Boala Parkinson

Boala degenerativa a sistemului

nervos central
Prima descriere convingatoare i
aparine lui James Parkinson
(1817)

Tremor
Scaderea fortei musculare
Tendinta la anteflexia trunchiului
Mers cu tendinta spre trecerea de

la un ritm lent la alergare

Fara afectare cognitiva

1841 paralysis agitans

(Marshall Hall)

Boala Parkinson

Boala Parkinson idiopatica este

prezenta la toate populatiile (grupuri
etnice, rase, clase socioeconomice)
Incidenta la afroamericani este fata de

populatia alba
Asiatici 1/3-1/2 fata de albi

Incidenta in jurul a 1% din populatia

peste 65 ani (1- 1,5 milioane de
persoane afectate in USA)

Boala Parkinson

Debut intre 40 si 70 ani (incidenta maxima

in decada a sasea)
Incidenta ceva mai mare la barbati
Risc pentru rudele de gradul I de
aproximativ 5%
Componenta genetica posibila
Modificari subclinice la 75% dintre gemenii

monozigoti asimtomatici
Cazuri cu distributie familiala au fost
identificate forme cu cauzalitate genetica certa
(sub 25% din totalul cazurilor)

Boala Parkinson
Cazuri familiale in general debut mai precoce (decada a
patra), si in unele situatii evolutie mai scurta (sub 10 ani)
Mutatii ale sinucleinei (proteina care intra in compozitia
corpilor Lewy) (crs 4q)
Mutatii ale exonilor genei park2 (crs 6 q) cel mai frecvent
mutatii punctiforme sau deletii ale exonului 7, dar pot apare
in oricare dintre cei 12 exoni

Aproximativ 50% dintre cazurile cu transmitere genetica si debut

timpuriu
Se estimeaza ca dintre cazurile cu debut tarziu mai putin de 2 %
sunt datorate mutatiilor genei parkin, iar dintre cele cu debut
precoce 18% (Kahn si colab)

Mutatii ale genelor park 5, 6, 7, 8, NR4A2

Boala Parkinson

Corpii Lewy (CL) sunt considerati

trasatura histopatologica definitorie a
BP
initial descrisi in neuronii colinergici ai

substantei nenumite
ulterior in neuronii dopaminergici ai pars
compacta ai SN, in asociere cu pierdere
neuronala si glioza
In alte populatii neuronale care
degenereaza selectiv in BP si pot fi
gasite atat in cortexul cerebral cat si in
nucleii trunchiului cerebral
Sinucleina, Ubiquitina,si proteinele
neurofibrilare sunt componentele majore
ale CL
Corpi Lewy si
neurite Lewy in BP

Patologia bolii Parkinson

Deficitul neurochimic primar in boala Parkinson este pierderea

proiectiilor dopaminergice ale striatului.
Si alte populatii de neuroni pigmentati si nepigmentati (care contin sau

nu neuromelanina) din trunchi si pedunculi degenereaza si

acumuleaza corpi Levy (CL)
Apar deficite ale altor neurotransmitatori, dar de amploare mai mica
(norepinefrina, serotonina si acetilcolina sunt scazute in mod variabil in
datorita pierderilor neuronale in nucleii rafeului, locus coeruleus,
nucleul bazal al lui Meynert)

Datele recente sustin ideea ca mai multe boli neurodegenerative

(BP, boala Alzheimer) se suprapun partial

Pierderea neuronilor pigmentai din

Substantia Nigra
Normal

Boal Parkinson

Pierderea neuronilor
pigmentai din
substanta neagra

Activitate striat simetric (martor sntos)

Pacient cu BP, cu reducere asimetric a

activitii striate
Pacienii pot sau nu s urmeze terapii
dopaminergice

Reprinted from Parkinson Study Group. Neurology. 2000;55:1540-1547.

Tablou clinic

Debut frecvent unilateral, de cele mai multe ori cu

remarcat tarziu de bolnav sau de anturajul acestuia
Simptome initiale la pacientii cu Boala Parkinson (Hoehn and Yahr)
Tremor

70%

Anomalii de mers

11%

Rigiditate

10%

Lentoare

10%

Dureri musculare

8%

Pierderea dexteritatii

7%

Modificarea scrisului

5%

Depresie, nervozitate, alte tulburari psihice

4%

Tulburari de vorbire

3%

Tablou clinic
Hipokinezie / bradikinezie
Tremor de repaus
Instabilitate posturala
Rigiditate

Tablou clinic

Tremorul
Mai multe tipuri de tremor
Aspect caracteristic:
Debut cel mai frecvent unilateral
frecventa de 4/sec,
caracter de numarat bani sau de facut pilule
Tremor de repaus relaxarea completa reduce sau
opreste tremorul, iar miscarile voluntare il opresc pe
moment
EMG activitate alternativa in grupurile agoniste si
antagoniste
Fluctuatii ale intensitatii este agravat de emotii sau
mers
Frecventa constanta

Semnul Negro (al rotii dintate)

Tablou clinic

Rigiditatea
In general apare in stadiile mai avansate ale bolii
Perceptibila ca hipertonie a maselor musculare atat

la palpare si inspectie, cat si la testarea tonusului

(rezistenta la miscartile pasive), afecteaza atat
agonistii cat si antagonistii
Poate fi amplificata sau declansata daca se cere
pacientului sa efectueze cu celalalt membru o
activitate care necesita concentrare
La nivelul muschilor posturali predomina hipertonia
flexorilor (atitudinea caracteristica)
Dureri musculare (musculatura dorsala, cervicala,
solduri)

Tablou clinic
Bradikinezie = lentoare in initierea si executia unei miscari
Hipokinezie = reducerea frecventei si amplitudinii miscarii

Scaderea frecventei clipitului (se asociaza cu o usoara largire a fantelor

palpebrale semnul Stellwag), inghititului, lentoarea miscarilor de

masticatie, faciesul imobil,
dificultate in efectuarea simultana a doua miscari, afectarea miscarilor
alternante (in timpul miscarii acestea sunt progresiv mai dificile si in final
devin imposibile sau adopta frecventa tremorului pacientului)
Limitarea capacitatii de efectuare a adaptarilor posturale
Lipsa miscarilor de cooperare, absenta balansului membrului superior
in mers
Micrografie, scris tremurat (Charcot)
Disartrie hipokinetica (Caekebeke): voce cu intensitate scazuta,
monotona, grabita

Kinesis paradoxica in conditii de pericol, stress pacientul se poate

misca uneori cu o eficienta neasteptata

Tablou clinic

Tulburarile de mers
mers tarait, atitudine in anteflexie, pacientul pare sa isi

fugareasca centrul de greutate cu pasi mici si grabiti, dand

impresia ca ar cadea (festinatie)
Reactiile de aparare (de exemplu pas in spate atunci cand
pacientului i se aplica o tractiune brusca posterior) si de corectare
sunt diminuate
Caderile sunt destul de putin frecvente comparativ cu tulburarile de

mers
Mersul este ameliorat de ghidare (pacientul este sustinut de brat)
Obstacolele (prag, usa, schimbarea directiei) au efect de incetinire

a pacientului, pana la oprire completa (freezing)

Tablou clinic

Dementa 10-15% dintre pacienti

(Mayeux)
Mai frecvent la pacientii peste 80 ani (65%)
Uneori asociere cu leziuni ale substantei

albe

Hipersalivatie (posibil datorata scaderii

frecventei inghititului), seboree si
transpiratie excesiva
Alte miscari involuntare (distonii)

Modificari compensatorii ale

sinapsei dopaminergice in BP

Decompensare

Capacitate adaptativa

100%

Hiperactivitatea

80%

neuronilor
dopaminergici
restanti (cresterea
turnoverului
dopaminei)

60%
40%

Compensat
(fara simptome)

Postsinaptic
Cresterea

20%
0%

Presinaptic:

Simptomatologie usoara
Simptomatologie importanta

sensibilitatii
receptorilor pentru
dopamina

Simptomatologia devine clinic aparenta in momentul

in care s-a pierdut peste 80% din dopamina

Tratamentul bolii Parkinson

Scaderea metabolizarii
dopaminei existente
(inhibitori de MAO B si COMT)

Stimularea
eliberarii
dopaminei
(amantadina)

Cresterea cantitatii
de precursor (levodopa)

Actiune direct pe
receptori (agonisti)

Acid homovanilic

Inhibata de Tolcapone

Levodopa

Inhibata de
Carbidopa,
Benzerazida

Dopamina

MAO-B

decarboxilaza

Levodopa

Inhibitori
de MAO-B
(Selegilina)

Metaboliti
deaminati

decarboxilaza

Dopamina

Inhibitori de MAO B

Metaboliti
deaminati

COMT

Inhibata de
Entacapone,
Tolcapone

MAO-B

Levodopa

3 orto metil dopa 3 metoxitiramina

MAO-B

COMT

3 orto metil dopa

MAO-B

BHE

Perete intestinal

Metabolismul Levodopa

Metaboliti
deaminati

Preparate L-Dopa

Aciune:

influenare bun: akinezia > rigiditatea > tremorul

mai puin influenat: tulburri de mers, instabilitate poziional,

disartrie, tulburri vegetative

scderea aciunii: frecvent dup cca 3-5 ani i apariia
fluctuaiilor i diskineziilor
Furnizeaza neuronilor restanti in substanta neagra substratul
pentru sinteza dopaminei

Generice i preparate:
L-Dopa i Benserazide: Madopar 125/250 tabl., 62,5/125

cps., Madopar LT tabl. (125mg), Madopar 125 Depot-Kapseln;

L-Dopa i Carbidopa: NacomR 100/250 tabl., Nacom retard
100/200 tabl.; Isicom 100/250 tabl., StriatonR 200 tabl.

Complicaiile pe termen lung legate de

Levodopa
Diskinezii sau micri involuntare anormale
Fluctuaii n performana motorie

Complicaii motorii ale tratamentului

pe termen lung cu L-dopa

Fluctuaii ale rspunsului motor:

scurtarea duratei beneficiului indus de o doz de

L-dopa: "wearing-off"
dispariia brusc, impredictibil, a efectului Ldopa: "on-off"
distonia "perioadei-off" i distonia "matinal
precoce" care se manifest prin contracii
musculare dureroase ale gambelor
fenomenul "on-ntrziat" manifestat printr-o laten
prelungit ntre administrarea dozei i apariia
perioadei "on"
fenomenul de "absen a perioadei on", manifestat
prin lipsa total de rspuns la doza de L-dopa
fenomenul de "freezing"

Complicaii motorii ale tratamentului

pe termen lung cu L-dopa

Diskinezii (micri coreice, atetozice,

distonice, balice)
diskinezia de "vrf de doz" (aspect de

micare coreic)
diskinezia de "sfrit de doz" (aspect
distonic)
diskinezia bifazic (micri coreice + micri
balice)
Aproape ntotdeauna diskineziile sunt combinate cu fluctuaii
motorii "on-off"

Inhibitori de catecol-ometiltransferaz (COMT)

Aciune: inhibarea o-metilrii L-Dopa la 3-oximetildopa la
periferie (Tolcapon acioneaz periferic i central, Entacapon
numai periferic)
Cresc durata de viata si durata efectului levodopa prin
intarzierea metabolizarii
Preparate:

Entacapon (Comtess) tabl. 200mg;

Tolcapon (Tasmar) tabl. 100/200mg;
Toxicitate hepatica

STALEVO asociere 1:4:8 de carbidopa, levodopa si

entacapone (comprimate de 50, 100 si 150 mg)

Inhibitori de
monoaminooxidaza-B (MAO-B)

Aciune: prelungirea duratei de viata a dopaminei,

Selegilina: Deprenyl , Selegos - tabl. 5mg;

efect amfetaminic stimulant

Rasagilina (Azilect) 1 mg/zi

Absorptie rapida; varf de concentratie plasmatic 30 minute.
Monoterapie in fazele precoce si asociata cu Levodopa in fazele

avansate ale bolii (beneficii asupra fluctuatiilor motorii)

Exista date care sugereaza existenta unui efect neuroprotector
utilizarea timpurie a rasagilinei poate intarzia progresia

simptomelor
Pacientii tratati timpuriu cu rasagilina beneficiaza de un declin
functional mai redus decat cei la care tratamentul este intarziat
cu 6 luni

Agoniti ai dopaminei

Aciune: influenare directa a receptorilor D1 i D2, independent de

dopamina
timpi de njumtire diferii

Generice i preparate:
Bromocriptina, Cabergolin; Lisurid; Pergolid; -dihidroergocriptin:

Ropinirol: Requip tabl. 0,25/0,5/1/2/5mg;

Pramipexol: Mirapexin tabl. 0,125/0,25/1mg.

Agoniti ai dopaminei
Eficieni si ca monoterapie
- amn necesitatea
introducerii levodopa cu
12-36 luni
Amn/Reduc
complicaiile motorii
Pot amna progresia bolii
Au un efect de cruare a
levodopa

Se iniiaz cu doze mici i

se crete ncet
Se titreaz pn la
eficien terapeutic

pramipexole 1.5-4.5 mg/zi

ropinirole 3-24 mg/zi

Efecte secundare acute :

greaa , ameeala,
somnolena, confuzia
Nu sunt afectai de aportul
proteic alimentar

Agoniti ai dopaminei

Forme cu eliberare
prelungita (24 ore) cu efect
suplimentar de diminuare
a efectelor adverse :
Requip Modutab
Mirapexin Retard

Apomorfina
Injectabil, efect rapid

si foarte bun
Pompa cu apomorfina

Antagoniti NMDA

Blocant de mic afinitate al canalului

receptorului NMDA; crete eliberarea de
dopamin, blochez recaptarea dopaminei
i are efecte colinergice
Amantadin: PK-Merz tabl. filmat
(enterosolubil) 100mg
Efecte modeste asupra tremorului, hipokineziei

si simptomelor posturale
Poate cauza edeme, agrava insuficienta
cardiaca, exagereaza tulburarile cognitive,
agraveaza tulburarile din glaucom

Anticolinergice

Aciune: blocarea receptorilor muscarinici

centrali i periferici,

aciune clinic n B. Parkinson mai ales asupra

tremorului i a rigiditii
Efecte secundare cognitive, halucinatii, obstructie
prostatica
Efectul este cumulativ si apare dupa cateva zile de
administrare. Doza se creste pana la echilibul cel
mai bun intre eficienta si efecte secundare

Generice i preparate:

Benzatropin: Cogentinol tabl. 2mg;

Biperiden: Akineton tabl. 2mg,
Trihexiphenidil: Artane tabl. 2/5mg, Artane retard

Stimularea cerebral
profund n boala Parkinson

n boala Parkinson, tremorul de repaus pare a fi cauzat de

o grupare neuronal localizat n talamus i ganglionii
bazali care se descarc sincron (Llina`s and Jahnsen,
1982; Pare et al, 1990; Lenz et al, 1994).
n condiii fiziologice, aceti neuroni se descarc haotic
(Nini et al, 1995).
Acioneaz ca un pacemaker i activeaz cortexul premotor, aria

motorie suplimentar i cortexul motor (Alberts et al, 1969;

Lamarre et al, 1971; Bergman et al, 1994; Nini et al,1995;
Volkmann et al, 1996),
Stimularea talamic/subtalamic cu frecvene mari (pulsuri
periodice cu frecvene nalte 4100 Hz) suprim aceast
activitate de pace maker, i n consecin tremorul periferic
(Benabid et al, 1991;Blond et al, 1992).
A fost aprobat de FDA n 2002
Costuri: 25-30000

Stimularea cerebral profund

n boala Parkinson

Stimularea talamic are efect

favorabil mai ales asupra
tremorului; pare a fi util mai ales la
pacienii cu tremor esenial
Stimularea palidal are afect asupra
diskineziilor, amelioreaz rigiditatea,
crete perioadele on; are effect
minim sau poate nruti
bradikinezia
Stimularea subtalamic are efect
asupra tremorului, rigiditii,
bradikineziei.
Ar putea ameliora stabilitatea, mersul,

strile de freezing
Necesit intensiti de stimulare mai mici
(durat mai lung de utilizare)

Opiuni terapeutice n
funcie de vrst

pacient sub 60 de ani.

la tipul akinetic-rigid sau de echivalen,

Amantadin, Selegilin, agonist dopaminergic ca

monoterapie sau n combinaie
la tipul cu dominarea tremorului, anitcolinergice
n cazul unui control insuficient al simptomelor
terapie combinatorie timpurie cu L-DOPA plus
agonist dopaminergic
administrare iniial de L-DOPA ca preparat
retard este controversat, respectiv complicaiile
pe termen lung dar evident nu este nici o
deosebire de preparatul standard

Opiuni terapeutice n
funcie de vrst

pacient peste 60 de ani:

mai degrab terapie cu L-DOPA n doze mici

(pn la 400 mg/zi), apoi combinaie cu

agonist dopaminergic i/sau Selegilin; se vor
evita anticolinergicele
ct ? : n principiu ct de puin posibil, dar
att ct este necesar pentru un bun control
al simptomelor

Parkinson's Plus Syndromes

Paralizia progresiva supranucleara

Debut in decada a sasea
Tulburari de echilibru, cadere, tulburari de mers, tulburari

oculomotorii si vizuale, tulburari de vorbire, disfagie, modificari

discrete de personalittate
Oftalmoplegie supranucleara, paralizie pseudobulbara, distonie
axiala, rigiditate, lentoare in miscari, hipomimie
Lipsa tremorului, postura mai frecvent in extensie
tratament:
Levodopa - Beneficiu limitat si temporar
Zolpidem agonist GABAergic al receptorilor benzodiazepinici

ameliorarea rigiditatii si akineziei

Benztropine, trihexiphenidil, toxina botulinica usoare ameliorari ale
distoniilor
Tratamentul tulburarilor de somn,

Parkinson's Plus Syndromes

Atrofia multisistemica
Boala neurodegenerativa sporadica cu afectare motorie

centrala, cortico cerebeloasa, ponto medulara si a

componentei autonome preganglionare a sistemului
nervos vegetativ
Apare in decadele 4-6 de viata
Cuprinde mai multe entitati care pot apare separat sau
suprapuse partial:
Degenerescenta striato nigrala

Sindrom parkinsonian, lipseste tremorul, tulburari de echilibru,

tulburari de vorbire, tendinta la cadere

Atrofie olivo ponto cerebeloasa

Sindrom Shy Drager
hipotensiune ortostatica, impotenta, tulburari ale transpiratiei,
gura uscata, mioza, retentie urinara, paralizia corzilor vocale
Tratament simptomatic (o mica parte dintre pacienti

prezinta un raspuns bun si sustinut la levodopa), de

intretinere
Durata medie de supravietuire 9,5 ani

Boala Huntington

Boala degenerativa, ereditara a SNC

Asocierea de miscari involuntare de tip
coreic cu deteriorare a functiilor psihice
Descrisa de George Huntington (18501916)
Transmitere autozomal dominanta cu
penetratie completa
Gena localizata pe bratul scurt al
cromozomului 4 (4p16.3 )-> repetari ale
unei secvente trinucleotidice (CAG)
normal: 11-31 repetari
Boala Huntington: peste 38 repetari
Generatiile urmatoare vor avea un numar

mai mare de repetari

Cu cat numarul de repetari e mai mare, cu
atat boala debuteaza mai precoce

Boala
Huntington

Tulburari ale metabolismului energetic neuronal

Acumularea de oxidanti
Tulburari ale neurotransmiterii (GABA,
substanta P, acetilcolina)

Atrofie corticala difuza, predominant corticala

Atrofia nucleului caudat si putamenului,
hidrocefalie interna

Boala Huntington tablou clinic

Miscari involuntare
Sindromul coreic
debut la 30-40 ani, insidios
Miscari bruste, scurte, explozive, dispar in

somn, sunt accentuate de emotii

Mers cu aspect caracteristic

Miscari atetozice, distonii, afectarea

miscarilor globilor oculari

Parkinsonism (hipokinezie si rigiditate)
foarte evident in formele juvenile

Boala Huntington - tablou

clinic

Tulburari cognitive

Tulburari de memorie progresive, privind atat

memoria recenta cat si pe cea indepartata
afectarea capacitatii de concentrare, planificare,
efectuarea activitatilor care implica succesiuni de
activitati

Simptomatologie psihiatrica

depresia peste 50% - tulburari de somn, apetit,

scadere in greutate
Modificarea personalitatii precoce in cursul bolii;
lipsa de initiativa si interes, nervozitate. Este
urmata de modificari comportamentale
impulsivitate, violenta; tulburare exploziva
intermitenta
Dezinhibare
Schizofrenia (incidenta de 5-10 ori mai mare decat
in populatia generala) halucinatii, tulburari
paranoide
Alcoolism tulburari ale comportamentului sexual,
suicid

Boala Huntington paraclinic

Diagnostic prenatal nu este
posibila identificarea genei, se
calculeaza riscul in functie de
prezenta unor gene asociate, prin
analiza informatiilor genetice de la
parinti si bunici
Imagistica

CT, IRM
FDG-PET

Boala Huntington - tratament

Nu exista tratament curativ / eficient

Tratament simptomatic

Simptom

Tratment

Observatii

Depresie

Antdepresive triciclice
(amitriptilina, imipramina,
desipramina, nortriptilina)

Tratamentul depresiei amelioreaza si

tulburarile de tip lipsa de interes,
tulburarile de somn, tulburarile de
relationare sociala, prin aceasta
avand un posibil efect de ameliorare
a memoriei si capacitatii de
concentrare

Inhibitori selectivi ai recaptarii

serotoninei (paroxetina,
fluoxetina, sertralina).
Miscarile
involuntare

Tetrabenazina, haloperidol,
flufenazina
Medicatie pentru tratamentul
parkinsonismului si distoniilor.

Comportament
antisocial,
iritabilitate, psihoze

Clorpromazina, Sulpirid,
Quetiapina, clozapina,
risperidone

Efecte secundare

Degenerescenta hepatolenticulara

Degenerescenta hepato/lenticulara
Autozomal recesiva cromozomul 13
Perturbarea metabolismului cuprului

Aport alimentar normal de Cu 2,5-5 mg (absorbtie intestinala -> albumine serice -

> ficat -> cuproporoteine

Ceruloplasmina alfa2 globulina, fixeaza 8 atomi de Cu
Normal 35-40 mg%
Diminuarea sau absenta secretiei ceruloplasminei Cu este stocat in ficat si in
alte organe (creier, rinichi, ochi)

Efect toxic al Cu citoliza hepatica, tubulopatie renala, suferinta neuronala

Degenerescenta hepatolenticulara

Sindrom extrapiramidal complex

Sindrom diskinetic
Tremuraturi de repaus se accentueaza la
mentinerea unei atitudini (postural), paraziteaza si
miscarile voluntare (caracter voluntar)
Tremuratura de fixatie (postural) semnul spadasinului,

flapping tremor
Diskinezii faciobucofaringiene
Miscari stereotipe (mai ales ale limbii)
Miscari coreoatetozice
Mioclonii de actiune

Fenomene distonice
Rigiditate extrapiramidala
Spasme tonice, relaxare brusca

Akinezie
Tulburari de vorbire

Degenerescenta
hepato-lenticulara

Alte simptome
Tulburari piramidale
Crize de epilepsie focale sau

generalizate posibil in contextul

tratamentului cu penicilamina
Tulburari psihice tulburari de
comportament, scaderea randamentului
intelectual, pana la deteriorare mentala
grava
Tulburari oculare
inel Kayser Fleicher
Pseudocataracta (in floarea soarelui)

Tulburari hepatice

Degenerescenta hepatolenticulara

Imagerie medicala CT, IRM

anomalii in putamen, caudat,

punte, cerebel; atrofie cortico

subcorticala

Biochimic
Ceruloplasmina < 15 mg%
Cupruria > 200-500

micrograme/24 ore
Aminoacidurie g/24h (normal
300 mg/24h)

Punctia biopsie hepatica

Examenul oftalmologic

Degenerescenta hepatolenticulara

Boala Wilson debut 10-20 ani

Evolutie in pusee spre deces in 1-4 ani

Clinic predomina fenomenele distonice
Frecvent tulburari hepatice si psihice
Forma abdominala predomina afectarea
hepatica

Pseudoscleroza Wesphall-Strumpell debut

20-40 ani
Evolutie mai lenta
Clinic diskinezii (tremor cerebelo

extrapiramidal)

Tratament

Prevenirea acumularii de cupru

Diminuarea aportului de Cu (regim fara

varza, sfecla, ciuperci, ficat, nuci ,

alune, struguri stropiti cu sulfat de
cupru)
Impiedicarea absorbtiei
Sulfura de potasiu
Rasini schimbatoare de ioni

Indepartarea Cu din depozite

Agenti chelatori
Penicilamina
2, 3, dimercaptopropanol (DMP 2-5
mg/kg/zi cure de 5 zile)
Dietilcarbamat (Dithiocarb 10-20 mg/kg/zi)

Tratament antiepileptic