EDUCAIE MEDICAL CONTINU

HIPOACUZIA LA COPIL CAUZE GENETICE

Hearing loss in child genetic causes
Dr. Cristian Rzvan Strugaru1, Dr. Romeo Clrau3, Dr. Adela Branzan2,
Dr. Laureniu Camil Bohaltea1, Dr. Daniela Popescu2, Dr. Alma Kosa (Tudor)2
1
Departamentul de Genetic, UMF Carol Davila, Bucureti
2
Departmentul de Pediatrie, Centrul de Diagnostic i Tratament Dr. Victor Babe, Bucureti
3
Departmentul de Orto-rino-laringologie, Spitalul de Fonoaudiologie i Laringologie
Prof. Dr. Dorin Hociot, Bucureti

REZUMAT
Hipoacuzia este o afeciune determinat de mutiple cauze genetice i non-genetice. Cauzele genetice
reprezint ntre 50-60% din hipoacuziile copilului, iar gravitatea afeciunii este influenat de modul de
transmitere ereditar, de prezena unor trsturi distincte asociate (sindromice/non-sindromice), de mutaiile
cauzatoare. O importan semnificativ se acord genei GJB2 ce este responsabil de mai mult de jumtate
dintre cazurile de surditate determinat de factori genetici. Screening-ul genetic mutaional este acum
disponibil i n Romnia.
Cuvinte cheie: hipoacuzie, cauze genetice, GJB2

ABSTRACT
Hearing loss is a disorder caused by multiple genetic and non-genetic causes. The genetic causes are responsible
for 50-60% of the hearing loss causes in children.The severity of the disease is influenced by the pattern of
inheritance, the asociation of distinct syndromic / non-syndromic features and by the responsible mutations. The
GJB2 gene plays an important role being responsible of more than half of all causes of deafness determined by
genetic factors. The screening and the diagnosis of genetic deafness is now available also in Romania.
Key words: hearing loss, genetics, GJB2

Auzul este un proces complex, i de aceea nu

trebuie s fim surprini de multitudinea cauzelor ce
pot determina surditate. Pierderea auzului este o
afeciune relativ comun n populaia general. Se
estimeaz c din 1000 de nou-nscui, 1-3 sunt
afectai de hipoacuzie, dintre acetia 50-60% sunt
de cauze genetice. (1,2)
Necesitatea de a identifica copiii cu pierderea
auzului nu este un concept nou. Eforturile pentru
identificarea pacienilor cu aceast afeciune s-au
mbuntit datorit avansrii tehnologice. Este
necesar o strategie de screening naional pentru
depistarea copiilor cu deficiene de auz, deoarece
intervenia terapeutic timpurie este crucial pentru
dezvoltarea abilitiilor de comunicare i sociale.

(3,4,5) Deoarece copiii cu hipoacuzie prezint mai

devreme sau mai trziu ntrzieri n dezvoltare sau
alte dizabiliti, medicul de familie sau pediatrul
trebuie s monitorizeze ndeaproape etapele de dezvoltare ale copilului.
Semnele de avertizare ale pierderii auzului n
multe cazuri sunt detectate mai trziu mai ales n
formele uoare sau moderate de hipoacuzie. Cteva
indicii din comportamentul sugarului ar trebui s
orienteze medicul de medicin primar sau pediatrul
ctre aceast afeciune: copilul nu este speriat de
zgomote, nu este calmat de voci blnde, nu se bucur de zgomotul jucriilor, nu ntoarce capul n
direcia stimulului, nu rde provocat, nu spune
silabe. Lipsa achiziiei limbajului, lipsa jocului n

Adresa de coresponden:
Dr. Cristian Rzvan Strugaru, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bdul. Eroilor Sanitari, Nr. 8, Bucureti

28

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 1, An 2011

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 1, An 2011

grup, nenelegerea a ceea ce i se comunic sunt

semne la copilul mai mare. n urma acestor constatri, pacientul trebuie s fie obligatoriu orientat
ntr-un ser viciu ORL pentru efectuarea unor teste
audiologice specifice. Diagnosticul de hipoacuzie
n prezent poate fi stabilit prin mai multe metode n
funcie de vrsta copilului: OAE (otoemisii acustice), ABR/AEP (poteniale evocate auditive precoce), audiogram.
n funcie de zona afectat, surditatea poate fi:
de conducere (canalul auditiv, timpanul, urechea medie)
neurosenzorial (cohleea, nervul auditiv sau
creierul)
mixt.
Hipoacuzia neurosenzorial poate fi cauzat:
Prenatal: cauze genetice sau non-genetice
(virale: TORCH, sifilis, medicamente, alcool)
Perinatal: prematuritate, hipoxia neonatal,
hiperbilirubinemia
Postnatal: infecii sistemice (meningite bacteriene/virale), medicamente ototoxice (antibiotice n special aminoglicozide, diuretice),
traumatisme
Pentru cele mai comune cauze non-genetice, factorii
de risc sunt cunoscui, iar analizele pentru identificarea
acestor factori sunt uzuale i se pot efectua n multe
laboratoare. (6) Identificarea cauzelor genetice de surditate ridic dificulti n prezent n Romnia. n materialul prezentat ne propunem s aducem n discuie
cauzele genetice de surditate i posibilitiile actuale de
diagnostic existente n Romnia.
Hipoacuzia genetic poate fi clasificat n 2 mari
grupuri:
1) Sindromic: reprezint aproximativ 30%
dintre cele cu cauz genetic. Au fost descrise peste
400 de sindroame. (7,8)
La aceti pacieni, pe lng hipoacuzie se mai
asociaz i alte probleme de sntate, ca de
exemplu:
Numele sindromului
Alport
Pender
Usher

Alte simptome (n afara de hipoacuzie)

Disfuncii renale, anomalii oculare
Mrirea glandei tiroide
Scderea acuitii vizuale progresiv
(retinit pigmentar)
Jervell Lange Nielsen Aritmii cu prelungirea intervalului Q-T i
episoade sincopale
Stickler
Miopie progresiv ce evolueaz spre
orbire, degenerare vitroretinean,
artropatii, anomalii ale corpurilor
vertebrale, despictur de palat,
prolaps de valv mitral
Neurofibromatoza
Tumori ale nervului vestibulo-auditiv
tip 2
BOR
Anomalii ale derivailor branhiale, oto(Brahio-Oto-Renal)
anomalii, malformaii renale

Waardenburg

Norrie

Treacher Collins

Goldenhar (OculoAuriculo-Vertebral)

29

Schimbri n pigmentarea pielii i

heterocromie irinian (ochii de culori
diferite)
Simptome oculare (pseudotumor de
retin, cataract, hiperplazie retinian),
tulburri psihice cu sau fr retardare
mental
Anomalii craniofaciale (fante palpebrale
oblice, colobom, micrognaie, urechi
mici i alte anomalii ale urechii)
Asimetrie facial de grade variate,
anomalii oculare (anoftalmie), anomalii
auriculare, modificri vertebrale cu
malformaii ale bazei craniului

De obicei sunt boli rare n care pierderea auzului

este considerat o caracteristic major. Prezena
acestor sindroame poate necesita pe lng investigaiile genetice i ORL, alte evaluri medicale:
oftalmologice, renale, cardiace etc.
2) Non-sindromice: reprezint 70% dintre cazurile de hipoacuzie genetic. Pot avea transmitere
autozomal dominat, autozomal recesiv, X-linkat,
mitocondrial. (9)
Mutaii dominante:
pierderea auzului poate fi determinat de o
singur copie a genei mutante (stare de heterozigot)
afeciunea se manifest n fiecare generaie
dac un printe este heterozigot pentru o mutaie dominant, fiecare copil are un risc de
50% de a manifesta boala
Mutaii recesive:
pierderea auzului devine manifest dac
ambele copii ale unei gene sunt mutante
de obicei nu exist un istoric familial de
hipoacuzie
pentru fiecare descendent exist un risc de
25% de a prezenta boala, i 50% risc de a fi
purttori asimptomatici
Mutaii X-linkate:
frecvent doar brbaii sunt afectai, femeile
fiind purttoare (heterozigot)
Mutaii mitocondriale:
se transmit pe linie matern la toi descendenii
subiecii de sex masculin afectai nu transmit
boala descendenilor
exprimarea clinic a mutaiilor mitocondriale
e variabil
Tipul de transmitere se stabilete n urma
consultului genetic i efecturii arborelui genealogic. Acest lucru orienteaz medicul genetician
n stabilirea unui screening mutaional genetic.
Cele mai frecvente mutaii la rasa caucazian sunt
n genele GJB2 (conexina 26) i GJB6 (conexina

30

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 1, An 2011

30). (10,11,12,13) Teste moleculare genetice pentru

aceste mutaii se pot efectua n prezent la catedra de
genetic a Facultii de Medicin Carol Davila,
Bucureti, protocolul fiind implementat de ctre
asistent univ. dr. Strugaru Cristian Rzvan n cadrul
lucrrii de doctorat cu titlul: Implicaii genetice n
surditatea congenital: sindromic i non-sindromic, avnd ca i conductor tiinific pe Dnul. Prof.
Dr. Clrau Romeo. Frecvena mutaiilor n gena
GJB2 la pacienii testai a fost comparabil cu media
european, predominnd mutaia 35delG. (14)
Alturi de acestea, la nivel mondial mai sunt
studiate i alte gene implicate (peste 65) n dezvoltarea aparatului auditiv, de exemplu: n meninerea homeostaziei ionice (conexina31(GJB3), conexina 43(GJA1), KCNQ4, SLC26A4)/codificarea
factorilor de transcripie ( POU3F4, POU4F3,
EYA4, TFCP2L3)/ codificarea proteinelor citoscheletului (MYO3A, MYO7A, MYO6, MYO15,
OTOF, CDH23)/ codificarea matrice extracelular
(TECTA, COL11A2, COCH). (15)
Totui, mutaiile n aceste gene sunt mai rare i
nu a putut fi stabilit o cauzalitate direct ntre
mutaie i hipoacuzie. Se ncearc la ora actual
asocieri ntre anumite gene/mutaii pentru a putea fi
nscrise ntr-un protocol de screening.
Cea mai comun form de hipoacuzie sindromic
este Sd. Pender. Acest sindrom este rar recunoscut n
perioada neonatal din cauza lipsei anomaliilor tiroidiene la natere. Majoritatea copiilor afectai au mutaii
n gena SLC26A4, situat pe cromozomul 7q31. (16)

Pe lng examenul ORL, n depistarea cauzelor

de surditate, un rol major este dat de examenul i
consilierea genetic. Prezena i a altor membri
afectai n cadrul familiei, poate ajuta la stabilirea
diagnosticului i a modului de transmitere ereditar,
direcionnd astfel investigaiile genetice ulterioare
(screening mutaional genetic). (17,18,19)
Motivele majore pentru care se impune efectuarea unei investigaii genetice:
stabilirea diagnosticului/etiologiei
determinarea riscului de recuren
determinarea statusului de purttor (heterozigot)
diagnosticarea prenatal
stabilirea managementului medical ulterior.
Putem concluziona c n prezent prin punerea la
punct a acestei tehnologii diagnosticarea pacienilor
cu hipoacuzie de cauz genetic este posibil i n
Romnia. Diagnosticul precoce etiologic vine n
sprijinul pacienilor, protezarea auditiv timpurie i
urmrirea acestora n centre speciale n vederea
achiziionrii i meninerii limbajului este esenial
pentru integrarea social a copilului.
Cunoscnd cauzele, consilierea genetic vine n
sprijinul acestora, clarificarea statutului genetic al
membrilor familiei ajut pacienii de a lua decizii
informate medicale i personale. Stocarea ADN-ului
membrilor familiei n centre specializate trebuie
luat n consideraie, deoarece metodologia actual
de testare pentru mutaii se va mbunti n viitor.

BIBLIOGRAFIE
1. Arnos KS and Oelrich MK Genetic counseling for deafness. In: Keats
BJB, Fay R, Popper A (eds) Genetics and Auditory Disorders. SpringerVerlag, New York, 2002:297-314.
2. Task Force on Newborn and Infant Hearing (2007, March). Newborn and
infant hearing loss: Detection and intervention. Pediatrics, 103(2): 527-530.
3. Yoshinaga-Itano C. Early intervention after universal neonatal hearing
screening: impact on outcomes. Ment Retard Dev Disabil Res Rev
2003;9:252-66.
4. National Center for Hearing Assessment and Management (NCHAM)
State UNHS summary statistics. (Accessed April 18, 2006, at http://
www.infanthearing.org/ status/unhsstate.html.)
5. Yoshinaga-Itano C, Sedey AL, Coulter DK, Mehl AL. Language of
early- and later-identified children with hearing loss. Pediatrics
1998;102:116171.
6. Jane R.Madell, Carol Flexer, George Alexiades, Meredith Berger,
Arthur Boothroyd Pediatric Audiology Diagnosis, Technology, and
Management, Thieme Medical Pub, 2008
7. Toriello HV, Reardon W, Gorlin RJ Hereditary hearing loss and its
syndromes. Oxford, England: Oxford University Press, 2004.
8. American College of Medical Genetics Genetics evaluation
guidelines for the etiologic diagnosis of congenital hearing loss: Genetic
Evaluation of Congenital Hearing Loss Expert Panel ACMG statement.
Genet Med 2002;4:162-71.
9. Israel J. An introduction to deafness: a manual for genetic counselors.
Washington, DC: Gallaudet Research Institute, Gallaudet University, 1995.
10. Cryns K, Orzan E, Murgia A, et al. A genotype-phenotype correlation
for GJB2 (connexin 26) deafness. J Med Genet 2004; 41:147-54.

11. Pandya A, Arnos KS, Xia XJ, et al. Frequency and distribution of
GJB2 (connexin 26) and GJB6 (connexin 30) mutations in a large North
American repository of deaf probands. Genet Med 2003;5:295-303.
12. Nance WE, Kearsey MJ. Relevance of connexin deafness (DFNB1) to
human evolution. Am J Hum Genet 2004;74:1081-7.
13. Erbe CB, Harris KC, Runge-Samuelson CL, Flanary VA, Wackym PA.
Connexin 26 and connexin 30 mutations in children with nonsyndromic
hearing loss. Laryngoscope 2004;114:60711.
14. Gasparini P, Rabionet R, Barbujani G, Melchionda S, Petersen M,
Brondum-Nielsen K, Metspalu A, Oitmaa E, Pisano M, Fortina P,
Zelante L, Estivill X. High carrier frequency of the 35delG deafness
mutation in European populations. Genetic Analysis Consortium of GJB2
35delG. Eur J Hum Genet 2000; 8:1923
15. http://hereditaryhearingloss.org/
16. Smith RJH, Van Camp G. Pendred syndrome. GeneReviews at
GeneTests: Medical Genetics Information Resource (databaseonline).
Available from http://www.ge neclinics.org/ (accessed July 15, 2004).
17. Schimmenti LA, Martinez A, Fox M, et al. Genetic testing as part of
the early hearing detection and intervention (EHDI) process. Genet Med
2004;6:521-5.
18. Nance WE. The genetics of deafness. Ment Retard Dev Disabil Res
Rev 2003; 9:109-19. Pass KA, Lane PA, Fernhoff PM, Hinton CF, Panny
SR, Parks JS, Pelias MZ, Rhead WJ, Ross SI, Wethers DL, Elsas LJ. US
newborn screening guidelines, II: follow-up of children, diagnosis,
management, and evaluation. Statement of the Council of Regional
Genetics Networks (CORN). J Pediatr 2000;137:S1S46.