Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Curs 7 MG Variabilitate
Curs 7 MG Variabilitate
VARIABILITATEA GENETIC
probleme:
1. Variabilitatea: definiie i surse
2. Mutaiile genice:
2.1. Substituiile nucleotidice
2.2. Deleiile si inseriile nucleotidice mici
2.3. Recombinri omoloage nealelice
2.4. Expansiunea instabil a repetiiilor
trinucleotidice
2.5. Corelaii dintre genotip i fenotip
3. Mutaiile cromosomice i genomice
2
EVOLUIE
Sursele de variabilitate:
1.1. Recombinrile genetice,
1.2. Mutaiile,
1.3. Migraiile.
3
(RG)
R. genomic:
R. intragenic
CO egal ntre dou gene
gen hibrid (fuziune
genic)
1. 2. Mutaiile
Mutaiile:
Mutaiil
modificri
n secvena
sau aranjarea
nucleotidelor (secvenelor)
din ADN
Nenaturale,
permanente (),
ereditare
Consecine:
fr efect,
variaii fenotipice
normale,
boal.
Clasificarea mutaiilor
criterii:
Cauz:
M. Spontane (majoritatea)
erori de replicare a
ADN
erori de recombinare
(CO inegal)
erori de distribuie
(nedisjuncie)
M. induse de ag.mutageni
Consecine fenotipice
M. germinale:
M. patogene
M. neutre
M. benefice
COMENTARII:
COMENTARII:
COMENTARII:
(4). Mutaiile induse:
ageni mutageni exogeni:
- fizici (radiaiile UV, ionizante) efecte relativ mici;
- chimici (ag. alchilani / metilani etc., ce polueaz
atmosfera / alimente efecte relativ grave !!!);
fumul de igar cel mai important agent
mutagen exogen
- biologici (virusuri)
1.3. Migraiile
Migraii = transferul de gene prin deplasarea i
ncruciarea unui grup de indivizi dintr-o
populaie n alt populaie genetic diferit.
2. MUTAIILE GENICE
gena N
m1
m2
m3
12
dup mecanism:
modificarea secvenei N:
substituii = nlocuirea unei perechi
de baze (pb).
deleii = pierderea unei/unor pb
inserii= introducerea unei/unor pb
modificarea aranjrii N:
recombinri omoloage nealelice
deleie / duplicaie segmente ADN
amplificarea repetiiilor trinucleotidice
A
T
13
dup dinamica:
M. stabile / fixe
M. instabile / dinamice!
15
a).Substituia nucleotidic:
localizare intragenic
ADN
N
(1)
(2) (3)
TTT TTC CTT ATT
n EXONI:
a). Codon sens
(1) codon sens sinonim
protein N
(silent m.)
ARNm
(2) alt codon sens AA1 AA2
AAA AAG GAA UAA
protein An
(missens m.)
(3) codon nonsens prematur
protein An scurtat (instabil)
Pr
(non-sens m.)
..liz... ...liz... ..glu.. ..STOP..
b). Codon nonsens
codon sens protein An
alungit
alt codon nonsens protein N
16
n INTRONI:
Anulare situsuri de decupare:
(splice site mutations)
5GT---------AG3
ADN
matisare
X
Exon 1 GA-----------AG Exon 2
ARNm instabil
Pr
---------------------
17
n SECVENELE DE
REGLARE
reg 5 - promotor
modificri cantitative ale
sintezei proteinelor
reg 3 anomalii de
poliadenilare ARNm
instabil
18
19
22
25
Mecanismul de
producere a
deleii /inserii:
glisare / derapare
replicativ
determinat de
mperecherea
decalat a unor
secvene repetate
Acest mecanism
explic polimorfismul
minisateliilor i
expansiunea repetiiilor
trinucleotidice
27
28
Bolile genomice
Descrise recent (Lupski, 2002)
Frecvente (10-4)
n funcie de mrimea segmentului implicat
(si deci nr de gene) :
boli mendeliene (NF1)
sdr. cu microdeleii (sdr. VCF)
rearanjamente cromozomiale mari (inversii,
izocromozomi).
29
Sindromul X fragil
Inciden
1/4.000 de nou-nscui de sex masculin.
Tip de transmitere
recesiv legat de cromosomul X.
Genetic
mutaia genei FMR1, localizat Xq27.3, se caracterizeaz prin amplificarea unei secvene trinucleotidice CGG,
existent n regiunea netranslat 5 a genei. n mod normal exist mai puin de 60 de repetiii CGG; n cursul
ovogenezei printr-o aliniere eronat a secvenelor CGG se poate produce creterea numrului de repetiii la mai
mult de 200 de secvene, cu apariia bolii la descendeni.
Patogenie:
n cazul prezenei unei amplificri trinucleotidice de 60-200, persoana are o premutaie, existnd un risc crescut de
a avea descendeni anormali;
prezena a mai mult de 200 de repetiii trinucleotidice determin hipermetilarea citozinei la nivelul regiunii
promotor a genei, ceea ce duce la pierderea funciei genei;
hipermetilarea citozinei modific replicarea regiunii respective i condensarea cromatinei ceea ce este corelat cu
apariia situsului fragil caracteristic (figura), evideniat prin cultivarea limfocitelor n mediu srac n acid folic sau
prin introducerea n mediu de cultur a metotrexatului
este prezent fenomenul de anticipaie, corelat cu creterea numrului de repetiii CGG n cursul ovogenezei;
Diagnostic clinic
fenotipul caracteristic sindromului X-fragil apare la brbaii aduli i const n dismorfie facial (fa alungit,
cu prognatism i urechi mari, proeminete) macroorhidie i retard mental moderat cu tulburri de comportament. La
copil afeciunea este sugerat de ntrzierea apariiei limbajului, hiperactivitate cu deficit de atenie sau
comportament de tip autist.
Diagnostic paraclinic
evidenierea prin PCR a numrului de repetiii CAG la descendenii unui individ afectat; evidenierea situsului X
fragil prin tehnici citogenetice clasice.
Prognostic
retard mental mediu.
Tratament
nu exist tratament specific.
32
33
3.
4.
Mutaiile genice
cauz major de boal
sau de
predispoziie la mbolnvire
36