TULBURRI DE CRETERE

Introducere
Creterea statural index important al strii
de sntate fizic i mental a unui copil,
precum i un martor al calitii mediului
psihosocial n care acesta se dezvolt
Cretere pre/postnatal
Factori care controleaz creterea

Creterea prenatal

Suprafaa crete de 6X 106 ori

Greutatea crete de 6X 1012 ori

Factori genetici (ex gena SHOX)

Factori materno-placentari (vrsta mamei, talia mamei, starea

de nutriie, consumul de alcool, tutun, medicamente, boli
cronice etc).

Factori hormonali factorii hormonali clasici (hormon de

cretere, hormoni tiroidieni) NU sunt implicai n creterea
prenatal; au rol: factorii de cretere (IGF2, IGF1, FGF, EGF
etc).

Creterea postnatal
Viteza de creterea statural variabil n funcie de
vrst
3 etape mari sugar, copilrie, pubertate
Cea mai mare vitez de cretere perioada de sugar
2 alte mici vrfuri de cretere pe perioada copilriei
(1,5-3 ani; 6,5-7 ani); vitez medie de cretere: 4-8 cm
Saltul de cretere pubertar

Creterea postnatal
factori nonhormonali
Factori genetici talia int genetic
Factori socioeconomici srcia este cea mai
frecvent cauz de hipostatur
Factori nutriionali malnutriia, dietele vegetariene
(valori normale/crescute ale GH, cu valori mici ale
IGF1)
Factori psihologici (nanismul psihosocial/ de
deprivare matern)
Boli cronice (cardiace, pulmonare, digestive,
hematologice, renale, copiii mamelor HIV pozitive)

Creterea postnatal
factori hormonali

Hormonul de cretere (somatotrop) secretat de hipofiz

hormon polipeptidic cu 191 aminoacizi, gen cromozom 17,
secreie pulsatil la interval de 3-4 ore

Hormonii tiroidieni efecte directe pe cartilaj, efecte indirecte prin

stimularea secreiei de GH; vrsta osoas mult ntrziat
comparativ cu vrsta cronologic, nanism dizarmonic (membre
scurte)

Hormonii sexuali saltul de cretere pubertar (efecte directe pe

cartilaj, efecte indirecte prin creterea amplitudinii secreiei de
GH).

Hormonii glucocorticoizi excesul lor exogen sau endogen

opresc creterea i efectul este evident naintea creterii
ponderale; deficitul lor nu influeneaz creterea

Creterea postnatal

Dezvoltarea snilor
stadiile Tanner
Stadiul 1: prepubertar
Stadiul 2: mugure mamar cu
proeminen areolar
Stadiul 3: continu mrirea
esutului mamar i areolar fr
proeminena conturului areolar
Stadiul 4: Mamelonul i areola
formeaz un contur separat fa
de restul snului
Stadiul 5: Sn matur cu
proeminen doar a
mamelonului

Dezvoltare pilozitate pubian Stadii

Tanner
Stadiul 1: prepubertar pilozitatea este
aceeai cu cea de pe peretele abdominal
Stadiul 2: creterea unor fire de pr rare, uor
pigmentate, lungi, drepte de-a lungul labiilor
mari
Stadiul 3: firele devin mai nchise la culoare,
mai groase i mai ondulate, rspndindu-se
spre pube
Stadiul 4: pr de tip adult care acoper o arie
mai mic neavnd rspndire spre suprafaa
medial a coapselor
Stadiul 5: calitatea prului i arealul sunt de tip
adult cu dispoziie triunghi cu baza n jos

Dezvoltarea OGE i pilozitii la biei

stadiile Tannner:
Stadiul 1:prepubertar
Stadiul 2 :marire de volum a testiculelor cu L2,5 cm;pielea scrotului discret ridata, cu
textura schimbata;
Fire de par lungi,usor pigmentate la baza
penisului;
Stadiul 3 : cresterea penisului in special in
lungime dar si in grosime;cretere in
continuare a testiculului si a scrotului;
Pr mai des,mai ondulat i mai gros dispus
pn la nivelul pubisului,
Stadiul 4: cresterea in continuare a penisului
n lungime i formarea glandului,scrotul si
testiculii cresc, pigmentarea scrotului.
Pr cu caracter tip adult dar pe o arie mai
restrns,.Nu ajunge la fata interna coapse.
Stadiul 5:aspect de tip adult

Timingul evenimentelor maturationale pubertare in

legatura cu peak-ul vitezei de crestere

Estimarea varstei medii a evenimentelor

maturationale pubertare ca date de referinta
populationala ale OMS

Antropometrie

Tehnica msurare talie

Copil > 2 ani stadiometrul Harpenden
Talia msurat n ortostatism este cu 1,25 cm
mai mic dect cea msurat n clinostatism
Msurtori dimineaa, 3 la interval de 5
minute, media lor
La interval de minim 3 luni, optim 6 luni
Copil< 2 ani pediometru, decubit dorsal

Tehnica msurare talie

Monitorizarea creterii
Talie normal = 2
DS
Percentila
Percentila
Percentila

0,3 = -3DS
1 = - 2,5 DS
3 = - 2 DS

Percentila 97,5 = + 2
DS
Percentila 99,7 = +3
DS

Monitorizarea creterii
Talia int genetic F = talia medie
parental8,5 cm
Talia int genetic B = talia medie
parental10 cm
Talia medie parental =
medie aritmetic talie prini6,5 cm

Statura mica

Clasificarea etiologica a staturii mici (conform

ESPE)
A Tulburri primare ale creterii
Anomalii cromozomiale/genice (sindroame definite clinic)
Mic pentru varsta gestationala (SGA)-fara reluare recuperatorie a cresterii)
Displazii scheletale

B Tulburri secundare ale creterii

Boli cronice sistemice:
malnutritie
Boli cr. gastrointestinale, cardio-pulmonare, inflamatorii, renale etc

- Boli endocrine:

Hipotiroidism
Sindrom Cushing
Pseudohipoparatiroidism
Defecte ale axei GH-IGF1
Rahitisme

C Statura mic idiopatica

A. Tulburarea primar de crestere

Este determinat de un defect intrinsec al osului
sau a esutului conectiv care este rezultatul unui
defect genetic sau a unei agresiuni prenatale.
Caracteristici:
Statur mic disproporionat
Trsturi dismorfice

Anomalii cromozomiale (sindroame definite clinic)

Displazii scheletice nanisme osoase

B. Tulburarea secundar
Cauzat de factori din afara esutului osos sau
conectiv
Vrsta osoas este ntrziat si viteza de
crestere este scazuta

Include:

Boli specifice de sistem

Boli endocrine
Boli metabolice
Cauze psihogene

C. Statura mic idiopatica

Copil cu greutate i lungime normale la natere

Statur mic proporionat
Fr tulburri endocrine sau organice
Fr probleme psihosociale
Cu ingestie corespunztoare de principii
nutritive.

Cuprinde si statura mica constitutionala (varianta de

normal)
Statura mica familiala
Intarziere constitutionala a cresterii

Clasificare clinica
Statura mica cu vitez de cretere normal (4-8 cm/an)
(statura mica constitutionala varianta de normal)

talie n talia int genetic (TG)

talie n urma TG

statur mic familial

ntrziere constituional a cresterii

Mai frecvent la biei
Talie sub talia int genetic
Vrsta osoas < vrsta cronologic, dar
egal cu vrsta taliei
Istoric familial de salt statural ntrziat
Tratament cu doze mici de steroizi la
vrsta pubertar/doar monitorizare

ntrzierea
constituional
a creterii i
pubertatii

Statura mica cu vitez de cretere sczut

(tulburare secundara de crestere)

Greutate adecvat taliei/relativ

supraponderal
Boli endocrine

Statura proportionata
Tulburari ax GH-IGF1
Deficitul de GH izolat
Hipopituitarismul
Rezistenta la GH
Hipercorticismul
Pseudohipoparatiroidismul

Subponderali
Boli sistemice

Statura dizarmonica
Hipotiroidismul

Respiratorii (AB, fibroza chistic)

Cardiovasculare (malf. congenitale)
Renale (IRC)
Gastrointestinale (b.celiac, b.
Crohn)
Nutriionale (rahitism, MPC, DZ tip
1)
Musculoscheletale (artr. reum.
juven)
Infecioase (HIV,TBC)
Hematologice (leucemii, limfoame)
Neurologice (tumori)

Nanismul psihosocial

Statura mica proportionata cu vitez de

cretere sczut
(tulburare secundara de crestere)
Greutate adecvat taliei

Boli endocrine
Tulburari ax GH-IGF1

AXA GH-IGF1

AXA GH-IGF1

GH - secreie pulsatil, intermitent - pattern determinat de GHRH

i somatostatin. Pulsurile apar la 3 - 4 ore i dureaz 1 - 2 ore.
- Ritm circadian - secreia maxim n timpul nopii, n special la
nceputul somnului cu unde lente

AXA GH-IGF1

GH polipeptid cu un singur lan de 191 aminoacizi i 2

puni disulfidice
Gena GH pe cromozomul 17

Reglarea secreiei GH
Semnale metabolice i
externe:
Declanatori importani n
eliberarea GH
-hipoglicemia;
- exerciiul fizic;
- stressul fizic i psihic;
-aportul crescut de proteine (mediat
de aminoacizi);
-somnul.
-sist.alfa-adrenergic si
dopaminergic
Inhibitori ai eliberarii GH
-hiperglicemia ;
-infuzia de glucoza;
- AGL crescui;
- DZ tip 2 cu obezitate si rezisten
la insulina;
- obezitatea;
- leptina;
- sistemul beta-adrenergic

AXA GH-IGF1
GH circula legat de o proteina de
legare- GHBP care reprezinta si
domeniul extracelular al
receptorului GH (GHR)
-dupa cuplarea GH cu GHR
hepatic sinteza IGF1
-IGF1 circula legat de proteinele
de legare IGFBP cuplandu-se cu
receptorul IGF1 (IGF1R)

AXA GH-IGF1
IGF1 important n creterea fetal (nu este dependent
de GH ci de alimentaia i metabolismul mamei)
cretere gradat a concentraiilor serice n copilrie
cu atingerea concentraiilor adulte la debutul
maturizrii sexuale
la pubertate are concentraie de 2 - 3 ori mai mare
dect la aduli
sursa major a IGF1 circulant este ficatul
statusul nutriional i imunologic, unii hormoni - rol
major n producerea de IGF-1

AXA GH-IGF1

Aciuni GH independente de IGF-1:

-crete rezistena la insulin;
-stimuleaz:
Lipoliza
transportul de aminoacizi n
muchi
Actiuni GH prin IGF1:
- asigura proliferarea condrocitelor
din cartilajul de crestere ca si
maturizarea acestora

Deficitul de GH

DEFICITUL DE GH
A.Congenital
o
o
o
o
o

Deficit de GHRH
Mutaii receptor GHRH
Deleii/mutaii la nivelul genei GH
GH bioinactiv
Malformaii congenitale ale regiunii hipotalamohipofizare
- Izolate (deficit factori de transcripie) hipopituitarism pe mai
multe linii
- Asociate cu alte afeciuni de linie median - displazie septooptic

DEFICITUL DE GH
B. Dobndit

Tumoral (craniofaringiom, germinom, gliom optic, hamartom,

chiste arahnoide)

Posttraumatic (injury)

Postiradiere, postoperator (iatrogen)

Boli infiltrative (histiocitoz, sarcoidoz, hemocromatoz)

Ischemic

Idiopatic

Inflamaii/infecii (TBC, abcese, meningo-encefalita)

DEFICITUL DE GH

Craniofaringiom, aspect RMN component

chistic hiperintens secvene T1

DEFICITUL DE GH
Tabloul clinic
Gr. la natere - n limite normale

Lungimea la natere - poate fi

uor redus (cu 10% din
normal)

Semne neonatale
hipoglicemie, icter prelungit,
micropenis, testiculi
necobori

Creterea postnatal - viteza de

cretere scazut (dup V de 3-4
ani) devenind i mai evident
cu vrsta

Proporiile scheletului normale

DEFICITUL DE GH

Tablou clinic

Raport G/nlime crescut cu

adipozitate de tip infantil (obezitate
truncala)
Musculatura slab dezvoltat,
hipotonie
Creterea oaselor feei ncetinit bose frontale, hipoplazia etajului
mijlociu al feei, nas mic, imaturitate
facial, dentiie ntrziat
Voce subire, intelect normal, privire
vie
Pr rar, subire, piele mbtrnit
prematur, creterea unghiilor
ncetinit
Nevi pigmentari n fluture pe
aripile nasului
Bieii micropenis
Pubertate - ntrziat
Funcia sexual i fertilitatea
normale
Netratai talie final 130 140 cm

DEFICITUL DE GH
Aspect clinic

Criterii de iniiere a investigrii deficitului de

GH
Hipostatur sever sub -3 DS (- 2,5 DS) pentru
vrst i sex
Talie sub -1,5 DS fa de talia int genetic
Talie sub -2 DS pentru vrst, sex i vitez de
cretere sub 1 DS pentru vrst,sex
Scderea taliei cu mai mult de -0,5 DS de-a lungul
unui an la copil > 2 ani, curba de cretere care
intersecteaz 2 linii
Chiar n absena unei talii mici, scderea vitezei de
cretere cu peste 2 DS de-a lungul unui an sau cu
peste -1,5 DS susinut n 2 ani consecutiv

Ghid pentru evaluarea clinic iniial a copiilor cu eec al

creterii
Evaluare

Elemente cheie

Istoricul naterii

Vrsta gestaional, greutatea i lungimea la natere , tipul de

natere, traumatisme la natere, hipoglicemie, icter
prelungit

Istoric medical i
chirurgical

Traumatisme ale capului, chirurgie, iradiere cranian, infecii

SNC

Evaluare
sistemic

Apetit, obiceiuri alimentare, tranzit intestinal

Boli cronice

Anemia,b.resp, boli cardiovasculare, insuficien renal, etc.

Istoric familial

Consanguinitate, talie prini i frai, istoric familial de statur

mic, pubertate ntrziat

Examen clinic

Proporiile corpului (raport segment superior/segment inferior,

anvergura braelor),circumferina capului, micropenis,
dismorfism i defecte craniofaciale de linie mijlocie

Pattern-ul de
cretere

Viteza de cretere (6 luni/1 an)

Protocol de evaluare a copilului cu statura mica

PARACLINIC
Investigatii
Vrsta osoas
Cariotip (la fete)

Afectiuni
Sindrom Turner

Screening sistemic

probe biologice sanguine

Rata de sedim a eritrocitelor nanism din bolile inflamatorii

intestinale

probe renale

probe tiroidiene

nanism din boli cronice renale, acidoza tubular renal, sdr.

Bartter
hipotiroidism

Ca, Ph, fosfatoz alcalin

rahitisme

Anticorpi antiendomisium

boal celiac

examen complet al urinii

infectii renale

nanisme alimentare

Protocol de evaluare a copilului cu statura mica

PARACLINIC

Radiografie mn
nondominant/pumn
comparativ,

Radiografie a turc

Vrsta osoas<vrsta
cronologic

Protocol de evaluare a copilului cu statura mica

TESTE ENDOCRINE
Dozare TSH, fT4
Dozare GH, IGF1
Dozare cortizol plasmatic
Teste de stimulare a secreiei de GH
Test de generare a IGF1
Imagistic central (RMN/CT defecte de linie
median, hipoplazie hipofizar, ntrerupere tij
hipofizar, boli infiltrative, afeciuni tumorale etc)

Teste de stimulare a secreiei GH

Evaluarea produciei hipofizare de GH - dificil
(secreie pulsatil de GH)
ntre pulsuri, concentraia de GH este foarte sczut
(sub limita de detectare) => msurarea la ntmplare
a GH este inutil => teste de provocare (stimulare).
Scopul testelor de stimulare - analizeaz nivelul
maxim de GH care poate fi eliberat ca rspuns la
stimuli
Concentraie GH > 10 ng/ml n test exclude deficitul
de GH.

Stimul

Insulin (IV)

Glucagon
(IM sau IV)

Arginin (IV)
(aminoacid

Clonidin
(PO)(stimulare
alfaadrenergica)

Levodopa
(PO)

(stimul.dopami
nergica)

GHRH
(IV)tulb.
HT/HY

Doz

0,10 - 0,15 UI/kg

< n
hipopituitarism

Eantioane
(minute) GH,
cortizol,
glucoz

Comentarii
/complicaii

Contraindicaii

0, 30, 45, 60,

90, 120

Hipoglicemie, necesit
supraveghere medical

Epilepsie i
vrst sub 2 ani

20 microg/kg
(max 1 mg)

0, 30, 60, 90,

120, 150, 180

Greuri, vrsturi, dureri

abdominale hipoglicemie,
n special la copii mici

Feocromocitom,
Hiperinsulinism
Epilepsie la copiii
mici

0,5 g/kg
(max 30 g)
10% arginin HCl
n NaCl 0,9% n
30 min

0, 15, 30, 45,

60, 90, 120

Iritaii la locul injeciei,

rareori vrsturi

0,15mg/m2

0, 30, 60, 90,

120, 150

Oboseal, hipotensiune
postural

< 15 kg 125 mg
15 - 30 kg 250 mg
> 30 kg 500 mg

0, 30, 60, 90,

120

Greuri, rareori vrsturi,

vertij, oboseal, dureri de
cap

0, 5, 15, 30, 60,

90, 120

Roea moderat a feei

1 microg/kg
diluat n 10 ml
NaCl 0,9%

Diagnosticul deficitului de GH
Diagnostic pozitiv de deficit GH
Un test pozitiv i valoare sczut IGF1 sau
2 teste de stimulare pozitive

Rezistenta la GH - deficitul de IGF1

Rezistena la GH deficitul de IGF1

A.

Congenital (AR)
mutaie a receptorului de GH
(sindromul Laron),
- mutaii postreceptor, mutaie
gen IGF1

B. Dobndit
Malnutriia
Strile catabolice
Sindromul Laron

Hipostatur din primii ani de

via

Facies particular

Hipoglicemii

Netratai 123-139 cm

Rezistena la GH - deficitul de IGF1

Paraclinic
Vrsta osoas < vrsta cronologic
Valori mici ale IGF1, IGFBP3
Valori mari ale GH bazal
Administrarea timp de cteva zile a rhGH nu
va conduce la creterea valorilor IGF1

Rezistena la IGF1

IGF1 insensitivity

Rezistena la IGF1
Cazuri rare
Mutaii ale receptorului IGF1
Lungime mic de la natere, microcefalie, fr
recuperarea deficitului de talie postpartum
Fr hipoglicemii, fr retard mental
IGF1 normal/crescut
GH normal/crescut
Tratament incert

Rezistena la IGF1

Pigmeii africani Efe - insensibilitate extrem n vitro la efectele IGF-1

de stimulare a creterii (defecte de receptor/ postreceptor IGF-1?)

Statura mica cu vitez de cretere sczut

(tulburare secundara de crestere)
Greutate adecvat taliei / relativ supraponderali

ALTE CAUZE ENDOCRINE

Hipotirodismul congenital/dobndit
Nanism dizarmonic
membre scurte
Absena nucleilor de
osificare tibie la natere
Vrsta osoas mult mai
mic dect vrsta
cronologic
Semne, simptome
asociate de insuficien
tiroidian

Pseudohipoparatiroidism
obezitate, facies rotund
brahidactilie, scurtare
metacarp 4-5
retard psihic
Mutaie inactivatoare a
subunitii Gs a
proteinei G, cuplate cu
rec. pt. hormonii
polipeptidici (PTH)

Hipercorticismul exo/endogen

oprirea, nu doar ncetinirea creterii, prin

aciune direct pe cartilajul de cretere

Baiat 16 ani - Boala

Cushing-150 cm

Statura mica cu vitez de cretere

sczut
(tulburare secundara de crestere)
Subponderali

Bolile sistemice
Afectarea axului GH-IGF1 (ex. IL6)
Malnutriia asociat
Strile catabolice asociate
Terapia glucocorticoid
Cretere compensatorie n perioada de remisiune
a bolii

Singura cu indicaie de terapie insuficiena

renal cronic

Nanismul psihosocial/ de deprivare matern

Copii din familii dezorganizate/case de copii
Valori mici ale IGF1
Valori reduse /normale/crescute ale GH
(form de rezisten la GH)
Reversibil la schimbarea mediului
nefavorabil

Statura mica cu vitez de cretere sczut, statura

dizarmonica/dismorfii
(tulburare primara de crestere)

Anomalii cromozomiale/genice
(sindroame definite clinic)
Sindromul Turner
Sindromul Prader-Willi
Sindromul Down
Sindromul Noonan

Displazii scheletice nanisme osoase

Cu membre scurte
Acondroplazia
Hipocondroplazia
Cu membre i trunchi scurt
Displazia metatropic
Cu trunchi scurt
Mucopolizaharidozele

Anomalii cromozomiale
Sd. Turner

Cariotip 45 xo
Haploinsuficienta
gen SHOX

Displazii scheletice
Nanism osos acondroplazia

Mutaia activatoare a FGF-R3 (rol fiziologic ca reglator negativ al

creterii cartilajului)

TERAPIA CU GH

Indicaiile terapiei cu GH

Deficitul de GH dovedit
Nanismul SGA
Sindromul Turner
Sindromul Prader-Willi
Sindromul Silver Russel
Insuficiena renal cronic

Indicaiile terapiei cu GH
GH recombinat form sintetic de hormon de
cretere obinut prin tehnologia ADN recombinat=
somatropinum (191 aac)
25-50 mcg/KgC/zi injectabil s.c., zilnic, 7 zile/7
Monitorizare clinic vitez de cretere, greutate, cu
reajustarea dozelor
Paraclinic valoare IGF1, TSH, freeT4
Terapie pn la nchiderea cartilajelor de
cretere/scderea vitezei de cretere sub 50% fa de
viteza de cretere pretratament

Reaciile adverse ale terapiei cu GH

Hipertensiune intracranian benign
Ginecomastie
Artralgii, accentuarea deformrilor coloanei
vertebrale toracolombare
Alunecarea epifizei capului femural
Edeme periferice
Intoleran la glucoz /DZ
n absena altor factori de risc nu pare s creasc
riscul de leucemie

Statura nalt

Inaltime >2 DS ptr varsta si sex

Statur nalt constituional (terapia cu
sexosteroizi pentru nchiderea cartilajelor de cretere
controversat)

De cauza endocrina
Gigantismul (talie peste 3-4 DS)(IGF1 si IGF-BP3-peste
lim sup a normalului ptr varsta si sex, GH in OGTT nu se
suprima sub 1 ng/ml)

De cauza nonendocrina
Sindromul Marfan - afectare gena fibrilin, crz.15;
statur nalt, arahnodactilie, hiperextensie articular,
subluxatie cristalin, anevrism aort ascendent

SINDROM MARFAN