SINDROAMELE

MIELOPROLIFERATIVE
CRONICE

SINDROAME
MIELOPROLIFERATIVE

SINDROAME
LIMFOPROLIFERATIVE

Acute:
-LAM

Acute:
-LAL

Cronice
- PV
- TE
-_LGC
- MMM

Cronice
- LLC
- HCL
- LNH
- BH
- BW
- MM

SINDROAMELE
MIELOPROLIFERATIVE CRONICE:
Leucemia Mieloida Cronica (LMC)
Policitemia Vera (PV)
Metaplazia Mieloida cu Mielofibroza (MMM)
Trombocitemia Esentiala (TE)

LEUCEMIA MIELOIDA
CRONICA

LMC: Definitie
Boala mieloproliferativa clonala a celulei stem
pluripotente
proliferare, apoptoza
Marker citogenetic: Cromozom Philadelphia (Ph)
Marker Molecular: oncogena Bcr-Abl
7% - 15% din totalul leucemiilor la adult
Incidenta: 1-2 cazuri noi / 100 000 loc / an
Varsta mediana la diagnostic 55 ani (20% - 30% din
pacienti 60 ani)

LMC: Patogeneza

Cromozom Philadelphia

p190BCRABL
p210BCRABL
p230BCRABL

BCR-ABL codifica proteina p210 cu activitate tirozin- kinazica

Structure of the p210Bcr-Abl fusion protein and mechanisms of leukemogenesis

Hematology 2003;2003:597-618

Ce sunt tyrosine kinazele?

Enzima care transfera gruparea fosfat de la
ATP la un rest tirozina din structura unei
proteine.
Fosforilarea proteinelor de catre kinaze este
un mecanism important in transductia
semnalului
pentru
reglarea
activitatii
enzimatice.
Tirozin kinazele sunt impartite in doua
grupe; kinaze citoplasmatice
si kinaze
membranare (receptori).

Diagnosticul leucemiei mieloide cronice

Diagnostic clinic

10% dintre pacieni: nu prezint simptome,

iar boala este diagnosticat accidental
La 10% dintre pacieni, boala apare n
faza blastic
(stadiul terminal)

80% au

- Simptome generale: oboseal, anorexie,

scdere n greutate, transpiraii i
- Simptome specifice

Simptome
legate de
mrirea de
volum a
splinei i
ficatului:
- balonri,
- dureri
abdominale,
- senzaie de
apsare n
partea stng a
abdomenului

LMC: diagnostic de laborator

Hemograma
FAL (Fosfataza Alcalina Leucocitara)
Medulograma
Examen citogenetic
Examen Molecular

LMC: evolutie
Faza Cronica: durata mediana 4-5 ani
Faza Accelerata: durata mediana 6- 9 luni
Faza Blastica (criza blastica): supravietuire
mediana 3-6 luni

LMC faza cronica: criterii de diagnostic

Hemograma:
- leucocitoza importanta cu neutrofilie
- deviere la stanga a formulei leucocitare
(curba de distributie cu doua varfuri la Mi /
Mt, Ns/ S)
- Bazofilie 5-10%
- Monocite sub 3%

Dg diferential: LMC faza cronica vs

reactie leucemoida
Reactia leucemoida:
- leucocitoza importanta cu neutrofilie (rar
peste 50 000/mmc)
- deviere la stanga a formulei leucocitare, dar
fara Mbl
- Bazofilie absenta

Dg diferential: LMC faza cronica vs

reactie leucemoida
Tabloul clinic:
- cancer
- inflamatii
- sepsis

LMC: evolutie
Faza Cronica: blasti < 10%
Faza Accelerata: absenta raspunsului la terapie,
febra, splenomegalie, anemie, bazofilie, anomalii
cromozomiale aditionale
blasti peste 10%
Faza Blastica (criza blastica):
blasti peste 30%

LMC: dg citogenetic

BCR
22q11

BCR
22q11

ABL
9q34

ABL
9q34

22

22

Semnal Normal

BCR/ABL
t(9;22)(q34;q11)

BCR
22q11

ABL
9q34

BCR
ABL

ABL
BCR

der(9)

22
Semnal

der(22)
anormal

FISH
Fluorescent In Situ Hybridisation

IDENTIFICAREA TRANSCRIPTILOR BCRABL PRIN PCR CALITATIV

Multiplex PCR probe migrate n gel de agaroz 2%.

Imagine captat cu camer foto digital (sistem BioCaptTM).

IDENTIFICAREA TRANSCRIPTILOR BCRABL PRIN PCR CALITATIV

Multiplex PCR probe migrate n gel de agaroz 2%.

Imagine captat cu camer foto digital (sistem BioCaptTM).

LMC: tratament
agenti citostatici ( busulfan , hydroxiuree)
Interferon
Transplant medular
Inhibitori de tirozin kinaze

Survival in Early ChronicPhase CML

Year
Imatinib
1990-2000
1982-1989
1975-1981
1965-1975

Proportion Surviving

1.0
0.8

90%

0.6

Total
276
960
365
132
123

Dead
14
357
266
127
122

0.4
0.2
0.0
0

Years From Referral

The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center database.

12

15

STI 571; 2- phenylaminopyrimidina (IMATINIB, GLIVEEC)

Competitor de ATP in legarea specifica din situsul domeniului
kinazic

LMC: pana in 2000

Boala fatala cu supravietuire mediana :
3-5 years
Transpant medular allogeneic curativ in
40% - 70% din pacienti
mortalitate si toxicitate mare
Interferon alfa cytarabine:
supravietuirea mediana : 6-7 ani
efecte adverse
Alte optiuni: hydroxyurea, busulfan

LMC: dupa 2000

Boala indolenta cu prognostic
excelent
Supravietuire la 5-ani : 90%
supravietuire mediana: 25 ani

Terapie de prima linie: imatinib

mesylate
Terapie de a doua linia: inhibitori
TK gen II, transplant medular

SINDROAMELE
MIELOPROLIFERATIVE CRONICE:
Leucemia Mieloida Cronica (LMC)
Policitemia Vera (PV)
Metaplazia Mieloida cu Mielofibroza (MMM)
Trombocitemia Esentiala (TE)

POLICITEMIA
VERA

Incidenta
Varsta mediana la diagnostic este 60 ani
( 20 85)
B>F
Incidenta 1,3 2,8 cazuri noi /100,000 /
an
Supravietuire PV netratat 6 18 luni
tratat > 10 ani

Policitemia Vera: patogeneza

Mutatia punctiforma (JAK2 V617F)
Tirozin kinaza constitutiv activata
Identificata in SMPC : PV (60-90%), TE si MMM (30-50%)

gena kinazei JAK2

Policitemia Vera: patogeneza

Janus Kinase 2 (JAK2) => activitate tirozin kinazica

si este implicata in transductia semnalului de la
nivelul EPOR (erythropoietin receptor) la nucleu
pentru expresia genica

Cauza de deces in PV
Tromboza - 29%
Boli maligne hematologice : LAM sau
SMD 23%
Alte cancere 16%
Hemoragie 7%
Metaplazia mieloida cu mielofibroza - 3%

PV: tablou clinic

Prurit (in special dupa baie calda)

Eritromelalgia (tromboze in microcirculatie)
Tromboze ( ex sindr Budd Chiari.)
Eritroza tegumentelor
Splenomegalie

PV: diagnostic de laborator

- Hemograma: Hb, Ht, RBC crescute. trombocitoza
- Masa Eritrocitara Totala ( MET ) : 36 ml / kg ; 32
ml / kg - crescuta
- Medulograma/ Biopsia osteomedulara : hiperplazie
eritroida
- Eritopoietina serica : scazuta
- Sa O2 (arterial) > 92%
- Colonii eritroide endogene
- Biologie moleculara: identificare mutatiei JAK 2

EPO: N
EPO:

POLICITEMIA VERA
-

POLIGLOBULII SECUNDARE:

A. Hipoxie tisulara generalizata:

- incarcare redusa cu O2 a eritrocitelor:
hipoxia de altitudine
pneumopatii cronice BPOC
boli congenitale de cord
met-Hb.emie; sulf-Hb.emie
- sunt A-V: cord, pulmon, vase mari

- eliberarea redusa de O2 catre tesuturi:

Hb.patii eritrogene
scaderea ereditara a 2.3-DPG
carboxiHb.
B. Hipoxie renala localizata: - hidronefroza

- chisturi
- tumori

- stenoza arterei renale

- transplant renal.

C. Productie autonoma de EPO sau de substante EPO-like:

- hepatom
- feocromocitom
- fibrom uterin
- hemangiom cerebelos.

POLIGLOBULII RELATIVE
Sdr. Gaisbck

CRITERII PROPUSE PENTRU PV

(PJ Campbell, AR Green, 2005)

A1. Masa eritrocitara crescuta (> 25% fata de cea prezisa sau
Ht >/= 60% la barbati si Ht >/= 56% la femei
A2. Absenta cauzelor de eritrocitoza secundara (SaO2 normala;
valori normale ale EPO)
A3. Splenomegalie (palpare)
A4. Prezenta mutatiei JAK2 V617F sau a altor anomalii
citogenetice in celulele hematopoietice ( excluzand BCR-ABL)
B1. Trombocitoza ( Tr > 400.000/mmc)
B2. Neutrofilie ( Neutrofile > 10 x 109/L; 12,5 x 109/L la fumatori)
B3. Splenomegalie (investigatii imagistice)
B4. Colonii eritroide endogene sau nivel al EPO scazut.

PV = A1 + A2 + alt criteriu A sau doua criterii B

PV

PV
Complicatii: tromboembolii, hemoragii
Evolutie:

faza asimptomatica
faza eritroida activa
faza de epuizare
MMM post PV; LA

Tratament:

Flebotomii, antiagregant
Mielosupresive : Hyo, BUS, 32P
IFN
Anagrelide pt. trombocitoza

DMS: 10 20 ani

SINDROAMELE
MIELOPROLIFERATIVE CRONICE:
Leucemia Mieloida Cronica (LMC)
Policitemia Vera (PV)
Trombocitemia Esentiala (TE)
Metaplazia Mieloida cu Mielofibroza (MMM)

TROMBOCITEMIA
ESENTIALA

TE
Clinic:

-varsta: 50 70 ani, B/F = 1

- ~ 2/3 asimptomatici
- simptomatici:
- Tromboze:
a) manifestari vaso-oclusive ale microcirculatiei:
eritromelalgie
accidente ischemice cerebrale tranzitorii
b) tromboze arteriale a. splenica atrofie
c) tromboze venoase v. splenica

- Hemoragii :
a) trombopatie
b) tromboza + infarct hemoragic

- sangerari cutaneo-mucoase, post-operatorii,

post-ingestie de Aspirina
- splina +/-

TE
Hematologie:
Tr > 600.000 1.200.000/mmc
L ( moderat) < 30.000/mmc, FL
Mc+/- Ba
Er normocromie
hipocromie (sangerari)
(Er. in semn de tras la tinta, corpi Jolly, Ebl = atrofie spenica)
MO: hipercelulara, Mgk (gramezi), Fe
+

Trombocitozelor secundare
Hemoragii acute
Status post-splenectomie
Hiposplenism
Boli maligne
Boli inflamatorii cronice
Infectii cronice
Anemii hemolitice
Anemia feripriva
Medicamente
Rebound dupa refacerea unei trombocitopenii
Efort fizic

CRITERII DE DG. PROPUSE PENTRU TE

(PJ Campbell, AR Green, 2005)

A1. Nr. de trombocite > 600.000/mmc ( cel putin doua luni)

A2. Mutatie JAK2 castigata
B1. Fara cauze de trombocitoza reactiva (probe inflamatorii normale)
B2. Fara evidenta de deficit de fier ( HSM in Mcf. prezenta si VEM = N )
B3. Fara evidenta de PV ( Ht < media nivelului normal sau
MEr = N cu rezerve de Fier = N )
B4. Fara evidenta de LMC ( fara cromozom Ph sau rearanjare bcr/abl )
B5. Fara evidenta de mielofibroza ( fara fibroza colagenica si
</= 2 fibroza reticulinica - scara 0-4 )
B6. Fara evidenta de SMD (fara displazie semnificativa,
fara anomalii citogenetice sugestive de
SMD)

TE = A1 + A2 + B3 6 ( TE V617F + )
A1 + B1 6 ( TE V617F - )

TE

TE

Evolutie: LA, MMM, PV

Tratament:

DMS: 10ani

Trombocitofereza,
Hyo, BUS, 32P
IFN
Anagrelide
! Aspirina !

SINDROAMELE
MIELOPROLIFERATIVE CRONICE:
Leucemia Mieloida Cronica (LMC)
Policitemia Vera (PV)
Trombocitemia Esentiala (TE)
Metaplazia Mieloida cu Mielofibroza (MMM)

METAPLAZIE MIELOIDA
CU MIELOFIBROZA

MFI

MMM: evolutie
Faza de proliferare=> insuficienta medulara
1=> 15 ani

MMM : tratament
Substitutie ME
Androgeni
Interferon
Anagrelida
Thalidomida