Fiziologie si Neurostiinte

FIZIOLOGIA SISTEMULUI IMUN

IMUNITATEA Definitie: 1. condiie n care organismul, n
contact cu un agent patogen (microbian sau de alt natur) nu
contracteaz n mod specific starea patologic (boala) indus
de agentul patogen respectiv;
2.totalitatea mecanismelor de
aparare impotriva microorganismelor invazive (bacterii,
virusuri,paraziti) si a structurilor non-self.
IMUNITATEA INNASCUTA NESPECIFICA: structuri si
mecanisme cu rol protector (tegumente, mucoase, enzime din
secretii exocrine lizozimul, bactericidina), pH-ul secretiei
gastrice, temperatura corpului ce ofera conditii precare de
dezvoltare unor microorganisme, presiunea mare a O2 in
alveolele pulmonare ce inhiba dezvoltarea germenilor
anaerobi, nivelul cortizolemiei ce influenteaza raspunsul
inflamator si rezistenta la infectii.
IMUNITATEA
INNASCUTA
SPECIFICA:
rezistenta
prezenta la nastere unui organism fata de anumiti agenti
microbieni care il particularizeaza de alte organisme din
aceeasi populatie sau specie, sensibile la actiunea acelor agenti
microbieni.
Atunci cnd rezistena caracterizeaz toi membrii unei specii,
aceasta nu este o condiie de imunitate, ci o lipsa de
susceptibilitate a speciei, sau lips de agresivitate a agentului
microbian.
IMUNITATEA DOBINDITA: condiia organismului care
prezint o stare de rezisten specific fa de un anumit agent
patogen microbian. Aceast rezisten se poate instala ACTIV, ca
IMUNITATE NATURALA, n urma contactului cu diferite
microorganisme, sau ARTIFICIALA, n cazul administrrii de
antigene sub forma VACCINURILOR.
IMUNITATEA NATURALA DOBINDITA IN MOD PASIV:
este consecutiv pasajului anticorpilor materni la ft.
IMUNITATEA DOBINDITA ARTIFICIAL: se poate instala n
mod pasiv, n urma administrrii de seruri imune sau anticorpi
preformai.

1 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

ANTIGENUL: este orice molecula de origine endogen sau

exogen, recunoscuta de un organism ca non-self, impotriva careia se
declanseaza RASPUNS IMUN specific umoral (productie de
anticorpi) sau celular (clone de celule specifice efectorii). Definirea
unei molecule de antigen implica si capacitatea sa de a interactiona
specific cu efectorii raspunsului imun: anticorpi sau celule efectorii.
Moleculele cel mai bine recunoscute ca Ag sint proteinele cu
masa moleculara relativ mare (Mr > 10000D), dar pot functiona ca
Ag si polipeptide de mici dimensiuni si chiar molecule de sinteza cu
Mr< 1000D. Pot fi Ag si moleculele polizaharidice, lipidice, acizi
nucleici sau moleculele organice de sinteza. Cind in mod accidental
sint recunoscute ca Ag si moleculele normale ale propriului
organism, se instaleaza autoimunitatea.
RASPUNSUL IMUN: implic n mod absolut necesar
stimularea i proliferarea limfocitelor antigen-specifice i sinteza
unor molecule de recunoatere a antigenului, reprezentate de
anticorpi i/sau receptori membranari.
O substan este antigenic dac ea declaneaz un rspuns
imun i reacioneaz specific cu anticorpii sau receptorii membranari
aprui n timpul rspunsului imun.
Rspunsul imun se deruleaz n trei secvene:
1.Selecia clonal este etapa n care snt selectate de ctre
antigen doar acele limfocite capabile s recunoasca antigenul,
denumite limfocite antigen-specifice.
O clon limfocitar este o populaie de limfocite capabil s
recunoasca un singur tip de antigen, datorit prezenei pe suprafaa
membranei celulare a unui singur tip de receptor pentru antigen.
2.Activarea clonal: activarea metabolismului intermediar al
limfocitelor selectate;
3.Expansiunea clonal: proliferarea celulelor selectate i
activate metabolic; consecin: creterea numrului
limfocitelor din clona stimulat de antigen.
Antigenul:
caracter
imunogen;
imunogenitatea
este
complementar unei alte caliti a antigenului, specificitatea:
capacitatea antigenului de a reaciona specific numai cu receptorii
antigenici solubili (anticorpi) sau cu receptorii membranari, aprui
ca urmare a stimulrii antigenice.
2 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

Antigenele se mpart n dou categorii: antigenele complete sau

imunogenele i antigenele incomplete sau haptenele.
Imunogenele: antigene caracterizate de imunogenitate i
specificitate. Ele snt timodependente i timoindependente.
ANTIGENELE
COMPLETE
TIMODEPENDENTE
declaneaz fie rspuns imun de tip celular, (RIC), fie rspuns imun
de tip umoral (RIU); apariia rspunsului imun este condiionat de
implicarea LIMFOCITELOR T HELPER (LTH) ntr-un proces
complex de cooperare intercelular. Majoritatea antigenelor aparin
acestei categorii, fiind de natur proteic.
ANTIGENELE COMPLETE TIMOINDEPENDENTE snt
capabile s declaneze doar RIU, ele stimulnd direct limfocitele B,
independent de prezena LTH. Ele reprezint o categorie minoritar
de antigene (endotoxinele germenilor gram negativi, polizaharizii
pneumococici).
ANTIGENELE INCOMPLETE (haptenele) snt substane cu
greutate molecular mic sau foarte mic, incapabile s declaneze
un rspuns imun n lipsa cuplrii cu o macromolecul complex i
intens imunogen, denumit purttor sau carrier. Haptenele au numai
specificitate, nu i imunogenitate.
Un antigen complet este alctuit dintr-o component haptenic,
responsabil de specificitatea antigenului, denumit determinant
antigenic i de o componenta carrier, ntreg ansamblul haptencarrier fiind responsabil de imunogenitatea antigenului.
Determinanii antigenici snt de dou tipuri: 1.liniari sau
secveniali i 2.conformaionali.
Cei liniari snt alctuii din lanuri scurte de aminoacizi (8-12),
dispui succesiv n lanul peptidic i recunoscui doar de limfocitele
T, dup prelucrarea antigenelor integrale de ctre celulele
prezentatoare de antigen (CPA).
Determinanii antigenici conformaionali snt alctuii din
grupuri de 8-12 aminoacizi ce aparin unor regiuni diferite ale
lanului peptidic sau chiar unor lanuri diferite, aflai n proximitate
datorit unor puni disulfurice sau unor legturi necovalente. Ei snt
recunoscui doar de limfocitele B (LB) i de anticorpi.
FUNCTIONAL : determinanii antigenici snt de tip efector i de tip
imunoreglator.

3 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

Determinanii antigenici efectori: pot fi de tip

conformaional, cnd snt recunoscui numai de limfocitele B i
declaneaz RIU (determinani antigenici B), sau de tip
liniar sau secvenial, cnd snt recunoscui de limfocitele T
citotoxice (LTC) i induc RIC (determinani antigenici C).
Determinanii antigenici imunoreglatori:
snt implicai n controlul intensitii rspunsului imun
declanat;
snt recunoscui de limfocitele T helper care amplifica
rspunsul imun declanat (determinani antigenici H), sau de
limfocitele T supresoare (determinani antigenici S), care
limiteaz sau chiar sisteaz raspunsul imun declanat.
Antigenele alctuite predominent din determinani efectori (B
sau C) i determinani reglatori H se comport ca imunogene, iar
antigenele alctuite predominent din determinani antigenici S au
comportament tolerogen, fiind implicate in procesul de toleranta
imuna.
Antigenele snt caracterizate de imunogenitate, specificitate i de
imunomodulare, proprietate prin care antigenul este implicat in
decizia asupra tipului de raspuns imun indus i a intensitii acestuia.
Determinanii antigenici efectori snt recunoscui de limfocite
extrem de mult diversificate (zeci de milioane de clone limfocitare
diferite).
Determinanii antigenici imunoregulatori snt implicai n
supravegherea rspunsului imun indus. Aceast categorie include
determinanii antigenici H, care snt recunoscui de ctre limfocitele
T helper cu rol de amplificare a rspunsului imun declanat i
determinanii antigenici S, care snt recunoscui de catre limfocitele T
supresoare, cu rol de limitare sau chiar sistare a rspunsului imun.
Pentru a fi imunogen, antigenul trebuie s fie o substan
nonself sau strin. Cel mai frecvent, antigenele snt percepute ca
nonself dac provin din organisme diferite pe scar filogenetic.
Antigenul este cu att mai imunogen cu ct are o structur mai
complex i este prelucrat de ctre CPA. Tipul de rspuns imun
indus de un imunogen i amploarea acestuia snt condiionate genetic
de haplotipul de gene MHC motenite.
Ptrunse n organism, antigenele complete tranziteaz
esuturile, sectorul circulant i organele limfoide secundare (splina i
ganglionii limfatici). Antigenele T independente ajunse n splin i
ganglionii limfatici declaneaz RIU, ca urmare a activrii directe a
limfocitelor B.
4 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

Antigenele T dependente snt captate la nivel tisular de diferite

CPA. Acestea le transport preponderant pe cale limfatic la
organele limfoide secundare (splin, ganglionii limfatici, esutul
limfoid). Aici, ele snt prezentate sub forma unor fragmente ale
determinanilor antigenici (denumite epitopi) limfocitelor B sau T,
rspunsul imun indus putnd fi de natur umoral sau celular, n
funcie de natura imunogenului.
ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUN
Sistemul imun cuprinde dou compartimente:
1.compartimentul central: alctuit din mduva hematogen
(unde se produc i matureaz limfocitele B i se produc limfocitele T)
i din timus, sediul maturrii limfocitelor T i
2.compartimentul periferic: reprezentat de esutul limfoid
capsulat i necapsulat. Splina i ganglionii limfatici alctuiesc esutul
limfoid capsulat i reprezint sediul derulrii celei mai mari pri a
rspunsului imun. Ariile timodependente ale organelor limfoide
secundare capsulate, populate de limfocite T, sint: paracortexul
ganglionar si stratul limfoid periarteriolar intern al splinei. Ariile
bursodependente, populate de limfocite B, ale acestor structuri sint:
cortexul ganglionar si stratul periarteriolar extern al splinei. Celulele
B sint dispuse in aglomerari denumite foliculi. esutul limfoid
necapsulat este localizat la nivelul epiteliului digestiv, bronic i la
nivel cutanat.
CELULELE IMPLICATE IN REALIZAREA RASPUNSULUI
IMUN
Celulele din sngele periferic implicate n geneza rspunsului
imun se regsesc n formula leucocitar astfel: neutrofile 62%,
eozinofile 2,3%, bazofile 0,4%, monocite 5,3%, limfocite 30%. Dintre
acestea, unele ndeplinesc rol de celule prezentatoare de antigen, i
snt profund implicate n diverse etape ale rspunsului imun, iar
altele au rol auxiliar n acest proces, fiind implicate ns n tipuri
particulare de rspuns imun, cum este aprarea antiparazitar n
cazul eozinofilelor sau reaciile de tip alergic n cazul bazofilelor i
mastocitelor.
Celulele prezentatoare de antigen se mpart n dou categorii,
n funcie de eficacitatea lor. CPA profesionale snt reprezentate de
celulele dendritice, macrofagele i limfocitele B. Din categoria CPA

5 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

ocazionale fac parte fibroblasti, celule gliale, celule endoteliale,

cel.epiteliale timice si tiroidiene, cel.beta pancreatice.
CPA profesionale exprima permanent MHCII si molecule cu
efect co-stimulator, in timp ce cele ocazionale exprima aceste
molecule pe perioade scurte, in timpul raspunsurilor inflamatorii,
efect indus de IFN gamma si alfa TNF.
Celulele dendritice sint celule produse de maduva hematogena,
de unde migreaza spre diferite tesuturi.
Caracteristici: prezenta de pseudopode in starea de repaos, cu
anumite particularitati: sint extrem de numeroase, subtiri, efilate sau
foarte lungi, depasind de citeva ori diametrul celulei, fapt ce le
confera un aspect asemanator celulelor dendritice din SNC. Aceste
celule sint CPA datorita prezentei pe suprafata lor a receptorilor
pentru captare a antigenelor (CR si FcR) si a moleculelor de
prezentare a antigenului, mai ales de tip MHCII.
Celulele dendritice (CD) se impart functional in 2 clase: 1.CPA propriuzise,
care proceseaza si prezinta antigenele LT, fiind considerate cele mai importante CPA
si 2.celulele dendritice foliculare (CDF), care prezinta pasiv antigenul din complexele
imune catre LB in gg.limfatici, fara sa le prelucreze. CD se gasesc la nivel cutanat, la
nivelul gg.limfatici si splina si la nivelul epiteliilor mucoase. In timus ele prezinta
ag.proprii LT in curs de maturare. Cd deriva de la nivel medular dintr-un precursor
mieloid. Cele imature interactioneza mai ales cu LT. Celulele Langherhans din piele
migreaza la nivelul paracortexului ganglionar, unde interactioneaza cu LT. Sint
bogate in molecule II MHC, esentiale pentru prezentarea ag. catre LTH.
CDF nu deriva din MH, ci au origine mezenchimala. Se gasesc la nivelul
foliculilor limfatici din gg.limfatici, in zonele burso-dependente, la nivel splenic si in
regiunile MALT. Ele nu migreaza, ci realizeaza o retea stabila prin intermediul unor
puternice conexiuni intercelulare, realizate prin desmozomi. Aceste celule sint lipsite
de molecule MHC II, dar leaga ag prin receptori pentru complement, care se ataseaza
de complementul asociat complexelor imune. Exprima si receptori Fc si produc
chemokine importante pentru homingul LB in ariile foliculare ale tes.limfoid.

MACROFAGELE snt celule produse la nivelul mduvei

hematogene. Forma circulant a acestora e reprezentat de monocite,
care dup ce tranziteaz pentru numai 12-24 de ore torentul
circulator, ajung n esuturi, prin traversarea peretelui capilar prin
diapedez, ele fiind atrase de o serie de factori chemotactici.
Maturaia macrofagelor se realizeaz intratisular, la acest nivel ele
devenind CPA propriuzise. n aceast calitate, macrofagele capteaz
antigenele corpusculare sau particulate (bacterii, virusuri, parazii de
mici dimensiuni, diverse celule somatice devenite imunogene), ele
neputnd capta antigenele solubile.
Macrofagele se ntlnesc n alveolele pulmonare, splin,
ganglionii limfatici, mduva hematogen, sinusoidele hepatice
(celulele Kupffer), cavitatea sinovial (celulele A sinoviale), esutul

6 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

conjunctiv (histiocitele), rinichi (celulele mezangiale), creier (celulele

microgliale).
Dup captare, macrofagele endociteaz antigenele captate n
decursul procesului de fagocitoz, proces ce consum energie i
necesit apariia unor modificri citoscheletale ce duc la emiterea de
pseudopode.
Fagocitoza poate fi realizat direct, sau poate fi mult
amplificat ca urmare a procesului de opsonizare, proces care implic
prezena opsoninelor. Aceste substane snt prezente n plasm i n
ser; legate de elementele particulate imunogene ele le confer
acestora o mai mare susceptibilitate la fagocitoz. Opsoninele
identificate n ser snt: produii de clivare a componentelor
complementului (C3b, C5b), imunoglobulinele (IgG1 i IgG3, IgG4,
IgG2 i IgA).
Macrofagele
capteaz antigenele corpusculare opsonizate prin
componenta C3b a complementului;
exprima pe suprafaa membranei receptori pentru
complement (CR), antigene corpusculare opsonizate prin
anticorpi de tipul IgG i antigene neopsonizate;
macrofagele au pe membrana lor receptori pentru
anumite oligozaharide prezente n structura peretelui
bacterian, aa cum snt manoza i fucoza (F/MR);
in timpul procesului de fagocitoz, realizeaz prelucrarea
antigenelor endocitate sub aciunea echipamentului
enzimatic extrem de bogat al lizozomilor; n urma
prelucrrii antigenului rezulta fragmente denumite
epitopi, singurii conservai dintre acetia fiind cei mai
imunogeni, denumii epitopi imunodominani; pstrarea
unei mici pri din epitopii selectai i eliberarea lor n
etape succesive contribuie la ntreinerea n timp a
rspunsurilor imune; cea mai mare parte dintre epitopii
selectai snt cuplai cu moleculele complexului major de
histocompatibilitate MHCII situate pe membrana
macrofagelor i prezentati limfocitelor T, n cadrul unui
proces de cooperare intercelular; un element cheie n
derularea acestui proces este constituit de recunoaterea
epitopilor prezentai de macrofag n asociere cu
moleculele MHCII de ctre limfocitele T helper (TH) din
ariile timodependente ale ganglionilor limfatici.
Echipamentul lizozomal al macrofagelor este extrem de bogat.
7 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

Evenimentele metabolice ale procesului de fagocitoz produc o

serie de specii reactive ale oxigenului: anionul superoxid (produs prin
captarea de ctre oxigenul molecular a unui electron n plus), apa
oxigenat, radicalul hidroxil, oxigenul atomic (unul dintre electroni
se deplaseaz pe o orbit cu energie mai mare). Toi aceti produi
snt foarte instabili i au un puternic efect toxic asupra bacteriilor.
Macrofagele secret o serie de substane cu diverse roluri n
organism: factorul de necroz tumoral (TNF), pirogeni endogeni
precum interleukina 1 i interleukina 6 (IL-1 i IL6), componente ale
complementului (de la C1 la C5, properdina, factorii B, D, I, H).
Macrofagele elibereaz, de asemenea, diferite proteine
plasmatice i factori ai coagulrii, -interferon (-IFN), enzime
hidrolitice (colagenaze, lipaze, fosfataze), metabolii ai acidului
arahidonic.
NEUTROFILELE reprezint 95% din granulocitele circulante.
Au durat de via scurt (2-3 zile), comparativ cu sistemul
monocito-macrofagic, ale crui componente pot persista ani i au
proprieti asemntoare acestora:
marginaia: este procesul de aderare la endoteliul capilar,
mediat de receptori ai neutrofilului i liganzi prezeni pe suprafaa
celulelor endoteliale i iniiat de chemoatractani ai neutrofilului
(factori chemotactici) precum interleukina 8 (IL8);
diapedeza este procesul de extravazare prin traversarea
capilarului la limita dintre dou celule endoteliale. Dei lipsite de
specificitate pentru antigene, neutrofilele joac un rol important n
inflamaia acut, intervenind mpreun cu anticorpii i
complementul n realizarea proteciei mpotriva microorganismelor.
Agenii chemotactici pentru neutrofile: fragmente ale
complementului (C5a), factori derivai din sistemul fibrinolitic i
sistemul kininelor, factori derivai din alte tipuri de leucocite,
bacterii i trombocite.
Neutrofilele conin un ntreg arsenal de proteine stocate n
dou tipuri de granulaii lizozomale:
granulaiile primare azurofile conin hidrolaze acide,
mieloperoxidaz i lizozim (muramidaz);
granulaiile secundare (specifice) conin lactoferin, lizozim i
proteine cu efect antibiotic: defensine, seprocidine, catelicidine i
proteina inductoare a permeabilitii bacteriene (BPI bacterial
permeability inducing protein).
Neutrofilele au receptori pentru fraciunea Fc a IgG (FcR),
prin intermediul crora pot fi activate de complexe imune,

8 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

intervenind astfel n mecanismul declanrii hipersensibilitii de tip

III.
Neutrofilele au precursor medular comun cu monocitele, CFUGM (colony-forming-unit-granulocyte macrophage unitate
formatoare de colonii pentru granulocite i macrofage), derivat din
celula stem pluripotent. Mieloblatii derivai din acest precursor
comun devin promielocite i apoi mielocite, care se maturizeaz i
ajung n circulaie ca neutrofile mature.
Pe parcursul acestor diviziuni i diferenieri celulare, apar
modificari ale markerilor de suprafa celulari: CFU-GM exprim
molecula MHCII i CD38 pe suprafaa lor, n timp neutrofilul
exprim CD13, CD14, CD15. Un element important n activitatea
neutrofilului (fagocitoza i chemotaxia) desfurat n prezena
opsoninelor este interaciunea direct cu microorganismele sau/i
citokinele eliberate n timpul rspunsului imun. Neutrofilul adult
exprima permanent receptori FcRIII si FcRII, in timp ce FcRI
sint exprimati numai de neutrofilul activat.
EOZINOFILELE:celule cu slabe performane fagocitare care
reprezint 2-5% n formula leucocitar a sngelui periferic. Ele snt
totui capabile de a distruge microorganisme endocitate i joac un
rol important n aprarea antiparazitar. Mecanismul de aciune
mpotriva paraziilor implic fenomenul de degranulare a
eozinofilelor, proces n urma cruia este eliberat coninutul
granulelor n mediul extracelular. Acest proces poate fi declanat i
de ali stimuli. Nu snt celule prezentatoare de antigen, eozinofilul
fiind implicat n limitarea procesului inflamator i reducerea
migrrii neutrofilelor n focarul inflamator datorit eliberrii de
histaminaz i aril-sulfataz, inactivatorii substanelor cu efect proinflamator eliberate de mastocite, cit si in initierea lui: contine
proteina bazica majora (MBP), cu efect toxic pentru paraziti, efect de
eliberare a histaminei din mastocite, efect activator al neutrofilelor si
trombocitelor si efect bronhospastic.
BAZOFILELE SI MASTOCITELE: celule implicate n
realizarea rspunsului imun, dar nu snt celule prezentatoare de
antigen.
Bazofilele snt foarte puin numeroase n sngele periferic, ele
reprezentnd numai 0,2% din leucocitele circulante.
Mastocitele snt celule extrem de asemntoare bazofilelor din
punct de vedere funcional; se gsesc doar la nivelul mucoaselor i
esutului conjunctiv, fiind clasificate din acest motiv n dou
categorii: mastocite ale mucoaselor (MMC mucosa mast cell) i
9 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

mastocite ale esutului conjunctiv (CTMC conective tissue mast

cell). Prima categorie pare T-dependent, n timp ce cea de a doua
categorie de mastocite prolifereaz independent de limfocitele T.
Bazofilele i mastocitele conin granulaii bogate n heparin,
leucotriene, histamin i factorul eozinofil chemotactic al anafilaxiei
(ECF-A). Stimulul degranulrii bazofilelor i mastocitelor este cel
mai frecvent un antigen capabil s declaneze reacii alergice, adic
un alergen. Pentru declanarea acestui tip de rspuns imun,
alergenul interacioneaz prin intermediul IgE situate la suprafaa
bazofilelor i mastocitelor care exprim receptori pentru fraciunea
Fc a acestor imunoglobuline (FcR). Mediatorii eliberai astfel
produc simptomele clinice inflamatorii caracteristice alergiei.
LIMFOCITELE B pot juca rolul de CPA, datorit prezenei pe
membrana lor a receptorilor de captare a antigenelor BCR,
pt.complement -CR-, si pt.IgG -FcR-, precum i a moleculelor
MHCII, prin care pot prezenta celulelor T diversele antigene.
Caracteristic limfocitelor B este capacitatea lor de a capta
antigenele solubile i nu pe cele de tip corpuscular.
MOLECULELE PREZENTATOARE DE ANTIGEN
Cele dou tipuri de molecule prezentatoare de antigen, MHCI
i MHCII snt sintetizate sub strictul control al unui grup de gene
situat pe braul scurt al cromozomului 6.
Moleculele MHCI: prezente pe suprafaa tuturor celulelor din
organism, cu excepia eritrocitelor. Ele snt specializate n
prezentarea antigenelor endogene, fiind recunoscute n decursul
cooperrii intercelulare de ctre limfocitele T citotoxice i
supresoare, care au pe suprafaa lor molecula CD8 i snt implicate n
reacia de respingere a grefei.
Moleculele MHCII: prezente numai pe suprafaa celulelor
implicate n geneza rspunsului imun, aa cum snt CPA, limfocitele
B, limfocitele T. Ele snt specializate n prezentarea antigenelor
exogene, fiind recunoscute de molecula CD4 de pe membrana
limfocitului T helper.
POPULATIILE LIMFOCITARE
LIMFOCITELE T reprezint o clas celular foarte
heterogen,n cadrul creia se descriu 2 mari subtipuri, in functie de
receptorii pt.antigen (TCR). Exista 2 mari clase de TCR: TCR si
TCR. Aprox.95% din LT circulante sint de tip LT, restul fiind
10 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

de tip LT. SubtipulLT are 3 subpopulatii: LT helper (TH), care

exprima moleculele CD4 si au ca functie majora ajutarea sau
inducerea raspunsului imun, LT reglatorii (Tregs), sint CD4+ si
regleaza RI si LT citotoxice (Tc), care sint CD8+. Subtipurile LT
helper sint diferentiate dupa citokinele secretate in LTH1 si LTH2, si
recent desrise LTH17, cu rol in mentinerea integritatii mucoaselor.
LT par a juca un rol important in protectia suprafetelor mucoase.
In general, ele pot recunoaste ag direct, fara intermediul moleculelor
MHC. Se considera ca au efect citotoxic si functii imunoreglatoare.
Celulele NKT exprima markeri ai LT si ai celulelor NK (CD3 si
o varianta unica de TCR). Recunosc ag glicolipidice fara
interventia MHC si au rol de a initia raspunsul LT la ag nonpeptidice, precum si de a regla functia cel.dendritice, prin
intermediul citokinelor secretate.
LT reprezint 60-80% din totalul limfocitelor periferice i au o
durat de via mare (ani, zeci de ani), ele fiind intens recirculate. Pe
suprafaa lor se disting trei categorii de receptori:
1.receptori pentru recunoaterea antigenic, i anume: TCR (T
cell receptor); complexul CD3 (CD = clas de difereniere) cu rol n
recunoaterea antigenului sau epitopului prezentat de CPA; CD4 sau
CD8 care snt co-receptori implicai n recunoaterea moleculelor
prezentatoare de antigen MHC;
2.receptori cu rol accesor n activarea limfocitelor T: CD28,
CD45, CD25;
3.receptori cu rol n adeziunea intercelular: CD2,
CD11/CD18.
Limfocitele T recunosc antigenul dup structura primar a
determinantului antigenic, spre deosebire de limfocitele B i
imunoglobuline, care recunosc antigenele dup structura lor spaial.
Ele recunosc numai antigenele expuse asociat de moleculele MHC pe
suprafaa CPA.
Clasificare fenotipica:
limfocite TH (CD3+/CD4+/CD28+);
limfocite TC (CD3+/CD8+/CD28+);
limfocite Tregs supresoare (CD3+/CD4+/CD25+).
Activarea limfocitelor T: este realizat numai de antigenele T
dependente, n cadrul unui proces ce necesit n mod obligatoriu
participarea CPA. Cooperarea dintre CPA i limfocit este de tip
bidirecional, ambele celule activndu-se reciproc. Activarea
limfocitului T de ctre CPA este anterograd, ea derulndu-se n
11 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

sensul prezentrii antigenului. Activarea limfocitului este realizat

prin intermediul unor semnale activatoare transmise spre
citoplasm. Drept urmare, au loc activarea metabolica, expansiunea
clonala precum si producerea de IL (LTH) sau de mediatori
implicate in distrugerea imunogenilor (LTC).
Activarea retrograda se desfasoara dinspre limfocitul T inspre
CPA, care este activat. Ea se desfoar n sens invers fa de
prezentarea antigenic. Acest tip de activare se realizeaz prin
eliberarea de ctre limfocitul T a IL-4 i/sau a IFN-. Efectul acestor
substane este cel de a stimula exprimarea pe suprafaa CPA a
moleculelor MHCII, ceea ce sporete capacitatea de prezentare a
antigenului.
Activarea limfocitelor T se desfoara n dou etape, prima
fiind antigen-independent, iar cea de a doua- antigen-dependent.
n timpul primei etape, are loc stabilirea unor contacte extinse i
intime ntre suprafeele membranare ale CPA i limfocitele T. Cea de
a doua etap const n stabilirea unor legaturi ntre complexul
epitop/MHC de pe suprafaa CPA i binomul TCR/CD4 sau
TCR/CD8 de pe suprafaa limfocitului T.
O mic parte dintre limfocitele T efectorii snt pstrate n
diverse sectoare ale organelor limfoide, ele fiind celule cu memorie.
LIMFOCITELE B reprezint 15-20% din totalul limfocitelor
periferice. Ele snt puin recirculate i au durat scurt de via.
Majoritatea snt distribuite n cortexul ganglionilor limfatici i n
pulpa alb a splinei, unde alctuiesc foliculii limfoizi. Pe suprafaa
membranei limfocitelor B exist aceleai categorii de receptori, ca i
n cazul limfocitelor T: receptori pentru recunoaterea antigenului
BCR (B cell receptor), receptori cu rol accesor n activarea
metabolic a limfocitelor B, (CD45 i CD25) i receptori de adeziune
intercelular.
Limfocitele B
recunosc antigenele solubile dup structura spaial a
determinanilor antigenici;
nu necesit prezena i implicarea CPA n declanarea
rspunsului imun;
dup stimularea antigenic, limfocitele B parcurg etapele
ciclului celular n mod asemantor cu limfocitele T, devenind
limfoblati B, a cror principal caracteristic este prezena
unui mare numr de molecule MHCII pe suprafaa membranei
celulare, fapt ce le confer posibilitatea de a funciona ca CPA;

12 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

celulele rezultate n urma diviziunilor celulare devin limfocite

B efective, adic plasmocite, cu direct implicare n derularea
i finalizarea rspunsului imun prin sinteza de imunoglobuline;
o mic parte dintre ele trec n rezerv ca limfocite B cu
memorie, n anumite sectoare din organele limfoide secundare.

RASPUNSUL IMUN UMORAL (RIU)

este declanat de antigenele T-dependente;
necesit cooperarea a trei categorii celulare: CPA,
limfocitele T helper i T supresoare, (cu rol
imunoregulator) i limfocitele B efectorii.
parcurge dou etape, prima cu efect activator, derulat
dinspre CPA spre limfocitele B, care activate devin
plasmocite productoare de anticorpi i a doua etap cu
efect inhibitor sau de control, care limiteaz rspunsul
imun eficient la minimul necesar;cea de a doua etap
este realizat prin intermediul unor subclase de
imunoglobuline i prin activarea limfocitelor T
supresoare care limiteaz participarea limfocitelor B i
T la RIU; Meninerea unui echilibru stabil ntre cele
dou etape ale RIU reprezint cheia homeostaziei RIU.
Secvenial, derularea RIU parcurge urmtorul model:
antigenul declanator este preluat de CPA (macrofage
sau celule dendritice);
transportat n ariile timodependente ale organelor
limfoide, este prezentat limfocitelor T helper (TH), care
se activeaz i devin limfoblati TH;
acetia migreaz n alte domenii ale organelor limfoide,
unde urmeaz s ntlneasc limfocitele B cu care
coopereaz;
simultan, antigenul este transportat pe cale limfatic n
zonele bursodependente ale organelor limfoide, unde este
recunoscut de limfocitele B antigen specifice, care vor fi
activate, tranformndu-se n limfoblati B ce migreaz
treptat, venind n contact cu limfoblatii TH, cu care
coopereaz (direct, datorit numeroaselor molecule
MHCII de pe suprafaa limfoblatilor B sau indirect,
prin intermediul IL2 i IL4, eliberate de limfoblastul TH
activate);

13 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

in urma acestei cooperri, limfoblastul B este complet

activat, el devenind plasmocit productor de anticorpi
specifici eliberai n circulaie.
PRINCIPALELE INTERLEUKINE IMPLICATE IN RIU
SINT IL-2, IL-4 i IL-5.
IMUNOGLOBULINELE
Imunoglobulinele:
snt glicoproteine identificate n plasm, lichidele interstiiale i
secreiile organismului, care au proprieti de anticorpi, ele
combinndu-se specific cu antigenele inductoare de rspuns
imun;
structural, imunoglobulinele (Ig) snt alctuite din dou
perechi de lanuri, unele cu greutate molecular mare,
denumite heavy, (H) (de tip , , , i ) i altele cu greutate
molecular mic, denumite light (L) (de tip sau ).
Ambele tipuri de lanuri au secvene variabile, notate cu VH i VL i
pri constante, notate cu CH i CL. Secvenele variabile VH i VL
formeaz mpreuna situsul de recunoatere a antigenului, cu care
acesta stabilete legturi, denumit paratop. O molecul de Ig conine
dou situsuri de legare a antigenului identice, capabile s recunoasc
o unic structur antigenic, prin urmare anticorpii snt structuri
monospecifice.
Secvenele constante ale Ig snt responsabile de celelalte funcii ale
acestora:
activarea complementului pe calea clasic;
ataarea la suprafaa unor celule;
traversarea barierei feto-placentare.
-Fragmentul ce conine situsul de legare a antigenului este denumit
Fab;
-cel responsabil de funciile efectoare ale moleculei de Ig este denumit
Fc;
-la limita acestora exista puni disulfidice, plasate ntre lanurile
grele in zona denumit balama.
Molecula de Ig are o variabilitate izotipic, allotipica i idiotipic.
variabilitatea izotipic diferentiaza membrii apartinind unor
specii diferite;
cea allotipic se datoreaz diferenelor genetice intraspecie;

14 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

variabilitatea idiotipic se datoreaz prezenei anumitor

secvene de aminoacizi din regiunea variabil a moleculei de Ig,
ce determin capacitatea de legare a antigenului. Variabilitatea
idiotipic se coreleaz cu cea a situsului de legare a antigenului.
Zona variabila din structura Ig, (denumita si idiotip) implicata in
legarea antigenului (Fab) poate functiona concomitent si drept
determinant
antigenic.
Acesti
determinanti
antigenici
imunoglobulinici, aparuti in cantitate mare in timpul RIU
determina la rindul lor aparitia de Ig anti-idiotip. Acest proces se
deruleaza in 3-5 valuri succesive, astfel realizindu-se o retea
idiotip-antiidiotip, implicata in stimularea sau inhibarea RIU.
Imunoglobulinele se mpart n 5 clase (izotipuri), n funcie de
particularitile secvenelor constante ale lanurilor grele (CH), care
snt de tip , ,,, i .
IgG se regsesc n concentraiile cele mai mari, ele
reprezentnd 75% din totalul Ig circulante. Durata persistenei lor n
lichidele organismului poate ajunge la trei sptmni, ceea ce le
confer un grad nalt al valorii funcionale.
Exist mai multe subclase de IgG, n funcie de numrul de
puni disulfurice dintre lanurile H: IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4.
Funcional, molecula de IgG conine dou zone distincte: poriunea
Fab, care este situsul combinativ al moleculei de IgG i este implicat
strict n recunoaterea antigenic i poriunea Fc, denumit fragment
constant sau cristalizabil, responsabil de aciunile biologice ale
moleculei. IgG1 reprezint subclasa dominant a IgG. Au rol
important n activarea complementului pe calea clasic, n realizarea
imunitii pasive a nou-nscutului.
IgG2 este un slab activator al complementului.
IgG3 este cel mai puternic activator al complementului pe
calea clasic, iar IgG4 nu este activator de complement. IgG snt
implicai n geneza RIU secundar, ce apare ncepnd cu al doilea
contact cu antigenul declanator.
IgM au o durat de via mai scurt, de 10 zile. Ele snt
alctuite din cinci structuri asemantoare celei aparinnd moleculei
de IgG, fiind, deci, un pentamer. Ele snt implicate n RIU primar,
declanat la primul contact cu antigenul i snt cele mai active
imunoglobuline n activarea complementului pe calea clasic. Au
aciune aglutinant asupra bacteriilor i virusurilor.
IgA se gsete n ser sub form de monomeri, sau este secretat
la nivelul mucoaselor sau n lapte sub form de dimeri. Au fost
15 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

identificate dou subtipuri de IgA, ce difer prin structura lanurilor

(1 i 2).
IgD este prezent n ser cantit in cantiti foarte mici. Ea
apare frecvent asociat cu IgM, ndeplinind funcia de receptor
pentru antigen.
IgE:
prezent n ser n cantiti foarte mici;

implicat n declanarea reaciilor de

hipersensibilitate imediat.
SISTEMUL COMPLEMENT

Sistemul complement: este un complex de proteine serice cu

activitate enzimatic, citolitic i reglatoare care prin activare produc
chemotaxie, opsonizare i citoliz a agenilor patogeni.
Complementul este alctuit din 25-30 de enzime ce snt activate n
cascad, rolurile jucate de acest sistem n cadrul RIU fiind cel de a
finaliza aciunea anticorpilor asupra antigenelor i cel de a realiza
recunoaterea nespecific a structurilor nonself, aceste roluri putnd
fi ndeplinite fie separat, fie complementar.
n mediile lichidiene, fiecare factor al complementului se
gsete sub form inactiv.
Un factor al complementului odat activat, va avea drept
substrat un alt factor n form inactiv, pe care l va activa,
Conversia enzimatic a fiecrui factor inactiv n forma sa activ este
un proces de proteoliz limitat, n urma cruia rezult dou
fragmente: un fragment mic, notat cu a i unul mare, notat cu b,
acesta din urm putnd funciona n cadrul cascadei de activare a
complementului ca enzim, sau cofactor (fixator pe membrana
celular a unui alt factor).
Factorii complementului snt notai de la C1 la C9.
Activarea complementului se face pe mai multe ci. Iniial au
fost descrise calea clasic i cea altern de activare, care snt distincte
dar au o secven final comun. Evenimentul central al cascadei
complementului este constituit de conversia factorului inactiv C3 n
forma activ C3b, sub aciunea C3-convertazelor.
Calea clasic de activare este declanat episodic de prezena
complexelor imune ataate membranelor celulare i reprezint o
achiziie filogenetic de dat mai recent.
Calea altern funcioneaz continuu, cu o intensitate sczut,
care crete atunci cnd pe membranele celulare activatoare

16 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

(bacteriene, parazitare, ale celulelor infectate viral) se depoziteaz

factori ai complementului. Aceast cale de activare este de dat
filogenetic mai veche. Calea altern de activare a complementului
(sau calea properdinei) implic aciunea unor factori precum factorul
B (omologul factorului C2 al cii clasice), factorul D i factorul P sau
properdina, care intr n structura C3-convertazei adevrate a cii
alterne a complementului.
A treia cale de activare a complementului (MBL pathway
mannose binding lectin pathway) a fost recent descoperit. MBL este
o protein plasmatic din familia collectinelor, ce funcioneaz ca o
lectin, fiind singura apt s activeze complementul.
Agenii patogeni capabili de a se lega de MBL snt Salmonella,
Neisseria, Candida albicans.
Concentraia sczut a MBL se asociaz cu deficite de
opsonizare ce se pot manifesta clinic prin diaree sever, hepatit
cronic de tip B, infecia HIV i boli autoimune.
Indiferent de calea de activare a complementului, la finele
cascadei enzimatice este generat complexul de atac al membranelor,
MAC (C5bC6C7C8C9), o structur complex, tubuliform, care se
inser pe membrana int pe care o perforeaz.
Ca urmare a crerii de multiple comunicri ntre mediul intra
i cel extracelular, are loc alterarea profund a gradientelor de
concentraie ionica de o parte i alta a membranei celulare, cu
ptrunderea masiv a ionilor de Na n celul, urmat de
hiperhidratarea acut celular, n final producndu-se liza osmotic a
celulei i moartea acesteia.
Reaciile complementului se deruleaz numai pe suprafaa
membranelor int i nu pe cele self, acestea fiind protejate
anticomplement prin trei categorii de receptori.
Raspunsurile imune umorale sint:
1.primare-declansate la primul contact cu antigenul,
caracterizate prin elaborarea de IgM; aceasta se datoreaza
participarii la generarea RIU la primul contact cu antigenul a
limfocitelor THp, care coopereaza cu CPA; limfocitele THp
elaboreaza IL2, care nu are efect asupra fenomenului de comutare
izotipica, drept urmare limfocitele B stimulate produc IgM.
Concentratiile de IgM sint relativ mici, deoarece la acest prim
contact antigenic participa clone limfocitare B si TH imature si
insuficient expansionate. In plus, timpul de al IgM este redus;

17 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

2.secundare, caracterizate prin elaborarea de IgG, deoarece la

contacte repetate cu acelasi antigen, la cooperarea cu CPA participa
limfocite TH2, care elaboreaza IL4, care, spre deosebire de IL2
activeaza mecanismul de comutare izotipica: este inhibata productia
de IgM si stimulata cea de IgG. IgG au timpul de crescut ceea ce
explica persistenta lor mai indelungata in plasma.
Controlul RIU consta in activarea limfocitelor T supresoare,
care constituie cascada supresoare. Aceasta este declansata abea dupa
declansarea productiei de anticorpi, avind rolul de a inhiba secventa
de activare (efectorie) a RIU.
Cele 2 secvente ale RIU, de activare si retrocontrol sint decalate
in timp si echilibrate functional.
RASPUNSUL IMUN CELULAR
Rspunsul imun celular (RIC) este implicat n trei condiii
patologice majore: eliminarea celulelor infectate cu microorganisme
cu habitat sau dezvoltare intracelular (micobacterii, virusuri,
legionella, brucela), supravegherea i aprarea antitumoral i
rejetul grefelor de esuturi sau organe. Prin urmare, RIC joac un
rol esenial n recunoaterea i ndeprtarea prin distrugere a dou
categorii celulare: celulele proprii sau self devenite antigenice (prin
infectare sau degenerare malign) i celulele strine, nonself,
provenite prin transplant de esuturi sau organe.
Pentru realizarea acestor funcii, este necesar participarea a
trei tipuri de limfocite efectoare: limfocitele T citotoxice (LTC) si
celulele natural killer (NK). Aceste tipuri celulare recunosc celulele
int prin mecanisme diferite, dar le distrug prin mecanism
asemntor, de citotoxicitate extracelular.
Limfocitele T citotoxice exprim pe suprafaa lor cele trei
categorii de receptori: cei de recunoatere antigenic, TCR, care
stabilesc conexiuni att cu antigenul expus, ct i cu molecula
prezentatoare a acestuia, MHCI sau MHCII; din aceast categorie
fac parte receptorii CD3 i CD8.
A doua categorie de receptori e reprezentat de cei cu rol
accesor n activarea LTC, (CD25, CD28 i CD45).
Cea de a treia categorie e reprezentat de receptorii de
adeziune intercelular, reprezentat de CD2. n funcie de anumite
particulariti fenotipice i funcionale, LTC se mpart n dou
categorii: LTC CD8+, care reprezint peste 90% din totalul acestora
i au rol distructiv i LTC CD4+, care reprezint sub 10% din totalul

18 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

LTC i ndeplinesc rol preponderent imunoreglator, intervenind n

maturaia limfocitelor THp care devin LTH1.
LTC realizeaz o recunoatere imunologic specific,
dependent de structurile MHCI, de tip clonotip, n sensul c fiecare
clon de LTC poate recunoate o singur specificitate antigenic,
datorit precondiionrii genetice. (restrictie HLA)
Ele pot recunoate o mare varietate de antigene, ntruct exista
o mare diversificare clonotipic a acestor celule.
DINAMICA RIC
Celulele cu cea mai mare implicare n realizarea RIC snt
LTC, datorit extremei diversificri clonotipice, ce permite acestor
celule recunoaterea oricrei specificiti antigenice. Trstura
fundamental a RIC o constituie declanarea acestuia la nivel
predominent intraganglionar, desfurarea sa ulterioara fiind
realizat la nivel tisular.
La baza derulrii RIC st participarea celulelor T cu memorie,
dei nu toate limfocitele ce se regsesc n sngele periferic aparin
acestei categorii. Astfel, exist limfocite T naive, inocente, fr nici un
contact anterior cu antigenul pentru care au fost programate genetic
i limfocite T cu memorie, ce au avut contacte repetate cu antigenul
pentru care au fost programate. Cele dou categorii de limfocite T se
difereniaz fenotipic, parcurg ci diferite i au distribuii (hominguri) diferite la nivelul organelor limfoide secundare.
Limfocitele T naive parcurg un traseu predominent
intracirculator: snge limf -snge i au un homing intraganglionar,
cu rol de a spori ansele acestor celule de a ntlni antigenul specific
transportat la acest nivel de CPA.
Limfocitele Tcu memorie au un trafic i homing predominent
intratisular.
Prima etap a RIC este cea de inducie, iniiat n focarul antigenic,
dar derulat mai ales intraganglionar. La finele acestei etape, are loc
apariia celulelor T cu memorie i creterea expresiei receptorilor de
adeziune intercelular la nivelul celulelor din acest focar. Aceast
prim etap este iniiat de ptrunderea intratisular a antigenului,
care este captat imunologic nespecific de CPA, n special de
macrofagele rezidente la acest nivel. O parte dintre macrofagele
implicate n acest proces rmn la nivel intratisular, participnd la
declanarea unui proces inflamator. O alt parte dintre macrofage
migreaz pe calea limfaticelor aferente i transport intraganglionar
antigenul captat la nivel tisular. Ele se stabilesc ulterior n corticala
ganglionar, unde prezint antigenul transportat celulelor T naive,
19 / 20

Fiziologie si Neurostiinte

aflate n permanent trafic la acest nivel. Celulele care vor recunoate

epitopii prezentai pe membranele CPA se vor activa, devenind n
final limfocite T cu memorie.
Cea de a doua etap a RIC se deruleaz intratisular i implic
aderarea limfocitelor T cu memorie la endoteliul vascular,
traversarea prin diapedez a capilarului i cooperarea la nivelul
focarului antigenic cu macrofagele rmase intratisular. Rezultatul
final al acestei etape este distrugerea complet i ndeprtarea
antigenului declanator. Celulele implicate n aceat etap snt:
macrofagele, limfocitele TH1, limfocitele TC CD8+ i limfocitele TC
CD4+.
Limfocitele TC si celulele NK distrug celulele tinta printr-un proces
de citotoxicitate extracelulara, prin eliberare de mediatori solubili.
Astfel sint eliminate celule singenice (infectate sau metaplaziate) si
allogenice (din transplant de tesut sau organ). Liza celulelor tinta este
realizata prin lezarea membranelor tinta sub actiunea perforinei si a
granzimelor si prin alterari nucleare, fragmentarea ADN fiind cea
mai frecventa (apoptoza).
Granzimele sint omologii proteazelor si catepsinelor mastocitare si
ale neutrofilelor, ce contribuie la distrugerea membranelor tinta.

20 / 20