Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic - III)

01
06.07.2009

Pag. 1 / 18

Instituia public Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie

Nicolae Testemianu
FACULTATEA FARMACIE
CATEDRA CHIMIE FARMACEUTIC I TOXICOLOGIC

Aprobat la edina catedrei

Proces verbal _1_ din _25.08.2015_
ef de catedr, d.h.f., profesor
universitar
_____________ Vladimir Valica

Substanele medicamentoase, derivai ai pirimidinei

Indicaia metodic pentru studenii anului IV

CHIINU 2015

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic - III)

01
06.07.2009

Pag. 2 / 18

INTRODUCERE
Pirimidina (1,3-diazin) se refer la grupa heterociclurilor, care au denumirea comun
diazine.
4

3
2

3N
2

(1,2 diazin)
piridazin

(1,3 diazin)
pirimidin

(1,4 diazin)
pirazin

Pirimidina este un fragment de baz a unor substane biologic active, vital necesare, de
exemplu: nucleotidele, vitamina B1. La derivaii pirimidinei se refer i alte preparate de sintez,
cum ar fi derivaii acidului barbituric.
Scopul: De a putea efectua analiza calitii substanelor medicamentoase, derivai ai
pirimidinei n corelaie cu structura chimic, care le determin, obinerea, prevederi fat de
calitate, pstrare i utilizare.
Scopul sarcinilor:
1. De a putea efectua analiza substanelor medicamentoase din tema dat, pe cale de
comparare a proprietilor lor fizice, chimice i fizico-chimice dup datele din DAN.
2. De a putea efectua determinarea substanelor studiate n conformitate cu cerinele DAN
cu oformarea documentaiei necesare.
Planul studierii temei
Pentru studierea temei se acord lucru de laborator.
Coninutul lucrrii
Pregtirea teoretic pentru ndeplinirea scopurilor determinare.
Lucrul practic al studenilor.
Totalizare recapitulativ.

Material informativ
Majoritatea substanelor medicamentoase de sintez derivai ai pirimidinei se pot clasifica
n urmtoarele subgrupe:
1. Derivai ai pirimidin-2,4,6-trionei, sau acidului barbituric.
2. Derivai ai pirimidin-2,4-dionei, sau uracilului.
3. Derivai ai 4-aminopirimidin-2-onei, sau citozinei.
4. Derivai ai pirimidin-4,6-dionei .

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

DATA:

(Chimie farmaceutic - III)

01
06.07.2009

Pag. 3 / 18

I. Derivai ai pirimidin-2,4,6-trionei (barbiturice)

Dup aciunea farmacologic, barbituricile se clasific n: hipnotice (barbital, barbitalsodiu, fenobarbital); anticonvulsante (fenobarbital); preparate pentru narcoz (tiopental-sodiu).
Acidul barbituric reprezint ureidul ciclic al acidului malonic. El se obine prin metoda de
condensare a esterului etilic a acidului malonic cu uree.
O
O

NH2

C2H5 - O - C

CH2

C2H5 - O - C

NH2

H
N

C2H5ONa

C2H5OH

3 4

N
H

5
6

CH2
O

Acid barbituric (1H,3H,5H)-pirimidin-2,4,6-trion

Pentru acidul barbituric sunt caracteristice dou tipuri de tautomerie: ceto-enolic i
lactam-lactimic.
ceto (lactam)
O

H
N
O

N
H

OH

3 4

N
H

OH

3 4
5

N
H

N
1

HO

H
N

3 4

enolic

OH

OH

exces

OH

HO

3 4

5
6

OH

lactimic
Substanele medicamentoase, derivai ai acidului barbituric, reprezint derivai 5,5bisubstituii deci e posibil doar tautomeria lactim-lactamic, ceea ce permite de a avea dou
tipuri de derivai n forma: acid (lactamic) i de sare (lactimic).

Tabelul 1

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic - III)

01
06.07.2009

Pag. 4 / 18

Substanele medicamentoase derivai ai pirimidin-2,4,6-trionei

Denumirea latin, romn i chimic.
Formula de structur
Barbitalum
Barbital

Pulbere alb, cristalin, fr miros, cu gust

slab amar, puin solubil n ap, solubil n
ap fierbnd i alcool de 95%, uor solubil
n soluii bazice, greu solubil n eter i
cloroform.
r = 184,20

H
N

C2H5

C2H5

N
H

Acidul
5,5-dietilbarbituric
sau
(1H,3H,5H) pirimidin-2,4,6-trion
Barbitalum natricum
Barbital sodic

5,5-dietil

C2H5

NaO
N
H

Descrierea. Solubilitate.

C2H5
O

Pulbere alb, cristalin, fr miros, cu gust

amar. Soluia apoas are reacie alcalin
dup fenolftalein. Uor solubil n ap,
puin solubil n alcool de 95%, practic
insolubil n eter.
r = 206,18

sarea sodic a acidului 5,5-dietilbarbituric sau

5,5-dietil(1H, 3H, 5H)pirimidin-2,4,6-trion
Phenobarbitalum
Fenobarbital

H
N

O
C2H5

O
N
H

C6H5
O

Pulbere alb, cristalin, fr miros, cu gust

slab amar. Foarte puin solubil n ap, greu
solubil n ap fierbnd i cloroform, uor
solubil n alcool de 95% i n soluii bazice,
solubil n eter.
r = 232,24

acid 5-etil-5-fenil barbituric,

sau 5-etil-5-fenil-(1H, 3H, 5H)-pirimidin
-2,4,6-trion.
Thiopentalum natricum
Tiopental sodic
O

N
NaS
N
H

C2H5

+ Na2 CO3
CH - CH2 - CH2 - CH3
O CH
3

Substan uscat poroas, de culoare glbuie,

sau verde-glbuie, cu miros specific.
Higroscopic. Soluia apoas are mediu
bazic. Uor solubil n ap, practic insolubil
n benzen i eter.
r = 264,32

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - III)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 5 / 18

amestec de sare de sodiu al acidului 5-etil-5-(1metil butil)-2-tiobarbituric cu carbonat de sodiu

anhidru
Proprietile fizico-chimice
Derivaii acidului barbituric reprezint pulberi albe, cristaline; iar tiopentalul sodic o
mas spumoas, de culoare galben ori galben-verzuie.
Preparatele acide snt foarte puin, sau practic insolubile n ap; solubile n alcool, eter;
solubile n soluii diluate de alcali i carbonai alcalini.
Preparatele sruri snt uor solubile n ap.
Toate barbituricile au spectre de absorbie caracteristice n UV i IR.
Proprieti chimice
Reacia de formare a srurilor complexe a metalelor grele. Barbituricile, avnd
prorpieti NH-acide, intr n reacie de formare de compleci cu srurile metalelor grele (Co 2+,
Cu2+, Ag+).
O

R1

Co

R2

N
O

Reacia comun de grup s consider reacia cu srurile de cobalt (coloraie albastruviolet), care se folosete pentru determinarea identitii tuturor barbituricilor, n afar de
tiopental-sodic. Analiza se efectueaz n mediu de alcool (pentru a preveni hidroliza srii
complexe) cu adugare soluiei de clorur de calciu, care confer stabilitaii complecilor.
Preparatele formei lactamice (acide) n prealabil se transform n forma lactimic (sare) la
adugarea cantitii echivalente de soluie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l.
Cu soluia de azotat de argint, barbituricile formeaz sruri insolubile de culoare alb.
Reacia are loc n dou stadii: I. formarea srii de argint monosubstituite; solubile n exces de
carbonat de sodiu i a II obinerea srii insolubile bisubstituite n de exces de reactiv.
H
N

Na2CO3

R1

O
N
H

O
R2

N
H

Ag

R2
O

Ag

R2

N
H

Ag

R1

O
Ag

Na2CO3

R1

AgNO3

R1

NaO

R2

N
O

R1

NaO
N
H

R2

AgNO3

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

DATA:

(Chimie farmaceutic - III)

01
06.07.2009

Pag. 6 / 18

Reacia caracteristic const n interaciunea barbituricilor cu soluia de sulfat de cupru,

n prezena carbonatului i hidrogenocarbonatului de potasiu (sol. tampon), fiindc la exces
nensemnat de baz adugat se poate forma hidroxidul de cupru (II), care mascheaz culoarea
complexului.
Tabelul 2
Culoarea srurilor complexe a barbituricilor cu sulfatul de cupru
Substana medicamentoas

Culoarea srii complexe

Barbital

Culoare albastr, apoi precipitat de culoare

roietic-liliachiu.

Barbital-sodic

Culoare albastr, apoi precipitat de culoare

roietic-liliachiu.

Fenobarbital

Precipitat de culoare liliachie deschis, care nu

se schimb la pstrare.
Coloraie galben-verzuie cu precipitat

Tiopental-sodiu

Formarea formei acide a barbituricilor din srurile de sodiu. La interaciunea

soluiilor apoase a srurilor de sodiu a barbituricilor cu acizii minerali sau chiar cu oxidul
de carbon (II) din aer, are loc formarea precipitatului formei acide, insolubil n ap.
Forma acid format se poate identifica dup punctul de topire.
Descompunerea hidrolitic. La topirea barbituricilor cu baz cristalin are loc
descompunerea hidrolitic a moleculelor:
H
N

O
N
H

R1

5 NaOH

R2

Na2CO3

+ 2 NH3

R1
R2

CH - C - ONa

La acidulare se degaj bioxid de carbon (bule de gaz) i acid dialchilacetic cu miros

specific:
Na2CO3 + 2 HCl

R1
R2

CH - C - ONa + HCl
O

2 NaCl
R1
R2

+ H2O + CO2

CH - C - OH + NaCl
O

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

DATA:

(Chimie farmaceutic - III)

01
06.07.2009

Pag. 7 / 18

Reacia de condensare. Fenobarbitalul cu formaldehida formeaz produi de culoare

roz, iar barbitalul - galbeni. Barbitalul cu p-dimetilaminobenzaldehida formeaz coloraie
galben.
O

O
R1

R2

O
H

O
H

- H2O

H
O

R2

H2SO4 conc.

R2

O
R1

R1

R1

C
H

R2

Reacii specifice
Snt condiionate de particularitile structurii chimice a substanelor medicamentoase din
grupa studiat, i mai ales de prezena substituenilor n poziiile 1 i 5.
Fenobarbitalul are n poziia 5 radical fenil, pe baza cruia snt posibile reaciile, de
exemplu, de nitrare cu reducerea ulterioar a nitro-grupei, diazotrii i azocuplrii.
O

H
N

C2H5

N
H

H
N

O
C2H5

O
N
H

NaNO2

NH2

HCl

H
N

C2H5

NaOH

N
H

N
H

N
N
NaO

[H]

O
C2H5 +
N

NO2

H
N

HO

C2H5

H2SO4 conc.

N
H

H
N

NaNO3 crist.

. Cl -

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

DATA:

(Chimie farmaceutic - III)

01
06.07.2009

Pag. 8 / 18

n tiopental-sodic atomul de sulf poate fi identificat dup formarea precipitatului de

culoare neagr la interaciunea preparatului cu srurile metalelor grele.
Metode de determinare cantitativ
Determinarea cantitativ a substanelor medicamentoase n forma lactamic (acid), se
efectueaz dup metoda titrrii acido-bazice n mediu de solvent protofil dimetilformamid
(DMFA) sau amestecului lui cu benzen.
n calitate de titrant se utilizeaz soluie 0,1 mol/l de metoxid de sodiu (litiu), sau
hidroxid de sodiu n amestec de metanol i benzen; indicator albastru de timol:
H
N

R1

R2

H-C-N

CH3

H
N

NaOH

benzenmetanol

CH3

O
R1
R
- 2
O

+ H-C-N
O H

CH3
CH3

O
R1
R2
ONa

+ H-C-N

CH3
CH3

+ H2O

Fenobarbitalul posed proprieti acide destul de pronunate, de aceea determinarea

cantitativ se poate de efectuat n mediu apos n prezena acetonei (alcoolului), care mpiedic
hidroliza srii, formate n rezultatul titrrii. Titrant soluie 0,1mol/l
hidroxid de sodiu;
indicator timolftalein.
Substanele medicamentoase n forma lactim (sruri) se determin cantitativ dup
metoda acidimetric.
O cantitate de preparat se dizolv n ap proaspt fiart (pentru eliminarea oxidului de
carbon (II)) i se titreaz cu soluie 0,1 mol/l acid clorhidric pn la apariia culorii roz (indicator
metiloranj). La prezena n preparat a bazei libere (care se determin la analiza puritii) din
coninutul procentual aflat se scade coninutul procentual a bazei libere, nmulit cu coeficientul
corespunztor pentru fiecare preparat.
Determinarea cantitativ a tiopentalului sodic se efectueaz n dou etape:
1. Se efectueaz precipitarea formei acide a tiopentalului, care se extrage n cloroform.
Cloroformul se evapor i reziduul se usuc la temperatura de 70C, pn la masa constant i
se cntrete. Coninutul de tiopental se determin i dup metoda de titrare anhidr, n
reziduu dup evaporarea cloroformului.
2. Cantitatea total de sodiu care intr n componena tiopentalului-sodic i carbonatul de sodiu
(stabilizator) se determin la titrarea cu acid clorhidric sau sulfuric dup rou de metil
(acidimetria).
Determinarea cantitativ a barbituricilor se poate de efectuat dup metoda
argentometric (n varianta direct i indirect).

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic - III)

01
06.07.2009

Pag. 9 / 18

n ultimii ani pentru determinarea cantitativ a substanelor medicamentoase din grupa

barbituricilor i formelor lor medicamentoase se utilizeaz metodele fizico-chimice de analiz
(spectrofotometria, HPLC).
Derivaii pirimidin-2,4-dionei (uracil) i 4-aminopirimidinei-2-onei
(citozin)
Uracilul i omologul su timina snt baze nucleice, care intr n componena acizilor
nucleinici n form de nucleozide i nucleotide:

HO

OH

OH

N
N

uracil (2,4-dihidroxipirimidin)

HO

CH3

CH3

OH

OH

CH3

N
N

timina (2,4-dihidroxi-5-metilpirimidin sau 5-metiluracil)

NH2

NH2
N

N
HO

citozina (4-amino-2-hidroxipirimidin)
Pe baza uracilului, timinei i citozinei, prin metoda modificrii structurii lor, s-a sintetizat un
ir de substane medicamentoase, care snt metabolii (metiluracil) i antimetabolii
(fuorouracil, citarabina) a bazelor nucleice. Preparatele antimetabolice inhib sinteza DAN i
se folosesc ca preparate antitumorale.
Tabelul 3
Substane medicamentoase derivai ai pirimidin-2,4-dionei i 4-aminopirimidin-2-onei
Denumirea latin, romn i chimic
Formula de structur

Descrierea. Solubilitate.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - III)

Metiluracil

DATA:

01
06.07.2009

Pag. 10 / 18

Pulbere alb, cristalin, fr miros. Puin

solubil n ap.

Methyluracilum

RED.:

HN
N
H

CH3

2,4-dioxo-6-metil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin
Fluorouracilum
Fluorouracil

HN
O

Pulbere cristalin alb, sau cu nuan

glbuie, cristalin. Puin solubil n ap,
foarte puin n alcool.

N
H

2,4-dioxi-5-fluorpirimidin sau 5-fluorouracil

Proprieti fizico-chimice
Preparatele prezentate mai sus pulberi albe; pentru fluorouracil se permite nuan
glbuie.
n forma lactam (acid) preparatele snt puin solubile n ap, iar srurile de sodiu uor
solubile.
Toate preparatele posed intervale constante a temperaturii de topire (form lactam),
snt caracteristice spectrele de absorbie n IR- i UV.
Proprieti acido-bazice. Substanele medicamentoase din grupa pirimidin-2,4-dionei
snt acizi NH-, de aceea ca i ali acizi NH- (de exemplu: barbituricile) interacioneaz cu
srurile de Co2+ i Cu2+ cu formarea precipitatelor colorate, iar cu srurile de Ag+ - albe.
Descompunerea hidrolitic. Preparatele indicate mai sus se supun descompunerii
hidrolitice la temperatur ridicat i n prezena soluiilor bazice cu formare de amoniac, ceea ce
permite de folosit la identificarea identitii i determinarea cantitativ, dup metoda Kjeldahl.
Reacia de substituie electrofil. Preparatele derivai ai uracilului interacioneaz cu
bromul cu formare de brom-derivai corespunztori.
O

HN
O

+ Br2
N
H

CH3

Br

HN
O

+ HBr
N
H

CH3

metiluracil
Reacia dat se poate de utilizat att pentru identificare, ct i pentru determinarea
cantitativ a metiluracilului i a altor preparate din grupa uracilului.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

01

DATA:

(Chimie farmaceutic - III)

06.07.2009

Pag. 11 / 18

Reacia de formare a azocoloranilor de asemenea se refer la reaciile SE .

+

HN
O

. Cl -

+
N
H

CH3

HN
O

N
H

CH3

Reaciile specifice
La fluorouracil se determin prezena fluorului, dup mineralizare. La mineralizarea
uscat, masa preparatului se calcineaz cu amestec pentru calcinare (Na 2CO3 i KNO3), rezidiul
se dizolv n ap i se adaug soluie de CaCl2; se formeaz precipitat alb:
Ca2+ + 2 F- CaF2

Dup arderea n oxigen, ionii de fluor, absorbii de soluia de peroxid de hidrogen,

decoloreaz soluia de tiocianur de fer (III) de culoare roie:
Fe(SCN)3 + 6 F- [FeF6]3- + 3 SCNIonul de fluor se poate determina cu alizarinatul de zirconiu cu alizarin sulfonat de sodiu.
Astfel culoarea roie a complexului trece n galben (alizarina sulfonat de sodiu).
O

O-

Zr + 4 F

OH

ZrF4

SO3Na

SO3Na
O

OH

Determinarea cantitativ
Metodele comune de determinare cantitativ a preparatelor uracilului, timinei i citozinei
snt:

Titrarea acido-bazic n mediu anhidru;

Bromatometria;
Argentometria;
Metoda neutralizrii indirecte;
Metodele fizico-chimice (spectrofotometria, fotocolorimetria, CLP etc.).

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

DATA:

(Chimie farmaceutic - III)

01
06.07.2009

Pag. 12 / 18

Derivaii pirimidin-4,6-dionei
Dup structura chimic primidona (hexamidina) se aseamn cu fenobarbitalul, dar nu
este barbiturat, deoarece n molecul lipsete fragmentul de uree.
Tabelul 4
Substanele medicamentoase, derivaii pirimidin-4,6-dionei
Denumirea latin, romn i chimic
Formula de structur
Primidonum (hexamidinum)
Primidona (hexamidina)
H
N
N
H

Descrierea. Solubilitate.
Pulbere alb, cristalin, fr miros. Practic
insolubil n ap, eter i benzen, puin
solubil n alcool i aceton.

O
C2H5
C6H5
O

5-etil-2,3-dihidro-5-fenil-4,6(1H,5H)pirimidindion-4,6

Proprieti chimice
Proprieti acide. Primidona (hexamidin) posed proprieti acide, dar mai slabe ca la
fenobarbital. Este solubil n baze, ns srurile formate snt instabile. Din cauza proprietilor
acide slab pronunate, primidona nu formeaz compui compleci caracteristici cu srurile
metalelor grele.
Descompunerea hidrolitic. Primidona (hexamidina) se descompune hidrolitic, la
temperatur ridicat i mediu bazic; amoniacul degajat coloreaz hrtia roie de turnesol n
albastru:
H
N
N
H

O
C2H5
C6H5
O

NaOH

2 NH3 + Na2CO3 + H - C - H +

H5C2
H5C6

CH - COONa

Un alt produs al descompunerii hidrolitice este formaldehida, care se identific cu soluia

srii disodice a acidului cromotropic, n prezena acidului sulfuric concentrat.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - III)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 13 / 18

Determinarea cantitativ
n legtur cu aceea c proprietile acide ale primidonei (hexamidinei) snt mai slabe,
dect la fenobarbital, determinarea cantitativ se efectueaz dup coninutul de azot (metoda
Kjeldahl).
Subiectele pentru pregtirea de sine stttoare:
1. Caracteristica general a derivailor pirimidin-2,4,6-trionei, metodele de obinere i de
analiz.
2. Corelaia dintre structura chimic i aciunea farmacologic n irul derivailor acidului
barbituric.
3. Obinerea i metodele de analiz a: barbitalului, barbitalului-sodic, fenobarbitalului,
tiopental-sodic.
4. Derivaii pirimidin-4,6-dionei: primidona (hexamidina). Metodele de analiz.
5. Derivaii pirimidin-2,4-dionei; metiluracil, fluorouracil. Metodele de analiz. Utilizarea.
LUCRAREA PRACTIC DE LABORATOR
Sarcina 1. De efectuat aprecierea comparativ a calitii substanelor medicamentoase dup indicii: Descriere i Solubilitate.
Adnotare: Solvenii se aleg corespunztor DAN.
Sarcina 2. De efectuat descompunerea hidrolitic a derivailor acidului barbituric.
Scriei reacia.
Metoda: 0,1 g substan medicamentoas se tritureaz n mojar cu 0,2 g de baz
cristalin, amestecul se trece n creuzet i se calcinaez; amoniacul degajat se identific dup
colorarea n albastru a hrtiei de turnesol roie umezite. Dup adugarea la amestec n creuzeta
acidului clorhidric diluat se observ degajarea bulelor de gaz i un miros caracteristic de acid
acetic disubstituit.
Sarcina 3. De efectuat compararea proprietilor acide a substanelor
medicamentoase.
Datele de prezentat n form de tabel. De scris chimismul reaciei.
Preparatul

Sol. Co(NO)3

Rezultatul reaciei
Sol. CuSO4

Sol. AgNO3

Modul de lucru:
1.Cu soluie de nitrat de cobalt:
Pentru formele acide: 0,05 g preparat se dizolv n 2 ml de alcool, se adaug o pictur
soluie clorur de calciu , o pictur soluie nitrat de cobalt i 2 picturi soluie hidroxid de sodiu;
apare o coloraie albastru-violet.
Pentru srurile de sodiu. 0,1 g barbital-sodic se dizolv n 2 ml ap, se adaug 1-2 picturi
acid clorhidric diluat, 3 ml eter i se agit timp de 2-3 min. Stratul de eter se separ i se evapor
pn la sec. Precipitatul se dizolv n 2 ml alcool i apoi se efectueaz dup metoda pentru
formele acide.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - III)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 14 / 18

2. Cu soluia de sulfat de cupru:

Pentru formele acide: Circa 0,1 g preparat se agit timp de 1-2 min cu 1 ml soluie
hidroxid de sodiu 1%, se adaug 2 picturi soluie sulfat de cupru i 4 picturi de amestec de
carbonat i hidrogenocarbonat de potasiu; se formeaz compui compleci, care difer dup
culoare.
Pentru srurile de sodiu a barbituricilor reacia se efectueaz dup metoda indicat mai
sus fr adugarea hidroxidului de sodiu.
3.Cu soluie de nitrat de argint:
Pentru formele acide: Circa 0,1 g preparat se agit timp de 1-2 min cu 1ml sol. carbonat
de sodiu 10%, se adaug 2-3 picturi soluie nitrat de argint 2%, apare opalescen alb, solubil
la agitare, n exces soluie de nitrat de argint (circ 1ml) se formeaz un precipitat de culoare
alb.
Pentru srurile de sodiu aceeai metod, ns fr de adugare a soluiei de carbonat de
sodiu.
Sarcina 4. De efectuat reacia de interaciune a derivailor acidului barbituric cu
aldehide n prezena acidului sulfuric concentrat.
4.A. Reacia cu soluie de 30-40% de formaldehid. 0,01 g preparat se dizolv la nclzire
pe baia de ap, ntr-un ml soluie de 30-40% de formaldehid, se rcete i atent se toarn pe
pereii eprubetei 1-2 ml acid sulfuric concentrat, se nclzete pe baia de ap i se observ
colorarea.
4.B. Reacia cu p-dimetilaminobenzaldehid. 0,01-0,02 g preparat se dizolv n 10
picturi acid sulfuric concentrat, se adaug 10 picturi soluie de p-dimetilaminobenzaldehid, se
nclzete pe baia de ap i se observ culoarea. Se efectueaz proba de control.
Sarcina 5. De efectuat identificarea substanelor medicamentoase.
Sarcina 6. De efectuat determinarea cantitativ a preparatelor.
1. Barbital-sodic
1.1. Identificare:
1.1.A. Reacia de obinere a formelor acide. 0,3 g preparat se dizolv n 5 ml ap, se
adaug 1ml acid clorhidric diluat, se amestec i se las 3-5min. Precipitatul format se filtreaz,
se spal cu ap i se usuc la 100-105C pn la masa constant. Temperatura de topire a acidului
dietilbarbituric este de 189-192C.
1.1.B. Reacia pentru identificarea ionului de sodiu. Sarea de sodiu, introdus n flacra
incolor, o coloreaz n galben.
1.2. Dozare:
1.2.A. Metoda acidimetric. Circa 0,5 g preparat (masa exact) se dizolv n 30 ml de
ap proaspt fiart i rcit i se titreaz cu soluie 0,1 mol/l acid clorhidric pn la obinerea
culorii roz (indicator metiloranj).
1 ml 0,1 mol/l de soluie de acid clorhidric corespunde 0,02063 g de C 8H11N2NaO3. La
prezena n preparat a bazei libere din coninutul procentual gsit, se scade coninutul procentual
de baz liber, nmulit cu coeficientul 5,15.
Coninutul de C8H11N2NaO3 n preparat trebuie s fie nu mai puin de 98,5%.
Baza liber. La 40 ml alcool se adaug 10 picturi soluie de timolftalein i se adaug
soluie hidroxid de sodiu 0,05mol/l pn la culoarea albastr stabil. Soluia se mparte n dou

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - III)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 15 / 18

pri egale i se toarn n dou eprubete identice cu dop rodat. n una din ele se introduce 0,5 g
preparat, se agit i se centrifugheaz. Se toarn centrifugatul de pe precipitat n alt eprubet
identic i se titreaz din semimicrobiuret cu 0,05 mol/l soluie de acid clorhidric pn la
culoarea probei de control.
1 ml 0,05 mol/l de soluie de acid clorhidric corespunde 0,002 g de NaOH, care n
preparat trebuie s fie cel mult de 25%.
2.Barbital
2.1. Identificare:
2.1.A. Metoda titrrii anhidre. Circa 0,15 g preparat (masa exact) se dizolv n 10 ml
amestec de dimetilformamida i benzen (1:3), prealabil neutralizat dup albastru de timol n
dimetilformamid i se titreaz cu acelai indicator din semimicrobiuret cu 0,1 mol/l soluie de
hidroxid de sodiu n amestec de alcool metilic i benzen pn la culoarea albastr.
1 ml 0,1 mol/l soluie de hidroxid de sodiu corespunde 0,01842 g C 8H12N2O3 , care n
preparat trebuie s fie nu mai puin de 99,0% i cel mult de 101,0%.
2.2. Dozare:
2.2.A. Metoda argentometric. Circa 0,1 g preparat (masa exact) se dizolv n 10 ml
soluie carbonat de sodiu anhidru 5%. La soluia obinut se adaug 20 ml ap i se titreaz la
agitare cu soluie de nitrat de argint 0,1mol/l pn la opalescen slab.
1 ml 0,1mol/l soluie de nitrat de argint corespunde 0,01842 g de barbital.
3. Fenobarbital
3.1. Identificare:
3.1.A. Reacia pentru identificarea radicalului fenil. La 0,1 g preparat se adaug 1 ml
acid sulfuric concentrat, 0,3-0,5 g nitrat de sodiu i se nclzete la baia de ap 10min., apare o
coloraie galben (nitrofenobarbital). La rcirea soluiei se adaug 10 ml ap i pulbere de zinc.
Peste 10-15min. soluia se filtreaz, la filtrat se adaug 2-3 picturi soluie de nitrit de sodiu
2%; soluia obinut se adaug cu pictura n soluia bazic de -naftol pn la formarea culorii
rou-viinie (azocolorant).
3.2. Dozare:
3.2.A. Metoda titrrii anhidre. Circ 0,2 g preparat (mas exact) se dizolv n 10 ml
dimetilformamid, n prealabil neutralizat dup albastru de timol n dimetilformamid, i se
titreaz cu acelai indicator din semimicrobiuret, cu 0,1 mol/l soluie hidroxid de sodiu n
amestec de alcool metilic i benzen pn la culoarea albastr.
1 ml 0,1 mol/l de soluie hidroxid de sodiu corespunde 0,0232 g C12H12N2O3 , care n
preparat trebuie s fie nu mai puin de 99,0% i nu mai mult de 101,0%.
3.2.B. Metoda alcalimetric. Circa 0,25 g de preparat (masa exact) se dizolv n 15 ml
de alcool neutralizat dup timolftalein, i se titreaz cu 0,1 mol/l soluie de hidroxid de sodiu
pn la culoarea albastr.
1 ml 0,1 mol/l soluie de hidroxid de sodiu corespunde 0,02322 g C12H12N2O3.
4. Tiopental-sodic
4.1. Identificare:
4.1.A. Reacia la sulful legat covalent. 0,2 g de preparat se dizolv n 5 ml de soluie de
hidroxid de sodiu, se adaug 2 ml soluie de acetat de plumb i se fierbe; se formeaz un
precipitat negru. La rcire i acidulare cu acid clorhidric concentrat se degaj hidrogen sulfurat,
care se identific dup miros i dup negrirea hrtiei de filtru, mbibat n soluie de acetat de
plumb.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic - III)

01
06.07.2009

Pag. 16 / 18

4.1.B. Reacia de obinere a formei acide. (vezi barbital-sodic p. 5.1.A.)

Temperatura de topire a acidului 5-(1-metilbutil)-5-etiltiobarbituric 156-161.
5. Metiluracil
5.1. Identificare:
5.1.A. Reacia pentru identificarea legturii duble . La 5 ml soluie de preparat (1:100)
n ap se adaug cu pictura ap de brom. Se observ decolorarea reactivului.
6. Fluorouracil
6.1. Identificare:
6.1.A. Reacia pentru identificarea legturii duble . (vezi metiluracil p. 5.1.A).
6.1.B. Reacia pentru identificarea fluorului legat covalent. 0,5 g preparat se nclzete
cu 0,05 g sodiu metalic topit, se rcete, atent se toarn 2 ml ap, soluia se filtreaz, se adaug
la filtrat 0,5 ml acid acetic glacial. La 0,1 ml de aceast soluie se adaug la 0,2 ml de amestec,
format din volume egale de soluie proaspt pregtit de rou alizarin C i soluie nitrat de
zirconiu 0,1% n acid acetic; culoarea roie a soluiei trece n galben-deschis.
7. Primidon (hexamidin)
7.1. Identificare:
7.1.A. Reacia de descompunere hidrolitic. 0,1 g preparat se introduce n eprubet, se
adaug 0,2 g cristale hidroxid de sodiu. Eprubeta se acoper cu un tampon de vat, peste care se
aplic hrtia de turnesol umeda, i se nclzete; hrtia de turnesol se nlbstrete.
7.1.B. Reacia pentru identificarea formaldehidei dup distrugerea moleculei cu acid
sulfuric concentrat. La 0,05 g de preparat se adaug 5 ml soluie 2% sare disodic a acidului
cromotropic proaspt pregtit i se nclzete pe plas timp de 2-3 min; apare culoarea liliachie.
7.2. Dozare:
7.2.A. Determinarea azotului dup metoda Kjeldahl. Circa 0,1 g de preparat (masa
exact) se introduce n balonul Kjeldahl cu volumul de 200 ml i apoi se procedeaz dup
indicaiile din compartimentul Dozarea azotului din combinaiile organice (FS XI, I.I.-pag.
180), sau Dozarea nitrogenului din combinaiile organice (FR X, p. 1023).

Not. Rezultatele obinute la efectuarea sarcinilor 1-6 de prezentat n tabel:

Denumirea
substanelor
medicamentoase n
limba latin,romn;
denumirea raional;
formula de structur;
descriere
(pentru
substane analizate)

Identificarea
substanelor
medicamentoase - tehnica de lucru
(condiii, efectul analitic); chimismul
reaciilor (pentru substanele analizate)

Determinarea
cantitativ: medoda de
lucru,
chimismul
reaciilor pentru metode
chimice de analiz sau
postulate principae pentru
metode fizico-chimice;
formula de calcul pentru
deter-minarea
coninutului
substanei

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - III)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 17 / 18

active; concluzia despre

calitatea
substanei
analizate
n
baza
rezultatelor obinute.

Recapitulare
1. Controlul cunotinelor teoretice la ntrebrile de pregtire de sine stttoare i ntrebrile
de recapitulare.
2. Controlul drilor de seam a studenilor despre ndeplinirea lucrrii practice .
ntrebri de recapitulare:
Dai rspunsuri argumentate la urmtoarele ntrebri.
1. Scriei ecuaiile reaciilor chimice, care confirm apartenena substanelor
medicamentoase din grupa barbituricilor la ureide ciclice.
2. Argumentai solubilitatea diferit a barbitalului, barbitalului-sodic, fenobarbitalului n
ap.
3. Reieind din structura chimic, lmurii transformarea derivailor pirimidinei sub
influena bazelor n condiii diferite, pe exemplul fenobarbitalului i hexamidinei.
4. Scriei reacia interaciunii derivailor pirimidinei cu ionii de Ag +, Co2+, Cu2+ (cu indicarea
condiiilor de efectuare
a reaciei). Se poate oare de difereniat substanele
medicamentoase din grupa dat cu ajutorul acestor reactivi?
5. Dai exemple de substane medicamentoase, care pot s se descompun cu degajare de
formaldehid. Scriei chimismul reaciei.
6. Care din substanele medicamentoase derivai ai pirimidin-2,4,6-trionei pot da reacia de
formare a azocolorantului. Scriei chimismul reaciei.
7. Propunei metoda de identificare a fluorului. Scriei chimismul reaciei i condiiile de
efectuare.
8. Scriei formulele de structur a barbitalului, barbitalului-sodic i primidonei
(hexamidin). Indicai corelaia dintre structur i aciunea farmacologic.
9. Lmurii posibilitatea utilizrii metodelor fizico-chimice (UV- i IR- spectroscopie,
diferitor tipuri de cromatografie) n analiza farmaceutic a derivailor pirimidinei.
10. Reieind din structura chimic a substanelor medicamentoase derivai ai pirimidinei,
argumentai utilizarea metodelor posibile a determinrii lor cantitative.
Bibliografie
1. Conspectul leciei.
2. Babilev F.V. Chimie farmaceutic, Chiinu: Universitas, 1994.- 675 .
3. Farmacopea Romn. Ediia X-a Bucureti: Editura medical, 1993.-1315 p.
4. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. Ch.: Vector V-N SRL, (F.E.-P.
Tipografia central), 2010. 1296 p.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - III)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 18 / 18

5.
6.
7.
8.
9.

.. .- .: -, 2007. 624 .
.. . .:, 2004. 844 .
: . 1, I ., .: , 1987. 336 .
: . 2, I ., .: , 1989. 400 .
.. . 15- ., .:
, 2005. 1200 .
10. . .
.. .: , 2001. 384 .
11. . . .. .: -, 2006.
640 .
Aparataj i reactivii folosii la tema Medicamente, derivai ai pirimidinei
Substanele medicamentoase:
1.
Metiluracil
2.
Fluoruracil
3.
Barbital
Reactivii:
1. Clorhidrat de hidroxilamin
crist.
2. Soluie de clorur de bariu
3. Acid clorhidric conc.
4. Soluie de iod
5. Soluie de hidroxid de sodiu
6. Soluie de clorur de fer (III)
7. -naftol-soluie
8. Soluie de nitrit de sodiu 10%
9. Soluie de nitrat de cupru (II)
10. Soluie de clorhidrat de
hidroxilamin 1 mol/l
Vesel, aparatura:
1. Baie de ap
2. Creioane pe sticl
3. Eprubete
4. Hrtie de filtru
5. Sticl de ceas

4.
5.
6.

Fenobarbital
Thiopental sodic
Primidon (hexamidin)

11. Soluie de hidroxid de sodiu 1

mol/l
12. Soluie de acid acetic
13. Soluie de acid clorhidric 25%
14. Soluie de ninhidrin 0,25%
15. Reactivul Fehling
16. Soluie alcoolic de orcin 20%
17. Soluie alcoolic de -naftol 20
%
18. Soluie de acid clorhidric 1 mol/l
19. Reactivul Mayer