Imuno CURS 6

Cooperarea celulara - 2 secvente:

1. efectorie = APC ->LB efectorii
2. inhibitorie/de retrocontrol = controlul intensitatii RIU
Secventa activatorie a RIU

A. Cooperarea APC-LTH
- arii timo-dep ale org limf II : PALS Int splina,zona paracorticala a ggl limfatici.
A1. Cooperare cognitiva contact receptorial
A2. Cooperare non-cognitiva citokine -> IL

A1. Cooperare cognitiva Ag-indep/Ag-dep.

1. Ag-indep
- prin cuplare RR de adeziune intercelulara
a) CD2 (LTH) cu LFA3/CD58 (APC)
= Primele prin cuplurile de linia I CD2 prezent pe suprafaa LTH i respectiv LFA3 (CD58) prezente pe APC. Aceste legturi sunt stabile i extrem de numeroase
(cteva sute de mii de asemenea cupluri ntre cele 2 celule)
- receptori de mare afinitate, exprimati constitutiv, mai ales pe LTH naive = >
creste nr de cupluri,contact strans => urmeaza cuplurile de linia II (b)
-

b) LFA-1 (pe TH) i ICAM (de pe APC). Acestea apar mai trziu pentru c
afinitatea reciproc a acestor receptori deocamdat e mic => legturi puin
stabile i puin numeroase
au afinitate mica cata vreme cele 2 celule nu s-au activat; o data cu
activarea,creste si expresia si afinitatea receptorilor de linia II.

Cele doua linii dau efectul de fermoar (cele 2 membrane se ancoreaza una la
cealalta)=> apropiere APC-LTH si recunoastere antigenica LTH prin TCR.
2. Ag-dep/Ag specifice
Prin miscarile de translatie ale lui MCH2 si TCR & prin baleierea TCR =>o pozitie
optima pt legarea TCR=>Ag (epitop) si MCH2.
TCR emite semnale care vor fi transmise prin coR CD3 ce vor ajunge la
principalele enzime activatorii.
Pt atingerea pragului de activare, LTH are nevoie de un costimulator = IL1
produs de APC.
A2. Cooperare non-cognitiva
IL1 = o citokina cu greutate moleculara de aprox 17 kDa, cu 2 izoforme:
1

Imuno CURS 6
-> IL1 beta solubila, cu proprietati pro-inflamatorii ; este produs de APC,
dar e complet exocitat n mediul extracelular ; NU are funcie imunologic,
ea e de fapt un mediator proinflamator
-> IL1 alfa - au funcie imunologic
- e produs de APC, dar niciodat exocitat complet, ci expus
pe membrana APC /in fanta determinata de cele 2 celule
-ea se numete IL-1 membranar (mIL-1)
- e recunoscuta de LTH printr-un ligand = mIL 1 R = >
semnale stimulatoare suplimentar ce contribuie la : activarea metabolismului
gen. ( TH se activeaz metabolic foarte intens) ; stimularea productiei de IL ;
stimularea mitozelor.
Rezulatele stimulrii:
1
2
3

TH se activeaz metabolic foarte intens

TH ncep s se divid
TH ncep s se matureze funcional (ncep s se transforme n diverse clase
de limfocite TH)

Din punct de vedere morfologic, clasele de LTH sunt identice - au acelai

fenotip de suprafa (CD4+, CD28+) DAR se difereniaz ntre ele n clase
doar n funcie de tipurile de IL elaborate
-

1 THp (primare,producatoare)
limfocite TH imature (naive)
ele conin n genomul lor toate genele necesare sintezei de IL, dar, cu
excepia genei pentru IL-2 restul sunt inhibate sau supresate
cnd sunt stimulate Ag ele pot rspunde printr-o producie de IL-2
Ca urmare a prelungirii n timp a cooperrii celulalre, ncet ele se matureaz
suplimentar, devenind TH0
2 TH0
n urma prelungirii stimulrii Ag
desupresia marii majoriti a genelor pentru IL
ncep s produc cantiti foarte mici din toate tipurile de IL (IL-2, IL-3, TNF,
IFN- / IL-4, IL-5, IL-6 .... IL-10)
aceste mici cantiti de IL NU folosesc la nimic
din TH0 se constituie ulterior, ca urmare a prelungirii cooperrii celulare,
forme finite de TH
In functie de natura Ag=tipuri DAg (efectori B/C) si in functie de conditiile de
cooperare, sunt stimulate Ag specifice a LTH0 : 3) / 4)
3

Ag cu DAg tip C, neexistand o cooperare cu LB = LTH1 = clasa LTH ce

produce IL 2, IL 3, limfotoxina, IFN gamma acestea intervin in RIC
activand complet LTC, care, prin mediatori citotoxici, distruge celula
tinta.
4 Ag cu DAg tip B, cooperand cu LP = LTH2 ; produc cantiti mari de
IL-4, IL-5, IL-6 IL-10 ;
intervin in RIU II (la al n-lea contact cu Ag) ; activeaza LB => plasmocit
producator de IgG.
2

Imuno CURS 6

Transformarea TH0-TH1-TH2 se realizeaz depinznd de condiiile de

cooperare celular
-

prezena/absena de LB: Dac la cooperarea celular n nici o etap NU

perticip LB => TH0 se transform obligatoriu NUMAI n TH1
Dac la cooperare sunt prezente LB => TH0 se
transform obligatoriu n TH2

transformarea depinde foarte mult de mecanismul de excludere reciproc.

Excluderea reciproc se realizeaz prin IL produse de cele 2 tipuri de celule
o TH1 inhib formarea de TH2 mai ales ca urmare a eliberrii de IFN-,
care are efect distructiv pentru TH2
o TH2 inhib formarea TH1 n special prin IL-10, care are efect distructiv
pe TH1
la normal rspunsul fa de unul i acelai Ag se realizeaz ori prin RIU ori prin
RIC; la normal NU exist rspunsuri mixte
unele IL sunt implicate n controlul RIU

PRINCIPALELE INTERLEUKINE IN RIU

IL 2
- molecula proteica de 15 kDa sintetizata de gena de pe crz 4,produsa de LTH
primar,0 si 1.
- la sinteza participa semnale activatorii mai ales cele de la TCR prin CD3.
Fosforilarea PLC => cascada fosfatidil-inozitolilor => IP3 si DAG
IP3 mobilizeaza Ca din REN => stimularea secretiei de calcineurina care
stimuleaza NF-AT ce patrunde in nucleu si stimuleaza genele pt IL (mai ales IL2).
DAG stimuleaza PLK care stimuleaza la randul lui NF-KB ,ce patrunde in nucleu
si stimuleaza strict genele pt IL2 si genele pt receptorii IL2 = CD65
Cale accesorie :
CD 28 (LTH) CU CD8O (APC)
IL1 ALFA CU mIL1R.
-

IL2 are efecte:

aciune autocrin
aciune paracrin (IL-2 produs de o celul activat activeaz alte celule: LB,
NK)
- >ambele aciuni sunt rezultatul stimulrii de ctre IL-2 a receptorului pentru
aceasta (IL-2 R = CD25)
CD25

heterotrimer (, , ); glicoproteina cu 3 lanturi polipeptidice

transmembranare.
2 lanturi lungi : i au segmente extracelulare foarte lungi; la capetele Nterminal al , se asociaz i constituie situsul de legare al IL-2
lanul e foarte lung,unit prin punti bisulfidice cu segm intracelular
ca urmare a stimulrii CD25 de IL-2 apar semnale activatoare pe , ,
transmise ctre profunzime doar prin lanul

Imuno CURS 6
-

e n contact cu o proteinkinaz care primind semnalelel fosforileaz intens i

direct PLC => declanarea fosfatidil-inozitolilor (elibernd IP3 i DAG) =>
stimularea prin IL-2 e o stimulare TCR-like
!!!! IL-2 activeaz diverse rspunsuri, n funcie de celula productoare:
THp si TH0 => stimuleaz RIU primare (la primul contact cu Ag)
si primele etape RIC
TH1 => stimuleaz DOAR RIC

IL 4
- glicoproteina de 20 kDa produsa prin gena de pe crz 5 de catre LTH0, dar mai
ales de LTH2.
Stimuleaz RIU pentru c are efecte:
stimuleaz producerea medular de LB
stimuleaz producia i expansiunea pe membranele APC a
moleculelor MHC II
comuta (inhiba) producia de ctre LB a Ac de tip IgM din RI
primar favoriznd producerea Ac de tip IgG din RI secundar pentru c ea activeaz un mecanism genetic mecanismul de
SWITCH sau mecanismul de comutare izotipic
La primul contact cu Ag, la cooperarea cu LB vine LTH 0 care secreta IL2 care
stimuleaza produtia de IgM. La al doilea contact cu Ag, la cooperarea cu LB vine LTH
2 care secreta IL4 cu efect de comutare.
IL 5
- glicoproteina de 100kDa produsa de LTH 0 dar mai ales de LTH 2.
-stimuleaza productia medulara de LB CD5 pozitive, care secreta Ac de tip Iga ;
LB populeaza tesutul limfoid necapsulat (GALT, BALT, SALT)
IgA= Ac polireactivi (se pot cupla cu mai multe antigene)
IL5 Inhib producia de ctre LB a Ac de tip IgM, favoriznd producia Ac de tip
IgA (activeaz mecanismul de SWITCH

B. Cooperarea LTH-LB
LB din zona bursodependenta ia contact cu Ag venit in stare libera, prin BCR
endocitare-procesare-expr pe MHC, asteptand activarea completa.
Are loc in PALS ext splina (la granita cu PALS int)
- paracorticala ggl (la granita cu coada foliculului II)
B2. COOPERARE COGNITIVA
1. Ag-independenta
contactele Ag nespecifice CD40 (pe limfoblastul B) este recunoscut de
receptorul CD40R (pe limfoblastul TH) =>permit recunoasterea
2.Ag-dependenta TCR-MCH II + Ag => semnale stimulatoare in ambele sensuri :
LTH secreta IL si LB exprima receptori pt IL.
B2. COOPERARE NON-COGNITIVA
- => activarea totala a limfoblatilor B care se transform n plasmocite (celule
productoare de Ac)
4

Imuno CURS 6
-

se produc Ac diferii, n funcie de tipul de IL stimulatoare, respectiv n funcie

de tipul de limfoblast TH
exist 3 situaii:
o limfoblastul B stimulat de IL-2 (THp) => Ac de tip IgM
o limfoblastul B stimulat de IL-4 (TH2) => Ac de tip IgG
o limfoblastul B stimulat de IL-5 (TH2) => Ac de tip IgA
=> LB stimuleaza Ag specifice LTH DAR LTH stimuleaza Ag nespecifice LB.