CELULA CANCEROASA SI CARCINOGENEZA

Celula neoplazica

Factori care determina cresterea tumorilor umane

Evolutia locala

Metastazarea

Carcinogeneza
CELULA CANCEROASA (MALIGNA)
Originea si selectia clonala

Evolutia celulelor stem (suse) din tesuturile organismului are in mod obisnuit
3 etape:

Diferentierea la forme mature

Autoreplicarea

Moartea

Datorita unor mutatii genetice, din celulele suse rezulta celule cu forme si
proprietati deosebite de cele normale = celule transformate, sau celule
maligne.

Cancerele apar ca urmare a alterarilor functiilor de baza intr-o singura celula,

care prin replicare da nastere unui clon celular, clon malign = teorie
monoclonala. Acestea sunt cele mai multe dintre cancere.

In anumite situatii cancerele pot apare din mai multe celule transformate
simultan, care produc mai multe clonuri = policlonal; unii autori sustin ca
acestea ar fi cancerele de natura virala.

EVOLUTIA CANCERULUI
DINTR-O SINGURA CELULA
4

Odata cu dezvoltarea cancerului se produc mutatii aditionale in celulele

fiice, cu aparitia unor subgrupuri de celule maligne dominante, care
supravietuiesc si sunt foarte agresive, cu cel mai mare potential de
metastazare si cu rezistenta la tratament, a unor subgrupuri cu agresivitate
mai redusa, iar alte subgrupuri vor muri

Celulele fiice ale unor clonuri celulare isi pot schimba gradul de diferentiere

MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN RAPORT CU CELULA NORMALA

4

Celula canceroasa caracteristici generale

Hipercromatism

Modificari de forma si volum ale diverselor componente celulare

Mai multe mitoze, indici mitotici anormali

Independenta fata de factorii de crestere, cu proliferare anarhica

Diferentiere mai slaba, chiar lipsa diferentierii

Celula normala se inmulteste ca urmare a unor factori ai proliferarii, unii

stimulatori (ex factor de crestere transformat tip alfa TGF-alfa), altii inhibitori
(TGF-beta), aflati in echilibru:

De tip endocrin (emitere la distanta)

De tip paracrin (emitere in jurul celulelor secretante)

De tip autocrin (emitere in propria celula)

Celula canceroasa caracteristici generale

Heterogenitate celulara, datorata instabilitatii genomului cu diviziune

asimetrica (permite selectia clonelor celor mai agresive)

Capacitatea de a invada tesuturile din jur, de a migra in lungul vaselor

limfatice si in cavitati naturale si de a metastaza la distanta

CARACTERISTICI SI MODIFICARI ALE CELULEI CANCEROASE

4

Transformarea

Alterarea inhibitiei de contact

Modificari ale membranelor celulare

Modificari antigenice

Modificari genice

Modificari cromozomiale

Modificari biochimice

1. TRANSFORMAREA
Modificare fenotipica celulara obligatorie, transmisibila celulelor descendente
(progeni), tradusa prin modificari morfologice si capacitatea de a produce noi
tumori daca celulele respective sunt transplantate la un primitor singenic.
2. ALTERAREA INHIBITIEI DE CONTACT

Alterarea inhibitiei de contact a miscarii celulele canceroase nu se

opresc la contactul cu alte celule si astfel nu mai au o orientare precisa si se
suprapun.

Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii la celulele normale

diviziunea se opreste cand se ajunge la o anumita densitate celulara, la cele
canceroase cresterea este nelimitata; Celulele normale cresc numai in mediu
solid, cele canceroase si in mediu lichid.

3. MODIFICARI ALE MEMBRANELOR CELULARE

Cancerul considerat boala a membranelor celulare

modificari functionale

alterari ale permeabilitatii si transportului transmembranar

alterarile jonctiunilor intercelulare

alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei celulare

alterari ale enzimelor de suprafata

alterari in compozitia membranelor

4. MODIFICARI ANTIGENICE
Un cancer poate declansa un raspuns imun.

Antigene recunoscute la aceleasi specii celulare = aloantigene, ex.

antigenele din sistemul major de histocompatibilitate si antigenele pentru
leucocite din sistemul HLA

Antigene care nu sunt recunoscute decat la alte specii de celule = antigene

heterologe

Antigene specifice tumorale care nu se gasesc asociate pe celulele

normale

Antigene asociate tumorilor care se gasesc si pe celulele normale

dar cu expresie redusa

Acestea se pot determina cu ajutorul anticorpilor monoclonali si pot fi

folosite ca markeri tumorali care concura la depistare, diagnostic,
monitorizare postterapeutica.

(Ex. PSA, CA15-3, CA125, CA19-9)

Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se gasesc in viata embrionara,

dupa nastere exprimarea lor fiind represata de anumite gene
(alfafetoproteina, antigenul carcinoembrionic)

Antigene virale, cand in procesul de cancerizare intervin anumite virusuri

5.MODIFICARI GENICE
4

Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala,

protooncogena, se transforma intr-o oncogena, care poate declansa
transformarea maligna a celulelor suse)

Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei pentru aparitia unui

fenotip tumoral este nevoie de interventia mai multor oncogene, dar uneori o
singura oncogena este suficienta pentru a declansa evenimentele ce duc la
formarea tumorii.

Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer se

impart in trei categorii:

gene de reparare a ADN-ului

gene propriuzise ale cancerului oncogene

gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni

6. MODIFICARI CROMOZOMIALE
4

Celulele somatice umane contin 46 cromozomi, adica 23 perechi, adica un

numar diploid de cromozomi (2N). Euploidia, adica prezenta unui numar
multiplu de N (numarul de cromozomi ai unui gamet), caracterizeaza celulele
normale.

Dezordinile cromozomiale preced si predispun la aparitia unor forme specifice

de cancer. Celula canceroasa poate prezenta

Anomalii cromozomiale de numar si/sau

Anomalii cromozomiale de structura

Modificari cromozomiale de numar

Celula canceroasa poate fi diploida (numar normal de cromozomi) sau
aneuploida (numar diferit de cromozomi care nu este multiplu de N);
aneuploidia apare frecvent in celulele maligne dar nu este obligatorie, putand fi
intalnita si in alte boli sau sindroame (sindrom Dawn, sindrom Turner).

Modificari cromozomiale de structura

Pot implica unul sau mai multi cromozomi. Cele mai frecvente alterari structurale
sunt:
4

Deletia

Aparitia cromozomilor inelari

Inversiile

Amplificarea genica

Translocatiile implica participarea a doi cromozomi neomologi, pot fi

translocatii reciproce

translocatii nereciproce

7. MODIFICARI BIOCHIMICE
4

Perturbarile biochimice vizeaza in proportii variabile metabolismul glucidelor,

proteinelor si acizilor nucleici si mai putin metabolismul lichidelor si lipidelor.

Celulele maligne au un metabolism glicolitic si anaerob (cresterea

glicolizei este consecinta cresterii ratei diviziunii celulare).

Exista in celula canceroasa o rata crescuta a sintezei de proteine, de

ADN si ARN. De asemenea exista un catabolism viciat al ARN, cu
eliberarea de proteine si acizi nucleici in spatiul extracelular.

In mod normal pielea, ficatul, rinichiul si alte tesuturi contin substante

chimice specifice numite chalone care opresc cresterea acestor organe.

Celulele canceroase fie nu mai au capacitatea de a produce chalone, fie nu

mai raspund la semnalele induse de acestea.

MODIFICARI MORFOLOGICE ALE CELULEI

Nucleul
Modificari de forma sunt totdeauna prezente, produse mai ales prin alterarea
configuratieie membranei nucleare; cea mai importanta este protruzia
nucleara; mai apare lobulare si zimtuire.
Modificarile dimensiunii in celulele canceroase de obicei volumul este
crescut; cariomegalia este cel mai important criteriu de malignitate; poate
apare si in regenerarile hepatice, dupa iradiere, dupa chimioterapie, dupa
cauterizare.

Anomalii de distributie a cromatinei si hipercromazia nucleara de

regula creste heterocromatina, dispusa in apropierea membranei nucleare sub
forma de granule, interpretate ca cromocentri anormali. Hipercromazia, o
coloratie mai intensa decat normal a nucleilor, reflecta cantitatea de ADN din
nucleu si starea fizica a acestuia.
Modificarile de numar multinucleerea este prezenta in unele cancere;
anomaliile de numar sunt mai frecvente in cancerele anaplazice, cu un
prognostic defavorabil.
NUCLEOLUL
In mod obisnuit vizibil la sfarsitul telofazei.
Modificari de forma cea mai sugestiva caracteristica a celulei canceroase,
prezentandu-se sub aspectul neregularitatii; corelata cu rata de crestere a
tumorilor; celulele cu nucleol in inel au crestere mai redusa, cele cu nucleoli
densi au crestere mai rapida.
Modificari de dimensiuni dimensiuni crescute, corelat cu gradul de anaplazie
si cu prognostic defavorabil; apare si in anumite procese inflamatorii.
Modificari de structura vacuolizarea centrala a nucleolului
Modificari de numar numarul nucleolilor creste, corelat cu gradul de
anaplazie si cu prognosticul defavorabil.
MEMBRANA CELULARA

Prezinta unele neregularitati si uneori lipsuri, cu pierderea unor parti din

citoplasma = fragilitate celulara.
CITOPLASMA
Modificari de dimensiuni dimensiunea citoplasmei determina de fapt
dimensiunea celulei; celulele canceroase prezinta diferite grade de anizocitoza
(polimorfism marcat).
Modificari de forma forma citoplasmei poate fi foarte variata (celula
fuziforma, celula fus, celula mormoloc, celula pseudofus, celula paroasa), ca
urmare a unor deviatii ale procesului de maturare celulara si a aglomerarii
celulelor; cresterea celulelor este determinata de forma lor si de aportul sanguin;
celulele tumorale elibereaza un factor angiogenetic ce stimuleaza formarea de
neocapilare.
Modificari functionale cu consecinta asupra formei

eliberarea unor produse: keratina, mucus, pigment melanic

fagocitoza inglobarea unei celule maligne in citoplasma alteia

(canibalism celular)

Modificari biochimice sinteza sporita de proteine, intr-un ritm mai rapid;

degradare proteica scazuta; modificari enzimatice ce intervin in procesul de
invazie locala.
RAPORTUL NUCLEU/CITOPLASMA
In celulele normale este un raport variabil dar permanent subunitar; in celulele
canceroase acest raport este crescut, corelat cu gradul de anaplazie celulara.

CARACTERISTICILE CELULEI CANCEROASE CONCLUZII

Remanieri genomice (pierderi de alele, modificari ale hartii cromozomiale)

Activarea unor oncogene si represarea unor antioncogene

Instabilitate cariotipica, genomica si fenotipica

Proliferare necontrolata

Capacitate metastatica cu achizitionarea unor fenotipuri noi (pierderea

adeziunii, achizitionarea de rezistente noi)
CARCINOGENEZA

EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI

In general comuna maiultor cancere
Determinata de:

Factori carcinogenici

Posibilitati de aparare ale gazdei

Entitati morbide coexistente

Celulele si tesutul de origine

Factori imunologici

Factori genetici

CRESTEREA CELULARA NORMALA

Cresterea celulelor poate fi:

Numerica (cand este in exces = hiperplazie)

In dimensiuni (cand este in exces = hipertrofie)

Combinarea celor doua

De obicei cresterea numerica este mai importanta decat cresterea in dimensiuni

Un adult mediu ca varsta si greutate are aproximativ 10 5 celule. Numarul total de
celule la maturitate este aproximativ constant.
Celulele din tractul intestinal, maduva osoasa, piele sunt inlocuite permanent
Celulele din musculatura neteda, tesutul conjunctiv, endoteliul capilar,
parenchimul hepatic sufera un proces de inlocuire mai redus
Muschii striati si neuronii nu mai prolifereaza
CICLUL CELULAR
fazele ciclului
4

G1 de presinteza; durata variabila; se sintetizeaza ARN si enzime necesare

sintezei ADN; sub actiunea unui stimul (hormon sau factor de crestere) se
trece de punctul de restrictie in faza S

S de sinteza a ADN; dureaza 8-30 oreatat pentru celulele normale cat si

pentru cele neoplazice

G2 sinteza ADN se opreste dar sinteza de ARN si proteine continua; dureaza

aproximativ o ora

M faza de mitoza, dureaza 30-90 minute.

Daca nu acumuleaza suficient pentru depasirea punctului de restrictie

(carente in elemente nutritive esentiale, privatie de ioni de calciu, inhibitia
transcriptiei si/sau translatiei) ea nu se va mai replica. Se degradeaza
elementele acumulate si ramane in afara ciclului celular, in faza G0
(dormanta); poate ramane in aceasta faza chiar zeci de ani; prin interventia
unor stimuli pot reintra in ciclul celular

Fiecare populatie celulara cuprinde trei subpopulatii:

4

Celule aflate in ciclul celular (in replicare sau reinnoire)

Celule care ajung la diferentiere si maturitate si apoi mor

Celule in compartimentul nonproliferativ G0, care pot reintra in ciclul celular

Ciclul celular este caracterizat prin timpul de dublare, bine reglat in

celulele normale, variabil si relativ autonom in celulele canceroase (progene
sau metastaze)

Timpul de dublare determina agresivitatea tumorii; cele cu Td foarte mic (1224 ore) au evolutie foarte rapida, unele reprezinta adevarate urgente
oncologice; altele au Td lung (17 zile sarcom Ewing, 600 zile adenocarcinoame colorectale)

Nu exista paralelism perfect intre Td si indicele de proliferare (exista pierderi

celulare unele celule mor fara a se divide, altele dau nastere la progene
neviabile)

EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR

Initierea determina modificari ireversibile in celulele normale, de obicei in

celulele stem

Promotia determina transformarea celului normale in celula maligna

Proliferarea (progresia) da nastere unui anumit tip de cancer

Sumarea acestor procese reprezinta istoria naturala sau progresia biologica a

cancerului

EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR

Faza preclinica perioada de latenta sau de inductie tumorala au loc

fenomene moleculare si celulare intr-o ordine determinata; nu exista
manifestari clinice si nici imagistice; 75% din durata de evolutie a cancerului.

Faza clinica 25% din durata; cancer clinic manifest, ce poate fi detectat
prin metode specifice.

Pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila detectarea unor anomalii
moleculare sau celulare sugestive de cancer; sunt necesare aproximativ 30
dedublari
La 109 celule (1cm3) pot apare simptome clinice si se poate evidentia imagistic.
Incepand de la 105 celule anumite cancere mai agresive pot produce
micrometastaze
EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI - ETAPE
Cancerul este o afectiune multistadiala, in evolutia sa distingandu-se mai multe
stadii de dezvoltare determinate de modificari genetice si epigenetice:

Initierea

Cresterea

Promotia (promovarea)

Conversia (preschimbarea)

Propagarea

Progresia

Invazie

Metastazare

INITIEREA
Eveniment pur genetic
Mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa expunere la un agent
carcinogen incomplet (initiator): fizic, chimic, viral
De regula se modifica ADN-ul nuclear si modificarile sunt ireversibile

Unii autori considera ca ar putea fi reversibila prin repararea ADN (excizia si

reinlocuirea nucleotidelor alterate)
Se produce rapid si este memorizata ca stare premaligna (se transmite celulelor
fiice)
Se incearca blocarea initierii cu ajutorul unor antiinitiatori
CRESTEREA
Mai putin studiata, informatii limitate
Expansiune clonala selectiva a celulelor initiate, favorizata de agenti fizici,
chimici, microbieni, virali
PROMOTIA
Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra celulei initiate
Agentul promotor nu este carcinogen pentru celula neinitiata
Este un fenomen epigenetic
Implica alterari ale expresiei genice, fara modificari ale ADN-ului, cu proliferarea
celulelor initiate si selectarea clonala a acestora
Promotia nu este aditiva, poate fi reversibila
Are evolutie lunga, poate evolua in trepte
Depinde de doza prag a agentului promotor
Rezultatul este vizibil, transformarea celulei normale in celula maligna
INITIERE-CRESTERE-PROMOTIE
4

Aceste prime 3 etape au durata variabila, 15-30 ani pentru anumite tumori
(epiteliale) si mult mai scurta pentru alte tumori (tesut conjunctiv,
hematopoetic)

Pentru aparitia unui cancer sunt necesare 6 sau mai multe evenimente
mutationale independente

Initierea si promotia sunt dependente una de alta si complementare. Initierea

trebuie sa preceada promotia

CONVERSIA
Informatii limitate

Se presupune ca exista 10 1000 celule maligne care ar putea avea o evolutie

reversibila; prin factori ce tin de gazda (interni) evolueaza ireversibil spre un
cancer manifest.
Nu se poate detecta prin metode de analiza cantitativa sau calitativa
Este putin dependenta de factori externi
PROPAGAREA SAU DEZVOLTAREA
ETAPA DE CARCINOM IN SITU
Creste numarul de celule canceroase in tesutul de origine
Factorii externi au o influenta mica
Este conditionata de factori interni (ex. Hormonali san, prostata)
Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani
Numarul celulelor creste de la 103 la 105
Fara semne sau simptome de boala
Tumora este avasculara, nu este depasita membrana bazala
Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune (tumora alba)
La 105 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul microscopic
PROGRESIA
Modificari masurabile ale cariotipului, care concura la:

Dezvoltarea masei celulare neoplazice

Cresterea autonomiei celulare

Cresterea capacitatii invazive si de metastazare

Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica

Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic manifest exista faza de microcancer
cu diagnostic de certitudine numai histologic (de la 10 5 la 109 celule)
Cuprinde:

Invazia locala

metastazarea

INVAZIA LOCALA

Depirea de ctre celulele maligne a mebranei bazale, cu infiltrarea structurilor

subjacente (n carcinoame) sau distrugerea stromei interstiiale (la sarcoame)
Are loc multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea i distrucia esutului normal,
fenomene datorate extensiei locale din aproape n aproape (contiguitate) prin
permeaie i embolizare. Tumora poate nlocui organul n totalitate i se poate
extinde n esuturile vecine prin acelai mecanism.
Dezvoltarea local depinde de:

Timpul de dublare caracteristic tumorii

Agresivitatea celular

Capacitatea de aprare a gazdei

Compartimentele ciclului celular la nivelul tumorii (celule n repaus G0,

celule n diviziune G1, S, G2, M i celule care mor datorit inegalitii
de vascularizaie).

Etapele invaziei locale

Scderea adezivitii celulelor maligne

Ataarea (ancorarea) celulelor maligne la membrana bazali degradarea

acesteia

Locomoia celulelor maligne

Interacia dintre celulele maligne i esutul gazd.

Dezvoltarea local a tumorii - factor angiogenic (TAF) Volkman care

stimuleaz neoangiogeneza tumoral.

Complicaii ale evoluiei locale

Complicaii directe

Hemoragia

Obstrucia

Fistulizare

Compresiune de vecintate

Complicaii indirecte

Infecii

Modificri de coagulabilitate

Paraneoplazii

METASTAZAREA
Procesul de rspndire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primar n
alte compartimente (organe, esuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii
maligne de la un organ la alt organ sau esut cu care nu este n raport anatomic.
Reprezint migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare la distan
unde se fizeaz i se dezvolt pe cont propriu.
Etape ale metastazrii

Desprinderea celulelor maligne din masa tumoral primar

Ptrunderea n vase sanguine sau/i limfatice

Vehicularea n torentul circulator

Oprirea n microcirculaia organelor sau esuturilor

Extravazarea din microcirculaie

Nidarea celulelor maligne n esutul sau organul respectiv

Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale n noua locaie

Ci de metastazare

Calea vascular

Calea limfatic

Calea peritoneal

Calea tubar

Calea bronhogen

Calea lichidului cefalo-rahidian

Extensia de-a lungul tecii nervilor i a rdcinilor nervoase

Momentul apariiei metastazelor

Poate fi:

In timpul prezentei tumorii

Dupa indepartarea ei

De obicei metastazarea apare dup o perioad de evoluie local, dup ce

tumora a ajuns la un anumit volum
Sunt situaii cnd apar precoce, nct constituie primul semn al uni cancer
Uneori tumora primar nu se poate determina nici la necropsie.
Dup tratamentul local i regional al tumorii primare se admite c exist o
perioad critic de aproximativ 5 ani cnd riscul de metastazare este maxim. De
aici necesitatea controalelor periodice.

Boala minim rezidual

Sunt situaii cnd ndeprtarea tumorii primitive are intenie de radicalitate, dar
pot exista micrometastaze care nu pot fi decelate cu metodele imagistice
Prezena lor poate fi suspicionat pe baza unor factori prognostici de
agresivitate; de aici necesitatea tratamentului adjuvant.