Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Terapia - Oncologica-Optiuni - Bazate - Pe - Evidente-Medicina Interna - Radioterapie - Oncologie Medicala PDF
Terapia - Oncologica-Optiuni - Bazate - Pe - Evidente-Medicina Interna - Radioterapie - Oncologie Medicala PDF
ACADEMICA
45
Seria
medicin
Lucian Miron
Confereniar universitar, Disciplina de Oncologie, U.M.F. Gr. T. Popa Iai,
Medic primar, Clinica de Oncologie, Spitalul Clinic de Urgene Sf. Spiridon Iai.
Ingrith Miron
Confereniar universitar, Disciplina de Pediatrie, U.M.F. Gr. T. Popa Iai,
Medic primar, Clinica de Onco-hematologie pediatric, Spitalul Clinic Sf. Maria Iai.
Ctlin Dnil
ef de lucrri, Disciplina de Hematologie, U.M.F. Gr. T. Popa Iai,
Medic primar, Clinica de Hematologie, Spitalul Clinic de Urgene Sf. Spiridon Iai.
Mihai Marinca
Asistent universitar, Disciplina de Oncologie, U.M.F. Gr. T. Popa Iai,
Medic rezident, Clinica de Oncologie, Spitalul Clinic de Urgene Sf. Spiridon Iai.
Angela Dsclescu
Asistent universitar, Disciplina de Hematologie, U.M.F. Gr. T. Popa Iai,
Medic specialist, Clinica de Hematologie, Spitalul Clinic de Urgene Sf. Spiridon Iai.
Terapia oncologic. Opiuni bazate pe dovezi, Lucian Miron (editor)
2008, Institutul European Iai, pentru prezenta ediie n limba romn
www. euroinst.ro
INSTITUTUL EUROPEAN, editur academic recunoscut de Consiliul Naional al
Cercetrii tiinifice din nvmntul Superior
Iai, str. Lascr Catargi nr. 43, 700107, C.P. 161
euroedit@hotmail.com
Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei
1111
. Iai: Institutul European, 2008
Bibliogr.
ISBN 978-973-611-538-7
LUCIAN MIRON
(editor)
TERAPIA ONCOLOGIC
opiuni bazate pe dovezi
Institutul European
2008
3
Introducere
Motto:
There is no evidence that evidence-based care is more effective
than the best judgment of a skilled and experienced physician.
Barry Bennett Lowitz
Cuprins
Seciunea I. Principii de tratament i strategie terapeutic (L.Miron)
Tratamente loco-regionale ............................................................................................. 14
Tratamente sistemice ..................................................................................................... 18
Alegerea tratamentului oncologic.................................................................................. 25
Evaluarea eficacitii terapiei......................................................................................... 30
Seciunea II. Cancerele pielii (L. Miron)
Neoplaziile cutanate non-melanice................................................................................ 35
Melanomul malign......................................................................................................... 43
Carcinomul celulelor Merkel ......................................................................................... 60
Mycosis fungoides. Sindromul Szary .......................................................................... 62
Seciunea III. Cancerele glandelor endocrine (L. Miron)
Neoplaziile endocrine multiple...................................................................................... 65
Cancerul tiroidian .......................................................................................................... 67
Cancerul paratiroidian ................................................................................................... 74
Cancerul de corticosuprarenal...................................................................................... 77
Feocromocitomul........................................................................................................... 81
Cancerele pancreasului endocrin ................................................................................... 84
Tumorile carcinoide....................................................................................................... 89
Seciunea IV. Cancerele capului i gtului (L. Miron)
Aspecte generale............................................................................................................ 94
Cancerele cavitii orale .............................................................................................. 105
Cancerele orofaringelui ............................................................................................... 109
Cancerele hipofaringelui i esofagului cervical ........................................................... 112
Cancerele cavitii nazale i sinusurilor feei............................................................... 114
Cancerul de nazofaringe .............................................................................................. 115
Cancerul de laringe...................................................................................................... 121
Cancerele glandelor salivare........................................................................................ 126
Alte tumori ale sferei ORL .......................................................................................... 128
Seciunea V. Cancerele toracice (L. Miron)
Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular.............................................................. 132
Cancerul bronho-pulmonar microcelular..................................................................... 147
Mezoteliomul pleural................................................................................................... 156
Cancerul timusului....................................................................................................... 163
I. PRINCIPII DE TRATAMENT
I STRATEGIE TERAPEUTIC N CANCER
Lucian Miron
Cancerul este un termen generic, care reunete o varietate extrem de larg de boli
caracterizate prin alterarea proceselor de cretere i proliferare celular.
n general, cancerul este definit ca grup de boli caracterizate prin creterea anarhic,
necontrolat, monoclonal a unui anumit tip de celule, ce invadeaz i distrug esuturile
din jur i capt proprietatea de a coloniza alte organe i esuturi, la distan de tumora
primar [1].
Cancerul devine o boal poligenic, n care progresia tumoral este rezultatul unor
combinaii infinite i continue de alterri genetice i epigenetice n cadrul unui proces
de selecie darwinian, cu instalarea fenotipului malign. Aceste alterri genetice
afecteaz cele ase elemente caracteristice ale cancerului, definite de ctre Hanahan i
Weinberg [2]:
independena fa de semnalele inhibitorii ale creterii i diferenierii;
capacitatea de proliferare necontrolat;
sustragerea de sub controlul apoptozei;
capacitatea de invazie;
angiogeneza;
metastazarea.
Fiecare din aceste trsturi se dovedete o int eficient i necesar pentru diagnostic i
terapia cancerului.
Inhibiia multiplicrii celulare i interceptarea creterii tumorale poate fi realizat la
nivele diferite, cum ar fi [3]:
sinteza i funcia macromolecular;
organizarea citoplasmatic i semnalele de transducie;
activitatea membranar;
expresia receptorilor de suprafa i funcia acestora;
micromediul de cretere a celulelor maligne.
n funcie de extensia bolii, celor dou categorii majore (boala localizat/extins locoregional i boala metastatic) li se adreseaz tratamente:
loco-regionale
chirurgia;
radioterapia.
sistemice:
chimioterapia;
hormonoterapia;
agenii biologici;
terapia genic.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamente loco-regionale
Tratamentele loco-regionale sunt deosebit de eficiente n controlul local al evoluiei
bolii neoplazice, jucnd un rol cheie n prelungirea supravieuirii, sau chiar n eventuala
vindecare a acesteia.
CHIRURGIA
Chirurgia reprezint cel mai vechi tratament al cancerelor i, pn recent, singurul care
asigura vindecarea la unii pacieni cu cancer. Actual, aceast modalitate i menine
locul de cel mai important tratament loco-regional al cancerelor, continund s ofere
singura speran de vindecare pentru majoritatea pacienilor cu tumori solide maligne.
De asemenea, intervenia chirurgical poate oferi o paliaie optim la pacienii cu boal
malign avansat. Chirurgia rmne tratamentul de elecie n cancerele pentru care nu
exist alternative mai eficace i mai sigure. Se apreciaz c la > 90% dintre pacienii cu
cancer se efectueaz diverse tipuri de proceduri chirurgicale n scop diagnostic,
terapeutic sau pentru paliaia bolii i ngrijirea complicaiilor acesteia [4].
Intervenia chirurgical este actual integrat n asociaii cu alte forme de tratament.
Terapia multimodal a condus la posibilitatea alegerii unor tratamente mai conservatorii
(mai puine intervenii radicale extinse) pentru unele neoplazii (ex. cancerul mamar).
Exist o tendin de a apela la intervenii agresive majore pentru unele cancere avansate,
sau de a practica intervenii conservatorii n stadiile iniiale. De exemplu, rezeciile
complexe de pancreas i ficat pot fi practicate actual cu risc mai redus datorit
progreselor tehnologiei i creterii tehnicitii actului chirurgical oncologic.
Chirurgia oncologic reprezint aplicarea principiilor chirurgicale derivate din
adaptarea procedurilor chirurgicale standard la situaiile particulare survenite n
tratamentul pacienilor cu cancer. Diversele intervenii chirurgicale joac un rol
important n tratamentul multimodal al cancerului: diagnostic, profilactic i terapeutic.
Scopul major al terapiei chirurgicale este de a rezeca n totalitate tumora, maximaliznd
pe ct posibil conservarea funciei (i formei) organului. Aceasta implic extirparea
tumorii (cu margini n esut sntos) i a ganglionilor limfatici regionali, oferind ansele
cele mai mari de vindecare i informaii histologice precise (pentru prognostic) [5].
Obiectivele chirurgiei
tratarea unor leziuni cu un nalt potenial de transformare malign rol profilactic;
stabilirea diagnosticului de certitudine i tipului histologic al tumorii rol diagnostic;
determinarea extensiei reale a bolii rol n stadializare;
tratamentul major al tumorilor maligne rol terapeutic:
Tratamentul chirurgical prezint o singur contraindicaie absolut: neoplasmele n puseu evolutiv, caz n care trebuie aplicate metode terapeutice capabile s diminueze faza
acut a bolii maligne pentru realizarea unei intervenii chirurgicale ulterioare [6].
14
Tratamente loco-regionale
RADIOTERAPIA
Radioterapia (RT) este o specialitate clinic al crei scop este distrugerea total sau
parial a unei tumori maligne cu ajutorul radiaiilor. Principiul de baz al RT este acela
de a administra o doz tumoricid de radiaii ntr-un volum-int ct mai bine precizat,
pentru a proteja esuturile normale adiacente tumorii.
Prin radiaie se nelege producerea i propagarea prin spaiu sau printr-un mediu
oarecare a unei energii cu anumite caracteristici. Radiaiile ionizante sunt acele radiaii
care sunt capabile s produc ioni la trecerea printr-un mediu.
Primul tip de radiaii aplicat n practica clinic (mai nti n diagnostic i apoi n
tratament) au fost radiaiile X. W. Rntgen (1845-1923) anuna n 1895 descoperirea
unui nou tip de radiaii ce permitea fotografierea invizibilului; la doar cteva luni
dup aceasta, E. Grubbe a propus folosirea radiaiilor Rntgen n tratamentul cancerului,
i a iradiat o pacient cu cancer mamar recidivat. RT a fost, astfel, cea de-a doua metod
de tratament a tumorilor maligne, dup chirurgie.
Rezultatele RT n primele sale decade de dezvoltare au fost modeste i marcate de
numeroase efecte secundare severe, n special cutanate (dermatite, dispariia pilozitii).
Ameliorarea rezultatelor i diminuarea efectelor secundare s-a produs treptat, prin
descoperirea tubului Coolidge (1920) i mai ales dup apariia instalaiilor de RT de
mare energie aparate de cobaltoterapie, acceleratoare liniare (1950). Potenialul deplin
al RT a fost atins ulterior, odat cu progresele rapide n tehnicile de iradiere, fracionare
i calculul dozei n volumele tumorale int. Astzi, RT se aplic n peste 50% din
totalitatea cancerelor ca parte component a tratamentului multimodal, contribuind la
vindecarea a 40-50% din pacienii cu cancer [7].
Noiuni de fizic a radiaiilor
Radiaiile X i fac parte din spectrul electromagnetic al radiaiilor, alturi de undele
radio, infraroii i ultraviolete. Radiaiile electro-magnetice pot fi imaginate ca mici
pachete de energie numite fotoni. n urma impactului unui fascicul de radiaie cu un
esut, energia fotonilor este cedat acestuia, producndu-se ejecia electronilor orbitali
din atomi, ceea ce determin formarea de ioni, de unde i termenul de radiaii ionizante.
Aceti ioni (cel mai frecvent radicali liberi de O2) sunt compui instabili, toxici, capabili
s produc distrucii la nivelul unor structuri vitale i moarte celular.
Cantitatea de energie cedat de ctre un fascicul de radiaie unui esut se apreciaz prin
calculul dozei absorbite (cantitatea de energie raportat la unitatea de mas). n prezent,
unitatea de msur utilizat pentru doza de radiaii este Gray-ul (1 Gy = 1 J/kg).
Dozele necesare pentru tratamentul unei tumori maligne sunt stabilite de ctre medicul
radioterapeut n funcie de mai muli factori, dintre care cei mai importani sunt:
Tipul i grading-ul histologic: teoretic, cu ct tumora este mai nedifereniat, cu att
este mai radiosensibil (i cu att doza util va fi mai sczut), i invers;
Aspectul macroscopic: leziunile vegetante rspund la doze mai reduse dect tumorile
infiltrative sau ulcerate;
Volumul tumoral: cu ct o tumor este mai voluminoas, cu att doza tumoricid
necesar este mai crescut;
Organele critice: prezena unor organe extrem de sensibile la aciunea radiaiilor
(cristalin, mduva spinrii etc.) n apropierea tumorii limiteaz dozele aplicate [8].
15
PRINCIPII DE TRATAMENT
Elemente de radiobiologie
Organismul uman prezint un coninut bogat de ap, energia absorbit conducnd la
producerea unor reacii n lan finalizate prin apariia unor radicali liberi i intermediari
multiplu-reactivi ai apei, care lezeaz numeroase componente celulare (proteine, lipide,
ARN, ADN). Rupturile dublu-catenare ale ADN sunt cele mai importante i critice
leziuni induse de radiaiile ionizante, care, dac nu sunt corect i prompt reparate,
conduc la moartea celulei. Prin aciunea radiaiilor sunt perturbate funcii celulare
importante precum apoptoza, semnalele de transducie i sistemul lipid-peroxidazelor.
Efectele clinice ale RT apar la finalul unui proces multistadial, complex, care poate fi
mprit (didactic) n 3 etape:
etapa fizic (1016 sec) fenomene de ionizare;
etapa fizico-chimic (1012 sec) cuprinde 2 mecanisme distincte de aciune:
direct rupturi simple sau duble ale lanurilor ADN,
indirect formarea radicalilor liberi de oxigen.
Brahiterapia:
Radioterapia metabolic:
Tratamente loco-regionale
electroni, n cazul tumorilor localizate superficial, deoarece cea mai mare parte a
energiei este cedat la o profunzime mic. Tumorile profunde sunt iradiate folosind
fascicule cu energie mare (>1 MeV). Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj este
acela c pe msur ce energia fascicolului crete, penetrana radiaiei X este mai mare,
iar doza absorbit la nivelul pielii este mai mic [10].
Brahiterapia (curieterapia)
Const n utilizarea n scop curativ a unor surse radioactive, fie introduse direct n
esutul int (curieterapia interstiial), fie plasate n contact cu tumora (curieterapia de
contact). n funcie de debitul dozei, se poate clasifica n brahiterapie high-dose rate
(HDR) i low-dose rate (LDR).
Sursele utilizate sunt materiale radioactive (izotopi) care emit n esutul din jur (prin
dezintegrare) radiaii cu energii cuprinse 0.66-1.07 MeV. Brahiterapia se poate aplica
ca metod unic sau asociat cu RTE [11,12].
Radioterapia cu izotopi (metabolic)
Utilizeaz izotopi administrai sistemic pentru iradierea tumorilor care prezint afinitate
de fixare selectiv a acestora. Dezintegrarea subsecvent a izotopilor i eliberarea de
radiaii determin efectele clinice i terapeutice urmrite.
Cele mai frecvente exemple de terapie izotopic includ: administrarea I.V. de stroniu89 (89Sr) pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostat, administrarea
oral de iod-131 (131I) n cancerele tiroidiene difereniate i hipertiroidii, sau utilizarea
de fosfor-32 (32P) pentru tratamentul anumitor sindroame mieloproliferative [13].
17
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamente sistemice
Unele neoplazii (cum ar fi leucemiile i limfoamele) se prezint ca boli generalizate de
la debut, iar numeroase tumori solide prezint caracteristici biologice de agresivitate
nalt i metastazeaz nainte de a fi diagnosticate, neputnd fi controlate prin terapiile
locale. Pentru pacienii din categoria de risc crescut este necesar administrarea unei
terapii sistemice, nainte sau dup un eventual tratament local radical [14].
Mijloacele de tratament sistemic actuale includ citostaticele citotoxice, agenii
hormonali, modificatorii biologici ai rspunsului imun sau terapiile pe inte moleculare
ce pot afecta supravieuirea celulelor canceroase din ntreg organismul.
CHIMIOTERAPIA
Termenul clasic utilizat pentru a defini tratamentul cancerelor cu ageni citostatici sau
citotoxici este chimioterapia (CHT).
Iniial, CHT a fost terapia de elecie a metastazelor. Scopul principal al tratamentelor cu
ageni chimioterapici este de a preveni ca celulele canceroase s se multiplice, s
invadeze, s metastazeze i n final s ucid gazda.
Medicaia citostatic clasic cuprinde acei compui care, administrai la animalele de
experien sau la om, posed capacitatea de a bloca proliferarea celular tumoral.
Descoperirea primelor citostatice a stat, cu rare excepii, sub semnul empirismului,
erorilor i lipsei studiilor dedicate. Odat cu creterea rapid a volumului informaiilor
despre biologia celular i factorii care controleaz creterea celular, s-a deschis ns
perspectiva descoperirii unor ci selective i specifice de control al proliferrii maligne.
Chimioterapia cancerului, ca i cea a bolilor infecioase, se bazeaz pe principiul
toxicitii selective, dup care un agent antitumoral este definit ca substan citotoxic
care distruge selectiv celulele tumorale, fr a le afecta pe cele normale. Majoritatea
citostaticelor i exercit efectele asupra multiplicrii celulare i creterii tumorale, dar
i a esuturilor normale de aici efectele toxice asupra tuturor celulelor cu rat rapid de
diviziune (mduva osoas, celulele germinale, foliculul pilos, celulele mucoaselor) [15].
Chimioterapia reprezint una dintre modalitile majore de tratament sistemic al
cancerului,alcreiscopprincipalestedistrugereatuturorcelulelormaligne,fraafecta
excesivcelulelenormalesauaperturbaproceselecelularenormale[16].
18
Tratamente sistemice
Principiile chimioterapiei
Celulele aflate n diviziune parcurg mai multe faze, care se regsesc att n esuturile
normale ct i n cele maligne.
Agenii chimioterapici acioneaz n general asupra uneia dintre fazele ciclului celular
(G1, S, G0 i M). Efectele antineoplazice ale CHT se datoreaz n principal faptului c
tumorile maligne tind s se divid mai rapid dect esuturile normale, i prezint o
fracie mai mare de celule aflate n ciclul celular reproductiv dect acestea. ntr-adevr,
o tumor crete n fazele definite de modelul Gompertz:
faza lent: pierderi celulare crescute, necroz;
faza exponenial: cretere foarte rapid, accelerat;
faza de platou: cretere ncetinit.
n general, agenii chimioterapici sunt mult mai eficace n fazele proliferative ale
ciclului celular, i n special n timpul fazei de cretere exponenial [18].
Timpul de dedublare a unei tumori este timpul necesar unei tumori pentru a-i dubla
volumul. Cinetica tumoral variaz n funcie de histologie: tumori embrionare - 30 zile,
sarcoame - 40 zile, cancere epidermoide - 60 zile, adenocarcinoame - 80-90 zile.
Metastazele prezint un timp de dedublare de 2 ori mai crescut dect tumora primitiv.
Aciunea chimioterapicelor asupra tumorilor se desfoar conform legilor lui Skipper
care, dei aplicabile numai parial tumorilor solide maligne, au impus o serie de
principii practice valoroase:
agenii citotoxici acioneaz conform principiului cineticii de ordinul unu, adic o doz de
citostatic administrat va distruge un procent constant de celule tumorale i nu un anumit
numr absolut de celule; efectul distructiv nu va fi niciodat de 100%.
cu ct timpul de dedublare a unei tumori la nceputul tratamentului este mai scurt, cu att
rspunsul la CHT este mai bun;
timpul de dedublare a unei tumori crete odat cu creterea masei tumorale, deci eficacitatea
CHT va scdea direct proporional cu creterea volumului tumoral;
citostaticele fazo-dependente sunt mai active n tumorile cu ritm rapid de cretere;
rspunsul la tratament este direct proporional cu numrul de celule aflate n fazele
proliferative ale ciclului celular;
citostaticele manifest selectivitate pentru celulele tumorale, n msura n care tumora
posed o fracie mai mare de celule aflate n diviziune; cu alte cuvinte sensibilitatea
tumorilor maligne la citostatice i selectivitatea lor depinde de caracteristicile de cretere a
esutului tumoral;
eecul aciunii terapeutice a citostaticelor este datorat instalrii rezistenei biochimice;
exist o relaie invers proporional ntre numrul de celule tumorale i posibilitatea de
vindecare a tumorii maligne prin CHT;
selecia unui citostatic eficace implic identificarea de ageni cu efect puternic inhibitor
asupra creterii celulelor tumorale, dar cu efecte minime asupra celulelor normale [17].
Asocierea chimioterapicelor
Pe baza cunotinelor despre cinetica celular, au fost elaborate principiile moderne ale
asocierii chimioterapicelor. Polichimioterapia trebuie s ndeplineasc trei importante
obiective, ce nu pot fi obinute prin monochimioterapie:
efect tumoricid maxim (cu toxicitate minim pentru gazd) pentru fiecare citostatic
din asociere;
spectru de aciune care include i subpopulaiile chimiorezistente dintr-o tumor;
prevenirea sau ntrzierea apariiei unor noi clone celulare rezistente la citostatic.
19
PRINCIPII DE TRATAMENT
Alegerea unui protocol de polichimioterapie este condus de urmtoarele principii:
se aleg cei mai activi ageni n monochimioterapie, de preferin acele citostatice ce
induc remisiunea complet;
se aleg citostatice cu mecanisme diferite de aciune, pentru a obine efecte aditive sau
sinergice asupra tumorii;
se vor asocia, pe ct posibil, citostatice cu mecanisme diferite de rezisten, pentru a
minimaliza instalarea rezistenei ncruciate;
se aleg citostatice cu profiluri de toxicitate diferite, pentru a permite asocierea n
doze optime sau aproape optime ale fiecrui citostatic;
citostaticele trebuie administrate n doze i scheme optime, la intervalele optime de
timp (intervalele dintre cicluri vor fi ct mai scurte posibil, dar fr a determina
toxicitate asupra esuturilor sensibile) [16].
Aplicaiile clinice ale chimioterapiei
Dup 50 de ani de dezvoltare terapeutic, citostaticele i-au demonstrat utilitatea prin:
capacitatea de a vindeca singure un numr de cancere: leucemiile acute, limfoamele
maligne non-hodgkiniene, boala Hodgkin, unele cancere ale sferei ORL (la adult),
tumorile cu celule germinale etc.;
capacitatea de a contribui la vindecarea unor cancere, n asociaie cu radioterapia i
chirurgia, n stadii precoce de boal (cancere de sn, ovar, osteosarcoame);
capacitatea de a crete sperana de via a pacienilor cu tumori maligne n stadii
avansate (cancere de pulmon, sfer ORL).
n consecin, scopul administrrii CHT poate fi unul din urmtoarele:
curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea CHT, singur sau n asociaie cu
alte modaliti terapeutice;
de control: cnd vindecarea nu mai este un obiectiv realist, CHT poate fi utilizat
pentru controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea calitii vieii (prevenirea
unor noi probleme evolutive i simptome);
paliativ: atunci cnd nici vindecarea, nici controlul malignitii nu sunt posibile, CHT
poate fi utilizat pentru reducerea dezvoltrii tumorii i a simptomelor secundare i,
posibil, pentru creterea calitii vieii sau obinerea unui beneficiu clinic
(ameliorarea statusului de performan, dispariia/diminuarea durerilor i/sau altor
simptome, creterea ponderal).
Chimioterapia recunoate n prezent urmtoarele forme clinice:
Primar, de inducie pentru tratamentul bolii avansate sau pentru cancerele pentru
care nu exist un alt abord terapeutic eficace;
Neoadjuvant pentru boala localizat care ar putea fi abordat iniial prin forme de
terapie loco-regional (chirurgia, radioterapia, sau ambele), dar acestea nu vor fi
complet eficace;
Adjuvant asociat tratamentelor loco-regionale cu scop radical (curativ), pentru
combaterea apariiei micrometastazelor;
Instilarea direct n sediile sanctuar sau perfuzii directe de organ sau regiuni ale
organismului afectate direct de cancer.
20
Tratamente sistemice
Indicaii
vindecarea anumitor neoplazii (Tabel 1);
paliaia unor simptome la pacienii cu cancer diseminat, cnd beneficiile poteniale
depesc efectele nefavorabile ale tratamentului;
tratamentul pacientului asimptomatic n urmtoarele circumstane:
cancere agresive i tratabile (ex. leucemie acut, cancer bronho-pulmonar cu celule mici);
tratament dovedit a scdea rata de recidiv i a crete intervalul liber de boal sau
supravieuirea general (ex. cancere de colon stadiu III, cancere mamare stadiile I-II,
sarcoame osteogene);
pentru a permite o intervenie chirurgical conservatorie n locul uneia mutilante (ex. cancere de laringe, esofag, carcinoame anale, osteosarcoame) [18].
Contraindicaii absolute
neoplazii demonstrat curabile prin intervenie chirurgical cu intenie de radicalitate
sau radioterapie curativ;
gravide (CHT se prescrie numai dup ntreruperea sarcinii sau, n cazuri speciale,
dup primul trimestru de sarcin);
funcie hematologic alterat;
insuficien medular recent;
denutriie / caexie;
com;
boli neoplazice n stadiul terminal.
Contraindicaii relative
grade severe de insuficien renal, hepatic sau cardiac (dozele de citostatic se
administreaz in funcie de valoarea constantelor biologice);
coagulopatii;
infecii severe;
tulburri psihice asociate;
chimiorezistena tumorii;
afeciuni care pot fi agravate de administrarea citostaticelor (ex. fibroza pulmonar
poate fi agravat de administrarea bleomicinei);
copii de vrste <3 luni;
vrstnici >75 de ani;
persoane debilitate, indiferent de vrst;
pacieni necooperani;
depresie psihic;
status de performan depreciat (ECOG <2, IK <70%);
anemie (Hb <8g%);
leucopenie (GA <3000/mm3);
trombopenie (Tr <150.000/mm3);
hiponatremie sau alte tulburri hidro-electrolitice i metabolice severe.
Aceste contraindicaii impun adaptarea dozelor, nlocuirea unor citostatice cu altele sau
ntreruperea temporar/definitiv a tratamentului [19].
21
PRINCIPII DE TRATAMENT
TABEL 1-1. Eficacitatea global a chimioterapiei citotoxice n diverse cancere
I. Neoplazii cu posibilitate de vindecare numai prin CHT citotoxic
Leucemie limfoblastic acut
Tumori germinale testiculare
Leucemie mieloblastic acut
Tumor Wilms
Leucemie mieloid cronic
Rabdomiosarcom embrionar
Leucemie limfatic cronic
Sarcom Ewing
Boal Hodgkin
Carcinom pulmonar microcelular (boal limitat)
Choriocarcinom
II. Neoplazii n care tratamentul multidisciplinar intensiv incluznd CHT (+/- RT) este
susceptibil s amelioreze supravieuirea fr boal, i adesea i supravieuirea general
Tumor Wilms
Limfoame cu grad crescut de malignitate
Rabdomiosarcom embrionar
Neoplazii testiculare
Sarcom Ewing
Carcinomul colo-rectal
Osteosarcom
Carcinom anal
Meduloblastom
Carcinomul esofagian
Neuroblastom
Carcinom bronho-pulmonar non-microcelular
Boala Hodgkin
Unele cancere ORL
Carcinom de col uterin
III. Neoplazii n care CHT primar este n msur s scad numrul interveniilor
chirurgicale mutilante n faza local avansat
Carcinom mamar
Carcinom laringian
Osteosarcom
Carcinom de vezic urinar
Sarcom de pri moi
Carcinom anal
Carcinom esofagian
4. Prescripii clare
Prescripiile trebuie s fie clare, detaliate i trebuie s specifice:
data nceperii tratamentului;
identitatea pacientului;
numele i dozele medicamentelor administrate;
schemele de administrare;
momentul, frecvena i/sau durata administrrii.
22
Tratamente sistemice
5. Existena unui personal de laborator specializat
Dozele de chimioterapie trebuie s fie preparate de un personal specializat, preferabil n farmacia
spitalului, i trebuie s specifice:
data preparrii i momentul expirrii;
identitatea pacientului;
numele medicamentului, numele i volumul diluiei;
doza i modul de administrare.
HORMONOTERAPIA
Hormonoterapia antineoplazic (HT) reprezint o modalitate de tratament al tumorilor
hormono-dependente, prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea aciunii lor
la nivel celular. HT este eficace n blocarea cilor de cretere a tumorilor ce provin din
esuturi a cror proliferare este controlat de ctre hormoni (hormono-dependente), cum
ar fi cancerele mamare, prostatice, endometriale, neuroendocrine i tiroidiene. n ultimii
30 de ani, au devenit disponibili un numr crescut de ageni hormonali, odat cu
nelegerea mecanismelor endocrinologiei moleculare.
Terapiile hormonale pot fi supresive (ablative, privative) intervenii chirurgicale, RT
sau medicamentoase sau aditive.
n boala metastatic, rspunsurile la HT sunt limitate n timp i se traduc ntr-o
diminuare a simptomelor (paliaie), fr a tinde s modifice sau s vindece boala.
De exemplu, n cancerul de prostat trebuie avut n vedere c:
HT nu prelungete supravieuirea,
HT ablativ (chirurgical/medical) se aplic numai n stadiile simptomatice,
efectele secundare ale HT nu sunt de neglijat [21].
23
PRINCIPII DE TRATAMENT
TERAPIILE BIOLOGICE
Una dintre caracteristicile fenotipului malign este capacitatea celulelor neoplazice de a
se multiplica n manier autonom. Componente variate ale cilor de semnal biologic de
proliferare i/sau supravieuire se activeaz sau sunt dereglate n cancerele umane.
Studiile actuale au demonstrat c o modificare molecular reprezint evenimentul-cheie
implicat n patogeneza specific fiecrui cancer, ceea ce ofer posibilitatea identificrii
unor noi intervenii terapeutice. Odat cu creterea volumului cunotinelor privind
carcinogeneza, s-a dezvoltat o pletor de inte terapeutice moleculare n cancerele
umane, care au fost utilizate n dezvoltarea noilor terapii antineoplazice biologice,
intite (targeted). Prima dintre acestea a fost probabil reprezentat de hormonoterapia
cancerului mamar n funcie de prezena receptorilor estrogenici (RE), i respectiv, a
celui prostatic, n funcie de prezena receptorilor androgenici.
Mai recent, peptidele receptorului factorului de cretere epidermal (EGFR, HER2/neu)
au devenit inte terapeutice viabile n tumorile umane solide epiteliale (cancerele
bronho-pulmonare, de cap i gt, mamare, colo-rectale). Descifrarea mecanismelor
cascadei transduciei semnalelor biologice intracelulare i a interaciunilor proteice
complexe ce regleaz ciclul celular aberant n celulele maligne s-a tradus prin apariia
unei varieti de molecule mici sau anticorpi monoclonali cu aciune inhibitorie a
acestor ci; astfel, s-ar permite variailor mediatori s dezvolte i s restaureze controlul
ciclului celular n celulele maligne. Capacitatea de a declana terapeutic apoptoza n
celulele canceroase adaptate la o supravieuire prelungit reprezint de asemenea o cale
de abord promitoare n viitor. n sfrit, angiogeneza, ca fenomen complex major ce
reflect capacitatea celulelor maligne de a dobndi vascularizaie proprie (evenimentcheie n proliferarea celulelor tumorale) a stimulat apariia de noi terapii cu aciune, fie
asupra celulei endoteliale, fie a factorilor de cretere vasculari [20].
Principalele terapii, intite, disponibile actual se adreseaz celor 6 mari arii de impact:
inhibiia domeniului extracelular a factorului de cretere:
anticorpi monoclonali (ex. trastuzumab, Herceptin; cetuximab, Erbitux);
inducerea apoptozei:
anticorpi TRAILRI, strategii antisens Bcl-2 (G3139), strategii de aciune asupra p53 (ONIX015, INGN 201, Nutilins);
antiangiogeneza:
24
SCOPUL TRATAMENTULUI
nainte de a decide asupra tratamentului recomandat pacientului cu cancer, trebuie
precizat scopul acestuia. Dac acesta este vindecarea, strategia terapeutic este diferit
de cea aleas n scop paliativ (simptomatic):
cnd scopul este vindecarea, se va opta pentru un tratament multimodal agresiv, n
ciuda efectelor secundare pe termen lung i scurt, care trebuie acceptate de ctre
pacient;
dac scopul principal este paliaia, obiectivul principal este reprezentat de calitatea
vieii i cel secundar de prelungirea supravieuirii, iar toxicitatea va reprezenta
parametrul esenial n alegerea terapiei; dac vindecarea nu este posibil, scopul
rezonabil este cel de a permite pacientului s supravieuiasc ct mai mult cu o
calitate a vieii convenabil.
Este important pentru terapeut s tie ce tip de tratament administrat pacientului
respectiv ar avea ca rezultat o supravieuire mai lung i o calitate a vieii mai bun.
25
PRINCIPII DE TRATAMENT
Asemenea informaii ajut terapeutul s aleag programul terapeutic, i pacientul s l
accepte. Se recomand ca pacientul s fie informat cu privire la scopul tratamentului, la
faptul c se ine cont de dorinele sale n legtur cu acesta i dac obiectivele acestuia
sunt realiste, ceea ce ar contribui la evitarea neplcerilor i anxietii ce survin uneori
cnd pacientul nu cunoate posibilitile i efectele secundare ale terapiei.
Pentru a propune obiective corecte ale tratamentului bolii neoplazice, terapeutul trebuie:
s cunoasc istoria natural i responsivitatea cancerului la terapia propus;
s aib cunotine despre principiile i utilizarea practic a fiecrei modaliti
terapeutice posibil eficace n cancerul respectiv;
s fie familiarizat cu teoria i practica utilizrii chimio- i/sau a radioterapiei;
s fie informat cu privire la strategia terapeutic i particularitile de rspuns al
cancerului tratat;
s obin datele eseniale cu privire la histologia, stadiul bolii, statusul de
performan, comorbiditile asociate i chiar situaia socio-economic a pacientului;
s in cont de opiunile pacientului, s aplice tratamentul unui pacient informat i
responsabilizat de efectele secundare ale terapiei (26).
STABILIREA DIAGNOSTICULUI DE NEOPLAZIE
Medicul oncolog trebuie mai nti s precizeze i s verifice, cu ajutorul elementelor
disponibile, diagnosticul de neoplazie, diagnosticul de sediu primar i de extensie a
tumorii, naintea varietii histologice; mai mult, clinicianul trebuie s fie convins c
acesta este concordant cu datele clinice [21].
Ca regul general, trebuie s existe dovada histologic sau citologic a bolii maligne,
asociat tabloului clinic, imagistic i biologic de neoplazie.
Diagnosticul patologic, ca i cel clinic, reprezint de fapt o opinie cu diverse nivele de
certitudine. Prima parte a diagnosticului de cancer (i cea mai facil) este, de obicei,
stabilirea caracterului malign sau benign al esutului examinat. Deoarece majoritatea
anatomopatologilor nu afirm diagnosticul de cancer dac acesta nu este unul cu grad
nalt de certitudine, n general, diagnosticul de neoplazie este unul credibil. Clinicianul
trebuie ns s fie circumspect n faa formulrilor de tipul trsturi care sugereaz sau
nalt sugestiv, aspecte atipice, discarioz major, atipii severe etc. n asemenea
situaii, este recomandabil a se revedea examenul histopatologic, eventual de ctre un al
doilea anatomopatolog (solicitarea celei de-a doua opinii).
Absena diagnosticului de cancer nu semnific neaprat c acesta nu este prezent,
ci c nu a putut fi stabilit cu certitudine pe esutul disponibil i necesit repetarea
examenului, eventual cu integrarea datelor clinice. Unele cancere necesit material
biologic mai consistent pentru coloraii speciale, evaluri imunohistologice, citometrie
de flux, examinare n microscopia electronic sau studii mai sofisticate, ca evaluarea
rearanjrii genelor sau profilul genetic.
A doua parte a diagnosticului histologic este opinia asupra tipului de cancer i a
esutului de origine. Aceast precizare nu este ntotdeauna necesar sau posibil, dar
este de cele mai multe ori util n stabilirea terapiei adecvate i a prognosticului [22].
Neoplaziile n care diagnosticul generic face necesar precizarea varietii histologice,
indispensabil pentru stabilirea conduitei terapeutice, sunt reprezentate de: limfoame
(boala Hodgkin sau limfoamele maligne non-Hodgkin), neoplazii testiculare (tumori
seminomatoase pure sau non-seminomatoase), carcinoame bronho-pulmonare (microsau non-microcelulare), sarcoame de pri moi (subtipuri histologice mai puin
26
27
PRINCIPII DE TRATAMENT
STATUSUL DE PERFORMAN
Statusul de performan (performance status, PS) al pacientului se refer la nivelul de
activitate de care acesta este capabil. PS s-a dovedit un indicator prognostic i predictiv
independent de stadiul bolii i tipul histologic, care reflect condiiile de comorbiditate
ce influeneaz evoluia sub tratament.
Medicul oncolog este familiarizat cu 2 scale de apreciere a statusului de performan:
scala Karnofsky este ealonat n 10 nivele de activitate (100-0%), cu avantajul unei
aprecieri mai nuanate, dar cu dezavantajul de a fi mai dificil de memorat i de a face
discriminri mai puin utile clinic;
scala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) conine doar 5 nivele de
activitate (0-5), prezentnd avantajul facilitii superioare de utilizare, cu pstrarea
utilitii clinice a categoriile delimitate [24].
Criteriile de apreciere a scalelor menionate (prezena simptomatologiei, nivelul de
activitate fizic posibil, gradul de imobilizare la pat) discrimineaz pacienii n cei cu
status bun de performan i cei cu status depreciat, care rspund mai rar la tratament i
supravieuiesc mai puin. Statusul de performan este un criteriu foarte important de
decizie terapeutic; indiferent de stadiul bolii i tipul histologic, statusul de performan
depreciat este un obstacol major, care contraindic terapia oncologic activ. La
pacientul vrstnic, decizia de administrare a terapiei este dictat n primul rnd de
statusul de performan i nu de variabila vrst.
Statusul de performan este de asemenea un element de evaluare a rezultatelor terapiei,
fiind o parte component a noiunii de beneficiu clinic (a se vedea mai jos).
DECIZIA TERAPEUTIC BAZAT PE EVIDENE
Toi oncologii consider studiile clinice i terapiile experimentale ca o parte integral i
inseparabil a oncologiei. Acceptarea larg a necesitii studiilor clinice prospective i
testrii continue de noi terapii, noi strategii i concepte subliniaz importana clarificrii
i diferenierii ipotezelor de fapte, experienei personale de rezultatele experimentale i
opiniilor de rezultate. Aceast separaie reprezint baza medicinei bazate pe evidene,
iar oncologia este una din specialitile cu cele mai bogate tradiii n practicarea
acesteia. Ideea central a medicinei bazate pe evidene este ierarhizarea calitativ a
dovezilor relevante n elaborarea deciziei terapeutice [26].
n alegerea unui tratament, oncologul va face apel la cunotine bazate pe standardele de
terapie actuale i mai puin pe experiena personal. Standardele de tratament sunt
bazate pe studii clinice, modele practice concepute pentru a elimina posibilitatea unor
erori sistematice [27].
Principiul medicinei bazate pe dovezi este extrem de util pentru protejarea pacienilor de
excesele medicinei anecdotice. Primul stadiu al deciziei bazate pe evidene este
observarea atent a observaiilor disponibile. Dup conturarea unui scenariu bazat pe un
set de date clinice, se va proceda la identificarea punctelor slabe i completarea acestor
date fie cu informaii clinice adiionale, fie prin cutarea n literatur, sau ambele.
Etapele deciziei terapeutice sunt:
asocierea datelor clinice;
etiologia;
manifestrile clinice ale bolii;
testele diagnostice i diagnosticul diferenial;
prognosticul;
28
III
IV
V
Sursa evidenelor
Studii mari, de nalt calitate i cu mare putere statistic, randomizate, sau meta-analize ale
studiilor randomizate care prezint rezultate statistice concordante
Studii cu putere redus, inadecvate, cu posibile erori sau care prezint rezultate statistic
neconcordante
Studii nerandomizate, cu bra de control concomitent
Studii nerandomizate, cu un bra de control istoric (studii de faz II, cu un singur bra)
Recomandri ale comisiilor de experi (consens), comunicri de cazuri, studii retrospective
Grad
A
B
C
D
Recomandare
Exist evidene de nivel I / date concordante din studii multiple de nivel II-IV
Exist evidene de nivel II-IV i datele sunt, n general, concordante
Exist evidene de tip II-IV dar datele sunt, n general, neconcordante
Exist evidene reduse sau empirice, nesistematice
II
29
PRINCIPII DE TRATAMENT
30
Alte modificri obiective pot aprea i pot fi uor apreciate (dar nu i msurate!) n
boala evaluabil; aceasta nu constituie o categorie a criteriilor RECIST.
De exemplu, modificrile neurologice secundare tumorilor cerebrale primare nu pot fi
msurate, dar pot fi evaluate prin teste neurologice. Un sistem arbitrar de clasificare a
severitii afectrii neurologice poate fi cel utilizat n clasificarea efectelor toxice ale
chimioterapiei (sistemul OMS sau al National Cancer Institute).
Markerii tumorali
Modificrile tumorale obiective sunt adesea dificil, dac nu imposibil, de documentat.
Pentru unele neoplazii, dozrile de produi tumorali (hormoni, antigene, anticorpi) pot fi
un mijloc de a evalua rspunsul tumoral sau de a monitoriza apariia recidivei; exemple
(aproape) ideale sunt imunoglobulinele (mielomul multiplu) i gonadotrofina chorionic
uman (HCG) (choriocarcinoame), n timp ce ali markeri (antigen specific prostatic,
PSA; -fetoproteina, AFP; antigen carcino-embrionar, CEA; etc.) sunt n general mai
puin fideli i utili. Antigenul CA-125 poate fi utilizat ca indicator care determin singur
progresia bolii dup linia I de tratament n cancerul ovarian avansat.
Modificrile subiective i calitatea vieii
Noiunea de beneficiu clinic reunete 3 parametri obiectivi uor de evaluat: statusul de
performan (apreciat pe scala Karnofsky sau ECOG), durerea i scderea ponderal.
Ameliorarea unuia singur din aceti trei factori (fr deprecierea celorlali), pe o durat
de cel puin 4 sptmni, semnific obinerea beneficiului clinic, care este o modalitate
obiectiv de evaluare a eficacitii unui protocol terapeutic [25].
Clinicianul utilizeaz adesea o evaluare subiectiv a strii generale ca parametru de
orientare i decizie (prezena unei ameliorri dup tratament sau o evoluie nefavorabil,
sub forma percepiei asupra calitii vieii). Parametrii de evaluare a calitii vieii s-au
dovedit a fi un factor independent de predicie a rspunsului tumoral i supravieuirii n
anumite cancere, i sunt componente importante ale rspunsului la terapie. Pentru unele
neoplazii, ameliorarea calitii vieii este cel mai fidel indicator al supravieuirii.
31
PRINCIPII DE TRATAMENT
O modificare subiectiv este perceput de pacient, dar nu neaprat i de ctre clinician
sau alte persoane din anturajul pacientului. De multe ori, ameliorrile subiective i o
calitate acceptabil a vieii prin tratament paliativ sunt de mai mare importan dect un
rspuns obiectiv dup un tratament oncologic activ. Mai mult, dac acest rspuns nu se
asociaz i cu o ameliorare subiectiv, pacientul nu va fi convins c tratamentul este
util. Totui, pacientul va trebui informat c dup o deteriorare pasager a strii de bine,
datorat agresivitii terapiei, poate surveni o ameliorare substanial pe termen lung.
De exemplu, n cazul CHT adjuvante, majoritatea pacienilor vor accepta toxicitatea secundar ca
pre al unei posibile vindecri a cancerului, ns aceast atitudine depinde totui de severitatea i
durata simptomelor, afectarea funcional i percepia bolii n faza acut. Cnd CHT este
administrat cu intenie paliativ, att pacienii, ct i terapeuii sunt mai puin dispui s tolereze
efectele secundare asociate anumitor protocoale. Practic, chiar dup CHT paliativ se pot obine
ameliorri obiective, adesea asociate cu ameliorri subiective.
32
33
PRINCIPII DE TRATAMENT
Kinsella TJ, Sohn J, Wessels B. Principles of radiation oncology. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:41-57.
Parker RG. Radiation oncology. In: Casciato DA. Manual of clinical oncology. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2005:44-49.
Bloomer VD, Hellman S. Normal tissue responses to radiation therapy. N Engl J Med 1975;293:80.
Nagy V, Ghilezan N. Metode de tratament. In: Ghilezan N, ed. Curs de oncologie Universitatea de medicin
i farmacie Iuliu Haieganu, Catedra de oncologie-radioterapie 1999:63-84.
LeBougeois JP, Cavadaura J, Eschwege F. Radiothrapie oncologique. Paris: Herman 1992.
Bonadonna G. Principi clinici de chimioterapia. In: Bonadonna G, ed. Medicina Oncologica. 7ma ed. Milano:
Masson, 2003:361-412
Perry MC, Clay M, Donebower RC. Chemotherapy. In: Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, eds.
Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:483-537.
Takimoto Ch. Principles of chemotherapy. In: Pazdur R Coia LR, Wagman LD, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:21-38.
Miron L. Principiile chimioterapiei antineoplazice. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului:
principii i practic. Iai: Kolos 2005:3-37.
Chu E. Drug delivery. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of
oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:307-317.
Bdulescu F, Voicu V, Pop L. Vademecum de chimioterapie antineoplazic. Bucureti: Editura Medical,
1999.
Johnston SRD, Chua S, Swanton CH. Principles of targeted and biological therapies. In: Chang AE, Ganz PA,
Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 73-90.
Miron L. Citostaticele, modificatorii biologici i hormonoterapia uzual: clasificare, utilizare, toxicitate. In:
Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii i practic. Iai: Kolos 2005:38-74.
Skeel RT. Selection of treatment for the pacient with cancer. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:26-45.
Bentzen SM. A user guide to evidence-based oncology. Eur J Cancer 2003;1(6):77-91.
Miron L. Evaluarea pacientului cu cancer i alegerea unui tratament chimioterapic. In: Miron L, Miron I, eds.
Chimioterapia cancerului: principii i practic. Iai: Kolos 2005:75-88.
Ubel PA. Patient decision making. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based
approach. New York: Springer, 2006:177-183.
DeVoto E, Kramer BS. Evidence-based approach to oncology. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 3-14.
Fervers B, Philip T, Haugh M, et al. Clinical practice guidelines in Europe: time for European cooperation for
cancer guidelines. Lancet Oncol 2003;4:139-140
Skeel RT. Systemic assessment of the patient with cancer and long term medical complications of treatment.
In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2003:26-45.
Tannok IF. From evidence-based medicine to clinical practice: not always straightforward. Eur J Cancer
2003;1(6):93-101.
Therasse P. From clinical trials to evidence based medicine: how to build the evidence. Eur J Cancer
2003;1(6):55-65.
American Society of Clinical Oncology. Outcomes of cancer treatment for technology assessment and cancer
treatment guidelines. J Clin Oncol 1996;14:671-679.
Hortobagyi GN. Foreword. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach.
New York: Springer, 2006:VII-IX.
34
inflamaii cronice:
fistule, dermatit de staz, cicatrici cheloide/ postvaccinare, leziuni atrofice;
CANCERELE PIELII
Caracteristici generale:
Carcinoamele bazo-celulare
tumora malign cea mai frecvent a pielii (75-84%);
la vrstele avansate, cu istoric de expunere solar, la radiaii, arsenic, ulcer cronic,
osteomielit; pot surveni i la tineri;
n faza iniial: mic papul translucid, aparent denivelat, cu telangiectazii fine, cu
cretere lent i progresiv;
n fazele avansate se pot distinge unele subtipuri clinice [5]:
keratoz solar,
keratoz arsenical,
radiodermit cronic,
leziuni papulare premaligne viral-induse (HPV).
36
No
No
No
N1
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
PROGNOSTIC
Carcinoamele cutanate sunt neoplaziile cu prognosticul cel mai bun, datorit evoluiei
lente i posibilitilor precoce de diagnostic.
n leziunile limitate, primul tratament poate obine vindecarea definitiv n 80-90% din
cazuri; tratarea recidivelor determin un nivel de vindecare de 92-96%.
Pentru formele avansate supravieuirea la 5 ani este de 55-60%, nu numai datorit
recidivelor locale, dar i prin metastaze regionale [8].
37
CANCERELE PIELII
PRINCIPII DE TRATAMENT
Scopul tratamentului este eliminarea complet a tumorii, cu consecine funcionale i
cosmetice ct mai reduse posibil.
Chirurgia reprezint principala modalitate terapeutic, att pentru CBC, ct i pentru
CSC in situ / invazive.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Excizia chirurgical (sub anestezie local) ofer anse crescute de vindecare att
pentru CBC ct i pentru CSC (potenial metastatic mai mare!), asigurnd margini de
excizie adecvate i obinerea de prelevate ce pot fi analizate histologic complet.
Majoritatea NCNM pot fi excizate conservator cu limite de siguran mai nguste
dect melanoamele maligne; margini de excizie de 0,5-1 cm n esut sntos sunt
suficiente n majoritatea cazurilor pentru a reduce nivelul recidivei locale sub 5%.
Chirurgia plastic poate fi necesar pentru a acoperi defectul postoperator.
Trebuie examinai ganglionii de drenaj regional; limfadenectomia se va practica cnd
sunt identificate adenopatii.
Cnd exist dovada unei excizii largi (cu margini de rezecie probate ca histologicnegative) se recomand supravegherea periodic riguroas, fr tratament adjuvant.
Excizia chirurgical a tumorii primare n CBC determin o rat de recidiv de 4,8%
la 5 ani (2,9% dac dimensiunea leziunii este < 5 mm).
Procedura Mohs este o tehnic chirurgical progresiv ce permite excizia treptat a
tumorii pn ce sunt obinute margini de rezecie negative [9]:
excizia cu margini foarte nguste a tumorii i procesarea prin examene extemporanee la
ghea succesive, cu control teoretic total (100%) asupra marginilor de rezecie;
tehnic cu durat mai redus dect chirurgia clasic, dar foarte laborioas;
standard actual n SUA pentru leziunile cu risc crescut i recidivele NCNM.
radioterapia de contact
4-10 edine; puin utilizat actual datorit limitelor tehnice (radiaii puin penetrante);
electrono-radioterapia extern
doze totale (DT) 20-30 Gy fracionate n 6-8 sptmni; penetran >2-5 mm (CBC infiltrative);
38
Margini
Doze i fracionare
< 20 mm
20 mm
5-10 mm
15-20 mm
Contraindicaiile RT
genodermatozele care predispun la CP (sindromul de CBC nevoid, xeroderma
pigmentosum)
bolile de colagen (lupus eritematos diseminat, sclerodermia) [10].
Tratamentul loco-regional: Metode dermatologice
Sunt reprezentate n special de electrocoagulare i criochirurgie.
Electrodesicaia i chiuretajul lezional (EDC)
Iniial, se practic chiuretarea larg a leziunii, repetat cu chiurete mari i mici, pentru
citoreducia esutului moale, urmat de electrodesicaia de la baz spre periferie pentru a
distruge celulele reziduale. Se aplic 2 pn la 4 cicluri, n funcie de localizarea i
profunzimea leziunii. Rezultatul este vindecarea plgii n al doilea timp, cu cicatrice
atrofic hipopigmentat. n cazul n care chiuretajul trebuie extins spre esutul
subcutanat, sau aspectul este sclerotic, se recomand excizia larg a leziunii.
Dezavantajul EDC este absena mostrei chirurgicale care s permit examinarea
marginilor i obinerea datelor privind profunzimea histologic a invaziei. EDC este o
metod terapeutic puin documentat; unele studii mici atest rate de recidiv de 3,7%.
Rezultatele acestei tehnici sunt dependente de experiena operatorului. Procedura este
uor de practicat i n ambulatoriu, cu morbiditate minim, dar cu dezavantajele sus
menionate.
EDC este un tratament primar eficient n CBC cu risc sczut, carcinoamele in situ de
mici dimensiuni sau n CSC minim-invazive n localizri de risc redus (tumorile
superficiale [profunzime 3-4 mm]. ale trunchiului) sau n boala Bowen [11].
Criochirurgia
Utilizeaz aplicarea de nitrogen lichid cu dispozitive de spray ce permit atingerea de
temperaturi de nghe profund (195.5C), rezultnd distrucie i necroz tisular, cu
vindecare n al doilea timp. Se utilizeaz cicluri de cte 2 aplicaii. Cele mai frecvente
efecte secundare sunt edemul tranzitoriu, durerea i eritemul; pot surveni necroz i
condrit. Rezultatele cosmetice sunt similare cu cele obinute prin EDC.
Criochirurgia reprezint un tratament relativ eficace n CBC de risc sczut ca i n
unele CSC. Se poate recomanda la pacienii care refuz sau nu sunt candidai la
chirurgia clasic (tumori de mici dimensiuni ale pleoapelor, nasului, spatelui sau n
CBC de tip morfeic); este contraindicat n carcinoamele sclerozante [12].
39
CANCERELE PIELII
Tratamentul topic i intralezional
Ocazional, pacienii se prezint cu numeroase cancere cutanate, ce nu pot fi rezecate
complet (particular frecvente la cei imunosupresai).
Chimioterapia topic cu 5-fluorouracil (5-FU) (crem 1% sau 5% x 2/zi, 6-8
sptmni) poate determina rezultate mai ales n keratozele solare i CBC.
Este de dorit a se obine un efect inflamator, iar dac acesta nu survine, concentraia
medicamentului, frecvena aplicrii sau durata tratamentului trebuie crescute.
Dezavantajele terapiei sunt fotosensibilizarea, reacii alergice i risc de cancer cutanat.
Permite progresia n profunzime a leziunii, n timp ce la suprafa aceasta las impresia
unei regresii clinice.
Asocierea 5-FU cu 2,4-dinitroclorobenzen se recomand n anumite cazuri de boal
Bowen i de carcinom epidermoid in situ.
Datele actuale (studii puine, numr mic de pacieni) nu susin utilizarea 5-FU topic ca
tratament primar pentru CBC, CSC in situ sau CSC invazive !
Injectarea direct intralezional de interferon- (IFN-) 1,5 U x 3/sptmn a
determinat rezultate bune n CBC, dar determin o rat crescut de recidive precoce
(tratamentul chirurgical este de preferat). Tehnica poate fi util n formele recidivate
local dup chirurgie i/sau RT [13].
Evidenele actuale nu susin utilizarea IFN intralezional ca tratament primar n NCNM!
Terapia cu laser i fotodinamic
Laserul cu dioxid de carbon (CO2) este o metod distructiv, ca i electrodesicaia i
chiuretajul. Terapia fotodinamic implic administrarea unui drog (sistemic sau topic) i
activarea sa ulterioar prin lumin (diode laser i non-laser: lmpi cu halogen, xenon,
fluorescente etc.) pentru a produce radicali liberi de oxigen electronofili care distrug
selectiv celulele int.
Terapia cu laser i fotodinamic se asociaz cu un risc crescut dup orice expunere
solar, mai ales la persoanele care triesc n climate calde. n unele studii se noteaz
o rat crescut de eec comparativ cu chirurgia, criochirurgia i RT.
Datele actuale de eficacitate nu susin utilizarea terapiei fotodinamice n tratamentul
CBC sau CSC in situ i invazive, n absena unor studii suplimentare ! [14].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) adjuvant n CBC i CSC nu are un rol confirmat. Totui, unele
citostatice (cisplatin, 5-fluorouracil, metotrexat, bleomicin) prezint activitate
semnificativ; nu exist ns date din studii clinice mari [15].
Tratamentul bolii metastatice
Metastazele la distan pot apare la circa 2% din pacienii CSC i la 0,1% din pacienii
cu CBC. Nu exist terapii standard eficace n formele metastatice de NCNM, iar studiile
din literatur sunt puine.
Asocierea C-DDP cu 5-FU/doxorubicin este recomandat n tratamentul NCNM
metastatice, cnd chirurgia nu mai este curativ, cu rate de rspuns >70%. Au fost
raportate unele rezultate n urma asocierii de IFN- sau acid 13-cis-retinoic
(isotretinoin) [16].
40
ziua 1
zilele 1-4
Cisplatin
75 mg/m
Doxorubicin
50 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni
ziua 1
ziua 1
Aasi SZ, Leffell DJ. Cancers of the skin. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:17171744.
Gloster HM Jr, Brodland DG. The epidemiology of skin cancer. Dermatol Surg 1996; 22:217.
Burmeister BH, Smithers BM, Poulsen MG. Skin and melanoma cancer. n: Pollock RE, ed. UICC
Manual of oncology. 7th ed. New York: Wiley & Sons, 1999:325-340.
Gillard M, Wang TS, Johnson TM. Nonmelanoma cutaneous malignancies. n: Chang AE, Ganz PA,
Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1093-1110.
Hegge PU, Gause B. Skin cancers and melanoma. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:283-307.
Marchesi L, Sena P, Berti EF. Carcinomi cutanei. n: Bonadonna G, ed. Oncologia medica. 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:741-750.
UICC/AJCC Cancerele pielii. n: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor maligne.
Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sntii, 2005:123-130.
Milligan KS, Quan WDY Jr. Melanoma and other skin malignancies. In: Skeel RT, ed. Handbook of
cancer chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 391-408.
Schweitzer ND. Cancerologie clinique. Paris: Masson, 2003:256-261.
41
CANCERELE PIELII
10. Jensen EH, Margolin KA, Sondak VK. Melanoma and other skin cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed, CMP Medica Oncology
2007:523-554.
11. Terando A, Sobel MS, Sondak VK. Melanoma: adjuvant therapy and other treatment options. Curr Treat
Opt Oncol 2003;4(3):187-199.
12. Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:355-358.
13. Wood GS, Bagberi M, Gbaria M, et al. Nonmelanoma skin cancers: basal cell and squamous carcinomas.
n: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical oncology. 3rd ed. Philadelphia: Elsevier
Churchill Livingstone, 2005:1589-1610.
14. Thissen MR, Neumann MHA, Schouten LJ. A systematic review of treatment modalities for primary
basal cell carcinomas. Arch Dermatol 1999;135:1177.
15. Pfeiffer P, Hansen O, Rose C. Systemic cytotoxic therapy of basal cell carcinoma. A review of the
literature. Eur J Cancer 1990;26:73.
16. Wolf DJ, Zitelli JA. Surgical margins for basal cell carcinoma. Arch Dermatol 1987;123:340.
17. Rowe DE, Carroll RJ, Day CL Jr. Mohs surgery is the treatment of choice for recurrent (previously
treated) basal cell carcinoma. J Dermatol Surg Oncol 1989;15:424.
18. Knox JM. Treatment of skin cancer. J Am Acad Dermatol 1985;12:589.
42
Melanomul malign
Melanomul malign
Melanomul malign cutanat (MMC) este neoplazia cea mai sever a pielii; apare prin
transformarea malign a melanocitelor, celule de origine neuroectodermic ce
sintetizeaz pigmentul melanin [1].
Frecvena MMC este n cretere, mai ales la rasa alb. Incidena crescut n ultimele
decade se datoreaz expunerii mai intense la radiaii ultraviolete tip B (RUV-B) [1,2].
n ciuda unor progrese terapeutice, prognosticul pacienilor cu MMC rmne
nefavorabil. Media de supravieuire variaz ntre 6-8 luni, cu o supravieuire la 5 ani
mai mic de 5%. MMC metastatic rmne incurabil [3].
EPIDEMIOLOGIE
Geografie: Incidena brut a MMC este relativ redus, dar n continu cretere.
n Uniunea European survin 10 cazuri/100.000 locuitori/an, iar n S.U.A. sunt
diagnosticate anual 55100 cazuri noi (10/100.000 locuitori/an al 6-lea cancer ca
frecven). Australia prezint rata cea mai crescut a incidenei MMC pe glob (17
cazuri/100000 locuitori/an).
Mortalitatea este de 2.4/100000 locuitori/an, cu variaii geografice mai reduse.
Sex: Incidena MMC este n cretere rapid la sexul feminin, mai rapid ca oricare alt
cancer cu excepia celui pulmonar.
Brbaii tind s dezvolte MMC la nivelul trunchiului, iar femeile la nivelul extremitilor.
Vrst: MMC este rar la copilul mic i mai frecvent la aduli. Incidena ncepe s
creasc la pubertate, pn la 65-70 ani, ulterior scade; vrsta medie la diagnostic este
de 50 ani, cu 10-15 ani naintea altor cancere (sn, plmn, colon).
Ras: MMC este rar la persoanele de culoare, i mai frecvent la cei de ras alb.
Incidena crete cu latitudinea (de la 3-5 cazuri/100.000 locuitori/an n rile
mediteraneene, pn la 12-17 cazuri/100.000 locuitori/an n rile nordice) [4].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru MMC sunt urmtorii:
Expunerea solar (RUV-B) - intermitent, brutal, la vrste tinere, la persoanele cu
ten palid, cu pr blond / rou, cu ochi albatri.
Factorii ereditari - circa 10% din MMC survin la membrii aceleiai familii
Nevii pigmentari - circa 70% din MMC survin pe nevi preexisteni (displazici,
congenitali sau melanocitici dobndii). Nevii congenitali gigani prezint un risc
foarte crescut de transformare n MMC; excizia acestora se recomand ori de cte ori
este posibil.
Leziunile genetice frecvente n melanom sunt:
43
CANCERELE PIELII
EVOLUIE
Modificrile melanocitelor productoare de melanin, ce migreaz n piele, mucoase (i
coroida ocular) n timpul dezvoltrii embrionare, determin apariia MM.
Localizri rare - circa 5% din melanoame survin n sedii extradermale.
MMC localizat n talp sau subungveal (police, haluce); mai frecvent la rasa neagr.
MM al globului ocular (la nivelul coroidei, corpului ciliar sau uveei); metastazeaz de
predilecie la nivelul ficatului;
MMC localizat la nivelul vlului palatin sau gingiei;
MMC dezvoltate pe mucoasa anal/ vaginal; 5% din MM ntlnite la femei sunt vulvare i
5-10% din cancerele vulvei sunt MM [3].
Examene paraclinice
Biopsia leziunii primare n funcie de mrimea i localizarea acesteia, este singurul
examen prin care se poate pune diagnosticul cert de MMC.
Recomandri ESMO 2005/2007:
44
Melanomul malign
MMC se clasific n 4 categorii clinico-histologice:
MMC superficial (70%)
Apare mai frecvent la femei, ca macule pigmentate, de culori variate (negru, maro, rou,
alb), cu margini neregulate, localizate n special pe faa posterioar a trunchiului.
MMC nodular (10-15%)
Leziunile, mai frecvente la brbai, sunt de culoare albastru nchis cu margine distinct i cu o
form relativ simetric; au o cretere rapid. Melanomul nodular amelanotic este relativ frecvent,
punnd probleme de diagnostic diferenial.
Exist de asemenea unele subtipuri histologice mai rare: MMC lentiginos mucos (oral,
genital), MMC desmoplastic, MMC verucos [7].
Biopsia ganglionilor limfatici ganglionii palpabili suspectai a fi invadai pot fi
diagnosticai prin puncie-aspiraie cu ac fin. Dac examenul citologic este pozitiv se
realizeaz disecia total cu evidarea ganglionar, ns un examen citologic negativ
nu exclude metastazarea n ganglionii regionali.
Biopsia ganglionului-santinel n 30% din cazuri pacienii cu MMC prezint
invadarea ganglionilor limfatici, chiar fr semne clinice. De aceea, tehnica detectrii
ganglionului santinel (prima staie limfatic) este extrem de eficace.
Lactatdehidrogenaza (LDH) i proteina S100 constituie ali factori importani.
Proteina S100 este eficace n diferenierea MMC amelanotic slab difereniat de alte
tumori cu origine histologic imprecis [1,2].
STADIALIZARE
Procedurile de stadializare includ:
examinarea fizic - atenie special la grupele ganglionare. metastazele n tranzit
(ntre leziunea primar i adenopatia regional), manifestrile clinice sistemice
(pulmonare, hepatice, cerebrale) care pot sugera prezena metastazelor;
excluderea bolii metastatice - radiografie toracic standard, ecografie abdominal;
teste de laborator - hemoleucogram, LDH, fosfataz alcalin.
Alte explorri se vor efectua numai n funcie de simptom (V,D).
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) nu se recomand pentru stadializarea iniial a
MMC localizat (III,B) [20].
Evaluarea riscului de metastazare i a indicaiei de tratament se va face n funcie de
nivelul Clark i Breslow, sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (Tabel 1),
prezena ulceraiei, a adenopatiilor regionale sau a metastazelor.
45
CANCERELE PIELII
TABEL 2-4. Corelaia ntre nivelele Clark-Breslow i supravieuire n MMC
Nivel Clark
Clark I
Clark II
Clark III
Clark IV
Clark V
Extensia tumorii
Profunzime Breslow
tumora limitat la epiderm (in situ)
0.1 mm
tumora invadeaz dermul papilar
0.1-1 mm
tumora extins dincolo de dermul papilar,
dar nu invadeaz dermul reticular 1-2 mm
tumora invadeaz dermul reticular
2-4 mm
tumora invadeaz grsimea subcutan
> 4 mm
Supravieuire la 5 ani
100%
85%
65%
50%
15%
T2
T3
fr ulceraie
cu ulceraie
T4
fr ulceraie
cu ulceraie
fr ulceraie
cu ulceraie
N (adenopatiile regionale)
No
fr adenopatii regionale metastatice
N1
metastaz n 1 ganglion
micrometastaze
N1a
N1b
N2
macrometastaze
N3
micrometastaze
macrometastaze
metastaze n tranzit sau metastaze satelite, fr metastaze n ganglionii regionali
M (metastazele la distan)
Mo
fr metastaze la distan
M1
cu metastaze la distan
metastaze cutanate, subcutanate sau ganglionare la distan, cu valori normale ale LDH
M1a
M1b
M1c
46
Melanomul malign
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul IA
T1a
Stadiul IB
T1b-2a
Stadiul IIA
T2b-3a
Stadiul IIB
T3b-4a
Stadiul IIC
T4b
Stadiul III
Orice T
Stadiul IV
Orice T
No
No
No
No
No
No
N1-3
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
PROGNOSTIC
Factori prognostici n MMC sunt:
n stadiile I i II: indicele Breslow, ulceraia, localizarea i sexul masculin;
n stadiul III cu ganglioni pozitivi: numrul i localizarea ganglionilor;
n stadiul III cu metastaze n tranzit: numrul i localizarea acestora, invadarea
ganglionilor regionali;
n stadiul IV: natura metastazelor viscerale.
Analizele statistice multifactoriale au relevat gradul de invazie n profunzime ca fiind
cel mai important factor prognostic n MMC.
MMC diagnosticate n stadii precoce prezint nivele de invazie reduse. Circa 85% din
MMC n stadiile I i II sunt curabile. 40-50% din MMC n stadiile III sunt nc n via
la 5 ani, iar mai puin de 5% din pacienii n stadiul IV supravieuiesc 5 ani [2].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Excizia leziunii primare
Se recomand ca n cazul oricrei leziuni suspecte de MMC rezecia tumorii primare s
se fac n limite oncologice de siguran:
Limfadenectomia
Pentru cazurile de MMC cu ganglioni regionali palpabili clinic i fr metastaze la
distan (stadiul III) trebuie efectuat evidarea ganglionar limfatic regional.
Prognosticul recidivei i al supravieuirii (circa 20-40% pe termen lung) este influenat
de numrul ganglionilor invadai (Tabel 2).
47
CANCERELE PIELII
TABEL 2-6. Relaia ntre numrul de ganglioni invadai i supravieuire n MMC
Numr de ganglioni invadai
0
1-3
4
Supravieuire la 5 ani
75% (85% pentru ganglionul-santinel negativ)
50%
25%
Indice Breslow 1 mm
Nivel Clark > III
Biopsia ggl.-santinel +
excizie 2 cm
Excizie 1 cm
Ganglioni negativi
Leziune primar 4 mm
Observaie
Ganglioni palpabili
Excizie 2 cm +
limfadenectomie
Trial-uri clinice
Ganglioni pozitivi
Trial-uri clinice
Limfadenectomie
FIGURA 2-1. Algoritm pentru tratamentul chirurgical al MMC localizat (stadiile I i II)
[dup Karakousis N, 2001].
48
Melanomul malign
Rezecia metastazelor
Un procent foarte redus MMC metastatice pot beneficia de tratament chirurgical.
Metastazele cerebrale unice pot fi excizate, dar supravieuire postoperatorie redus.
Metastazele pulmonare beneficiaz rar de tratament chirurgical, i aceasta doar n
cazul n care sunt unice [2].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Astzi, radioterapia (RT) nu mai joac un rol n terapia primar sau adjuvant a MMC.
Dei MMC este considerat o tumor radiorezistent, RT postoperatorie poate
determina un beneficiu clinic dup chirurgia primar i disecia limfatic n
circumstane precum:
Indicaii: tratament adjuvant dup limfadenectomie, tratament paliativ n MMC recidivat sau
MMC voluminos al extremitilor (cu sngerare, ulceraie sau edem).
Ageni chimioterapici utilizai n PMI: melfalan, thiotepa (RR=50-60%), mecloretamina,
factorul de necroz tumoral (TNF), interferon.
Avantaje poteniale: diminuarea toxicitii sistemice, creterea controlului local, scderea
ratei de metastaze n tranzit, rezoluia edemului, sngerrilor sau ulceraiei, diminuarea
durerii.
Dezavantaje: cost crescut, procedur chirurgical laborioas, ischemia membrului, miopatie,
neuropatie, supresie medular, evenimente embolice relativ frecvente.
Rezultate: ameliorarea supravieuirii fr boal, reducerea metastazelor regionale/ n tranzit,
dar nu i a celor sistemice, fr impact n ameliorarea supravieuirii generale.
PMI n regim de hipertermie cu melfalan TNF la pacieni cu metastaze n tranzit sau cu leziuni
satelite (stadiul IIIC) ale extremitilor a obinut RR mai mari i beneficii paliative.
Un studiu multicentric randomizat de faz II nu a nregistrat nici un beneficiu prin asocierea IFN
la un regim cu melfalan i TNF.
Studii clinice ce evalueaz PMI cu melfalan n asociaie cu TNF sau ali ageni chimioterapici
sunt n curs.
49
CANCERELE PIELII
Monochimioterapia
Dintre agenii antitumorali, numai 3 grupe de citostatice agenii alkilani, nitrozureele
i alcaloizii de Vinca au demonstrat o activitate semnificativ n MMC.
Agenii alkilani
250 mg/m
2
850 mg/m
I.V.
I.V.
zilele 1-5
ziua 1
150-200 mg/m
P.O.
zilele 1-5
Nitrozureele
Carmustin (BCNU)
Lomustin (CCNU)
Se repet la fiecare 3-6 sptmni.
150 mg/m
2
100-130 mg/m
I.V.
P.O
ziua 1
zilele 1-15
I.V.
ziua 1
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
RR 15-20%
Alcaloizii de Vinca
Activitate marginal n MMC metastatic (RR 15%)
se folosesc n polichimioterapie.
Srurile de platin
Cisplatin (C-DDP)
100 mg/m
Carboplatin (CBDCA)
Se repet la fiecare 3 sptmni.
400 mg/m
RR 15%
Taxanii
Docetaxel (Taxotere )
Se repet la fiecare 3 sptmni.
135-215 mg/m
2
60-100 mg/m
RR 10-15% [1,2,3]
Polichimioterapia
Mai multe protocoale de CHT (Tabel 3) au indicat rate de rspuns crescute (19%) i cu
durate mai mari comparativ cu monoterapia cu DTIC, ns nici unul nu a demonstrat un
impact cert asupra supravieuirii. n acelai timp, toxicitatea (mielosupresia, greaa,
vrsturile i astenia) sunt semnificativ mai frecvente dup polichimioterapie.
Asocierea de tamoxifen (numai pe durata terapiei), interleukin-2 (IL-2) sau interferon
alfa (IFN-2a, IFN-2b) la DTIC amelioreaz ratele de rspuns i, posibil, supravieuirea.
50
Melanomul malign
TABEL 2-7. Protocoale de polichimioterapie n MMC [4]
DI(T)
DTIC
250 mg/m
2
850 mg/m
2
Temozolomid
150 mg/m
Interferon alfa
3 x 10 MU
Se repet la fiecare 4 sptmni.
DCBT Dartmouth
2
DTIC
220 mg/m
I.V. (perfuzie scurt)
2
Se repet la fiecare 3 sptmni (doz total/ciclu 650 mg/m ).
2
I.V.
BCNU
150 mg/m
2
Se repet la fiecare 6 sptmni (doz total/ciclu 150 mg/m ).
2
P.O.
CCNU
60-100 mg/m
2
Se repet la fiecare 6 sptmni (doz total/ciclu 100 mg/m ).
2
I.V.
C-DDP
25 mg/m
2
Se repet la fiecare 3 sptmni (doz total/ciclu 75 mg/m )
Tamoxifen
20 mg/zi
P.O.
Se repet la fiecare 3 sptmni.
zilele 1-5
ziua 1
zilele 1-5
zilele 2-7
sau
i
i/sau
zilele 1-3
ziua 1
sau
zilele 1-15
zilele 1-3
zilele 1-42
BOLD
Bleomicin
15 U
2
Vincristin
1 mg/m
2
CCNU
80 mg/m
2
DTIC
200 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
I.V.
P.O.
I.V.
zilele 1,4
zilele 1,5
zilele 1,5
zilele 1-5
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-4
zilele 1-4
ziua 1
RR = 8-22% (uneori cu durat de cteva luni sau chiar mai mult) [17,18].
51
CANCERELE PIELII
Interferon pegilat (pegIFN)
Interleukina 2 (IL-2)
High-dose: 0.6 MU/kg I.V. (15) la fiecare 8 ore, n total 14 doze:
Oblimersen
nucleotid antisens care se leag de proteina Bcl-2 mARN, inhibnd-o, i astfel crete sau
reface apoptoza indus de CHT pe liniile celulare tumorale, inclusiv de MMC.
52
Melanomul malign
TABEL 2-8. Protocoale de biochimioterapie studiate n MMC [4]
BOLD + IFN-
BOLD (vezi mai sus)
Interferon alfa
3 x 10 MU
S.C.
zilele 2-7
zilele 1-4
zilele 1-5,7,9,11,13
zilele 7-16
Studiu randomizat de faz III (771 pacieni cu MMC n stadiile III-IV) tratai cu DTIC
monoterapie vs. DTIC + oblimersen creterea supravieuirii (9 luni vs. 7.8 luni), progresiei
fr boal (3.1 vs. 1.6 luni) i ratelor de rspuns (13.5% vs. 7.5%) n al doilea grup, mai
semnificative la pacienii fr valori crescute ale LDH [20].
Studiile de proteomic i genomic n curs urmresc identificarea populaiei de pacieni cu
MMC n stadiul IV care ar putea beneficia de aceste terapii.
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul 0
Excizie radical cu margini de rezecie minime, dar libere de invazie tumoral.
Stadiul I
Excizie radical cu margini de rezecie de 1 cm:
Nu au fost semnalate diferene ntre excizia la distan de 2 cm vs. 4-5 cm, n termenii
recidivelor locale, dezvoltrii metastazelor la distan i supravieuirii generale.
Din contra, reducerea marginilor de rezecie de la 4 cm la 2 cm a fost asociat cu o reducere
statistic semnificativ a necesitii de gref cutanat (46% vs. 11%, p<0.001) i a numrului
de zile de spitalizare.
Stadiul II
Leziuni cu grosime 2-4 mm Excizie radical cu margini de rezecie 2 cm;
Leziuni cu grosime > 4 mm Excizie radical cu margini de rezecie largi (3 cm):
Poate necesita reparare prin chirurgie plastic (lambouri / gref cutanat).
53
CANCERELE PIELII
Limfoscintigrafia i evaluarea ganglionului-santinel:
Stadiul III
Excizie radical cu margini de rezecie de 1-3 cm (n funcie de grosimea leziunii i
localizare) poate necesita reparare prin chirurgie plastic (lambouri/gref cutanat).
Limfadenectomie regional radical.
Terapia adjuvant n MMC stadiile II-III
Tratamentul chirurgical nu s-a dovedit suficient la pacienii cu MMC i ganglioni
pozitivi (ratele de supravieuire specific de boal la 5 ani variind de la 40% la 65%).
Chimioterapia adjuvant la pacienii cu MMC nu a demonstrat nici un beneficiu i nu se
recomand n practica curent.
Utilizarea citostaticelor convenionale n terapia adjuvant nu a demonstrat o
ameliorare a supravieuirii.
Chimioterapia adjuvant high-dose asociat cu transplant autolog de mduv nu a
demonstrat o ameliorare a supravieuirii [1].
Terapia adjuvant cu interferon rmne o controvers perpetu. Au fost testate trei
tipuri de administrare a IFN n adjuvan [11]:
a) Doz redus (low-dose) (3 MU/m2 x 3/sptmn) impact asupra intervalului liber
de boal (DFS) n stadiul III, cu o ameliorare mai consistent n stadiul II, dar fr
beneficiu de supravieuire general; nu se recomand a fi utilizat dect n studii clinice.
Rezultatele sugereaz c durata administrrii IFN este mai important dect doza.
n ciuda acestor rezultate, EMEA a aprobat utilizarea n Europa a dozelor reduse de IFN n
adjuvan. FDA nu a permis ns utilizarea acestora n S.U.A..
Dei terapia cu IFN high-dose continu s aib suporterii si, nici o modalitate
particular de administrare nu poate fi considerat ca standard. Numeroi terapeui
sunt sceptici cu privire la rezultatele studiilor cu HDI (ce au inclus populaii heterogene
de pacieni cu MMC), care nu se aplic bolii micrometastatice ganglionar, desemnate ca
stadiul IIIA n noul sistem de stadializare AJCC/UICC revizuit.
n MMC stadiul II, supravieuirea fr recidiv la 5 ani cu IFN high-dose, low-dose i
observaie este de 44%, 40%, i respectiv 35%. Nici una dintre formele de administrare
54
Melanomul malign
a IFN nu aduce un beneficiu de supravieuire comparativ cu observaia fr tratament
(HR=1.0; p=0.995) (I,A).
Utilizarea dozelor mari de IFN a fost aprobat de FDA n S.U.A. i de EMEA n
Europa pentru melanomul de risc crescut (stadiile IIB-III), dar acest protocol nu
este universal acceptat i nu se utilizeaz curent (mai ales n Europa), datorit:
absenei unui impact clar dovedit pe supravieuirea general;
toxicitii de grad III/IV (78% dintre pacieni);
costului foarte ridicat (95.304$ per an de via ctigat [quality-adjusted life years, QALY],
n stadiul IIIB, i 76.068$ per QALY n stadiul IIIC) [2,26].
Asociaii de 2 sau 3 citostatice (ex. regimul Dartmouth) pot obine rate mai crescute de
rspuns (22-45%) fa de cele obinute prin monoterapie, dar fr impact demonstrat asupra
supravieuirii generale, i cu o toxicitate secundar semnificativ crescut.
Recomandare ESMO 2007: Circa 30 de studii randomizate de faz III conduse n ultimii
20 ani au investigat impactul polichimioterapiei, asocierii tamoxifen, IFN- low- i highdose, IL-2, factorilor de cretere granulocitari (G-CSF, GM-CSF), n toate combinaiile
agenilor sus-menionai. Dei exist actual o multitudine de dovezi c aceste asociaii
cresc toxicitatea, nu exist nici una asupra unui beneficiu semnificativ obinut n
termenii ratelor de rspuns, supravieuirii fr boal i ai supravieuirii generale [29].
55
CANCERELE PIELII
Boala recidivat
Decizia terapeutic depinde de mai muli factori, printre care terapia anterioar,
localizarea recidivei etc. Dac este posibil, pacienii trebuie introdui n studii clinice.
Rezecia metastazelor izolate cutanate, viscerale, cerebrale la pacieni selecionai
este cea mai eficient metod. Se asociaz uneori cu prelungirea supravieuirii.
Iradierea paliativ a metastazelor osoase / SNC amelioreaz simptomatologia.
Au fost raportate unele rezultate pozitive dup terapia cu ageni biologici.
MELANOMUL MALIGN AL MUCOASELOR
Melanomul malign primar la nivelul mucoaselor respiratorii, digestive (MMM) este rar,
reprezentnd 3-4% din toate melanoamele diagnosticate anual.
Cele mai frecvente localizri sunt: capul i gtul, vulva i vaginul, anusul i rectul.
MMM sunt considerate mai agresive i de prognostic mai nefavorabil dect MMC i nu
sunt microstadializate, datele de prognostic neopernd n acelai mod.
Tratamentul MMM primare ct mai conservator posibil, cu excizia total obinnd
margini libere, dar evitnd rezeciile radicale.
Terapie sistemic postoperatorie (frecvent, MMM prezint metastaze la diagnostic).
MELANOMUL MALIGN INTRAOCULAR
Este o malignitate rar, care afecteaz tractul uveal (mai frecvent coroida).
Factorii de risc includ: expunerea la radiaiile UV, irisul de culoare deschis, bronzarea
dificil i istoricul personal i familial de melanom.
Diagnosticul este frecvent incidental, la individul asimptomatic (vizit de rutin la
oftalmolog). Uneori, sunt descrise tulburri vizuale sau dureri loco-regionale. Biopsia
nu trebuie ntreprins, diagnosticul putnd fi formulat adesea pe baza examenului clinic.
Opiunile terapeutice includ:
observaia fr tratament;
brahiterapia cu plcue radioactive aplicate ocular (ex. 106Ru sau 125I);
iradierea cu particule radioactive (neutroni, protoni);
rezecia local sau enucleerea.
Diseminarea este numai hematogen, cu afectare hepatic (90% dintre pacienii cu boal
metastatic).
Prognosticul este n general nefavorabil, cu decesul prin boal metastatic [30].
56
Melanomul malign
Recomandri ESMO 2005/2007:
57
CANCERELE PIELII
PROGNOSTIC
Supravieuirea median global n MMC este n jur de 55% la 5 ani, i de 45% la 10
ani. Factorul prognostic cel mai important pentru recidiv este profunzimea leziunii
cutanate: supravieuire la 10 ani de 80-90% n stadiul pT1, respectiv 20-30% n pT3.
La circa 40% din pacienii cu MMC stadiul I, recidiva survine n ganglionii regionali
n cursul primilor 5 ani de la excizia chirurgical a tumorii primare. Atunci cnd sunt
prezente i metastaze ganglionare regionale (N+), supravieuirea la 5 ani este de
25%, fa de pacienii fr ganglioni invadai (65-70%). Prognosticul la 10 ani este
particular dependent de extensia ganglionar i de tipul metastazrii.
Supravieuirea medie a pacienilor cu metastaze cutanate de MMC este de 7 luni, i
numai 25% din aceti pacieni supravieuiesc 1 an; pacienii cu recidive cerebrale,
hepatice i osoase supravieuiesc n medie 2-6 luni (supravieuire la 1 an 8-12%), iar
supravieuirea median a celor cu metastaze leptomeningiene este de 5-16 sptmni.
Supravieuirea la 1 an este clar corelat cu numrul de sedii metastatice (36% pentru
un singur sediu, 13% pentru dou i practic nul la pacienii cu trei sedii interesate).
URMRIRE
Nu exist standarde actuale privind frecvena controalelor i examinarea periodic.
Nu exist suficiente date care s susin monitorizarea periodic prin teste de snge
sau examinri imagistice, inclusiv ecografie, examen CT, IRM sau PET.
Recomandri ESMO 2005/2007:
Pacienii cu nevi displazici sporadici sau familiali, considerai de risc crescut pentru
MMC trebuie urmrii pe toat durata vieii. Pentru melanomul localizat cu grosime
Breslow < 1.5 mm, urmrirea va dura >5 ani, i 10 ani pentru celelalte tipuri.
Se va practica un examen fizic complet, inclusiv grupele ganglionare regionale,
inspecia i palparea localizrii primare tumorale la 3 luni timp de 2 ani, i la 6-12 luni
ulterior.
Pacienii trebuie instruii s evite expunerile excesive solare sau radiaiile ultraviolete
artificiale, s-i autoexamineze pielea i s o protejeze prin creme-ecran adecvate, s-i
autopalpeze grupele ganglionare periferice [14].
Melanomul malign i pstreaz renumele de cenureas a oncologiei, rmnnd n
prezent aproape singura neoplazie cu rezultate terapeutice nesatisfctoare n stadiile
avansate, care pune la grea ncercare oncologul medical, motiv pentru care continu s
reprezinte o preocupare important pentru cercetarea biologic i clinic. Deoarece nu
exist un tratament standard real, toi pacienii cu MMC metastatic ar trebui propui
pentru includerea n studiile clinice.
Bibliografie
1.
2.
3.
58
Liu ZJ, Herlyn M. Melanoma. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1745-1824.
Albertini MR, Longley J, Harary PM, et al. Cutaneous melanoma. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF,
eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1073-1092.
Burmeister BH, Smithers BM, Poulsen MG. Skin and melanoma cancer. n: Pollock RE, ed. UICC
Manual of oncology. 7th ed. New York: Wiley & Sons, 1999:325-340.
Melanomul malign
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
Marchesi L, Sena P, Berti EF. Carcinomi cutanei. n: Bonadonna G, ed. Oncologia medica, 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:741-750.
Hegge PU, Gause B. Skin cancers and melanoma. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:283-307.
Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:355-358.
Corona R, Mele A, Amini M, et al. Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous
melanoma and other pigmented skin lesions. J Clin Oncol 1996;14(4):1218-1223.
Farmer ER, Gonin R, Hanna MP. Discordance in the histopathologic diagnosis of melanoma and
melanocytic nevi between expert pathologists. Hum Pathol 1996;27(6): 528-531.
UICC/AJCC Cancerele pielii. n: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor maligne.
Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sntii, 2005:123-130.
Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging
system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001;19(16):3635-3648.
Manola J, Atkins M, Ibrahim J, et al. Prognostic factors in metastatic melanoma: a pooled analysis of
Eastern Cooperative Oncology Group trials. J Clin Oncol 2000;18(22):3782-3793.
Len P, Daly JM, Synnestvedt M, et al. The prognostic implications of microscopic satellites in patients
with clinical stage I melanoma. Arch Surg 1991;126(12):1461-1468.
Shen P, Guenther JM, Wanek LA, et al. Can elective lymph node dissection decrease the frequency and
mortality rate of late melanoma recurrences? Ann Surg Oncol 2000;7(2):114-119.
Sabel SM, Sondak VK. Malignant melanoma: current state of primary and adjuvant treatment. Cancer
Future, 2004;3:76-82.
Eggermont AM. Adjuvant therapy in malignant melanoma: an update based on randomized trials. n: 17th
International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT) Abstract Book, Paris, 2006:40-43.
Schweitzer ND. Cancerologie clinique. Paris: Masson, 1998:256-261.
Jensen EH, Margolin KA, Sondak VK. Melanoma and other skin cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica
Oncology 2007:523-554.
Jost LM, Jelic S, Purkalne G. ESMO minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of cutaneous malignant melanoma. Ann Oncol 2005; 16(suppl 1):i66-i68.
Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al. Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg
2000;105(5):1774-1799.
Terando A, Sabel MS, Sondak VK. Melanoma: adjuvant therapy and other treatment options. Curr Treat
Opt Oncol, 2003;4(3):187-199.
Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk
melanoma: first analysis of Intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000;18(12):2444-2458.
Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk
resected cutaneous melanoma: the ECOG trial EST1684. J Clin Oncol 1996;14(1):7-17.
Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. n Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology, 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:355-368.
Bedikin AY, Millward M, Pehamberger H, et al. Bcl-2 antisens (oblimersen sodium) plus dacarbazine in
patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 2006;24(9):4738-4745.
Tsao H, Cosimi AB, Sober AJ. Ultra-late recurrence (15 years or longer) of cutaneous melanoma. Cancer
1997;79(12):2361-2370.
Veronesi U, Cascinelli N. Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous
melanoma. Arch Surg 1991;126(4):438-441.
Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al. Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol
1999;71(4):209-213.
Cornier JN, Xing Y, Ding M, et al. Cost-effectiveness of adjuvant interferon in node-positive melanoma.
J Clin Oncol 2007;25(17):2442-2448.
Eggermont AMM, Keiholty U, et al. What is the role of biological response modifiers in the treatment pf
melanoma? In: Newton Bishop JA, Gore M, eds. Melanoma: critical debates. Oxford: Blackwell Science
2002:195-211.
Jost L. Cutaneous malignant melanoma: ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii71-ii73.
Payene A. Skin cancers. In: Cassidy J, Bissett D, Obe AJS, eds. Oxford Handbook of oncology. 2nd ed.
Oxford: Oxford University Press 2006:460.
59
CANCERELE PIELII
PRINCIPII DE TRATAMENT
Raritatea acestor tumori explic absena studiilor clinice. Managementul optim al
acestor tumori rmne controversat.
Totui, terapia standard pentru CCM include excizia chirurgical cu margini de
siguran 2 cm, dac este posibil, urmat de limfadenectomia regional.
Tehnica ganglionului-santinel pare a avea un rol n aceast situaie, un rezultat negativ
evitnd morbiditatea unei chirurgii extensive.
Dei sunt tumori chimio- i radiosensibile, rolul tratamentului adjuvant n boala
localizat este incert.
Datorit riscului de recidiv local, se poate recurge la radioterapie (RT) la nivelul
leziunii primare i a ganglionilor regionali [3].
Chimioterapia (CHT) adjuvant nu are un rol confirmat. n boala metastatic, dou
protocoale par a fi mai utilizate: CAV (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin) sau EP
(cisplatin, etoposid), n dozele utilizate n cancerul bronho-pulmonar microcelular.
Ratele de rspuns pentru aceste regimuri sunt de circa 60% [4,5].
PROGNOSTIC
Rezultatele tratamentului sunt dependente de stadiul bolii la momentul prezentrii [6]:
boal localizat cu ganglioni negativi: supravieuire la 5 ani > 90%;
boal localizat cu ganglioni pozitivi: supravieuire la 5 ani de 50-60%;
boal metastatic: supravieuire median de 9 luni.
60
Spiller WF, et al. Treatment of basal cell epithelioma by curettage and electrodessication. J Am Acad
Dermatol 1984;11:808.
Wilder RB, et al. Basal cell carcinoma treated with radiation therapy. Cancer 1991;68:2134.
Boyer JD, et al. Local control of primary Merkel cell carcinoma: review of 45 cases treated with Mohs
micrographic surgery and adjuvant radiation. J Am Acad Dermatol 2002;47:885.
O'Connor WJ, Roenigk RK, Brodland DG. Merkel cell carcinoma: comparison of Mohs micrographic
surgery and wide excision in eighty-six patients. Dermatol Surg 1997;23:929.
Brissett AE, et al. Merkel cell carcinoma of the head and neck: a retrospective case series. Head & Neck
2002;24:982.
Payene A. Merkel cell carcinoma. In: Cassidy J, Bissett D, Obe AJS, eds. Oxford Handbook of oncology.
2nd ed. Oxford: Oxford University Press 2006:446.
61
CANCERELE PIELII
Investigaii paraclinice
Biopsia
n faza precoce (premicotic), nu indic aspecte specifice (cea mai precoce leziune
este stadiul de pat, care poate mima o serie de patologii limfohistiocitice benigne). n
stadii mai avansate (plac, tumor sau eritrodermie), apar leziuni mai sugestive:
62
No
No
N1
No-1
No
N1
N2-3
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
63
CANCERELE PIELII
PRINCIPII DE TRATAMENT
Pentru formele strict cutanate, tratamentul topic poate fi suficient, dar pacienii cu
afectare extracutanat necesit combinaii chimioterapice.
Boala cu leziuni strict cutanate
Opiunile terapeutice sunt urmtoarele:
radioterapia cu electroni;
asocierea radiaiei ultraviolete cu o substan fotosensibilizant - psoralen (PUVA);
fotofereza extracorporal;
aplicaii topice de gel cu bexarotene sau de nitrogen mutar (mecloretamin).
Terapia local poate conduce la obinerea remisiunii complete i vindecare potenial.
Leziunile n plci sunt mai bine tratate prin RT cu electroni, deoarece PUVA i nitrogen
mutarul sunt mai puin capabile s penetreze leziunile profunde.
La pacienii cu recidiv dup un tip de terapie local se va aplica o alt modalitate
terapeutic topic, de obicei cu obinerea controlului local al bolii.
Boala cu leziuni viscerale
Terapia cu interferon alfa (IFN-) 3 MU/zi x 3/sptmn SC administrat continuu
sau gradual (cretere pn la o doz total de 18 MU) poate determina rate de rspuns
(RR) de pn la 60%.
Asocierea IFN- cu retinoizi (ex. bexaroten 150 mg/zi) a fost testat cu scop
imunostimulator.
Boala transformat n limfom B cu celule mari / boala refractar
Asocierea clasic CHOP (ciclofosfamid, vincristin, adriamicin, prednison) pare mai
puin activ n acest tip de limfom non-Hodgkin.
Analogii de purin (fludarabina, pentostatin) pot determina RR de 20-70%.
Gemcitabina (1200 mg/m2/zi, zilele 1,8,15) sau doxorubicin liposomal (Caelyx)
(20-40 mg/m2 la fiecare 2-4 sptmni) determin RR de 80% la pacienii refractari.
Denileukin difitox (Ontak, o protein de fuziune ntre toxina difteric i IL-2) a fost
aprobat n boala refractar, nregistrnd RR de 30-70% [2].
Un studiu randomizat care a comparat RT extern cu electroni i polichimioterapia
cu terapiile topice secveniale a demonstrat o ameliorare a ratelor de rspuns prin
terapia agresiv, dar nu i o cretere a supravieuirii generale, chiar i la pacienii
refractari [5].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
64
Siegel RS, Pandolfino T, Guitart J, et al. Primary cutaneous T-cell lymphoma: rewiew and current
concepts. J Clin Oncol 2000;18:2908-2925.
Milligan KS, Quan WDY Jr. Melanoma and other skin malignancies. In: Skeel RT, ed. Handbook of
cancer chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:404-406.
Zelanetez AD, Horwitz S. The non-Hodgkins lymphomas. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:1265-11266.
Liu ZJ, Herlyn M. Melanoma. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1745-1824.
Kaye FJ, Bunn PA Jr, Steinberg SM, et al. A randomised trial comparing combination electron-beam
radiation and chemotherapy with topical therapy in the initial treatment of mycosis fungoides. N Engl J
Med 1989;32(26):1784-1790.
Hiperplazie paratiroidian
MEN II
= sindromul Sipple / sindromul oncogenei ret (crs 10q11) [3]
MEN IIA
Carcinom medular tiroidian (CMT)
Feocromocitom (bilateral).
Hiperplazie paratiroidian.
MEN IIB
Anomaliile endocrine asociaz frecvent status corporal marfanoid, sindrom Cushing
(sintez ectopic de ACTH de ctre un carcinom medular tiroidian sau un
feocromocitom), bolt palatin bombat, pes cavus, diverticuli i sugar-loaf skull [4].
Carcinom medular tiroidian.
Feocromocitom (bilateral).
Ganglioneurinoame mucoase (buze, limb, pleoape) i gastro-intestinale multiple.
65
66
Carlson HE. Endocrine neoplasms. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:333-334.
Norton JA. Multiple endocrine neoplasia. Tumors of the endocrine system. n: Chang AE, Ganz PA,
Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1018-1025.
Weigel RJ, MacDonald JS, Haller D, et al. Cancer of the endocrine system. n: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004: 1611-1642.
Doherty GM, Jensen RT. Multiple endocrine neoplasias. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:575-580.
Cancerul tiroidian
Cancerul tiroidian
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele tiroidiene (CT) sunt neoplazii relativ rare, reprezentnd mai puin de 2% din
totalitatea cancerelor umane.
Cancerele tiroidiene sunt mai frecvente la sexul feminin i majoritatea cazurilor survin
ntre 25-65 ani. Incidena acestei neoplazii a crescut n ultima decad [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru cancerele tiroidiene sunt:
Iradierea terapeutic n copilrie (timus, acnee, amigdalit, anomalii tiroidiene), cu
interval de laten de la 5 pn la 20 de ani de la iradiere.
Expunerea la radiaii consecutiv unui accident nuclear (mai ales la copii).
Istoricul personal de gu, istoricul familial de boal tiroidian.
Sexul feminin, rasa asiatic [6,7].
HISTOLOGIE
Cancerele tiroidiene sunt clasificate n 5 tipuri principale:
Carcinoame difereniate - includ formele papilare (75-80%) i foliculare (11%):
90% din CT (0.8% din totalitatea neoplaziilor umane);
derivate din celulele foliculare productoare de tiroglobulin.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Pacieni asimptomatici pot fi diagnosticai cu CT la momentul tiroidectomiei efectuate
pentru o cauz benign [4].
Tumefacia asimptomatic a regiunii tiroidiene, cu cretere lent (forma difereniat),
sau rapid (forma nedifereniat); teste funcionale tiroidiene normale.
Adenopatii cervicale cu sau fr prezena unui nodul tiroidian palpabil.
Simptome de compresiune odat cu creterea nodulilor n dimensiuni [3]:
modificri ale vocii (comprimarea laringelui sau invazia nervului laringian recurent);
durere la nivelul gtului sau disfagie (n cazurile avansate).
67
Majoritatea pacienilor (80%) prezint un nodul palpabil unic, nedureros, alii au o gland
mrit de volum, de consisten normal sau multinodular.
Cel mai bun prognostic este determinat de diagnosticul prin screening nainte de apariia
masei tumorale tiroidiene palpabile [6].
STADIALIZARE
Clasificarea utilizat actual este aceea a sistemului TNM propus de UICC n 1997 i
modificat n 2002 (ediia a 6-a) [7].
TABEL 3-1. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor tiroidiene
T (tumora primar)
To
fr semne de tumor primar
Tx
tumora primar nu poate fi evaluat
T1
tumor 2 cm sau mai puin n dimensiunile maxime, limitat la tiroid
T2
tumor de 2-4 cm n diametrul maxim limitat la tiroid
T3
tumor > 4 cm n diametrul maxim limitat la tiroid sau tumor de orice dimensiune cu
extensie minim extratiroidian (ex. muchi sternocleidomastoidian / esut peritiroidian)
T4
tumor de orice dimensiune, extins dincolo de capsula tiroidian
T4a
T4b
68
Cancerul tiroidian
M (metastazele la distan)
Mx
metastazele la distan nu pot fi determinate
Mo
fr metastaze la distan
M1
metastaze la distan prezente
Clasificarea patologic (pTNM)
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor cT, cN i cM.
pNo Examinarea histologic a unui grup selectiv de ganglioni cervicali va include 6 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Se recomand a fi efectuat separat pentru fiecare tip histologic:
Papilar sau folicular
- La vrste < 45 ani Stadiul I
Orice T Orice N
Stadiul II
Orice T Orice N
Mo
M1
- La vrste 45 ani T1
No
T2
No
T3
No
T1-3
N1a
Stadiul IVA
T4a
No-1a
T1-4a
N1b
Stadiul IVB
T4b
Orice N
Stadiul IVC
Orice T Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
Stadiul I
Stadiul II
Stadiul III
Medular
Similar CM papilar sau folicular la vrste 45 ani
Anaplazic
Toate carcinoamele anaplazice sunt considerate n stadiul IV
Stadiul IVA
T4a
Orice N Mo
Stadiul IVB
T4b
Orice N Mo
Stadiul IVC
Orice T Orice N M1
EVOLUIE
Cancerele tiroidiene grupeaz entiti foarte diverse, de la formele cu evoluie lent, cu
prognostic relativ favorabil, pn la forme rapid progresive, care angajeaz prognosticul
vital.
n formele difereniate, este posibil o supravieuire lung, chiar de cteva decenii !
Metastazele n ganglionii cervicali se ntlnesc n circa 45% din carcinoamele
papilare i n 60% din carcinoamele nedifereniate.
Cel mai frecvent sunt interesai ganglionii lanului jugular superior, mediu i inferior.
Localizarea la distan intereseaz frecvent plmnii i oasele. Mai rare sunt localizrile
hepatice, renale, cerebrale i cutanate [8].
69
Stadiul neoplaziei
Dac neoplazia este limitat la tiroid, supravieuirea la 5 ani este de 85-95%, la 10 ani fiind
asemntoare cu aceea a persoanelor normale. Totui, n aceste cazuri sunt posibile recidive
tardive (chiar dup 12 ani), n special cnd tiroidectomia este subtotal. Prognosticul este mai
nefavorabil n stadii avansate invazive, dar nu este modificat de prezena metastazelor limfatice.
Vrsta pacientului
Prognosticul este n general mai bun la vrstele tinere. Pacienii tineri, chiar cu metastaze osoase
i pulmonare, pot supravieui decenii (30% supravieuire la 10 ani) [15].
STRATEGIE TERAPEUTIC
CARCINOAMELE PAPILARE I FOLICULARE TIROIDIENE
Stadiile I i II
Chirurgia este tratamentul de elecie, opiunile chirurgicale fiind tiroidectomia total
i lobectomia. Decizia este determinat de vrsta pacientului i de mrimea
nodulului. Prognosticul dup rezecia incomplet (ex. excizia nodulului tiroidian)
este mai puin favorabil dect dac tiroidectomia total ar fi efectuat de la debut.
Lobectomia
se poate aplica doar la anumii pacieni cu risc sczut (femei < 45 ani cu pT1 [<1 cm] No), avnd
incidena cea mai redus a complicaiilor, dar circa 5-10% dintre pacieni vor prezenta recidive.
Tiroidectomia total
Stadiul III
Tiroidectomia total cu excizia ganglionilor cervicali afectai clinic.
Administrarea de 131I postoperator (dac tumora fixeaz izotopul).
Radioterapia extern (dac tumora nu capteaz 131I).
70
Cancerul tiroidian
Stadiul IV
Cele mai frecvente sedii metastatice sunt: ganglionii limfatici, plmnul i oasele.
Tratamentul adenopatiilor metastatice este adesea curativ. Tratamentul metastazelor
viscerale poate determina o paliaie semnificativ.
Administrarea de doze ablative de 131I (dac metastazele capteaz izotopul).
Radioterapia extern (la pacienii cu leziuni localizate neresponsive la 131I).
Supresia hormonilor tiroidieni prin administrarea de tiroxin (T4) (la anumii
pacieni cu leziuni ce nu capteaz 131I).
Rezecia metastazelor izolate, mai ales a celor simptomatice (dac nu capteaz 131I).
Terapii experimentale cu noi ageni terapeutici (la pacienii ce nu sunt responsivi la
131
I), dar numai n cadrul unor studii clinice. Numeroase trialuri de faz II (axitinib,
motesanib, vandetanib, sorafenib, gefitinib) au determinat rezultate promitoare n
cancerul tiroidian [10].
Chimioterapia (n formele difuze ce nu prezint indicaii pentru alte tratamente).
Citostaticul de elecie n monoterapie este doxorubicin (este inclus uzual i n protocoalele
de polichimioterapie); bleomicina a dovedit de asemenea o oarecare activitate [11].
I.V.
ziua 1
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
Doxorubicin
60-70 mg/m
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
RR 25-30%
Doxorubicin
60-75 mg/m
2
Cisplatin
75 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
RR 25-30%
Aa cum s-a menionat mai sus, tratamentul de elecie pentru carcinomul anaplazic
tiroidian este cel chirurgical. Chimioterapia este o alternativ recomandat, dar este n
continuare necesar optimizarea eficacitii sale [12].
CARCINOAMELE MEDULARE TIROIDIENE
Tiroidectomia total cu disecia ganglionilor regionali centrali de elecie:
potenial de vindecare att n formele primare, ct i n cele recidivate;
hipercalcitoninemia postoperatorie este un fenomen frecvent.
Radioterapia extern:
eficacitate redus asupra tumorii primare; utilizat mai ales n metastazele osoase;
n cazuri selectate, se poate indica postoperator, pentru boala macroscopic remanent, n
scopul maximalizrii controlului local;
ocazional, CMT capteaz meta-iodo-benzil-guanidin (MIBG), la care se poate lega 131I.
Chimioterapia:
rol foarte limitat; au fost testate citostatice precum: cisplatin, ciclofosfamid, dacarbazin,
doxorubicin, 5-fluorouracil, streptozocin, vincristin i vindesin, cu eficacitate redus.
Alte opiuni terapeutice sunt experimentale, n cadrul unor studii clinice [7].
71
Chirurgia
Peste 25% din metastazele de CT bine difereniate nu capteaz 131I. La aceti pacieni
se vor utiliza alte tehnici de evaluare a recidivei precum: scintigrafia cu 201Ta, IRM i
imagistica cu acid dimercaptosuccinic pentavalent.
n aceste cazuri se recurge la radioterapia extern pentru controlul simptomelor
datorate recidivelor tumorale locale.
Chimioterapia poate obine rspunsuri pariale ocazionale i de scurt durat.
Este necesar continuarea studiului unor noi modaliti terapeutice, dar numai n
cadrul unor trialuri clinice controlate [14].
72
Cancerul tiroidian
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Carlson HE. Endocrine neoplasms. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:333-369.
Cavagnini F, Seregni E, Invitti C, et al. Neoplasie delle ghiandole endocrine. In: Bonnadonna G, ed.
Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1455-1489.
LiVolsi VA. Pathology of thyroid disease. In: Falk SA, ed. Thyroid disease: endocrinology, surgery,
nuclear medicine, and radiotherapy. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:127-175.
Doherty GM, Jensen RT. Multiple endocrine neoplasias. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2001:1834-1840.
Doherty GM. Thyroid and parathyroid. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
based approach. New York: Springer, 2006:1005-1005.
Colson YL, Carty SE. Medullary thyroid carcinoma. Am J Otolaryngol 1993;14(2):73-81.
American Joint Committee on Cancer. Thyroid. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:77-87.
Carling T, Udelsman R. Thyroid tumors. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:15021519.
Erlichman CH, Loprinzi R. Hormonal therapy. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1997:395-404.
National Cancer Institute. Thyroid cancer (PDQ): Treatment. Health Professional Version, 2006.
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
Giuffrida D, Gharib H. Current diagnosis and management of medullary thyroid carcinoma. Ann Oncol
1998;7:695-701.
Khaleif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. n: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 1999:333-352.
Lips CJ, Landsvater RM, Hoppener JW, et al. Clinical screening as compared with DNA analysis in
families with multiple endocrine neoplasia type 2A. New Engl J Med 1994;331(13):828-835.
Fareau GG, Vassilopoulou-Selin R, Lustig R. Thyroid and parathhyroid cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMPMedica
Oncology 2007:83-101.
73
Cancerul paratiroidian
Hiperparatiroidismul primar (HPtP) este o circumstan clinic frecvent, cu inciden
de 27 cazuri/100000 locuitori. La majoritatea pacienilor cu HPtP, cauza o reprezint un
adenom sau alte tumori benigne ale paratiroidelor (85%), a doua cauz fiind hiperplazia
difuz (13%). Doar 1-3% din HPtP sunt cauzate de cancerul paratiroidian.
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele paratiroidiene (CPt) sunt neoplasme rare, prezente ncepnd cu decada a patra
de via, cu frecven egal la ambele sexe, cu apariie sporadic, dar i ca boal
autosomal dominant (forme multifocale, ce survin la persoane mai tinere) [1,2].
Etiologia CPt este obscur. Nu se poate demonstra implicarea iradierii terapeutice sau
accidentale ca factor etiologic [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
CPt este dificil de difereniat de un adenom benign, putnd fi suspectat n prezena:
unei mase tumorale palpabile (cervical joas/ paratraheal);
afectrii renale:
afectrii digestive:
pacienii par s tolereze relativ bine nivelele crescute de calciu, pn la apariia nefropatiei i
bolii osoase (uneori concomitente);
examen CT:
Examen histologic
La momentul explorrii chirurgicale pot lipsi semnele de malignitate local (aderena de
trahee, tiroid, nervul laringeu). Microscopic, dac nu exist semne de invazie
capsular/ vascular, diagnosticul poate rmne ambiguu.
Rareori sunt diagnosticate tumori maligne nefuncionale, care se prezint ca formaiuni
la nivelul gtului, cu evoluie similar cu a tumorilor funcionale.
74
Cancerul paratiroidian
STADIALIZARE
Datorit incidenei sczute a CPt, nu a fost formulat un sistem de stadializare. De
asemenea, nici mrimea tumorii i nici statusul ganglionilor limfatici nu par importante
ca markeri prognostici n aceast neoplazie.
Pacienii sunt considerai a prezenta dou stadii de boal [3,4]:
Cancerul paratiroidian localizat:
Afectarea glandelor paratiroide cu sau fr invazia esuturilor adiacente.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Tratamentul chirurgical i gsete o indicaie ferm n cancerele paratiroidiene local
invazive sau numai nodulare. n prezena oricrui nodul paratiroidian asociat cu
hiperparatiroidism se recomand explorarea chirurgical.
Extirparea chirurgical trebuie s fie optimal (maximum posibil) autogref.
Ruptura capsulei glandulare poate favoriza nsmnarea tumoral i expune pacientul la
riscul de recidiv local, chiar dac tumora este benign.
Rezecia n bloc a lobulului tiroidian ipsilateral este frecvent necesar.
Dezavantaje poteniale: perioada de hipocalcemie ntre autotransplant i nceperea
funcionrii autogrefei; instalarea unei hipercalcemii ce necesit excizia grefei.
75
Zoledronat (Zometa )
Pamidronat (Aredia )
4 mg
30-90 mg
I.V.
I.V.
PROGNOSTIC
Cel mai bun factor prognostic pentru supravieuire rmne prezena sau absena
metastazelor. Supravieuirea la 5 ani este de 80% la pacienii fr metastaze i de 30%
la cei cu metastaze la momentul diagnosticului, aceste date subliniind importana
diagnosticului precoce, n faza localizat a bolii [1].
Decesul se produce mai curnd prin complicaiile hipercalcemiei dect prin evoluia
tumorii maligne. Boala n faza metastatic poate avea o evoluie lent, dar i astfel, circa
50% din pacieni decedeaz n primul an [17,18,19].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
76
Doherty GM. Thyroid and parathyroid. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
based approach. New York: Springer, 2006:1005-1005.
Clayman GL, Gonzalez HE, El-Naggar A, et al. Parathyroid carcinoma: evaluation and interdisciplinary
management. Cancer 2004;100(5):900-905.
Douglas LF. Parathyroid tumors. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles
and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:1763-1770.
Fraker DL. Parathyroid tumors. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1521-1527.
Fraker DL: Update on the management of parathyroid tumors. Curr Opin Oncol 2000;12(1):41-48.
Shane E. Clinical review 122: Parathyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(2):485-493.
Busaidy NL, et al. Parathyroid carcinoma: a 22-year experience. Head Neck 2004;26(8):716-726.
Anderson BJ, Samaan NA, Vassilopoulou-Sellin R, et al. Parathyroid carcinoma: features and difficulties
in diagnosis and management. Surgery 1983;94(6):906-915.
Sandelin K, Auer G, Bondeson L, et al. Prognostic factors in parathyroid cancer: a review of 95 cases.
World J Surg 1992;16(4):724-731.
Obara T, Fujimoto Y. Diagnosis and treatment of patients with parathyroid carcinoma: an update and
review. World J Surg 1991;15(6):738-744.
Levin KE, Galante M, Clark OH. Parathyroid carcinoma versus parathyroid adenoma in patients with
profound hypercalcemia. Surgery 1987;101(6):649-660.
Wynne AG, van Heerden J, Carney JA, et al. Parathyroid carcinoma: clinical and pathologic features in
43 patients. Medicine 1992;71(4):197-205.
Vetto JT, Brennan MF, Woodruf J, et al. Parathyroid carcinoma: diagnosis and clinical history. Surgery
1993;114(5):882-892.
Collins MT, Skarulis MC, Bilezikian JP, et al. Treatment of hypercalcemia secondary to parathyroid
carcinoma with a novel calcimimetic agent. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(4):1083-1088.
Strewler GJ. Medical approaches to primary hyperparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am
2000;29(3):523-539.
Cohn K, Silverman M, Corrado J, et al. Parathyroid carcinoma: the Lahey Clinic experience. Surgery
1985;98(6):1095-1100.
Koea JB, Shaw JH. Parathyroid cancer: biology and management. Surg Oncol 1999;8(3):155-165.
Sandelin K. Parathyroid carcinoma. Cancer Treat Res 1997;89:183-192.
Pasieka JL. What's new in general surgery: endocrine surgery. J Am Coll Surg 2004;199(3):437-445.
Chow E, Tsang RW, Brierley JD, et al. Parathyroid carcinoma - the Princess Margaret Hospital
experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41(3):569-572.
Fareau GG, et al. Thyroid and parathhyroid cancers. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:97-99.
Cancerul de corticosuprarenal
Cancerul de corticosuprarenal
Cancerele de corticosuprarenal (CCS) sau carcinoamele adrenocorticale sunt neoplazii
rare cu originea n celulele adrenale corticale, cu difereniere histologic i funcional
complet sau parial; aproximativ 50-60% din aceste tumori sintetizeaz steroizi
funcionali (inclusiv cortizol, aldosteron), catecolamine, androgeni, estrogeni (sintez
absent n formele anaplazice).
EPIDEMIOLOGIE
CCR reprezint 0,05-0,2% din toate cancerele umane, ceea ce presupune o inciden de
0,6-1,7 cazuri/1.000.000 locuitori anual; sunt responsabile de circa 0,2% din decesele
prin cancere. Circa 2/3 din carcinoamele adrenocorticale apar la femei [1,2].
CCS sunt cancere cu agresivitate crescut, cu metastazare frecvent n plmn, ficat i
alte organe, ce se pot prezenta ca tumori voluminoase la momentul diagnosticului [3].
DIAGNOSTIC
Diagnosticul clinic i histologic este dificil.
Examen clinic
sindrom Cushing sau sindrom adrenogenital (aproximativ 50%);
sindroame de virilizare / feminizare;
pubertate precoce;
hiperaldosteronism primar (sindrom Conn) [4,5].
Investigaii paraclinice
teste de laborator adecvate
orice pacient la care este suspectat CCS va fi propus pentru examen CT sau IRM:
Tumorile > 5 cm prezint o probabilitate crescut de a fi maligne i trebuie excizate.
Tumorile metastatice sunt cu certitudine maligne [6].
Incidentalom
= orice tumor asimptomatic depistat n urma unui examen CT recomandat pentru alte motive
(0,6% din examenele CT abdominale);
majoritatea acestor tumori sunt adenoame (8,7% din autopsii), funcionale sau nu;
tratamentul este chirurgical.
STADIALIZARE
UICC nu a propus o stadializare TNM pentru CCS. Se utilizeaz sistemul propus de
AJCC n 2002 [1].
TABEL 3-4. Stadializarea TNM AJCC 2002 a CCS
T (tumora primar)
Tx
tumora nu poate fi evideniat
T1
tumor < 5 cm, fr invazie local
T2
tumor > 5 cm, fr invazie local
T3
tumor de orice dimensiune local invaziv, fr afectarea organelor adiacente
T4
tumor de orice dimensiune, ce invadeaz organele adiacente
77
No
No
No
N1
N1
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
Doza uzual iniial = 2-6 g x 1-2/zi (trebuie crescut pentru a obine un nivel terapeutic
seric de 15 mg/l, dar numai n absena toxicitii gastrointestinale, neuromusculare i
cutanate inacceptabile)
Nu se va utiliza dac nu se identific inta terapeutic (metastaze msurabile).
Pacienii ce nu rspund la mitotan nu au tendina s rspund nici la alte citostatice.
Studii retrospective: RR = 16-30%, cu durate medii de 10 luni, dar fr impact asupra
supravieuirii.
Poate ameliora excesul produciei de hormoni (80% dintre pacieni) [9,10].
78
Cancerul de corticosuprarenal
TABEL 3-5. Protocoale de chimioterapie n CCS
CAP
Ciclofosfamid
600 mg/m
Adriamicin
60 mg/m
Cisplatin
50 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
FAP
Cisplatin
120 mg/m
Adriamicin
60 mg/m
5-Fluorouracil
500 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-2
ziua 1
zilele 1-3
MEP
Cisplatin
100 mg/m
Etoposid
100 mg/m
Mitotan
4 g/zi
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
I.V.
P.O.
ziua 1
zilele 1-3
zilnic
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiile I i II
Excizia chirurgical complet standard
Stadiul IV
CHT paliativ:
79
80
Norton JA. Adrenal tumors. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1528-1539.
Cavagnini F, Seregni E, Invitti C, et al. Neoplasie delle ghiandole endocrine. n: Bonnadonna G, ed.
Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1455-1489.
Khaleif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. n: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 1999:333-352.
Javadpour N, Woltering EA, Brennan MF. Adrenal neoplasms. Curr Probl Surg 1980;17(1):1-52.
Nader S, Hickey RC, Sellin RV, et al. Adrenal cortical carcinoma. A study of 77 cases. Cancer
1983;52(4):707-711.
Percarpio B, et al. Radiation therapy of adrenocortical carcinoma. Acta Radiol 1976;15(4):288-292.
Pommier RF, Brennan MF. An 11-year experience with adrenocortical carcinoma. Surgery
1992;112(6):963-971.
MacDonald JS, Haller D, Ross I. Endocrine System. n: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill-Livingstone, 2000:1360-1397.
Carlson HE. Endocrine neoplasms - adrenal carcinoma. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:346-348.
Haq MM, Legha SS, Samaan NA, et al. Cytotoxic chemotherapy in adrenal cortical carcinoma. Cancer
Treat Rep 1980;64(8-9):909-913.
Hesketh PJ, McCaffrey RP, Finkel HE, et al. Cisplatin-based treatment of adrenocortical carcinoma.
Cancer Treat Res 1987;71(2):222-224.
Bukowski RM, Wolfe M, Levine HS, et al. Phase II trial of mitotane and cisplatin in patients with adrenal
carcinoma: a SWOG Study. J Clin Oncol 1993; 11(1): 161-165.
Decker R.A., Elson P., Hogan T.F., et al. ECOG Study 1879: Mitotane and adriamycin in patients with
advanced adrenocortical carcinoma. Surgery 1991;110:1006-1013.
Norton JA. Tumors of the endocrine system. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:1005-1005.
Abu-Lebdeh HS, Khlif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. n: Skeel RT, ed. Handbook of
chemotherapy. 7th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:379-389.
Feocromocitomul
Feocromocitomul
Feocromocitoamele (FEO) sunt tumori secretante de catecolamine cu originea n
celulele cromafile ale medularei glandelor suprarenale (90%) sau n ganglionii simpatici
extraadrenali (10%). Majoritatea tumorilor glandulare (60-90%) nu sunt maligne, spre
deosebire de tumorile extraadrenale.
EPIDEMIOLOGIE
Feocromocitoamele pot apare la ambele sexe i la toate grupele de vrst, dar incidena
maxim se nregistreaz n decadele 4 i 5 de via.
10% dintre feocromocitoame survin n cadrul unor sindroame ereditare cu transmitere
autosomal dominant sau nonereditare, cum ar fi MEN II (nemaligne), sindromul von
Hippel-Lindau (cu hemangioblastom cerebelos, angioame retiniene i policitemie) i
boala von Recklinghausen. Aceste tumori sunt responsabile pentru 0,1-1% dintre
cazurile de hipertensiune arterial.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Pacienii cu FEO pot prezenta o varietate de simptome, de la hipertensiunea arterial
(HTA) necomplicat, paroxistic, permanent i/sau refractar, pn la criza
hipertensiv cu risc vital, infarctul de miocard sau accidentul vascular cerebral. Tabloul
clinic clasic de HTA poate surveni n 30-50% din cazuri (episoade repetate de cefalee,
paloare, tahicardie, palpitaii i diaforez).
Investigaii paraclinice
Msurarea nivelului catecolaminelor urinare pe 24h (cel mai uzual test diagnostic) i
al metaboliilor acestora (acidul vanil mandelic AVM, metanefrina) (mult mai
sensibil dect dozarea catecolaminelor totale).
Msurarea nivelului catecolaminelor plasmatice (rezultate fals pozitive datorit
descrcrilor prin reaciile de stres fiziologic):
evaluarea catecolaminelor serice dup supresia cu clonidin util i mai convenabil;
testele dinamice foarte rar utilizate n practica clinic.
Diagnostic histologic
Diferenierea histologic ntre esutul benign i cel malign de feocromocitom este foarte
dificil i adesea imposibil; diagnosticul necesit prezena metastazelor ganglionare,
hepatice, osoase sau n alte sedii.
81
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia reprezint singurul tratament definitiv pentru feocromocitom.
Pregtirea preoperatorie se va realiza prin:
blocarea -adrenergic:
2 sptmni preoperator -blocante (doxasosin 1-4 mg x 3/zi, prazosin 2-5mg x 3/zi) sau
+-blocante (labetalol 60-160 mg/zi);
dac tahicardia depete 100/min -blocante (propranolol 20-80 mg/zi P.O.):
propranolol nu va fi introdus niciodat naintea -blocantelor (vasoconstricia provocat determin
agravarea hipertensiunii).
corectarea hipovolemiei:
Radioterapia extern (DT 40-50 Gy) poate crete controlul local n tumorile
inoperabile i poate fi utilizat pentru tratamentul metastazelor osoase [17].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Experiena privind polichimioterapia n FEO este redus.
Protocoalele cu doxorubicin nu au determinat rezultate eficace. Asocierea CVD
(ciclofosfamid, vincristin, dacarbazin) determin rspunsuri pariale
semnificative, dar nu amelioreaz supravieuirea. Protocolul a fost oarecum
abandonat datorit toxicitii i variabilitii rspunsurilor.
82
Feocromocitomul
TABEL 3-7. Polichimioterapia n feocromocitom
CVD
Ciclofosfamid
750 mg/m
Vincristin
1,4 mg/m
Dacarbazin
600 mg/m
Se repet la fiecare 3-4 sptmni
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
zilele 1,2
Tratamentul simptomatic
- i -blocantele sunt necesare pentru meninerea stabilitii hemodinamice i pentru
a preveni morbiditatea i mortalitatea la pacienii chimiotratai.
-metil-L-tirozina (Metyrosin) este un agent care inhib tirozin-hidroxilaza (enzim
implicat n biosinteza catecolaminelor), permind utilizarea unor doze mai reduse
de -blocante; este eficace n prevenirea cardiomiopatiei induse de catecolamine.
n unele cazuri hipersecreia necontrolat de catecolamine scap blocajului
farmacologic, cu apariia de crize hipertensive fatale.
Criza hipertensiv va fi tratat cu nitroprusiat de sodiu (0.5-10 g/kg/min I.V.,
perfuzie continu) asociat cu furosemid I.V./P.O. (cu excepia pacienilor cu semne
de hipovolemie) sau cu -blocant / antiaritmic n caz de tahicardie / tahiaritmie.
PROGNOSTIC
Datele actuale indic rate de supravieuire la 5 ani de 36% la pacienii cu FEO.
Bibliografie
1.
Bravo L. Evolving concepts in the pathology, diagnosis and treatment of pheocromocytoma. Endocr Rev
1994;15:356-368.
2. Bravo EL. Pheochromocytoma. Cardiol Rev 2002;10:44-55.
3. Cavanini F. Neoplasie delle ghiandole endocrine. n: Bonnadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:1353-1354.
4. Carling T, Udelsman R. Thyroid tumors. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1502-1520
5. Gifford RW, Manager WM. Pheocromocitoma. Endocr Hypertension 1994;23:387-404.
6. Khaleif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. n: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy. 4th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 1999:333-352.
7. MacDonald JS, Haller DH, McDougall JS, et al. Endocrine system. n: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill-Livingstone, 2000:1360-1397.
8. Norton JA, Hop Lee P. Adrenal tumors. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1780-1783
9. Norton JA. Tumors of the endocrine system. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:1005-1005.
10. Weigel RJ, MacDonald JS, Haller D, et al. Cancer of the endocrine system. n: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. Elsevier Churchill Livingstone, New York, 2004: 1611-1642.
11. Abu-Lebdeh HS, Khlif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. In: Skeel RT, ed. Handbook of
chemotherapy. 7 th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:385-388.
83
84
Tumora i sindromul
Glucagonom (diabet, dermatit)
Insulinom (hipoglicemie)
Somatostatinom (diabet)
Gastrinom (ulcer peptic)
VIPom (sindrom WDHA: diaree apoas,
hipokalemie, aclorhidrie)
Carcinoid
Boal Cushing
Hiperpigmentare
Tumora i sindromul
Sindroame hormonale multiple
Carcinoid
Dac este suspectat un gastrinom, iar nivelele serice de gastrin nu sunt crescute, se va
recurge la teste de stimulare: calciu gluconic 12 mg/kg timp de 3h determin atingerea unor
valori x 2-3N la pacienii cu gastrinom.
Alte cauze de hipergastrinemie: gastrita atrofic, vagotomia, staza antral dup
gastrojejunostomia tip Bilroth II, hiperplazia de celule G [1,2,6].
Insulinomul
Determin hipoglicemie cu simptome SNC (greu de recunoscut!); pacienii sunt
adeseori supraponderali.
Sunt egal prezente la nivelul capului, istmului i cozii pancreasului.
Sunt tumori mai frecvent benigne (90%) dect maligne (10%); 10% sunt multifocale,
iar metastazarea este predominant hepatic [4].
Tumorile maligne sunt adesea mici, n timp ce insulinoamele benigne au > 2.5 cm.
Survin la vrste cuprinse ntre 40-60 ani.
Prezint valori ale insulinei crescute x 2-3N sau mai mult.
Glucagonomul
Manifestrile cele mai frecvente sunt: eritem necrolitic migrator, depresie, diabet,
atrofie muscular sever, hiperaminoacidurie, tromboz venoas profund (50%
dintre pacieni), ulceraii orale i scdere ponderal.
70% dintre tumori sunt maligne.
Prezint nivele serice de glucagon mult crescute [1,2,3].
VIPomul
Determin sindromul Verner-Morrison (WDHA), caracterizat prin: diaree apoas,
hipokalemie, aclorhidrie, acidoz metabolic.
Majoritatea VIPoamelor sunt maligne (60-80%).
Diareea refractar poate rspunde la trifluoperazin (stealazin) (38 mg/zi) sau
carbonat de litiu (600 mg/zi); preparatele de somatostatin retard (octreotid) pot
scdea nivelele de VIP i reduce diareea.
Supravieuirea median este de 2,5 ani [7].
85
86
I.V.
I.V.
zilele 1-5
zilele 1,22
Afectarea renal (nivele de creatinin crescute >2 mg/dl) dup acest protocol poate
apre la 30% dintre pacieni; greurile i vrsturile survin la circa 60% dintre pacieni,
iar leucopenia la 75% dintre pacieni (10% prezint GA < 100/l); stomatita este rar, i
sunt posibile anomalii ale funciilor hepatice.
TABEL 3-9. Rezultatele chimioterapiei tumorilor endocrine pancreatice (studii faz II)
Protocol
Streptozocin + 5-FU
Streptozocin + doxorubicin
Cisplatin + etoposid
Dacarbazin
Paclitaxel
Durat (luni)
18-36
12-24
9
6
5
Embolizarea arterial hepatic este util la anumii pacieni atent selecionai, cu sau
fr chimioterapie ulterioar [9].
Tratamentul sistemic: Interferon alfa
Interferon alfa (IFN-) se recomand ca tratament de a doua linie:
n doze de 5 MU/m2 x 3/sptmn poate induce scderea secreiei excesive
hormonale i diminuarea tumorilor, putnd controla simptomele i modificrile
biochimice la 45% din pacienii care nu prezint efect de mas tumoral.
Unele studii au comunicat RR de 50%.
Tratamentul simptomatic
Gastrinom supresia secreiei gastrice cu inhibitori trifosfatazici ai pompei de
protoni (omeprazol, lansoprazol etc.) n doze optime individualizate i reevaluate
periodic (doza de debut 40-60 mg/zi; dozele >80 mg/zi trebuie divizate n mai multe
prize zilnice).
Insulinom msuri dietetice, supresia insulinic cu diazoxid (inhibitor al eliberrii de
insulin) 1-3 mg/kg x 3/zi P.O., corticosteroizi n caz de eec la diazoxid [10].
Somatostatinom analogi de somatostatin (Octreotid acetat, Sandostatin) 50 g
S.C. x 2/zi [11].
87
ameliorare simptomatic n aproximativ 90% din cazuri, mai ales n rash ritematos migrator;
ameliorare biochimic n 60% din cazuri;
mai puin eficace n combaterea diabetului i pierderii ponderale [13,14].
PROGNOSTIC
Prognosticul depinde de elementele diagnosticului iniial; au fost comunicate
supravieuiri la 5 ani de 73% n cazul tumorilor operabile [12].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
88
Brower TS, Benson AB, Myeson RJ. Pancreatic, neuroendocrine GI and adrenal cancers. n: Pazdur R,
ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 6th ed. NewYork: PRR-Melville,2002:249-276.
Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-232.
Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dellaparato dirigente. n: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:907-913.
Delcore R, Friesen SR. Gastrointestinal neuroendocrine tumors. J Am Coll Surg 1994;178(2):187-211.
Danforth DN Jr, Gorden P, Brennan MF. Metastatic insulin-secreting carcinoma of the pancreas: clinical
course and the role of surgery. Surgery 1984;96(6):1027-1037.
Evans DB, Skibber JM, Lee JE, et al. Nonfunctioning islet cell carcinoma of the pancreas. Surgery
1993;114(6):1175-81.
Benson AB III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:231-293.
Drebin JA. Carcinoma of the pancreas. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York:
Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2015-2034.
Jensen RT, Fraker DL. Zollinger-Ellison syndrome: advances in treatment of gastric hipersecretion and
the gastrinoma. JAMA 1994;271:1429-1435.
Modlin IM, Lewis JJ, Ahlman H, et al. Management of unresectable malignant endocrine tumors of the
pancreas. Surg Gynecol Obstetr 1993;176(5):507-518.
Preiss J, Darnoff W, Hagmann V, et al. Cancers of endocrine pancreas. n: Preiss J, ed. Oncology Pocket
guide, Munchen: W. Zuckschwerdt Publishers Ltd., 2000:162-163.
Moertel CG, Johnson CM, McKusick MA, et al. The management of patients with advanced carcinoid
tumors and islet cell carcinomas. Ann Intern Med 1994;120(4):302-309.
Shah T, Caplin M. Biotherapy for metastatic endocrine tumors. Best practice & research. Clin
Gastroenterol 2005;19(4):617-639.
Kvols LK, Woltering EA. Role of somatostatin analogs in clinical management of neuroendocrine solid
tumors. Anti-Cancer Drugs 2006,17:601-608.
Tumorile carcinoide
Tumorile carcinoide
Tumorile carcinoide (TC) sunt tumori neuroendocrine rare, derivate din sistemul
APUD, cu profile hormonale diferite n funcie de sediul de origine.
n funcie de originea embriologic, TC pot fi clasificate dup diferitele diviziuni ale
intestinului din care au provenit [1,2]:
TC ale intestinului anterior localizri: bronhii (12%), stomac (8%) i timus
sintetizeaz hormoni polipeptidici (ACTH, calcitonin);
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Sindromul carcinoid apare la 10% dintre pacieni, reprezint evenimentul-urgen al TC
i este tipic pentru localizrile ileale i apendiculare, dar rareori poate apare i n
carcinoidele rectului.
Se datoreaz sintezei de 5-hidroxitriptofan (i absenei enzimelor care l transform n serotonin
sau triptofan), i de ali hormoni peptidici i citokine. Datorit masei tumorale n general reduse i
clearance-ului hepatic crescut al serotoninei, sindromul apare doar n TC avansate, cu metastaze
hepatice masive [3,4].
89
Octreotid (Sandostatin) 100-600 g/zi S.C. n 2-4 prize (dozele trebuie titrate n
funcie de simptomele pacientului!) determin rspunsuri clinice simptomatice n
60%, rspunsuri biochimice n 70% i rspunsuri tumorale n 8% din cazuri [10].
90
Tumorile carcinoide
Utilizarea unei formule de octreotid cu eliberare lent (Sandostatin LAR), 20-30
mg/lun I.M. sau somatotubulin (Somatuline Autogel), 60-120 mg/lun I.M.
prezint o eficacitate echivalent cu octreotid cu eliberare rapid.
Practic, se ncepe cu octreotid cu eliberare imediat 30-50 g x 2-3/zi, 3-4 zile (pentru testarea
toleranei la analogii de somatostatin), ulterior 4 sptmni (pentru atingerea unei concentraii
constante), dup care se continu fie cu octreotid cu eliberare lent 20 mg/lun, fie cu
somatubulin 90 mg/lun; dac simptomele reapar pn la urmtoarea doz, se reduce intervalul
de administrare la 2-3 sptmni.
Cnd un pacient dezvolt rezisten la analogii de somatostatin (poate surveni dup 9-12
sptmni de tratament), se vor crete dozele (> 60 mg octreotid cu eliberare lent, 150 mg
somatubulin); la nevoie se reia administrarea de octreotid cu eliberare rapid. Interferon-alfa
(IFN-) poate reprezenta o alternativ pentru rectigarea sensibilitii receptorilor de tip 2 pentru
somatostatin (dup 2-3 luni de administrare).
n clinic, forma LAR este larg utilizat pentru controlul pe termen lung al simptomelor, iar
formele cu eliberare imediat (soluie apoas) sunt frecvent utilizate ca medicaie de salvare
pentru controlul simptomelor acute. La doze de octreotid LAR de 30 mg/lun, mai mult de 40% din
pacieni necesit octreotid S.C. de salvare, i mai mult de 40% din pacieni necesit creterea
dozelor. Msurarea frecvent a nivelelor de octreotid poate fi util pentru a ghida terapia la
pacienii cu simptome puin controlate sau la cei la care se nregistreaz creterea tumoral [19].
91
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-5
zilele 1-5
zilele 1-5
i
sau
Octreotid
100-150 g x 2/zi
Octreotid depot
20 mg/zi
Se repet sptmnal, 4 sptmni
S.C.
I.M.
zilnic
zilele 1,8,15...
sau
Interferon
3-6 MU/zi
10 MU/zi
S.C.
S.C.
zilnic
zilele 1,3,5
sau
20-30 mg
3-6 MU/zi
10 MU/zi
I.M.
S.C.
S.C.
ziua 14 -28
zilnic
zilele 1,3,5
Se repet sptmnal.
Regim recomandat actual:
Octreotid
Interferon-
sau
92
Tumorile carcinoide
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Carlson HE. Endocrine neoplasms. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:333-369.
Cavagnini F, Seregni E., Invitti C, et al. Neoplasie delle ghiandole endocrine. In: Bonnadonna G, ed.
Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1455-1489.
Mani S, Modlin IM, Ballantyne G, et al. Carcinoids of the rectum. J Am Coll Surg 1994;179(2):231-48.
Moertel CG, Weiland LH, Nagorney DM, et al. Carcinoid tumor of the appendix: treatment and
prognosis. N Engl J Med 1987;317(27):1699-1701.
Martin JK Jr, Moertel CG, Adson MA, et al. Surgical treatment of functioning metastatic carcinoid
tumors. Arch Surg 1983;118(5):537-42.
Kulke MH, Mayer RJ. Carcinoid tumors. N Engl J Med 1999;340(11):858-868.
Delcore R, Friesen SR. Gastrointestinal neuroendocrine tumors. J Am Coll Surg 1994;178(2):187-211.
Roberts LJ, Anthony LB, Oates JA. Disorders of vasodilator hormones: carcinoid syndrome and
mastocytosis. n: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 9th
ed. Philadelphia: WB Saunders, 1998:1711-1731.
Spread C, Berkel H, Jewell L, et al. Colon carcinoid tumors. A population-based study. Dis Colon Rectum
1994;37(5):482-491.
Moertel CG. Treatment of the carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome. J Clin Oncol
1983;1(11):727-740.
Modlin IM, Sandor A. An analysis of 8305 cases of carcinoid tumors. Cancer 1997;79(4):813-829.
Gerstle JT, Kauffman GL Jr, Koltun WA. The incidence, management, and outcome of patients with
gastrointestinal carcinoids and second primary malignancies. J Am Coll Surg 1995;180(4):427-432.
Rubin J, Ajani J, Schirmer W, et al. Octreotide acetate long-acting formulation versus open-label
subcutaneous octreotide acetate in malignant carcinoid syndrome. J Clin Oncol 1999;17(2): 600-606.
Gorden P, Comi RJ, Maton PN, et al. NIH conference. Somatostatin and somatostatin analogue (SMS
201-995) in treatment of hormone-secreting tumors of the pituitary and gastrointestinal tract and nonneoplastic diseases of the gut. Ann Intern Med 1989;110(1):35-50.
Frank M, Klose KJ, Wied M, et al. Combination therapy with octreotide and alpha-interferon: effect on
tumor growth in metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. Am J Gastroenterol 1999; 94(5):
1381-1387.
Norton JA. Tumors of the endocrine system. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:1015-1018.
Benson Al B, III. Carcinomas of the gastrointestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy.
7th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:369-270.
Benson III A.B, Myerson RJ, Hoffman J. Carcinoid tumors of GI tract. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins
WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. CMPMedica Oncology 2007: 306310.
Woltering EA, Mamikunian PM, Zietz S, et al. Effect of octreotide LAR dose and weight on octreotide
blood levels in patients with neuroendocrine tumors. Pancreas 2005;31:392-400.
93
Aspecte generale
Cancerele capului i gtului includ neoplaziile sferei oto-rino-laringologice (ORL) i
reprezint o varietate larg de boli maligne cu originea n celulele mucoasei tractului
aero-digestiv superior [1].
TABEL 4-1. Subsediile anatomice ale neoplasmelor capului i gtului
________________________________________________________________________________________
Buze
Baza limbii
Limb mobil
Gingii
Planeu bucal
Palat
Cavitate oral
Parotid
Glande salivare mari
Amigdale
Orofaringe
Rinofaringe
Sinus piriform
Hipofaringe
Inel Waldayer
Cavitate nazal
Sinus nazal
Glot
Supraglot
Laringe
Ureche mijlocie
________________________________________________________________________________________
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele ORL reprezint 10-15% din totalitatea neoplaziilor i determin 4-5% dintre
toate decesele prin cancer. Incidena brut n rile Uniunii Europene este de 34,6
cazuri/100.000 locuitori/an i mortalitate de 13,7 cazuri/100.000 locuitori/an.
Majoritatea pacienilor sunt mai vrstnici de 50 ani iar incidena crete cu vrsta;
raportul brbai femei este de 2,5:1 [2].
ETIOLOGIE
Fumatul crete riscul de cancer ORL de 5-25 de ori.
Consumul de alcooluri tari crete riscul cancerelor ORL de 2-6 ori.
EVOLUIE
Majoritatea cancerelor ORL se extind prin invazia esuturilor adiacente i metastaze n
ganglionii loco-regionali latero-cervicali; metastazele la distan sunt rare [3].
94
Aspecte generale
Circa 34% din cancerele orale i faringiene sunt localizate, 46% sunt local-avansate i
10% se prezint ca boal metastatic [4].
Specificul drenajului limfatic (sistematic i previzibil) mparte regiunea anatomic a
capului i gtului n mai multe nivele. Cunoaterea regiunilor de drenaj este important
pentru localizarea tumorii primare, mai ales n prezena adenopatiilor cervicale cu
punct de plecare neprecizat, precum i n planificarea extensiei rezeciei gtului (Fig. 1).
Aceste nivele sunt urmtoarele [5]:
Muchiul sternocleidomastoidian
Osul hioid
Cartilajul tiroidian
Membrana
crico-hioidian
VII
dup AJCC Cancer Staging Manual, 2002
95
vizualizeaz cavitatea oral/ nazal, nazo-, oro- i hipofaringele, laringele, esofagul cervical
i traheea proximal;
esenial n stabilirea prezenei i extensiei tumorii, necesar pentru planificarea terapiei.
96
Aspecte generale
Pacienii cu boal nerezecabil prezint un prognostic nefavorabil, cu supravieuire de
mai puin de 25% dup chimio-radioterapia definitiv. Exist diferite definiii ale bolii
nerezecabile, dar cel mai frecvent sunt utilizate criteriile Aldestein [12]:
Hipofaringe: extensie dincolo de linia median a peretelui posterior faringian sau fixare la
spina cervical.
Laringe: extensie direct la muchi nconjurtori/ piele, sau > 3 cm din extensia subglotic.
Cavitate oral: extensie att de mare, nct reconstrucia funcional nu este posibil.
Baza limbii: extensie la baza limbii sau refuzul pacientului de a accepta glosectomia total
recomandat.
Amigdal: extensie la regiunea pterigoidian (exprimat clinic prin prezena trismusului) sau
dincolo de linia median a peretelui posterior faringian sau direct n esuturile moi ale
gtului.
Adenopatii cervicale fixate la vasele gtului (carotid), mastoid, baza craniului sau coloana
vertebral cervical.
N3
M (metastazele la distan)
Mo
absena metastazelor la distan
M1
cu prezena metastazelor la distan
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul I
T1
Stadiul II
T2
Stadiul III
T1-2
T3
Stadiul IVA
T1-3
T4a
Stadiul IVB
Orice T
T4b
Stadiul IVC
Orice T
No
No
No
N1
No-1
N2
No-2
N3
orice N
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
97
98
Aspecte generale
Radioterapia postoperatorie
Indicaii pacienii cu risc crescut de recidiv:
99
ziua 1
zilele 1-5
GC
Gemcitabin
1000 mg/m
Cisplatin
75 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
I.V. (perfuzie 30)
zilele 1,8
ziua 1
TPF
2
Docetaxel
75 mg/m
Cisplatin
100mg/m
5-Fluorouracil
1000 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
I.V. (perfuzie 30)
I.V. (perfuzie 24h)
ziua 1
ziua 1
zilele 1-5
ziua 1
zilele 1-4
PDC
Paclitaxel
175 mg/m
I.V. (perfuzie 3h)
Cisplatin
75 mg/m
I.V. (perfuzie 30)
Carboplatin
AUC 5 (300 mg/m) I.V.
Se repet la fiecare 3 sptmni.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
DP
Docetaxel
75 mg/m
Cisplatin
75 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
ziua 1
ziua 1
i
sau
DFC
Docetaxel
75 mg/m
I.V. (perfuzie 30)
5-Fluorouracil
2600 mg/m
I.V. (perfuzie 24h)
Carboplatin
AUC 5 (300 mg/m) I.V.
Se repet la fiecare 3 sptmni (3 cicluri).
zilele 1,8,15
zilele 1,8,15
ziua 1
PCF
Paclitaxel
175 mg/m
Cisplatin
100 mg/m
5-Fluorouracil
500 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
ziua 1
ziua 2
zilele 2-6
ziua 1
zilele 1-3
i
i
ziua 1
ziua 1
sau
TIC/ TIP
Paclitaxel
Ifosfamid
MESNA
175 mg/m
1000 mg/m
400 mg/m
200 mg/m
Carboplatin
AUC 6
Cisplatin
60 mg/m
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
100
Aspecte generale
Paliaia bolii metastatice:
PF (vezi mai sus)
PFL
Cisplatin
25 mg/m
5-Fluorouracil
800 mg/m
Leucovorin
500 mg/m
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
I.V.
I.V. (perfuzie 24h)
I.V.
zilele 1-5
zilele 2-6
zilele 2-6
102
Aspecte generale
Capecitabina (Xeloda) prezint activitate redus n monoterapia cancerelor ORL
recidivate; totui, un studiu de faz I, recent publicat, demonstreaz c terapia
paliativ cu asocierea capecitabincisplatin este fezabil i cu activitate moderat
(RR 41.2%, cu o durat median de 8 luni, timp median pn la progresie de 5,5 luni
i supravieuire median de 7,3 luni).
Tratamentul sistemic: Noi terapii moleculare
Mai muli ageni biologici au demonstrat rezultate promitoare n cancerele ORL, n
studii de faz II.
Receptorul factorului de cretere epidermal (EGFR) este exprimat la 60% din
pacienii cu carcinoame epidermoide ale sferei ORL [25].
Gefitinib (Iressa) este o molecul mic ce inhib tirozinkinaza EGFR prin legarea
competitiv la site-ul adenozin-5-trifosfat (ATP). Produce efecte supraaditive i
faciliteaz efectele antitumorale ale unor citostatice (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin,
paclitaxel, docetaxel, etoposid, topotecan, raltitrexed i doxorubicin) n diverse tipuri de
neoplazii, rezultnd regresia complet a tumorilor xenogrefate.
ntr-un studiu de faz II, gefitinib 500 mg/zi n administrare continu a obinut RR de 10.6% i un
control local (RC+RP+BS) de 53%, cu rash i diaree ca unice simptome secundare. O observaie
interesant a acestui studiu a fost aceea c toxicitatea cutanat este un factor predictiv al
rspunsului favorabil la tratament.
103
Planul de tratament
Trebuie stabilit un plan terapeutic individual pluridisciplinar, n funcie de statusul de
performan al pacientului. Statusul nutriional al pacienilor trebuie corectat i meninut.
Reabilitarea dentiiei i igiena oral exemplar sunt indicate naintea radioterapiei.
Tumori rezecabile
Tratamentul standard actual n tumorile ORL depinde de localizarea tumorii primare i
de extensia (stadiul) bolii.
n stadiile precoce (I-II), opiunile terapeutice sunt chirurgia sau radioterapia (extern
sau brahiterapia), cu rezultate similare n controlul loco-regional. Totui, aceste date
sunt bazate numai pe studii retrospective.
Opiunile terapeutice standard n tumorile avansate rezecabile sunt chirurgia cu
radioterapie postoperatorie sau chimio-radioterapie postoperatorie cu cisplatin la
pacienii cu factori de risc crescut (extensie extracapsular i rezecie R1) (I,A).
Chimioterapia neoadjuvant urmat de radioterapie permite conservarea organului la
pacienii cu cancere laringiene i hipofaringe avansate care ar fi fost altfel candidai la
laringectomie total (I,A). Aceast modalitate de tratament nu prezint un impact asupra
supravieuirii fr boal sau a supravieuirii generale (I,A). ntr-un studiu randomizat,
chimio-radioterapia determin rate mai crescute de conservare a laringelui. Rolul CHT
de inducie a fost reconsiderat odat cu evaluarea asociaiilor de taxani-cisplatin.
104
Aspecte generale
Tumori nerezecabile
Este recomandat chimio-radioterapia, care este superioar radioterapiei singure n
termenii ratelor de rspuns, supravieuirii generale i a supravieuirii fr boal, dei cu
preul unei toxiciti crescute (I,A). Regimurile bazate pe cisplatin rmn standard
pentru chimio-radioterapia concomitent.
Radioterapia administrat concomitent cu cetuximab a demonstrat un avantaj de
supravieuire fa de radioterapia singur (studiu ce a inclus att pacieni cu tumori
rezecabile ct i cu tumori nerezecabile).
Chimioterapia de inducie urmat de radioterapie nu a demonstrat un beneficiu
comparativ cu radioterapia singur (studiu randomizat). Totui, ntr-un alt studiu cu
urmrire pe termen lung, chimioterapia pe termen lung a determinat un beneficiu de
supravieuire la pacienii cu tumori nerezecabile. Studiile recente cu CHT neoadjuvant
utiliznd regimuri cu taxani-platin au demonstrat o ameliorare a supravieuirii.
Recidiva loco-regional i boala metastatic
Pentru majoritatea pacienilor, chimioterapia paliativ este opiunea standard.
Administrarea de metotrexat sptmnal poate fi considerat o opiune acceptabil (I,B).
Dei asociaiile de chimioterapie (cisplatin, 5-fluorouracil sau taxanii) determin rate
mai crescute de rspuns dect monochimioterapia cu metotrexat, nu au demonstrat un
beneficiu de supravieuire (II,B) [2,66].
URMRIRE
Modalitile de urmrire post-terapeutic optim a pacienilor cu cancere ORL nu sunt
clare. Scopul urmririi este depistarea precoce a recidivei regionale/ metastazelor.
Pacienii cu cancere ale sferei ORL tratai cu intenie curativ trebuie urmrii prin
examene clinice la fiecare 1-3 luni, n primului an dup tratament, la 2-4 luni n anul 2,
la 3-6 luni n anii 3-5 i la fiecare 6-12 luni ulterior.
Rezultatele examinrii fizice vor orienta spre alte investigaii: radiografia toracic
(controversat!), ecografia abdominal, examenul CT/ IRM, scintigrafia osoas,
examinrile endoscopice ORL cu biopsii din regiunile suspecte. n cazul n care glanda
a fost inclus n cmpul de iradiere, se recomand evaluarea periodic a funciei
tiroidiene (TSH, T3, T4) la intervale de 1, 2 i 5 ani [2].
Prevalena crescut a abuzului de alcool i fumat la aceti pacieni creeaz premisele
dezvoltrii celei de a doua neoplazii i altor boli asociate (cardiovasculare, hepatice).
105
106
107
108
Cancerele orofaringelui
Cancerele orofaringelui
DIAGNOSTIC
Cancerele orofaringelui reprezint circa 1% din totalitatea tumorilor maligne i
aproximativ 15% din neoplaziile capului i gtului (ORL).
Localizrile tumorale posibile includ: baza limbii, regiunea amigdalian (fosa i pilierii
posteriori), palatul moale, pereii laterali faringieni ntre pliurile faringo-epiglotice i
nazofaringe.
Elementele sugestive de diagnostic al cancerelor oro-faringelui sunt:
odinofagie cu otalgie reflex frecvent;
mobilitatea redus sau deviaia limbii;
prezena unei formaiuni vegetante, unei ulceraii sngernde cu marginile dure sau
unei infiltraii submucoase profund de consisten dur;
adenopatie laterocervical n lanul ganglionar jugular (nivelul II) [2,7].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul poate include chirurgia primar i radioterapia (RT) postoperatorie n
tumorile mai mici, sau RT primar asociat cu chimioterapia (CHT) n stadiile III-IV;
chirurgia poate fi rezervat pentru metastazele ganglionare sau ca terapie de salvare n
boala persistent.
Controlul local este de 95% n tumorile T1, 85% n tumorile T2, 50-75% n tumorile T3,
i 20% n cele T4 [34].
Abordul chirurgical corect al unei tumori maligne a orofaringelui se face traversnd
mandibula; exerezele pe cile anatomice nu permit dect rareori un gest oncologic
radical. Intervenia de baz este bucofaringectomia transmandibular, aceasta putnd
fi lrgit ctre limb sau ctre vlul palatin, i necesitnd uneori plastie cu lambouri
miocutanate (cel mai frecvent din marele pectoral).
n cursul unui abord lateral, limfadenectomia cervical homolateral trebuie realizat
sistematic, chiar i n absena adenopatiilor palpabile.
Radioterapia extern exclusiv este metoda terapeutic de elecie n carcinoamele
orofaringiene T1 i T2, mai ales cnd sunt infiltrative.
Volumele-int de iradiat includ ariile ganglionare cervicale bilaterale, pn la DT
minime de 50 Gy. Tumora primar va primi o doz suplimentar pn la 65-75 Gy, n
funcie de talia i aspectul macroscopic. Tumorile extinse la limb, cu infiltraie
premandibular profund, prezint contraindicaii pentru RT exclusiv [30].
Dup chirurgia de exerez, trebuie administrat sistematic iradiere extern posterioar,
att pe patul tumoral, ct i pe ariile ganglionare [36].
Chimio-radioterapia este un standard acceptabil n cancerul orofaringian local
avansat, atunci cnd se dorete prezervarea organului. Studiile randomizate au
demonstrat ameliorarea semnificativ att a controlului loco-regional, ct i a
supravieuirii prin administrarea CHT concomitent cu RT, comparativ cu RT singur.
Toxicitatea tratamentului asociat presupune ns ca pacienii s prezinte un status bun
de performan i resurse psiho-sociale adecvate [35].
109
110
Cancerele orofaringelui
n boala avansat poate fi necesar rezecia total a bazei limbii cu laringectomie
total/ supraglotic. Rezecia laringian limitat determin fenomenul de aspiraie
recurent, dificil de suportat de ctre pacieni; laringectomia total poate constitui
ulterior unica soluie pentru a izola cile aeriene de secreiile orale.
RT extern singur / n asociaie cu brahiterapia poate fi soluia optim n aceste
cazuri, mai ales dac tumora este aproape de linia median, i poate fi curativ.
RT extern a orofaringelui comport inevitabil iradierea unei mari pri a cavitii orale i a
faringelui, determinnd mucozit i edem. Din acest motiv, este necesar o planificare atent a
iradierii pentru a limita efectele secundare. Doza administrat nu trebuie s fie < 60 Gy pe ntreg
cmpul, indiferent de schemele de fracionare, iar pn la 70 Gy RT se administreaz pe un volum
limitat numai la tumor.
111
112
113
114
Cancerul de nazofaringe
Cancerul de nazofaringe
Carcinomul nazofaringian (CNF) difer de alte neoplasme ORL sub numeroase aspecte.
EPIDEMIOLOGIE
Incidena CNF rmne crescut n unele regiuni ale globului: China de Sud, Asia de
Sud-Est i Africa de Nord [3].
ETIOLOGIE
CNF survin ntr-un context diferit (consumul de alcool i tabagismul nu sunt factori de
risc obligatorii) i se asociaz frecvent cu o infecie cu virusul Epstein-Barr (EBV), fiind
al doilea cancer uman cu etiologie viral presupus dup cel hepatic. Rolul infeciei cu
EBV n CNF este bine documentat dar nu exclusiv, factorii genetici putnd juca de
asemenea un rol [14].
DIAGNOSTIC
Prezentarea clinic a acestei neoplazii este foarte divers; cel mai frecvent, tumora se
dezvolt iniial n pereii nazofaringelui fr a determina nici un simptom (explicnd
diagnosticul frecvent tardiv), alteori debutul clinic este ca adenopatie latero-cervical cu
cretere rapid.
Elementele sugestive pentru neoplasmul nazofaringian pot include:
semne de obstrucie nazal i dificultate n respiraie, hipoacuzie;
adenopatii cervicale superioare (nivel II i V, frecvent bilaterale) i posterioare (75%);
semne neurologice i/sau radiologice de invazie a bazei craniului, parez de nervi
cranieni (frecvent perechile II-VI i IX-XII), cefalee cronic;
otit medie recurent, tinitus, durere i epistaxis;
nivele crescute de IgA anti-capsida viral EBV, ce reprezint un marker tumoral i
un factor prognostic! [42].
STADIALIZARE
Clasificarea pe stadii clinice cea mai frecvent utilizat este aceea TNM propus de
AJCC/UICC n 2002 [28].
TABEL 4-4. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a CNF
T (tumora primar)
Tx
tumora primar nu poate fi evaluat
To
absena tumorii primare
Tis
carcinom in situ
T1
tumor limitat la nazofaringe
T2
tumor extins la esuturile moi
T2a
T2b
T3
T4
115
Nx
No
N1
N2
N3
N3a
adenopatie(i) > 6 cm
N3b
orice adenopatie inclus (total sau parial) n fosa supraclavicular
(* ganglionii de pe linia median sunt considerai ipsilaterali)
(**fosa supraclavicular [relevant pentru stadializarea CNF]. = regiunea triunghiular descris iniial n
clasificarea stadial Ho, definit prin 3 puncte: a) marginea superioar a extremitii sternale a claviculei, b)
marginea superioar a extremitii externe a claviculei, i c) punctul de unire al gtului cu umrul. Trebuie notat c
aceast regiune include aadar poriunile caudale ale nivelelor IV i V)
M (metastazele la distan)
Mo
absena metastazelor la distan
M1
prezena metastazelor la distan
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul I
T1
Stadiul IIA
T2a
Stadiul IIB
T2b
T1-2
Stadiul III
T1-2
T3
Stadiul IVA
T4
Stadiul IVB
Orice T
Stadiul IVC
Orice T
No
No
No
No
N1
N2
No-2
No-2
N3
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
HISTOLOGIE
Clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) mparte CNF n trei tipuri:
116
Cancerul de nazofaringe
PRINCIPII DE TRATAMENT
CNF sunt extrem de responsive la RT (rate de control local de 90% n stadiile T1, 80%
n T2, 70% n T3 i 50% n T4; supravieuire median fr recidiv la 5 ani de 30-75%),
i prezint o trstur unic ntre carcinoamele sferei ORL: sunt chimiosensibile!
De obicei, rezecia tumorii primare nu este recomandat, deoarece nu se pot obine
margini de rezecie libere la baza craniului. Tratamentul chirurgical poate fi indicat
pentru adenopatiile care nu regreseaz dup RT sau reapar dup un RC clinic.
Radioterapia cu energii nalte singur este tratamentul de elecie n stadiile I-II (T12,No,Mo), determinnd o supravieuire la 10 ani de 98%.
n studii randomizate, RT concomitent cu administrarea de cisplatin, urmat de 2-3
cure de CHT cu cisplatin i 5-FU a demonstrat ameliorarea supravieuirii generale
fa de RT singur (76% vs. 46%). Acest protocol este considerat actual tratamentul
standard n stadiile III i IVA (T3-4,No,Mo sau orice T,N1-3,Mo) [43].
Tehnic, tratamentul necesit o acuratee particular, deoarece trebuie administrate doze
crescute (60-70 Gy) n volume ample, cu o configuraie inegal, ntr-o regiune cu structur
variat: oase, pri moi, structuri vasculare i nervoase.
Dozele totale i limitele cmpurilor de iradiere sunt stabilite individual n funcie de
mrimea, sediul tumorii primare i adenopatiilor.
Etalarea prelungit a RT poate determina o pierdere a controlului local, motiv pentru care se
prefer administrarea unor doze mai mari, n intervale relativ scurte de timp.
Sechelele post-radioterapie, potenial severe (radiodermit, mucozit, ulceraii locale,
ocazional necroz, retinopatie, fibroza esuturilor moi i modificri ale urechii medii), pot fi
evitate prin planning-ul 3-D modern.
urmat de
Cisplatin
80 mg/m
I.V. (perfuzie 30)
zilele 71,99,127
i
5-Fluorouracil
100 mg/m
I.V. (perfuzie 34h)
zilele 71-74,99-102,127-130
_______________________________________________________________________________
117
118
Cancerul de nazofaringe
Boala recidivat
Reiradierea sediului primar al tumorii sau a adenopatiilor (RT extern cu doze
limitate pe cmpuri reduse i/sau brahiterapie interstiial sau intracavitar) ca
suplimentare (boost) pe locul recidivei se poate efectua dac dozele administrate
anterior o permit, sau intervalul de la prima iradiere este mai lung.
Rezecia recidivei poate avea unele rezultate la pacieni selectai.
n cazul bolii metastatice sau recidivei locale ce nu poate fi abordat chirurgical, se
pot ncerca radioterapia i/sau chimioterapia paliativ.
TABEL 4-6. Chimioterapia paliativ pentru boala recidivat sau metastatic [43]
2
Docetaxel
100 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni (RR 27-42%)
ziua 1
Metotrexat
Se repet sptmnal.
I.V.
ziua 1
60 mg/m
Gemcitabin
1250 mg/m
I.V.
Se repet la fiecare 4 sptmni (eventual n asociaie cu RT).
zilele 1,8,15
Ifosfamid
2000-3000 mg/m I.V.
Uromitexan (MESNA )
60-100% din doza de ifosfamid
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
zilele 1-4
zilele 1-3
Vinorelbin
30 mg/m
I.V.
ziua 1
Se repet sptamnal, eventual + 5-FU (RR 55%, durata medie a rspunsului 12,7 luni)
Topotecan
1.5 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
zilele 1-5
Capecitabin
2500 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
P.O.
zilele 1-15
119
120
Cancerul de laringe
Cancerul de laringe
DIAGNOSTIC
Elementele clinice sugestive pentru diagnosticul de cancer laringian sunt:
STADIALIZARE
Clasificarea pe stadii clinice cea mai frecvent utilizat este aceea TNM propus de
AJCC/UICC n 2002 (Tabel 1). Att stadializarea TNM, ct i decizia terapeutic n
cancerul laringian in cont de subdiviziunile anatomice ale laringelui: supraglotic, glotic
i subglotic [28].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Decizia terapeutic n cancerele laringelui este dificil deoarece trebuie avut n vedere
echilibrul ntre riscul vital i conservarea funciei; tendina de a oferi pacienilor un
tratament conservator poate asocia un risc crescut de recidiv, ce poate fi ns diminuat
prin controale periodice (suficient motivate n cazurile ce nu au beneficiat de terapii
radicale). Recidiva local poate fi bine controlat prin mijloacele terapeutice existente,
dac diagnosticul este stabilit precoce.
Intervenia chirurgical parial (conservatorie), funcional, asociat cu RT
postoperatorie, determin rezultate asemntoare cu chirurgia radical mutilant.
Eficacitatea RT este proporional cu integritatea organului (vascularizaie optim) i
dimensiunile tumorii (reduse). Carcinoamele infiltrative sunt mai puin curabile prin
RT, aceasta fiind contraindicat n cazurile de invazie a cartilajului. Deficienele de
vascularizaie expun la risc major de condrit i necroz dup RT postoperatorie.
Alterrile tisulare mpiedic controlul corect clinico-endoscopic.
n carcinoamele laringiene n stadiul T3No, dup 3 cicluri de chimioterapie primar
cu C-DDP i 5-FU, se poate opera o mprire a pacienilor n dou categorii: cei ce
vor beneficia de o intervenie conservatoare (responsivi la CHT i RT) i cei ce
trebuie propui pentru intervenie radical (neresponsivi) [50].
CANCERELE LARINGIENE SUPRAGLOTICE
Tumorile supraglotice mici pot fi tratate prin laringectomie parial.
Tehnica cea mai indicat este laringectomia orizontal supraglotic (rezecia 1/3
superioare a cartilajului tiroid i a coninutului su corzile vocale false, epiglota,
pliurile aritenocricoglotice trecnd razant de comisura anterioar i prin fundul
ventriculului); aceasta conserv vorbirea i deglutiia, ns nu este bine tolerat la
pacienii cu disfuncii respiratorii (risc de aspiraie).
Pacienii cu tumori T1-T2 la distan de planul glotic pot fi tratai prin RT extern
exclusiv (DT 65-70 Gy). RT determin un control local la 80% din pacieni, evitnd
pe ct posibil corzile vocale, dar cu condiia de a nu scdea DT [46].
121
Tumorile T1-2 vor fi tratate fie prin laringectomie parial, fie prin RT definitiv
(DT 65-70 Gy). n carcinoamele glotice localizate, RT cu intenie curativ este
preferat n locul chirurgiei (mai puine sechele), iar n stadiul T2No este metoda
terapeutic de elecie [38].
Tratamentul standard al tumorilor T3 cu localizare glotic a fost laringectomia, dar n
ultimul timp sunt descrise tentative de a se efectua iniial RT preoperatorie, urmate
de laringectomie de salvare n prezena bolii reziduale [44].
122
Cancerul de laringe
Cancerele glotice care fixeaz corzile vocale (T3-4) trebuie s fac obiectul unei
chirurgii radicale de tipul laringectomiei totale, urmat de iradierea postoperatorie
sau, n scopul unei bune conservri a vocii, vor fi tratate prin chimio-radioterapie.
Chimioterapia de inducie urmat de RT definitiv este o alt alternativ terapeutic,
care determin prezervarea laringelui la un procent mai crescut de pacieni cu cancer
laringian avansat, dar nu amelioreaz supravieuirea [49].
Chimio-radioterapia determin rate crescute de succes n conservarea laringelui i
supravieuire mai crescut dect CHT de inducie i este recomandat ca tratament de
elecie n cancerele local extensive [50].
Adenopatiile latero-cervicale palpabile necesit tratament chirurgical sau RT.
Ratele de vindecare a cancerelor glotice sunt egale cu 90% n tumorile T1, 80% n T2,
50% n T3, 40% n T4. Prezena adenopatiilor regionale reduce drastic supravieuirea.
CANCERELE LARINGIENE SUBGLOTICE
Cancerele subglotice sunt rare, reprezentnd circa < 10% din toate cancerele laringiene.
Aceste cancere tind s fie puin difereniate i cu expresie clinic tardiv (silenioase),
peste 70% din tumorile acestor regiuni fiind diagnosticate n stadiul T3-T4.
Etajul subglotic este racordat amplu la circulaia limfatic i incidena metastazelor
ganglionare latero-cervicale este de 20-30%.
Tratamentul va include laringectomie total, cu disecia ganglionilor regionali.
Asocierea RT postoperatorii (DT 60-65 Gy) este recomandat n boala avansat.
Vindecarea n stadiile T1-2 este de aproximativ 70% din pacieni. Majoritatea
recidivelor survin loco-regional. Ratele de vindecare pentru tumorile avansate (T3-4)
sunt de 40%. Controlul local se obine n mai puin de 25% din cazuri.
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul I
Opiuni terapeutice n cancerele laringiene supraglotice:
Radioterapia extern singur.
Laringectomie supraglotic; laringectomia total poate fi rezervat pacienilor ce nu
vor tolera complicaiile respiratorii chirurgicale ale laringectomiei supraglotice.
Iradierea extern ar trebui preferat datorit rezultatelor mai bune, a pstrrii vocii i
posibilitii interveniilor chirurgicale de salvare la pacienii a cror boal a recidivat
local [40].
Opiuni terapeutice n cancerele laringiene glotice:
Radioterapia extern singur.
Cordectomie (pacieni foarte bine selecionai cu leziuni T1 superficiale i limitate).
Laringectomia parial/ total sau hemilaringectomie (pe consideraii anatomice). n
anumite circumstane, poate fi indicat vaporizarea cu laser.
Opiuni terapeutice n cancerele laringiene subglotice:
Radioterapia extern singur; chirurgia este rezervat n cazul eecului radioterapiei
sau pentru pacienii care nu pot fi uor evaluai dup radioterapie.
123
124
Cancerul de laringe
Se vor face toate eforturile de evitare a asocierii chirurgiei cu radioterapia deoarece
aceasta conduce la rezultate funcionale nefavorabile. Excizia chirurgical cu margini
foarte reduse de siguran i RT postoperatorie nu este o tehnic acceptabil actual.
La pacieni selecionai cu stadiul III de boal, T2N+, se prefer chimio-radioterapia
concomitent (de elecie: cisplatin) cnd laringectomia total ar reprezenta singura
opiune chirurgical sau alte tehnici conservatorii sunt considerate ca nesatisfctoare.
La majoritatea pacienilor cu T3 sau T4 fr invazie tumoral prin cartilagiu n
esuturile moi, abordul cu intenia de a conserva laringele presupune utilizarea chimioradioterapiei concomitente postoperator.
Nu exist date suficiente care s susin utilizarea chimioterapiei de inducie
(neoadjuvant) naintea chimio-radioterapiei, sau utilizarea chimioterapiei concomitent
cu o RT cu fracionare modificat.
RT singur la pacienii la care chimio-radioterapia nu este posibil rmne o opiune cu
supravieuire similar dar cu ans mai sczut de conservare a laringelui [51].
125
126
127
128
Jemal A, Murray T, Samuels A, et al. Cancer statistics, 2003. CA Cancer J Clin 2003;53:5.
Pivot X, Kataja VV, Jelic S. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i62-i64.
Mendenhall WM, Riggs CE, Cassisi JN. Treatment of head and neck cancers. n: DeVita VT Jr, Hellman
S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:662-732.
Schantz SP, Harrison LB, Forastiere AA. Tumors of the nasal cavity and paranasal sinuses, nasopharynx,
oral cavity, and oropharynx. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:797-861.
Andrew JR, Glisson BS, Horowitz EM, et al. Head and neck tumors. n: Pazdur R, ed. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York, CMP Oncology, 2004:39-86.
Miron L. Cancerele capului i gtului. n: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic. Iai: Editura Egal,
2001:89-178.
Molinari R, Demicheli A, Banti A. Neoplasie del distretto cervico-faciale. n: Bonadonna G. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:799-855.
Daly-Schweitzer N. Cancers des noises aerodigestives superieurs. n: Daly-Schweitzer N, ed.
Cancerologie clinique. Paris: Masson, 1998:215-247.
Cohen EEW, Stenson KM, Milano M, et al. Head and neck cancer. n: Chang AE, ed. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006: 444-528.
American Joint Committee on Cancer. Head and neck cancers. n: AJCC cancer staging manual. 6th ed.
New York: Springer, 2002:27-98.
Wang CC. Radiation therapy for head and neck neoplasms. 3rd ed. New York: Wiley-Liss, 1997:346-354.
Adelstein DJ, Tan EH, Lavertu P. An Intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and
two schedules of concurrent chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous cell head and
neck cancer. J Clin Oncol 2003,21:92-98.
OSullivan B, Irish G, Siu L, et al. Head and neck cancer. n: Pollock RE, ed. UICC Manual of clinical
oncology. 7th ed. New York, Wiley-Liss, 1999:341-358.
Conley BA, Forastiere AA, Gius D, et al. Head and neck. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda handbook of clinical oncology. 2nd ed. Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:3-31.
Al-Sarraf M. Treatment of locally advanced head and neck cancer: historical and critical review. Cancer
Control 2002;9(5):387-399.
Browman GP, Hodson DI, Makenzie RJ, et al. Choosing a concomitant chemotherapy and radiotherapy
regimen for squamous cell head and neck cancer; a systemic review of the published literature with
subgroup analysis. Head Neck 2001;23:579-589.
Vermorken JB. Chemotherapy in head and neck cancer: state of the art. Cancer Future 2004;3:12-18.
Bourtthis J, Guigay J, Ternan S, et al. Chemo-radiotherapy in head and neck cancer. Ann Oncol
2006;17(suppl.10):x39-x41.
Hitt R. Induction chemotherapy in head and neck cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x42-x44.
Licitra L, Vermorken JB. Is there still a role for neoadjuvant chemotherapy in head and neck cancer? Ann
Oncol 2004;15:7-11.
129
130
131
CANCERELE TORACICE
V. CANCERELE TORACICE
Lucian Miron
132
scintigrama osoas
133
CANCERELE TORACICE
Tis
T1
T2
T3
T4
carcinom in situ
tumor 3 cm, nconjurat de parenchim pulmonar sau pleur visceral i fr invazie
(demonstrat bronhoscopic), proximal de bronhia lobar (ex. nu n bronhia principal)*
tumor cu oricare dintre urmtoarele caracteristici:
- are > 3 cm n cea mai mare dimensiune
- invadeaz bronhia principal, la 2 cm de carin
- invadeaz pleura visceral
- este asociat cu atelectazie/ pneumonit obstructiv, care se extinde pn n regiunea
hilar, dar nu cuprinde ntregul plmn
tumor de orice dimensiuni care invadeaz direct oricare din urmtoarele: peretele toracic
(inclusiv tumora de sulcus superior), diafragmul, pleura mediastinal, pericardul parietal;
sau tumor n bronhia principal la < 2 cm de carin, dar fr invazia acesteia;
sau atelectazie/ pneumonit obstructiv a ntregului plmn
tumor de orice dimensiuni care invadeaz direct oricare din urmtoarele: mediastinul,
inima, marile vase, traheea, esofagul, corpii vertebrali, carina;
sau noduli tumorali separai n acelai lob pulmonar;
sau tumora cu pleurezie malign**
* O tumor superficial de orice dimensiuni cu componenta invaziv limitat la peretele bronic, care se poate
extinde proximal pn la bronhia principal, este de asemenea clasificat ca T1.
** Majoritatea pleureziilor maligne asociate cu CBP sunt datorate tumorii. Totui, multiple examinri citopatologice
ale lichidului pleural sunt uneori negative pentru neoplazie; n aceste cazuri, lichidul nu este hemoragic i nu este
exsudat. Cnd aceste elemente paraclinice i raionamentul clinic contribuie la concluzia c pleurezia nu este
datorat tumorii, aceasta trebuie exclus ca element de stadializare i pacientul trebuie ncadrat ca T1, T2 sau T3.
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx
ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai
No
fr metastaze n ganglionii limfatici regionali
N1
metastaze n ganglionii peribronici ipsilaterali i/sau hilari ipsilaterali i ganglionii
intrapulmonari inclusiv invazia prin extensie direct a tumorii primare
N2
metastaze n ganglionii mediastinali ipsilaterali i/sau subcarinali
N3
metastaze n ganglionii mediastinali controlaterali, hilari controlaterali, ipsilaterali sau
controlaterali scalenici, sau supraclaviculari
M (metastazele la distan)
Mx
Metastazele la distan nu pot fi evaluate
Mo
Metastaze la distan absente
M1
Metastaze la distan prezente
Not: M1 include nodulii tumorali separai ntr-un alt lob (ipsilateral sau controlateral).
134
No
No
No
No
N1
N1
No
N1
N2
N3
Orice N
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
135
CANCERELE TORACICE
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) toracic, considerat ca tratament standard pentru CBP local
avansate inoperabile determin un impact limitat asupra supravieuirii, i obine
remisiuni pe termen lung n numai 10% din cazuri [2].
RT postoperatorie amelioreaz supravieuirea la pacienii n stadiile II i III de
CBPNM supui chirurgiei radicale, cu N2 rezecate, dar prezint efect detrimental la
pacienii cu boal No i N1 rezecat. RT poate fi benefic la pacienii cu N2 i
detrimental la pacienii cu status N1 i cnd se asociaz cu chimioterapia.
Rezultatele obinute de RT singur n formele local avansate sunt nesatisfctoare:
supravieuire medie 9-13 luni, supravieuire la 2 ani 15-20% i la 5 ani 3-5% [7].
Asocierea concomitent a chimioterapiei (CHT) la RT crete supravieuirea n
formele local avansate de CBP [11,12].
Dou studii randomizate au demonstrat c chirurgia nu amelioreaz supravieuirea n
comparaie cu chimio-radioterapia (CHT-RT) secvenial sau concomitent definitiv la
pacienii cu CBPNM n stadiul III.
O meta-analiz concluzioneaz c administrarea concomitent a CHT-RT amelioreaz
supravieuirea, dar cu preul unei toxiciti importante (esofagita acut); n ciuda riscului
crescut de spitalizare, CHT-RT concomitent nu este o strategie mai costisitoare.
Datele disponibile actual indic faptul c sunt necesare maximum 3-6 cicluri de CHT
pentru a obine supravieuirea optimal, cu o toxicitate minim.
Chimioterapia de meninere este nc n curs de studiu.
Noile asocieri citostatice (cu gemcitabin, taxani i vinorelbin) sunt mai bine
tolerate, determin RR i supravieuire cel puin similare sau mai bune n CBPNM
avansate dect monoterapia/ asociaiile de cisplatin cu citostatice de generaia I.
136
Gemcitabin
Paclitaxel
Carboplatin
Ifosfamid
Vindesin
Categoria
Generaia III
Generaiile I i II (clasice)
Nici una dintre asocierile cu derivai de platin i noii ageni nu pare semnificativ
superioar celorlalte n studiile mari randomizate.
Regimuri recente de CHT ce nu includ cisplatin (ex. docetaxel-gemcitabin [DG],
paclitaxel-gemcitabin [GP], paclitaxel-carboplatin [PC]) au confirmat rezultate
echivalente cu cele cu cisplatin, dar cu toleran mai bun, reprezentnd o alternativ
viabil la pacienii care prezint contraindicaii pentru administrarea de cisplatin [16].
Un singur studiu mare de faz III (TAX 326), din cele 4 ntreprinse pn n prezent, a
demonstrat un beneficiu n termenii supravieuirii, ratei de rspuns i calitii vieii pentru
regimul docetaxel-cisplatin fa de vinorelbin-cisplatin n linia I de tratament pentru
CBPNM avansate.
Monoterapia cu docetaxel reprezint o opiune adecvat la pacienii vrstnici, fragili sau la
cei cu status de performan nefavorabil [36].
137
CANCERELE TORACICE
Factorii prognostici corelai favorabil cu rspunsul la CHT i supravieuirea sunt:
ECOG PS 0-1, volumul tumoral redus, sexul feminin, vrsta > 70 ani, terapia cu
cisplatin. Vrsta nu este un factor prognostic pentru supravieuire! [17,18,19].
Chimioterapia adjuvant
Tratamentul primar al stadiilor II i stadiul IIIA (cN0-1) este rezecia chirurgical.
Totui, chiar dup o rezecie complet, ratele de vindecare sunt dezamgitoare, fcnd
necesar CHT i RT adjuvant.
Beneficiile CHT adjuvante (cu cisplatin) n formele rezecabile de CBPNM, n
termenii supravieuirii generale i supravieuirii fr boal, sunt clar dovedite, i sunt
independente de ali factori prognostici [20].
Studiile randomizate cu dublete cu cisplatin au confirmat un beneficiu de supravieuire
general de la 5% la 15% la 5 ani, i CHT adjuvant este recomandat actual la pacienii
cu ECOG PS bun cu CBPNM n stadiile IIA, IIB sau IIIA rezecate (dar nu i n stadiul I).
Asocierea cisplatin (DT 400 mg/m) i vinorelbin pare cea mai activ n adjuvan.
Chimioterapia de ntreinere (meninere) nu confer un avantaj de supravieuire.
TABEL 5-4. Protocoale de chimioterapie recomandate n CBPNM [8]
Linia I de tratament
PG / CG
Cisplatin
100 mg/m
Carboplatin
AUC 5
Gemcitabin
1000 mg/m
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
zilele 1,8,(15)
I.V.
I.V. (perfuzie 10)
ziua 1
zilele 1,(8),(15)
sau
VLB + C-DDP
Cisplatin
80-120 mg/m
Vinorelbin
30 mg/m
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
RR i supravieuire crescute (35-51% vs. 14%, 9,3 luni vs. 7,2 luni) fa de vinorelbina singur
PV
Cisplatin
120 mg/m
Vinblastin
6 mg/m
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1,8
I.V.
I.V. (perfuzie 30)
ziua 1
ziua 1
ziua 1
ziua 1
PC
Paclitaxel
225 mg/m
Carboplatin
AUC 5-7
Se repet la fiecare 3 sptmni.
RR 27-63%, supravieuire median 9-13 luni
PP
Paclitaxel
135 mg/m
Cisplatin
75 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
RR 27-52%, supravieuire median 9,6-10 luni
138
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1-3
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1-3
CE
Carboplatin
300 -375 mg/m
Etoposid
100-130 mg/m
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
RR 10-30%
PCis
2
Pemetrexed*
500 mg/m
I.V.
2
I.V.
Cisplatin
75 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni, 6 cicluri.
ziua 1
ziua 1
DOC + C-DDP
Docetaxel
75 mg/m
Cisplatin
75 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
ziua 1
ziua 1
I.V.
I.V.
zilele 1,8
Superioar fa de best suportive care n CBPNM stadiul IIIB i stadiul IV (supravieuire median 28 luni vs. 21
sptmni, amelioreaz calitatea vieii)
Gemcitabin monoterapie
Gemcitabin
1000-1250 mg/m
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
zilele 1,8,(15)
Superioar fa de best suportive care n CBPNM stadiul IIIB i stadiul IV (RR 20%, ameliorarea simptomelor n
70% i a statusului de performan n 44% din cazuri, reducerea numrului de zile de spitalizare, scderea
necesitii de radioterapie la 49% vs. 79% din cazuri).
ziua 1
RR 15%, supravieuire median 7,5 vs. 4,6 luni, supravieuire la 1 an 37% vs. 11% (comparativ cu placebo)
Pemetrexed monoterapie
2
Pemetrexed*
500 mg/m
Se repet sptmnal.
P.O.
ziua 1
139
CANCERELE TORACICE
Puine citostatice pot fi considerate eficiente n linia a II-a [21].
Docetaxel (Taxotere) 75 mg/m la fiecare 3 sptmni este recomandat la pacieni
cu CBPNM recidivat/progresiv (rezisten la cisplatin), cu status de performan
adecvat (ECOG PS <2).
Erlotinib (Tarceva) 150 mg/zi P.O. determin RR 12%, creterea supravieuirii (6,7
luni vs. 4,7 luni) i a calitii vieii; este bine tolerat i uor de administrat (studiul
BR21) i reprezint o alternativ mai puin toxic i eficient, eventual n asociere cu
docetaxel sau pemetrexed.
TABEL 5-5. Criterii de eligibilitate pentru includerea n tratament cu erlotinib
Criterii de includere:
- documentare histopatologic a diagnosticului de adenocarcinom pulmonar
- nefumtori
- status de performa ECOG 0-2
- tratament prealabil de linia I sau a II-a (cel puin 1 linie cu derivai de platin)
- documentarea prin examen CT a rspunsului anterior la CHT (RC, RP sau BS)
Criterii de excludere:
- metastaze cerebrale simptomatice
- pacieni cu progresie n timpul CHT
Nu se administreaz concomitent cu CHT sau ca tratament de ntreinere dup CHT!
- progresia bolii
- toxicitate inacceptabil
Monitorizarea tratamentului:
Examen CT la interval de 2 luni. n caz de progresie tumoral, tratamentul va fi ntrerupt.
140
141
CANCERELE TORACICE
STRATEGIE TERAPEUTIC
Evoluia pacienilor cu forme avansate de CBPNM netratate este predictibil, cu o
supravieuire median de 4 luni i o rat de supravieuire la 1 an de 10-15% [25].
TABEL 5-6. Recomandrile NCCN de tratament n CBPNM
STADIUL I
Chirurgie ( RT adjuvant)
RT cu intenie curativ (pacieni inoperabili)
Trialuri clinice
iCHT adjuvant dup chirurgie
iChemoprevenie n adjuvan
iTerapie fotodinamic endoscopic
STADIUL II
Chirurgie ( RT adjuvant)
RT cu intenie curativ (pacieni inoperabili)
Trialuri clinice
iCHT neoadjuvant nainte de chirurgie
iCHT adjuvant alte terapii dup chirurgie
iRT adjuvant dup chirurgie
STADIUL IIIA
Boala nerezecabil
RT CHT
RT singur (cazuri selecionate)
Boala rezecabil
Chirurgie RT/ CHT
Chirurgie singur (cazuri selecionate)
Trialuri clinice
iTratament multimodal
STADIUL IIIB
Boala nerezecabil
CHT + RT
RT (pacieni cu IK redus)
CHT (pacieni cu pleurezie malign)
Boala rezecabil
CHT + RT rezecie chirurgical extins
Trialuri clinice
iDiferite tipuri de fracionare a RT
iRadiosensibilizatori
iAnticorpi monoclonali
STADIUL IV
iTratament multimodal
RT paliativ
CHT pe baz de sruri de platin
Chirurgie CHT RT (tumori rezecabile, MTS cerebral unic)
Terapie laser endobronic brahiterapie (leziuni obstructive)
Trialuri clinice
iNoi regimuri de CHT
Stadiile I i II
142
143
CANCERELE TORACICE
The American Society of Clinical Oncology (ASCO) a publicat n 1997 un ghid de
recomandri terapeutice bazat pe dovezi privind formele nerezecabile de CBPNM
(stadiile III i IV), ghid actualizat n 2004 [24]:
Stadiul III nerezecabil
CHT n asociaie cu RT definitiv este recomandat la pacieni selectai (status de
performan 0-1, posibil 2 ECOG/Zubrod).
CHT de linia I trebuie s fie o asociere de 2 citostatice, bazat pe sruri de platin.
Asocierile fr cisplatin pot fi utilizate ca alternativ n prima linie de tratament.
La pacienii vrstnici, sau la pacienii cu status de performan 2 ECOG/Zubrod, datele
actuale susin administrarea monoterapiei.
Docetaxel este recomandat ca tratament de linia a II-a. Pemetrexed, erlotinib sunt
recomandate dup eecul att al CHT bazate pe sruri de platin ct i dup docetaxel.
n absena datelor complete, consensul ASCO 2003 pentru pacienii candidai la CHTRT, stabilete durata CHT (asociaii pe baz de platin) la 2 pn la maxim 4 cicluri.
CHT este cel mai bine s fie nceput imediat dup stabilirea diagnosticului de CBPNM
nerezecabil. Amnarea CHT pn la deteriorarea statusului de performan sau apariia
pierderii ponderale poate anula beneficiile de supravieuire ale tratamentului.
Stadiul IV
CHT este recomandat la pacieni selectai; prelungete supravieuirea i este mai
adecvat la pacienii cu status bun de performan (0, 1, i posibil 2 ECOG/Zubrod).
Chimioterapia administrat n stadiul IV trebuie s fie o asociere de 2 citostatice bazat
pe sruri de platin. Asocierile fr cisplatin pot fi utilizate ca alternativ n prima linie
de tratament.
La pacienii vrstnici, sau la cei cu status de performan 2 ECOG/Zubrod, datele
actuale susin administrarea monoterapiei.
CHT de linia a I trebuie limitat la 4 cicluri la pacienii neresponsivi la tratament; nu pot
fi administrate mai mult de 6 cicluri de CHT.
Dac se opteaz pentru CHT, aceasta trebuie iniiat att timp ct pacientul prezint nc
un status bun de performan.
Docetaxel este recomandat ca tratament de linia a II-a. Gefitinib este recomandat dup
eecul att al CHT bazate pe sruri de platin ct i dup docetaxel. [23].
URMRIRE
Urmrirea post-terapeutic optim a pacienilor cu CBP utiliznd mijloace imagistice
este controversat.
Recomandri ESMO 2005/2007:
Evaluarea rspunsurilor este recomandat dup 2-3 cicluri de CHT, prin repetarea
investigaiilor imagistice iniiale.
La pacienii tratai cu intenie curativ se vor efectua anamneza i examenul fizic la
fiecare 3 luni n primii 2 ani i, ulterior, la fiecare 6 luni. Evalurile imagistice nu sunt
indicate de rutin [1,41].
144
ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow up of non-small cell lung
cancer. Ann Oncol 2005; 16(suppl.1):i28-i29.
Schrump DS, Altorki NK, Hensche CL, et al. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2005:753-769.
Miron L. Cancerele toracelui: cancerul bronho-pulmonar. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia
cancerului: principii i practic. Iai: Kolos, 2005:182-217.
Feld R, Ginsberg RJ, Payne DG, Shepherd FA. Lung. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1398-1477.
Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al. Histological typing of lung and pleural tumours. 3rd ed. Berlin:
Springer-Verlag, 1999.
Bidoli P, Robustelli della Cuna P. Neoplasie del pulmone. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica.
7ma ed. Milano: Masson, 2003:857-889.
Ciuleanu TE. Carcinoamele bronho-pumonare. Principii i practic. Cluj-Napoca: Editura Medical
Universitar Iuliu Haieganu, 2003.
Ginsberg RJ, Vokes EE, Rosenzweig K. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2001:925-982.
American Joint Committee on Cancer. Lung. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:167-181.
Horvat T, Dediu M, rlea A. Cancerul bronho-pulmonar. Bucureti: Editura Universul, 2000.
Macbeth F, Millory R, Steward W, et al. Lung Cancer: A Practical Guide to Management. Londra:
Harwood Academic Publications, 1996.
Miron L, Mihescu T. Cancerul bronho-pulmonar: aspecte de practic clinic i tratament. Iai:
EditDan, 2002.
National Cancer Institute. Non-Small Cell Lung Cancer (PDQ): Treatment. Health Professional Version
2006. Available at http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
Pass HI. Lung cancer: principle & practice. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000.
Payne D, Naruke T. Lung Cancer. In: Pollock R, ed. Manual of clinical oncology. 7th ed. New York,
Wiley-Liss Inc., 1999:385-404.
Miron L. Cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare. In: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului ghid practic. Iai: Editura ETP Tehnopres, 2003:86-94.
Horgan AM, Breathnach OS. Non-small cell lung cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:
35-51.
Ruckdeschel JC, Schwartz AG, Bepler G, et al. Cancer of the lung: NSCLC and SCLC. In: Abeloff MD,
ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1649-1744.
Choy H, Pass IH, Rosell R, et al. Lung cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer NY, 2006:545-621.
Eberhardt W, Gauler T, Hepp R, et al. The role of chemoradiotherapy in the treatment of stage III nonsmall-cell lung cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv71-iv80.
Giaconne G. Twenty-five years of treating advanced NSCLC: what have we achieved? Ann Oncol
2004;15(suppl.4):iv81-iv83.
Consensus on medical treatment of non-small-cell lung cancer update 2004. Lung Cancer 2005;50:129137.
Pfister D, Johnson D, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology: Treatment of
unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 2004;22:330-353.
Noordijk EM, vd Poest Clement E, Hermans J, et al. Radiotherapy as an alternative to surgery in elderly
patients with resectable lung cancer. Radiother Oncol 1988;13 (2): 83-9.
Dosoretz DE, Katin MJ, Blitzer PH, et al. Radiation therapy in the management of medically inoperable
carcinoma of the lung: results and implications for future treatment strategies. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1992;24(1):3-9.
Loriot Y, Soria JC, LeChevalier T. Expanding role of chemotherapy in lung cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x101-x107.
Felip E, Vilar E. The expanding role of systemic treatment in non small cell lung cancer neo-adjuvant
therapy. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x108-x112.
Stahel RA. Non-small cell lung cancer: second-line and beyond. Ann Oncol 2006; 17(suppl.10):x97x100.
145
CANCERELE TORACICE
29. Bdulescu F. Recomandri pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar non microcelular. In:
Bdulescu F. Ghid terapeutic de referin n oncologia medical. Bucureti: Editura Medical, 2002:108.
30. Belani CP. Recent advances and targeted therapies for CBPNM. In: Proceeding Book of the 15th
International Congress on Anti-cancer Treatment, Paris 2004:19-22.
31. Sun S, Schiller JH. Carcinoma of the lung. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy.
Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2007:103-144.
32. Movsas B, Khuri RF, Kernstine K. Non-small-cell lung cancer. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds.
Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Oncology 2007: 251-271.
33. Ardizzoni A, Tiseo M. Combination of target agents: challenges and opportunities. J Thorac Oncol 2007;
2(suppl.1):S4-S6.
34. Bria E, Cuppone F, Cecere L, et al. Adjuvant chemotherapy for non small cell lung cancer. J Thor Oncol
2007;2(suppl.1):S7-S8.
35. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, et al. Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first line
treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Nat Cancer
Instit 2007;99(11):847-857.
36. Scagliotti G. Optimizing chemotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer. J Thorac
Oncol 2007;2(6):S86-S91.
37. Noble J, Elllis PM, Macay JA, et al. Second-line or subsequent systemic therapy for recurrent or
progressive non-small cell lung cancer: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol
2006;1(9):1042-1057.
38. Scagliotti G, von Pawel P, Biesma J, et al. Phase III study of pemetrexed plus cisplatin in chemonave
patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2007;
2(8):abstract PRS-03:S306.
39. Douillard JY, Hirsh EK, Mok V, et al. Gefitinib (Iressa) vs. docetaxel in patients with locally advanced or
metastatic non-small-cell lung cancer pre-treated with platinum-based chemotherapy: a randomized,
open-label Phase III study (INTEREST). J Thorac Oncol 2007;2(8):abstract PRS-02: S305.
40. Postmus PE, Brambilla E, Chansky K, et al. The IASCL Lung Cancer Staging Project: proposals for
revision of the M descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the classification of lung cancer. J
Thorac Oncol 2007;2(8):686-693.
41. Besse B. Non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii30-ii31.
146
metastazelor la distan:
sindroamelor paraneoplazice:
147
CANCERELE TORACICE
Aproximativ 2/3 dintre pacieni prezint metastaze la distan la diagnostic. Sediile cele
mai frecvente sunt osul, ficatul, sistemul nervos central (SNC) i mduva osoas; un
numr semnificativ de metastaze se poate observa n organele endocrine. Din aceste
motive, examenele complete pentru stadializare trebuie s includ [2,10]:
anamnez detaliat i examinarea fizic complet;
radiografie toracic, examen CT toraco-abdominal (mai ales dac se va propune RT);
bronhoscopia (pentru confirmare histologic, i/sau dac examenele imagistice nu au
identificat tumora pulmonar);
hemoleucogram, evaluarea funciei hepatice i renale, dozarea LDH, Na+ plasmatic.
Recomandare ESMO 2007:
Investigaiile stadiale complete sunt recomandate numai dac pacientul este candidat la
chimio-radioterapie sau recrutat ntr-un studiu clinic. n caz contrar, stadializarea va
consta numai n diferenierea boal limitat / boala extensiv.
La pacienii simptomatici sau cu anomalii identificate la examenul fizic care sugereaz
prezena metastazelor, sunt recomandate i alte explorri: sccintigrafia osoas, examenul
CT sau IRM cerebral i biopsia osoas. Odat ce unul din aceste teste este pozitiv
(detecteaz metastaze), nu este necesar efectuarea unor explorri adiionale (V,D) [32].
STADIALIZARE
Dei CBPCM prezint o tendin de metastazare rapid, iar micrometastazele sunt de
presupus a exista la toi pacienii n momentul diagnosticului, este de obicei clasificat ca
boal localizat (40%) i extins (60%) [7].
Un sistem stadial simplificat este recomandat de Veterans Administration Lung Group
(VALG), conform cruia CBPCM prezint urmtoarele forme anatomo-clinice [8]:
boala limitat (BL) extensie tumoral limitat numai la un hemitorace ganglionii
regionali (inclusiv mediastinali, controlaterali hilari i supraclaviculari homolaterali),
putnd fi cuprins ntr-un cmp de iradiere toracic tolerabil:
la momentul diagnosticului, aproximativ 30% din pacienii cu CBPCM au BL;
supravieuirea median este de 16-24 luni, pacienii prezentnd un prognostic mai bun.
supravieuirea median este de 6-12 luni cu terapiile disponibile actual, dar supravieuirea
fr boal pe termen lung este rar.
148
Totui, amnarea RTT dup al II-lea ciclu de CHT este justificat la pacienii cu tumori mari
i/sau funcie pulmonar afectat, cnd un rspuns la primele dou cicluri de CHT ar
permite administrarea RTT pe un cmp mai redus [16,17,18].
149
CANCERELE TORACICE
Iradierea profilactic cranian (IPC) este indicat la pacienii cu remisiune complet
(RC) dup tratament n boala limitat de CBPCM (reduce riscul de apariie a
metastazelor cerebrale i amelioreaz supravieuirea):
Doza optim i timpul de administrare a IPC rmn incerte; mai frecvent, doza total nu
depete 30 Gy (fracii 2.5 Gy).
Efectul IPC la pacienii cu BE i la cei fr RC la chimioterapie este nc neclar [19].
Mai multe asocieri chimioterapice au fost utilizate cu succes (Tabel 6), fr a exista,
pn recent, diferene semnificative ntre un protocol i altul. Protocolul cel mai
frecvent utilizat este etoposid-cisplatin (EP), datorit eficienei i profilului su toxic
favorabil. Asociaia carboplatin-etoposid prezint o activitate probabil echivalent,
dar este cu certitudine mai bine tolerat (indice terapeutic mai bun).
Noi citostatice s-au impus recent n tratamentul CBPCM: taxanii, gemcitabina,
vinorelbina i derivaii de camptotecin (irinotecan i topotecan) [16].
Asocierea paclitaxel la protocolul standard EP nu a demonstrat un beneficiu de supravieuire
dect ntr-un singur studiu din cele 3 efectuate (avantaj de 1 lun, dar cu toxicitate secundar
important) [24].
150
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-3
ziua 1
zilele 1-3
zilele 1-3
CE
Carboplatin
AUC 5-6
Etoposid
100 mg/m/zi
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1-3
sau
IP
2
Irinotecan
60 mg/m
2
Cisplatin
60 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
I.V.
zilele 1,8,15
ziua 1
CAV
Ciclofosfamid
1000 mg/m
Doxorubicin
45 mg/m
Vincristin
1.4 mg/m (Dmax 2 mg/ciclu)
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
CAV alternativ cu EP
Se repet cte un ciclu din fiecare protocol, alternativ, la 3 sptmni.
ACE (AIE)
Ciclofosfamid
750 mg/m
Ifosfamid
2000 mg/m
Doxorubicin
40-50 mg/m
Etoposid
100-120 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni (4-6 cicluri).
I.V.
I.V. (perfuzie 30)
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1-5
ziua 1
ziua 1-3
sau
RR 70-80% (RC 40%), supravieuire median 14 luni (BL) i respectiv 9 luni (BE).
CAVE
Ciclofosfamid
1000 mg/m
Doxorubicin
50 mg/m
Vincristin
1.5 mg/m
Etoposid
60 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
zilele 1-5
ICE
Ifosfamid
5.000 mg/m
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
zilele 1 -3
VIP
2
Etoposid
75 mg/m
Ifosfamid
1200 mg/m
Cisplatin
20 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
151
CANCERELE TORACICE
Topotecan monoterapie
Topotecan
100 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
zilele 1-3
zilele:1-5
RR 85% (RC 10%) la pacienii netratai; RR 47% (RC 12%) la pacienii prealabil tratai
STRATEGIE TERAPEUTIC
Boala limitat
Se prefer asocierile cu cisplatin fa de cele cu carboplatin, deoarece nu exist
certitudinea eficacitii similare a celor dou sruri de platin n CBPCM-BL. Se vor
administra 4-6 cicluri EP (6 cicluri n caz de rspuns). Impactul intensificrii dozei
(terapia high-dose) este incert, dei unele studii relev supravieuiri medii mai lungi.
RTT crete controlul local i supravieuirea i trebuie administrat tuturor pacienilor
cu boal limitat [22].
Asocierea chimio-radioterapiei se poate face n urmtoarele moduri:
concomitent (concurent) 3 din 4 studii: ameliorarea supravieuirii;
secvenial 1 din 3 studii: impact marginal semnificativ asupra supravieuirii;
alternant
(tehnica
sandwich:
CHTCHTRTCHTRTCHTCHTCHT)
supravieuire la 3 ani 20-30%.
Actual, rezultatele cele mai bune se obin prin asocierea concomitent precoce de CHT
(protocol EP) i RT n regim hiperfracionat (DT 45 Gy, 150 cGy x 2/zi) [22].
Recomandri ESMO 2005/2007:
152
EP/EC (etoposid-cisplatin/carboplatin);
CAV (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin);
ACE (ciclofosfamid, doxorubicin, etoposid);
ICE (ifosfamid, carboplatin, etoposid);
IP (cisplatin-irinotecan);
carboplatin-irinotecan RR mai bune (34% vs. 24%) i prelungire semnificativ a
supravieuirii fa de regimul EP [Hermes et al., ASCO 2007].
Alte regimuri determin rezultate similare, dar au fost mai puin studiate sau mai
puin utilizate [25]:
Recidiva local la pacienii fr iradiere toracic prealabil este cel mai bine tratat
prin RTT paliativ.
Nu au fost identificate regimuri de chimioterapie curative la pacienii cu CBPCM
recidivat.
Monoterapia cu noii ageni chimioterapici n linia a II-a poate obine rspunsuri n >
30% din cazuri.
Practic, n faa recidivei de CBPCM se vor diferenia pacienii [26,27]:
refractari (fr rspuns sau cu recidiv la un interval < 3 luni de la CHT de linia I);
non-refractari (cu recidiv la un interval > 3 luni de la completarea CHT de linia I).
153
CANCERELE TORACICE
La pacienii non-refractari pot fi aplicate urmtoarele variante de tratament al bolii
recidivate [28,29]:
URMRIRE
Recomandri ESMO 2005/2007:
154
Ardizzono A, Grossi F. Update on the treatment of smal cell lung cancer. Ann Oncol 2000;11(3):101-104.
Choy H, Pass IH, Rosell R, et al. Small cell lung cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:595-603.
Hirsch FR, Matthews MJ, Aisner S, et al. Histopathologic classification of small cell lung cancer.
Changing concepts and terminology. Cancer 1988;62(5):973-7.
Ruckdeschel JC, Schwartz AG, Bepler G, et al. Cancer of the lung: NSCLC and SCLC. In: Abeloff MD,
ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1649-1744.
Ihde CD, Glastein E, Pass IH. Small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:911-918.
Bonnie S, McKenna RJ, Movsas BM. Small cell lung cancer. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:105-122.
Ihde D, Souhami B, Comis R, et al. Small cell lung cancer. Lung Cancer 1997;17(suppl.1):S19-S21.
Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997;111(6):1710-17.
Hoang T, Schiller JH. Carcinoma of the lung. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th
ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:216-230.
Horvat T, Dediu M, Trlea A. Cancerul bronho-pulmonar. Bucureti: Editura Universul, 2000:377-386.
Wolf M, Holle R, Hans K, et al. Analysis of prognostic factors in 766 patients with small cell lung cancer
(SCLC): the role of sex as a predictor for survival. Br J Cancer 1991;63(6):986-992.
Rawson NS, Peto J. An overview of prognostic factors in small cell lung cancer. A report from the
subcommittee for the management of lung cancer of the United Kingdom Coordinating Committee on
Cancer Research. Br J Cancer 1990;61(4):597-604.
Murren JR, et al. Small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:810-846.
Miron L, Mihescu T. Cancerul bronho-pulmonar: aspecte clinice i de tratament. Iai: EditDan 2002.
Johnson DH. Chemotherapy of small cell lung cancer. In: Pass IH, Mitchell JB, Johnson DH, Turrisi AT,
eds. Lung cancer: principles and practice. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996:825-838.
Miron L. Cancerele toracelui: cancerul bronho-pulmonar. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia
cancerului: principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005:182-217.
Miron L. Cancerul bronho-pulmonar microcelular. n: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic, Iai:
Editura Egal, 2001:695-679.
Johnson BE. Treatment of limited-stage small cell lung cancer: recent progress and future directions.
Lung Cancer 1993;9(suppl.1):S1-S21.
Ball DL, Mathews JP. Prophylactic cranial irradiation in small cell lung cancer. In: Pass IH, Mitchell JB,
Johnson DH, eds. Lung cancer: principles and practice. Philadelphia: Lippincott-Raven 1996:761-74.
Felip E, Pavlidis N, Stahel RA. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of small cell lung cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i30-i31.
Denduluri N, Gutierrey ME. Small cell lung cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:53-58.
Miron L. Cancerele bronho-pulmonare microcelulare. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului - ghid
practic. Iai: Editura ETP Tehnopress, 2003:86-94.
Bunn PA, Arriagada R, Choi N. Combined modality therapy in small cell lung cancer. Lung Cancer
1994;10(suppl.2):25-30.
Chrystal K, Cheong K, Harper P. Chemotherapy of small cell lung cancer: state of the art. Curr Opin
Oncol 2004;16:136-140.
National Cancer Institute Small Cell Lung Cancer (PDQ): Treatment. Health Professional Version
2006, available at www.cancer.gov/pdq/treatment
Glisson BB. Recurrent small cell lung cancer: update. Semin Oncol 2003;30:72-78.
Johnson DH. Small cell lung cancer in the elderly patient. Semin Oncol 1997;24(4):484-491.
Turrisi AT. Current perspectives in treatment of small cell lung cancer. Lung Cancer 1993;9(1):s109-s119
Sandler AB. Current management of small cell lung cancer. Semin Oncol 1997;24(4):440-454.
Spiro SG. Small cell lung cancer. Eur Respir Monograph 2001;6:234-259.
Tiseo M, Ardizzoni A. Current status of second line treatment and novel therapies for small cell lung
cancer. J Thorac Oncol 2007;2(8):764-772.
Felip E, et al. Small-cell lung cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii32-ii33.
155
CANCERELE TORACICE
Mezoteliomul pleural
Mezotelioamele, tumori primitive ale seroaselor care deriv din celulele mezoteliale de
nveli, se prezint adesea cu sediu pleural (60-70%, cea mai frecvent tumor a
pleurei), uneori peritoneal (30-35%) i mult mai rar pericardic sau la nivelul vaginalei
testiculului.
Mezotelioamele sunt mprite n 3 mari categorii [2]:
forma difuz, cu malignitate nalt i evoluie rapid (75% din cazuri);
forma localizat, solitar, cu agresivitate nalt (10% din cazuri);
forma benign, cu evoluie lent, potenial rezecabil (15% din cazuri).
EPIDEMIOLOGIE
Mezoteliomul pleural (MP) este un neoplasm agresiv care, dei rar n populaia
general, reprezint cea mai frecvent neoplazie pleural. Incidena n populaia
general este de 15 cazuri la 1 milion de brbai i de 2 cazuri la 1 milion de femei. n
Marea Britanie i Germania incidena este de 1,25 cazuri/100.000 locuitori/an i
respectiv de 1,1 cazuri/100.000 locuitori/an [2].
Vrsta medie de apariie a mezotelioamelor pleurale este 58-60 de ani.
Raportul M/F este de 3-4:1; predominana masculin se explic prin expunerea
profesional (65-94% dintre pacieni), n timp ce la femei expunerea este n special
datorat mediului domestic (6-35%) [3].
ETIOLOGIE
Expunerea ocupaional la azbest este un factor etiologic bine stabilit (70-80% din
cazuri la brbai, i mult mai rar la femei).
Virusul simian 40 (SV40) i predispoziia genetic au fost implicate n etiologia unor
MP [4].
HISTOLOGIE
Se disting dou forme macroscopice de MP:
forma solitar;
forma difuz, cu afectarea ntregii pleure viscerale i parietale.
Metastazele pe cale limfatic sau sanguin sunt descoperite la necropsii n 50-70% din
cazuri. n cazul expunerilor la azbest se observ adesea plci pleurale [1,2,3].
Diagnosticul histopatologic al MP este dificil. Se pot distinge urmtoarele forme
histologice:
epitelial sau tubulo-papilar (45-50%), cu aspecte uneori asemntoare unui
adenocarcinom metastatic;
sarcomatoas sau fibrosarcomatoas (20-25%), ce necesit diagnostic diferenial cu
hiperplazia mezotelial benign aspectul fiind de sarcom, mixofibroadenosarcom
sau fibrosarcom;
nedifereniat (10%), cu aspecte dificil de difereniat de un carcinom bronhioloalveolar sau o metastaz carcinomatoas;
mixt (20%), cu aspecte ale tipului tubulo-papilar i franc sarcomatoase [6].
156
Mezoteliomul pleural
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Elementele sugestive pentru diagnosticul de MP includ:
dureri toracice (dorsale) rebele;
dispnee progresiv;
revrsat pleural de aspect hemoragic;
febr, disfagie, pierdere ponderal, caexie, astenie;
osteoartropatie hipertrofic pneumic [7].
Interesarea peretelui toracic n totalitate (cuiras) conduce la o diminuare a extensiei
peretelui toracic pn la imobilitate complet. Sindromul mediastinal (invazie difuz i
compresiunea structurilor mediastinale) apare n special n formele avansate, ca i
interesarea abdominal sau difuziunea pericardic sau la plmnul controlateral.
Investigaii paraclinice
Diagnosticul este de obicei sugerat (tumor pleural unilateral, pleurezie, eventual
context anamnestic) de investigaiile imagistice (radiografie/ examen CT toracic).
Randamentul slab al examenului citologic al lichidului pleural (pozitivitate < 3%) i
biopsiei transparietale (< 33%) fac necesare pleuroscopia (80%) sau toracotomia
exploratorie, diagnosticul histologic fiind susinut i de analizele imunohistochimice.
Sunt recomandate unele examene biochimice din lichidul pleural: nivele ale LDH >
600 UI/l i ale acidului hialuronic > 120 g/ml pot fi sugestive [7].
STADIALIZARE
Stadializarea TNM AJCC/UICC 1997 propune o clasificare a mezotelioamelor (aplicat
ns numai tumorilor pleurale), care a fost completat n 2002.
TABEL 5-9. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 a mezoteliomului pleural [8]
T (tumora primar)
Tx
tumora primar nu poate fi evaluat
To
fr evidena tumorii primare
T1
tumor limitat la peretele homolateral i/sau pleura visceral
T1a
T1b
T2
T3
T4
tumora invadeaz una din urmtoarele structuri: pleura visceral (invazie confluent,
incluznd scizura), muchiul diafragmatic, parenchimul pulmonar homolateral
tumora invadeaz una dintre urmtoarele: fascia endotoracic, grsimea mediastinal,
esutul moale parietal (invazie focal solitar), pericard (invazie non-transmural)
tumora se extinde direct la urmtoarele structuri: pleura controlateral, plmnul
controlateral, peritoneul, organele intra-abdominale, esuturile cervicale.
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx
ganglionii regionali nu pot fi evaluai
No
fr metastaze n ganglionii regionali (intratoracici, scalenici i supraclaviculari)
N1
metastaze ganglionare mediastinale i/sau hilare homolaterale, inclusiv extensia direct
N2
metastaze n ganglionii subcarinali i/sau mediastinali homolaterali sau mamari interni
N3
metastaze n ganglionii mediastinali controlaterali, mamari interni sau hilari i/sau
supraclaviculari homolaterali sau controlaterali, sau scalenici.
157
CANCERELE TORACICE
M (metastazele la distan)
Mx
metastazele la distan nu pot fi evaluate
Mo
absena metastazelor la distan
M1
prezena metastazelor la distan
pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor clinice T, N i M.
Gruparea pe stadii
Stadiul IA
T1a
Stadiul IB
T1b
Stadiul II
T2
Stadiul III
T1-2
T3
Stadiul IV
T4
Orice T
Orice T
No
No
No
N1-2
No-2
Orice N
N3
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
PROGNOSTIC
Mezotelioamele pleurale se prezint ca neoplazii cu evoluie n general rapid i fatal.
Evoluia MP este n strns relaie cu tipul histologic.
Prognosticul pacienilor cu MP avansat este nefavorabil, cu o supravieuire general
median < 7,6 luni (cel mai frecvent 12-15 luni de la debutul simptomatologiei, 8-10
luni de la momentul diagnosticului) i o supravieuire la 5 ani < 1% [2].
Tratamentul multimodal, iniiat ct mai precoce posibil, poate obine rezultate
superioare (10% supravieuire la 5 ani).
MP de tip epitelial (mai ales variantele bine difereniate) este asociat cu o
supravieuire de peste 2 ani de la diagnostic.
n cadrul acestui subtip, pleurezia poate regresa temporar, uneori complet, deoarece
foiele pleurale tind progresiv s se colabeze pn la simfizare datorit proliferrii
neoplazice.
Formele histologice mixte sau sarcomatoase prezint o evoluie rapid fatal.
MP metastazeaz rareori dar majoritatea pacienilor se prezint cu boal avansat.
Difuziunea bolii poate avea loc n sens median (interesare mediastinal, cu
mpingerea traheei, coborrea diafragmului, afectare hepatic) sau periferic (invazia
peretelui costal, noduli subcutanai, metastaze n ganglionii bronici sau hilari [1/3
din cazuri], axilari i supraclaviculari).
Sunt considerai factori prognostici favorabili:
vrsta tnr;
statusul bun de performan;
durata simptomelor > 6 luni;
forma localizat a bolii.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Teoretic, excizia chirurgical reprezint unica posibilitate terapeutic pentru tratamentul
mezotelioamelor localizate. n realitate, 1/3 din pacienii cu forme localizate recidiveaz
dup intervenia chirurgical. Din acest motiv, strategia terapeutic const din asocierea
chirurgiei cu radio- i chimioterapia.
158
Mezoteliomul pleural
n forma difuz, opiunile terapeutice sunt reduse i n prezent nu exist o strategie
terapeutic bine precizat. Diversele modaliti terapeutice utilizate (chirurgia,
radioterapia, izoterapia endocavitar, chimioterapia) nu par s modifice evoluia
natural a bolii.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Tratamentul agresiv al MP presupune frecvent un abord pluridisciplinar.
Se utilizeaz o varietate de proceduri chirurgicale, iar indicaia acestora depinde de
extensia bolii, performana i statusul funcional al pacientului i experiena echipei
medicale [2].
Pleurectomia radical, fr rezecia diafragmului, nu poate fi considerat radical n
sens oncologic (nu excizeaz complet toate organele invadate de tumor) [3,9].
Pneumectomia extrapleural cu excizia n bloc a diafragmului i pericardului ofer
posibilitatea extirprii complete a tumorii; este n general asociat cu chimioterapia
i/sau radioterapia, necesitnd o echip pluridisciplinar [2].
Pleuro-pneumectomia este rezervat doar pacienilor cu MP n stadiul I, cu tumori
ncapsulate i subtipul histologic epitelial pur. n cazurile cu radicalitate operatorie
adevrat, rezultatele pleuro-pneumectomiei sunt satisfctoare: supravieuire de
25% la 2 ani i de 5 % la 5 ani [3].
Extensia bolii dincolo de spaiul pleural parietal (stadiul II sau mai mare) exclude
radicalitatea interveniei chirurgicale i determin alegerea unei intervenii paliative
(pleurectomie parietal, decorticare pleural, pleurodez, drenaj pleural, reexpansiune
pulmonar).
Absena unui spaiu pleural pentru chirurgie semnific stadiul III sau IV, n care
pacientul va fi propus pentru radioterapie (RT) [6,7,9].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) convenional are un rol limitat, deoarece este imposibil s se
ating doze mari de iradiere pe parenchimul pulmonar subjacent. RT extern este
considerat n prezent un mijloc terapeutic paliativ, capabil s controleze durerea i
pleurezia. Dozele totale de RT extern preconizate oscileaz ntre 20-40 Gy n 4
sptmni. Tehnicile moderne de RT pot fi administrate cu intenie curativ dup
pneumectomia extrapleural. RT profilactic a demonstrat c poate reduce incidena
metastazelor locale.
Radioterapia intracavitar utilizeaz 198Au datorit calitii sale de a emite particule
cu penetraie maxim de 2-3 mm i a afinitii sale pentru esutul pleural. Dozele
utilizate oscileaz n general ntre 50-100 mCi, repetate la intervale de 3-6 luni [2].
Terapia asociat (brahiterapie intraoperatorie cu 125I sau 192Ir), urmat la 4-6
sptmni dup intervenia chirurgical de RT extern (DT 45 Gy, 4 sptmni)
poate obine durate de supravieuire mediane de circa 20 sptmni, o supravieuire
la 2 ani de 65% i la 1 an de 40%.
Asociaiile chimio-radioterapie, cum ar fi doxorubicin (15 mg/m) cu RT n doze
reduse (DT 17-26 Gy) nu determin rezultate superioare fa de administrarea de
doxorubicin singur (rate de supravieuire de 29% la 1 an i de 12 % la 2 ani).
159
CANCERELE TORACICE
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Datele actuale asupra chimioterapiei (CHT) sunt controversate, datorit absenei
studiilor prospective randomizate asupra eficacitii diferitelor protocoale. De
asemenea, nu au fost efectuate studii randomizate care s compare CHT cu terapia
simptomatic (best supportive care) n MP.
Pentru majoritatea pacienilor cu mezoteliom pleural malign, CHT sistemic rmne
unica opiune de tratament activ. Din nefericire, numai puine citostatice pot induce un
beneficiu n termenii rspunsului, i aceasta la un numr redus de pacieni [10].
Doxorubicin a fost considerat o lung perioad ca fiind citostaticul de referin (rate
de rspuns de 20%). Alte citostatice considerate active sunt epirubicin, srurile de
platin, mitomicina C, ifosfamid, ciclofosfamid, vinorelbina, paclitaxel, gemcitabina,
taxanii, derivaii de camptotecin, antimetaboliii (metotrexat, etatrexat, raltitrexed,
pemetrexed); acestea prezint ns o activitate modest n monoterapie i nici unul nu
poate fi recomandat ca standard terapeutic [2,3,10,13].
Asocierile citostatice (ex. gemcitabin cu cisplatin, pemetrexed cu cisplatin)
amelioreaz simptomatologia, calitatea vieii i (n unele cazuri) supravieuirea, n
comparaie cu monoterapia, la pacienii cu status bun de performan.
Rezultatele unui studiu randomizat care a comparat cisplatin singur vs. cisplatin cu pemetrexed
(Alimta) sunt ncurajatoare, indicnd c asocierea este eficace i poate fi candidat ca nou
standard de tratament al MP, mai eficace dect alte asocieri uzuale (cisplatin-gemcitabin) [11].
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
Not
Profilaxia efectelor secundare necesit suplimentare vitaminic (vitamin B12 1000 g I.M la fiecare 9 sptmni i
acid folic 350-1000 g zilnic, pn la 3 sptmni dup terminarea terapiei) i premedicaie cu corticosteroizi
(dexametazon 4 mg x 2/zi, zilele -1, 1 i 2)
Cisplatin-Raltitrexed
2
Cisplatin
80 mg/m
I.V.
ziua 1
Raltitrexed
3 mg/m
I.V.
ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni (dac pemetrexed nu este disponibil).
GC
Gemcitabin
1000 mg/m
Cisplatin
100 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
zilele 1,8,15
ziua 1
160
Mezoteliomul pleural
Terapia paliativ
Calitatea vieii pacienilor cu MP este afectat de: durere, dispnee, tuse iritativ i
pierdere ponderal.
La pacieni cu boal avansat (stadiile III i IV) al cror status de performan este
compromis, unica posibilitate terapeutic este paliativ, avnd ca obiective controlul
durerii datorate invaziei peretelui toracic sau al dispneei determinate de revrsatele
pleurale recidivante.
Chimioterapia poate uneori oferi paliaia simptomelor i creterea calitii vieii.
Radioterapia (DT 20-40 Gy, 4 sptmni) se poate utiliza n scop antalgic.
Durerea va fi tratat cu medicaie antalgic, la care poate fi asociat cordotomia sau
alte metode antalgice intervenionale.
n pleureziile recidivante se poate preconiza toracoscopia cu talcaj, care ns trebuie
rezervat pacienilor la care parenchimul pulmonar nu este compromis de tumor i
permite o expansiune pulmonar suficient.
Evacuarea pleureziei cu introducere intrapleural de citostatice sau citokine este de
asemenea capabil s reduc extensia tumoral pe suprafaa pulmonar a pleurei i s
contribuie la reexpansionarea parenchimului pulmonar.
Se poate realiza spontan o situaie de echilibru (pulmon fix n poziie intermediar
ntre expansiune i colaps) care oprete producia de lichid II [2,3].
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul I (localizat)
Opiunile terapeutice sunt:
Rezecia chirurgical n bloc (incluznd structurile contigue) cu margini largi de
rezecie; rezecia chirurgical a formelor polipoide sesile asigur un potenial maxim
de vindecare;
Pneumectomia extrapleural;
RT paliativ;
CHT intracavitar dup rezecie sau terapia multimodal (n curs de evaluare).
Stadiile II-IV
Opiunile terapeutice n boala extins includ:
Tratament simptomatic (inclusiv drenajul pleural/peritoneal);
Rezecia chirurgical paliativ (pleurectomia sau decorticarea, numai la pacieni
selectai), cu sau fr RT postoperatorie;
RT paliativ;
CHT paliativ:
161
CANCERELE TORACICE
Boala recidivat
Tratamentul recidivelor mezoteliale impune utilizarea unor ageni sau proceduri
neutilizate n prima linie. Nu exist tratamente standard care s amelioreze
supravieuirea sau controlul simptomelor.
URMRIRE
Urmrirea pacienilor cu MMP const n evaluare clinic, cu atenie particular la
simptomele toracice ce indic necesitatea efecturii examenului CT toracic [15].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Pass HI, Vogelzang N, Hahn S, et al. Therapy for malignant pleural mesothelioma. In: Chang AE, ed.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:622-644.
Aisner J, Belani ChB, Aisner SC. Tumors of the pleura and mediastinum. In: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York, Elsevier Churchill Livingstone 2004:1745-1786.
Aisner J, Antman KH, Belani CP. Pleura and mediastinum. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS,
eds. Clinical oncology. New York: Churchill Livingstone, 1995:1153-1188.
Pass HI, Vogelzang NJ, Hahn SM, et al. Management of mesothelioma. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: 7th ed. Lippincott Williams
& Wilkins, 2005: 1687-1716.
Martini N, McCormack PM, Bains MS, et al. Pleural mesothelioma. Ann Thor Surg 1987;43(1):113-120
Robustelli della Cuna G. Neoplasie della pleura e delmediastino. In: Bonnadonna G, ed. Oncologia
medica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:927-937.
Vogelzang NJ. Malignant mesothelioma: diagnostic and management strategies for 1992. Semin Oncol
1992;19(4):64-71.
Robin LH, Wittekind Ch. Pleural mesothelioma. In: Robin LH, Wittekind Ch. AJCC/UICC Classification
of malignant tumors. 6th ed. New York Wiley Liss 2005:104-111
Miron L. Mezotelioamele pleurale. In: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului - ghid practic. Iai:
Editura ERP Tehnopress 2003:95-100.
Ong ST, Vogelzang NJ. Chemotherapy in malignant pleural mesothelioma: a review. J Clin Oncol
1996;14(3):1007-1017.
Vogelzang N, Ruthhoven JJ, Symanovski J, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with
cisplatin versus cisplatin alone in malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003;21:2636-2644.
Vorobiof DA. Progress in the medical management of malignant mesothelioma. In: Proceeding Book of
The 15th International Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris: ICACT 2004:112-122.
Weissmann LB, Antman KH. Incidence, presentation and promising new treatments for malignant
mesothelioma. Oncology 1989;3(1):67-72.
Ellis P, Davies AM, Evans WK, et al. Use of chemotherapy in patients with advanced malignant pleural
mesothelioma; a systematic review and practice guideline. J Thor Oncol 2006;1(6):591-601.
Manengold C, Stahel RA. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i32-i34.
162
Cancerul timusului
Cancerul timusului
Termenul de timom desemna clasic ansamblul tumorilor timusului, actual fiind
rezervat numai tumorilor timice epiteliale. Caracterul ncapsulat sau invaziv se traduce
prin termenii de timom benign, respectiv malign.
EPIDEMIOLOGIE
Timoamele sunt cele mai frecvente tumori ale mediastinului anterior; survin tipic la
aduli (>30-40 ani), n mod egal la femei i brbai, i sunt foarte rare la copil [1].
Este recunoscut relaia dintre timoame i miastenia gravis, care apare la 30-50% dintre
pacienii cu timom; pe de alt parte, doar 15% dintre pacienii care sufer de miastenia
gravis vor fi diagnosticai cu o tumor timic.
HISTOLOGIE
Timoamele sunt tumori cu cretere lent, de joas malignitate, limfo-epiteliale, cu celule
mari, anaplazice, epidermoide. Clasificarea histologic cea mai frecvent utilizat este:
timoame cu predominan limfocitar;
timoame cu predominan epitelial;
timoame cu compoziie mixt limfo-epitelial (75%).
n ciuda aspectelor histologice, se accept c originea celulelor neoplazice este n
celulele timice epiteliale i nu n limfocit [2].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Timoamele maligne prezint o evoluie clinic foarte variabil, putnd rmne
asimptomatice perioade lungi de timp, caz n care sunt descoperite cu ocazia unui
control radiologic toracic ocazional (30-40% din cazuri).
n absena simptomelor de miastenia gravis, suspiciunea diagnostic poate fi
determinat de prezena simptomelor de compresiune mediastinal (stridor,
bronhospasm, compresiune bronic, disfonie, durere retrosternal).
Investigaii paraclinice
radiografie toracic, examen CT sau IRM, ecografie transesofagian;
scintigrafia osoas;
LDH, AFP, HCG, CEA (pentru excluderea unei tumori germinale extragonadice);
imunoglobulinele, imunoelectroforeza, anticorpii anti-muchi striat;
mediastinoscopia cu histologie (adesea tumora nu poate fi identificat);
toracotomia sau puncia CT ghidat;
testul cu mestinon (dac este posibil).
Particulariti
perturbri imunologice paraneoplazice (70%): miastenia gravis (50%), hipo-globulinemia (5-10%) i alte boli autoimune;
perturbri endocrine (15%);
cancere metacrone (10%) [3].
163
CANCERELE TORACICE
STADIALIZARE
Nu exist un sistem standard de stadializare TNM a timoamelor, stadializarea fiind n
principiu chirurgical.
n Europa este mai rspndit clasificarea chirurgical utilizat de Grupul de Studiu al
Tumorilor Timice (GETT), derivat din clasificarea Wilkins-Masaoka (1981), care se
bazeaz pe relaia strns ntre tumor, integritatea capsulei sale i gestul chirurgical.
TABEL 5-11. Clasificarea stadial clinic (Masaoka) a timoamelor maligne [4]
Stadiul
I
II
III
IVA
IVB
Extensia bolii
tumor macroscopic complet ncapsulat i fr invazie microscopic a capsulei
tumor cu invazie macroscopic a esutului adipos sau a pleurei mediastinale, sau cu
invazie microscopic a capsulei nconjurtoare sau pleur
tumor cu invazie macroscopic n organele vecine (pericard, plmn, marile vase)
diseminare pleural sau pericardic
metastaze limfatice sau hematogene
EVOLUIE
Timoamele maligne metastazeaz foarte rar n ganglionii regionali sau la distan; sunt
descrise localizri secundare latero-cervicale, pulmonare, hepatice, renale si cerebrale.
Extensia tumoral poate fi complicat de sindrom mediastinal (compresiune traheal,
esofagian, obstrucia venei cave superioare) [5].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Raritatea tumorilor timice nu permite n momentul actual definirea integrrii optime a
celor trei modaliti terapeutice majore: chirurgia, radioterapia i chimioterapia. Decizia
terapeutic se va lua n funcie de extensia bolii [10].
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Majoritatea timoamelor sunt diagnosticate i stadializate n faza n care se poate
recomanda intervenia chirurgical, care reprezint de altfel tratamentul de elecie la
pacienii diagnosticai cu timom (indiferent de prezena sau absena miasteniei gravis),
sau care prezint o tumor mediastinal suspect n acest sens.
Rezecia chirurgical complet reprezint baza terapiei timoamelor maligne, i cel mai
important factor predictiv al supravieuirii pe termen lung.
Timectomia radical (rezecia complet) poate fi practicat la toi pacienii n stadiile
I, II i la circa 27-44% dintre cei n stadiul III de boal.
Tumorile n stadiul IVA pot fi rareori rezecate complet, dar la aceti pacieni se poate
practica o chirurgie de citoreducie (debulking) i radioterapie (RT) postoperatorie,
cu sau fr chimioterapie (CHT).
Cnd rezecia chirurgical este incomplet, trebuie ntotdeauna urmat de iradierea
postoperatorie (DT 40 Gy, cu boost de 10 Gy pe patul tumoral), din cauza riscului de
recidiv local [1,2].
164
Cancerul timusului
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Timoamele sunt tumori radiosensibile, radioterapia (RT) fiind utilizat pentru a trata
toate stadiile de boal, ca i recidiva tumoral.
Dozele de RT utilizate variaz de la 30 Gy la 60 Gy, n fracii de 1,8-2,0 Gy, n 3 pn
la 6 sptmni. S-a demonstrat c dozele mai mari de 60 Gy nu amelioreaz controlul
local al bolii [1,2].
n stadiul localizat (I), RT adjuvant nu amelioreaz rezultatele excelente obinute
prin chirurgie singur (80% supravieuire la 10 ani).
n stadiile invazive (II i III), RT adjuvant scade ratele de recidiv local dup
rezecia chirurgical complet (de la 28% la 5%). Totui, n timoamele n stadiul II,
RT adjuvant nu se recomand ca tratament de rutin.
n stadiile extensive (III i IVA), RT postoperatorie dup o rezecie chirurgical
incomplet amelioreaz controlul local (de la 50% la 70% n stadiul III) i
supravieuirea la 5 ani (de la 20% la 50% n timoamele n stadiul IVA).
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Experiena acumulat n ultimii 15 ani demonstreaz chimiosensibilitatea timomului.
Circa 30% din pacienii cu timoame invazive dezvolt metastaze la distan dup
chirurgie i RT, fiind candidai la chimioterapia citotoxic (CHT), ca i cazurile
inoperabile i pacienii cu rezecie incomplet sau cu o recidiv ce nu poate fi tratat cu
RT subsecvent [6].
Sunt considerate active, n ordine, cisplatin, ifosfamid, antraciclinele, ciclofosfamid
i CCNU. Rspunsuri pariale tranzitorii au fost obinute i sub tratamentul cu
corticosteroizi, care sunt capabili de a determina regresia timomului (ex. prednison se
asociaz protocoalelor de CHT n doze de 40-60 mg/zi P.O.) [1].
Rmne nc incert dac asocierile de citostatice sunt mai eficace dect
monochimioterapia.
Experiena cea mai mare este ntrunit de protocolul PAC (cisplatin, adriamicin,
ciclofosfamid); utiliznd acest regim n asociere cu radioterapia (DT 45 Gy n 15
fracii) ntr-o serie de 30 de pacieni n stadiul IV sau cu recidiv dup chirurgie i
RT, s-au obinut rate de rspuns obiectiv (RR) de 70%, inclusiv 3 rspunsuri
complete (RC), cu durata medie de meninere a rspunsului (TTP) de 12 luni i o
supravieuire la 5 ani de 32%.
Asocierile PEV (cisplatin, epirubicin, etoposid) sau ADOC (cisplatin, doxorubicin,
vincristin, ciclofosfamid) determin de asemenea rate de rspuns crescute (RR 92%,
din care RC 16/37) [10].
Asocierea ciclofosfamid, vincristin, CCNU i prednison are o activitate particular
(RR > 50%, cu durat de 35 sptmni).
Asocierea EP (etoposid i cisplatin) a determinat rspunsuri la 56% dintre pacienii
tratai (9/16), cu TTP mediu de 3.4 ani i o supravieuire median de 4.3 ani [2].
La pacienii fr risc de cardiomiopatie, asocierile de trei citostatice (cisplatin,
epirubicin, etoposid) par s determine cele mai bune rezultate n termenii rspunsului
complet i supravieuirii.
165
CANCERELE TORACICE
TABEL 5-12. Asocierile de chimioterapie uzuale n timomul malign [10]
PAC
Cisplatin
50 mg/m
Doxorubicin
50 mg/m
Ciclofosfamid
500 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
PEV
Cisplatin
75 mg/m
Epirubicin
100 mg/m
Etoposid
100 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
zilele 1-3
ADOC
Doxorubicin
40 mg/m
Cisplatin
50 mg/m
Vincristin
0,6 mg/m
Ciclofosfamid
700 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 3
ziua 4
PE
Cisplatin
60 mg/m
Etoposid
120 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1-3
Chimioterapia neoadjuvant
Chimioterapia preoperatorie, urmat de rezecie chirurgical i de RT postoperatorie
reprezint un abord multimodal aplicabil n tumorile de mari dimensiuni, ns potenial
rezecabile, putnd fi preconizat i la pacienii inoperabili, sau ca terapie de salvare.
Rolul chimioterapiei neoadjuvante n timomul malign rmne ns neclar n prezent.
Noi concepte terapeutice
Chimioterapia high-dose
Timoamele invazive au fost tratate recent cu succes cu chimioterapie high-dose urmat
de transplant de celule stem periferice (peripheral blood stem cells, PBSC), aparent bine
tolerat i eficace n timoamele avansate nerezecabile.
n literatur se citeaz un singur caz tratat cu protocolul high-dose ICE (ifosfamid,
carboplatin, etoposid), urmat de PBSC n asociere cu regimul ADOC.
Chimioterapia high-dose rmne n curs de studiu.
Terapiile biologice
Rituximab (MabThera), anticorp monoclonal mpotriva antigenului CD20 (exprimat pe
anumite subseturi de timocite), a crui administrare n limfoamele maligne determin
depleia pe termen lung a celulelor B, fr a crete semnificativ riscul infeciilor, este de
interes i n tratamentul timoamelor.
Interleukina-2 (IL-2) nu a determinat efecte notabile la 14 pacieni cu timoame spre
deosebire de un singur caz raportat.
166
Cancerul timusului
Terapia antiangiogenic
Administrarea de 5,6-dimetil-xantenon (DMXAA) i acid flavonic (FAA) n asociaie
cu agentul imunomodulator B7.1 (costimulator al proliferrii celulelor T pe calea CD28)
a fost utilizat pentru distrugerea vascularizaiei tumorale pe modele animale cu timom
(tumori EL-4 pe linia murin C57BL/6).
Terapia genic
Strategii de terapie genic sunt n curs de studiu n timoame [8].
STRATEGIE TERAPEUTIC
Timoamele non-invazive
Timoamele sunt neoplazii cu cretere lent, care determin rar metastaze extratoracice,
dar tind s invadeze structurile mediastinale i organele adiacente.
Chirurgia este tratamentul standard al timoamelor ncapsulate (60% din cazuri),
intervenia radical fiind crucial pentru prognostic.
Rezecia radical este obinuit curativ pentru timoamele non-invazive, ns prezint un
risc crescut de recidiv local (pleural, pericardic, diafragmatic).
Calea de abord chirurgical recomandat este sternotomia median; calea de abord
cervical trebuie evitat din cauza riscului crescut de recidive.
Toracotomia poate fi necesar pentru abordul tumorilor recidivate.
RT, eventual n asociere cu CHT, se recomand la pacienii cu tumori non-invazive
incomplet rezecate sau n cazurile inoperabile.
Administrarea postoperatorie a RT nu amelioreaz rezultatele pentru tumorile n
stadiile I i II rezecate complet [9].
Dozele de RT postoperatorie sunt cuprinse ntre 35-45 Gy (fracii de 1,8-2,0 Gy/zi, n
3-6 sptmni). Dozele mai mari nu amelioreaz rezultatele, dar cresc riscul apariiei
complicaiilor, n special cnd se utilizeaz cmpuri de iradiere extinse (mai frecvent n
stadiul III) [1].
Timoamele invazive
Circa 40% dintre timoame sunt invazive la debut i necesit un tratament combinat.
Chirurgia const n rezecia n bloc a tumorii, cnd aceasta este posibil.
La pacienii cu miastenia gravis, mortalitatea operatorie poate fi minimalizat (de la 20
la 6%) prin monitorizarea funciei respiratorii.
Dup rezecia chirurgical se recomand RT postoperatorie, indiferent dac exereza a
fost sau nu complet, n special n stadiile III i IVA [8].
Studiile clinice retrospective au indicat o cretere a controlului local i a supravieuirii
prin adugarea RT postoperatorii.
n stadiile inoperabile (III i IV) cu obstrucia venei cave, cu afectare pleural i
implanturi pericardice, RT definitiv (DT 45-60 Gy, 5-6 sptmni) poate obine un
control local n 60-90% din cazuri.
Din cauza riscului crescut de efecte adverse tardive, DT >60 Gy nu sunt recomandate.
167
CANCERELE TORACICE
PROGNOSTIC
Prognosticul timoamelor maligne dup tratamentul chirurgical este nefavorabil: tumora
tinde s recidiveze local i s metastazeze prin contiguitate sau la distan.
Recidivele sunt semnalate la 6% din pacienii cu timoame ncapsulate i la 36% dintre
cei cu tumori invazive.
Supravieuirea global la 5 ani este de circa 60% (cu controlul miasteniei gravis la 50%
dintre pacieni). n timoamele localizate, dup rezecie complet i radioterapie,
supravieuirea la 5 i 10 ani este de 85%, i respectiv 80%; n tumorile invazive aceste
procente scad la 35-50%.
Factorii de prognostic nefavorabil sunt:
depirea capsulei;
prezena miasteniei gravis (50% din cazurile ce recidiveaz dup chirurgie) [1,2,3]
Prezena miasteniei gravis i a altor sindroame paraneoplazice nu influeneaz per se
supravieuirea. La unii pacieni cu timoame poate surveni un al doilea cancer (10%),
fapt care trebuie luat n consideraie n urmrire.
Bibliografie
1.
Krupnik AS, Shrager JB. Mediastinum. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New
York: Springer 2006:650-655.
2. Cameron BR, Loehrer PJ, Thomas ChR Jr. Neoplasms of the mediastinum - Thymic neoplasms. In:
DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 848-852.
3. Robustelli della Cuna G. Neoplasie della pleura e delmediastino. In: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:297-943.
4. Masaoka A, Monden Y, Nkahara K, et al. Follow-up study of thymomas with special reference to their
clinical stages. Cancer (Phila) 1981;48:2485-2492..
5. Ciernik IF, Meier U, Lutolf UM. Prognostic factors and outcome of incompletely resected invasive
thymoma following radiation therapy. J Clin Oncol 1994;12(7):1484-1490.
6. Ariaratnam LS, Kalnicki S, Mincer F, et al. The management of malignant thymoma with radiation
therapy. Int J Rad Oncol Biol Phys 1979;5(1):77-80.
7. Miron L. Cancerul timusului. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului - ghid practic. Iai: ETP
Tehnopres, 2003:33-36.
8. Giaconne G. Treatment of thymoma and thymic carcinoma. Ann Oncol 2000;11(suppl.3): 245-247.
9. Mangi AA, Wright CD, Allan JS, et al. Adjuvant radiation therapy for stage II thymoma. Ann Thorac
Surg 2002;74:1033-1037.
10. Miron L. Cancerul timusului. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i practic.
Iai: Kolos 2005:245-258.
168
Cancerul esofagian
Cancerul esofagian
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul esofagian (CE) reprezint circa 1% dintre toate cancerele i 6% dintre toate
cancerele gastrointestinale; mortalitatea nalt rivalizeaz cu cea prin cancer pancreatic
i este de circa 4 ori mai crescut fa de a cancerelor rectale. Incidena brut (6,6/
100.000 locuitori/an) i mortalitatea (6,1/100.000 locuitori/an) sunt n cretere n
Uniunea European; vrsta medie de apariie este de 67 ani (rar sub 25 ani) [1].
n ntreaga lume sunt consemnate n prezent circa 500.000 cazuri de CE, dar exist o
marcat variaie geografic; regiunile cu inciden crescut includ China (Linxian), Iran,
Frana i Africa de Sud [2].
Factori de risc
Fumatul pe termen lung i consumul de alcool sunt factorii cei mai importani de risc
pentru carcinoamele scuamocelulare, iar esofagul Barett, obezitatea, refluxul gastroesofagian sunt incriminate pentru adenocarcinoamele esofagiene.
Factori predispozani
sindrom Howel-Evans sau tilosis (hiperkeratoz palmo-plantar, achalazia cardiei)
(30% din cazuri);
sindrom Plummer-Vincent (anemie feripriv, disfagie, fald esofagian) (10%);
esofag scurt (5%);
esofagit peptic (1%);
boal celiac, achalazie, infecii cu Human Papilloma Virus (HPV), cancere de sfer
ORL etc. [3].
169
CANCERELE DIGESTIVE
HISTOLOGIE
Sediul cel mai frecvent al CE este 1/3 inferioar a esofagului (toracic inferior, 43%),
urmat de 1/3 medie (toracic superior, 37%) i cea superioar (cervical, 20%).
Carcinoamele epidermoide sunt cele mai frecvente (95%) i se localizeaz n 1/3
superioar; adenocarcinoamele (5%) se localizeaz aproape exclusiv n 1/3 inferioar.
n numeroase ri vestice, incidena adenocarcinoamelor esofagiene (esofag distal i
jonciune gastroesofagian tipic la nivelul esofagului Barett) este n cretere rapid,
incidena carcinoamelor scuamocelulare fiind n scdere.
Clasificarea Siewert submparte tumorile jonciunii gastroesofagiene n 3 tipuri: tip I (tumori ale
esofagului distal), tip II (tumori ale cardiei) i tip III (tumori gastrice subcardiale) [4].
Printre tumorile maligne neepiteliale, leiomiosarcomul este cel mai frecvent, mai rare
fiind rabdomiosarcoamele, coriocarcinoamele i mioblastoamele.
Tumorile gastrointestinale stromale (TGIS) pot surveni la nivel esofagian, dar de obicei
sunt benigne.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
semne precoce: disfagie progresiv, pierdere ponderal rapid, senzaie de presiune
retrosternal, durere iradiat interscapular n timpul deglutiiei;
semne tardive: paralizie a corzii vocale drepte/ diafragmatic, regurgitaie, tuse;
examenul fizic: adenopatii cervico-supraclaviculare, caexie sau hepatomegalie.
Investigaii paraclinice
esofago-gastro-fibroscopie cu biopsie;
tranzit esofagian baritat: stenoz neregulat, lacun sau imagine de adiie;
radiografie toracic;
ecografie abdominal;
examen CT toraco-abdominal:
tomografie cu emisie de pozitroni (PET) - util atunci cnd examenul CT este negativ
pentru boala metastatic, iar diagnosticul ar putea schimba tratamentul (20-25%
dintre pacieni) [7];
mediastinoscopie, laparotomie - rar utilizate.
170
Cancerul esofagian
STADIALIZARE
n Europa este utilizat clasificarea TNM a tumorilor esofagiene a UICC, n timp ce n
S.U.A. este utilizat cea elaborat de AJCC; aceste dou stadializri sunt foarte
apropiate.
Ediia a 6-a a stadializrii TNM UICC/AJCC (2002) nu aduce modificri clasificrilor
precedente [8].
Din punct de vedere practic, este important mprirea esofagului n segment cervical
(18 cm de la arcada dentar), toracic superior (21 cm) i toracic inferior (32 cm).
TABEL 6-1. Stadializarea TNM UICC/AJCC 2002 a cancerelor esofagiene
T (tumora primar)
To
fr semne de tumor esofagian primitiv
Tis
carcinom in situ
T1
tumor ce invadeaz lamina proprie sau submucoasa
T2
tumor ce invadeaz musculatura proprie
T3
tumor ce invadeaz adventicea
T4
tumor ce invadeaz structurile adiacente
N (adenopatiile loco-regionale)
No
fr metastaze n ganglionii regionali
N1
metastaze n ganglionii regionali
M (metastazele la distan)
Mo
fr prezena metastazelor la distan
M1
cu prezena metastazelor la distan
Pentru tumorile esofagului toracic inferior - M1a
- M1b
Pentru tumorile esofagului toracic superior - M1a
- M1b
No
No
No
N1
N1
Orice N
Orice N
Orice N
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
M1a
M1b
Diagnostic diferenial
tumori esofagiene benigne;
stenoza esofagian post caustic;
achalazia cardiei;
cancerul gastric al fornixului [9].
171
CANCERELE DIGESTIVE
EVOLUIE
CE se extinde pe cale limfatic, prin contiguitate sau pe cale hematogen.
Diseminarea limfatic poate fi submucoas sau intramural, pe o distan de 5-10 cm de
tumora primar i la ganglionii regionali. Cnd tumora se localizeaz n poriunea medie
a esofagului sunt interesai (2/3 cazuri) i ganglionii subdiafragmatici. Dac tumora
primar se localizeaz n poriunea terminal a esofagului, ganglionii pericardiali i
coronarieni sunt afectai n peste 80% cazuri.
n fazele avansate de evoluie, complicaiile mai frecvente sunt reprezentate de: fistule
de perete posterior al traheei/ bronhiei stngi, mediastinite, hemoragii grave (prin
interesarea sau perforarea marilor vase mediastinale) [10].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia este mijlocul cel mai important n tratamentul CE cu extensie local sau
loco-regional i reprezint cea mai bun ans pentru vindecare, paliaia disfagiei
i/sau controlul local.
Chirurgia cu scop curativ
Procedurile chirurgicale includ o varietate de rezecii radicale largi (Ro, margini de
rezecie > 5 cm n esut sntos) ale tumorii primare, cu limfadenectomie regional
(esofagectomie transtoracic/ transhiatal/ toracic total, laringo-esofagectomie [CE
cervical], esofagectomie radical n bloc, rezecie endoesofagian endotoracic).
Exist o relaie demonstrat ntre volumul rezeciei tumorale i rezultatele obinute,
rezecia incomplet prezentnd doar un beneficiu minim sau nici un avantaj.
Intervenia de elecie n CE const n excizia "n bloc" a tractusului esofagian, cu 10 cm de esut
sntos n amonte i aval de neoplazie. Concomitent se extirp ntreg esutul mediastinal posterior
care nconjoar esofagul. n funcie de experiena chirurgical, se va practica limfadenectomia
lrgit prin extensia de la plexul celiac (inferior) pn la vasele pulmonare (superior). n general,
pacienii cu CE cervicale nu sunt considerai candidai pentru rezecia local [3,4].
172
Cancerul esofagian
Dilatarea esofagian poate fi eficace n combaterea disfagiei la peste 90% din
pacieni. Efectul su este ns temporar (durat medie 4 sptmni).
Protezarea endoesofagian este necesar la circa 15% dintre pacienii cu CE
obstructiv. Sunt disponibile 17 tipuri de proteze expandabile, relativ uor de inserat
sub ghidaj endoscopic sau fluoroscopic, cu o rat de succes tehnic de 85-95%.
Eficacitatea este de 80-100%, dar cu o durat a rspunsului de 5-6 luni. Rata de
complicaii precoce i tardive este de 10-20%.
Avantaje: crete capacitatea de nghiire a salivei, permite alimentaia oral, reduce
riscul de aspiraie prin fistul esotraheal.
Dezavantaje: perforaie, dislocare, necroz, simptome de reflux, sngerare, senzaie de
corp strin, pre de cost foarte crescut.
Contraindicaii: localizare tumoral la mai puin de 2 cm de sfincter, speran de via <
6 sptmni, pacient necooperant.
Dieta const n eliminarea alimentelor care blocheaz esofagul sau ader la locul de
fixare a protezei.
Stent-urile pot fi utilizate cu succes nainte sau dup chimio-radioterapie, pentru
combaterea edemului indus de tratament, care agraveaz iniial disfagia [1,3,4].
Sondele de gastrostom sunt necesare pentru nutriia enteral numai cu indicaii
precise (a se vedea capitolul Nutriia la pacientul oncologic) [11,12].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia extern
Carcinomul epidermoid al esofagului este radiosensibil.
Radioterapia definitiv
Radioterapia extern (RTE) poate fi utilizat n tumorile inoperabile cu extensie
inferioar, cu intenie curativ la 5-10% din cazurile fr metastaze sau fistule
traheo-bronice (DT 50-60 Gy, fracionare convenional).
RTE cu intenie curativ este recomandat i n cazurile cu tumori limitate dar cu
contraindicaii medicale, sau cu o localizare anatomic care face dificil abordul
chirurgical.
Persistena sau recidiva tumorii primare dup RTE se ntlnesc n 56-85% din cazuri.
Pacienii care rspund la RTE pot fi propui pentru rezecia chirurgical.
Supravieuirea pacienilor tratai cu RTE singur nu s-a modificat substanial n ultimele
dou decade: ratele de supravieuire la 1, 2 i 5 ani sunt de 33%, 8% i respectiv, 7%, iar
supravieuirea median este de circa 12 luni.
Radioterapia singur este considerat paliativ, i se recomand la pacienii incapabili s
tolereze chimio-radioterapia concomitent [1].
Radioterapia preoperatorie
Studiile randomizate nu au demonstrat c RTE preoperatorie singur ar aduce un
beneficiu la pacienii cu CE; aceasta nu determin o cretere semnificativ a procentelor
de rezecabilitate i nici a supravieuirii globale.
Tratamentul radioterapic preoperator nu se recomand n afara studiilor clinice i
nu-i gsete indicaii n practica curent actual [13].
173
CANCERELE DIGESTIVE
Radioterapia postoperatorie
RTE ca singur modalitate terapeutic postoperatorie nu a confirmat beneficii n CE.
Este indicat, dac rezecia chirurgical este incomplet, sau marginile de rezecie
sunt pozitive; scade semnificativ riscul de recidiv (de la 35% la 10%) la pacienii cu
ganglioni negativi dup rezecia curativ, fr efect aparent pe supravieuire [10,14].
Brahiterapia
Brahiterapia de paliaie poate fi utilizat numai n anumite cazuri bine selecionate ca
tratament simptomatic i poate fi preconizat n completarea RTE sau ca alternativ
terapeutic la pacienii prealabil tratai cu RTE.
Paliaia este obinut n 50-90% din cazuri.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Carcinoamele scuamocelulare par a fi mai sensibile la chimioterapie, dar nu exist nici
o diferen n rezultatele pe termen lung ntre acestea i adenocarcinoame.
Chimioterapia paliativ
Chimioterapia (CHT) reprezint frecvent o modalitate de tratament paliativ eficace; va
fi asociat cu chirurgia, RT sau protezarea esofagian n scopul combaterii disfagiei.
Agenii chimioterapici utilizai n monoterapie determin rate de rspuns (RR) de 15-25%
(rspunsuri pariale, de scurt durat 2-5 luni), fr impact asupra supravieuirii.
Polichimioterapia cu cisplatin, 5-fluorouracil (5-FU), taxani crete RR (pn la 45-80%), durata
rspunsului (7 luni), dar i toxicitatea secundar, fr a ameliora ns supravieuirea; rezultatele
rmn nesatisfctoare [12].
Asocierea cisplatin cu 5-FU este regimul actual cel mai frecvent utilizat (eventual
concomitent cu RTE), att n boala localizat ct i pentru paliaia bolii metastatice.
n prezent, datele care s clarifice rolul CHT n formele metastatice de CE lipsesc.
Terapia simptomatic, intensiv, rmne o alternativ de preferat la vrstnici sau la
pacienii cu stare general alterat [21].
TABEL 6-2. Protocoale de CHT utilizate n cancerul esofagian
PF
Cisplatin
75-100 mg/m
5-Fluorouracil
1000 mg/m/zi
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
I.V. (perfuzie continu)
ziua 1
zilele1-4(5)
PFC
Cisplatin
75-100 mg/m
I.V.
5-Fluorouracil
1000 mg/m/zi
I.V. (perfuzie continu)
Paclitaxel
175 mg/m I.V. (perfuzie 3h)
Se repet la fiecare 4 sptmni.
ziua 1
zilele1-4(5)
ziua 1
RR 37.7%
IP
Irinotecan
65 mg/m) I.V.
Cisplatin
30 mg/m
I.V.
Se repet la fiecare 6 sptmni.
RR 57%
174
ziua 1
zilele 1,8,15,22
Cancerul esofagian
Chimioterapia adjuvant
Esofagectomia este asociat cu morbiditate perioperatorie considerabil, comparativ cu
cancerul mamar, de exemplu, care limiteaz uneori opiunile terapeutice ulterioare.
Chimioterapia adjuvant a fost evaluat n dou studii care au inclus numai pacieni cu
carcinoame epidermoide. Nu au fost observate diferene n termenii supravieuirii.
Chimioterapia postoperatorie nu este recomandat ca practic de rutin (I,A) [20].
Chimioterapia neoadjuvant (preoperatorie)
Tratamentul chimioterapic preoperator poate determina o cretere a rezecabilitii, fr
creterea mortalitii i morbiditii operatorii; rata recidivelor la distan a fost
considerabil redus cu CHT neoadjuvant, dar recidiva local a rmas nemodificat.
Se poate utiliza asocierea cisplatin/5-FU, 2-3 cicluri nainte de intervenia chirurgical
(i 2 cicluri postoperator, dac pacientul prezint rspuns histologic sau boal
staionar). Oxaliplatin ar putea deveni candidat la utilizarea n CHT preoperatorie [19].
Ratele de rspuns la polichimioterapia neoadjuvant pot depi 40-50%, dintre care
peste 25% dintre pacieni pot obine rspuns histologic complet; totui, supravieuirea
nu este ameliorat n CE epidermoide comparativ cu chirurgia singur (studiu pe 440 de
pacieni). n ciuda beneficiilor teoretice poteniale, sunt necesare alte studii care s
demonstreze avantajul CHT preoperatorii n supravieuirea pacienilor cu CE rezecabil.
n adenocarcinoamele esofagiene, CHT preoperatorie a devenit un standard n Marea
Britanie i unele ri de Europa, n timp ce n S.U.A. acesta este chirurgia singur sau
chimio-radioterapia definitiv (fr chirurgie).
n cancerele epidermoide esofagiene n stadii potenial rezecabile (I-III), CHT
neoadjuvant singur nu este un tratament standard.
Terapiile asociate: Chimio-radioterapia
Fiecare pacient cu CE trebuie evaluat individual. La persoanele fr comorbiditi, cu
status bun de performan, stadiu avansat i dorin de a fi tratat n manier agresiv,
chimio- i/sau radioterapia preoperatorie poate fi propus dup o discuie cu pacientul.
Pacienii vrstnici, sau medical compromii, care sunt incapabili s tolereze efectele
secundare severe ale chimio-radioterapiei, vor fi tratai chirurgical [10].
Chimio-radioterapia concomitent este considerat actual standard de tratament
pentru pacienii cu CE nerezecabil, sau o alternativ la chirurgie n CE rezecabil.
Chimio-radioterapia preoperatorie
Rezultatele nesatisfctoare dup chirurgia imediat, datorate n mare parte tehnicilor
chirurgicale neadecvate, au concentrat atenia asupra tratamentelor asociate (chimioradioterapia) preoperator, mai ales n stadiile II-III de CE. Aceast modalitate rmne
controversat, datorit att dificultii de a dispune preoperator de o stadializare corect,
ct i rezultatelor contradictorii din studiile clinice randomizate.
Rezultatele chimio-radioterapiei (CHT-RT) fr chirurgie sunt comparabile cu cele
obinute prin chirurgia singur [12].
Cnd se preconizeaz un tratament preoperator, este necesar o stadializare mai
agresiv, prin examen endoscopic (eventual cu ultrasunete), CT, laparoscopie; frecvent
este necesar montarea unei sonde de gastrostom pentru nutriie.
Rezultatele studiilor randomizate au demonstrat obinerea de rspunsuri complete (RC)
la mai mult de 25% dintre pacieni, ca i o cretere a supravieuirii [15].
175
CANCERELE DIGESTIVE
Asocierea concomitent a chimio-radioterapiei determin efecte secundare importante
cu impact profund asupra strii de nutriie a pacientului.
CHT-RT concomitent este o cauz major a sindromului anorexie-caexie la pacienii
cu CE. Din acest motiv, instituirea precoce a terapiei nutriionale este un principiu de
tratament n CE avansat [16,17,18].
Chimio-radioterapia adjuvant
Chimio-radioterapia adjuvant rmne n curs de studiu [10,20].
CHT-RT adjuvant a fost testat ntr-un studiu randomizat (US Intergroup INT0116,
556 pacieni) ce demonstreaz ameliorarea supravieuirii fr boal i a supravieuirii la
3 ani numai la pacienii cu limfadenectomie extensiv (D2) i CHT-RT. Totui, se
remarc toxicitatea hematologic sever (grad 3/4 la 54% dintre pacieni) i toxicitatea
digestiv (grad 3/4 la 33% dintre pacieni).
Recomandri NCCN 2006: Pacienii cu adenocarcinoamele jonciunii eso-gastrice tratai
chirurgical trebuie s primeasc CHT-RT postoperatorie dac stadiul iniial este IB sau
mai mare, mai ales dac tumora invadeaz ganglionii limfatici regionali. [22].
Chimio-radioterapia definitiv
Chimio-radioterapia definitiv trebuie utilizat la pacienii cu contraindicaii medicale
sau la cei cu tumori nerezecabile din punct de vedere tehnic (mai ales la cei cu carcinom
epidermoid), n cazul lipsei de experien a chirurgului toracic n practicarea
esofagectomiei sau al preferinei pacientului/ medicului ctre un tratament
nechirurgical.
Rezultatele mai multor studii au evideniat o cretere a procentelor de rspuns cu o
supravieuire mai lung dup asocierea CHT cu cisplatin i 5-FU la RT (studiul RTOG
85-01: rate de supravieuire la 5 ani de 27% vs. 0% dup RT singur, supravieuire
median 14.1 vs. 9.3 luni) [12].
TABEL 6-3. Chimio-radioterapia concomitent n CE
5-Fluorouracil
Cisplatin
1000 mg/m
75mg/m
Radioterapie
zilele 1-4,29-32,50-53,71-74
zilele 1,29,50,71
176
Cancerul esofagian
Noile terapii
Trei noi clase de terapii biologice sunt n curs de studiu n cancerele esofagiene i
gastrice: anticorpii monoclonali i inhibitorii tirozinkinazici (TKI) ai receptorului
factorului de cretere epidermal (EGFR, prezent n 70% dintre CE epidermoide) i ai
factorului vascular endotelial de cretere (VEGF, prezent n 50% dintre CE) i reglatorii
ciclului celular.
Studiile actuale evalueaz rolul TKI de EGFR cu administrare oral (gefitinib,
Iressa; erlotinib, Tarceva), i respectiv cel al anticorpilor monoclonali anti-VEGF
(bevacizumab, Avastin) n CE, ca o component a tratamentului preoperator.
Kinazele ciclin-dependente (cdk) sunt reglatori ai ciclului celular care pot fi intii
direct prin molecule mici (mai active cnd se asociaz cu CHT sau/i RT). Dintre
inhibitorii de cdk, flavopiridol este cel mai avansat n studiile clinice; un studiu actual
de faz II testeaz asocierea docetaxel sptmnal cu flavopiridol vs. docetaxel
singur la pacienii cu cancere eso-gastrice avansate.
Survivin este un membru al familiei de proteine inhibitorii a apoptozei (IAP) care
regleaz ciclul celular i este supraexprimat n cancerele digestive. Comparativ cu
celulele epiteliale nemaligne, celulele de cancer eso-gastric exprim nivele de
survivin crescute de 10 ori. Un studiu actual ce utilizeaz rebamipide (inhibitor al
expresiei de survivin) a demonstrat activitate pozitiv i toleran bun la aceti
pacieni.
Studiile epidemiologice au sugerat c utilizarea medicaiei AINS ar putea reduce
incidena CE, posibil prin inhibarea ciclooxigenazei 2 (COX2), o enzim indus de
citokine, factori de cretere i oncogene care contribuie la sinteza prostaglandinelor
n esuturile neoplazice inflamate. Sunt planificate studii care s investigheze
eficacitatea AINS sau a altor inhibitori de COX2 la pacienii cu esofag Barett.
Terapia de susinere
Prevalena tulburrilor nutriionale, valoarea lor predictiv privind incidena i
severitatea complicaiilor n timpul tratamentului este bine stabilit la pacienii cu CE.
Terapia de susinere (paliativ) ocup un loc important n tratamentul CE, cele mai
frecvente simptome care necesit paliaie fiind disfagia i durerea, cu mpiedicarea
aportului alimentar. Incidena tulburrilor nutriionale este de 78,9%, acestea fiind
datorate obstruciei mecanice, anorexiei dar i alterrilor metabolice (sindromul de
anorexie-caexie). Terapia oncologic activ contribuie la deteriorarea statusului
nutriional (radioterapia poate induce esofagit, ulterior fibroz i strictur;
chimioterapia induce greuri, vrsturi, anorexie; interveniile chirurgicale interfereaz
cu anatomia normal, ceea ce conduce invariabil la deteriorarea statusului nutriional).
Un numr redus de studii au abordat tratamentul nutriional la pacientul cu cancer
esofagian. Dei acestea raporteaz ameliorarea variabilelor biologice (greutate, balan
azotat, albumin seric), nu au demonstrat ameliorarea supravieuirii sau scderea
mortalitii asociate suplimentrii nutriionale.
Evaluarea nutriional reprezint primul pas n identificarea i tratamentul tulburrilor
nutriionale, i include: anamneza nutriional, examinarea fizic, curba ponderal, i
parametrii biofizici. n majoritatea cazurilor, nutriia enteral este preferat datorit
conservrii integritii intestinale, scderii riscului de complicaii post-terapeutice i a
preului de cost.
177
CANCERELE DIGESTIVE
Restabilirea aportului alimentar se poate obine prin:
Intervenii chirurgicale (by-pass, gastro-/ jejunostomie).
Radioterapie extern (DT 40-45 Gy), fie singur, fie n asociere cu chimioterapia,
(ofer paliaia disfagiei la 80% dintre pacieni, iar 50% o menin pn la deces).
Laserterapie, dilatare (balon, bujii) sau protezare (stent) dac pacienii necesit
paliaie rapid.
Brahiterapie endocavitar dac radioterapia extern nu este posibil.
Nutriie parenteral utilitate neclar la pacienii tratai chimio-radioterapic (nu se
recomand ca tratament de rutin).
Decizia de a aplica nutriia enteral sau parenteral la pacienii cu boal avansat,
incurabil necesit reconsiderarea atent a scopului i indicaiei interveniei nutriionale.
Terapia de susinere nutriional nu trebuie administrat la pacienii la care nu este
posibil un tratament antitumoral (cel puin paliativ) eficace; acetia vor fi mai bine
tratai cu analgezice i ngrijiri paliative ambulatorii.
Terapia nutriional precoce i abordul pluridisciplinar pot conduce la ameliorarea
toleranei la tratament a pacienilor cu CE tratai chimio-radioterapic [23].
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul I
Chirurgia radical reprezint tratamentul standard (supravieuirea la 3 ani este de
75% n cazul unei rezecii complete, dar nu depete 25% dac sunt invadai
ganglionii regionali).
Pacienii care din motive medicale nu pot suferi intervenia chirurgical vor fi supui
chimio-radioterapiei, cu rezultate superioare RT singure (I,A).
Stadiul IIA
n cazul adenocarcinoamelor, chirurgia este tratamentul de rutin.
Chirurgia singur nu este alegerea optim, dac rezecia complet a tumorii nu este
posibil (30% dintre tumorile T3, i 50% dintre tumorile T4). n aceste situaii, se
recomand RT postoperatorie pentru a crete controlul local. Supravieuirea pe
termen lung rareori depete 15% chiar n cazul rezeciei complete.
Se poate interveni chirurgical dup chimio-radioterapie, dar beneficiile acestei
modaliti nu au fost probate de studiile multicentrice de faz III.
Stadiul IIB
Se poate propune rezecia chirurgical iniial, dar rezultatele sunt nesatisfctoare
la pacienii cu afectare ganglionar.
Se poate interveni chirurgical dup chimio-radioterapie, dar beneficiile acestei
modaliti nu au fost probate de studiile multicentrice de faz III.
Chimioterapia primar concomitent cu radioterapia s-a dovedit benefic (studiul
RTOG 85-01 sau studiul European)
Stadiul III
Rezecii chirurgicale paliative pot fi luate n considerare pentru toate leziunile T3.
178
Cancerul esofagian
Recomandri ESMO 2005:
179
CANCERELE DIGESTIVE
PROGNOSTIC
Cei mai buni factori predictivi pentru prognostic sunt:
prezena invaziei ganglionare (n special celiac M1a, depistat prin EUS)
prezena metastazelor la distan [4]
Cancerul esofagian rmne o neoplazie cu prognostic foarte grav. Supravieuirea medie
nu depete 12 luni, iar la 5 ani mai sunt n via mai puin de 10% dintre pacieni.
Atunci cnd tumora este diagnosticat n stadiile iniiale i cnd posibilitatea de rezecie
complet este crescut, supravieuirea la 5 ani crete la 20-25% (experiena rilor
orientale, Japonia i China).
CE poate fi vindecat atunci cnd este diagnosticat n stadiul I; invazia ganglionilor
regionali reduce procentele de supravieuire de la 30 la 10%.
Cele mai bune rezultate dup chirurgie se concretizeaz n supravieuiri la 5 ani ntre
10-20%; radioterapia poate determina supravieuiri la 5 ani de 20% [1].
URMRIRE
Nu exist un standard de supraveghere la pacienii cu CE avansat loco-regional. Se
practic examenul clinic cu anamneza simptomelor recente, hemoleucograma, ureea,
electroliii, testele hepatice la fiecare 4 luni n primul an, ulterior la 6 luni timp de 2 ani
i apoi anual.
Radiografia toracic, examenul CT abdominal/ toracic i endoscopia digestiv
superioar se vor solicita cnd aspectul clinic este sugestiv pentru recidive sau
metastazare.
Recomandare ESMO 2005:
Leonard DG, Kelsen DP, Allegra CJ. Esophageal cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins 2005:61-71
2. Alberts R.S, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004: 185-195.
3. Chau I, Cunningham D. Cancer of the oesophagus. n: Williams C, ed. Evidence-based oncology. Londra:
BMJ Books 2003:223-242.
4. Posner MC, Forastiere AA, Minsky BD. Cancer of the esophagus. In: DeVita VT Jr., Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:861-908.
5. Miron L. Cancerul esofagian. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului - ghid terapeutic. Iai: Editura
Tehnopress, 2003:105-113.
6. Heitmiller FR, Forastiere AV. Esophagus. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1517-1545.
7. Kleinberg LR, Forastiere AA, Heitmiller R. Esophagus. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed.
New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1787-1818.
8. American Joint Committee on Cancer. Esophagus. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:91-98.
9. Robustelli della Cuna G, Bonadonna G. Carcinoma dell esofago. In: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Mason, 2003:847-954.
10. Urshel JD. Esophageal cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based
approach. New York: Springer, 2006:664- 679.
180
Cancerul esofagian
11. Boyce HW. Esophageal malignancies and premalignant conditions. In: Kirsner J, ed. The growth of
gastroenterologic knowledge during the twentieth century. Malvern: Lea & Febiger, 1994:11-34.
12. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer:
long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01). Radiation Therapy Oncology
Group. JAMA 1999;281(17):1623-167.
13. Smith TJ, Ryan LM, Douglass HO Jr, et al. Combined chemoradiotherapy vs. radiotherapy alone for early
stage squamous cell carcinoma of the esophagus: a study of the Eastern Cooperative Oncology Group. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42 (2): 269-276.
14. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ, et al. INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase
III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose radiation
therapy. J Clin Oncol 2002; 20(5):1167-1174.
15. Bosset JF, Gignoux M, Triboulet JP, et al. Chemoradiotherapy followed by surgery compared with
surgery alone in squamous-cell cancer of the esophagus. N Engl J Med 1997; 337(3):161-167.
16. Bates BA, Detterbeck FC, Bernard SA, et al. Concurrent radiation therapy and chemotherapy followed by
esophagectomy for localized esophageal carcinoma. J Clin Oncol 1996;14(1):156-163.
17. Kelsen DP, Bains M, Burt M. Neoadjuvant chemotherapy and surgery of cancer of the esophagus. Semin
Surg Oncol 1990;6(5):268-273.
18. Benson Al-B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 257-263.
19. Chong G, Cunninham D. Oesophagian cancer: preoperative chemotherapy. Ann Oncol 2004;
15(suppl.4):iv87-iv91.
20. Stahl M, Kataja VV, Oliveira J. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatemnt and
follow up of esophageal cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i26-i28.
21. Scheithauer W. Esophageal cancer: chemotherapy. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv83-iv86.
22. Urba S. Esophageal cancer: preperative or definitive chemoradiation. Ann Oncol 2004;15(suppl.4): iv983iv96.
23. Riccardi D, Allen K. Nutritional management of patients with esophageal and esogastric junction cancer.
Moffitt Center Cancer Control Journal 1999;6(1):12-15.
24. Paz BI, Hwang JJ, Iyer R. Esophageal cancer. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:251-271.
25. Stahl M. Esophageal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii15-ii16.
181
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul gastric
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul gastric (CG) reprezint a doua cauz de deces prin cancer n lume (12,1% din
totalitatea deceselor prin cancer) i a doua sau a treia neoplazie ca frecven. Prevalena
i mortalitatea CG (particular a localizrilor distale) a sczut semnificativ n toate
regiunile geografice, i la toate vrstele, cu 2% pn la 7% pe an.
Incidena CG n Uniunea European este actual de 18.9 cazuri/ 100.000 locuitori/ an, cu
rate de 1,5 ori mai crescute la sexul masculin i cu vrful de inciden n decada a
aptea; mortalitatea este de 14,7 cazuri/ 100.000 locuitori/ an. n Japonia, Europa de Est
i America de Sud (n special Chile i Costa Rica), incidena CG este epidemic. n
Japonia, incidena CG este maxim (100 cazuri/100.000 locuitori/an) i reprezint prima
cauz de deces prin cancer. La nivel modial, CG reprezint aproximativ 930.000 de
cazuri noi i determin mai mult de 700.000 de decese [1,2].
ETIOLOGIE
Principalii factori asociai cu risc crescut de CG sunt:
nutriionali:
de mediu:
sociali:
iatrogeni:
infecioi:
Helicobacter pylori este detectat n 90% dintre neoplaziile gastrice de tip intestinal, n 32%
din leziunile de tip difuz i n limfomul gastric.
genetici:
leziuni premaligne:
182
Cancerul gastric
HISTOLOGIE
Recomandare ESMO 2005: Diagnosticul de cancer gastric trebuie bazat pe biopsia
gastroscopic / chirurgical, iar histologia se va formula n acord cu clasificarea OMS.
Circa 90-95% din CG sunt adenocarcinoame (difuz, papilar, tubular, mucinos, de tip
intestinal etc.), restul de 5% fiind leiomiosarcoame, limfoame, tumori carcinoide,
carcinoame (scuamocelulare, nedifereniate, cu celule n inel cu pecete); tumorile
gastro-intestinale stromale (TGIS) reprezint 2-3% din toate tumorile gastrice, i sunt
cel mai frecvent localizate la nivel gastric [4,5].
Localizarea cancerelor la nivelul stomacului este distal n 40% din cazuri, proximal n
35% din cazuri i la nivelul corpului gastric n 25% din cazuri.
Clasificarea histologic (Lauren):
tip difuz (leziuni unice sau depozite reduse de celule mici n submucoas);
tip intestinal (celule mari columnare, cu infiltrate inflamatorii, localizate n arii de gastrit
atrofic sau metaplazie intestinal);
tipuri mixte.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
astenie;
dureri minime (jen, disconfort) epigastrice i/sau abdominale;
disfagie (CG cardial);
pierdere ponderal, anorexie/saietate precoce (linita plastic);
eructaii,vrsturi (CG antral);
hematemez (10-15%), melen/hemoragii oculte n materiile fecale;
mas tumoral palpabil n epigastru;
adenopatie metastatic supraclavicular stng (semnul Virchow-Troisier) sau axilar
stng (semnul Irish);
noduli subcutanai periombilicali (semnul Sister Mary Joseph);
hepatomegalie, icter, ascit (stadiu foarte avansat, incurabil);
sindroame paraneoplazice:
183
CANCERELE DIGESTIVE
Investigaii paraclinice:
anemie hipocrom hiposideremic;
anemie Biermer;
markerii tumorali:
antigenul carcino-embrionar (ACE) este crescut n 40-50% din cazuri (util n urmrirea
pacienilor, nu ns i n screening);
alfa-fetoproteina (AFP) i CA19.9 sunt crescute la 30% dintre pacienii cu CG.
gastrofibroscopia:
laparotomia exploratorie determin extensia bolii cu mult mai mare exactitate dect
examinarea CT.
STADIALIZARE
Actualul sistem de stadializare TNM utilizat n CG nu ia n considerare:
localizarea tumoral la nivelul stomacului;
tipul histologic;
tipul creterii tumorale (linita plastic);
rezecabilitatea bolii [9].
184
Cancerul gastric
TABEL 6-4. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) a CG
T (tumora primar)
Tx
tumora primar nu poate fi evideniat
To
fr evidenierea tumorii primare
Tis
carcinom in situ (tumor intraepitelial, fr invazia laminei propria)
T1
tumora invadeaz lamina propria sau submucoasa
T2
tumora invadeaz stratul muscular sau subseros*
* penetrarea stratului muscular, cu extensie la nivelul ligamentelor gastrocolic sau gastrohepatic sau al marelui,
respectiv al micului epiploon, fr perforarea seroasei peritoneale viscerale ce acoper aceste structuri, se
clasific drept T2; dac peritoneul visceral, ce acoper ligamentele gastrice sau epiploanele este perforat, atunci
tumora este clasificat drept T3.
T2a
tumora invadeaz muscularis propria
T2b
tumora invadeaz subseroasa
T3
T4
** extensia intramural la nivelul duodenului sau esofagului este clasificat dup cel mai profund nivel de invazie,
pe oricare localizare, inclusiv stomacul.
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx
ganglionii regionali nu pot fi evideniai
No
fr metastaze n ganglionii regionali
N1
metastaze n 1-6 ganglioni limfatici regionali
N2
metastaze n 7-15 ganglioni limfatici regionali
N3
metastaze n mai mult de 15 ganglioni regionali
** ganglionii regionali sunt cei situai de-a lungul marii i micii curburi, arterei gastrice stngi, hepatice comune,
splenice, celiace, i ganglionii hepatoduodenali. Alte adenopatii intra-abdominale (retropancreatice, mezenterice,
paraaortice) sunt clasificate drept metastaze la distan.
M (metastazele la distan)
Mx
nu se evideniaz metastaze la distan
Mo
fr metastaze la distan
M1
metastaze la distan prezente
pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice.
pNo Examinarea histologic va include obinuit 15 sau mai muli ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul IA
T1
Stadiul IB
T1
T2a/b
Stadiul II
T1
T2
T3
Stadiul IIIA
T2a/b
T3
T4
Stadiul IIIB
T3
Stadiul IV
T4
T1-3
Orice T
No
No
N1
No
N2
N1
No
N2
N1
No
N2
N1-3
N3
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
185
CANCERELE DIGESTIVE
PROGNOSTIC
Supravieuirea la 5 ani n CG local avansate este redus la 5-15%, n ciuda eforturilor
constante de ameliorare diagnostic i terapeutic. Circa 20% dintre pacieni se prezint
cu boal rezecabil. Riscul de recidiv loco-regional sau la distan este mai mare de
80%, chiar dup gastrectomia curativ [3].
Cel mai important element cu importan prognostic rmne diagnosticul precoce al
bolii. Este n continuare intens discutat importana limfadenectomiei regionale i a
extensiei acesteia.
Factorii asociai cu prognostic nefavorabil sunt:
vrsta avansat;
localizarea proximal;
pierderea ponderal >10%;
aspectul de linnitus plastica;
grad histologic sczut (G3-4);
invadarea a >4 ganglioni limfatici;
tumori aneuploide (flowcitometrie).
Analiza multifactorial a studiilor publicate relev ca factori prognostici semnificativi:
infiltrarea peretelui gastric (invazia sau nu a seroasei);
prezena metastazelor ganglionare [10].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Tratamentul chirurgical este unica soluie cu intenie curativ. Problema rmne aceea
de a stabili care sunt pacienii candidai la rezecie. n rile europene, circa 18% din
pacienii cu cancer gastric sunt inoperabili, 19% sunt supui unei intervenii paliative i
numai 37% sunt susceptibili de intervenie curativ.
Rezecia chirurgical rmne tratamentul definitiv n stadiile precoce de CG (T1-2), cu
supravieuiri la 5 ani de la 70% la 95%. Totui, formele de CG care, dei localizate, sunt
asociate cu extensie tumoral dincolo de submucoas, prezint supravieuiri la 5 ani de
doar 20-30% din cazuri [12].
Tratamentul chirurgical cu intenie curativ
Obiectivele tratamentului chirurgical n CG potenial curabile sunt: confirmarea
rezecabilitii, rezecia extins, stadializarea patologic ct mai corect, refacerea
continuitii tubului digestiv i a funciei gastro-intestinale.
Aprecierea posibilitilor de rezecie
Laparoscopia s-a dovedit o excelent modalitate pentru evaluarea extensiei i a
rezecabilitii bolii (naintea efecturii laparotomiei), fiind complementar explorrilor
imagistice prin acurateea diagnosticului nsmnrilor peritoneale sau al metastazelor
hepatice mici, nedecelabile prin alte metode; n cazul tumorilor nerezecabile,
laparoscopia reduce morbiditatea, timpul de spitalizare i costurile de diagnostic.
n plus, ecografia laparoscopic reuete s identifice leziunile cu risc crescut de
recidiv (T3-4), care necesit tratament chimioterapic neoadjuvant.
186
Cancerul gastric
Extensia rezeciei (aprecierea gradului de rezecie)
Rezecia gastric depinde de localizarea i de extensia tumorii primare. Gastrectomia
subtotal este preferat celei totale, care nu aduce nici un beneficiu pentru
supravieuire i este grevat de o morbiditate ridicat.
Singurele excepii n care poate fi aplicat gastrectomia total sunt: (a) cancerul treimii
superioare (proximale) a stomacului (caracterizat printr-o inciden crescut a penetrrii
seroasei, tumori mari ulcero-infiltrative, metastaze ganglionare); (b) infiltrarea tumoral
difuz sau tumora de corp gastric cu extensie pn la 6 cm spre cardia sau pilor.
Intervenia va include n aceste cazuri rezecia esofagului inferior (se asociaz frecvent
cu infiltrarea vaselor limfatice submucoase esofagiene), a duodenului proximal i
omentectomia. n tumorile cu localizare median sau distal este suficient o margine
de siguran de 5 cm la periferia tumorii macroscopice [14,15].
Extensia limfadenectomiei
Trebuie excizai cel puin 15 ganglioni limfatici pentru o stadializare N valabil.
Limitele rezeciei ganglionare n timpul gastrectomiei sunt nc un subiect de
controvers. De regul, limfadenectomia include lanurile limfatice situate de-a lungul
arterelor celiace, gastric stng, splenic i hepatic (nivel D2), ceea ce permite o
stadializare pTNM mai corect dect n cazul rezeciei ganglionare D1 (numai
adenopatiile paracardiale i perigastrice).
Limfadenectomia extins (D2 sau mai mult) a fost corelat cu o stadializare mai
precis, o mbuntire a controlului loco-regional i o cretere a supravieuirii (cu
excepia cazurilor cu metastaze peritoneale, diseminri ganglionare distale sau linit
plastic). n cazul CG depistat precoce, limfadenectomia sistematic poate anula
diseminarea ganglionar. Datele studiilor retrospective au artat c disecia D2 este
sigur i nu prezint o morbiditate excesiv de crescut (dei dou trialuri europene
mai recente indic o rat crescut a morbiditii i mortalitii).
Totui, innd cont de valoarea sa terapeutic, disecia D2 poate fi aplicat pe cazuri
selectate de pacieni i nu de rutin [12].
Rezecia organelor adiacente
Rezecia organelor adiacente este indicat n cazul diverselor complicaii ale CG,
cum ar fi ocluziile, perforaiile n cavitatea peritoneal sau penetrarea n organele
vecine. Splenectomia nu este indicat de rutin datorit ratei crescute a complicaiilor
ulterioare, cu excepia extensiei tumorale directe [14].
Tratamentul chirurgical paliativ
Deoarece supravieuirea pacienilor cu CG avansat este oricum redus, beneficiul
oricrei operaii efectuate, privit ca ameliorare simptomatic, trebuie s depeasc
morbiditatea i mortalitatea perioperatorie.
Indicaiile chirurgiei paliative sunt: durerea, hemoragia, disfagia i ocluzia.
Tehnica operatorie const n rezecia gastric paliativ sau by-pass-ul intestinal.
La anumii pacieni selecionai, rezecia tumorii primare realizeaz o ameliorare
simptomatic mai evident, chiar n prezena bolii reziduale macroscopice, cu o
morbiditate i o mortalitate acceptabile. Indicaiile de gastrectomie paliativ nu sunt
nc stabilite, depinznd de maniera de tratament a centrului spitalicesc n care este
internat bolnavul.
187
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia adjuvant
Carcinomul gastric este relativ rezistent la radioterapie (RT).
Radioterapia poate scdea rata recidivelor locale dar nu amelioreaz supravieuirea ca
modalitate unic postoperatorie. RT postoperatorie poate fi preconizat la pacienii care
nu sunt candidai pentru chimioterapie.
Pacienii cu tumori T3-T4 prezint un risc crescut de recidiv local dup tratamentul
chirurgical radical (ablaia tumorii macroscopice), chiar i cei fr adenopatii prezente
(No) avnd o supravieuire la 5 ani de doar 50%. Se pare c radioterapia extern
acioneaz asupra adenopatiilor regionale sau seroasei gastrice invadate, i sterilizeaz
marginile de rezecie [2,12].
Se poate administra o doz moderat de RT (40 Gy), eventual asociat cu
chimioterapia cu 5-fluorouracil (5-FU) i leucovorin.
Radioterapia paliativ
La pacienii cu recidiv local / metastaze, se utilizeaz uneori doze moderate de RT
extern, mai degrab n scopul paliaiei simptomelor dect al ameliorrii supravieuirii.
Recidiva gastric local/loco-regional sau adenopatiile metastatice survin n 40-65%
dintre pacieni dup o rezecie gastric cu intenie curativ. RT singur nu a
demonstrat un efect de cretere a supravieuirii, dar RT (DT 40 Gy, n 4 sptmni)
n asociaie cu 5-FU (15 mg/kg/zi I.V., n primele 3 zile de RT) poate ameliora
supravieuirea la pacienii cu boal localizat dar nerezecabil.
Aceast modalitate este limitat de posibilitile tehnice, riscurile inerente ale
iradierii abdominale, delimitarea optim necunoscut a cmpurilor de iradiere i
diminuarea statusului de performan al acestor pacieni.
La pacienii cu recidiv local focal se poate ncerca administrarea postoperatorie a
unor doze crescute de RT, n ncercarea de a prelungi supravieuirea, dei n literatura
actual nu exist date care s susin aceast indicaie [16].
n boala avansat, RT poate fi utilizat pentru paliaia hemoragiei gastrice, durerilor
i vomismentelor datorate obstruciei, metastazelor osoase sau cerebrale.
Dozele administrate pentru paliaia durerii sunt mai mici dect n terapia adjuvant
(DTmax 40 Gy).
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Multe citostatice au fost studiate pe parcursul a 20 ani n tratamentul CG. Dei ratele de
rspuns s-au ameliorat continuu, supravieuirea pacienilor cu boal avansat continu
s fie redus.
Monochimioterapia
Principalul chimioterapic studiat n monoterapie a fost 5-fluorouracil (5-FU), care a
demonstrat o rat de rspuns (RR) obiectiv de 21%. Ali ageni chimioterapici
investigai au fost mitomicina C (RR 30%), doxorubicina (RR 17%), cisplatin (RR
19%), ftorafur (RR 27%). Noii ageni de tipul taxanilor au demonstrat rspunsuri
obiective de 5% (paclitaxel) pn la 14% (docetaxel). Fluoropirimidinele orale (UFT,
capecitabin), camptotecin, oxaliplatin sunt n studiu. Capecitabina s-a demonstrat a nu
fi inferioar fa de 5-FU, iar eficacitatea oxaliplatin nu este inferioar cisplatin.
188
Cancerul gastric
Polichimioterapia
Asocierile de citostatice au fost utilizate pentru a ameliora rezultatele; s-au fcut
numeroase ncercri de a dezvolta protocoale de CHT mai eficiente (RR 5-50%). Pn
acum nici unul din protocoalele studiate nu s-a dovedit superior, din punct de vedere al
supravieuirii, comparativ cu monochimioterapia cu 5-FU.
Asocierea PF (cisplatin, 5-FU) a reprezentat protocolul "standard" n CG, n
principal datorit efectelor secundare relativ reduse.
Asocierea FAM (5-FU, adriamicin, mitomicina C) a fost larg utilizat n anii 1980;
RR obinute sunt de maxim 42%, cu o supravieuire median de 12,5 luni; este
asociat cu efecte secundare semnificativ mai mari dect monoterapia cu 5-FU, fr
beneficii suplimentare pentru supravieuire i durata rspunsului.
Asocierea FAMTX (5-FU, adriamicin, metotrexat), protocol ce aplic principiul
modulrii biochimice al 5-FU, determin RR de 40% (12% RC) i supravieuire
median de 7-12 luni. Nu prezint avantaje fa de monoterapia cu 5-FU.
Asocierea ECF (epirubicin, cisplatin, 5-FU) determin RR de 50-70% i supravieuiri
mediane de 10-17 luni; a devenit un standard n Canada i unele ri din Europa
(recomandare ESMO), fiind superior FAMTX [18].
Asocierea EAP (etoposid, adriamicin, cisplatin) determin RR de 50% n boala
metastatic i de 70% n boala localizat, cu supravieuiri mediane de 10-17 luni; este
mai puin benefic la pacienii cu carcinomatoz peritoneal i alte M1; determin
toxicitate important, cu decese n 10% din cazuri.
Asocierea ELF (etoposid, 5-FU modulat cu leucovorin) determin RR de 48% (12%
RC), supravieuire median de 10 luni; efectele secundare mai reduse o recomand la
pacienii vrstnici, cu funcie renal alterat.
Asocierea MLP-F (metotrexat, cisplatin, 5-FU i leucovorin) determin RR de 82%
(33% RC) i supravieuire median de 16 luni; acest regim amelioreaz rezultatele n
boala metastatic dar cu preul unei toxiciti severe la 25% din pacieni ce necesit
spitalizare; procentajul de RC este obinut i prin asocierea RT.
Asocierea FAP (5-FU, adriamicin, cisplatin) determin RR de 34% i supravieuire
median de 30 sptmni, dar cu o toxicitate secundar semnificativ.
Asocierea PELF (cisplatin, epirubicin, 5-FU cu leucovorin) determin RR de 43%,
cu preul unor efecte secundare importante.
Mai multe studii mari randomizate sunt n curs, comparnd de exemplu docetaxel i
cisplatin cu PF, sau irinotecan i cisplatin cu PF. Capecitabina i oxaliplatin ofer
alternative la 5-FU i cisplatin i sunt ncorporate n regimurile actuale de referin n
studiile clinice: ECF, ECX, EOF i EOX [23].
Foarte recent, o meta-analiz a studiilor randomizate de faz II i III care au evaluat
eficacitatea i tolerabilitatea chimioterapiei la pacienii cu cancer gastric (utiliznd
bazele de date Cochrane Controlled Trials Register, Medline, Embase i Cancerlitt)
pn n februarie 2005 ajunge la urmtoarea concluzie: Cele mai bune rezultate de
supravieuire sunt obinute prin utilizarea unei asocieri de trei citostatice coninnd
5-fluorouracil, o antraciclin i cisplatin. 5-FU administrat n bolus determin o rat mai
crescut de decese datorate toxicitii, spre deosebire de administrarea continu n
regimul cu epirubicin, cisplatin i 5-FU (ECF) [24].
189
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-5. Protocoale de chimioterapie n cancerul gastric
FAMTX
2
Metotrexat
1500 mg/m
2
5-Fluorouracil
1500 mg/m
2
Calciu folinat
15 mg/m x 4/zi
2
Doxorubicin
30 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
I.V. (perfuzie 30), la 1h dup MTX
P.O.
I.V.(perfuzie 30)
ziua 1
ziua 1
zilele 2-3
ziua 1
PLF
2
Cisplatin
50 mg/m
2
Calciu folinat
500 mg/m
2
5-Fluorouracil
2600 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
zilele 1,15
zilele 1,8,15,22
zilele 1,8,15,22
120 mg/m
2
100 mg/m
2
Adriamicin
20 mg/m
2
Cisplatin
40 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
I.V. (la pacienii cu vrste > 60 ani)
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
zilele 4-6
sau
zilele 1,7
zilele 2,8
ziua 1
zilele 1,15
ziua 1
ziua 1
zilele 1-5
Chimioterapia neoadjuvant
Chimioterapia preoperatorie (nsoit sau nu de administrarea intraperitoneal de
citostatice) este n prezent studiat ntr-un numr de centre din SUA, aplicarea sa n
clinic necesitnd ns trialuri de faz III pentru confirmarea rezultatelor. Aparent,
amelioreaz procentul de rezecabilitate al tumorilor local avansate, pn la 72-77%, n
diverse studii, fr o cretere semnificativ a morbiditii i mortalitii perioperatorii.
Studiul NCRI MAGIC (503 pacieni) este primul ce identific un avantaj de
supravieuire pentru chimioterapia perioperatorie (24 luni vs. 20 luni). Pe baza
rezultatelor recente ale acestui trial, regimul ECF, preferat n Anglia i unele ri din
Europa, ar trebui considerat o opiune terapeutic preoperatorie la pacienii cu cancere
gastrice rezecabile. Beneficiile acestei atitudini sunt scderea volumului tumoral,
substadializarea, creterea susceptibilitii de rezecie curativ, a supravieuirii generale
i a intervalului liber de progresie a bolii [20].
190
Cancerul gastric
Chimioterapia adjuvant
Chimioterapia adjuvant singur nu a fost acceptat ca standard terapeutic, deoarece nu
i-a demonstrat eficacitatea n studiile mari randomizate de faz III, dei meta-analizele
sugereaz tendine spre obinerea unui beneficiu (redus). Mai mult, analiza de subset
demonstreaz c acest beneficiu se aplic numai n studiile ntreprinse n Asia i Europa
de Vest. Rolurile chimioterapiei intraperitoneale i a terapiilor biologice intite n
adjuvana CG rmn a fi definite [26].
Chimio-radioterapia
Pacienii cu CG n stadii avansate (T3-4, orice N, Mo) prezint un risc foarte crescut de
recidiv dup chirurgia potenial curativ (rezecia tuturor tumorilor macroscopice).
Asocierea chimio-radioterapiei preoperatorii la pacienii high-risk conduce la
beneficii aparente de reducere a bolii loco-regionale, de obinere a unei paliaii pe
termen lung i poate converti cancerele nerezecabile n rezecabile.
Asocierea chimio-radioterapiei postoperatorii n CG avansate este considerat un
standard n SUA, dar nu este acceptat pretutindeni n Europa datorit toxicitii
iradierii abdominale i a tipului de chirurgie recomandat.
Publicaii recente tind s acorde un beneficiu asocierii chimio-radioterapiei
postoperatorii numai n cazurile cu risc crescut de recidiv, unde aceasta poate ameliora
att supravieuirea general ct i supravieuirea fr recidiv.
Un studiu de referin (INT-0166) a demonstrat un beneficiu semnificativ de
supravieuire general (50% vs. 41%) i supravieuire fr boal (48% vs. 31%) pentru
chimio-radioterapia adjuvant comparativ cu chirurgia singur [21].
TABEL 6-6. Protocoale de chimio-radioterapie n cancerul gastric
Asociere secvenial:
2
5-Fluorouracil
425 mg/m
I.V.
2
I.V.
Acid folinic
20 mg/m
Se administreaz 1 ciclu naintea RT i 2 cicluri dup RT.
Asociere concomitent:
2
5-Fluorouracil
400 mg/m
2
Acid folinic
20 mg/m
Radioterapie
I.V.
I.V.
zilele 1-5
zilele 1-5
Chimioterapia paliativ
Chimioterapia paliativ poate determina paliaia satisfctoare a simptomelor n CG
avansat (beneficiu clinic) i, uneori, remisiuni durabile.
n ultimele studii efectuate cu regimuri de tip FAMTX s-a obinut totui o ameliorare a
supravieuirii, fa de tratamentul simptomatic (supravieuire la 1 an de 40%, iar la 2 ani
de 10%, n timp ce aproape toi pacienii care primesc numai tratament simptomatic
decedeaz n cursul primului an de la diagnostic).
Asocierea DCF (docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil) a demonstrat un beneficiu clinic
(ameliorarea statusului Karnofsky, greutii corporale i supravieuirii fr durere), i
chiar prelungirea supravieuirii comparativ cu protocolul PF (cisplatin/5-FU) la pacienii
cu cancere gastro-esofagiene avansate (un singur studiu randomizat V325) [28].
191
CANCERELE DIGESTIVE
Chimioterapia intraperitoneal
Aplicarea chimioterapiei intraperitoneale se bazeaz pe apariia, obinuit n cancerul
gastric, a recidivelor peritoneale i hepatice, prnd capabil s trateze micrometastazele
cu aceast localizare. De asemenea, trebuie avut n vedere faptul c laparotomia crete
riscul de extensie abdominal i implantare la nivelul cavitii peritoneale.
Tratamentul se poate efectua cu mitomicin C, 5-FU i analogii si, cisplatin.
Citostaticele se introduc n timpul laparoscopiei exploratorii dup rezecia tumorii
primare i se las n cavitatea peritoneal 1-2 ore, ceea ce permite o mare intensitate
a dozei fr toxicitate sistemic. Diverse studii arat rezultate contradictorii, n ceea
ce privete ratele de rspuns i durata supravieuirii.
O modalitate deosebit o constituie perfuzia peritoneal hipertermic continu, care
se dovedete eficient numai n tratamentul bolii peritoneale de volum mic.
Principalele indicaii sunt prezena carcinomatozei peritoneale dup rezecia tumorii
primare, sau riscul crescut de recidiv cu aceeai localizare.
Procentele de supravieuire la 3 ani sunt mai crescute, comparativ cu pacienii netratai,
dar fr diferene semnificative.
Ca efecte secundare, poate afecta anastomoza operatorie sau prelungi ileusul
postoperator.
STRATEGIE TERAPEUTIC
n funcie de prezentarea bolii, se disting trei modaliti de abord terapeutic:
boala localizat chirurgia este opiunea principal, cu posibilitatea discutabil de a
utiliza radioterapia i/sau chimioterapia ca tratamente adjuvante;
boala local avansat nerezecabil radio- i/sau chimioterapia pot ameliora
supravieuirea numai la un numr redus de cazuri;
boala diseminat terapia este de obicei exclusiv paliativ i simptomatic [2].
Stadiul 0
Supravieuirea la 5 ani la pacienii tratai cu gastrectomie i limfadenectomie,
raportat n Japonia (unde CG este diagnosticat frecvent n stadiul 0), este mai mare
de 90%, fapt confirmat i de studiile americane [2,13,18].
Stadiul I
rezecie gastric subtotal (sau total n cazuri selecionate) i limfadenectomie
regional;
chimio-radioterapie postoperatorie recomandat la pacienii cu ganglioni pozitivi
(T1, N1) i cu invazia muscular (T2, No);
chimioterapie neoadjuvant n curs de evaluare clinic [2,13,18].
Stadiul II
intervenie chirurgical parial sau extins (n funcie de localizarea tumorii
primare, aa cum a fost descris anterior); rolul limfadenectomiei D2 este nesigur, i
unele studii semnaleaz o morbiditate secundar crescut;
chimioterapia adjuvant recomandat;
chimioterapia neoadjuvant n curs de evaluare clinic [2,13,18].
192
Cancerul gastric
Recomandri ESMO 2007:
193
CANCERELE DIGESTIVE
REZULTATE
Rezultatele terapeutice actuale n cancerul gastric rmn nesatisfctoare.
Supravieuirea la 5 ani n absena invaziei seroasei gastrice variaz ntre 33-67%, dar
scade la valori de 15-20% n prezena acesteia. Prezena metastazelor ganglionare
reduce supravieuirea de la 35-40% (No) la 10-15% (N+).
n ciuda impactului pozitiv al CHT actual disponibile, prognosticul pacienilor cu CG
avansate inoperabile este dramatic, cu o supravieuire median de numai 7-10 luni n
majoritatea studiilor clinice. Dei beneficiile quod ad vitam ale CHT ar putea fi mai
mari la anumii pacieni, principiile tratamentului paliativ trebuie avute n vedere la
majoritatea acestora. n faa acestor cazuri trebuie mereu reamintit definiia OMS a
ngrijirii paliative: totalitatea interveniilor care asigur calitatea vieii pacientului i
familiei sale n faa problemelor asociate bolii ce amenin viaa.
Este posibil o ameliorare a rezultatelor prin utilizarea CHT i RT externe
neoadjuvante, a CHT postoperatorii n formele rezecabile i a noilor citostatice.
URMRIRE
Dei nu exist actual standarde de supraveghere a pacienilor cu CG dup tratamentul
chirurgical, efectuarea anamnezei i examenului clinic la fiecare 4 luni timp de un an,
apoi la 6 luni timp de 2 ani i ulterior anual, pare rezonabil. Vor fi solicitate examene
paraclinice i imagistice numai cnd sunt sugerate de prezena unor simptome clinice.
Deficitul de vitamin B12 se poate dezvolta la majoritatea pacienilor cu gastrectomie
total i la 20% dintre cei cu gastrectomie subtotal, la un interval de 4-10 ani.
Suplimentarea de vitamin B12 se face cu doze de 1000 g intramuscular lunar [18].
Urmrirea pacienilor dup rezecia gastric complet presupune inclusiv evaluarea
probelor hepatice, determinarea CEA i radiografia toracic.
Recomandri ESMO 2005:
Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-195.
Pister PWT, Kelsen DP, Powell SM, et al. Cancer of the stomach. n: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2005:909-944.
Ungureanu G, Miron L. Cancerul gastric i duodenal. n: Ungureanu G, Covic M, eds. Terapeutica
medical. Iai: Editura Polirom, 2000:251-260.
Fine G, Chan K. Alimentary tract. n: Kissane JM, ed. Anderson's pathology. 8th ed. Saint Louis: CV
Mosby, 1985:1055-1095.
Maehara Y, Sakaguchi Y, Moriguchi S, et al. Signet ring cell carcinoma of the stomach. Cancer 1992;
69(7):1645-1650.
Gunderson LL, Donohue JH, Alberts SR. Cancer of the stomach. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology.
3th ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1819-1862.
Robustelli della Cuna G, Bondadonna G. Neoplasie dell aparato dirigente. n: Bonadonna G, ed.
Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:954-969.
194
Cancerul gastric
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
Bonin SR, Roderich E, Scwartz RE. Gastric cancer. n: Pazdur R, ed. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 7th ed. New York: CMP, 2004:259-271.
American Joint Committee on Cancer. Stomach. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:99-106.
Miron L. Cancerul gastric. n: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului - ghid practic. Iai: Editura
Tehnopress, 2003:125-130.
Miron L. Cancerul gastric. n: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii i practic.
Iai: Editura Kalos, 2005:182-217.
Saif MW. Gastric cancer. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of clinical
oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:73-90.
Hundahl SA, Macdonald JS, Smalley SR. Stomach.. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:680-703.
Brennan MF, Karpeh MS Jr. Surgery for gastric cancer: the American view. Semin Oncol 1996;
23(3):352-9.
Bozzetti F, Marubini E, Bonfanti G, et al. Subtotal versus total gastrectomy for gastric cancer: five-year
survival rates in a multicenter randomized Italian trial. Italian Gastrointestinal Tumor Study Group. Ann
Surg 1999;230(2):170-8.
Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery
alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345(10):725730.
Kelsen DP. Postoperative adjuvant chemoradiation therapy for patients with resected gastric cancer:
Intergroup 116. J Clin Oncol 2000;18(suppl.21):32S-40S.
Benson Al B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott. Williams & Wilkins, 2003:231-293.
Bugat R. The treatment of gastric cancer. State of the art and new drugs. n: Proceeding Book of the 15th
International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT). Paris, 2004:22-23.
Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party. Surgical resection with or without
preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2002;
359(9319):1727-1733.
National Comprehensive Cancer Network. Gastric cancer. n: NCCN Clinical Practice Guidelines in
Oncology, June 2006. www.nccn.org
Starling N, Cunningham D. The role of systemic therapy for localised gastric cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x115-x121.
Wagner AD, Grothe W, Haerting J, et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systemic review
and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006;24:2903-2909.
Cunningham D, Jost LM, Purkalne G, et al. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up of gastric cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i22-i24.
Benson Al-B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:263-289.
Mahtani RL, Rodger JW, Macdonald JS. Gastric cancer: adjuvant therapy. In: Macdonald JS, ed.
Advances in the management of gastric cancer. New York: COAB CMP Oncology, 2006:35-53.
Cunningham D. Gastric cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, tratment and follow-up.
Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii17-ii18.
Ajani JA, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and
cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phase III trial of advanced gastric or gastroesophageal cancer adenocarcinoma: The V-225 Study Group. J Clin Oncol 2007;25(22):3205-3209.
195
CANCERELE DIGESTIVE
196
Tis
T1
T2-4
orice T
orice T
No
No
No
N1
orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
PROGNOSTIC
Majoritatea cancerelor de intestin subire sunt diagnosticate n faze avansate de boal,
datorit simptomatologiei nespecifice. n general, prognosticul nu este favorabil: dup
extirparea chirurgical complet, supravieuirea global la 5 ani este de 25%.
Stadiul bolii este cel mai important factor predictiv pentru supravieuire n
adenocarcinoamele intestinului subire; ali factori prognostici adveri sunt vrsta
(mai mare de 75 ani) i localizarea duodenal. Supravieuirea general la 5 ani este
de 20% (65%, 48%, 35% i 4% pentru stadiile I, II, III, i respectiv IV) [5].
n limfoamele intestinului subire, tratamentul multimodal asigur o supravieuire
global la 5 ani de 50%.
n general, leiomiosarcomul prezint un prognostic mai favorabil dect
adenocarcinomul, dup chirurgia cu intenie curativ supravieuirea la 5 ani fiind de
50-75%. n cazul rezeciilor paliative, supravieuirea la 5 ani este de 25%.
Carcinoidele intestinului subire tind s prezinte o evoluie clinic indolent. Acestea
rmn localizate la nivelul intestinului subire, sperana de via fiind asemntoare
cu cea a populaiei generale. Extensia la ganglionii regionali n cazul tumorilor
complet rezecabile comport o supravieuire la 5 ani de 80%. Aproximativ 50% din
pacienii cu tumori nerezecabile i circa 30% din pacienii cu diseminri hepatice
sunt n via la 5 ani. Odat cu apariia sindromului carcinoid, durata medie de
supravieuire este de circa 3 ani [7].
EVOLUIE
Adenocarcinoamele intestinului subire metastazeaz n ganglionii regionali i ulterior
n ficat, plmn i os. Sarcoamele disemineaz hematogen la nivel pulmonar, hepatic i,
mai rar, n ganglionii limfatici regionali.
Complicaiile mai frecvente sunt: ocluzia, invaginaia, perforaia intestinal i
hemoragia. Sindromul carcinoid comport apariia unor episoade paroxistice de: astm
bronic, fenomene vasomotorii i tulburri acute de tranzit [6].
197
CANCERELE DIGESTIVE
PRINCIPII DE TRATAMENT
Prima opiune terapeutic este rezecia chirurgical, cnd aceasta este posibil.
Chimioterapia (CHT) se administreaz fr rezultate semnificative; radioterapia (RT) nu
este utilizat n general.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia reprezint tratamentul de elecie i presupune rezecia segmentar cu margini
largi a intestinului (> 10 cm proximal i distal), cu ablaia ganglionilor regionali i a
mezenterului adiacent.
n neoplaziile duodenale, se practic duodeno-cefalopancreatectomia.
n localizarea ampular se practic o intervenie care s conserve pilorul, pentru a
menine activitatea funcional a stomacului.
Rolul chirurgiei de citoreducie tumoral (debulking) n formele local avansate de
cancere intestinale rmne controversat.
n prezena metastazelor hepatice, dup rezecia tumorii primare se poate recurge la
metastazectomie, lund n consideraie posibilitatea ameliorrii simptomelor (scop
paliativ) i eventual prelungirea supravieuirii.
Ca i n alte neoplazii gastro-intestinale, chirurgia reprezint modalitatea principal de
tratament i ratele de vindecare sunt proporionale cu posibilitatea de rezecie complet.
Supravieuirea general la 5 ani n tumorile complet rezecate este de numai 20%. Ratele
de supravieuire la 5 ani la pacienii cu leiomiosarcom (cea mai frecvent form de
sarcom primar a intestinului subire) rezecat sunt de aproximativ 50% [7].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) are indicaii clare (limitate) doar n limfoamele intestinului subire.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Experiena utilizrii chimioterapiei n adenocarcinoamele intestinului subire este
redus, motiv pentru care se prefer aplicarea principiilor valabile n tratamentul
cancerelor de colon. n general, rezultatele sunt ns dezamgitoare.
Cele mai utilizate citostatice sunt 5-fluorouracil (5-FU) i mitomicina C, ce au demonstrat
un nivel cert, dei modest, de activitate.
Asocierea la 5-FU a doxorubicinei, BCNU sau ciclofosfamidei nu a demonstrat o ameliorare
substanial a rezultatelor.
198
199
CANCERELE DIGESTIVE
Tumori gastro-intestinale stromale (TGIS)
Tumori rezecabile
Tratamentul standard este chirurgia radical:
rezecie intestinal segmentar, cu excizia n bloc a oricrei structuri aderente, dar
fr excizia extensiv a mezenterului (deoarece nu se cunoate riscul de metastazare
ganglionar)
Tumori nerezecabile / metastatice
Se pot avea n vedere urmtoarele opiuni terapeutice:
by-pass chirurgical (paliativ) al leziunilor obstructive / nerezecabile;
rezecie paliativ;
RT paliativ;
CHT paliativ;
imatinib mesilat n TGIS metastatice (a se vedea capitolul Tumori gastrointestinale stromale).
Boala recidivat
n boala recidivat local se poate recomanda:
chirurgia;
RT paliativ;
CHT paliativ:
Zeh H III. Cancer of the small intestine. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1035-48.
2. Serour F, Dona G, Birkenfeld S, et al. Primary neoplasms of the small bowel. J Surg Oncol 1992;
49(1):29-34.
3. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell apparecchio dirigente. n: Bonadonna G, ed.
Medicina oncologica. Milano: Masson, 1999:907-913.
4. American Joint Committee on Cancer. Small intestine. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New
York: Springer, 2002:107-112.
5. Rose DM, Hochwald SN, Klimstra DS, et al. Primary duodenal adenocarcinoma: a ten-year experience
with 79 patients. J Am Coll Surg 1996;183(2):89-96.
6. North JH, Pack MS. Malignant tumors of the small intestine: a review of 144 cases. Am Surg 2000;
66(1):46-51.
7. Coit DG. Cancer of the small intestine. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:12041216.
8. Donohue JH. Adenocarcinoma and other small intestinal malignancies. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes
DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:733- 745.
9. National Comprehensive Cancer Network. Small Intestine Cancer. In: NCCN Clinical practice guidelines
in oncology, January 2007. www.nccn.org
10. Benson Al-B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 269-270.
200
celule rotunde sau poligonale cu nuclei rotunzi centrali sau excentrici; acestea pot prezenta
mitoze dar tipic prezint o evoluie mai benign spre deosebire de varianta cu celule
fusiforme [4].
Majoritatea TGIS se dezvolt din tunica extern muscular i din acest motiv sunt
predominant exofitice (se dezvolt de-a lungul peretelui intestinal, protuznd n
cavitatea abdominal). n tumorile mici, mucoasa suprajacent este frecvent intact, dar
ulcerarea poate apare n cele mari, agresive.
Agresivitatea TGIS a fost subestimat. Circa 50% din TGIS sunt metastatice sau
clasificate cu risc crescut la momentul diagnosticului [8].
Invazia organelor de vecintate poate fi semnalat n 1/3 din cazuri. Metastazele sunt
frecvente i pot fi observate n 50% din cazuri. Ficatul este cel mai frecvent afectat
(65%), urmat de peritoneu (21%). Metastazele n ganglionii limfatici, pulmonare i
osoase sunt considerate rare [10].
Majoritatea pacienilor dezvolt recidive dup rezecia chirurgical complet. Sediile
cele mai frecvente de recidiv sunt ficatul i peritoneul [5].
201
CANCERELE DIGESTIVE
Biologie molecular
TGIS definesc un grup distinct de tumori gastrointestinale cu originea n celulele
interstiiale Cajal (CIC), care acioneaz ca reglatoare ale peristaltismului intestinal (rol
de pace-maker). CIC exprim n mod normal c-Kit (CD117) receptor tirozinkinazic
tip III pentru factorul de cretere al celulei stem (SCF).
Aproximativ 95% din TGIS prezint coloraie pozitiv pentru c-Kit (CD117), care
reprezint cea mai bine definit caracteristic imunoreactiv a TGIS i le difereniaz
de tumorile cu origine real n muchiul neted (ex. leiomioame i leiomiosarcoame)
i de cele derivate din creasta neural (ex. schwanoame i neurofibroame) [6].
c-Kit este o glicoprotein membranar care servete ca receptor pentru SCF i prezint activitate
tirozinkinazic, corelat cu expresia receptorului de cretere a plachetelor (PDGF), factorul de
stimulare a macrofagelor i ligandul FLT3. Funcia c-Kit este critic pentru funcionarea CIC i a
precursorului celulelor hematopoietice, mastocitelor i celulelor germinale. SCF este responsabil
pentru promovarea creterii tumorale i prevenirea morii celulare n multe din aceste neoplasme.
Imunocoloraia poate fi pozitiv i pentru ali markeri: Bcl-2 (80%), CD34 (70%), actina specific
muscular (50%), actina muchiului neted (35%), proteina neural S-100 (10%) i desmina (5%).
202
203
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-8. Evaluarea riscului de recidiv n TGIS rezecabile [12]
Categoria de risc
Risc foarte redus
Risc sczut
Risc intermediar
Risc crescut
orice dimensiune
Mrime T
< 2 cm
2-5 cm
< 5 cm
5-10 cm
> 5 cm
> 10 cm
> 10/50 CRI
Indice mitotic
< 5/50 CRI
< 5/50 CRI
6-10/50 CRI
< 10/50 CRI
> 5/50 CRI
orice rat mitotic
Favorabil
fusiform
<3
missens exon 11
<5 cm
feminin
Intermediar
epiteloid
3-15
deleii, inserii exon 11
5-10 cm
Nefavorabil
mixt
>15
mutaii exon 9 sau 13
>10 cm
masculin
PRINCIPII DE TRATAMENT
n general, tratamentul optim pentru TGIS este chirurgia; formele nerezecabile i
metastatice prezint un prognostic nefavorabil, cu o supravieuire median de 12 luni i
un rspuns slab la chimioterapia uzual a sarcoamele de pri moi [13].
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia reprezint principala terapie la pacienii cu TGIS primare, localizate, al
crei scop principal este rezecia tumoral total.
Pentru TGIS rezecabile, confirmarea histologic preoperatorie nu este necesar (risc
crescut de ruptur, hemoragie sau diseminare).
Din aceleai motive, tumora trebuie nlturat chirurgical n bloc (margini de rezecie n
esut sntos). Limfadenectomia extins nu este necesar de rutin, deoarece
metastazele ganglionare sunt rare.
Rezultatele sunt relativ bune pentru pacienii cu tumori cu risc sczut sau
intermediar, dar recidiva este aproape inevitabil (80-90% din cazuri), chiar dup
rezecia complet, n cazul tumorilor de risc crescut; supravieuirea la 5 ani n aceste
cazuri este de 54%.
Datorit evoluiei imprevizibile postoperatorii este necesar urmrirea prin metode
imagistice pentru depistarea precoce a recidivei, ceea ce asigur un beneficiu de
supravieuire.
Dei majoritatea recidivelor survin n primii 2 ani de la rezecie, n tumorile cu index
mitotic sczut metastazarea poate surveni i dup 10 ani. Recidiva este mai frecvent la
nivel local i peritoneal, i este frecvent asociat cu metastaze hepatice (i uneori
peritoneale, spre deosebire de majoritatea sarcoamelor de pri moi, care metastazeaz
la nivel pulmonar).
Pacienii cu recidive prezint prognostic nefavorabil. Tratamentul recidivei prin
chirurgie, embolizare arterial sau iradiere este ineficace [14].
204
205
CANCERELE DIGESTIVE
Doza optim de imatinib nu este standardizat dar, uzual, doza de atac variaz ntre 400
i 1000 mg/zi. Este bine cunoscut c doza optim variaz de la pacient la pacient i pn
ce vor fi disponibile alte date se ncepe cu doza de 400 mg/zi P.O.; la pacienii n
progresie, doza se poate crete la 600-800 mg. Nu este clar dac dozele mai mari ofer o
eficacitate superioar.
Durata optim a tratamentului nu a fost nc stabilit, dar se recomand continuarea
administrrii pn la progresia bolii.
Ratele de rspuns (RR) variaz ntre 51-75% i rata general de control al tumorii este >
90%. Aproximativ 65-70% din pacieni obin un rspuns parial i ali 15-20% aspect de
boal stabil. Durata median a rspunsului este de 12-15 sptmni. Unele TGIS
reacioneaz lent i obinerea unui rspuns parial poate dura i 1 an. Numai 5% din
pacienii cu TGIS obin un rspuns complet [13].
Sunt n curs noi studii privind rolul imatinib mesilat ca tratament adjuvant sau
neoadjuvant. Tratamentul adjuvant cu imatinib este eficace n boala minim rezidual,
dar nu i n boala local avansat [16,17].
n TGIS metastatic, rezecia chirurgical complet urmat de tratament cu imatinib nu
aduce beneficii suplimentare fa de tratamentul cu imatinib de prim linie singur
(studiul BFR14, ASCO 2006).
Efectele adverse principale ale imatinib (tratabile la majoritatea pacienilor) sunt:
astenie moderat;
dureri abdominale;
rash;
diaree;
edem periorbitar;
crampe musculare intermitente;
hemoragiile gastro-intestinale intermitente (comunicate la civa pacieni) sunt
asociate cu sinteza masiv de factor de necroz tumoral (TNF) indus de acest
agent [18].
Fenomenul de instalare a rezistenei la imatinib reprezint principalul obstacol al
tratamentului. Rezistena primar este definit ca progresia (n general multifocal) n
primele 6 luni de terapie cu imatinib; aceste tumori prezint mutaii n exonul 9 al Kit,
sau c-Kit wild type, sau mutaii la nivelul PDGFR. Rezistena secundar este definit
ca progresia care survine dup 6 luni de tratament cu imatinib i cunoate dou tipuri:
parial i multifocal.
Aproximativ 12-14% dintre pacieni manifest rezisten primar la imatinib, peste 40%
dezvolt rezisten secundar n decurs de circa 2 ani, iar o proporie redus de pacieni
nu tolereaz terapia iniial cu imatinib [19,20].
Studii preliminare sugereaz urmtoarele 4 mecanisme de rezisten la imatinib, dup
modelul LMC:
La pacienii cu TGIS multifocale n progresie dup imatinib sunt testate noi terapii
pentru a combate mecanismele rezistenei moleculare.
206
207
CANCERELE DIGESTIVE
Diagnostic de tumor intra-abdominal
Diagnostic diferenial TGIS
Stadializare
Biopsie, dac este necesar, pentru stabilirea strategiei terapeutice
Diagnostic histopatologic TGIS1
Metastatic
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
Progresie
Inoperabil2
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
Boal stabil
Rspuns terapeutic
Se continu terapia cu
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
EVALUARE
Progresie
800 mg/zi4
+
Tratament local
(chirurgical, RFA, LITT5)
Boal stabil
Rspuns terapeutic
Primar operabil:
rezecie
Rezecie incomplet
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
EVALUARE
Boal stabil
Rspuns terapeutic
Progresie
sistemic
Se continu terapia cu
imatinib 800 mg/zi
Studii clinice
Imatinib+RAD001
Imatinib+PKC412
Imatinib+AMN107
Sunutinib
Rezecie complet
Terapie adjuvant cu
imatinib n cadrul
studiilor clinice
Se continu terapia cu
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
Escaladarea dozei la
800 mg/zi
Progresie
Progresie
local
Secundar operabil:
Rezecie3
1Criterii de diagnostic:
Localizare gastro-intestinal, mezenteric
Histologie convenional tipic pentru TGIS
CD117 pozitiv (TGIS CD117 negativ trebuie tratat ca TGIS CD117 pozitiv
Blackstein, ASCO 2005, #9010)
2inoperabil sau nu se poate efectua intervenie chirurgical conservativ
3ASCO 2005: Rutkowski (#9037), Gronchi (#9038)
4ESMO Consensus Guidelines, Blaz et al., Ann Oncol 2005
5Radio Frequency Ablation, Laser Induced Thermo Therapy
Tratamentul de elecie n TGIS localizate este chirurgia (II,A). Pentru TGIS localizate,
tratamentul adjuvant este experimental.
n TGIS metastatice sau recidivate, imatinib este standardul de tratament (II,A), n timp
ce rolul chirurgiei nu este cunoscut.
n TGIS localizate, rezecia limitat tip wedge a stomacului i/sau cea segmental a
intestinului este considerat adecvat deoarece acestea tind s se prezinte ca tumori
exofitice, fr afectarea ganglionilor regionali (III,B).
Adesea, pentru esofag, duoden i rect, rezeciile tip wedge nu sunt fezabile, astfel nct
se efectueaz de elecie rezecii largi.
n cazul TGIS omentale sau mezenterice, sunt recomandate rezecii complete n bloc.
De asemenea, tumorile aderente de organe se vor rezeca n bloc, pentru a evita ruptura
capsulei sau diseminarea abdominal.
Dei rezecia cu margini pozitive a tumorii (rezecie intratumoral) nu este clar
detrimental pentru supravieuire, re-excizia trebuie luat n considerare n cazul
tumorilor excizate intralezional fr infiltrarea suprafeei seroase (IV,C).
208
209
CANCERELE DIGESTIVE
URMRIRE
Nu exist recomandri specifice pentru urmrirea pacienilor cu TGIS.
Recidivele survin mai frecvent la nivelul peritoneului sau ficatului. Nu se tie dac
tratamentul precoce cu imatinib al pacienilor cu TGIS avansate amelioreaz rezultatele.
Recomandri ESMO 2007:
La pacienii din grupele cu risc crescut sau intermediar, urmrirea prin examen CT la
fiecare 3-4 luni timp de 3 ani, apoi la fiecare 6 luni pn la 5 ani este considerat
rezonabil, dei ratele de recidiv la pacienii cu TGIS high risk sunt crescute, iar
recidivele tardive sunt rare (V,D).
La pacienii cu TGIS din categoriile low risk sau very low risk se recomand urmrirea
prin examen CT la fiecare 6 luni timp de 5 ani (V,D).
n prezent nu sunt date care s indice c aceste intervale sunt optime, sau c urmrirea
regulat prin examen CT ar fi benefic [23].
ntr-o perioad mai scurt de zece ani, TGIS au prsit anonimatul pentru a deveni un
model de succes a terapiilor moleculare intite. Studiile actuale tind din ce mai mult s
acrediteze ideea c aceste tumori nu reprezint o singur entitate uniform, ci mai
curnd o familie de neoplazii strns nrudite. Sunt ateptate progresele n definirea
cilor de semnal biologic care s conduc la continuarea succesele terapeutice n
tratamentul TGIS.
Odat cu ameliorarea tehnologiilor i descifrarea de noi mecanisme moleculare n
cancer, translaia spre noi terapii a tumorilor solide va continua dup modelul TGIS.
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Clary BM, De Matteo RP, Lewis JJ et al. Gastrointestinal stromal tumours and leyomiosarcoma of the
abdomen and retroperitoneum: a clinical comparison. Ann Oncol 2001;8:290-299.
Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 1995;
19:507-519.
Joensu H. Introduction: the TGIS story in brief. n: EIS Sarcoma and TGIS ESMO International
Symposium - Gastrointestinal stromal tumors: a comprehensive update. Novartis Oncology 2006:18-22.
DeMateo RP, Lewis JJ, Leung D, et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns
and prognostic factors for survival. Ann Surg 2002;23:51-58.
Crian D, Olinici CD. Tumorile stromale gastro-intestinale principii de diagnostic i tratament. Rad &
Oncol Med 2003,4:213-217.
Demetri GD. Gastro-intestinal stromal tumors. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 10501060.
Miettinem M, Sobin LH, Sarlomo-Rikala M. Immunohistochimical spectrum of TGISs at different sites
and their differential diagnosis with a refference to CD117 (KIT). Mod Pathol 2000;13:1134-1142.
Corless CL, Flether JA, Heinrich MC. Biology of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2005;
22:3813-3825.
Labianca R, Taino R, Messina C. An overview on management of gastro-intestinal stromal tumours
(TGIS). n: Proceeding Book of the 15th International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT).
Paris 2004: 65-69.
Saif WM. Other gastrointestinal tumors. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of
clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:145- 151.
Kamel RI, Elliot FK, Fishman EK. Imaging of gastrointestinal stromal tumor. n Chang AE, ed.
Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer Science, 2006:413- 424.
Fletcher CD, Berman JJ, Cortess C et al. Diagnosis off gastrointestinal stromal tumors: A consensus
approach. Hum Pathol 2002;152:459-465.
Joensuu H. Gastrointestinal stromal tumor (TGIS). Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x280-x286.
210
211
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul colo-rectal
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele colo-rectale (CCR) reprezint 15% din toate cancerele umane (locul doi n
lume, al treilea n Romnia la ambele sexe), cu rate crescute de morbiditate
(aproximativ 3,5 milioane cazuri anual) i mortalitate (circa 400.000 pe an).
Incidena CCR n Europa este de 58/100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de
30/100.000 locuitori/an. n Romnia, frecvena CCR este n cretere rapid (dublarea
incidenei i mortalitii n ultimii 20 de ani!), atingnd n 2000 o inciden de
17,74/100.000 locuitori/an, care situeaz Romnia printre rile cu frecven medie a
acestui neoplasm. CCR au devenit a doua cauz de deces prin cancer (dup cele
bronho-pulmonar, dar devansnd cancerul gastric), cu un numr de 4.150 decese n
2002 (19,05/100.000 locuitori) [1].
Circa 50% din pacienii cu CCR mor datorit acestei neoplazii; boala este operabil
n 80% din cazuri, dar 35% dintre acetia se prezint cu recidive la distan [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc ai CCR sunt multipli [3]:
Vrsta: riscul crete cu vrsta: mai mult de 90% din CCR survin la pacienii cu vrste
de peste 50 ani, dar 3% dintre acestea survin la pacienii mai tineri de 40 ani.
Sexul: incidena cancerului de colon este mai crescut la femei, iar cancerele rectale
sunt mai frecvente la brbai.
Etnia: mai frecvente la afro-americani; mortalitatea crete la brbaii de ras neagr.
Istoric de CCR sau adenoame colonice: adenom tubular (risc sczut), tubulo-vilos
(risc intermediar), vilos (risc crescut).
Polipii colo-rectali: polipii adenomatoi prezint potenial de malignizare. Polipii de
mici dimensiuni (<1 cm) nu se asociaz cu creterea incidenei CCR, cei > 1 cm
determinnd ns incidene crescute de 4-7 ori pentru polipoza multipl; riscul de
malignizare a unui polip > 1 cm este de 2,5% la 5 ani, 8% la 10 ani i 24% la 20 ani.
Fumatul: crete riscul de adenoame/ CCR de 2,5 ori.
Obezitatea.
Dieta: dietele vegetale cu coninut bogat n fibre i srac n grsimi pot reduce riscul
de CCR. Consumul crescut de grsimi, glucide rafinate se asociaz cu un risc crescut.
Deficitul de calciu: consumul zilnic a 1.25-2 g de Ca2+ a fost asociat cu o reducere a
riscului de adenoame recurente (studii randomizate).
Deficitul de micronutrimente: carena n folai, vitamina E i D crete riscul de CCR.
Bolile inflamatorii intestinale: 1% dintre pacienii cu CCR au un istoric de colit
ulcerativ (CU), riscul de CCR crescnd de 7-11 odat ori cu vrsta: 3% la 15 ani de
la debutul CU, 5% la 20 ani i 9% la 25 ani. Boala Crohn crete riscul de CCR de
1.5-2 ori.
Factorul genetic: 15% din toate CCR survin la pacienii cu istoric de cancere colice
la rude de gradul I.
Sindroamele polipozice familiale (polipoza adenomatoas familial (FAP), sindromul
Gardner, Turcot, Peutz-Jeghers, sindromul adenoamelor plate [flat-adenoma syndrome,
FAS], polipoza juvenil), sunt asociate cu un risc foarte crescut de CCR.
212
Cancerul colo-rectal
Sindromul Lynch II este un sindrom ereditar autosomal dominant (penetran familial 90%)
caracterizat prin multiple carcinoame colice, pancreatice, gastrice i extradigestive (sn,
ovar, uter). Sindromul Lynch I cuprinde cancerele colice ereditare non-polipozice (HNPCC),
sincrone i metacrone, ce survin la vrste <50 ani la cel puin 3 membri din aceeai familie,
minim 2 generaii succesive.
Ali factori: istoricul personal sau familial de alte cancere (sn, endometru, ovar);
expunerea la azbest i infeciile virale cu papiloma virusuri pot determina CCR.
HISTOLOGIE
Tipurile histologice de cancer de colon includ:
Adenocarcinoamele (majoritatea CCR);
Carcinoamele mucinoase (coloide);
Carcinoamele cu celule n inel cu pecete;
Tumorile schiroase;
Tumorile cu difereniere neuroendocrin prognostic tipic mai nefavorabil dect
variantele de adenocarcinom pur [4].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Elementele sugestive pentru diagnosticul CCR sunt:
colonul drept: durere abdominal, melen, mas abdominal palpabil;
colonul stng: tulburri de tranzit, dureri, modificri ale calibrului materiilor fecale;
rect: rectoragii, tenesme, dureri abdominale, masa rectal palpabil.
stadii avansate: pierdere ponderal, hepatomegalie, icter, anemie.
Examenul fizic va include obligatoriu: tueul rectal, aprecierea strii generale, a
prezenei adenopatiilor periferice i a hepatomegaliei [5].
Investigaii paraclinice
Evaluarea general: bilan hematologic, biochimic; radiografie toracic.
Rectoscopia i colonoscopia: vizualizarea tumorii, biopsia i examenul histologic,
precum i cutarea unei a doua leziuni (polip).
Clisma baritat: lacune neregulate, ulceraii, stenoze; examenul n dublu contrast
este important pentru diagnosticul leziunilor mici i al polipilor.
Examenul computer tomografic (CT) abdomino-pelvin: prezena metastazelor
hepatice sau peritoneale i evaluarea nivelului de penetraie a peretelui colic.
Ecografia endoscopic (EUS): evaluarea preoperatorie a tumorilor mari, n special
rectale (combinaia dintre tueul rectal i ecografia endorectal poate preciza
indicaia de operabilitate i defini grupul de pacieni ce beneficiaz de chimioradioterapie preoperatorie) [6]
Markerii tumorali: rol diagnostic redus, dar valoroi n monitorizarea recidivei.
Antigenul carcinoembrionar (CEA) este cel mai utilizat pentru urmrirea evoluiei CCR i
detecia precoce a recidivei locale i a metastazelor hepatice, dar este prea puin sensibil i
specific pentru a fi utilizat n depistarea precoce. Creterea CEA seric este corelat cu
diferenierea histologic, stadiul i gradul de afectare visceral. Ali markeri (CA19.9 i
TAG-72) sunt utilizai n monitorizarea recidivelor, n completarea dozrii CEA [7]
213
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-10. Bilanul preterapeutic n CCR [8]
Standard:
- Anamneza; antecedentele familiale i personale
- Examen clinic general
- tueu rectal (la femei: examen ginecologic prin examen cu valve i tueu vaginal)
- colon: colonoscopie (confirmare prin biopsie, verificarea tumorilor sincrone)
- rect: rectoscopie (confirmare prin biopsie), completat cu colonoscopie (tumori sincrone)
- Ecografie abdomino-pelvin
- Examen CT abdomino-pelvin
- rect: ecografie endorectal / CT / IRM pelvin (aprecierea necesitii RT preoperatorii)
- Radiografie toracic
- Markeri tumorali: antigen carcinoembrionar (CEA)
- Hemoleucograma complet, testele de coagulare
- Probe hepatice i renale
Opional:
- Clisma baritat cu dublu contrast (n caz de dificulti la colonoscopie)
- IRM abdomino-pelvin (n caz de alergie la substana de contrast)
- Dozarea CA19.9 (dac CEA este negativ)
STADIALIZARE
Se recomand utilizarea cu prioritate a ediiei a 6-a (2002) a sistemului de stadializare
TNM AJCC/UICC [9].
TABEL 6-11. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor de colon
T (tumora primar)
Tx
tumora primar nu poate fi definit
To
fr evidena tumorii primare
Tis
carcinom in situ
T1
tumora ce invadeaz submucoasa
T2
tumora ce invadeaz muscularis propria
T3
tumora ce invadeaz peretele muscular pn la subseroas
T4
tumor ce invadeaz direct alte organe sau structuri de vecintate i/sau perforeaz
peritoneul visceral
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx
starea ganglionilor regionali nu poate fi definit
No
fr metastaze n ganglionii regionali
N1
metastaze n 1-3 ganglioni pericolici sau perirectali
N2
metastaze n > 4 ganglioni limfatici pericolici sau perirectali
N3
metastaz n oricare dintre ganglionii situai n lungul arterelor ileo-colice, colic dreapt,
colic medie, colic stng, mezenteric inferioar i rectal superioar
M (metastazele la distan)
Mx
prezena metastazelor la distan nu poate fi dovedit
Mo
fr prezena metastazelor la distan
M1
metastaze la distan prezente
pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice.
pNo - Examinarea histologic a adenopatiilor regionale va trebui s includ minim 12 ganglioni.
214
Cancerul colo-rectal
Gruparea pe stadii
Categoria TNM
Stadiul 0
Tis
Stadiul I
T1
T2
Stadiul IIA
T3
Stadiul IIB
T4
Stadiul IIIA
T1-2
Stadiul IIIB
T3-4
Stadiul IIIC
Orice T
Stadiul IV
Orice T
No
No
No
No
No
N1
N1
N2
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
Dukes*
A
A
B
B
C
C
C
100
A
93.2
B1
B2
84.7
B3
72.2
C1
83.4-59.8
C2/C3
64.1-42.0
C1/C2/C3
44.3-27.3
D
8.1
* stadiul Dukes B este compus din 2 subgrupe prognostice: mai bun (T3NoMo) i mai puin favorabil (T4NoMo)
PRINCIPII DE TRATAMENT
CANCERUL DE COLON
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia reprezint modalitatea terapeutic principal n cancerul de colon.
Radicalitatea interveniei chirurgicale presupune exereza larg a segmentului
intestinal afectat tumoral i a segmentului de drenaj limfatic; obinerea de margini
libere proximal, distal i lateral are importan capital.
Rezecabilitatea cancerelor de colon depete 90%, numai 2-7% din cazuri fiind inoperabile.
Mortalitatea perioperatorie variaz ntre 3-10%, depind 15% doar n rezecia abdomino-pelvin.
215
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia adjuvant
Tratamentul cancerelor de colon a parcurs substaniale progrese n ultimii 10-15 ani. n
baza studiilor actuale se pot deduce urmtoarele concluzii cu privire la chimioterapia
(CHT) adjuvant:
CHT adjuvant timp de 6 luni n stadiul III (Dukes C) reduce rata de recidiv (63%
vs. 58%) i amelioreaz riscul de deces cu 25-30%, i supravieuirea absolut cu 1015%. Oricare dintre regimurile utilizate ofer rezultate echivalente.
Valoarea CHT adjuvante n stadiul II (Dukes B) nu este nc cert; aceast opiune
poate fi rezonabil oferit pacienilor tineri, informai, cu caracteristici de risc crescut:
bine stabilite debut prin ocluzie intestinal;
aderen tumoral.
mai puin certe tumori puin difereniate;
Oxaliplatin aduce un beneficiu n termenii riscului absolut de 4%, cu preul unei toxiciti
neurologice reversibile.
Irinotecan amelioreaz intervalul de supravieuire fr boal (DFS) n stadiul III de cancere
de colon.
Fluoropirimidinele orale prezint activitate similar cu terapia intravenoas. n adjuvan,
capecitabina nu determin rezultate inferioare fa de 5-FU/AF low-dose, devenind o
alternativ la pacienii care nu vor tolera 5-FU, AF i oxaliplatin.
Asociaerea irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin (IFL), administrat n adjuvan la
pacienii cu cancere de colon n stadiul III, nu amelioreaz supravieuirea general (OS) i
nici supravieuirea fr boal (DFS), dar crete toxicitatea (inclusiv letal) comparativ cu
tratamentul adjuvant cu 5-FU/AF (CALGB 89803 studiu randomizat de faz III, 1264
pacieni a demonstrat c progresele nregistrate n cancerul metastatic nu se regsesc
obligatoriu i n terapia adjuvant).
216
Cancerul colo-rectal
TABEL 6-12. Protocoale de CHT adjuvant n cancerul de colon
Mayo Clinic (Poon MA et al, J Clin Oncol 1989)
2
Acid folinic
20 mg/m
I.V. (bolus, 10 nainte de 5-FU)
2
5-Fluorouracil
425 mg/m /zi
I.V. (bolus)
Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri).
zilele 1-5
zilele 1-5
zilele 1,8,15,22,29,36
zilele 1,8,15,22,29,36
zilele 1,8,15,22,29,36
zilele 1,8,15,22,29,36
zilele 1,15,29
zilele 1-14
ziua 1
ziua 1
zilele 1-2
zilele 1-2
apoi
Tratamentul adjuvant este recomandat pentru stadiile T2-4,N1-2,Mo (stadiul III, Dukes
modificat C1-3) (I,A).
Chimioterapia adjuvant poate fi luat n consideraie la anumite cazuri selectate cu
ganglioni negativi (stadiul II), n special la pacienii cu risc crescut de recidiv. Printre
factorii cunoscui de risc n stadiul II CCR sunt: T4, adenocarcinom slab
difereniat/nedifereniat, invazie vascular sau limfatic, obstrucie sau perforaie
tumoral la momentul diagnosticului iniial i > 12 ganglioni invadai (II,A).
Opiunile terapeutice n adjuvan includ perfuzii cu asociaeri pe baz de 5-fluorouracil
(5-FU), cu sau fr oxaliplatin. 5-FU/LV plus oxaliplatin amelioreaz semnificativ
supravieuirea la 3 ani comparativ cu 5-FU/LV (II,A).
Capecitabina este cel puin la fel de eficace ca administrarea n bolus a 5-FU/leucovorin
(LV) (II,A) [17].
217
CANCERELE DIGESTIVE
TratamentuladjuvantoptimnCCRrmneafidefinit.Fiecarenoumedicamentaadus
unbeneficiuminim,asociatnscucosturiitoxicitatecrescute!
218
Cancerul colo-rectal
TABEL 6-13. Protocoale de chimioterapie recomandate actual n CCR metastatic
De Gramont
Acid folinic
200 mg/m
5-FU
400 mg/m
5-FU
600 mg/m
Se repet la fiecare 2 sptmni.
zilele 1,2
zilele 1-2
zilele 1-2
RR crescute (32.6 vs. 14.4%), DFS mai lung (27.6 luni vs. 14,4 luni), dar OS nemodificat comparativ cu 5-FU.
*Se administreaz continuu pn la apariia semnelor de toxicitate (mucozit, eritrodisestezie, diaree), sau timp de
4 sptmni urmat de o sptmn pauz.
Irinotecan monoterapie
Irinotecan
125 mg/m
Se repet la fiecare 6 sptmni.
zilele 1,8,15,22
IFL (Saltz)
Irinotecan
125 mg/m
Leucovorin
20 mg/m
5-FU
400-500 mg/m
Se repet la fiecare 6-8 sptmni.
zilele 1,8,15,22(,29,36)
zilele 1,8,15,22(,29,36)
zilele 1,8,15,22(,29,36)
RR crescute (49% vs. 31%), supravieuire median mai lung (7.0 vs. 4.3 luni), OS mai lung (17,4 vs. 14,1 luni)
comparativ cu 5-FU/AF.
FOLFIRI
Irinotecan
Leucovorin
5-FU
180 mg/m
200 mg/m
400 mg/m
2400-3000 mg/m
Se repet la fiecare 2 sptmni.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
zilele 1-2
apoi
FOLFOX4
Oxaliplatin
Leucovorin*
5-FU
85 mg/m
I.V. (perfuzie 120)
ziua 1
200 mg/m
I.V. (perfuzie 120)
zilele 1-2
400 mg/m
I.V. (bolus)
zilele 1-2
apoi
600 mg/m
I.V. (perfuzie continu 22h)
zilele 1-2
Se repet la fiecare 2 sptmni.
*Leucovorin poate fi administrat concomitent cu oxaliplatin, dar datorit incompatibilitii acestuia din urm cu
serul fiziologic, ambele se vor combina n ser glucozat 5%.
FOLFOX6
Oxaliplatin
Leucovorin
5-FU
100 mg/m
400 mg/m
400 mg/m
2400-3000 mg/m
Se repet la fiecare 2 sptmni.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
zilele 1-2
apoi
219
CANCERELE DIGESTIVE
Capecitabin monoterapie
Capecitabin
2000-2500 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
P.O. (2 prize/zi)
zilele 1-14
Se prefer dozele mai reduse, datorit toxicitii secundare (eritrodisestezia i mucozita) prezente, dei limitate.
CAPOX (XELOX)
Oxaliplatin
130 mg/m
2
Capecitabin
2000 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
P.O. (2 prize/zi)
ziua 1
zilele 1-15
UFT + AF
UFT*
100 mg/m
Acid folinic
30 mg/m
Se repet la fiecare 5 sptmni.
P.O. (3 prize/zi)
P.O. (3 prize/zi)
zilele 1-28
zilele 1-28
IROX
Oxaliplatin
85 mg/m
I.V. (perfuzie 2h)
Irinotecan
80 (200mg)/m
I.V. (perfuzie 30)
Se repet la fiecare 4 sptmni (cu G-CSF).
zilele 1,2
ziua 1(8,15)
AIO
Irinotecan
80-100 mg/m
Leucovorin
500 mg/m
5-FU
2300 mg/m
Se repet la fiecare 6-8 sptmni.
zilele 1,8,15,22(,29,36)
zilele 1,8,15,22(,29,36)
zilele 1,8,15,22(,29,36)
ziua 1
zilele 1-2
zilele 1-2
zilele 1-2
Douillard
Irinotecan
Leucovorin
5-FU
180 mg/m
2
200 mg/m
2
400 mg/m
2
600 mg/m
Se repet la fiecare 2 sptmni.
5-FU/LV + bevacizumab
2
Acid folinic
500mg/m
I.V.
zilele 1,8,15,22,29,36
2
I.V. (bolus)
zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil
500 mg/m
Bevacizumab
5 mg/kg
I.V. (perfuzie 90)
zilele 1,15,29
Se repet sptmnal pn n sptmna 6, ulterior (din ziua 43) la fiecare 2 sptmni.
220
Cancerul colo-rectal
Cetuximab este un anticorp himeric care vizeaz receptorul factorului epidermal de
cretere (EGFR), activ n CCR metastatice refractare la chimioterapia cu irinotecan.
Circa 60% din pacienii cu CCR se prezint cu boal avansat (n principal metastaze
hepatice), care netratat determin o supravieuire median de 5-6 luni [21].
Cei cinci ageni care s-au adugat ntr-o succesiune rapid la panoplia terapeutic a
CCR (oxaliplatin, irinotecan, capecitabin, bevacizumab, cetuximab) au dublat
supravieuirea median n CCR metastatic (de la 10 la 20 luni), fa de rezultatele
obinute cu asocierea 5-FU/AF. Alegerea tratamentului se bazeaz pe eficacitate,
profilul toxic i preferina pacientului [23].
Prima linie de tratament optim n CCR metastatic se bazeaz actual pe dubla
asociaie de fluoropirimidin cu oxaliplatin sau irinotecan, care trebuie asociate cu
bevacizumab. Este bine cunoscut c, dup eecul unui regim de tip irinotecan+5-FU
n prima linie, se va continua n linia a II-a cu asocierea 5-FU+oxaliplatin, deoarece
oxaliplatin nu este foarte eficace ca monoterapie [24].
Fluoropirimidinele orale (capecitabin UFT) au demonstrat o eficacitate similar cu
regimul clasic 5-FU/AF, uurin de administrare i ameliorarea calitii vieii
Terapia cu bevacizumab poate fi responsabil pentru expunerea crescut a pacienilor
la complicaii postoperatorii, motiv pentru care aceasta trebuie efectuat la interval
de 4-6 sptmni nainte sau dup chirurgie.
TABEL 6-14. Protocol de prescriere a tratamentului cu bevacizumab
Criterii de includere
- pacieni cu CCR metastazat, ca linia I de tratament
- n asociere cu scheme de chimioterapie: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX
- n uniti sanitare a cror dotare permite administrarea, i unde boala poate fi corect urmrit
(criterii RECIST)
- pacieni cu speran de via >6 luni, funcie renal i hepatic adecvat, rezerv medular
corespunztoare, metastaze inoperabile
221
CANCERELE DIGESTIVE
Criterii de excludere
- cardiopatie ischemic, HTA necontrolat, terapie zilnic cu aspirin (>300mg/zi) sau anticoagulant
- intervenie chirurgical major la < 1 lun de la nceputul tratamentului
- ulcer gastric/duodenal activ
- tumora colonic neoperat
- pacienii necompliani
- metastaze cerebrale
Dozare
- bevacizumab 5 mg/kg la 2 sptmni, n asociere cu FOLFOX4/FOLFIRI
2
- bevacizumab 7.5 mg/kg la 3 sptmni, n asociere cu oxaliplatin 130 mg/m , ziua 1, i
2
capecitabin 1000 mg/m x 2/zi, zilele 1-14, repetat la fiecare 3 sptmni.
Monitorizarea pacienilor sub tratament
- evaluarea neoplaziei dup criteriile RECIST la 2 luni (maxim la 3 luni)
- analize hematologice i biochimice n limite adecvate contiuarea terapiei
Criterii de ntrerupere a tratamentului
- progresia bolii
- toxiciti inacceptabile (beneficiul terapeutic nu justific scderea prea marcat a calitii vieii)
222
Cancerul colo-rectal
Dei unele subgrupe de pacieni cu stadiul II de boal (obstrucie complet, perforaie)
prezint un risc crescut de metastazare postoperator, nu exist argumente conform
crora chimioterapia s-ar asocia cu o ameliorare evident a supravieuirii [26].
Stadiul III
Stadiul III de cancer de colon presupune invazia ganglionar regional; numrul ganglionilor
implicai afecteaz prognosticul: pacienii cu 1-3 ganglioni invadai prezint o supravieuire mai
lung fa de cei cu 4 ganglioni cu metastaze.
223
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-15. Planuri de tratament utilizate n cancerul de colon metastatic [3]
Linia I
FOLFOX4, FOLFOX6 sau CAPOX
FOLFIRI
5-FU/AF, IFL, FOLFIRI sau FOLFOX n asociaie cu bevacizumab
Alte regimuri
Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:195-201.
Miron L. Cancerele colo-rectale. n Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i
practic. Iai: Editura Kolos 2005:269-288.
Kim GP, Takimoto Ch, Allegra CJ. Colorectal cancer. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 107-122.
Niederhuber JE, Cole CE, Grochou L. Colon cancer. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1977-1942
Libutti SK, Saltz LB, Rustgi AK, et al. Cancer of the colon. n: DeVita VT JR, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:1061-1109.
224
Cancerul colo-rectal
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell aparecchio dirigente. n: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:907-913.
Skibber JM, Minsky BD, Hohh PM. Cancer of the colon and of the rectum. n: DeVita VT Jr. Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2001:1216-1319.
Ellernhorn JDI, Cullinane CA, Coia LR, et al. Colorectal and anal cancers. n: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinarry approach. 8th ed. New York: CMP
Oncology, 2004:323-357.
UICC/AJCC Cancerele de colon i rect. n: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor
maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sntii, 2005:72-77.
Taal BG, Van Tinteren H, Zoetmulder FA. Adjuvant 5-FU plus levamisole in colonic or rectal cancer:
Improven survival in stage II and III. Br J Cancer 2001;85:1437-1443.
Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 704-732.
Sobrero A, Gugliemi A. Current controversis in the adjuvant therapy of colon cancer. Ann Oncol 2004;
15(suppl.4):iv39-iv41.
Cassidy J. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. n: Perry CM, ed. Educational book of the American
Society of Clinical Oncology 41st annual meeting, 2005:260-263.
Tabernero J, Salazar R, Casado E. Targeted therapy in advanced colon cancer: the role of new therapies.
Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv55-iv62.
Miron L. Chimioterapia cancerelor colo-rectale. n: Stanciu C, ed. Cancerul colo-rectal: epidemiologie,
clinic, prevenie. Iai: Editura Gr.T.Popa, 2003:262-294.
Miron L. Tratamentul sistemic al cancerelor colo-rectale. Standarde actuale i perspective. Rev Med Chir
2003;107(4):752-775.
van Custem EJD, Oliveira J, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recomandation for diagnosis, adjuvant
treatment and follow-up of colon cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i16-i17.
Labianca R, Garassimo MC. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. n: Proceedings Book of 17th
International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2006:51-54.
Benson Al. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:231-293.
de Gramont A. Management of different lines of treatment in metastatic colorectal cancer. n:
Proceedings Book of the 17th International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2006:147-152.
de Gramont A. Overview on the management of advanced colorectal cancer. n: Proceedings Book of the
15th International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2004:35-38.
Mass RD, Fyfe G, Hambleton J et al. Bevacizumab in combination with 5-FU/leucovorin improves
survival in patients with metastatic colorectal cancer: a combined analysis. J Clin Oncol 2004;22:274.
de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as
first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18(16):2938-2947
Miron L, Marinca M, Clement D. Tratamentul sistemic al cancerului colo-rectal metastatic: opiuni i
standarde actuale. Rev Ed Med Cont Gastroenterol 2006;1(5):53-61.
National Comprehensive Cancer Network. Colon cancer. n: Clinical practice guidelines in oncology.
2007, www.nccn.org
Ellenhorn JDI, Culliane CA, Coia LR, et al. Colon, rectal, and anal cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica
Oncology 2007:339-365.
Grothey A. The continuum of care in colo-rectal cancer: eliminanting the concept of distinct lines of
treatment. In Govindan R, ed. American Society of Clinical Oncology Education Book 43rd Annual
Meeting 2007:224-228.
Hermann R. Colon cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii21-ii22.
Van Cutsem EJD. Advanced colo-rectal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii25-ii26.
225
CANCERELE DIGESTIVE
CANCERUL RECTAL
Recidiva local i/sau metastazele la distan survin la 50% din pacienii cu cancer
rectal. Factorii de risc semnificativi sunt prezena adenopatiilor metastatice i invazia
profund n peretele intestinal.
n absena adenopatiilor, rata de recidiv este de 5-19% n stadiul I i de 15-30% n
stadiul II; n stadiul III, incidena recidivelor pelvine crete la peste 50%.
Recidivele locale (n absena bolii metastatice) sunt mult mai frecvente n cancerul
rectal spre deosebire de cancerele de colon. Procedura de excizie total a mezorectului
scade semnificativ riscul, totui recidivele locale rmn frecvente la pacienii n stadiile
II i III. Din acest motiv, pe lng tehnicile chirurgicale agresive (exenteraii pelvine
anterioare, posterioare, rezecii sacrate), n cancerele rectale avansate sunt necesare alte
modaliti terapeutice asociate, cum ar fi chimio-radioterapia.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia este tratamentul primar, care poate determina vindecarea a 45% din pacienii
cu cancer rectal [1].
Cancerul rectal poate fi tratat curativ doar dac este diagnosticat n stadiul localizat,
prognosticul fiind n relaie cu profunzimea invaziei tumorale n peretele rectului i cu
prezena sau absena afectrii ganglionare.
Procedurile de stadializare preoperatorii includ examinarea digital rectal, examenul
computer tomografic sau rezonana magnetic nuclear, evaluarea endoscopic
ecografic (EUS), biopsia.
EUS este o metod sensibil de evaluare a stadiului tumoral (95%), a extensiei ganglionare
(74%) i a bolii regionale peritoneale [2].
Examenele CT, IRM i tomografia cu emisie de pozitroni (PET) pot fi utilizate i n detecia
bolii metastatice (cel mai frecvent localizat hepatic).
Stadializarea clinico-patologic este cel mai bun indicator prognostic.
mezorectul este definit ca esutul vascular, limfatic i neural aderent circumferenial la rect
de la promontoriul sacrat la muchii ridictori anali;
date ale unor studii europene sugereaz c ratele de recidiv local ar putea fi sczute prin
disecia n bloc a ntregului mezorect la momentul extirprii tumorale [5].
226
Cancerul colo-rectal
Se utilizeaz doze totale (DT) de:
Riscul (singular) este cel al unui tratament excesiv al stadiilor precoce (stadiul I).
EUS poate defini mai bine invazia neoplazic local (acuratee diagnostic: 87-95%),
diminund riscul de substadializare (5%) i suprastadializare (5-18%).
Radioterapia "sandwich"
Presupune administrarea RT:
Chimio-radioterapia postoperatorie
Pacienii n stadiile II-III de cancer rectal prezint un risc crescut de recidiv local i
sistemic, terapia adjuvant trebuind n aceste cazuri s combat ambele probleme.
Asocierea 5-fluorouracil (5-FU) cu RT (DT 40-44 Gy pe volum de ordinul II,
eventual "split course") este eficace i trebuie considerat ca standard actual [7].
Adugarea de derivai de nitrozuree, levamisol sau leucovorin la acest regim nu
amelioreaz rezultatele [1].
TABEL 6-16. Asocierea chimio-radioterapiei postoperatorii n cancerul rectal
5-FU
Radioterapie
5-FU
sau
5-FU
500 mg/m
I.V. (bolus)
DT 45 Gy + boost 5.4 Gy (1,8 Gy/zi)
500 mg/m
I.V. (bolus)
225 mg/m
Capecitabin
850-1250 mg/m
P.O.
227
CANCERELE DIGESTIVE
Chimioterapia paliativ
Paliaia poate fi atins cu 5-FU monoterapie la 10-20% dintre pacienii cu cancere
rectale metastatice.
Mai multe studii sugereaz c asocierea AF la 5-FU crete paliaia simptomelor i
ratele de rspuns tumoral, dar nu amelioreaz ntotdeauna i supravieuirea n
cancerul rectal.
Asocierea irinotecan sau oxaliplatin cu 5-FU/AF poate fi eficace n tratamentul
tumorilor refractare la 5-FU [2].
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul 0
Opiunile terapeutice sunt:
Excizie local sau polipectomie simpl;
Rezecie rectal complet pe cale transanal / transcoccigian (n leziunile mari, ce
nu sunt abordabile prin excizia local);
Iradiere endocavitar;
Radioterapie extern local.
Stadiul I
Opiunile terapeutice recomandate n stadiul I sunt:
Rezecie anterioar chirurgical cu anastomoz termino-terminal (cnd se poate
practica o rezecie adecvat, cu suficient rect restant distal pentru a permite o
anastomoz convenional sau endo-anal);
Excizie chirurgical larg cu rezecie abdomino-perineal (n leziunile prea distale
pentru a fi abordate prin rezecie anterioar);
Rezecie chirurgical transanal radioterapie extern perioperatorie 5-FU;
Radioterapie endocavitar radioterapie extern (n tumorile < 3 cm, mobile,
neulcerate, bine difereniate, fr adenopatii palpabile) [6].
Stadiul II
n aceste stadii pot fi invadate vaginul, uterul, parametrele, ovarele, vezica urinar sau
prostata; din acest motiv, opiunile terapeutice sunt urmtoarele:
Rezecie tumoral anterioar joas larg (cu reanastomoz, cnd aceasta este
posibil), urmat de chimioterapie i apoi de radioterapie postoperatorie.
Rezecie chirurgical larg pe cale abdomino-perineal, cu chimioterapie adjuvant i
ulterior radioterapie postoperatorie.
Exenteraie pelvin total / parial, cu chimioterapie adjuvant i apoi radioterapie
postoperatorie (cnd se documenteaz invazia celorlalte organe pelvine).
Radioterapie preoperatorie chimioterapie, urmat de chirurgie (n tentativa de a
conserva funcia sfincterian) [7].
Radioterapia intraoperatorie (IORT) cu electroni pe sediile cu boal rezidual
microscopic sau macroscopic.
IORT poate fi asociat cu RTE i CHT numai la anumii pacieni selecionai, cu intenia de
a ameliora controlul local [8].
228
Cancerul colo-rectal
Stadiul III
Opiunile terapeutice includ:
Excizie chirurgical larg i rezecie anterioar joas cu reanastomoz colo-rectal
sau colo-anal, urmat sau nu de chimioterapie i radioterapie postoperatorie;
Rezecie chirurgical larg, pe cale abdomino-perineal, urmat de chimioterapie
adjuvant i radioterapie postoperatorie;
Exenteraie pelvin total / parial, urmat de CHT i ulterior de RT adjuvant;
Radioterapie preoperatorie CHT, urmat de chirurgie (n tentativa de a conserva
funcia sfincterian), dup care se poate administra CHT adjuvant [7]:
Radioterapia preoperatorie este superioar celei postoperatorii, asocierea cu chimioterapia
determinnd o ameliorare suplimentar a controlului local;
Boala localizat
Strategia general presupune urmrirea anumitor obiective (diminuarea riscului de
boal rezidual pelvin preferabil <5% cu preul unei morbiditi acute i cronice
reduse; conservarea funciei sfincterului anal), care ns nu pot fi atinse la majoritatea
pacienilor (<10% dintre pacienii care se prezint cu tumori fixate la peretele pelvin).
Tratamentul va ine cont de riscul terapeutic:
- n stadiile T1-2 i unele T3N0 se recomand chirurgia singur, fie ca procedur local
(microdisecie endoscopic transanal) la anumite cazuri selectate T1N0 (I,A), fie ca
disecie radical agresiv cu excizia total a mezorectului (ETM) (II,A).
229
CANCERELE DIGESTIVE
- n stadiile local avansate (majoritatea T3, unele T4N+) se recomand radioterapia (RT)
preoperatorie (DT 25 Gy/5 fracii) urmat de ETM, ca fiind o opiune mai simpl i
asociat cu mai puine efecte secundare. Mai eficace, dar mai agresiv, este RT n DT
46-50 Gy (1.8-2 Gy/fracie), cu sau fr 5-fluorouracil (5-FU) n bolus, perfuzie
continu sau oral (III,A). Cnd este posibil, tratamentul preoperator este de preferat,
fiind mai eficace i mai puin toxic dect cel postoperator (I,A).
- n formele local avansate nerezecabile (cel mai frecvent T4, unele T3) se prefer
chimio-radioterapia (CHT-RT) (DT 50.4 Gy, 1.8 Gy/fracie, concomitent cu 5-FU)
(I,A), urmat eventual de chirurgia radical dup 6-8 sptmni.
CHT-RT postoperatorie nu se mai recomand actual, dar se poate utiliza la pacienii cu
margini circumfereniale de rezecie pozitive, cu perforaie n aria tumoral sau n alte
situaii cu risc crescut de recidiv local (I,A).
n stadiile III i II cu risc crescut se poate administra CHT adjuvant, dei nu exist
dovezi suficiente ca n cazul cancerelor de colon n stadii similare (II,A).
Boala recidivat
Dac RT nu a fost administrat anterior, pacienii cu recidiv vor putea fi tratai prin
CHT-RT preoperatorie (II,A). La pacienii iradiai n prealabil se va tenta RT
suplimentar, fie extern fie intraoperatorie (IV,D).
Chirurgia radical poate fi preconizat la un interval de 6-8 sptmni dup RT (II,A).
Boala diseminat
La pacienii cu boal diseminat iniial (metastaze sincrone) se poate administra mai
nti tratamentul loco-regional i apoi cel sistemic, sau invers, conduita optim
rmnnd necunoscut (IV,D). Se vor lua n considerare: preferinele pacientului,
extensia tumorii primare i a metastazelor.
n cazuri selectate, tratamentul va include chirurgia metastazelor hepatice/pulmonare
(III,A) sau RT, ca proceduri paliative (II,A).
Chimioterapia de linia I trebuie luat n considerare, i va consta n variate asociaii pe
baz de 5-FU/AF, cu oxaliplatin sau irinotecan, i cu sau fr bevacizumab (I,A).
Chimioterapia de linia II va fi preconizat numai la anumii pacieni selectai, care i
menin statusul de performan bun (I,A) [10,11].
URMRIRE
Recomandri ESMO 2005/2007:
Urmrirea are scopul de a identifica pacienii care necesit terapie de salvare sau
paliativ i pentru a preveni cancerele colo-rectale secundare. Nu exist dovezi c
urmrirea periodic dup un tratament eficient amelioreaz rezultatele la pacienii cu
cancer rectal.
Recomandrile provizorii pentru urmrirea pacienilor cu cancer rectal sunt:
- Anamneza i rectosigmoidoscopia (cu endosonografia este disponibil) la fiecare 6 luni
timp de 2 ani (V,D);
- Istoric i colonoscopie cu rezecia polipilor la fiecare 5 ani;
- Examenul clinic, de laborator i explorrile radiologice nu prezint un beneficiu probat
i trebuie limitate la pacienii cu simptome de suspiciune [10,11].
230
Cancerul colo-rectal
Bibliografie
1.
Libutti SK, Tepper JE, Saltz LB, et al. Cancer of the rectum. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:1110-1125.
2. Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:704-732.
3. UICC/AJCC Cancerele de colon i rect. In: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor
maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sntii, 2005:72-77.
4. Ellernhorn JDI, Cullinane CA, Coia LR, et al. Colorectal and anal cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology,
2004:323-357.
5. Enker WE, Thaler HT, Cranor ML, et al. Total mesorectal excision in the operative treatment of
carcinoma of the rectum. J Am Coll Surg 1995;181(4):335-346.
6. Zaheer S, Pemberton JH, Farouk R, et al. Surgical treatment of adenocarcinoma of the rectum. Ann Surg
1998; 227(6):800-811.
7. Valentini V, Coco C, Cellini N, et al. Preoperative chemoradiation for extraperitoneal T3 rectal cancer:
acute toxicity, tumor response, and sphincter preservation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;
40(5):1067-1075.
8. Gunderson LL, Nelson H, Martenson JA, et al. Locally advanced primary colorectal cancer:
intraoperative electron and external beam irradiation +/- 5-FU. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;
37(3):601-614.
9. National Comprehensive Cancer Network. Rectal cancer. In: Clinical practice guidelines in oncology.
2007, www.nccn.org
10. Tveit KM, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up
of rectal cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i20-i21.
11. Glimelius B. Rectal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii23-ii24.
12. Wsalty LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Irinotecan, fluorouracil plus leucovorin is not superior to
fluorouracil plus leucovorin alone as adjuvant treatment for stage III colon cancer: results of CALGB
89803. J Clin Oncol 2007;25:3456-3461.
231
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul anal
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul anal (CA) reprezint 1-2% dintre cancerele intestinale i circa 4% din
totalitatea neoplaziilor tractului digestiv inferior. Peste 80% din CA survin la vrste de
50-60 ani, mai frecvent la femei (raport M/F 2:1).
Anatomic, CA sunt localizate la nivelul canalului anal (de la inelul anal la mijlocul
distanei dintre linia pectinat i marginea anal, mai frecvent la femei) i al marginilor
anale (incluznd pielea perianal, mai frecvent la brbai incidena la adultul tnr de
sex masculin este n cretere, n relaie cu infecia cu HPV i HIV) [1].
ETIOLOGIE
Etiologia este necunoscut, dar sunt considerai factori favorizani:
infecia cu HPV 16 i 18 (ar putea fi un factor etiologic) sau HIV;
ragadele / fisurile anale / hemoroizii;
istoric de boli cu transmitere sexual / condiloame i limfogranuloame veneriene;
istoric de relaii sexuale anale, mai mult de 10 parteneri sexuali n antecedente;
antecedente de cancer de col uterin, vulvar sau vaginal;
SIDA / imunosupresia dup transplantele de organe solide;
utilizarea corticosteroizilor pe termen lung;
fumatul de igarete (crete riscul de CA x 8) [2].
HISTOLOGIE
Majoritatea tumorilor sunt carcinoame epidermoide (sau adenocarcinoame):
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Simptomele sugestive pentru diagnostic sunt:
rectoragia (50%) prurit (15%);
durere (arsur) anal (40%), senzaia de corp strin intrarectal (25%), tenesme;
prezena la palpare a unei tumorete dure sau a unei ulceraii anale cu margini
infiltrate (tueu rectal);
prezena adenopatiilor inghinale [4].
232
Cancerul anal
Investigaii paraclinice
examinarea endoscopic (anoscopia, rectoscopia) cu descrierea leziunii i aprecierea
invaziei n organele adiacente (vezic, uretr, vagin);
biopsia incizional (eventual sub ghidaj anoscopic);
biopsia ganglionar diferenierea adenopatiei inghinale inflamatorii de o metastaz;
examenul computer tomografic (CT) pentru evaluarea adenopatiilor pelvine;
radiografie toracic standard i ecografie hepatic (dei metastazele la distan sunt
rare la momentul diagnosticului);
cistoscopie i examen ginecologic aprecierea infiltraiei n organele urogenitale [5].
STADIALIZARE
Mrimea tumorii primare este cel mai important factor prognostic pentru supravieuire
la pacienii cu carcinom anal. Stadializarea carcinoamelor anale se face conform
sistemului TNM statuat de UICC i AJCC n 1997. Noua clasificare TNM 2002 (ediia a
6-a) nu aduce modificri [6].
TABEL 6-17. Clasificarea TNM UICC/AJCC 2002 a tumorilor anale
T (tumora primar)
To
fr semne de tumor primar
Tis
carcinom in situ
T1
tumora 2 cm n dimensiunea maxim
T2
tumora de 2-5 cm n dimensiunea maxim
T3
tumora > 5 cm n dimensiunea maxim
T4
tumora de orice dimensiune ce infiltreaz vaginul, uretra, vezica urinar (interesarea
exclusiv a muchiului sau a sfincterului)
N (ganglionii regionali)
No
fr prezena metastazelor n ganglionii regionali
N1
metastaze prezente n ganglionii perirectali (i)
N2
metastaze n ganglionii iliaci interni i/sau inghinali unilaterali
N3
metastaze n ganglionii perirectali i inghinali i/sau iliaci interni i/sau inghinali bilaterali
M (metastaze la distan)
Mo
absena metastazelor
M1
prezena metastazelor
pTNM Clasificarea patologic
Categoriile T, N, M corespund categoriilor T, N, M clinice.
pNo - Examenul histologic al unui prelevat de limfadenectomie regional include 12 ganglioni.
Examenul histologic al unui prelevat de limfadenectomie inghinal include 6 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul I
T1
Stadiul II
T2-3
Stadiul IIIA
T4
T1-3
N1
Mo
Stadiul IIIB
T4
orice T
Stadiul IV
orice T
No
No
No
No
Mo
Mo
Mo
Mo
N1
N2-3
orice N
Mo
Mo
M1
233
CANCERELE DIGESTIVE
EVOLUIE
Cancerul anal tinde s disemineze prin contiguitate, pe cale limfatic i mai rar pe cale
hematogen.
Invazia local (20-30%) include pielea i esutul subcutanat al perineului, esutul
adipos al spaiilor ischio-rectale, vaginul, uterul (femei), uretra, prostata i veziculele
seminale (brbai).
Diseminarea limfatic se face preponderent (47%) pe calea ascendent (ganglionii
rectali, recto-sigmoidieni, sigmoido-colici i aortici) sau pe calea lateral (23%)
(ganglionii obturatori, hipogastrici i sacrai laterali). Calea limfatic superficial
conduce la prezena adenopatiilor inghinale.
Pe cale hematogen (3-12%), prin intermediul plexului hemoroidal, embolii tumorali
ajung n ficat naintea ptrunderii n sistemul port.
Complicaiile cele mai frecvente sunt: hemoragia, hematuria, metroragia, complicaiile
infecioase locale (abcese, proctit).
Efectele secundare majore ale tratamentului survin n corelaie cu radioterapia extern
sau interstiial: scleroza anal (ce poate face necesar practicarea colostomiei) i
necroza postradic cu formarea de fistule [7].
PROGNOSTIC
Prognosticul carcinoamelor epidermoide ale canalului anal este relativ bun.
n formele asimptomatice de tumori anale maligne supuse chirurgiei locale,
supravieuirea fr semne de boal poate atinge 100% cazuri. Supravieuirea la 5 ani
oscileaz ntre 50-80%.
Factorii prognostici majori sunt:
sediul tumorii (canal anal vs. piele perineal);
mrimea tumorii (tumorile < 2 cm prezint un prognostic mai bun);
gradul de difereniere tumoral (tumorile bine difereniate sunt de prognostic mai
favorabil fa de tumorile mai puin difereniate);
invazia ganglionar: absena afectrii ganglionare sau excizia local [8].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Carcinoamele anale sunt neoplazii frecvent curabile.
n stadiile iniiale, tratamentul chirurgical i/sau radioterapia (RT) prezint o finalitate
curativ. n formele local avansate, abordul terapeutic actual cuprinde o asociere de
chimio-radioterapie, indicaia chirurgical fiind mult redus.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Tratamentul chirurgical, considerat standard pn la apariia chimio- i radioterapiei,
const din intervenii radicale:
Amputaia abdomino-perineal (procedeul Miles), cu intenie curativ, are indicaii
limitate la cazurile recidivate sau la cele local avansate nevindecate prin tratamentul
asociat chimio-radioterapic.
Excizia local obine un bun control local, cu vindecare pentru tumorile mici,
superficiale.
Dup chirurgia singur, chiar radical, recidivele locale sunt frecvente [9].
234
Cancerul anal
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia extern (RTE)
RTE primar cu energii nalte are ca scop vindecarea, cu evitarea colostomiei i cu
conservarea funciei sexuale masculine. Efectele toxice imediate i tardive sunt minime,
dezavantajul major al RTE fiind posibilitatea apariiei stricturilor sfincteriene.
RTE poate fi singura metod de tratament n tumorile T1-2No, n doze totale de 6070 Gy (1.8 Gy x 5/sptmn). Se poate lua n considerare administrarea split-course,
cu o pauz de 2 sptmni.
Brahiterapia intracavitar
Dup RTE (DT 45-50 Gy pe tumora primar i ariile ganglionare) se poate aduga o
doz suplimentar (boost) de 15-20 Gy prin implante intracavitare de Iridium-192
(192Ir) (supravieuire fr boal la 5 ani de 67%).
Supravieuirea la 5 ani a pacienilor cu cancer anal, tratai numai cu RT (DT 45-70 Gy)
este de 32-92%, cu rate de control local de 60-90%. Aceste rezultate sunt comparabile
cu cele obinute prin chirurgia radical, n funcie de mrimea tumorii [10].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Dei exist citostatice active (cisplatin, doxorubicin, mitomicin C, 5-fluorouracil),
chimioterapia singur nu i gsete indicaie n cancerele anale n stadiile localizate.
La pacienii cu boal metastatic, asocierea cisplatin, mitomicin C i 5-FU poate
determina rspunsuri obiective la 50% cazuri, dar acestea sunt de scurt durat.
Tratamentul combinat: Chimio-radioterapia
Atitudinea actual n cancerele anale const n chimio-radioterapie iniial, urmat
eventual dup 4-6 sptmni de intervenia chirurgical (excizie local sau amputaie
abdomino-perineal), numai n cazul tumorilor persistente de dimensiuni mari (> 5 cm)
sau a recidivelor. Prin aceast modalitate terapeutic se poate evita de cele mai multe ori
o intervenie chirurgical mutilant [11].
Studiul RTOG-9811 a indicat c utilizarea mitomicinei C cu 5-FU i RT crete controlul
local (rata de reducere a recidivei 46%) i amelioreaz supravieuirea fr boal la 5 ani
(65%) la pacienii N+, fa de RT i 5-FU singur [12].
La pacienii cu status de performan depreciat sau cu risc crescut de toxicitate
secundar se poate administra 5-fluorouracil + radioterapie (fr mitomicin C) [13].
TABEL 6-18. Protocoale de CHT-RT concomitent n cancerul anal
Protocolul RTOG
2
5-Fluorouracil
1000 mg/m
I.V. (perfuzie continu 24h)
2
I.V. (bolus)
Mitomicin C
5-15 mg/m
RTE radical
DT 45 Gy (1.8 Gy/zi x 5/spt.), boost perineal 15 Gy
5-Fluorouracil
Cisplatin
RTE radical
zilele 2-4,28-32
ziua 2
zilele 1-28
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-49
235
CANCERELE DIGESTIVE
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul 0
Rezecia chirurgical este modalitatea terapeutic acceptat pentru leziunile maligne
ce nu afecteaz sfincterul (indicaia depinde i de localizarea tumorii n canalul anal).
Stadiul I
Pentru tumorile mici ale pielii perianale sau ale marginilor anale (ce nu afecteaz
sfincterul) se prefer excizia larg local.
n cancerul canalului anal sau pentru tumorile mari, opiunile terapeutice includ
excizia larg local a tumorilor de dimensiuni reduse, a pielii perianale sau a
marginilor anale, sau CHT (5-FU mitomicin) concomitent cu RT definitiv
brahiterapie cu 192Ir pentru tumorile nerezecabile.
Rezecia radical este rezervat pacienilor cu rspunsuri incomplete sau recidiv.
Asocierea CHT-RT de salvare poate amna colostomia permanent [14].
Stadiul II
Opiunile terapeutice sunt similare celor din stadiul II de boal.
Stadiul III
Stadiul IIIA se prezint clinic ca un stadiu II n majoritatea cazurilor, fiind stadializat
corect doar intraoperator sau dup examinarea ecografic endorectal/endoanal.
Tratament similar cu cel din stadiile I-II (se prefer asocierea CHT-RT).
Rezecie abdomino-perineal cu ablaia ganglionilor femurali, abductori i iliaci,
urmat de RT postoperatorie.
Stadiul IIIB este vindecabil, dei prezena adenopatiilor inghinale metastatice
reprezint un semn de prognostic negativ. Din acest motiv, pacienii n stadiul IIIB sunt
candidai la studii clinice ce testeaz noi modaliti de abord terapeutic.
RT asociat cu CHT (ca n stadiul II), cu rezecia chirurgical (local/ abdominoperineal) a tumorii reziduale, sau limfadenectomia inghinal superficial/ profund
n cazul tumorilor recidivate sau reziduale [14]
Stadiul IV
Opiunile terapeutice n aceste stadii includ:
Chirurgie paliativ
Chimioterapie paliativ
Radioterapie paliativ
Chimio-radioterapie paliativ
Nu exist o schem de CHT standard pentru boala metastatic, paliaia simptomelor
constituind scopul principal al tratamentului. Un protocol eficient poate fi:
2
Mitomicin C
10 mg/m
I.V.
ziua 1
2
Doxorubicin
30 mg/m
I.V.
ziua 1
2
I.V.
ziua 1
Cisplatin
60 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni x 2, apoi la fiecare 5 sptmni (mitomicin C la 10 sptmni)
Pacienii n stadiul IV trebuie avui n vedere pentru includere n trialurile clinice [14].
236
Cancerul anal
Boala recidivat
Recidivele locale dup radioterapie, chimioterapie sau chirurgie pot fi controlate
eficient, utiliznd tratamentele alternative (ex. rezecia chirurgical dup RT i invers).
Rspunsul complet la tratamentul combinat (CHT-RT) este de ateptat la 80-90% dintre
pacienii cu cancer de canal anal. Este important evaluarea rspunsului la tratament
prin examinarea atent a canalului anal, innd cont c aceste cancere pot continua s
regreseze >3 luni dup terminarea tratamentului. Din acest motiv, biopsia recomandat
dup completarea tratamentului nu se va practica mai devreme de 3 luni dac nu apar
progresia bolii sau alte semne de recidiv precoce. Dac aceast biopsie este pozitiv, se
va practica rezecia abdomino-pelvin care permite obinerea unui control pe termen
lung i a unei supravieuiri crescute la 40-60% dintre pacieni [5].
URMRIRE
Pacienii cu cancer anal trebuie monitorizai la fiecare 3 luni n primii 3 ani, la fiecare 6
luni n urmtorii 2 ani i ulterior anual.
Monitorizarea presupune: anamneza simptomelor, examinarea fizic, hemoleucograma
complet, testele hepatice, radiografia pulmonar, ecografia abdominal i un examen
computer tomografic la fiecare 6-12 luni n primii 3 ani [2].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-195
Cummings BJ, Ajani JA, Swallow CJ. Cancer of the anal region. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:1125-1138.
Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:704-732.
Robustelli della Cuna G, Bonadonna G. Neoplasie dellaparecchio dirigente. In: Bonadonna G, ed.
Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1013-1016.
Ellernhorn JDI, Culliane CA, Coia LR, et al. Colon, rectal and anal cancers. In: Pazdur R, ed. Cancer
management: a multidisciplinarry approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:339-65.
American Joint Committee on Cancer. Anal canal. n: Robin S, Wittekind F. AJCC Cancer Staging
Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:125-130.
Malik U, Mobiuddin M. Cancer of the anal canal. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed.
Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone 2004:1967-1981.
Minsky BD, Hoffman JP, Kelsen DP. Cancer of the anal region, n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2001:1319-1342.
Saif MW, Hamilton MJ. Anal cancer. n: Abraham J, Allegra JC, eds. Bethesda Handbook of clinical
oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:113-125.
Cummings BJ. Anal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19(5):1309-15.
Zucali R, Doci R, Bombelli L. Combined chemotherapy-radiotherapy of anal cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 1990;19(5):1221-3.
Wolmark N, Wieand HS, Hyams DM, et al. Randomised trial of postoperative adjuvant chemotherapy
with or without radiotherapy for carcinoma of the rectum. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project Protocol R-02. JNCI 2000;92:388-396.
Benson AlB III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2003:250-251
National Comprehensive Cancer Network. Anal cancer. n: Clinical Practice Guidelines in Oncology
(PDQ). Health Professionals Version 2007. www.nccn.org
237
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul hepatic
EPIDEMIOLOGIE
Carcinomul hepatocelular (CHC) reprezint a cincea neoplazie uman (667.000 cazuri
noi n 2005 n lumea ntreag). Indicele de mortalitate prin CHC atinge 94%.
Europa inciden de la 14/100.000/an (Italia) pn la 1,7/100.000/an (Olanda) la
brbai, i de la 4/100.000/an (Spania) pn la 0,3/100.000/an (Irlanda) la femei;
mortalitate de la 1,9/100.000/an (SUA, Anglia) pn la 1,5-20/100.000/an (Austria,
Africa de Sud), respectiv 115/1.000.000 locuitori/an (China, Thailanda)
Romnia inciden 7,54/100.000/an la brbai, respectiv 3,79/100.000/an la femei;
mortalitate 6,73/100.000/an la brbai i 3,91/100.000/an la femei [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru apariia CHC sunt:
Ciroza hepatic:
infecia cronic cu VHB/ VHC
consumul cronic de alcool
aflatoxina B1 (Aspergillus flavus)
238
Cancerul hepatic
Cele mai frecvente semne clinice (nespecifice) n CHC sunt:
durerea (91%);
pierderea ponderal (35%);
vomismentele (8%);
hepatomegalia (89%);
creterea de volum a abdomenului (43%);
icterul (7-41%);
manifestri paraneoplazice (hipoglicemie, hipercalcemie, hipercolesterolemie, febr,
sindrom carcinoid, eritrocitoz, porfirie cutanat tardiv, hipertiroidism, osteoporoz,
ginecomastie, atrofie testicular, pubertate precoce) [1,3].
Investigaii paraclinice
nivele crescute de alfa-fetoprotein (AFP) (70% - prognostic nefavorabil);
creterea transaminazelor, a fosfatazei alcaline i a -glutamil-transpeptidazei (GT),
hiperbilirubinemie.
aspecte tumorale caracteristice de scintigrafie hepatic, ecografie abdominal,
computer tomografie (CT) i imagistic n rezonan magnetic (IRM) [6].
STADIALIZARE
Sistemul de stadializare TNM a fost criticat deoarece nu evalueaz boala hepatic de
baz, care este evident un factor major prognostic la pacienii cu cancer hepatic, n afara
stadiului tumoral.
TABEL 6-19. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) a tumorilor hepatice
i ale cilor biliare intrahepatice [7]
T (tumora primar)
Tx
tumora primar nu poate fi diagnosticat
To
fr evidena tumorii primare
T1
toate tumorile solitare fr invazie vascular, indiferent de dimensiune
T2
toate tumorile solitare cu invazie vascular, indiferent de stadiu i de dimensiune, sau
tumorile multiple cu dimensiuni < 5 cm.
T3
tumori unice/ multiple cu evidena invaziei vasculare majore i cu dimensiuni > 5 cm
T4
tumor sau tumori cu invazie direct la organele adiacente, altele dect vezica biliar, sau
cu perforaia peritoneului visceral
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx
ganglionii regionali nu pot fi evaluai
No
fr adenopatii n ganglionii regionali
N1
adenopatii regionale metastatice prezente
M (metastazele la distan)
Mx
metastazele la distan nu pot fi apreciate
Mo
fr metastaze la distan
M1
metastaze la distan prezente
pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice.
pNo - Examenul histologic al materialului obinut prin limfadenectomie regional trebuie s includ >
30 ganglioni.
239
CANCERELE DIGESTIVE
Gruparea pe stadii
Stadiul I
T1
Stadiul II
T2
Stadiul III
T1-2
T3
T4
Stadiul IV
Orice T
No
No
N1
No
Orice N
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
PROGNOSTIC
AFP este un marker biologic util att n diagnosticul ct i n prognosticul CHC. Circa
50-70% dintre pacienii cu CHC prezint valori crescute ale AFP la momentul
diagnosticului, acetia avnd o supravieuire median mai redus [8].
Alte variabile cu valoare prognostic sunt:
statusul de performan;
funcia hepatic (rezerv hepatic adecvat: bilirubin <2.0 mg/dl, albumin seric
>3.5 g/dl, absena ascitei i a disfunciilor neurologice, status nutriional excelent);
prezena i severitatea cirozei n relaie cu clasificarea Child-Pugh (Tabel 19) [4,9].
Prognosticul pacienilor netratai rmne nefavorabil: supravieuirea median este de
3-6 luni i depinde de gradul afectrii hepatice.
TABEL 6-20. Clasificarea stadial conform Conferinei de consens de la Barcelona
(BCLC 2003)
Stadiul A (iniial)
Pacieni cu o singur tumor, sau trei tumori <3 cm, ce pot fi supui unei terapii radicale.
Substadiul A1: o singur tumor, fr hipertensiune portal (HTP), bilirubin normal.
Substadiul A2: o singur tumor, cu HTP, bilirubin normal.
Substadiul A3: o singur tumor, cu HTP, bilirubin crescut.
Substadiul A4: trei tumori, indiferent de funciile hepatice.
Stadiul B (intermediar)
Pacieni asimptomatici cu tumori multinodulare, fr invazie vascular sau extensie extrahepatic
Stadiul C (avansat)
Pacieni simptomatici, sau invazie tumoral vascular sau extrahepatic manifest.
Stadiul D (terminal)
Pacieni cu simptome severe (deteriorarea statusului de performan), sau alterarea avansat a
funciilor hepatice.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul CHC (cu intenie curativ sau paliativ) depinde n principal de extensia
local a tumorii i de boala hepatic preexistent.
Tratamentul curativ: Chirurgia
Rezecia chirurgical reprezint tratamentul de elecie la pacienii cu hepatocarcinom
localizat, asimptomatici, cu funcie hepatic conservat sau cu ciroz uoar [1,2].
240
Cancerul hepatic
TABEL 6-21. Scorul Child-Pugh
Parametru
Bilirubina (mg/dl)
1 punct
1-1.9
2 puncte
2-2.9
3 puncte
> 3.0
1-3.9
4-9.9
> 10
1-3
> 3.5
Absent
Absent
4-5
2.8-3.4
Uoar/ Moderat
Grad 1-2
>6
< 2.8
Moderat/ Sever
Grad 3-4
Clas A
Clas B
Clas C
5-6 puncte
7-9 puncte
10-15 puncte
241
CANCERELE DIGESTIVE
Nu se nregistreaz diferene de supravieuire ntre metodele de ablaie percutan [13].
Injectarea percutan de etanol 95% (IPE) (Sugira, 1983) determin o asociere de efecte
distructive prin deshidratare celular i necroz de coagulare. Totui, aceasta nu reuete
s distrug celulele maligne de la periferia tumorii i nici nu poate fi folosit n
tratamentul tumorilor prea mici, nedetectabile la examenul ecografic. Avantajele acestei
metode sunt: simplitatea procedural, preul sczut i efectele adverse minime. Ratele
de rspuns sunt variabile, de la 90-100% (CHC < 2 cm, tumor unic, Child Pugh A) la
70% (CHC 3-5 cm, tumori multiple, Child-Pugh B) i respectiv 50% (CHC > 5 cm,
insuficien hepatic avansat). La pacienii selectai, cu rspunsuri complete,
supravieuirea la 5 ani este de 40-70%.
Ablaia termic prin radiofrecven (ARF) reprezint o alternativ de tratament percutan
la pacienii cu CHC nerezecabile dezvoltate pe ciroz cu scor Child-Pugh A sau B. Este
contraindicat n CHC localizate hilar, n organe extrahepatice, diafragm sau vase.
Determin o necroz mai mare i mai omogen, alte avantaje poteniale fa de injecia
cu etanol incluznd numrul mai mic de edine de tratament i un mai bun control
local; supravieuirea la 2 ani pare mai avantajoas pentru radiofrecven n unele studii
(96% vs. 62%) [12].
Patru studii recente, ce au comparat ARF cu IPE n CHC mici, au indicat un beneficiu
semnificativ n favoarea RF n termenii controlului local (rate de recidiv local la 2 ani
de 2-18% vs. 11-45%). Totui, aceste date nu sunt suficiente pentru a susine un
beneficiu de supravieuire dup RF [31].
Crioterapia a fost utilizat n tumorile > 3cm, dar necesit efectuarea unei laparotomii.
Radioterapia prezint un rol limitat n tratament, datorit intoleranei la iradiere a
esuturilor hepatice normale [4].
Tratamentul adjuvant i neoadjuvant: Chimioterapia
Rezultatele preveniei secundare dup (sau nainte) de interveniile terapeutice cu succes
necesit a fi ameliorate i confirmate n studii mai mari, pentru a obine un impact
asupra supravieuirii pe termen lung a pacienilor cu CHC.
Chemoembolizarea transarterial hepatic (CHEAT) poate influena pozitiv o eventual
procedur chirurgical ulterioar (scade riscul de hemoragie) i ratele de supravieuire.
CHEAT a fost testat la pacienii cu CHC aflai n ateptarea unui transplant hepatic,
unii dintre acetia prezentnd un beneficiu de supravieuire, dar care nu a fost confirmat
n alte studii. Polichimioterapia intra-arterial hepatic ar permite obinerea unor rate de
rspuns de 41-60%, cu supravieuire median de 19-20 luni [16].
CHT adjuvant sistemic a fost studiat n cteva trialuri, o meta-analiz din 2001 (de
mici dimensiuni !) relevnd un efect detrimental al acestei modaliti terapeutice.
n concluzie, la pacienii cu hepatocarcinom nu este recomandat actual chimioterapia
adjuvant/neoadjuvant cu administrare sistemic sau intraarterial hepatic [16].
Tratamentul paliativ: Chimioterapia
Chimioterapia sistemic a determinat rezultate dezamgitoare n CHC inoperabil,
posibil i datorit rezistenei multidrog native genic (MDR) a acestei neoplazii.
Chimioterapia este uzual utilizat pentru paliaia bolii nerezecabile, iar n cazul
tumorilor diseminate reprezint principala opiune de tratament la pacienii cu status
bun de performan.
242
Cancerul hepatic
Doxorubicin (adriamicin) a fost considerat mult timp citostatic de referin, dei a
demonstrat o foarte sczut eficacitate: rate de rspuns (RR) de 0-29% i nici un
beneficiu de supravieuire (media 4 luni), nregistrnd n schimb o tolerabilitate
redus i decese toxice la 25% din pacieni.
Alte citostatice clasice precum 5-FU (RR 17%), cisplatin (RR 17%) i etoposid
(RR 18%) sunt chiar mai puin active.
Citostaticele de generaia III nu au demonstrat activitate superioar (irinotecan - RR
14%, capecitabin - 13%, paclitaxel - RR 0-6%, doxorubicin liposomal - RR 0%).
Nolatrexed (Thymaq 800 mg/m2/zi, cicluri la 3 sptmni), un nou antimetabolit
care inhib direct i specific timidilat-sintetaza, se afl n studii de faz III, cu
rezultate preliminare promitoare.
Polichimioterapia asociaz citostatice precum: cisplatin, adriamicin, 5-FU i interferon
(PIAF) sau etoposid, cisplatin i 5-FU (ECF), care determin rate de rspuns cuprinse
ntre 15 i 35%, fr un beneficiu cert asupra supravieuirii. Nu exist n prezent un
regim de chimioterapie de referin [17,18,19].
Mai recent, regimul GEMOX (gemcitabin, oxaliplatin) a fost evaluat cu rezultate
promitoare ntr-un studiu pilot i un altul de faz II. Ratele de rspuns observate au
variat de la 17% la 40% iar controlul bolii a fost obinut n 67%, i respectiv 77% din
cazuri; supravieuirea fr boal (DFS) a fost de 6-8 luni, iar supravieuirea general
(OS) de 9-13 luni [26].
Chimioterapia sistemic nu este recomandat de rutin n cazul hepatocarcinoamelor
nerezecabile/ metastatice (20).
Tratamentul paliativ: (Chemo)embolizarea transarterial hepatic
Datorit particularitilor de vascularizaie, tumorile hepatice (primitive i secundare)
sunt candidate la proceduri de embolizare CHT regional (pe calea arterei hepatice).
Embolizarea arterei hepatice s-a dezvoltat ca o alternativ la ligatura arterial
intraoperatorie. Substana de embolizare (amidon, polivinil alcool, ulei iodat, Gelfoam,
Spherex, colagen) se va administra, eventual n mod repetat, prin cateterizarea sub
ghidaj fluoroscopic a arterei femurale pn la artera hepatic i selectiv ramurile ce irig
tumora), ct mai aproape de periferia teritoriului irigat, [22].
Chemo-embolizarea transarterial hepatic (CHEAT) este un tratament activ pentru
pacienii ce nu pot beneficia de tratamentul chirurgical curativ, dar care prezint nc o
funcie hepatic bun (Child-Pugh A), sunt asimptomatici, au un status de performan
ECOG/OMS 0-2), fr hipertensiune portal sau tromboz portal, fr insuficien
renal sau metastaze extrahepatice.
Se utilizeaz un amestec de lipiodol (colorant utilizat n limfangiografie) i citostatic,
efectul chimic fiind combinat cu embolizarea arterial. Citostaticele utilizate
antracicline (doxorubicin 40-60 mg/m I.A. zilele 1-2, epirubicin), fluoropirimidine
(5-FU, FUDR), mitomicin C, cisplatin, ifosfamid se administreaz n bolus;
lipiodolizarea crete ischemia tumoral, realiznd o microembolizare periferic.
CHEAT este indicat la circa 10% din pacieni, iar supravieuirea la 3 ani a
pacienilor bine selecionai poate atinge chiar 50%; permite obinerea unor rate de
rspuns de 41-60% (superioare CHT sistemice), cu supravieuire median de 19-20
luni. Prezena unui nodul hepatic bine vascularizat, retenia crescut de lipiodol n
interiorul tumorii dup CHEAT sunt factori de prognostic favorabil [21,24].
243
CANCERELE DIGESTIVE
Totui, studiile randomizate mai mari i meta-analizele nu au confirmat c CHEAT ar
ameliora supravieuirea fa de terapia simptomatic (best supportive care, BSC) [18].
De asemenea, studiile comparative nu au reuit s evidenieze care dintre metode este
superioar. Mai mult, comparaia chemoembolizare vs. embolizare nu a identificat nici o
diferen n rata de rspuns sau supravieuire [25].
Complicaiile embolizrii transarteriale sunt redutabile: febr (95% din cazuri),
durere abdominal (60%), anorexie (60%), toxicitate hepatobiliar (abces hepatic,
insuficien hepatic), ulceraii ale stomacului i duodenului. Decompensarea
hepatic survine n 20% din cazuri (mortalitate 3%, n special la cei cu
hiperbilirubinemie, timp de protrombin crescut i ciroz avansat), procedura fiind
riscant la pacienii cu boal avansat. Mai mult de 20% din pacieni remarc
creterea ascitei sau o cretere tranzitorie a transaminazelor. Alte complicaii relativ
frecvente sunt spasmul arterei cistice i colecistita [23,26].
Tratamentul paliativ: Imunoterapia
Interferonii (IFN) au demonstrat o oarecare eficacitate n prevenia CHC la pacienii
infectai cu virusurile hepatitei B sau C, chiar n stadiul de ciroz. Interferonul-alfa
(IFN-) reduce leziunile hepatice i progresia spre ciroz n 10-30% dintre pacienii cu
hepatit cronic B.
Totui, IFN- prezint eficacitate minim n tratamentul CHC, cu o cretere marginal
a supravieuirii generale (14,5 vs. 7,5 sptmni) comparativ cu terapia de susinere
(BSC), la pacienii fr indicaie de chirurgie, transplant, embolizare sau ablaie local.
n asociere cu CHT (protocolul PIAF), IFN- pare s creasc rspunsul tumoral, dar nu
amelioreaz supravieuirea [24].
Tratamentul paliativ: Hormonoterapia
Factorii care ar sugera dependena androgenic a CHC, conducnd la evaluarea
hormonoterapiei, sunt:
predominena masculin;
posibilitatea inducerii prin terapia androgenic;
expresia fiziologic a receptorilor androgeni n ficatul normal (valori mari n CHC);
prezena receptorilor pentru hormoni gonadotrofinici n unele linii celulare de CHC.
Antiestrogenii nu au demonstrat eficacitate nici singuri, nici n asociere cu agonitii
hipofizari (LH-RH) cum ar fi flutamida i triptorelina. Tamoxifen a determinat rezultate
ncurajatoare, cu rate de supravieuire > 1an, dar pe loturi de pacieni foarte bine
selecionai; datele nu au fost reproductibile [18].
Analogii de somatostatin inhib proliferarea celular prin stimularea subtipurilor de
receptori (SRS) care sunt exprimai diferit n CHC. Nu au confirmat nici un avantaj de
supravieuire n ciuda obinerii unor aspecte de boal staionar [28].
Tratamentul paliativ: Radioterapia
Radioterapia extern (RT) are rol limitat n CHC, datorit toleranei slabe a iradierii
de ctre ficat. Totui, doze sigure i eficace pot fi administrate pentru paliaia durerii.
Administrarea pe artera hepatic de izotopi radioactivi, precum Iod-131 (131I),
asociai cu lipiodol, poate determina ameliorarea intervalului liber de boal (un
singur studiu) [1,2].
244
Cancerul hepatic
Terapii viitoare
Inhibitorii de receptori ai factorului de cretere epidermal (EGFR)
Hepatocitele (att normale, ct i maligne) prezint capacitate de regenerare prin
intermediul a numeroi factori de cretere, inclusiv factorul de cretere epidermal (EGF)
i factorul de transformare alfa (TGF-).
Prin utilizarea inhibitorilor de transducie, n special ai EGFR, incluznd gefitinib
(Iressa), erlotinib (Tarceva) i cetuximab (Erbitux) au fost ateptate rezultate
promitoare n tumorile ce supraexprim EGFR.
Administrarea de cetuximab monoterapie a demonstrat un bun profil de siguran, dar
cu rspuns slab tumoral i efect minim asupra supravieuirii. Noi combinaii cu
chimioterapia sau cu alte terapii biologice (ex. asociaia GEMOX plus cetuximab)
sunt n curs de studiu [24].
Genistein, un inhibitor specific de tirozin-kinaz prezint activitate n celulele de
hepatocarcinom uman (HepG2), ceea ce sugereaz un rol n tratamentul acestei boli.
Agenii antiangiogenetici
CHC sunt tumori bogat vascularizate asociate cu nivele crescute de factor de cretere
endotelial (VEGF) i fibroblastic (bFGF).
Thalidomida determin, singur sau n asociere cu chimioterapia (doxorubicin
liposomal pegilat, gemcitabin), o rat de rspuns de 5% n CHC. Deoarece
toxicitatea thalidomidei este minim, cu excepia neuropatiei periferice, aceasta pare
o opiune atractiv n formele avansate de CHC.
Sorafenib, inhibitor al receptorului VEGF i al kinazei raf, a demonstrat o activitate
clinic semnificativ: sorafenib 400 mg x 2/zi determin creterea OS cu 44% fa de
placebo la pacienii cu CHC avansat (studiul SHARP, 602 pacieni, ASCO 2007),
creterea supravieuirii generale (10,7 luni vs. 7,9 luni), un timp crescut pn la
progresia radiologic (5,5 vs. 2,8 luni) i status de boal staionar mai frecvent (71%
vs. 67%), cu o toxicitate tratabil cel mai frecvent reacii cutanate tip hand-foot
syndrome (31%), diaree (43%), astenie (30%), rash (17%) i vrsturi (16%).
Sorafenib apare astfel ca primul agent molecular testat riguros care determin un
beneficiu de supravieuire la pacienii cu CHC avansate. Asocierea sorafenib plus
doxorubicin determin de asemenea rezultate ncurajatoare [31].
Bevacizumab, inhibitor de VEGF administrat n doz de 10 mg/kg, determin rate de
rspuns parial de 12,5% i boal staionar n 54% din cazuri. Asocierea
bevacizumab cu erlotinib determin rezultate ncurajatoare, cu un bun profil toxic.
Inhibitorii de farnesil-transferaz, de metaloproteinaz, agenii antisens i noi
molecule cu efect antiangiogenetic NP70, AM1470, PTK787 (vatalanib), SU5416
(semaxinib) sunt de asemenea studiai n tratamentul CHC, rezultatele fiind
ateptate cu interes.
Inhibitorii de 2-ciclooxigenaz (COX2) sunt n curs de studiu n CHC.
Pravastatin (inhibitor de HMG-CoA reductaz) prezint activitate citostatic pe
celulele canceroase, demonstrnd (n asociere cu embolizarea transarterial) un
beneficiu de supravieuire (19 luni vs. 9 luni) ntr-un studiu japonez recent [24].
245
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul simptomatic
Tratamentul paliativ simptomatic trebuie luat n considerare la mai mult de 50% din
pacienii cu cancere hepatice. n absena posibilitii de vindecare, scopul tratamentului
este ameliorarea calitii vieii i eventual prelungirea supravieuirii.
Tratamente precum: octreotid, radioterapia intern cu 131I, radioterapia cu protoni,
antiandrogenii, IFN-, tamoxifen au fost studiate numai n trialuri mici, necomparative,
unele fiind asociate cu rate de rspuns crescute, fr o ameliorare a supravieuirii.
n Fig. 2 este prezentat un arbore decizional n funcie de stadializarea TNM, prezena/
absena cirozei hepatice i scorul Child-Pugh.
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul I
Rezecia hepatic i injectarea percutan de etanol sunt posibiliti terapeutice cu
rezultate comparabile asupra supravieuirii pe termen lung. Date recente sugereaz c
hepatocarcinoamele de mici dimensiuni rezecate, chiar cele aprute n contextul
cirozei, pot prezenta supravieuiri la 5 ani de peste 70%.
Transplantul hepatic este o metod curativ.
Stadiul II
Tratamentul este similar cu cel din stadiul I.
Modalitile terapeutice sunt mai puin bine precizate, deoarece prognosticul este
nefavorabil, dar transplantul hepatic pare superior rezeciei (40-60% vs. 20-40%).
Rezultatele pot fi semnificativ ameliorate prin utilizarea chimioterapiei intra-arteriale
hepatice (CHEAT). Supravieuirea pe termen lung se situeaz ntre 40-65%.
Stadiul III
Terapia primar const n CHEAT, cu sau fr embolizare. La pacieni selecionai,
opiunile terapeutice standard pot include:
Ablaia cu radiofrecven, criochirurgia, injectarea percutan de etanol;
Transplantul hepatic - potenial curativ la anumii pacieni selecionai cu boal
localizat, nerezecabil, particular la pacienii cu hepatom fibrolamelar;
Chimioterapia regional (administrare intraarterial hepatic pe calea unui porth
subcutan cu pomp implantabil); poate fi asociat cu radioterapia extern;
Chimioterapia sistemic - au fost comunicate remisiuni durabile, dar nu a demonstrat
un beneficiu de supravieuire concludent.
Chirurgia asociat cu chimioterapia intrahepatic i radioterapia cu hipertermie/
radiosensibilizatori - studii clinice, mai ales n tumorile mari, multifocale [23].
Stadiul IV
Nu exist standarde de tratament.
Tratament simptomatic;
Chimioterapia - beneficiu minim,
Studii clinice cu noi ageni biologici.
246
Cancerul hepatic
247
CANCERELE DIGESTIVE
HEPATOBLASTOMUL
Hepatoblastomul afecteaz 1/100.000 de copii (n special naintea vrstei de 3 ani, cu o
inciden de 2 ori mai mare la sexul masculin) i este cea mai frecvent tumor hepatic
malign primar la acetia. Principalul simptom este prezena masei tumorale
abdominale. AFP seric este crescut la 75-96% din pacieni. Examenul CT pune n
eviden o mas tumoral hepatic, solitar n 80% din cazuri, sau calcificri
diseminate, n mai mult de 50% din cazuri. Angiografia este utilizat pentru localizare
(tumori hipervascularizate, cu margini imprecis definite) i aprecierea rezecabilitii.
Supravieuirea pe termen lung variaz ntre 15 i 37%. Principalii factori de prognostic
nefavorabil sunt aneuploidia i gradul mic de difereniere.
Rezecia complet este posibil la 50-65% din copii cu hepatoblastoame i este
asociat cu rate de vindecare de 30-70%.
Chimioterapia preoperatorie a fost folosit cu oarecare succes pentru reconvertirea
tumorilor nerezecabile.
Unele studii crediteaz chimioterapia adjuvant cu obinerea unor perioade libere de
semne de boal de 8 pn la 42 luni.
Radioterapia a fost utilizat n tratamentul hepatoblastoamelor nerezecabile, dar rolul
su este controversat.
Transplantul ortotopic de ficat pare a avea un rol la copiii cu hepatoblastoame
nerezecabile, dac reconversia nu poate fi obinut prin chimioterapie (a se vedea
capitolul Cancere pediatrice) [1,2].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Barlett DL, Carr BI, Marsh JW. Cancer of the liver. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:986-1008.
Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-232.
Leonard GD, Jarnagin WR, Allegra CJ. Primary cancers of the liver. n Abraham J, Allegra CJ, Gulley J,
eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:99-105.
Engstrom PF, Sigurdson ER, Evans AA, Pingpank JF. Primary neoplasms of the liver. n: Holland JF,
Frei BC, eds. Cancer medicine. 6th ed. Hamilton: Decker, 2003:1543-1553.
Fong Y, Kemeny N, Lawrence TS. Cancer of the liver and biliary tree. n: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2001:1162-1187.
Weber S, OReilly MO, Abou-Alfa GK. Liver and bile duct cancer. n: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology, 3th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone 2004:1981-2015.
American Joint Committee on Cancer. Liver (including intrahepatic bile ducts). n: Robin S, Wittekind F.
AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002,131-138.
Izumi R, Shimizu K, Kiriyama M, et al. Alpha-fetoprotein production by hepatocellular carcinoma is
prognostic of poor patient survival. J Surg Oncol 1992;49(3):151-5.
Yamashita Y, Takahashi M, Koga Y, et al. Prognostic factors in the treatment of hepatocellular carcinoma
with transcatheter arterial embolization and arterial infusion. Cancer 1991;67(2):385-391.
Hegate U, Grem J. Primary cancers of the liver. n: Abraham J, Allegra CJ, ed. Bethesda Handbook of
clinical oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:87-93.
Hemming AW, Cattral MS, Reed AI, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg
2001;233(5):652-259.
Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, et al. Small hepatocellular carcinoma: treatment with radiofrequency ablation versus ethanol injection. Radiology 1999;210(3):655-661.
Dannielle B, DeSio I, Izzo F et al. Hepatic resection and percutaneous ethanol injection as treatment of
small hepatocellular carcinoma: a Cancer of the Liver Italian Program (CLP 08) retrospective casecontrol study. J Clin Gastroenterol 2003:36:63-67.
248
Cancerul hepatic
14. Livraghi T, Bolondi L, Lazzaroni S, et al. Percutaneous ethanol injection in the treatment of
hepatocellular carcinoma in cirrhosis. A study on 207 patients. Cancer 1992;69(4):925-629.
15. Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hpatocellulaire. A comparison of lipiodol
chemoembolization and conservative treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med
1995;332(19):1256-1261.
16. Zhou XD, Tang ZY. Cryotherapy for primary liver cancer. Semin Surg Oncol 1998;14(2):171-4.
17. Ciuleanu TE. Aportul chimioterapiei n tratamentul tumorilor hepatice primitive. Rad & Oncol Med
2003;9(4):250-257.
18. Epstein B, Ettinger D, Leichner PK, et al. Multimodality cisplatin treatment in nonresectable alphafetoprotein-positive hepatoma. Cancer 1991;67(4):896-900.
19. Sitzmann JV, Abrams R: Improved survival for hepatocellular cancer with combination surgery and
multimodality treatment. Ann Surg 1993;217(2):149-154.
20. Farmer DG, Rosove MH, Shaked A, et al. Current treatment modalities for hepatocellular carcinoma. Ann
Surg 1994;219(3):236-47.
21. Iwatsuki S, Starzl TE, Sheahan DG, et al. Hepatic resection versus transplantation for hepatocellular
carcinoma. Ann Surg 1991;214(3): 221-8.
22. Venook AP: Treatment of hepatocellular carcinoma: too many options? J Clin Oncol 1994;12(6):132334.
23. Bruix JB, Lovet MJ. Is there an optimal loco-regional therapy for hepato-celular carcinoma? American
Society of Clinical Oncology 26th Meeting Educational Book, 2002:316-320.
24. Johnson PJ. Is there a role for sistemic therapy in hepatocellular carcinoma and if so, can we assess
responses? American Society of Clinical Oncology 26th Meeting Educational Book, 2002: 310-315.
25. Ruff P. Therapeutic options in hepatocellular carcinoma. Am J Cancer 2004;3(2):119-131.
26. Taieb J, Barbare JC, Rougier P. Medical treatments for hepatocellular carcinoma (HCC): whats next ?
Ann Oncol 2006;17(10):x308-x314.
27. Mor E, Kaspa RT, Sheiner P, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma associated with cirrhosis in the
era of liver transplantation. Ann Intern Med 1998;129(8):643-53.
28. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. n: Chang AE, Ganz PF,
eds. Oncology: an evidence-based approach, New York: Springer, 2006:745-763.
29. Wagman LD, Robertson JM, ONeill B. Liver, gallbladder, and billiary tract cancers. In: Pazdur R, Coia
LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP
Medica Oncology 2007:319- 337.
30. Chaudhary RT. Carcinomas of the pancreas, liver, gallbladder, and bile ducts. In: Skeel RT, ed.
Handbook of cancer chemotherapy, 7th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott, Williams &
Wilkins, 2007:294-297.
31. Lopez PM, Patel P, Uva P, et al. Current management of liver cancer. Eur J Cancer 2007;5(5):444-446.
249
CANCERELE DIGESTIVE
65-90% dintre pacienii cu pacienii cu CVB prezint calculi biliari, dar numai 1-3% dintre
pacienii cu colelitiaz dezvolt CVB; riscul crete direct proporional cu dimensiunea
calculilor.
Diverse:
anomaliile pancreatico-biliare de jonciune care determin refluxul biliar i staza biliar pot
cauza CVB. Obezitatea, estrogenii i chimicalele din industria de colorani sunt asociate, de
asemenea cu aceast neoplazie.
HISTOLOGIE
Adenocarcinomul de vezicul biliar reprezint mai mult de 85% din cazuri; este
submprit n: papilar, tubular, mucinos sau cu celule n inel cu pecete. Alte tipuri
histologice includ: carcinomul anaplazic, scuamos, cu celule mici i carcinosarcomul.
Unele subtipuri (ex. carcinomul papilar) prezint un prognostic mai bun [2].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
La momentul diagnosticului, CVB este obinuit avansat, dar fr metastaze la distan.
Simptomele precoce se pot ntlni numai n ampulomul vaterian datorit prezenei
icterului obstructiv.
Elementele sugestive pentru diagnostic sunt:
durere la nivelul hipocondrului drept (82%);
pierdere ponderal (72%);
anorexie, greuri i vrsturi (68%);
mas tumoral palpabil n hipocondrul drept (65%);
distensie abdominal (30%);
icter obstructiv (44%);
prurit (20%).
250
T2
T3
T4
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx
ganglionii regionali nu pot fi evaluai
No
ganglioni regionali fr metastaze
N1
metastaze n ganglionii regionali (ai canalului cistic, pericoledocieni i/sau hilari, ai
ligamentului hepato-duodenal), peripancreatici (exclusiv pericefalici), periduodenali,
periportali, celiaci i/sau mezenterici superiori
M (metastazele la distan)
Mx
metastazele la distan nu pot fi evaluate
Mo
fr metastaze la distan
M1
metastaze la distan prezente
pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice.
pNo - Examenul histologic dup limfadenectoma regional trebuie s cuprind 3 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul IA
T1
Stadiul IB
T2
Stadiul IIA
T3
Stadiul IIB
T1
T2-3
Stadiul III
T4
Stadiul IV
Orice T
No
No
No
No
N1
No
Orice N
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
251
CANCERELE DIGESTIVE
PROGNOSTIC
Factorii prognostici recunoscui sunt: stadiul bolii (cel mai important), tipul histologic
(prognostic mai favorabil n subtipul papilar), gradul de difereniere tumoral, invazia
vascular [4].
Cnd CVB este descoperit incidental, n absena simptomelor clinice i tumora este
localizat la nivelul mucoasei vezicale, supravieuirea la 5 ani este > 80% din cazuri.
Peste 70% din pacienii cu CVB/ colangiocarcinom prezint extensie local, implicare
ganglionar sau diseminare la distan la momentul diagnosticului. La pacienii cu
tumori T2-4 supravieuirea la 5 ani pentru grupa cu No se apreciaz a fi de 42,5%, iar
pentru grupa cu N+ de 31 6,2%. Supravieuirea median a pacienilor care se prezint
cu boal avansat este de 2-6 luni, cu rate de supravieuire la 1 an de 5%, iar
probabilitatea de a fi n via la 2 ani este foarte sczut. Nici unul dintre pacienii care
primesc terapie paliativ nu supravieuiete la 5 ani; durata medie de via pentru cei n
stadiul IV, cu metastaze hepatice i peritoneale la diagnostic, este de 1-3 luni.
PRINCIPII DE TRATAMENT
n ciuda ameliorrii metodelor diagnostice, CVB rmne o boal fatal n majoritatea
cazurilor. Colecistectomia este singurul tratament eficace, rezecia curativ trebuind
adaptat la extensia tumorii.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Numai 10-30% din pacieni pot fi considerai candidai poteniali la chirurgia
curativ, care poate fi o colecistectomie simpl (rate de supravieuire > 85% n
stadiul I) sau o rezecie radical extins. Limfadenectomia este obligatorie.
Procedura radical presupune rezecia n eav de puc a patului veziculei biliare i a
segmentelor hepatice V i VI, excizia supraduodenal a coledocului, rezecia n bloc a
ganglionilor limfatici (unii chirurgi preconizeaz pancreato-duodenectomia) [5].
Unele studii au comunicat supravieuiri prelungite dup chirurgia radical chiar n
stadiul IV [1,5].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Unele studii (nerandomizate) au raportat ameliorri ale ratelor de supravieuire dup
radioterapia intraoperatorie sau adjuvant [1].
Radioterapia postoperatorie (DT 45-60 Gy n 5-6 sptmni) este utilizat la pacienii
care dup intervenie chirurgical macroscopic radical prezint un risc crescut de
recidiv. Asocierea RT cu 5-FU ofer avantajul potenial al creterii controlului local.
Experiena japonez indic obinerea de rezultate prin radioterapia intraoperatorie cu
electroni (24-40 Gy n doz unic) [6].
La pacienii cu tumori nerezecabile, radioterapia (RT) singur este o procedur
paliativ rareori de succes.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Datorit raritii acestor tumori, studiile clinice au inclus att tumorile veziculei biliare,
ct i pe cele ale cilor biliare. Este deci dificil a decela diferene n rspunsul la CHT
ntre carcinoamele de vezicul biliar i colangiocarcinoame (vezi capitolul Cancerul
cilor biliare).
252
EVOLUIE I COMPLICAII
Ameliorarea calitii vieii pacienilor se poate obine prin tratamentul simptomatic al
icterului, durerii, pruritului, senzaiei de grea i al vrsturilor.
Controlul durerii splanhnicectomie cu etanol, percutan/intraoperatorie.
Prurit i icter plasarea endoscopic/ percutan de stenturi.
Obstrucia duodenal tardiv gastrojejunostomie [2].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Leonard GD, OReilly EM. Primary cancers of the liver. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins 2005:91-94
Barlett DL, Ramanathan RK, Deutsch M. Cancer of the billiary tree - tumors of the gall bladder. n:
DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1022-1030.
American Joint Committee on Cancer. Gallbladder. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002, 139-144.
Chao TC, Greager JA. Primary carcinoma of the gallbladder. J Surg Oncol 1991;46 (4):215-21.
Shoup M, Fong Y: Surgical indications and extent of resection in gallbladder cancer. Surg Oncol Clin N
Am 2002;11(4):985-994.
Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. n: Chang AE, Ganz P,
eds. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:745-763.
National Comprehensive Cancer Network. Gallbladder Cancer. n: Clinical Practice Guidelines in
Oncology. Health Proffessional Version, 2007. Available at www.nccn.org
253
CANCERELE DIGESTIVE
254
No
No
No
No
N1
orice N
orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
255
CANCERELE DIGESTIVE
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia este singura opiune curativ posibil la 30-60% dintre pacieni. Scopurile
interveniei sunt nlturarea tumorii i restaurarea drenajului biliar [1].
n cazuri izolate, cu localizare nalt pe bifurcaia canalului hepatic (tumora
Klatskin), se recomand extinderea interveniei dincolo de hemihepatectomie
(chirurgia extensiv, cu transplant hepatic, prin procedura Whipple).
n tumorile foarte avansate se recomand chirurgia paliativ (combaterea obstruciei:
anastomoze (hepato-/gastrojejunostomia) sau implantare endoscopic de stent [6].
Explorarea intraoperatorie este util pentru:
stabilirea diagnosticului,
nlturarea veziculei biliare (profilaxia colecistitei),
injectarea plexului celiac cu alcool (splanhnicectomia) pentru controlul durerii,
prevenirea sau tratamentul obstruciei polului inferior gastric.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
n boala nerezecabil, utilizarea CHT-RT obine uneori supravieuiri pe termen lung.
RT adjuvant nu este recomandat, deoarece datele disponibile despre acest subiect
sunt limitate i conflictuale.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) determin beneficii paliative la pacienii cu cancer de ci biliare,
dei nu exist dovezi c poate ameliora supravieuirea, iar RR nu depesc 10-20%.
Nu se recomand chimioterapia adjuvant.
n scop paliativ, la pacienii cu o stare general bun i fr afectare bio-metabolic
sever poate fi luat n consideraie monochimioterapia (gemcitabin, 5-FU,
epirubicin sau mitomicin C). Dozele trebuie reduse la pacienii cu icter.
Asociaiile cu gemcitabin i cisplatin sau 5-FU au demonstrat RR de 20-60% i o
supravieuire median >20 luni. Nu exist studii comparative cu monoterapia [9].
Capecitabina (Xeloda) determin rate de rspuns la 4 din 8 cazuri de carcinom de
vezic biliar, i la numai 1 din 18 cazuri de colangiocarcinoame.
TABEL 6-24. Chimioterapia n cancerele de tract biliar avansate [9]
Monoterapia
Gemcitabin
1000 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V. perfuzie 30
5-Fluorouracil
500-600 mg/m
I.V. (bolus)
5-Fluorouracil
500 mg/m
I.V.
Se repet la fiecare 4, sau respectiv 8 sptmni.
2
zilele 1,8,15
zilele 1-5
sau
zilele 1,8,15,22,29,36
Epirubicin
20 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
zilele 1,8,15
Docetaxel
100 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
ziua 1
256
I.V.
I.V.
zilele 1-5
zilele 1-5
GemCap
Capecitabin
750 mg/m x 2/zi
Gemcitabin
1000 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
P.O.
I.V.
zilele 1-14
zilele 1,8
XELOX
Capecitabin
750 mg/m x 2/zi
Oxaliplatin
130 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
P.O.
I.V.
zilele 1-14
ziua 1
FLM
5-Fluorouracil
400 mg/m
Acid folinic
200 mg/m
Mitomicin C
8 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-4
zilele 1-4
ziua 1
CEF
Cisplatin
60 mg/m
Epirubicin
50 mg/m
5-Fluorouracil
200 mg/m
Se repet la fiecare 6 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V. (perfuzie continu 24h)
ziua 1
ziua 1
zilele 1-21
257
CANCERELE DIGESTIVE
STRATEGIE TERAPEUTIC
Boala localizat
Opiunile terapeutice standard includ:
Chirurgia posibilitatea de rezecie chirurgical optimal variaz n funcie de
localizare, extensia afectrii parenchimului hepatic i statusul ganglionilor limfatici
regionali.
Interveniile chirurgicale cu viz curativ pentru cancerele ductelor biliare sunt extensive
(procedura Whipple) i asociate cu o mortalitate operatorie crescut (5-10%) i curabilitate
sczut.
Rezecia chirurgical complet este posibil doar la o minoritate de pacieni cu cancere ale
cilor biliare proximale, spre deosebire de tumorile cu origine n ductul biliar distal, pentru
care supravieuirea la 5 ani atinge 25% [10,12].
Leonard GD, OReilly EM, Allegra CJ. Billiary tract cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:
94-97.
Barlett DL, Ramanathan RK, Deutsch M. Cancer of the billiary tree - colangiocarcinomas. In: DeVita VT
Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1009-1021.
Henson DE, Albores-Saavedra J, Corle D. Carcinoma of the extrahepatic bile ducts. Histologic types,
stage of disease, grade, and survival rates. Cancer 1992;70(6):1498-1501.
Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-232.
American Joint Committee on Cancer. Extrahepatic bile ducts. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed.
New York: Springer, 2002:145-150.
Stain SC, Baer HU, Dennison AR, et al. Current management of hilar cholangiocarcinoma. Surg Gynecol
Obstet 1992;175(6):579-588.
de Groen PC, Gores GJ, LaRusso NF, et al. Biliary tract cancers. N Engl J Med 1999:341(18):1368-1378.
Bhuiya MR, Nimura Y, Kamiya J, et al. Clinicopathologic studies on perineural invasion of bile duct
carcinoma. Ann Surg 1992;215(4):344-349.
258
Chaudhari RT. Carcinomas of the pancreas, liver, gallbladder and bile ducts. In: Skeel RT, ed. Handbook
of cancer chemotherapy. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:285-297
Wagman LD, Robertson JM, ONeil B. Liver, gallbladder, and billiary tract cancers. In: Pazdur R, Coia
LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP
Medica Oncology 2007:319-337.
Fong Y, Kemeny N, Lawrence TS. Cancer of the liver and biliary tree. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams
& Wilkins, 2001:1187-1199.
Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. n: Chang AE, Ganz PF,
eds. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:745-763.
National Comprehensive Cancer Network. Cholangiocarcinoma. n: Clinical Practice Guidelines in
Oncology: Treatment. Health Proffessional Version 2007. Available at www.nccn.org
259
CANCERELE DIGESTIVE
Statusul socio-economic: risc discret mai mare n populaii cu nivel de trai sczut.
Consumul de cafea: nu este asociat cu un risc demonstrat de CPE.
Tromboza venoas profund idiopatic: corelat statistic cu dezvoltarea de
carcinoame mucinoase (inclusiv CPE).
Dermatomiozita i polimiozita: sindroame paraneoplazice asociate cu CPE i alte
cancere.
Tonsilectomia (amigdalectomia): factor aparent protectiv mpotriva dezvoltrii CPE
i altor cancere.
Cancerul pancreatic familial: aproximativ 3-5% din pacienii cu CPE prezint o
predispoziie genetic [1,2].
HISTOLOGIE
Tipul histologic cel mai frecvent este adenocarcinomul (90%) cu origine ductal, n
general slab difereniat; rar se ntlnesc carcinoame epidermoide, n care diseminarea
metastatic pulmonar este tipic.
Extrem de rar sunt ntlnite chistadenocarcinomul mucinos (tumor cu cretere lent
dezvoltat preferenial la nivelul corpului i cozii pancreasului, mai frecvent la sexul
feminin), carcinoamele papilare sau cele cu celule n inel cu pecete.
260
CANCERELE DIGESTIVE
Valoarea diagnostic a laparoscopiei este limitat, fiind cu att mai mare cu ct este
aplicat mai precoce. Rata laparoscopiilor fals negative este <10%;
puncia aspirativ percutan cu ac fin este sigur i practicabil (eventual sub ghidaj
ecografic sau CT), cu sensibilitate de 55-95%. Se recomand pentru confirmarea
citologic la toi pacienii inoperabili, permind diferenierea adenocarcinoamelor
celulelor insulare de limfoame i leziunile chistice ale pancreasului [5].
STADIALIZARE
Stadializrile TNM AJCC i UICC sunt greu de aplicat i nu se coreleaz cu tratamentul
sau prognosticul CPE. Adenopatiile regionale nu pot fi determinate fr laparotomie
exploratorie, iar pTNM doar n cazul pacienilor care au suferit o pancreato-duodenectomie. La toi ceilali este posibil numai stadializarea clinic, bazat pe
investigaiile imagistice [6].
TABEL 6-25. Sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) a CPE
T (tumora primar)
Tx
tumora primar nu poate fi evaluat
To
fr evidena tumorii primare
T1
tumor limitat la pancreas
T1a
T1b
T2
T3
T4
tumor < 2 cm
tumor > 2 cm
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx
ganglionii regionali nu pot fi evaluai
No
fr adenopatii regionale
N1
adenopatii regionale prezente
M (metastazele la distan)
Mx
metastazele la distan nu pot fi evaluate
Mo
fr metastaze la distan
M1
metastaze la distan prezente
pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice.
pNo - Examinarea histologic a piesei de limfadenectomie trebuie s includ 10 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul IA
T1
Stadiul IB
T2
Stadiul IIA
T3
Stadiul IIB
T1-3
Stadiul III
T4
Stadiul IV
orice T
262
No
No
No
No
N1
orice N
orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
volumul tumoral;
gradul de difereniere;
marginile piesei de rezecie;
coninutul ADN tumoral [7].
rezecia duodeno-pancreatic;
pancreatectomia cu conservarea pilorului;
procedura Whipple extins;
pancreatectomia regional.
Timp I - ntreruperea circuitelor fiziologice ale bilei i alimentelor (plastie biliar i gastrojejunostomie);
Timp II (la 3 sptmni distan) - rezecia duodenului i a capului pancreasului, cu
implantarea bontului pancreatic n jejun prin pancreatico-jejunostomie.
263
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul loco-regional: Chirurgia paliativ
Se adreseaz pacienilor icterici, cu boal nerezecabil sau metastatic, cu ocluzie
gastric i/sau dureri intense, la care supravieuirea medie este de 4-10 luni n funcie de
extensie.
Obstrucia cii biliare
Intervenia se poate realiza diferit n funcie de indicele de performan al bolnavului:
By-pass biliar
Se efectueaz la pacienii la care intraoperator se descoper o tumor nerezecabil, cu
un indice de performan foarte bun. Mortalitatea i morbiditatea perioperatorie sunt
mari, dar are avantajul unei durate mai mari a decompresiunii biliare obinute.
Dilataie cu stent
Se efectueaz la pacienii cu indice de performan sczut, n boala local avansat sau
chiar n prezena metastazelor microscopice care permit o supravieuire mai lung.
Morbiditatea i mortalitatea sunt mici, spitalizarea este de durat foarte scurt, dar o
complicaie frecvent este recidiva ocluziei. Rezultatul depinde de calitatea pereilor
canalului biliar (absena fibrozei). n cazul eecului plasrii stent-ului se poate proceda
la o colecisto-jejunostomie laparoscopic.
Obstrucia duodenal
Invazia duodenal apare la 25% din pacieni. Unii autori susin practicarea profilactic a
by-pass-ului la toi pacienii.
Controlul durerii
Poate fi obinut intervenional prin chimioablaia plexului celiac sau prin injectarea
intraoperatorie sau percutan de etanol 95% [11].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia poate prelungi sau/i ameliora calitatea vieii la unii pacieni cu
adenocarcinom de pancreas nerezecabil. Supravieuirea medie obinut este de 6-10
luni. Principalele modaliti de administrare a dozelor de radiaii sunt:
Radioterapia preoperatorie
Radioterapia preoperatorie (DT 45-50 Gy), n asociere cu chimioterapia (CHT),
trebuie luat n considerare n cazul cancerelor pancreatice avansate potenial
operabile, n care mbuntete procentul de rezecabilitate al leziunilor (60% din
leziuni, dup un interval de 1-1.5 luni dup terminarea radio-chimioterapiei).
Radioterapia postoperatorie
Radioterapia postoperatorie poate elimina boala rezidual microscopic din patul
tumoral sau de la nivelul adenopatiilor regionale. Utilizarea sa a fost limitat de
morbiditate, ce se suprapune celei perioperatorii. Depirea DT de 45-50 Gy prezint
risc crescut de enterit sever, obstrucie intestinal sau sngerare gastro-intestinal.
Controlul metastazelor la distan presupune asocierea CHT (RT cu administrare de
5-FU, dup rezecia radical, a determinat o cretere semnificativ a supravieuirii
medii, pn la 7-10 luni) [1].
264
265
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-26. Protocoale de chimio-radioterapie n cancerele pancreatice local avansate
Regimul GITSG
2
5-Fluorouracil
500 mg/m
I.V. (bolus)
zilele 1-3
RT concomitent DT 40 Gy split-course (20 Gy 2 sptmni pauz 20 Gy)
Alte regimuri
5-Fluorouracil
150-300 mg/m
I.V. (perfuzie continu)
RT concomitent DT 40-50 Gy, fracionare standard, 6 sptmni.
zilele 1-5
5-Fluorouracil
225 mg/m
I.V. (perfuzie continu 24h)
RT concomitent, 6 sptmni
2
I.V. (bolus)
5-Fluorouracil
500 mg/m
2
I.V.
Gemcitabin
1000 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni (4-6 cicluri).
ziua 1
Leucovorin
20 mg/m
5-Fluorouracil
425 mg/m
2
Gemcitabin
1000 mg/m
RT concomitent, 6 sptmni
zilele 1-4,29-31
zilele 1-4,29-31
zilele 1,8,15
Leucovorin
500 mg/m
5-Fluorouracil
500 mg/m
RT concomitent, 6 sptmni
zilele 1,8,15,22,29,36
ziua 1
zilele 1,8,15
i
apoi
sau
i
sau
Chimioterapia adjuvant
La pacienii cu stare general (PS) bun, o meta-analiz (Heinemann) a relevat un
beneficiu de supravieuire pentru asociaiile de gemcitabin cu sruri de platin sau
capecitabin vs. gemcitabina singur.
Capecitabina poate fi utilizat numai n asociere, dar nu exist date derivate din studii
de faz III care s i confirme rolul n adjuvan [13].
Dac este preconizat RT, aceasta se recomand a fi efectuat la 1-2 luni dup
completarea CHT [8].
TABEL 6-27. Protocoale de chimioterapie adjuvant n cancerele pancreatice [6]
Gemcitabin
1000 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
Capecitabin
750 mg/m x 2/zi
P.O.
2
5-FU
225 mg/m
I.V. (bolus)
Gemcitabin
1000 mg/m
I.V.
Se repet la fiecare 4 sptmni (4-6 cicluri).
zilele 1,8 15
zilele 1-14
zilele 1,8,15
zilele 1,8,15
sau
266
P.O.
I.V. (perfuzie > 30)
zilele 1-21
zilele 1,8,15
zilele 1,8,15,22,29.36,43
zilele 1,8,15
267
CANCERELE DIGESTIVE
GC
Gemcitabin
1000 mg/m
Cisplatin
50 mg/m
Se repet la fiecare 2 sptmni.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
GemOx
Gemcitabin
1000 mg/m
2
Oxaliplatin
130 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
I.V. (perfuzie 2h)
zilele 1,8
ziua 8
GemCap
Gemcitabin
1000 mg/m
Capecitabin
750 mg/m x 2/zi
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
P.O.
zilele 1,8
zilele 1-14
CapOx
Capecitabin
750 mg/m x 2/zi
2
Oxaliplatin
130 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
P.O.
I.V. (perfuzie 2h)
zilele 1-14
ziua 8
GT
Gemcitabin
750-1000 mg/m
Docetaxel
90 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
RR 46%
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
TX
Docetaxel
30 mg/m
Capecitabin
750 mg/m x 2/zi
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
P.O. x 2/zi
ziua 1
zilele 1-14
GTX
Gemcitabin
750-1000 mg/m
I.V.
Docetaxel
90 mg/m
I.V.
Capecitabin
750 mg/m x 2/zi
P.O.
Se repet la fiecare 3 sptmni.
RR 50% (pacieni cu metastaze hepatice)
ziua 1
ziua 1
zilele 1-14
GEM + 5-FU + AF
Gemcitabin
1000 mg/m
Acid folinic
200 mg/m
5-Fluorouracil
750 mg/m
Se repet la fiecare 6 sptmni.
I.V. (perfuzie30)
I.V. (perfuzie 2h)
I.V. (perfuzie 24h)
zilele 1,8,15,22
zilele 1,8,15,22
zilele 1,8,15,22
C-DDP + AF + 5-FU
Acid folinic
500 mg/m
5-Fluorouracil
2400 mg/m
Cisplatin
50 mg/m
Se repet n ziua 57.
zilele 1,8,15,22,29,36
zilele 1,8,15,22,29,36
zilele 1,15,29
FAM
5-Fluorouracil
600 mg/m
Doxorubicin
30 mg/m
Mitomicin C
10 mg/m
Se repet la fiecare 8 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1,8,29,36
zilele 1,29
ziua 1
268
Chirurgia cu scop paliativ (by-pass biliar, plasarea percutan sau endoscopic a unui
stent biliar) n condiiile apariiei unei obstrucii [17].
269
CANCERELE DIGESTIVE
Stadiul III
Un numr redus de pacieni n stadiul III CPE sunt rezecabili, majoritatea operaiilor
efectuate fiind paliative. Avnd n vedere avantajul n supravieuire obinut cu ajutorul
CHT-RT, se recomand introducerea pacienilor n studii clinice cu asocierea acestor
modaliti terapeutice.
Opiunile standard de tratament sunt:
Pancreatectomie cnd este posibil, cu sau fr RT i CHT adjuvant;
RT cu sau fr CHT;
Intervenii chirurgicale paliative n cazul complicaiilor obstructive biliare;
Chimioterapie cu gemcitabin;
Includerea n studii clinice privind radio-chimioterapia neoadjuvant, radioterapia cu
radiosensibilizatori, trialuri de chimioterapie, radioterapia intraoperatorie i/sau
brahiterapia cu izotopi radioactivi.
La pacieni cu status de performan sczut se recomand tratamentul paliativ i
suportiv. Scopul tratamentului este prelungirea supravieuirii [17].
Stadiul IV
Ratele reduse de rspuns i lipsa oricrui beneficiu de supravieuire cu chimioterapia
actual recomand introducerea pacienilor nou diagnosticai n trialuri clinice.
Citostaticele cu rate mai crescute de rspuns (ex. gemcitabina) pot fi folosite n paliaia
simptomatic, ca i interveniile neurochirurgicale sau infiltraiile cu alcool 50%.
Opiuni de tratament standard sunt:
Chimioterapia cu gemcitabin;
Tratament antalgic (ex. blocaj celiac sau intrapleural) i simptomatic;
Intervenii chirurgicale paliative (n cazul obstruciei de tip biliar);
Includerea n trialuri clinice n care se evalueaz administrarea modulat a 5-FU sau
noi ageni anticanceroi chimici sau biologici [17].
Recomandri ESMO 2005/2007:
270
URMRIRE
Recomandare ESMO 2005: Datorit eficacitii limitate a tratamentelor disponibile n
CPE, dup rezecia chirurgical complet urmrirea pacienilor se va limita la anamnez
i examinarea fizic [18].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Yeo CJ, Yeo TP, Hruban RH, et al. Cancer of the pancreas. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005: 945-985.
Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers - Pancreatic cancer. n: Casciato DA, ed. Manual
of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:213-219.
Sanchez JA, Newman KD, Eichelberger MR, et al. The papillary-cystic neoplasm of the pancreas. An
increasingly recognized clinicopathologic entity. Arch Surg 1990;125(11):1502-1505.
Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, et al. Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: an
increasingly recognized clinicopathologic entity. Ann Surg 2001;234(3):313-321.
Kim GP, Gulley JL, Takimoto CH. Pancreatic cancer. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins, 2005: 123-130.
American Joint Committee on Cancer. Exocrine pancreas. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New
York: Springer, 2002: 157-164.
Drebin JA. Carcinoma of the pancreas. n: Abeloff MD, ed. Clinical Oncology, 3rd ed. Philadelphia:
Elsevier Churchill Livingstone 2004:2015-2034.
Benson Al-B III, Myerson RJ, Hoffman J. Pancreatic, neuroendocrine GI and adrenal cancers. In: Pazdur
R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York:
CMP Medica Oncology 2007:287-301.
Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dellaparrechio dirigente. n: Bonadonna G, ed. Medicina
Oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:907-913.
271
CANCERELE DIGESTIVE
10. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, et al. Pancreaticoduodenectomy for cancer of the head of the
pancreas. 201 patients. Ann Surg 1995;221(6):721-731.
11. Conlon KC, Klimstra DS, Brennan MF. Long-term survival after curative resection for pancreatic ductal
adenocarcinoma. Clinicopathologic analysis of 5-year survivors. Ann Surg 1996;223(3):273-9
12. Yeo CJ, Abrams RA, Grochow LB, et al. Pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma:
postoperative adjuvant chemoradiation improves survival. A prospective, single-institution experience.
Ann Surg 1997; 225(5):621-633.
13. Kalser MH, Ellenberg SS. Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following
curative resection. Arch Surg 1985;120(8):899-903.
14. Benson Al B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:231- 293.
15. Heineman V, Wilke H, Mergenthaler HG. et al. Gemcitabine and cisplatin in the treatment of advanced
metastaic pancreatic cancer. Ann Oncol 2001;11:569-577.
16. Heinemann V, Quietzsch D, Geisler F, et al. Randomized phase III trial of gemcitabine plus cisplatin
compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2006;25:3946-3952.
17. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the pancreas. n: Chang AE, ed. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:745-763.
18. National Comprehensive Cancer Network. Pancreatic cancer. n: Clinical practice guidelines in oncology.
www.nccn.org
19. Hermann R, Jost LM, Pavlidis N. ESMO Minimum clinical recomandations for diagnosis, treatment and
follow-up of pancreatic cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i24-i26.
20. Polati E, Finco G, Gottin L, et al. Prospective randomized double-blind trial of neurolytic coeliac plexus
block in patients with pancreatic cancer. Br J Surg 1998;85(2):199-201
21. Harrison LE. Nutritional support for cancer patient. n: Chang AE, ed. Oncology - an evidence-based
approach. New York: Springer, 2006:1488-1505.
22. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in
patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada
Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25(15):1960-1967.
23. Hermann R, Bodoky G, Ruhstaller T, et al. Gemcitabine plus capecitabine compared with gemcitabine
alone in advanced pancreatic cancer: a randomized, multicentric, phase III trial of the Swiss Group for
Clinical Cancer Research and the Central European Coperative Oncology Group. J Clin Oncol 2007;
25(15):2212-2224.
24. Sultana A, Smith CT, Cunningham D, et al. Meta-analyses of chemotherapy for locally advanced and
metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2007;25(18):2607-2615.
25. Hermann R. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii19-ii20.
272
Cancerul mamar
Exist ns i alte gene ale cror mutaii sunt implicate n etiopatogenia CM [4]:
p53 determin CM n cadrul sindromului Li-Fraumeni (inciden familial crescut
de sarcoame, limfoame, leucemii i tumori cerebrale).
PTEN (10q22-23) GST asociat cu sindromul Cowden (tumori hamartomatoase
multiple i tumori maligne ale pielii i cavitii bucale).
CHEK-2 GST reglatoare a punctelor de control ale ciclului celular.
273
CANCERUL MAMAR
Indicaiile pentru testarea BRCA1 i BRCA2 includ:
Variabil
Rude de gradul I cu CM
- la premenopauz
- la postmenopauz
- bilateral la premenopauz
- bilateral la postmenopauz
Istoricul sarcinilor:
Ali factori:
1.7-3.4
0.3
0.5- 0.7
1.0
1.5
2.5-5.0
0.4
2.4-4.0
0.4
1.0
1.5-4.0
Nulipare
1.3-4.0
Istoric personal de CM
Mutaii ale genelor BRCA1 i BRCA2
Vrsta avansat
Mastopatii cu risc: hiperplazia ductal/lobular atipic
- fr antecedente de CM
- cu istoric familiar pozitiv
8
20
Fumatul
Biopsii mamare prealabile
Terapii estrogenice n postmenopauz
Expunere n copilrie la radiaii ionizante
Consumul de alcool
HISTOLOGIE
Examenul histopatologic furnizeaz: diagnosticul de certitudine, studiul i descrierea
morfologic a tumorii, elementele prognostice, predictive i informaiile biologice
necesare evalurii genezei, progresiei i riscului de recidiv a carcinoamelor mamare.
Cele mai multe tipuri de carcinoame mamare iau natere din unitatea structural
reprezentat de ductele glandulare (mari, mijlocii i mici) [6].
75-80% dintre CM sunt carcinoame ductale invazive (CDI) i 10% sunt carcinoame
lobulare invazive (CLI); aceste 2 tipuri histologice au trsturi biologice similare.
celelalte subtipuri histologice invazive (ex. medular, coloid) prezint un prognostic
mai bun dar sunt tratate n funcie de stadiu i nu de tipul histologic.
Clasificarea tumorilor glandei mamare este aceea a Organizaiei Mondiale a Sntii
(OMS), a crei variant simplificat este prezentat n Tabelul 2 [7]:
274
Cancerul mamar
TABEL 7-2. Tipuri histologice de cancer mamar
Leziuni de risc crescut
Hiperplazie ductal atipic (HAD)
Carcinom ductal/ lobular in situ (CDIS/ CLIS)
Carcinoame infiltrative
Carcinom ductal infiltrativ NOS; carcinom lobular infiltrativ NOS
Carcinom tubular
Carcinom mucinos
Carcinom medular
Alte carcinoame: papilar, scuamos, mioepitelial
Forme rare
Cancerul inflamator mastita carcinomatoas (invazia tumoral n limfaticele dermului)
Carcinomul adenoid chistic
Carcinomul apocrin
Carcinomul cu celule n inel cu pecete
Tumora carcinoid
Boala Paget a mamelonului
Alte cancere primare rare ale snului - tumora phyllodes malign, limfoame, sarcoame
DIAGNOSTIC
Examen clinic
istoricul complet (antecedente familiale/ personale);
mas mamar palpabil, dur, nedureroas, posibil fixat la peretele toracic;
secreii mamelonare unilaterale, sero-sangvinolente (leziune local);
retracia (aspect de coaj de portocal), edemul, ulceraia tegumentelor;
adenopatie axilar/ supraclavicular de consisten dur;
edem al braului de aceeai parte cu tumora [4].
Investigaii paraclinice
Screening-ul: mamografia bilateral (sensibilitate 80-90%) ecografia mamar.
Examenul anatomo-patologic: orice nodul mamar trebuie luat n considerare pentru
biopsie, chiar dac mamografia este negativ:
Metode standard de diagnostic cito-/histologic (naintea oricrei intervenii chirurgicale):
puncia aspirativ cu ac fin (citologie)
biopsia cu ac cu dispozitiv de tiere (TruCut)
biopsia incizional i excizional
puncia-biopsie ghidat ecografic sau prin IRM (n leziuni mamare nepalpabile)
biopsia stereotaxic sub control mamografic
Evaluarea histopatologic:
histologie, tip tumoral (invaziv vs. in situ), grad de difereniere histologic (G)
aprecierea invaziei tumorii n marginile de excizie, a invaziei vasculare
status special: receptorii estrogenici (RE) i progesteronici (RPg), HER2/neu, indicii de
proliferare (ex. indexul mitotic, de faz S sau Ki-67) i angiogenez [1,3,4,5].
Investigaiile de laborator:
275
CANCERUL MAMAR
Explorrile imagistice (doar n funcie de semne/ simptome, istoric, probe sangvine):
STADIALIZARE
Sunt de remarcat urmtoarele modificri:
ncepnd de la stadializarea TNM a AJCC/UICC din 1987, categoria N3 desemneaz
invazia ganglionilor mamari interni homolaterali;
adenopatiile supraclaviculare, considerate ca M1 n ediiile a 4-a (1987) i a 5-a
(1997), revin n categoria N3 n ediia a 6-a (2002) a stadializrii TNM pentru
cancerul mmar [8].
TABEL 7-3. Clasificarea stadial TNM-AJCC/UICC 2002 a cancerului mamar
T (tumora primar)
Tx
tumora primar nu poate fi evaluat
To
fr tumora primar
Tis
carcinom in situ (DCIS), carcinom lobular in situ (LCIS), boala Paget a mamelonului fr
evidena tumorii primare
T1
tumor de maxim 2 cm n diametru maxim
T1a
T1b
T1c
T2
T3
T4
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx
ganglionii regionali nu pot fi definii (ex. excizai n prealabil)
No
metastaze n ganglionii regionali absente
N1
metastaze in ganglionii axilari homolaterali mobili
N2
metastaze n ganglionii axilari homolaterali fici, metastaze clinic aparente* n ganglionii
mamari interni homolaterali, n absena adenopatiilor axilare clinic aparente
N2a
N2b
N3
metastaze n ganglionii axilari homolaterali fixai unii de alii (bloc) sau de alte structuri
metastaze clinic aparente n ganglionii mamari interni homolaterali, n absena adenopatiilor
axilare clinic aparente
N3a
metastaze n ganglionii subclaviculari
N3b
metastaze n ganglionii mamari interni, ganglionii axilari
N3c
metastaze n ganglionii supraclaviculari
(*clinic aparent = detectat prin examene clinice / imagistice, exclusiv limfoscintigrafia ganglionului-santinel)
M (metastazele la distan)
Mo
metastaze la distan absente
M1
metastaze la distan prezente
276
Cancerul mamar
pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice.
Clasificarea pT include infiltrarea marginilor de rezecie, confirmat microscopic; cnd marginile de
rezecie sunt infiltrate macroscopic se clasific ca pTx.
No Examinarea histologic trebuie s includ 6 ganglioni axilari (preferabil 10 ganglioni); este
necesar examenul cel puin al ganglionilor din staia I.
pNx
pNo
pN1
pN1mi
pN1a
pN1b
pN1c
pN2
pN2a
pN2b
metastaze n 4-9 ganglioni axilari sau metastaze n ganglionii mamari interni clinic
aparente* n absena metastazelor n ganglionii axilari
metastaze n 4-9 ganglioni axilari (cel puin 1 depozit tumoral > 2.0 mm)
metastaze n ganglionii mamari interni clinic aparente n absena celor n ganglionii axilari
pN3
ganglionii subclaviculari
metastaze n ganglionii mamari interni clinic aparente* n prezena a 1 ganglion axilar pozitiv,
sau micrometastaze n > 3 ganglioni axilari i mamari interni detectate prin biopsierea
ganglionului-santinel dar clinic inaparente
pN3c
metastaze n ganglionii supraclaviculari homolaterali
(**clinic inaparent = nedetectat prin examene clinice / imagistice, exclusiv limfoscintigrafia ganglionului-santinel)
pN3b
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul I
T1
Stadiul IIA
To-1
T2
Stadiul IIB
T2
T3
Stadiul IIIA
To-2
T3
Stadiul IIIB
T4
Stadiul IIIC
Orice T
Stadiul IV
Orice T
No
No
N1
No
N1
No
N2
N1-2
No-2
N3
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
277
CANCERUL MAMAR
PROGNOSTIC
Factorii prognostici cu valoare recunoscut n CM sunt urmtorii:
Numrul ganglionilor axilari pozitivi
Mrimea tumorii
Tipul histologic
Expresia HER2/neu
oncotipul DX (nou profil genetic identificat n studiul NSABP prin expresia a 21 de gene)
poate prevedea recidiva tumoral n stadiul I-II, No, RE+; poate fi un factor prognostic [4]
CATEGORII TERAPEUTICE
Cancerul mamar este vindecabil n proporii importante n stadiile iniiale i poate fi
ameliorat frecvent i pe lung durat n stadiile avansate. Conduita terapeutic este
condiionat de stadiul bolii, vrsta bolnavei, statusul menopauzal, prezena receptorilor
hormonali i nivelul de expresie al HER2/neu.
n funcie de prima secven terapeutic, chirurgical sau non-chirurgical, se disting
mai multe categorii terapeutice.
Cancerul mamar operabil
Leziunile din stadiile 0, I, IIA, IIB i o parte din IIIA (T3,N1) i IIIC (T1-3,N3a-b);
Obiectivul terapeutic este vindecarea;
Secvena terapeutic iniial este chirurgia, cu precizarea conduitei ulterioare n
funcie de informaia histopatologic.
278
Cancerul mamar
Cancerul mamar local avansat (inoperabil)
Leziunile din stadiile IIIA (To-3,N2), IIIB (T4,No-2) i IIIC (To-3,N3c);
Obiectivul terapeutic este vindecarea.
Etapa iniial const ntr-un tratament sistemic, citostatic (CHT) sau hormonal (HT).
n cazul unui rspuns favorabil, se recurge la chirurgie (de cele mai multe
ori mastectomie radical modificat, MRM), urmat de radioterapie (RT).
Dac rspunsul este nefavorabil, se va continua cu RT (DT 50 Gy)
Un rspuns bun va permite, n continuare, MRM
Dac rspunsul este nefavorabil, se continu RT pn la DT 70 Gy.
Cancerul mamar metastazat/ recidivat
Leziunile din stadiul IV (M+) i recidivele loco-regionale i/sau la distan.
Obiectivul terapeutic la aceste paciente este de obicei paliaia (asigurarea unei
caliti a vieii acceptabile):
Exist o minoritate de bolnave, mai ales ntre cele cu recidiv loco-regional, la care
obiectivul terapeutic este vindecarea.
Secvena terapeutic iniial poate fi sistemic (CHT, HT) sau loco-regional (RT
precedat sau nu de o excizie chirurgical) [10].
NOUA CLASIFICARE MOLECULAR
Foarte recent, utilizarea tehnologiei ADN microarrays i a semnturii genetice a
permis o nou clasificare a CM n funcie de statusul receptorilor estrogenici (RE),
progesteronici (PR) i al HER2/neu, i distribuirea pacientelor n cel puin 4 subtipuri cu
implicaii clinice majore:
RE+, RP+, HER2/neu (tipul luminal A): mai frecvent la femeile n postmenopauz
(67% dintre toate CM) tumori bine difereniate (G1), cu mutaii p53 n 20% cazuri,
indice de proliferare sczut, care sunt cel mai eficient tratate prin hormonoterapie
singur; sunt considerate tumori de prognostic favorabil.
RE+, RP+, HER2/neu+ (tipul luminal B): include tumori care nu evolueaz mai bine
sub tamoxifen, ci sub inhibitori de aromataz, i pot beneficia i de chimioterapie, pe
lng hormonoterapie.
RE, RP, HER2/neu+ (tipul HER2 array pozitiv) (a nu se identifica cu tumorile
HER2/neu pozitive, deoarece include mai ales pacientele cu receptori estrogeni
negativi!): circa 15% din tumorile mamare, fr asociaie cu vrsta, rasa sau factorii
de risc hormonali cunoscui, cu risc crescut de recidiv, chimiosensibile la
antracicline i taxani n neoadjuvan (46% vs. 7%), la care se nregistreaz o
eficacitate crescut a chimioterapiei n asociere cu trastuzumab i bevacizumab n
formele metastatice.
RE, RP, HER2/neu (tipul bazal, status triplu negativ): mai frecvent la femeile
n premenopauz, de ras afro-american (20% din toate CM) tumori cu grad de
difereniere redus (G3), indice de proliferare crescut, cu mutaii BRCA1 reduse,
mutaii p53 foarte frecvente, chimiosensibile la alkilani, rezistente la taxani,
trastuzumab i endocrinoterapie; sunt considerate actual de prognostic foarte
nefavorabil i sunt propuse pentru tratament iniial cu chimioterapie high-dose sau cu
ageni experimentali [68].
279
CANCERUL MAMAR
STRATEGIE TERAPEUTIC
Recomandare ESMO 2005:
chirurgia conservatorie fr RT, numai la anumite paciente cu index prognostic (indice van
Nuys) mic tumor unicentric, < 5 mm, G1 [11].
Scoru van Nuys ia n considerare 4 factori: mrimea tumorii, marginile de rezecie, clasificarea
patologic i vrsta.
mastectomia total simpl (MS) cu sau fr tamoxifen adjuvant, n cazul unor leziuni
multicentrice sau ntinse pe 2 cadrane sau cu margini negative ale piesei de sectorectomie
[10].
Opional, MS poate fi urmat de o intervenie de reconstrucie mamar.
280
Cancerul mamar
Aspecte legate de opiunile pacientelor, innd cont de:
Carcinoamele invazive
Tratamentul chirurgical este prima secven terapeutic, cu dou opiuni (intervenia
conservatoare i mastectomia, ambele n asociaie cu disecia ganglionar axilar) de
valoare egal n ce privete supravieuirea, controlul local fiind ns inferior cu circa
8-10% n cazul tratamentului conservator.
Chirurgia conservatoare
Excizie local larg, n limite de siguran oncologic, cu evidare ganglionar a
nivelelor axilare I-II, urmat obligatoriu de iradierea snului cu DT 50 Gy, cu boost
de 16-18 Gy la nivelul patului tumoral.
Recomandare ESMO 2005:
Contraindicaiile chirurgiei conservative includ: tumorile multicentrice, mari (> 3-4 cm),
marginile invadate dup rezecie [1].
Contraindicaii absolute ale unei intervenii chirurgicale conservatoare:
2 tumori situate n cadrane diferite sau microcalcificri difuze cu aspect malign;
RT regiunii pectorale n antecedente, la o doz care cumulat cu doza postoperatorie
necesar de 50 Gy ar duce la o DT inacceptabil (> 70 Gy);
prezena unei sarcini, mai ales n primele 2 trimestre;
margini pozitive ale piesei de rezecie chirurgical, n situaia n care o nou excizie
ar compromite rezultatul cosmetic al interveniei [13].
Contraindicaii relative ale unei intervenii chirurgicale conservatoare:
colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat);
tumori macroscopic multiple n acelai cadran, sau microcalcificri cu semnificaie
incert la mamografie;
sn mare, cu ptoz de gradul III la care reproductibilitatea poziiei pe masa de
iradiere i omogenitatea dozei nu pot fi asigurate [4].
Mastectomia radical modificat (MRM)
Extirparea snului n totalitate, cu evidare ganglionar a nivelelor axilare I-II (nivelul
III se rezec n cazul n care intraoperator se evideniaz adenopatii suspecte) [13].
MRM va fi urmat de iradierea peretelui toracic (DT 40 Gy) n cazul n care exist
cel puin unul dintre urmtorii factori:
tumor > 5 cm
4 ganglioni axilari pozitivi
margine de rezecie pozitiv sau la distan mai mic de 1 mm fa de tumor
opional: 1-3 ganglion(i) axilar(i) pozitiv(i), dar cu efracie capsular [14].
281
CANCERUL MAMAR
RT adjuvant trebuie nceput imediat ce plaga operatorie este cicatrizat [15].
Reconstrucia mamar
Tot opional, la pacientele care opteaz pentru mastectomie total (MRM sau MS) poate
fi utilizat chirurgia reconstructiv [19]:
Excepie: RT ganglionilor mamari interni cnd tumora primar (> 2 cm) a fost situat central
sau n cadranele interne, sau cnd exist semne clinice sau imagistice de interesare
ganglionar mamar intern [19].
282
Cancerul mamar
Pentru cazurile cu carcinoame invazive, pe lng patul tumoral se iradiaz i zona
supraclavicular dac sunt 4 ganglioni axilari pozitivi sau exist ganglioni pozitivi
la nivelul II sau III axilar (skip metastases).
RT postmastectomie pe peretele toracic i ganglionii supraclaviculari scade riscul de
recidiv loco-regional la pacientele cu 4 ganglioni invadai, la cele cu dimensiuni
tumorale > 5 cm (T3-4) i/sau tumori cu invazia pielii / musculaturii adiacente [17].
Recomandare ESMO 2005:
283
CANCERUL MAMAR
La pacientele cu ganglioni negativi (No), tratamentul adjuvant se va administra conform
factorilor de risc stratificai de ghidurile ESMO i St. Gallen (III,B) [1].
Dei au un prognostic net favorabil, aceste paciente vor prezenta totui recidive n
20% din cazuri.
n funcie de dimensiunea tumorii, statusul receptorilor hormonali, gradul de
malignitate i vrsta, s-au stabilit i pentru aceast categorie mai multe subgrupe
prognostice (Tabel 5).
n mod opional agresivitatea chimioterapiei (CHT) poate fi adaptat n funcie de
grupele de risc N+ (Tabel 1).
TABEL 7-5. Stratificarea factorilor de risc n CM [1]
Dimensiuni
Risc sczut
< 2cm
Risc crescut > 2cm
RE/RP Grading
pozitiv
1
negativ 2-3
Vrst
Comentariu
> 35 ani Toi factorii trebuie s fie prezeni
< 35 ani Cel puin un factor prezent
Utiliznd metoda imunohistochimic, RE/RP sunt considerai de obicei pozitivi cnd >
10% din celule se coloreaz (slab sau puternic) fie pentru RE, fie pentru RP (IV,B).
Unele rspunsuri la hormonoterapie se nregistreaz i cnd numai 1-10% din celulele
tumorale sunt pozitive (III,B). Tumorile mamare RE i/sau RP pozitive sunt considerate
endocrin sensibile [1].
TABEL 7-6. Definirea categoriilor de risc pentru pacientele cu CM operat [28]
Categoria de risc Caracteristici
Risc sczut
- Ganglioni negativi I toate caracteristicile de mai jos:
pT 2 cm
Grad histologic i/sau nuclear 1
Absena invaziei vasculare peritumorale
Absena supraexpresiei / amplificrii genei HER2/neu
Vrsta 35 ani
Risc intermediar
Risc crescut
284
I
I
I
I
SAU
SAU
SAU
SAU
I
CHT
Protocoale: AC, CMF; AC sau ACMF; FEC (ziua 1 la
fiecare 21 zile);
(Protocoale pe baz de taxani: AC sau A paclitaxel,
FEC100 docetaxel, TAC)
CHT
Nu se aplic
sau
sau
Premenopauz
sau TMX
IA
nimic
sau CHTIA
CHTTMX
CHTIA
CHT TMX
sau
sau
Responsiv
sau TMX
sau nimic
sau analog GnRH
sau CHTTMX(AO)
sau TMX AO (CHT)
CHTIA + AO
AO
sau
sau
sau
sau
Postmenopauz
CHTTMX
CHTTMX + AO
CHTIA + AO
sau TMX
sau IA
sau nimic
TMX
IA
CHTTMX
CHTIA
sau
sau TMX
sau nimic
sau GnRH
Risc sczut
sau TMX(AO)(CHT)
sau CHTTMX(AO)
TMX
AO
Risc intermediar
Premenopauz
CHTTMX
CHTIA
CHTTMX
CHTTMX + AO
CHTIA + AO
Risc nalt
Cancerul mamar
Postmenopauz
Premenopauz
sau
postmenopauz
285
CANCERUL MAMAR
Recomandri ESMO 2005/2007:
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1, 8
zilele 1, 8
zilele 1, 8
AC
Ciclofosfamida
600 mg/m
Adriamicin (doxorubicin)
60 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni (4 cicluri).
I.V.
I.V.
ziua 1 (+ ziua 8)
ziua 1
286
Cancerul mamar
CAF40 (50, 100)
Ciclofosfamida
400 (500, 1000) mg/m
Adriamicin (doxorubicin)
40 (50, 100) mg/m
5-Fluorouracil
400 (500, 1000) mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri).
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
zilele 1,8
CAF american
Ciclofosfamida
100 mg/m/zi
Doxorubicin
30 mg/m/zi
5-Fluorouracil
500 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri).
P.O.
I.V.
I.V.
zilele 1-14
ziua 1
ziua 1
EC
Ciclofosfamida
600 mg/m
Epirubicin
60-120 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni (6 cicluri).
I.V.
I.V.
ziua 1
n ziua 1
FEC100 (90)
Ciclofosfamid
500 mg/m
Epirubicin (farmorubicin)
100 (90) mg/m
5-Fluorouracil
500 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni (6 cicluri).
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1,8
zilele 1,8
FEC canadian
Ciclofosfamida
75 mg/m/zi
Epirubicin (farmorubicin)
60 mg/m
5-Fluorouracil
500 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri).
P.O.
I.V.
I.V.
zilele 1-14
zilele 1,8
zilele 1,8
AC paclitaxel / docetaxel
Adriamicin (doxorubicin)
60 mg/m
I.V.
Ciclofosfamid
600 mg/m
I.V.
Se repet la fiecare 3 sptmni (4 cicluri), urmat secvenial de:
Paclitaxel
175-225 mg/m
I.V.
Docetaxel
75 mg/m
I.V.
Se repet la fiecare 3 sptmni (maxim 4 cicluri).
TAC
Docetaxel
75 mg/m
Doxorubicin
50 mg/m
Ciclofosfamid
500 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni (4-6 cicluri).
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
ziua 1
sau
ziua 1
ziua 1
ziua 1
Nr. cicluri
44 (-8)
6
44
44
6
3 3
6
333
287
CANCERUL MAMAR
Chimioterapia neoadjuvant
Chimioterapia neoadjuvant prezint unele aspecte controversate n CM operabile.
Indicaia standard se refer la pacientele care doresc un tratament conservator, ns
acesta nu poate fi efectuat cu rezultat cosmetic bun, din cauza unui raport nefavorabil
tumor/ sn (tumor mare/ sn mic).
Regimurile de tratament sistemic sunt aceleai ca n poziie adjuvant.
Tratamentul chimioterapic se va face pn n momentul n care dimensiunile tumorii
permit efectuarea unei intervenii conservatoare cu un bun rezultat cosmetic.
Recomandare ESMO 2005:
A: adriamicin 60 mg/m; E: epirubicin: 60-70 mg/m; C: ciclofosfamid 600 mg/m2; P qw: paclitaxel 80 mg/m
sptmnal; D q3w: docetaxel 80-100 mg/m la fiecare 3 sptmni; T qw: trastuzumab 4 mg/kg (doza de
ncrcare) 2 mg/kg sptmnal; T q3w: trastuzumab 6 mg/kg la fiecare 3 sptmni.
288
Cancerul mamar
Dac este preconizat, RT se va administra dup terminarea tratamentului i nu va include
ganglionii mamari interni.
Durata
Recomandare ESMO 2007: Durata standard a tratamentului standard cu trastuzumab nu
Doz (mg)
Interval
Durat
3,6
20
2 ani
5 ani
cf. Rp
20
cf. Rp
Zilnic
cf. Rp
5 ani
289
CANCERUL MAMAR
Inhibiia ovarian
Ablaia ovarian (AO) prezint rezultate echivalente cu chimioterapia de tip CMF la
femeile n premenopauz cu tumori endocrin responsive (I,A).
AO este cea mai veche form de tratament sistemic la femeile n premenopauz, care
amelioreaz supravieuirea pe termen lung chiar i n absena CHT; pare mai benefic la
femeile tinere, cu risc mai mic de insuficien ovarian postCHT.
Tamoxifen
Tamoxifen (TMX) este un modulator selectiv al receptorului estrogenic (SERM).
Recomandri ESMO 2005:
tromboembolism
osteoporoza la pacientele n premenopauz (posibil)
cancer esofagian
proliferarea endometrului (circa 30% din pacientele cu tratament de lung durat)
cancerele endometriale survin de dou ori mai frecvent la paciente sub TMX (risc cumulativ
13,0/1.000 paciente cu tamoxifen vs. 5,4/1.000 paciente cu placebo); supravegherea uterin se
face prin ecografie intravaginal, orice hemoragie dup TMX trebuind investigat suplimentar
(ideal: chiuretajul endometrului hiperplazic) [31].
290
Cancerul mamar
Inhibitorii de aromataz
Inhibitorii de aromataz (IA) de generaia a III-a (anastrozol, letrozol i exemestan) au
demonstrat rezultate superioare n termenii supravieuirii fr boal (DFS) comparativ
cu tamoxifen sau placebo, utilizai:
iniial (upfront) (studii: anastrozol ATAC, letrozol BIG I-98)
secvenial dup tamoxifen 2-3 ani (studii: anastrozol ABCSG/ANO-95, exemestan
IES, letrozol ITA), dup tamoxifen 5 ani (studii: letrozol NCIC MA17) [31].
Studiul randomizat dublu-orb al Breast International Group (BIG I-98) pe 8,000 de femei cu
CM precoce, RE+, n postmenopauz, tratate cu letrozol adjuvant, urmrite o perioad
median de 26 luni, a raportat reducerea cu 19% (p=0,003) a riscului de recidiv, cu 27% a
riscului de metastazare visceral (p=0,0012) i cu 14% a riscului general de deces
comparativ cu beneficiile oferite de tamoxifen adjuvant, cu un avantaj particular
semnificativ n prelungirea intervalului liber de boal la femeile cu CM operate cu risc
crescut de recidiv (N+, sau care au primit CHT prealabil) [28].
Exemestan (Aromasin)
IA steroidian de generaia III, a crui administrare n doz de 25 mg/zi P.O., dup 2-3
ani de tamoxifen, amelioreaz semnificativ supravieuirea fr boal (DFS) i reduce
incidena CM controlateral, comparativ cu administrarea tamoxifen standard (5 ani).
291
CANCERUL MAMAR
Consens la Conferina St. Gallen 2005:
Goserelin (Zoladex )
Leuprolide (Lucrin )
Buserelin (Suprefact )
3.6 mg
10.8 mg
3.75 mg
11.25 mg
6,3 mg
3.75 mg
S.C.
S.C.
I.M.
I.M.
S.C.
I.M.
a 28 zile
la 3 luni
la 28 zile
la 3 luni
la 2 luni
la 28 zile
sau
sau
Tamoxifen (Nolvadex )
20 mg
P.O.
zilnic
60 mg
P.O.
zilnic
Toremifen (Fareston )
Progestative
10-40 mg
P.O.
P.O.
zilnic
zilnic
P.O.
zilnic
Hormonoterapia n postmenopauz
Prelungirea perioadei de administrare a tamoxifen mai mult de 5 ani nu a demonstrat
beneficii i nu se recomand n practica curent.
Inhibitorii de aromataz (IA) s-au dovedit superiori tamoxifen n toate marile studii
randomizate publicate, timp de 2-3 sau 5 ani.
Adjuvana extins (adugarea de IA 5 ani, dup completarea a 5 ani de tamoxifen) a
demonstrat scderea recidivelor i creterea supravieuirii la femeile RE+ care sunt
mai susceptibile s prezinte recidive tardive [34].
292
Cancerul mamar
TABEL 7-13. Hormonoterapia adjuvant n postmenopauz [15]
Inhibitori de aromataz
Anastrozol
Letrozol
Exemestan
Aminoglutetimid
1 mg
2.5 mg
25 mg
250 mg x 4/zi
P.O.
P.O.
P.O.
P.O.
zilnic
zilnic
zilnic
zilnic (+ HHC 20 mg/zi)
250 mg
I.M.
lunar
15 mg
I.M.
zilnic
SERMs
la fel ca n premenopauz
Antiestrogeni puri
Fulvestrant (Faslodex )*
Progestative
la fel ca n premenopauz
Androgeni
la fel ca n premenopauz
Dietilstilbestrol (DES)
293
CANCERUL MAMAR
Tratamentul loco-regional: Chirurgia i radioterapia
Indicaia iniial a chirurgiei este limitat la biopsie (confirmarea diagnosticului i
identificarea statusului RE i RP i expresia HER2/neu).
Intervenia chirurgical cu viz curativ se va efectua dup obinerea celui mai bun
rspuns posibil la CHT preoperatorie.
Intervenia chirurgical const de principiu n mastectomie radical modificat (MRM)
cu disecie ganglionar axilar.
Chirurgia conservatorie ar putea fi utilizat la pacientele cu rspuns histologic complet
(RC) sau parial (RP) la CHT neoadjuvant.
Excizie local larg (sectorectomie) cu evidare axilar, urmat de RT snului (DT 50
Gy) i regiunilor ganglionare (DT 40 Gy) i completarea CHT pn la 6 cicluri.
Statusul pNo dup CHT neoadjuvant nu are semnificaie prognostic dect n cazul
existenei unui RC histopatologic i la nivelul tumorii primare.
n cazurile T4a, dar mai ales T4b-c, interveniei conservatoare i este preferat o MRM
(datorit riscului mare de recidiv local).
294
Cancerul mamar
Tratamentul se continu pn la progresia bolii, absena beneficiului clinic dup 3 luni
sau apariia metastazelor viscerale simptomatice, situaii n care fie se indic CHT
(CMF, AC, EC, CAF, FEC, taxani sau capecitabin), fie se ia n considerare includerea
pacientei ntr-un eventual studiu clinic (noi medicaii, ageni biologici).
Pentru cazurile cu RE/RP negativi, determinri secundare viscerale simptomatice sau
boal hormono-refractar:
cu supraexpresia HER2/neu trastuzumab CHT
fr supraexpresia HER2/neu CHT
hemoleucograma complet
funcia hepatic
funcia renal
calcemia
radiografie toracic
ecografie abdominal
examen computer tomografic (CT) toracic/abdominal
295
CANCERUL MAMAR
Prognostic
Supravieuirea median a pacientelor cu CMM este de 18-24 luni, iar 5-15% dintre
acestea pot atinge remisiuni complete durabile (supravieuire la 16 ani de 1,6%).
TABEL 7-14. Factorii asociai cu prognostic favorabil n CM metastatic [50]
Interval fr boal lung (> 1-2 ani)
Absena metastazelor viscerale
RE/RP pozitivi
PRINCIPII DE TRATAMENT
Obiectivele primare ale tratamentului n CMM sunt [51]:
maximalizarea calitii vieii,
prevenia i paliaia simptomelor,
prelungirea supravieuirii.
Recomandare ESMO 2005: Tratamentul n CM metastatic este paliativ. Obiectivele
296
Cancerul mamar
Tratamentul loco-regional: Radioterapia paliativ
Radioterapia (RT) face parte integrant din tratamentul paliativ, putnd juca un rol
important n:
tumorile mamare dureroase, cu sau fr invazia grilajului costal;
metastazelor localizate simptomatice;
osoase
n SNC (cerebrale, meningiene i medulare)
pulmonare
297
CANCERUL MAMAR
Hormonoterapia n postmenopauz
Pacientele cu RE+ vor ncepe tratamentul cu hormonoterapia, mai curnd dect cu
chimioterapia, n situaiile (Tabel 15) cnd boala nu este biologic agresiv i nu impune
un rspuns terapeutic mai rapid.
Aceast recomandare se bazeaz pe toxicitatea mai redus a HT i pe durata mai lung a
rspunsurilor, comparativ cu chimioterapia citotoxic, fr a exista ns diferene de
supravieuire general [62,64].
Linia nti de HT n CMM este reprezentat (de mai bine de 20 de ani) de TMX, n
cazul n care pacientele sunt endocrin-naive.
Linia a doua de HT n CMM include IA nespecifici (aminoglutetimid), IA selectivi
de generaia a III-a (nesteroidieni anastrozol, letrozol, steroidieni exemestan),
progestine (medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat), estrogeni, androgeni, la
care s-a adugat recent un inhibitor selectiv de RE (fulvestrant).
exist unele dovezi despre rezistena ncruciat ntre IA steroidieni i nesteroidieni !
Megestrol acetat determin rezultate similare cu IA, dar acetia sunt mai bine tolerai.
Fulvestrant determin rezultate similare cu anastrozol la pacientele cu CMM n progresie
dup tamoxifen, n termenii supravieuirii fr progresie a bolii (PFS).
Chimioterapia
RE i/sau RP negativi
Progresie rapid dup hormonoterapie
Interval fr recidiv redus
Criz visceral prezent
*Criza visceral este definit ca prezena bolii evolutive n organele vitale, cu risc de disfuncie de organ.
Hormonoterapia poate fi utilizat la pacientele cu metastaze pulmonare sau hepatice, dac evoluia i progresia
tumoral n aceste organe este minim.
298
Cancerul mamar
Chimioterapia de linia I
Datele disponibile actual nu permit formularea unor recomandri definitive privind
CHT optim paliativ (de linia I) la pacientele cu CMM, datorit faptului c ratele de
rspuns dup aceasta se transleaz rar n beneficii de supravieuire general.
Antraciclinele i taxanii sunt cei mai activi ageni chimioterapici, utilizarea acestora n
regimuri variate, att ca mono- ct i ca polichimioterapie, fiind justificat practic
cresc ratele de rspuns i timpul pn la progresia bolii (TTP) [64].
Pacientele care nu au primit niciodat antracicline vor urma un protocol pe baz de
doxorubicin (60 mg/m2), epirubicin (100 mg/m2) sau doxorubicin liposomal.
Pacientele cu recidiv la interval > 12 luni de la tratamentul bazat pe antracicline pot
fi reinduse cu un regim cu antracicline, fr a se depi doza total cumulativ
permis (450 mg/m2 pentru doxorubicin sau 800-1000 mg/m2 pentru epirubicin).
Rmne neclar dac este de preferat mono- sau polichimioterapia n prima linie de
tratament a CMM. Dei datele din studii randomizate sunt insuficiente, se sugereaz c
monoterapia cu variai ageni citotoxici cu eficacitate dovedit n CM reprezint o
opiune rezonabil pentru maximalizarea calitii vieii i limitarea toxicitii
citostaticelor, n special la pacientele cu RE negativi i CMM cu progresie lent [64].
Alegerea regimurilor de tratament se bazeaz pe caracteristicile pacientelor i ale
bolii (ex. prognostic, rata de progresie a bolii, status de performan, comorbiditi,
tratamente sistemice adjuvante), controlul simptomelor, profilul de toxicitate i
preferina pacientei/ medicului, avnd n vedere c scopul principal al terapiei este
optimizarea calitii vieii [64]. Pn n prezent, nu exist suficiente date pentru a
susine superioritatea unui anumit tip de regim de chimioterapie [48].
Nu exist dovezi asupra avantajului n termenii supravieuirii generale (OS) sau ai
supravieuirii fr recidiv (PFS) la pacientele cu CMM care primesc doze foarte
mari de citostatice (high-dose chemotherapy), cu transplant de celule stem [60,62].
Durata optim a CHT la paciente cu boal responsiv sau stabil este necunoscut.
n studii randomizate, ameliorarea calitii vieii i a TTP a fost observat dup tratament
prelungit, dar nu exist dovezi pentru un avantaj de supravieuire [49]
Nu exist beneficii ale continurii tratamentului cu >6 cicluri de tip CMF (studiu EORTC)
sau ale continurii administrrii paclitaxel dup obinerea unui rspuns la un protocol de
CHT cu antracicline i paclitaxel.
Decizia de a continua sau nu CHT va ine cont de prezena simptomelor bolii, efectele
secundare, calitatea vieii (care vor fi monitorizate) i preferina pacientului.
Continuarea CHT n absena progresiei bolii sau efectelor secundare semnificative este
rezonabil. Totui, se va considera c la pacientul cu boal stabil sau rspuns optim este
recomandat ntreruperea terapiei, pentru a nu deteriora rezultatele pe termen lung.
Practic, CHT se va continua pn la obinerea celui mai bun rspuns posibil [64].
Asocierea concomitent a hormonoterapiei cu chimioterapia nu a demonstrat un
avantaj de supravieuire general fa de tratamentul secvenial.
299
CANCERUL MAMAR
TABEL 7-16. Monochimioterapia uzual n CMM nivele de activitate [62]
Rspunsuri obiective (RC+RP)
linia I (%)
linia II (%)
Citostatic
Doxorubicin
Paclitaxel
Docetaxel
Vinorelbin
Capecitabin
35-50
32-62
40-68
35-53
40-60
Monochimioterapia - opiuni:
Capecitabin (Xeloda )
1000-1250 mg/m x 2/zi (dup mese)
Se repet la fiecare 3 sptmni.
25-33
10-44
30-57
15-47
25-35
P.O.
zilele 1-14
Indicaii: CMM rezistent la taxani i antracicline, sau n care nu se pot administra antracicline.
Docetaxel (Taxotere )
60-100 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
ziua 1
ziua 1
Vinorelbin (Navelbine )
30 mg/m
Se repet sptmnal.
I.V.
ziua 1
5-Fluorouracil (5-FU)
175-250 mg/m
Leucovorin 500 mg/m
5-FU 375 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
zilele 1-2
Gemcitabina
800- 1250 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
zilele 1,8,15
sau
zilele 1-5
ziua 1
300
Cancerul mamar
Polichimioterapia - opiuni:
CMF I.V., CA, EC, CAF, FEC, TAC dac nu au fost administrate n adjuvan (vezi mai sus)
VD / VE / VF
Vinorelbin
25 mg/m
Doxorubicin
50 mg/m
Epirubicin
60 mg/m
5-Fluorouracil
600 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
zilele 1,8
ziua 1
ziua 1
ziua 1
sau
sau
EP / PC
Paclitaxel
200 mg/m
Epirubicin
90 mg/m
Carboplatin
AUC = 6
Se repet la fiecare 3 sptmni.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
sau
PD / TD
Paclitaxel
200 mg/m
Docetaxel
75 mg/m
Doxorubicin
60 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
ATC
Doxorubicin
60 mg/m
Paclitaxel
175 mg/m
Ciclofosfamid
600 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
XT
Docetaxel
75 mg/m
Capecitabin
1000 mg/m x 2/zi
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
P.O.
ziua 1
zilele 1-14
sau
301
CANCERUL MAMAR
TABEL 7-18. Chimioterapia de linia II n CMM
CE
Carboplatin
350 mg/m
Etoposid
100 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1-3
VAM
Vincristin
1 mg/m
Doxorubicin
50 mg/m/zi
Mitomicina C
10 mg/m
Se repet la fiecare 6 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1,28
zilele 1,28
ziua 1
DC
Docetaxel
100 mg/m
I.V. (perfuzie 1h)
Cisplatin
100 mg/m
I.V. (perfuzie 3h, dup 3h)
Se repet la fiecare 3 sptmni (maxim 8 cicluri).
ziua 1
ziua 1
D-CARBO*
Docetaxel
60 mg/m
I.V. (perfuzie 1h)
Carboplatin
200 mg/m
I.V. (perfuzie 30, dup 1h)
Se repet sptmnal (6 sptmni, cu 2 sptmni pauz).
ziua 1
ziua 1
PC*
Paclitaxel
175 mg/m
I.V. (perfuzie 3h)
Cisplatin
100 mg/m
I.V.
Se repet la fiecare 3 sptmni (maxim 6 cicluri).
ziua 1
ziua 2
VM*
Vinorelbin
25 mg/m
Mitomicin C
10 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
I.V. (perfuzie 3h)
zilele 1,8
ziua 1
VF
Vinorelbin
25 mg/m
5-Fluorouracil
600 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
zilele 1,8
ziua 1
VI
Vinorelbin
35 mg/m
I.V.
Ifosfamid
2000 mg/m
I.V.
zilele 1,15
zilele 1-3
zilele 1-
EI
Ifosfamid
2000 mg/m
I.V.
zilele 1,8
zilele 1,8
zilele 1,8
zilele 1,8
302
Cancerul mamar
Recomandri ESMO 2007:
303
CANCERUL MAMAR
Criterii de excludere
- metastaze cerebrale netratate
- leziuni osoase osteocondensande sau pleurezie sau ascit, ca singure semne de progresie
- cancer mamar bilateral
- boli cardiace severe (insuficien cardiac, infarct miocardic recent, tulburri de ritm necontrolate)
Scheme de tratament
- P qw x 18 + T qw
- P q3w x 6 + T qw
- D q3w + T qw
- V qw + T qw
P qw: paclitaxel 80 mg/m I.V. sptmnal; P q3w: paclitaxel 175 mg/m I.V. (perfuzie 1h) la fiecare 3 sptmni;
D q3w: docetaxel 80-100 mg/m la fiecare 3 sptmni; V qw: vinorelbin 25 mg/m sptmnal (15 mg/m dac
VAN = 750-1250/mm3 sau Tr = 50.000-90.000/mm3; amnare cu 1 sptmn sub aceste valori); T qw:
trastuzumab 4 mg/kg I.V. (perfuzie > 90) (doza de ncrcare) 2 mg/kg sptmnal (doza de ntreinere).
304
Cancerul mamar
METASTAZELE CEREBRALE
Dac metastaza este unic (examen CT, IRM) i este accesibil chirurgical, se
recomand craniotomia cu excizia leziunii. Dup intervenie se recomand iradierea
complementar a ntregului encefal (DT 30-35 Gy).
n toate celelalte cazuri, corticosteroizii i RT reprezint tratamentul de elecie.
Administrarea citostaticelor ce trec bariera hematoencefalic (BCNU, CCNU)
depinde n parte de tratamentul general la momentul diagnosticului metastazelor.
METASTAZELE HEPATICE
Dac se evideniaz numai 1-3 metastaze (ecografie, examen CT) accesibile
chirurgical, se recomand excizia leziunii/leziunilor.
n prezena icterului obstructiv, tratamentul recomandat, alturi de cel sistemic, este
iradierea hepatic (DT 25-35 Gy).
METASTAZELE OSOASE
Metastazele osoase pe oasele de susinere a greutii vor fi supuse interveniilor
chirurgicale i/sau radioterapiei n asociaie cu tratamentul sistemic [59].
RT extern paliativ (fracionat sau n doz unic) n scop antalgic reprezint o opiune
terapeutic pentru cazurile cu speran de via mai redus [49].
1600 mg/zi
300 mg/zi
P.O.
I.V.
zilnic
zilele 1-5
90 mg/zi
ziua 1
4 mg/zi
ziua 1
Pamidronat (Aredia )*
Zoledronat (Zometa )*
P.O.
I.V.
zilnic
ziua 1
305
CANCERUL MAMAR
ANEMIA
Anemia este frecvent la pacienii cu boal metastatic i poate fi agravat de
tratamentul citostatic.
Eritropoietina (la pacieni n curs de CHT, nu pentru profilaxia anemiei sau pentru a
se atinge valori-int de hemoglobin) i transfuziile de snge sau mas eritrocitar
(la pacieni cu simptome acute sau neresponsivi la eritropoietin) sunt opiuni
rezonabile n tratamentul anemiei din CMM [66].
LEUCOPENIA
n cazul leucopeniei asociate tratamentului citostatic, sau al unui istoric de
neutropenie febril iterativ dup cure prealabile de chimioterapie, se pot utiliza
factori de cretere hematopoietici (G-CSF).
Dac rata anticipat de neutropenie este crescut (risc de 20% conform ghidului
NCCN, sau 40% conform ghidului ASCO), se vor administra G-CSF profilactic [65].
AFECTAREA PSIHOLOGIC
Femeile cu CMM prezint frecvent perturbri psihologice incluznd: depresia,
anxietatea, sindromul de rspuns la stres, dificultatea n cooperare i izolarea social.
Studiile psihologice au semnalat c interveniile psiho-sociale, inclusiv tratamentul
durerii i suportul psiho-social, sunt necesare ca parte a tratamentului CMM. Datele
actuale nu permit formularea unui tip sau a unei durate optime a acestor intervenii.
Avantajul acestora asupra supravieuirii pacientelor cu CMM nu este confirmat [64].
EVALUAREA RSPUNSULUI LA TRATAMENT
Evaluarea rspunsului este recomandat dup 3 luni de HT / 2-3 cicluri de CHT, prin
examen clinic, teste sangvine i repetarea examenelor imagistice iniial cu anomalii.
Recomandare ESMO 2005: Markerii serici (CA15.3) pot fi utili n monitorizarea
rspunsului n sediile de boal dificil de msurat, dar nu trebuie utilizai ca singur
argument n decizia terapeutic. [62].
URMRIRE
Urmrirea bolnavelor tratate pentru CM se face n primul rnd prin examen clinic (la
fiecare 3-6 luni n primii 2 ani, i la 6-12 luni dup al treilea an) i mamografie (la 2
luni dup ncheierea tratamentului iniial i apoi anual), iar n cazul unei
simptomatologii suspecte (metastaze la distan), semnalat de obicei de bolnav, se
vor face examinri n consecin.
Dintre examinrile de rutin sunt recomandate opional:
hemograma
fosfataza alcalin
radioscopie pulmonar i ecografie de abdomen superior (anual)
examen ginecologic (anual)
306
Cancerul mamar
Recomandri ESMO 2005:
CM tratat curativ
Anamneza, evaluarea simptomelor i examinarea fizic la fiecare 3-6 luni timp de 3 ani,
la 6-12 luni timp de 3 ani, apoi anual (I,A); se recomand atenie la efectele secundare
pe termen lung (ex. osteoporoza). Mamografie ipsilateral (dup chirurgia conservativ)
i mamografia controlateral la fiecare 1-3 ani (III,D).
Nu se recomand ca examene de rutin la pacienta asimptomatic: hemoleucograma,
biochimia uzual, radiografia toracic standard, scintigrafia osoas, ecografia hepatic,
examenul CT toracic i abdominal sau dozarea markerilor tumorali (CA15.3, CEA) (I,A).
CM local avansat, recidivat sau metastatic
Urmrirea dup tratamentul recidivei loco-regionale se va face ca pentru CM primar.
Pacientele trebuie examinate cu o frecven care s permit cea mai bun paliaie a
simptomelor i calitate a vieii [1].
CANCERUL MAMAR N RELAIE CU SARCINA
EPIDEMIOLOGIE
Reprezint CM diagnosticat n timpul sarcinii sau n primul an postpartum, aprnd cu o
frecven de 0,2-3,8% (1:10.000-1:3.000 sarcini).
DIAGNOSTIC
Este dificil de diagnosticat, mai ales datorit modificrilor snului induse de sarcin.
Elementul cel mai important al diagnosticului este biopsia tumoral.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Conduita depinde de vrsta sarcinii i de consimmntul informat al pacientei.
Dac CM este diagnosticat n trimestrul I de sarcin, se recomand, de obicei, avortul
terapeutic i ulterior tratarea cancerului dup aceleai principii ca i la femeia
negravid. Avortul terapeutic nu modific ansele de supravieuire.
Mastectomia radical modificat este tratamentul de elecie n trimestrele I i II.
Tumorectomia (lumpectomia) i disecia axilar poate fi efectuat n trimestrul III (n
cazuri bine individualizate).
Dac CM este diagnosticat n trimestrele II sau III se recomand, de obicei,
chimioterapia (AC x 4) urmat de tratament chirurgical.
RT este contraindicat n cursul sarcinii (poate fi ns utilizat dup natere).
Chimioterapia nu se va administra n trimestrul I de sarcin.
Nici un citostatic nu este considerat sigur de administrat n cursul sarcinii.
Paclitaxel i tamoxifen sunt cert teratogene i nu vor fi utilizate n cursul sarcinii.
Administrrile trebuie spaiate, pentru a preveni neutropenia/ trombocitopenia la momentul
naterii.
PROGNOSTIC
ntruct diagnosticul se stabilete mai tardiv, stadiul de boal este mai avansat iar
supravieuirea este mai redus comparativ cu femeia negravid.
307
CANCERUL MAMAR
SARCINA DUP UN CANCER MAMAR
Dup ce pacienta a fost informat asupra posibilelor riscuri asociate, hotrrea de a
avea o sarcin i revine.
n general, se recomand o perioad de ateptare (2,5-3 ani) de la terminarea terapiei.
mutaiile genei BRCA2 (nu apare n schimb n relaie cu mutaiile BRCA1 !);
mutaiile la nivelul liniei germinale n receptorii androgeni (crs. Xq11.2-12);
nu este n relaie cu ginecomastia.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Prezentarea clinic a CM masculin este caracterizat de urmtoarele trsturi:
vrsta medie de apariie 64 ani (60-70 ani);
snul drept > stng;
stadii mai avansate la depistare: formaiuni tumorale mamare palpabile, frecvent
ulcerate (90%), modificri (20%) i scurgeri mamelonare, frecvent sangvinolente
(14%), durere la nivelul tumorii (4%), boal metastatic (3%) [6].
Asimetria, excentricitatea, duritatea, fixarea sau ulceraia snului la brbat trebuie s
ridice suspiciunea neoplaziei mamare.
Investigaii paraclinice
Mamografia - util (aceeai sensibilitate ca la femei).
Ecografia mamar - posibil util.
Examen histopatologic
Urmeaz aceleai reguli ca i n cazul CM la femei, histologia, afectarea ganglionar i
pattern-ul de diseminare hematogen fiind similare:
aproape ntotdeauna sunt carcinoame ductale infiltrative (CDI);
carcinomul lobular invaziv (CLI) apare numai n cazurile de hiperestrogenism i n
sindromul Klinefelter; nu au fost raportate diagnostice de CLIS la brbai;
toate celelalte variante de CM pot apare la sexul masculin.
308
Cancerul mamar
PROGNOSTIC
Factorii prognostici semnificativi n CM la brbat sunt:
dimensiunile tumorii;
prezena sau absena afectrii ganglionare.
Este incert dac ploidia sau fracia S se coreleaz cu supravieuirea.
Supravieuirea general este similar cu aceea a femeilor cu CM. Impresia de evoluie
mai nefavorabil dect la sexul feminin provine din tendina de diagnosticare a
neoplaziei n stadii mai tardive la brbai.
STADIALIZARE
La brbat se folosete acelai sistem de stadializare TNM (AJCC/UICC 2002) al CM [8]
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul chirurgical
Reprezint de obicei tratamentul iniial.
Mastectomia radical modificat cu disecie axilar este intervenia chirurgical
standard (datorit localizrii frecvent centrale). Lumpectomia este rareori preconizat,
deoarece nu ofer nici un beneficiu cosmetic.
Tratamentul (neo)adjuvant
Att radio-, ct i chimioterapia neoadjuvant sunt puin utilizate.
Nici o modalitate de tratament adjuvant nu a fost testat n studii clinice randomizate.
Radioterapia (RT) trebuie s urmeze de obicei interveniei chirurgicale, la 6 luni.
Chimioterapia (CHT) adjuvant utilizeaz regimul CMF sau protocoale pe baz de
antracicline sau taxani.
Cancerul mamar masculin primar este descris ca avnd n 90% din cazuri receptori
hormonali pozitivi, tamoxifen reprezentnd baza hormonoterapiei (HT) adjuvante.
Tratamentul sistemic va urma aceleai recomandri generale ca la femeile cu CM:
Pacienii cu ganglioni negativi (No)
CHT adjuvant va fi aleas n funcie de aceleai criterii ca la sexul feminin (grupa
de risc crescut) pentru c nu exist dovezi c rspunsul la tratament ar fi diferit.
HT (tamoxifen, progestine, orhiectomie) este recomandat la toi pacienii cu
receptori pozitivi (85% RE+, 70% RP+).
309
CANCERUL MAMAR
Tratamentul bolii metastatice
HT: orhiectomie, analogi LHRH antiandrogen (blocaj androgenic total), tamoxifen
(pacieni RE+), progestine, aminoglutetimid.
CHT este n general recomandat dup eecul HT, i niciodat concomitent cu aceasta.
Pestalozzi BC, Luporosi E, Jost LM, et al. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up of primary breast cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl 1):i5-i7.
Ghilezan N, Vitoc C, Gleanu MR, et al. Modaliti i rezultate terapeutice n cancerul mamar, Romnia
1990-1992. Studiu multicentric al SRRO. Radioter & Oncol Med 1996;II,3-4:1-7.
Marchant DJ. Risk factors. In: Marchand DJ, ed. Breast diseases. Philadelphia: WB Saunders & Co.,
1997:115-133.
Wood WC, Muss NB, Solin LJ, et al. Malignant tumors of the breast. n: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2005:1415-1470.
Miron L. Cancerul mamar. n: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i practic.
Iai: Editura Kolos, 2005:323-373.
Abeloff MD, Wolf CA, Wood WC, et al. Cancer of the breast. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS,
eds. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2369-2470.
Fonseca R, Hartmann LC, Petersen IA, et al. Ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med
1997;127(11):1013-1022.
Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile snului. In: UICC. TNM Clasificarea tumorilor maligne. 6th ed.
New-York: Wiley-Liss, 2002 - versiune n limba romn, Editura Ministerului Sntii 2005:131-143.
Newmann LA, Hayes DF. Evidence based management of breast cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes
DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:951-982.
Box BA, Goldberg RM. Breast cancer. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:233-253.
Mirshahidi HR, Abraham J. Breast cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook
of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:155-172.
Morrow M, Strom E, Bassett L, et al. Standard for management of ductal carcinoma in situ of the breast.
CA Cancer J Clin 2002:1252.
Ghilezan N, Peltecu GC. Indicaii i strategii terapeutice n cancerul mamar operabil. In: Peltecu GC, ed.
Tratamentul conservator al cancerului mamar incipient. Bucureti: Editura Universitar "Carol Davila"
2003:321-333.
Fisher B, Anderson S, Redmond CK, et al. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in
randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the
treatment of breast cancer. N Engl J Med 1995;333(22):1456-1461.
Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et al. Ten-year results of a comparison of conservation with
mastectomy in the treatment of stage I and II breast cancer. N Engl J Med 1995;333(14):907-911.
Renton SC, Gazet JC, Ford HT, et al. The importance of the resection margin in conservative surgery for
breast cancer. Eur J Surg Oncol 1996;22(1):17-22.
EBCTCG. Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer: an overview of the randomized
trials. N Engl J Med 1995;333(22):1444-1455.
Veronesi U, Paganelli G, et al. Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the
breast: long-term results of 3 randomized trials on 1973 patients. Eur J Cancer 1995;31A(10):1574-1579.
Perez CA, Taylor ME, Bradley J, et al. Breast: stage T1 and T2 tumors. In: Perez CA, Brady L, eds.
Principles & practice of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 2004:1331-1501
310
Cancerul mamar
20. Smith BD, Haffty BG, Hurria A, et al. Postmastectomy radiation and survival in older women with breast
cancer. J Clin Oncol 2006;24,30:4901-4907.
21. Bonnadonna G, Valagussa P, Moliterni A, et al. Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and
fluorouracil in node-positive breast cancer: the results of 20 years of follow-up. N Engl J Med
1995;332:901-906.
22. Di Leo AC, Binganzoli L, Rosselli M. Use of chemotherapy in patients with node-negative breast cancer.
n: American Society of Clinical Oncology 40th Annual Meeting Educational Book, New Orleans
2004:36-43.
23. Burdette-Radoux S. The role of anthracyclines in adjuvant chemotherapy for breast cancer. n: American
Society of Clinical Oncology 39th Annual Meeting Educational Book, Chicago 2003:53-57.
24. Winer EP, Piccart-Gebhart MJ, Rugo HS, et al. Management of HER2-positive breast cancer. In: Perry
MC, ed. American Society of Clinical Oncology 2006 Abstract Book. Atlanta: ASCO 2006: 3-14.
25. Schmidt P, Untch M, Kosse V, et al. Leuprolide acetate every-3-months depot vs. cyclophosphamide,
methotrexate and fluorouracil as adjuvant treatment in premenopausal patients with node-positive breast
cancer: The TABLE study. J Clin Oncol 2007;25(18):2509-2515.
26. Di Leo AC, Panella M, Pozzesse D. Controversies in adjuvant treatment of breast cancer: the role of
taxanes. Ann Oncol 2004;15(suppl 4):iv23-iv29.
27. Coates AS, Keshaviah A, Thurlimann B, et al. Five years of letrozol compared with tamoxifen as initial
adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of
study BIG1-98. J Clin Oncol 2007;25(5):486-493.
28. Hondt VD, Piccart M. Controversies in the adjuvant treatment of breast cancer: new adjuvant endocrine
treatment strategies. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv23-iv29.
29. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al. Meeting highlights: International Expert Consensus on the
primary therapy of early breast cancer 2005. Ann Oncol 2005;16:1569-1583.
30. Castiglione-Gersh M. Adjuvant treatment of breast cancer: sequence and duration of hormonal therapy.
Ann Oncol 2006;17(suppl 10): x51-x53.
31. Konecny GE, Thomssen C, Luk JH, et al. HER2/neu gene amplification and response to paclitaxel in
patients with metastatic breast cancer. J Nat Cancer Instit 2004;86(15):1141-1151.
32. Hortobagyi GN. What is the next standard in chemotherapy of non-metastatic premenopausal breast
cancer? In: 15th International Congress on Anti-Cancer Treatment Proceeding Book, Paris 2004:59-63.
33. Goss PE, Ingle JN, Martino S., et al. A randomized trial of letrozol in postmenopausal women after five
years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003;349:1-10.
34. Clarke M. Meta-analyses of adjuvant therapies for women with early breast cancer: the Early Breast
Cancer Trialists Collaborative Group overview. Ann Oncol 2006;17(suppl 10):x59-x62.
35. Green MC, Hortobagyi GN et al. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer
on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005;365:1687-1717.
36. Osborne CK, Ravdin PM. Adjuvant systemic therapy of primary breast cancer. In: Harris JR, eds. Disease
of the breast. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2000:599-632.
37. Mariani G, Gianni L. Adjuvant trastuzumab in early breast cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x54-x58
38. Truica CJ, Hayes DF. Early operable breast cancer - systemic management. In: Johnson S, ed.
International handbook of breast cancer. Londra: Euromed Communications, 2002: 87-105.
39. Castiglione-Gertsh M. Adjuvant treatment of breast cancer: sequence and duration of hormonal treatment.
Ann Oncol 2006;17 (suppl.10):x51-x53.
40. ORegan RM. Accumulating evidence to support the use aromatase inhibitors as adjuvant therapy in
postmenopausal women. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology Education Book, New
Orleans: ASCO 2004:16-21.
41. Wolf AC, Cianfrocca ME, Johnson SRD. Optimizing endocrine therapy for premenopausal and
postmenopausal women with breast cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology
Educational Book. Atlanta: ASCO 2006:31-38.
42. Piccart-Gebhardt JM, Bernard M, Cardoso F. Non-endocrine systemic therapies in advanced breast
cancer. Eur J Cancer 2003;1(6):287-298.
43. Tange UB, Mourisden HT. Endocrine therapy in locally recurrent and metastatic breast cancer. Eur J
Cancer 2003;1(6):275-286.
44. Thomas R. Examining quality of life issues in relation to endocrine therapy for breast cancer. Am J Clin
Oncol 2003;26(suppl.1):S40-S44.
45. Winer EP, Morrow M, Osborne CK, et al. Malignant tumors of the breast. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins 2001:1651-1717.
311
CANCERUL MAMAR
46. Beslija S, Bonneterre J, Burtein HJ et al. Consensus on medical treatment of metastatic breast cancer
(statement for Central European Cooperative Oncology Group). Breast Cancer Res Treat 2003;
81(suppl.1):S1-S7.
47. Bdulescu F, Schenker M. Hormonoterapia. In: Bdulescu F, ed. Patologia malign a glandei mamare.
Bucureti: Editura Medical, 2007:319- 352.
48. Kataja VV, Colleoni M, Brigh J. ESMO Minimum clinical recommendation for diagnosis, treatment and
follow-up of locally recurrent or metastatic breast cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl 1):i10-i13.
49. Jassen J. Chemotherapy of metastatic breast cancer: is more better? Breast Cancer Res 2003;81:37-42
50. Taylor ME, Perez CA, Mortimer JE, et al. Breast: locally advanced (T3 and T4) and recurrent tumors. n:
Perez CA, Brady L, eds. Principles & practice of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2004:1502-1553
51. Goldhirsch A., Wood WC, Senn H, et al. Meeting highlights: International Consensus Panel on the
treatment of primary breast cancer. J Natl Cancer Inst 1995;87:1141-1145.
52. Conte PF. Management of metastatic breast cancer. In: 18th International Congress on Anti-Cancer
Treatment Abstract Book. Paris 2007: 179-191.
53. Green MC, Hortobagyi GN. Chemotherapy for breast cancer. In: Hunt KK, ed. MD Anderson Cancer
Care Series - Breast cancer. New York: Springer, 2001:309-342.
54. Alen MJ, Smith IE. The role of chemotherapy in metastatic disease. In: Dixon JM, ed. Breast cancer:
diagnosis and management. Amsterdam: Elsevier, 2000:221-428.
55. Sparano JA. Cytotoxic therapy and other nonhormonal approaches for the treatment of metastatic breast
cancer. In: Pasqualini JR, ed. Breast cancer: prognosis, treatment, and prevention. New York: Marcel
Dekker, 2002:473-996.
56. National Cancer Institute - Breast cancer 2007 (PDQ): Treatment. Health Professional Version, 2006.
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
57. Gradishar WJ. Male breast cancer. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, eds. Diseases of the breast.
2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000: 661-669.
58. Morrow M, Harris JR. Local management of invasive cancer: breast. In: Harris JR, Lippman ME,
Morrow M, eds. Diseases of the breast. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2004:719-45
59. Azabuja E, Colozza M, Cardoso F, et al. Chemotherapy before or after surgery: which is better? n: 15th
International Congress on Anti-cancer Treatment Proceeding Book, Paris 2004:176-180.
60. Malik UR, Sparrano JA. Management of locally advanced breast cancer. In: Pasqualini JR, ed. Breast
cancer: prognosis, treatment, and prevention. New York: Marcel Dekker 2002:473-996.
61. Box BA, Russel CA. Breast cancer. In: Casciato D, Lowitz BB, eds. Manual of clinical oncology. 5th
ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:233-253.
62. Cardoso F, Di Leo A, Lohrish C, et al. Second and subsequent lines of chemotherapy for metastatic breast
cancer: what did we learn in the last two decades? Ann Oncol 2002;13:197-207.
63. ASCO Recommended Breast Cancer Surveillance Guidelines. J Clin Oncol 1997;15(5):2149-2156.
64. Beslija S, Burstein H, Cocquyt V, Gnant M et al. Second consensus on medical treatment of metastatic
breast cancer. Statement for CECOG. Ann Oncol 2007, 18: 215-225.
65. Leyland-Jone B, Semiglazov V, Pawliki M et al. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa
in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first line chemotherapy: a survival
study. J Clin Oncol 2005; 23: 5960-5972.
66. Piccart-Gebhart MJ, Cardoso F, Desmedt Ch et al. The evolution of treatment strategies: aiming at the
target. Primary therapy of early breast cancer. Breast 2007;16(suppl.1):S3.
67. Bergqvist J, Czene K, Hall P, et al. How to treat male breast cancer. Breast 2007;16(suppl.1):S37.
68. Brenton JD, Carey LA, Asthour A et al. Molecular classification and molecular forecasting of breast
cancer: ready for clinical application? J Clin Oncol 2005;25(29): 7361-7362.
69. Kataja VV. Recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2): ii9-ii11.
70. Bdulescu A, Bdulescu Fl. Cancerul glandei mamare la brbai. In: Bdulescu F, ed. Patologia malign
a glandei mamare. Bucureti: Editura Medical, 2007:515-528.
71. Gennari A, Sormani MP, Pronzato P, et al. HER2 Status and efficacy of adjuvant anthracyclines in early
breast cancer: a pooles analysis of randomized trials. J Natl Cancer Instit 2008; 100(1):14-20.
312
Cancerul vulvar
Cancerul vulvar
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele vulvei (CV) sunt relativ puin frecvente, reprezentnd circa 4% din totalitatea
cancerelor ginecologice (1,3% n Romnia). Survin mai frecvent n postmenopauz,
vrsta medie de apariie fiind de 65 ani (limite 50-75 ani); peste 60% dintre paciente au
vrste peste 50 ani la diagnostic, 25% depesc 70 ani i 10% 80 ani. Carcinoamele
glandelor Bartholin pot surveni la orice vrst [1,2].
Boala este asociat frecvent cu hipertensiune arterial, diabet i obezitate.
ETIOLOGIE
Nu exist o etiologie clar n CV.
Virusurile sunt suspectate de a juca un rol n dezvoltarea CV.
CANCERELE GINECOLOGICE
Sub acest termen sunt reunite 5 entiti histologice:
boala Bowen:
eritroplazia Queyrat:
boala Paget:
leziuni mici, ulcerate, cu marginile infiltrate, supradenivelate; foarte rar au aspect exofitic;
carcinomul verucos (variant rar, de joas malignitate a CSC invaziv, ce survine de obicei
la vrste mai tinere) aspect de tumor conopidiform, albicioas [3,5].
314
Cancerul vulvar
Toate leziunile vulvare se nsoesc de prurit persistent (frecvent), jen dureroas (rar,
deoarece elasticitatea zonei vulvo-vaginale poate compensa creterea de volum a
tumorii) i senzaie de arsur. Aceste simptome sunt frecvent disimulate la femeia
vrstnic, prin asocierea frecvent cu scleroza licheniform, diverse micoze, vaginite
(Trichomonas), alergii, diabet zaharat, hipotiroidism sau boli psihogene.
Elementele sugestive pentru diagnosticul de cancer vulvar sunt:
vrsta pacientei (postmenopauz);
leziune ulcerat sau infiltrativ (asociat cu prurit i durere, cu evoluie lent), uneori
leziune vegetant; adenopatie inghinal (inflamatorie sau metastatic);
leucoree abundent, scurgere sero-sangvinolent, secreii fetide (suprainfecii);
hemoragii (rare, n cazul eroziunii peretelui unui vas);
disurie sau tulburri de defecaie [3,4,5].
EVOLUIE
Cancerul vulvar se extinde iniial direct (la vagin, uretr, perineu i rect). Riscul invaziei
laterale i cel de diseminare metastatic la ganglionii inghinali/ femurali crete direct
proporional cu nivelul invaziei.
Diseminarea limfatic se face ordonat: metastazele ganglionare pelvine/para-aortice
sunt rare n absena invaziei ganglionilor inghinali/femurali. Incidena metastazelor
inghinale variaz de la 10% la pacientele n stadiul I pn la 89% la cele n stadiul IV de
boal.
Diseminarea hematogen este n general tardiv (asociat cu invazia masiv ganglionar
i/sau recidiva tumoral) [5].
STADIALIZARE
Definiiile TNM i gruparea pe stadii stabilite n ediia a 5-a TNM AJCC/UICC (1997)
nu s-au modificat n ediia a 6-a (2002).
TABEL 8-1. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor vulvei [6]
T (tumora primar)
Tx
tumora nu poate fi evaluat
To
fr dovada existenei tumorii primare
Tis
carcinom in situ
T1
tumor limitat la vulv perineu, 2 cm
T1a
T1b
T2
T3
T4
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx
ganglionii regionali nu pot fi detectai
No
fr metastaze ganglionare regionale
N1
metastaze regionale unilaterale
N2
metastaze regionale bilaterale
M (metastazele la distan)
Mo
fr metastaze la distan
M1
metastaze la distan prezente
315
CANCERELE GINECOLOGICE
Clasificarea patologic pTNM
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor cT, cN i cM
pNo Examinarea histologic a regiunii inghinale va include 6 ganglioni limfatici.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul IA
T1a
Stadiul IB
T1b
Stadiul II
T2
Stadiul III
T1-2
Stadiul IVA
T1-3
T4
Stadiul IVB
Orice T
No
No
No
No
N1
No-1
Orice N
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
PROGNOSTIC
Supravieuirea este determinat de stadiul bolii (variaz de la 98% n stadiul I la 31% n
stadiul IV) i este dependent de statusul ganglionilor inghinali (supravieuirea la 5 ani
este de 98% la pacientele cu No, respectiv de 29% la pacientele cu N+ [7].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Cancerele vulvare n stadii precoce sunt curabile prin chirurgie i/sau RT.
Pacientele cu carcinom vulvar avansat cuprind trei grupe [11]:
1-3 ganglioni pozitivi vulvectomie radical i limfadenectomie inghinal + RT
postoperatorie (supravieuire fr boal la 5 ani de 75%);
boal local avansat (afectarea uretrei/ vezicii urinare/ rectului, adenopatii bilaterale)
chirurgie, RT CHT concomitent (ans de rspuns complet de 55-75%);
metastaze la distan (primare/recidivate) terapii paliative (prognostic nefavorabil).
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Tratamentul tradiional al carcinoamelor vulvei este cel chirurgical, depinznd de tipul
histologic, extensia local i extensia la ganglionii regionali a neoplaziei. Decizia
terapeutic va avea n vedere i riscurile perioperatorii la pacientele vrstnice cu
afeciuni concomitente (HTA, diabet, obezitate, cardiopatie ischemic), sau
repercusiunile psihice i sexuale ale chirurgiei vulvei la pacientele tinere [2,3,4,6].
n carcinoamele in situ (VIN III) de tip bowenoid se va practica exereza local larg
(chirurgie / laser), iar n cele de tip bazaloid se recomand hemivulvectomia [2,3].
n boala Paget, terapia const din excizia local ampl (deoarece marginile leziunii
nu corespund cu extensia anatomic real).
n carcinoamele invazive superficiale (carcinomul verucos i CBC) se practic fie
excizia chirurgical larg a leziunii fie hemivulvectomia.
n tumorile T1-T2 cu localizare lateral, tratamentul standard este vulvectomia
radical cu disecia limfoganglionar inghinal i femural bilateral.
316
Cancerul vulvar
n tumorile T3 cu invazia uretrei, vaginului sau perineului se practic vulvectomia
radical cu limfadenectomie inghinal femural i iliac bilateral [3,4,5].
n tumorile T4 cu extensie la uter, vezic i/sau rect se poate practica vulvectomia
radical cu evisceraie pelvin anterioar/ posterioar/ total i cu limfadenectomie
inghino-femural i iliac bilateral [4].
Acest tip de intervenie chirurgical, ce comport o morbiditate i o mortalitate
postoperatorie crescute, a fost complet abandonat n prezent, fiind nlocuit cu rezultate
similare n tumorile T4 cu radio-chimioterapia [5].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) cu energii nalte (megavoltaj) a cucerit un loc din ce n ce mai
important n cancerele vulvei. n ultimii ani, RT a nceput s fie utilizat nu numai n
tumorile T3-T4 i n cele recidivate, dar i n tumorile T1-T2 (n anumite condiii de
necesitate) cu rezultate ns net inferioare chirurgiei [8].
Practic, experiena dobndit n RT cancerelor vulvare demonstreaz urmtoarele:
carcinoamele epidermoide vulvare sunt la fel de radioresponsive ca i cele de la
nivelul colului uterin;
dozele necesare pentru controlul local sunt de 50 Gy, cu fracionare standard (150200 cGy/zi x 5 zile pe sptmn);
complicaiile tardive ale RT (fibroza, atrofia, telangiectazia i necroza) sunt minime
dac fracionarea zilnic este 180 cGy, la DT > 54 Gy dar < 65 Gy;
iradierea este mai bine suportat cnd se face o ntrerupere a tratamentului de 1-2
sptmni la doza de 30 Gy (split-course), dup care se continu asociind o igien
foarte riguroas a ariei perineale
RT asociat cu chimioterapia este utilizat n tratamentul tumorilor T3-T4 ca mijloc
eficace de control al ganglionilor pelvini [8].
Tratamentul combinat: Asocierea radio-chimioterapie
Tratamentul combinat a nlocuit n prezent intervenia de vulvectomie radical cu
evisceraie pelvin, utilizat n cazurile cu T3-T4 [9].
Administrarea concomitent a radioterapiei cu 5-fluorouracil (5-FU) i cisplatin (CDDP) este considerat un standard, att n adjuvan ct i n neoadjuvan.
317
CANCERELE GINECOLOGICE
TABEL 8-2. Asocierii citostatice utilizate n cancerul vulvar
PF
Cisplatin
50 mg/m
I.V.
ziua 1
2
5-Fluorouracil
1000 mg/m
I.V. (perfuzie continu) zilele 1-4
Se repet la fiecare 3-4 sptmni, n funcie de tolerana hematologic i planificarea chirurgiei
BCM
Bleomicin
5 mg/zi
I.M.
CCNU
40 mg/zi
P.O.
Metotrexat
15 mg/zi
P.O.
Se repet un ciclu de 6 sptmni la fiecare 49 zile.
zilele 1-5,8,11,15,18,22,25,29,32
zilele 5-7
zilele 1,4,8,15,22,29
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul 0 (carcinom in situ)
Alegerea terapiei depinde de extensia bolii.
Se poate alege ntre:
terapie laser, electrorezecie cu ans, conizaie:
se pot utiliza la anumite paciente bine selectate cnd canalul endocervical este invadat,
pentru a conserva uterul i a evita radioterapia i/sau chirurgia extensiv.
este acceptabil la paciente n postmenopauz, mai ales cnd invazia a fost semnalat la
marginile interne ale marginilor de conizaie.
Stadiul I
Opiunile terapeutice sunt:
conizaia sau excizia chirurgical larg (5-10 mm):
318
Cancerul vulvar
Stadiul II
Opiunile terapeutice standard sunt:
vulvectomia radical cu limfadenectomie inghinal i femural, cu asigurarea
marginilor de rezecie fr tumor ( 10 mm) supravieuire la 5 ani de 80-90%;
RT adjuvant recomandat n urmtoarele situaii: margini de rezecie < 8 mm n
esut sntos, invazie n profunzime > 5 mm, adenopatii regionale prezente;
RT ariilor ganglionare inghinale alternativ la limfadenectomie, la pacientele care
refuz intervenia chirurgical sau nu o pot tolera datorit extensiei tumorale [3,4,5].
Stadiul III
Se pot propune urmtoarele opiuni considerate ca standard:
vulvectomie radical (modificat) cu disecie ganglionar inghinal i femural RT
postoperatorie (DT 45-50 Gy);
RT preoperatorie (DT 55 Gy) poate fi indicat n anumite cazuri pentru a ameliora
operabilitatea i a reduce amploarea rezeciei chirurgicale;
RT definitiv CHT (C-DDP/5-FU) la pacientele incapabile s tolereze vulvectomia
radical [9,12].
Stadiul IV
Stadiul IVA
Opiunile terapeutice pentru acest stadiu includ:
vulvectomie radical i exenteraie pelvin;
chirurgie urmat de RT pe vulv (DT 45-50 Gy), pentru tumorile mari rezecate cu
margini nguste de siguran oncologic:
RT preoperatorie (DT 55 Gy) concomitent cu CHT (5-FU), ulterior chirurgie radical:
RT definitiv (poate determina supravieuiri pe termen lung la femeile incapabile s
tolereze vulvectomia radical).
Boala metastatic
n cazul bolii metastatice nu exist un tratament sistemic standard recomandabil.
Pacientele pot fi propuse pentru studii clinice cu noi modaliti terapeutice [3,11].
Boala recidivat
Terapia recidivei locale const din exerez chirurgical (excizia local larg/
vulvectomie radical i exenteraie pelvin) sau prin laser cu CO2 (cnd recidiva este
superficial), cu sau fr RT adjuvant, care determin o supravieuire la 5 ani de
56% cnd nu sunt afectai ganglionii inghinali.
RT definitiv poate fi utilizat, eventual sincron cu CHT (5-FU C-DDP) atunci
cnd chirurgia nu este practicabil, dar rezultatele sunt mai modeste.
CARCINOAMELE BAZOCELULARE
CBC vulvare prezint o istorie natural similar cu cele cu localizare cutanat.
Tratamentul recomandat este excizia local larg, cu margini de rezecie n esut
sntos probate histologic [4,11].
319
CANCERELE GINECOLOGICE
MELANOMUL VULVAR
Melanoamele vulvare sunt neoplazii relativ rare, care survin preponderent la femeia
n postmenopauz. Cel mai frecvent sunt afectate labiile mici i clitorisul.
Orice leziune pigmentat localizat pe mucoasa vulvar trebuie biopsiat pentru a
ndeprta suspiciunea de melanom. Carcinomul scuamos in situ se poate prezenta ca
leziune pigmentat, astfel nct biopsia este esenial n planul de tratament.
Stadializarea i tratamentul melanomului vulvar urmeaz indicaiile formulate pentru
melanomul mucoaselor mai curnd dect cele pentru CSC vulvare.
Leziuni profunde: vulvectomie radical cu limfadenectomie inghinal i pelvin;
Leziuni limitate: excizie cu margini de rezecie de 2 cm (invazie n profunzime <7 mm),
respectiv pn la 3-4 cm (invazie n profunzime 7 mm) [11].
Anderson JM, et al. Vulvar carcinoma. Intern J Rad Oncol Biol Phys 1995; 32(5):1351-1357.
Eifel JP, Berek JS, Thigpen JT. Cancer of the cervix, vagina and vulva. n: DeVita VT Jr, Helmann S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2001:1526-1572.
3. Memarzadeh S, Farias-Eisner RP, Berek JS. Gynecologic cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of
clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2004:289-271.
4. Eifel PJ, Berek JS, Markman MA. Cancer of the cervix, vagina and vulva. n: DeVita VT Jr, Helmann S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2005:1295-1340.
5. Schink JC. Cervix, vulva, and vagina. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
based approach. New York: Springer, 2006:874-891.
6. Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. n: UICC. TNM Clasificarea tumorilor maligne.
6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002. Versiune romn, Editura Ministerului Sntii 2005:146-149.
7. Slevin NJ, Pointon RC, RaHomesley HD, et al. Prognostic factors for groin node metastasis n squamous
cell carcinoma of the vulva (a Gynecologic Oncology Group study). Gyn Oncol 1993;49(3):279-283.
8. Perez CA, Grigsby PW, Galakatos A, et al. Radiation therapy n management of carcinoma of the vulva
with emphasis on conservation therapy. Cancer 1993;71(11):3707-3716.
9. Boronow RC, Hickman BT, Reagan MT, et al. Combined therapy as an alternative to exenteration for
locally advanced vulvovaginal cancer. Am J Clin Oncol 1987;10(2):171-181.
10. Thomas GM, et al. Changing concepts in the management of vulvar cancer. Gyn Oncol 1991;42(1):9-21.
11. Annunziata CM, Birrer JM. Vulvar cancer. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook
of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:257-262.
12. Russell AH, Mesic JB, Scudder SA, et al. Synchronous radiation and cytotoxic chemotherapy for locally
advanced or recurrent squamous cancer of the vulva. Gyn Oncol 1992;47(1):14-20.
320
Cancerul vaginal
Cancerul vaginal
EPIDEMIOLOGIE
Carcinoamele vaginului (CV) sunt tumori rare, reprezentnd 1-2% din totalitatea
malignitilor ginecologice. Survin mai frecvent la femeia vrstnic (vrsta medie la
diagnostic fiind de 60 ani) i pot fi tratate eficient, iar descoperite n stadii precoce sunt
adesea curabile.
n circa 80% din cazuri, neoplazia se prezint n stadii T1-T2 i n circa 20% din cazuri
n stadii T3-T4 [1].
ETIOLOGIE
Ca i n cancerul vulvar, virusul Papilloma uman (HPV) pare a fi un factor etiologic n
unele cazuri, dar nu n toate. Neoplazia intraepitelial vaginal a fost descris dup
unele leziuni induse de virusul HIV.
Fiicele pacientelor tratate cu dietilstilbestrol (DES) n primele 18 sptmni de gestaie
prezint un risc crescut de adenocarcinoame vaginale cu celule clare. Adenoza vaginal
este prezent la circa 45% din femeile expuse la DES, iar 25% prezint anomalii
structurale uterine, cervicale sau vaginale. Aproape toate pacientele diagnosticate cu
adenocarcinom vaginal cu celule clare prezint adenoz vaginal [2].
HISTOLOGIE
Carcinoamele epidermoide (spinocelulare) reprezint 85% din totalitatea cancerelor
vulvare; carcinomul in situ este n general extrem de rar la nivelul vaginului i asociat
frecvent cu un carcinom in situ al colului uterin. Alte tipuri histologice includ:
adenocarcinoame, sarcoame botrioide, tumori de sinus endodermal, leomiosarcoame,
fibrosarcoame, melanoame, limfoame i tumori carcinoide [1,2].
Distincia histologic ntre carcinoamele epidermoide i adenocarcinoame este
important, deoarece cele dou tipuri reprezint boli distincte, fiecare cu o patogenez i
o istorie natural diferite.
CV este similar att cu cancerul vulvar, ct i cu cel cervical, n termenii invaziei directe
n esuturile din jur i metastazelor limfatice [3].
DIAGNOSTIC
Sngerarea vaginal neregulat sau scurgerile apoase profuze sunt simptomele cele
mai frecvente ale CV. n boala avansat survin simptome precum: durere pelvin sau
lombar, transpiraii la nivelul extremitilor inferioare, disurie, modificri n calibrul
fecalelor sau hematochezis.
Cancerul vaginal ocult poate fi diagnosticat prin frotiu cito-vaginal sau colonoscopie.
La pacientele cu tumori voluminoase vizibile se recomand biopsia cu pens
(examen histologic), cistoscopie, rectoscopie, ecografia ganglionilor inghinali,
pelvini, examen CT, IRM al ganglionilor inghinali, radiografie toracic standard.
La pacientele cu histologie de adenocarcinom se va acorda atenie altor posibile sedii
primare (cancer colorectal sau cancer endometrial metastatic, sau cancerul glandelor
Bartholin) [4,5].
321
CANCERELE GINECOLOGICE
STADIALIZARE
Clasificarea clinic recomandat este sistemul TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a),
rmas nemodificat din 1997.
Definiiile categoriilor T corespund stadiilor acceptate de Federaia Internaional de
Ginecologie i Obstetric (FIGO).
TABEL 8-3. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 i FIGO a cancerelor vaginale [6]
Categoria TNM
Stadiul FIGO
T (tumora primar)
Tx
To
T1
I
T2
II
T3
T4
III
IVA
Not: prezena edemului bulos nu este suficient pentru a clasifica o tumor ca T4!
M1
IVB
metastaze la distan
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx
adenopatiile regionale nu pot fi determinate
No
fr adenopatii regionale
N1
prezena adenopatiilor regionale
M (metastazele la distan)
Mx
metastazele la distan nu pot fi determinate
Mo
fr metastaze la distan
M1
metastaze la distan prezente
pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T,N i M clinice.
pNo Examinarea histologic trebuie s includ 6 ganglioni inghinali; o limfadenectomie pelvin
va include 10 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul I
T1
Stadiul II
T2-3
Stadiul IVA
T4
Stadiul IVB
orice T
No
No
No-1
orice N
orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
PROGNOSTIC
Prognosticul CV este mai nefavorabil dect cel al cancerelor cervicale sau vulvare. Au
fost identificate supravieuiri la 5 ani de 69% n stadiul I, 46% n stadiul II, 30% n
stadiul III i 18% n stadiul IV.
Pentru tumorile n stadiile T1-T2, prognosticul este nefavorabil cnd tumorile sunt
localizate n 2/3 superioare a vaginului. Se noteaz c majoritatea recidivelor survin la
nivelul pelvisului.
Prognosticul s-a ameliorat n ultimii ani datorit perfecionrii mijloacelor terapeutice,
prin rafinarea tehnicilor de radioterapie ce implic i brahiterapia [3,7].
322
Cancerul vaginal
PRINCIPII DE TRATAMENT
Chirurgia are un loc limitat n tratamentul CV, radioterapia extern cu energii nalte
reprezentnd tratamentul de elecie.
Chimioterapia prezint indicaii rare (n general ca terapie de paliaie), asemntoare cu
cele din carcinoamele de col uterin.
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul 0 (carcinom in situ)
Se va avea n vedere c tumorile pot fi multifocale i frecvent coexist cu neoplasme de
col uterin.
Opiunile terapeutice determin rezultate similare i const n:
excizia larg cu sau fr gref cutanat;
colpectomie parial/ total cu gref cutanat (boala multifocal sau extins);
chimioterapia topic intravaginal cu 5-fluorouracil (5-FU) crem 5%;
instilaii de 5-FU 5 g sptmnal, 10 sptmni:
5-FU este mai puin eficient n tumorile cu hiperkeratoz [1,2,4].
recomandat pentru tumorile puin difereniate sau infiltrante ce prezint un risc crescut de
metastazare n ganglionii regionali
323
CANCERELE GINECOLOGICE
Stadiul II
Opiunile terapeutice sunt identice n carcinoamele epidermoide i adenocarcinoamele
vaginale [1,2,7].
Se recomand:
asocierea de brahiterapie i RT extern (DT 70-80 Gy pe tumora primar, 45-50 Gy
pe ariile ganglionare pelvine i/sau inghinale);
chirurgie radical (colpectomie radical/ exenteraie pelvin) RT postoperatorie.
Stadiul III
Opiunile terapeutice sunt identice n carcinoamele epidermoide i adenocarcinoamele
vaginale [1,2,7].
Se recomand:
RT extern (DT 50 Gy n 5-6 sptmni) asociat cu curieterapie interstiial i/sau
intracavitar (pn la DT 75-80 Gy / tumora primar, i 55-60 Gy / peretele pelvin);
asocierea chirurgiei cu radioterapia (rar).
Stadiul IVA
Opiunile terapeutice sunt identice n carcinoamele epidermoide i adenocarcinoamele
vaginale, i sunt aceleai cu cele disponibile n stadiul III de boal [1,2,7].
Stadiul IVB
Terapia standard nu este precizat. Opiunile terapeutice sunt identice n carcinoamele
epidermoide i adenocarcinoame.
Se poate lua n discuie:
RT paliativ (pentru controlul simptomelor), cu sau fr chimioterapie;
includerea n eventuale studii clinice, n scopul ameliorrii rezultatelor actuale.
Boala recidivat
n situaia recidivei pelvine centrale se recomand un tratament de salvare, prin
exenteraie pelvin [3].
MELANOMUL VAGINAL
Melanomul mucoasei vaginale este foarte rar, dar prognosticul su este nefavorabil n
numeroase cazuri. Vrsta median la diagnostic este de 58 ani, majoritatea pacientelor
prezentndu-se n stadiul Clark IV. Metastazele hematogene sunt frecvente, iar
supravieuirea la 5 ani este de numai 10%.
Tratamentul cel mai frecvent necesar este exenteraia pelvin anterioar/ posterioar/
total pentru a obine margini de rezecie adecvate n jurul leziunii melanice [7,9].
SARCOMUL VAGINAL
Sarcomul vaginal este extrem de rar i n general este tratat prin asocierea rezeciei
chirurgicale cu RT postoperatorie.
Rabdomiosarcomul embrionar (varianta pediatric a sarcomului vaginal) trebuie
tratat prin asocierea CHT neoadjuvante cu RT i, n unele cazuri, cu chirurgia [7].
324
Cancerul vaginal
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Eifel PJ, Berek JS, Markman MA. Cancer of the cervix, vagina and vulva. n: DeVita VT Jr, Helmann S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2005:1295-1340.
Memarzadeh S, Farias-Eisner RP, Berek JS. Gynecologic cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of
clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:289-271.
Berek JS, Hacker NF. Practical gynecology oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, Wilams &
Wilkins, 2000:604-605.
Dixit S, Singhal S, Baboo HA. Squamous cell carcinoma of the vagina: a review of 70 cases. Gyn Oncol
1993;48(1):80-87.
Eddy GL, Marks RD, Miller MC, et al. Primary invasive vaginal carcinoma. Am J Obst Gyn 1991;
165(2):292-298.
Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. n: UICC. TNM Clasificarea tumorilor maligne.
6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 - versiune n limba romn, Editura Ministerului Sntii 2005:146149.
Schink JC. Cervix, vulva, and vagina. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
based approach. New York: Springer, 2006:874-891.
Stock RG, Chen ASJ, Seski JA. A 30-year experience in the management of primary carcinoma of the
vagina: analysis of prognostic factors and treatment modalities. Gyn Oncol 1995;56:54.
Eifel JP, Berek JS, Thigpen JT. Cancer of the cervix, vagina and vulva. n: DeVita VT Jr, Helmann S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wikins, 2001:1526-1572.
325
CANCERELE GINECOLOGICE
HISTOLOGIE
Carcinoamele scuamocelulare (epidermoide) reprezint neoplazia cea mai frecvent a
colului uterin (80%), fiind urmate n ordinea frecvenei de adenocarcinoame (6%) i
carcinoamele adenoscuamoase (< 2 %).
Variante mult mai rare sunt carcinoamele cu celule mici / fusiforme, sarcoamele etc. [5].
DIAGNOSTIC
Carcinoamele in situ i microinvazive (stadiul precoce) sunt asimptomatice n marea
majoritate a cazurilor. Diagnosticul precoce este posibil n aceste cazuri numai cu
ajutorul examenului citologic i al colposcopiei [3,5].
326
IA
IA1
IA2
IB
IB1
IB2
T2
II
T2a
T2b
IIA
IIB
T3
III
T3a
T3b
T4
IIIA
IIIB
IVA
Not: prezena edemului bulos nu este suficient pentru a clasifica o tumor ca T4!
M1
IVB
327
CANCERELE GINECOLOGICE
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx
ganglionii regionali nu pot fi evaluai
No
fr adenopatii regionale metastatice
N1
metastazele regionale ganglionare sunt prezente
M (metastazele la distan)
Mx
prezena metastazelor la distan nu poate fi determinat
Mo
absena metastazelor la distan
M1
prezena metastazelor la distan
Clasificarea patologic pTNM
Categoriile pT, pN, pM corespund celor T, N, M clinice.
No Examinarea histologic a ganglionilor trebuie s includ minim 10 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Stadiul IA
T1a
Stadiul IA1
T1a1
Stadiul IA2
T1a2
Stadiul IB1
T1b1
Stadiul IB2
T1b2
Stadiul IIA
T2a
Stadiul IIB
T2b
Stadiul IIIA
T3a
Stadiul IIIB
T1-3a
T3b
Stadiul IVA
T4
Stadiul IVB
Orice T
No
No
No
No
No
No
No
No
No
N1
Orice N
Orice N
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
PROGNOSTIC
Factorii prognostici cei mai importani pentru CC sunt: stadiul bolii (rol determinant),
volumul i gradul de difereniere tumoral, forma histologic, diseminarea limfatic i
invazia vascular. Ali factori cu rol prognostic pentru supravieuire sunt statusul
general al pacientelor i starea de nutriie [7,8,9,10].
Complicaia major este ureterohidronefroza, cu evoluie spre insuficien renal.
Pacientele anemice rspund slab la RT, iar cele cu alterri ale funciilor imune nu
rspund la tratament.
Supravieuirea general la 5 ani pentru cancerul de col uterin este de 50%, ratele de
supravieuire n funcie de stadiul bolii fiind de:
95-100% n stadiul IA
75-90% n stadiul IB i IIA
55% n stadiul IIB
10-50% n stadiul III
< 5% n stadiul IV [5,11]
Este descurajator faptul c n ciuda progreselor n tehnologia i planning-ul RT actuale
i n stadializarea CC, ratele de supravieuire nu s-au ameliorat n ultimii 30 de ani!
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul CC este diferit ntre cele dou grupuri distincte de paciente: cele cu stadii
precoce (0 i I) i cele cu stadii avansate (II, III i IV) de boal.
328
RT radical ,,definitiv
RT adjuvant (postoperatorie) sau neoadjuvant (preoperatorie)
RT paliativ
RT extern
implantarea interstiial/ endocavitar (curieterapie, brahiterapie)
Radioterapia extern
Radioterapia extern (RTE) adjuvant const n iradierea cu energii nalte a unui volum
int de ordinul II, la interval de 4-6 sptmni dup intervenia chirurgical
(histerectomie total cu anexectomie bilateral i biopsie din ganglionii pelvini).
Se recomand cnd ganglionii sunt histologic pozitivi, parametrele sunt pozitive sau
marginile de rezecie sunt pozitive (se poate aduga brahiterapie vaginal, cnd sunt
pozitive cele vaginale). Se obin supravieuiri fr boal la 5 ani de 70-80%.
RT abdominal total (whole abdominal iradiation) trebuie luat n considerare la
paciente cu risc crescut (citologie pozitiv la spltura peritoneal sau micrometastaze
n abdomenul superior).
Volumele int de iradiat se stabilesc pe simulator; acestea pot fi:
de ordinul I: tumora primar
de ordinul II: pelvis ganglioni pelvini
de ordinul III: ganglioni para-aortici
329
CANCERELE GINECOLOGICE
Brahiterapia (curieterapia)
Brahiterapia permite suplimentarea dozei (boost) la nivelul tumorii, la 2-3 sptmni
dup RTE. Se produce o distribuie omogen a energiei nalte ce trateaz vaginul
superior, cervixul i cavitatea uterin. Prin sumarea RTE cu brahiterapie LDR (40-60
cGy/h), DT n punctul A va ajunge la 75-80 Gy.
Plasarea dispozitivului de ctre un practician experimentat prezint o importan vital.
Doza maxim este asigurat n vecintatea imediat a implantelor, scznd brusc cu
distana.
Tratamentul determin n stadiul IB rezultate comparabile cu cele obinute prin
chirurgie radical.
Brahiterapia low-dose rate (LDR) a reprezentat modalitatea de abord tradiional, actual
brahiterapia high-dose rate (HDR) fiind din ce n ce mai utilizat.
Trei studii randomizate au demonstrat eficacitatea comparabil a brahiterapiei LDR cu aceea
HDR n termenii controlului local, ultima prezentnd i avantajul evitrii expunerii personalului
medical la iradiere prin scurtarea timpului de iradiere.
Dac brahiterapia nu este tehnic posibil sau invazia parametrelor este masiv, se
recurge la RTE pe volume int mai reduse, pn la DT 70 Gy [12].
Brahiterapia asociat cu RTE preoperator
Este un protocol terapeutic ce combin preoperator RT intracavitar (iradierea n
tandem uterin i colpostat intravaginal cu un aplicator standard Fletcher, DT 20-25 Gy
n punctul A) cu cea extern (DT 45-50 Gy, fracionare standard, cmpuri multiple),
pentru a aduce DT de 80-90 Gy la suprafaa vaginal. Supravieuirea la 5 ani este de
80%, iar controlul loco-regional de 90%.
Radio-chimioterapia concomitent definitiv
Se utilizeaz brahiterapia intracavitar (fie LDR, utiliznd 137Cs, fie HDR, cu 192Ir), plus
RTE pelvin concomitent cu CHT (cisplatin 5-FU) (vezi Chimioterapia).
Asocierea concomitent a RT-CHT conduce la o frecven crescut a efectelor
secundare (ex. complicaiile intestinale 4%) comparativ cu fiecare din acestea separat.
Chimio-radioterapia concomitent reprezint standardul actual de tratament n CC local
avansate (stadiile IIB, III, IVA) [3,7,11].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia paliativ
Chimioterapia singur nu se administreaz cu viz curativ n CC recidivat / metastatic.
Monoterapia
Ratele de rspuns dup monoterapie n CC sunt 40%, cu durat <6 luni. Citostatice
relativ active sunt derivaii de platin, taxanii, irinotecan, topotecan, gemcitabina.
Cisplatin 20 mg/m2/zi, 5 zile a fost considerat timp de dou decenii un standard terapeutic (rate de
rspuns obiectiv de 20%, supravieuire fr progresie de la 3 la 5 luni i supravieuire general de
6 luni), i rmne actual cel mai eficient citostatic n monoterapia CC metastatic/ recidivat.
Contrar rezultatelor altor citostatice istorice, cisplatin poate obine rspunsuri complete (RC) la
10% din paciente, i determin remisiuni la 25% dintre pacientele care nu au fost tratate cu CHT.
Durata rspunsului este ns nesatisfctoare (4-6 luni) i supravieuirea median a pacientelor
responsive este de circa 7 luni. Efectele secundare ale cisplatin (nefro- i otoxicitatea) poate fi
particular important [13,14].
La pacientele cu funcie renal compromis, carboplatin poate reprezenta o opiune rezonabil.
330
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1-5
I.V.
ziua 1
sau
Carboplatin
400 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
RR 15% (RC 6%)
Ifosfamid
5000 mg/m
I.V. (perfuzie 24h)
Se repet la fiecare 3 sptmni (6 cicluri).
zilele 1-3
Epirubicin
60-90-120 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
ziua 1
Dibromdulcitol
180 mg/m/zi
P.O.
Se repet la fiecare 4 sptmni (2 cicluri).
zilele 1-10
Vindesin
2 mg/m
Se repet sptmnal.
I.V.
zilele 1-2
Paclitaxel
170 mg/m
I.V. (perfuzie 24h)
250 mg/m
I.V. (perfuzie 3h)
Se repet la fiecare 3 sptmni (2 cicluri).
ziua 1
ziua 1
sau
ziua 1
ziua 1
sau
Irinotecan
100 mg/m
I.V.
150 mg/m
I.V.
Se repet sptmnal, respectiv la fiecare 2 sptmni.
RR 24% (RC 9%)
Vinorelbin
30 mg/m
Se repet sptmnal (12 cicluri).
ziua 1
I.V.
zilele 1-5
I.V.
ziua 1
Linia II de tratament
Topotecan
1.5 mg/m/zi
Se repet la fiecare 3 sptmni.
RR 12.5% (RC 2.5%)
Gemcitabin
800 mg/m
Se repet sptmnal (3 cicluri).
RC 0%; RC+RP 8%
331
CANCERELE GINECOLOGICE
Polichimioterapia
Asociaiile chimioterapice par s amelioreze rezultatele fa de monochimioterapia cu
cisplatin [13].
Cisplatin cu topotecan este prima asociere documentat (studiu pe 294 paciente) ca determinnd
un beneficiu de supravieuire statistic semnificativ comparativ cu administrarea de cisplatin singur
(9.4 luni vs. 6.5 luni); n unele cazuri este ns necesar fie reducerea dozelor, fie asocierea
G-CSF datorit leucopeniei [21].
Asocierea cisplatin, ifosfamid, paclitaxel a obinut RR n 67% din cazuri (RC n 33%), dar fr
impact asupra supravieuirii [15].
Asocierea cisplatin cu ifosfamid determin o frecven mai crescut a RC fa de cisplatin singur
(12,6% vs. 6,4%), i un interval mai lung pn la progresia bolii, fr a influena supravieuirea
general (studiu GOG).
Adenocarcinoamele sunt mai puin chimiosensibile; asocierea cisplatin cu taxani sau mitomicin C
poate fi considerat standard de tratament n aceste cazuri [20].
ziua 1
zilele 1-3
Carboplatin
AUC 4
I.V.
ziua 1
Ifosfamid
1600 mg/m
I.V. (perfuzie 8h)
ziua 13
332
STRATEGIE TERAPEUTIC
Leziunile displazice
CIN I: leziunile vor fi urmrite periodic (frotiu citovaginal repetat, colposcopie)
57% dintre aceste leziuni regreseaz; n caz contrar, se vor trata ablativ.
CIN II-III: terapii ablative (criochirurgie, terapie laser cu CO2, electrocoagulare
diatermic, excizie prin procedur electrochirurgical [LEEP] cu electrozi de
radiofrecven cu curent alternativ)
leziunile cu risc sczut (low-grade) sau CIN II cu zona leziunii bine vizibil
colposcopic: terapii ablative sau urmrire riguroas la fiecare 6 luni.
Biopsia tip core este preferat pentru leziunile care nu pot fi urmrite adecvat colposcopic sau
cnd se suspecteaz histologia de adenocarcinom.
Dac pacienta prezint alte indicaii ginecologice pentru histerectomie (ex. fibrom),
aceasta se va efectua ca gest extrafascial (tip I) pe cale abdominal [5, 13].
333
CANCERELE GINECOLOGICE
Stadiul 0
Tratamentul corect al CC in situ (carcinoamele preinvazive) trebuie s determine
vindecarea la aproape 100% din cazuri. Opiunile terapeutice includ:
conizaia, terapia laser cu CO2, excizia electrochirurgical, crioterapia;
histerectomia simpl pe cale vaginal sau abdominal:
brahiterapia intracavitar:
RTE (doze standard, 40-50 Gy) poate fi urmat de brahiterapie (doze de 40-50 Gy n punctul
A), pentru a atinge DT 80-90 Gy n punctul A.
n funcie de extensia bolii se poate efectua o suplimentare cu RTE pe parametru (pn la
DT 60 Gy n punctul B), urmat de brahiterapie [13].
Stadiul IA1
Riscul de recidiv i de metastaze ganglionare n stadiile microinvazive (IA) este de
1%, iar cel de deces este de 0.2% [5].
Recomandrile terapeutice actuale sunt:
conizaia:
poate rmne unica metod terapeutic atunci cnd profunzimea invaziei este < 3 mm i nu
se semnaleaz invazia vascular/ limfatic, iar marginile sunt histologic negative.
se recomand mai ales la femeile tinere, care doresc s rmn fertile.
se prefer cisplatin 40-50 mg/m2 I.V. (perfuzie 30), zilele 1, 8, 15, 22, 29, 35, 42, asociat
simultan cu RT extern.
335
CANCERELE GINECOLOGICE
RT intracavitar i RT extern pelvin asociat cu chimioterapie pe baz de cisplatin
5-FU.
Mrimea tumorii primare reprezint un important factor prognostic i trebuie evaluat
atent ca factor de decizie n alegerea tratamentului optim.
Dup stadializarea chirurgical, pacientele cu adenopatii para-aortice de volum redus
pot fi vindecate: n RT de linia I se indic includerea ganglionilor para-aortici n cmpul
de iradiere.
Stadiul IVB
Nu exist un tratament considerat standard n stadiul IVB de CC care s determine o
paliaie eficace. Asocierile chimioterapice par s amelioreze rezultatele comparativ cu
monoterapia n tratamentul cancerelor cervicale avansate sau recidivate.
Toate pacientele n acest stadiu sunt candidate pentru studii clinice ce testeaz mono-sau
polichimioterapia n protocoale de faz I i II.
Opiunile terapeutice sunt:
radioterapia - poate fi utilizat pentru paliaia fie a bolii localizate pelvin central, fie a
metastazelor la distan.
chimioterapia - citostaticele utilizate sunt: cisplatin (RR 15-25%), ifosfamid (RR 1531%), paclitaxel (RR 17%), irinotecan (RR 21% la pacienii tratai prealabil cu
chimioterapie); se prefer asocieri de tip ifosfamid cu cisplatin (RR 40%), paclitaxel
cu cisplatin (RR 46%) sau cisplatin cu gemcitabin (RR 41%) [23].
Boala recidivat
Ratele generale de recidiv (pentru toate stadiile de CC) sunt de 35%.
Numai 10-20% din pacientele cu stadiul IB prezint recidiv local; cnd sunt invadai
ganglionii regionali, procentele de recidiv cresc cu 45-60%.
Recidivele survin cu mare probabilitate n primii 2-3 ani dup tratamentul iniial, iar
majoritatea pacientelor decedeaz cu boal n evoluie.
Recidivele trebuie tratate, n general, n funcie de sediul lor i de tratamentul iniial
administrat (chirurgie sau radioterapie).
Recidivele pot fi locale centrale (ce pot fi rezecate i deci curabile), regionale (situate n
pelvis dar nerezecabile, extinse la peretele pelvin sau la ganglionii limfatici) sau la
distan.
Recidivele locale centrale n regiuni prealabil iradiate pot fi abordate prin chirurgie
ultraradical exenteraia pelvin (ar putea oferi rate de supravieuire la 5 ani de 3262% la anumite paciente selectate, cnd marginile de rezecie sunt negative).
Exenteraia pelvin este mutilant fizic i psihic, grevat de morbiditate i mortalitate
crescut, ceea ce o face aplicabil numai cu intenie curativ [16].
Nu exist un tratament standard pentru CC recidivate n afara cmpului de iradiere.
Recidivele dup chirurgia iniial pot fi abordate prin radioterapie (n asociaie sau nu
cu chimioterapia cu 5-FU mitomicin C) poate vindeca 40-50% dintre pacieni.
Chimioterapia poate fi utilizat pentru paliaie i include aceleai citostatice utilizate
n stadiul IVB.
336
Byers LJ, Fowle M, Twiggs LB. Uterus. n: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical
Oncology. 2nd ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:1987-2012.
De Paolo G. Neoplasie della cervice uterina. n: Bonadonna G, Robustelli della Cuna C., Valagussa P,
eds. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1099-1119.
Eifel PJ, Berek JS, Markman MA. Cancer of the cervix, vagina and vulva. n: DeVita VT Jr, Helmann S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wikins, 2005:1295-1341.
Granai CO, Walter H, Robert D. Gynecologic cancer. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins, 2003:294-326.
Memarzadeh S, Farias-Esner RP, Berek JS. Gynecologic cancer. n: Casciato D, ed. Manual of clinical
oncology, 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004: 254-286.
Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. n: UICC. TNM Clasificarea tumorilor maligne.
6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 Versiune romn, Editura Ministerului Sntii 2005:154-160.
Russel AH, Seiden MV, Duska LR, et al. Cancer of the cervix, vagina and vulva. n: Abeloff MD, ed.
Clinical oncology, 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2217-2272.
Berek JS, Hacker NF. Practical gynecology oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2000:604-605.
337
CANCERELE GINECOLOGICE
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Breibach GP. Cervical cancer. n: Preiss J, ed. Cancer therapy - pocket guide, Mnchen: Zuckschwerdt
Publishers Ltd., 2000:183-186
Schink JC. Cervix, vulva, and vagina. n: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New
York: Springer, 2006:874-891.
Eifel JP, Berek JS, Thigpen JT.- Cancer of the cervix, vagina and vulva. n: DeVita VT Jr, Helmann S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wikins, 2001:1526-1572.
Posadas EM, Koty HL. Cervical cancer. n Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of
clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 245-255.
Rose PG. Concurrent chemoradiation for locally advanced carcinoma of the cervix: where are we in
2006? Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x224-x229.
Lanciano R, Calkins A, Bundy BN. Randomised comparison of weekly cisplatin or protracted venous
infusion of fluorouracil in combination with pelvic radiation in advanced cervix cancer: a Gynecologyc
Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005;23(33):8289-8295.
Miron L. Cancerul de col uterin. n: Miron L, Ingrith Miron I, eds. Oncologie clinic. Bacu: Editura
Egal, 2001:685-714.
Chi DS, Lanciano RM, Kudella AP. Cervical cancer. n: Pazdur R, ed. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:419-448.
Miron L. Cancerul de col uterin. n: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i
practic. Iai: Editura Kolos, 2005:373-379.
Miron L, Gheorghi E, Tomooiu DS. Chimioterapia cancerelor de col uterin. Rev Obst Ginecol 1996;
XLIV:31-38.
Miron L. Cancerele ginecologice feminine. n: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului ghid practic.
Iai: Editura Tehnopress, 2003:206-215.
Green JA, Lainakis G. Cytotoxic chemotherapy for advanced or recurrent cervical cancer. Ann Oncol
2006;17(suppl.10):x230-x232.
Long HJ, Bundy BN, Grendys EC Jr. Randomised phase III trial of cisplatin with or without topotecan in
carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005;23:4626-633.
National Cancer Institute - Cervical cancer (PDQ): Treatment. Health Professional Version 2006.
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
Long III HJ. Management of metastatic cervical cancer: review of the literature. J Clin Oncol 2007;
25(20):2966- 2974.
Monk BJ, Tewari KS, Koh WJ. Multimodality therapy for locally advanced cervical carcinoma: state of
the art and future directions. J Clin Oncol 2007;25(20):2952-2965.
338
menarha precoce, menopauza tardiv (menopauza la >52 ani crete riscul de CE x 2.4).
339
CANCERELE GINECOLOGICE
Investigaii paraclinice
Ca investigaii diagnostice pot fi utile: histeroscopia (definete mrimea i poziia
uterului, localizarea i extensia neoplaziei intrauterine), chiuretajul endocervical cu
biopsie endometrial, chiuretajul fracionat sub anestezie general, ecografia
transvaginal i frotiul cito-vaginal (valoare limitat).
n majoritatea cazurilor, dac uterul nu prezint dimensiuni crescute i nu exist
semnele extensiei extrauterine a bolii, investigaiile de rutin const n radiografie
toracic i examene hematologice i biochimice uzuale.
Investigaiile stadiale mai complexe precum examenul CT, examenele radiografice cu
bariu, cistoscopia, ecografia abdomino-pelvin, urografia sunt indicate la pacientele ce
prezint semne ce sugereaz extensia bolii la alte organe i sisteme.
Imagistica prin rezonan magnetic (IRM) este util n evaluarea profunzimii invaziei
miometriale.
STADIALIZARE
Clasificrile utilizate n cancerul de endometru sunt clasificarea TNM AJCC/UICC din
1997, care a rmas nemodificat n noua clasificare din 2002 (ediia a 6-a), i
clasificarea FIGO din 1988 [4].
TABEL 8-7. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 i FIGO 1988 a CE
Categoria TNM
Stadiul FIGO
T (tumora primar)
Tx
tumora primar nu poate fi evideniat
To
fr evidena tumorii primare
Tis
0
CIS (carcinom preinvaziv)
T1
I
tumor limitat la corpul uterin
T1a
T1b
T1c
IA
IB
IC
T2a
T2b
IIA
IIB
T2
II
T3 i/sau N1
IIIA
T3b
N1
IIIB
IIIC
T4
M1
III
T3a
IVA
IVB
N (adenopatiile loco-regionale)
Ganglioni regionali (categoria N) sunt considerai cei pelvini (hipogastric, obturator i iliac intern), cei
iliaci comuni i externi, cei parametriali i sacrai i cei paraaortici.
No
absena adenopatiilor regionale metastatice
N1
adenopatii metastatice prezente
pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T,N i M clinice.
pNo - Este necesar examinarea a cel puin 10 ganglioni pelvini.
340
No
No
No
No
No
No
No
No
N1
orice N
orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
PROGNOSTIC
n prognosticul carcinoamelor de endometru sunt implicai factori:
uterini:
extrauterini:
invazia anexelor
pozitivitatea citologiei peritoneale
metastaze ganglionare pelvine i para-aortice
localizarea bolii extrauterin (anexe vs. vagin vs. ganglioni limfatici)
invazie tumoral a >50% din grosimea miometrului, a istmului i colului uterin, sau a
anexelor i/sau altor structuri extrauterine
variante histologice seroase cu celule clare nedifereniate, sau scuamoase
ganglioni retroperitoneali vizibili sau palpabili
341
CANCERELE GINECOLOGICE
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) i asum un rol important n CE, ca:
intervenie postoperatorie pe ganglionii pelvini i vagin (tratament adjuvant);
tratament unic (definitiv, curativ) la pacientele n stadiul I de boal neoperabile nici
pe cale vaginal (eventualitate extrem de rar!);
terapie paliativ la pacientele cu boal local avansat (stadiul III-IVA) [2,5,6,10].
Radioterapia postoperatorie
Se administreaz RT extern cu energie nalt (DT de 44-50 Gy n 5-7 sptmni) pe
volumele int: ganglionii pelvini, ganglionii lomboaortici, vaginul n totalitate.
Se poate administra o doz suplimentar (boost) de 5-10 Gy, numai pe sediile unde
au fost demonstrate metastazele ganglionare.
Radioterapia definitiv
Se administreaz RT extern pe volumul tumoral pelvin (DT 44-50 Gy n 5-6
sptmni) i curieterapie endocavitar.
Acelai tratament se va efectua n recidivele vaginale.
Acest tratament este justificat cnd riscul operator depete 10-15%. Rezultatele RT
definitiv (sub aspectul controlului local i al ratelor de supravieuire) sunt n general
bune, mai ales n relaie cu stadiul clinic precoce, o variant histologic puin agresiv i
utilizarea brahiterapiei n completarea tratamentului.
Supravieuirea fr boal la 5 ani se situeaz ntre 87.8% (stadiul I) i 49% (stadiul
IVA), iar controlul local la 10 ani pentru aceleai stadii a fost de 87%, i respectiv 68%.
Brahiterapia (curieterapia) endocavitar
Prin metoda after-loading HDR n tandem se administreaz o doz intracavitar de
40-50 Gy n punctul A.
La pacientele cu boal avansat, cu uter mare sau cu un tip histologic mai agresiv, se
administreaz att RT intrauterin (DT 30-35 Gy n punctul A) ct i RTE pelvin
(DT 40-50 Gy); DT cumulativ (RTE + brahiterapie) nu trebuie s depeasc 80 Gy.
Frecvena complicaiilor atribuite RT atinge 4-5% prin brahiterapia singur, i 10-15%
prin asocierea RT externe [3].
Tratamentul sistemic: Hormonoterapia
Cancerul endometrial exprim frecvent att receptori hormonali estrogeni (RE), ct i
progesteronici (RP), iar expresia crescut de RP se coreleaz invers proporional att cu
stadiul bolii ct i cu gradul de difereniere tumoral, fiind totodat un factor de
prognostic independent (n unele studii) n stadiile precoce de CE.
Agenii hormonali utilizai n CE sunt:
342
343
CANCERELE GINECOLOGICE
Ifosfamid 1.2 g/m/zi I.V., 5 zile consecutiv, asociat cu uromitexan (MESNA) ca uroprotector,
determin rspunsuri complete (RC) n 6% din cazuri i rspunsuri pariale (RP) n 18% din
cazuri (studiu GOG).
Paclitaxel 250 mg/m I.V. (perfuzie 24h) repetat la fiecare 3 sptmni, asociat cu factori de
cretere, a determinat RC n 14% din cazuri i RP n 21% din cazuri (studiu GOG).
Epirubicin 25-20 mg/m, 3 zile consecutiv, repetat la fiecare 3 sptmni, a determinat RC n
9,5% din cazuri i RP n 18% din cazuri (studiu EORTC) [10].
Monoterapia cu topotecan (0,8 mg/m2/zi vs. 1,5 mg/m2/zi, 5 zile consecutiv) este tolerabil la
pacientele cu CE metastatice/ recidivate chimionaive, dar cu RT prealabil (studiu ECOG) [11].
Polichimioterapia
n general se accept c polichimioterapia determin rate de rspuns (RR) crescute fa
de monoterapie i este de preferat la pacientele cu status bun de performan.
Comparativ cu monochimioterapia, rspunsurile la asocierile chimioterapice au o durat
de 4-8 luni i sunt asociate cu o supravieuire medie < 9-12 luni [11].
Intenia tratamentului este ns paliativ, iar decizia privind alegerea regimului trebuie
bazat pe necesitile individuale i acceptul pacientei la toxicitate semnificativ [2].
Dei asocierea cisplatin, doxorubicin, ciclofosfamid (PAC) a determinat RR global (RC+RP) de
45%, iar asocierea paclitaxel, epirubicin, cisplatin a obinut n studii recente rspunsuri globale n
85% din cazuri (RC 46%, RP 38%), nu exist dovezi clare c polichimioterapia poate ameliora
semnificativ rezultatelor fa de monoterapie [10,12].
Asocierea doxorubicin-cisplatin este standardul actual; dei are un impact de asemenea minim
asupra supravieuirii la majoritatea pacientelor; produce ns un grad mai redus de neuro- i
hematotoxicitate, ce nu reclam utilizarea G-CSF, ca n cazul asociaiilor citostatice triple.
I.V.
ziua 1
Epirubicin
20-25mg/m/zi
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
zilele 1-3
Ifosfamid
1.2 g/m/zi
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
zilele 1-5
Paclitaxel
250 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
ziua 1
344
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
ziua 1
ziua 1
STRATEGIE TERAPEUTIC
Hiperplazia endometrial
histerectomia total abdominal sau salpingo-ovarectomia bilateral reprezint
tratamentul de elecie pentru pacientele cu hiperplazie endometrial persistent
(eecul terapiei corecte cu progestine).
Stadiul I
Terapia trebuie individualizat dup cum urmeaz [3]:
Boala de risc sczut: stadiul IA, IB (sau IC cu grad de difereniere crescut G1):
histerectomie total pe cale abdominal cu salpingo-ovarectomie bilateral este
considerat adecvat, dac nu exist contraindicaii medicale (ex. obezitate morbid),
la paciente cu:
345
CANCERELE GINECOLOGICE
Boala de risc crescut: stadiul IB cu G3, stadiul IC cu G2 sau orice stadiu cu G3:
histerectomie total cu anexectomie bilateral i limfadenectomie selectiv;
RT adjuvant (DT 45-50 Gy);
RT singur dac exist contraindicaii pentru intervenia chirurgical.
Stadiul II
Tratamentul stadiilor II cuprinde numeroase modaliti de asociere a RT
intracavitare i RT externe (pre-/postoperatorii) cu histerectomia i salpingoovarectomia bilateral.
Cnd este identificat histologic prezena invaziei stromei colului uterin, se
recomand RT adjuvant (RT extern i iradierea endovaginal).
Extensia la colul uterin crete riscul de interesare a ganglionilor pelvini (30%), a
vaginului i a parametrelor, care vor trebui de asemenea iradiate.
Tratamentul determin supravieuiri la 5 ani de 80% i obinerea unui control local n
90% cazuri.
Stadiul IIA
Tratamentul este identic cu cel al stadiilor I de risc crescut.
Stadiul IIB
Opiunile terapeutice standard sunt:
histerectomie, salpingo-ovarectomie bilateral i limfadenectomie pelvin i
paraaortic, urmate de RT postoperatorie;
combinarea brahiterapiei intracavitare cu RTE, urmat de histerectomie i salpingoovarectomie bilateral;
histerectomie radical i limfadenectomie pelvin numai n cazurile selectate;
chimioterapia adjuvant nu este recomandat de rutin datorit datelor insuficiente;
poate fi luat n considerare n circumstanele n care riscul recidivelor la distan
depete 20% (vide supra).
Stadiul III
n general, pacientele n stadiul III sunt inoperabile dac tumora este extins la peretele
pelvin, caz n care se recomand tratamentul radioterapic iniial.
Opiunile terapeutice n stadiul III sunt:
chirurgie i/sau asocierea brahiterapiei intracavitare i RTE:
RT postoperatorie cnd sunt identificai ganglioni pozitivi sau metastaze anexiale;
RT preoperatorie cnd parametrele sunt invadate tumoral.
346
boala extins numai la vezica urinar sau rect (n esutul tumoral poate fi verificat statusul
receptorilor hormonali!);
recidiv pelvin central dup iradiere.
347
CANCERELE GINECOLOGICE
Boala recidivat pelvin
La pacientele tratate numai cu RT pentru recidive pelvine izolate au fost raportate date
privind supravieuiri la 5 ani mai mari de 51%. Factorii ce prezint un impact negativ
asupra evoluiei pacientelor sunt: volumul crescut al recidivei, vrsta tnr, invazia
pelvin (comparativ cu cea vaginal) i tratamentul recidivei cu RT extern singular
(fa de brahiterapia vaginal adiional).
Tratamentul recidivei pelvine const obinuit n RT extern cu suplimentare prin
brahiterapie cu ajutorul colpostatelor, cilindrilor, sau implantelor interstiiale.
URMRIRE
Supravegherea post-tratament sugerat actual ar include examinarea fizic, msurarea
CA125, i citologie vaginal la fiecare 3-6 luni timp de 2 ani, apoi anual.
Majoritatea recidivelor survin n primii 3 ani dup terapia primar [3].
SARCOMUL UTERIN
EPIDEMIOLOGIE
Sarcoamele uterine (SU) reprezint <1% din neoplaziile ginecologice i 2-5% din cele
uterine. Pot surveni la vrste cuprinse ntre 30-80 ani. Vrsta medie de apariie pentru
leiomiosarcom este de 50 ani, pentru endometrioza stromal de 40 ani i pentru
sarcoamele stromei endometriale sau tumori mlleriene mixte de 60 ani. Circa 50%
dintre paciente sunt menstruate la momentul debutului clinic, i 50% sunt nulipare.
HISTOLOGIE
Leiomiosarcomul este cel mai frecvent tip histologic (40-70% dintre SU; 0,2% dintre
tumorile maligne ale uterului).
STADIALIZARE
Stadializarea FIGO utilizat pentru carcinoamele endometriale este aplicat i SU.
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul I
Opiunile terapeutice sunt:
chirurgie singur (histerectomie total pe cale abdominal, salpingo-ovarectomie
bilateral, limfadenectomie pelvin i paraaortic selectiv):
Se recomand examenul citologic al lichidului de spltur peritoneal.
348
zilele 1-4
zilele 1-4
Ifosfamida
1.2-1.5 g/m/zi
I.V.
MESNA
60-100% din doza de Ifosfamid
Cisplatin
20 mg/m/zi
I.V.
Se repet la fiecare 3 sptmni (8 cicluri).
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
Paclitaxel
175 mg/m
Carboplatin
AUC 5
Se repet la fiecare 3 sptmni.
ziua 1
ziua 1
I.V.
I.V.
349
CANCERELE GINECOLOGICE
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Burke TW, Bajorin DF, Sheinfeld J, et al. Cancers of the uterine body. n: DeVita VT Jr, Helmann S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2005:1341-1359.
DePaolo G, Stefanon B, Mangili G. Neoplasie del corpo dellutero. In: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1119-1131.
Annunziata CM, Birrer MJ. Endometrial cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:237-245.
Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. In: UICC. TNM Clasificarea tumorilor maligne.
6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 Versiune romn, Editura Ministerului Sntii 2005:160-165.
Granai CO, Walter H, Robert D. Gynecologic cancers. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2003:294-326.
Harris EER, Wei SJ, Chu Ch. Cancer of the uterus. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2273-2310.
Barakat RR, Greven KM, Markman M. Endometrial cancer. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:475-499.
Fukuda K, Mori M, Uchiama M, et al. Prognostic significans of progesterone receptor
immunohistochemistry in endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1998;69:220-225.
Dai D, Wolf DM, Litman ES, et al. Progesterone inhibits human endomtrial cancer cell growth and
invasiveness: down-regulation of celular adhesion molecules through progesterone B receptors. Cancer
Res 2002;62:881-886.
Flemming GF, Montag AC, Mundt AJ, et al. Uterine malignancies. In: Chang AE, ed. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:928-950.
Walder S, Levy DE, Lincon ST, et al. Topotecan is an active agent in first line treatment of metastatic or
recuurrent endometrial carcinoma: Eastern Cooperative Oncology Study E3E93. J Clin Oncol 2003;
21:2110-2114.
Randal ME, Brunetto G, Muss HB, et al. Whole abdominal radiotherapy versus combination doxorubicincisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a randomised phase III trial of Gynecologic
Oncology Group. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:2.
Weber B, Mayer F, Bourgnoux P, et al. What is the best chemotherapy regimen in recurrent or advanced
endometrial carcinoma? Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:453.
Greven K, Winter K, Underhill K, et al. Preliminary analysis of RTOG 9708: adjuvant postoperative
radiotherapy combined with cisplatin/ paclitaxel chemotherapy after surgery for patients with high-risk
endometrial cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59:168-173.
Miron L. Cancerul de corp uterin. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului. Iai: Editura
Kolos, 2005:432-450.
Memarzadeh S, Farias-Eisner RP, Berek JS. Gynecologic cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of
clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2004:262-266.
Burke TW, Eifel PJ, Muggia FM. Cancers of the uterine body. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2001:1573-1594.
Chambers SK. Molecular biology of gynecologic cancers. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2001:1594-1597.
Fleming GF. Systemic chemotherapy for uterine carcinoma: metastatic and adjuvant. J Clin Oncol 2007;
25(20):2983-2989.
350
351
CANCERELE GINECOLOGICE
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
Burke TW, Eifel PJ, Muggia FM. Cancers of the uterine body. In: DeVita VT Jr, Helman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2001:1573-1594.
DePaolo G., Raspagliesi F. Neoplasie del corpo dellutero. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica.
6ta ed. Milano: Masson, 1999:1071.
Thigpen JT. Ovarian and fallopian tubes cancer. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 1999:2016-2041.
Thigpen JT. Ovaries and fallopian tubes cancer. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical
oncology. 3rd edition. New York: Churchill Livingstone, 2004:2311-2346.
Karlan BY, Markman MA, Eifel PJ. Ovarian cancer, fallopian tube carcinoma and peritoneal carcinoma.
In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds, Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1364-1398.
352
Cancerul ovarian
Cancerul ovarian
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul ovarian (CO) este a V-a neoplazie feminin ca frecven. n 2000, la nivel
mondial s-au nregistrat 202.520 cazuri noi i 121.381 decese (4% din toate cancerele i
5% dintre decese); incidena brut n Uniunea European este 18/100.000 femei/an, iar
mortalitatea de 12/100.000 femei/an. n ciuda progreselor din ultimii 30 ani, ratele de
supravieuire n tumorile epiteliale n stadiile III-IV rmn reduse (< 12% la 5 ani) [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc cunoscui pentru cancerul ovarian sunt urmtorii [2]:
rasa caucazian (alb), vrsta > 40 ani;
prima sarcin tardiv (dup 30 ani), menopauza tardiv;
cicluri anovulatorii/ nuliparitate/ infertilitate/ utilizare de medicaie profertilizant;
expunere cronic la talc (aplicaii perineale), rezidena n arii urbane industrializate;
istoric familial de neoplazii (ovar, endometru, sn, colon), mutaii BRCA1 / BRCA2.
HISTOLOGIE
CO este divizat n 3 mari categorii histologice:
carcinoame epiteliale (90%): carcinom seros, mucinos, endometrioid, tranziional i
cu celule clare (ultimele dou cu prognostic nefavorabil);
tumori ale celulelor germinale: disgerminoame, tumori de sinus endodermal, teratom
malign, carcinom embrionar i coriocarcinom primar;
tumori ale celulelor stromale cu origine mezenchimal: tumori de granuloas sau
tumori ale celulelor Sertoli sau Leydig [2].
TABEL 8-10. Clasificarea histologic OMS a tumorilor ovariene
Tumori maligne epiteliale (aprox. 70%)
Seroase
Mucinoase
Endometrioide
Cu celule clare
Tumora Brenner
Nedifereniate
Tumori maligne ale celulelor germinale (aprox. 15%)
Disgerminoame
Tumori de sinus endodermal
Carcinoame embrionare
Coriocarcinoame
Teratomul malign
Tumori maligne ale crestei germinale/stromale (aprox. 7%)
Tumorile cu celule ale granuloasei
Androblastom
Tumori cu celule tecale
353
CANCERELE GINECOLOGICE
DIAGNOSTIC
n stadiile precoce de boal, CO este total asimptomatic (silent killer), diagnosticul
fiind ocazional. n stadiile avansate, 95% din femei prezint simptome abdominale
nespecifice mai multe luni nainte de diagnostic:
cretere de volum a abdomenului;
durere cu localizare abdomino-pelvin;
mas tumoral pelvin cu sediu anexial de form neregulat, de consisten solidchistic i frecvent bilateral.
Evaluarea preoperatorie a pacientelor suspecte de cancer ovarian trebuie s includ:
anamneza i examenul clinic complet;
evaluarea nivelelor CA125, dup vrsta de 30 ani (n limite normale n 20-50% dintre
cazurile n stadii precoce);
ecografia abdominal;
eventual, irigografia sau endoscopia .
Diagnosticul definitiv de CO reclam o prob de esut tumoral obinut prin biopsie/
intervenie chirurgical; clasificarea histologic va fi efectuat dup definiiile OMS [3].
STADIALIZARE
CO este o neoplazie care trebuie stadializat chirurgical, laparotomia exploratorie cu
examinarea cavitii abdominale, conform recomandrilor FIGO (Tabel 11),
reprezentnd etapa indispensabil cu scop diagnostic, de stadializare i terapeutic.
Aceasta va include: incizia larg abdominal vertical, evaluarea complet a tuturor viscerelor i a
suprafeelor parietale a cavitii peritoneale, splturi multiple i examene citologice, excizia /
prelevarea oricrei leziuni existente, omentectomia obligatorie, prelevri multiple (sampling) din
ganglionii pelvini i para-aortici i nlturarea organelor genitale (histerectomia cu anexectomia
bilateral). Dac boala este limitat macroscopic la ovare se recomand biopsia ovarian, biopsia
peritoneului diafragmatic, a spaiilor parietocolice, a peritoneului pelvin, mostre de ganglioni
paraaortici i pelvini, omentectomie infracolic asociat cu splturi peritoneale [4].
354
Cancerul ovarian
TABEL 8-11. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 i FIGO a CO [5]
Categoria TNM
Stadiul FIGO
T (tumora primar)
Tx
tumora primar nu poate fi determinat
To
fr evidena tumorii primare
T1
I
tumor limitat la ovar
T1a
T1b
T1c
IA
IB
IC
T2a
T2b
T2c
IIA
IIB
IIC
T2
II
T3
III
T3a
T3b
T3c
M1
IV
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx
ganglionii limfatici nu pot fi evaluai
No
absena metastazelor n ganglionii regionali
N1
metastaze n ganglionii limfatici regionali
M (metastazele la distan)
Mo
fr metastaze la distan
M1
metastaze la distan
pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N, i M clinice.
pNo - Examinarea histologic a ganglionilor dup limfadenectomie va include minim 10 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul IA
T1a
Stadiul IB
T1b
Stadiul IC
T1c
Stadiul IIA
T2a
Stadiul IIB
T2b
Stadiul IIC
T2c
Stadiul IIIA
T3a
Stadiul IIIB
T3b
Stadiul IIIC
T3c
Orice T
Stadiul IV
Orice T
No
No
No
No
No
No
No
No
No
N1
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
355
CANCERELE GINECOLOGICE
n general, circa 70% din paciente sunt diagnosticate n faza avansat a bolii. Distribuia
pe stadii de boal la momentul diagnosticului este:
stadiul I = 26%
stadiul II = 15%
stadiul III = 42%
stadiul IV = 17% [6].
EVOLUIE I PROGNOSTIC
Carcinomul ovarian disemineaz pe cale intraperitoneal (n principal), limfatic,
retroperitoneal i diafragmatic, hematogen i prin contiguitate.
La examenele necroptice, metastazele sunt localizate cel mai frecvent peritoneal (90%).
Metastazele osoase i cerebrale se ntlnesc n 1% din cazuri, cele pulmonare n 5% iar
cele hepatice parenchimatoase n 5-10% cazuri [7].
Factorii predictivi pentru evoluia nefavorabil a CO sunt:
vrsta >50 ani la diagnostic, statusul de performan depreciat (ECOG 2);
stadiul IC de boal (cu ruptura capsulei ovariene) sau mai avansat la diagnostic;
volumul tumoral crescut nainte i dup chirurgia de debulking;
prezena aderenelor dense tumorale, prezena ascitei n cantitate mare;
tipurile histologice cu celule clare / mucinoase, tumorile cu grad de difereniere G3-4;
mutaiile la nivelul genelor BRCA1, supraexpresia HER2/neu [1,2,7].
Supravieuirea la 5 ani n stadiile precoce este bun, dar 75-80% din paciente se prezint
cu stadii avansate de boal, cu o speran de via la 5 ani de numai 20%.(6)
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia joac un rol esenial n toate stadiile CO cnd este aplicat ca secven a
terapiei multimodale, constituind primul timp (diagnostic/terapeutic) al programului de
tratament, n oricare dintre variantele: radical, conservatorie, citoreductiv de prim
instan, citoreductiv de interval, paliativ sau exclusiv exploratorie.
Chirurgia, dei agresiv (histerectomie total, salpingo-ovarectomie bilateral,
omentectomie i limfadenectomie, cu excizia tuturor tumorilor vizibile), nu este
curativ pentru majoritatea pacientelor, datorit diseminrii bolii n cavitatea
abdominal. Tratamentul adjuvant non-chirurgical este necesar, chiar n stadiile
precoce de boal, pentru ameliorarea rezultatelor [7].
Chirurgia citoreductiv este un important factor de prognostic (diametrul maxim al
bolii reziduale se coreleaz cu supravieuirea fr boal i supravieuirea general).
Citoreducia optimal a primit definiii diferite de-a lungul anilor, dar actual este acceptat
ca reducerea bolii reziduale prin chirurgie la dimensiuni < 1 cm.
Citoreducia de interval (dup 2-3 cicluri de CHT) reprezint o opiune la pacientele la care
chirurgia cu efort maxim nu este posibil la momentul diagnosticului (ex. status de
performan redus, comorbiditi, raiuni tehnice), respectiv la cele cu boal rezidual
voluminoas ce rspunde la CHT [8].
Avantajele poteniale ale CHT primare sunt ameliorarea calitii vieii, facilitarea interveniei
chirurgicale, reducerea duratei spitalizrii, reducerea costurilor. Utilizarea CHT postoperatorii este
un standard n toate stadiile bolii, mai ales cele precoce (IB, IC, IIA).
356
Cancerul ovarian
TABEL 8-12. Sistemul de explorare abdominal recomandat de FIGO [2]
Timp 1 Examinarea cavitii peritoneale
Dac ascita este prezent se recolteaz lichid pentru citologie.
n caz contrar se efectueaz splturi din pelvis, spaii parieto-colice, ambele cupole diafragmatice.
Timp 2 Examenul extemporaneu
Dac tumora este malign i femeia nu dorete copii se practic histerectomia total i salpingoovarectomia; dac tumora nu este extins dincolo de ovar se poate renuna la histerectomie.
Timp 3 Examinarea atent a peritoneului pelvin
Leziunile evideniate se extirp n limita posibilului, i se biopsiaz leziunile ce nu pot fi extirpate.
Dac nu exist leziuni, se prelev mostre de peritoneu de pe: pereii laterali pelvini, vezica urinar,
recto-sigmoid i fundurile de sac peritoneale (Douglas).
Timp 4 Examinarea spaiilor parieto-colice
Se extirp orice leziune vizibil.
n absena leziunilor se prelev cte un cmp de 1 x 3 cm din peritoneul fiecrui spaiu.
Timp 5 Examinarea epiploonului (inclusiv a celui supracolic)
Se extirp orice tumor vizibil.
Dac nu sunt prezente leziuni, se nltur obligatoriu epiplonul infracolic.
Timp 6 Examinarea i palparea ambelor cupole diafragmatice, suprafeei splinei i ficatului
Leziunile evideniate se extirp n limita posibilului, i se biopsiaz leziunile ce nu pot fi extirpate.
Dac nu exist leziuni se prelev un cmp de peritoneu de 1 x 2 cm de pe hemidiafragmul drept
(numai peritoneu, atenie la pneumotorax !).
Timp 7 Examinarea colonului (de la rect spre cec)
Se rezec sau se biopsiaz orice leziune suspect a intestinului sau mezenterului (dac se impune
se efectueaz rezecia de ans).
Timp 8 Examinarea intestinului subire (de la valva ileo-cecal la ligamentul Treitz sau invers)
Se rezec sau se biopsiaz orice leziune suspect.
Timp 9 Dac dup aceste proceduri nu mai rmn leziuni reziduale de peste 1-2 cm, se prelev
mostre din ganglionii pelvini i para-aortici.
357
CANCERELE GINECOLOGICE
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
CO este una din primele tumori solide care au fost tratate chimioterapic, iniial fiind
utilizat monoterapia cu ageni alkilani (pn la mijlocul anilor 70). Ulterior s-au
nregistrat progrese indiscutabile: supravieuirea median a crescut de la 12 luni n 1975
la 37 luni n 1996. Se nregistreaz rspunsuri iniiale n 80% din cazuri, cu durat de
17-26 luni, dar cu rate crescute de recidiv.
Cisplatin a demonstrat cel mai bun nivel de activitate n monochimioterapia CO avansat
(meta-analiza a 45 de studii randomizate), diversele asociaii n care a fost inclus
demonstrnd, de asemenea, rate de rspuns cuprinse ntre 20-60%, ameliorarea
supravieuirii fr progresie la 5 ani cu 11% i a supravieuirii generale cu 8% [7].
Carboplatin la AUC 6 (conform formulei Calvert) reprezint o alternativ acceptabil
pentru tratamentul de prim linie n cancerele ovariene n stadiile iniiale (IA, IB) fr
factori de risc, i la pacientele vrstnice [6,9].
De asemenea, taxanii joac un rol important n tratament. Dezbaterile privesc momentul
optim de introducere a taxanilor (secvenial/ concomitent cu derivaii de platin) n
tratamentul CO avansate.
Muli terapeui utilizeaz frecvent asocierea cisplatin/carboplatin (AUC 6) cu paclitaxel n linia
I de tratament. Unii oncologi europeni pledeaz (studiul ICON3, 2.074 paciente) pentru utilizarea
derivailor de platin n prima linie i rezervarea taxanilor pentru linia II de tratament, n formele
platin-rezistente (linii celulare chimiorezistente la platin prin defectul genei p53), unde
paclitaxel este mai eficace.
Chimioterapia adjuvant
Tratamentul standard pentru pacientele cu CO epiteliale avansate const n citoreducia
chirurgical optim, preferabil pn la absena tumorii macroscopice urmat de 6 cicluri
de chimioterapie cu derivai de platin i/sau taxani.
Cel mai utilizat regim este paclitaxel cu carboplatin, proclamat ca standard actual i
utilizat ca bra de control n toate studiile n curs [25].
Totui, rezultatele cu acest protocol sunt departe de a fi satisfctoare: timpul pn la
progresie (TTP) median, de 15-18 luni i supravieuirea median < 3 ani; la un subgrup
de paciente n stadiul III cu citoreducie optim s-a obinut o supravieuire fr progresie
(PFS) de 19-21 luni i o supravieuire general (OS) de 49-57 luni.
Exist mai multe studii recente (ICON1, 477 paciente; ACTION, 448 paciente) cu
privire la rolul chimioterapiei adjuvante n CO epiteliale precoce (stadiile IA, IB G2-3 i
IC-IIA indiferent de G; carcinoamele cu celule clare sunt considerate de prognostic
nefavorabil i devin candidate la CHT adjuvant indiferent de stadiu).
Experiena clinic actual n CHT de linia I n CO se bazeaz pe urmtoarele premise:
numrul de cicluri de CHT adjuvant nu este stabilit, acesta variind ntre 3 i 6;
srurile de platin trebuie s reprezinte baza oricrui regim de chimioterapie, i
acestea trebuie administrate n doze adecvate;
cisplatin i carboplatin sunt la fel de eficace, ca monoterapie sau n asociaii;
asociaiile cu sruri de platin sunt mai bune dect monoterapia, la aceleai doze;
pstrarea intensitii dozei de cisplatin (50-75 mg/m la fiecare 3 sptmni) este
important, i ar putea fi compromis prin asocierea cu ciclofosfamid, ca urmare a
creterii toxicitii hematologice [11];
asocierile cu doxorubicin determin rate de rspuns crescute, dar nu au confirmat un
avantaj de supravieuire [12];
358
Cancerul ovarian
n linia I de tratament, asocierea cisplatin cu paclitaxel a demonstrat rezultate mai
bune fa de cisplatin cu ciclofosfamid (studiul GOG111); date foarte recente nu au
confirmat aceast superioritate fa de monoterapia cu cisplatin sau carboplatin
(studiile GOG132 i ICON3);
asocierea de trei citostatice (triplet) nu confirm un avantaj fa de asocierea de dou
citostatice (dublet);
nu exist un avantaj, n termenii supravieuirii fr boal i a supravieuirii generale,
al asocierilor CP sau CAP (Tabel 12) fa de monoterapia cu carboplatin la AUC 6
(studiul ICON3); asocierea CP ar putea determina chiar rezultate inferioare fa de
carboplatin singur sau CAP (date evident sugerate de studiul ICON2) [12].
TABEL 8-13. Protocoale de chimioterapie uzuale n linia I n cancerul ovarian
Monoterapie
Cisplatin
75-100 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
ziua 1
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
ziua 1
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
CP
Cisplatin
75-100 mg/m
I.V.
Ciclofosfamid
750 mg/m
I.V.
Se repet la fiecare 3 sptmni (6 cicluri).
ziua 1
ziua 1
Carboplatin
AUC 6
Se repet la fiecare 3 sptmni.
Polichimioterapie
PCD
Paclitaxel
175 mg/m
Cisplatin
75 mg/m
Carboplatin
AUC 5-7.5
Se repet la fiecare 3 sptmni.
CAP
Ciclofosfamid
500 mg/m
Doxorubicin
50 mg/m
Cisplatin
50 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
i
sau
359
CANCERELE GINECOLOGICE
Raionamentul practic asupra administrrii CHT de linia II necesit precizarea celor
dou entiti de recidiv:
I.V.
zilele 1-5
Docetaxel
70-80 mg/m
25-35 mg/m
Se repet la fiecare 3, respectiv 4 sptmni.
I.V.
I.V.
ziua 1
sau
zilele 1,8,15
Etoposid
100 mg/zi
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
P.O.
zilele 1-14
Doxorubicin liposomal
40-50 mg/m
Se repet la fiecare 3-4 sptmni (pn la progresie/ 1 an).
I.V.
ziua 1
Gemcitabin
800-1000 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
zilele 1,8
Ifosfamid
1000 mg/m
MESNA
40-60% din doza de ifosfamid
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
I.V.
zilele 1-5
zilele 1-5
5-Fluorouracil
375 mg/m/zi
Acid folinic
500 mg/m/zi
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
I.V.
zilele 1-5
zilele 1-5
Vinorelbin
30 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
zilele 1,8,15
Tamoxifen
P.O.
zilnic
I.V.
zilele 1,8,15
10 mg x 2/zi
Paclitaxel
70-80 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
360
Cancerul ovarian
Polichimioterapie
IP
Paclitaxel
175 mg/m
I.V. (perfuzie 3h)
Ifosfamida
1500 mg/m/zi
I.V. (perfuzie 1h)
MESNA
40-60% din doza de ifosfamid
Se repet la fiecare 3 sptmni.
ziua 1
zilele 2-5
zilele 2-5
CIC
Carboplatin
200 mg/m
I.V.
Ifosfamid
1200-1500 mg/m
I.V.
ziua 1
zilele 1-3
zilele 1-3
zilele 2-3
GC
Gemcitabin
1250 mg/m
Cisplatin
100 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
I.V.
zilele 1,8
ziua 1
GCP
Gemcitabin
1000 mg/m
Cisplatin
75 mg/m
Paclitaxel
175 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V. (perfuzie 3h)
zilele 1,8
ziua 1
ziua 1
Chimioterapia intraperitoneal
n ciuda ratelor de rspuns (RR) crescute dup chimioterapia cu cisplatin, numrul de
paciente cu cancere ovariene epiteliale ce obin un rspuns terapeutic complet (RC),
demonstrat prin interveniile ,,second look negative, rmne de 20-25%.
Conceptul de a administra agenii antineoplazici direct n cavitatea peritoneal dateaz
din anii 50; practic, abia n 1978 a fost prezentat un model teoretic de administrare
intraperitoneal (I.P.) a agenilor antineoplazici (Dedrick et al.). Pentru pacientele
operate optimal i/sau la care se obine un rspuns obiectiv sau clinic dup CHT de linia
I, chimioterapia intraperitoneal (CIP) este potenial benefic, n special cnd tumora
este limitat la cavitatea peritoneal [16].
Dei pacientele cu boal rezidual microscopic ce nu au suferit rezecie de intestin pot
fi considerate candidate ideale, datele disponibile actual demonstreaz c pot beneficia
de CIP i pacientele cu tumori voluminoase, dar cu citoreducie optimal. Definiia
citoreduciei optimale s-a schimbat n timp, actual condiia esenial pentru obinerea
unui rspuns optim la CIP fiind existena unui volum rezidual tumoral <1 cm.
Rezultatele recente ale studiilor randomizate sugereaz c administrarea I.P. a cisplatin
ofer un avantaj asupra celei sistemice, n termenii supravieuirii generale i a
supravieuirii fr progresie a bolii [17].
Administrarea I.P. a chimioterapiei prezint urmtoarele avantaje teoretice comparativ
cu administrarea pe cale intravenoas (I.V.):
atingerea unor concentraii locale crescute de citostatic, ameliorarea penetrrii acestuia n
tumorile de volum redus i depirea chimiorezistenei;
prelungirea timpului de expunere a tumorii la aciunea chimioterapicelor, cu accelerarea
aciunii anumitelor clase de citostatice;
diminuarea toxicitii sistemice, cu o mai bun toleran la tratament [17].
361
CANCERELE GINECOLOGICE
Numeroasele studii de faz I i II privind CIP au utilizat diferite citostatice, cum ar fi: metotrexat,
5-fluorouracil, doxorubicin, melfalan, citozin-arabinozin, mitoxantron, thiotepa, cisplatin,
carboplatin, paclitaxel. Toate au demonstrat avantaje farmacocinetice i farmacodinamice
(conform rapoartelor de concentraie peritoneu/plasm), i s-a demonstrat posibilitatea de a
expune cavitatea peritoneal la concentraii de ageni citotoxici substanial mai mari dect cele
sistemice (ex. x10-20 pentru cisplatin/ carboplatin, x1000 pentru paclitaxel). Ratele generale de
rspuns au variat n subgrupul cu terapie de salvare de la 10% la 60% (rate de rspuns complet
histologic confirmat de la 0% la 35%). La pacientele cu boal microscopic rezidual, ratele de
rspuns complet histologic confirmat au variat de la 40% la 60%. Actual, CIP asociaz o reducere
cu 21,6% a riscului de deces, iar pentru categoria de paciente cu citoreducie optim chirurgical
determin un ctig n supravieuirea median de circa 12 luni.
Trei citostatice active n linia I de tratament (I.V.) s-au impus i n administrarea I.P.:
cisplatin, carboplatin i paclitaxel.
Cisplatin (100 mg/m, 75 mg/m n caz de toxicitate) i carboplatin (AUC 6) pot fi
administrate optim pe cale I.P., cu avantaje farmacologice similare. Protocolul
carboplatin I.P. (AUC 6) plus paclitaxel I.V. (175 mg/m, perfuzie 3h) poate fi
utilizat n cazurile (rare) de intoleran la cisplatin I.P.
Paclitaxel administrat I.P. (125 mg/m la fiecare 3 sptmni) prezint de asemenea
un interes potenial (studii de faz I). Toxicitatea limitativ a dozei este legat de
apariia durerii abdominale.
Meta-analiza recent a 198 de studii (34.440 paciente) a demonstrat c cel mai bun
regim de CIP, din punct de vedere al ameliorrii supravieuirii, este combinaia
derivai de platin cu taxani; acest protocol poate ameliora cu 55% riscul relativ de
mortalitate, comparativ cu monoterapia non-intraperitoneal, fr platin sau taxani.
Comparativ cu monoterapia, asocierile cu derivai de platin cu sau fr administrare
I.P. determin o reducere cu 40% a riscului relativ de deces, iar combinaiile de
derivai de platin cu taxani fr administrare I.P. determin o reducere cu 42% a
acestuia. Pe baza datelor disponibile actual, regimul preferat este cisplatin I.P. (100
mg/m) n asociere cu taxani administrai fie numai I.V., fie I.V. plus I.P [24].
Inseria cateterului intraperitoneal se face cu ocazia laparotomiei, i dureaz 15-30
minute. Dispozitivul de perfuzie (port), n ntregime implantabil, este ataat de un
cateter venos (mrime 9,6) de silicon, putnd fi puncionat cu un ac Huber (catetere
peritoneale portcath sau Tenckhof). Sistemul port se plaseaz inferior toracelui, la
nivelul liniei claviculare mijlocii, i este suturat la piele; cateterul se tunelizeaz
subcutanat/subfascial la 6 cm lateral de ombilic, va fi scurtat pentru a lsa 10 cm
lungime n cavitatea abdominal i se spal cu 10 ml heparin (100 UI/cm3).
Administrarea CIP poate fi amnat pn la 24 ore din momentul montrii sistemului
port. Citostaticele sunt n general mixate n 1.000 ml ser fiziologic (SF) nclzit la 37C
i perfuzate ct mai rapid n sistemul port; ulterior se perfuzeaz nc 1.000 ml SF
pentru a asigura distribuia larg n cavitatea peritoneal (dac nu survine durerea
abdominal). Se va avea n vedere hidratarea I.V. cu 1.000 ml SF i meninerea diurezei
la 100 ml/h naintea administrrii cisplatin.
Studiile actuale au preconizat 6 cicluri de CIP ca durat suficient a tratamentului, dar
numai 42% din pacieni au putut completa acest program. CIP este ntrerupt prematur
din 3 motive principale: problemele legate de cateterul intraperitoneal, durerea
abdominal asociat infuzei i intolerana la dozele mari de cisplatin (100 mg/m) [17].
362
Cancerul ovarian
Efectele secundare ale administrrii I.P. (toxicitate acut mai important dect cea
consecutiv administrrii I.V.) sunt disconfortul/ durerea abdominal, mielosupresia
(leucopenie < 1000 GA/mm3), infeciile, emeza, neuropatia, tulburrile metabolice.
Riscul de peritonit (greuri, vrsturi, diaree, febr, leucocitoz), fistule, perforaie
intestinal (2,3% la administrarea paclitaxel I.P.) trebuie avut n vedere i tratat prompt.
Complicaiile CIP survin mai frecvent datorit lipsei de experien, motiv pentru care
aceast modalitate terapeutic rmne rezervat echipelor pluridisciplinare antrenate.
CIP de consolidare. Administrarea CIP dup chimioterapia I.V. nu ntrunete
criteriile de practic curent la pacientele cu boal minim rezidual platin-sensibile, n ciuda unor date sugestive.
CIP n linia I de tratament (singur sau asociat cu administrarea I.V). Pe baza
rezultatelor a trei studii randomizate multicentrice de faz III, CIP a demonstrat
rezultate superioare fa de administrarea standard I.V. Datele de eviden
cumulative indic un efect global de reducere cu 20% a mortalitii, cu un ctig de
supravieuire de circa 12 luni, dar i o cretere cu 19% a riscului de deces prin
complicaii. Ctigul de supravieuire este obinut cu preul unui risc crescut de
toxicitate acut comparativ cu chimioterapia I.V [18,19,20,25].
CIP de salvare. Impactul CIP de salvare rmne incert, datorit absenei
studiilor randomizate. Actual, unele date pe un numr mic de paciente sugereaz
influen pozitiv a CIP cu cisplatin i etoposid, sau cisplatin i ARA-C sau
mitoxantron. Supravieuirea median poate atinge 4 ani la pacientele responsive cu
boal microscopic, respectiv 40 luni la cele cu volum tumoral redus.
n ianuarie 2006, National Cancer Institute (NCI) a recunoscut chimioterapia
intraperitoneal ca un standard de tratament n S.U.A., dar aceasta este n continuare
contestat de mai muli experi. Conform opiniei acestora, pacientele cu CO nu trebuie
s fie subiectul CIP dect n contextul unor studii clinice; n practic, recomandarea CIP
nu ar trebui s depeasc o limit dincolo de care nu sunt disponibile informaii
(evidene) adecvate [22,25].
n concluzie, este evident c administrarea CIP reprezint o modalitate terapeutic
promitoare, dei rmn multe aspecte care trebuie precizate. Obstacolele n calea
implementrii acestui tratament n practica clinic rmn toxicitatea crescut i absena
expertizei tehnice.
Tratamentul sistemic: Noi terapii moleculare
O varietate de modaliti terapeutice au fost cercetate n CO, n scopul ameliorrii
rezultatelor. Dintre acestea se pot cita:
inhibitorii receptorii factorilor de cretere epidermal (EGFR - ErbB1 i ErbB2 exprimai n 35-70% dintre cancerele epiteliului ovarian), dei nu au demonstrat o
activitate particular n CO recidivat, au determinat o stabilizare n proporii variabile
a evoluiei bolii avansate. Mai multe astfel de molecule sunt n curs de studiu
(gefitinib, erlotinib, cetuximab, matuzumab [EMD72000]);
inhibitorii receptorului factorului de cretere a endoteliului vascular (VEGFR)
(bevacizumab, sunitinib, sorafenib, AZD2171) rmn de evaluat n aceast boal;
inhibitorii cii P13K/AKT/mTOR ar putea prezenta o importan particular;
cile de inhibare a apoptozei cu oligonucleotide antisens (ex. OGX-011) sunt n curs
de studiu n trialurile clinice.
363
CANCERELE GINECOLOGICE
STRATEGIE TERAPEUTIC
Recomandri ESMO 2005:
364
Cancerul ovarian
URMRIRE
Recomandri ESMO 2005:
365
CANCERELE GINECOLOGICE
La femeile cu vrst prepuber sau fertil cu tumor n stadiul IA se recomand:
ovarectomia unilateral, biopsia ovarului controlateral, limfadenectomia radical
pelvin i lombo-aortic homolateral. n absena bolii extraovariene nu este necesar
un alt tratament postoperator; n caz contrar se recomand CHT adjuvant.
La femeile de orice vrst cu tumorile n stadiul IB se recomand: ovarectomia
bilateral cu sau fr histerectomie total, limfadenectomia radical pelvin i lomboaortic. Dac boala este limitat la ovar nu se va efectua nici o terapie ulterioar; n
prezena bolii extraovariene se indic CHT adjuvant.
n (puinele) recidive, tratamentul de linia II obine rezultate n 50% din cazuri [33].
TABEL 8-15. Asocieri chimioterapice recomandate n TOG
BEP
Cisplatin
20 mg/m
Etoposid
100 mg/m
Bleomicin
18 U/m
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-5
zilele 1-5
zilele 2,9,16
PVB
Cisplatin
20 mg/m
Vinblastin
6 mg/m
Bleomicin
18 U/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-5
zilele 1-2
zilele 2,9,16
366
Cancerul ovarian
TUMORILE OVARIENE BORDERLINE
Tumorile ovariene borderline (TOB) reprezint o entitate distinct n cadrul
neoplasmelor ovariene, caracterizat de un grad de proliferare celular i atipii nucleare,
n absena creterii distructive tumorale sau invazia stromei.
TOB sunt prezente tipic la vrsta tnr i sunt preponderent diagnosticate n stadii
limitate, cu un prognostic excelent.
n funcie de histologie,TOB pot fi caracterizate ca tumori:
seroase (50%)
sunt bilaterale n 30% i pot fi asociate n 35% din cazuri cu leziuni extraovariene
(implante) invazive sau non-invazive (n funcie de aspectul microscopic);
mucinoase (46%)
sunt clasificate ca intestinale (85%) sau endocervicale/tip mullerian (15%) pot fi asociate
cu pseudomyxoma peritoneii (10%) i n consecin necesit o atenie deosebit n
investigarea tractului gastro-intestinal i n special a apendicelui;
367
CANCERELE GINECOLOGICE
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
Reed E, Altaha R. Ovarian cancer. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of
clinical oncology. 2nd edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:227-236.
Berek JS, Hacker NF. Practical gynecologyc oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2000:238-265.
Vasey PA, Herrstedt J, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of epitelial ovarian carcinoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i13-i16.
Farias FR. Gynecologic cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2000:238-265.
Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. n: UICC. TNM Clasificarea tumorilor maligne.
6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 Versiune romn, Editura Ministerului Sntii 2005:165-170.
Sonda Y, Springgs D. Ovarian cancer. n: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New
York: Springer, 2006:903- 927.
Karlan BY, Markman MA, Eifel PJ. Ovarian cancer, fallopian tube carcinoma and peritoneal carcinoma.
n: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1364-1398.
DuBois A, Harter P. The role of surgery in advanced and recurrent ovarian cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x235-x240.
Covens AL. Critique of surgical cytoreduction in advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 2000:269-274
Harper P. Where are we now in ovarian cancer? n: Proceeding Book of The 15th International Congress
on Anti-Cancer Treatament, Paris, Frana, 2004:5157.
van der Burg ME, van Lent M, Buyse M, et al. The effect of debulking surgery after induction
chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecologic Cancer Cooperative
Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med
1995;332:629.
Stewart LA, for the Advanced Ovarian Cancer Trialists Group (AOCTG). Chemotherapy in advanced
ovarian cancer: an overview of randomized clinical trials. BMJ 1991;303:884.
Aabo K, Adams M, Adnitt P, et al. Chemotherapy in advanced ovarian cancer: four systematic metaanalyses of individual patient data from 37 randomized trials. Br J Cancer 1998;78:1749.
Bertelsen K, Jakobsen A, Stroyer I, et al. A prospective randomized comparison of 6 and 12 cycles of
cyclophosphamide, adriamycin, and cisplatin in advanced epithelial ovarian cancer: a Danish Ovarian
Study Group trial (DACOVA). Gynecol Oncol 1993;49:30.
Neijt JP, ten Bokkel Huinink WW, van der Burg ME, et al. Long-term survival in ovarian cancer. Eur J
Cancer 1991;27:1367.
Vermorken JB. The role of intraperitoneal chemotherapy in epithelial ovarian cancer. Ann Oncol
2000;10(suppl.1):26-32.
Markman M, Walker JL. Intraperitoneal chemotherapy of ovarian cancer: a review, with a focus on
practical aspects of treatment. J Clin. Oncol 2006;24(6):988-994.
Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N
Engl J Med 2006;354:34-43.
Alberts DS, Liu PY Hanningan EV, et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for
stage III ovarian cancer. N Engl J Med 1996;2:1950-1955.
Markman M, Reichman B, Hakes T et al. Evidence supporting the superiority of intraperitoneal cisplatin
compared to intraperitoneal carboplatin for salvage therapy of small volume residual ovarian cancer.
Gynecol Oncol 1993;50:100-104.
Markman M, Bundy BN, Alberts DS, et al. Phase III trial of standard dose intravenous cisplatin plus
paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: An Intergroup study
of Gynecologic Oncology Group, Southwesten Oncology Group and Eastern Cooperative Oncology
Group. J Clin Oncol 2001;19:1001-1007.
Gore M. Intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer remains experimental. J Clin Oncol
2006;24(18):4528-4530.
Redman JR, Petrini GR, Saigo PE, et al. Prognostic factors in advanced ovarian carcinoma. J Clin Oncol
1986;4:515.
Kyrgiou M, Salanti G, Pavlidis N, Paraskevalidis E, et al. Survival benefits with diverse chemotherapy
regimens for ovarian cancer: meta-analysis of multiple treatments. J Nat Cancer Instit 2006; 98(22):16551663.
Vermorken JB. Intraperitoneal chemotherapy in advanced ovarian cancer: recognition at last. Ann Oncol
2006;17(suppl.10):x241-x246.
Eisenhauer EA. New targets and non-cytotoxics in ovarian cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):247-50.
368
Cancerul ovarian
27. ctep.cancer.gov/highlights/ovarian.html
28. Granai CO, Walter H, Gajenschi WH, et al. Gynecologic cancers. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:294-326.
29. Thigpen JT. Ovaries and fallopian tubes cancer. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2311-2346.
30. Colombo N. Controversis in chemotherapy of ovarian cancer what is the standad treatment? Eur J
Cancer 2003;1(suppl.6):107-114.
31. Memarzdeh S, Farias-Eisner RP, Berek S. Gynecologic cancers - ovarian cancer. In: Casciato DA, ed.
Manual of clinical cncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:271-285.
32. Schwartz PE, Chambers JT, Makuch R. Neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer.
Gynecol Oncol 1994;53:33.
33. Gershenson DM. Management of ovarian germ cell tumors. J Clin Oncol 2007;25(20):2938-2943.
34. Colombo N, Parma G, Zanagnolo V, et al. Management of ovarian stromal cell tumors. J Clin Oncol
2007;25(20):2944-2951.
35. Cadron I, Leunen K, Van Gorp T, et al. Management of borderline ovarian neoplasms. J Clin Oncol
2007;25(20):2928-2907.
36. Vasey P, et al. Epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment
and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii12-ii14.
369
CANCERELE GINECOLOGICE
370
Mola complet
frecvent
frecvent
frecvent
20% din cazuri
vrsta sarcinii
20% din cazuri
absent
abundent
abundeni
46XX / 46XY
Mola parial
frecvent
ocazional
ocazional
rar
< vrsta sarcinii
5-10% din cazuri
prezent
variabil
variabili
69XXX / 69XXY
371
CANCERELE GINECOLOGICE
Sistemul anatomic de stadializare adoptat de FIGO Cancer Comitee n 1982 a fost
ulterior modificat n 2000, pentru a include scorul prognostic elaborat de OMS [8].
TABEL 8-18. Sistemul de scor prognostic propus de ctre OMS n BTG malign [2]
Factor prognostic
Vrsta (ani)
Sarcina n antecedente
Interval (luni)*
HCG (UI/L)
Mrimea tumorii
Sediul metastazelor
Numrul metastazelor
CHT anterioar
Scor 0
< 39
mol hidatiform
<4
>1.000
< 3 cm
plmn
1
> 39
avort
4-6
1.000-10.000
3-4 cm
splin, rinichi
1-3
monoterapie
2
sarcin la termen
7-12
10.000-100.000
> 5 cm
tract digestiv, ficat
4-8
> 12
>100.000
creier
>8
2 citostatice
Definiie
boal localizat la uter
extensie n afara uterului, dar limitat la structurile genitale (anexe, vagin, ligament larg)
extensie la plmni, cu sau fr afectarea tractului genital
metastaze n alte sedii
Stadiu FIGO
Stadiul I
Stadiul IA
Stadiul IB
Stadiul II
Stadiul IIA
Stadiul IIB
Stadiul III
Stadiul IIIA
Stadiul IIIB
Stadiul IV
Stadiul IVA
Stadiul IVB
T
T1
M
Mo
T1
T1
Mo
T2
T2
Orice T M1a
Orice T
Orice T
Orice T M1b
Orice T
Orice T
Mo
Mo
T2
Mo
Mo
M1a
M1a
M1b
M1b
Risc
Necunoscut
Sczut
Crescut
Necunoscut
Sczut
Crescut
Necunoscut
Sczut
Crescut
Necunoscut
Sczut
Crescut
372
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul BTG este, obinuit, bazat mai mult pe diagnosticul clinic (scenariul clinic)
dect pe cel histologic. Aceast boal este una dintre cele cteva tumori maligne solide
pentru care se accept iniierea tratamentului oncologic pe baza valorilor unui marker
tumoral (HCG), fr obligativitatea confirmrii histologice derogare de la unul dintre
principiile fundamentale ale oncologiei. Aceasta, deoarece biopsia acestor tumori este
complicat de riscul de hemoragie sever, ce ar contribui la amnarea terapiei [14].
Factorii prognostici joac un rol esenial n elaborarea strategiei terapeutice n BTG.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia ndeplinete un rol redus, dar determinant n terapia tumorilor trofoblastice.
Aceasta prezint dou indicaii: chirurgia de urgen i chirurgia de salvare pentru boala
chimiorezistent.
Chirurgia de urgen
Chirurgia este indicat n toate situaiile de urgen, fie ca tratament unic, fie n cursul
tratamentului medical. Histerectomia este indicat n prezena unei hemoragii
intratabile, ca i n cazul perforaiei uterine cu hemoperitoneu. Pneumectomia poate fi
recomandat n prezena unor hemoptizii intratabile. Rezecia intestinal este indicat n
prezena hemoragiei digestive. Craniotomia va fi n general efectuat numai dac survin
deficite neurologice; uneori este necesar n prezena hemoragiei cerebrale i se poate
recurge la aceast intervenie n prezena unei metastaze cerebrale unice cu sediu
periferic [15].
Chirurgia de salvare pentru boala chimiorezistent
Chirurgia este util ca tratament al unui sediu unic i accesibil al BTG n caz de
chimiorezisten, documentat prin prezena nivelelor crescute ale HCG sub
tratamentul citostatic.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Boala trofoblastic malign este radiorezistent. Radioterapia este indicat totui n
tratamentul metastazelor cerebrale (a se vedea capitolul Metastazele cerebrale) [15].
373
CANCERELE GINECOLOGICE
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Terapia cu citostatice citotoxice reprezint tratamentul de elecie pentru acele tumori
considerate a fi chimiosensibile, cu indicele de curabilitate cel mai crescut. Succesul
terapeutic depinde de selecionarea atent a pacientelor cu BTG, i de farmacologie.
Citostaticele cele mai active n BTG malign sunt: metotrexat, actinomicin D
(dactinomicin), etoposid, dar i hidroxiuree, vincristin, ciclofosfamid, cisplatin,
bleomicin.
Recent, noi citostatice taxanii (paclitaxel), inhibitorii de topoizomeraz I
(camptotecin, topotecan) i antimetaboliii (gemcitabin) au demonstrat o activitate
antitumoral semnificativ i sunt evaluate n BTG rezistent [16].
Prima asociere utilizat n boala metastatic n anii 60-80 a fost MAC (metotrexat,
actinomicin D, ciclofosfamid sau clorambucil); aceasta determina RR de 63-73% la
pacientele cu risc crescut.
La mijlocul anilor 70, Bagshawe introduce polichimioterapia cu 7 citostatice, n
protocolul CHAMOCA (hidroxiuree, actinomicin D, metotrexat, acid folinic,
ciclofosfamid, vincristin, doxorubicin); acesta permite obinerea unui rspuns n >
80% din cazuri n boala de risc crescut.
n anii 80 (dup introducerea etoposid), n BTG ncepe s fie utilizat asocierea
EMA-CO (etoposid, metotrexat high-dose, actinomicin D, ciclofosfamid, vincristin),
care permite remisiuni complete (RC) pe termen lung n > 80% din cazuri, fiind n
general bine tolerat, cu toxicitate moderat. Rata nalt de rspunsuri, supravieuirea
prelungit, toxicitatea moderat au fcut din regimul EMA-CO tratamentul de elecie
la pacientele cu risc crescut [16].
STRATEGIE TERAPEUTIC
Mola hidatiform
Dac diagnosticul de mol hidatiform este stabilit nainte de evacuarea uterin (de
obicei prin ecografia antenatal), preoperator se va proceda la un examen fizic,
radiografie toracic standard i msurarea valorilor HCG [8].
Mola hidatiform (sarcina molar) este 100% curabil. Alegerea tratamentului se
bazeaz pe dorina pacientei de a-i conserva capacitatea reproductiv.
Tratamentul standard const n:
extirparea molei hidatiforme (dilataie, chiuretaj aspirativ sau chiuretaj abraziv);
histerectomie; numai n rare situaii se recomand i anexectomia [1,16].
Monitorizarea pacientelor
Dup evacuarea molei hidatiforme complete sau pariale este necesar urmrirea
valorilor HCG la fiecare 2 sptmni, pn la normalizarea lor (valori sub 5 mUI/ml),
atestat de 2 msurtori consecutive. Ulterior, se recomand evaluarea lunar timp de 6
luni, i apoi la fiecare 3 luni pn la 1 an.
Pacientele vor fi ncurajate s utilizeze contracepia n timpul acestei perioade.
Fiecare femeie cu istoric de mol hidatiform prezint un risc crescut de a dezvolta
coriocarcinom. Din acest motiv, cu ocazia fiecrei sarcini ulterioare este necesar
examinarea histologic a feei materne a placentei i monitorizarea valorilor HCG timp
de 6-8 sptmni postpartum.
374
375
CANCERELE GINECOLOGICE
TABEL 8-20. Monoterapia n BTG malign nemetastatic/metastatic cu risc sczut
Metotrexat*
0,4 mg/kg/zi
zilele 1-5
Metotrexat
30-50 mg/m
Se repet sptmnal.
I.M.
ziua 1
Metotrexat*
Acid folinic
I.M.
I.M.
zilele 1,3,5,7
zilele 2,4,6,8
1-1.5 mg/kg
0.1-0.15 mg/kg
Metotrexat
100 mg
I.V. (bolus)
2
200 mg/m
I.V. (perfuzie 12h)
Acid folinic
15 mg x 2/zi
I.M./ P.O.
Se repet la fiecare 18 zile, ct timp este necesar.
1.25 mg/m
I.V.
apoi
ziua 1
zilele 2-3
zilele 1-5
ziua 1
0.5 mg
I.V. (bolus)
100 mg/m
I.V. (perfuzie 30)
100 mg/m
I.V. (bolus)
200 mg/m
I.V. (perfuzie 12h)
Ziua 2: Dactinomicin
0.5 mg
I.V. (bolus)
Etoposid
100 mg/m
I.V. (perfuzie 30)
Acid folinic
15 mg x 4/zi, 4 doze I.M./P.O. (iniiat la 12h dup MTX)
Paciente cu metastaze la nivelul SNC:
Metotrexat
1 g/m
I.V. (perfuzie 24h)
Acid folinic
15 mg x 3/zi, 9 doze I.M./P.O. (iniiat la 12h dup MTX)
Cura B
Ziua 8:
Dactinomicin
Etoposid
Metotrexat
Ciclofosfamid
600 mg/m
Vincristin
1 mg/m
Ziua 15: se ncepe urmtorul ciclu cu cura A.
apoi
I.V.
I.V. (bolus)
Cele mai bune rate de vindecare obinute cu regimul EMA-CO la pacientele high-risk
(comunicate de diverse centre) variaz ntre 63-82%. Toxicitile secundare principale
sunt neutropenia, anemia, alopecia, neurotoxicitatea (parestezii), stomatita.
376
zilele 1-5
zilele 1-5
zilele 1,8,15
VIP
Etoposid
Ifosfamid
Cisplatin
MESNA
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
75 mg/m
I.V.
1.2 g/m
I.V.
20 mg/m
I.V.
120 mg/m
I.V. (bolus) nainte de ifosfamid
120 mg/m
I.V. (perfuzie 12h) dup ifosfamid
Se repet la fiecare 3 sptmni (3-4 cicluri).
ICE
Etoposid
Ifosfamid
Carboplatin
MESNA
75 mg/m
I.V.
1.2 g/m
I.V.
300 mg/m
I.V.
120 mg/m
I.V. (bolus) nainte de ifosfamid
120 mg/m
I.V. (perfuzie 12h) dup ifosfamid
Se repet la fiecare 3 sptmni (3-4 cicluri).
zilele 1-4
zilele 1-3
zilele 1-3
ziua 1
zilele 1-4
377
CANCERELE GINECOLOGICE
Un numr foarte redus de paciente neresponsive la EMA-CO, cu boal refractar la tratamentul de
linia II (cisplatin cu etoposid / ifosfamid), pot fi candidate la strategii terapeutice experimentale:
378
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Baker VV. Gestational trophoblastic disease. n: Abeloff MD, Armitage AO, eds. Clinical oncology. 2nd
ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:2041-2050.
Kudella AP, Freedman RS, Kavanagh JJ. Gestational trophoblastic tumors. n: Pazdur R, ed. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:499-508.
Brila MG, Bdulescu F, Bdulescu A. Boli trofoblastice gestationale. n: Berceanu S, Bdulescu A,
Braila MG, Bdulescu F, eds. Patologia tumoral genito-mamar. Bucureti: Editura Didactic i
Pedagogic R.A., 2000:324-354.
Cohn DE, Herzog TJ. Gestational trophoblastic diseases: new standards for therapy. Curr Opin Oncol
2000;12:492-496.
DePaolo S, Mangili B. Tumori del trofoblasto. n: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:1135-1142.
Granai CO, Walter H, Robert D. Gynecologic cancer. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2003: 294-326.
Goldstein P, Berkowitz RS. Gestational trophoblastic disease. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd
ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2347-2368.
American Joint Comitee on Cancer. Gestational trophoblastic tumors. n: AJCC Cancer Staging
Handbook. 6th ed. New York: Springer, 2003:323-330
Bagshawe KD. Risk and prognostic factors n trophoblastic neoplasia. Cancer 1976;38(3):1373-1385.
Lurain JR. Gestational trophoblastic tumors. Semin Surg Oncol 1990;6(6):347-353.
Berkowitz RS, Goldstein DP. Recent advances in gestational trophoblastic disease. Curr Opin Obstet
Gynecol 1998;10:61-64.
Kohorn EI, Goldstein DP, Hancock BW, et al. Combining the staging system of the International
Federation of Gynecology and Obstetrics with the scoring system of the World Health Organisation for
Trophoblastic Neoplasia. Report of the Working Comitee of the International Society for the Study of
Trophoblastic Disease and International Gynecologic Cancer Society. Int J Gyn Cancer 2000; 10:84-88.
Kohorn EI. Evaluation of the criteria used to make the diagnosis of nonmetastatic gestational
trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol 1993;48(2):139-147.
Lurain JR. Gestational trophoblastic tumors. Semin Surg Oncol 1990;6(6):347-353.
Miron L. Boala trofoblastic. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i practic.
Iai: Kolos, 2005:402-424.
Muggia FM, Burke TW, Small W Jr. Gestational trophoblastic disease. n: DeVita VT Jr., Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2005:1360-1363.
Newlands ES, Bower M, Holden L, Coll E. Management of resistent gestational trophoblastic tumors. J
Reprod Med 1998;43:53-59.
Roberts JP, Lurain R. Treatment of low risk metatatic gestational trophoblastic tumors with single-agent
chemotherapy. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1917-1922.
Berkowitz RS, Goldstein DP. Recent advances in gestational trophoblastic disease. Curr Opin Obstet
Gynecol 1998;10:61-64.
Society of Gynecologic Oncologists clinical practice guidelines. Gestational trophoblastic disease.
Oncology 1998;12:461:455-458.
Theodore C, et al. Treatment of high-risk gestational trophoblastic disease. Am J Obstet Gynecol 2000;
183:1579-1582.
Morrow CP. Tumors of the placental trophoblast. n: Morrow CP, Townsend DE, eds. Synopsis of
gynecologic oncology. 3rd ed. New York: John Wiley and Sons, 1987:345-388.
Lurain JR. Gestational trophoblastic neoplasia. n Chang AE, eds. Oncology - an evidence-based
approach. New York: Springer, 2006:892-902.
Memarzadeh S, Farias-Eisner PR, Berek JS. Gestational trophoblastic neoplaia. n: Casciato DA, ed.
Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:280-283.
379
CANCERELE URO-GENITALE
Cancerul renal
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul renal (CR) reprezint 2-3% dintre toate cancerele adultului (1,9% din toate
neoplaziile) la nivel global, cu inciden n cretere n rile dezvoltate (America de
Nord, Australia/ Noua Zeeland i Europa) [1].
Incidena anual n Europa este de 2% (aproximativ 40.000 cazuri noi diagnosticate i
20.000 decese anual).
Brbaii sunt mai frecvent afectai dect femeile (raport B/F = 1,5:1, 21.000 brbai i
14.000 femei n SUA n 2003), incidena maxim fiind raportat la vrstele cuprinse
ntre 50-70 ani (cu un maxim de inciden la 60 ani) i n zonele urbane.
Factori de risc
formele familiale (ereditare), cu caracter adesea multifocal, la tineri:
boala von Hippel-Lindau (gena supresoare VHL cu mutaii la 35-45% din pacieni);
tipul de CR ereditar papilar tip 2 multifocal bilateral;
sindromul Birt-Hogg-Dube.
azbest
metale grele (cadmiu)
produse petroliere
Cancerul renal
HISTOLOGIE
Carcinoamele renale au originea n epiteliul tubului proximal; 80% sunt cu celule clare
(se dezvolt n cortexul renal) i 15% sunt papilare. Majoritatea sunt asociate cu
inactivarea genei VHL.
Tradiional, CR (prezentate frevent ca leziune solitar) au fost clasificate n funcie de
morfologia celular i nuclear. Noile studii morfologice, citogenetice i moleculare au
fcut posibil distincia n 5 subtipuri de carcinoame:
cu celule clare (adenocarcinom renal, hipernefron, tumor Grawitz) 60-85%
cromofilic
7-14%
cromofobic
4-10%
oncocitic
2-5%
al tubilor colectori
1-2%
Tumori renale rare sunt: nefroblastoamele (tumora Wilms), limfoamele, sarcoamele,
tumorile juxtaglmerurale, hemangiopericitoamele, adenoamele benigne.
Circa 50% din carcinoamele renale sunt constituite din forme mixte [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
CR este adesea asimptomatic (sau asociat cu simptome nespecifice) pn n stadiul de
boal local avansat sau metastatic (33-66%). Simptomele i semnele clinice mai
frecvent ntlnite n CR extinse sunt:
hematurie macroscopic, total, spontan, indolor, intermitent (56-59%);
durere continu n flanc (50%) caracter colicativ (prin blocaj ureteral cu cheaguri
de snge);
tumor palpabil (25%) tumor retroperitoneal, cu contact lombar, mascat de
hipersonoritatea colic la percuia abdominal;
pierderea ponderal (30%);
varicocelul stng (3% dintre pacienii cu tumor renal stng);
edemul membrului inferior (invazie local cu obstrucie nervoas i blocaj limfatic).
Triada clasic (hematurie + durere + mas tumoral lombar) este prezent n 10% din
cazurile de CR avansate [3].
Sindroamele paraneoplazice survin n 30% din formele simptomatice de CR i includ:
eritrocitoza (3%), hipercalcemia (5%), febra (5-20%), anomalii de funcie hepatic,
sindromul Staufer (leucopenie, febr, zone de necroz hepatic fr metastaze hepatice,
valori crescute ale FA i transaminazelor, 15%), HTA (40%), hiperglobulinemia (reacie
de faz acut, 5%), anemia (35%), amiloidoza, neuromiopatia, astenia [4,5].
Investigaii paraclinice
Sumarul de urin proteinurie i hematurie (1/3 din pacieni nu prezint hematurie
sau mas tumoral palpabil);
Explorrile uzuale: hemoleucograma, testele hepatice i renale;
Radiografia toracic boala metastatic;
Ecografia pelvin Doppler evaluarea tumorii i a unui eventual tromb n vena cav
inferioar (VCI); ganglionii regionali nu sunt ntodeauna vizualizai;
Computer tomografia pelvin evaluarea oricrei mase renale.
IRM la fel de precis ca examenul CT, demonstrnd invazia tumoral n VCI;
381
CANCERELE URO-GENITALE
Alte studii (pielografia IV, cavografia inferioar, angiografia renal) sunt de interes
istoric, fiind invazive i asociate cu complicaii;
Scintigrafia osoas numai n prezena durerilor osoase, dac nu se vizualizeaz
leziuni pe radiografiile osoase de segment;
Examenul CT cerebral dac exist semne de afectare nerurologic [6].
STADIALIZARE
Este recomandat sistemul de clasificare TNM AJCC/UICC 2002, dei nu este clar dac
acesta este optim pentru predicia supravieuirii [7].
TABEL 9-1. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) a carcinoamelor renale
T (tumora primar)
Tx
tumora nu poate fi identificat
To
fr tumor renal clinic evident
T1
tumor limitat la rinichi, 7 cm n diametrul maxim
T1a
T1b
T2
tumor limitat la rinichi, > 7 cm n diametrul maxim
T3
tumor cu invazie perirenal, n marile vase sau glandele suprarenale, dar nu dincolo de
fascia Gerota
T3a
T3b
T3c
T4
tumor invadnd glandele suprarenale sau esutul perinefretic, dar nu dincolo de fascia Gerota
tumor cu extensie masiv n vena renal sau vena cav pn la diafragm
tumor cu extensie masiv n vena cav dincolo de diafragm
N (adenopatiile loco-regionali)
Nx
ganglionii nu pot fi evaluai
No
fr ganglioni invadai
N1
metastaz ntr-o singur regiune ganglionar
N2
metastaze n mai mult de o regiune ganglionar
M (metastaze la dstan)
Mx
metastazele nu pot fi determinate
Mo
absena metastazelor
M1
metastaze la distan
pTNM-Clasificarea patologic
Categoriile de pT, pN i pM corespund categoriilor de T, N i M
Not: dac este preconizat limfadenectomia, atunci evaluarea va include obinuit 8 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul I
T1
Stadiul II
T2
Stadiul III
T1-2
T3
Stadiul IV
T4
Orice T
Orice T
No
No
N1
No-1
No-1
N2
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
Iniial a fost larg utilizat stadializarea Robson (1969), dar aceasta nu a demonstrat o
corelaie cu prognosticul nefavorabil.
382
Cancerul renal
Relaia clasificrii Robson cu stadializarea TNM 2002 este urmtoarea:
stadiul Robson I
stadiul Robson II
stadiul Robson IIIa
stadiul Robson IIIb
stadiul Robson IVa
stadiul Robson IVb
T1-2
T3a
T3b-c
N1-2
T4
M1
EVOLUIE
Carcinomul renal prezint mai multe ci de diseminare: prin extensie direct, depete
capsula i intereseaz ganglionii iliaci i lombo-aortici. De aici, celulele maligne
traverseaz ductul toracic i ajung n ganglionii cervicali. Pe cale limfo-hematogen
(prin ductul toracic) ajung n vena cav superioar.
Calea hematogen de diseminare este predominant. n ordinea frecvenei, sediile cele
mai frecvente de metastazare sunt: plmn (55%), ficat (33%), os (32%), suprarenal
(19%), rinichi controlateral, cerebel (6%), splin (5%), colon (4%), piele (3%).
Complicaii precum tromboza venelor suprahepatice, varicocelul acut, edemul
membrelor inferioare pot surveni prin invazie tumoral [8].
Supravieuirea la pacienii netratai este < 5% la 3 ani i < 2% la 5 ani. Supravieuirea
median n CR metastatic este de 13 luni.
PROGNOSTIC
Factorii prognostici n CR sunt:
anatomici: mrimea tumorii (< 3 cm diametru determin rar metastaze la distan),
invazia venoas, afectarea suprarenal i ganglionar (T1-2 [< 5 cm] No:
supravieuire la 5 ani 95%; T2 [> 5 cm] No: supravieuire la 5 ani 60%; N+
supravieuirea la 5 ani < 10%), prezena metastazelor (supravieuire la 5 ani 0%).
histologici: invazia microvascular, necroza tumoral, invazia tubilor colectori,
gradul nuclear Fuhrman (cel mai larg acceptat sistem de grading tumoral).
clinici: status de performan, simptome, prezena caexiei, anemiei, trombopeniei,
valorile vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) la 1 or (nivel de eviden 3).
moleculari: anhidraza carbonic IX (Cal IX), factorul vascular endotelial de cretere
(VEGF), factorul indus de hipoxie (HIF), factorul de proliferare Ki67, factori de
reglare a ciclului celular (PTEN), caderinele E, molecule de adeziune (CD44) (nivel
de eviden 3) i profilul genetic (analiza a 259 de gene).
Factorii moleculari nu sunt considerai nc adecvai pentru utilizare curent [9].
Exist mai multe sisteme de evaluare a factorilor prognostici. Cel mai utilizat model a fost
elaborat de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Motzer et al, 670 pacieni), i identific
cinci factori independeni de prognostic negativ: statusul de performan depreciat (IK < 80%),
valorile serice crescute ale LDH (> 1,5 x N), valorile sczute ale hemoglobinei (< 10 g%),
valorile crescute ale calciului seric (> 10 mg/dl) i absena nefrectomiei prealabile. Au fost
definite trei grupe prognostice:
0 factori de risc, cu supravieuire medie de 20 luni (25%);
1-2 factori de risc, cu supravieuire medie de 10 luni (53%);
3 factori de risc (categoria poor-risk), cu supravieuire medie de 4 luni (22%) [10].
383
CANCERELE URO-GENITALE
TABEL 9-2. Factorii prognostici asociai cu supravieuire mai scurt n CR metastatic
Status de performan nefavorabil (OMS/ECOG PS >1)
Pierdere ponderal >10% n ultimele 6 luni
Interval de boal fr tratament <2 ani
Absena nefrectomiei (posibil)
>1 sediu metastatic
Metastaze n ficat, os sau creier
VSH >70 mm/1h
LDH >280 U/l
9
Neutrofile >6 x 10 /l
Hemoglobin <10 g%
Calcemie corectat <6.3 mmol/l
384
Cancerul renal
Recomandrile European Association of Urology (EAU) 2006:
385
CANCERELE URO-GENITALE
Tratamentul sistemic: Hormonoterapia
Derivaii progesteronici au fost utilizai pentru carcinoamele renale metastatice n urma
descoperirii prezenei receptorilor estrogenici la nivelul tumorii.
Medroxiprogesteron acetat (Depot-Provera) 500 mg/sptmn I.M. x 4, apoi lunar;
Megestrol acetat (Megace) 40-80 mg P.O. zilnic.
Iniial, hormonoterapia CR a fost asociat cu RR mai reduse de 15%. Studiile recente
utiliznd criterii de rspuns standard au consemnat RR de 1-5%, fr a susine un
beneficiu al hormonoterapiei n cancerul renal. Din aceste motive, numai pacienii cu
anorexie sever i pierdere ponderal ar putea beneficia ocazional de tratament cu
medroxiprogesteron, chiar n absena unui efect direct antitumoral [1,2,4].
Tratamentul sistemic: Imunoterapia
CR face parte dintre cancerele recunoscute de sistemul imun, iar studiile de laborator au
relevat capacitatea acestuia de a media regresia tumoral.
Interferonii
Interferon alfa (IFN-) induce rate generale de rspuns la 12-15% din pacieni i
rspunsuri complete la 2-5% din pacienii cu boal metastatic pulmonar. Durata
median a rspunsului i supravieuirea sunt de 6 i respectiv 15 luni. Dozele de IFN cu RR bune sunt cele medii, de 6-20 MU/zi x 3/sptmn. Doze mai mari nu au
determinat rspunsuri mai bune, ci creterea efectelor secundare. Regimul uzual este
de 9-10 MU/m2 S.C. n 3 administrri sptmnale.
Ratele de rspuns generale (RR) raportate au fost de 15%, dar n studiul recent
PERCY Quattro, RR la monoterapia cu IFN- au fost de 4% [16].
Interferon a demonstrat rate de rspuns de 6-15%, cu o scdere cu 25% a riscului de progresie
tumoral i un beneficiu modest de supravieuire, de 3-5 luni, comparativ cu medicaia placebo
echivalent [26].
386
Cancerul renal
Asociaerile IFN cu chimioterapia
Asocierea vinblastinei cu IFN nu amelioreaz supravieuirea i nu este recomandat.
Imunochimioterapia cu IFN-, IL-2 i 5-FU este bine tolerat i poate oferi beneficii
de supravieuire pe termen lung la pacienii cu CR metastatic cu nefrectomie [18].
Asocierea IFN- cu CHT nu aduce nici un beneficiu n termenii supravieuirii mediane
i intervalului liber de boal, ci doar o cretere a toxicitii secundare.
Interleukina-2 (IL-2)
IL-2 exercit efecte antitumorale prin activarea sistemului imun, determinnd RR la
15-20% dintre pacienii cu factori de prognostic favorabil, cu durata median de 54
luni, uneori cu remisiuni durabile (> 10 ani) n 10% din cazuri. Durabilitatea
rspunsurilor nu a fost confirmat n studiile de faz II-III. n majoritatea studiilor,
IL-2 high-dose bolus determin RR de 15%, acest tratament fiind preferat de unele
centre datorit RC obinute la 5% din pacieni. IL-2 high-dose este singurul tratament
aprobat de FDA n SUA pn foarte recent. Datele actuale sugereaz c terapia cu
IL-2 high-dose trebuie oferit pacienilor din grupa de risc favorabil, deoarece numai
la acetia ofer ansa de rspuns (59%) [17].
Efectele secundare sunt severe i necesit administrarea n uniti de terapie intensiv:
sindrom pseudogripal, anemie, trombopenie, tulburri digestive, febr, frison, edeme,
hipertensiune. Majoritatea efectelor secundare sunt complet reversibile. Dozele crescute
de IL-2 sunt asociate cu mortalitate (4%) i morbiditate important. Dozele intermediare
de IL-2 administrate n perfuzie continu i dozele reduse (low-dose) S.C. prezint de
asemenea toxicitate apreciabil [16].
n concluzie, numai IL-2 high-dose poate obine rspunsuri durabile, cu preul unei
toxiciti considerabile. Totui, RR rmn sczute i majoritatea pacienilor nu vor
beneficia de tratament. La pacienii responsivi (dup 1-2 cicluri de tratament),
tratamentul cu IL-2 se va continua pn la obinerea remisiunii complete sau
dezvoltarea intoleranei [16].
Asocierile de IL-2 i IFN-
Numeroase studii au cercetat efectele asocierii IL-2 cu interferonii n tratamentul CR
metastatice. Dei unele studii au demonstrat rate de rspuns mai crescute (11-27%),
asocierea IL-2 i IFN- nu a demonstrat un beneficiu asupra supravieuirii
comparativ cu administrarea n monochimioterapie, cu preul unei toxiciti severe.
Nu exist dovezi care s susin administrarea IL-2 dup eecul IFN- sau viceversa,
deoarece ratele de rspuns obinute sunt foarte reduse (2% i 4,8%, respectiv) [18].
Terapia adjuvant cu IFN-, IL-2 sau vaccin tumoral autolog nu a demonstrat un
impact asupra supravieuirii generale i nu poate fi recomandat n practica curent,
ci doar n cadrul unor studii clinice.
Asocierea IL-2 cu TIL (limfocite infiltrante tumoral) nu a demonstrat creterea
supravieuirii (11,5 luni vs. 12,8 luni), astfel nct rolul asocierii IL-2 cu alte citokine
rmne neclar.
387
CANCERELE URO-GENITALE
TABEL 9-3. Protocoale de asociere de interferon-alfa i interleukin-2
Interleukina-2 (rIL-2)
20 milioane UI/m
2
5 milioane UI/m
Interferon-alfa (rIFN-2)
6 milioane UI/m
6 milioane UI/m
Se repet la fiecare 8 sptmni.
S.C.
S.C.
S.C.
S.C.
388
Cancerul renal
n linia I de tratament, sunitinib amelioreaz supravieuirea fr boal fa de IFN la
pacienii din categoria de risc (Mozer) standard/mediu [29].
Efectele secundare ale sunitinib includ: astenie, greuri (56%), diaree (43%),
decolorarea pielii (42%), anorexie (31%), dispepsie (50%), hipertensiune, toxicitate
hematologic (n special trombocitopenie), toxicitate cutanat (eritem palmo-plantar,
leziuni buloase), microhemoragii subungveale, depigmentarea prului [30].
Sorafenib (Nexavar), inhibitor al VEGF-R, PDGF i Raf-1-kinazei, este n curs de
studiu n CR metastatic [29].
Doza recomandat este de 400 mg x 2/zi. Rezultatele unui studiu de faz III
identific un beneficiu de supravieuire general la pacienii tratai cu sorafenib (19,3
luni vs. 15,9 luni) fa de cei tratai cu placebo. Sorafenib amelioreaz PFS i
supravieuirea general n linia II de tratament a CR metastatice [31].
Efectele secundare includ: rash cutanat, sindromul mn-picior, astenie, diaree,
alopecie, vrsturi i hipertensiune.
Rapamycina (mTOR), o serin-treonin-kinaz specific, membr a familiei
fosfo-inozital-tirozinkinazelor (PIKK), pare un agent de control central al creterii i
proliferrii celulelor eucariote, sensibil la status nutriional i mitogeni. mTOR
controleaz direct sau indirect mai multe evenimente precum translaia, iniierea
transcripiei translaiei i stabilitatea proteic, permind progresia de la faza G1 la
faza S. Semnalele de reglare a mTOR sunt inte poteniale n terapia cancerului.
RAD001 (everolimus) este un nou derivat de rapamycin cu administrare oral, un
antibiotic macrolid identificat ca agent antifungic i supresor potent al sistemului
imun. RAD001 este activ pe celulele tumorale direct (inhib proliferarea celular) i
indirect (inhib angiogeneza printr-un efect negativ asupra sintezei VEGF),
demonstrnd o activitate promitoare n cancerele renale, mamare i pulmonare.
Temsirolimus (CCI-779) este un inhibitor de mTOR, care administrat n linia I de
tratament pentru CR avansate cu risc crescut a demonstrat o activitate mai eficace
dect terapia standard, terapia cu IFN- i asocierea IFN- i temsirolimus (RR 26%,
supravieuire median 10,9 luni, TTP 5,8 luni) ntr-un studiu pe 626 pacieni.
Temsirolimus amelioreaz supravieuirea fa de IFN- n cazurile cu risc crescut de
CR cu celule clare i alte tipuri histologice.
Pazopanib este un inhibitor tirozinkinazic selectiv pentru VEGR-1, 2, 3, PDGF- i
i c-Kit, n curs de studiu [23].
Tratamentul sistemic: Terapia cu celule dendritice i macrofage
Celulele prezentatoare de antigen au fost testate n tratamentul CR datorit capacitii
lor de a induce activarea celulelor T.
Utilizarea unor lizate tumorale renale cu celule dendritice autologe a dovedit
capacitatea de a induce proliferarea in vitro a celulelor T i a macrofagelor. Un studiu
clinic cu aceast terapie este n curs de desfurare.
Terapiile viitoare n RC vor ncorpora noi tehnologii imunologice, terapia genic,
vaccinuri cu celule dendritice i terapia cu anticorpi [24].
389
CANCERELE URO-GENITALE
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul I
Nefrectomia radical este tratamentul de elecie al bolii localizate, adesea curativ.
La pacienii ce nu sunt candidai pentru chirurgie din motive medicale, radioterapia
(RT) extern sau embolizarea arterial renal pot determina o paliaie relativ [25].
La pacienii cu CR n stadiul I dar cu tumor bilateral (simultan sau metacron),
nefrectomia parial bilateral sau nefrectomia parial unilateral cu nefrectomie
complet controlateral reprezint o alternativ preferabil nefrectomiei bilaterale ce
necesit dialize cronice permanente sau transplant renal. Exist dovezi clinice c
nefrectomia parial este curativ numai la cazurile selecionate [26].
Pacienii care nu pot fi selecionai pentru intervenia chirurgical trebuie avui n
vedere pentru participarea n studii clinice [27].
Stadiul II
Nefrectomia radical este acceptat ca tratament standard, cu efect adesea curativ la
pacienii cu CR n stadiul II. Limfadenectomia este frecvent utilizat, dar eficacitatea
sa nu este demonstrat cu certitudine.
La pacienii cu stadiul II de CR bilateral (concurent sau subsecvent), nefrectomia
parial uni- sau bilateral este preferabil.
RT extern poate fi administrat nainte sau dup nefrectomie, fr a exista evidene
concludente c ar ameliora rezultatele fa de chirurgia singur; poate fi benefic la
anumii pacieni cu tumori mari, extinse.
Nu exist nici un beneficiu n practicarea embolizrii tumorale naintea nefrectomiei
radicale (nivel de eviden III).
Pacienii care nu pot fi selecionai pentru intervenia chirurgical trebuie avui n
vedere pentru participarea n studii clinice [27].
Stadiul III
Nefrectomia radical cu rezecia inclusiv a venei renale i, dac este necesar, a VCI,
este acceptat ca mijloc terapeutic principal pentru stadiul III de CR.
Limfadenectomia este utilizat frecvent dar eficacitatea sa nu este dovedit.
RT extern poate fi administrat nainte sau dup nefrectomie.
Embolizarea arterial tumoral cu Gelaspon sau alte materiale poate fi utilizat
preoperator, pentru a reduce pierderea de snge la momentul nefrectomiei sau pentru
paliaia pacienilor cu boal inoperabil. Embolizarea tumoral este indicat la
pacienii cu hematurie masiv care nu au indicaie pentru tratamentul chirurgical i
naintea rezeciei chirurgicale pentru metastazele paravertebrale [28].
Pacienii care nu pot fi selecionai pentru intervenia chirurgical trebuie avui n
vedere pentru participarea n studii clinice [27].
Terapia adjuvant dup chirurgia CR nu se recomand ca practic curent, ci numai
n cadrul unor studiii clinice (grad de recomandare A).
Ameliorarea prin vaccinare tumoral (la anumite subgrupe de pacieni) a duratei
intervalului liber de boal dup nefrectomie pentru carcinoame renale T3 necesit
studii de confirmare (nivel de eviden I,B). Algoritmurile prognostice ar putea
identifica pacienii susceptibili s beneficieze de vaccinoterapie.
390
Cancerul renal
Stadiul IV
Toi pacienii n stadiul IV sunt incurabili.
Nefrectomia este acceptat ca metod terapeutic i n acest stadiu de CR. Chirurgia
trebuie s fie extins (excizia venei renale n ntregime, a trombusului i unei poriuni
a venei cave dac este necesar). Sunt disponibile foarte puine dovezi c nefrectomia
ar induce regresia metastazelor la distan. Pacienii cu metastaze unice (inclusiv
cerebrale) sau cu un numr crescut de metastaze pot fi candidai pentru nefrectomie,
dup care rezecia metastazelor poate obine ameliorarea supravieuirii.
Embolizarea tumoral/ RT extern pot palia simptome datorate tumorii primare.
Terapiile biologice: IFN- (10 MU/zi x3/sptmn, 12 sptmni) determin RR de
12-15% (RC 2-5%), numai la anumii pacieni selecionai (metastaze pulmonare de
volum redus [non-bulky] i/sau metastaze de pri moi, status de performan
ECOG 0-1, fr pierdere ponderal (nivel de eviden IB).
Nefrectomia tumoral n asociere cu IFN- amelioreaz supravieuirea la pacienii cu CR
metastatic cu status bun de performan (nivel de eviden IB) [26].
Numai CR cu celule clare metastatice pot fi tratate imunoterapic (IFN- IL-2), ns asocierile de
citokine nu au demonstrat beneficii clare. Toxicitatea IL-2 este substanial crescut n asocieri.
391
CANCERELE URO-GENITALE
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
Linehan M, Zbar B, Bates S, et al. Renal carcinoma. n: DeVita VT Jr, ed. Cancer: principles& practice
of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2005:1139-1168.
Zisman A., Belldegrun A.S., Figlin A. Renal cell carcinoma. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:295-321.
Linehan M. Molecular genetics of renal cancer - clinical and basic implications. n: Perry MC, ed.
American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting Educational Book 2000:660-665
Clark JJ, Hofmeister C, Keedy V, et al. Renal cell cancer. n: Chang AE, ed. Oncology an evidencebased approach. New York: Springer 2006;782-805.
Miron L. Cancerele aparatului urinar i genital masculin. n: Miron L, ed. Oncologie clinic. Iai: Editura
Egal, 2001:542-562.
Simons JW, Marshall FF. Kidney and ureter. n: Abeloff MD, Armitaje JO, eds. Clinical oncology, 2nd
ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1784-1799.
American Joint Committee on Cancer. Kidney. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:323-325.
Khong HT, Klebanoff C, Bates S. Renal cell cancer. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:155-172.
Golimbu M, Joshi P, Sperber A, et al. Renal cell carcinoma: survival and prognostic factors. Urology
1986;27(4):291-301.
Motzer RJ, Mazumdar M, Back J. et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with renal
cell carcinoma. J Clin Oncol 1999;17:2530-2540.
Robson CJ, Churchill BM, Anderson W. The results of radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J
Urol 1969;101(3):297-301.
Lam JS, Breda A, Belldegrun AS, et. Evolving principles of surgical management and prognostic factors
for outcome in renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006;24(35):5565-5575.
Harris WB, Simons JW. Kidney and ureter. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology, 3rd ed. New York:
Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2035-2058.
Mickish G, Carballido J, Hellsten S, et al. Guidelines on renal cell cancer. Eur Urol 2001;40(3):252-255.
Saxman SB, Nichols CR. Urologic and male genital malignancies. n: Skeel RT, ed. Handbook of
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:327-343.
Bruce RG. Current advances to advanced kidney cancer. n: American Society of Clinical Oncology 40th
Annual Meeting Educational Book, 2004:253-257.
Bukoski RM. Immunologic response to renal cancer and therapeutic role of interleukine-2. n: Perry MC,
ed. American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting Educational Book 2000: 651-659.
Parton M, Gore M, Eisen T. Role of cytokine therapy in 2006 and beyond for metastatic renal cell cancer.
J Clin Oncol 2006;24:5584-5592.
Wagstaff J. New horizons in the treatment of renal cell cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl 10):x19-x22.
Motzer RJ, Bukowski RM. Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006;
24:5601-5608.
Schoffski P, Dumey H, Clement P, et al. Emerging role of tyrosine kinase inhibitors in the treatment of
advanced renal cell cancer: a review. Ann Oncol 2006;17:1185-1196.
Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell
carcinoma. N Engl J Med 2007;356(7):115-123.
Yang JC, Childs R. Immunotherapy for renal cell cancer. J Clin Oncol 2006;24:5576-5583.
Iliopoulos O. Molecular biology of renal cell cancer and identification of therapeutic targets. J Clin Oncol
2006;24(35):5593-5600.
Stader WM. Current approaches to advanced kidney cancer. n: American Society of Clinical Oncology
40th Annual Meeting Educational Book 2004:258-263.
Ljungberg B, Hanbury DC, Kuczyk MA, et al. Guidelines on renal cell carcinoma. European Association
of Urology 2006. Available at http://www.uroweb.org
National Cancer Institute. Renal cell cancer (PDQ): Treatment. Health Professional Version 2006.
Available at http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
Wolchock JD, Motzer RJ. Management of renal cell carcinoma. Oncology 2000;14(1):29-36.
Chow LQM, Eckhardt SG. Sunitinib: from rational design to clinical efficacy. J Clin Oncol 2007;
25(7):884-896.
392
393
CANCERELE URO-GENITALE
STADIALIZARE
Stadializarea clinic a CVU este determinat de profunzimea invaziei peretelui vezicii
urinare. Aceast localizare necesit o examinare cistoscopic sub anestezie (ce include o
biopsie) pentru a determina mrimea i mobilitatea unei mase palpabile, gradul de
induraie a peretelui vezical i prezena extensiei extravezicale sau a invaziei organelor
adiacente (i prin examene imagistice).
Recomandri EAU 2006:
T3
T4
microscopic
macroscopic (tumor extravezical)
tumora invadeaz oricare dintre urmtoarele structuri: prostat, uter, vagin, perete pelvin,
perete abdominal
T4a
T4b
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx
ganglionii regionali nu pot fi determinai
No
fr metastaze n ganglionii regionali
N1
metastaze intr-un singur ganglion cu dimensiuni maxime 2 cm
N2
metastaze intr-un singur ganglion cu dimensiuni maxime > 2 cm, dar 5 cm, sau
adenopatii multiple, nici una > 5 cm n dimensiunea maxim
N3
metastaz ntr-un ganglion cu dimensiuni > 5 cm n dimensiunea maxim
M (metastaze la distan)
Mx
metastazele la distan nu pot fi identificate
Mo
fr metastaze la distan
M1
cu prezena metastazelor la distan
pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN, pM corespund categoriilor clinice T, N, M.
394
No
No
No
No
No
No
N1-3
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
PROGNOSTIC
Factorii de risc
Fumatul: cel mai cunoscut factor de risc pentru CVU; fumtorii prezint un risc de 2
ori mai crescut dect nefumtorii.
Factorul ocupaional: expunerea la carccinogeni chimici (arylamine, hidrocarburi
policiclice utilizate n industriile textile, colorani).
Analgezicele antiinflamatorii (n particular fenacetina).
Tratamente cu risc: RT pelvin (cancerul de col, prostat), CHT cu ciclofosfamid.
Infeciile cronice: paraziii (Schistosoma haematobium) determin metaplazie i
crete riscul de carcinoame scuamoase n ariile endemice (Egipt) [2].
Ali factori: consumul de cafea sau buturi rcoritoare cu ndulcitori, cistita cronic.
Vrsta avansat, expresia p53, aneuploidia, multifocalitatea i prezena unei mase
tumorale palpabile sunt factori de prognostic nefavorabil.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia reprezint tratamentul de elecie n formele localizate i o intervenie paliativ
eficace n stadiile localizate. Posibilitile de tratament chirurgical cuprind: rezecia
transuretral, cistectomia parial i total. n ciuda indicaiilor sale, cistectomia radical
este o intervenie dificil, mutilant, cu risc crescut, care nu poate fi propus tuturor
pacienilor cu CVU [7,8].
Rezecia vezical transuretral (TUR-V) este terapia de elecie cu intenie curativ
pentru majoritatea pacienilor cu tumori vezicale superficiale noninvazive. Procedura
prezerv funcia vezicii urinare, presupune o morbiditate minim i este repetabil.
Cistectomia parial este indicat n tumorile unice, de dimensiuni mici, cu infiltraie
parietal redus i agresivitate redus, localizate n sedii vezicale (domul, pereii
latero-superiori) uor de rezecat fr a compromite funcionalitatea vezicii reziduale.
Cistectomia radical reprezint, n majoritatea rilor, standardul de aur pentru
cancerele invazive n muscular, dei RT definitiv este o alt alternativ plauzibil.
Cistectomia la brbai presupune nlturarea vezicii, a esutului adipos perivezical, a
prostatei, a veziculelor seminale, uneori i a uretrei. La femei se extirp vezica
urinar, uterul, anexele, peretele anterior al vaginului i uretra [2].
Supravieuirea la 5 ani este n cel mai bun caz de 50%, pe serii mari variind de la 36
la 48%. Pacienii considerai cu risc crescut (stadiile pT3-4, i/sau pN+, Mo) prezint
o supravieuire la 5 ani de numai 25-35%.
395
CANCERELE URO-GENITALE
Indicaiile cistectomiei radicale n tumorile vezicale superficiale includ:
tumori de dimensiuni mari inaccesibile TUR-V, chiar n ocazii repetate;
unele tumori cu grad crescut de difereniere (G3 i G4);
tumori multiple, ce fac TUR-V impracticabil.
carcinomul in situ (CIS), difuz, dovedit neresponsiv la terapia intravezical
Indicaiile cistectomiei radicale n formele invazive de cancere vezicale includ:
pacienii cu tumori invazive (nu gradul de invazie este important, ci prezena acesteia)
indiferent de grading-ul de difereniere histologic;
pacienii cu tumori de grad crescut de malignitae (G2-4) cu prezena invaziei dincolo de
lamina propria sau a invaziei limfo-vasculare, asociate sau nu CIS;
pacienii cu carcinoame difuze in situ sau cu forme superficiale recidivate ce nu rspund la
terapia intravezical [3].
396
25 mg/m
I.V. (perfuzie 30)
DT 45 Gy + boost 9 Gy (5 x1.8 Gy/sptmn)
zilele 1-5,36-40
Chimioterapia intravezical
Dintre cei 30 de ageni utilizai intracavitar n scopul obinerii controlului tumorilor
vezicale superficiale, sunt reinui n practic mitomicin C, thio-tepa, doxorubicin,
epirubicin i teniposid. Mitomicin C (40 mg instilaie intravezical) determin rate de
RC mai crescute (39-77%), comparativ cu thio-tepa (23-47%) sau BCG (57-77%) [5].
TABEL 9-6. Chimioterapia intracavitar n tumorile vezicale superficiale
Medicament
BCG
Doz
Terapie de inducie
81-120 mg
sptmnal x 6
8
= 1-5 x 10 UFC II administrare n recidiv,
tumori cu potenial redus
de progresie
Terapie de meninere
sptmnal x 3, apoi la 3 i 6 luni,
apoi la fiecare 6 luni, > 3 ani
Doxorubicin
40 mg
sptmnal x 6-8
lunar x 6- 12
Thio-tepa
30-40 mg
sptmnal x 6-8
Mitomicin C
20 mg
sptmnal x 6-8
397
CANCERELE URO-GENITALE
Imunoterapia endovezical
Instilaia intravezical de Bacillus Calmette-Guerin (BCG) poate fi prima opiune pentru
carcinoamele vezicale in situ (Tis) sau tumorile superficiale cu grad crescut de
malignitate. Valori ale concentraiilor optime de BCG de 1 x 108-1010 uniti formatoare
de colonii bacteriene (UFC), echivalentul a 1 mg de BCG, obin rspunsuri complete n
> 70% din cazurile de CIS, ca i n recidivele acestora [11].
398
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1,15,22
zilele 1,15,22
ziua 1
ziua 1
Protocol EORTC
Cisplatin
70 mg/m
Metotrexat
40 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni
ziua 1
zilele 8,15
VM
Vinblastin
4 mg/m
I.V.
zilele 1,8,15,22(29,36)
Metotrexat
40 mg/m
I.V.
zilele 1,8,15,22(29,36)
Se repet la fiecare 6-8 sptmni.
La pacienii prealabil iradiai sau cu funcie renal alterat, dozele se reduc cu 25%.
CG
Gemcitabin
Cisplatin
1000 mg/m
70 mg/m
20 mg/m/zi
Se repet la fiecare 4 sptmni.
CP
Paclitaxel
200 mg/m
Carboplatin
AUC 5
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1,8,15
ziua 2
zilele 1-5
ziua 1
ziua 1
sau
399
CANCERELE URO-GENITALE
Tratamentul sistemic: Noi terapii moleculare
Studiile clinice privind agenii intii (targeted therapy) au survenit tardiv n cancerele
uroteliale.
Agenii anti-EGFR (gefitinib, trastuzumab) i cei anti-angiogenetici (endostatin,
TNT-470, bevacizumab, sunitinib, sorafenib) sunt actual testai n studii de faz I i
II n formele local avansate sau metastatice de boal.
Se sper ca n decada urmtoare, noii ageni moleculari s poat fi ncorporai n
arsenalul terapeutic, permind un progres real n managementul dificil al acestei
neoplazii epiteliale.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia neoadjuvant
Chimioterapia (CHT) neoadjuvant poate fi recomandat pacienilor cu stadii clinice
invazive (cT2-cT4a), n scopul citoreduciei tumorale i creterii rezecabilitii; este
investigat actual n mai multe studii multicentrice, nefiind ns n prezent considerat
un tratament standard n cancerele vezicii urinare [10].
Monoterapia cu cisplatin ar prezenta chiar un efect detrimental n neoadjuvan.
Meta-analizele actuale (11 studii randomizate, 3.005 pacieni) sugereaz c CHT
neoadjuvant cu cisplatin ar determina un beneficiu absolut de supravieuire la 5 ani
de 5% (de la 45% la 50%). Pacienii cu risc mediu (cT2) prezint un beneficiu mai
modest dect cei considerai de risc crescut (cT3) [14].
Asocierile chimioterapice cu rezultatele cele mai promitoare sunt M-VAC i CMV,
cu rspunsuri tumorale complete (RC) cuprinse ntre 22 i 43%. Este de semnalat c
la un numr mare de pacieni CHT singur nu controleaz boala local i este
necesar asocierea unui tratament loco-regional; la pacienii ce nu sunt candidai la
cistectomie electiv, dup 3 cicluri de CHT se administreaz RTE (DT 45-65 Gy).
Rezultate optime sunt obinute prin administrarea a 4 cicluri de CHT la pacienii
responsivi (evaluare dup primele 2 cicluri), apoi chirurgie i nc 2 cicluri postoperator.
ntr-un studiu comparativ ntre CHT neoadjuvant i cea adjuvant, prima opiune nu
crete morbiditatea perioperatorie.
Se recomand evaluarea rspunsului n timpul chimioterapiei prin teste imagistice
radiografice. Ulterior, evaluarea se va face prin repetarea cistoscopiei dup 3 luni de la
tratament.
Explorri imagistice suplimentare, cum ar fi radiografiile osoase sau scintigrafia osoas,
prezint o valoare minim i au costuri crescute [12].
STRATEGIE TERAPEUTIC
Tumorile non-invazive muscular
Carcinomul in situ (Tis) este un carcinom localizat sau difuz, limitat la uroteliu, dar cu
configuraie plat, non-papilar, i grad crescut de malignitate (anaplazic); poate fi
concomitent cu tumori papilare.
Tumorile n stadiul Ta au o configuraie papilar exofitic, fr penetran prin lamina
propria sau muchiul detrusor.
Tumorile n stadiul T1 penetreaz membrana bazal care separ uroteliul de straturile
profunde, invadnd n lamina propria, dar nu i muchiul detrusor.
400
401
CANCERELE URO-GENITALE
Tumorile local invazive (T2-4a No Mo)
Alegerea terapiei este condiionat de statusul de performan, comorbiditile asociate
i vrsta pacientului.Opiunile terapeutice sunt:
cistectomia radical cu rezecia ganglionilor pelvini dincolo de bifurcaia vaselor
iliace (standard)
CHT neoadjuvant nainte de cistectomia radical (beneficiu minim);
radioterapia cu/fr CHT concomitent sau chirurgia conservativ a vezicii cu CHT
neoadjuvant/adjuvant (alternative rezonabile n situaii speciale);
cistectomia de salvare n caz de boal persistent;
CHT adjuvant la pacienii cu risc crescut (T3-4 sau N+) a demonstrat rezultate
contradictorii, astfel nct decizia individual trebuie bazat pe cunoaterea ratei de
recidiv n funcie de stadiul histologic.
Recomandri ESMO 2007:
402
Herr HW, Shipley WU, Bajorin DF. Cancer of the bladder. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins,
2001:1362-1396.
Shipley WU. Cancer of the bladder and renal pelvis. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2005:
1168-1192.
Lee CT, Hollenbeck B, Wood DP. Ureter, bladder, penis and urethra. n: Chang AE, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:806-825.
Agrawal M, Dahut WL. Bladder cancer. n: Abraham J, Alegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of
clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:203- 210.
Miron L. Cancerul de vezic urinar. n: Miron L, Buil E, eds. Cancerele genitale masculine. Satu
Mare: Editura Someul, 2003:48-83.
Montie JE, Smith DC, Sandler HM. Carcinoma of the bladder. n: Abelloff MD, ed. Clinical oncology.
2nd ed. New York: Churchill-Livingstone, 2000:1800-1822.
Montie JE, Smith DC, Sandler HM. Carcinoma of the bladder. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology.
3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2059-2084
National Cancer Institute. Urinary bladder (PDQ) Treatment. Healthcare Proffesional Version 2007.
Available on http://www.cancer.gov/pdq
Bild E. Cancerul vezical. n: Bild E, ed. Planificarea radioterapiei n principalele localizri ale
cancerului. Iai: Editura Sperana, 1999:148158.
Saxman SB, Nichols CR. Urologic and male genital malignancies. n: Skeel RT, ed. Handbook of
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:327-343.
Van den Meijden A, Bohle A, Osterlinck W, et al. Recommendations from EAU Working Party on
superficial bladder cancer. Eur J Urol 2004;46(2):147-154.
Kataja VV, Pavlidis N. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and followup of invasive bladder cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1): i43-i44
Jakse G, Algaba F, Fossa S, et al. Muscle invazive and metastatic bladder cancer. Recommendations from
the EAU Working Party on muscle invasive and metastatic bladder cancer. n: EAU guidelines pocket
edition. EAU Central Office (ISBN 90-70244-27-6):12-18.
Sternberg CN. Muscle invasive and metastatic bladder cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x23-x30.
Stader WM. Gemcitabine doublets in advanced urothelial cancer. Semin Oncol 2002;29(suppl.3):15-19.
Garcia JA, Dreicer R. Systemic chemotherapy for advanced bladder cancer: update and controversies. J
Clin Oncol 2006;24(35):5545-5552.
Bellmont J, Albiol S. Invasive bladder cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment
and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii38-ii39.
403
CANCERELE URO-GENITALE
404
No
No
No
No
No
No
N1-3
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
405
CANCERELE URO-GENITALE
Boal regional
Grup 4: Extensia tumorii dincolo de pelvisul renal n parenchim sau invazia grsimii peripelvine sau
perirenale, a ganglionilor, vaselor hilare i esuturilor adiacente.
Boal metastatic
Grup 5: Diseminarea la distan.
406
407
CANCERELE URO-GENITALE
Tumorile avansate i metastatice
Prognosticul pacienilor cu boal metastatic sau recidivat este n general nefavorabil,
depinznd de sediul recidivei, extensia terapiei primare i unele consideraii individuale.
chimioterapia (cu protocoale care s-au dovedit eficace n cancerele vezicale
metastatice) poate fi aplicat i carcinoamelor tranziionale cu alte localizri.
Asociaerile citostatice cel mai frecvent utilizate sunt M-VAC sau GC [10].
URMRIRE
Urmrirea pacienilor cu carcinoame ale cilor excretorii superioare supui unei
chirurgii radicale este esenial. Sunt recomandate analizele funciei renale, citologia
urinar i cistoureteroscopia la fiecare 3 luni timp de 2-3 ani, ulterior mai puin frecvent.
La pacienii cu intervenii chirurgicale conservatorii se recomand efectuarea periodic
a pielografiei retrograde i a ureteroscopiei [11].
Bibliografie
1.
Shipley WU, Kaufman DS, McDougal WC, et al. Cancer of the bladder and renal pelvis. n: DeVita VT
Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lipincott, Williams & Wilkins, 2005:1185-1191.
2. McCarron JP, Mills C, Vaughan ED. Tumors of the renal pelvis and ureter: current concepts and
management. Semin Urol 1983;1(1):75-81.
3. Lee CT, Hollenbeck B, Wood DP Jr. Ureter, bladder, penis and urethra. n Chang AE, ed. Oncology an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:806-825.
4. American Joint Committee on Cancer. Renal pelvis and ureter. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed.
New York: Springer, 2002:329-334.
5. National Cancer Institute. Renal pelvis, ureter (PDQ): Treatment. Health Professional Version 2006.
Available at http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
6. Krogh J, Kvist E, Rye B. Transitional cell carcinoma of the upper urinary tract: prognostic variables and
post-operative recurrences. Br J Urol 1991;67(1):32-36.
7. Corrado F, Ferri C, Mannini D, et al. Transitional cell carcinoma of the upper urinary tract: evaluation of
prognostic factors by histopathology and flow cytometric analysis. J Urol 1991;145(6):1159-1163.
8. Mills C, Vaughan ED. Carcinoma of the ureter: natural history, management, and 5-year survival. J Urol
1983;129(2);275-277.
9. Miron L. Cancerele cilor urinare superioare. n: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic. Iai: Editura
Egal, 2001:544-569.
10. Robustelli della Cuna G. Neoplasie dellapparato urinario: carcinoma della via escretice superiore. n
Bonadonna G, ed. Medicina Oncologica. 6ta ed. Milano: Masson, 1999:979-881.
11. Simons JW, Marshall FF. Kidney and ureter. n: Abeloff MD, Armitaje JO, eds. Clinical oncology. 2nd
ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1784-1799.
408
Cancerul penisului
Cancerul penisului
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul penian este o neoplazie rar, cu o inciden de 0,1-7,9/100.000 brbai,
variabil n funcie de zona geografic: de la 1-2% din totalul neoplaziilor masculine n
Europa, la 10-19% n unele ri asiatice i africane (China, Vietman, Taiwan, Ghana).
Vrsta cea mai frecvent afectat este aceea cuprins n decada 5-6 de via [1].
Dovezile epidemiologice sugereaz similaritile cancerului penian cu alte maligniti.
ETIOLOGIE
Leziunile peniene precanceroase ca: leucoplakia, eritroplazia Queyrat, carcinomul
intraepitelial (boala Bowen) i balanita xerotic obliterant, bolile venerice,
condiloamele acuminate (boala Buschke-Lowenstein) sunt considerate factori
favorizani.
Virusul papiloma uman (HPV), virus cu transmitere sexual asociat cu infeciile
anogenitale la brbai i femei, este considerat de asemenea un factor de risc;
prevalena infeciei este variabil (22-71%).
Ali factori asociai: fumatul, fimoza (44-90% din pacienii cu cancer penian la
prezentare), traumatismele peniene, igiena precar, inactivitatea fizic, istoricul de
rash genital, expunerea terapeutic la radiaii UV-A i -B (psoriazis).
Circumcizia este un factor protector [2].
HISTOLOGIE
Carcinomul in situ (CIS) penian este asimilat de dermatologi i urologi cu eritroplazia
Queyrat dac afecteaz glandul penian, prepuul sau corpul penisului i cu boala Bowen
dac afecteaz celelalte regiuni genitale sau regiunea perineal.
Virtual, toate cancerele de penis sunt carcinoame epidermoide, cu urmtoarele subtipuri:
carcinoame verucoase, carcinoame veruciforme, carcinoame bazaloide. Cele din urm,
dei mai rare, sunt mai frecvent asociate cu infecia cu HPV-16 fa de carcinoamele
scuamoase tipice.
Varietatea de carcinom spinocelular este cea mai frecvent, urmat de cea bazocelular.
Ambele variante histologice prezint grade variate de difereniere, pn la tipul
anaplazic, dar carcinoamele spinocelulare G1 sunt cele mai frecvente.
Carcinoamele neuroendocrine se pot de asemenea ntlni la adult.
Metastazele altor tumori la nivelul penisului sunt rare; pot proveni de la carcinoame
vezicale i prostatice, precum i, mai rar, de la alte carcinoame (plmn, pancreas,
rinichi) [3].
DIAGNOSTIC
Elementele diagnostice sugestive pentru cancerul de penis sunt:
prezena unui nodul ulcerat/vegetant, la nivelul glandului / anului balano-prepuial;
coexistena frecvent a fimozei;
prezena adenopatiei inghinale [4].
409
CANCERELE URO-GENITALE
STADIALIZARE
TABEL 9-9. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) a tumorilor peniene [5]
T (tumora primar)
Tx
tumora primar nu poate fi definit
To
fr evidena tumorii primare
Tis
carcinom in situ
Ta
carcinom verucos neinvaziv
T1
tumora invadeaz esutul conjunctiv subepitelial
T2
tumora invadeaz corpul spongios sau cavernos
T3
tumora invadeaz uretra sau prostata
T4
tumora invadeaz alte structuri adiacente
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx
ganglionii regionali nu pot fi caracterizai
No
fr adenopatii regionale
N1
metastaze ntr-un singur ganglion inghinal superficial
N2
metastaze multiple sau bilaterale n ganglionii inghinali superficiali
N3
metastaze n ganglionii inghinali profunzi sau n cei pelvini unilaterali sau bilaterali
M (metastazele la distan)
Mx
prezena metastazelor la distan nu poate fi demonstrat
Mo
fr prezena metastazelor la distan
M1
prezena metastazelor la distan
pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor clinice T, N i M.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
Tis
Ta
Stadiul I
T1
Stadiul II
T1
T2
Stadiul III
T1-2
T3
Stadiul IV
T4
Orice T
Orice T
No
No
No
N1
No
N2
No-2
Orice N
N3
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
PROGNOSTIC
Variabilele clinice (ex. adenopatia inghinal palpabil) i tumorale (ex. invazia
vascular) au fost descrise ca factori prognostici n cancerele peniene.
n stadiile precoce, intervenia chirurgical radical i/sau RT pot obine vindecarea la
aproximativ 2/3 dintre pacieni.
Pn n prezent, nu sunt disponibile rezultatele unor studii randomizate care s evalueze
rezultatele diferitelor modaliti de management al adenopatiilor inghinale la pacienii
cu i fr ganglioni palpabili.
n ciuda acestor limitri, astfel de date, asociate cu stadiul histologic al ganglionilor
regionali, sunt uzual folosite n definirea indicilor prognostici de supravieuire i n
decizia terapeutic [6].
410
Cancerul penisului
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul cancerelor peniene este n principal loco-regional (chirurgical i eventual
radioterapic). Succesul terapiei este n relaie cu tumora primar i statusul ganglionar.
La pacienii cu ganglioni nepalpabili, riscul de metastaze poate fi definit utiliznd
factorii histologici predictivi ai tumorii primare:
mrimea tumorii
extensia infiltrrii
gradul de distrucie al esutului normal
411
CANCERELE URO-GENITALE
Stadiul III
Adenopatia inghinal la pacienii n stadiul III este frecvent, dar poate fi datorat mai
curnd infeciei dect neoplasmului. Dac aceasta persist sub tratament antibiotic, sau
la 3-4 sptmni de la rezecia leziunii primare infectate, se recomand limfadenectomia
inghinal bilateral, deoarece se asociaz cu invazia tumoral la >70% din pacieni.
Opiunile terapeutice n stadiul III sunt:
amputaia penian total urmat de limfadenectomia inghinal bilateral;
RT postoperatorie poate fi luat n considerare ca alternativ la limfadenectomia
bilateral, putnd reduce incidena recidivelor n ganglionii inghinali [11]; studii
clinice n curs evalueaz RT asociat cu citostatice n scop de radiosensibilizare;
asociaia vincristin, bleomicin, metotrexat a fost considerat eficace att ca terapie
adjuvant ct i neoadjuvant, naintea apariiei protocoalelor cu cisplatin. Protocolul
5-FU i cisplatin este eficace ca tratament neoadjuvant [12].
Stadiul IV
Nu exist un tratament standard curativ pentru cancerele peniene n stadiul IV.
412
Cancerul penisului
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Ernstoff D, Heaney JA, Peschel RE. Testicular and penile cancer. Blackwell Science 1998:151-170.
Herr HH, Dalbagni GD, Bajorin DF, et al. Cancer of the urethra and penis. n: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams
& Wilkins, 2001:1480-1489.
Schwartz RA. Verrucous carcinoma of the skin and mucosa. J Am Acad Dermatol 1995;32(1):1-21.
Bezerra AL, Lopes A, Landman G, et al. Clinicopathologic features and human papillomavirus DNA
prevalence of warty and squamous cell carcinoma of the penis. Am J Surg Pathol 2001;25(5):673-678.
American Joint Committee on Cancer. Penis. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:303-308.
Lee CT, Hollenbeck B, Wood DP. Ureter, blader, penis and urethra. n: Chang AE, ed. Oncology an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:816-825.
Shipley WU. Cancer of the bladder and renal pelvis. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of pncology. 7th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2005:
1168-1192.
Harty JI, Catalona WJ. Carcinoma of the penis. n: Javadpour N, ed. Principles and management of
urologic cancer. 2nd ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1983:581-597.
Lynch DF, Pettaway CA. Tumors of the penis. n: Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, eds. Campbell's
Urology. 8th ed. Philadelphia: Saunders, 2002:2945-2947.
Chao KS, Perez CA. Penis and male urethra. n: Perez CA, Brady LW, eds. Principles and practice of
radiation oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1998:1717-1732.
McLean M, Akl AM, Warde P, et al. The results of primary radiation therapy in the management of
squamous cell carcinoma of the penis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;25(4):623-628.
National Cancer Institute. Penile cancer (PDQ): Treatment. Health Professional Version 2006.
Available at http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
Saxman SB, Nichols CR. Urologic and male genital malignancies. n: Skeel RT, ed. Handbook of
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:327-343.
Pizzocaro G, Solsona E, Algaba F, et al. Guidelines on penile cancer. Eur Urol 2004;46(1):1-8.
413
CANCERELE URO-GENITALE
Cancerul de prostat
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul de prostat (CP) reprezint una din cele mai frecvente neoplazii n rile cu
speran de via crescut, riscul crescnd progresiv cu vrsta. Incidena CP n Uniunea
European este de 65/100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de 26/100.000 locuitori/an.
CP este al doilea cancer masculin dup cel bronho-pulmonar. n 2004, s-au nregistrat
237.800 cazuri de CP n Europa, iar mortalitatea prin CP a fost de 84.064 cazuri/an (a
patra cauz de deces prin cancer la brbat dup CBP, CCR, tumorile sferei ORL) [1,2].
Vrsta medie la diagnostic este de 71 ani. La pacienii decedai prin alte cauze, un CP
localizat a fost descoperit la autopsie la 8% dintre brbaii cu vrste cuprinse ntre 20-29
ani, i la 83% dintre cei n categoria 70-79 ani [3].
Screening-ul brbailor sntoi utiliznd antigenul prostatic specific (PSA) crete
incidena CP i conduce la supradiagnostic. Efectul screening-ului asupra mortalitii
prin CP nu este cunoscut [21].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru CP sunt:
Vrsta naintat;
Istoricul familial (riscul crete de 2 ori la persoanele cu rude de gradul I cu CP);
Rasa (n S.U.A., incidena la negri > albi > asiatici);
Localizare geografic (inciden redus n Asia, crescut n Scandinavia i S.U.A);
Alimentaia (consumul crescut de grsimi animale) posibil, dar nu definitiv [4].
Chemoprevenia cu finasterid (inhibitor de 5--reductaz tip II) poate preveni CP cu
grad sczut sau mediu, dar crete incidena CP de grad crescut [5].
HISTOLOGIE
Adenocarcinoamele reprezint marea majoritate (95%) a neoplasmelor prostatice. 70%
din adenocarcinoamele prostatice apar n zona periferic, 20% n cea tranziional i
10% n zona central. Alte tipuri celulare rare de CP includ: adenocarcinoame ductale
(n majoritatea ductelor, se proiecteaz n uretr), carcinoame tranziionale (n interiorul
ductelor, cu extensie minim la acini), sarcoame i carcinoame cu celule mici [3,4].
DIAGNOSTIC
Pacientul cu boal localizat sau local avansat poate fi asimptomatic, sau poate
prezenta simptome similare cu cele determinate de hipertrofia prostatic benign (HPB,
adenom de prostat).
CP se poate prezenta clinic sub 4 forme:
CP latent neoplazie diagnosticat fortuit, prin biopsie;
CP incidental neoplazie diagnosticat anatomopatologic, prin examinarea esutului
prostatic excizat chirurgical;
414
Cancerul de prostat
Elementele eseniale pentru diagnosticul CP sunt:
tueul rectal pozitiv;
creterea valorilor antigenului specific prostatic (PSA);
histologie pozitiv la biopsia prostatic;
simptomatologie de tract urinar jos (disurie, polakiurie) [4].
STADIALIZARE
Recomandri ESMO 2005:
T2
T3
T4
extensie extracapsular
afectarea veziculelor seminale (s)
tumor fixat sau invadnd structurile adiacente: colul vezicii urinare, sfincterul extern al
rectului, muchii ridictori anali, peretele pelvin
415
CANCERELE URO-GENITALE
N (adenopatiile loco-regionale) ganglionii pelvini de sub bifurcaia arterelor iliace comune
Nx
adenopatiile regionale nu pot fi evaluate
No
adenopatii regionale absente
N1
adenopatii regionale prezente
M (metastazele la distan)
Mx
metastazele la distan nu pot fi evaluate
Mo
metastaze la distan absente
M1
metastaze la distan prezente
M1a
M1b
M1c
No
No
No
No
No
No
N1
orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
G1
G2-4
orice G
orice G
orice G
orice G
orice G
orice G
Stadializarea TNM este completat de gradingul tumoral i de valorile PSA. Valori ale
PSA de 10 ng/ml constituie pragul ntre benign i malign, valori mai mari indicnd de
multe ori prezena bolii metastatice.
PROGNOSTIC
Factorii prognostici la momentul diagnosticului CP sunt:
Vrsta
Stadiul bolii, gradul de difereniere tumoral (scorul Gleason);
Nivelul PSA, nivelul fosfatazei acide serice [2,3,4];
Ploidia ADN (diploidia este benefic n stadiile III i IV).
Sunt identificate 3 grupe de risc:
risc sczut: pacienii cu T1-T2a, PSA < 10 ng/ml i scor Gleason < 7 (interval liber
de boal la 5 ani de 70-90%);
risc intermediar: pacieni cu T2b-T3a, PSA = 10-20 ng/ml i scor Gleason = 7
(interval liber de boal la 5 ani de 50-70%);
risc crescut: pacieni cu T3b, PSA > 20 ng/ml i scor Gleason > 7 (interval liber de
boal la 5 ani de 50%) [5].
416
Cancerul de prostat
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Prostatectomia pe cale retropelvin, asociat cu limfadenectomia pelvin, este
preferat de muli chirurgi.
Abordul suprapelvin const din limfadenectomie de stadializare i prostato-veziculectomie.
Disecia ganglionilor pelvini nu este necesar la pacienii cu tumori T1c ale cror
nivele de PSA sunt < 10 ng/ml, cu un scor Gleason < 7.
Formula de apreciere a riscului de pozitivitate a ganglionilor pelvini este [8]:
% ganglioni pelvini pozitivi = 2/3 x PSA + (scor Gleason 5-6) x 10
boost dup RTE, prin metodele de afterloading (implante de iridium pe cale perineal);
terapie unic, doz crescut local via implante de 125I sau 103Pa n prostata lsat pe loc.
417
CANCERELE URO-GENITALE
Complicaiile radioterapiei pot fi:
acute (n cursul tratamentului): cistite, proctite, enterite i astenie;
pe termen lung: impoten, incontinen (3%), motilitate intestinal crescut (10%) i
stricturi uretrale (RT trebuie amnat 4 sptmni dup rezecia transuretral a
prostatei TUR-P) [9].
Tratamentul sistemic: Hormonoterapia
Deoarece CP este o tumor dependent de androgeni chiar i n stadiile iniiale, hormonoterapia
precoce reprezint tratamentul de elecie n toate stadiile de boal.
Iniial, hormonoterapia (HT) a fost medicaia stadiilor avansate de CP, cnd pacientul
dezvolt metastaze detectabile clinic sau radiografic.
n prezent, datele disponibile sugereaz c hormonoterapia administrat imediat la
pacientul presimptomatic amelioreaz calitatea vieii i prelungete supravieurea.
Hormonoterapia imediat la pacienii cu CP metastatic amelioreaz supravieuirea cu
3-4 luni, dar cu preul unei toxiciti secundare mai pronunate.
A fost identificat un beneficiu de supravieuire de 3-4 luni i la pacienii cu CP non-metastatic (7% n metanalize) atunci cnd hormonoterapia a fost administrat precoce, vs.
tratamentul tardiv [5,9].
Privarea de androgeni
Orhiectomia bilateral
Castrarea chirurgical reprezint standardul de aur pentru reducerea nivelului de
testosteron circulant.
Analogii de hormoni gonadotropinici hipofizari (analogii LH-RH)
Leuprolid acetat (Lucrin 7,5 mg S.C. lunar), goserelin acetat (Zoladex 3.6 mg S.C.
lunar) sau triptorelin (Diphereline 3.75 mg lunar I.M.) regleaz eliberarea
hormonului luteinizant (LH) i determin castrarea chimic.
Aceti ageni menajeaz pacientul de traumatismul psihic al castrrii chirurgicale, dar
reprezint o medicaie cu un pre de cost crescut, cu administrare permanent [2].
Blocarea receptorului de testosteron
Antiandrogenii (steroidieni/ nesteroidieni) blocheaz intrarea dihidrotestosteronului
(DHT), metabolit al testosteronului, n nucleul celular prostatic.
Antiandrogenii steroidieni, dintre care mai cunoscui sunt megestrol acetat
(Megace), ciproteron acetat (Androcur) i bicalutamid (Casodex), au aciune
predominant antiandrogenic i variabil progestinic i glucocorticoid. Mai frecvent
utilizat, Androcur 4-6 capsule de cte 50 mg/zi a determinat n studii comparative o
aciune terapeutic echivalent cu orhiectomia i estrogenii [10].
Antiandrogenii nesteroidieni cuprind antiandrogenii puri (fr aciune gonadic, ce
acioneaz mai mult periferic dect testicular i suprarenal), cum ar fi flutamid i
nilutamid. Flutamid (250 mg x 3/zi) prezint o eficacitate identic cu
dietilstilbestrol (DES) rspuns terapeutic 80%, cu avantajul unei toxiciti mai
reduse (conservarea libidoului). Nilutamid (Anandron) (50 mg x 3/zi) este un
antiandrogen nesteroidian cu proprieti similare cu flutamida [10].
Blocajul androgenic total (BAT)
La pacienii tratai prin castrare chirurgical sau inhibitori de LHRH, asocierea unui
antiandrogen poate determina rspunsuri la 30-40% din cazuri.
418
Cancerul de prostat
BAT prin orhiectomie (sau analogi de GnRH) plus ciproteron acetat 2 tb x 2/zi (sau
flutamid 1 cp x 3/zi) nu este probat ca tratament de linia I, dar este rezonabil ca
terapie de linia a doua la pacienii cu simptome minime de boal i status de
performan bun. Meta-analizele actuale au demonstrat c BAT nu este mai eficace
dect castrarea chirurgical sau medical.
Blocajul androgenic total nu este recomandat ca tratament standard n CP metastatice:
nu crete supravieuirea, dar crete costurile !
Castrarea hormonal are efecte secundare importante: impoten, scderea libidoului,
bufeuri, osteoporoz, astenie muscular, ginecomastie, diaree, tromboembolism [10].
Estrogenii
Alturi de orhiectomie, estrogenii au reprezentat tratamentul de elecie n CP metastatic.
Principalul mecanism de aciune este blocarea secreiei hipofizare de LH i reducerea
consecutiv a produciei de testosteron din celulele Leydig testiculare, prin inhibarea
secreiei de 5--reductaz i scderea cu 30% a sintezei androgenilor suprarenali.
Dietilstilbestrol (DES) 1-3 mg/zi este uor de administrat, relativ ieftin, i determin
scderea nivelelor serice de testosteron n decurs de 1-2 sptmni.
=
=
<
<
<
>
=
Analog LHRH
Analog LHRH
Estramustin
DES (1 mg x 2/zi)
DES (1 mg x 2/zi)
Orhiectomie sau Analog LHRH
Orhiectomie
DES, dietilstilbestrol; LHRH, luteinizing hormone releasing hormone; =, echivalent; <, inferior; >, superior
419
CANCERELE URO-GENITALE
Terapia de linia a doua
Dup eecul primei linii de tratament hormonal, indicaia celei de-a doua linii de
hormonoterapie sau a chimioterapiei va fi stabilit numai pe baza simptomelor clinice i
nu pe baza msurrii valorilor PSA !
Odat ce CP scap controlului mijloacelor hormonale de prim intenie, pacientul
prezint o durat medie de supravieuire de circa 9-12 luni, n funcie de tratamentul
secundar aplicat. Exist un numr de modaliti terapeutice paliative care pot fi utilizate
n cazul progresiei bolii dup HT ablativ: manipularea hormonal secundar,
chimioterapia citotoxic, radioterapia extern, terapiile izotopice i bisfosfonaii.
Prima modalitate de abord terapeutic a unui pacient cu CP care a devenit refractar la
ablaia hormonal este de obicei o a doua manevr hormonal: administrarea unui
antiandrogen / prednisolon 5 mg/zi (determin supresia glandei corticosuprarenale,
care continu s sintetizeze nivele reduse de androgeni dup orhie4ctomie). O alt
manevr eficace, dar mai toxic, este utilizarea de estrogeni [12].
Estramustin (400-600 mg/zi P.O. utilizat singur, sau 280 mg/m2/zi P.O. n asociere
cu ali ageni, n 2 prize zilnic, zilele 1-5, la fiecare 3 sptmni, este o combinaie de
estradiol legat la un radical nitrogen mutar la C17 i funcioneaz att ca estrogen,
ct i ca inhibitor al fusului mitotic i al genei MDR1. Rspunsurile cu acest
medicament sunt evaluate la 80% la cei netratai anterior i de 20% la cei
hormonorezisteni. Este cotat cu activitate modest dar este asociat cu toxicitate
semnificativ gastro-intestinal.
Mitoxantron (Novantron) n doz de 12 mg/m2 asociat cu prednison determin
rezultate superioare fa de prednison singur n termenii combaterii durerii, dar nu i
ai rspunsului valorilor PSA sau supravieuirii [12].
Taxanii (n special docetaxel) prezint activitate n CP.
La pacienii tratai anterior prin BAT, sistarea administrrii flutamidei poate
determina remisiuni pariale n 29% din cazuri, cu o durat medie de 2-6 luni (efectul
iniial antagonist devine agonist) [13].
Ketoconazol (Nizoral), derivat imidazolic cu aciune antimitotic n doze mari,
provoac inhibarea complexului CYP450 ce intervine n funcionarea sistemelor
enzimatice ale steroidogenezei i modularea metabolismului acidului retinoic.
Ketoconazol P.O. 200 mg x 3/zi, apoi 400 mg x 3/zi + hidrocortizon 20 mg P.O. x
2/zi determin rate de rspuns (RR) de 35-50%. Efectele secundare ale ketoconazol
sunt: intoleran gastro-intestinal, uscciunea pielii i creterea transaminazelor
hepatice, tulburri trofice unghii, insuficien suprarenal [8,14].
Bicalutamid (Casodex) 150 mg/zi simultan cu orhiectomia sau analogii LH-RH, se
recomand n CP avansate. Prezint un profil farmacologic mai favorabil, dar este
semnificativ mai scump. Reaciile adverse pot fi: bufeuri, prurit, mastodinie, diaree,
greuri, vrsturi i diaree.
Aminoglutetimid 250 mg x 2/zi (asociat cu hidrocortizon 20 mg/zi P.O. x 2/zi) este
un anticonvulsivant ce s-a dovedit eficace n blocajul transformrii colesterolului n
pregnenolon. Pacienii pretratai hormonal pot beneficia de aminoglutetimid,
remisiunile obiective fiind totui rare (< 20%). Efectele secundare sunt: tulburri
digestive, hipotensiune ortostatic, astenie, ataxie, hipotiroidism, edeme periferice,
stri depresive, rash cutanat i perturbri ale funciei hepatice [8,15].
Prednison 10-20 mg/zi a demonstrat o ameliorare simptomatic i remisiuni n 20%
din cazuri (reducerea valorilor PSA la pacienii hormonorezisteni) [8,10].
420
Cancerul de prostat
Chiar dup sistarea anti-andogenilor, unii pacieni pot prezenta beneficii prin
schimbarea claselor de antiandrogeni sau iniierea tratamentului cu aminoglutetimid,
ketoconazol sau glucocorticoizi, un eventual rspuns trebuind ateptat dup o lun.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Cancerul de prostat a fost iniial recunoscut ca neresponsiv la chimioterapie (CHT),
paliaia bolii simptomatice rmnnd scopul principal al CHT [11,12].
Monochimioterapia
Un numr mare de citostatice au fost testate de-a lungul timpului n diverse studii. Cel
mai frecvent au fost utilizate n monoterapie cisplatin, ciclofosfamid, 5-FU, metotrexat,
i respectiv docetaxel, paclitaxel, epirubicin, vinorelbin dintre noii ageni [2,10].
Polichimioterapia
n practica curent se recomand regimurile [8]:
2
Mitoxantron
12 mg/m (DT cumulativ 140 mg/m )
Prednison
5 mg x 2 /zi
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
P.O.
ziua 1
zilele 1-14
RR 33%
Amelioreaz calitatea vieii, dar nu i supravieuirea fr semne de boal (DFS) sau supravieuirea general (2
studii randomizate vs. steroizii singuri).
Docetaxel
80-100 mg/m
Prednison
5 mg x 2/zi
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
P.O.
ziua 1
zilele 1-14
Toxicitate de grad III-IV: leucopenie (32%), infecii (5.7%), anemie (4.9%), astenie (4.5%).
Supraveuirea vs. mitoxantron/ prednison crete de la 16,5 luni la 18,9 luni, reducnd ricul de deces cu 24%.
2
Docetaxel
60 mg/m
2
Estramustin
280 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
P.O.
ziua 1
ziua 1
P.O.
I.V. (perfuzie 96h)
I.V. (perfuzie 1h)
ziua 1
ziua 2
ziua 2
P.O.
P.O.
zilele 1-21
zilele 1-21
RR 50%
2
Estramustin
280 mg/m x 2/zi
2
Paclitaxel
120 mg/m
2
Docetaxel
70 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
sau
Estramustin
15 mg/kg/zi x 2/zi
2
Etoposid
50 mg/m /zi
Se repet la fiecare 4 sptmni.
421
CANCERELE URO-GENITALE
Concluzii practice
Iniial s-a considerat c CHT prezint un efect minim n CP hormonorefractar:
422
Cancerul de prostat
Boal progresiv (BP)
- NCPC (una dintre urmtoarele condiii):
Scdere ponderal sau a statusului de performan cu > 10%
Apariia de noi leziuni
Creterea cu > 25% a leziunilor prezente
Apariia anemiei i a ureterohidronefrozei (obstrucie urinar), dac nu erau prezente
- EORTC (una dintre urmtoarele condiii):
Apariia de noi leziuni osoase sau viscerale
Creterea cu > 25% a leziunilor existente
Creterea cu > 50% a tumorii primare
STRATEGIE TERAPEUTIC
Strategia abordrii terapeutice a CP prezint n continuare multe aspecte controversate.
Concepia european este reflectat de recomandrile de terapie ale European Society of
Medical Oncology (ESMO) i ghidul European Association of Urology (EAU) [7,16].
CP localizat (T1-4, No, Mo)
Nu exist un consens general asupra terapiei optime n CP localizat. Dac stadializarea
este corect, supravieuirea la 10 ani va fi de 90-94%, cu toate mijloacele de tratament.
Decizia de tratament trebuie bazat pe stadiul clinic i clasificarea histo-patologic,
precum i pe vrsta pacienilor, condiia fizic general i comorbiditile existente.
n CP localizat, cu risc sczut, tehnicile chirurgicale i radioterapice diferite
determin rezultate asemntoare, dar efectele toxice sunt diferite.
Tratamentul tumorilor T1a
Urmrirea fr tratament (supraveghere armat, watchful waiting) este tratamentul
standard la pacieni cu:
simptome minime/absente
423
CANCERELE URO-GENITALE
Radioterapia (RT) se recomand la pacienii:
terapie neoadjuvant + radioterapie: control local mai bun (grad de recomandare B);
HT (2-3 ani) + RT: superioar radioterapiei singure pentru tumorile slab difereniate (grad
de recomandare A).
asimptomatici
cu tumori bine i moderat difereniate
cu sperana de via < 10 ani (grad de recomandare C)
Ginecomastia dureroas poate fi tratat prin RTE mamar (DT 8-15 Gy n 1-3 fracii)
administrat n 1-2 sptmni naintea iniierii terapiei androgenice.
Hormonoterapia determin rezultate mai bune dect urmrirea fr tratament la
pacienii simptomatici, cu status funcional depreciat, cu tumori extensive i nivele
crescute ale PSA (< 25 ng/ml) (grad de recomandare A).
Tratamentul combinat poate consta n:
radioterapie + HT: rezultate mai bune dect RT singur (grad de recomandare A).
tratament neoadjuvant + prostatectomie radical: nu a indus un avantaj demonstrat (grad
de recomandare B).
424
Cancerul de prostat
CP metastatic (M1)
Watchful waiting nu este o opiune standard; poate determina reducerea supravieuirii
sau complicaii mai numeroase fa de HT imediat (grad de recomandare B);
Hormonoterapia este terapia standard; nu se va temporiza la pacientul simptomatic
(grad de recomandare A).
Linia I de tratament hormonal este reprezentat de privarea androgenic, prin castrare
chirurgical (orhiectomie) sau medical (analogi de LH-RH). Castrarea medical trebuie asociat
cu administrarea unui antiandrogen (blocajul androgenic total, BAT) timp de 4 sptmni. Nu
exist argumente c prelungirea BAT peste acest interval ar determina un beneficiu suplimentar.
n linia II de tratament hormonal exist mai multe opiuni, printre care antiandrogenii (ciproteron
acetat, flutamid, bicalutamid, nilutamid), corticosteroizii i progestinele.
Tratamentul bolii hormonorezistente se va face cu corticosteroizi, chimioterapie, radioterapie
extern, radioizotopi, antiinflamatorii, opioide i bisfosfonai.
425
CANCERELE URO-GENITALE
Recidiva local dup radioterapie
La pacieni selectai poate fi propus prostatectomia radical (sau alte eforturi curative),
cu condiia asumrii de ctre acetia a riscului foarte crescut de complicaii.
La ceilali pacieni, cel mai bun tratament este monitorizarea activ (watchful waiting)
cu hormonoterapia administrat ulterior (grad de recomandare C).
Recidiva la distan recidiv local
Sunt disponibile unele date care susin c administrarea precoce a hormonoterapiei ofer
un beneficiu n termenii amnrii progresiei, n comparaie cu hormonoterapia tardiv;
rezultatele sunt ns contradictorii.
Terapiile locale nu sunt recomandate, cu excepia existenei unor raiuni paliative (grad
de recomandare B).
Hormonoterapia de linia a doua
Se recomand sistarea terapiei odat ce este nregistrat creterea valorilor PSA (grad de
recomandare B).
Dup 4-6 sptmni de la ntreruperea hormonoterapiei cu flutamid sau bicalutamid,
efectele clinice vor deveni aparente (grad de recomandare B).
Nu exist recomandri clare pentru manipularea hormonal de linia a doua, deoarece,
datele studiilor clinice randomizate sunt limitate (grad de recomandare C).
La pacienii n eec dup hormonoterapie, asocierea anti-androgenilor, sistarea unui
anti-androgen, utilizarea inhibitorilor de aromataz, a hormonilor steroidieni sau
estrogeni determin rspunsuri ale valorilor PSA n 10-15% din cazuri. Eventual, se va
continua tratamentul cu un agonist de LH-RH pentru a controla subpopulaia celular
hormonosensibil.
Formele hormonorezistente
La pacienii care nu prezint dect valori crescute ale PSA, trebuie nregistrate dou
creteri consecutive peste nivelul prealabil pentru a se putea recomanda iniierea
chimioterapiei (CHT) (grad de recomandare B).
Pentru a asigura interpretarea corect a eficacitii terapiei, valorile preterapeutice ale
PSA trebuie s fie > 5 ng/ml (grad de recomandare B).
Fiecare pacient trebuie s fie informat asupra potenialelor beneficii, dar i asupra
efectelor secundare ale chimioterapiei (grad de recomandare C).
Monoterapia cu docetaxel 75 mg/m2 I.V. la fiecare 3 sptmni a demonstrat un
beneficiu semnificativ de supravieuire (grad de recomandare A).
La pacienii cu metastaze osoase simptomatice, chimioterapia cu docetaxel sau
mitoxantron asociat cu administrarea de prednison sau hidrocortizon sunt opiuni
terapeutice viabile (grad de recomandare A).
Bisfosfonaii vor fi recomandai pacienilor cu metastaze scheletice (n special, acidul
zolendronic cel mai studiat scade rata complicaiilor osoase comparativ cu placebo)
(grad de recomandare A).
Nu exist date care s susin utilizarea bisfosfonailor n scop preventiv.
Tratamentul paliativ cu radionuclizi/ RT extern i utilizarea analgezicelor vor fi luate
n considerare ct mai precoce n tratamentul metastazelor osoase dureroase (grad de
recomandare B) [5,16].
426
Cancerul de prostat
Recomandri ESMO 2007:
Boala localizat (T1-2 No Mo/x)
427
CANCERELE URO-GENITALE
Este n general acceptat c HT trebuie iniiat precoce. Dei aceast atitudine nu a
demonstrat avantaje clare, este motivat de prelungirea supravieuirii sau prevenirea
consecinelor bolii avansate n situaia dovezii clare a progresiei bolii [5,17].
La pacienii cu boal metastatic osoas minim (definit uzual ca < 5 leziuni) i
simptome clinice minore se poate discuta BATprin asocierea la orhiectomie de
flutamid (750 mg/zi), bicalutamid (50 mg/zi), sau nilutamid (150 mg/zi). Numai n
anumite situaii se poate recomanda goserelin (3,6 mg S.C. x 1/lun) sau triptorelin
(3,75 mg I.M. x 1/ lun) asociat cu flutamid sau bicalutamid n dozele menionate.
Pacienii cu boal metastatic osoas extins (> 5 sedii lezionale) sau cu alte
localizri metastatice parenchimatoase trebuie tratai prin orhiectomie singur [18].
Dac orhiectomia a fost deja efectuat, se instituie tratamentul cu un antiandrogen
(flutamid, ciproteron, bicalutamid sau ketoconazol 1.200 mg/zi), preferabil la interval
de 1 lun de la efectuarea orhiectomiei. Monoterapia cu bicalutamid ar determina n
aceste situaii o conservare pe termen mai lung a calitii vieii, funciilor sociale,
emoionale i a vitalitii pacienilor cu CP n stadii avansate.
Tratamentul urgenelor medicale n CP
Cel mai important simptom, care trebuie urgent tratat n CP, rmne durerea.
Tratamentul antalgic se va institui urmnd recomandrile OMS, asociind medicaia
antiinflamatorie cu cea adjuvant i ulterior cu opioizi.
Datorit predileciei de metastazare vertebrale, pot fi frecvent prezente fenomene de
prbuire de corpi vertebrali i compresiune medular.
Pacienii cu compresiune medular se prezint cu simptome minime (dureri minime sau
durere de tip sciatic). Parestezii i perturbri ale senzoriului pot aprea frecvent, dar sunt
obinuit discrete. Pierderea controlului sfincterelor anal i urinar, ca i a funciei
motorii, sunt semne tardive. Compresiunea spinal trebuie s fie documentat imagistic
(examen IRM, CT, mielografie).
Tratamentul cu corticoizi (dexametazon 4-6 mg x 3-4/zi) trebuie instituit rapid, pentru
prevenirea paraliziei, i poate fi sistat dac nu se confirm compresiunea medular. Se
va iniia de urgen RT (DT 30Gy/10 fracii) (vezi capitolul Urgene oncologice) [18].
URMRIRE
Recomandri ESMO 2005:
Dup prostatectomia radical curativ, valorile serice ale PSA scad sub nivelul
detectabil n decurs de 2 luni de la intervenie. Dup radioterapia extern curativ,
valorile PSA pot atinge 1 g/l n interval de 16 luni (II,B).
Prima vizit de control a pacientului dup tratamentul radical se recomand a se efectua
la trei luni; ulterior se recomand vizite anuale.
Pe lng evaluarea valorilor PSA, se va practica examinarea digital rectal a prostatei
i evaluarea oricrui simptom (n special cele n relaie cu tratamentul).
Nu se pot face recomandri cu privire la momentul iniierii celei de-a doua linii de
tratament la pacienii asimptomatici cu recidiva valorilor PSA [7].
428
Cancerul de prostat
Ghidul EAU de urmrire dup tratamentul loco-regional cu intenie curativ
La pacienii asimptomatici se recomand ca urmrirea periodic post-terapeutic s fie
efectuat prin anamneza simptomelor n relaie cu boala, evaluarea valorilor PSA i
tueu rectal (examinare digital rectal), la intervale de 3, 6 i 12 luni dup ncheierea
tratamentului, ulterior la fiecare 6 luni pn la 3 ani, i mai trziu anual (grad de
recomandare B).
Dup prostatectomia radical, valori ale PSA mai mari de 0,2 ng/ml pot fi asociate cu
restana sau recidiva tumoral (grad de recomandare B).
Dup radioterapie, creterea n dinamic a valorilor PSA, mai degrab dect un anumit
prag specific, este cel mai probabil semn de boal persistent sau de recidiv (grad de
recomandare B).
Att un nodul prostatic decoperit la tueu, ct i creterea valorilor PSA pot fi semnele
recidivei locale (grad de recomandare B).
Depistarea recidivei locale prin ecografie endoscopic transrectal prostatic (transrectal ultrasound, TRUS) i biopsie nu sunt necesare naintea terapiei de linia a doua
(grad de recomandare B).
Progresia loco-regional a bolii i metastazele pot fi detectate prin examene CT/IRM
pelvine sau scintigrafie osoas. La pacientul asimptomatic, aceste explorri pot fi omise
dac valorile PSA sunt mai reduse de 30 ng/ml, dar datele cu privire la acest subiect nu
sunt numeroase (grad de recomandare C).
Scintigrafia osoas i alte explorri imagistice nu sunt recomandate de rutin la pacientul
asimptomatic. Dac pacientul prezint dureri osoase se va recomanda scintigrafia osoas
fr a se ine cont de valorile PSA (grad de recomandare B). [16]
Ghidul EAU de urmrire dup tratamentul hormonal
429
CANCERELE URO-GENITALE
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Vesa V, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up
of prostate cancer. ESMO Guidelines Task Force, 2002.
Sher HI, Leibel SA. Cancer of the prostate. In: DeVita VT Jr, Helman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins, 2005:1192-1269.
Zisman A, Belldegrun AS, Figlin RA. Urinary tract cancers - prostate cancer. In: Cascato DA, ed. Manual
of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:309-319.
Bono AV, Bonadonna G. Neoplasie dellapparecchio genitale maschile. In: Bonadonna G, Robustelli dela
Cuna B., Valagusa P, eds. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1049-1063.
Schrijvers D. Prostate cancer. Report at EIS-ESMO International Symposium, Antwerp 2006.
American Joint Committee on Cancer. Prostate. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:337- 347.
Kataja VV, Bercgk J. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up
of prostate cancer. Ann Oncol 2005;16 (suppl.1): i34-i36.
Guley JL, Dahut WL. Prostate cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley CJ, eds. Bethesda Handbook of
clinical oncology. 2th ed. Philadelphia: Lippincott Williamd and Wilkins, 2005:185-201
Horowich A. Prostate cancer management. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv307/iv312.
Whittington R, Vaughn DJ. Prostate cancer. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidencebased approach.
New York: Springer, 2006:826-843.
Kataja VV, Horwich A. ESMO Minimum clinical recommendations: Prostate cancer. Program and
Abstracts of the 27th Congress of the European Society of Medical Oncology, 2002.
Miron L. Cancerul de prostat. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului ghid practic. Iai: Editura
Tehnopres, 2003:288-289.
Saxman SB, Nichols CR. Urologic male genital malignancies. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:333-337.
Pienta KJ, Sandler H, Hollenbeck BK, et al. Prostate cancer. In: Pazdur R, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York, CMP Oncology 2004: 363-382.
Nelson WG, Carter HB, DeWesse LT, et al. Prostate cancer. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd
ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2085-2148.
Aus G, Abbou C, Bolla M, et al. European Association of Urology - Guidelines on prostate cancer
(updated March 2005). Eur Urol 2001;40(2):97-101.
Sher HI, Isaacs TJ, Zelefsky MJ. Prostate cancer. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology.
2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1823-1874.
Beer TM. Advances in systemic therapy for prostate cancer: chemotherapy for androgen-independent
prostate cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology Educational Book. New
Orleans: American Society of Clinical Oncology 2004: 225-232.
William K. Neoadjuvant and adjuvant systemic therapy in high-risk localized prostate cancer. In: Perry
MC, ed. American Society of Clinical Oncology Educational Book. New Orleans: American Society of
Clinical Oncology 2004:243-249.
Di Paola RS. Future directions of systemic therapy for prostate cancer. In: Perry MC, ed. American
Society of Clinical Oncology Educational Book. New Orleans: American Society of Clinical Oncology
2004:233- 243.
Horowitch A, Parker C. Prostate cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii36-ii37.
430
Cancerul de testicul
Cancerul de testicul
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul de testicul este cea mai frecvent malignitate a adultului tnr (n decadele IIIIV de via la circa 2/3 dintre pacieni), avnd un profil distinctiv rasial i geografic:
inciden crescut la populaia caucazian a nordului Europei. Este ns relativ rar
comparativ cu alte cancere (1-1,5% din toate neoplaziile sexului masculin). Rata
incidenei brute este de 4,8/100.000 brbai/an n Europa, iar mortalitatea de
0,35/100.000 brbai/an.
Incidena TGT a crescut constant n secolul XX (15-20% la fiecare 5 ani). Motivaia
creterii incidenei cancerului de testicul nu este cunoscut, dar frecvent se invoc
ipoteza creterii nivelelor componentelor endogene sau exogene de estrogeni ce
afecteaz testiculul embrionar [1].
Majoritatea cancerelor testiculare sunt derivate din celulele germinale (seminoame i
non-seminoame). Tumorile germinale testiculare seminomatoase (TGS) (40%) survin n
general la vrste de peste 40 ani, iar cele nonseminomatoase (TGNS) la vrste mai
tinere de 35 ani [2].
Tumorile testiculare sunt foarte sensibile la radio- i chimioterapie, motiv pentru care au
devenit un model de boal neoplazic curabil; prognosticul acestei neoplazii a fost
profund transformat (supravieuire de la 10% n 1970 la peste 90% dup 1990) [3].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru cancerul testicular includ [4]:
istoricul familial (fraii gemeni prezint un risc relativ (RR) de 6-10 ori mai mare):
HISTOLOGIE
Tumorile testiculului pot proveni din mai multe tipuri celulare (cum ar fi celulele
Sertoli sau Leydig) din structura tubului seminifer i a esutului interstiial, dar marea
majoritate (> 95%) deriv din epiteliul germinal (spermatogenic) seminoame i nonseminoame (Tabel 13).
Urmtoarea clasificare histologic a tumorilor germinale testiculare (TGT) maligne
reflect recomandrile Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS). Tipul celular al
acestor tumori este important n aprecierea riscului de metastazare i recidiv dup
chimioterapie. Raportul histologic va include informaii cu privire la dimensiunea
tumorii i infiltraia rete testis. Biopsia testiculului controlateral este necesar n special
la pacienii cu atrofie testicular (volum testicular < 16 ml) (III,B) [5].
431
CANCERELE URO-GENITALE
TABEL 9-14. Compararea clasificrilor histologice actuale ale TGT
OMS (modificat)
TGT de un singur tip histologic
Seminom
Seminom spermatocitic
Carcinom embrionar
Tumor yolk sac
Teratom
Imatur
Cu component sarcomatoas / carcinomatoas
Choriocarcinom (pur)
TGT mixte
Carcinom embrionar i teratom matur i/sau imatur
Tumor yolk sac i teratom matur i/sau imatur
Seminom i teratom
Seminom i carcinom embrionar
Choriocarcinom i carcinom embrionar
Choriocarcinom i teratom
Choriocarcinom i seminom
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Cancerul testicular se poate prezenta sub urmtoarele forme clinice [7]:
nodul testicular asimptomatic sau tumefacie testicular;
mas testicular dur i/sau dureroas (Tabel 14);
obstrucie urinar;
pierdere ponderal;
ginecomastie (creterea valorilor HCG);
adenopatie supraclavicular, durere lombar / abdominal (adenopatii lomboaortice
sau metastaze osoase), sindrom de ven cav superioar (adenopatii mediastinale),
dispnee, hemoptizie (metastaze pulmonare), cefalee, ameeli, tulburri de echilibru
(metastaze cerebrale).
TABEL 9-15. Diagnosticul diferenial al formaiunilor tumorale scrotale dureroase [7]
Orhita / epididimita acut
Torsiunea cordonului spermatic
Torsiunea epididimului sau apendixului testicular
Hernia inghinal ncarcerat sau strangulat
Tumefacii dup hemoragii sau traumatisme
Hidrocel, varicocel, spermatocel, hernie
Durerea scrotal (iradiat de la ureter sau prostat, prin neuropatie)
Purpura Henoch-Schnlein cu localizare scrotal
Leucemii acute, limfoame (infiltrarea testiculului sau cordonului spermatic)
Necroza lipomatoas scrotal idiopatic
Granulomul acut spermatic
Celulita, erizipelul, gangrena pielii scrotale
432
Cancerul de testicul
Investigaii paraclinice
Recomandri ESMO 2005:
433
CANCERELE URO-GENITALE
pTNM Clasificarea patologic
pT (tumora primar)
pTx
tumora primar nu este determinat (nu s-a practicat orhiectomia radical)
pTo
fr evidena tumorii primare
pTis
tumor germinal intratubular (ITGCN, carcinom in situ)
pT1
tumor limitat la testicul i epididim, fr invazie vascular/limfatic; tumora poate
invada tunica albuginee, dar fr afectarea tunicii vaginale
pT2
tumor limitat la testicul i epididim, cu invazie vascular/limfatic, sau tumor cu
extensie prin tunica albuginee, cu afectarea tunicii vaginale
pT3
tumor cu invazia cordonului spermatic, cu sau fr invazie vascular/limfatic
pT4
tumor ce invadeaz scrotul, cu sau fr invazie vascular/limfatic
pN (adenopatiile loco-regionale)
pNx
adenopatiile regionale nu pot fi determinate
pNo
fr adenopatii regionale metastatice
pN1
adenopatii < 2 cm n diametrul maxim, sau 5 ganglioni pozitivi, nici unul ns > 2 cm
pN2
adenopatii 2-5 cm n diametrul maxim, sau > 5 ganglioni pozitivi, nici unul > 5 cm, sau
existena extensiei tumorale extraganglionare
pN3
adenopatii > 5 cm n diametrul maxim
pM (metastazele la distan)
Categoria pM corespunde categoriei M clinice.
S (markerii tumorali serici)
Sx
studiul markerilor tumorali serici nu este disponibil sau nu a fost efectuat
So
studiul markerilor tumorali serici n limite normale
HCG (mUI/ml)
AFP (ng/ml)
LDH (mUI/ml)
S1
< 1,5 x N*
i
< 5.000
i
< 1000
S2
1.5-10 x N
sau
5.000-50.000
sau
1000-10.000
S3
> 10 x N
sau
> 50.000
sau
> 10.000
*N - indic valorile superioare ale limitei normalului pentru aprecierea LDH.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0
pTis
Stadiul I
pT1-4
Stadiul IA
pT1
Stadiul IB
pT2-4
Stadiul IS
Orice pT/Tx
Stadiul II
Orice pT/Tx
Stadiul IIA
Orice pT/Tx
Stadiul IIB
Orice pT/Tx
Stadiul IIC
Orice pT/Tx
Stadiul III
Orice pT/Tx
Stadiul IIIA
Orice pT/Tx
Stadiul IIIB
Orice pT/Tx
Orice pT/Tx
Stadiul IIIC
Orice pT/Tx
Orice pT/Tx
Orice pT/Tx
No
No
No
No
No
N1-3
N1
N2
N3
Orice N
Orice N
N1-3
Orice N
N1-3
Orice N
Orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1a
M1a
Mo
M1a
Mo
M1a
M1b
So, Sx
Sx
So
So
S1-3
Sx
So-1
So-1
So-1
Sx
So-1
S2
S2
S3
S3
Orice S
FACTORI PROGNOSTICI
Tratamentul cancerelor testiculare determin astzi vindecri la aproape 100% dintre
pacienii cu forme limitate (loco-regionale) de boal i la 80% dintre pacienii cu forme
diseminate [11].
434
Cancerul de testicul
Existena mai multor modele de clasificare a factorilor prognostici a fost perceput la
nceputul anilor 90 ca un dezavantaj, ceea ce a condus la dezvoltarea de ctre
International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) a unei clasificri
acceptate universal i utilizate actual n practica curent [13].
TABEL 9-17. Clasificarea prognostic dup Conferina de consens a IGCCCG (1995)
Seminoame
Risc sczut (90%)
orice HCG*
orice AFP*
orice LDH*
metastaze viscerale non-pulmonare absente
orice sediu tumoral primar
Non-seminoame
(56%)
HCG < 5000 mU/ml
AFP < 1000 ng/ml
LDH < 1.5 x N
metastaze viscerale pulmonare absente
tumor primar gonadic / retroperitoneal
(28%)
HCG = 5000-500.000 mU/ml
AFP = 1000-10.000 ng/ml
LDH = 1.5-10 x N
metastaze viscerale non-pulmonare absente
sediu primar gonadic / retroperitoneal
(16%)
HCG > 50.000 mU/l
AFP > 10.000 ng/ml
LDH > 10 x N
metastaze viscerale non-pulmonare prezente
(osoase, hepatice, cerebrale)
sediu primar mediastinal
Supravieuire fr boal la 5 ani: 41%
Supravieuire general la 5 ani: 48%
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Tratamentul chirurgical al leziunilor tumorale este orientat spre dou inte principale:
tumora testicular necesit orhiectomie radical pe cale inghinal (ablaia n bloc a
ntregului testicul, a vaginalei i a cordonului testicular) att n scop diagnostic
(confirmarea histopatologic a naturii maligne a formaiunii) ct i terapeutic
(nlturarea definitiv i complet a leziunii primare).
metastazele ganglionare retroperitoneale pot fi obiectul unei limfadenectomii, cu
acelai dublu scop: stadializare/terapie (controlul evoluiei tumorale retroperitoneale).
435
CANCERELE URO-GENITALE
Orhiectomia inghinal radical joac un rol esenial n diagnosticul i tratamentul TGT,
este asociat cu o morbiditate minim i este practic lipsit de mortalitate. Ca prim gest
terapeutic, intervenia este precedat i urmat ntotdeauna de evaluarea nivelelor
markerilor tumorali (AFP, HCG i LDH).
n faa oricrei formaiuni tumorale testiculare, care nu se remite dup 10-14 zile de
tratament simptomatic i eventual antibiotic, orhiectomia radical pe cale inghinal (i
nu biopsia transscrotal!) rmne gestul obligator ce asigur diagnosticul i n acelai
timp controlul local la aproape 100% dintre pacienii cu cancer testicular, i chiar
vindecarea pentru unii dintre acetia [14].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) a constituit singura modalitate terapeutic n formele avansate de
cancere testiculare pn n anii 70.
Astzi, rolul RT este uneori controversat i limitat datorit rezultatelor foarte bune
obinute prin chimioterapia sistemic, dar i efectelor secundare tardive, dup iradierea
pe cmpuri largi abdominale.
Radiosensibilitatea TGT depinde de tipul histologic, fiind satisfctoare pentru
seminoame i modest pentru tumorile nonseminomatoase.
Radioterapia rmne tratamentul de elecie al seminoamelor pure, n stadiile I, IIA i
IIB, att n scop profilactic, cnd tumora este limitat la testicul, ct i n scop terapeutic
cnd exist probele imagistice ale unor metastaze ganglionare.
n Europa se tinde a considera ca fiind optim doza de iradiere de 20 Gy n 10 fracii, n
timp ce n SUA se administreaz 25-30 Gy n 15-17 fracii, pe ganglionii para-aortici cu
excluderea celor iliaci homolaterali i a celor pelvini. Cmpul de iradiere a suferit
modificri tip dog-leg sau hockey-stick, cu limita superioar la vertebra D10 i
extensie infero-lateral la pelvisul ipsilateral [15].
Tratamentul loco-regional: Chirurgia tumorilor reziduale
Limfadenectomia postchimioterapie n seminoame
Rezecia maselor tumorale reziduale post-chimioterapie este tehnic mai dificil la
pacienii cu seminoame pure avansate, deoarece fibroza apare mai frecvent, teratomul
rezidual nu este de obicei prezent (ratele de remisiune complet sunt foarte mari), iar
tumorile active sunt foarte rare.
Unele date susin c majoritatea pacienilor cu anomalii imagistice retroperitoneale nu
prezint n realitate boal malign. Alte studii indic faptul c pacienii cu mase
tumorale reziduale > 3 cm recidiveaz sau prezint seminom rezidual, ceea ce face ca
rezecia s fie preferabil observaiei, chiar riguroase, n cazul maselor reziduale > 3 cm
diametru. Dac prezena seminomului restant este documentat histologic, este necesar
terapia suplimentar.
Limfadenectomia postchimioterapie n nonseminoame
Masele retroperitoneale reziduale dup terapia TGNS pot conine celule germinale
tumorale viabile (15-20%), teratom matur (33%, poate fi identificat n metastaze chiar
n absena acestei variante histologice n tumora primar) i frecvent, necroz sau
fibroz (45-50%). Dac sunt descoperite mase tumorale viabile, chimioterapia
suplimentar crete ratele de vindecare, ntruct aceste elemente pot rspunde (pe durate
scurte) la citostatice active asupra tipului de celul malign dominant.
436
Cancerul de testicul
Rezecia tuturor maselor tumorale reziduale aparente la examenul CT, la pacienii cu
markeri tumorali normali dup chimioterapie, este necesar pentru a preveni creterea
teratomului (chimio- i radiorezistent), uneori rapid, fcnd imposibil o rezecie
temporizat sau determinnd obstrucie ureteral.
Teratomul este un esut pluripotent care sufer diferenierea spre elemente endodermale,
ectodermale i mezodermale ce se pot maligniza. Dintre acestea, cea mai frecvent este
diferenierea mezodermal spre elemente sarcomatoase asociate cu teratom. Trasformarea
malign a teratomului, prezent la o minoritate dintre pacienii cu teratoame retroperitoneale
rezecate, are potenial de metastazare.
Pe de alt parte, rata de disfuncii sexuale i sterilitate este crescut dup limfadenectomia
retroperitoneal care urmeaz chimioterapiei primare. Riscurile asociate cu teratomul rezidual vor
trebui contrapuse celor de morbiditate a limfadenectomie [28].
zilele 1,8,15
zilele 1-5
zilele 1-5
prognostic bun i 4 cicluri n cele de
PVB (Einhorn)
2
Cisplatin
20 mg/m
2
Vinblastin
6 mg/m
2
Bleomicin
30 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
zilele 1-5
zilele 1-2
zilele 2,9,16,23 ... (12 sptmni)
437
CANCERELE URO-GENITALE
TABEL 9-19. Protocoale de CHT "de salvare" la pacieni cu recidiv / refractari
VIP/ VeIP
2
Cisplatin
20 mg/m
I.V.
2
Ifosfamida*
1200 mg/m
I.V.
Vinblastin
0.11 mg/kg
I.V.
2
I.V.
Etoposid
75 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni (4 cicluri).
zilele 1-5
zilele 1-5
zilele 1-2
zilele 1-5
TIP
2
Paclitaxel
250 mg/m
2
Ifosfamida*
5 g/m
2
Cisplatin
100 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
ziua 1
zilele 1-3
ziua 1
sau
* se administreaz uromitexan (MESNA) la 1, 4, i 8 ore dup ifosfamid pentru a preveni cistita hemoragic.
Paclitaxel
225 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
ziua 1
Gemcitabin
1200 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
zilele 1,8,15
Oxaliplatin
100 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
ziua 1
Opiunile terapeutice de linia a II-a au fost limitate iniial la dou citostatice: etoposid
i ifosfamida (rate de rspuns > 25% la pacienii rezisteni la cisplatin sau cu boal
recidivat).
n boala recidivat, asocierile vinblastin, ifosfamid, cisplatin (protocolul VIP), sau
etoposid, ifosfamid, cisplatin (protocolul VeIP) determin n 25-35% din cazuri
remisiuni complete (RC) durabile, dar numai 15% dintre pacieni supravieuiesc
perioade mai lungi de timp.
Paclitaxel (Taxol) este singurul agent care a manifestat activitate n monoterapie la
pacienii cu TGT refractare.
438
Cancerul de testicul
n asociere, se utilizeaz 4 cicluri de paclitaxel (250 mg/m2 perfuzie continu 24h),
ifosfamid (5 g/m2) i cisplatin (100 mg/m2), administrate la fiecare 3 sptmni
(protocolul TIP, considerat actual ca opiune terapeutic standard de salvare la
pacienii cu TGT).
439
CANCERELE URO-GENITALE
STRATEGIE TERAPEUTIC
Tumorile germinale testiculare seminomatoase
Stadiul I
ncadrarea n acest stadiu se va face doar dac pacientul prezint un examen CT normal
al toracelui i abdomenului i nivele normale de AFP, HCG i LDH. Pacienii n stadiul
I prezint o supravieuire specific la 5 ani de peste 99%.
Timp de mai multe decade, istoria natural (risc de recidiv 15-20%) a seminoamelor n
stadiu I nu a fost cunoscut datorit utilizrii sistematice a RT. Actual, doi parametri
histologici par s aib semnificaie prognostic independent n seminoamele stadiu I:
dimensiunea tumorii > 4 cm (RR 2,0) i invazia rete testis (RR 1.7). Ratele de recidiv
la 5 ani sunt de 12%, 16% i 31% la pacienii cu 0, 1 i respectiv 2 factori prezeni.
Datele curente actuale nu permit o recomandare definitiv de tratament. Pacientul
trebuie informat asupra rezultatelor tratamentului, precum i asupra efectelor sale
secundare, astfel nct s poat participa la decizia terapeutic [1].
Exist 3 opiuni terapeutice cu rezultate echivalente, dei toxicitatea pe termen lung a
radioterapiei este ngrijortoare, iar cea a carboplatin este necunoscut:
supravegherea atent, fr tratament adjuvant;
chimioterapia (CHT), 1-2 cicluri cu carboplatin (400 mg/m2 sau AUC 7);
radioterapia (RT), cu rate de supravieuire de 96,3% i supravieuire specific de
99,8% (DT 20 Gy/10 fracii, 25 Gy standard actual! sau 30 Gy/15 fracii).
Supravegherea postorhiectomie
Urmrirea periodic presupune radiografie toracic i examinare clinic la 1 lun, apoi
la 3 luni timp de 2 ani, ulterior la 6 luni pn la 5 ani [16].
Avantaje: 80% din pacieni nu vor prezenta recidiv i vor fi scutii de riscurile
toxicitii pe termen lung asociate RT, iar 98-99% dintre pacienii cu recidive vor putea
fi tratai cu succes dac va fi cazul.
Dezavantaje: supravegherea poate fi costisitoare i trebuie extins pe 10 ani, necesit
complian, se va adresa unor pacieni cu contien mai avansat a bolii (cauzeaz
anxietate), protocolul i perioada de supraveghere nu sunt bine precizate, markerii
tumorali nu sunt utili n seminoamele pure n stadiul I [17].
Radioterapia (RT) pe ariile ganglionare paraortice iliace
RT profilactic reprezint cea mai veche metod de tratament a TGS. Ratele de recidiv
sunt de aproximativ 3-4% la 3 ani dup iradierea retroperitoneal; aceste recidive survin
n afara cmpului de iradiere, n alte grupe ganglionare. Cmpul de iradiere trebuie
totui extins i la ganglionii controlaterali (DT 30 Gy/15 fracii) cnd a fost practicat n
prealabil orhiectomia pe cale scrotal (risc de 4% de recidive la distan); scrotul trebuie
inclus n cmpul de iradiere dac exist un risc crescut de contaminare.
Avantaje: RT profilactic prezint rezultate pe termen lung bine cunoscute i mature,
tehnicile actuale permit limitarea efectelor secundare, iradierea pe cmpuri antero-posterioare nu presupune echipamente sofisticate; rata de recidiv este redus (<5%) i ratele
de vindecare sunt foarte mari (98-99%).
Dezavantaje: 80-85% din pacienii cu TGS n stadiul I sunt vindecai prin orhiectomie
i nu necesit RT, ale crei efecte secundare sunt semnificative: emez, diaree, astenie,
ulcer peptic, morbiditate cardio-vascular, infertilitate, apariia unei a doua neoplazii.
440
Cancerul de testicul
Chimioterapia adjuvant cu carboplatin
n Europa se admite c un singur ciclu de chimioterapie cu carboplatin n adjuvan este
suficient pentru un bun control al TGS (supravieuire la 4 ani 94,8%). Riscul de recidiv
dup chimioterapia cu carboplatin este de mai puin de 5%, i virtual, toi pacienii vor
putea fi tratai cu tratamente de salvare [6].
Avantaje: toxicitatea imediat este sczut i se compar pozitiv cu RT, rezultatele sunt
verificate n studiile prospective de faz III.
Dezavantaje: 80-85% dintre pacienii cu TGS n stadiu I sunt vindecai prin orhiectomie
i nu necesit carboplatin (toxicitate suplimentar), numrul optim de cicluri n
adjuvan nu a fost definit, consecinele pe termen lung (>20 ani) nu se cunosc,
carboplatin este inferior ca rezultate n TGNS stadiile IIA/B, nu sunt disponibile date
despre riscul de toxicitate cardio-vascular i/sau apariia celui de-al doilea cancer [18].
Recomandri ESMO 2007:
441
CANCERELE URO-GENITALE
Recomandri ESMO 2007:
Stadiile IIA-B
CHT va consta n 3-4 cicluri cu regimul BEP (I,A). Se poate omite bleomicina, n
special la pacienii vrstnici, la cei cu tulburri ale funciei respiratorii sau cu risc crescut
de pneumonit (IV,B) [31].
Stadiile III i IV
Seminoamele n stadiul III i chiar IV sunt de obicei curabile.
Orhiectomia inghinal radical urmat de polichimioterapie pe baz de cisplatin
(superior regimurilor cu carboplatin) este standardul de tratament.
Se recomand administrarea a 3 cicluri BEP, sau 4 cicluri EP la pacienii cu
prognostic bun; regimuri cum ar fi PVB sau VIP produc supravieuiri similare, dar
sunt rar utilizate n practic) [20,21].
Limfadenectomia retroperitoneal nu este la fel de frecvent luat n discuie n
tratamentul tumorilor reziduale dup chimioterapie, precum n cazul TGNS, deoarece
la pacienii cu seminom, acestea sunt deseori fibrotice, dei persistente (Tabel 17).
Masele restante >3 cm pot conine seminom rezidual i necesit terapie suplimentar,
dar mrimea tumorii nu se coreleaz bine cu boala activ rezidual i majoritatea nu
cresc; evaluarea frecvent (markeri tumorali, examen CT) este o opiune viabil.
La pacienii care recidiveaz dup radioterapia pe cmpuri tip dog-leg se recomand
CHT (3 cicluri BEP cu doze reduse de etoposid 360 mg/m2/ciclu) (V,D).
TABEL 9-20. Probabilitatea de existen a bolii reziduale dup CHT n TGS
Mrime tumor
> 3 cm
< 3 cm
% rezecie complet
78
40
% cancer
30
15
442
Cancerul de testicul
Stadiul clinic I de TGNS are un prognostic excelent (supravieuiri la 5 ani de 98-99%)
cu oricare din urmtoarele trei opiuni terapeutice post-orhiectomie disponibile:
disecia ganglionilor retroperitoneali prin tehnicile de nerve-sparing;
chimioterapia adjuvant;
supravegherea periodic riguroas [1,6,22].
Limfadenectomia retroperitoneal
Limfadenectomia retroperitoneal (LRP) reprezint cea mai precis tehnic de
difereniere ntre stadiile patologice I i II de boal. Aceast procedur nu are numai un
rol prognostic, ci i unul terapeutic, determinnd vindecarea la 50% dintre pacienii cu
TGNS cu afectare retroperitoneal.
Efectele secundare majore ale limfadenectomiei retropeeritoneale erau ejacularea
retrograd i infertilitatea funcional, prin sacrificarea filetelor nervoase simpatice
postganglionare la pacienii tineri, acestea fiind eliminate practic n anii 80 prin
dezvoltarea tehnicilor chirurgicale de nerve-sparing.
Avaantaje: clasificarea patologic stadial exact, tratamentul definitiv pentru 2/3 din
pacienii cu stadiul patologic II de boal (i singurul care obine eradicarea teratomului
matur), reducerea necesitii chimioterapiei sistemice i a toxicitii secundare.
Dezavantaje: supratratarea a 70% dintre pacienii n stadiul I i a 50% dintre cei
clasificai n grupa cu risc nalt de recidiv (L1V1), riscul de disfuncie ejaculatorie,
dependena rezultatelor de experiena echipei operatorii, necesitatea supravegherii
atente i ulterior a chimioterapiei pentru boala metastatic (mai ales pulmonar) la 10%
dintre pacienii cu LRP [22].
Supravegherea periodic riguroas
Studii pe serii mari de pacieni cu supraveghere au artat c 1/3 dintre acetia vor
recidiva (95% n primii 2 ani i 99% n primii 3-4 ani). Timpul mediu pn la recidiv
este de 5-6 luni, dar recidiva tardiv (la 2 ani dup orhiectomie) survine la 10% dintre
pacieni; 50% dintre acetia recidiveaz numai la nivelul retroperitoneului, iar
metastazele pulmonare apar n 25% din cazuri. Creterea valorilor markerilor tumorali
serici survine n circa 2/3 din cazuri i poate reprezenta singura eviden a recidivei la
20% dintre pacieni. Chimioterapia poate obine rate importante de vindecare la
pacienii cu recidiv.
Pacienii cu TGNS stadii I pot fi mprii n trei grupe prognostice:
cu risc sczut (pacienii cu teratom matur, dar fr invazie vascular);
cu risc intermediar (pacienii cu teratom matur i invazie vascular);
cu risc crescut (pacienii cu invazie vascular, dar fr teratom matur).
Ratele de recidiv n aceste trei grupe sunt de: 0%, 29% i 69%. Acest model identific
un subgrup cu risc foarte redus de recidiv (1/3 din pacienii cu TGNS n stadiul I), ce
poate fi tratat numai prin supraveghere strict n loc de limfadenectomie sau
chimioterapie adjuvant. Pe de alt parte, la pacieni cu factori de prognostic favorabili,
supui numai supravegherii periodice, riscul de recidiv este de 15-20%, iar LRP scade
acest risc la 5%.
Avantaje: evitarea tratamentelor inutile, agresive, n stadiile T1,No,Mo,So.
Dezavantaje: acces la spitalizare, costuri semnificative, dependen de compliana
pacientului i de experiena oncologului, necesitate frecvent a CHT i chirurgiei [23].
443
CANCERELE URO-GENITALE
Chimioterapia adjuvant
Odat cu extinderea tehnicilor operatorii de conservare a nervilor simpatici, avantajele
chimioterapiei asupra primelor dou opiuni au devenit mai puin clare.
La pacienii cu TGNS stadiul I, cu risc crescut, LRP determin reducerea riscului de
recidiv cu 23%, n timp ce la un grup comparabil la care s-au administrat i dou cure
tip BEP, riscul este de 3-4%. Dei aceast modalitate elimin riscurile LRP i durata
terapiei este scurt, pacienii rmn expui la toxicitatea imediat i tardiv a CHT.
Dup CHT adjuvant, riscul de recidiv scade de la 16 la 8%. Acest rezultat nu este
mult diferit de procentul raportat de seriile iniiale tratate numai cu LRP (5%).
La pacienii cu stadii I de TGNS, cu factori de risc nefavorabili, administrarea a 2 cicluri de CHT
tip BEP reprezint conduita standard actual.
444
Cancerul de testicul
Stadiile III i IV
Peste 1/3 din pacienii cu TGNS se prezint n stadii diseminate de boal, cele mai
frecvente sedii de metastazare fiind plmnii, ficatul, osul i creierul. Aceti pacieni
constituie un grup heterogen, fiind mprii n 2 categorii: cu factori de risc favorabili
(boal minim i moderat) i cu factori prognostici nefavorabili (boal avansat) [26].
Boala de prognostic favorabil
La acest grup de pacieni, ratele de vindecare predictibile dup chimioterapie i rezecia
chirurgical a unor eventuale mase reziduale sunt de peste 90%.
Tratamentul standard actual n TGNS avansate de prognostic favorabil const n 3-4 cure de
chimioterapie cu protocol BEP [25].
445
CANCERELE URO-GENITALE
URMRIRE
Scopurile principale ale monitorizrii pacienilor cu cancer testicular sunt urmtoarele:
depistarea cancerului de testicul controlateral sau a recidivei ntr-un stadiu n care
terapiile de salvare confer ansa cea mai ridicat de vindecare;
tratarea i monitorizarea toxicitii n relaie cu tratamentul;
oferirea de ajutor i consiliere psihologic cu privire la continuarea activitii
profesionale, fertilitate etc.
riscul de infertilitate crete cnd s-au administrat > 4 cicluri de chimioterapie cu cisplatin
(mai mare dect la carboplatin sau alkilani).
Bosl JG, Bajorin DF, Sheinfeld J, et al. Cancer of the testis. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers,
1997:1397-1425.
Bosl JG, Bajorin DF, Sheinfeld J, et al. Cancer of the testis. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:1269-1295.
Woodward PJ, Heidenreich A, Looijenga LHJ, et al. Germ cell tumours. In: Eble JN, Sauter G, Epstein JI,
et al. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. Lyon: IARC
Press, 2004:221-49.
446
Cancerul de testicul
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
Houldsworth J, Korkola JE, Bosl JG, et al. Biology and genetics of adult male germ cell tumors. J Clin
Oncol 2006;24(35):5512-5518.
Ulbright TM. Testicular and paratesticular tumors. In: Mills SE, ed. Sternbergs Diagnostic surgical
pathology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004: 2169-2197.
Gilligan T, Kantoff PW- Testis cancer. In: Chang AE, eds. Oncology an evidence-based approach.
New York: Springer, 2006: 844- 873.
Ernstoff N, Heaney JA, Peschel RE. Testicular and penile cancer. Blackwell Science 1998:151-170.
Huddart RA, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and followup of testicular seminoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i40-i42.
Huddart RA, Purkalne G. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of testicular non-seminomatous germ cell tumors. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i370-i39.
American Joint Committee on Cancer. Testis. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:317-322.
Retter SA, Kramer SB. Testicular carcinoma. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 257-226.
Einhorn LH. Testicular cancer. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins 2005: 286-294.
International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International Germ Cell Consensus Classification: a
prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol 1997;15(2):594603.
Gospodarwicz MK, Sturgeon JF, Jewett MA. Early stage and advanced seminoma: role of radiation
therapy, surgery, and chemotherapy. Semin Oncol 1988; 25(2):160-73.
Stutzman RE, McLeod DG. Radiation therapy: a primary treatment modality for seminoma. Urol Clin
North Am 1980;7(3):757-764.
Francis R, Bower M, Brunstrm G, et al. Surveillance for stage I testicular germ cell tumours: results and
cost benefit analysis of management options. Eur J Cancer 2000;36(15):1925-32.
Choo R, Thomas G, Woo T, et al. Long-term outcome of postorchiectomy surveillance for stage I
testicular seminoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(3):736-40.
Duchesne GM, Horwich A, Dearnaley DP, et al. Orchidectomy alone for stage I seminoma of the testis.
Cancer 1990:65(5):1115-1118.
Oliver RT, Mason MD, Mead GM, et al. Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant
treatment of stage I seminoma: a randomised trial. Lancet 2005;366(9482):293-300.
De Wit R, Fizazi K. Controversis in the management of clinical stage I testis cancer. J Clin Oncol 2006;
24(35):5482-5492.
Duchesne GM, Stenning SP, Aass N, et al. Radiotherapy after chemotherapy for metastatic seminoma: A
Diminishing Role. Eur J Cancer 1997; 33(6):829-835
Kondagunta VG, Motzer RJ. Chemotherapy for advanced germ cell tumors. J Clin Oncol 2006;24(35):
5493-5502.
Foster RS. Testis cancer update 2003 - Management options for clinical stage I non-seminoma and postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection. In: Perry MC, ed. American Cancer Society of
Clinical Oncology Educational Book, ASCO 2003:136-142.
Kollmansberger C, Honeker F, Bokemeyer C. Treatment of germ cell tumors update 2006. Ann Oncol
17(suppl.10):x31-x 35.
Huddart RA, Deanaley DP, Horwich A. Management of testicular germ cell tumours. Am J Cancer
2003,2(5):327-334
Loehrer PJ, Ahlering TE, Pollack A. Testicular cancer. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology 2004:351-370
Miron L. Cancerul de testicul. Iai: Editura Polirom, 1999.
Small EJ, Garcia JA, Torti F. Testicular cancer. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2175-2217.
Oldenburg J, Martin JM, Fossa SD. Late relapse of germ cell malignancies: incidence, management, and
prognosis. J Clin Oncol 2006;24(35):5503-5512.
National Comprehensive Cancer Network. Testis cancer. In: Clinical Practice Guidelines in Oncology
2007. Available at www.nccn.org
Huddart RA Testicular seminoma: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii40-ii41.
447
CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
X. CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
Lucian Miron
448
449
CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
STADIALIZARE
Sistemul de stadializare al sarcoamelor este complex i necesit un anatomo-patolog cu
experien. Curent este utilizat stadializarea propus de American Joint Comitee on
Cancer (AJCC) i Union Internationale Contre le Cancer (UICC) care modific
sistemul TNM prin asocierea gradului de difereniere (G), inspirat i de sistemul
elaborat de Musculoskeletal Tumor Society [6].
Grading-ul histologic poate fi clasificat, conform sistemului TNM, ca avnd 2 (grad
sczut/nalt), 3 (G1/G2/G3) sau 4 grade (G1/G2/G3/G4) (Tabel 1).
Sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) conine urmtoarele
modificri fa de TNM 1997 (ediia a 5-a):
Angiosarcomul i mezenchimomul nu mai sunt incluse n lista tipurilor histologice.
n clasificare au fost incluse:
T2
T2a
tumori superficiale
T2b
tumori profunde
Not: Tumorile superficiale sunt localizate exclusiv deasupra fasciei superficiale, fr invazia fasciei; tumorile
profunde sunt localizate fie exclusiv dedesubtul fasciei superficiale, superficial fasciei cu invazie n afar sau prin
fascie, sau ambele superficial sau traversnd fascia; sarcoamele retroperitoneale, mediastinale i sarcoamele
pelvine sunt clasificate ca tumori profunde.
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx
ganglionii regionali nu pot fi evaluai
No
fr prezena ganglionilor regionali
N1
cu prezena ganglionilor regionali
M (metastazele la distan)
Mo
fr prezena metastazelor la distan
M1
cu prezena metastazelor la distan
G (gradul de difereniere histologic tumoral)
Gx
gradul tumoral nu poate fi determinat
G1
bine difereniat
G2
moderat difereniat
G3
slab difereniat
G4
nedifereniat
pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM sunt stabilite postoperator i corespund categoriilor clinice T, N i M.
450
No
No
No
N1
No
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
4 grade
G1-2
G3-4
G3-4
orice G
orice G
3 grade
G1
G2-3
G2-3
orice G
orice G
2 grade
Sczut
Crescut
Crescut
Crescut sau sczut
Crescut sau sczut
PROGNOSTIC
Numeroase studii au ncercat s identifice factorii prognostici utili n selectarea celui
mai bun tratament la anumite subgrupe de pacieni cu SPM. n tumorile local avansate
rezecabile, factorii independeni de prognostic pentru supravieuire sunt:
gradul histologic (cel mai important);
mrimea i profunzimea tumorii;
rezecia complet (marginile tumorale);
prezena recidivei;
markerii moleculari: ras, c-myc, Ki-67, Rb1 i p53, aspectul murine double minute
(MDM) sunt asociai cu prognostic nefavorabil.
n boala metastatic, puinele studii efectuate au evideniat ca factori de prognostic:
favorabil: vrst tnr, histologie de liposarcom ;
nefavorabil: vrst avansat, metastaze hepatice, status de performan depreciat [8].
TABEL 10-3. Factorii prognostici negativi n sarcoamele de pri moi
Obiectiv relativ
Recidiva local
Risc
2.5
2.0
1.8
1.8
1.6
Recidiva la distan
4.3
2.5
1.9
1.7
1.6
1.5
1.5
2.8
2.1
1.9
1.8
1.7
1.6
1.5
451
CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
PRINCIPII DE TRATAMENT
Abordul terapeutic pluridisciplinar este esenial pentru succesul tratamentului SPM,
procedurile variind foarte mult n funcie de sediul, dimensiunile, gradul de difereniere
ca i de tendina la metastazare a tumorii.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Obiectivul central al strategiei terapeutice privind SPM este obinerea controlului local,
principala modalitate utilizat n acest scop fiind chirurgia. Toi pacienii diagnosticai
cu SPM trebuie evaluai n vederea rezeciei tumorii [8].
Tipurile de intervenie chirurgical n cazul sarcoamelor vor urma definiiile i criteriile
descrise de Enneking. Marginile de rezecie sunt un factor prognostic i condiioneaz
calitatea interveniei chirurgicale. n funcie de acestea, chirurgia poate fi clasificat ca:
intralezional margini de rezecie n interiorul tumorii (restan macroscopic);
marginal seciune chirurgical n imediata vecintate a pseudocapsulei (n zona
reactiv peritumoral, unde posibilitatea existenei unui reziduu microscopic este
foarte crescut), de aici riscul crescut de recidiv;
lrgit seciune chirurgical la distan mare de pseudocapsula sarcomatoas i
deci n afara zonei de risc; totui, riscul de recidiv nu este redus, deoarece n
sarcoamele de grad intermediar/crescut este posibil prezena metastazelor la distan
(skip metastases), motiv pentru care postoperator trebuie asociat radioterapia (RT);
radical (compartimental) nlturarea ntregului compartiment anatomic de
origine a sarcomului [9].
Rezecia chirurgical ct mai larg, cu margini negative probate histologic, este
modalitatea cea mai eficace de tratament. Procedurile conservative (limb sparing
surgery), precedate de iradiere, pot evita amputaiile n 80% din cazuri, n absena
contraindicaiilor.
Limfadenectomia regional
Datorit prevalenei reduse (2-3%) a metastazelor ganglionare, nu exist nici o indicaie
pentru limfadenectomia regional de rutin.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia primar (exclusiv, definitiv)
Radioterapia (RT) definitiv este rezervat pacienilor ce refuz intervenia chirurgical,
celor cu forme local avansate de boal inoperabile sau recidivante, i pentru anumite
localizri metastatice.
O indicaie special pentru RT primar singular o reprezint tumorile desmoide care nu
pot fi rezecate chirurgical.
Poate determina un control local bun al tumorii, n 30-90% din cazuri (inferior totui
chirurgiei radicale), ns necesit doze mari de RT ce provoac efecte importante
secundare imediate i sechele la distan.
Unele studii au artat c, la DT > 65 Gy, ratele de recidiv sunt corelate invers
proporional cu mrimea tumorii. Astfel, pentru tumorile < 5 cm, controlul local este
obinut n 88% din cazuri, pentru cele ntre 5-10 cm, n 53% din cazuri, iar pentru
cele > 10 cm, n numai 33% cazuri.
452
453
CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
Monoterapia
n ciuda cercetrii clinice intense, numai dou citostatice s-au dovedit active n SPM ale
adultului: doxorubicin i ifosfamid. Epirubicin prezint aparent o activitate comparabil
cu doxorubicin n SPM (rate de rspuns > 20%) [14].
Doxorubicin rmne cel mai activ citostatic n tratamentul chimioterapic al SPM.
Ratele de rspuns (RR) cumulative la aceti pacieni sunt de circa 25%. Dintre
pacienii tratai cu doxorubicin, 8% supravieuiesc la 5 ani.
Monoterapia cu doxorubicin 75 mg/m2 I.V. la fiecare 3 sptmni este considerat tratamentul
standard al SPM metastatice (nivel I de eviden) [1,3,8].
454
I.V.
ziua 1
AI
2
Doxorubicin
50 mg/m
2
Ifosfamid
5 g/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
I.V. (perfuzie continu 24h)
ziua 1
ziua 1
IVA
2
Ifosfamid
3 g/m
2
Actinomicin D
1.5 mg/m
2
Vincristin
1.5 mg/m (Dmax 2 mg)
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V.
VAIA
2
Vincristin
1.5 mg/m (Dmax 2 mg)
2
Actinomicin D
1.5 mg/m (Dmax 2 mg)
2
Ifosfamid
3 g/m
2
Doxorubicin
40 mg/m
Se repet la fiecare 6 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V. (perfuzie 3h)
zilele 1,22
ziua 1
zilele 12,22-23
zilele 22-23
MAID
2
Doxorubicin
15 mg/m
2
Dacarbazin
250 mg/m /zi
2
Ifosfamid
2-2.5 g/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-3 (cu mesna)
455
CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
EIM
2
Epirubicin
60 mg/m (Dmax 120 mg) I.V.
2
Ifosfamid
1.8 g/m /zi (Dmax 9 g/ciclu) I.V.
2
I.V.
Mesna
360 mg/m
G-CSF
300 g
S.C.
Se repet la fiecare 3 sptmni (5 cicluri).
zilele 1-2
zilele 1-5
zilele 8-15
zilele 8-15
GemDoc
2
Gemcitabin
900 mg/m
2
Docetaxel
100 mg/m
G-CSF
300 g
Se repet la fiecare 3 sptmni.
zilele 1,8
ziua 8
zilele 9-15
Chimioterapia adjuvant
Efectul chimioterapiei (CHT) adjuvante dup chirurgia adecvat a fost evaluat n cel
puin 14 studii randomizate ce au comparat CHT bazat pe doxorubicin high-dose sau
ifosfamid, fa de supraveghere. Unele date pledeaz pentru faptul c pe anumite
subgrupe de pacieni, CHT adjuvant ar putea determina beneficii, dei reduse, n
termenii controlului local, timpului pn la progresie i supravieuirii generale:
SPM ale extremitilor;
SPM de cap i gt (margini de rezecie chirurgical adesea invadate microscopic);
tumorile cu grad de redus de difereniere (G3);
tumorile cu dimensiuni >5 cm, localizate profund, sau cu invazie limfo-vascular.
Nu exist un consens asupra chimioterapiei adjuvante ca practic standard n SPM (cu
excepia rabdomiosarcoamelor pediatrice), dar opiunea rmne n discuie [8,10,11].
Recomandri ESMO 2005/2007:
456
457
CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
Chimioterapia de linia a doua
Nu exist un consens cu privire la regimul de CHT ideal n linia II de tratament la
pacienii cu SPM metastatice, refractare la CHT cu doxorubicin-ifosfamid.
Chimioterapia de salvare la pacienii cu sarcoame este relativ iluzorie, cu RR
<10% pentru toate citostaticele convenionale sau protocoalele testate n prima linie.
Cel mai bun citostatic disponibil rmne ifosfamida, dac nu a fost utilizat n prima
linie de tratament (la circa 20% din pacieni). Dozele mari de ifosfamid (12-14 g/m2)
pot obine rspunsuri la pacieni rezisteni la dozele mai reduse, dar toxicitatea
reclam o selecie atent a pacienilor i exclude o mare parte din pacienii vrstnici.
Gemcitabina a determinat RR de 18% (tratament standard de salvare).
Asocierea gemcitabin-docetaxel a determinat rate crescute de rspuns chiar i la
pacienii tratai anterior cu doxorubicin i ifosfamid (acest regim este particular
eficace n leiomiosarcoame, dar i n alte subtipuri histologice) [8].
Paclitaxel n doze reduse a fost utilizat n angiosarcoame, iar metotrexat (RR 15%) i
vinblastin n tumorile desmoide.
Pacienii care nu rspund la tratamentele cu doxorubicin, ifosfamid sau gemcitabin
trebuie ncurajai s participe n studiile de faz II cu noi ageni experimentali,
deoarece alte alternative rezonabile nu exist !
Tratamentul individualizat
Dei date substaniale atest sensibilitatea particular a diferitelor subtipuri de SPM la
anumite chimioterapice, evalurile prospective ale unor regimuri specifice pentru un
anumit subtip sunt limitate.
Leiomiosarcoamele rspund variabil la chimioterapia convenional n funcie de
sediu i grad de difereniere, fiind mai ales rezistente la ifosfamid. Topotecan sau
gemcitabina au nregistrat unele rezultate n leiomiosarcoame, ceea ce implic
necesitatea unei evaluri ulterioare n alte tipuri histologice. De altfel, sarcoamele
pediatrice au deschis calea utilizrii i altor citostatice (topotecan, etoposid).
Leiomiosarcoamele uterine sunt forme particular agresive, ce nu rspund la
ifosfamid, dar au fost raportate rspunsuri dup gemcitabin high-dose cu docetaxel,
cu susinere de G-CSF (RR 53%, inclusiv 3 RC). Toxicitatea a fost important, dar
cu o rat de sepsis neutropenic acceptabil, de 6%.
Angiosarcoamele pot fi considerate un alt subtip care ar trebui tratat difereniat.
Angiosarcoamele scalpului i feei au fost responsive la doze reduse de paclitaxel
administrate cronic; experiena recent sugereaz c taxanii ar prezenta o activitate n
angioarcoamele cu alte localizri, chiar dac durata rspunsurilor este mai redus
dect cea din localizrile faciale. Forma pegilat de doxorubicin liposomal (Caelyx,
Doxil) pare activ n angiosarcoamele cutanate radiorezistente ale scalpului.
n tumorile desmoide au fost administrate doze reduse (low-dose) de metotrexat i
vinblastin, cu unele rspunsuri obiective.
Sarcoamele sinoviale sunt cunoscute ca exprimnd receptorul factorului de cretere
epidermal (EGFR), gefitinib fiind testat actual n acest subgrup (EORTC-STBSG).
Imatinib a demonstrat eficacitate n dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP,
asociat cu translocaia genelor COLIA1 i PDGF-B, i supraexpresia PDGF-B.
Studiile actuale vor determina RR ale DFSP la imatinib, att n formele localizate
recidivate, inoperabile ct i n cele mai agresive, cu diseminare metastatic.
458
Medicaie
imatinib mesilat
taxani, vinorelbin
ifosfamid
ecteinascidina-743 (ET-743), dacarbazin
gemcitabin, cisplatin
doxorubicin
rosiglitazon
459
CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiile I-IIA (localizate), cu grad redus de malignitate
SPM de grad 1-2 (redus, low-grade) prezint un potenial metastatic sczut, dar pot
recidiva local dac nu sunt corect tratate.
Excizia chirurgical cu obinerea unei margini de rezecie de cel puin 1 cm n toate
direciile (rezecie larg sau compartimental) constituie conduita optim, de elecie
n tumorile localizate.
RT preoperatorie este recomandat la pacienii cu tumori iniial nerezecabile.
RT postoperatorie dup intervenii conservatoare, la pacieni cu tumori rezecate dar
la care probabilitatea de boal rezidual este crescut (margini de rezecie < 2 cm, n
special SPM ale capului i gtului) i cnd excizia larg necesit fie amputaia fie
nlturarea de organe vitale.
Se prefer RT cu energii nalte pe cmpuri multiple, n doze mari.
Deoarece aceste tumori prezint natural un potenial redus de metastazare nu se
recomand CHT adjuvant.
Stadiile IIB i III (localizate), cu grad crescut de malignitate
n cazul sarcoamelor extremitilor, controlul local se obine prin amputaie sau prin
chirurgia conservatoare (excizie larg, cu margini de esut sntos de mai muli
centimetri).
Pentru sarcoamele retroperitoneale, excizia chirurgical complet este adesea
dificil datorit dimensiunii masei tumorale sau localizrii anatomice (necesit
rezecia viscerelor adiacente); spre deosebire de SPM ale extremitilor, recidiva
local este principala cauz de deces.
RT preoperatorie CHT neoadjuvant pot converti chirurgical unele tumori, aflate la
limita rezecabilitii.
RT postoperatorie (DT 60-65 Gy, shrinking field), n special dac diametrul tumorii
depete 5 cm.
Dei sarcoamele n stadiile II i III cu grad crescut de malignitate prezint un
potenial crescut de diseminare metastatic, CHT adjuvant (doxorubicin) nu
reprezint o indicaie de rutin, deoarece datele actuale nu au confirmat un avantaj n
termenii supravieuirii generale sau ai intervalului liber de boal.
Stadiul IV (boala metastatic)
Invazia exclusiv ganglionar
SPM disemineaz spre ganglionii limfatici mult mai rar dect sarcoamele sinoviale,
epitelioide i rabdomiosarcoamele.
Modalitatea optim de a obine controlul local al tumorii primare este probabil
rezecia chirurgical cu limite largi n esutul sntos, asociat cu limfadenectomie
(cnd este posibil).
RT extern postoperatorie a tumorii primare.
RT poate fi utilizat naintea extirprii chirurgicale.
CHT adjuvant poate aduga unele beneficii.
460
Chirurgia metastazelor izolate este recomandat dac acestea sunt complet rezecabile.
Chimioterapia este standardul de tratament al bolii metastatice incomplet rezecabil.
Doxorubicin cu sau fr ifosfamid este frecvent utilizat. Doxorubicin singur este
echivalent n termenii supravieuirii cu asocierea sa cu ali ageni, n ciuda unor rate mai
reduse de rspuns (II,B). Asocierea gemcitabin-docetaxel pare s fie eficace n
leiomiosarcoame.
Trabectedin (ET-743, Yondelis) este un nou agent care, dei determin rate reduse de
rspuns, pare eficace n inducerea aspectului de boal stabil n liposarcoame (mixoide
sau cu celule rotunde) i leiomiosarcoame.
Imatinib (inhibitor de receptor tirozinkinazic c-Kit sau PDGFR) este tratamentul
recomandat n tumorile gastro-intestinale stromale (TGIS). n TGIS recidivat, sunitinib
este actual recunoscut ca tratament de linia II [18,23].
TABEL 10-6. Strategia tratamentului n SPM la aduli: standarde actuale [12]
Boal local operabil
Grad redus / tumori superficiale:
- chirurgie
Grad crescut:
- chirurgie RT
CHT adjuvant nu este standard !
461
CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
Boala recidivat
n ciuda unor modaliti primare de tratament optime, recidivele locale pot surveni la 050% din pacienii cu SPM, la un interval mediu fr recidiv de aproximativ 24 luni.
Incidena recidivelor locale este n funcie de sediul tumorii primare, fiind mai crescut
n sarcoamele retroperitoneale (40%) i ale sferei ORL (>50%). Pacienii cu SPM
recidivate pot fi tratai n funcie de sediul recidivei i prezentarea iniial.
Pacienii cu recidive locale pot fi salvai printr-un tratament local agresiv:
excizie local i RT (dup terapie prealabil minim);
amputaie (dup un tratament anterior agresiv).
Monochimioterapia cu doxorubicin sau ifosfamid poate determina RR >20% n
recidivele locale/ la distan. Mai puin active, dar utilizate n recidivele SPM sunt
dacarbazina, cisplatin, metotrexat i vinorelbina.
URMRIRE
Ghidul de supraveghere a SPM ale extremitilor elaborat de NCCN (2006) prevede:
Stadiul I
Anamnez i examen fizic la fiecare 3-6 luni, timp de 2-3 ani, ulterior anual;
Studii imagistice (examene CT sau IRM) la nivelul sediului tumoral iniial, n funcie
de riscul de recidiv loco-regional;
Radiografii toracice la fiecare 6-12 luni.
Stadiile II-III
Anamneza simptomelor recente i examenul clinic la fiecare 3-4 luni, timp de 3 ani,
ulterior la fiecare 6 luni n urmtorii 2 ani, ulterior anual;
Examen CT sau IRM la nivelul sediului tumorii la fiecare 6 luni, 2-3 ani, apoi anual;
Imagistic toracic (radiografii, CT, IRM) la fiecare 3-6 luni, 5 ani, apoi anual.
Ghidul de supraveghere a sarcoamelor de pri moi ale retroperitoneului al NCCN
conine urmtoarele recomandri, n funcie de gradul histologic de malignitate:
Grad redus
Examen fizic i explorri imagistice (examene CT toraco-abdomino-pelvin) la fiecare
3-6 luni timp de 2-3 ani, i ulterior anual.
Grad crescut
Examen fizic i explorri imagistice (examene CT toraco-abdomino-pelvin) la fiecare
3-4 luni timp de 3 ani, la fiecare 6 luni urmtorii 2 ani, ulterior anual [17].
Recomandri ESMO 2007:
462
Brennan AF, Singer S, Maki RG, et al. Soft tissue sarcoma. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:1581-1637.
Casali P, Gronchi A, Olmi P, et al. Sarcomi delle parti molli nelladulto. In: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1261-1274.
Forsher CA, Casciato DA. Sarcomas. In: Casciato D, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004: 370 382.
Piester PWT, Casper ES, Mann GN, et al. Soft-tissue sarcomas. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds.
Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. CMP Oncology 2004: 561- 590.
Benjamin RS. Soft tissue sarcomas. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:389-399
Piester PWT, Bramwell VHC, Rubin P, et al. Sarcomas of soft tissue. In: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2573-2626.
Robin LH, Wittekind L. Soft tissue sarcoma. In: Robin LH, Wittekind L, eds. AJCC Cancer staging
manual. 6th ed. New York: Springer-Verlag, 2002:221-230.
Christopher T, Sondak VK. Soft tissue sarcoma. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based
approach. New York: Springer, 2006:1039-1073.
Verma S. Soft tissue sarcoma. In: Williams Ch, ed. Evidence-based oncology. Londra: BMJ Books
2003:539-559.
Suit HD, van Groeningen GJ, Mankin HJ, et al. Sarcoma of soft tissues. In: Peckman M, Pinedo H,
Veronesi U, eds. Oxford Textbook of oncology. Oxford: Oxford Universitary Press, 1995:1917-1939.
Judson I. Systemic therapy of soft tissue sarcoma: an improvement in outcome. Ann Oncol 2004;
14(suppl.4):iv193-iv196.
Nielsen OS. Role of systemic treatment in adult soft tissue sarcomas. Eur J Cancer 2003;1(6):299-306.
Nielsen OS, Blay JY, Judson IR, et al. Metastatic soft tissue sarcoma in adults. Prognosis and treatment
options. Am J Cancer 2003;2(5):223-234.
OByrne K, Steward WP. The role of chemotherapy in the treatment of adult soft tissue sarcoma.
Oncology 1999;56:13-23.
Miron L. Sarcoamele de pri moi. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i
practic. Iai: Editura Kalos, 2005:481-494.
Joensu H, Fletcher C, Dimitrijevic S, et al. Management of malignant gastro-intestinal stromal tumours.
Lancet Oncol 2002;4:655-664
National Comprehensive Cancer Network. Soft tissue sarcomas. In: NCCN Clinical practice guidelines in
oncology, 2006. Available at www.nccn.org
Leyvray S, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of
osteosarcoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i69-i71.
Bonvalot S. Clinical symposium on advances in the biology, evaluation and multidisciplinary
management of soft tissue sarcomas. In: Abstract book of the 18th International Congress on Anti-Cancer
Treatment. Paris: ICACT, 2007:69-71.
Bramwell V. When to consider adjuvant/neoadjuvant therapy for adult soft-tissue sarcoma. Oncology
2007;21(4):511-514.
Pisters TWP, Weiss, M, Maki R, et al. Soft-tissue sarcomas. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds.
Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:
577- 607.
Malki RG, Wathen K, Shreyaskumar RP, et al. Randomised phase II study of gemcitabine and docetaxel
compared with gemcitabine alone in patients with metastatic soft tissue sarcomas. J Clin Oncol
2007;25(19):2755-2763.
Leyvraz S et al. Soft tissue sarcomas: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii74-ii76.
463
CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
Osteosarcoamele
Sarcoamele osului sunt neoplazii care, dei rare, reprezint cele mai frecvente tumori
maligne primare ale osului (excluznd mielomul multiplu), reprezentnd circa 20% din
totalitatea malignitilor.
Majoritatea sarcoamelor scheletului se mpart n trei tipuri histologice: osteosarcoamele,
sarcoamele Ewing i condrosarcoamele [1]
EPIDEMIOLOGIE
OS este o neoplazie primar a osului cu incidena maxim la pubertate (15-19 ani,
vrsta median la diagnostic 16 ani) cu debut n metafiza osoas, cu cretere rapid.
65% dintre tumori sunt localizate la extremiti, celelalte fiind mult mai frecvente la
persoanele vrstnice. Incidena brut a osteosarcoamelor (OS) n Uniunea European
este de 0,3/100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de circa 0,15/100.000 locuitori/an [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc cunoscui pentru OS sunt:
factorul genetic: sindrom Li-Fraumeni, retinoblastom bilateral (independent de
terapie), pierderea genelor supresoare p53 i Rb neasociat cu alte tumori maligne;
iradierea osoas (osteosarcomul secundar) [3].
HISTOLOGIE
OS sunt tumori maligne primare ale scheletului extremitilor, caracterizate prin
formarea de esut osos sau osteoid de ctre celulele tumorale. Clasificarea histologic a
OMS mparte tumorile n:
centrale (medulare):
osteosarcomul central clasic
osteosarcomul telangiectatic
osteosarcomul intraosos bine difereniat (low grade)
osteosarcomul cu celule mici
superficiale (periferice):
OS central clasic este cel mai frecvent subtip, fiecare dintre celelalte survenind cu o
frecven < 5%; este caracterizat prin arii de necroz, mitoze atipice i esut osteoid
i/sau cartilaginos malign. OS telangiectatic poate fi confundat radiologic cu un chist
osos anevrismal sau o tumor cu celule gigante; va fi tratat la fel ca i OS clasic.
Diagnosticarea OS intraosos bine difereniat i a OS paraosos este important, aceste
subtipuri avnd cel mai favorabil prognostic i putnd fi vindecate doar prin excizie
radical. OS periosos are un prognostic intermediar, iar tratamentul va fi ales n funcie
de gradul histologic.
Histiocitomul fibros malign al osului (HFM) necesit diagnostic diferenial cu
histiocitomul fibros angiomatos (tumor low grade, de obicei non-invaziv). HFM va fi
tratat cu aceleai protocoale ca i OS, obinndu-se rate de supravieuire similare.
464
Osteosarcoamele
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Elementele sugestive pentru diagnosticul de OS sunt:
durerile continue, intense;
tumora (tumefacia) osoas.
Investigaii paraclinice
Semne radiodiagnostice:
metastaze pulmonare
alte metastaze viscerale
465
CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
Gruparea pe stadii
Stadiul IA
T1
Stadiul IB
T2
Stadiul IIA
T1
Stadiul IIB
T2
Stadiul III
T3
Stadiul IVA
orice T
Stadiul IVB
orice T
orice T
No
No
No
No
No
No
N1
orice N
Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1a
orice M
M1b
G1-2
G1-2
G3-4
G3-4
orice G
orice G
orice G
orice G
PROGNOSTIC
Factorii prognostici nefavorabili includ:
vrsta > 40 ani;
volum mare tumoral, localizarea n afara extremitilor (pelvin, coloan vertebral);
metastaze detectabile la momentul diagnosticului sau recidiva local;
valori crescute ale fosfatazei alcaline i LDH;
rspuns redus la chimioterapia preoperatorie [2].
Fractura pe os patologic nu este asociat cu un prognostic nefavorabil i nu mai
reprezint o indicaie absolut de amputaie.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Teoretic, toi pacienii cu OS prezint boal micrometastatic subclinic. Din acest
motiv, strategia terapeutic reclam ablaia tumorii primare (amputaie sau chirurgie
conservatorie) ori de cte ori este posibil, i chimioterapie pre- i postoperatorie.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Tratamentul chirurgical reprezint mijlocul terapeutic esenial n tratamentul OS.
Procedurile chirurgicale principale sunt amputaia sau chirurgia conservatorie, pe
principiul exciziei n bloc a tumorii (margini de rezecie negative) i traseului bioptic
n esutul sntos.
Att amputaia ct i interveniile conservatorii determin rezultate echivalente n
termenii ratelor de supravieuire i recidivei locale, chirurgia conservatoare fiind
preferate actual datorit capacitii de salvare funcional a extremitilor. Invazia
direct a arterei i a structurilor nervoase este rar, dar reprezint o contraindicaie
major pentru chirurgia conservatorie [6].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) este utilizat n sfera paliaiei i n cazurile parial inoperabile (ex.
invazia craniului visceral), deoarece OS sunt nalt radiorezistente [7].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
n cadrul tratamentului multidisciplinar, chimioterapia (CHT) contribuie semnificativ la
creterea supravieuirii la 5 ani la pacienii cu OS localizate (de la 20% la 60%). Pentru
pacienii care prezint un rspuns complet la CHT preoperatorie, cu distrucie tumoral
> 90%, supravieuirea este semnificativ ameliorat; ratele de rspuns (RR) n tumorile
evaluabile variaz ntre 30-80%. Vindecarea dup intervenia chirurgical i CHT
adjuvant se obine la 50-80% din cazuri.
466
Osteosarcoamele
Chimioterapia trebuie s fie intensiv, cu o durat total de 7-12 luni, i se bazeaz pe
asociaii de doxorubicin i cisplatin (supravieuire fr boal la 5 ani 57%), ifosfamid,
metotrexat high-dose (MTX-HD) cu leucovorin rescue, etoposid.
TABEL 10-8. Protocoale de chimioterapie n osteosarcoame
EDI (pre- i postoperator) - protocol EORTC 80931
Regim 1
2
I.V. (perfuzie 4h)
zilele 1-3
Doxorubicin
25 mg/m
2
Cisplatin
100 mg/m
I.V. (perfuzie 24h)
ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni (2-3 cicluri preoperator, chirurgie n sptmna 6 sau 9, urmat
dup 2 sptmni de alte 3-4 cicluri postoperator).
Regim 2
2
Doxorubicin
25 mg/m
2
Cisplatin
100 mg/m
G-CSF
5 g/kg/zi
Fluconazol
50 mg/zi
Se repet la fiecare 2 sptmni.
zilele 1-3
ziua 1
zilele 4-13
zilele 4-13
AP
2
Doxorubicin
90 mg/m
I.V. (perfuzie continu 96h)
zilele 1-4
2
I.A. sau I.V.
ziua 6
Cisplatin
120 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni (3-4 cicluri preoperator; terapia postoperatorie depinde de
rspunsul tumorii primare).
MTX-HD
Metotrexat
Leucovorin
7.5 g/m
15 mg x 4/zi
MCA
2
Metotrexat
8 g/m
I.V. (perfuzie 6-8h)
ziua 1
Leucovorin
15 mg x 4/zi
I.V., cu ncepere la 2h dup iniierea MTX, 11 doze
2
I.A. (perfuzie 72h)
zilele 7-9
Cisplatin
120 mg/m
2
I.V. (perfuzie 8h)
ziua 11
Doxorubicin
60 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni (2 cicluri).
Protocol alternativ postoperator (la pacienii cu rspuns terapeutic grad III-IV)
2
Metotrexat
12 g/m
I.V.
ziua 1
Leucovorin
15 mg x 4/zi
I.V., cu ncepere la 2h dup iniierea MTX, 11 doze
Se repet la fiecare 2 sptmni (4 cicluri).
- 3 sptmni mai trziu:
2
I.V. (perfuzie 3h)
Ifosfamid
2 g/m
2
I.V. (la 4h x 3 / perfuzie continu)
Mesna
1200 mg/m /zi
Se repet la fiecare 3 sptmni (4 cicluri).
- 3 sptmni mai trziu:
ADIC
2
I.V. (perfuzie continu 72h)
Doxorubicin
75 mg/m
2
I.V. (perfuzie continu 72h)
Dacarbazin
750 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni (2 cicluri).
zilele 1-5
zilele 1-5
zilele 1-3
zilele 1-3
467
CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
Protocoale de salvare
EC
2
Carboplatin
350 mg/m
I.V. (perfuzie 1h)
2
I.V. (perfuzie 1h)
Etoposid
150 mg/m
Se repet la fiecare 3-4 sptmni (maximum 5-6 cicluri).
zilele 1-4
zilele 1-4
EI
2
Ifosfamid
3 g/m
I.V. (perfuzie 3h)
2
I.V. (perfuzie 1h)
Etoposid
75 mg/m
Se repet la fiecare 3-4 sptmni (2 cicluri).
zilele1-4
zilele 1-4
Chimioterapia neoadjuvant
Iniiere ct mai precoce dup biopsia osoas, investigaiile de stadializare i
evaluarea statusului mduvei osoase, a funciei cardiace, hepatice i renale;
Durata: 9-12 sptmni (naintea chirurgiei definitive a tumorii primare);
Dup 4-6 cure de CHT se face evalarea rspunsului histologic (valoare prognostic
important).
TABEL 10-9. Gradul histologic de rspuns terapeutic al OS dup CHT primar
Grad I
- nici un rspuns
- necroz 0%
Grad II
Grad III
Grad IV
Chimioterapia adjuvant
Iniiere imediat dup chirurgia definitiv a tumorii primare i evaluarea statusului
mduvei osoase, a funciei cardiace, hepatice i renale.
Durata: 35-45 sptmni.
Evaluarea extensiei necrozei tumorale (postchimioterapie neoadjuvant) pe piesa
chirurgical este un element prognostic important pentru supravieuirea fr boal i
supravieuirea general).
Pacienii cu necroz tumoral 90% din componenta tumoral trebuie s continue
postoperator CHT cu acelai protocol, nc 3-6 cicluri sau pn la atingerea dozei
cumulative maxime de doxorubicin (800 mg/m2). Dac cisplatin trebuie ntrerupt, doza
de doxorubicin va fi redus la 75 mg/m2 I.V. (perfuzie de 72h) i se asociaz ifosfamid
2500 mg/m2 I.V. (perfuzie 72h) (protocolul AI menionat la sarcoamele de pri moi).
Ca alternativ, se poate administra protocolul cu MTX-HD, ifosfamid, doxorubicin i
cisplatin (Tabel 7).
Asociaia BCD (bleomicin, ciclofosfamid, doxorubicin) nu mai este recomandat!
468
Osteosarcoamele
STRATEGIE TERAPEUTIC
Boala localizat
Recomandri ESMO 2005:
Dei aproape toate protocoalele actuale de tratament includ chimioterapia (CHT) pre-i
postoperatorie, aceasta nu a probat un beneficiu de supravieuire fa de CHT
postoperatorie singur.
Evaluarea rspunsului histologic dup 4-6 cicluri de CHT constituie o important
informaie prognostic, dar modificarea CHT postoperatorii la pacienii ce nu rspund
nu a probat ameliorarea rezultatelor.
n centrele specializate, procedurile chirurgicale conservatorii sunt ntreprinse n 80%
din cazurile cu OS ale extremitilor. Intervenia chirurgical trebuie s asigure margini
largi de rezecie n esut sntos pentru a diminua riscul de recidiv local, indiferent de
rspunsul tumoral [2].
Boala metastatic i recidivat
Recomandri ESMO 2005:
Malawer MM, Link PM, Donaldson SS. Sarcomas of bone. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2001:1891-1937.
Saeter G, Klote O, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of bone sarcomas. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i71-i73.
Mansky PJ, Helman L. Sarcomas and malignancies of the bone. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:
265-279.
Bridge JA, Schwartz SH, Neff JR. Sarcomas of bone. In: Abeloff MD, eds. Clinical oncology. 2nd ed.
NewYork: Churchill-Livingstone, 2000:2160-2257.
469
CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
5.
Malawer MM, Helman LJ, OSullivan B. Sarcomas of bone. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:1683-1687.
6. Neff JR. Sarcoma of bone. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill
Livingstone, 2004: 2471-2573.
7. Yasko PW, Chow W. Bone sarcomas. In: Pazdur R, Coia LR, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology 2004: 549-560.
8. Rosier RN, Bukata S. Sarcomas of bone. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach.
New York: Springer, 2006:1025-1038.
9. Benjamin RS. Soft tissue sarcomas. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003: 89-399.
10. Miron L. Osteosarcoamele. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i practic.
Iai: Editura Kolos, 2005:495-504.
11. Saeter G et al. Osteosarcoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii77-ii78.
470
Sarcomul Ewing
Sarcomul Ewing
Sarcoamele Ewing (SE) pot surveni n os i/sau prile moi, adesea exprimnd trsturi
de tumori periferice neuroectodermice (PNET); nu s-a demonstrat c prezena acestui
tip de difereniere ar afecta evoluia.
EPIDEMIOLOGIE
Sarcoamele Ewing reprezint cele mai frecvente tumori osoase, dup osteosarcoame, la
copil i adultul tnr. Incidena este de 0,1-0,15 cazuri/100.000 locuitori/an.
Mortalitatea este de 0,05 cazuri/100.000 locuitori/an [3].
50% dintre tumori sunt localizate la extremiti i 20% prezint localizri pelvine.
Vrsta medie de apariie este de 14 ani; 70-90% dintre pacieni au vrste sub 20 ani.
Vrful de inciden este ntre 11-12 ani la fete i ntre 15-16 ani la biei. Raportul
brbai / femei este de 2:1 [4].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru SE includ:
factori genetici (anomaliile genelor supresoare Rb i p53);
radiaiile ionizante.
HISTOLOGIE
Aceast familie de tumori include:
sarcoamele Ewing osoase (60%);
sarcoamele Ewing extraosoase (SEE);
tumorile periferice primitive ectodermale (PNET) [2,3].
Majoritatea SE sunt caracterizate de prezena unei translocaii specifice (11:22) ce
implic gena EWS (crs 22q12) i un membru al familiei ETS (factori de transcripie):
FLI (crs 11q24, 83%), ERG (crs 21q22, 13%) sau ETS (mai rar). Rezult un factor de
transcripie anormal (ex. EWS-FLI-1) care contribuie la patogenez [4].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
tumefacie;
durere localizat: pelvis (25%), oasele lungi (27% extremitile inferioare), coaste
(13%), craniu (13%); SEE i PNET afecteaz cu predilecie zonele capului i gtului
(18%) sau toracelui (44%) [5];
simptome generale cu evoluie de luni.
Diagnosticul diferenial se face (posibil) cu osteomielita.
15-20% din metastazele primare apar n plmni i oase [6].
Investigaii paraclinice
radiografia osoas (aspecte de exostoz periostic);
examenele CT i IRM sunt facultative, pentru evaluarea leziunilor corticale;
biopsia cu histologie este esenial [7].
471
CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
STADIALIZARE
Pn la momentul actual, nu exist o clasificare pe stadii clinice unanim acceptat
pentru planificarea terapiei, care s aib i semnificaie prognostic.
Se utilizeaz stadializarea osteosarcoamelor (diferen: mrimea de discriminare a
tumorii > 5 cm!); o clasificare frecvent utilizat este aceea propus de Musculoskeletal
Tumor Society.
TABEL 10-10. Stadializarea sarcoamelor Ewing [2,7,8,9]
a. Numrul roman reflect gradul tumoral
Stadiul I
grad redus
Stadiul II
grad crescut
Stadiul III
orice grad tumoral, dar cu prezena metastazelor la distan
b. Literele mari reflect compartimentalizarea tumoral
Stadiul A
tumor limitat la os
Stadiul B
tumor extins la esutul moale adiacent
Clasificare stadial
Boala localizat:
Tumora Ewing osoas - investigaiile clinico-imagistice nu identific diseminare la distan n afara
sediului primar sau ganglionilor regionali; poate surveni extensia contigu n esuturile adiacente.
Tumora Ewing extraosoas (conform sistemului de stadializare a rabdomiosarcoamelor pediatrice)
Grup I: complet excizabile
Grup II: cu restan (reziduu) microscopic
Grup III: cu restan voluminoas
Boala metastatic:
Stadiul IV sau grupul IV: diseminri la distan (plmn, os i/sau mduv osoas);
metastazele ganglionare, i mai ales cele la nivelul SNC, sunt puin frecvente.
PROGNOSTIC
Tratamentul chirurgical al leziunii primare este asociat cu un prognostic mai bun
dect radioterapia singur.
Rspunsul la chimioterapia neoadjuvant este nalt corelat cu prognosticul.
Localizarea spinal sau pelvin confer un prognostic nefavorabil fa de cea la
nivelul extremitilor.
Prezena metastazelor la diagnostic reprezint un factor de prognostic negativ.
Volumul tumoral este invers corelat cu prognosticul.
Fractura patologic nu se asociaz cu un prognostic nefavorabil i nu justific
amputaia.
Prognosticul pacienilor cu SE osoase recidivate dup terapia primar este
nefavorabil, dei prognosticul pacienilor cu recidiv dup tratament este mai bun ca
al celor ce recidiveaz n timpul chimioterapiei.
Rspunsurile secundare sunt extrem de reduse i supravieuirea la pacientul cu
sarcom Ewing recidivat se msoar n sptmni [6, 12].
472
Sarcomul Ewing
PRINCIPII DE TRATAMENT
Sarcoamele Ewing (SE) i tumorile PNET sunt neoplazii radio- i chimiosensibile.
Obiectivul principal al tratamentului este obinerea unui control local complet i
definitiv (conservnd la maxim funcionalitatea segmentului corporal afectat) i evitarea
diseminrii metastatice. Strategia general include asocierea chimioterapiei (CHT) i
radioterapiei (RT) iniiale (pentru citoreducie i prevenirea metastazelor) cu chirurgia
radical ulterioar i CHT postoperatorie [7].
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Rolul chirurgiei n terapia SE este n continu evoluie. Iniial, a constituit singura
modalitate terapeutic la pacienii cu SE, ns cu posibiliti limitate de vindecare.
Rezecabilitatea chirurgical a tumorii depinde de rspunsul la chimioterapia sistemic,
vrsta pacientului, localizarea tumorii i gradul de mutilare indus.
Chirurgia va fi utilizat pentru asigurarea controlului local dac intervenia
presupune o morbiditate redus i pierderea minim a funciei.
Principiul general al chirurgiei este excizia radical a neoplaziei/ segmentului osos,
cu limite largi de rezecie n esutul sntos.
Pentru unele localizri tumorale (clavicul, peroneu, omoplat) se poate efectua o
intervenie chirurgical nemutilant [1,2,6].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) cu energii nalte (preferabil cu accelerator liniar) reprezint un
tratament eficace cnd poate s includ n cmpul de iradiere tumora n ntregime i
margini de minim 2 cm de esut nconjurtor. RT implic riscuri poteniale (pierderea
funciei i leziuni n toate organele incluse n cmpul de iradiere), care pot fi ns
diminuate prin utilizarea tehnologiilor moderne de planning terapeutic.
Iradierea (DT 40-45 Gy, 2 Gy/fr.) va fi administrat postoperator pe cmpuri opuse
paralele, urmate de suplimentare (boost) de 10-15 Gy pe eventuala restana tumoral.
n unele cazuri, RT poate fi administrat preoperator, dup CHT primar.
RT poate fi asociat cu CHT n faza metastatic a bolii, pentru localizrile care
necesit un rspuns rapid (ex. leziuni vertebrale cu risc de compresiune epidural,
leziuni cerebrale), DT de 30-40 Gy determinnd paliaia rapid a simptomelor [2,6].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Sarcoamele Ewing sunt extrem de sensibile la numeroase citostatice: actinomicin D,
ciclofosfamid, vincristin, doxorubicin i, mai recent, ifosfamid i etoposid [12].
Circa 50-70% din pacieni ar putea fi vindecai cu CHT neoadjuvant i rezecia
chirurgical a tumorii primare.
Modificarea dozelor
Ciclurile de chimioterapie se repet la fiecare 3-4 sptmni (cu condiia ca valorile
neutrofilelor i ale trombocitelor s depeasc 1.500/mm3, i respectiv 100.000/mm3),
cu posibilitatea de cretere sau reducere a dozelor de ciclofosfamid i doxorubicin n
funcie de morbiditate. Terapia trebuie oprit cnd doza cumulativ de doxorubicin
atinge 800 mg/m2.
CHT high-dose cu suport de celule stem nu a demonstrat ameliorarea supravieuirii [11]
473
CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
TABEL 10-11. Protocoale de chimioterapie n sarcomul Ewing
VAIA
2
Vincristin
1.5 mg/m
2
Doxorubicin
20 mg/m
2
Ifosfamid
2 g/m
MESNA
60% din doza de ifosfamid
2
Actinomicin D
0.5 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V. (bolus)
I.V. (perfuzie 4h)
I.V. (perfuzie 1h)
I.V. (bolus)
zilele 1,21
zilele 1-3
zilele 1-3,21-23
zilele 1-3,21-23
zilele 21-23
VACA
2
Vincristin
1.5 mg/m
2
Doxorubicin
20 mg/m
Ciclofosfamid
1200 mg/m
2
Actinomicin D
0.5 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V. (bolus)
I.V. (perfuzie 4h)
I.V. (perfuzie 1h)
I.V. (bolus)
zilele 1,21
zilele 1-3
zilele 17-21
zilele 21-23
EVAIA
2
Etoposid
150 mg/m
2
Vincristin
1.5 mg/m
2
Doxorubicin
20 mg/m
2
Ifosfamid
2 g/m
2
Actinomicin D
0.5 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
zilele 1-3,21-23
zilele 1-2
zilele 1-3
zilele 1-3,21-23
zilele 21-23
I.V.
ziua 1
I.V. sptmnal x 6, apoi doar n ziua 1
I.V. (perfuzie continu 96h)
zlele 1-4
I.V. (perfuzie continu 96h)
zilele 1-4
STRATEGIE TERAPEUTIC
Boala localizat
Recomandri ESMO 2005:
474
Sarcomul Ewing
Unele protocoale difereniaz intensitatea tratamentului i durata n funcie de grupele
de risc. Tratamentul este mprit n CHT de inducie (3-6 cure), urmat de terapia
local i CHT de consolidare (8-10 cure). Terapia local este reprezentat de chirurgie,
radioterapie (RT) sau o asociere a celor dou.
Dei sarcomul Ewing este o tumor radiosensibil, chirurgia este tratamentul de elecie
pentru controlul local; trebuie asigurate margini largi de rezecie chirurgical.
Utilizarea RT trebuie limitat la situaiile cnd chirurgia presupune o morbiditate
exagerat, cnd intervenia nu a asigurat limite de siguran tumoral, sau n tumorile
inoperabile.
Dozele de RT depind de sediul tumorii i trebuie s fie de 40-50 Gy pentru boala
rezidual microscopic i de 50-60 Gy pentru boala macroscopic [12].
Boala metastatic i recidivat
Recomandri ESMO 2005:
475
CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. Ewings sarcoma and peripheral
primitive neuroectodermal tumor. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles &
practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 1919-1922.
Coffin CM, Dehner LP. Neurogenic tumors of soft tissue. In: Coffin CM, Dehner LP, O'Shea PA, eds.
Pediatric soft tissue tumors: a clinical, pathological, and therapeutic approach. Baltimore: Williams &
Wilkins, 1997:80-132.
Delattre O, Zucman J, Melot T, et al. The Ewing family of tumors a subgroup of small-round-cell
tumors defined by specific chimeric transcripts. N Engl J Med 1994; 331(5):294-299.
Parham DM, Hijazi Y, Steinberg SM, et al. Neuroectodermal differentiation in Ewing's sarcoma family of
tumors does not predict tumor behavior. Hum Pathol 1999;30(8):911-918.
Bernstein M, Kovar H, Paulssen M, et al. Ewing sarcoma family of tumors: Ewing sarcoma of bone and
soft tissue an peripheral primitive neuroectodermal tumors. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles
and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006:10021032.
Herzog CE, Mahajan A, Lewis VO. Ewings sarcoma. In: Chan WK, Rainey RB, eds. MD Anderson
Cancer care series. Pediatric oncology. New York: Springer Science 2005:121-141.
Ahmad R, Mayol BR, Davis M, et al. Extraskeletal Ewings sarcoma. Cancer 1999;85(3):725-731.
Raney RB, Asmar L, Newton WA Jr, et al. Ewing's sarcoma of soft tissues in childhood: a report from the
Intergroup Rhabdomyosarcoma Study, 1972 to 1991. J Clin Oncol 1997;15(2):574-582.
Paulussen M, Ahrens S, Burdach S, et al. Primary metastatic (stage IV) Ewing tumor: survival analysis of
171 patients from the EICESS studies. European Intergroup Cooperative Ewing Sarcoma Studies. Ann
Oncol 1998;9(3):275-281.
Aparicio J, Munarriz B, Pastor M, et al. Long-term follow-up and prognostic factors in Ewings sarcoma:
a multivariate analysis of 116 patients from a single institution. Oncology 1998;55(1):20-26.
Whelan J, Morland B. Bone tumours. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds. Paediatric oncology.
3rd ed. Londra: Arnold, 2004:380-385.
Benjamin RS. Soft tissue sarcomas. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:389-399.
Saeter G, Oliveira & Bergh J. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of Ewing sarcoma of bone. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i73-i75.
Rosier RN, Bukata S. Sarcomas of bone. In: Chang AE, eds. Oncology - an evidence based approach.
New York: Springer, 2006:1028-1031.
Saeter G et al. Ewings sarcoma of bone: Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann
Oncol 2007; 18(suppl.2):ii77-ii78.
476
Condrosarcomul
Condrosarcomul
Condrosarcoamele (CS) sunt neoplazii rare, care apar la vrste >50 ani, fiind ns cele
mai frecvente tumori maligne ale cartilajului, caracterizate de sinteza unei matrice de
proteoglicani condrocit-specifice; se pot dezvolta fie intramedular, fie periferic.
CS pot surveni ca neoplazie primar, dar i ca malignitate secundar (10%) pe tumori
osteo-cartilaginoase benigne preexistente (osteocondroame, encondroame, exostoze
ereditare multiple), prezentnd de obicei gradul I-III de difereniere tumoral (G).
CS cu grad crescut de difereniere (90%) sunt leziuni lent evolutive care nu pot fi
difereniate de tumorile benigne. OS secundare (10%) se pot diferenia n sarcoame de
grad crescut (high grade) sau, mai rar, n CS mezenchimale [1].
DIAGNOSTIC
Pacienii cu CS acuz durere sau se prezint cu mase tumorale, dei, ocazional,
tumora poate fi descoperit fortuit (radiografic). Simptomele sistemice sunt absente.
Metastazele survin mai frecvent n plmn i alte oase; sunt rare n tumori low-grade.
Radiografic, poate fi prezent distrucia osoas; condrosarcoamele conin calcificri
n matricea cartilaginoas (element foarte util n diagnostic).
Investigaiile de stadializare a tumorii includ examenul CT (sau mai frecvent IRM)
pentru delimitarea extensiei locale, examenul CT toracic pentru evaluarea
metastazelor pulmonare, scintigrafia osoas pentru metastazele osoase.
PROGNOSTIC
Gradul histologic este cea mai semnificativ variabil prognostic. CS secundare par
s prezinte o evoluie mai favorabil datorit preponderenei leziunilor low-grade [2].
Prognosticul, dei excelent cnd leziunea primar este excizat complet, poate fi
nefavorabil n localizrile cu abord chirurgical dificil (vertebre, scapul, pelvis).
PRINCIPII DE TRATAMENT
Terapia de elecie este excizia chirurgical a leziunii, cu margini largi de rezecie.
Tratamentul adjuvant radio- i/sau chimioterapic nu este eficace n aceste tumori.
Terapiile adjuvante locale (crioterapie, implante de metilmetacrilat, injectare de
fenol) determin rezultate excelente n prevenia recidivelor locale ale CS low grade,
dar leziunile cu grad crescut de malignitate nu sunt candidate la aceste terapii.
URMRIRE
Progresia bolii este adesea lent, i este necesar urmrirea pe termen lung. Recidivele
locale sunt foarte frecvente, chiar dup chirurgie optim, mai ales n tumori high-grade.
Bibliografie
1.
2.
Rosier RN, Bukata S. Sarcomas of bone. In: Chang AE, eds. Oncology - an evidence based approach.
New York: Springer, 2006:1028-1031.
Malawer MM, et al. Sarcomas of bone. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:1891-1937.
477
ALTE CANCERE
478
Grad OMS
II
Protoplasmatic
Fibrilar
Gemistocitic
III
IV
Oligodendroglioamele
Oligodendroglioamele
Oligodendroglioamele anaplazice
II
III
479
ALTE CANCERE
Oligoastrocitoamele mixte
Oligoastrocitoamele
Oligoastrocitoamele anaplazice
II
III
Ependimoamele
Ependimomul anaplazic
II
III
DIAGNOSTIC
Simptomatologia tumorilor cerebrale variaz n funcie de sediu, dimensiuni i
agresivitate, putnd fi prezente semne ale unei leziuni localizate (deficite senzitive,
motorii sau mixte) sau ale sindromului de hipertensiune intracranian (HIC).
Examenele CT i IRM identific astrocitoamele ca leziuni primare n substana alb.
Astrocitoamele high grade (grad III i IV) capteaz obinuit substana de contrast i se
asociaz cu edem focal; ocazional, glioamele anaplazice nu sunt accentuate la IRM.
STADIALIZARE
Stadializarea TNM nu este aplicabil n varianta clasic (AJCC/UICC) la majoritatea
tumorilor cerebrale primare, deoarece acestea sunt local invazive i nu disemineaz la
ganglionii limfatici i la distan. n practic se utilizeaz o stadializare n funcie de
extensia tumoral local (Tabel 2) [13].
Mijloacele de stadializare includ investigaiile imagistice (ideal, examenul IRM). Dac
repetarea imagisticii este necesar pentru identificarea bolii reziduale, se va efectua la
24-48 ore dup chirurgie. Puncia lombar i evaluarea altor organe nu sunt necesare.
TABEL 11-2. Clasificarea glioamelor
T1
T2
T3
T4
PROGNOSTIC
Factorii prognostici mai importani n glioame sunt:
gradul histologic de malignitate;
vrsta pacientului (gradul de difereniere scade direct proporional cu vrsta);
starea general la momentul diagnosticului.
50% din toate astrocitoamele sunt glioblastoame (supravieuire median 9-15 luni).
Prezena necrozei are un impact predictiv decisiv, n timp ce glioamele de grad redus, cu
component oligodendroglial >50% au prognostic ceva mai favorabil (supravieuire
median 2-4 ani). Datorit caracterului infiltrativ, rezecia chirurgical singur nu este
suficient pentru a vindeca pacienii, ns tumorile sunt rezistente la RT i CHT [9,12].
Analiza statusului de metilare a 6-metil-guanidin-ADN-metiltransferazei (MGMT) este
un marker predictiv pentru beneficiul chimioterapiei cu temozolomid (Temodal).
Pacienii cu status metilat al MGMT tratai cu temozolomid prezint un avantaj de
supravieuire de 9 luni (supravieuire median 21.7 vs. 12.7 luni) [16].
480
481
ALTE CANCERE
Studiile actuale au demonstrat rezultate echivalente la pacienii care au urmat cure
scurte de RT (ex. DT 30 Gy n 10 fracii) i cei cu RT prelungit (ex. DT 55-60 Gy n 30
fracii). Pn n prezent, creterea dozelor de RT peste aceste valori nu a demonstrat
ameliorarea rezultatelor [19].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Astrocitoamele low grade supratentoriale la copil rspund perioade lungi de timp la
chimioterapia (CHT) cu asociaia carboplatin cu vincristin, tumorile pilocitice tinznd
s fie mai responsive dect astrocitoamele difuze.
CHT adjuvant a demonstrat un avantaj de supravieuire modest la pacienii cu
astrocitoame anaplazice sau glioblastoame. Factorii prognostici cum ar fi vrsta,
histologia sau statusul de performan sunt utili, dar nu suficieni pentru selectarea
pacienilor care ar putea beneficia de chimioterapie.
Rezultatele CHT n glioamele maligne sunt relativ nesatisfctoare pn n prezent.
Rolul polichimioterapiei vs. monochimioterapiei rmne controversat. Ambele opiuni
pot fi utilizate att n adjuvan, ct i n paliaie la pacienii care prezint recidive, cu
rezultate aproximativ similare (Tabel 2). Pacienii cu status de performan depreciat nu
prezint nici un beneficiu prin asocierea CHT.
Cele mai eficace citostatice sunt: nitrozureele (n glioblastoamele multifocale cresc
supravieuirea median de la 38 la 51 sptmni), procarbazina i temozolomid.
Cel mai frecvent este utilizat protocolul PCV (procarbazin, lomustin [CCNU],
vincristin), ce a obinut rate de rspuns durabil n 50% dintre glioamele maligne i
poate ameliora supravieuirea la anumii pacieni [20].
Temozolomid (Temodal, TMZ) este indicat n glioblastoamele recidivate, dar poate
fi folosit ca prim linie n absena procarbazinei i nitrozureelor, dei nu prezint o
activitate semnificativ n aceste cazuri. Nu sunt disponibile date prospective care s
justifice utilizarea temozolomid post-RT n astrocitoamele anaplazice. Tratamentul
va fi continuat pn cnd progresia bolii devine evident sau pentru un maximum de
12 cicluri. Pacienii trebuie monitorizai pentru riscul de mielosupresie (relativ rar), i
se va avea n vedere profilaxia infeciei cu P. carinii (cotrimoxazol P.O.) [24].
Irinotecan prezint o oarecare activitate la pacienii cu glioblastoame multiforme
recidivate (rate de rspuns de 0-17%, similar cu ali ageni n linia II).
Tratamentul combinat: Chimio-radioterapia
Actual, la pacienii diagnosticai cu glioblastom, cu status de performan bun, se
recomand administrarea de temozolomid anterior sau concomitent cu RT (noul
standard terapeutic), care determin regresia tumoral i creterea supravieuirii cu
2,5 luni fa de pacienii care au primit RT singur (supravieuirea la 2 ani crete de
la 10% la 27%).
482
ziua 1
BCNU
80 mg/m/zi
Se repet la fiecare 6-8 sptmni.
I.V.
zilele 1-3
CCNU
120 mg/m
Se repet la fiecare 6-8 sptmni.
P.O.
ziua 1
Temozolomid
150 mg/m
P.O.
zilele 1-5
Se repet la fiecare 4 sptmni.
La ciclurile ulterioare, dac nu survine hematotoxicitatea, dozele se cresc pn la 200 mg/m.
Polichimioterapia
PCV standard
CCNU
110 mg/m
Procarbazina
60 mg/m/zi
Vincristin
1.4 mg/m (Dmax 2 mg)
Se repet la fiecare 6-8 sptmni, 6 cicluri.
PCV intensificat
CCNU
130 mg/m
Procarbazina
75 mg/m/zi
Vincristina
1.4 mg/m (fr doz limit)
Se repet la fiecare 6 sptmni.
P.O.
P.O.
I.V.
ziua 1
zilele 8-21
zilele 8,29
P.O.
P.O.
I.V.
ziua 1
zilele 8-21
zilele 8,29
Chimio-radioterapia
Temozolomid
75 mg/m/zi
P.O.
zilele 1-42, ulterior
RT
DT 60 Gy n 30 fracii
ulterior
Temozolomid
150-200 mg/m
P.O.
zilele 1-5
Se repet la fiecare 4 sptmni, ncepnd la 28 zile dup terminarea RT (6 cicluri).
483
ALTE CANCERE
Totui, pe baza datelor actuale pare puin probabil ca inhibitorii de semnal biologic s
prezinte activitate antineoplazic suficient pentru a schimba istoria natural a acestor
tumori. Asocierile acestor molecule cu alte terapii (ex. agenii citotoxici, radioterapia)
necesit a fi investigate.
Tratamentul simptomatic
Tratamentul simptomatic se focalizeaz asupra mbuntirii funciei neurologice a
pacientului. Principalii ageni utilizai sunt anticonvulsivantele i corticosteroizii.
Anticonvulsivantele
Sunt administrate la aproximativ 20% dintre pacienii care prezint crize epileptice la
momentul diagnosticului.
Cel mai utilizat anticonvulsivant este fenitoin (300-400 mg/zi), dar la fel de eficace
sunt carbamazepina (600-1000 mg/zi), fenobarbital (90-150 mg/zi) i acidul valproic
(750-1500 mg/zi).
Titrarea concentraiei serice a medicamentului utilizat permite un control maximal al
simptomatologiei.
Corticosteroizii
Reduc edemul peritumoral, efectul de mas i presiunea intracranian, ameliornd
cefaleea i simptomele de lateralizare.
Datorit aciunii sale mineralo-corticoide minime, cel mai utilizat este dexametazona
(doza de atac 4 mg P.O./I.V. la fiecare 6h poate fi ulterior ajustat pentru un
control simptomatic optim).
Utilizarea cronic a corticosteroizilor poate fi asociat cu complicaii, cum ar fi:
hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, starea hiperosmolar non-cetozic, ctigul
ponderal, insomnia, miopatia steroidian, osteoporoza, tulburri afective.
Doza de corticosteroid se va reduce ct mai rapid n momentul nceperii unui tratament
cu intenie de radicalitate. Majoritatea pacienilor vor ntrerupe consumul de steroizi n
momentul n care vor termina iradierea cranian complet.
Recomandri ESMO 2007:
484
CHT poate determina unele beneficii la pacienii cu boal recidivat cu status adecvat
de performan, care nu au primit terapie adjuvant. Astrocitomul anaplazic este mai
susceptibil de a rspunde la CHT dect glioblastomul (III,B).
Pentru pacienii n eec la CHT prealabil nu exist un tratament standard, acetia fiind
mai bine tratai n cadrul unor studii clinice. Chirurgia iterativ i CHT cu implant n
polimeri poate prelungi supravieuirea la anumii pacieni selecionai (II,B).
EVALUAREA RSPUNSULUI LA TRATAMENT
Cnd rspunsul la tratament trebuie evaluat, se va recurge la examenul IRM. Priza
crescut de contrast i presupusa progresie tumoral reprezint artefacte ce pot surveni
la 4-8 sptmni de la sfritul RT, i trebuie reevaluate dup 4 sptmni printr-un alt
examen IRM.
Rspunsul la CHT se va evalua dup criteriile OMS/RECIST, dar trebuie s includ o
evaluare a funciei neurologice i a necesarului de corticoizi (criteriile Macdonald).
Numrul pacienilor n via i supravieuirea fr progresie la 6 luni, i nu rspunsul
tumoral, sunt obiectivele finale recunoscute ale tratamentului, incluznd pacienii la care
se obine aspectul de boal stabil.
485
ALTE CANCERE
REZULTATE
Prognosticul neoplaziilor cerebrale primitive rmne invariabil nefavorabil, fie pe
termen scurt pentru unele tipuri tumorale, fie pe termen mai lung pentru altele.
Tumorile maligne cerebrale ale adultului reprezint un grup de tumori dificil de tratat,
cu o speran de via medie de 10-12 luni. Pacienii diagnosticai cu glioblastoame
multiforme (GBM), cea mai letal neoplazie (gradul IV n clasificarea OMS) prezint
supravieuire median de la 8 la 12 luni. Pacienii cu astrocitom anaplazic (AA) (gradul
III n clasificarea OMS) prezint un prognostic mai bun, dar sperana medie de via
actual este de 24-36 luni. La apariia recidivei, supravieuirea fr boal este redus la
6-8 luni pentru GBM i la 12-16 luni pentru AA, iar supravieuirea medie este de 4 luni
pentru ambele, n ciuda tratamentelor actuale. Oligodendroglioamele de grad OMS II au
o supravieuire median de la 9,8 la 16,7 luni, iar cele de grad OMS III de 3,9 luni.
Chirurgia singur este capabil s obin o supravieuire mai lung (supravieuire medie
de 3-4 luni pentru toate tipurile de tumori); RT poate prelungi supravieuirea cu 3-4
luni, n timp ce asocierea CHT cu nitrozuree la cele dou modaliti convenionale
prelungete supravieuirea medie la 12 luni.
La sfritul primului an, circa 20% din pacienii cu glioame maligne rmn n via, iar
dup 2 ani, numai 10% [35].
URMRIRE
Urmrirea este adaptat necesitilor pacienilor. Deoarece vindecarea nu poate fi
obinut, urmrirea regulat la intervale fixe nu este rezonabil.
Evaluarea clinic va acorda o atenie particular funciilor neurologice, convulsiilor i
simptomelor echivalente, i consumului de corticosteroizi (care trebuie ntrerupt ct mai
curnd posibil). Evenimentele trombotice venoase survin frecvent la pacienii cu tumori
nerezecabile sau recidivate.
Testele de laborator nu se indic dect dac pacienii primesc CHT (hemoleucograma)
sau medicaie anticonvulsivant (probe de snge, teste hepatice) [10].
ASTROCITOAMELE CIRCUMSCRISE
ASTROCITOMUL PILOCITIC
Astrocitoamele pilocitice reprezint o entitate clinic distinct, care survine la copii i
adultul tnr (de unde i denumirea veche de astrocitom pilocitic juvenil). Este cea mai
frecvent form de gliom a copilului, cu localizare de obicei cerebeloas.
Aceste tumori prezint un aspect radiologic distinct; sunt bine circumscrise, frecvent
chistice cu priz crescut de substan de contrast.
Tratamentul presupune rezecia chirurgical (de elecie), care poate fi curativ (dup
rezecia complet, rezultatele sunt excelente).
Tumorile nerezecabile pot fi iradiate (DT 54 Gy) pe cmpuri focale.
La copiii mici se recomand CHT (nitrozuree, procarbazin, ciclofosfamid, sruri de
platin, vincristin, etoposid), dac simptomatologia impune un tratament imediat.
Supravieuirea depinde de localizare i extensia rezeciei. Ratele de supravieuire
median sunt de 80% la 10 ani i de 70% la 20 de ani [25,26].
486
487
ALTE CANCERE
OLIGODENDROGLIOAMELE
EPIDEMIOLOGIE
Oligodendroglioamele (ODG) bine difereniate i anaplazice sunt tumori gliale care se
gsesc exclusiv n emisferele cerebrale i reprezint 4-15% din toate glioamele.
Incidena maxim se ntlnete ntre decadele a IV-a i a VI-a de via.
HISTOLOGIE
ODG provin din oligodendrocite sau celulele productoare de mielin, i survin n
asociaie cu astrocitoamele i tumorile mixte. Majoritatea sunt tumori cu grad redus de
malignitate (grad OMS II), dar pot fi i anaplazice (grad OMS III). Sunt caracterizate de
pierderea heterozigozitii (loss of heterozigosity, LOH) cromozomilor 1p i 19q, care
se coreleaz cu chimiosensibilitatea i un prognostic mai bun.
DIAGNOSTIC
Comparativ cu astrocitoamele, ODG produc mai frecvent convulsii i prezint o
tendin mai crescut de hemoragie (circa 10% dintre pacieni).
ODG sunt mai frecvente n lobul frontal i temporal, particular n cortexul insular. O
caracteristic radiologic este tendina de a forma calcificri intratumorale [1].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul optim pentru aceste tumori rmne controversat, dar n linii mari este
similar cu cel al astrocitoamelor. ODG low grade nu necesit tratament imediat
(supravieuire median 15 ani), ns toate ODG high grade necesit iniierea terapiei la
momentul diagnosticului (supravieuire median 5 ani).
Sunt recomandate urmtoarele opiuni terapeutice:
Dexametazona i medicaia anticonvulsivant urmresc controlul simptomelor.
Rezecia tumoral agresiv (complet, sau cel puin maxim posibil) reprezint
tratamentul de elecie n ODG.
Radioterapia (RT) postoperatorie (DT 60 Gy) pe cmpuri limitate (involved field)
confer un avantaj n termenii duratei scurte (6 sptmni, fa de 12-24 luni cu
chimioterapie), cu meninerea pe termen lung a controlului [30].
Chimioterapia (CHT) adjuvant obine rate de rspuns n jur de 50%, ntre care un
numr mare de rspunsuri complete (RC). ODG sunt cele mai chimiosensibile tumori
cerebrale ale adultului; pot fi tratate cu asociaia de procarbazin, lomustin, vincristin
(protocol PCV, de elecie) sau temozolomid, dar i alte citostatice prezint o anumit
eficacitate terapeutic (melfalan, thiotepa, carboplatin, cisplatin, teniposid, etoposid).
n ODG de grad III, CHT poate fi administrat fie naintea radioterapiei pe cmpuri
limitate (involved field), fie post-iradiere. Regimul PCV intensificat a fost relativ bine
tolerat (40% leucopenie, 15% trombocitopenie sever, 40% neuropatie indus de
vincristin). Ratele de rspuns (RR) la PCV pot atinge 60-100%, dar n ciuda lor CHT
adjuvant cu acest protocol nu a demonstrat ameliorarea supravieuirii. Temozolomid
determin RR de 26% n tumorile oligodendrogliale recidivate. n ciuda absenei
dovezilor, numeroi clinicieni recomand utilizarea iniial a temozolomid ca
tratament de prim linie la pacienii cu ODG cu deleia 1p/19p.
488
EPENDIMOAMELE
EPIDEMIOLOGIE
Ependimoamele reprezint 3-9% din toate tumorile neuroepiteliale, cu o inciden
maxim bimodal: primul vrf la vrsta de 6 ani, al doilea ntre 30-40 ani. Peste 70%
dintre aceste tumori sunt localizate la nivelul fosei posterioare, acestea fiind mai
frecvente la copii dect la aduli.
HISTOLOGIE
Sunt tumori neuroepiteliale cu cretere lent, dezvoltate din celulele ependimare care
mrginesc sistemul ventricular i canalul spinal, deci n calea de circulaie a lichidului
cefalo-rahidian (LCR).
DIAGNOSTIC
ntruct neoplazia poate disemina pe calea LCR, procedurile de diagnostic i
stadializare trebuie s includ un examen IRM al encefalului i o puncie-citologie
lombar.
PROGNOSTIC
Indicatorii de prognostic nefavorabili sunt:
vrsta < 3 ani;
histopatologia anaplazic;
rezecia incomplet;
absena radioterapiei postoperatorii.
Ependimoamele spinale prezint o evoluie mai bun dect cele cerebrale, iar cele
supratentoriale rezultate mai bune dect cele infratentoriale.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul de prim intenie este cel chirurgical, att n ependimoamele de grad
OMS II ct i n cele de grad III. Ablaia este de cele mai multe ori incomplet,
datorit localizrii profunde a acestor tumori. Pacienii cu rezecie tumoral ct mai
complet supravieuiesc mai mult dect cei cu rezecie subtotal sau numai cu
biopsie.
489
ALTE CANCERE
Radioterapia pare s aduc un beneficiu n termenii supravieuirii, dar induce o
morbiditate semnificativ (mai ales la copii < 3 ani). Deoarece extensia la nivelul
LCR apare n 8-30% din cazuri, nu exist un standard pentru mrimea cmpului de
iradiere. Riscul de diseminare n LCR este mai mare pentru tumorile infratentoriale i
de aceea specialitii recomand iradierea ntregului ax craniospinal atunci cnd
examenele paraclinice evideniaz prezena celulelor maligne la nivelul LCR, sau la
pacienii cu tumori infratentoriale high grade chiar n absena acestora.
Rolul chimioterapiei (CHT) n ependimoame nu este clar definit. Exist rspunsuri la
ageni precum lomustin (CCNU), etoposid i derivaii de platin, dar CHT adjuvant
este administrat numai la pacienii tineri, n scopul evitrii RT craniene.
Cel mai frecvent, CHT este administrat n boala progresiv sau recidivat dup
eecul chirurgiei i RT i prezint numai un impact modest. n studii nerandomizate,
au fost folosii ca ageni nitrozureele, mecloretamina, vincristin, procarbazina,
prednison. Cisplatin a prezentat rspunsuri pn la 50% n studii de faz II, iar
regimul CCNU cu vincristin a conferit un beneficiu de supravieuire.
CHT cu carboplatin, vincristin, ifosfamid este relativ activ la copiii cu ependimom.
Protocolul cel mai frecvent utilizat deriv din protocolul Pediatric Oncology Group
(POG) cu ciclofosfamid, vincristin i cisplatin (Tabel 4).
TABEL 11-5. Asociaii chimioterapice n ependimoame (protocolul POG)
2
Vincristin
1.6 mg/m (0.065mg/kg, Dmax 1.5mg/m ) I.V. (bolus)
Ciclofosfamid
1600 mg/m (65 mg/kg)
I.V. (perfuzie 30)
Se repet n ziua 29 (2 cicluri).
apoi:
Cisplatin
100 mg/m (4 mg/kg)
I.V. (perfuzie 6h)
Etoposid
160mg/m (6.5 mg/kg)
I.V.
Se repet dup efectuarea a nc 2 cicluri cu vincristin i ciclofosfamid.
zilele 1,8
ziua 1
ziua 1
zilele 3,4
490
491
ALTE CANCERE
PRINCIPII DE TRATAMENT
Intervenia chirurgical este prima intenie de tratament. Exist o corelaie direct
ntre extensia bolii i supravieuire, i majoritatea recidiveaz, atunci cnd chirurgia
nu este asociat cu alte modaliti terapeutice, indiferent de radicalitatea rezeciei.
Ctigul spectaculos de supravieuire este datorat n mare parte dezvoltrii RT. Se
recomand iradierea ntregului ax craniospinal cu doze de 25-35 Gy, urmat de un
boost la nivelul fosei posterioare (DT 50-55 Gy).
Metastazele descoperite la nivelul SNC sunt iradiate concentrat pn la DT 40 Gy.
Supravieuirea la 5 ani a pacienilor tratai cu RT agresiv este de 50-60%.
n mod curent, CHT nu joac un rol major n tratamentul meduloblastoamelor.
Singurele citostatice active n monoterapie sunt cisplatin (RR 40%), carboplatin (RR
78%), etoposid (RR 60%) i BCNU (RR 33%); asocierile care s-au dovedit active
sunt PCV (RR 62%) i MOPP (RR 45%, actual abandonat). Frecvent, se recomand
un protocol pediatric similar cu cel utilizat n cazul ependimoamelor (etoposid,
cisplatin, ciclofosfamid, vincristin), obinndu-se rezultate bune la copii cu afectarea
bazei craniului dup rezecii subtotale.
La pacienii cu meduloblastoame recidivate, CHT cu doze foarte mari cu transplant de
celule stem autologe poate fi benefic (rspunsuri variabile, de la 30 la 60%).
n ciuda rspunsurilor terapeutice promitoare, efectul este tranzitor i nu determin un
avantaj concret n supravieuirea pe termen lung.
Tratamentul standard al meduloblastoamelor adultului const n rezecie chirurgical
urmat de iradiere craniospinal la pacienii cu prognostic favorabil.
Pentru pacienii cu prognostic nefavorabil, la acestea se poate aduga CHT.
CRANIOFARINGIOAMELE
EPIDEMIOLOGIE
Sunt tumori congenitale derivate din epiteliul pungii lui Rathke, care survin tipic la
nivelul regiunii selare sau supraselare. Apar cu precdere la copii (5-10% din toate
malignitile primare intracraniene ale copilului).
DIAGNOSTIC
Simptomatologia este dominat de compresiunea chiasmei optice sau axului
hipotalamo-pituitar de ctre tumor. Prezena calcificrii chistice chiasmatice
supraselare este patognomonic pentru diagnosticul de craniofaringiom.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul optim este rezecia chirurgical complet, dup care recidivele sunt
foarte rare. Nu este necesar terapia adjuvant.
Dac rezecia nu poate fi complet i riscurile pierderii vederii sunt iminente se poate
recurge la RT adjuvant (rate de control comparabile sau superioare fa de cele
dobndite prin chirurgia optim singur.)
Alte alternative terapeutice sunt: iradierea intracavitar (fosfor radioactiv),
radiochirurgia stereotaxic i chimioterapia intachistic (bleomicin) [33].
492
493
ALTE CANCERE
TABEL 11-6. Chimioterapia limfoamelor primitive cerebrale
2
BCNU
80 mg/m
Metotrexat
15 mg
2
Metotrexat
1500 mg/m
2
Leucovorin rescue 30 mg/m
2
Procarbazin
100 mg/m
Dexametazon
8 mg x 3/zi
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
ziua 1
I.T.
ziua 1
I.V. (perfuzie 24h)
ziua 2
I.V. la 36h, 42h, 48h, 54h, 68h i 78h dup metotrexat
P.O.
zilele 1-8
P.O.
zilele 1-14
PROGNOSTIC
Dintre toate limfoamele agresive, limfoamele primare ale SNC prezint prognosticul cel
mai nefavorabil (n special la pacienii imunodeprimai); din acest motiv, tratamentul ar
trebuie oferit n cadrul studiilor clinice:
rate de rspuns 80-90%;
supravieuire median 32-54 luni;
supravieuirea la 5 ani ntre 30-40%.
Limfomul SNC primar la pacienii imunodeprimai
Tratamentul pacienilor care dezvolt un limfom SNC primar dup efectuarea unui
transplant prezint cteva particulariti.
Cel mai frecvent, cauza este infecia cu virus Epstein-Barr (EBV), ce determin o
limfoproliferare policlonal benign pe care sistemul imun deficitar nu o poate controla,
cu probabilitatea de apariie a unei clone maligne.
Dac diagnosticul este precoce, naintea apariiei malignizrii, administrarea de
imunostimulatoare i antivirale poate determina remisiunea complet a bolii.
TUMORILE GERMINALE CEREBRALE
EPIDEMIOLOGIE
Tumorile germinale cerebrale (TGC) reprezint 1% din toate tumorile intracraniene i
sunt localizate cel mai frecvent la nivelul regiunilor pineale i supraselare (30-40% din
toate tumorile pineale sunt germinoame).
TG intracraniene se dezvolt n primele trei decade de via i toate cu excepia
teratoamelor sunt maligne.
HISTOLOGIE
Exist dou tipuri de baz:
germinoame (extrem de radiosensibile):
similare cu seminoamele
494
teratoame
carcinoame de sinus endodermal
coriocarcinoame
tumori cu histologie mixt
495
ALTE CANCERE
Metastazele cerebrale
EPIDEMIOLOGIE
Metastazele cerebrale sunt cele mai frecvente tumori solide intracraniene identificate la
adult: apar ca rezultat al diseminrii hematogene, la 10-30% dintre pacienii cu cancer n
cursul vieii, i sunt descoperite n 25-40% din cazuri la necropsie.
Metastazele cerebrale sunt mai puin frecvente la vrstele pediatrice (circa 3% dintre
copiii cu tumori solide aparent localizate i 7% din cei cu boal metastatic cunoscut).
Cancerele de sn i cele bronho-pulmonare metastazeaz cel mai frecvent la nivelul
SNC (10% din pacienii cu cancer pulmonar cu celule mici prezint metastaze cerebrale
la diagnostic, 20-25% din ei dezvoltnd metastaze n timpul evoluiei bolii).
Metastazele de melanom, carcinom testicular i renal sunt rare (n ciuda tendinei mari
de diseminare la nivel nervos a acestor neoplazii) ca urmare a incidenei sczute a
tumorilor primare.
Pacienii cu metastaze cerebrale provenite de la tumori primare non-pulmonare au o
inciden de 70% a metastazelor pulmonare [19]
TABEL 11-7. Riscul de metastazare cerebral n funcie de neoplazie
Cancerul pulmonar cu celule mici
Cancerul mamar
Cancerul renal
Melanomul
> 80%
Cancerul pulmonar non-microcelular
10-20% Coriocarcinomul
5-10%
Cancerul de testicul
> 50% (50-75% la autopsie)
25-30%
10-15%
8-15%
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Semnele i simptomele clinice depind de localizarea formaiunii i sunt asemntoare cu
cele ntlnite n alte leziuni cerebrale nlocuitoare de spaiu. Exist ns cteva
simptome specifice care permit diagnosticul.
Crizele comiiale focale/ generalizate reprezint primul simptom acuzat n momentul
diagnosticului la 15-20% din pacieni. Metastazele de melanom prezint o inciden a
comiialitii de 50%, probabil datorit naturii lor hemoragice.
Semnele de lateralizare, prezente la mai mult de jumtate dintre pacieni, includ
hemipareza, afazia sau deficitele de cmp vizual.
Cefaleea este prezent la circa 50% dintre pacieni; este n general refractar la
tratament i asociat altor simptome.
Tulburrile strii de contien/ funciilor cognitive apar la aproape 75% din pacieni.
Unii pacieni cu metastaze cerebrale multiple prezint tulburri senzoriale, ca
singur manifestare a bolii metastatice, i sunt uneori diagnosticai greit ca avnd o
encefalopatie de natur metabolic.
Investigaii paraclinice
Diagnosticul metastazelor cerebrale se realizeaz prin examen computer tomografic
(CT) sau imagistic n rezonan magnetic (IRM). Numrul metastazelor cerebrale
identificate este nalt dependent de modalitatea de explorare imagistic utilizat.
496
497
ALTE CANCERE
Ameliorarea rapid a simptomelor neurologice (i scderea neurotoxicitii tardive) s-a
observat la 60-90% dintre pacienii tratai (mai ales dac s-au utilizat DT crescute cu
hiperfracionare), ceea ce susine utilizarea RCT la majoritatea pacienilor, pe baza
factorilor prognostici [7].
Radiochirurgia stereotaxic (RCS) a determinat n ultima decad progrese
semnificative n tratamentul tumorilor cerebrale. RCS utilizeaz o singur fracie de
iradiere cu megavoltaj administrat direct pe o int terapeutic discret, identificat
ntr-un spaiu stereotaxic tridimensional, via un colimator modificat de accelerator
liniar sau gamma-knife cu surse de cobalt, la intersecia fasciculelor (focal point).
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Utilizarea chimioterapiei sistemice pentru a trata metastazele cerebrale pare atractiv,
deoarece ar permite tratarea concomitent a metastazelor multiple i a tumorii primare;
are ns un rol limitat n aceste cazuri, nedovedindu-i eficacitatea n tratamentul
adjuvant dup operaie sau radioterapie. Aceast lips de eficacitate se datoreaz
dificultii de concentrare adecvat n tumori a citostaticului, a prezenei BHE (dei
examenele CT i IRM pun n eviden o permeabilitate crescut a acesteia la nivelul
metastazelor cerebrale) i a instaurrii rezistenei la pacienii pretratai.
Eficacitatea asupra tumorii primare a citostaticelor folosite pentru boala metastatic
este esenial. Metastazele cerebrale de tumori chimiosensibile (carcinoame
microcelulare, coriocarcinom, cancer mamar) pot rspunde la terapia sistemic.
Mono-/polichimioterapia va fi aleas n funcie de activitatea asupra tumorii primare.
Administrarea de temozolomid (150 mg/m, zilele 1-5, la fiecare 4 sptmni) la
pacienii cu cancere bronho-pulmonare non-microcelulare cu metastaze cerebrale,
tratai anterior, determin o supravieuire median de 6,6 luni (fa de 3,5 luni fr
acest tratament).
Metastazele leptomeningiene
Tratamentul metastazelor leptomeningiene include:
RT paliativ pe sediile SNC afectate (ex.: invazia bazei craniului)
CHT intratecal (metotrexat, citozin-arabinozin sau thiotepa)
TABEL 11-8. Chimioterapia intratecal (I.T.) n metastazele cerebrale
2
I.T.
x 1-2/sptmn
Metotrexat
12 mg/m (Dmax 15 mg)
Se repet pn cnd examenul citologic indic absena din LCR a celulelor tumorale, ulterior
x 1/lun (terapie de meninere)
Citozin-arabinozin 50 mg
I.T.
ziua 1
Se repet la fiecare 2 sptmni (prezint avantajul unor administrri mai rare)
Se asociaz cu corticoizi orali (dexametazon 4 mg x 2/zi n zilele 1-5).
Thiotepa
12 mg
I.T.
ziua 1
Se poate administra la pacienii care nu rspund la metotrexat sau citarabin; T1/2 foarte redus al thiotepa la nivel
LCR poate ns compromite eficacitatea acestui citostatic.
498
499
ALTE CANCERE
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
Fine HA, Bakker FG, Markett JM, et al. Neoplasms of the central nervous system. In: DeVita VT Jr,
Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins 2005:1834-1888.
Abrey LE, Mason WP. Fast facts: brain tumors. Oxford: Health Press, 2003:7-134.
DeAngelis LM, Loeffler JS, Mamelak AN. Primary brain tumors and metastatic brain tumors. In: Pazdur
R, Coia LR, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology,
2004:591-614.
Kleihues P, Davis RL, Ohgaki H, et al. Diffuse astrocytoma. In: Kleihues P, Cavenee WK, eds. Pathology
and genetics of tumours of the nervous system. Lyon: International Agency for Research on Cancer,
2000:22-26.
Kitange GJ, Templeton KL, Jenkins RB. Recent advances in the molecular genetics of primary gliomas.
Curr Opin Oncol 2003;15(3):197-203.
DeAngelis LM. Neurological tumors. In: Casciato D, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:321-332.
Ueki K, Nishikawa R, Nakazato Y, et al. Correlation of histology and molecular genetic analysis of 1p,
19q, 10q, TP53, EGFR, CDK4, and CDKN2A in 91 astrocytic and oligodendroglial tumors. Clin Cancer
Res 8(1):196-201,2002.
Rao RD, Brown PD, Giannini C, et al. Central nervous system tumors. In: Chang AE, Ganz PA, eds.
Oncology an evidence based approach. New York: Springer, 2006:487-527.
DeAngelis LM. Brain tumors. N Engl J Med 2001;344(2):114-23.
Stupp R, Pavlidis N, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of malignant glioma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i64- i65.
Kaye AH, Laws ER Jr. Brain tumors. An encyclopedic approach. 2nd ed. New York: Churchill
Livingstone, 2001:122-156.
Lawer BE, Batchelor TT. Primary and metastatic brain tumors. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003: 378-388.
Mansky PJ, Hamilton MJ. Central nervous system tumors. In: Abraham J, Allegra CJ, eds. Bethesda
handbook of clinical oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2001:397-417.
Miron L. Tumorile cerebrale. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului ghid practic. Iai: Editura
Tehnopres, 2003:334-347.
Miron L. Tumorile cerebrale. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului principii i practic.
Iai: Editura Kolos, 2005:733-751.
Maity A, Pruitt AA, Kevin DJ, et al. Cancer of the central nervous system. In: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1347-1417.
Plotkin SR, Batchnelor TT. Primary central nervous system lymphoma. Lancet Oncol 2001;2:354-365.
Robustelli della Cuna GR. Neoplasie delsistema nervoso. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica.
7ma ed. Milano: Masson, 2003:803-835.
Shapiro WR, Juan R, Walker RW. Central nervous system. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 2nd
ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1103-1192.
Surawicz TS, Davis F, Freels S, et al. Brain tumor survival: results from the National Cancer Database. J
Neur Oncol 1998;40(2):151-160.
Van den Bent MJ. Adjuvant treatment of high grade gliomas. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x186-x190.
Hegi ME, Murat A, Lambiv L, et al. Brain tumors: molecular biology and target therapies. Ann Oncol
2006, 17(suppl.10):x191-x1197.
Yung WKA. Temozolomid in malignant glioma. Semin Oncol 2000;27:27-34.
Stupp R, Dietrich P, Ostermann Krajevic S, et al. Promising survival for patients with newly diagnosed
glioblastoma multiforme treated with concomitant radiation plus temozolomide followed by adjuvant
temozolomide. J Clin Oncol 2002;20:1375-1382.
Ricci PE. Imaging of adult brain tumors. Neuroimaging Clin N Am 1999;9(4):651-669.
Buckner JC. Factors influencing survival in high-grade gliomas. Semin Oncol 2003;30 (6):10-14.
Louis DN, Cavenee WK. Neoplasms of the central nervous system. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams
& Wilkins, 2001:2091-2100.
Giordana MT, Ghimenti C, Leonardo E, et al. Molecular and genetic study of a metastatic
oligodendroglioma. J Neurooncol 2004;66(3):265-271.
Patchell RA. The management of brain metastases. Cancer Treat Rev 2003;29(6):533-540.
500
501
ALTE CANCERE
502
anorexia;
pierderea ponderal;
astenia.
503
ALTE CANCERE
TABEL 11-9. Diagnosticul carcinoamelor cu punct de plecare neprecizat [11]
Primul pas:
- anamneza
- identificarea factorilor de risc
- examinarea fizic obiectiv
- evaluarea anatomo-patologic
Al doilea pas:
- dac este suspectat existena unuia dintre subgrupurile clinico-patologice, sau dac sediul bolii
permite, procedurile de laborator i radiodiagnostice se vor orienta n consecin
- toi ceilali pacieni vor beneficia de o evaluare standard incluznd:
- sumar de urin
STADIALIZARE
Recomandri ESMO 2005/2007:
504
505
ALTE CANCERE
TABEL 11-10. Corelaii ntre sediul anatomic i metastaza cu origine neprecizat
Sediu de apariie
Supradiafragmatic
- toate sediile
- ganglioni axilari
- ganglioni supraclaviculari
- ganglioni latero-cervicali
Subdiafragmatic
- toate sediile
- ombilical
- inghinal
pancreas
tract gastro-intestinal (mai ales stomac), ovar, uter
rect, anus, prostat, vulv, testicul
506
507
ALTE CANCERE
standard, recomandare n formele slab difereniate se va avea n vedere CHT cu o
asociaie de sruri de platin i etoposid, dei rezultatele studiilor clinice nu
demonstreaz eficacitate n termenii supravieuirii (nivel de eviden C);
nu exist standarde pentru formele bine difereniate [15].
Brbai cu carcinoame slab difereniate localizate pe linia median
n anii 80 a fost recunoscut sindromul de tumor germinal extragonadic (STGE),
entitate care poate fi utilizat conceptual n tratamentul pacienilor cu CPPN cu cel puin
unele din urmtoarele caracteristici:
brbat cu vrsta < 50 ani;
intervalul de timp de la debut foarte scurt (< 3 luni);
tumori localizate predominant pe linia median (mediastin, retroperitoneu);
metastaze pulmonare bilaterale;
concentraii serice crescute de AFP i/sau HCG;
rspuns bun la CHT i RT (nu ntotdeauna corelat cu nivelele serice de HCG/ AFP).
STGE va fi tratat n mod similar cu tumorile germinale testiculare, n funcie de tipul
histologic, dei studiile recente nu evideniaz clar o chimioresponsivitate crescut a
acestei entiti.
Este posibil ca aceste tumori germinale i limfoamele s fie mai frecvent identificate
comparativ cu anii 70-80 datorit progreselor anatomiei patologice, i mai ales ale
imunohistochimiei. Nu este cert n prezent c subgrupul pacienilor cu carcinoame ale
liniei mediane trebuie identificai n mod curent ca subset specific al CPPN.
Recomandare ESMO 2005: Nu trebuie trecut cu vederea subsetul tumorilor chimiosensibile i
potenial curabile, cum ar fi metastazele ganglionare ale liniei mediane cu histologie
predominant de carcinom nedifereniat ale adultului [10].
508
Tratamentul propus
CHT bazat pe cisplatin
Similar cu cancerele ovariene n
stadiul III FIGO: CHT bazat pe
derivai de platin
Similar cu cancerul mamar cu extensie
ganglionar
Similar cu cancerele de sfer ORL:
iradiere N1-N2.
Pentru stadiile avansate, CHT de
inducie bazat pe cisplatin
CHT cu toxicitate joas cu intenie
paliativ, sau tratament simptomatic
activ (best supportive care)
PROGNOSTIC
Supravieuirea median la pacienii cu CPPN este de 3-4 luni, pn la 12 luni n unele
studii recente. Majoritatea pacienilor (55-85%) vor deceda n decurs de 1 an, i doar
5-10% vor supravieui 5 ani [14].
Unele studii au demonstrat c prognosticul CPPN nu este mai favorabil dac este
identificat sediul tumoral primar. Circa 20-40% din pacieni decedeaz fr a se
descoperi un diagnostic de tumor primar la necropsie. Totui, chiar n absena
recunoaterii punctului de plecare al metastazelor, prognosticul poate fi mai bun prin
aplicarea unui tratament specific la anumite subgrupe de pacieni.
Urmtorii factori de prognostic negativ au fost identificai la majoritatea pacienilor
cu CPPN (80-90%): sexul masculin, statusul de performan depreciat, histologia de
adenocarcinom, afectarea hepatic, adenopatia supraclavicular, valorile crescute ale
LDH [15].
Asocierea a doi factori (statusul de performan i valorile LDH) a permis identificarea
a dou subgrupe prognostice valide, cu supravieuirea median de 4 luni (nefavorabil) i
de 12 luni (favorabil) [16].
Cel mai bun prognostic l au pacienii cu metastaze izolate, non-viscerale [17].
Pn n prezent, nu exist un tratament considerat standard n CPPN, motiv pentru care
identificarea subgrupelor de pacieni caracterizate histologic (carcinom slab difereniat
vs. adenocarcinom bine difereniat vs. carcinoame neuroendocrine) permite obinerea
unor rspunsuri obiective la circa 50% din pacieni, cu supravieuire median oscilnd
ntre 12 i 30 luni. La aceste rezultate se ajunge datorit disponibilitii citostaticelor de
generaia a III-a (taxani, vinorelbin, gemcitabin, carboplatin, oxaliplatin,
capecitabin). n grupa de prognostic favorabil se recomand de regul tratamentul
chimioterapic cu dou citostatice; n grupa cu prognostic nefavorabil se recomand
monochimioterapia sau tratamentul simptomatic (best supportive care) [18].
Evaluarea rspunsului este recomandat dup 2-3 cicluri de CHT, prin efectuarea unor
teste individualizate adecvat. Nu exist dovezi c urmrirea pacienilor cu CPPN
asimptomatici este necesar. Examinarea clinic specific (pe organ) este indicat n
funcie de simptom [10].
509
ALTE CANCERE
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Abruzzese JL, Lenzi R, Raber MN. Carcinoma of unknown primary site. In: Abeloff MD, Armitage JO,
Lichter AS, eds. Clinical oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000; 2314-2329
Casciato DA. Metastases of unknown origin. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 4th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000:381-398.
Glover KZ, Varadbachardy GR, Lenzi R, et al. Unknown primary cancer. In: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2059-2084
Kong HT. Carcinoma of unknown primary. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook
of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:423-431.
Greco JA, Hainsworth JD. Cancer of unknown primary site. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005: 2213-2235.
Pavlidis N, Briasoulis E, Hainsworth J, et al. Diagnostic and therapeutic management of cancer of an
unknown primary. Eur J Cancer 2003;39(14):1990-2005.
Hainsworth JD, Greco FA. Treatment of patients with cancer of an unknown primary site. N Engl J Med
1993;329(4):257-263.
Hess KR, Abbruzzese MC, Lenzi R, et al. Classification and regression tree analysis of 1000 consecutive
patients with unknown primary carcinoma. Clin Cancer Res 1999;5(11):3403-3410.
Hainsworth JD. Carcinoma of unknown primary site: current treatment recommendations. In: Perry MC
American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting Educational Book. ASCO 2002:335-342.
Briasoulis E, Tolis C, Bergh J et al. ESMO Minimum clinical recommendations Cancers of unknown
primary site. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i5-i6.
Pavlidis N. Cancer of unknown primary: biological and clinical characteristics. Ann Oncol 2003;
14(suppl.3):iii11-iii18
Oken MM. Metastatic cancer of unknown origin. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy.
6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:539-545
Miron L. Cancerele cu punct de plecare neprecizat. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului ghid
practic. Iai: Tehnopres, 2003:348-352.
Miron L. Cancerele cu punct de plecare neprecizat. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului:
principii i practic. Iai: Kolos 2005:534-545
Fizazi K. Treatment of patients with specific subsets of carcinoma of an unknown primary site. Ann
Oncol 2006;17(suppl.10):x177-x180.
Jerusalem G, Rorive A, Ancion G, et al. Diagnosis and therapeutic management of carcinoma of unokon
primary: radio-imaging investigations. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x167- x174.
Viale G, Mastropasqua G. Diagnostic and therapeutic management of carcinoma of unknown primary:
histopatological and molecular diagnosis. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x164-x165.
Briasoulis E, Pavlidis N. Cancer of unknown primary origin. Oncologist 1997;2(3):142-152.
Briasoulis E, Pavlidis N. Cancer of unknown primary site: ESMO Clinical recommendations for
diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii81-ii82.
510
Metastazele osoase
Metastazele osoase
Osul este cel mai frecvent sediu al metastazrii, reprezentnd circa 40% dintre toate
leziunile secundare iniiale.
Metastazele osoase (MO) survin frecvent, n numeroase cancere, i determin un
potenial crescut de morbiditate. Riscul crescut de fractur pe os patologic trebuie s
domine strategia terapeutic.
Afectarea osoas este o surs constant de durere, limitnd activitatea pacientului i
calitatea vieii, durere care se datoreaz: stimulrii periostului, fracturilor patologice,
creterii presiunii intraosoase, invaziei directe.
EPIDEMIOLOGIE
Incidena metastazelor osoase variaz de la un tip tumoral la altul: sunt frecvente n
carcinoamele de sn (73%), prostat (68%) i plmn (36%), aceste trei neoplazii
reprezentnd aproximativ 80% din totalul cancerelor metastazate osos [1].
MO pot determina complicaii multiple, cum ar fi durerea, fracturile patologice,
hipercalcemia. Dintre acestea, unele sunt catastrofice i pun viaa n pericol (a se vedea
capitolul Urgenele n oncologie), i toate reduc calitatea vieii pacienilor cu cancer
metastatic mamar, prostatic, renal pulmonar, limfoame etc. Complicaiile MO i
tratamentele necesare cresc mult costul ngrijirilor medicale [2].
HISTOLOGIE
Celulele maligne joac un rol direct minor n procesul de apariie a MO, dar produc
i secret o mare varietate de factori ce recruteaz precursorii osteoclastului i
activeaz osteoclastele mature: factorul de cretere transformant (TGF), factorul de
cretere epidermal (EGF), prostaglandina E (PGE) i o varietate de alte citokine i
factori de cretere (TNF, IL-1, GM-CSF etc.). Celulele maligne pot determina
resorbia osoas i prin stimularea secreiei factorilor activatori ai osteoclastelor de
ctre celulele imune asociate tumorii.
n afara acestor factori locali, activitatea osteoclastic poate fi stimulat i de factori
sistemici, n special de proteina asociat hormonului paratiroidian (paratiroid
hormone related protein, PTH-rP), imunologic diferit de PTH, dar cu omologie
structural la nivelul aminoacizilor terminali, necesari pentru recrutarea precursorilor
osteoclastului i activarea osteoclastelor mature.
Receptor activator of nuclear kappa-B (RANK) este unul dintre principalii stimulatori
ai activitii osteoclastice. RANK i osteoprotogerin (decoy receptor) sunt activate
prin legarea de ligandul natural (RANK-L) i astfel, n circumstane fiziologice,
moduleaz activitatea osteoclastic i remodelarea osoas normal.
Dac activarea excesiv a osteoclastelor nu este echilibrat printr-o activitate
osteoblastic corespunztoare, rezult o osteoresorbie excesiv i alte sindroame
patologice (osteoporoz, boala Paget a osului etc.).
Din acest motiv, blocarea recrutrii, interferarea maturrii i activrii osteoclastelor i a
eliberrii de citokine devin principalele inte terapeutice, n acest scop putnd fi utilizate
numeroase substane (calcitonin, nitrat de galiu, bisfosfonai) [3].
511
ALTE CANCERE
CLASIFICARE
Activarea osteoclastelor este momentul cel mai important n dezvoltarea metastazelor
osoase, dar se produce de asemenea i stimularea activitii osteoblastelor.
Predominana osteolizei sau a osteosclerozei d natere diferitelor aspecte radiografice a
metastazelor osoase: distrucie sau osteocondensare focal. Chiar cnd unul dintre
aceste elemente predomin, ambele procese sunt accelerate n zona osoas adiacent.
Mecanismele variaz la diferii pacieni, chiar i la cei cu acelai tip de cancer. n cele
mai multe neoplazii (n special mielomul multiplu i majoritatea cancerelor de sn),
predomin osteoliza, dei histologic sunt deseori identificate i zone de neoformaie,
chiar dac acestea nu sunt vizibile radiografic (caracter mixt). Osteoscleroza apare
frecvent n cancerul de prostat i se pare c formarea de mas osoas se datoreaz
secreiei de ctre tumor a unui factor stimulator al osteoblastelor.
Clinic, metastazele osoase litice sunt mai frecvente i au o morbiditate crescut.
Evenimentele scheletice (fracturi patologice, hipercalcemie) sunt mai rar observate la
pacienii cu leziuni sclerotice, n timp ce durerea, cnd este prezent, poate fi cauzat de
o leziune litic minor [4].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Durerea este principalul simptom al metastazelor osoase, totui aceasta nu este
ntotdeauna prezent. Aproximativ 30-50% din pacieni nu prezint durere, sau
atunci cnd este prezent, aceasta este legat numai de unele i nu de toate
metastazele existente. Durerea prezint o component biologic i una mecanic.
Durerea iniial determinat de metastazele osoase mimeaz pe cea din tumora
osoas primar sau din osteonecroz. Simptomele sunt intermitente, dar pot fi intense
i severe. Durerea se accentueaz noaptea i poate fi parial ameliorat de activitatea
fizic. Pe msur ce leziunile progreseaz, simptomele devin mai constante i
prezint un caracter mecanic. Repausul la pat i reducerea activitii sunt frecvent
recomandate pentru calmarea durerii osoase datorate metastazelor.
Tumefacia osoas o metastaz scheletic se poate prezenta rareori ca o mas
tumoral de consisten sczut, n special dac este afectat un os situat superficial
(clavicul, falange); o astfel de tumefacie poate mima uneori o infecie [5].
Investigaii paraclinice
Radiografia rmne cel mai specific test pentru diagnosticul metastazelor osoase,
fiind investigaia cea mai rapid i mai ieftin. Dei alte tehnici pot fi mai sensibile,
radiografia furnizeaz cea mai complet imagine a ntregii structuri osoase, pentru
evaluarea caracteristicilor mecanice ale osului i corelarea lor cu aspectele clinice.
Astfel, radiografia trebuie s fie primul test indicat n evaluarea durerii osoase.
Boala metastatic este caracterizat prin prezena de multiple leziuni osoase. Leziunile
solitare apar rar, trebuind difereniate de tumorile osoase primare. n general, aa-numita
metastaz solitar este de fapt prima dintre multele leziuni ce urmeaz a fi identificate.
Majoritatea leziunilor osoase se dezvolt la nivelul medularei i infiltreaz tardiv
corticala. S-a demonstrat c pentru a fi vizibile radiografic, leziunile trebuie s cuprind
cel puin 50% din medular. Din contra, leziunile care invadeaz mai nti corticala pot
fi detectate la dimensiuni foarte mici [6].
512
Metastazele osoase
Exist 3 tipuri de aspecte radiografice ale metastazelor osoase: osteolitic, osteoblastic i
mixt. Leziunile osteoblastice apar mai frecvent n cancerul de prostat, dar pot apare i
n neoplasmul de sn, vezic urinar sau tract gastro-intestinal. Leziunile litice pot fi
asociate oricrui tip de tumor primar, iar leziunile mixte i au originea n special din
carcinomul mamar.
Scintigrafia osoas cu Technetiu-99-difosfonat (99Tc) este extrem de util n
depistarea leziunilor oculte i n diagnosticul mai precoce al bolii metastatice.
Captarea osoas a radionuclidului nu este specific, i pot fi necesare investigaii
ulterioare pentru a determina cauza apariiei zonelor cu captare crescut.
Examenul computer tomografic (CT) este extrem de eficace n evaluarea integritii
tridimensionale a osului, pentru o mai bun vizualizare a leziunilor osoase
evideniate scintigrafic i n a demonstra extensia invaziei neoplazice la nivelul
esuturilor moi. Investigaia poate exclude anomaliile de natur benign care
determin modificri scintigrafice (ex. boala degenerativ articular), chiar i cnd
acestea coexist cu leziunile metastatice.
Imagistica n rezonan magnetic (IRM) este examenul de elecie pentru evaluarea
coloanei vertebrale (prima localizare pentru multe dintre cancerele metastazate),
determinarea unei eventuale compresiuni la nivelul acesteia, i de asemenea pentru
diferenierea (imperfect ns) ntre fracturile patologice datorate osteoporozei i cele
de natur tumoral (important mai ales la femeile n postmenopauz, la care cele
dou afeciuni pot coexista) [7].
Biopsia osoas (BO) este necesar dac scintigrafia relev zone cu captare crescut i
celelalte cauze de cretere a captrii radionuclidului nu pot fi eliminate prin
radiografii convenionale, CT, IRM, sau tumora primar nu a putut fi identificat.
Markeri biochimici ai metabolismului osos
Deoarece remodelarea osoas este un proces metabolic dinamic, statusul acesteia poate
fi reflectat n nivelul seric i urinar al metaboliilor, care pot fi considerai markeri
biologici pentru a monitoriza progresia bolii i eficacitatea terapiei (ex. tratamentul cu
bisfosfonai).
Procolagenul, o protein bogat n aminoacizi hidroxilai (OH-prolin, OH-lizin), este secretat
de osteoblaste nainte de clivarea captului N-terminal i C-terminal, transformndu-se ulterior n
colagen tip I. Att fragmentul N-terminal (procolagen tip I N-terminal propeptid, PINP) ct i
fragmentul C-terminal (procolagen C-terminal tip I propeptid, PICP) pot fi folosii ca markeri
pentru creterea osoas, ca i ali markeri ai activitii osteoclastice (fosfataza alcalin specific
osoas, osteocalcina).
Colagenul de tip I este principala protein osoas, reprezentnd 95% din matricea osoas
extracelular nemineralizat. Prezint o structur helicoidal, cu excepia capetelor N i C, care
sunt cunoscute ca N-telopeptid (Ntx) i C-telopeptid (Ctx). Aceste molecule pot fi legate ncruciat
prin intermediul a 3 molecule de OH-lizin reziduale la lanurile de piridin (PYD), n timp ce
deoxipiridinolina (DPD) rezult din combinarea a dou molecule de OH-lizin cu una de lizin
rezidual.
513
ALTE CANCERE
PRINCIPII DE TRATAMENT
Terapia MO se impune cnd leziunile devin simptomatice, datorit posibilei apariii a
unor complicaii ( hipercalcemie, durere, fracturi, compresiune medular).
Scopurile medicale ale tratamentului sunt confortul i independena pacientului, acestea
putnd fi atinse prin calmarea durerii i stabilizarea osoas. n timp ce indicaiile
terapiei locale (radioterapia, chirurgia) sunt bine definite, persist controverse n ceea ce
privete efectele terapiei sistemice asupra metastazelor osoase.
Radioterapia poate obine un control satisfctor al simptomatologiei. Majoritatea
pacienilor fr fracturi nu necesit intervenie chirurgical pentru metastazele osoase.
Utilizarea agenilor hormonali, a ablaiei endocrine, a bisfosfonailor i citostaticelor
determin rspunsuri terapeutice subiective i obiective, dar efectele rmn temporare.
Durata oricrei terapii trebuie stabilit atent la pacienii cu speran de via limitat.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Actual, tratamentul chirurgical al MO poate obine sistarea rapid a durerii i revenirea
pacientului la viaa normal: stabilizarea chirurgical reprezint adesea primul pas n
tratamentul fracturilor pe osul lung, patologic. Dac manifestarea iniial a tumorii este
o fractur pe os patologic, este necesar biopsia de confirmare a neoplaziei.
Dac fracturile sunt localizate n sedii importante pentru arhitectura osoas, acestea pot fi
stabilizate satisfctor prin tij intramedular sau plac nurubat; distrucia osoas poate
necesita plombarea defectelor canalului medular i corticalei cu ciment metil metacrilat. Fracturile
patologice pe oase care nu susin greutatea corporal pot fi tratate prin fixare (coaste) sau
imobilizare cu fragment osos (humerus), pentru a accelera recuperarea funcional, urmate de
radioterapie pentru a promova vindecarea. n general, interveniile ortopedice de fixare sunt
recomandate numai dac sperana de via este > 3 luni i acestea pot determina o ameliorare
semnificativ a durerii i o reducere a riscului de compresie medular i/sau neural (9).
514
Metastazele osoase
Radioterapia poate fi utilizat dup fixarea fracturilor patologice, mai ales de membru
inferior, pentru a accelera procesul de remineralizare i a combate durerea.
n studii de faz II s-a demonstrat c RT conduce la o recuperare funcional mai rapid n aceste
cazuri, comparativ cu observaia (53% vs. 11%; p<0.01), o DT de 8 Gy ntr-o singur fracie fiind
mai eficient n acest sens dect o DT de 30 Gy n 10 fracii.
Metastazele care invadeaz coloana ar trebui tratate ct mai precoce n cadrul planului
terapeutic multimodal, fiind rspunztoare de o morbiditate crescut [10].
Radionuclizii
Administrarea de radionuclizi poate fi foarte eficient n terapia simptomatic a
metastazelor osoase, prin aceast metod putndu-se trata rapid i selectiv toate zonele
afectate. Se utilizeaz mai frecvent izotopii 125Iod (125I) i 89Stroniu (89Sr), care se
localizeaz n os n special la nivelul zonelor active n procesul de calcificare (principiu
similar cel al scintigrafiei osoase). Pentru a se obine un control ct mai bun al durerii n
boala metastatic osoas, administrarea sistemic de radionuclizi poate fi completat cu
radioterapie (RT) extern local.
Izotopul 89Sr emite radiaii cu penetraie redus n esuturile din jur; este nalt selectiv
pentru os (afinitatea osului metastatic pentru 89Sr este de 2-25 ori mai crescut fa de
osul normal). Terapia este utilizat la pacienii cu cancer mamar sau prostatic care au
primit doza maxim de RT extern pe un sediu specific. Studiile actuale au demonstrat
c 10-20% din pacienii tratai cu 89Sr prezint abolirea durerilor, n timp ce ali 50-60%
prezint numai o reducere moderat a simptomelor. Rspunsul clinic (ameliorarea/
dispariia durerii) survine la minimum 1-2 sptmni dup prima administrare i
dureaz 3-6 luni. Pacienii care rspund necesit administrarea de doze multiple la
interval de 3 luni. Toxicitatea 89Sr este predominant hematologic (leucopenie,
trombocitopenie). Circa 10% din pacieni pot prezenta un fenomen paradoxal de
exacerbare a durerilor osoase (flare) similar cu cel observat dup primele administrri
de tamoxifen n cancerul mamar. Aceast reacie este adesea o garanie a unui rspuns
favorabil la tratament [11].
Tratamentul sistemic: Terapia endocrin
Aproximativ 30% din pacientele cu cancer de sn cu metastaze osoase rspund la
terapia endocrin. Ratele de rspuns (RR) sunt crescute dac pacientele sunt selectate n
funcie de receptorii hormonali estrogenici/ progesteronici i nu de statusul menopauzal.
Medicamentul antiestrogenic tamoxifen este larg utilizat ca terapie de prim linie la
femeile cu cancer mamar avansat i metastatic n postmenopauz, cu RR de 25-50%.
Inhibitorii de aromataz (IA), cei mai eficace ageni endocrini n cancerul mamar
primar i metastatic la pacientele hormono-responsive n postmenopauz, reduc mai
mult de 90% din producia endogen de bisfosfonai i cresc consecutiv osteopenia i
osteoporoza. Din acest motiv, oncologul medical va trebui s monitorizeze periodic
densitatea osoas la pacientele tratate cu aceast clas de hormoni i s intervin
pentru a preveni osteoporoza sau fracturile osteoporotice cnd pragul densitii
osoase este depit. IA (ex. aminoglutetimid) par a fi mai eficace dect tamoxifen sau
progestativele la pacientele cu metastaze osoase n postmenopauz; totui,
aminoglutetimid este folosit mai ales ca agent hormonal de linia II, cu RR de 35%.
Progestativele (medroxiprogesteron acetat, megestrol) sunt de asemenea eficiente n
neoplasmul mamar metastatic, determinnd RR ce variaz ntre 12 i 48%.
515
ALTE CANCERE
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Datorit ratelor de rspuns asemntoare, dar cu toxicitate crescut comparativ cu HT,
utilizarea chimioterapiei (CHT) trebuie limitat la pacientele rezistente la HT.
Timpul mediu de rspuns dup CHT variaz ntre 16-31 luni. Ratele de rspuns par s
fie uor mai sczute n cazul monoterapiei comparativ cu polichimioterapia, dar
supravieuirea fr semne de boal nu difer semnificativ. Majoritatea studiilor au
indicat o superioritate a combinaiilor ce conin antracicline [12].
Tratamentul sistemic: Bisfosfonaii
Cercetrile recente au condus la o mai bun nelegere a dezvoltrii metastazelor osoase,
ca interaciune continu ntre celulele tumorale i osul activ.
Celulele tumorale secret n canalul medular o multitudine de factori paracrini care stimuleaz
activitatea celulelor osoase (proteina legat de parathormon [PTH-rP], IL-6, endotelina-1); acetia
determin afectarea raportului osteoblast/osteoclast, care are ca urmare osteoliza excesiv. Se
accept n general c activitatea osteoclastelor este elementul cheie n constituirea i dezvoltarea
tuturor metastazelor osoase. Datele biochimice indic faptul c resorbia osoas este important
nu numai n boala clasic litic, ci i la pacienii cu metastaze de tip osteocondensant.
ntr-adevr, valorile markerilor resorbiei osoase sunt cel puin la fel de mari ca cele observate la
pacienii cu metastaze litice.
Pe lng eliberarea factorilor activatori ai celulelor osoase de ctre tumor, este astzi apreciat c
factorii de cretere derivai din os i citokinele rezultate din resorbia osoas pot atrage celulele
tumorale la suprafaa osoas i le pot facilita creterea i dezvoltarea. Inhibarea resorbiei osoase
poate aadar avea efecte asupra dezvoltrii i progresiei bolii metastatice osoase i este o strategie
terapeutic adjuvant de o importan potenial.
516
Metastazele osoase
Dei radioterapia (RT) este tratamentul de elecie pentru durerea osoas localizat, muli
pacieni prezint durere osoas difuz iar alii vor avea recidive ale durerii osoase n
sediile iradiate anterior, pentru care bisfosfonaii ofer o alternativ de tratament eficace
i bine tolerat.
Pentru a obine efectul analgezic optim, este necesar administrarea I.V., cel puin pn
cnd vor fi descoperii bisfosfonai orali mai puternici i mai bine tolerai digestiv.
Efectul bisfosfonailor asupra durerii pare s fie independent de natura aspectului
radiografic al metastazelor, leziunile sclerotice rspunznd la fel ca i cele litice. O
comparaie direct ntre ibandronat I.V. i RT paliativ pentru durerea osoas de cauz
metastatic este n curs de desfurare n Marea Britanie (studiul RIB).
Toi bisfosfonaii prezint o biodisponibilitate sczut n administrare oral (P.O.),
care este n plus extrem de variabil cu ingestia de alimente. Administrarea P.O. se
face pe stomacul gol, pentru c legarea de calciul alimentar poate determina
toxicitate gastro-intestinal: grea, vrsturi, indigestie i diaree.
Studiile clinice au demonstrat c administrarea intravenoas (I.V.) de bisfosfonai
reprezint tratamentul standard al hipercalcemiei din cancere. Aproximativ 25-40%
din doza injectat este excretat renal, restul concentrndu-se n os.
Clodronat, pamidronat, ibandronat i acidul zolendronic prezint capacitatea,
demonstrat n studii clinice, de a reduce semnificativ evenimentele scheletice
(durerea, fracturile pe os patologic, hipercalcemia, compresiunea medular), cu
creterea timpului, pn la primul eveniment scheletic (bone event-free survival).
Utilizarea sistemic, n special a aminobisfosfonailor (pamidronat, ibandronat i acid
zolendronic), reduce necesitatea RT externe paliative i a chirurgiei ortopedice.
Terapia cu bisfosfonai trebuie continuat timp nedefinit, cu monitorizarea periodic
a funciei renale. Aceast recomandare este bazat pe consensurile experilor, att
timp ct nici un studiu clinic nu a abordat durata optim a terapiei cu bisfosfonai.
Clodronat
Pentru tratamentul hipercalcemiei s-a propus iniial o doz de 300 mg de clodronat
administrat I.V. timp de 5 zile. Acest regim poate fi nlocuit cu o singur doz de 9001500 mg de clodronat (Bonefos) I.V. Clodronat este mai potent dect etidronat, dar
mai puin activ dect pamidronat.
Durata efectului este variabil, recderea aprnd n aproximativ 1-4 sptmni, n
funcie att de severitatea bolii ct i de doza total administrat. Tratamentul trebuie
renceput cnd calcemia crete din nou.
O alt posibilitate este administrarea de capsule de clodronat P.O. (Sindronat,
Bonefos oral) ca terapie de susinere dup tratamentul I.V. iniial. Dup administrarea
iniial de 800 mg zilnic, doza poate fi crescut la 1.600 mg (pentru terapia pe termen
lung sau a altor complicaii legate de boala metastatic osoas), sau chiar 3.200 mg,
dac efectul dorit nu a fost obinut.
Exist i o alt form de prezentare, n drajeuri peliculate, care au o biodisponibilitate
crescut i pentru care doza propus este de 1.600 mg/zi.
Clodronat are ca singur efect secundar dovedit o uoar disfuncie gastrointestinal,
atunci cnd se administreaz oral. Suspiciunea c administrarea de clodronat ar putea
induce o leucemie nu a fost confirmat.
517
Etidronat
Exist un numr mai mic de studii cu etidronat fa de pamidronat sau clodronat.
Etidronat (Didronel) poate fi administrat n doz zilnic de 7.5 mg/kg I.V., 3 zile, n
scopul scderii hipercalcemiei, calciuriei i hidroxiprolinuriei. Are un efect mai slab
dect ali bisfosfonai, de aceea nu este un compus des utilizat n aceast afeciune.
Administrarea oral poate determina disfuncii gastrointestinale, care n general sunt
minore. Efectele secundare ale tratamentului ndelungat nu sunt clare, dar se pare c
poate induce la un moment dat apariia unor mici defecte n mineralizarea osoas; de
asemenea, poate determina creterea fosfatului plasmatic.
n ultimii ani s-au descoperit compui de 10.000 de ori mai puternici ca etidronat, fr a
fi mai activi n inhibarea mineralizrii.
Ibandronat
Acidul ibandronic se gsete sub form de comprimate de 50 mg (1 cp/zi) sau fiole de 6
mg (1 mg/ml) soluie perfuzabil de ibandronat monosodic monohidrat (1 fiol la
fiecare 3-4 sptmni).
S-a observat, n urma studiilor efectuate, c ibandronat este de 50-100 de ori mai activ
dect clodronat i pamidronat cnd este administrat n perfuzie timp de 2 ore, n 500 ml
ser fiziologic. Tratamentul cu ibandronat I.V. determin o ameliorare semnificativ a
durerilor i o recuperare funcional mai bun la pacientele cu metastaze osoase,
asociat cu o ameliorare a calitii vieii [13].
Tratamentul cu ibandronat nu se asociaz aparent cu toxicitate renal, iar efectele
secundare de clas (n principal digestive) survin ntr-o proporie mai redus fa de ali
bisfosfonai [20].
Pamidronat
Cele mai multe studii privind tratamentul hipercalcemiei au fost ntreprinse cu
pamidronat (Aredia) administrat I.V., doze diferite fiind testate pe perioade de timp
diferite. S-a demonstrat c se obin efecte similare dac aceeai cantitate de medicament
a fost administrat n doz unic sau etalat pe mai multe zile. Doza optim variaz ntre
15 i 90 mg i trebuie adaptat nivelului hipercalcemiei iniiale. Cnd se utilizeaz o
doz corect, normocalcemia poate fi obinut n 90% din cazuri. Ca i n cazul altor
bisfosfonai, tratamentul se reia cnd calcemia crete din nou.
Doze de 15-30 mg sunt n general suficiente la valori ale calciului sangvin 12 mg%,
30-60 mg pentru calcemia ntre 12-14 mg%, 60-90 mg pentru calcemia ntre
14-16 mg% i 90 mg pentru calcemia > 16 mg%. Pentru simplificare, se pot utiliza
doze de 60 mg pentru nivele ale calciului sangvin 13,5 mg% i 90 mg pentru calcemii
ce depesc aceast concentraie.
Exist multe studii cu privire la tratamentul cronic optim pentru a reduce morbiditatea
prin metastaze osoase i n special pentru a preveni dezvoltarea de fracturi sau noi
focare de osteoliz. Doze ntre 45-90 mg de pamidronat administrate ntr-o singur
perfuzie, la fiecare 3-4 sptmni, pot ncetini progresia afectrii osoase i calmeaz
durerea.
Poate determina, ca i ceilali bisfosfonai, pirexie tranzitorie (reacie secundar acut).
n administrare I.V., la doze crescute, pamidronat poate induce o inhibare tranzitorie a
mineralizrii. n rare cazuri, poate determina reacii adverse oculare.
Metastazele osoase
Zoledronat
Este cel mai potent bisfosfonat introdus n clinic. Doza de 4 mg acid zoledronic I.V. (n
100 ml ser fiziologic, timp de 15 minute) s-a dovedit superioar dozei de 90 mg de
pamidronat n hipercalcemia malign, i la fel de eficace ca i aceasta n tratamentul
metastazelor osteolitice i mixte la pacienii cu cancere mamare avansate sau mielom
multiplu. Acidul zoledronic (Zometa) crete densitatea mineral osoas la pacienii cu
cancere de prostat nemetastatice, care au primit terapie deprivativ cu androgeni. Un
studiu de faz III demonstreaz c acidul zoledronic este primul bisfosfonat care reduce
complicaiile scheletice la pacienii cu metastaze de tumori solide, altele dect cancerele
mamare i de prostat (ex. cancerul bronho-pulmonar).
Cele mai frecvente efecte secundare observate sunt: durerea osoas, greaa, vrsturile,
febra, oboseala, mielosupresia i alte efecte hematologice; necroza de mandibul poate
fi o complicaie rar. Creatinina seric trebuie evaluat nainte de fiecare administrare.
Alendronat
n studiile clinice s-a demonstrat ca alendronat (Fosamax) este foarte bine tolerat la o
doz zilnic oral de 20 mg/zi.
Extrem de rar pot apare efecte secundare esofagiene, ce pot fi substanial reduse dac se
administreaz medicamentul cu un pahar plin cu ap i dac se evit poziia decliv
dup ingerare i pn la prima masa a zilei.
Urmtorii bisfosfonai sunt curent recomandai n practica oncologic [21]:
- Clodronat (Sindronat, Ostac) 1600 mg P.O. zilnic
- Pamidronat (Aredia) 90 mg I.V. lunar
- Ibandronat (Bondronat) 6 mg I.V. lunar
- Zoledronat (Zometa) 4 mg I.V. lunar / 3 luni
Utilizarea optim a bisfosfonailor
Criteriile de iniiere i oprire a terapiei cu bisfosfonai n boala metastatic osoas rmn
de precizat. Acestea trebuie s in cont de extensia bolii, sperana de via a pacienilor,
probabilitatea de apariie a unui eveniment osos sever (EOS) i accesul pacientului la
tratament (sau posibilitatea de a fi tratat la domiciliu).
Recomandrile actuale internaionale sugereaz c pacienii cu metastaze osoase trebuie
s primeasc bisfosfonai de la momentul diagnosticului, n special dac au prezentat un
eveniment scheletic, ntruct evidenele studiilor randomizate indic faptul c utilizarea
bisfosfonailor reduce incidena (cu 25-40%) i amn apariia metastazelor osoase. n
contextul bolii metastatice extinse visceral, tratamentul cu bisfosfonai nu este probabil
necesar, n special dac boala osoas este asimptomatic.
Deoarece bisfosfonaii sunt o medicaie paliativ (reduc evenimentele osoase, fr a le
aboli), criteriile de ntrerupere a tratamentului difer de cele utilizate n terapia
antineoplazic; administrarea nu trebuie oprit atunci cnd survine un eveniment
scheletic sau cnd boala este n progresie la nivel osos. n ciuda unor beneficii evidente
clinic, terapia este aparent activ numai la o parte din pacieni, doar un anumit procent
de evenimente scheletice fiind prevenite sau paliate. Din acest motiv, este nc imposibil
a se prezice dac un pacient necesit sau va beneficia de terapia cu bisfosfonai.
Raportul cost-beneficiu al tratamentului de rutin cu bisfosfonai pe termen lung este
controversat i este necesar stabilirea prioritii terapiei cu aceast medicaie.
519
ALTE CANCERE
Toxicitatea bisfosfonailor
Bisfosfonaii sunt puin absorbii n schelet n administrare oral, dar mult mai eficient
dup administrarea I.V. Odat depui n esutul osteoid, bisfosfonaii rmn aici un timp
nedefinit. Implicaiile farmacologice const n acumularea pe termen lung, dar efectele
tardive ale acesteia sunt necunoscute. n cazul administrrii mpreun cu aminoglicozide
poate apare o hipocalcemie sever, de aceea nu se recomand aceast asociere.
Sunt semnalate cteva efecte secundare acute de clas: astenia, hiperpirexia, durerea
osoas, hipocalcemia, hipofosfatemia, toxicitatea digestiv (n cazul administrrii
P.O.: dispepsie, emez, pn la rareori hemoragii digestive), dar nici unul nu este
de obicei suficient de sever pentru a impune sistarea terapiei.
Efectul cronic cel mai frecvent (mai ales dup doze mari), dar care apare la un numr
redus de pacieni, este reprezentat de disfuncia renal. Sunt disponibile ghiduri care
ajusteaz doza de bisfosfonai n raport cu funcia renal. Un alt efect secundar tardiv
semnificativ, descris recent, este osteonecroza de mandibul (din 4.000 de pacieni
tratai cu bisfosfonai, circa 1,2% din pacientele cu cancer mamar i 2,4% din
pacienii cu mielom multiplu). Incidena crete cu administrarea mai lung, doza
cumulativ i procedurile dentare. Studiile actuale caut s identifice factorii
predispozani, incidena, severitatea, reversibilitatea, prevenia optim i tratamentul
acestui efect secundar.
Contraindicaiile administrrii de bisfosfonai
Nu exist contraindicaii absolute privind utilizarea bisfosfonailor n insuficiena
renal, totui doza trebuie redus.
Administrarea oral trebuie s se fac cu precauie la pacienii cu afeciuni
inflamatorii gastro-intestinale.
Bisfosfonaii nu trebuie administrai n timpul sarcinii i alptrii.
De asemenea, nu trebuie administrai mpreun cu ali compui din aceeai clas sau
mpreun cu antibiotice aminoglicozidice.
Profilaxia metastazelor osoase cu bisfosfonai
ncurajate de rezultatele studiilor pe modele tumorale animale i folosind o gam larg
de bisfosfonai, au fost ntreprinse studii privind rolul acestora n prevenia metastazelor
osoase. Date recente au artat doar o reducere nesemnificativ la 5 ani a frecvenei
metastazelor osoase la pacientele tratate cu clodronat fa de braul cu placebo (12% vs.
15%, p=0.127); mai mult, acest avantaj a disprut la ntreruperea tratamentului.
Rolul adjuvant al bisfosfonailor
The National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) a nceput recent un studiu
placebo controlat (peste 3.000 paciente) asupra administrrii de clodronat oral, n
ncercarea de a stabili valoarea acestuia n tratamentul adjuvant.
Se sper ca acidul zoledronic s determine efecte benefice n adjuvan, nu numai prin
inhibarea resorbiei osoase, dar i prin efecte directe asupra celulelor tumorale din
mduv. S-a demonstrat c acidul zoledronic poate inhiba adeziunea i invazia celulelor
tumorale, efect mediat pe calea mevalonatului, aceeai ca i n cazul bisfosfonailor care
inhib activitatea osteoclatelor. Date experimentale pe animale arat c acidul
zoledronic poate inhiba angiotensina.
520
Metastazele osoase
Tratamentul bolii metastatice osoase necesit o echip pluridisciplinar antrenat,
pentru a asigura diagnosticul i integrarea adecvat a tratamentului local i a celui
sistemic al metastazelor osoase.
Efectul celulelor tumorale asupra funciei osoase, n special asupra activitii
osteoclastelor justific administrarea de bisfosfonai, aceasta fiind acceptat actual ca
parte integrant a tratamentului multimodal al cancerelor osteofile.
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Manoso MW, Healey JH. Metastatic cancer to the bone. In: De Vita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,
2005:2368-2381.
Casciato DA, Chansky HA. Bone and joint complications. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004:601-614.
Coleman R. Guidelines for use of bisphosphonates in bone metastases. Eur J Cancer 2003;1(6):299-306.
Coleman RE, Rubens RD. Bone metastases. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology. 2nd
ed. New York: Churchill Raven, 2000:836-872.
Colleoni M, ONeil A, Goldhirsch A, Gelber RD, et al. Identifying breast cancer patients at high risk for
bone metastases. J Clin Oncol 2000;18:3925-3935.
Conte PF, Mauriac L, Calabresi F, et al. Delay in progression of bone metastases treated with intravenous
pamidronate: results from a multicentre randomized controlled trial. J Clin Oncol 1996; 14:2552-2559.
Davis MD, Jacobson MC. Rehabilitation of the cancer patient. In: Pollock E, ed. Manual of clinical
oncology. 7th ed. New York: Wiley-Liss, 1999:779-790.
Diel IJ, Kaufmann M, Bastert G. Metastatic bone disease. Berlin: Springer-Verlag, 1994:122-135.
Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease: from the laboratory to the patient. 3rd ed. New York: The
Parthenon Publishing Group, 1997:15-26.
Healey JH. Metastatic cancer to the bone. In: De Vita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:2750-2586.
Hilner BE, Ingle NJ, Chebowski RT, et al. ASCO 2003: Update on the role of bisphosphonates and bone
health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 2003;21(21): 1-16.
Hortobagyi GN. Modern management of bone metastases. In: Abstract book of The 18th International
Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris: ICACT 2007:168-172.
Diel IJ, Body JJ, Lichinitser MR, et al. Improved quality of life after long-term treatment with the
bisphosphonate ibandronate in patients with metastatic bone disease due to breast cancer. Eur J Cancer
2004;40:1704-1712.
Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications
in patients with breast cancer and lytic bone metastases. N Engl J Med 1996;35:1785-1791.
Hultborn R, Ryden S, Gunderson S, et al. Efficacy of pamidronate on skeletal complications in patients
with breast cancer metastases: a randomized prospective double-blind placebo-controlled trial. Acta
Oncol 1996;35(suppl.5):73-74.
Powels T, Paterson S, Kanis JA, et al. Randomized, placebo-controlled trial of clodronate in patients with
primary operable breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:3219-3224.
Rosen SE, Gordon D, Tchemedyian S, et al. Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal
metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: a phase III, double-blind randomized trial
The Zoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group. J Clin Oncol 2003;21: 31503157.
Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal
metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III doubleblind, comparative trial. Cancer J 2001;7(5):377-387.
Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, et al. Systematic review of the role of bisphosphonates on skeletal
morbidity in metastatic cancer. BMJ 2003; vol. 327: 469-472.
Body JJ, Diel IJ, Lichinitzer M, et al. Oral ibandronate reduces the risk of skeletal complications in breast
cancer patients with metastatic bone disease: results from two randomized, placebo-controlled phase III
studies. Br J Cancer 2004;90:1133-1137.
Bartl R, Frish B, von Tresckow E, et al. Bisphosphonates in medical practice - actions, side effects,
indications, strategies. Berlin: Springer, 2007:199-213.
521
ALTE CANCERE
Metastazele viscerale
Metastazele viscerale sunt responsabile pentru majoritatea deceselor prin cancer. Odat
metastazarea instalat, neoplazia devine mult mai dificil de tratat, i vindecarea este
improbabil. n acest stadiu de boal exist mai puine opiuni terapeutice eficiente, iar
ansele de supravieuire sunt mult mai reduse dect atunci cnd cancerul este depistat
precoce. Circa 40% din populaia rilor dezvoltate prezint probabilitatea de a dezvolta
cancer i 50% dintre acestea vor avea o evoluie fatal [1].
Problematica pe care o ridic tratamentul cancerelor metastatice a fost prezentat
detaliat n capitolul dedicat fiecrei localizri.
CLASIFICARE TNM
Localizare M1
Plmn
PUL
Pleur
PLE
Oase
OSS
Peritoneu
PER
Ficat
HEP
Glande suprarenale
ADR
Creier
BRA
Piele
SKI
Ganglioni
LYM
Altele
OTH
Mduv osoas
MAR
_______________________________________________________________________________
HISTOLOGIE
Clasificarea depinde de histologia tumorii primare. Diferenierea este specificat de
cifra secundar din codul histologic. Mxxxx/6 )n loc de Mxxxx/3).
n general, metastayele la distan sunt fie limfogene, fie hematogene:
n ganglionii limfatici regionali;
n seroase (pleur, peritoneu);
n organele interne (ficat, plmn), oase, piele etc. (teoria cascadei).
Unele localizri tumorale prezint tipuri metastatice speciale (ex. tumorile digestive:
coloana vertebral; tumorile pulmonare os).
Metastazele hepatice
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Rezecia chirurgical a metastazelor este n general indicat doar dac are viz curativ
(ex. metastaze solitare, cu tumor primar sau recidiv loco-regional rezecabil).
Chirurgia curativ: rezecia tuturor metastazelor hepatice (MH) recognoscibile, cu
limit de 1 cm n esut sntos (se poate nltura circa 80% din parenchimul hepatic,
fr consecine funcionale majore).
Chirurgia paliativ: la pacienii cu cancere primare endocrine, cu localizri
metastatice favorabile, la care metastazectomia este posibil fr risc crescut
trebuie nlturat majoritatea masei tumorale (debulking). Chirurgia paliativ a MH
provenite din alte cancere este posibil n cazuri izolate [2].
522
Metastazele viscerale
Tratamentul loco-regional: Alte opiuni terapeutice
Pot fi preconizate alte tipuri de terapii regionale n vederea distruciei tumorale
(criochirurgia, coagularea interstiial cu laser, injectarea percutan de etanol,
distrucia termic, embolizarea selectiv arterial).
Terapia local adjuvant (chimioterapia regional dup rezecia radical) nu
determin avantaje suplimentare [3].
n durerea capsular hepatic (hepatalgie) se recomand administrarea de
dexametazon sau radioterapie (RT) n doze reduse pe ntreg ficatul
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
n boala inoperabil (MH difuze), chimioterapia (CHT) sistemic sau regional
(chimioterapia/chemoembolizarea intraarterial hepatic, CHEAT) poate fi utilizat
ca tratament paliativ.
n tumori active endocrin, cu MH bine vascularizate, se recomand CHEAT [4].
Protocoalele de CHT utilizate n tratamentul MH sunt prezentate n capitolul Cancerele
colo-rectale.
PROGNOSTIC
Cnd numrul metastazelor este < 3, prognoticul este (uneori) mai favorabil dect n
cazul unui numr mai mare.
MH hilare se asociaz cu un prognostic nefavorabil.
Metastazele cancerelor colo-rectale rezecate permit o supravieuire la 5 ani de 20-48%.
Metastazele pulmonare
Plmnul reprezint al doilea sediu ca frecven bolii metastatice n circa 20% din
cazuri la necropsie.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
n metastazele pulmonare (MP) se recomand, cnd este posibil, terapia chirurgical
prin toracotomie lateral sau sternotomie median (n funcie de distribuia
metastazelor) i excizia loco-regional a leziunilor (metastazectomie, rezecii atipice,
lobectomie, pneumectomie).
n ultimii 40 de ani, metastazectomia pulmonar a devenit o metod de tratament cu
potenial curativ pentru anumii pacieni selecionai. Exist multe date derivate din
studii retrospective care demonstreaz, comparativ cu alte modaliti, beneficiile
metastazectomiei pentru MP izolate, dar persist absena datelor din studii randomizate
care s ateste acest beneficiu.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia MP este particular tipului de neoplasm primar (carcinoame bronhopulmonare, renale, sarcoame de pri moi etc.), protocoalele terapeutice fiind
caracteristice acestor tumori.
523
ALTE CANCERE
PROGNOSTIC
Dup metastazectomie, majoritatea pacienilor vor deceda prin boal pulmonar
recidivat, dar 20-40% din pacieni supravieuiesc la 5 ani [5].
Metastazectomia poate conferi un avantaj de supravieuire n funcie de anumii
factori prognostici, dintre care cei mai semnificativi sunt posibilitatea rezeciei
complete, intervalul de supravieuire fr boal i numrul MP. Utiliznd aceti trei
factori, International Registry of Lung Metastases (IRLM) a elaborat un sistem de
clasificare ce poate identifica pacienii cu ans de a supravieui >36 luni [6].
TABEL 11-12. Sistemul de grupare prognostic al IRLM [2]
Grup
I
II
III
IV
Descriere
Rezecabil, fr factori de risc: DFI > 36 de luni i o singur metastaz
Rezecabil, un singur factor de risc: DFI < 36 de luni sau metastaze multiple
Rezecabil, doi factori de risc: DFI < 36 de luni i metastaze multiple
Nerezecabil
DFI (disease free interval) timpul dintre ncheierea tratamentului tumorii primare i apariia metastazelor
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul simptomatic
Prima modalitate de abord terapeutic la pacienii cu MC simptomatice se centreaz pe
combaterea edemului cerebral peritumoral manifest (creterea presiunii intracraniene).
Corticoizii sunt utilizai pentru a reduce permeabilitatea capilarelor tumorale.
Dexametazona este utilizat preferenial, n doz de ncrcare de 10-20 mg, apoi 1624 mg/zi I.V. la fiecare 6-8 ore; la pacientul instabil neurologic se pot utiliza doze de
100 mg/zi (a se vedea capitolul Urgene oncologice) . n monoterapie, corticoizii
cresc supravieuirea de la 1 lun (pacientul netratat) la 2 luni; 65-70% dintre pacieni
prezint ameliorarea simptomelor la 6-24h dup debutul terapiei cu dexametazon.
Cnd pacientul este stabilizat clinic se recomand diminuarea dozelor de meninere, deoarece
utilizare corticoizilor pe termen lung este asociat cu efecte secundare bine-cunoscute (candidoz
oral, acnee, gastrit, miopatie, hiperglicemie, ctig ponderal, retenie de fluide, osteoporoz,
imunosupresie, tulburri de somn i personalitate) [7].
524
Metastazele viscerale
La pacienii nou-diagnosticai cu MC care nu prezint convulsii, rolul profilactic al
terapiei cu anticonvulsivante este controversat. n termenii oncologiei bazate pe
evidene, se poate concluziona c la pacienii cu tumori cerebrale nou-diagnosticate,
medicaia anticonvulsivant nu este eficace n prevenirea convulsiilor primare i,
datorit efectelor secundare poteniale, nu trebuie utilizate profilactic de rutin la
aceti pacieni [2].
Tratamentul loco-regional: Chirurgia i radioterapia
La pacienii cu MC unice sau n numr limitat, tratamentul local agresiv (rezecie
chirurgical combinat eventual cu RT) determin o supravieuire i o calitate a vieii
superioar celei obinute la pacienii tratai numai cu RT. Tratamentul local agresiv
va fi indicat doar bolnavilor la care extensia tumorii primare este inut sub control.
Indicaiile RT, dei metoda este neinvaziv, sunt similare cu cele ale interveniei
chirurgicale (a se vedea capitolul Cancerele SNC).
La pacienii asimptomatici sau cu simptome minore, cu leziuni metastatice mici, RT
intraoperatorie reprezint o alternativ excelent n tumorile nerezecabile.
Intervenia chirurgical i iradierea intraoperatorie nu sunt justificate dup RT whole
brain la pacienii cu boal sistemic progresiv.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Diferii ageni chimioterapici au demonstrat activitate n tratamentul metastazelor
cerebrale, incluznd: etoposid, teniposid, cisplatin, carboplatin, topotecan, vinorelbin,
gemcitabin, temozolomid, thalidomida, IL-2, BCNU i metil-CCNU. Istoric, CHT a
prezentat un succes limitat datorit dificultii penetrrii barierei hemato-encefalice
(BHE). Unele comunicri privind activitatea metil-CCNU nu au demonstrat ameliorarea
supravieuirii fa de RT cerebral total (whole brain) singur [7].
Temozolomid prezint activitate n MC de tumori solide, i particular n cele de cancere
bronho-pulmonare non-microcelulare. Dei majoritatea studiilor au demonstrat o
cretere a ratelor de rspuns prin asocierea RT whole brain cu temozolomid, nici unul
nu a probat pn n prezent o ameliorare statistic semnificativ a supravieuirii generale
prin utilizarea n prima linie de tratament [10].
Nu exist un standard acceptat de CHT n tratamentul MC, aceasta fiind n general
limitat la agenii alkilani lipofili.
Mai mult de 50% din agenii chimioterapici sunt produse naturale, rareori utilizate n
tratamentul tumorilor metastatice cerebral. Ipoteza conform creia MC de tumori
primare care exprim nivele reduse de P-glicoprotein (implicat n chimiorezistena
natural a localizrilor SNC) cum ar fi cancerele de plmn, sn i melanomul malign
ar putea fi mult mai responsive la chimioterapicele derivate din produii naturali, ofer
un nou concept n abordul MC [11].
Metastazele leptomeningiene
Tratamentul metastazelor leptomeningiene include RT paliativ i/sau CHT intratecal
cu metotrexat, citozin-arabinozin sau thiotepa. Complicaiile cele mai frecvente ale
CHT intratecale sunt arahnoidita, leucoencefalopatia i (rareori) mielosupresia [9].
525
ALTE CANCERE
Metastazele ganglionare
La diagnostic, n timpul tratamentului sau al urmririi post-terapeutice, adenopatiile
regionale pot fi identificate n diverse cancere primare, indiferent de localizare.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Biopsierea/excizia ganglionilor limfatici invadai are n primul rnd un rol diagnostic
i prognostic n tumorile solide. Trebuie menionat importana particular a
limfadenectomiei sau rezeciei ganglionului-santinel (prima staie ganglionar de
drenaj a tumorii, care poate fi evideniat cu ajutorul unui colorant vital blue dye
sau al unui trasor radioactiv injectat n dermul peritumoral) n unele neoplazii
(cancerul mamar, melanomul malign). Limfadenectomia radical este, de asemenea,
o secven extrem de important n protocolul operator al unor tumori cu tropism
limfatic pronunat, cum ar fi cancerele sferei ORL, cancerul bronho-pulmonar sau cel
de col uterin, atunci cnd acestea sunt diagnosticate n stadii rezecabile.
Chirurgia cu intenie curativ a adenopatiilor periferice, la un pacient a crui tumor
primar nu este controlat, este ntmpltoare. Adenopatiile clinic evidente pot fi
excizate chirurgical n bloc la pacienii cu suspiciune de metastaze ganglionare,
fr risc, sau cu risc acceptabil de diseminare sistemic.
Cu ct metastazele sunt mai difuze, cu att chimio- i/sau radioterapia este mai
eficace i indicaia chirurgical mai relativ [1].
Bibliografie
1.
Casciato DA. Metastases of unknown origin. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:402-416.
2. van Dongen JS. Metastatic cancer to the lung. In: Chang AE, ed. Oncology an evidence based
approach. New York: Springer, 2006:1626-1635.
3. van Dongen JS, van Slooten EA. The surgical treatment of pulmonary metastases. Cancer Treat Rev
1978;5(1): 29-48.
4. Tanabe KK, Zoon SS. Surgical and regional therapy for liver metastases. In: Chang AE, ed. Oncology
an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1636-1654.
5. Davey P. Brain metastases. Curr Probl Cancer 1999;23:59-98.
6. Patchell R. Brain metastases. Handl Neurl 1997;25:135.
7. Eisenstein DB. Metastatic cancer in the central nervous system. The care of the terminal patient. In:
Chang AE, ed. Oncology an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1601-1611.
8. Larson DA, Rubenstein JL, McDermott MW. Treatment of metastatic brain cancer. In: DeVita VT Jr,
Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins 2005:2323-2336.
9. van den Vijler MJ. Evolving concepts in metastasis: implications for clinical practice. In: Perry MC, ed.
American Society of Clinical Oncology 2004 Educational Book. New Orleans: ASCO 2004:709-712.
10. Rao RD, Brown PD, Buckner JC. Innovation in the treatment of brain metastases. Oncology 2007;
21(4):473-481.
11. Gerstner ER, Fine RL. Increased permeability of the blood-brain barrier to chemotherapy in metastatic
brain tumors: establishing a treatment paradigm. J Clin Oncol 2007;23(16):2306-2312.
526
Sarcomul Kaposi
Sarcomul Kaposi (SK) a fost descris pentru prima oar n 1872, de ctre dermatologul
austro-ungar M. Kaposi. SK a fost considerat o tumor rar pn la apariia formei
epidemice a sindromului de imunodeficien dobndit (SIDA) provocat de virusul
imunodeficienei umane (HIV).
Un moment important n evoluia cunotinelor despre patogenia SK a fost descoperirea
n 1994 a unui herpes virus gamma numit herpes virus uman tip 8 (HHV-8), cunoscut i
sub numele de virusul sarcomului Kaposi.
EPIDEMIOLOGIE
Majoritatea cazurilor sunt observate n Europa i n America de Nord; SK survine la
brbaii vrstnici de naionalitate italian sau la evrei din rile Europei de Est, fiind
semnalat i la brbai aduli din Africa, copii de vrst prepubertar, pacieni cu grefe
renale sau la cei ce au urmat terapii imunosupresive, homosexualii infectai cu HIV.
Sexul: la pacienii cu SIDA, n S.U.A. i Europa, incidena este mai crescut la
brbai fa de femei.
Vrsta: distribuia pe vrste urmeaz rspndirea infeciei HIV, deci SK poate apare
la toate vrstele.
Rasa: nu au fost observate diferene etnice n incidena SK aflat n relaie cu SIDA.
Geografie: n S.U.A., 10-15% din SK sunt observate la homosexualii cu SIDA i
1-5% la alte persoane infectate; proporia SK este mai sczut la persoanele cu SIDA
din Europa fa de Africa, unde SK este endemic.
527
ALTE CANCERE
Din punct de vedere clinic i epidemiologic sunt descrise urmtoarele forme de SK:
forma sporadic (clasic, european) predominant la brbaii vrstnici din zona
bazinului mediteranean i Europa de Est;
forma endemic (african) diseminat, cu evoluie fulminant, diagnosticat
frecvent n Africa (regiunea Nilului i Congo, n particular tribul bantu);
forma aprut la persoanele cu imunosupresie de alte cauze iatrogen, dup
transplantul de organ;
forma epidemic n relaie cu SIDA [3].
Dei histopatologia celor 3 tipuri de SK este identic, manifestrile clinice i evoluia
bolii difer esenial la varietile amintite.
HISTOLOGIE
nelegerea patogeniei SK este condiionat de rspunsul la o serie de ntrebri privind
originea celulelor SK, rolul factorilor autocrini i paracrini i cel al HHV-8.
Histogeneza SK este controversat. Celulele de SK prezint trsturi de celule
mezenchimale, n particular de celule endoteliale. Conform opiniei majoritii autorilor,
SK i are originea ntr-o celul endotelial, probabil la nivelul vaselor limfatice.
Recent, identificarea unei -actine musculare netede, att n probele de esut ct i n
celulele SK de cultur, pledeaz n favoarea originii ntr-o celul progenitorie din
muchiul neted. Markerii celulari indic prezena unor situsuri de legare pentru lectine
de tipul Aglutin-1 (UEA-1), CD34, EN-4, PAL-E, tirozinkinazele specifice endoteliale
precum i pentru receptorul factorului de cretere vascular (VEGF-R). HHV-8 a fost
identificat n esuturile cu leziuni de SK la toi pacienii cu forme clasice de SK, la cei
cu transplant de organ i cei cu SK asociat cu SIDA [3].
La microscopul optic, leziunile rezultate sunt constituite din fascicule de celule de
aspect fusiform, intricate cu structuri vasculare ntr-o matrice de fibre colagenice i
reticulare. ntre celulele fusiforme, ce prezint un marcat pleiomorfism nuclear, se
gsesc depozite de hemosiderin; se pot ntlni i macrofage ce prezint semne de
fagocitoz a hemosiderinei. Printre altele, poate fi prezent i un infiltrat de celule
mononucleare, mai ales n leziunile de provenien recent [4].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Aspectul clinic principal este reprezentat de plci sau noduli izolai sau multipli pe orice
suprafa cutanat sau mucoas a corpului, mai frecvent la nivelul extremitilor
inferioare (confluente i circumfereniale), feei (preponderent pe urechi i nas) i
orofaringelui. Heterogenitatea acestora acoper un spectru larg, de la macule de aspect
crnos discret supradenivelate la placarde sau noduli cutanai, de culoare rou intens sau
violacee, cu tendin evolutiv, ocazional ulcerate i suprainfectate. Edemul articulaiei
sau al segmentului afectat apare frecvent, i poate fi prezent i la distan de leziuni.
Aspectul de piele n coaj de portocal este datorat obstruciei limfatice. n circa 1015% din cazuri se pot identifica adenopatii superficiale, fr prezena leziunilor
cutanate.
Este posibil coexistena unor simptome sistemice de infecie cu bacterii oportuniste.
Uneori, se descrie i interesarea visceral, mai ales a tractului gastrointestinal [2,7].
528
529
ALTE CANCERE
Sarcomul Kaposi non-epidemic la homosexuali
Sunt comunicate i cazuri de SK la brbaii homosexuali la care nu se evideniaz nici o
dovad a infeciei cu HIV, ceea ce indic prezena altor factori cauzali la care homosexualii
pot fi expui n cursul vieii. Aceti pacieni prezint o form indolor cutanat de SK, cu
apariia anual a ctorva noi leziuni cutanate, mai frecvent pe extremiti i regiunile genitale.
Investigaii paraclinice
Dei de multe ori diagnosticul de SK este foarte clar sugerat clinic i anamnestic, se
consider totdeauna oportun practicarea unei biopsii cutanate, mucoase (4-6 mm) sau,
mai rar, ganglionare; biopsia chirurgical extins nu este necesar i nici util clinic.
Diagnosticul diferenial include leziuni cutanate, mucoase sau ganglionare similare
cu SK: angiomatoza bacilar epitelioid, melanomul malign, granulomatoza de
etiologii multiple sau predominana vascularizaiei n ganglionii limfatici.
Atunci cnd se suspicioneaz SK, trebuie solicitat serologia HIV!
STADIALIZARE
Evaluarea stadial a pacienilor cu SK clasic trebuie individualizat.
Factori precum vrsta avansat, tipul de boal localizat, raritatea bolii viscerale sunt
de natur s tempereze extensia evalurii. n aceste cazuri, examinarea atent a pielii
i a ganglionilor este suficient n majoritatea cazurilor.
La pacienii cu SK rapid progresiv sau cu semne de visceralizare se recomand
evaluarea complet a extensiei a bolii. Nu exist o clasificare universal acceptat
pentru SK epidemic; deoarece majoritatea pacienilor nu decedeaz datorit bolii n
sine, factorii ce particip la stadializare sunt implicai n supravieuire. Comitetul de
oncologie al Grupului de Studii Clinice n SIDA (AIDS Clinical Trials Group,
ACTG) a publicat un sistem de clasificare (TIS) ce ncorporeaz extensia bolii (T),
severitatea imunodeficienei (I) i prezena semnelor sistemice de SIDA (S), fiind cel
mai frecvent utilizat actual (Tabel 1).
TABEL 11-13. Sistemul de stadializare TIS al ACTG pentru SK [8]
Factor
Categoriile de risc sunt desemnate prin indicativul 0 (good risk) sau 1 (poor risk).
Statusul imun ale celor 2 categorii nu mai este actual considerat factor predictiv, mai
important fiind rspunsul la terapiile anti-retrovirale. Sistemul TIS este aplicabil n
forma original la pacienii HIV multidrog-rezisteni.
530
531
ALTE CANCERE
Tratamentul loco-regional: Chimioterapia intralezional
Administrarea local de vinblastin (0.1 mg) sau tetradodecil sodiu sulfat (0.1-0.3 ml)
determin necroz sau scleroz nespecific a esutului musculo-cutanat, cu rezultate
cosmetice rezonabile n leziunile mici. Tratamentul intralezional cu vinblastin este
particular recomandat n unele leziuni mucoase ale palatului [16].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) extern se poate aplica n leziunile solitare, cu extensie redus. SK
sunt foarte responsive la RT local i o foarte bun paliaie poate fi obinut cu DT 20
Gy (un studiu demonstra rate de rspuns > 90%, cu timp de progresie de 21 luni). Dei
nu au fost comunicate diferene n rspunsurile la diferite tipuri de fracionare a RT, se
recomand administrarea unei singure doze de 8 Gy (este asociat cu mai puine reacii
secundare). Ariile lezionale dureroase pot rspunde rapid la RT; leziunile orale prezint
o indicaie special, dar cu risc de efecte secundare acute severe (mucozit, xerostomie);
efectele secundare tardive sunt hiperpigmentarea i telangiectazia [11,14].
n practic se utilizeaz:
iradierea cu fotoni de voltaj redus (100 kV) n doz unic de 8-10 Gy, sau DT 15-20
Gy administrat fracionat timp de o sptmn, pentru leziunile superficiale.
iradierea cu electroni cu energii nalte (4-6 MeV) n fracii de 4 Gy administrate
odat pe sptmn, timp de 6-8 sptmni consecutiv. Cmpul de iradiere va
include suprafaa pielii la 15 cm n jurul leziunii.
Tratamentul loco-regional: Acidul 9-cis-retinoic
Aproximativ 45% dintre leziuni pot rspunde la aplicarea topic de acid 9-cis-retinoic;
inflamaia i depigmentarea pielii reprezint efecte cosmetice inadecvate n unele
cazuri.
Tratamentul loco-regional: Terapia cu laser carbon-dioxid
Terapia cu laser carbon-dioxid (CO2) poate determina unele efecte benefice imediate; de
exemplu, tratamentul tumorilor invazive n orofaringe i laringe poate ameliora aportul
alimentar oral, cu toxicitate minim fa de cea a radioterapiei cavitii orale [11].
Tratamentul sistemic: Imunoterapia
Imunoterapia cu interferon- (IFN-) a fost mult studiat, observndu-se rate de rspuns
de 40% la pacienii cu SK epidemic. n aceste studii, rspunsurile difer semnificativ n
funcie de urmtorii factori predictivi negativi: extensia bolii, prezena infeciilor
oportuniste, tratamentele prealabile cu chimioterapie, nivelul limfocitelor CD4+ < 200
celule/mm3, creterea -2 microglobulinei i prezenta IFN- circulant. IFN- nu este
recomandat n tratamentul pacienilor cu boal simptomatic, rapid progresiv.
Se recomand creterea progresiv a dozelor, de la 5 la 10-20 MU/zi I.M./S.C. de 3
ori pe sptmn, timp de 12 sptmni, urmat de o faz de meninere cu doze mai
reduse; alte scheme de utilizare pot fi la fel de eficace.
Rspunsul terapeutic este lent, iar efectul maxim este observat dup cel puin 6 luni de
tratament. Mai multe studii au testat asocieri de IFN- cu CHT, dar rezultatele nu au
indicat beneficii fa de administrarea IFN- singur. Toxicitatea include simptome
pseudogripale, depresie, mielosupresie (leucopenie), alterarea funciei hepatice [17].
532
533
ALTE CANCERE
Leziunile extinse
RT extern determin rezultate modeste; se recomand numai n leziunile limitate la
regiunea genunchiului. Iradierea cu fascicule de electroni de energie nalt determin
rezultate pe termen lung superioare.
Chimioterapia sistemic a fost rareori utilizat n formele diseminate de SK (cu
afectare ganglionar i/sau a tractului gastrointestinal). Mai muli autori au utilizat
monochimioterapia cu vinblastin 0.1 mg/kg n administrare sptmnal; aproape toi
pacienii prezint rezultate bune pn la excelente, dar n majoritatea cazurilor este
nevoie de cure prelungite mai muli ani pentru a menine un rspuns parial [13,14].
S-a ncercat i administrarea intralezional de vincristin 0,25-0,50 mg, pn la
dispariia complet a leziunilor (sunt necesare mai multe administrri, datorit
incidenei crescute a recidivei bolii n zonele netratate).
Sarcomul Kaposi survenit dup tratamentul imunosupresiv
Opiunile terapeutice includ:
Sistarea terapiei imunosupresive;
RT numai pe leziunile limitate la piele;
Mono- sau polichimioterapia.
Oportunitatea aplicrii acestor terapii n sarcoamele Kaposi la pacienii imunosupresai
este incert [15].
Sarcomul Kaposi epidemic
Tratamentul SK epidemic poate determina dispariia sau reducerea n dimensiuni a
leziunilor, i astfel s ndeprteze disconfortul datorat edemului cronic, ulceraiilor i
simptomelor asociate tumorilor multiple cutanate, mucoase sau viscerale. Pn n
prezent, nu exist date care s demonstreze c tratamentul amelioreaz supravieuirea.
Strategia terapeutic n SK epidemic include:
Tratamentul anti-retroviral;
Chimioterapia sistemic (antracicline liposomale sau paclitaxel);
Profilaxia infeciilor oportuniste;
Recunoaterea rapid i tratamentul infeciilor intercurente.
Boala recidivat
Prognosticul pentru SK tratate dar cu boala progresiv, recidivat sau recurent este
foarte variabil. Decizia terapeutic depinde de numeroi factori, majoritatea fiind
identificai n cercetarea clinic (SK clasic, tratamentul imunosupresiv sau SIDA), i de
motive particulare. Pacienii trebuie inclui n studii clinice cnd este posibil [19].
534
535
ALTE CANCERE
PRINCIPII DE TRATAMENT
Evoluia clinic fr tratament a LPC la pacientul HIV pozitiv determin o rapid
deteriorare a strii generale, cu deces la un interval mai mic de o lun, prin infecii cu
oportuniti sau progresie tumoral.
Tratamentul optim nu este nc definit.
Radioterapia (RT) singur a fost frecvent utilizat la aceti pacieni (DT 35-40 Gy),
cu o durat medie a supravieuirii de numai 72-119 zile (mai lung de 2-3 luni la
pacienii tineri, cu un status mai bun de performan i n absena infeciilor
oportuniste). Majoritatea pacienilor (75% din cazuri) rspund la tratament printr-o
ameliorare parial a simptomelor neurologice.
Tratamentul pacienilor cu LPC este complicat de apariia i a altor infecii SNC,
incluznd encefalita cu citomegalovirus (CMV) sau cu toxoplasma.
Asocierea chimio- i radioterapiei a condus la prelungirea supravieuirii pacienilor
cu LCP necorelate cu SIDA; absena studiilor prospective nu permite afirmaia c o
asemenea ameliorare se poate obine i la pacienii cu LPC i infecie HIV [23].
Boala Hodgkin
Boala Hodgkin (BH) reprezint cea mai frecvent neoplazie la pacienii cu infecie HIV,
dup sarcomul Kaposi i LMNH, avnd o prezentare clinico-patologic atipic i un
prognostic nefavorabil fa de populaia general, n special n cazurile cu:
sex masculin;
sedii multiple afectate;
histologie de celularitate mixt (CM) sau depleie limfocitar (DL) [11].
HISTOLOGIE
Varietatea histologic cea mai frecvent este cea cu celularitate mixt (CM) (45-50%
din cazuri), ca i cea cu depleie limfocitar (DL) (circa 25% din cazuri, adesea asociat
creterii celulelor stromale fibrohistiocitare).
Rezultatele unor analize de hibridizare in situ prin metoda Southern Blot au condus la
depistarea unei proteine membranare latente a EBV (LMP-1), demonstrnd o asociere
aproape total cu BH a acestui virus la subiecii infectai HIV. n aceste cazuri, BH
survine la vrsta de 30 ani, cu celularitate mixt i se prezint n stadii avansate [24].
DIAGNOSTIC
Debutul BH la seropozitivi poate fi confundat cu SIDA sau toxoplasmoz. n 80% din
cazuri, BH se prezint n stadiu avansat de boal, cu simptome i semne sistemice,
adesea dificil de difereniat de o alt neoplazie sau de infecia HIV.
ntr-o treime din cazuri, diagnosticul este stabilit n urma biopsiei ganglionare.
Interesarea extraganglionar (60%) este frecvent: mduv osoas (40%), ficat (30%),
splin (35%) i alte localizri neobinuite (5%). Adesea, BH prezint o extensie atipic
(afectarea ganglionilor mediastino-hilari i preponderena subtipului cu scleroz
nodular).
La momentul diagnosticului, stadiul de imunodepresie se exprim ca numr absolut de
limfocite CD4+ (valoare median 250/L) i progresia SIDA n 15% din cazuri.
536
Safai B. Kaposi's sarcoma and acquired immunodeficiency syndrome. In: DeVita VT, Hellman S,
Rosenberg S, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven,
1997:295-318.
Gao SJ, Kingsley L, Li M, et al. KSHV antibodies among Americans, Italians and Ugandans with and
without Kaposi's sarcoma. Nat Med 1996;2(8):925-928.
Chang Y, Ziegler J, Wabinga H, et al. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus and Kaposi's sarcoma in
Africa. Uganda Kaposi's Sarcoma Study Group. Arch Intern Med 1996;156(2):202-204.
Safai B, Good RA. Kaposi's sarcoma: a review and recent developments. Clin Bull 1980;10(2):62-69.
Yarchoan R. AIDS-related malignancies. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg S, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005:2247-263
537
ALTE CANCERE
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
Misuyasu RT, Cooper JS. AIDS-related malignancies. Pazdur R, Coia LR, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. New York: CMP Oncology, 2004:615-641.
Dezube JB, Krown S, Yarchom R. AIDS-related Kaposis sarcoma: current treatments, future trends.
Oncology 2000;14(6):867-874.
Nasti G, Talamamini R, et al. AIDS-related Kaposis sarcoma: evaluation of potential new prognostic
factors and assessment of the AIDS Clinical Trial Group Staging System in the HAART era The Italian
Cooperative Group on AIDS and Tumors and the Italian Cohort of Patients Nave From Antiretrovirals. J
Clin Oncol 2003;21(15):2876-2882.
Krown SE, Metroka C, Wernz JC. Kaposi's sarcoma in the acquired immune deficiency syndrome: a
proposal for uniform evaluation, response, and staging criteria. AIDS Clinical Trials Group Oncology
Committee. J Clin Oncol 1989;7(9):1201-1207.
Krown SE, Testa MA, Huang J. AIDS-related Kaposi's sarcoma: prospective validation of the AIDS
Clinical Trials Group staging classification. AIDS Clinical Trials Group Oncology Committee. J Clin
Oncol 1997;15(9):3085-3092 .
Kumar PP, Little RF. Acquired immunodeficiency syndrome-related malignancies. In: Abraham J,
Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:403-421.
Whelan P, Scadden DT. Cancer in the immunosuppressed patient. In: Chang AE, ed. Oncology an
evidence-based approach. New York: Springer, 2006:1680-1708.
Hamilton CR, Cummings BJ, Harwood AR. Radiotherapy of Kaposi's sarcoma. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1986;12(11):1931-1935.
Berson AM, Quivey JM, Harris JW, et al. Radiation therapy for AIDS-related Kaposi's sarcoma. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1990;19(3):569-575.
Nisce LZ, Safai B, Poussin-Rosillo H. Once weekly total and subtotal skin electron beam therapy for
Kaposi's sarcoma. Cancer 1981;47(4):640-644.
Brenner DE. Liposomal encapsulation: making old and new drugs do new tricks. JNCI 1989;81(19):
1436-1438.
Solan AJ, Greenwald ES, Silvay O. Long-term complete remissions of Kaposi's sarcoma with vinblastine
therapy. Cancer 1981;47 (4):637-639.
Epstein JB, Lozada-Nur F, McLeod WA, et al. Oral Kaposi's sarcoma in acquired immunodeficiency
syndrome: review of management and report of the efficacy of intralesional vinblastine. Cancer 1989;
64(12):2424-2430.
Tucker SB, Winkelmann RK. Treatment of Kaposi sarcoma with vinblastine. Arch Dermatol 1976;
112(7):958-961.
Klein E, Schwartz RA, Laor Y, et al. Treatment of Kaposi's sarcoma with vinblastine. Cancer 1980;
45(3):427-431.
Odom RB, Goette DK. Treatment of cutaneous Kaposi's sarcoma with intralesional vincristine. Arch
Dermatol 1978;114(11):1693-1694.
Levine AM. Acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma. Blood 1992;80(1):8-20.
Gail MH, Pluda JM, Rabkin CS, et al. Projections of the incidence of non-Hodgkin's lymphoma related to
acquired immunodeficiency syndrome. JNCI 1991;83(10):695-701.
O'Neill BP, O'Fallon JR, Earle JD, et al. Primary central nervous system non-Hodgkin's lymphoma:
survival advantages with combined initial therapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;33(3):663-673.
Schultz C, Scott C, Sherman W, et al. Preirradiation chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin,
vincristine, and dexamethasone for primary CNS lymphomas: initial report of radiation therapy oncology
group protocol 88-06. J Clin Oncol 1996;14(2):556-564.
Pluda JM, Yarchoan R, Jaffe ES, et al. Development of non-Hodgkin lymphoma in a cohort of patients
with severe human immunodeficiency virus (HIV) infection on long-term antiretroviral therapy. Ann Int
Med 1990;113(4):276-282.
Brada M, Dearnaley D, Horwich A, et al. Management of primary cerebral lymphoma with initial
chemotherapy: preliminary results and comparison with patients treated with radiotherapy alone. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1990;18(4):787-792.
Rabkin CS, Yellin F. Cancer incidence in a population with a high prevalence of infection with human
immunodeficiency virus type 1. J Nat Cancer Instit 1994;86(22):1711-1716.
Cote TR, Biggar RJ, Rosenberg PS, et al. Non-Hodgkin's lymphoma among people with AIDS:
incidence, presentation and public health burden. Int J Cancer 1997;73(5):645-650.
538
Leucemiile acute
Leucemiile acute
Leucemiile acute (LA) reprezint un grup heterogen de proliferri maligne ale celulelor
stem pluri-/unipotente, caracterizate prin expansiunea clonal a unor celule imature care
i-au pierdut capacitatea de difereniere i proliferare [9,15].
EPIDEMIOLOGIE
Incidena LA variaz ntre 1-6,5 cazuri/100000 locuitori/an.
Leucemia acut limfoblastic (LAL) este mai frecvent la copii (cea mai des
diagnosticat neoplazie, x 4 ori fa de LA non-limfoide) i tineri (60% din cazuri la
vrste <20 ani). Incidena specific vrstei este bimodal: primul vrf de inciden
apare ntre 2-4 ani, frecvena scade apoi n copilrie, adolescen, la adultul tnr, i
un al doilea vrf de inciden (mai mic: 1% din toate neoplaziile i 20% din LA)
apare n decada a asea de via [2,9,15].
LAM poate aprea la orice vrst dar este mai obinuit la aduli, incidena crescnd
cu naintarea n vrst (mediana vrstei la diagnostic este 64 ani). LAM reprezint
mai puin de 15% din leucemii la copilul <10 ani i 20-25% din cazuri la copii ntre
10-15 ani. Incidena brut a LAM la aduli n Europa este de aproximativ 5-8
cazuri/100.000 locuitori/an (80-85% dintre leucemii). Mortalitatea este de circa 4-6
cazuri/100.000 locuitori/an [9,15,16].
ETIOLOGIE
Majoritatea cazurilor de LA nu au o cauz bine definit. Au fost identificai o serie de
factori implicai n procesul de leucemogenez:
Factorii de mediu expunerea la radiaii, benzen i citostatice (n special agenii
alchilani i inhibitorii de topoizomeraz II).
Evoluia dup o hemopatie clonal - n special LAM poate apare n evoluia unor
boli clonale ale celulei stem hematopoietice ca: leucemia granulocitar cronic,
policitemia rubra vera, trombocitemia esenial, osteomielofibroza idiopatic,
sindroamele mielodisplazice, hemoglobinuria paroxistic nocturn [15].
Virusurile rol demonstrat la animale, iar pentru unele (ex. HTLV-1), i pentru
organismul uman.
Factorii congenitali i familiali agregarea familial a unor cazuri de LA i alte
neoplazii hematologice, incidena crescut a LA la copiii cu deficite imunologice
congenitale sau unele instabiliti cromozomiale [15].
Pentru majoritatea cazurilor cauza rmne necunoscut i cazurile sunt considerate
primitive. Pentru un numr mai restrns de cazuri, apariia LA se asociaz unui context
bine definit, cum ar fi: evoluia altor hemopatii, alte neoplazii hematologice sau
non-hematologice, sau alte afeciuni ce au necesitat chimioterapie i/sau radioterapie,
cazuri considerate secundare.
539
HEMOPATII MALIGNE
CLASIFICARE
Tipurile de LA se difereniaz n funcie de tipul celular proliferant, manifestrile
clinice, evoluie i rspunsul terapeutic. Prima etap a clasificrii leucemiilor acute a
presupus diferenierea ntre LA limfoblastice i cele non-limfoblastice (mieloide).
Ulterior, s-a efectuat o caracterizare ct mai complet a diferitelor stadii de maturare,
att pe linia limfoid ct i pe cea mieloid. n acest scop, n afara analizei morfologice
a celulelor leucemice, s-au folosit tehnici citochimice, imunofenotipice, citogenetice, de
biologie molecular.
CLASIFICAREA FAB
Clasificarea FAB descrie gradul de difereniere al celulei leucemice pe baza aspectului
morfologic. Pentru diagnosticul pozitiv i precizarea subtipului, examenul medular este
indispensabil.
Diagnosticul de LA este stabilit n prezena celulelor blastice ntr-un procent > 30% din totalul
celulelor nucleate medulare.
540
Leucemiile acute
M2 (LAM cu maturare, 20-25% din cazuri) circa 30-80% dintre celulele
non-eritroide sunt mieloblati bine difereniai, cu citoplasma bogat, cu numr
variabil de granulaii azurofile; n 65% din cazuri sunt prezeni corpii Auer, iar n
10% dintre celule maturaia depete stadiul blastic. Reacia pentru mieloperoxidaz
este intens pozitiv, ca i cea cu negru Sudan [2,7].
M3 (LA promielocitar, 8-15% din cazuri) populaia mieloid este dominat de
prezena promielocitelor (patologice), celule mari cu nucleu rotund sau ancoat,
citoplasma abundent cu numeroase granulaii azurofile, mai mari ca cele normale,
cu corpi Auer aezai n snopi, mascnd adesea nucleul. Reacia mieloperoxidazic
este foarte intens.
Exist i o variant microgranular (20-25% din M3) celule cu nucleu neregulat,
lobulat, reniform sau similar celui monocitar; citoplasma conine granulaii fine. Dei
confundabil cu M5, analizele citogenetice, citochimice i ultrastructurale permit
ncadrarea acestei forme n M3 [2,7].
M4 (LA mielomonocitar, 20-25% din cazuri) n mduv sunt prezeni precursori
ai liniilor granulocitare i monocitare n proporii variabile, fiecare linie reprezentnd
>20%, dar nu >80% din celulele nucleate. Mieloblatii conin corpi Auer.
Monoblatii sunt celule mai mari dect mieloblatii, cu nucleu rotund/ovalar, cu
cromatina fin dispersat, nucleoli evideni, citoplasma este abundent, cu granulaii
azurofile. Exist un numr crescut de monocite i promonocite n snge. Diagnosticul
este completat de citochimie, cu reacii pentru mieloperoxidaz i esteraze specifice
i nespecifice [2,7].
M5 (LA monoblastic, 5% din cazuri) monoblatii, promonocitele i monocitele
reprezint 80% din celulele non-eritroide. Reacia pentru mieloperoxidaz este
negativ, cea pentru esteraza nespecific fiind intens pozitiv. Exist dou variante:
M5a 80% din celulele monocitare sunt monoblati, cu nucleu cu cromatina fin granular
i citoplasm abundent, bazofil, agranular.
M5b monoblatii sunt n numr mai redus, iar 20% dintre celule prezint maturaie,
avnd nuclei plicaturai, citoplasma albastr-cenuie i granulaii fine [2].
541
HEMOPATII MALIGNE
CLASIFICAREA IMUNOLOGIC
Permite diferenierea n funcie de markerii antigenici exprimai pe suprafaa sau n
citoplasma blatilor ntre LAL i LAM, i identific diferite subtipuri corespunztoare
stadiilor de difereniere celular [1,7].
TABEL 12-1. Markerii imunofenotipici de lineaj celular (subclasificarea LAL) [7]
Citoplasm
Linia T
TI (protimocite)
TII(timocite imature)
TIII (Tcortical)
TIV (Tmatur)
Linia B
BI (pro-B)
BII(pre-B)
BIII (pre-B tranziional)
BIV (B matur)
Linia mieloid
Markeri pozitivi
Markeri negativi
CD3
CD3
CD3
CD3
CD7
CD7,CD2,CD5
CD1a
CD3
CD79a
CD79a
CD79a
CD79a
MPO
CD19,CD22
CD10,c, sIg
CD19,CD22,CD10
c, sIg
CD19,CD22, c
sIg
CD19, CD22,sIg
CD13,CD33,Cd117,CD65s,
CD64,CD14,CD15
CD61,CD41,CD42
CD36,glicoforina A
CD9,DR,CD38,TdT
Linia megakariocitar
Linia eritroid
Fr fidelitate de lineaj
Ali markeri T
CD1,CD3
CD3
CD1
Linie T
sCD3,cyCD3,TCR/
CD2,CD5,CD8,CD10
Tdt,CD7,CD1a
Linie mieloid
MPO,(lizozim)
CD117,CD13,CD33,CD65
CD14,CD15,CD64
LA nedifereniat
CD34+,HLA+DR+,CD38+,CD7+
*LA bifenotipic este caracterizat de un scor >2 pentru lineajul mieloid i >1 pentru lineajul mieloid.
**CD79a poate fi exprimat n unele cazuri de leucemie/limfomT
542
Leucemiile acute
Leucemiile acute mieloblastice
Anomaliile cromosomiale clonale sunt detectabile n aproximativ 70% din cazurile de
leucemii acute mieloblastice (LAM).
n tabelul de mai jos sunt prezentate cele mai frecvente anomalii cromosomiale, alturi
de genele implicate n anomalie i de asocierea cu particulariti morfologice. Aceast
frecven a fost determinat pe 1.311 pacieni diagnosticai de novo cu LAM, nrolai
ntr-un studiu CALGB (Cancer And Leukemia Group B) [15]
TABEL 12-3. Anomaliile cromosomiale frecvente n LAM [15]
Anomalie citogenetic
Translocaii-inversiuni
t(8;21)(q22;q22)
inv(16)(p13;q22)sau
t(16;16)(p13;q22)
t(15;17)(q22;q11-21)
t(9;11)(p22;q23)
t(6,11)(q27;q23)
inv(3)(q21);q26)sau
t(3;3)(q21;q26)
t(6;9)(p23 ;q34)
Anomalii structurale
+8
-7/7q-5/5q-17/17p-20/20q9q+22
+21
+13
+11
Gene implicate
Asociere morfologic
RUNX1/CBFA2T1
CBFB/MYH11
M cu corpi Auer
M4 Eo
6%
7%
PML/RARA
MLL/AF9
MLL/AF6
EVI1/RPN1
DEK/CAN
M3/M3v
M5
M4 i M5
M1, M4, M6, M7?
2
M , M4
7%
2%
1%
1%
1%
P53
MLL duplicaia
tandem aMLL
parial
M , M4, M5
Orice FAB
Orice FAB
Orice FAB
Orice FAB
Orice FAB
M4,M4Eo
Orice FAB
Mo, M1
2
M1, M
Cariotip complex
3 anomalii cromosomiale n absena t(8;21), inv(16)/t(16;16), t(15;17) sau t(9;11)
Cariotip normal
Inciden
9%
7%
7%
5%
3%
3%
3%
2%
2%
2%
10%
44%
543
HEMOPATII MALIGNE
Clasificarea OMS a LAM recunoate urmtoarele subtipuri:
LAM cu anomalii citogenetice recurente:
544
Gena implicat
MYC/IGH
MYC/IGK
MYC/IGL
BCR/ABL
ETV6/RUNX1
MLL/AF4
E2A/PBX1
MLL/ENL
Leucemiile acute
Anomalia
Leucemia acut limfoblastic de linie T
t(5;14)(q35;q32)
t(11;14)(p15;q11)
t(11;14)(p13;q11)
t(10;14)(q24;q11)
t(7;10)(q35;q24)
t(7;19)(q35;p13)
Gena implicat
Supraexpresia TLX3(HOX11L2)
LMO1(RBTN1)TCRD
LMO2/TCRD
TLX1(HOX11)/TCRD
TLX1(HOX11)/TCRB
TCRB/LYL1
DIAGNOSTIC
Diagnosticul leucemiei acute limfoblastice
Examen clinic
Semnele i simptomele prezente la pacienii cu LAL sunt expresia creterii necontrolate
a celulelor leucemice n mduva osoas, organele limfoide sau la nivelul altor
determinri extramedulare [2,9,15].
Debutul bolii poate fi insidios sau acut, uneori LAL fiind descoperit ntmpltor.
Simptomele pot aprea cu cteva zile pn la cteva luni naintea diagnosticului, dar
sunt nespecifice (diagnosticul este uneori tardiv sau neclar).
Semne i simptome generale:
Febra (50%) este de obicei indus de citokinele pirogene eliminate de celulele leucemice
(IL-1, IL-6, TNF) sau de origine infecioas (30%).
Durerile osoase, artralgiile sau impotena funcional (20-30%, mai rare la aduli) se
explic prin infiltrarea periostal/osoas/articular sau expansiunea medular datorat
proliferrii leucemice. O parte dintre pacieni pot avea necroz medular manifest (dureri
osoase intense i sensibilitate la palpare, febr i valori crescute ale LDH).
Simptome mai rare sunt cefaleea, vrsturile, oligo-/anuria. Rar, pacienii pot prezenta
infecii severe i hemoragii masive potenial fatale (intracraniene etc.).
La nivelul tegumentelor se observ paloare, erupie purpuric de tip peteial, echimoze.
La palpare se remarc sensibilitate la compresiunea sternului sau a metafizelor osoase
datorat infiltrrii leucemice periostale.
Organomegaliile (hepato-/splenomegalie [50-60%], adenopatii [10-20%]) sunt cele mai
frecvente determinri extramedulare, mult mai pronunate la copii dect la aduli. Masa
tumoral mediastinal (7-10% din copii i 15% din aduli, n special cei cu LAL-T) se
poate manifesta prin sindrom de compresiune mediastinal (tuse, dispnee, ortopnee,
stridor, disfagie, cianoz, edem facial, hipertensiune intracranian, sincop).
Infiltrarea leucemic la nivelul SNC (3% la copii, 10% la aduli) este de obicei
asimptomatic sau se poate asocia cu pareza nervilor cranieni (mai ales nervul facial).
Compresiunea mduvei spinrii (rar) reprezint o urgen terapeutic pentru a evita
instalarea leziunilor ireversibile neurologice.
Examinarea oftamologic poate evidenia edem papilar, infiltrarea leucemic a nervului
optic, retinei, irisului, corneei, conjunctivei; rar, infiltrarea orbitei poate duce la proptoz.
Mrirea de volum asimptomatic a scrotului poate fi semnul infiltrrii testiculare (1-2%
dintre pacieni, n special copii, cei cu LAL-T i hiperleucocitoz) sau a hidrocelului
datorat obstruciei limfatice.
545
HEMOPATII MALIGNE
Alte manifestri rare includ nodulii subcutanai, mrirea de volum a glandelor salivare
(sindromul Mikulicz), priapismul (datorat leucostazei n copul cavernos i venele dorsale).
La copii poate apare o infiltrare amigdalian, adenoidian, apendicular sau a ganglionilor
mezenterici, putndu-se ajunge la intervenie chirurgical naintea diagnosticrii
leucemiei [2].
Investigaii paraclinice
Hemograma
hiperleucocitoza (60%; GA>10.000/mm3 la <20% din cazuri) cu predominana
celulelor blastice; prezena celulelor blastice i a celor mature, fr elementele
intermediare de maturare, creeaz aspectul de hiatus leucemic
semne de insuficien medular: anemie normocrom normocitar aregenerativ,
neutropenie, trombopenie;
hipereozinofilie, chiar cu cteva luni naintea diagnosticului de LAL:
uneori tablou de pancitopenie cu rare celule leucemice, sau chiar absena acestora
(forme hipo- sau aleucemice); alteori citopenie izolat.
Mielograma
Este indicat pentru precizarea diagnosticului pozitiv i de subtip, utiliznd toate
metodele semnalate mai sus (morfologic, citochimic, imunologic, citogenetic):
mduv bogat, hipercelular, compus n special din celule blastice (25%, uneori
>80-85%), cu diminuarea net a liniilor celulare normale.
Alte investigaii
evaluare pentru CID apare mai frecvent la pacienii cu LAL pre-B ce asociaz
t(17;19)(q22;p13), sau la cei cu alte coagulopatii (mai rare dect n LAM)
dozarea LDH, vitaminei B12, transcobalaminei crescute datorit turn-over-ului
crescut al celulelor leucemice (creterea LDH corespunde unei mase tumorale mari i
este un factor de prognostic negativ);
ionograma urinar, ureea, creatinina, calcemia, fosforemia, magneziemia, uricemia i
uricozuria;
transaminazele crescute (10-20% din pacieni);
imunoglobulinele serice (mai ales IgA i IgM) uor sczute;
bilanul bacteriologic;
puncia lombar sistematic (este obligatorie n toate cazurile de LAL pentru
depistarea unei eventuale infiltrri neuro-meningee ce poate fi prezent chiar n lipsa
unor manifestri clinice neurologice).
Este important puncionarea atraumatic, pentru a evita contaminarea LCR cu celulele blastice
din sngele periferic !
radiografia toracic (mas tumoral n mediastinul anterior revrsat pleural n 510% din cazuri, n special n LAL- T);
radiografii osoase (linii radio-transparente transversale situate la nivel metafizar, n
apropierea zonelor de cretere sau la extremitatea oaselor lungi ale membrelor,
osteoporoz difuz, leziuni osteolitice corticale i trabeculare 50% dintre pacieni)
[2,9,15].
546
Leucemiile acute
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
adenopatii febrile/limfocitoze reactive: mononucleoza infecioas, toxoplasmoza,
infecia cu citomegalovirus, bruceloza;
artrita reumatoid juvenil, lupusul eritematos sistemic;
tumori solide cu metastaze medulare;
aplazii medulare (n formele cu pancitopenie);
purpura trombocitopenic idiopatic;
LAM puin difereniate (mai ales formele Mo i M7) necesit imunofenotipare;
LAL secundare transformrii LMC sau unui SMD;
LMNH cu celule din manta (varianta blastic), LMNH hepato-splenic cu celule T /
necesit imunofenotipare;
hematogoniile (celule progenitoare limfoide din mduva osoas) prezente n numr
crescut la copil, dar i la adult, mai ales n mduva care regenereaz dup CHT; nu
pot fi difereniate (morfologic) de limfoblati, dar n general celulele leucemice
reziduale tind s se aeze n grmezi (>5 celule), n timp ce hematogoniile sunt
dispersate i nu exprim markeri aberani (CD7, CD13, CD33) [2,9,15].
FORME CLINICE
LAL pre-pre B (CD10,cIg,sIg):
2/3 din formele la copil i mai rar la aduli, asociaz hiperploidie, numr sczut de
globule albe; prognosticul cel mai bun.
20% din LAL la copil, mai frecvent la rasa neagr, asociaz frecvent t(1;19),
hiperleucocitoz, recidive frecvente medulare / n SNC; durat de supravieuire redus dar
prognostic ameliorat prin chimioterapie intensiv.
form rar (1-2%) cu aspect citologic particular (L3), mai frecvent la tineri, asociaz
t(8;14), afectare extramedular (abdomen, rinichi, SNC); rspunsul terapeutic la
tratamentul standard pentru LAL este redus, dar rspunde favorabil la noile terapii
agresive, pentru limfoamele Burkitt [1].
LAL-T:
30% din LAL-T la adult i 10% la copil, expresie crescut a genei HOX11; prognostic
favorabil [9].
LA mixte (cu dubl populaie limfo- i mieloblastic sau cu celule cu fenotip mixt):
10-15% din cazuri la copil i 30% la adult; prognostic mai sever.
547
HEMOPATII MALIGNE
LAL secundare unei LMC;
LAL cu cromosom Philadelphia:
mai puin frecvente la copil (2-6%) dect la adult, se asociaz cu hiperleucocitoz, numr
crescut de blati circulani i de trombocite; prezena crs Ph1 se asociaz cu un prognostic
rezervat, impunnd o terapie mai agresiv [2,9,15].
alterarea strii generale, febr sau subfebriliti fr context infecios evident (datorit
proliferatului leucemic), transpiraii, inapeten, scdere n greutate, dureri osoase.
Investigaii paraclinice
Hemograma
hiperleucocitoz (>50% din cazuri) cu predominana celulelor blastice cu granulaii
i corpi Auer, la care se asociaz pancitopenie pe liniile normale (anemie
normocrom normocitar aregenerativ, neutropenie, trombopenie); uneori forme
hipo- sau aleucemice sau anomalii moderate (monocitopenii izolate)
548
Leucemiile acute
Mielograma
mduv bogat n care predomin (30% dintre celulele nucleate) celulele
leucemice tinere, cu nucleu nucleolat, raport nucleo-citoplasmatic ridicat, granulaii
azurofile i corpi Auer (mai ales n formel M1, M2, M3, M4); liniile celulare
normale sunt aproape absente; caracterul mieloid este dat de prezena granulaiilor
i pozitivitatea reaciei mieloperoxidazice;
se poate identifica seria eritroblastic sau granulocitar cu aspect displazic
(semnificaie prognostic controversat n LA de novo displazia trilinear pare a
indica prognostic negativ, dar este greu de precizat dac este un factor independent).
Biopsia osteo-medular
este, n principiu, necesar la toi pacienii cu LAM apreciaz celularitatea
medular, numrul de megacariocite, fibroza reticulinic i este singura manevr
diagnostic n cazul punciei albe dar nu este indicat n mod curent.
Alte investigaii
lizozim sangvin i medular crescut (M4 i M5) poate leza tubii renali proximali
determinnd hipopotasemie;
LDH i acid uric crescute (proliferare celular crescut);
bilanul hemostazei poate evidenia un tablou de CID (constant n M3 i frecvent n
M5), fie la debut, fie precipitat de CHT de inducie datorit eliberrii din
granulaiile blatilor a unor procoagulani de tip factor tisular;
ionogram (hipokaliemie, hipercalcemie), uricemie i uricozurie (crescute), uree i
creatinina (alterate n sindromul de liz blastic);
bilan bacteriologic;
radiografie toracic (focar infecios, plmn hiperleucocitar) [2,9,14,15].
TABEL 12-5. Teste minimale de laborator recomandate pentru diagnosticul LAM [3]
Aspirat medular i biopsie osteo-medular
Imunofenotipare
CD3, CD7, CD13, CD14, CD33, CD34, CD64, CD117 , cyMPO, HLA-DR
Citochimie
mieloperoxidaz sau negru Sudan, esteraze
Citogenetic
RT-PCR pentru AML1-ETO, CBFB-MYH11 n formele non-promielocitare
RT-PCR pentru PML-RARA n formele promielocitare
FISH (cazuri selecionate)
PROGNOSTIC
Prognosticul leucemiei acute limfoblastice
Aprecierea prognosticului unui caz este esenial n stabilirea atitudinii terapeutice.
Dou criterii sunt definitorii n evaluarea prognosticului: obinerea remisiunii complete
i durata acesteia. Au fost identificai o serie de factori prognostici eseniali n LAL
(Tabel 6), ns rspunsul terapeutic rmne elementul prognostic principal. Expresia
markerilor mieloizi la nivelul blatilor din LAL este considerat un factor de prognostic
negativ, n special la aduli [5,6,9,15].
549
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-6. Factori de prognostic negativ la pacienii cu LAL [6]
Caracteristici clinice
Aduli
Vrsta >60 ani (>50 ani)
3
GA >30.000/mm (pacieni cu LAL-B)
Copii
Vrsta <1 an sau >9 ani
3
GA >50.000/mm
Imunofenotipare
Pro-T (lineaj T, CD1a, sCD3)
T matur (lineaj T, CD1a, s CD3+)
Pro-B (lineaj B, CD10)
Citogenetic
t(9;22)/BCR-ABL (crs Ph1)
t(4;11)/ALL1-AF4
t(9;22)
t(4;11) sau alte anomalii 11q23
Hipoploidia (<45 cromosomi)
Rspuns terapeutic
Remisiune complet (RC) la >3-4 sptmni Fr rspuns dup 7-14 zile de terapie de inducie
Boal minim rezidual* prezent
Fr RC dup 28 zile
Nivele crescute de boal minim rezidual
Terapie cortizonic prelungit
(naintea diagnosticrii LAL)
Rspuns nefavorabil la terapie cu prednison 7 zile
(dup diagnosticarea LAL)
*Boala minim rezidual (minimal residual disease, MRD): cuantificarea celulelor leucemice prin citometrie de flux
sau prin identificarea PCR a markerilor moleculari clonali; pacienii cu remisiune imunologic sau molecular au
<0.01% blati, obinerea acestui rspuns la 6 sptmni de la nceperea tratamentului de inducie fiind un factor
de prognostic pozitiv.
Pozitivitatea bolii minime reziduale presupune prognostic negativ, i n funcie de aceasta se poate realiza
stratificarea riscului pacienii cu MRD<10-4 n orice moment dup inducie sunt considerai cu risc sczut, iar cei
cu MRD>10-4 sunt considerai cu risc nalt.
550
Leucemiile acute
Prognosticul leucemiei acute mieloblastice
n absena oricrui tratament, evoluia pacienilor cu LAM este sistematic letal.
Obinerea remisiunii sub tratament este esenial pentru evoluia ulterioar a pacienilor.
Studiile efectuate au evideniat existena unor factori prognostici i predictivi care pot
influena negativ rspunsul terapeutic i durata acestuia [3,9,15]:
Factori legai de pacient:
vrsta >50 ani i <2 ani;
patologii asociate procentaj crescut de decese n timpul tratamentului de inducie;
statusul de performan ECOG/Zubrod 3-4.
Factori legai de caracteristici ale LAM:
formele secundare vs. cele de novo;
formele citologice Mo, M5, M6, M7, M3 varianta microgranular;
imunofenotiparea: prezena CD34, CD15 sau absena CD13, CD14;
cariotipul medular factor prognostic foarte important (alturi de vrst):
statusul FLT3;
mutaiile n gena ce codific nucleofosmina (NPM1);
supraexpresia genelor WT1, BAALC, EVI1 i ERG;
duplicaiile genei MLL;
mutaiile C/EBP;
polimorfism ereditar al metabolizrii carcinogenilor i citostaticelor/ reparrii ADN.
Prognostic favorabil
<50 ani
De novo
3
<25.000/mm
M3, M4eo
t(15;17), inv(16;16), t(8;21)
Cariotip normal
Absente
Prognostic nefavorabil
>60 ani
Secundar
3
>100.000/mm
Mo, M5a, M5b, M6, M7
Anomalii 5, 7, 8 i crs Ph1
Prezente
551
HEMOPATII MALIGNE
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul leucemiei limfoblastice acute
Tratamentul LAL ale adultului se inspir, n mare parte, din cel utilizat n cazurile
pediatrice (vindecabile n marea majoritate), dar rezultatele sunt net inferioare celor
obinute la copil.
Terapia LAL se adapteaz, ca i la copii, n funcie de clasele de risc. n general, exist
4 etape ale tratamentului: inducia remisiunii, consolidarea/intensificarea, ntreinerea i
profilaxia recderilor n SNC [5].
Pacienii cu LAL Ph1+ i cei cu LAL-B matur (tip Burkitt) necesit tratament diferit
fa de celelalte forme.
TABEL 12-8. Opiuni de ameliorare a terapiei de inducie i consolidare n LAL [8]
Clasificarea rapid i complet a LAL nou diagnosticate
Inducia
Intensificarea administrrii tratamentului non-mielotoxic: vincristin, steroizi, asparaginaz
Evaluarea rezistenei la medicament i adaptarea n consecin a protocoalelor terapeutice
Consolidarea i ntreinerea
Respectarea protocoalelor de tratament pentru a obine un raport mai bun doz/timp
Indicaii adaptate la risc pentru transplantul de celule stem
Cicluri de chimioterapie adaptate la boala minim rezidual
Intensificarea tratamentului cu doze mari de metotrexat i asparaginaz
Toate etapele terapeutice
Evaluarea remisiunii moleculare pentru a aborda noile regimuri terapeutice
Folosirea terapiilor noi (intite) inhibitorii de tirozinkinaz i anticorpii monoclonali
Protocoale adaptate vrstei (intensificarea dozelor la adolesceni / adaptarea lor la vrstnici)
Reguli de conduit terapeutic adaptate vrstei
mbuntirea profilaxiei infeciilor i a mucitei pentru a reduce mortalitatea i morbiditatea
552
Leucemiile acute
TABEL 12-9. Protocoale de inducie utilizate n LAL
Protocolul francez LALA 94 inducie (sptmnile 1-4)
2
Vincristin
1.5 mg/m
I.V.
2
Daunorubicin
50 mg/m
I.V. (perfuzie 30)
2
I.V. (perfuzie 30)
Ciclofosfamid
600 mg/m
2
P.O. sau I.V.
Prednisolon
60 mg/m
Protocolul Linker 2002 inducie
2
Vincristin
1.4 mg/ m
2
Daunorubicin
60 mg/m
2
Prednison
60 mg/m
2
L-Asparaginaz () 6.000 U/m
I.V.
I.V.
P.O.
I.M. sau I.V.
zilele 1,8,15,22
zilele 1-3,15,16
zilele 1,8
zilele 1-21
zilele 1,8,15,22
zilele 1-3(15, dac n ziua14
se descoper blati n m.o.)
zilele 1-28
zilele 17-28
Dup tratamentul de inducie persist ntre 108-109 celule leucemice reziduale. n cazul
n care terapia nu ar fi continuat, majoritatea pacienilor ar reevolua rapid, astfel nct
se impune un tratament de consolidare asociat cu profilaxia recderilor n sistemul
nervos central (SNC), urmate de un tratament de ntreinere.
Tratamentul de consolidare
Tratamentul de consolidare / intensificare se aplic numai dup obinerea remisiunii
complete. Const fie n chimioterapie (CHT) n doze mari, fie n utilizarea unor ageni
terapeutici noi, fie n reluarea administrrii tratamentului de inducie.
CHT de consolidare la adult include teniposid, etoposid, amsacrin, idarubicin, ara-C
high-dose sau metotrexat n doze intermediare sau mari.
Transplantul alogenic de celule stem i autotransplantul sunt cele mai eficiente
opiuni terapeutice n LAL cu risc nalt. Indicaiile de transplant n prima remisiune
sunt reprezentate de LAL Ph1+/BCR-ABL+ i LAL cu t(4;11) [5,8,9].
Tratamentul de consolidare cu ara-C high-dose (1-3 g/m2 la 12h, 4-5 zile) nu este eficient
la toi pacienii cu LAL; se pare c beneficiaz mai mult copiii cu LAL-B (supravieuire
>80%), adulii cu LAL pro-B (supravieuire 50%). Acest tip de tratament este util n
infiltrarea SNC, mai ales la doze de 3 g/m2 [2,9].
Tratamentul cu metotrexat high-dose este folosit n special la copiii cu LAL (la doze de 6
g/m2 s-au obinut 80% remisiuni complete la copii cu recdere n SNC, i ameliorarea
supravieuirii). Dozele pentru administrarea n perfuzie continu sunt limitate la aduli la
1,5-2 g/m2, datorit toxicitii (n special mucit); pentru reducerea acesteia s-a dovedit
eficace administrarea n perfuzie scurt (4h) [9,15].
553
HEMOPATII MALIGNE
Schemele terapeutice de consolidare (ex. LALA 94, Linker) sunt indicate n cazurile
de LAL cu risc standard. n cele cu risc crescut (vezi mai sus) sau cu crs Ph1+ se
recomand (postinducie) un tratament de intensificare (ex. Hyper-CVAD) urmat de
gref de celule stem hematopoietice de la donor (alogref) sau proprii (autogref).
Protocolul M.D. Anderson (Hyper-CVAD), bazat pe administrarea fracionat de
ciclofosfamid asociat cu vincristin, doxorubicin i dexametazon i citarabin
high-dose, i-a demonstrat eficacitatea n LAL, ca i n alte neoplazii hematologice
(limfom Burkitt, LMNH limfoblastic sau cu celule din manta) [15].
Protocoale recente de tratament includ i administrarea de rituximab (MabThera) n
LAL-B, dintre care 80% sunt CD20+.
Profilaxia recderilor n SNC
LAL cu infiltrarea SNC la diagnostic apare la 6% din cazuri. Unele particulariti (LALB matur, LAL-T, LDH crescut, hiperleucocitoz, index de proliferare leucemic crescut,
afectare organic extramedular) sunt asociate cu o rat mai mare de recdere n SNC.
Profilaxia recderilor n SNC const n administrri intratecale (I.T.) de metotrexat
ara-C i metilprednisolon, iradiere cranian, sau tratament sistemic cu metotrexat highdose i ara-C.
Pacienii cu LAL ce nu primesc tratament profilactic recad n SNC n proporie de 30%
[5,6,9,15].
TABEL 12-10. Protocoale de consolidare/intensificare utilizate n LAL
Protocolul francez LALA 94 consolidare fr alogref
Consolidare precoce intensiv (ziua 28-35)
2
Citarabin (ara-C)
1000 mg/m x 2/zi I.V. (perfuzie 3h)
2
I.V.
Mitoxantron
10 mg/m
Consolidare precoce standard (ziua 28-35)
2
I.V.
Ciclofosfamid
1000 mg/m
2
I.V.
Citarabin
75 mg/m
2
P.O.
6-Mercaptopurin (MP)
60 mg/m
MTX/ASP (9 cicluri)
2
I.V.
Metotrexat (MTX)
1.500 mg/m
2
I.V.
L-Asparaginaz
10000 U/m
CTX/AraC (8 cicluri)
2
I.V.
Ciclofosfamid
1000 mg/m
2
I.V. (perfuzie 24h)
Citarabin
500 mg/m
VAD (2 cicluri, zilele 160,190)
2
I.V.
Doxorubicin
12 mg/m
2
I.V. (perfuzie 24h)
Vincristin
0.4 mg/m
Dexametazon
40 mg/zi
P.O.
RT cranian (DT 18 Gy)
ITT (administrare tripl intratecal) (MTX+ara-C+MP)
Protocolul Linker consolidare + profilaxia SNC
Consolidare 1B, 2B
2
I.V. (perfuzie 2h)
Citarabin
2000 mg/m
2
I.V. (perfuzie 2h)
Etoposid
500 mg/m
G-CSF
5 g/kg
S.C.
Consolidare 2A
2
S.C. / I.M.
Daunorubicin
60 mg/m
2
I.V.
Vincristin
1.4 mg/m
2
I.V.
L-Asparaginaz
12000 U/m
554
zilele 1-4
zilele 1,15,29
zilele 3-6,10-13,17-20
zilele 1-28
ziua 1
ziua 2
ziua 1
ziua 1
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 35,130,160,190
zilele 1-4
zilele 1-4
din ziua 14
zilele 1-3
zilele 1,8,15
6 doze/2 sptmni
Leucemiile acute
Consolidare 1C, 2C
2
I.V. (bolus)
zilele 1,2,15,16
Metotrexat
220 mg/m
2
I.V. (perfuzie 36h)
zilele 1,2,15,16
Metotrexat
60 mg/m /h
6-Mercaptopurin
75 mg/zi
P.O.
zilele 1-28
2
I.V. (la 6,12,18h, apoi P.O.) MTX seric <0.05 moli/l
Leucovorin
50 mg/m
Profilaxie SNC
Metotrexat
12 mg/sptmn I.T. (prima administrare n
x6
sau
inducie, restul ulterior) x 10 + RT (n cazul afectrii SNC la diagnostic)
Protocolul Hyper-CVAD* intensificare
Hyper-CVAD ciclurile 1, 3, 5, 7
2
I.V. (perfuzie 3h)
zilele 1-3
Ciclofosfamid
300 mg/m x 2/zi
2
I.V. (perfuzie continu)
zilele 1-3
Mesna
600 mg/m /zi
Vincristin
2 mg
I.V.
zilele 4,11
2
I.V.
ziua 4
Doxorubicin
50 mg/m
Dexametazon
40 mg
I.V.
zilele 1-4,11-14
Profilaxie SNC (16 cicluri la pacienii cei cu risc crescut / 8 cicluri la cei cu risc standard)
Metotrexat
12 mg
I.T.
ziua 2 (fiecare ciclu)
Citarabin
100 mg
I.V.
ziua 6 (fiecare ciclu)
MTX/HDAC ciclurile 2, 4, 6, 8
2
I.V. (perfuzie 2h),
apoi
Metotrexat
200 mg/m
2
800 mg/m
I.V. (perfuzie 24h)
ziua 1
Folinat de calciu
15 mg x 4/zi
I.V.
zilele 3-4
2
zilele 2-3
Citarabin
3.000 mg/m x 2/zi I.V. (perfuzie 2h)
Metilprednisolon
50 mg x 2/zi
I.V.
zilele 1-3
* Dozele se moduleaz n funcie de vrst, funcia renal i funcia hepatic.
Tratamentul de ntreinere
Are scopul de a elimina boala minim rezidual. Durata optim nu este cunoscut, dar
n general se ntinde pe 24-30 luni.
Tratamentul standard este reprezentat de asocierea 6-mercaptopurin 60-75 mg/m2 cu
metotrexat 20-25 mg/m2.
Se asociaz cure scurte, de intensitate mai mare, cu ara-C, ciclofosfamid, metotrexat,
L-asparaginaz, etoposid la intervale diferite (4-8 sptmni) [5,9,15].
TABEL 12-11. Protocoale de ntreinere utilizate n LAL
Protocolul francez LALA 94 ntreinere
2
6-Mercaptopurin 75 mg/m /zi
2
Metotrexat
25 mg/m /sptmn
P.O
I.M.
30 luni
30 luni
P.O
I.M.
30 luni
30 luni
36 luni
36 luni
36 luni
36 luni
555
HEMOPATII MALIGNE
Atitudini terapeutice noi
Boala minim rezidual (minimal residual disease, MRD), definit prin prezena
celulelor leucemice nedetectabile morfologic, poate fi detectat prin tehnici avansate de
imunofenotipare i biologie molecular.
La copiii cu LAL s-a demonstrat c nivelul i evoluia MRD sunt factori independeni
de prognostic, pacienii MRD negativi (<10-4) avnd cel mai bun prognostic.
Pacienii aduli MRD negativi sunt n numr foarte redus, i se pare c n aceste cazuri
evoluia MRD este mai important dect nivelul su [5,8].
TABEL 12-12. Noi tratamente n LAL [8]
Medicament
Mecanism de aciune
Anticorpi monoclonali
Rituximab
anti-CD20
Alemtuzumab
anti-CD52
Gemtuzumab
anti-CD33
Epratuzumab
Trastuzumab
Citostatice
Clofarabin
Nelarabin
Forodesin
anti-CD22
anti-HER2
analog purinic
analog purinic
inhibitor al fosforilazei
nucleozidelor purinice
Preparate liposomale
Citarabin I.T.
aciune prelungit
Daunorubicin
cardiotoxicitii (?)
Vincristin
neurotoxicitii (?)
Inhibitori de tirokinaze (TKI)
Imatinib
inhbitor al TK Abl
Dasatinib
inhibitor al TK Abl-Src
Nilotinib
inhibitor al TK Abl
Altele
Tipifarnib
inhibitor al
farnesil-transferazei
LY450139,
inhibitori ai -secretazei
MK0752 etc.
Rapamycin etc.
inhibitor mTOR
PKC412 etc.
inhibitor FLT3
Subgrup
Eficiena n LAL
linie B
linie B/T
CD33+
pro-T, pro-B
linie B
nespecificat
nespecificat
linie T
linie T (linie B?)
infiltrare SNC
nespecificat
nespecificat
Ph/BCR-ABL+
Ph/BCR-ABL+
Ph/BCR-ABL+
(LAL-T?)
LAL-T
Notch1 aberant
nespecificat
rearanjament MLL
Tratamentul recderilor
Majoritatea pacienilor cu LAL vor reevolua sub tratament sau la intervale variabile de
la tratament, brutal sau progresiv, medular sau extramedular (mai frecvent la nivel
neuromeningean sau testicular)
Recderile extramedulare pot fi izolate, dar sunt rapid i constant urmate de recderi
medulare.
Tratamentul recderilor este mai puin bine standardizat. Rezultatul acestuia depinde de
durata primei remisiuni: pacienii cu remisiune >18 luni au aproape aceeai ans de a
obine o remisiune complet ca i prima dat.
556
Leucemiile acute
Cnd prima remisiune este lung, se poate utiliza acelai tratament de inducie. Cu
ct recderea este mai precoce, se recomand utilizarea de cure mai intensive, cu
citostatice care nu dau rezisten ncruciat cu cele utilizate iniial. Se recomand
folosirea schemelor terapeutice cu ara-C i/sau metotrexat high-dose, la care se
asociaz antracicline (mitoxantron, rubidazon), ce pot duce la remisiune n proporie
de 30%; etoposid, teniposid, amsacrin obin rspunsuri n proporie de aproximativ
10-15%. Cele mai eficiente protocoale par a fi totui cele cu ara-C high-dose i
idarubicin / fludarabin.
Durata medie a remisiunii este de 5 luni, iar supravieuirea pe termen lung este de
aproximativ 5%. Totui, odat recderea instalat, prognosticul este fatal n absena
unei grefe de celule stem hematopoietice, i dup obinerea unei a doua remisiuni
pacienii trebuie orientai spre alogref. n absena unui donator potenial, se va
practica o autogref sau o alogref de la un donor parial compatibil.
Transplantul de celule stem hematopoietice este principala strategie terapeutic
postremisiune. Rata supravieuirii (post-transplant alogenic de la donor nrudit) la a
doua remisiune este de 26%, iar n cazul formelor refractare de aproximativ 18%.
n concluzie, toi pacienii cu LAL de risc nalt sunt candidai pentru alotransplant n prima
remisiune, la fel ca i pacienii cu recdere i cei aflai la a doua remisiune.
557
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-13. Protocol de CHT de inducie la pacieni >60 ani
Vincristin
Vindesin
Daunorubicin
Ciclofosfamid
Prednisolon
1 mg/m
2
2 mg/m
2
40 mg/m
2
400 mg/m
2
60 mg/m
I.V.
I.V.
I.V. (perfuzie 30)
I.V. (perfuzie 30)
P.O. / I.V. (la 2 zile)
zilele 1,8,15,22
zilele 1,8,15,22
zilele 1,8
zilele 1,8,15,22
zilele 1-21
sau
i
i
i
Ara-C este un antimetabolit (analog nucleozidic al citidinei), care dup conversia n araC-trifosfat este ncorporat n ADN i duce la moartea celular. Se administreaz 100-200
mg/m2/zi, 7-10 zile, n perfuzie continu (sering automat) sau fracionat n 2 prize [9].
Daunorubicin 45-60 mg/m2/zi, timp de 2-3 zile, poate produce 40%RC (60 mg/m2zi, 3
zile). Ca alternative se pot folosi idarubicin, rubidazon sau mitoxatron i etoposid.
558
Leucemiile acute
O variant a tratamentului de inducie este tratamentul secvenial intensiv (folosit
mai frecvent la copii), ce presupune administrarea unei a doua cure de inducie la un
interval fix de timp, indiferent de rspunsul medular (ex. dexametazon, ara-C,
etoposid, 6-thioguanin i daunorubicin administrate n zilele 0-4 i 10-14) [15].
TABEL 12-14. Protocoale de inducie utilizate n LAL
3 + 7
Daunorubicin
Idarubicin
Doxorubicin
Citarabin
40-50 mg/m
2
12 mg/m
2
30 mg/m
2
100 mg/m
10 mg/m
2
12 mg/m
2
50 mg/m
2
100 mg/m x 2/zi
2
100 mg/m
I.V.
I.V.
I.V.
I.V. (perfuzie continu)
zilele 1-3
zilele 1-3
zilele 1-3
zilele 1-7
sau
sau
i
I.V. (perfuzie 5)
I.V. (perfuzie 30)
I.V. (perfuzie 5)
I.V. (perfuzie continu)
I.V.
zilele 1,3,5
zilele 1,3,5
zilele 1,3,5
zilele 1-10
zilele 1-5
sau
sau
i
i
zilele 1,3,5
zilele 1-3
zilele 1-7
559
HEMOPATII MALIGNE
Scopul transplantului alogenic este dublu: 1) reconstituirea hematopoiezei dup un
tratament citostatic n doze mari; 2) efectul gref-contra-leucemie, celulele donorului
recunoscnd celulele leucemice ca non-self [9,15]
Rezultatele autotransplantului (la aduli sau la copii) nu s-au dovedit semnificativ mai
bune fa de cele ale alotransplantului sau ale CHT. Exist subgrupuri de pacieni ce se
pare c ar beneficia mai mult de transplant n prima remisiune (pacienii cu LAM cu risc
nalt citogenetic), n timp ce pacienii cu risc sczut citogenetic n special cei cu t(15;17)
sau pacienii tineri cu t(8;21) i inv(16) ar beneficia mai mult de CHT intensiv de
consolidare [3,9,14,15].
zilele 3-5
zilele 1-3
zilele 1-5
zilele 1-5
sau
i
560
Leucemiile acute
Tratamentul recderilor i formelor refractare
Dac exist donor histocompatibil (din fratrie/nenrudit), prima opiune de tratament
este alotransplantul, dac este posibil, efectuat chiar nainte de obinerea unei a doua
remisiuni la pacienii cu recdere precoce i procent sczut de blati medulari
(supravieuire la 5 ani de 25-30%), sau dup tratamentul de reinducie [9].
Dac transplantul nu poate fi efectuat, tratamentul acestor cazuri se bazeaz pe
utilizarea asocierii ntre ara-C high-dose i alte citostatice (n general antracicline)
sau fludarabin sau topotecan.
Exist i opiuni terapeutice noi pentru aceti pacieni, ce includ anticorpi
monoclonali anti-CD33 (gemtuzumab ozogamicin) sau inhibitori de FLT3 [9,13].
TABEL 12-16. Protocoale de chimioterapie utilizate n recderea LAM
Protocolul FLAG
Fludarabin
Citarabin
G-CSF
25-30 mg/m
2
2000 mg/m /zi
0.4 mg/zi
Protocolul CAT
Ciclofosfamid
Topotecan
Citarabin
zilele 1-5
zilele 1-5
pn la remisie
I.V.
I.V. (perfuzie continu)
S.C.
zilele 1-3
zilele 1-3
zilele 2-6
mai multe studii au artat c antraciclinele sunt eseniale n terapia LAM3, i c n aceast
form s-ar putea renuna la tratamentul cu citarabin.
561
HEMOPATII MALIGNE
Rata RC este de 80-90%, cu supravieuiri de 70-75%. Numrul crescut de leucocite
la diagnostic este un factor de prognostic negativ semnificativ.
12 mg/m
2
45 mg/m
Faza de consolidare
Ciclul 1
2
Idarubicin
5 mg/m
Ciclul 2
2
Mitoxantron
10 mg/m
Ciclul 3
2
Idarubicin
12 mg/m
Faza de ntreinere
2
Isotretinoin
45 mg/m
2
Metotrexat
15 mg/m
2
6-Mercaptopurin 90 mg/m
Se repet timp de 2 ani.
I.V.
P.O.
zilele 2,4,6,8
zilele 1-90 (sau pn la RC)
I.V.
zilele 1-4
I.V.
zilele 1-5
I.V.
ziua 1
P.O.
I.M.
P.O.
Tratamentul simptomatic
Se adreseaz complicaiilor leucemiei i celor antrenate de chimioterapie.
Tratamentul anemiei
transfuzii de mas eritrocitar cnd hemoglobina (Hb) scade la <7 g/dl.
562
Leucemiile acute
Tratamentul infeciilor
Infeciile reprezint complicaia major la pacienii cu LA i una dintre principalele
cauze de mortalitate n perioada de aplazie, datorit neutropeniei determinate de
infiltraia leucemic/ CHT, ruperii barierelor naturale (ex. mucite secundare), i fenomenului de translocaie microbian. Factorii patogeni implicai sunt n primul rnd cei
saprofii i cei multiplu rezisteni (de spital), putnd surveni infecii bacteriene
(stafilococ coagulazo-negativ, S. aureus, S. viridans, E. coli, Klebsiella, Pseudomonas),
fungice (Candida, Aspergillus) sau virale (Herpex simplex, Cytomegalovirus) [2,9,15].
izolarea pacienilor n camere sterile sau cel puin curate, limitarea vizitelor, igiena
special a persoanelor care au acces, obiectelor i alimentelor;
instituirea antibioterapiei n momentul cnd febra depete 38C, dup efectuarea
prelevrilor bacteriologice:
se demareaz empiric, cu o asociere cu spectru larg care s acopere i bacteriile Gramnegative: beta-lactamin/ cefalosporin de generaia III + aminoglicozid antistafilococic
(vancomicin, fosfomicin);
dac febra persist >48h, se asociaz antistafilococicul, iar ulterior, un antifungic
(amfotericina B 1-2 mg/kg/zi, fluconazol [Diflucan] 200 mg/zi) i, eventual, tratament
antiviral (aciclovir pentru HSV, foscarnet pentru CMV) [2,9,15].
563
HEMOPATII MALIGNE
Combaterea leucostazei n formele hiperleucocitare:
leucaferez pn cnd numrul de celule blastice scade la >50.000/mm3;
hidratare + alcalinizare;
hidroxiuree n doze mari, sau demararea rapid a tratamentului de inducie;
evitarea transfuziilor eritrocitare (pot agrava vscozitatea sanguin) [2,9].
EVALUAREA RSPUNSULUI LA TRATAMENT
Recomandare ESMO 2007:
Pacienii vor fi urmrii clinic i prin examene hematologice pentru a depista precoce
recidiva. Examinarea repetat a mduvei prin puncii aspirative prezint o valoare
incert la pacienii n remisiune, fr evidene clinice/hematologice de recidiv [16].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
564
EPIDEMIOLOGIE
LMC reprezint 1520% din cazurile de leucemie la adult. Incidena LMC este de circa
13/1.000.000 locuitori/an, i crete progresiv cu vrsta (mediana la diagnostic este n jur
de 55 ani, dar boala poate apare la orice vrst). Se semnaleaz, n ultimii ani, o cretere
a incidenei la vrste tinere, i apariia chiar la copii i nou-nscui. Frecvena bolii este
aproximativ egal la cele dou sexe (raport B:F=1.4-2.2) [6].
ETIOLOGIE
Factorii cauzali rmn necunoscui n majoritatea cazurilor. Implicarea radiaiilor
ionizante rmne stabilit. Mai recent au fost sugerate ca fiind implicate expunerea la
benzen i fumatul, dar studiile extensive nu au reuit s confirme aceast asociere [6].
Proteina himeric de fuziune p210 (i respectiv p190) are o activitate tirozinkinazic
mult crescut (net superioar echivalentei sale normale, c-abl) i o capacitate crescut
de autofosforilare. Proteina p210 este prezent numai n citoplasm, unde este capabil
s fosforileze cteva substrate, activnd o serie de cascade de semnale intracelulare ce
influeneaz procesul de cretere i difereniere celular [6,12]:
activarea i cooperarea cu ciclina D (permite tranziia ntre fazele G1-S din ciclul celular)
activarea cascadelor de semnalizare intracelular activate de citokine cu rol n procesul de
cretere i difereniere, cu dobndirea independenei acestor procese i a supravieuirii
perturbarea activitii integrinelor (molecule cu rol n adeziunea celulelor precursoare i
progenitoare hematopoietice la structurile stromale medulare, ceea ce reduce controlul
acestora din urm asupra proliferrii i diferenierii celulelor hematopoietice) poate fi
responsabil de eliberarea prematur n snge a progenitorilor granulocitari Ph1+ i a
precursorilor prematuri; astfel se explic i invadarea leucemic a altor organe, cu apariia
hematopoiezei extramedulare, predominant n splin [6,9,12]
565
HEMOPATII MALIGNE
Pe de alt parte, prezena BCR/ABL poate induce inhibiia apoptozei n celulele
leucemice, aparent prin activarea genei ras, ducnd la creterea transcripiei genei myc.
Proteina rezultant are rol n protejarea celulei de declanarea apoptozei [6,9,12].
Consecinele prezenei BCR/ABL, prin intermediul afectrii proliferrii i diferenierii
celulare i a apoptozei, vor fi [6,9]:
proliferare/ expansiune anormal, necontrolat a celulelor progenitoare i precursoare
Ph1+, eliberarea lor prematur n circulaie i dirijarea spre situsuri extramedulare;
afectarea predominant a liniei mieloide, dar i a liniilor eritroid i limfoid;
tendina de a achiziiona, n evoluie, noi anomalii cromosomiale, care vor permite
trecerea spre faza accelerat i, n final, cea blastic.
DIAGNOSTIC
Evoluia spontan a bolii, n absena tratamentului, este progresiv (median de
supravieuire de 3-5 ani), i cuprinde adesea dou faze, uneori trei [6,9,12]:
faz cronic (<10% blati i promielocite n mduv sau n sngele periferic;
hiperleucocitoz cu mielemie i un procent important de polinucleare cu funcie
conservat) poate fi, n general, controlat prin terapia convenional, ns cu
meninerea unui procentaj sczut de celule Ph1+; n timp, eficacitatea terapeutic
diminueaz, astfel c dup un interval de 2-6 ani evolueaz spre:
faz de accelerare (10-19% blati n mduv sau n sngele periferic; asociaz
deseori semne de insuficien medular) este mai rezistent la tratamentul
convenional; nu este obligatorie, fiind oricum urmat, relativ rapid (6-18 luni), de:
faz de acutizare sau transformare blastic (>20% blati n mduv sau n sngele
periferic; semne de insuficien medular i semne de sindrom tumoral) are
evoluie letal n 6 luni [6,9,12].
FAZA CRONIC
n 25-37 % din cazuri, descoperirea LMC este ntmpltoare, ocazionat de un examen
sistematic al hemogramei. De obicei, simptomele apar cnd numrul de leucocite
depete 30.000/mm3.
Examen clinic
Debutul clinic este adesea insidios, i poate fi marcat de:
semne funcionale astenie, anorexie, scdere n greutate, dispnee, hemoragii,
manifestri digestive, alterarea strii generale (datorat anemiei, splenomegaliei, sau
metabolismului accelerat), transpiraii profuze, febr (rar);
splenomegalie (50-70%) semn clinic major; adesea monstruoas, uneori corelat
invers proporional cu durata fazei cronice;
hepatomegalie mai rar (20-45% din cazuri);
adenopatii rare; pot semnifica un prognostic rezervat, iar apariia lor marcheaz
adesea instalarea fazei accelerate;
dureri la compresiunea sternului n dreptul spaiului V intercostal (semnul Craver);
complicaii criz de gut, infarct splenic, priapism, hemoragii (gingivoragii
spontane, purpur, echimoze extinse etc.), tromboze, tulburri de vedere (datorate
hemoragiilor retiniene, edemului papilar i stazei venoase).
566
fosfataza alcalin leucocitar (FAL) evident sczut, chiar absent, n 90% din cazuri; n
caz de infecii, procese inflamatorii, sarcin, evoluia spre faza acutizat, apariia unei a
doua neoplazii sau inducerea terapeutic a remisiunii hematologice, FAL revine la normal
sau crete la niveluri patologice;
Scderea scorului FAL nu este patognomonic pentru LMC, fiind semnalat i n
hemoglobinuria paroxistic nocturn, hipofosfatasia congenital, unele cazuri de
mielofibroz idiopatic, sindrom mielodisplazic i LAM;
creterea important a concentraiei serice a vitaminei B12 i a lizozimului seric;
trombopatie dobndit, cu alungirea TS i scderea adezivitii i agregabilitii
plachetare, eventual o alungire a timpului de protrombin Quick (TQ) prin asocierea unui
deficit de factor V;
creterea uricemiei i uricuriei, creterea LDH;
creterea histaminemiei i a nivelului metaboliilor urinari ai histaminei;
fals hiperpotasemie (datorit eliberrii K+ intracelular din plachete sau leucocite, dup
recoltarea de snge venos);
hipercalcemie (datorat distruciilor osoase sau, foarte rar, unei substane serice cu
activitate parathormon-like produs de celulele blastice);
567
HEMOPATII MALIGNE
studiul in vitro al funciilor granulocitare evideniaz adezivitate sczut la stroma
medular, ncetinirea migrrii extravasculare, reducerea activitilor de fagocitoz i
bactericidie, scderea coninutului n lactoferin i lizozim. Totui, la pacienii n faza
cronic a LMC, riscul infecios nu este crescut (spre deosebire de cei cu leucemie
limfatic cronic).
FAZA ACCELERAT
Este o faz de tranziie spre transformarea blastic, cu durata median de circa 1 an; este
destul de imprecis caracterizat, iar uneori pacienii pot fi asimptomatici [6,9,12].
Examen clinic:
febr, scdere n greutate, transpiraii nocturne, dureri i leziuni litice osoase,
hepatosplenomegalie progresiv, complicaii hemoragice sau trombotice;
Semnele i simptomele sunt tot mai greu de controlat de ctre tratamentul uzual.
Investigaii paraclinice
Hemograma:
Citogenetic
568
eozinofilele, i mai ales bazofilele (>20%), cresc n sngele periferic; bazofilia extrem se
poate asocia cu hiperaciditate i ulcer peptic [6,12];
blati promielocite > 30% n mduv sau n sngele periferic;
creterea fibrozei medulare.
Citogenetic:
aproximativ 70% dintre pacieni au blati de linie mieloid (Mo-M2, M4-M7), 20% au
blati de linie limfoid B, iar restul de 10% au blati de lineaj mixt, mieloid i limfoid;
anomalii citogenetice suplimentare crs Ph1 70-80 % dintre pacienii n faza blastic
posed hiperdiploidie (68%), pseudodiploidie (23%), hipodiploidie (8%), trisomie 8
(50%), duplicare Ph1 (40%), izocromosom 17 (25%), pierderea crs Y (12%) [6,12].
569
HEMOPATII MALIGNE
Criteriile Registrului Internaional de Transplant
Blati medulari sau periferici >10%, blati periferici sau medulari+promielocite >20%
Valoarea leucocitelor dificil de controlat cu hidroxiuree sau busulfan
Timp scurt de dublare a GA (<5 zile)
Anemie I trombocitopenie neresponsive la tratamentul cu busulfan sau hidroxiuree
Trombocitoz persistent
Bazofile i eozinofile n sngele periferic 20%
Evoluie clonal
Splenomegalie progresiv
Mielofibroz
Criteriile MD Anderson Cancer Center
Blati n sngele periferic >15%
Blati periferici+promielocite >30%
Bazofile >20%
3
Trombocite <100.000/mm , fr legtur cu terapia
Evoluie clonal
FORME VARIANT
LMC fr crs Ph1
Cazurile de LMC fr cromozom Ph1 sau translocaie BCR/ABL la investigaiile de
biologie molecular au caractere care le difereniaz de forma clasic [6,9,12]:
pacieni mai vrstnici (vrsta median la diagnostic 60-65 ani);
discret predominan masculin;
majoritatea pacienilor sunt simptomatici la diagnostic (<20% diagnosticai fortuit);
manifestrile clinice se datoreaz mai frecvent disfunciei medulare dect infiltraiei
organice (astenie, fatigabilitate, dispnee de efort, paloare, dureri anginoase,
manifestri de insuficien cardiac sau status hiperdinamic, scdere n greutate,
alterarea strii generale (statusul de performan ECOG 2), complicaii infecioase
i hemoragice (20-40%);
splenomegalie mai redus;
leucocitoz moderat (<75.000-50.000/mm3), asociind frecvent monocitoz, bazofilie
sczut, anemie i trombocitopenie;
prognostic mai rezervat, cu o durat median de supravieuire ntre 6-30 luni; factorii
de prognostic sever sunt reprezentai de vrsta naintat, starea general alterat,
scderea n greutate, anemia, trombocitopenia, procentul crescut de blati n sngele
periferic sau mduv;
terapia citostatic nu antreneaz remisiuni i se complic adesea cu anemie i
trombocitopenie refractare.
LMC juvenil
Survine la copii sub vrsta de 4 ani (mediana vrstei la diagnostic 22 luni). Se manifest
prin:
anemie, trombopenie <100.000/mm3, leucocitoz modest (15.000-50.000/mm3), cu
monocite i celule monocitoide n proporie de 25-30%;
numr sczut de blati (<10 %);
rspuns terapeutic redus [12].
570
571
HEMOPATII MALIGNE
PROGNOSTIC
Avnd n vedere aceast multitudine de factori, Sokal a propus, n urma unor studii
multicentrice, o ecuaie (Tabel 3) ce permite obinerea unui indice de risc relativ, pentru
aprecierea prognosticului i modularea terapiei. Acesta stratific bolnavii cu risc crescut
(scor >1.2), intermediar (scor 0.8-1.2) sau sczut (scor <0.8) [13].
TABEL 12-19. Scorul prognostic Sokal
Ecuaia Sokal
2
(+)/0(t)* = 0,0116 x (V43,4) + 0,0345 x (S7,51) + 0,188 [(Tr/700) 0,563] + 0,0887 x (B2,10)
V, vrsta; S, dimensiunea splinei; Tr, numrul de trombocite (x109); B, procentul de blati din snge
* pentru pacienii sub 45 ani: splina, procentul de blati n snge, hematocritul, sexul (negativ pentru brbai)
Indicele Sokal
IS = < 0.8
IS = 0.8-1.2
IS = >1.2
O alt variant de scor prognostic este scorul european Hasford (1998), ce are n
vedere vrsta (ani), numrul de trombocite (x109), dimensiunea splinei (cm sub rebordul
costal), procentul de blati n sngele periferic (%), procentul de eozinofile n periferie
(%), procentul de bazofile n sngele periferic (%). Categoriile de risc sunt:
risc sczut (SH <780) supravieuire 98 luni;
risc intermediar (SH 781-1480) supravieuire 65 luni;
risc nalt (SH >1481) supravieuire 42 luni [5].
Scorul Sokal rmne instrumentul prognostic cel mai larg utilizat. Acesta permite
estimarea medianei de supravieuire pentru fiecare grup de pacieni, ca i compararea
rezultatelor diferitelor scheme terapeutice propuse.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul eficient al LMC trebuie s realizeze dou obiective principale:
controlul manifestrilor hematologice ale bolii:
572
Parial:
Rspunsul citogenetic:
Complet nici o metafaz Ph1+;
Parial 1-34% metafaze Ph1+;
Major complet + parial;
Minor 35-95% metafaze Ph1+;
Minim >95% metafaze Ph1+;
Rspunsul molecular:
Minor (RMMin) = scderea cu 3 log a nivelului BCR-ABL/BCR comparativ cu
valoarea median pretratament (calculat prin msurarea nivelului BCR-ABL/BCR
la 30 pacieni n sngele prelevat imediat nainte de nceperea studiului);
Major (RMMaj) = BCR-ABL/BCR 0.045%;
Complet (RMC) = BCR-ABL nedetectabil sau scdere BCR-ABL/BCR cu >4.5 log.
MODALITI TERAPEUTICE
Imatinib mesilat
Imatinib este un agent terapeutic avnd ca aciune specific inhibarea tirozinkinazei
BCR/ABL, i unii dintre receptorii tirozinkinaz din subgrupul III (receptorul c-Kit,
receptorul PDGF [platelet-derived growth factor], ca i receptorul factorului celulelor
stem), ceea ce l face un agent terapeutic activ n LMC i n tumorile gastro-intestinale
stromale (TGIS) [3,12].
BCR/ABL este o tirozinkinaz permanent activ, care funcioneaz prin legarea ATP
(adenozintrifosfat) i transferarea grupului fosfat (PO4) de pe ATP pe reziduurile
tirozinice de pe diferite substrate. Aceasta determin excesul proliferativ al celulelor
mieloide care caracterizeaz LMC.
Imatinib este un inhibitor de tirozinkinaz din clasa 2-fenilaminopirimidine, care
acioneaz prin blocarea legrii ATP pe tirozinkinaza BCR/ABL, inhibnd astfel
aciunea enzimei. n absena activitii tirozinkinazice ale BCR/ABL, substratele nu mai
pot fi fosforilate, ceea ce determin ntreruperea evenimentelor urmtoare i, deci, a
proliferrii aberante.
Tratamentul cu imatinib s-a dovedit superior ca tratament de prim linie comparativ cu
asocierea de interferon cu ara-C, cu o rat a rspunsului citogenetic major la 1 an de
83% vs. 20% [11].
573
HEMOPATII MALIGNE
Se constat, de asemenea, c tratamentul cu imatinib duce la o rat mult sczut de
progresie a pacienilor ctre faza blastic i produce rspuns citogenetic complet i
rspuns molecular major la un procent important de pacieni n faz cronic (69%, i
respectiv 40%) dup 12 luni de tratament.
Studiile moleculare pe termen lung au artat c aproximativ 25-30% dintre pacieni nu
vor obine rspuns molecular major dup 60 de luni de tratament, i aproximativ 1015% dintre pacienii tratai cu imatinib n prima linie vor avea progresia bolii. Cu toate
c majoritatea pacienilor vor obine rspuns citogenetic major, se pare c nu este
posibil eradicarea complet a boli cu acest tratment [6,7,9,12].
Monitorizarea tratamentului
La iniierea tratamentului i, periodic, n timpul acestuia (sptmnal n prima lun,
bilunar n urmtoarele 2 luni, apoi lunar), se vor face bilanuri clinico-biologice:
hemograma complet, testele hepatice (transaminaze, bilirubina, FA, GGT).
Se va monitoriza rspunsul terapeutic, iniial la nivel hematologic, ulterior la nivel
citogenetic i cel molecular (PCR sau QT-PCR pentru detectarea transcriptului
BCR/ABL), pentru a depista din timp pacienii ce dezvolt rezisten la tratamentul
cu imatinib sau cei refractari. n prezent se consider c nu este oportun i sigur
oprirea tratamentului cu imatinib, chiar la pacienii cu rspuns molecular major,
existnd riscul recderii bolii la sistarea tratamentului [6].
Analiza mutaiilor domeniului kinazei ABL (KD) poate aduce informaii
suplimentare i trebuie efectuat n faza cronic i accelerat, n urmtoarele
circumstane:
rspuns inadecvat (fr rspuns hematologic la 3 luni, fr rspuns minim citogenetic la 6
luni, fr rspuns citogenetic major la 12 luni);
apariia oricrui semn al pierderii rspunsului terapeutic (recdere hematologic,
reapariia celulelor Ph1+ sau creterea nivelului BCR/ABL) [10].
Modificarea dozelor
Doza de imatinib recomandat n faza cronic a bolii este de 400 mg/zi, iar n faza
accelerat sau n faza blastic de 600 mg/zi.
Creterea dozei de la 400 mg la 600 mg n faza cronic sau de la 600 mg la 800 mg n
faz blastic poate fi luat n considerare dac boala este progresiv, dac nu s-a obinut
un rspuns satisfctor sau dac se pierde rspunsul hematologic / citogenetic obinut
iniial.
n cazul apariiei neutropeniei sau trombocitopeniei severe, doza de imatinib trebuie
ajustat sau tratamentul trebuie ntrerupt [6].
Creterea dozelor de imatinib n faza cronic a bolii se recomand n urmtoarele
circumstane [9]:
lipsa rspunsului hematologic complet dup 3 luni de tratament;
lipsa oricrui tip de rspuns citogenetic dup 6 luni de tratament;
lipsa rspunsului citogenetic major dup 12 luni de tratament;
imposibilitatea obinerii unei reduceri cu 3 log a BCR/ABL/ABL comparativ cu
nivelul preterapeutic;
creterea de 2 ori a BCR/ABL/ABL detectat prin PCR cantitativ (RT-PCR);
detecia mutaiilor domeniului kinazei ABL, mai ales a celor din bucla P.
574
Msuri terapeutice
Ingerarea imatinib dup dejun
Antiemetice (ondansetron, proclorperazin)
Hidratare corespunztoare
Loperamid (Dmax 16 mg/zi), difenoxilat atropin 20 mg/zi)
Evitarea expunerii la soare
Steroizi topici (triamcinolon 0,1%)
Steroizi sistemici (prednison 20 g/zi, 3-5 zile)
Substituie cu electrolii
Ap tonic (chinin)
2+
Preparate cu Mg
AINS (celecoxib 200 mg/zi, rofecoxib 25 mg/zi)
Oprirea administrrii imatinib i reluarea dup 1-2 sptmni
Scderea dozei (nu <300 mg/zi)
Eritropoietin
G-CSF
3
Oprirea tratamentului dac Tr <40.000/m
Administrarea de doze mari de acid folic
Tratament cu IL-11
Administrarea de doze mai mici de Imatinib (nu <300 mg/zi)
Rezistena la tratament
Unii dintre pacienii cu LMC tratai cu imatinib au demonstrat rezisten la aciunea
medicamentului, n ceea ce privete rspunsul hematologic i/sau citogenetic, fie de la
nceput, fie prin pierderea rspunsului obinut iniial.
Criteriile de definire a pierderii rspunsului la imatinib sunt:
575
HEMOPATII MALIGNE
Grefa de celule stem hematopoietice
Grefa alogenic
Reprezint la ora actual singura modalitate terapeutic cu potenial curativ al LMC.
Sunt recunoscui doi factori limitativi importani: vrsta pacientului i existena unui
donor potenial. n general, grefa este indicat la pacienii sub 40-50 ani, cu donor
compatibil; totui, poate fi propus i la pacieni de 50-60 ani, fr tare viscerale majore.
Rezultatele sunt influenate de vrsta pacientului, faza bolii, intervalul de timp de la
diagnostic pn la realizarea grefei i histocompatibilitate donor-primitor, genul
donorului fa de cel al primitorului. Cele mai bune rezultate se obin la pacienii <20
ani, aflai n faza cronic a bolii, n primul an de la diagnostic. A fost creat un scor
prognostic ce indic evoluia posttransplant (Gratwohl et al.) [1,2,4].
TABEL 12-21. Criteriile de definire a scorului Gratwohl (EBMT) [4]
Factor
Vrsta
Donor
Faza bolii
Durata bolii
Compatibilitatea donorului
<20 ani
20-40 ani
>40 ani
Compatibil HLA
Compatibil din fratrie
Alt tip
Cronic
Accelerat
Blastic
<1 an
>1 an
Pacient brbat cu donor femeie
Alt combinaie
Scor
0
1
2
0
1
2
0
1
2
0
1
0
1
576
577
HEMOPATII MALIGNE
Tratamentul cu inhibitori de tirozinkinaz a revoluionat tratamentul pacienilor cu
LMC. Este important identificarea pacienilor ce necesit fie creterea dozei de
imatinib, fie asocierea la imatinib a altor medicamente, fie administrarea de noi
inhibitori de tirozinkinaz, prin monitorizare hematologic, citogenetic i molecular a
rspunsului i depistarea rezistenei la tratament [6,9,12].
Interferon
Interferon (IFN) 3-5 MU/m2/zi este utilizat din 1982 n tratamentul LMC, dar
importana sa s-a diminuat dup apariia imatinib i a altor inhibitori de tirozinkinaz.
Se pare c acioneaz mai bine n asociere cu citarabin (ara-C) 15 mg/m2/zi, 7 zile,
n cicluri de 28 zile, sau n doze de 10 mg/zi continuu. Aceasta se datoreaz faptului
c ara-C acioneaz asupra celulelor n faz S i se pare c este citotoxic numai pe
progenitorii leucemici, n timp IFN este toxic pe celulele Ph1+ i protejeaz celulele
stem normale, blocndu-le n faza G0-G1.
Aceast asociere pare a asigura un control mai rapid al bolii, cu un procentaj mai mare
de remisiuni hematologice complete, i o durat mai lung a remisiunilor [12].
Tratamentul convenional
Pn n 1980, hidroxiureea i busulfan au fost agenii cei mai eficace n tratamentul
pacienilor cu LMC, asigurnd un bun control al bolii (remisiuni hematologice la >70%
dintre pacieni n faza cronic a bolii), cu toxicitate minim, la un pre sczut. Aceste
tipuri de tratament nu produc remisiune citogenetic semnificativ i de aceea sunt
considerate paliative.
Tratamentul cu hidroxiuree este de preferat celui cu busulfan, datorit prelungirii duratei
fazei cronice i a supravieuirii, i a unei toxiciti mai reduse [12].
Noi terapii
Inhibitorii de farnesiltransferaz
Inhib proliferarea celulelor BCR/ABL pozitive, chiar i a celor rezistente la
imatinib, dar studiile indic rspunsuri modeste la monoterapia cu aceti ageni [9].
Homoharringtonina
Este o substan alcaloid (derivat din Cephalotaxus fortuneii), utilizat pentru prima
dat de medicii chinezi. Se administreaz n doze de 2.5 mg/m2/zi I.V. (perfuzie
continu), timp de 14 zile ca tratament de inducie, apoi 7 zile pe lun, singur sau n
asociere cu ara-C [9].
Decitabina (DAC, 5-aza-2-deoxicitidina)
Este un analog de citidin care exercit un puternic efect hipometilant asupra ADN
prin legarea covalent la ADN-metiltransferaz. Hipermetilarea ADN la nivelul
celulelor tumorale se asociaz cu progresia i agresivitatea acesteia, i a fost
semnalat la >50% dintre pacienii cu LMC. DAC. Medicamentul este n studiu, i ar
putea fi util mai ales n fazele tardive ale bolii [9].
Alte terapii
inhibitorii deacetilazei histonelor;
vaccinuri cu peptide BCR/ABL [9].
578
Apperley J. Managing the patient with chronic myeloid leukemia through and after allogeneic stem cell
transplantation. Hematology 2006, ASH Educational Programme
Deininger M. Management of early stage disease. Hematology 2005, ASH Educational Programme
Garcia-Manero G, Faderl S, OBrien S, et al. Chronic myelogenous leukemia: a review and update of
therapeutic strategies. Cancer 2003;98:437-457.
Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukemia
before allogeneic bone marrow transplantation. Lancet 1998;352:1087-1092.
Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic
myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Commitee for the Collaborative CML Prognostic
Factors Project Group. J Natl Cancer Instit 1998;90:850-858.
Hoffman R. Hematology: Basic principles and practice. New York: Elsevier, 2006:69.
Hughes T. ABL kinase inhibitor therapy for CML: baseline assessments and response monitoring,
Hematology 2005, ASH Educational Programme
Mauro M. Defining and managing imatinib resistance. Hematology 2006, ASH Educational Programme
Melo J, Goldman J. Myeloproliferative disorders. New York: Springer 2007:11-219.
579
HEMOPATII MALIGNE
10. OBrien S, Berman E, et al. NCCN Practice Guidelines in Oncology: Chronic myeloid leukemia,
v1.2008. www.nccn.org
11. O'Brien S, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib mesylate compared with interferon and low-dose
cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348;9941004.
12. Young N, Gerson S, High K. Clinical hematology. New York: Elsevier, 2006:402-417.
13. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in good risk chronic granulocytic
leukemia. Blood 1984;63:789-799.
14. Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999;34:1330-1340.
15. Simonsson B. Chronic myelogenous leukemia: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment
and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii51-ii52.
580
581
HEMOPATII MALIGNE
Aspectul fenotipic a suscitat numeroase discuii asupra celulei de origine. Cea mai
acceptat a fost ipoteza unei celule B naiv imunologic, provenind din centrul
pregerminal. Celulele leucemice B prezint o afectare major a rspunsului la
stimularea antigenic prin intermediul receptorului specific B (B-cell receptor, BCR),
care este exprimat n cantitate redus. Studii mai recente, viznd statusul mutaional al
genelor codante ale regiunii variabile a lanurilor grele de imunoglobuline (IgVH), au
permis evidenierea a 2 tipuri de celule leucemice, sugernd existena a 2 tipuri de
leucemie cu origini diferite, i cu potenial evolutiv i prognostic diferit:
I celulele neoplazice exprim la nivel membranar Ig codate de gene care nu au
suferit mutaii la nivelul genelor regiunii variabile (IgV); este posibil ca acestea s fie
celule B naive originare din zona marginal a teritoriilor limfatice (marginal zone,
MZ), surprinse de transformarea neoplazic n momentul expansiunii datorate
stimulrii antigenice T-independente. Celulele sintetizeaz anticorpi (Ac) naturali,
polispecifici, i exprim un nivel mai mare de BCR membranar, de unde, posibil, i
capacitatea de a rspunde mai bine la stimuli antigenici i capacitatea evolutiv mai
mare dect cealalt form (prognostic mai rezervat). Tirozinkinaza ZAP-70 a fost
detectat n concentraii ridicate n majoritatea acestui tip de celule leucemice.
II celulele neoplazice exprim la nivel membranar Ig codate de gene care au suferit
mutaii la nivelul genelor regiunii variabile, ca urmare a stimulrii antigenice
anterioare transformrii maligne, fapt ce sugereaz c celulele de origine au trecut
prin centrul germinativ al foliculilor limfatici secundari. Aceste celule leucemice
exprim i CD27+, marker al limfocitelor B cu memorie, i au o capacitate foarte
sczut de rspuns la stimuli antigenici, de unde i un potenial evolutiv mai sczut
(prognostic mai bun).
LLC reprezint un exemplu sugestiv de neoplazie uman care rezult, n principal, din
anomaliile reglrii apoptozei n raport cu mecanismul de proliferare celular. Totui,
celulele leucemice nu posed un defect intrinsec al apoptozei, ci primesc semnale de
cretere i activatoare din micromediu, care inhib apoptoza i favorizeaz proliferarea.
Stimulii acceseaz BCR, receptorii pentru citokine, chemokine i ali liganzi, sau
acioneaz prin contact celular direct cu celulele accesorii i cele stromale. Efectele
stimulilor de cretere care acceseaz BCR apar, n special, la celulele n care acesta i-a
pstrat capacitatea de legare a autoantigenelor i de transmitere a semnalului ctre
nucleu celulele fr mutaii n genele VH.
n LLC, studiile citogenetice clasice detecteaz anomalii cromosomiale clonale doar n
40-50% din cazurile studiate. Tehnicile de biologie molecular (FISH, Southern blot,
PCR), care nu necesit celule aflate n diviziune, pun n eviden anomalii clonale n
80% din cazuri: trisomia 12 (10-20%), deleia 13q14 (>50%), deleiile 11q22-23, deleia
17p13, i 14q+ (14q32). Anomaliile citogenetice sunt depistate rar n clona leucemic
precoce, aprnd de obicei n cursul progresiei bolii.
Depistarea anomaliilor citogenetice n celulele leucemice asociaz o semnificaie
prognostic. Anumite anomalii cromozomiale au fost asociate cu anumite manifestri
ale bolii: del(11q) se asociaz cu mas tumoral (adenopatii) mare, iar del(17p) cu
rezistena la tratament (asociind, n ansamblu, un prognostic rezervat), n timp ce
trisomia 12 i del(13q) izolat confer un prognostic favorabil. Anomaliile citogenetice
nefavorabile apar n cazurile fr mutaii ale genelor VH, iar cele favorabile n cazurile
cu mutaii ale acestora [9].
582
583
HEMOPATII MALIGNE
Anomalii citogenetice i de biologie molecular:
anomalii cromosomiale: trisomia 12, del(13q14), i 14q+ (14q32)
Analizele biochimice (nu sunt sugestive pentru boal):
creteri ale lactatdehidrogenazei (LDH), bilirubinei sau acidului uric (mai ales n
formele hipercelulare, sau post-terapeutic) [13,14,15,18].
DIAGNOSTIC POZITIV
Grupul de lucru internaional pentru studiul LLC (IWCLL) i Grupul de lucru al
National Cancer Institute (NCI) au fcut recomandri asemntoare n ceea ce privete
criteriile de diagnostic, evaluarea rspunsului terapeutic, i indicaiile terapeutice [12].
TABEL 12-22. Criteriile IWCLL i NCI pentru diagnosticul LLC
Parametru diagnostic
6
Limfocite (x10 /l)
Celule atipice (%)
Durata limfocitozei
Limfocitoza medular (%)
Stadializare
NCI
5; >1 LyB (CD19, CD20,
CD21, CD23) + CD5
<55
Nespecificat
>30
Rai modificat / Binet
IWCLL
>10 + fenotip B / implicare medular
<10 + fenotip B + implicare medular
Nespecificat
Nespecificat
>30
IWCLL
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Pentru marea majoritate a pacienilor, diagnosticul de LLC este uor de stabilit.
Problemele de diagnostic diferenial sunt legate mai mult de dificultile de clasificare a
unui numr de boli strns nrudite sau a unor variante ale bolii. Oricum, n cazurile n
care limfocitoza este <5000-10000/mm3, sau limfocitele au aspect atipic / pleiomorf,
trebuie luate n considerare alte patologii limfoproliferative [13,14,15].
TABEL 12-23 Diagnosticul diferenial al LLC
Proliferri cu celule B
LLC variant (LLC atipic, LLC/LPL)
Leucemia cu prolimfocite (LPL-B)
Leucemia cu tricholeucocite
Limfomul splenic cu limfocite viloase
LMNH leucemizate (folicular, limfoplasmocitar, cu celule din manta, monocitoid/MALT)
Proliferri cu celule T
Leucemia cu prolimfocite (LPL-T)
Sindromul Szary
Leucemia/limfom cu celule T a adultului (ATLL)
Limfocitoza cu celule mari granulare
584
Caracteristici clinico-biologice
Limfocitoz n snge i mduv
Grup de risc
Sczut
I
II
Intermediar
III
IV
Supravieuire
>120 luni
96 luni
72 luni
30 luni
Crescut
30 luni
Binet et al. (1981) prezint un sistem tristadial bazat pe numrul ariilor ganglionare
implicate (integrat cu insuficiena medular), i prezena sau absena anemiei sau
trombocitopeniei. Proporia cazurilor conform acestei stadializri este de 60%, 30%, i
respectiv 10%. Avantajele majore ale sistemului de stadializare Binet rezid n
recunoaterea formei de boal cu implicare predominant splenic, care pare a avea un
prognostic mai bun ca n stadializarea Rai, i a faptului c prezena anemiei sau
trombocitopeniei are acelai prognostic i nu necesit o ncadrare separat. Nici unul
dintre sisteme nu face ns o departajare clar ntre citopeniile de natur autoimun i
cele prin infiltrare medular, care antreneaz un prognostic mai rezervat dect primele.
TABEL 12-25. Clasificarea Binet
Stadiu
A
B
C
Caracteristici clinico-biologice
Grup de risc
3
Hb >10 g/dl, Tr >100.000/mm
Sczut
+ <3 arii ganglionare* implicate
3
Intermediar
Hb >10 g/dl, Tr >100.000/mm
+ 3 arii ganglionare implicate
3
Crescut
Hb <10 g/dl i/sau Tr <100.000/mm
(indiferent de numrul ariilor ganglionare implicate)
Supravieuire
>120 luni
61 luni
32 luni
*Ariile ganglionare cap i gt (incluznd inelul Waldayer) / axilar / inghinal / hepato-/splenomegalie clinic
Ulterior, IWCLL a propus includerea de substadii Rai n sistemul Binet (A/0, B/I+II,
C/III+IV), n ncercarea de unificare i standardizare internaional a clasificrii LLC.
585
HEMOPATII MALIGNE
Monserrat a observat c o parte dintre pacienii aflai n stadiul A au o speran de via
similar celei din populaia general (corelat cu vrsta i sexul), crend categoria
smoldering LLC (30% dintre pacieni) caracterizat prin:
Hb >13 g/dl;
limfocitoz moderat (<30.000/mm3), cu durat de dublare a limfocitelor >12 luni;
infiltraie medular non-difuz.
PROGNOSTIC
Progresele recente n nelegerea biologiei i evoluiei naturale a LLC fac ca tot mai
muli pacieni s fie diagnosticai n stadii asimptomatice i la vrste tinere, ducnd
astfel la prelungirea duratei de supravieuire. n paralel, au fost realizate studii pentru a
evidenia factorii care influeneaz efectiv rspunsul terapeutic i durata acestuia, n
scopul adoptrii unei strategii terapeutice ct mai bine individualizate [1,2,3,4,18].
Analize recente au demonstrat c ncadrarea n stadializarea Rai i/sau Binet nu mai este
suficient n adoptarea deciziei terapeutice. Astfel, n grupul cu risc sczut, n care
pacienii au vrsta median la diagnostic de 64 ani i o speran de via >10 ani
(similar populaiei normale), aproximativ 25% din pacieni vor muri de boal, 40% vor
progresa spre stadii avansate, iar 50% vor necesita cel puin o linie terapeutic.
Progresele realizate n domeniul biologiei moleculare, i mai ales n studiul statusului
mutaional al genelor IgVH, a condus la evaluarea de noi factori de prognostic, i la
ncadrarea n dou grupe prognostice pe baza acestora (Tabel 5).
TABEL 12-26. Factori de prognostic nefavorabil n LLC
Factori prognostici clasici
Stadiu avansat la diagnostic (C/Binet sau III-IV/Rai)
Procent crescut de prolimfocite sau celule atipice n snge, timp de dublare a limfocitelor <12 luni
Infiltraie medular difuz (biopsie medular)
Nivel seric crescut al LDH
+
+
+
Fenotip anormal (FMC7 , CD23 , CD11b sau CD13 )
Cariotip anormal
Rspuns insuficient la tratament
Factori prognostici noi
Statusul mutaiilor genelor V ale imunoglobulinelor (VH)
+
Markeri surogat pentru statusul mutaiilor genei VH - CD38
+
- ZAP-70
- LPL
Anomalii cromosomiale
Lungimea i statusul mutaional al telomerelor
Grupe prognostice
Prognostic rezervat
Prognostic bun
586
CD38
ZAP-70
La pacienii tratai cu ageni alkilani, majoritatea infeciilor sunt bacteriene (S. aureus, S.
pneumoniae, H. influenzae, E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, mycobacterii), mai rar
fungice (Candida, Aspergillus) sau virale (Herpex simplex, Varicella zoster).
n cazul pacienilor tratai cu analogi purinici, predomin infeciile cu germeni oportuniti
(Pneumocystis, Listeria, M. tuberculosis, Nocardia, herpesvirusuri).
587
HEMOPATII MALIGNE
PRINCIPII DE TRATAMENT
Vrsta naintat a pacienilor, posibilitatea unei evoluii cronice, indolente, uneori pe
perioade suficient de lungi, ct i caracterul incurabil recunoscut al bolii sub tratamentul
convenional fac ca abstenia terapeutic cu supravegherea pacienilor (watch and
wait) s fie o atitudine larg acceptat.
Tratamentul se efectueaz n anumite condiii, principalele obiective fiind prelungirea
supravieuirii i ameliorarea calitii vieii. Decizia privind momentul iniierii
tratamentului i mai ales modalitatea terapeutic va lua n considerare perspectiva de
supravieuire i factorii de prognostic individuali. n prezent, decizia este mult mai
complex, innd seama de existena noilor medicamente disponibile, mai active, dar i
mai toxice dect tratamentele clasice.
Indicaii de instituire a tratamentului
Se recomand iniierea tratamentului ori de cte ori unul dintre urmtoarele elemente
(semnificative pentru boal activ) este prezent:
semne de insuficien medular: anemie i/sau trombopenie;
simptome generale de tip B: febr fr focar infecios, transpiraii profuze, scdere n
greutate >10%;
mas tumoral mare cu adenopatii voluminoase: splenomegalie (splin palpabil la
>6 cm sub rebord) i/sau adenopatii voluminoase (blocuri adenopatice >10 cm
diametru);
mas tumoral circulant mare, cu limfocitoz peste 250.000/mm3 ;
limfocitoz progresiv creterea numrului de limfocite cu >50% n ultimele 2 luni
sau un timp de dublare a numrului de limfocite anticipat la <6 luni.
Categorii cu risc:
stadiile III-IV Rai, prezena unor anomalii citogenetice;
anemie sau trombocitopenie autoimune rezistente la corticosteroizi;
progresia brusc a bolii (cazuri cu evoluie indolent pn n momentul respectiv).
Prezena unei hipogammaglobulinemii severe sau a unei componente monoclonale, n
absena altor criterii de activitate, nu impune iniierea tratamentului. Numrul absolut de
limfocite nu trebuie s constituie singurul factor n decizia terapeutic, el trebuie corelat
cu manifestrile clinice i cu rata de progresie a bolii [12].
Criterii de rspuns la tratament
Grupul de studiu al LLC al Institutul naional american de cancer (National Cancer
Institute, NCI) a creat un alt sistem de apreciere al rspunsului terapeutic, utilizat
predominant n SUA [12].
Rspuns complet (RC):
Toate aceste criterii trebuie s fie prezente >2 luni pentru a concluziona obinerea unui
RC; ulterior se va practica mielograma i biopsia medular pentru confirmarea
rspunsului. Mduva trebuie s fie normal, conform vrstei, cu limfocite <30% din
celulele nucleate i noduli limfoizi abseni. n caz de mduv hipocelular, examinarea
se va repeta dup 4 sptmni.
588
589
HEMOPATII MALIGNE
Cladribina (2-cloro-deoxiadenozin, 2-CdA) poate obine 4% RC i 40% RP la
pacienii refractari sau reevoluai dup terapiile anterioare, i pn la 85% rspunsuri
la pacienii netratai n prealabil. Studiile comparative ntre cladribin i clorambucil
+ prednison, n prim intenie terapeutic, au evideniat o superioritate evident din
punct de vedere a rspunsului terapeutic (rata RC de 47% vs. 12%), dar fr
ameliorarea supravieuirii (78% vs. 82% la 48 luni). Ca i pentru pentostatin,
asocierea cu un agent alkilant, pentru ameliorarea rspunsurilor (mai ales la cei care
reevolueaz), rmne nc n studiu [21,22,23,24].
TABEL 12-27. Monoterapia n LLC
2
Clorambucil
P.O.
P.O.
P.O.
P.O.
P.O.
zilele 1-28(1-56)
zilele 1-7
zilele 1,15
zilele 1-5
zilele 1-7
sau
sau
sau
Ciclofosfamid
P.O.
I.V.
P.O.
zilele 1-21
ziua 1
zilele 1-7
sau
I.V.
I.V.
P.O.
ziua 1
ziua 1
zilele 1-7
sau
Fludarabin
25 mg/m2/zi
I.V.
30 mg/m2/zi
I.V.
Se repet la fiecare 4 sptmni (minim 6-8 cicluri).
zilele 1-5
zilele 1-3
sau
I.V.
Pentostatin
4 mg/m2
Se repet la fiecare 2-4 sptmni (10-12 cicluri).
ziua 1
Cladribin
0.1 mg/kg/zi
I.V. / S.C.
Se repet la fiecare 4 sptmni (4-6 cicluri).
zilele 1-7
1-3 mg/kg/zi
20 mg/kg
Prednison
40-60 mg/zi
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
2
Vincristin
1 mg/m
Vinblastin
10 mg
Prednison
40-60 mg/zi
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
Polichimioterapia
Asocierea mai multor citostatice citotoxice, n diferite combinaii, a fost indicat n
formele mai avansate, cu un prognostic mai rezervat.
Una din combinaiile larg utilizate este COP (ciclofosfamid, vincristin, prednison)
care a antrenat rspunsuri n proporie de 44-82% din cazuri. Totui, compararea
acestei asocieri cu clorambucil plus prednison nu a evideniat nici un avantaj n
termenii procentului de rspunsuri sau ai supravieuirii.
Protocolul CHOP a determinat un procent mai mare de rspunsuri, cu o durat de
supravieuire mai lung.
Alte protocoale utilizate: M2 (vincristin, BCNU, ciclofosfamid, melfalan, prednison),
CMP (ciclofosfamid, melfalan, prednison), CAP (ciclofosfamid, adriamicin,
prednison), POACH (ciclofosfamid, adriamicin, ara-C, vincristin, prednison).
590
P.O. / I.V.
I.V.
P.O.
zilele 1-5
ziua 1
zilele 1-5
CHOP
2
Ciclofosfamid
750 mg/m
2
Doxorubicin
25 mg/m
2
Vincristin
1.4 mg/m
2
Prednison
60 mg/m
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V.
P.O.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
zilele 1-5
CAP
2
Ciclofosfamid
750 mg/m
2
Doxorubicin
50 mg/m
2
Prednison
60 mg/m
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
I.V.
I.V.
P.O.
ziua 1
ziua1
zilele 1-5
POACH
Prednison
100 mg/zi
2
Vincristin
2 mg/m
2
Citarabin
25 mg/m x 2/zi
2
Ciclofosfamid
500 mg/m
2
Doxorubicin
15 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
FC I.V.
Fludarabin
P.O.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
25 mg/m /zi
I.V.
2
I.V.
30 mg/m /zi
2
I.V.
Ciclofosfamid
200-350 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni (minim 6-8 cicluri).
FC oral
2
Fludarabin
24 mg/m /zi
P.O.
2
I.V.
Ciclofosfamid
150 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni (minim 6-8 cicluri).
zilele 1-7
ziua 1
zilele 1-5
ziua 1
zilele 1,8,15
zilele 1-4
zilele 1-3
zilele 1-3
sau
zilele 1-5
zilele 1-5
591
HEMOPATII MALIGNE
FCM
2
Fludarabin
25 mg/m /zi
2
Ciclofosfamid
200 mg/m
2
Mitoxantron
6 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-3
zilele 1-3
ziua 1
PCP
2
Pentostatin
2 mg/m
I.V.
2
Clorambucil
30 mg/m
P.O.
Prednison
80 mg/zi
P.O.
Se repet la fiecare 2 sptmni (18-36 cicluri).
ziua 1
ziua 1
zilele 1-5
CC
2
Cladribin
4 mg/m /zi
2
Ciclofosfamid
200-350 mg/m
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
zilele 1-3
zilele 1-3
I.V.
I.V.
592
zilele 1-4
ziua 1
FCR
2
Fludarabin
25 mg/m /zi
I.V.
2
I.V.
Ciclofosfamid
250 mg/m /zi
2
I.V.
Rituximab
375 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni (minim 6-8 cicluri).
zilele 1-3
zilele 1-3
ziua 1
FA
2
Fludarabin
25 mg/m /zi
2
Alemtuzumab
30 mg/m /zi
Se repet la fiecare 4 sptmni.
zilele 1-4
zilele 1-3
I.V.
I.V. (perfuzie 2h) / S.C.
Imunoterapia activ:
dezvoltarea de vaccinuri specifice;
utilizarea de celule T stimulate i activate (n studiu);
transplantul de celule stem.
593
HEMOPATII MALIGNE
Noile tendine terapeutice
Flavopiridol inhibitor puternic al kinazelor ciclin-dependente (n special
proteinkinaza C), putnd bloca producia factorului de cretere al fibroblastelor
(FGF), citokin cu rol important n patogenia LLC prin intermediul stimulrii
expresiei Bcl-2 (protector mpotriva apoptozei).
Bryostatin produs natural derivat din Bugula neritina, inhibitor al proteinkinazei C.
UCN-01 derivat hidroxilat de staurosporin, puternic inhibitor al proteinkinazei C
i inductor al apoptozei.
Transplantul medular sau de celule stem:
Transplantul de celule sue reprezint o alternativ terapeutic la pacienii cu prognostic
rezervat: rspuns terapeutic insuficient sau reevoluie dup terapia cu analogi purinici
(la <12 luni) sau combinaii chimioterapice (la <24 luni), deleii 17p. Anterior trebuie
evaluate durata evoluiei de la diagnostic, numrul de linii terapeutice anterioare,
chimiosensibilitatea, vrsta, comorbiditile, i se va lua n discuie alegerea auto- sau
alotransplantului, existena unui donor potenial i dorina pacientului [34,35,36,37].
Alotransplantul de celule stem a fost utilizat la pacieni <50 ani (dup pregtire cu
ciclofosfamid i iradiere corporal total), cu rezultate bune (inclusiv remisiuni
complete moleculare), dar complicarea cu reacii gref-contra-gazd acute/cronice, i
morbiditatea i mortalitatea precoce crescute (46%) pot deprecia prognosticul.
Existena reaciei gref-contra-leucemie i confer un avantaj fa de autogref,
fenomenul putnd fi potenat prin injectarea periodic, postgref, de limfocite de la
donor. Utilizarea tehnicilor recente de condiionare non-mieloablative a permis
aplicarea grefei la vrste mai naintate.
Autogrefa de celule stem medulare sau din sngele periferic poate constitui o opiune
terapeutic la pacienii vrstnici sau la cei mai tineri, dar fr rude compatibile HLA
i rezisteni la tratamentele uzuale. S-au obinut RP i RC cu o durat variabil, dar
exist un risc crescut de contaminare a grefonului cu celule leucemice.
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul A (0)
abstenie terapeutic i consult periodic la 3-6 luni (watch and wait);
monoterapia poate fi iniiat n cazul creterii limfocitelor >80.000-120.000/mm3;
se poate avea n vedere, ca opiune, administrarea unui protocol de tip FC sau FCR,
dac se evideniaz prezena a 2-4 dintre factorii (noi) de prognostic nefavorabil.
Stadiul B (I, II)
Factori de risc abseni
abstenie terapeutic i consult periodic la 2-4 luni;
tratamentul se iniiaz n caz de progresie tumoral solid sau circulant (n condiii
similare cu stadiul A).
Factori de risc prezeni
monoterapie cu clorambucil sau ciclofosfamid iradiere splenic la cei cu
splenomegalie simptomatic;
eec polichimioterapie sau analogi nucleozidici (fludarabin, pentostatin, 2-CdA).
594
Pacieni cu stare general bun (ECOG PS 0-2) i funcie renal normal protocol FC/
FCR/ FCM;
Pacieni cu stare general alterat (ECOG PS 3-4) i funcie renal depreciat
fludarabin (30 mg/m2/zi zilele 1,3,5), asociind ulterior tratament cu eritropoietin;
Pacieni cu deleii 17p sau mutaii p53 protocoale cu alemtuzumab (exist frecvent
rezisten la fludarabin sau FC);
Pacieni care asociaz anemie hemolitic protocol R-CHOP;
Pacieni cu vrste avansate i/sau comorbiditi majore clorambucil, ciclofosfamid (rol
mai mult paliativ).
Prima linie de chimioterapie se va putea repeta dac recidiva sau progresia bolii
survine la interval >12 luni dup terapia iniial (V,D).
Dac recidiva apare la interval <12 luni sau dac LLC nu rspunde la prima linie de
tratament, sunt recomandate urmtoarele opiuni:
- fludarabina singur sau asociaia fludarabin+ciclofosfamid (FC) dup clorambucil;
- asociaii de fludarabin cu ciclofosfamid (FC) i/sau mitoxantron (FCM) +/- rituximab
la pacienii refractari la fludarabin;
- anticorpi monoclonali (alemtuzumab) la pacienii refractari la chimioterapie;
- terapia high-dose urmat de transplant de mduv autolog sau alogenic (n studiu).
Transplantul alogenic de celule stem reprezint singura terapie curativ indicat la
pacienii cu risc crescut (deleia 17p) sau cu boal refractar [37].
Terapii complementare
Splenectomia
Este rar utilizat n LLC, putnd fi indicat n caz de:
hipersplenism cu citopenii rezistente la corticoterapie i chimioterapie;
anemie hemolitic i/sau trombocitopenie autoimun rezistente la corticoterapie;
splenomegalie tumoral, simptomatic.
595
HEMOPATII MALIGNE
Radioterapia
Indicaiile RT sunt relativ restrnse:
iradiere splenic ca alternativ pentru splenectomie, cu diminuarea dimensiunilor
splinei i ameliorarea tabloului hematologic la 63-78% pacieni;
iradierea ariilor limfatice voluminoase la pacienii rezisteni la chimioterapie;
iradiere corporal total n cadrul protocolului de condiionare a grefei.
Tratamentul simptomatic i al complicaiilor
Infecii
Se administreaz:
profilactic gamaglobuline polivalente 400 mg/kg I.V. odat la 3-4 sptmni
curativ antibioterapie
Anemia hemolitic autoimun (AHAI)
n cazul n care AHAI se datoreaz fludarabinei, se va renuna la orice tratament ulterior
cu derivai purinici. n general, se recomand evitarea curelor cu fludarabin, i se va
recurge la terapie de tip CHOP-R sau asociind alemtuzumab.
Tratamentul AHAI se face n paliere, n funcie de rspunsul la treapta anterioar:
tratament standard: prednisolon 1mg/kg/zi, 10-14 zile, cu reducere treptat a dozei n
urmtoarele 3 luni;
lipsa de rspuns la prednisolon, sau LLC n stadiu avansat (ce implic i infiltrare
medular): ageni citostatici (clorambucil, ciclofosfamid, azatioprin);
eec: imunoglobuline I.V. 0.4 g/kg/zi, 5 zile, eventual repetare la 3-4 sptmni;
eec: splenectomie, iradiere splenic, danazol, plasmaferez;
eec: ciclosporin A 5-10 mg/kg/zi, cu scdere treptat pn la doza de ntreinere (3
mg/kg/zi).
Trombocitopenia autoimun
Formele asimptomatice trebuie tratate doar cnd Tr <30.000/mm3, i vor fi internate
doar cazurile cu hemoragii mucoase sau alte hemoragii severe. Atitudinea terapeutic
este similar cu cea din AHAI:
tratament standard: Prednisolon 1 mg/kg/zi;
eec: imunglobuline I.V.;
derivai de Vinca (vincristin 1 mg/sptmn x 6, vinblastin 10 mg/sptmn x 6);
eec: splenectomia poate fi mai eficace dect n AHAI;
hemoragii severe, cu risc vital: metilprednisolon 1 g/zi x 3, ulterior transfuzie de
concentrat plachetar acid tranexamic.
Hipersplenism
splenectomie, sub profilaxia infeciei cu pneumococ (vaccin antipneumococic).
Hiperuricemie
hidratare minim 1.500-2.000 ml/zi;
eventual alcalinizarea urinilor cu soluie bicarbonatat;
allopurinol 100-300 mg/zi.
596
Johnston JB. Chronic lymphoid leukemia. In: Wintrobes Clinical Hematology. 10th ed. Philadelphia:
Williams & Wilkins 1999:2405-2427
Farcet JP. Leucmie lymphoide chronique a cellules B. In: LHmatologie de Bernard Dreyfus. Paris:
Flammarion Mdecine-Sciences, 1992:974-983
Rai KR, Kipps TJ, Dall-Favera R. Chronic lymphocytic leukemia. Hematology ASH 1998:313-319.
Keating M. Chronic leukemia. Hematol/Oncol Clin N Am 1990;4(2).
Dighiero G. Unsolved issues in CLL biology and management of leukemia. Blood 2003, 17:2385-2391
Dighiero G. CLL biology and prognosis. Hematology ASH 2005: 278-284.
Stevenson FK, Caligaris-Cappio F. Chronic lymphocytic leukemia: revelations from the B-cell receptor.
Blood 2004: 4389-4395.
Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Chronic lymphocytic leukemia: mechanism of disease. N Engl J Med
2005;352:804-815.
Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic
leukemia. N Engl J Med 2000;343:1910-16.
Rassenti LZ, Huynh L, Toy TL, et al. ZAP-70 compared with immunoglobulin heavy-chain gene
mutation status as a predictor of disease progression in chronic lymphatic leukemia. N Engl J Med
2004;352:893-901
Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. IgV gene mutations and CD38 expression as novel prognostic
indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999:94(6):1840-7.
Cheson BD, Bennet JM, Grever M, et al. National Cancer Institute Sponsored Working Group
Guidelines for chonic lymphocytic leukemia: Revised Guidelines for Diagnosis and Treatment. Blood
1996;87(12):4990-7.
Faguet GB. Chronic lymphocytic leukemia: an updated review. J Clin Oncol 1994;12(9):1974-1990.
OBrien S, del Giglio A, Keating M. Advances in the biology and treatment of B-cell chronic
lymphocytic leukemia. Blood 1995;85(2):307-318.
Dighiero G, Binet JL. Chronic lymphocytic leukemia. Hematol Cell Ther 1996;38:S41-S61.
Rai KR, Sawitski A, Cronkite EP, et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;
46:219-34.
Binet JL, Auquier A, Dighiero G et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia
derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48:198-204.
Cheson BD. Chronic lymphoid leukemias. 2nd ed. Philadelphia: Marcel Dekker 2001.
Keatink MJ, McLaughlin P, Plunkett W, et al. Fludarabine present status and future developments in
chronic lymphocytic leukemia and lymphoma. Ann Oncol 1994;5(suppl.2):S79-S83.
Plunkett W, Gandhi V, Huang P, et al. Fludarabine: pharmacokinetics, mechanisms of action, and
rationales for combination therapies. Semin Oncol 1993;20:2-12
Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy
for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1750-1757.
Leporrier M, Chevret S, Cazin B, et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938
previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2001;98:2319-2325.
Montillo M, Tedeschi A, OBrien S, et al. Phase II study of cladribine and cyclophosphamide in patients
with chronic lymphocytic leukemia and prolymphocytic leukemia. Cancer 2003;97:114-120.
OBrien S, Kantarjian H, Cortes J, et al. Results of the fludarabine and cyclophosphamide combination
regimen in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2001;19:1414-1420.
Hallek M, Schmitt B, Wilhelm M, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide for the treatment of chronic
lymphocytic leukemia: results of a phase II study (CLL2 protocol) of the German CLL Study Group
(GCLLSG). Br J Haematol 2001;114:342-348
Bosch F, Ferrer A, Lopez-Guillermo A, et al. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the
treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2002;119:976-984
Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. N
Engl J Med 1998;338:1508-14
597
HEMOPATII MALIGNE
28. Huhn D, von Schilling C, Wilhelm M, et al. Rituximab therapy of patients with B-cell chronic
lymphocytic leukemia. Blood 2001;98:1326-1331
29. Schulz H, Klein SH, Rehwald U, et al. Phase II study of a combined immunochemotherapy using
rituximab and fludarabine in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100:3115-3120
30. Byrd JC, Rai K, Peterson BL, et al. Addition of rituximab to fludarabine may prolong progression-free
survival and overall survival in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: an
updated retrospective comparative analysis of CALGB 9712 and CALGB 9011. Blood 2005;105:49-53.
31. Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have
failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002;99:3554-3561
32. Kennedy B, Rawstron A, Carter C, et al. Campath-1H and fludarabine in combination are highly active in
refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;99:2245-2247.
33. Khouri I, Champlin R. Allogeneic bone marrow transplantation in chronic lymphocytic leukemia. Ann
Intern Med 1996;125:780-787
34. Pavletic ZS, Arrowsmith ER, Bierman PJ, et al. Outcome of allogeneic stem cell transplantation for B cell
chronic lymphocytic leukemia. Bone Marr Transpl 2000;25:717-722
35. Dreger P, von Neuhoff N, Kuse R, et al. Early stem cell transplantation for chronic lymphocytic
leukaemia: a chance for cure? Br J Cancer 1998;77:2291-2297
36. Dreger P, Stilgenbauer S, Benner A, et al. The prognostic impact of autologous stem cell transplantation
in patients with chronic lymphocytic leukemia: a risk-matched analysis based on the VH gene mutational
status. Blood 2004;103:2850-2858.
37. Halek M. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18 (suppl.2):ii49-ii50.
598
Boala Hodgkin
Boala Hodgkin
Boala Hodgkin (BH) este o afeciune tumoral malign a esutului limfoid (entitate
distinct n cadrul limfoamelor maligne), al crei diagnostic se bazeaz pe un criteriu
strict morfologic: prezena de celule Sternberg-Reed (SR) pe fondul unui infiltrat celular
limfoid polimorf i variabil.
BH prezint, n general, un debut ganglionar unifocal. Exist ns, rar, i forme
generalizate de la debut.
Extinderea bolii se realizeaz pe cale:
limfatic (n majoritatea cazurilor), din aproape n aproape, urmnd sensul fiziologic
al fluxului limfatic;
hematogen (rar) precoce, fr a implica staiile ganglionare intermediare, ceea ce
explic frecvena atingerilor extraganglionare (40% din cazurile biopsiate au
evideniat invazie vascular) splenice (15-30%) medulare, pulmonare, hepatice,
cerebrale, cutanate, digestive care trebuie difereniate de leziunile viscerale datorate
extensiei de la ganglionii de vecintate.
Cele dou modaliti de extensie pot coexista chiar i n cazurile cu forme localizate.
EPIDEMIOLOGIE
Incidena bolii n Europa i America de Nord (constant n ultimii 20 de ani) este de
aproximativ 2-3 cazuri la 100.000 locuitori pe an, n timp ce mortalitatea prin BH a
sczut de la 2 la circa 0,5 la 100.000 locuitori pe an (datorit progreselor realizate n
strategia terapeutic).
Boala predomin la brbai (B/F 2:1); poate surveni la orice vrst, dar prezint o
distribuie predominant bimodal (creterea frecvenei de la pubertate, cu un maximum
ctre 30 de ani, i o nou cretere dup vrsta de 50 de ani).
ETIOLOGIE
Anchetele epidemiologice nu au permis reinerea cu certitudine a unui factor etiologic
genetic sau de mediu. Dei studii recente au evideniat prezena genomului viral n
celulele tumorale la 20-30% dintre pacienii investigai, pn n prezent nu se poate
confirma implicarea virusului Epstein-Barr n etiologia bolii.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Adenopatii superficiale (80% din cazuri) cervicale (localizarea cea mai frecvent la
debut, 70% din cazuri), supraclaviculare, axilare sau inghinale (10% din cazuri)
sunt asimetrice, de talie inegal, consisten ferm, nedureroase i necompresive, dei
uneori pot crete rapid n volum, asociind fenomene inflamatorii i compresive local.
Adenopatii mediastinale descoperite la un examen radiologic toracic sistematic
(10%) aspect de opaciti policiclice, asimetrice n mediastinul antero-superior;
uneori (mai ales n BH cu scleroz nodular) mas ganglionar voluminoas (definit
ca un raport > 0,33 ntre diametrul transversal maxim al tumorii i diametrul
transvers al toracelui la nivelul D5-D6).
Apariia durerii ntr-un teritoriu ganglionar dup ingestia de alcool este sugestiv.
599
HEMOPATII MALIGNE
Splenomegalie splina poate fi implicat (i fr mrirea sa de volum), mai ales n
cazul prezenei de adenopatii de ambele pri ale diafragmului, n asociere cu
simptome generale, i n tipurile cu celularitate mixt i depleie limfocitar.
Hepatomegalie implicarea hepatic precoce este rar (5-6%), i survine n acelai
context ca i n cazul splinei.
Asocierea, uneori, de semne generale considerate semne de evolutivitate (tip B):
este adesea normal, dar poate fi invadat (de proliferatul patologic) la diagnostic n 15%
din cazuri (50% din cazurile n stadiul IV), mai frecvent n cele cu mas tumoral mare i
semne de evolutivitate; se caracterizeaz prin mielofibroz i prezena de granuloame
limfocitare celule SR, i adesea nu are manifestare n sngele periferic
Examene biologice:
Examenul histopatologic:
600
Boala Hodgkin
Dintre diferitele clasificri histologice, actual se utilizeaz cea a lui Rye, modificat de
OMS n 1998 (Tabel 1) [8,9,10]. Aceast ultim clasificare a rmas valabil, dar
tendina actual este de a considera c exist dou tipuri de leziuni: unele corespunznd
bolii Hodgkin clasice sau adevratei boli Hodgkin (regrupeaz ultimele trei
subtipuri de mai jos) i formele cu predominan limfocitar (considerate limfoame
maligne non-hodgkiniene cu fenotip B).
TABEL 12-30. Clasificarea Rye (1966) i clasificarea OMS (1998) a BH
Clasificare Rye (tip) Fenotip
I
Nodular
EBV
B(100%),CD30 ,
CD15-,CD45+,EMA+/-
Origine
celular
B
B(100%),CD30-,
CD15-,EMA+/-
Difuz
II
III
CD30+,CD15+/-,
CD20+/-,EMA+/CD20-/+,CD79a-/+,
Sclero-nodular
+
+/Celularitate mixt CD30 ,CD15 ,EMA
IV
Depleie
limfocitar
CD30+,CD15+/-,
CD20-/+,EMACD30+,CD15+/-,
CD3+/-,EMA+/-,ALK+/-
+/ Probabil B
30% Probabil B
60%
+/
Probabil B
T citotoxic
Clasificare OMS
BH clasic
BH sclero-nodular
BH cu celularitate mixt
BH clasic cu depleie limfocitar (adesea
forma cu scleroz nodular bogat n
celule SR)
LMNH anaplazic cu celule mari (T/nul)
601
HEMOPATII MALIGNE
Odat ce diagnosticul este stabilit, bilanul de extensie trebuie realizat ct mai complet
pentru identificarea tuturor situsurilor tumorale iniiale, cu rol prognostic i terapeutic
[5,8,9,10].
Bilanul de extensie:
n urma acestui bilan complet se precizeaz stadiul bolii conform clasificrii anatomo-clinice.
O prim clasificare stadial s-a fcut la Rye n 1965, apoi la Ann-Arbor, n 1971, pentru
ca n 1989, la Cotswolds, s se aduc ultimele modificri (Tabel 2).
TABEL 12-31. Clasificarea stadial (anatomo-clinic) Cotswolds
Stadiul I: Implicarea unui singur grup ganglionar supra-/subdiafragmatic sau structur
limfoid (splin, timus, inel Waldayer), sau implicarea unui singur teritoriu extralimfatic (IE)
Stadiul II: Implicarea a 2 teritorii ganglionare de aceeai parte a diafragmului (cnd
ganglionii hilari sunt implicai bilateral); implicarea local, prin contiguitate, a unui singur
organ sau teritoriu extralimfatic de aceeai parte a diafragmului (IIE). Se precizeaz
numrul teritoriilor implicate (ex. II2, II3* etc.)
*
n stadiul II supradiafragmatic se disting 5 arii ganglionare: cervical drept/stng, axilar
drept/stng, mediastinale.
602
Boala Hodgkin
Stadiul III: Implicri ganglionare de ambele pri ale diafragmului (splina reprezint un
teritoriu ganglionar IIIS) cu eventuala implicare, prin contiguitate, a unui teritoriu/organ
extralimfatic (IIIE)
III1: cu atingere abdominal superioar (splin, ganglioni hilari hepatici/ celiaci/ portali)
III2: cu atingere abdominal inferioar (ganglioni para-aortici/ iliaci/ mezenterici)
Stadiul IV: Invadarea la distan a 1 organ sau esut extralimfatic, cu / fr afectare
ganglionar
Fiecare stadiu se subdivide n:
A/B: absena/prezena semnelor B
a/b: absena/prezena semnelor biologice inflamatorii (VSH, 2-globulina mult crescute)
E: desemneaz invadarea unui organ extralimfatic prin contiguitate de la un grup ganglionar de vecintate.
X: desemneaz o mas tumoral mare (cu lrgirea mediastinului >1/3 din diametrul toracic, sau cu Dmax >10 cm)
CS: stadiu clinic (Clinical Stage)
PS: stadiu anatomo-patologic (Pathological Stage) - dup laparotomie
PROGNOSTIC
Factorii de prognostic obinui prin analiza statistic multivariat a numeroase loturi de
pacieni, n diferite centre de specialitate, joac un rol important n adoptarea atitudinii
terapeutice. n funcie de prezena sau absena lor, se poate aprecia ansa de a obine i
de a menine un rspuns terapeutic, riscul de recdere, i n consecin se poate modula
protocolul terapeutic.
ntr-o prim etap s-a putut face o departajare ntre formele localizate (stadiile I-II) i
cele avansate (stadiile III-IV), de care depind principalii factori de prognostic.
Pentru stadiile I-II, parametrii cu rol prognostic negativ semnificativ statistic sunt:
vrsta pacienilor > 50 ani;
numrul de arii ganglionare implicate 3;
implicare extralimfatic prezent;
VSH > 50 mm/1h;
masa tumoral mare;
semnele B prezente (diametru tumoral 10 cm sau raport mediastin/torace < 0.33).
n funcie de aceti factori formele localizate se mpart n: forme cu prognostic favorabil
(stadiul I sau II fr factori de risc) sau cu prognostic negativ (stadiul I sau II cu factori
de risc prezeni)
Pentru formele extinse (stadiile III-IV) parametrii cu valoare prognostic independent
demonstrat sunt:
albumin < 4.0 g/dl
hemoglobin < 10.5 g/dl
sex masculin
vrst 45 ani
stadiul IV la diagnostic
leucocitoz (GA 15.000/mm3)
limfopenie (limfocite < 600/mm3 sau < 8%)
Pe baza acestor factori de prognostic s-a stabilit un Indice Prognostic Internaional (IPI)
notat de la 0 la 7. n funcie de IPI, i n contextul tratamentelor de prim linie utilizate
n mod curent, formele extinse (avansate) se mpart n: forme cu prognostic favorabil
(IPI = 0-3, DFS la 5 ani de 60-80%) i cu prognostic rezervat (IPI = 4-7, DFS la 5 ani de
42-51%) [11].
603
HEMOPATII MALIGNE
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul bolii Hodgkin a evoluat n mod constant, mai ales n cursul anilor 60-70
cnd au fost introduse protocoalele polichimioterapice deja consacrate, astfel nct, n
prezent, aproximativ 70-80% dintre pacieni pot fi vindecai. Pentru majoritatea stadiilor
exist posibilitatea de alegere ntre diferite atitudini terapeutice, care trebuie s in cont
de volumul tumoral, doza terapeutic optim i rezistena primar a celulelor tumorale
(handicap major pentru orice asociere citotoxic).
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) reprezint tratamentul de elecie pentru formele localizate i ca
terapie de reducerea rapid a maselor tumorale compresive. Poate vindeca majoritatea
cazurilor n stadiul I i II, i numeroase echipe continu s-o foloseasc n cazurile cu
prognostic favorabil, dar exist tendina de a i se restrnge indicaiile.
Este necesar s se foloseasc aparate cu energii nalte, n special acceleratoarele liniare
cu fotoni de 10-25 MeV, ce pot garanta calitate balistic, securitate i protecie.
Se pot utiliza mai multe modaliti de administrare:
iradierea strict a ganglionilor implicai (involved fields);
iradiere extins (extended fields) includerea n acelai cmp a ariilor ganglionare
atinse i a zonelor adiacente (innd cont de modul de extindere a bolii):
doze totale (DT) 40 Gy, n fracionare convenional.
DT 30-36 Gy cnd masa tumoral nu este important, 36-40 Gy pentru tumori mari, i 2530 Gy n asociere cu chimioterapia.
604
Boala Hodgkin
Protocoalele de tip VBM (vinblastin, bleomicin, metotrexat) sau EBVP (epirubicin,
bleomicin, vinblastin, prednison), mai recente, sunt mai bine tolerate att pe termen
scurt, ct i la distan.
TABEL 12-32. Protocoale de chimioterapie uzuale n tratamentul bolii Hodgkin
MOPP*
Mecloretamin
Vincristin
Procarbazin
Prednison
6 mg/m
2
1.4 mg/m
2
100 mg/m
2
40 mg/m
I.V.
I.V.
P.O.
P.O.
zilele 1,8
zilele 1,8
zilele 1-14
zilele 1-14
COPP*
Ciclofosfamid
Vincristin
Procarbazin
Prednison
650 mg/m
2
1.4 mg/m
2
100 mg/m
2
40 mg/m
I.V.
I.V.
P.O.
P.O.
zilele 1,8
zilele 1,8
zilele 1-14
zilele 1-14
ClVPP*
Clorambucil
Vinblastin
Procarbazin
Prednison
650 mg/m
2
6 mg/m
2
100 mg/m
2
40 mg/m
I.V.
I.V.
P.O.
P.O.
zilele 1,8
zilele 1,8
zilele 1-14
zilele 1-14
VBM*
Vinblastin
Bleomicin
Metotrexat
6 mg/m
2
10 mg/m
2
30 mg/m
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1,8
zilele 1,8
zilele 1,8
ABVD*
Doxorubicin
Bleomicin
Vinblastin
Dacarbazin
25 mg/m
2
35 mg/m
10 mg
2
6 mg/m
2
375 mg/m
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1,15
ziua 1
zilele 1,15
zilele 1,15
zilele 1,15
MOPP/ABV (hibrid)*
Mecloretamin
Vincristin
Procarbazin
Prednison
Doxorubicin
Bleomicin
Vinblastin
6 mg/m
2
1.4 mg/m
2
100 mg/m
2
40 mg/m
2
35 mg/m
10 mg
2
6 mg/m
I.V.
I.V.
P.O.
P.O.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1,8
zilele 1,8
zilele 1-7
zilele 1-14
ziua 8
ziua 8
ziua 8
605
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-33. Indicaiile tratamentului combinat (radio-chimioterapie)
Stadiile precoce
- n cazurile n care RT nu poate fi, sau nu ar trebui administrat, n doza optim tumoricid sau pe
cmpurile corespunztoare
- Dac diagnosticul sau informaiile de stadializare sunt inadecvate
- Dac, potrivit datelor din literatur, RT singur ar da rezultate pozitive n ceea ce privete durata
de supravieuire fr recderi la < 50% dintre pacieni
- Dac pacienii prezint factori de prognostic negativ (ex. mas tumoral voluminoas)
Stadiile avansate
- Dac boala este limitat la teritorii ganglionare
- Dac pacientul se prezint la debut cu mas tumoral voluminoas
- Dac,dup chimioterapie persist o mas tumoral rezidual
- Dac boala recade n teritoriile neiradiate anterior
STRATEGIE TERAPEUTIC
Alegerea terapiei se bazeaz n principal pe stadiul anatomo-clinic i factorii de
prognostic (Tabel 5).
Formele localizate (stadiile I-II)
Formele cu prognostic favorabil (fr factori de risc)
Tratamentul clasic l-a reprezentat radioterapia (RT) iradiere ganglionar subtotal
(DT 40-44 Gy pe ariile implicate i 35 Gy pe restul), cu rspuns favorabil n 85-90% din
cazuri i supravieuire fr recderi la 10 ani de 70-80%. Totui, mortalitatea tardiv
prin tumori solide (cancere de sn, bronho-pulmonare, gastro-intestinale) sau prin
afectare cardiovascular a determinat reorientarea opiunilor terapeutice.
Tendina actual este de a reduce volumul i doza de iradiere, asociind chimioterapia
(CHT), sau sau utilizarea exclusiv a CHT [12-17]:
ABVD x 4-6
ABVD x 2 + iradiere limitat (DT 20-30 Gy)
Formele cu prognostic nefavorabil (cu factori de risc)
Din punct de vedere istoric tratamentul clasic a fost reprezentat de RT.
Rata recderilor la 5 ani dup RT singur a fost evaluat la 30%, ceea ce a orientat rapid
i indiscutabil spre o terapie combinat. S-au realizat numeroase studii clinice,
analiznd diferite combinaii [12-14,18-21]:
ABVD x 4-6
ABVD x 4 + iradiere limitat (30 Gy 6 Gy pe leziunile reziduale)
Formele cu tumor mediastinal mare sau cu extensie extraganglionar
4-6 cure de chimioterapie (MOPP, ABVD sau MOPP/ABV) urmate de iradierea n
manta (DT 40-44 Gy).
asocieri de 2 cure BEACOPP escaladat + 2 cure ABVD cu RT, sau 6 cure ABVD cu
RT (n studiu).
Formele cu predominan limfocitar, tipul nodular
iradiere limitat (pe zonele afectate)
606
Boala Hodgkin
Formele localizate laterocervical sau epitrohlear
iradiere limitat
Formele mediastinale unice
iradiere n manta
TABEL 12-34. Noi regimuri terapeutice
Stanford V
Doxorubicin
Vinblastin
Mecloretamin
Vincristin
Bleomicin
Etoposid
Prednison
25 mg/m
2
6 mg/m
2
6 mg/m
2
1.4 mg/m
2
5 mg/m
2
60 mg/m
2
40 mg/m
BEACOPP*
Bleomicin
Etoposid
Doxorubicin
Ciclofosfamid
Vincristin
Procarbazin
Prednison
10 mg/m
2
100 mg/m
2
25 mg/m
2
650 mg/m
2
1.4 mg/m
2
100 mg/m
2
40 mg/m
BEACOPP (intensificat)*
Bleomicin
Etoposid
Doxorubicin
Ciclofosfamid
Vincristin
Procarbazin
Prednison
10 mg/m
2
200 mg/m
2
35 mg/m
2
1200 mg/m
2
1.4 mg/m
2
100 mg/m
2
40 mg/m
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
P.O.
zilele 1,15,29,43,57,71
zilele 1,15,29,43,57,71
zilele 1,29,57
zilele 8,22,36,50,64,78
zilele 8,22,36,50,64,78
zilele 15,43,71
zilele 1-72
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
P.O.
P.O.
ziua 8
zilele 1-3
ziua 1
ziua 1
ziua 8
zilele 1-7
zilele 1-14
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
P.O.
P.O.
ziua 8
zilele 1-3
ziua 1
ziua 1
ziua 8
zilele 1-7
zilele 1-14
607
HEMOPATII MALIGNE
Formele cu prognostic nefavorabil (IPI 4-7)
Iniial s-au utilizat curele de tip MOPP, urmate de ABVD, iar ulterior, n ncercarea de a
potena efectul terapeutic s-au utilizat curele alternative MOPP/ABVD, curele hibrid
MOPP/ABV i protocoale mai intensive, de tip BEACOPP, BEACOPP intensificat i
Stanford V.
Nu a fost stabilit nc oportunitatea utilizrii intensificrii precoce i autogrefei de
celule sue hematopoietice, care par mai indicate n caz de recdere.
Asocierea RT n aceste forme rmne controversat, deoarece nu pare a aduce un
avantaj n supravieuire, putnd n schimb crete riscul leucemiilor secundare i mai ales
al infertilitii. Iradierea (DT 20 Gy pe teritoriile implicate iniial) poate fi util la
pacienii cu rspuns parial la CHT [22-24].
Atitudinea terapeutic recomandat la momentul actual pentru aceste cazuri este:
ABVD x 6-8 iradiere limitat (30 Gy 6 Gy n caz de leziuni voluminoase)
BEACOPP x 6-8
BEACOPP intensificat x 6-8
Atitudine practic
Se administreaz CHT (4-6 x ABVD sau 4 x BEACOPP / BEACOPP intensificat)
n caz de remisiune complet sau remisiune complet incert se pot administra nc
2-4 cure de CHT, se poate sista tratamentul, sau se practic iradierea teritoriilor
atinse iniial (DT 15-25 Gy, sau 36 Gy pentru o mas tumoral iniial > 10 cm)
n caz de remisiune parial (reducerea masei tumorale > 50%) se practic iradierea
maselor reziduale (DT 36-40 Gy)
n caz de rspuns terapeutic < 50% sau reevoluie se consider eec
La 3 luni de la terminarea tratamentului se va realiza un nou bilan de evaluare a
rspunsului terapeutic:
rspuns complet/rspuns complet incert, sau rspuns parial: supraveghere cu reluarea
imediat a CHT n caz de reevoluie/restadializare, ca n cazurile rezistente sau reevoluate
eec terapeutic: rebiopsiere, restadializare examen citogenetic, i terapie de linia a doua
Pacienii care reevolueaz dup un tratament de prim linie care a inclus RT extins
au prognostic bun. Terapia combinat antreneaz o supravieuire fr recdere la 10
ani de 57-81% i o supravieuire global de 57-89% [25,26].
608
Boala Hodgkin
Pentru pacienii care reevolueaz dup utilizarea CHT ca tratament de prim linie,
principalul factor prognostic este intervalul pn la recdere. Pacienii care
reevolueaz tardiv (la > 1 an de la obinerea remisiunii) au o supravieuire de lung
durat cu terapia de salvare (22-71%), n timp ce pacienii care reevolueaz precoce
au o supravieuire de 11-46%.
TABEL 12-35. Protocoale chimioterapice utilizate n cazul recidivei BH
MIME
2
Metil-GAG
500 mg/m
2
Ifosfamid
1000 mg/m
2
Metotrexat
30 mg/m
2
Etoposid
100 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1,14
zilele 1-5
zilele 3
zilele 1-3
CEM
2
CCNU (Lomustin)
100 mg/m
2
Etoposid
100 mg/m
2
Metotrexat
30 mg/m
Se repet la fiecare 6 sptmni.
P.O.
I.V.
P.O.
ziua 1
zilele 1-5
zilele 1,8,21,28
P.O.
P.O.
I.V.
P.O.
P.O.
ziua 1
zilele 1-5
zilele 1,22
zilele 1-8
zilele 9-26
I.V.
I.V.
I.V.
ziua 1
ziua 2
zilele 1-4
CEVD
CCNU (Lomustin)
Etoposid
Vindesin
Dexametazon
80 mg/m2
120 mg/m2
3 mg/m2
3 mg/m2
1.5 mg/m2
RT exclusiv iniial:
HEMOPATII MALIGNE
Autogrefa de celule sue hematopoietice periferice sau medulare este standardul
terapeutic actual pentru pacienii tineri care reevolueaz precoce sau sunt rezisteni la
tratamentul de prim linie. 20-50% dintre pacienii cu recdere chimiosensibil vor fi
vindecai prin acest abord terapeutic.
Schemele terapeutice pre-gref care au scopul de a reduce la minim masa tumoral i
a permite recoltarea de celule sue nregistreaz mari variaii geografice:
8 mg x 3
2
60 mg/m
2
250 mg/m
2
100 mg/m x 2
2
20 mg/m
ESHAP
Etoposid
Metiprednisolon
Citarabin
Cisplatin
40 mg/m
2
250-500 mg/m
2
2 g/m
2
25 mg/m
GDP
Gemcitabin
Dexametazon
Cisplatin
1000 mg/m
40 mg
2
75 mg/m
GVD
Gemcitabin
Vinorelbin
Doxorubicin liposomal
1000 mg/m
2
20 mg/m
2
15 mg/m
P.O.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-10
ziua 2
zilele 4-7
zilele 4-7
ziua 3
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-4
zilele 1-5
ziua 5
zilele 1-4
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1,8
zilele 1-4
ziua 1
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1,8
zilele 1,8
zilele 1,8
610
Boala Hodgkin
Imunoterapia
i n BH, la fel ca n cazul altor limfoproliferri LLC, LMNH cercetarea s-a orientat
spre utilizarea de anticorpi monoclonali, concentrndu-se asupra a 2 structuri antigenice
de pe suprafaa celulei tumorale: CD20 i CD30 [14,27-29].
Au fost creai i utilizai deja n studii clinice 2 anticorpi monoclonali anti-CD30
SGN-30 (umanizat) i MDX-060 (complet uman), care antreneaz citotoxicitate
dependent de complement i dependent de anticorp.
Rituximab (anti-CD20) n 4 doze sptmnale de 375 mg/m2 s-a dovedit util n
tratarea formelor nodulare din tipul cu predominan limfocitar (RR = 100%). n
formele clasice de boal, administrarea a pn la 6 doze sptmnale a antrenat un
rspuns obiectiv doar la 22% din pacieni, pe o durat median de 8 luni.
O variant a imunoterapiei este radio-imunoterapia, care utilizeaz anticorpi
monoclonali (anti-feritin, anti-CD30) cuplai cu izotopi radioactivi (131I i 90Y), care
emit radiaii de tip i pe o arie mai restrns, afectnd celulele pe care se fixeaz
anticorpul i celulele nvecinate. Rezultate mai bune au fost obinute la pacienii cu
volum tumoral sczut (<30 cm3). Pentru moment aceast terapie rmne experimental.
COMPLICAII IMEDIATE ALE TRATAMENTULUI
Dacarbazina i adriamicin sunt citostatice emetizante.
Datorit efectelor inhibitorii asupra monoaminoxidazei ale procarbazinei, se impune
evitarea alcoolului, narcoticelor, tranchilizantelor, antihistaminicelor i simpatomimeticelor pe parcursul curelor MOPP.
Vincristin provoac neuropatie periferic la 70-85% din pacieni (incidena scade la
15-20% cu vinblastin), precum i alopecie, mucite moderate, hiperpigmentri.
Iradierea poate determina mucite, hipervscozitate salivar, modificri ale gustului,
reacii cutanate, alopecie zonal, oboseal, greuri. La cei cu iradiere n manta
poate apare semnul Lhermitte senzaie de oc electric la flectarea gtului.
TABEL 12-37. Complicaiile tratamentului bolii Hodgkin
Complicaii potenial fatale
Leucemii acute sau forme agresive de LMNH
Tumori solide
Septicemii severe
Complicaii severe
Cardite de iradiere, cardiopatii post-antracicline
Pneumonii de iradiere, fibroze pulmonare post-bleomicin
Ulcere gastro-duodenale, perforaii, HDS
Neuropatii severe, pareze intestinale
Infecii oportuniste
Anomalii de cretere la copii i adolesceni
Tulburri ale funciei de reproducere
Tulburri psihologice
Complicaii minore
Hipotiroidism chimic sau clinic
Alterri pe termen lung ale funciei limfocitare post-iradiere ganglionar total
611
HEMOPATII MALIGNE
COMPLICAII TARDIVE ALE TRATAMENTULUI
Pacienii vindecai de BH prezint un risc crescut de complicaii tardive, datorit
toxicitii terapeutice (radice i chimice) care le greveaz prognosticul la distan; peste
30% din pacieni decedeaz datorit unei complicaii post-terapeutice [30-31]. n primii
10 ani, principala cauz de deces o reprezint boala de baz, n timp ce, ulterior cauzele
sunt similare celor din populaia general, dominate ns de efectele secundare.
Complicaiile pot fi tumorale sau non-tumorale.
Complicaii non-tumorale
Infecii
Infeciile pot fi bacteriene sau virale (herpes-zona), i se datoreaz depresiei imunitare.
Mai frecvent se ntlnesc pneumonii, bacteriemii, infecii cutanate, meningite.
O atenie deosebit trebuie acordat pacienilor splenectomizai (diagnostic i
terapeutic), n cazul crora trebuie s se apeleze la vaccinare anti-pneumococ,
meningococ i H. influenzae.
Perturbri tiroidiene
Hipotiroidia biologic compensat apare la 50% din cei cu iradiere supradiafragmatic.
Necesit uneori tratament substitutiv.
Afectare cardiovascular
Este secundar iradierii (pericardite acute/cronice, leziuni miocardice sau coronariene)
i chimioterapiei (n special antracicline n doze cumulative > 550 mg/m2).
Se poate manifesta ca infarct, aritmii, miocardit, pericardit lichidian sau constrictiv.
Majoritatea survin dup iradierea n manta, datorit includerii n cmp a arterelor
coronare i esutului miocardic. Introducerea proteciei subcarinare nu pare s fi
ameliorat situaia.
Riscul apariiei acestor complicaii depinde de vrsta la diagnostic: <21 ani = riscul
relativ din populaia general (RRp) x 14, 20-30 ani = RRp x 7, 30-40 ani = RRp x 5.
Complicaii pulmonare
Fibroza pulmonar este o complicaie frecvent la cei cu iradiere n manta
(pneumonit radic, uneori sever), mai ales la cei la care se asociaz chimioterapia, n
special cu bleomicin.
Complicaii digestive
Se manifest ca infecii, ulcer, gastrit, ocluzii i perforaii.
Oboseala cronic
Survine mai ales dup chimioterapie i poate dura 6-12 luni de la terminarea
tratamentului.
Afectarea funciei reproductive
Depinde de tipul de tratament, doz, asociere, vrst, pubertate. Curele de tip MOPP sau
COPP pot induce azoospermie i atrofie testicular cu aplazia celulelor germinale la
brbat, i amenoree persistent la 60% dintre femei.
La categoria de vrst copii i adolesceni, ansa de prezervare a funciei reproductive
este mai mare la fete. n acest context se recomand prelevarea i conservarea de
sperm la cei ce doresc ulterior copii, i ooforopexie la fetele cu iradiere pelvin.
Nu exist dovezi n favoarea creterii frecvenei anomaliilor congenitale la descendenii
acestor pacieni.
612
Boala Hodgkin
Complicaii tumorale
Leucemii acute sau sindroame mielodisplazice
La 5 ani de la tratament, riscul cumulativ pentru aceste complicaii este de 1%, n timp
ce incidena lor variaz ntre 1-6,3% dup o evoluie de 6-20 ani. Majoritatea
leucemiilor acute sunt non-limfoblastice. Riscul e mai mare la cei cu chimioterapie
iradiere, depinznd de natura citostaticelor (ageni alkilani [MOPP] timp de laten 38 ani, inhibitori de topoizomeraz timp de laten 2-3 ani), numrul de cure, doza
total, numrul agenilor alkilani utilizai. Prognosticul acestor cazuri este extrem de
rezervat. Splenectomia poate constitui un factor suplimentar de risc pentru apariia
cancerelor secundare, ceea ce a determinat renunarea la laparotomia i splenectomia
sistematic.
Limfoame non-hodgkiniene
Survin la 5-15 ani de la tratament, i se datoreaz depresiei imunitare induse de acesta,
anomaliilor cronice ale funciei imunitare din cadrul bolii, tipului histologic cu
predominan limfocitar.
Tumori solide
A fost observat o cretere a incidenei tumorilor solide, mai ales la pacienii tratai cu
RT sau terapie combinat. Aproape 3/4 din tumori (cel mai frecvent pulmonare,
mamare, tiroidiene, osoase, gastrice, esofagiene, de corp i col uterin, cap i gt) apar n
teritoriul iradiat. Riscul relativ de apariie a unui cancer secundar este de 13% la 15 ani,
22% la 25 ani i 30% la 30 ani de la primul tratament. Cancerul pulmonar apare mai
frecvent dup chimioterapie (fr radioterapie), riscul fiind suplimentat prin fumat.
Cancerul de sn survine mai frecvent dup radioterapie sau tratamentul combinat (mai
redus), riscul fiind superior la pacientele iradiate nainte de 30 ani; instalarea
menopauzei nainte de vrsta de 35 ani (n special datorit terapiei combinate) pare a
reduce riscul.
TRATAMENTUL COMPLICAIILOR BOLII
Complicaiile BH apar ca rezultat a dou mecanisme: deficitul calitativ i cantitativ al
celulelor normale, i infiltrarea diferitelor organe cu afectarea funciei acestora.
Sindromul de obstrucie al venei cave superioare
n formele localizate se indic un tratament diuretic asociat cu 4 cure de ABVD sau
MOPP-ABVD, urmate de iradiere n manta sau iradiere subtotal, iar n cazurile
avansate chimioterapie sistemic cu iradiere local.
Pleurezia
n revrsatele pleurale survenite prin obstrucie limfatic mediastinal se indic o
iradiere mediastinal, iar n cele survenite prin infiltrare pleuro-pulmonar este
recomandat chimioterapia (ABVD sau MOPP-ABVD).
La cei tratai deja se recomand evacuarea ct mai complet a lichidului i injectarea
repetat de bleomicin 30-60 U.
Sindromul de compresiune medular
n urgen se recomand o laminectomie decompresiv, urmat n 1-3 zile de iradiere
local (30-40 Gy/4 sptmni) i corticoizi. n formele diagnosticate precoce i cu
progresie lent se recomand chimioterapie i iradiere local, iniiate imediat.
613
HEMOPATII MALIGNE
Infecii
Tratamentul se alege n funcie de agentul cauzal bnuit sau demonstrat.
Hiperuricemia
Se administreaz allopurinol 100-200 mg/zi, hidratare i alcalinizare.
Simptome sistemice
Se recomand indometacin 50-200 mg/zi pentru controlul sindromului febril.
Anemia hemolitic
Se va tenta chimioterapia sau mcar administrarea de prednison 50-100 mg/zi.
Splenectomia este indicat la pacienii cu hipersplenism.
EVALUARE
Pacienii care au rspuns la terapia de prim linie trebuie supravegheai ulterior, dat
fiind riscul recderilor i al complicaiilor post-terapeutice tardive, pe o perioad de
minim 5 ani. Controalele vor fi n general trimestriale n primii 2 ani, semestriale
urmtorii 2 ani, apoi anuale.
Investigaiile de efectuat sunt:
Hemograma, VSH, teste biochimice renale i hepatice;
TSH semestrial n caz de RT pe regiunea cervical;
Radiografie toracic (CT de preferat) la 3-6 luni primii 2-3 ani, apoi anual;
Ecografia abdominal (CT de preferat);
Mamografie la 5-10 ani dup RT supradiafragmatic, ulterior anual;
Consult cardiovascular, pneumoftiziologic;
Revaccinare pneumococic la 6 ani la cei splenectomizai;
Vaccinare antigripal anual la cei tratai cu bleomicin i/sau RT toracic.
Evaluarea rspunsului terapeutic, la nivelul tuturor teritoriilor implicate iniial, se
practic n cursul (evaluare intermediar) i la sfritul tratamentului (evaluare final):
Remisiune complet: dispariia tuturor semnelor i simptomelor bolii iniiale
examen clinic / imagistic al maselor tumorale normal i examen medular normal.
Remisiune complet incert: examen clinic / imagistic al maselor tumorale normal i
status medular necunoscut, sau examen clinic normal, reducere > 75% a maselor
tumorale la un examen imagistic i status medular normal / necunoscut.
Remisiune parial: examen clinic / examen imagistic al maselor tumorale normal i
status medular pozitiv, sau examen clinic normal, reducere > 50% a maselor
tumorale la un examen imagistic i status medular irelevant, sau reducerea
dimensiunilor splinei/ficatului la examenul clinic, reducere > 50% a maselor
tumorale la un examen imagistic i status medular irelevant.
Eec terapeutic: boala stabil sau progresia bolii sau recdere.
Evaluarea intermediar a rspunsului terapeutic se realizeaz, de obicei, la jumtatea
intervalului terapeutic global, stabilit iniial, i are rolul de a reevalua strategia
terapeutic. n cazul obinerii unui rspuns complet sau cel puin parial, se continu
schema terapeutic propus iniial. n cazul pacienilor la care rspunsul este sub acest
nivel sau absent, se va decide schimbarea schemei terapeutice (cazuri rezistente la
tratament) [32].
614
Boala Hodgkin
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Stein RS. Hodgkin disease. In: Wintrobes clinical hematology. 10th ed. Philadelphia: Williams &
Wilkins 1999:2538-2571.
Reyes F. Maladie de Hodgkin. In: LHmatologie de Bernard Dreyfus. Paris: Flammarion MdecineSciences, 1992:947-967.
Sieber M, Engert A, Diehl V. Hodgkins disease. In: Degos L, Linch DC, Lowenberg B, eds. Textbook of
malignant haematology. New York: Lartin Dunitz Ltd. 1999:623-634.
Poppema S. Immunobiology and pathophysiology of Hodgkins lymphoma. The American Society of
Hematology Education Program Book. Hematology 2005;2(3):226-238.
Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and
staging of patients with Hodgkins disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989;7(11):1630-636.
Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, et al. Whole-body positron emission tomography using 18Ffluorodeoxyglucose compared to standard procedures for staging patients with Hodgkins disease.
Haematologica 2001;86(3):266-273.
Munker R, Glass J, Griffeth LK, et al. Contribution of PET imaging to the initial staging and prognosis of
patients with Hodgkins disease. Ann Oncol 2004;15(11):1699-704.
Pazdur R. Cancer management: a multidisciplinary approach. 6th ed. New York: PRR Huntigton
2002:603-622.
Hodgkins Disease. Hem/Oncol Clin N Am 1989;3(2):121-128.
Maladie de Hodgkin. La Revue de Praticien 1998;48:1058-1100.
Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkins disease. International Prognostic
Factors Project on advanced Hodgkins disease. N Engl J Med 1998;339(21):1506-14.
Conors JM. Evolving approaches to primary treatment of Hodgkin lymphoma. The American Society of
Hematology Education Program Book. Hematology 2005;2(3):239-244.
Raemaeckers JMM. Treatment of stages I and II Hodgkin lymphoma The European Hematology
Association Educational Program. Hematology 2006;2:161-165.
Klimm B, Schnell R, Diehl V, et al. Current treatment and immunotherapy of Hodgkins lymphoma.
Haematologica 2005;90(12):1680-1692.
Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al. Randomized comparison of ABVD chemotherapy
with a strategy that includes radiation therapy in patients with limited-stage Hodgkins lymphoma:
National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Eastern Cooperative Oncology Group.
J Clin Oncol 2005;23(21):4634-42.
Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, et al. ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy
in early-stage Hodgkins disease: long-term results. J Clin Oncol 2004;22(14):2835-2841
Engert A, Pluetschow A, Eich H, et al. Combined modality treatment of two or four cycles of ABVD
followed by involved field radiotherapy in the treatment of patients with early stage Hodgkins
lymphoma: update interim analysis of the randomized HD10 study of the German Hodgkin Study Group.
Blood 2005;106:A-2673.
Engert A, Schiller P, Josting A, et al. Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic
compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-stage
unfavorable Hodgkins lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkins Lymphoma Study
Group. J Clin Oncol, 2003;21(19):3601-3608.
Diehl V, Brillant C, Engert A, et al. Recent interim analysis of the HD11 trial of the GHSG:
intensification of chemotherapy and reduction of radiation dose in early unfavorable stage Hodgkins
lymphoma. Blood 2005;106(11):A-816
Noordijk EM, Thomas J, Ferm C, et al. First results of the EORTC-GELA H9 randomized trials: the H9F trial (comparing 3 radiation dose levels) and H9-U trial (comparing 3 chemotherapy schemes) in
patients with favorable or unfavorable early stage Hodgkins lymphoma (HL). J Clin Oncol 2005;
23(suppl.16):A-6505,561
Longo DL, Glatstein E, Duffey PL, et al. Alternating MOPP and ABVD chemotherapy plus mantle-field
radiation therapy in patients with massive mediastinal Hodgkins disease. J Clin Oncol 1997;15
(11):3338-46
Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al.: Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy
compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkins disease. N Engl J Med, 2003; 348 (24): 2386-95.
Aleman BM, Raemaekers JM, Tirelli U, et al.: Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkins
lymphoma. N Engl J Med, 2003;348(24):2396-2406.
Horning SJ, Hoppe RT, Advani R, et al. Efficacy and late effects of Stanford V chemotherapy and
radiotherapy in untreated Hodgkins disease. Blood 2004;104:92a.
615
HEMOPATII MALIGNE
25. Horwich A, Specht L, Ashley S. Survival analysis of patients with clinical stages I or II Hodgkins
disease who have relapsed after initial treatment with radiotherapy alone. Eur J Cancer 1997;33(6):848853.
26. Josting A, Franklin J, May M, et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with
relapsed Hodgkins lymphoma registered in the database of the German Hodgkins lymphoma study
group. J Clin Oncol 2002;20(1):221-230.
27. Ansel SM, Byrd JC, Horwitz SM, et al. Phase I/II open label, dose-escalating study of MDX-060
administred weekly for 4 weeks in subjects with refractory/relapsed CD30 positive lymphoma. Blood
2004;104:2636a.
28. Leonard JP, Rosenblatt JD, Barlet NL, et al. Phase II study of SGN-30 (anti-CD30 monoclonal antibody)
in patients with refractory or recurrent Hodgkins disease. Blood 2004;104:2635.
29. Lenhard RF Jr, Order SF, Spunberg JJ. Isotopic immunglobulin: a new systemic therapy for advanced
Hodgkins disease. J Clin Oncol 1985;3:1296-300.
30. Josting A, Wiedenmann S, Franklin J. Secondary myeloid leukemia and mielodisplastic syndromes in
patients treated for Hodgkin disease: a report from the German Hodgkins Lymphoma Study Group. J
Clin Oncol 2003;21:3440-3446.
31. Aleman BMP, van den Belt-Dusebout R, Klokman WJ, et al. Long term cause-specific mortality of
patients treated for Hodgkins disease. J Clin Oncol 2003;21:3431-3439.
32. Cheson BD, Homing SJ, Coiffier B. Report of an international workshop to standardise the response
criteria for non-Hodgkins lymphoma. J Clin Oncol 1999,17(4):1244.
33. Jost L, et al. Hodgkins disease: ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.18):ii53-ii54.
616
617
HEMOPATII MALIGNE
adenopatiile profunde (mediastinale, abdominale) sunt adesea latente clinic, dar pot
determina semne de compresiune pe structurile de vecintate; sunt frecvente n
limfoamele agresive limfoblastice (50%), difuze cu celule mari (>20%);
localizrile secundare splenice (50-60% din LMNH de joas malignitate, 20-40% din
LMNH agresive) sunt asimilate celor ganglionare; localizrile splenice primare
reprezint <1% din cazuri;
asocierea eventual de semne generale (claseaz limfomul n grupa prognostic B):
scdere n greutare >10% n ultimele 6 luni ;
transpiraii importante i frecvente, predominant nocturne
sindrom febril prelungit (>38C), fr focar infecios dovedit [1,10].
Localizri extraganglionare
Localizrile extraganglionare sunt frecvent ntlnite i pot implica aproape orice organ;
pot fi primitive sau asociate cu cele ganglionare.
Tubul digestiv (cea mai frecvent localizare extraganglionar):
frecvent n formele cu malignitate redus (70% din limfoamele foliculare, 50% din cele
limfoblastice, doar 20% n cele difuze cu celule mari i n cele imunoblastice);
semne de insuficien medular prezena de celule limfomatoase n sngele periferic
confirmarea se face prin biopsie medular (obligatorie).
disfagie (amigdale palatine sau linguale), tulburri nazale sau auditive (nazofaringe);
predomin limfoamele cu celule mari;
se asociaz relativ frecvent cu o localizare gastric (gastroscopie obligatorie).
Localizarea pleuro-pulmonar:
Ficat:
mai frecvente n LMNH de joas malignitate (80% n limfoamele limfocitice, 50% n cele
foliculare, 10-20% n cele agresive);
hepatomegalie omogen cu tablou biologic adesea normal (diagnostic bioptic).
Localizarea neuromeningeal:
predomin n limfoamele agresive (15% din cele Burkitt) i mai ales n cele survenite pe
depresie imunitar (20%);
limfoamele primitive ale SNC reprezint 1-2% din tumorile cerebrale, mai frecvent la cei
cu deficit imun;
deficite focale, tulburri psihice, comiialitate, semne de hipertensiune intracranian sau
atingeri de nervi cranieni (frecvent anestezie mentonier, paralizie oculomotorie);
examenul fundului de ochi poate evidenia o uveit limfomatoas n 15% din cazuri;
aceast eventualitate impune puncia lombar i profilaxie sistematic.
Alte localizri
618
mai rapide;
evit o intervenie suplimentar la pacienii cu stare general influenat;
sunt adesea neconcludente i duc la erori diagnostice.
619
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-38. Anomalii cromosomiale n LMNH
Anomalia crs
LMNH tip B
t(14;18)(q32;q21)
t(1;14)(p22;q32)
t(11;14)(q13;q32)
t(8;14)(q24;q32)
t(2;8)(p11-12;q24)
t(8;22)(q24 ;q11)
t(3;22)(q27;q11)
Tipul histologic
Oncogena implicat
bcl-2
bcl-10
bcl-1
c-myc
LMNH tip T
t(11;14)(p13;q11)
t(1;14)(p32 ;q11)
t(t;14)(q34-36;q32)
t(2;5)(p23;q35)
LAL-T
Limfoblastic
Anaplazic cu celule mari
tcl-2
tcl
tcl-4
npm,alk
BILANUL DE EXTENSIE
Realizarea un bilan complet (clinic, biologic, imagistic) de extensie a bolii va permite
stabilirea stadiului anatomo-clinic, factorilor prognostici i atitudinii terapeutice [1,2,3]:
anamneza: infecii (inclusiv HIV), boli autoimune, tratamente imunosupresive;
examen clinic: adenopatii periferice, atingeri extraganglionare, semne generale;
ecografie abdominal, radiografie toracic, examen CT toracic i abdomino-pelvin;
bilanul localizrilor extraganglionare: endoscopie gastro-duodenal la pacienii cu
implicarea inelului Waldayer, sau cu simptome abdominale;
bilan biologic: hemoleucograma, imunelectroforeza, teste cutanate (anergie), acid
uric, fosforemie, LDH, 2-microglobulina (sindrom de liz), funcia renal, calcemie
(crescut n formele HTLV-1+), VSH, examen citologic al lichidelor din seroase;
puncia lombar: limfom difuz cu celule mari/ celule mici neclivate/ limfoblastic,
localizri nazofaringiene/ epidurale/ testiculare, pacienii cu infecie HIV);
bilan viral: Ac anti-HIV, HTLV-1, EBV, VHC);
bilan medular (mielogram i biopsie medular), imunologic, citogenetic.
Bilanul de extensie permite stabilirea stadiului bolii conform sistemului Ann Arbor.
TABEL 12-39. Stadializarea Ann Arbor pentru LMNH
Stadiu
Extindere
Stadiul IA/B
Stadiul IIA/B
Stadiul IIIA/B
Stadiul IVA/B
620
toxoplasmoza
mononucleoza infecioas
CLASIFICARE
Coroborarea datelor obinute prin examenele histologic, imunofenotipic, citogenetic,
permite definirea fiecrui caz de limfom i ncadrarea acestuia ntr-un anumit tip, n
contextul unui sistem de clasificare general acceptat [12-15].
Clasificarea LMNH a constituit unul din subiectele cele mai dificile, spinoase, confuze
i controversate ale oncohematologiei. De-a lungul timpului au fost realizate multiple
scheme de clasificare, cu acceptare mai mult sau mai puin larg, pretnd la confuzii i
nenelegeri ntre anatomopatologi i clinicieni. Clasificrile iniiale se bazau pe
caracteristicile arhitecturale i citologice ale elementelor neoplazice; odat cu nmulirea
informaiilor asupra complexitii sistemului imun, s-a cutat un abord mai funcional.
n clasificarea Revised European-American Lymphoma (REAL), fiecare variant
poate fi distins printr-o combinaie de analize morfologice, imunologice i
genotipice, i fiecare a fost asociat cu un mod de comportament clinic, o modalitate
de extensie i rspuns la tratament. Este deasemenea subliniat distincia ntre
gradele histologice i agresivitatea clinic, precum i c situsul de implicare
(ganglionar vs. extraganglionar) este un important indicator de difereniere.
Organizaia Mondial a Sntii (OMS) a adus cteva modificri la clasificarea
REAL: a mprit limfomul folicular n trei grade (I-III) i a considerat limfomul cu
celule mici limfocitic ca sinonim cu leucemia limfocitic cronic. Unele entiti
provizorii au fost reinute, iar altele au fost eliminate din schema de clasificare. Au
fost propuse i unele modificri minore n terminologia unor entiti.
621
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-41. Clasificarea REAL / OMS a LMNH
Neoplazii cu celule B
Neoplazii cu precursori limfocitari B
Limfom/leucemie limfoblastic B
Neoplazii cu celule B mature
Leucemie limfatic cronic/Limfomul limfocitic B
Leucemie prolimfocitar B
Limfom limfoplasmocitic/Macroglobulinemie Waldenstrm
Limfom cu celule din manta
Limfom folicular
Grad I: cu celule mici clivate
Grad II: mixt (cu celule mici i mari)
Grad III: cu celule mari
Limfom al zonei marginale
Extraganglionare (limfom tip MALT)
Ganglionare (limfom celule monocitoide B)
Splenice (limfom cu limfocite viloase)
Leucemie cu tricoleucocite
Plasmocitom/Mielom multiplu
Limfom difuz cu celule mari
Forma mediastinal
Forma intravascular
Forma seroaselor
Limfom/Leucemie Burkitt i cu celule Burkitt-like
Neoplazii cu celule T i NK
Neoplazii cu limfocite T precursoare
Limfom/Leucemie limfoblastic T
Limfom cu celule T/NK periferice
Forma leucemic
Leucemie prolimfocitar T
Leucemie limfatic T cu granulaii azurofile
Leucemie cu celule NK agesiv
Leucemie/Limfom cu limfocite T a adultului (HTLV1+)
Forma cu localizare predominant ganglionar
Limfom T periferic (fr alt specificare)
Limfom T de tip angio-imunoblastic
Limfom cu celule mari anaplazice
Forme extraganglionare
Limfom T/NK de tip nazal
Limfom T/NK de tip enteropatie
Limfom T hepatosplenic
Limfom T subcutanat de tip paniculit
Limfom T cutanat
Mycosis fungoides/sindrom Szary
Limfom cu celule mari anaplazice cutanat primitiv
Limfom blastic NK
622
Celulele tumorale exprim rare Ig de suprafa, de obicei IgM, uneori asociat cu IgD
(sIgM+, sIgD+/, cIg/+), CD19+, CD20+, CD79a+, CD5+, CD23+, CD43+, CD11/+, CD10,
CD79b, FCM7. Se caracterizeaz prin prezena rearanjamentului genelor lanurilor grele
i uoare ale imunglobulinelor, prezena unor anomalii particulare ca trisomia 12, deleia
13q14, deleia 11q22-23, t(11;14).
Limfomul limfoplasmocitoid/Imunocitomul
Apare la persoanele n vrst, manifestndu-se prin sindrom hemoragic mucos,
poliadenopatii, hepatomegalie, splenomegalie, neuropatie periferic, manifestri legate
de sistemul nervos central, anemie, peak monoclonal de tip IgM (cnd depete 30 g/l
poate apare un sindrom de hipervscozitate cu tablou clinic de tip boal Waldenstrm).
Evoluia este lent, dar incurabil prin terapia actual; poate evolua spre o form
agresiv. Prezena unui component monoclonal de tip IgM nu este patognomonic
pentru limfomul limfoplasmocitar poate aprea i n limfoamele zonei marginale.
623
HEMOPATII MALIGNE
Cnd se asociaz prezena IgM monoclonale cu atingeri tumorale extraganglionare se
poate suspiciona un limfom MALT.
Celulele tumorale exprim sIgM+ i IgD+, (CD19, CD20, CD22, CD79a)+, CD5+, CD10
/+
, CD23, CD43+, ciclina D1. n marea majoritate a cazurilor este prezent translocaia
t (11;14) ce implic gena lanului greu al Ig, i bcl-1, rezultnd exprimarea n exces a
genei PRAD1 (codeaz ciclina D1, protein implicat n ciclul celular). Alterri
suplimentare, implicnd alte molecule reglatorii ale ciclului celular RB, p53 i
inhibitorii CDK (p16, p27) au fost descrise n formele mai agresive de boal.
624
625
HEMOPATII MALIGNE
Limfomul difuz cu celule mari B
Face parte dintre limfoamele agresive, constituind 30-40% din limfoamele adultului.
Mediana vrstei la diagnostic este de 60 ani, dar cu un spectru foarte larg, ncepnd din
copilrie. Debutul i evoluia pot fi adesea zgomotoase, cu apariia i creterea rapid a
masei tumorale ganglionare sau extraganglionare (>40%) i semne tip B. Dei evoluia
este rapid, este potenial curabil sub terapie agresiv.
Celulele aparin liniei B mature. Dou treimi exprim lanuri uoare Ig monotipice (>):
mai ales IgM, uneori IgA sau IgG, dar nu IgD. Celulele exprim i Ag pan-B CD19+,
CD20+, CD22+, CD79a+, CD45+/-, mai rar CD5 sau CD10. Majoritatea exprim markeri
de activare (CD38+, CD25+) i de proliferare (Ki-67+, CD71+). Aceste limfoame prezint
rearanjamentul genelor Ig. Gena bcl-2 este rearanjat n 30% din cazuri, uneori n
contextul unei t(14;18), ceea ce indic proveniena evolutiv dintr-un limfom folicular cu
celule clivate (centrocitic), i un prognostic mai rezervat. Alte 20-40% din cazuri pot
prezenta rearanjamente ale genei bcl-6 de pe crs 3.
Celulele tumorale sunt adesea sIg, dar Ag pan-B+, sunt CD45+, i negative pentru Ag
membranare epiteliale: CD30 (Ki-1) i CD15 (LeuM1), spre deosebire de BH sau
carcinomul anaplazic. Nu prezint niciodat translocaii implicnd bcl-2 sau bcl-6.
Limfomul Burkitt
Sub aspect clinic, limfomul Burkitt poate fi mprit n trei subgrupe endemic,
sporadic i asociat SIDA fr diferene sub aspect histologic.
Forma endemic a fost descris n Africa ecuatorial. Survine la copii (mediana de
vrst 7 ani), predominant la sexul masculin. Tumora este frecvent localizat la
nivelul maxilarelor (60%) dar i la nivel abdominal (mase retroperitoneale mari),
gastro-intestinal sau gonadal. n >95% din cazuri este prezent infecia cu virusul
Ebstein-Barr (EBV).
Forma sporadic este ntlnit n rile dezvoltate, cu prezena infeciei cu EBV la
25% din pacieni. Boala survine n decada II-III de vrst, cu predominan
masculin. Mai frecvent se manifest cu mase mari abdominale, infiltrnd regiunea
ileocecal; mai pot fi implicai ganglionii abdominali i periferici, pleura, faringele.
n ambele forme, implicarea mduvei osoase i a SNC este rar la debut, dar apare
frecvent n evoluie.
626
Celulele tumorale sunt sIgM+, (CD19, CD20, CD22, CD79a)+, CD10+, CD5-, CD23-.
Tumora prezint rearanjarea genelor lanurilor uoare. Aproape 80% din cazuri prezint
t(8;14)(q24;q32), cu 2 variante n restul cazurilor: t(2;8)(p11;q24) i t(8;22)(q24;q11). n
toate aceste translocaii este implicat regiunea 8q24 (situsul oncogenei c-myc), juxtapus
cu gena lanurilor uoare sau grele, dereglarea ei favoriznd proliferarea celular.
LIMFOAMELE CU CELULE T
Limfomul cu celule T precursoare limfoblastice
Reprezint forme extrem de agresive, frecvente la copil i adultul tnr (40% din
limfoamele copilului i 15% din LAL). Se manifest prin mase mediastinale (timice)
i/sau periferice, supradiafragmatice, care cresc rapid, devenind simptomatice; SNC este
adesea implicat. n absena tratamentului evoluia este letal, trecnd printr-o faz
leucemic final, ns prezint un potenial curabil sub tratament agresiv.
Majoritatea cazurilor sunt CD7+ i CD3+ (CD3 citoplasmatic este cel mai specific marker
precoce al celulelor T, prezent i n LAL-T); expresia altor Ag T (CD2, CD5) este
variabil. Celulele tumorale sunt n mod tipic TdT+, CD1a+/, CD4+CD8+, CD4CD8.
Ocazional exprim Ag NK (CD16+, CD57+). Pot apare rearanjamentul genelor
receptorului celulelor T (TCR) i alte anomalii citogenetice variabile [1,2,10,11].
Celulele tumorale sunt CD7+, CD2+CD3+CD5+, CD4+ (65%) sau CD4+CD8+ (21%), mai
rar CD4CD8+. Se evideniaz rearanjamentul clonal al genelor TCR, prezena
inv14(q11;q32) n 75% din cazuri, trisomia 8q.
627
HEMOPATII MALIGNE
Leucemia-limfom cu celule T a adultului (ATLL)
Este o entitate clinico-patologic distinct, asociat cu (i determinat de) infecia cu un
retrovirus (Human T-cell Leukemia/lymphoma Virus 1, HTLV-1), cu inciden crescut
n Japonia, Africa de Vest, Caraibe, vestul Statelor Unite. Boala survine la aduli
(mediana vrstei la diagnostic 41 ani). Au fost descrise 4 sindroame clinico-biologice:
forma acut (cea mai frecvent) adenopatii generalizate, hepatosplenomegalie,
leziuni cutanate, celule neoplazice circulante, hipercalcemie leziuni osoase litice.
Evoluia este agresiv, cu o supravieuire la 1 an de 1-2%.
forma limfomatoas adenopatii, tumori extraganglionare, fr hepato-splenomegalie, hipercalcemie, sau prezena de celule maligne n snge.
forma cronic leziuni cutanate, adenopatii, tumori extraganglionare, limfocitoz i
celule neoplazice n snge. Evoluia este mai lent (supravieuire >2 ani).
forma indolent (smoldering) leziuni cutanate i implicare periferic redus.
Evoluia este insidioas, etalat pe mai muli ani.
Celulele tumorale exprim Ag T CD2+, CD3+, CD5+ dar CD7. Majoritatea sunt CD4+,
CD25+, mult mai rar CD8+. Genele TCR sunt clonal rearanjate. Genomul HTLV-1 este
integrat n celulele tumorale. Demonstrarea serologic a Ac anti-virus, sau detectarea
acestuia prin Southern blot sau PCR susin diagnosticul.
Forme ganglionare
Limfomul cu celule T periferice variante nespecifice
Reprezint <15% din LMNH n Europa i America, fiind mai frecvente n Japonia.
Survine la aduli, adesea sub form generalizat, cu implicare extraganglionar (piele,
ficat, plmni, inel Waldayer), eventual prurit, eozinofilie, sindrom hemofagocitic.
Evoluia este agresiv; dei este potenial curabil, boala prezint recderi mai frecvente
dect limfoamele B.
Celulele tumorale sunt de origine T matur i exprim Ag asociate celulelor T: (CD3,
CD2, CD5, CD7)+/, CD4+>CD8+ sau CD4CD8, fr a exprima i antigene celulare B.
Genele TCR sunt rearanjate, dar nu i cele ale Ig.
Celulele tumorale exprim Ag T, de obicei CD4+. Genele TCR sunt rearanjate n 75% din
cazuri. Au fost identificate o serie de anomalii cromosomiale implicnd crs 3 sau 5.
Genomul EBV a fost detectat n celulele tumorale.
628
Celulele tumorale sunt CD30+, CD45+/, CD25+/, EMA+/, CD15/+, CD3/+, alte AgT+ i
prezint rearanjamente ale genelor TCR. A fost semnalat t(2;5)(p23;q35) care implic crs
5, juxtapunnd gena kinazei limfomului anaplazic de pe crs 2 cu gena fosfoproteinei
nucleofosmin nucleolare, i are ca rezultat o protein himeric implicat aparent n
transformarea neoplazic.
Forme extraganglionare
Limfomul angiocentric (Limfomul T/NK de tip nazal)
Acest grup heterogen de limfoame cu caractere morfologice similare este mai frecvent
n Asia, putnd afecta orice vrst.
Marea majoritate a cazurilor au localizri extraganglionare (pulmonare, nazofaringiene
i cutanate, mai rar renale i n SNC); implicarea ganglionar este rar. Adesea se
asociaz un sindrom hemofagocitic (febr, hepatosplenomegalie, pancitopenie i semne
biologice de hemoliz).
Limfoamele angiocentrice pulmonare includ cazuri cu morfologie de granulomatoz
limfomatoid. Dei toate conin predominant celule mici T, n majoritatea cazurilor,
exist o mic populaie clonal de celule B atipice infectate cu EBV, ceea ce ar putea
sugera natura B a limfomului.
Celulele tumorale exprim Ag pan-T (CD2+, CD5+/, CD7+/), dar sunt adesea CD3,
CD4+ sau CD8+, CD56+ (Ag NK). Se caracterizeaz prin absena rearanjamentelor TCR
sau ale imunoglobulinelor. Genomul EBV este prezent n celulele B.
Celulele tumorale exprim Ag pan-T (CD2, CD5, CD7)+, inclusiv CD3+, sunt adesea
CD4CD8 sau CD4CD8+; majoritatea sunt CD103+ (Ag exprimat de limfocitele normale
din mucoasa intestinal), iar recent a fost semnalat i prezena CD30+. Genele TCR- i
TCR- sunt rearanjate.
629
HEMOPATII MALIGNE
Limfomul hepatosplenic cu celule T gamma/delta
i are probabil originea n celulele / din pulpa roie splenic. Majoritatea cazurilor
apar la aduli tineri de sex masculin; se manifest prin simptome de tip B, absena
adenopatiilor, hepatosplenomegalie enorm, anemie, trombocitopenie. Evoluia este
agresiv, majoritatea deceselor survenind n primii 2 ani de la diagnostic.
Celulele tumorale sunt CD2+, CD3+, CD4, CD5, CD7+, CD8, TCR-/ i TCR /+, i
exprim i Ag NK, CD16+, CD56+. Exist rearanjament clonal al genelor lanurilor i
ale TCR. Sunt semnalate trisomia 8, pierderea crs Y, izocromosomul 7q.
FORME CLINICE
Limfoamele sunt un grup heterogen n plan clinico-evolutiv i anatomo-patologic, ceea
ce poate ridica adesea serioase probleme clinicianului n adoptarea unei atitudini
terapeutice corespunztoare. Recunoscnd aceast dificultate, clasificarea Working
Formulation a ncercat s simplifice lucrurile prin gruparea limfoamelor pe criterii
clinico-biologice i mai ales prognostice, n 3 mari categorii: de malignitate joas,
intermediar i nalt. Dei este o clasificare imperfect, care grupeaz entiti separate
i nu ine seama de imunofenotipaj, aceast grupare merit a fi reinut [1,2,10,11].
630
631
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-42. Factori prognostici n LMNH
Parametri tumorali
Stadiul (I-II vs. III-IV)
Masa tumoral (<10 cm vs. >10 cm)
Numrul situs-urilor extralimfatice (<2 vs. >2)
Implicarea mduvei hematopoietice
Linia celular (B vs. T) i histologia (forme agresive vs. indolente)
Indexul de proliferare (Ki-67)
Cariotipul (prezena anomaliilor cromosomiale)
Genotipul
Parametri biologici
Lactatdehidrogenaza (LDH)
Beta2-microglobulina (2M)
Nivelul seric al receptorului pentru interleukina-2 (IL-2R)
Nivelul seric al tumor necrosis factor (TNF-)
Parametri legai de pacient
Vrsta (<60 ani vs. >60 ani)
Simptomele B
Statusul de performan (ECOG 1 vs. 2-4)
Hipoalbuminemia (<35 g/l)
Parametri terapeutici
Numrul de cicluri necesar pentru obinerea remisiunii complete (5 vs. >5)
vrsta
stadiul
statusul de performan
nivelul LDH
Grupe valorice
<60
60-69
0-1
Normal
0-1
I-II
Grupa de risc
Sczut
Intermediarsczut
Intermediarcrescut
Crescut
632
70
2
Crescut
2
III-IV
633
HEMOPATII MALIGNE
Recomandrile European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007:
La un procent redus de pacieni cu boal limitat, n stadii I-II, radioterapia pe cmpuri limitate
(involved field) sau extinse, n DT 30-40 Gy, reprezint tratamentul de elecie cu potenial curativ
(II,B).
La pacienii cu tumori mari cu evoluie rapid, se recomand terapia sistemic, identic cu aceea
din sadiile avansate, administrat naintea radioterapiei (IV,B) [40].
400 mg/m
2
1.4 mg/m
2
100 mg/m
I.V.
I.V.
P.O.
zilele 1-5
ziua 1
zilele 1-5
CH(E)OP*
Ciclofosfamid
Doxorubicin
Vincristin
Prednison
Etoposid
750 mg/m
2
50 mg/m
2
1.4 mg/m
2
40 mg/m
2
100 mg/m
I.V.
I.V.
I.V.
P.O.
I.V.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
zilele 1-5
zilele 1-3
634
i eventual
5 MU/zi x 3/sptmn
S.C.
18 luni
Cladribin monoterapie*
Cladribina
0.12 mg/kg
I.V.
zilele 1-5
Fludarabin monoterapie*
2
Fludarabin
25 mg/m
I.V.
zilele 1-5
FC(M)*
Fludarabin
Ciclofosfamid
Mitoxantron
25 mg/m
2
200 mg/m
2
10 mg/m
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-3
zilele 1-3
ziua 1
FND*
Fludarabin
Mitoxantron
Dexametazon
25 mg/m
2
10 mg/m
2
20 mg/m
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-3
ziua 1
zilele 1-5
I.V.
zilele 1,8,15,22,28,(35,42,49,56)
ANTI-CD20 monoterapie
2
Rituximab
375 mg/m
i eventual
131
I-ANTI-CD20
Tositumomab
90
Y-ANTI-CD20
Ibritumab
La cea mai mare parte a pacienilor cu stadii avansate (III i IV) nu exist actual un
tratament curativ. Deoarece evoluia natural a bolii este caracterizat de regresii
spontane n 15-20% din cazuri (variaii individuale de la caz la caz), chimioterapia va
trebui iniiat numai n prezena simptomelor (inclusiv cele de tip B), a modificrilor
hematologice, a adenopatiilor voluminoase sau a progresiei spre forme de limfom mai
agresive (II,B).
Dac se obine remisiunea complet sau supravieuire fr progresie pe termen lung, se
recomand asocierea rituximab cu asociaia CVP (ciclofosfamid, vincristin, prednison)
sau cu analogi purinici (ex. fludarabin, ciclofosfamid, mitoxantron FCM).
La pacienii cu contraindicaii la imunochimioterapia agresiv se poate opta pentru
monoterapie cu fludarabin, ageni alkilani (clorambucil, bendamiustin) sau anticorpi
monoclonali (rituximab) (III,B).
635
HEMOPATII MALIGNE
Terapia de consolidare
636
637
HEMOPATII MALIGNE
Recomandri ESMO 2007:
638
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
P.O.
ziua 1
ziua 1
zilele 1,8
zilele 1,8
zilele 1-5
ACVBP
Doxorubicin
Ciclofosfamid
Vindesin
Bleomicin
Prednison
Metotrexat
75 mg/m
2
1200 mg/m
2
2-4 mg/m
15 mg
2
60 mg/m
15 mg
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
P.O.
I.T.
ziua 1
ziua 1
zilele 1,5
zilele 1,6
zilele 1-5
ziua 3
MACOP-B
Metotrexat
Doxorubicin
Ciclofosfamid
Vincristin
Bleomicin
Prednison
400 mg/m
2
50 mg/m
2
350 mg/m
2
1.4 mg/m
2
10 mg/m
5 mg
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
P.O.
ProMACE CytaBOM*
2
Ciclofosfamid
650 mg/m
2
Etoposid
120 mg/m
2
Doxorubicin
25 mg/m
2
Citarabin
300 mg/m
2
Bleomicin
5 mg/m
2
Vincristin
1.4 mg/m
2
Metotrexat
120 mg/m
2
Folinat de calciu
25 mg/m x 4/zi
2
Prednison
60 mg/m
Cotrimoxazol
2 cp x 2/zi
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
P.O.
P.O.
P.O.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
ziua 8
ziua 8
ziua 8
ziua 8
ziua 9
zilele 1-14
zilele 1-14
m-BACOD*
Metotrexat
Folinat de calciu
Bleomicin
Doxorubicin
Ciclofosfamid
Vincristin
200 mg/m
2
50 mg/m x 4/zi
2
5 mg/m
2
45 mg/m
2
600 mg/m
2
1 mg/m
I.V.
P.O.
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 8,15
zilele 9-10,16-17
ziua 1
ziua 1
ziua 1
ziua 1
MIME*
Ifosfamid
Mitoxantron
Etoposid
1.500 mg/m
2
10 mg/m
2
80 mg/m
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1-3
ziua 1
ziua 1-3
639
HEMOPATII MALIGNE
Tratamentul LMNH limfoblastic
Majoritatea cazurilor au fenotip T imatur. Se recomand, naintea oricrui tratament,
evaluarea factorilor de prognostic negativi, stadiului de extensie i nivelului LDH seric.
Se poate utiliza fie un protocol folosit pentru LAL, fie unul pentru limfoame agresive
(Hyper CVAD/ MTX-Cytosar), cu asocierea obligatorie a profilaxiei neuromeningee
(metotrexat 15 mg x 2/sptmn I.T., 6 cicluri).
Pentru pacienii tineri, cu mai muli factori de prognostic negativ, se poate recurge la
intensificare terapeutic cu auto-/alogref.
La pacienii cu prognostic rezervat (stadiul IV, LDH crescut, implicare medular sau
SNC), se recomand consolidarea rspunsului terapeutic (dup terapia de inducie)
prin gref alogen/autolog de celule stem.
Tratamentul LMNH cu celul mic neclivat (Burkitt sau Burkitt-like)
Reprezint tipul de limfom agresiv cu creterea i extensia cea mai rapid. Se impune
diagnostic i stadializare rapid pentru a debuta tratamentul n cel mai scurt timp, cu
protocoale speciale pentru aceste forme i pentru LAL cu celule Burkitt [1,3].
Exemplu de protocol utilizat de National Cancer Institute (SUA) CODOX-M/IVAC:
Se ncepe terapia cu allopurinol n doze mari (300 mg x 2/zi) i o hidratare agresiv
cu fluide alcalinizate, administrate n ritm de 200-300 ml/or.
Pacienii vor fi monitorizai pentru prevenirea unei complicaii poteniale (sindromul
de liz tumoral) prin monitorizarea frecvent a electroliilor (K+, Ca2+, PO4).
Pacienii cu masa tumoral voluminoas sau implicare medular semnificativ, cu
niveluri crescute de LDH, pot necesita dializ temporar.
Pacienii cu o form de boal cu risc sczut (un singur focar de boal, msurnd <10
cm diametru, cu LDH normal), primesc 3 cicluri cu regimul A (CODOX-M). Toi
ceilali vor primi o schem A/B/A/B, n care ciclul B este de tip IVAC.
Pacienii cu afectare SNC la diagnostic primesc suplimentar terapie intratecal cu
ara-C 50 mg n ziua 5 i metotrexat 12 mg n ziua 10 a ciclului A (CODOX-M). n
timpul ciclului B (IVAC) pacienii primesc ara-C n zilele 3 i 5.
TABEL 12-46. Tratamentul limfoamelor Burkitt sau Burkitt-like
CODOX-M (Regimul A)*
2
Ciclofosfamid
800 mg/m
2
Doxorubicin
50 mg/m
2
Vincristin
1.5 mg/m
Metotrexat
3.5 g/zi
2
Folinat de calciu
50 mg/m x 4/zi
G-CSF
5 g/kg
Citarabin
50 mg
2
Metotrexat
12 mg/m
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
P.O. (iniiat la 24h dup MTX)
S.C.
I.T.
I.T.
zilele 1-2
ziua 1
zilele 1,8,(15)
ziua 10
zilele 11-12
zilele 3-9
zilele 1,3
ziua 1
I.V.
I.V.
P.O.
I.T.
zilele 1-5
zilele 1-2
zilele 1-5
ziua 15
1.500 mg/m
2
2 g/m x 2/zi
2
60 mg/m
2
12 mg/m
640
MTX-Cytosar
2
Metotrexat
1.000 mg/m
2
din care: 200 mg/m
2
800 mg/m
2
Folinat de calciu
50 mg/m x 4/zi
2
Citarabin
3 g/m x 2/zi
I.V.
I.V. (perfuzie continu)
I.V.
I.V.
zilele 1-3
zilele 4-6
zilele 4,11
zilele 1-4,11-14
Se poate asocia rituximab 375 mg/m1 n ziua care precede fiecare ciclu.
Se asociaz tratament de susinere (factori de cretere, antibiotice, antimicotice i antivirale).
641
HEMOPATII MALIGNE
Patogenia particular a limfoamelor de tip MALT, care coreleaz apariia bolii cu rolul
posibil al microorganismelor, are un important impact terapeutic.
Pentru boala localizat exist argumente care indic faptul c antibioticele pot fi
utilizate eficient chiar ca singur modalitate terapeutic de prim intenie. Terapia
local (RT sau chirurgie) duce n general la un bun control al bolii.
Pentru boala localizat la nivelul stomacului (IE), cu reacie pozitiv pentru H.
pylori, terapia se ncepe cu antibiotice plus inhibitori ai pompei de protoni, pentru a
inhiba secreia gastric. Rspunsul tumoral poate fi lent, iar reevaluarea endoscopic
nu trebuie realizat mai devreme de trei luni de la tratament dect n contextul
deteriorrii clinice a pacientului. Dac se evideniaz prezena translocaiei t(11;18),
tratamentul infeciei cu antibiotice poate fi insuficient, nct se impune asocierea RT.
Pacienii cu stadiu IE H. pylori-negativ sau stadiul II pot fi tratai empiric cu
antibiotice i reevaluai endoscopic la trei luni. Se poate recomanda RT local (DT
30-33 Gy), mai ales dac este prezent t(11;18). Rituximab este o opiune terapeutic
dac RT este contraindicat.
La pacienii cu boal avansat, tratamentul este similar cu al celorlalte tipuri de
LMNH extinse. Monoterapia cu ageni alkilani (ciclofosfamid, clorambucil) sau
fludarabin a antrenat aproximativ 75% RC, cu o supravieuire global la 5 ani de
75%. Chimioterapia cu antracicline a fost rezervat pacienilor cu transformare
histologic sau cu mase tumorale mari (LDH crescut, tumori >7 cm).
Rituximab a antrenat rspunsuri globale de 75%, cu rezultate superioare n utilizarea
de prim intenie, i poate avea un loc important n terapia limfoamelor MALT.
Recomandri ESMO 2007:
642
643
HEMOPATII MALIGNE
Radio-imunoconjugatele sunt recomandate pentru pacienii care recad dup CHT pe
baz de antracicline / fludarabin utilizate n prima linie terapeutic i pentru care
grefa de celule stem nu este fezabil, sau care recad dup auto-/alogref [25].
TABEL 12-48. Protocoale de salvare utilizate n terapia LMNH de joas malignitate
ESHAP*
Etoposid
Solu-Medrol
Citarabin
Cisplatin
40 mg/m
250-500 mg
2
2 g/m
2
25 mg/m
EPOCH*
Etoposid
Vincristin
Doxorubicin
Ciclofosfamid
Prednison
50 mg/m
2
0.4 mg/m
2
10 mg/m
750 mg
2
60 mg/m
DHAP*
Cisplatin
Citarabin
Dexametazon
I.V.
I.V.
I.V.
I.V. (perfuzie continu)
zilele 1-4
zilele 1-5
ziua 5
zilele 1-4
zilele 1-5
zilele 1-5
zilele 1-5
ziua 6
zilele 1-5
100 mg/m
2
2
2 g/m x 2 zi
I.V.
40 mg/m
2
ICE*
Ifosfamid
Carboplatin
Etoposid
Mesna
5.000 mg/m
I.V. (perfuzie continu)
2
I.V.
800 mg/m
2
I.V.
100 mg/m
doz echivalent cu cea de ifosfamid
IVE*
Ifosfamid
Etoposid
Epirubicin
Mesna
3.000 mg/m
I.V.
2
I.V.
200 mg/m
2
I.V.
50 mg/m
doz echivalent cu cea de ifosfamid
GDC*
Gemcitabin
Dexametazon
Cisplatin
1.000 mg/m
40 mg
2
75 mg/m
ziua 2
ziua 2
zilele 1-3
zilele 1-3
zilele 1-3
ziua 1
I.V.
I.V.
I.V.
zilele 1,8
zilele 1-4
ziua 1
644
Pacienii >65 ani care nu obin RC la terapia de linia I trebuie s primeasc radio-imunoconjugate sau protocoale de CHT fr rezisten ncruciat.
Pacienii care reevolueaz dup un rspuns la terapia de linia I trebuie restadializai,
cu evaluarea pozitivitii CD20 nainte de a iniia o terapie care s conin rituximab.
Pacienii <65 ani cu recdere la >6 luni de la rspuns, PS bun i boal chimiosensibil vor
primi regimuri de CHT fr rezisten ncruciat rituximab, urmate de CHT high-dose
i autogref de celule stem periferice (preferate celor medulare), cu condiionare
mieloablativ (TBI) la pacienii <50 ani, i non-mieloablativ (fludarabin) la restul.
Pacienii ineligibili pentru autogref (recdere precoce <6 luni, IPI crescut, >65 ani) vor fi
nrolai n studii clinice (radioimunoconjugate, alogref) sau primesc terapie de susinere.
Toi pacienii cu mas tumoral mare trebuie s primeasc RT (DT 30-36 Gy) pe
teritoriul respectiv, dup CHT convenional sau CHT high-dose.
Recomandri ESMO 2007:
645
HEMOPATII MALIGNE
Tratamentul limfoamelor cutanate T primitive
RT este eficace mai ales n formele rezistente sau cu formaiuni tumorale voluminoase.
Se utilizeaz fascicule de electoni care intereseaz numai pielea (profunzime 5 mm),
fr s antreneze toxixitate medular;
iradiere tegumentar total (DT 36 Gy);
CHT topic (mecloretamin 10 mg/zi n 50 ml unguent apos/ ap, carmustin [BCNU]
20 mg/zi, timp de 6-8 sptamni) se asociaz RT, reducnd astfel riscul recderilor;
PUVA terapie ingestie de 8-metoxipsoralen (compus chimic fotosensibil) urmat la
2 ore de la expunerea la radiaii ultraviolete cu lungime de und de 330-340 nm
(RUV-A) care l activeaz, determinnd inhibarea sintezei ADN i ARN la nivelul
celulelor n care este prezent; se vor efectua 3 edine/sptmn pn la dispariia
leziunilor;
CHT sistemic se utilizeaz n formele refractare sau care reevolueaz dup terapia
topic, sau n formele extinse (protocoale similare celor utilizate n LMNH agresive,
interferoni, retinoizi [ex. acid 13-cis-retinoic 0.5-1 mg/kg/zi]).
Tratamentul limfoamelor cu celule T periferice
Nu exist consens referitor la terapia de prim intenie optim n aceste limfoame, dar
este cert c terapia convenional antreneaz rspunsuri nesatisfctoare (rate de RC de
50% i o rat a supravieuirii la 5 ani de 25-45%).
Se utilizeaz protocolul CHOP sau regimuri analoge, similar cu limfomul difuz cu
celule mari B. ncercarea de intensificare a terapiei prin utilizarea regimului CHOP14
(cicluri la 2 sptmni), ca i a regimurilor de generaia II (ABVD, VIP) sau III
(MACOP-B) nu a evideniat avantaje n termeni de rspuns sau supravieuire.
n contextul evoluiei nefavorabile i progresiei bolii dup terapia de tip CHOP, s-a
ncercat introducerea CHT intensive urmate de transplant autolog de celule stem,
ns utilizarea sistematic a acestei strategii dup obinerea primei RC rmne
controversat; autotransplantul este utilizat la pacienii cu forme refractare/reczute
de boal chimiosensibil. Experiena privind alogrefa la aceti pacieni este limitat.
Recent au fost dezvoltate noi abordri terapeutice, n cadrul unor studii clinice:
analogii purinici (pentostatin, fludarabin, cladribin) rspunsuri variabile (20-70%);
analogii pirimidinici (gemcitabin) activi n boala reevoluat, ca monoterapie;
denileukin diftitox (protein de fuziune ntre domeniul de legare la receptorul IL-2 i
toxina difteric, care intete celulele tumorale ce exprim receptorul IL-2)
rezultate bune n limfoamele T cutanate, dar asociate cu o toxicitate ridicat;
pralatrexat (derivat de metotrexat) afinitate mai mare pentru celulele tumorale;
alemtuzumab (anticorp monoclonal anti-CD52 antigen exprimat pe celulele T)
administrat n asociere cu CHT de tip FC, cu rezultate bune dar cu toxicitate crescut
(infecie cu CMV);
inhibitori de histon-deacetilaz.
Recomandri ESMO 2007:
Limfoamele cutanate difuze cu celule mari
646
647
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-49. Recomandri terapeutice n LMNH primitiv al SNC
Metotrexat
Folinat de calciu
Vincristin
Procarbazin
Metotrexat
Dexametazon
I.V.(perfuzie 3h)
P.O
I.V.(perfuzie 3h)
P.O.
I.T.
P.O.
zilele 1,15,29,43,57
zilele 2-4,16-18.30-32,44-46,58-60
zilele 1,15,29,43,57
zilele 1-7,29-35,57-63
zilele 8,22,36,50,64
zilele 1-36 (doza se reduce treptat)
zilele 106-107,128-129
P.O.
zilele 1-5
2.500 mg/m
20 mg x 4/zi
2
1.4 mg/m
2
100 mg/m
12 mg/zi
16 mg/zi
RT cerebral total DT 40 Gy
Citarabin
3.000 mg/m
2
Temozolomid
150 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
648
26.
Gribben JG, LaCasce AS. Clinical manifestations, staging and treatment of non-Hodgkins lymphoma. In:
Hoffman R, ed. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier 2005:1397-1420
Jaffe ES, Pittaluga S. The pathologic basis for the classification of non-Hodgkins lymphoma. In:
Hoffman R, ed. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier 2005:1379-96.
National Comprehensive Cancer Network. Non-Hodgkins lymphoma. In> NCCN Clinical Practice
Guidelines in Oncology June 2006, available online at www.nccn.org
Clarke CA, Glaser SL. Changing incidence of non-Hodgkin lymphomas in the United States. Cancer
2002;94:2015-23.
Anderson JR, Armitage JO, Weisenburger DD: Epidemiology of the non-Hodgkin's lymphomas:
distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Non-Hodgkin's Lymphoma
Classification Project. Ann Oncol 1998;9:717-720.
Heslop HE. Biology and treatment of Epstein-Barr virus-associated non-Hodgkin lymphomas.
Hematology 2005:260-266.
Rabkin CS, Biggar RJ, Horm JW. Increasing incidence of cancers associated with the human
immunodeficiency virus epidemic. Int J Cancer 1991;47:692-696.
Manns A, Hisada M, La Grenade L. Human T-lymphotropic virus type I infection. Lancet 1999;
353:1951-1958,
Silvestri F, Pipan C, Barillari G, et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in patients with
lymphoproliferative disorders. Blood 1996;87:4296-4301.
Greer JP, Macon WR, McCurley TL. Non-Hodgkin lymhomas. In: Wintrobes clinical hematology. 10th
ed. Philadelphia: Williams & Wilkins 1999:2437-2537.
Hagenbeek A, Kluin PM. Non-Hodgkins lymhomas. In: Degos L, Linch DC, Lowenberg B, eds.
Textbook of malignant haematology. Paris: Martin Dunitz Ltd. 1999:635-684.
Lukes R, Collins R. Immunologic characterization of human malignant lymphomas. Cancer 1974;
34:1488-1503,.
Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms:
A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84:1361-1392.
Harris NL, Jaffe ES, Diebold J et al. The World Health Organization classification of neoplastic diseases
of the hematopoietic and lymphoid tissues. Report of the Clinical Advisory Committee, November, 1997.
Ann Oncol 1999;10:1419-1432.
Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical
features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol
1998;16:2780-2795.
Sehn LH. Optimal use of prognostic factors in non-Hodgkin lymphoma. Hematology ASH 2006.
Project TIN-HsLPF. A predictive model for aggressive non-Hodgkins lymphoma. The International
Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993;329:987-994.
Lossos IS, Morgensztern D. Prognostic biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol
2006;24:995-1007.
Gascoyne RD. Emerging prognostic factors in diffuse large B cell lymphoma. Curr Opin Oncol 2004;
16:436-441.
Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al. The use of molecular profiling to predict survival after
chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002;346:1937-1947.
Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood
2004;104:1258-1265.
Perea G, Altes A, Montoto S, et al. Prognostic indexes in follicular lymphoma: a comparison of different
prognostic systems. Ann Oncol 2005;16:1508-1513.
Glas AM, Kersten MJ, Delahaye LJ, et al. Gene expression profiling in follicular lymphoma to assess
clinical aggressiveness and to guide the choice of treatment. Blood 2005;105:301-307.
Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B. Report of an international workshop to standardize response criteria
for non-Hodgkins lymphomas. J Clin Oncol 1999;17:1244-1253.
Barosi G, Carella A, Lazzarino M, et al. Management of nodal indolent (non marginal-zone) nonHodgkins lymphomas: practice guidelines from the Italian Society of Hematology, Italian Society of
Experimental Hematology and Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2005;
90:1236-1257.
Ardeshna KM, Smith P, Norton A, et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate
systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled
trial. Lancet 2003;362 (9383):516-22.
649
HEMOPATII MALIGNE
27. European Society for Medical Oncology. Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment
and follow-up of newly diagnosed follicular lymphoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1): i56-i57.
28. Barosi G, Carella A, Lazzarino M, et al. Management of nodal diffuse large B-cell lymphomas: practice
guidelines from the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and
the Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2006;91:96-103.
29. European Society for Medical Oncology. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up of newly diagnosed large cell non-Hodgkins lymphoma. Ann Oncol 2005;
16(suppl.1):i58-i59.
30. Thieblemont C. Clinical presentation and management of marginal zone .ymphomas. Hematology
2005:307-313
31. European Society for Medical Oncology. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up of relapsed large cell non-Hodgkins lymphoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):
i60-i61.
32. Sweetenham JW. Diffuse large B-Cell lymphoma: risk stratification and management of relapsed disease.
Hematology 2005:252-259.
33. DeAngelis L M, Iwamoto F M. An update on therapy of primary central nervous system lymphoma.
Hematology ASH 2006.
34. Abrey LE, Yahalom J, DeAngelis LM. Treatment for primary CNS lymphoma: the next step. J Clin
Oncol 2000;18:3144-3150.
35. Siegel RS, Pandolfino T, Guitart J, et al. Primary cutaneous T-cell lymphoma: review and curent
concepts. J Clin Oncol 2000;18(15):2908-2925.
36. Savage KJ. Aggressive peripheral T-cell lymphomas (specified and unspecified types). Hematology
2005:267-277
37. Delmer A. Current treatment of T-cell lymphomas: are we making any progress? Hematology EHA
2007;1:83-88.
38. Jost L. Newly diagnosed large B-cell non-Hodkins lymphoma: ESMO Clinical recommendations for
diagnosis, treatment and folow-up. Ann Oncol 2007;18 (suppl.2):ii55-ii56.
39. Jost L. Relapsed large B-cell non-Hodgkins lymphoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii57-ii58.
40. Hiddemann W, Dreyling M. Newly diagnosed follicular lymphoma: ESMO Clinical recommendations for
diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii63-ii64.
41. Zucca E. Gastric marginal zone lymphoma of mucossa-associated lymphoid tissue type: ESMO Clinical
recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii59-ii60.
42. Dummer R. Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment
and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii61-ii62.
650
Sindroame mieloproliferative
Sindroame mieloproliferative
POLIGLOBULIA PRIMITIV (POLICITEMIA RUBRA VERA)
Policitemia rubra vera (PRV) reprezint un sindrom mieloproliferativ de etiologie
necunoscut. Este o boal clonal a celulei stem hematopoietice, caracterizat prin
producia crescut de globule roii, i eventual granulocite i plachete. Expansiunea
precursorilor eritrocitari este o proprietate intrinsec a acestor celule i este
independent de, sau hipersensibil la, controlul exercitat de factorul de cretere,
eritropoietina (EPO).
EPIDEMIOLOGIE
PRV este o boal rar, mai ales la rasa alb, avnd o prevalen de 0,2-5/100.000
locuitori/an. Poate aprea i ca form familial, i exist o discret predominan
masculin (raport B:F=1.2)
Boala poate surveni la orice vrst, dar este rar semnalat la copii i la adulii tineri
(mediana vrstei la debut este de 60 ani) [10].
ETIOLOGIE
Mecanismul de producere al PRV rmne necunoscut.
Recent, s-a depistat o pierdere a caracterului homozigot al cromosomului 9p i
mutaii ale genei JAK2. La unii pacieni cu eritrocitoz familial au fost implicate
mutaii somatice la nivelul genei receptorului pentru EPO [10].
Cea mai important descoperire n patogenia PRV a fost faptul c majoritatea
pacienilor sunt heterozigoi pentru mutaia somatic la nivelul unui singur nucleotid
al genei JAK2-kinazei (JAK2-V617F), o tirozinkinaz activat n mod normal via
eritropoietinreceptor pentru eritropoietin, ce stimuleaz eritropoieza. Mutaia
dobndit a JAK2-kinazei a fost identificat i n alte sindroame mieloproliferative
(mielofibroza idiopatic, trombocitemia esenial) [10].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Debutul bolii este lent, insidios, adesea descoperirea fiind ntmpltoare. Semnele i
simptomele fiind nespecifice, diagnosticul este adesea tardiv n raport cu momentul
debutului. Debutul se poate produce i direct, brutal, prin complicaii (tromboze,
hemoragii) [6,10].
Semnele i simptomele se datoreaz hipervscozitii sangvine (datorate poliglobuliei)
i/sau complicaiilor din domeniul hemostazei.
tegumente i mucoase: eritroz facial (nuan rou-purpurie), eritroza mucoaselor
(predominant conjunctiva), echimoze, tegumente uscate, acnee, prurit intens, rebel,
adesea declanat dup bi calde (>45% din pacieni, rar n formele secundare);
sistem nervos central (SNC): cefalee, vertije, lipotimii, acufene, scotoame, amauroz
tranzitorie, paralizii, pareze, accidente vasculare cerebrale cu mono- sau hemiplegii,
afazie, tulburri de comportament;
651
HEMOPATII MALIGNE
splenomegalie (75%) cu sau fr hepatomegalie (40%);
manifestri digestive: dureri abdominale, dispepsie, ulcer gastric sau duodenal,
hemoragii, infarct mezenteric;
manifestri cardio-vasculare HTA moderat, tromboze arterio-venoase.
Trombozele sunt manifestri prezente la diagnostic la aproximativ 20% din pacieni i reprezint
principala cauz de deces la pacienii cu PRV. Apar att tromboze venoase ct i arteriale,
incluznd accidentele vasculare cerebrale, infarctul miocardic, trombozele arteriale periferice,
trombozele venoase profunde, tromboembolismul pulmonar. Eritromelalgia este o form
particular de tromboz caracterizat prin extremiti durerose, roii, datorate ischemiei prin
ocluzii microvasculare ce pot progresa ctre necroz i gangren. Trombozele pot s apar n
localizri neobinuite: la nivelul venei porte, splenice, mezenterice, suprahepatice (sindrom BuddChiari). Cei mai importani factori de risc la pacienii cu PRV sunt istoricul de tromboz, vrsta >
70 de ani, flebotomiile frecvente, valoarea crescut a hematocritului, valorile crescute ale
trombocitelor, scderea nivelelor de protein C, S i de antitrombin III.
652
Sindroame mieloproliferative
n poliglobulia secundar, mduva are aspect hipocelular, reactiv.
Examenul iterativ al mduvei poate surprinde, precoce, evoluia spre mielofibroz [4]
Examene biochimice
presiunea arterial a oxigenului (PaO2) > 65 mmHg, saturaia n oxigen a sngelui arterial
(SaO2) > 92%
afinitatea hemoglobinei pentru O2 (P50 presiunea O2 la care hemoglobina devine saturat
50%) este mare la pacienii cu hemoglobinopatii cu afinitate crescut pentru O2 (P50 < 20
mmHg [v.n. = 27.5 mmHg), ca i n afectarea prin carboxihemoglobin, dar este normal
n PRV.
fosfataza alcalin leucocitar (FAL), enzim prezent n granulaiile secundare ale
neutrofilelor, este crescut n > 70 % din cazurile de PRV, permind diferenierea de
LMC
ecografie CT hepatic pentru depistarea unui eventual hemangiom/tumor hepatic
ecografie renal, urografie pentru depistarea unei eventuale tumori renale
CT cerebral (eventual) pentru evidenierea unei eventuale tumore cerebeloase ;
eritropoietina seric i urinar este crescut la cei cu forme secundare, i sczut la cei cu
form primitiv de poliglobulie
la pacienii cu poliglobulie primitiv, progenitorii eritroblastici (BFU-E) cresc n culturi
celulare fr a necesita adugarea de eritropoietin n mediul de cultur (proliferare
autonom) este cel mai specific test pentru diagnosticul PRV.
Citogenetic
anomalii cromosomiale clonale la > 20% dintre pacienii netratai i la > 70 % dintre cei
ce evolueaz spre mielofibroz sau leucemie acut.
anomaliile 9p, 13q-, deleiile braului lung al crs. 5 (5q-), ale braului lung al crs. 20 (20q-),
trisomia 8, trisomia 9.
Alte teste
DIAGNOSTIC
Semnele i simptomele sunt multiple, dar nepatognomonice, astfel nct diagnosticul se
stabilete pe baza asocierii unor criterii stabilite de Polycytemia Vera Study Group
(PVSG). A fost propus recent alt algoritm diagnostic, pe baza criteriilor OMS.
De asemenea, se impune diagnosticul diferenial cu alte cauze de policitemie [6,8,10].
653
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-50. Criteriile de diagnostic n PRV
Criterii PVSG (diagnostic = A1 + A2 + A3 sau A1 + A2 + 2B)
Majore (A)
A1 - volum globular total > 36 ml/kg la brbat i > 32 ml/kg la femeie
A2 - saturaia arterial n oxigen > 92%
A3 splenomegalie
Minore (B)
3
B1 - trombocitoz: Tr > 400.000/mm
3
B2 leucocitoz: GA > 12.000/mm , n absena infeciei sau febrei
B3 - scorul FAL > 100, n absena infeciei sau febrei
B4 - vitamina B12 seric > 900 pg/ml
Criterii OMS
Mas eritrocitar crescut fr o cauz aparent
i
Una din urmtoarele:
Splenomegalie
Anomalii citogenetice, altele dect t(9;22)
Formarea de colonii eritroide endogene, fr adugarea eritropoietinei
sau
Dou din urmtoarele:
3
Tr > 400.000/mm
3
GA > 12.000/mm
Panmieloz la examenul medular
Valori serice sczute ale EPO
DIAGNOSTIC DIFERENIAL:
Policitemia relativ sau fals
Scderea volumului plasmatic deshidratare (vrsturi, diaree, pierderi lichidiene n spaiul III)
Sindromul Gaisbck
Policitemia absolut
Policitemia primitiv congenital i familial
Policitemia rubra vera
Policitemia secundar
Dobndit
- Hipoxie: boli pulmonare, boli cardiace congenitale cianogene, apneea de somn, sindromul Pickwick
- Altitudine
- Fumat, intoxicarea cu monoxid de carbon industrial
- Eritrocitoza posttransplant renal
- Producie aberant de eritropoietin: cancer renal, tumora Wilms, cancer hepatic, leiomiom
uterin, tumori ovariene virilizante, tumori cerebeloase vasculare; chist solitar renal/ rinichi polichistic,
stenoza arterei renale, hidronefroz, hepatit viral
- Boli endocrine: sindrom Cushing, hiperaldosteronism primar
654
Sindroame mieloproliferative
EVOLUIE
n absena tratamentului, decesul (n majoritatea cazurilor de cauz vascular) survine,
n medie, dup 18 luni de evoluie. Sub tratament, evoluia se poate prelungi pn la 1214 ani [6,8,10].
Complicaii vasculare
Tromboze sau tromboembolism (15-60%; principala cauz de deces 10-40% din
cazuri) favorizate de vrsta >70 ani, vscozitatea sanguin (corelaie ntre valoarea
hematocritului i riscul trombotic), hiperleucocitoz i hiperplachetoz, antecedente
trombotice, boli vasculare, flebotomii repetate. Trombozele pot fi venoase sau
arteriale, mai frecvent cerebral, coronarian, pulmonar, mezenteric, n arterele
membrelor. La pacienii asimptomatici asociind factori de risc vascular, i
(sistematic) la cei >70 ani, trebuie explorate vasele principale pentru a preveni
accidentele trombotice.
Hemoragii (20-35% din cazuri; deces 10-25% din cazuri) favorizate de vrsta
>70 ani, antecedente vasculare, trombopatie, dilataia vascular antrenat de
poliglobulie, tratamentul antiagregant plachetar/prin flebotomie la pacienii cu
trombocitoz. Riscul hemoragic este proporional cu gradul trombocitozei, alterarea
funciei plachetare, timpul de sngerare.
Complicaii hematologice
Mielofibroz cu metaplazie mieloid hepato-splenic (3-10% din cazuri) survine
dup 8-10 ani de evoluie, mai precoce la cei cu tratament de fond prin flebotomie.
Se manifest prin creterea volumului splinei, anemie cu hematii n lacrim
(dacriocite), mielemie i eritroblati n sngele periferic; la biopsia medular se
evideniaz fibroz colagenic intens, mutilant, i ulterior poate evolua spre LA.
Durata median de supravieuire dup diagnostic este de 2 ani.
Transformare n leucemie acut (15-20% din cazuri) direct/ precedat de
osteomielofibroz (50% din cazuri) favorizat de tratament: fosfor radioactiv
(10%), busulfan (13.5%), hidroxiuree (5.9%), flebotomii (1%). n majoritatea
cazurilor, se transform n LAM, mai rar n LAL, mielodisplazii sau leucemie mielomonocitar cronic.
Alte neoplazii pacienii tratai cu clorambucil sau fosfor radioactiv au o inciden
crescut a cancerelor de piele si tumorilor gastrointestinale.
Ulcer peptic
frecven x 3-5 ori mai mare dect n populaia general
PRINCIPII DE TRATAMENT
Evoluia bolii, n absena tratamentului, este fatal ntr-un interval relativ scurt (18 luni
de la primul simptom n 50% din cazuri), principala cauz fiind tromboza. Dintre
pacienii tratai exclusiv prin flebotomii, 50% decedeaz n primii 3.5 ani, iar cei tratai
cu citostatice vor deceda n 7-13 ani.
Scopurile tratamentului n PRV sunt: controlul numrului de celule circulante,
minimalizarea riscului complicaiilor legate de numrul crescut de celule (tromboza),
reducerea organomegaliei simptomatice, controlul pruritului. Terapia mielosupresoare
pare cea mai eficient [2,6,8,10].
655
HEMOPATII MALIGNE
MODALITI TERAPEUTICE
Flebotomia (sngerarea)
Permite reducerea rapid a hipervolemiei i hipervscozitii sangvine (tratament de
urgen); de asemenea, induce hiposideremie, cu diminuarea secundar a sintezei de
hemoglobin i deci, a masei globulare totale.
Avantaje: uor de practicat; nu necesit tehnic sau instrumentar sofisticat, putnd fi
utilizat rapid i oriunde; nu favorizeaz evoluia spre leucemii acute.
Dezavantaje: necesit deplasri repetate; nu controleaz leucocitoza i hiperplachetoza;
hiposideremia secundar determin astenie i stimularea formrii de trombocite
(creterea riscului trombotic); favorizeaz evoluia spre osteomielofibroz.
Terapie de atac: sngerri 250-400 ml la 2 zile, pn la normalizarea hematocritului
(Ht <48%); ulterior, ritmul este dictat de valoarea Ht (n general la 2-3 luni).
Fosforul radioactiv (32P)
32
P (primul agent mielosupresor utilizat) se concentreaz dup injectare n esutul
hematopoietic, ficat i splin, i acioneaz local, fiind ncorporat n celulele care se
divid activ i iradiindu-le letal pe unele dintre ele.
Se administreaz 0.1 mCi/kg (2-3 mCi/m2), n doz unic.
Granulocitele i plachetele rspund imediat, rspunsul fiind complet la 3 sptmni
de la tratament. Durata de via a eritrocitelor fiind mai lung, eficacitatea terapeutic
nu poate fi apreciat corect nainte de 2-3 luni de la tratament. n acest interval (dac
exist riscul de hipervscozitate) se pot efectua sngerri, dar numai dup 3
sptmni sau mai mult de la tratament. Dac rspunsul este insuficient, la 3 luni se
mai poate administra o doz de 1-4 mCi. Doza trebuie respectat, putnd fi ns
redus cu 1/3 la pacienii >70 ani, cu rezerve hematologice reduse.
Remisiunea survine la 75-90% din cazuri i are o durat median de 22 luni.
n caz de reevoluie a bolii dup perioada de remisiune, se poate administra din nou
32
P, n aceleai doze, dar durata de remisiune, ca i procentul de remisiuni obinute,
scad progresiv, mai ales dup a patra cur.
Chimioterapia
Rspunsul maxim la ageni alkilani (busulfan 4-6 mg/zi, clorambucil 4-10 mg/zi)
apare dup 2-4 luni de tratament. Pot determina, uneori, remisiuni de durat (ani),
ns se folosesc foarte rar, datorit mielotoxicitii crescute (aplazie medular, mai
ales trombocitopenie), i faptului c favorizeaz transformarea n LA.
Pipobroman (Vericyte, agent alkilant derivat de piperazin) se administreaz n
doze de atac de 1 mg/kg/zi, ulterior ca tratament de ntreinere (0.1-0.2 mg/kg/zi). Ca
i hidroxiureea, determin tulburri digestive, leuco- i trombocitopenie.
Hidroxiuree (Hydrea, citostatic non-alkilant care reduce proliferarea celular prin
inhibiia ribonucleotid-difosfatreductazei i, consecutiv, scderea sintezei de ADN)
cel mai frecvent utilizat la pacienii cu PRV, n doze de 14-20 mg/kg/zi (1-2 g/zi),
sub control periodic al hemogramei. Este eficace pe toate cele 3 linii hematopoietice
(mai ales pe trombocite), 90-95% dintre pacieni obinnd remisiuni dup 2-3 luni de
tratament; acestea pot fi de lung durat, dar necesit tratament de ntreinere (7.5
mg/kg/zi). Se poate asocia cu flebotomia, crescnd eficacitatea i reducnd riscul
trombotic; riscul leucemogen este minor.
656
Sindroame mieloproliferative
Alte terapii
Anagrelid (derivat de quinazolin, inhibitor al funciei plachetare) administrat n
doze de 0.5-1 mg P.O. x 4/zi, antreneaz scderea trombocitelor (<600.000/mm3) n
2-4 sptmni la peste 90% de pacieni; nu afecteaz linia granulocitar. Efectele
secundare sunt: edem, vasodilataie, insuficien renal i cardiac manifest.
Interferon (IFN, mielosupresor, antagonist PDGF) reducerea mieloproliferrii i a
incidenei accidentelor tromboembolice cu eficacitate demonstrat relativ recent.
Iniierea se face cu 3 MU/zi x 3/sptmn, sczute din anul II de utilizare (1-2
MU/zi x 3/sptmn). Aprecierea eficacitii pe termen lung necesit noi studii.
Antiagregante plachetare aspirina n doze mici are puine efecte secundare i poate
reduce riscul de tromboz prin inhibiia formrii de tromboxan A2.
Alotgref poate fi eficient la pacienii care evolueaz ctre mielofibroz sau LA.
Imatinib a demonstrat un beneficiu clinic minor n cazuri izolate.
Indicaii
Doze
Flebotomie
250-300 ml/zi, zilele 1,3,5,7...
pn cnd Ht < 50%, apoi
la 2-3 luni
Fosfor radioactiv ( P)
Hidroxiuree
Pipobroman
2
0,1 mCi/kg (2-3 mCi/m ) 1-2 g/zi (14-20 1 mg/kg/zi, apoi
repetare la 3 luni
mg/kg/zi), apoi 0.1-0.2 mg/kg/zi
7.5 mg/kg/zi
Hydrea ineficace
Refuz tratament continuu
Leucemie acut
Sindrom mielodisplazic
Pipobroman
Hidroxiuree
Interschimbare
32
Fosfor radioactiv ( P)
Busulfan
Complicai
i
Impact psihologic
Hiposideremie
Hiperplachetoz
Risc trombotic
Metaplazie mieloid
Rezisten
32
Tulburri digestive
Trombocitopenie
Leucopenie
STRATEGIE TERAPEUTIC
Nu ntrunete un consens unanim.
TABEL 12-52. Terapia adaptat factorilor de risc n PRV [10]
Risc
Sczut
Criterii
Tratament
Observaii
<60 ani i
Flebotomiiaspirin 100 mg/zi
Fr tromboze dac nu exist contraindicaii
Crescut
Hidroxiuree
Flebotomii
Anagrelid
Interferon alfa
Aspirin
Reduce trombozele
Controleaz Ht
Tromboze recurente, trombocitoz
Tineri, splenomegalie dureroas, prurit
657
HEMOPATII MALIGNE
Tratamentul formelor rezistente
Pentru unii autori, rezistena terapeutic se definete n situaiile: persistena Ht >50%
peste 12 sptmni n contextul unui tratament corect administrat, necesitate de >6
flebotomii/an, apariia de complicaii terapeutice (tromboze, leucemie, cancer, deces),
oprirea tratamentului datorit toxicitii. Pentru ali autori noiunea de rezisten este
mult mai restrns, doar la cazurile de rspuns parial/absent la dozele standard sau n
caz de cretere a dozelor pentru obinerea rspunsului [6,8,10].
n cazul apariiei unei rezistene progresive la tratamentul utilizat, se poate apela la o
alt modalitate terapeutic:
La pacienii tratai exclusiv prin sngerri, poate surveni rezisten, sau intoleran
datorit unor complicaii terapeutice: afectare cardio-vascular (tromboze),
trombocitoz progresiv, cretere progresiv a volumului splenic (cu evoluie spre
metaplazie mieloid). Se recomand oprirea flebotomiilor i utilizarea de citostatice
sau fosfor radioactiv (32P), n funcie de vrst i sperana de via.
n cazul utilizrii 32P de prim intenie, se poate utiliza ca a doua linie terapeutic
hidroxiuree sau pipobroman, ultimul aparent cu rezultate superioare.
Dac s-au utilizat citostatice de la debut, la instalarea rezistenei acestea se pot
interschimba, sau se poate folosi IFN, anagrelid sau 32P. Sngerrile pot constitui un
adjuvant eficace n toate situaiile.
Tratamentul pacienilor care evolueaz spre mielofibroz este mai mult de susinere:
transfuzii i/sau eritropoietin (pentru anemie);
androgeni (pentru anemie i trombocitopenie);
hidroxiuree, busulfan, IFN (pentru diminuarea ratei de progresie a splenomegaliei);
thalidomid;
transplant nonmieloablativ.
TRATAMENTUL COMPLEMENTAR
Prurit
ciproheptadina, colestiramina, cimetidina rezultate variabile.
Deficit marial
aport medicamentos de fier (prudent, sub monitorizarea Hb i Ht) cnd CHEM este
<22 pg%;
eritrocitele microcitare posed o vscozitate intrinsec mai mare, indiferent de
nivelul hematocritului, putnd favoriza complicaiile; n aceste cazuri se recomand
evitarea microcitozelor severe prin sngerri multiple.
Hiperuricemie sau crize de gut:
allopurinol 200-300 mg/zi.
Splenomegalie masiv:
administrarea de androgeni sau citostatice (hidroxiuree sau IFN);
iradiere splenic n doze mici;
splenectomie determin frecvent o evoluie spre hepatomegalie compensatorie
progresiv, i chiar transformarea n leucemie acut.
658
Sindroame mieloproliferative
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Bernard J. Measurements of red-cell and plasma volumes. Nouv Rev Fr Hematol 1994;36:155-157.
Cambell P. Management of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Hematology ASH 2005.
Delannoy A. Biological and radiological investigations in patients with an increased red blood cell mass:
which are needed? which are useful? which are unnecessary? Nouv Rev Fr Hematol 1994;36:159-163
De Mascarel A. Contribution of bone marrow biopsy in the diagnosis and prognosis of polycythemia
vera. Nouv Rev Fr Hematol 1994;36:165-166
Hocking WG. Primary and secondary erythrocytosis. In: Mazza JJ, ed. Manual of clinical hematology.
2nd ed. New York: Elsevier 1995:87-114.
Hoffman R. Hematology. 4th ed. New York: Elsevier 2006:1176-1195.
Levine R, Wernig G. Role of JAK-STAT signaling in the pathogenesis of myeloproliferative disorders.
In: MeloJ, Goldman J, eds. Myeloproliferative disorders. New York: Springer 2007:277-321.
Vainchencker W, Constantinescu S. A unique activating mutation in JAK2 (V617F) is at the origin of
polycythemia vera and allows a new classification of myeloproliferative diseases. Hematology ASH 2005
Young N, Gerson S, High K. Clinical hematology. New York: Elsevier 2006:470-484.
Trombocitemia esenial
Trombocitemia esenial (TE) aparine grupului sindroamelor mieloproliferative
(proliferare monoclonal a celulelor stem hematopoietice), caracterizat printr-o
proliferare anormal a megacariocitelor, cu meninerea crescut a numrului de
trombocite (Tr) n sngele periferic (>600.000/mm3). Se manifest prin hiperplazie
magacariocitar, splenomegalie i diatez hemoragic i/sau tromboembolic [1,3,4].
EPIDEMIOLOGIE
Boala este rar. Incidena pe sexe este similar, unele studii raportnd ns o oarecare
preponderen feminin (sex ratio 1-2:1). Mediana vrstei la diagnostic este n jur de 60
ani (rar la tineri i doar excepional la copii), <20% din pacieni avnd sub 40 ani la
diagnostic. Dintre toate sindroamele mieloproliferative, TE are cea mai mare frecven
la femeile tinere. Au fost semnalate cteva cazuri familiale.
ETIOLOGIE
Cauza TE este necunoscut. Expresia receptorilor trombopoietinei c-Mpl este sczut,
nivelul acesteia fiind normal/crescut. S-a identificat mutaia JAK2-kinazei (23%) [1,4,7]
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Aproximativ 25-35% din cazuri sunt asimptomatice, boala fiind uneori descoperit n
mod fortuit sau cu ocazia explorrii unei anemii hipocrome, feriprive. Cel mai adesea,
diagnosticul este ocazionat de apariia manifestrilor hemoragice/trombotice [2,4,5,7].
Manifestrile hemoragice (>30%) pot fi iatrogene sau provocate de traumatisme
minore, dar adesea survin spontan. Cel mai frecven, sunt hemoragii cutaneo-mucoase
(epistaxis, gingivoragii, hematurie, metroragii, echimoze, hematoame subcutanate) i
digestive (gastrice/intestinale), fr leziune subjacent evident, antrennd o anemie
hipocrom feripriv. Manifestrile hemoragice sunt mai frecvente i severe n
trombocitemiile asociate celorlalte sindroame mieloproliferative, dect n TE. Survin
mai frecvent la pacienii cu Tr >1.500.000/mm3 sau sub tratament cu AINS. Se pare
c diateza hemoragic este datorat unui sindrom von Willebrand dobndit [4].
659
HEMOPATII MALIGNE
Manifestrile trombotice (9-84% dintre pacieni) sunt predominante n TE (mult mai
frecvente dect manifestrile hemoragice). Ocluziile trombotice pot fi arteriale sau
venoase, uneori fiind concomitente la nivelul vaselor mari i n microcirculaie. Sunt
mai frecvente la persoanele n vrst comparativ cu cele tinere (pentru aceeai cifr
plachetar), factorii de risc major fiind antecedentele de accident trombotic i vrsta
>60 ani; ali factori de risc includ diabetul zaharat, fumatul, hiperlipidemia,
hipertensiunea arterial [4,7].
Trombozele arteriale (30% dintre pacieni) cele mai caracteristice sunt cele datorate unor
emboli plachetari sau agregri plachetare locale la nivelul arterelor mici, cu ocluzii
manifestate prin ischemia degetelor (mergnd pn la necroze), sau accidente ischemice
cerebrale tranzitorii sau constituite. Trombozele pot afecta i trunchiuri arteriale mai mari
ca arterele axilare, carotidiene, coronariene (crize anginoase, infarct miocardic acut), ale
membrelor inferioare (claudicaie intermitent) [4,7].
Trombozele venoase (6% din cazuri) intereseaz att venele superficiale ct i cele
profunde, predominant cele ale membrelor, dar pot avea i localizri mai rare (atrag
atenia asupra unei posibile patologii mieloproliferative): vena splenic, vena port,
venele hepatice, mezenterice, renale. Avorturile spontane se asociaz relativ frecvent cu
TE, datorit insuficienei placentare prin tromboza vaselor placentare [7].
Eritromelalgia (cvasipatognomonic; apare i n poliglobulia primitiv cu trombocitoz
important) poate fi declanat de efort fizic susinut sau de cldur i debuteaz la
extremitatea distal a membrelor inferioare prin acroparestezii urmate de dureri (uneori
extreme), senzaie de arsur i congestie. Examenul histologic evideniaz ngustarea
lumenului arteriolar (hipertrofia celulelor endoteliale, proliferarea celulelor musculare
netede (umflarea citoplasmei, depuneri de material intracelular i fragmentarea limitantei
elastice interne), prin inflamaia acral mediat de Tr i tromboza arteriolar [2,7].
660
Sindroame mieloproliferative
Examenul cariotipului medular:
Alte anomalii:
DIAGNOSTIC POZITIV
Impune, n primul rnd, excluderea altor boli mieloproliferative asociate cu grade
variabile de trombocitoz, i a tuturor situaiilor asociate cu o trombocitoz reactiv:
anemie feripriv sau hemolize de diverse cauze, asplenism funcional/chirurgical,
metastaze, traumatisme, procese infecioase sau inflamatorii etc.
Policytemia Vera Study Group (PVSG) a stabilit iniial o serie de criterii pentru
diagnosticul TE: trombocitoz nereactiv >600.000/mm3, depozite medulare mariale
normale, mas eritrocitar total normal, absena cromosomului Philadelphia, absena
fibrozei medulare colagenice extensive; aceste criterii au fost ulterior revzute, i actual
se accept urmtoarele [1]:
valoarea feritinei serice i VEM normale (argument indirect n favoarea unor
depozite medulare de fier normale);
dac Ht <40%, nu mai este necesar determinarea masei eritrocitare totale;
studii de biologie molecular pentru depistarea cazurilor de LMC mascate (Ph1 la
examenul citogenetic standard);
excluderea pe baze morfologice i citogenetice a oricrui sindrom mielodisplazic.
Unii autori au ncercat s amelioreze criteriile de diagnostic ale bolii prin identificarea
unor markeri pozitivi:
formarea de colonii spontane de precursori megakariocitari i eritrocitari (similar
celor din poliglobulia primitiv);
analiza markerilor de clonalitate pentru hematopoiez;
dozarea IL-6 plasmatice (crescut n trombocitozele reactive n context inflamator)
Toate aceste teste, practicate doar de cteva laboratoare specializate, consum timp, sunt
costisitoare, insuficient standardizate i dificil de interpretat. Pentru moment, sunt
rezervate cazurilor cu diagnostic diferenial dificil i n protocoale terapeutice [1,5,7].
661
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-53. Criterii practice de diagnostic al TE [7]
3
Trombocite >600.000/mm
Mutaia la nivelul JAK2
Excluderea cauzelor de trombocitoz reactiv:
Infecii
Colagenoze (factor reumatoid i anticorpi antinucleari abseni)
Infecii, inflamaii (CRP, VSH normale)
Neoplazii
Deficit de fier (feritin normal sau evaluarea depozitelor de fier medulare)
Anemie hemolitic
Alte cauze
Excluderea altor boli clonale hematologice
Leucemia granulocitar cronic (lipsa crs Ph1 i BCR/ABL)
Policitemia rubra vera (mas eritrocitar total normal sau Hb<18g/dl)
Mielofibroz (fibroz <1/3 din cmpul medular examinat)
Mielodisplazie (fr anomalii citogenetice tipice [ex. 5q])
Hiperplazie megacariocitar cu megacariocite atipice i n grmezi n aspiratul/biopsia medular
(criteriu controversat)
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Exceptnd numrul de Tr >600.000/mm3 n sngele periferic, criteriile de diagnostic
pozitiv ale TE sunt de fapt criterii negative, care impun excluderea altor contexte ce
asociaz trombocitoz:
sindroamele mieloproliferative cu component trombocitar ;
trombocitozele reactive) [1,5,7].
TABEL 12-54. Cauze de trombocitoz [4]
Trombocitoza fiziologic
Eforturi fizice, natere, administrarea de epinefrin
Boli ale sistemului hematopoietic
Sindroame mieloproliferative TE, PRV, LMC, osteomielofibroza
Regenerare sangvin accelerat anemie posthemoragic, anemie hemolitic
Efect de rebound faza de recuperare dup trombocitopenie sau inhibiie medular
Diverse anemie feripriv, alte anemii cronice, MM
Stri de asplenism
Splenectomie, agenie splenic, atrofie splenic, tromboza de ven splenic
Boli inflamatorii i infecioase
Infecii acute
Infecii cronice osteomielit, tuberculoz
Colit ulcerativ, sprue, enterit regional
Periarterit nodoas, artrit reumatoid, reumatism articular acut
Sarcoidoz, ciroz hepatic, granulomatoz Wegener
Neoplasme*
Carcinoame, boal Hodgkin, LMNH
Diverse
Traumatisme i intervenii chirurgicale
Osteoporoz, boala Cushing
Sindrom nefrotic, alte boli renale cronice, chisturi renale
Tratament cu citostatice (vincristin, vinblastin)
* n prezena unei trombocitoze fr explicaie etiologic trebuie suspicionat i investigat un eventual neoplasm
662
Sindroame mieloproliferative
EVOLUIE
Evoluia bolii este adesea cronic, cu incidente vasculare delimitnd perioade de laten
cu durat variabil, n ciuda faptului c numrul de Tr rmne crescut. Durata de
supravieuire este variabil (uneori pn la 15-20 ani), riscul vital fiind datorat
complicaiilor (vasculare sau hematologice) survenite n evoluie.
Complicaiile vasculare se manifest prin accidente trombotice i/sau hemoragice.
Nu exist nici o corelaie ntre alterarea timpului de sngerare (TS) i a funciilor
plachetare i producerea accidentelor vasculare, dei accidentele hemoragice apar
mai frecvent cnd Tr cresc >1.000.000/mm3. Riscul morbiditii i mortalitii prin
accidente vasculare crete cu vrsta (risc major la pacienii >60 ani, ce antreneaz
scderea supravieuirii sub 4 ani).
Complicaiile hematologice datorit evoluiei ndelungate a bolii exist timpul
necesar emergenei altor proliferri hematologice:
PROGNOSTIC
Analiza seriilor de pacieni cu TE a permis depistarea unor factori de prognostic pentru
evoluia spre complicaii hemoragice sau trombotice, ce permit stratificarea pacienilor
n funcie de risc, i adaptarea terapiei [4,7]:
vrsta >60 ani i antecedente trombotice, asociate cu factori de risc cardiovasculari,
cresc riscul unor complicaii trombotice;
trombocitozele extreme (Tr >1-2.000.000/mm3) asociaz un risc hemoragic crescut.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul de baz al bolii urmrete reducerea produciei trombocitare, cu scderea
numrului de Tr n sngele periferic, pentru a preveni/ rezolva accidentele vasculare.
Pentru atingerea acestui scop, posibilitile terapeutice sunt urmtoarele [1,3,4,5,7]:
Trombocitafereza (separatoare de celule) poate fi utilizat n situaii de urgen
pentru scderea rapid a cifrei trombocitare sub 400.000/mm3, ns este o soluie
paliativ i temporar (ore-zile).
Fosforul radioactiv (32P) radionuclid ce emite particule cu efect mielosupresiv pe
toate liniile celulare. Doze de 0.5-1 mCi/10 kg pot scdea nivelul Tr ctre valori
normale n 1-2 luni, pentru o durat variabil (luni-ani), i se pot repeta, eventual, la
3-6 luni. Antreneaz citopenii uoare, tranzitorii, sau pancitopenii prelungite (<10%,
predominant la vrstnici). Este rezervat pentru terapia pacienilor vrstnici.
Agenii alkilani Busulfan 2-6 mg/zi antreneaz rspunsuri (de lung durat) n 1-2
luni; cnd Tr cresc peste 400.000/mm3 se reia administrarea. Melfalan 4-8 mg/zi, 10
zile, apoi 2-4 mg/zi, 2-4 sptmni (eventual i ca tratament de ntreinere, 2-6
mg/sptmn), prezint risc aplaziant imediat i cancerigen tardiv, ca i busulfan.
663
HEMOPATII MALIGNE
Hidroxiuree 1-1.5 g/zi, mai multe sptmni (cu scdere ulterioar a dozelor n
funcie de hemogram), reprezint la ora actual tratamentul de prim intenie de
elecie, fiind mai uor de manipulat i avnd un efect rapid (zile), cu risc aplaziant i
risc mutagen mai mic dect agenii alkilani.
Pipobroman 1.25 mg/kg/zi (3-4 cp de 25 mg/zi) este eficace n tratamentul TE de
prim linie i la cei cu rezisten primar sau secundar la hidroxiuree. Majoritatea
pacienilor rspund complet (Tr <450.000/mm3) n 6 sptmni; n cazul obinerii
unui rspuns insuficient, doza se poate crete pn la 6 cp/zi. Eecul survine n <10%
cazuri. Dup obinerea rspunsului, doza trebuie redus la jumtate, uneori pn la 2
cp/sptmn.
Anagrelid (imidazoquinazolin care interfereaz cu diferenierea terminal a
megacariocitelor) 0.5-1 mg P.O. x 3-4/zi afecteaz predominant producia plachetar,
conducnd la scderea dimensiunilor i anomaliilor morfologice ale Tr. Efectul se
instaleaz n aproximativ o sptmn i este maxim la 3-4 sptmni; ulterior se fac
adaptri ale dozelor, n funcie de rezultat (Dmax 2 mg/doz, 10 mg/zi). Efectele
adverse principale sunt: palpitaii, tahicardie (efect vasodilatator i inotrop pozitiv),
cefalee, greuri, vrsturi, diaree, rareori insuficien cardiac, fibroz pulmonar sau
hipertensiune pulmonar. Nu are efecte mutagene.
Interferon alfa (IFN-) 3-5 MU/zi x 3-5 ori/sptmn are efect mielosupresiv pe
toate liniile celulare. Remisiunea (80% din cei tratai) se instaleaz n 2-6 luni, dar
rmne stabil doar la 10% dup ntreruperea tratamentului. Costul tratamentului este
prea crescut, i efectele secundare prea importante. Totui, IFN- poate fi util n
tratamentul bolii la gravide, mai ales la cele cu avorturi repetate n antecedente.
n cazurile cu sideropenie, se impune corectarea acesteia, ceea ce poate antrena o
scdere a nivelului Tr.
Aspirina 100-300 mg/zi este indicat la pacienii cu tulburri n microcirculaie
(eritromelalgie, anomalii neurologice tranzitorii, ischemii oculare), n timpul sarcinii,
sau cu antecedente de tromboze arteriale, dup evaluarea contraindicaiilor i a
riscului trombotic i hemoragic. Utilizarea asociat/izolat a altor antiagregante
plachetare nu pare a ameliora efectul aspirinei.
STRATEGIE TERAPEUTIC
Strategia terapeutic trebuie s in seama de 2 factori principali:
urgena tratamentului
vrsta pacientului
Avnd n vedere c pentru o mare parte dintre pacieni sperana de via este similar cu
cea a populaiei generale, nainte de iniierea tratamentului mielosupresor trebuie s se
in cont de gradul de risc al bolii, i s se raporteze beneficiile tratamentului la
toxicitatea sa.
Accidentele vasculare hemoragice
664
Sindroame mieloproliferative
Accidentele vasculare ischemice/trombotice
antiagregant plachetar (aspirin 300 mg/zi), dup excluderea unei hemoragii;
tratament anticoagulant (heparin, ulterior antivitamine K), n cazurile cu tromboz
clar (cretere important a riscului hemoragic!);
trombocitaferez (reducerea numrului de Tr);
hidroxiuree 2-4 g/zi, 3-4 zile (alegerea optim) [1,3,4].
Tratamentul de lung durat, n afara accidentelor vasculare
TABEL 12-55. Recomandri pentru managementul pacienilor cu TE [1]
Toi pacienii
Corectarea factorilor de risc cardivasculari (fumat, hipertensiune, hipercolesterolemie, obezitate)
3
Pacienii cu risc nalt (tromboz n antecedente sau vrst >60 ani, Tr >1.500.000/mm )
Tratament de linia I: aspirin n doze mici i hidroxiuree
Tratament de linia II sau contraindicaii: interferon alfa sau anagrelid
Pacienii cu risc intermediar (vrst 40-60 ani, fr alte manifestri)
Aspirin n doze mici (citoreducie dac sunt prezeni factori de risc cardiovascular)
Includerea n trialuri clinice
Pacienii cu risc sczut (vrsta <40 ani, fr ali factori de risc)
Abstenie terapeutic i supraveghere
Aspirin n doze mici
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
665
HEMOPATII MALIGNE
Gammapatii monoclonale
Gammapatiile monoclonale (Tabel 1), denumite i paraproteinemii sau disproteinemii,
reprezint un grup heterogen de afeciuni caracterizate prin proliferarea unei singure
clone de celule plasmocitare. Acestea produc o protein monoclonal cu caractere
electroforetice i imunologice omogene. Proteina monoclonal este denumit generic
proteina M sau paraproteina.
TABEL 12-56. Clasificarea gammapatiilor monoclonale
Gammapatii monoclonale maligne
Mielomul multiplu (MM)
MM secretant: IgG, IgA, IgD, IgE, lanuri uoare libere
MM nesecretant
MM subclinic (Smoldering Multiple Myeloma, SMM)
MM osteosclerotic (sindromul POEMS)
Leucemia cu plasmocite
Plasmocitomul
Plasmocitomul solitar
Plasmocitomul extramedular
Macroglobulinemia Waldenstrm
Boala lanurilor grele
Boala lanului (gamma)
Boala lanului (alfa)
Boala lanului (miu)
Amiloidoza primar
Gammapatia monoclonal cu semnificaie neprecizat (Monoclonal Gammapathies of
Undetermined Significance, MGUS)
Gammapatia benign
Gammapatia biclonal
Proteinurie Bence-Jones idiopatic
Proteinele monoclonale, prin proprietile lor fizico-chimice speciale, pot antrena o serie
de complicaii ce pot contribui la tabloul clinico-biologic al bolii. Aceste proprieti
sunt: precipitarea la rece, activitate aglutininic la rece pe eritrocite, formarea de
complexe cu alte proteine (factori ai coagulrii), activitate de tip autoanticorp (antitrombocite, anti-mielin etc.), vscozitate intrinsec, formarea de amiloid de ctre unele
lanuri uoare monoclonale.
Gammapatii monoclonale
Pacienii cu aceast patologie necesit supraveghere de lung durat, datorit riscului
permanent de progresie spre MM sau alte neoplazii, care au durate mediane de
supravieuire de 3-4 ani sau mai puin. n ultimii cinci ani au fost fcute progrese
importante n nelegerea patogeniei, evoluiei i prognosticului n MGUS i SMM [1,2].
DIAGNOSTIC
Termenul de MGUS a fost creat pentru a defini situaia pacienilor care prezint la nivel
electroforetic o protein monoclonal, dar care nu asociaz nici un semn clinic/
paraclinic de discrazie plasmocitar malign (MM, boal Waldenstrm, amiloidoz).
Iniial a fost utilizat termenul de gammapatie monoclonal benign, dar datorit riscului
de evoluie a unor cazuri spre boala malign, s-a trecut la noua denumire [3].
MGUS este cea mai frecvent discrazie plasmocitar, cu o inciden de aproximativ 3%
n populatia general de peste 50 ani. Prevalena crete cu vrsta: 1.7% ntre 50-59 ani i
>5% la cei peste 70 ani.
MGUS survin n numeroase contexte patologice, dar termenul nu include i cazurile
care survin n asociere cu sindroamele limfoproliferative maligne (LLC, BH, LMNH).
Mare parte dintre pacieni sunt asimptomatici. Atunci cnd manifestrile clinice sunt
prezente, acestea se datoreaz bolii asociate.
Criteriile de diagnostic pentru MGUS
prezena unei componente monoclonale serice <3 g/dl;
infiltare medular plasmocitar <10%;
absena anemiei, hipercalcemiei, leziunilor osteolitice sau insuficienei renale,
atribuibile proliferrii plasmocitare;
absena semnelor datorate altor limfoproliferri de tip B, amilodozei cu lanuri uoare
sau alterrilor tisulare datorate lanurilor uoare sau grele.
Componenta monoclonal poate fi IgG (74%), IgA (11%) sau IgM (15%). Proteina
Bence-Jones este absent n marea majoritate a cazurilor, sau este detectat doar n
cantiti mici.
SMM reprezint aproape 15% din toate cazurile noi diagnosticate cu MM. Prevalena
acestei forme este dificil de evaluat, deoarece multe raportri includ n aceast categorie
cazurile asimptomatice, dar cu leziuni osteolitice.
Criterii de diagnostic pentru SMM
prezena unei componente monoclonale serice >3 g/dl, sau
infiltrarea medular plasmocitar >10%, plus
absena anemiei, hipercalcemiei, leziunilor osteolitice sau insuficienei renale,
atribuabile proliferarii plasmocitare.
Din punct de vedere clinic, principalul criteriu de separare a proliferrilor plasmocitare
premaligne n aceste 2 patologii distincte este riscul diferit de progresie spre boala
malign (1% anual pentru MGUS, fa de 10-20% anual pentru SMM), ceea ce se
reflect i n diferene n supravegherea pacienilor i strategia chimioprofilactic.
n plan biologic, cele dou patologii reprezint un continuum evolutiv al unei proliferri
plasmocitare clonale!
667
HEMOPATII MALIGNE
EVOLUIE
Rata de progresie a MGUS spre MM sau alte neoplazii nrudite este de 1% pe an.
Astfel, riscul de neoplazie la un pacient de 50 ani cu o speran de via de 25 ani este
de 25%. Riscul de progresie se menine i dup 25-30 ani de evoluie astfel c pacienii
diagnosticai cu MGUS trebuie supravegheai tot restul vieii.
Este important s se evalueze riscul evolutiv spre MM al fiecrui caz de MGUS, pentru
ca pacienii cu risc crescut s poat fi orientai spre o strategie terapeutic mai agresiv,
iar cei cu risc sczut s evite terapiile cu potenial toxic. Diferite studii au evideniat ca
factori prognostici nivelul i tipul componentului monoclonal sau infiltrarea plasmocitar medular riscul la cei cu infiltrare 6-9% fiind dublu fa de cei cu infiltrare
sub 5% [8-12].
Recent, a fost decelat (1148 pacieni) un alt factor de risc nivelul raportului lanurilor
uoare libere n ser. Mecanismul dezechilibrului ntre lanurile grele i uoare pare legat
de supresia expresiei lanurilor grele i nu de supraexpresia celor uoare [13-14].
Nivelul raportului lanurilor uoare libere este msurat folosind o tehnic foarte
sensibil, care determin cantitativ lanurile libere kappa () si lambda () secretate de
plasmocite (limite normale , 0.33-1.94 mg/dl; , 0.57-2.63 mg/dl; raport /, 0.26-1.65
pacienii cu raport <0.26 au lan uor monoclonal , iar cei cu raport >1.65 au lan
uor monoclonal ).
A fost realizat un nou sistem de stratificare a riscului de progresie, utiliznd 3 factori:
mrimea componentei monoclonale, tipul de imunglobulin, i raportul nivelurilor
lanurilor uoare [13-14]:
Pacienii cu un raport anormal i component monoclonal non-IgG 1.5 g/dl
prezint risc crescut de progresie la 20 ani (58%), necesit supraveghere susinut i
eventual, introducere n protocoale de chimioprevenie.
Pacienii cu raport normal i component monoclonal tip IgG <1.5 g/dl au un risc
sczut de progresie la 20 ani (sub 5%) i necesit doar supraveghere anual.
Identificarea de plasmocite circulante prin tehnici de imunofluorescen reprezint un
factor negativ pentru evoluia bolii, deoarece sugereaz prezena unor alterri n
expresia moleculelor de adeziune.
Majoritatea pacienilor cu SMM progreseaz spre boala simptomatic, riscul de
progresie fiind net superior celui al MGUS. Totui, exist pacieni care rmn
asimptomatici mai muli ani de la diagnostic. Timpul pn la progresie este de
aproximativ 3-4 ani, n funcie de criteriile de definire ale SMM. Studii diferite au
evaluat riscul de progresie spre MM ca fiind de circa 10% pe an.
Factori de risc
Determinarea prezenei de plasmocite circulante prin tehnici de imunofluorescen
nu sunt disponibile n mod curent [15].
Nivelul componentei i tipul de imunglobulin:
proteina monoclonal <3 g/dl i tipul IgG (aproximativ 45% dintre pacieni) timp
median pn la progresie 4 ani;
proteina monoclonal >3 g/dl sau tipul IgA (aproximativ 45% din pacieni) timp median
pn la progresie 2 ani;
proteina monoclonal >3 g/dl i tipul IgA timp median pn la progresie 9 luni.
Prezena (la examenul IRM) a unor leziuni osoase la pacienii asimptomatici crete
riscul de progresie, cu reducerea intervalului liber de boal de la 5 ani la 1.5 ani.
668
Gammapatii monoclonale
TRATAMENT
Atitudinea standard pentru ambele proliferri premaligne este reprezentat de
supraveghere, fr terapie.
Pacienii cu MGUS cu risc sczut vor fi reevaluai la 6 luni de la diagnostic, apoi la 2
ani interval, sau dac apar elemente care sugereaz progresia.
Pacienii cu MGUS cu risc crescut trebuie reevaluai la 6 luni de la diagnostic, apoi
anual pe durat indefinit, i ar putea fi introdui n protocoale de chimioprofilaxie
(dehidroepiandrosteron [DHEA], anakinra, celecoxib).
Pacienii cu SMM vor fi evaluai la fiecare 3-4 luni, iar tratamentul se va temporiza
pn la apariia unor semne clare de evolutivitate. La pacienii asimptomatici, dar cu
semne radiologice de leziuni osoase, terapia trebuie iniiat ct mai rapid [16,17].
Mielomul multiplu
Mielomul multiplu (MM, mielomul plasmocitar, mielomatoza, boala Kahler) este o
neoplazie a liniei limfocitare B, caracterizat prin proliferarea necontrolat i
acumularea la nivelul mduvei hematopoietice a unei clone de plasmocite, i
supraproducia unei proteine monoclonale (detectabil la nivel electroforetic dup
acumularea a 5 x 109 plasmocite patologice) [18-20].
Elementele sugestive pentru diagnosticul de MM sunt:
prezena unei cantiti crescute i omogene de imunoglobuline monoclonale sau de
fragmente ale acestora n ser i/sau urin (proteinuria Bence-Jones);
infiltrat plasmocitar al mduvei osoase i/sau al altor esuturi;
leziuni osteolitice asociate sau nu cu dureri osoase sau fracturi patologice;
prezena frecvent a anemiei secundare datorat invaziei medulare plasmocitare;
n unele cazuri, prezena insuficienei renale i a hipercalcemiei.
EPIDEMIOLOGIE
MM reprezint 1% din cancere, n totalitate, i 10% din neoplaziile hematologice.
Incidena brut n Europa este de 6.0 cazuri/100.000 locuitori/an i crete cu vrsta;
mortalitatea este de 4.1 cazuri/100.000 locuitori/an.
Mediana vrstei la diagnostic este de 63-70 ani, incidena la vrste mai tinere fiind mult
mai redus (doar 13% dintre pacieni au <50 ani la diagnostic, i 2% <40 ani).
Boala survine la toate rasele, dar cu o frecven mai sczut la populaia asiatic, iar
incidena la rasa neagr este dubl fa de cea la rasa alb. MM pare a surveni mai
frecvent la brbai (4.7 cazuri/100.000 brbai i 3.3 cazuri/100.000 femei) [1,18,21].
ETIOLOGIE
Etiologia MM rmne, ca i pentru alte neoplazii, o necunoscut. Se discut rolul mai
multor factori etiologici. Expunerea la aciunea acestora pare a antrena un risc sporit de
apariie a bolii, dar implicarea lor nu constituie o certitudine [1,18,19,21,23].
Expunerea la radiaii:
inciden crescut printre supravieuitorii atacului nuclear din Japonia, printre cei care au
fost n zonele de testare a armelor nucleare, la cei cu expunere profesional, dar nu i
printre cei cu iradiere diagnostic i terapeutic.
669
HEMOPATII MALIGNE
Expuneri profesionale:
Condiii de via:
PATOGENIE
Morfologia tipic a clonei de celule plasmocitare proliferate neoplazic n MM este cea a
unui plamocit matur care, n mod normal, reprezint stadiul terminal al diferenierii
liniei limfocitare B. Sub aspect fenotipic, aceste celule exprim imunoglobuline
citoplasmatice (cIg+), CD38+ (exprimarea intens a acestui marker este o caracteristic a
celulelor plasmocitare), CD19+, PCA-1+, CD56+, CD45RO+; numai o minoritate dintre
ele exprim CD10(CALLA)+, HLA-DR+ i CD20+.
Ca i alte neoplazii hematologice (LLC, LMNH de joas malignitate, LMC, SMD), MM
reprezint un proces malign cu evoluie n trepte, multistadial, de la un proces relativ
benign spre o faz de nalt malignitate [1,19,20].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Manifestrile clinice prezente la pacienii cu MM sunt reflexia fiziopatologiei bolii i, n
primul rnd, consecina proliferrii celulelor mielomatoase i a produciei de protein
monoclonal.
Debutul real al bolii este adesea asimptomatic, putnd fi marcat doar de modificri ale
tabloului biologic (VSH mult accelerat, proteinurie inexplicabil, protein
monoclonal evideniat la examenul electroforetic). Odat cu progresia bolii apar
manifestri clinice nespecifice ca astenie, fatigabilitate, scdere n greutate, dureri
osoase. Debutul clinic este marcat frecvent de dureri osoase, care adesea sunt
considerate de origine inflamatorie, degenerativ, putnd ntrzia diagnosticul [1,19].
Manifestri datorate proliferrii tumorale
Proliferarea plasmocitar tumoral afecteaz, de obicei, scheletul axial i extremitile
proximale ale oaselor lungi. n majoritatea cazurilor survin leziuni osteolitice, asociind
osteoporoz generalizat.
Durerea osoas (70% dintre pacieni n momentul diagnosticului) poate lua iniial
aspectul unei dureri cu caracter inflamator, ulterior devenind mai persistent, mai
intens, cednd greu sau deloc la medicaia antialgic sau antiinflamatorie uzual.
670
Gammapatii monoclonale
Deformrile osoase pot fi determinate de apariia de tumori localizate (plasmocitom),
adesea la nivelul calotei craniene.
Fracturile pe os patologic (la debut, ocazionnd diagnosticul, sau n evoluie) pot
aprea la orice nivel (mai frecvent coloan i grilaj costal). Fracturile vertebrale
influeneaz negativ prognosticul cazului, indiferent dac sunt cu tasare (scurtri ale
trunchiului, deformri ale coloanei), sau cu protruzie (compresiune medular,
manifestri neurologice).
Cnd sunt extinse, leziunile osteolitice pot determina hipercalcemie manifest
(astenie, fatigabilitate, poliurie, sete, greuri, vrsturi, anorexie i constipaie,
alterarea strii de contien, confuzie, stupoare). Hipercalcemia acut reprezint o
urgen medical, impunnd recunoatere i tratament rapid.
Proliferarea plasmocitar infiltreaz mduva osoas, cu reducerea spaiului vital
pentru celulele autohtone, conducnd la insuficien medular cu citopenii variabile,
manifeste sau nu.
Manifestri datorate prezenei proteinei monoclonale
Prezena imunglobulinei monoclonale n cantitate mare poate antrena un sindrom de
hipervscozitate:
671
HEMOPATII MALIGNE
Susceptibilitate crescut la infecii
Deficitul imun al pacienilor cu MM se datoreaz coroborrii mai multor factori:
Manifestri cutanate:
vasculita leucocitoclazic;
n cadrul sindromului de hipervscozitate;
n cadrul crioglobulinemiilor;
n cadrul amiloidozei i depunerilor de lanuri uoare;
plasmocitom cutanat;
n cadrul sindromului POEMS.
Manifestri cardiovasculare:
Boli asociate:
672
Gammapatii monoclonale
Investigaii paraclinice
Examenul hematologic:
Analiza urinei:
prezena proteinei monoclonale Bence Jones (80% din cazuri); electroforeza urinar
permite diferenierea ntre proteinuria selectiv (tubular) i cea neselectiv (glomerular),
iar imunoelectroforeza i imunofixarea evideniaz componenta monoclonal.
creterea creatininei serice (>50% din cazuri la diagnostic); clearance-ul creatininei este
un test mai sensibil.
Ionograma:
Examenele imagistice:
673
HEMOPATII MALIGNE
Alte analize:
osteodensitometrie:
Investigaii citogenetice
Studiul citogenetic clasic al MM este dificil, datorit activitii proliferative reduse a
clonei celulare neoplazice, gradului variabil de infiltrare medular de ctre celulele
tumorale i complexitii modificrilor numerice i structurale semnalate.
Prezena de anomalii cromosomiale la examenul convenional (20-60% dintre
pacieni, procentaj mult crescut n stadiile avansate [III]) ar putea fi asociat cu
progresia bolii, i nu cu iniierea ei, i determin un prognostic mai rezervat. Studiul
anomaliilor cromozomiale cu ajutorul citometriei de flux i tehnicii FISH au
evideniat anomalii citogenetice la peste 90% dintre pacieni.
Majoritatea cazurilor prezint o combinaie de anomalii structurale i numerice, i
doar 10-12% prezentau doar anomalii structurale.
anomalii structurale similare celor ntlnite n alte proliferri B: translocaii implicnd
14q32 (20-30% din cazuri) t(11;14)(q13;q32), t(8;14)(q24;q32), t(14;18)(q32;q21),
deleia crs 13, anomalii ale crs 1 (40%), crs 16, crs 19.
anomalii numerice hiperdiploidia (48-75 cromosomi).
674
Gammapatii monoclonale
TABEL 12-57. Bilanul diagnostic clinico-biologic n cazul suspiciunii de MM
Anamnez i examen clinic complet
Hemogram complet (inclusiv frotiu de snge periferic)
Examenele biochimice (inclusiv uree, creatinin, clearance-ul creatininei)
Ionograma seric (inclusiv calciului ionic i total)
Electroforeza i imunelectroforeza proteinelor serice i n urina din 24 ore
Determinarea prezenei proteinei Bence-Jones n urin i dozarea ei pe 24 ore
Determinarea vscozitii sanguine
Radiografii osoase (calot cranian, grilaj costal, coloan vertebral, bazin, humerus i femur)
Mielograma ( biopsia osoas) i determinarea indexului de proliferare plasmocitar medular
LDH, 2-microglobulina, proteina C reactiv, VSH
Asocierea unui criteriu Salmon-Durie minor cu unul major (1m+1M) sau a trei criterii
minore (3m), dintre care primele dou sunt obligatorii, permit diagnosticul.
Comitetul de studiu al leucemiei cronice i mielomului din cadrul National Cancer
Institute (S.U.A.) a formulat 3 criterii necesare pentru diagnostic:
imunoglobulin monoclonal seric n concentraie >3 g/dl;
plasmocitoz medular >10%;
leziuni osteolitice fr alt etiologie posibil.
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
alte gammapatii monoclonale (gammapatia monoclonal benign, MGUS, macroglobulinemia Waldenstrm, boala lanurilor grele, amiloidoza);
creterea imunglobulinelor i/sau plasmocitoza medular din colagenoze, vasculite,
boala complexelor imune, ciroz, alte limfoproliferri cronice (LLC, LMNH, BH);
leziunile osoase litice (metastaze cu punct de plecare pulmonar, prostatic, mamar,
renal) sau osteoporotice (dezechilibre metabolice n hiperparatiroidism, boli renale).
675
HEMOPATII MALIGNE
STADIALIZARE
Stadiul MM este dat de masa tumoral/ masa celular mielomatoas prezent n
organism la un moment dat, care poate fi determinat experimental prin evaluarea
raportului ntre rata de sintez a componentei monoclonale de ctre organism i de ctre
fiecare celul mielomatoas (pe culturi celulare in vitro).
Durie i Salmon au utilizat criterii care exprim indirect masa tumoral (valoarea
hemoglobinei, calcemia, cantitatea de protein monoclonal prezent n ser, cantitatea
de protein Bence-Jones eliminat zilnic n urin i aspectul radiologic al oaselor int),
n funcie de care grupeaz boala n trei stadii (I-III). Prezena sau absena alterrii
funciei renale subclasific fiecare stadiu n B, sau respectiv A [27].
TABEL 12-59. Stadializarea Salmon-Durie a MM
12
PROGNOSTIC
Prognosticul bolii poate fi exprimat prin durata de supravieuire a pacienilor, care
variaz de la cteva luni pn la 10 ani, cu o median de 30-36 luni [28-35].
Principalii factori care influeneaz prognosticul sunt:
Factori legai de capacitatea proliferativ a clonei maligne:
indexul de proliferare plasmocitar (IPP) (Plasma Cell Labeling Index, PCLI) >1%
se refer la procentul de celule mielomatoase ce sufer mitoze la un moment dat;
timidinkinaza seric (TKS) crescut;
prezena plasmoblatilor n mduva osoas;
prezena de plasmocite circulante;
expresia genei multi-drug resistance (MRD) n celulele tumorale;
prezena anumitor anomalii genice.
676
Gammapatii monoclonale
Factori legai de volumul tumoral:
LDH i/sau 2-microglobulina crescut;
stadiul clinico-biologic Salmon-Durie.
Factori legai de funcia renal:
ureea i creatinina (clearance-ul creatininei) crescute.
Factori legai de interaciunea ntre tumor i organism:
IL-6 i sIL-6R serice crescute;
proteina C reactiv (CRP) crescut;
IL-2 i celulele circulante CD38+;
angiogeneza (densitatea vascular mare) [2].
Ali factori:
procentul de celule mielomatoase circulante;
albumina seric sczut;
anemia.
Deoarece marea majoritate a pacienilor cu MM sunt clasificai de la diagnostic n
stadiul III Salmon-Durie, acest tip de stadializare nu s-a dovedit foarte util n
identificarea pacienilor cu risc, ceea ce poate afecta decizia terapeutic corect. Drept
consecin, au fost ncercate diferite combinaii de factori de prognostic pentru a
stratifica pacienii n grupe de risc cu supravieuiri variabile.
2-microglobulina (2m) s-a dovedit un marker de prognostic independent fiabil,
permind, alturi de IPP, ncadrarea pacienilor n grupe de risc [3]:
Risc sczut
Risc intermediar
Risc crescut
2m + IPP sczute
2m / IPP crescut
2m + IPP crescute
677
HEMOPATII MALIGNE
PRINCIPII DE TRATAMENT
MM este o afeciune cu potenial curabil redus, scopul principal al tratamentului fiind
asigurarea unei durate de supravieuire ct mai mare cu o calitate a vieii optim, prin
stoparea progresiei clonei maligne, tratarea bolii osoase (limitarea extensiei leziunilor
distructive osoase i prevenirea deformrilor i fracturilor patologice), prevenirea i
tratamentul durerii (simptom central al bolii) i al complicaiilor.
Tratamentul clasic, specific bolii, cuprindea dou opiuni terapeutice, utilizate separat
sau n combinaie: chimioterapia i radioterapia. Ulterior, au fost introdui corticoizii
high-dose, grefa autolog/alogen de celule stem, molecule antiangiogenice, inhibitori
de proteasom, cu avantaje clare fa de terapia clasic [1,18,19,37,38,39].
Radioterapia
Radioterapia (RT) are n general doar un rol paliativ n MM. Indicaiile de elecie sunt:
leziunile osoase dureroase, rezistente la chimioterapie (rol antialgic);
fracturile patologice i alte leziuni litice (rol de consolidare);
leziunile tumorale compresive pe structuri de vecintate (compresie medular etc.);
plasmocitomul solitar;
formele extramedulare.
Utilizarea RT este, n general, limitat de efectul mielosupresor i de rezultatele relativ
tranzitorii, leziuni noi survenind ulterior, n alte teritorii.
RT se aplic focalizat, pe leziunea vizat. n scop antalgic se prefer o doz total
(DT) unic crescut (ex. 8 Gy) celor fracionate (ex. 30 Gy n 2 sptmni). Leziunile
mielomatoase rspund n general la doze reduse, de 5-15 Gy. Leziunile compresive
medulare, ca i unele leziuni litice mari, pot necesita administrarea unei DT de pn
la 30 Gy, fracionate pe o durat de 3 sptmni.
Iradierea hemicorporal (cranial 7.5 Gy i caudal 10 Gy) poate fi folosit n scop
paliativ, cu rezultate acceptabile, i n formele rezistente la alte terapii.
RT mai face parte, alturi de chimioterapie, din terapia de condiionare pentru grefele
medulare (iradiere corporal total cu doze fracionate de 2,5 Gy).
Chimioterapia
Reprezint tratamentul de elecie, innd seama c boala este, cel mai adesea, sistemic.
Pacienii asimptomatici, n stadiul I de boal, fr implicare renal, nu trebuie tratai.
Supravegherea periodic va avea n vedere (ca semne de evolutivitate): creterea
proteinei monoclonale circulante, creterea 2m, creterea IPP >1%.
Trebuie tratai pacienii asimptomatici, dar n stadiul II (prevenirea complicaiilor),
cei simptomatici (complicaii, markeri de evolutivitate tumoral), i cei cu afectare
renal (n multe cazuri poate fi reversibil, sub tratament).
Tratamentul corect va antrena o ameliorare clinic i biologic n majoritate cazurilor.
Pentru aprecierea rspunsului terapeutic se vor lua n considerare criteriile Karnofsky:
scderea concentraiei componentei monoclonale serice i urinare;
scderea 2-microglobulinei;
creterea valorilor hemoglobinei;
dispariia leziunilor osteolitice;
normalizarea imunoglobulinelor;
corecterea hipercalcemiei.
678
Gammapatii monoclonale
Opunile terapeutice pentru pacienii cu mielom simptomatic variaz de la pulsurile de
dexametazon thalidomid, terapia convenional pn la CHT high-dose urmat de
alo-/autogrefa de celule stem. Alegerea terapiei este determinat, n mare parte, de
vrst i statusul de performan al pacientului, i trebuie adaptat preferinelor acestuia.
Tratamentul convenional
Chimioterapia (CHT) convenional cu ageni alkilani prelungete supravieuirea
median a pacienilor simptomatici la 40-46 luni pentru cei cu stadiul I, 35-40 luni n
stadiul II i 24-30 luni n stadiul III la diagnostic [40-42].
Monoterapia
Melfalan (Melphalan, Alkeran)
Tratamentul standard al bolii a fost reprezentat (1960) de asocierea melfalan-prednison
(MP, cura Alexanian). Aceasta tinde s fie mai puin utilizat, mai ales la pacienii
candidai la transplantul de celule stem, dar i pstreaz utilitatea la pacienii mai n
vrst, la care se nregistreaz o toleran bun (efecte secundare: mielosupresie tardiv,
i posibil insuficien renal). Se pot utiliza urmtoarele varinte ale protocolului MP:
Melfalan
Prednison
Melfalan
Prednison
P.O.
P.O.
zilele 1-4
zilele 1-4
I.V.
ziua 1
Melfalan
16 mg/m
Prednison
100 mg/zi
P.O.
zilele 1-4
Se repet la fiecare 2 sptmni, ulterior (dup obinerea rspunsului terapeutic) la 4 sptmni.
Ciclofosfamid (Endoxan)
Ciclofosfamid este un agent alkilant eficace, mai toxic asupra celulelor n activitate, cu
efect doz-dependent; se administreaz n asociere cu prednison, n mai multe scheme:
2
Ciclofosfamid
1.000 mg/m
Prednison
100 mg/zi
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
I.V.
P.O.
ziua 1
zilele 1-4
P.O.
P.O.
zilele 1-4
zilele 1-4
I.V. / P.O.
P.O.
ziua 1
zilele 1,3,5,7,9...
P.O.
continuu
Ciclofosfamid
250 mg/m /zi
Prednison
100 mg/zi
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
Ciclofosfamid
300 mg/m
Prednison
100 mg/zi
Se repet sptmnal.
Ciclofosfamid
679
HEMOPATII MALIGNE
Alte medicamente utilizate n monoterapie (n asociere cu prednison) sunt:
ifosfamid (Holoxan) n doze similare cu ciclofosfamid;
carmustin (BCNU) 150 mg/m2 la fiecare 4-6 sptmni.
Polichimioterapia
Asocierea de droguri citostatice a fost introdus n tratamentul MM la nceputul anilor
70, utilizndu-se protocoale cum ar fi VBMCP (vincristin, BCNU, melfalan,
ciclofosfamid, prednison), VMCP (aceeai, fr BCNU), VBAP (vincristin, BCNU,
adriamicin, prednison), alternarea curelor VBAP/VMCP.
Comparaia cu cura standard (Alexanian) a evideniat superioritate n termenii
numrului de rspunsuri, dar fr avantaj asupra supravieuirii; polichimioterapia pare
mai util n cazurile cu prognostic rezervat i n a doua linie de tratament (forme
rezistente sau reevoluate).
Protocolul VAD (vincristin, doxorubicin, dexametazon) este mai eficace, cu rezultate
superioare fa de cura clasic; rspunsul (reducerea masei tumorale) este rapid, iar
administrarea nu este influenat de funcia renal. Este util n special la pacienii care
au o gref n perspectiv.
Au fost create variante ale protocolului VAD n scopul ameliorrii rspunsului
terapeutic i a duratei acestuia: asocierea de ciclofosfamid (C-VAD), nlocuirea
adriamicinei cu mitoxantron (MOD) sau idarubicin (VID) [52].
TABEL 12-60. Polichimioterapia n MM
VBMCP
2
Vincristin
1 mg/m
2
BCNU
20 mg/m
2
Melfalan
8 mg/m /zi
2
Ciclofosfamid
400 mg/m
2
Prednison
20 mg/m /zi
Se repet la fiecare 5 sptmni.
I.V.
I.V.
P.O.
I.V.
P.O.
ziua 1
ziua 1
zilele 1-4
ziua 1
zilele 1-14
VMCP/VBAP
2
Vincristin
1 mg/m
2
Melfalan
6 mg/m /zi
2
Ciclofosfamid
125 mg/m /zi
Prednison
60 mg/zi
Se repet la fiecare 3 sptmni.
I.V.
P.O.
P.O.
P.O.
ziua 1
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
I.V.
I.V.
I.V.
P.O.
ziua 1
ziua 1
ziua 1
zilele 1-4
I.V.
I.V.
I.M.
ziua 1
zilele 1-4
zilele 1-4,9-12,17-20
Alternativ cu:
2
Vincristin
1 mg/m
2
BCNU
30 mg/m
2
Adriamicin
30 mg/m
Prednison
60 mg/zi
Se repet la fiecare 3 sptmni.
VAD
2
Vincristin
0.4 mg/m
2
Doxorubicin
9 mg/m /zi
Dexametazon
40 mg/zi
Se repet la fiecare 4 sptmni.
680
Gammapatii monoclonale
Corticosteroizii
Corticosteroizii (introdui n tratamentul MM de ctre Salmon) pot fi utilizai ca agent
terapeutic unic, sau (mai frecvent) n asociere cu ageni citostatici.
Dexametazona singur, n doze de 40 mg/zi, administrat n zilele 1-4, 9-12 i 17-20, n
cure lunare, are (se pare) aceeai eficacitate ca protocolul MP, antrennd o rat a
rspunsurilor relativ ridicat chiar i n cazurile refractare (pn la 40-50%, n funcie de
numrul de receptori pentru glucocorticoizi, prezeni pe celulele mielomatoase);
monoterapia este particular util la pacienii cu insuficien renal sau citopenii.
Agenii antiangiogenici
Thalidomid
Thalidomid prezint mecanisme de aciune multiple:
efecte imunomodulatorii (inducerea secreiei de IFN- i IL-2 de ctre celulele T
citotoxice, inhibarea produciei de TNF-, IL-6 i VEGF n micromediul medular);
prevenirea inducerii leziunilor ADN de ctre radicalii liberi de oxigen;
suprimarea angiogenezei;
stimularea efectelor citotoxice mediate celular;
modularea expresiei unor molecule de adeziune celular;
inhibarea transcripiei NF-B i activitii COX-1 i -2.
Doza optim nu este nc precizat. Thalidomid este utilizat n doze iniiale de 200
mg/zi, crescnd treptat (1-2 sptmni) la 400 mg/zi, n funcie de toleran; n
asocierile cu alte medicamente, nu se utilizeaz doze >200 mg/zi. Asocierea de
thalidomid la terapiile convenionale (MP, MD) a antrenat un procent mai mare de
efecte adverse, dar cu rate de recdere mai mici (33% vs. 49%) i o supravieuire la 2
ani superioar (54% vs. 27%). Administrarea de doze mici (50-100 mg/zi), mai ales ca
terapie de ntreinere, pentru reducerea efectelor secundare la distan, este n studiu.
Durata optim a tratamentului cu thalidomid, la pacienii care rspund la tratament, nu
este precizat. n general, se recomand continuarea terapiei ct timp este bine tolerat.
Efectele secundare ale thalidomid sunt:
astenie, sedare;
constipaie;
rash cutanat;
neuropatie periferic (doz-limitant, n cazul utilizrii pe intervale mai lungi);
accidente trombotice i tromboembolice:
1-3% n monoterapie
10-15% n asocieri terapeutice (MPT, MDT, i mai ales VAD, C-VAD)
edeme;
hipotiroidism;
bradicardie;
impoten [44,45,46,47].
Lenalidomid (Revlimid)
Lenalidomid este un nou agent imunomodulator, mult mai puternic decat thalidomid,
care i-a demonstrat eficacitatea n MM prin potenarea eficacitii steroizilor i o
toxicitate redus fa de cea a thalidomid.
681
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-61. Tratamentul cu ageni antiangiogenici n MM
Thalidomid monoterapie
Thalidomid
200-400 mg
Se repet la fiecare 4 sptmni.
P.O.
zilele 1-28
ThalDex
Thalidomid
200 mg
Dexametazon
40 mg/zi
Se repet la fiecare 4 sptmni.
P.O.
P.O.
zilele 1-28
zilele 1-4,9-12,17-20
MPT
2
Melfalan
4 mg/m
2
Prednison
40 mg/m
Thalidomid
100 mg/zi
Se repet la fiecare 4 sptmni.
P.O.
P.O.
P.O.
zilele 1-7
zilele 1-7
zilele 1-28
MDT
2
Melfalan
8 mg/m
Dexametazon
40 mg/zi
Thalidomid
300 mg/zi
Se repet la fiecare 5 sptmni.
P.O.
P.O.
P.O.
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
CTD
Ciclofosfamid
50 mg/zi
Thalidomid
200-800 mg/zi
Dexametazon
40 mg
Se repet la fiecare 3 sptmni.
P.O.
P.O.
P.O.
zilele 1-21
zilele 1-21
zilele 1-4
Lenalidomid monoterapie
Lenalidomid
25-30 mg/zi
Se repet la fiecare 4 sptmni.
P.O.
zilele 1-21
R-MP
Lenalidomid
5-10 mg/zi
P.O.
Melfalan
0.18-0.25 mg/kg/zi P.O.
Prednison
2 mg/kg/zi
P.O.
Se repet la fiecare 4 sptmni.
zilele 1-21
zilele 1-4
zilele 1-4
Inhibitorii proteasomici
Bortezomib (PS-341, Velcade) este primul inhibitor de proteasom care a primit
aprobarea FDA pentru utilizarea n terapia MM, avnd un efect citotoxic direct i unul
indirect, prin intermediul micromediului medular.
Una din consecinele majore ale inhibiiei proteasomului prin administrarea de
bortezomib este acumularea de IB (inhibitor al factorului de transcripie al NF-B),
care determin:
scderea expresiei unor molecule de adeziune, factori de cretere, factori angiogenici
i deci a supravieuirii tumorale
scderea nivelurilor proteinelor care previn apoptoza (Bcl-2), declannd eliberarea
de citocrom C, activarea caspazei 9 i apoptoza celulelor mielomatoase.
682
Gammapatii monoclonale
TABEL 12-62. Tratamentul cu bortezomib n MM
Bortezomib monoterapie
2
Bortezomib
1.3 mg/m /zi
Se repet la fiecare 3 sptmni.
2
1.3 mg/m /zi
Se repet la fiecare 5 sptmni.
PAD
Bortezomib
Doxorubicin
Dexametazona
I.V. (bolus)
I.V. (bolus)
I.V. (bolus)
I.V. (bolus)
P.O.
zilele 1,4,8,11
zilele 1-4
zilele 1-4,8-11,15-18 (ciclul 1) i
zilele 1-4 (ciclurile 2-4)
683
HEMOPATII MALIGNE
Utilizarea de celule stem periferice asigur prinderea mai rapid a grefonului, dar
recoltarea se face mai dificil ca n alte boli, necesitnd mai multe citafereze dup
mobilizare (doze mari de ciclofosfamid GM-CSF).
Autotransplantul poate fi utilizat ca terapie de prim intenie sau cu ocazia primei
recderi dup rspunsul obinut la CHT n doze standard. Nu exist diferene n ceea
ce privete supravieuirea, dar amnarea transplantului implic necesitatea de mai
multe cure chimioterapice, cu toxicitate suplimentar [50-53].
O strategie alternativ este dubla gref, cu cteva variante:
al doilea autotransplant realizat imediat dup recuperarea organismului dup prima
autogref RC 41%, supravieuire global median 79 luni
colectarea iniial a unui numr de celule stem suficient pentru dou autogrefe, cea de a
doua fiind rezervat pentru recdere
autogref urmat de o allogref n studiu
Alogrefa
Utilizeaz un grefon (mduv osoas/celule sue periferice obinute prin citaferez)
de la un donor compatibil HLA (n principal din fratrie). Dat fiind vrsta maxim
admis i ansa de a avea un donor, numrul celor astfel tratabili este redus (5-10%).
Terapia de condiionare utilizeaz doze mari de ciclofosfamid sau melfalan (140-200
mg/m2) i TBI. Alogrefa antreneaz morbiditate i mortalitate crescute, datorit
reciei gref-contra-gazd (15-30%, n funcie de centrul de transplant).
Dintre cei tratai, 30-75% vor intra n remisiune complet, cu o supravieuire la 5 ani
de peste 40%, dar cu o rat anual a recderilor de 7% [54,55].
n ncercarea de a reduce mortalitatea legat de gref, meninnd efectul pozitiv, au
fost utilizate regimuri de condiionare reduse, non-mieloablative mini-alogrefe
care au antrenat reducerea mortalitii la 15-20%. n paralel, susinerea efectului
gref-contra-mielom poate fi realizat prin perfuzia de limfocite de la donor. Aceste
metode rmn, nc, a fi evaluate n cadrul unor studii clinice.
Tratamente noi
Trioxidul de arsen
Induce apoptoza n diverse linii celulare mieloide i limfoide prin intermediul cii
dependente de caspaza 3, inhibarea Bcl-2, pierderea potenialului mitocondrial
transmembranar, stimularea CD54 i CD38 (implicate n interaciunile celulare).
Datele preliminarii (studii de faz II) recomand administrarea n doz de ncrcare
pe o durat de 5 zile, apoi n ritm bisptmnal. Efectele secundare observate au fost
infecii, tromboze profunde, astenie. Se asociaz acid ascorbic, pentru a scdea
nivelul intracelular al glutation-S-transferazei (enzim de detoxifiere implicat n
rezistena la tratament).
Nucleotidele antisens Bcl-2
Bcl-2 este o protein ubiquitar, asociat cu membrana extern mitocondrial i
nuclear, care reprezint un factor de supravieuire pentru multe tipuri celulare;
supraexpresia sa conduce la chimiorezisten.
In vitro, oligodeoxinucleotidele antisens Bcl-2 (oblimersen) antreneaz apoptoza n
multe tipuri de celule maligne, iar utilizarea lor la pacienii cu MM n reevoluie este
nc n studiu (au fost obinute rspunsuri pariale).
684
Gammapatii monoclonale
Inhibitorii de farnesiltransferaz
Induc apoptoza celulelor mielomatoase i previn creterea lor ca rspuns la IL-6.
Rezultatele studiilor clinice nu sunt ncurajatoare.
Inhibitorii de histon-deacetilaz (HDAC)
Induc apoptoza celulelor mielomatoase in vitro.
Inhibitorii de proteine de oc termic (HSP)
Reduc supravieuirea i creterea celular.
Inhibitorii receptorilor pentru factorul de cretere insulin-like (IGF-R)
Blocheaza aciunea IGF (stimularea creterii celulelor mielomatoase i protejarea
acestora de apoptoz).
STRATEGIE TERAPEUTIC
Utiliznd criteriile recomandate de IMWG, pacienii cu MM sunt grupai dup cum
urmeaz:
Pacienii asimptomatici i fr afectare organic (MGUS, MM asimptomatic) nu
trebuie tratai pn n momentul n care boala progreseaz (apariia de noi leziuni
osoase la examenele imagistice, a hipercalcemiei sau anemiei, creterea nivelului
seric al proteinei monoclonale). Pentru a confirma necesitatea iniierii terapiei, poate
fi necesar o perioad suplimentar de 6-8 sptmni pentru supravegherea peak-ului
monoclonal.
Pacienii cu boal simptomatic trebuie s urmeze CHT n doze mari susinut de
gref de celule stem hematopoietice, mai degrab dect CHT n doze standard.
Terapia intensiv asigur o rat superioar a rspunsurilor complete i prelungirea
supravieuirii globale i a celei fr boal. Totui, innd cont de anumite criterii la
diagnostic (vrsta, statusul de performan, bolile asociate, factorii de prognostic),
unii pacieni vor avea ca indicaie terapeutic de prim linie grefa de celule stem
hematopoietice, iar ceilali vor primi numai CHT standard. Tipul de tratament iniial
la pacienii simptomatici depinde de eligibilitatea pentru gref.
Pacienii candidai la autogref
Majoritatea pacienilor nou diagnosticai cu vrste <65 ani (uneori peste) sunt candidai
pentru autogref de celule stem hematopoietice (CSH).
La aceti pacieni, terapia iniial are drept scop citoreducia ct mai rapid, dar n
acelai timp trebuie s evite agenii cu efect mielosupresor cumulativ, pentru a permite
colectarea de CSH n numr corespunztor pentru un grefon.
Cele mai folosite terapii n perioada pregref sunt dexametazona n monoterapie sau
regimurile de tip VAD. Se pot asocia, eventual, ciclofosfamid i metotrexat n cure
de tip C-VAD, VAMP i C-VAMP.
Asocierea thalidomid-dexametazon (ThalDex) evit dezavantajele cateterismului
venos central (tromboze venoase profunde). A fost testat i asocierea thalidomidVAD, care a crescut rata RC fr alterarea recoltrii de CSH sau a grefei n sine.
Aceste protocoale pot fi alternate, n funcie de rspunsul terapeutic.
O alt asociere creat cu scopul de a nlocui administrarea I.V. (VAD) este
idarubicin-dexametazon (Z-Dex) P.O., cu un procent de rspunsuri aparent similar.
685
HEMOPATII MALIGNE
Ciclurile terapeutice sunt administrate pn la obinerea rspunsului maxim (scderea i
stabilizarea componentei monoclonale i a infiltratului plasmocitar medular), dup care
se va proceda la recoltarea de CSH de la nivel medular sau al circulaiei periferice
(citaferez), de preferin n cantitate suficient pentru dou grefe. Recoltarea se va face
dup o pregtire cu ciclofosfamid high-dose etoposid i G-CSF/GM-CSF.
Se va continua CHT pn la momentul realizrii grefei. Durata tratamentelor pregref
este de 4-6 luni, ceea ce antreneaz un maximum de rspuns cu toxicitate minim.
Condiionarea grefei se va realiza cu melfalan 200 mg/m2 I.V. (140 mg/m2 la pacienii
cu insuficien renal sau >70 ani).
n funcie de prognosticul individual, rspunsul terapeutic, experiena centrului,
protocolul agreat la nivel instituional, se va recurge la transplant simplu sau dublu
dubl autogref sau autogref/alogref, cu secvenialitatea corespunztoare. Aceleai
principii vor ghida atitudinea post-transplant supraveghere / tratament de ntreinere.
Pacienii ineligibili pentru autogref
Scopul terapiei la aceti pacieni este de a obine un rspuns terapeutic maxim cu o
toxicitate terapeutic minim, fiind preferabile protocoalele cu administrare oral.
Melfalan-prednison/prednisolon (MP) i ciclofosfamid-prednison/prednisolon (CP)
au reprezentat pentru muli ani terapia standard, de prim linie, la aceti pacieni.
Asocierea MP cu thalidomid (MPT) pare a reprezenta actual tratamentul de elecie
(rspunsuri mai frecvente i mai rapide, cu ameliorarea evident a supravieurii).
Protocolul MPT, sau oricare alt combinaie incluznd un agent imunomodulator i
un steroid / o antraciclin, sau chiar ambele, trebuie s asocieze i terapia profilactic
a complicaiilor tromboembolice. La pacienii cu un status de performan alterat,
care asociaz alte patologii i au contraindicaii pentru anticoagulante, regimurile de
tip MP/CP rmn standardul de tratament.
Studiile citogenetice au evideniat posibilitatea de a grupa pacienii dup anomalia
cromosomial prezent, ce antreneaz un prognostic individual i o strategie aparte:
Pacienii cu risc sczut examen citogenetic normal sau t(11;14) MPT, sau MP/CP;
Pacienii cu leziuni ale crs 13, incluznd del(13) sau del(13q14) VMP (bortezomib,
melfalan, prednison) sau MPT/MP/CP;
Pacienii cu risc nalt t(4;14) sau supraexpresia FGFR-3 ar putea beneficia de
regimul MP asociat cu un inhibitor al acestui receptor de tirozinkinaz; ar putea fi
utile i protocoalele MPT sau VMP;
Nu sunt disponibile date prind cazurile cu t(14;16) sau del(17p13.1), astfel nct
poate fi indicat asocierea MPT.
Utilizarea unui tratament de ntreinere dup obinerea unui rspuns rmne nc n
discuie, pentru aceti pacieni existnd prea puine studii care s demonstreze avantajul
unui astfel de tratament de ntreinere n termenii supravieuirii.
Tratamentul de ntreinere
Tratamentul trebuie continuat pn la obinerea fazei de platou (confirmat prin
meninerea constant a unui nivel sczut al proteinei monoclonale i al IPP, fr semne
de progresie pe o durat de 4 luni). Obinerea i durata acestei faze vor influena pozitiv
durata de supravieuire. n toat aceast perioad vor fi supravegheate lunar componenta
monoclonal, timidinkinaza seric, sIL-6R, i periodic mielograma i IPP.
686
Gammapatii monoclonale
Dup obinerea fazei de platou, atitudinea ulterioar este nuanat n funcie de centru:
oprirea terapiei, supraveghere i reluarea terapiei n caz de recdere;
terapii de ntreinere:
Tratamentul recderilor
Noile terapii (mai ales CHT high-dose urmat de gref de celule stem hematopoietice,
simpl sau n tandem) antreneaz un procent sporit de rspunsuri terapeutice pariale i
chiar complete. n ciuda acestor rezultate, i a ncercrii de a prelungi durata
rspunsurilor prin terapie de susinere, boala recade n majoritatea cazurilor, la un
interval variabil (cteva luni-3 ani), ceea ce impune reluarea terapiei. Scopul
tratamentului la pacienii cu boal reevolutiv sau progresiv este obinerea controlului
bolii, ameliorarea simptomelor i a calitii vieii. Atitudinea terapeutic depinde de
tratamentul de prim linie, de durata rspunsului i de caracteristicile bolii la recdere.
MP sau CP n prima linie de tratament:
durata rspunsului 6-12 luni terapia iniial (50% dintre pacieni rspund din nou);
durata rspunsului <6 luni, sau a doua recdere dup acelai tip de tratament VAD,
thalidomid/lenalidomid; dexametazona high-dose ciclofosfamid high-dose sau
bortezomib pot fi utilizate n linia a doua;
VAD i CHT high-dose + autogref de celule stem:
durata rspunsului 12-18 luni reinducie (protocol VAD) urmat de a doua gref;
durata rspunsului <12 luni a doua gref sau thalidomid 400 mg/zi, 8-10 sptmni;
n linia II se poate asocia dexametazon high-dose ciclofosfamid high-dose, sau se
poate utiliza bortezomib.
n toate aceste cazuri, n caz de rspuns insuficient se poate recurge la tratament cu
bortezomib, sau CHT de tip DCEP, DT-PACE, EDAP.
n caz de rspuns favorabil, dar cu o nou recdere se poate utiliza bortezomib,
ciclofosfamid, dexametazon n monoterapie, sau se poate recurge la doi ageni n
cadrul unor studii terapeutice.
Tratamentul formelor rezistente
Aproximativ 30-35% din pacieni nu vor rspunde la tratamentul iniial (cazuri
rezistente), impunnd o abordare mai intensiv.
Tratamentul de elecie al acestor cazuri este protocolul VAD, prin care se pot obine
remisiuni n aproximativ 40% din cazuri. O alt opiune este utilizarea de corticoizi
high-dose n monoterapie (dexametazon 40 mg/zi, metilprednisolon [Solumedrol]
I.V. 2 g x 3/sptmn, timp de 4 sptmni, cu scderea ulterioar a dozelor).
687
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-63. Protocoale terapeutice n formele rezistente de MM
VAD
2
Vincristin
0.4 mg/m /zi
2
Doxorubicin
9 mg/m /zi
Dexametazon
40 mg/zi
Se repet la fiecare 4 sptmni.
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4,9-12,17-20
DVD
2
Vincristin
0,4 mg/m /zi
2
Doxorubicin liposomal
9 mg/m /zi
Dexametazon
40 mg/zi
Se repet la fiecare 4 sptmni.
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4,9-12,17-20
VAMP
2
Vincristin
0.4 mg/m /zi
2
Doxorubicin
9 mg/m /zi
Metilprednisolon
1000 mg/zi
Se repet la fiecare 4 sptmni.
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
C-VAD
2
Ciclofosfamid
600 mg/m
2
Vincristin
0.4 mg/m /zi
2
Doxorubicin
9 mg/m /zi
Dexametazon
40 mg/zi
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
I.V. (perfuzie continu)
I.V. (perfuzie continu)
P.O.
ziua 1
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4,9-12,17-20
MOD
2
Mitoxantron
4 mg/m /zi
2
Vincristin
0.4 mg/m /zi
Dexametazon
40 mg/zi
Se repet la fiecare 4 sptmni.
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4,9-12,17-20
EDAP
2
Etoposid
200 mg/m /zi
Dexametazon
40 mg/zi
2
Citarabin
1000 mg/m
2
Cisplatin
20 mg/m /zi
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
I.V.
P.O.
I.V.
I.V.
zilele 1-4
zilele 1-5
ziua 5
zilele 1-4
DCEP
Dexametazon
40 mg/zi
2
Ciclofosfamid
400 mg/m
2
Etoposid
40 mg/m
2
Cisplatin
10 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.
P.O.
I.V. (perfuzie continu)
I.V. (perfuzie continu)
I.V. (perfuzie continu)
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
DTPACE
2
Cisplatin
10 mg/m
2
Ciclofosfamid
400 mg/m
Dexametazon
40 mg/zi
2
Doxorubicin
10 mg/m
2
Etoposid
40 mg/m
2
Thalidomid
400 mg/m
Se repet la fiecare 4-6 sptmni.
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-42
688
Gammapatii monoclonale
HD-MP
2
Melfalan
140 mg/m
Metilprednisolon
1000 mg/zi
Se repet la fiecare 4 sptmni.
I.V.
I.V.
ziua 1
zilele 1-4
CyE
2
Ciclofosfamid
600 mg/m
Etoposid
180 mg/zi
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
I.V.
I.V.
zilele 1-5
zilele 1-5
689
HEMOPATII MALIGNE
Pacienii tineri (<65 ani)
n hipercalcemia uoar (12 mg/dl) sau medie (12-15 mg/dl), ritmul de perfuzie va fi de
120-150 ml/h; n formele severe (>15 mg/dl), se administreaz 5-6 l/24h i ulterior 3 l/24h.
dac diureza rmne sczut sub rehidratare se vor utiliza diuretice (furosemid 40-80
mg la 2 ore), n funcie de diurez i sub controlul ionogramei;
administrarea de corticoizi (prednison 60-90 mg/zi P.O. sau doza corespuntoare de
preparat injectabil); rspunsul este rapid, prin scderea absorbiei intestinale a
calciului, inhibarea activitii osteoclastelor, controlul asupra celulelor tumorale;
instituirea rapid a CHT la cei nc netratai sau aflai la distan de ultima cur;
administrarea de bisfosfonai (posibil i P.O., n scop preventiv):
etidronat 7.5 mg/kg/zi I.V. (perfuzie 4h), timp de 3-7 zile
clodronat 300-600 mg/zi I.V. sau 800-3.200 mg/zi P.O., timp de 3-6 zile
pamidronat 30-90 mg/lun I.V. (perfuzie 3h), 9-12 administrri activ n hipercalcemia
malign, prezint activitate antiplasmocitar
zoledronat 15 mg I.V. de 100-1000 de ori mai potent dect pamidronat
690
Gammapatii monoclonale
mitramicin 25 g/kg se utilizeaz n caz de eec al precedentelor; inhib sinteza ARN
n osteoclaste, dar aciunea este ntrziat (debut la 24-48h de la administrare);
calcitonina 4 U/kg la fiecare 12 ore scade absorbia intestinal i crete eliminarea
renal a calciului; se administreaz n asociere cu corticoizii.
Recomandri American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2007:
Hiperuricemia
hidratare (minim 2.000 ml/zi n cursul tratamentului);
alcalinizarea urinilor (ser bicarbonatat 200-400 ml/zi);
allopurinol 200-400 mg [61].
Hipervscozitatea
plasmafereze repetate (schimbarea a 2-4 litri de plasm la 2 sptmni)
chimioterapie (efect de lung durat) [61].
691
HEMOPATII MALIGNE
Insuficiena renal
Afectarea funciei renale la pacienii cu MM (peste 30% din cazuri la diagnostic) poate
fi determinat de multipli factori:
Afectarea renal este mai uor de prevenit dect de tratat, ceea ce impune:
tratarea rapid a oricrei infecii urinare;
plasmafereza n caz de necesitate;
hidratarea corect (3.000 ml/zi) sub tratament i n afara lui, cu diurez alcalin;
tratamentul prompt al hipercalcemiei;
demararea terapiei specifice, ct mai rapid pentru reducerea proteinei monoclonale;
evitarea drogurilor nefrotoxice.
Odat instalat, insuficiena renal poate rspunde la hidratare (pentru a asigura o
diurez corect) asociat cu chimioterapia. n cazurile severe, se impun manevre de
rehidratare, corecie a bilanului electrolitic, plasmaferez, hemodializ. La cei cu
leziuni tubulare ireversibile, edine periodice de hemodializ pot ameliora evoluia.
Pacienii cu creteri ale creatinemiei >4 mg/dl, sau durabile, au anse mai mici de
redresare. Insuficiena renal non-oliguric are un potenial mai mare de recuperare.
Puncia-biopsie renal se recomand (nu obligatoriu!) pentru a orienta prognosticul i
atitudinea terapeutic:
necroza tubular acut se amelioreaz n timp;
depunerea de amiloid i lanuri uoare nu rspunde dect la tratamentul MM;
nefropatia cilindric se poate ameliora prin scderea rapid a lanurilor uoare.
La pacienii cu afectare renal major se prefer CHT tip VAD sau dexametazona n
monoterapie (nu sunt influenate de clearance-ul renal i au eficacitate rapid) [61].
Infeciile
Infeciile reprezint o complicaie major la pacienii cu MM. Factorii de risc (boala
activ, defecte ale celulelor B cu hipogammaglobulinemie, alterarea funciei celulelor T,
neutropenia, patologii asociate [diabet], utilizarea corticoizilor, prezena de catetere
venoase centrale, grefa) favorizeaz infecii severe cu germeni agresivi (cel mai frecvent
pneumococ, H. influenzae i Herpes zoster) [61].
Orice episod febril la un pacient cu mielom trebuie considerat n context infecios.
Infeciile sunt mai frecvente n perioadele de activitate ale bolii, n primele 3 luni de
tratament i n caz de recdere, cnd antibioprofilaxia poate fi util (Biseptol n
primele 2 luni de la iniierea CHT cu alkilani; n cazul pacienilor grefai trebuie
utilizate de rutin antibioterapia cu spectru larg i G-CSF). Se recomand vaccinarea
mpotriva H. influenzae i S. pneumoniae dar eficacitatea nu poate fi garantat.
Se poate corecta imunitatea umoral prin administrri sptmnale de imunoglobuline 0.4 g/kg I.V. indicate, mai ales, la pacienii cu infecii repetate.
Apariia infeciilor impune tratamentul prompt cu asocieri de antibiotice sau terapia
corespunztoare germenului cauzal; vor fi evitate aminoglicozidele.
692
Gammapatii monoclonale
Complicaiile osoase
Prevenirea leziunilor (demineralizarea) i complicaiilor osoase impune [61]:
mobilizare frecvent (imobilizarea prelungit a pacientului antreneaz demineralizare
i hipercalcemie);
evitarea traumatismelor de orice natur care pot determina fracturi pe os patologic;
utilizarea mijloacelor ortopedice de contenie (ex. corset, aparat gipsat) pentru leziuni
osteolitice mari;
adresarea rapid n servicii de neurochirurgie, ortopedie sau radioterapie pentru
instabilitatea vertebral cu risc de colaps, durere i posibil compresiune nervoas:
laminectomie de decompresiune;
vertebroplastie injectarea percutan de polimetaacrilat sau un material biologic
echivalent, n corpul vertebral afectat antreneaz calmarea durerii i fixarea vertebrei (fr
a reface ns nlimea acesteia; pot fi tratate mai multe vertebre odat;
cifoplastie inseria unui mic balon gonflabil n corpul vertebrei afectate (pentru
refacerea volumului), apoi extragerea i injectarea de ciment n cavitatea creat;
radioterapie local (DT 8 Gy).
693
HEMOPATII MALIGNE
Doza optim este 30.000-40.000 U/sptmn doz unic sau 3 x 10.000 UI la 2 zile, cu
verificarea rspunsului la fiecare 4 sptmni:
rspuns insuficient (creterea Hb <1 g/dl) se crete doza la 60.000 UI/sptmn;
rspuns insuficient persistent (absena creterii Hb cu 2 g la 8 sptmni) oprirea
administrrii EPO;
rspuns eficient (creterea Hb >13 g/dl) oprirea administrrii EPO.
n caz de anemie sever, prost tolerat, se pot asocia transfuzii cu mas eritrocitar,
pn la dispariia simptomelor.
EVALUAREA RSPUNSULUI LA TRATAMENT
Pacienii tratai cu chimioterapie n doze standard, fr transplant
Nivelul componentei monoclonale din snge i/sau urin reprezint un indicator al
masei tumorale, msurarea periodic a acestui nivel fiind metoda cea mai accesibil de
apreciere a rspunsului terapeutic la pacienii cu MM. Sub tratament, componenta
monoclonal scade pn la un nivel la care rmne stabil faza de platou care
semnific starea de repaus a bolii, corelat cu valori sczute ale IPP i timidinkinazei
serice (TKS), i acalmie simptomatic.
Studiile au demonstrat c nivelul i viteza scderii componentei monoclonale au mai
puin semnificaie prognostic, mult mai important fiind atingerea fazei de platou i
meninerea ei cel puin 4-6 luni.
Scderea dramatic i rapid a Ig monoclonale ar putea semnifica o chimiosensibilitate
mare a celulelor mielomatoase, ceea ce implic ns i o activitate tumoral crescut, cu
recuperare rapid i supravieuire scurt.
La 3-4 luni de tratament se impune un bilan complet al bolii, inclusiv medular, pentru a
stabili atitudinea terapeutic ulterioar.
Remisiunea complet:
dispariia complet a componentei monoclonale (imunofixarea serului);
aspect normal al mduvei osoase.
Remisiunea parial:
scderea cu >50% a componentei monoclonale.
Boala progresiv (rezistent):
absena scderii proteinei monoclonale serice i persistena proteinuriei Bence-Jones
dup 3-4 luni de tratament.;
impune trecerea la o terapie de a doua linie.
Pacienii transplantai
Evaluarea rspunsului terapeutic reprezint un element esenial n terapia mielomului,
mai ales la pacienii tratai cu chimioterapie n doze mari asociat cu transplantul de
celule stem hematopoietice. Se realizeaz dup transplant, n raport cu situaia existent
nainte de terapia de condiionare.
Au fost realizate dou seturi de clasificri ale rspunsului terapeutic, unul de ctre
Grupul European de Transplant Medular (European Bone Marrow Transplant Group,
EBMTG) i unul de catre IMWG. Deoarece al doilea sistem nu a fost nc validat,
primul are o utilizare larg [36]:
694
Gammapatii monoclonale
Remisiunea complet (RC)
dispariia din ser i urin a proteinei monoclonale (imunofixare), pentru 6 sptmni;
MM nesecretant prezena a <5% plasmocite n mduva osoas (examen citologic
sau histologic);
absena creterii numrului de leziuni osteolitice; apariia unei fracturi pe os
patologic pe o leziune preexistent nu infirm rspunsul;
dispariia plasmocitoamelor din esuturile moi (examen clinic sau radiologic).
Rspunsul parial (RP)
reducerea nivelului proteinei monoclonale cu >50%, pentru 6 sptmni;
reducerea eliminrii renale a lanurilor uoare cu >90% sau la <200 mg/24h, pentru
6 sptmni;
MM nesecretant reducerea infiltraiei plasmocitare medulare cu >50%, pentru 6
sptmni
reducerea volumului plasmocitoamelor din esuturile moi cu >50% (examen clinic
sau radiologic);
absena creterii numrului de leziuni osteolitice; apariia unei fracturi pe os
patologic pe o leziune preexistenta nu infirm rspunsul.
Rspunsul minor (RM)
reducerea nivelului proteinei monoclonale cu 25-49%, pentru 6 sptmni;
reducerea excreiei urinare a lanurilor uoare cu 50-89% dar la >200 mg/24h, pentru
6 sptmni;
MM nesecretant reducerea a infiltraiei plasmocitare medulare cu 25-49%, pentru
6 sptmni;
reducerea volumului plasmocitoamelor de pri moi cu 25-49% (examen clinic sau
radiologic);
absena creterii numrului de leziuni osteolitice; apariia unei fracturi pe os
patologic pe o leziune preexistenta nu infirm rspunsul.
Boala stabil (BS)
absena criteriilor pentru rspuns minor sau pentru boal progresiv.
Faza de platou
valori stabile (cu variaii maxime de 25% fa de valoarea la momentul evalurii
rspunsului) pentru 3 luni.
Recderea bolii (dup obinerea unei RC)
Cel puin unul dintre urmtoarele criterii:
reapariia proteinei monoclonale n ser / urin (examen de imunofixare de rutin),
confirmat de cel puin un control ulterior.
MM nesecretant creterea plasmocitelor medulare la >5%;
apariia de noi leziuni osteolitice sau plasmocitoame de esuturi moi, sau creterea
evident a unei leziuni osteolitice reziduale;
apariia hipercalcemiei (calciu seric corectat >11.5 mg/dl sau >2,9 mmol/l) fr alte
cauze evidente.
695
HEMOPATII MALIGNE
Boala progresiv
Cel puin unul dintre urmtoarele criterii, confirmat de un test ulterior:
creterea nivelului proteinei monoclonale cu >25% (valoare absolut 5 g/l);
creterea excreiei urinare a lanurilor uoare cu >25% sau la >200 mg/24h,;
MM nesecretant creterea infiltraiei plasmocitare medulare cu >25% (valoare
absolut >10%);
creterea de volum evident a leziunilor osteolitice preexistente / a plasmocitoamelor
de esuturi moi;
dezvoltarea de leziuni osteolitice noi sau apariia de plasmocitoame noi;
apariia hipercalcemiei (calciu seric corectat >11.5 mg/dl sau >2.9 mmol/l) fr alte
cauze evidente.
696
Gammapatii monoclonale
MM osteosclerotic (sindromul POEMS)
Asocierea dintre discrazia plasmocitar i neuropatia periferic a fost recunoscut n
anii 50 (Crow), iar acronimul POEMS a fost stabilit n 1980 (Bardwick).
Principalul element clinic al sindromului POEMS este o polineuropatie cronic
progresiv, cu implicare predominant motorie. Numai 1-8% dintre pacienii cu MM
tipic au neuropatie, spre deosebire de 33-50% dintre cei cu mielom osteosclerotic.
Exist i alte elemente patologice asociate (neincluse n acronim): leziuni osoase
sclerotice, boala Castleman, edem papilar, trombocitoz, edeme periferice, ascit,
policitemie, oboseal, degete hipocratice. Nu este necesar prezena tuturor elementelor
pentru a stabili diagnosticul, minimul necesar fiind reprezentat de neuropatia periferic,
mielomul osteosclerotic (discrazie plasmocitar cu cel puin o leziune osteosclerotic)
sau boala Castleman, i cel puin unul dintre celelalte elemente [60]:
Polineuropatie (100%) afectare periferic de tip inflamator-demielinizant cronic,
cu deficit motor predominant (ncetinirea vitezei de conducere, perioad de laten
distal prelungit, dispersie progresiv a componentei musculare a potenialului de
aciune al nervilor motori proximal). Simptomele debuteaz la nivelul picioarelor
(parestezii, senzaie de rceal, uneori dureri semnificative). Implicarea motorie
urmeaz dup cea senzitiv; ambele sunt distale, simetrice i progresive, cu extindere
gradual, dei exist i extinderi rapide. Afectarea neuro-muscular poate implica
muchii respiratori, cu tulburri de ventilaie. n general, biopsiile nervoase
demonstreaz o degenerare axonal combinat cu demielinizare primar.
Organomegalie hepatomegalie (50%), splenomegalie i adenopatii (mai rar), rinichi
mrii de volum; 11-30% dintre pacieni au boal Castleman documentat.
Endocrinopatii tulburri de tip disfuncie gonadic (70%), intoleran la glucoz,
hiperprolactinemie, hipotiroidism; se pot manifesta prin ginecomastie, edeme ale
membrelor, hipocratism digital, hipertricoz, atrofie testicular, impoten.
M (proteina M) proliferare plasmocitar monoclonal (la toi pacienii). Proteina
monoclonal este tipic sczut (va fi omis la examenul electroforetic seric n circa
35% din cazuri, dac nu se face i imunofixare) i are o restricionare . n general,
infiltraia plasmocitar medular este redus (valoare median 5%), iar mduva
osoas este frecvent hipercelular, de tip inflamator sau mieloproliferativ.
Skin (modificri cutanate) hiperpigmentaie, ngroare de tip sclerodermic a pielii
(scleroza hialin a dermului papilar), hipertrichoz, sindrom Raynaud.
leziuni osoase de tip sclerotic / mixt (sclerotic i litic) element definitoriu (>95%);
n 50-60% din cazuri leziunea este solitar, n timp ce 35% prezint leziuni multiple;
anomalii hematologice trombocitoz (>50% din cazuri, pretnd la confuzii cu
trombocitemia esenial), anemie (rar semnalat i necaracteristic) sau eritrocitoz
uoar (20% dintre pacieni); sub tratament corect hemograma se normalizeaz;
edem papilar (55% dintre pacieni) cefalee, tulburri vizuale tranzitorii, scotom,
ngustarea progresiv a cmpului vizual, edem bilateral al discului optic;
retenie lichidian edem al membrelor inferioare, pleurezie i/sau ascit (30%);
hipertensiune pulmonar boal pulmonar restrictiv i tulburri ale capacitii de
difuziune a oxigenului;
tromboze venoase i arteriale infarct miocardic, sindrom Budd-Chiari;
disfuncie renal (rar) mai ales la pacienii care asociaz boal Castleman.
697
HEMOPATII MALIGNE
Evoluia bolii este cronic, mediana de supravieuire fiind de aproape 4 ori superioar
celei a pacienilor cu MM tipic. Numrul manifestrilor POEMS nu influeneaz
supravieuirea. Recderea poate surveni la pacienii care au rspuns la tratament. Cele
mai frecvente cauze de deces sunt: insuficien cardiorespiratorie, sindrom consumptiv
progresiv, infecii, insuficien renal.
Tratamentul depinde de tipul de manifestri:
Leziune osteosclerotic unic / leziuni multiple dar restrnse la un teritoriu limitat
RT (DT 40-50Gy) pe teritoriul implicat i pe esutul sntos nconjurtor, sub care
tind s rspund i celelalte manifestri, cele non-neurologice mai rapid. Se poate
ncerca terapie osoas intit, utiliznd izotopi radioactivi (98Sr).
Leziuni multiple, generalizate CHT cu ageni alkilani (ciclofosfamid, melfalan) n
asociere cu corticoizi. Se pot utiliza i corticoizi n doze mari n monoterapie, dar
aceast atitudine pare mai mult o terapie de ateptare i nu una definitiv.
Plasmafereza i administrarea I.V. de imunoglobuline nu au nici un efect, spre
deosebire de neuropatia inflamatorie cronic demielinizant.
CHT high-dose (fr ageni alkilani!) urmat de grefa de celule stem reprezint o
opiune terapeutic eficace la pacieni selectai.
Eventualul rspuns terapeutic va fi vizibil iniial asupra modificrilor cutanate (prima
lun), n timp ce manifestrile neurologice vor fi ultimele (dup 6 luni).
Plasmocitomul solitar
Aproximativ 5% dintre pacienii cu neoplazii plasmocitare prezint o leziune solitar
osoas (plasmocitomul solitar osos) sau, mult mai rar, extraosoas (plasmocitomul
solitar extramedular).
Plasmocitomul solitar osos
Plasmocitomul solitar osos (PSO) este de 2 ori mai frecvent la brbai (vrsta median
de apariie de 55 ani), i afecteaz cu predilecie scheletul axial, n special vertebrele
(30% dintre tumorile maligne ale coloanei vertebrale).
Se manifest prin durere, semne de compresiune medular, compresiune nervoas sau
paralizii de nervi cranieni. Leziunile sunt optim vizualizate prin examen CT, sau IRM
(evideniaz leziuni diseminate n >25% din cazuri). Pentru diagnosticul de certitudine
(plasmocite tumorale n leziunea osoas) se practic biopsie percutan ghidat
radiologic. Prezena unei proteine monoclonale este semnalat n 24-72% din cazuri.
Criteriile de diagnostic sunt:
Leziune osoas litic unic datorat proliferrii plasmocitare;
Mielogram normal (plasmocite <5%);
Bilan osos negativ (absena altor leziuni osteolitice la examenul IRM osos);
Absena anemiei, hipercalcemiei, afectrii renale secundare proliferatului plasmocitar;
Absena / nivele joase de imunoglobuline monoclonale n ser / urin (nivele >20 g/l
ridic suspiciunea de MM).
Majoritatea cazurilor evolueaz spre MM dup un interval variabil (n medie 2-4 ani),
cu o durat median de supravieuire ntre 7.5-12 ani. Factorii care par a favoriza
evoluia spre MM sunt: imunglobuline sczute, leziuni axiale, vrst >65 ani, leziune
mare (>5 cm diametru), persistena proteinei monoclonale dup tratament; ultimul
factor pare cel mai semnificativ.
698
Gammapatii monoclonale
Tratamentul de elecie al PSO este radioterapia (RT) radical (DT 40 Gy/20 fracii;
DT 50 Gy/25 fracii pentru plasmocitoamele >5 cm n diametru), pe un cmp care
cuprinde zona tumoral i o margine suplimentar (2 cm) n jur.
O alternativ pentru leziunile voluminoase o reprezint chimioterapia (CHT) urmat
de iradiere.
Chirurgia este contraindicat n absena unei alterri structurale cu risc neurologic. n
acest ultim caz, va fi utilizat i RT, dar secvenialitatea i intervalul ntre cele dou
metode terapeutice rmne a fi stabilit individual. Pentru PSO vertebrale se poate
indica o intervenie ortopedic de reconstrucie (cifoplastie, vertebroplastie).
Postradioterapie, pacienii sunt supravegheai periodic (la 4-6 luni interval), prin
anamnez, examen clinic, hemogram, bilan biochimic (inclusiv electroforeza
proteinelor serice) i bilan osos.
La 25-50% dintre pacieni, proteina monoclonal prezent la diagnostic dispare sub
tratament. Cei la care paraproteina persist la 1 an dup RT au risc crescut de evoluie
spre MM [62].
Plasmocitomul solitar extramedular
Tumori plasmocitare se pot dezvolta (mai rar) i n alte teritorii dect mduva osoas
hematoformatoare. Plasmocitomul solitar extramedular (PSE) poate apare n orice
organ, cu extindere ulterioar local sau evoluie spre MM (foarte rar); majoritatea sunt
localizate (80%) n tractul respirator superior (cavitate nazal, nazofaringe, sinusuri,
laringe), sau n tubul digestiv, SNC, tiroid, sn, testicul, vezica urinar, ganglioni.
Diagnosticul se bazeaz pe examenul clinic, imagistic i histologic al tumorii, i absena
semnelor de MM la investigaiile standard. O protein monoclonal este detectat n
serul i/sau urina a 25% dintre pacieni.
Criteriile de diagnostic sunt similare cu cele din PSO, exceptnd localizarea leziunii.
Tratamentul standard const n iradierea (RT) tumoral n doze tumoricide (similar
cu PSO). De asemenea, alternativa pentru tumorile >5 cm este CHT urmat de RT.
RT singur este tratamentul de elecie pentru localizrile la nivelul capului i gtului. n
aceste cazuri trebuie evitat excizia chirurgical, n schimb se vor iradia i ganglionii
cervicali, care pot fi adesea implicai (mai ales n plasmocitomul inelului Waldayer).
Pentru restul localizrilor, excizia tumoral chirurgical este fezabil.
Administrarea de thalidomid a dat rezultate bune, mai ales n formele recidivate.
Recderea poate fi local (5% cazuri), sau la distan (<30% cazuri) apare n primii 23 ani, impunnd supraveghere periodic. Supravieuirea global este mai mare de 10 ani
la >65% pacieni [62].
Leucemia cu plasmocite
prezena a >20% plasmocite n snge (valoare absolut >2000/mm3);
poate fi primitiv (mai ales la tineri; hepatosplenomegalie, adenopatii, leziuni litice
puine, concentraie mai mic a proteinei monoclonale; supravieuire superioar) sau
secundar (leucemizarea unui MM; supravieuire mai redus);
tratamentul standard asociaz melfalan i prednison, cu oarecare eficacitate n
cazurile primitive dar fr rspuns n cele secundare care au primit deja acest tip de
tratament.
699
HEMOPATII MALIGNE
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
Tricot G. Multiple myeloma and other plasma cell disorders. In: Hoffman R, ed. Hematology: basic
principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier Inc. 2005:1501-1536
Rajkumar SV. MGUS and Smoldering Multiple Myeloma: update on pathogenesis, natural history, and
management. Hematology ASH 2005:359.
The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies,
multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J
Haematol 2003;121:749-757.
Roodman GD. Role of the bone marrow microenvironment in multiple myeloma. J Bone Min Res 2002;
17:1921-1925
Vacca A, Ria R, Ribatti D, et al. A paracrine loop in the vascular endothelial growth factor pathway
triggers tumor angiogenesis and growth in multiple myeloma. Haematologica 2003.
Fonseca R, Barlogie B, Bataille R, et al. Genetics and cytogenetics of multiple myeloma: a workshop
report. Cancer Res 2004;64:1546-1558
Fonseca R, Bailey RJ, Ahmann GJ, et al. Genomic abnormalities in monoclonal gammopathy of
undetermined significance. Blood 2002;100:1417-1424
Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. A long-term study of prognosis of monoclonal gammopathy
of undetermined significance. N Engl J Med 2002;346:564-569
Kyle RA. "Benign" monoclonal gammopathy after 20 to 35 years of follow-up. Mayo Clin Proc 1993;
68:26-36
Cesana C, Klersy C, Barbarano L, et al. Prognostic factors for malignant transformation in monoclonal
gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma. J Clin Oncol 2002;
20:1625-1630.
Kyle RA, Greipp PR. Smoldering multiple myeloma. N Engl J Med 1980;302:1347-1349.
Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. Update on smoldering multiple myeloma. Haematologica
2005;90(suppl.1):12.
Rajkumar SV, Kyle RA, Therneau TM, et al. Serum free light chain ratio is an independent risk factor for
progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Blood 2005; 106:812817.
Drayson M, Tang LX, Drew R, et al. Serum free light-chain measurements for identifying and monitoring
patients with nonsecretory multiple myeloma. Blood 2001;97:2900-2902.
Kumar S, Rajkumar SV, Kyle RA, et al. Prognostic value of circulating plasma cells in monoclonal
gammopathy of undetermined significance. J Clin Oncol 2005;23:5668-5674.
Barosi G, Boccadoro M, Cavo M, et al. Management of multiple myeloma and related-disorders:
guidelines from the Italian Society of Hematology (SIE), Italian Society of Experimental Hematology
(SIES) and Italian Group for Bone Marrow Transplantation (GITMO). Haematologica 2004;89:717-741
Durie BGM, Kyle RA, Belch A, et al. Myeloma management guide lines: a consensus report from
scientific advisors of International Myeloma Foundation. Hematol J 2003;4:379-398.
Malpas JS, Bergsagel DE, Kyle RA, et al. Myeloma: biology and management. 3rd ed. Philadelphia: WB
Saunders Co. 2004.
Rajkumar SV, Kyle RA. Multiple myeloma: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc 2005; 80(10):13711382.
Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. N Engl J Med 2004;351:1860-1873.
Riedel DA, Pottern LM. The epidemiology of multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am 1992;
6:225.
Bergsagel PL, Kuehl WM. Chromosomal translocations in multiple myeloma. Oncogene 2001; 20:56115622.
Fonseca R, Blood E, Rue M, et al. Clinical and biologic implications of recurrent genomic aberrations in
myeloma. Blood 2003;101:4569-4575.
Avet-Loiseau H, Facon T, Grosbois B, et al. Oncogenesis of multiple myeloma: 14q32 and 13q
chromosomal abnormalities are not randomly distributed, but correlate with natural history,
immunological features, and clinical presentation. Blood 2002;99:2185-2191.
Hayman SR, Bailey RJ, Jalal SM, et al. Translocations involving the immunoglobulin heavy-chain locus
are possible early genetic events in patients with primary systemic amyloidosis. Blood 2001; 98:22662268.
Kyle RA. Diagnostic criteria of multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am 1992;6:347.
Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin
Oncol 2005;23(15):3412-3420.
700
Gammapatii monoclonale
28. Rajkumar SV, Greipp PR. Prognostic factors in multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am
1999;13:1295.
29. Vacca A, Ribatti D, Roncali L, et al. Bone marrow angiogenesis and progression in multiple myeloma. Br
J Haematol 1994;87:503.
30. Pruneri G, Ponzoni M, Ferreri AJ, et al. Microvessel density, a surrogate marker of angiogenesis, is
significantly related to survival in multiple myeloma patients. Br J Haematol 2002;118:817.
31. Durie BG, Stock-Novack D, Salmon SE, et al. Prognostic value of pretreatment serum beta 2
microglobulin in myeloma: a Southwest Oncology Group Study. Blood 1990;75(4):823-30.
32. Greipp PR, Leong T, Bennett JM, et al. Plasmablastic morphology-an independent prognostic factor with
clinical and laboratory correlates: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) myeloma trial E9486
report by the ECOG Myeloma Laboratory Group. Blood 1998;91:2501.
33. Rajkumar SV, Fonseca R, Lacy MQ, et al. Plasmablastic morphology is an independent predictor of poor
survival after autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. J Clin Oncol 1999; 17:1551.
34. Witzig TE, Kyle RA, O'Fallon WM, et al. Detection of peripheral blood plasma cells as a predictor of
disease course in patients with smouldering multiple myeloma. Br J Haematol 1994;87:266.
35. Greipp PR, Lust JA, O'Fallon WM, et al. Plasma cell labeling index and beta 2-microglobulin predict
survival independent of thymidine kinase and C-reactive protein in multiple myeloma. Blood 1993;
81:3382.
36. Blade J, Samson D, Reece D, et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients
with multiple myeloma treated by high-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation. Br J
Haematol 1998;102:1115-1123.
37. Barlogie B, Shaughnessy J, Tricot G, et al. Treatment of multiple myeloma. Blood 2004;103(1):20-32.
38. Reece D. Treatment of multiple myeloma. Hematology ASH 2005:359.
39. Orlowski RZ. Initial therapy of multiple myeloma patients who are not candidates for stem cell
transplantation. Hematology ASH 2006:359.
40. Osterborg A, Ahre A, Bjorkholm M, et al. Oral versus intravenous melphalan and prednisone treatment in
multiple myeloma stage II: a randomized study from the myeloma group of central Sweden. Acta
Oncologica 1990;29:27.
41. Blade J, Lopez-Guillermo A, Bosch F, et al. Impact of response to treatment on survival in multiple
myeloma: results in a series of 243 patients. Br J Haematol 1994;88:117.
42. Oivanen TM. Plateau phase in multiple myeloma: an analysis of long-term follow-up of 432 patients.
Finnish Leukaemia Group. Br J Haematol 1996;92:834.
43. Alexanian R, Barlogie B, Tucker S. VAD-based regimens as primary treatment for multiple myeloma.
Am J Hematol 1990;33:86.
44. Singhal S, Mehta J, Desikan R, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N
Engl J Med 1999;341:1565-71.
45. Rajkumar J, Hayman S, Gertz MA, et al. Therapy with thalidomide plus dexamethasone for newly
diagnosed myeloma. J Clin Oncol 2002;20:4319-23.
46. Weber D, Rankin K, Gavino M, et al. Thalidomide alone or with dexamethasone for previously untreated
myeloma. J Clin Oncol 2003;21:16-19.
47. Zonder JA. Thrombotic complications in myeloma treatment. Hematology ASH 2005
48. Richardson P, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase II multicenter study of the proteasom inhibitor
bortezomib (VELCADE) in multiple myeloma patients with refractory/relapsed disease. N Engl J Med
2003;348: 2609-17.
49. Richardson P, Sonneveld P, Schuster MW et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed
multiple myeloma. J Clin Oncol 2005;352:2487-98.
50. Cunningham D, Paz-Ares L, Gore ME, et al. High-dose melphalan for multiple myeloma: long-term
follow-up data. J Clin Oncol 1994;12:764.
51. Fassas A, Tricot G. Results of high-dose treatment with autologous stem cell support in patients with
multiple myeloma. Semin Hematol 2001;38:231.
52. Attal M, Harousseau J-L, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for
multiple myeloma. New Engl J Med 2003;349:24952502.
53. Cavo M, Zamagni E, Cellini C, et al. Single versus tandem autologous transplants in multiple myeloma:
Italian experience. Hematol J 2003;4(suppl.1):S60.
54. Gahrton G. Allogenic bone marrow transplantation in multiple myeloma. Br J Hematol 1996;92:251-54.
55. Gahrton G, Svensson H, Cavo M, et al. Progress in allogenic bone marrow transplantation for multiple
myeloma: a comparison between transplants performed in 1994-1998. Br J Hematol 2001;112:209-216.
56. Kroger N, Kruger W, Reneges H, et al. Donor lymphocytes infusion enhances remission status in paients
with persistent disease after allografting for multiple myeloma. Br J Hematol 2001;112:421-423
701
HEMOPATII MALIGNE
57. Facon T, Mary Jy, Pegourle B, et al. Dexamethasone-based regimens versus melphalan-prednisone for
elderly multiple myeloma patients ineligible for high-dose therapy. Blood 2006;107:1292-1298.
58. Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, et al. American Society of Clinical Oncology Clinical practice
guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Cl Oncol 2002;20:3719-3736.
59. Yeh HS, Berenson JR. Treatment for myeloma bone disease. Clin Cancer Res 2006;12(suppl.20):6279-84
60. Mehrotra B, Ruggiero S. Complications of bisphosphonate treatment, including osteonecrosis of jaw.
Hematology ASH 2005.
61. Dispenzieri A. POEMS syndrome. Hematology ASH 2006
62. Smith A, Wisloff F, Samson D. Guidelines on diagnosis and management of multiple myeloma 2005. Br
J Hematol 2005;132:410-451.
63. United Kingdom Myeloma Forum. Guidelines on the diagnosis an management of solitary plasmocytoma
of bone and solitary extramedullary plasmocytoma. Br J Hematol 2004;124:717-726.
64. Harrosseau J-L. Multiple myeloma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii44-ii46.
65. Bartl R, Frish B, von Tresckow E, et al. Bisphosphonates in medical practice actions, side effects,
indications, strategies. Berlin: Springer, 2007:199-213.
Macroglobulinemia Waldenstrm
Macroglobulinemia Waldenstrm (MW) este o hemopatie malign limfoid cronic
caracterizat printr-o proliferare monoclonal de plasmocite i limfocite B capabile s
secrete IgM. Acest fapt va avea drept consecin infiltrarea mduvei osoase (i a altor
organe) de ctre un proliferat limfoid polimorf, cu aspect limfoplasmocitar i prezena
n circulaie a unei IgM monoclonale, a crei activitate biologic determin majoritatea
manifestrilor clinico-biologice ale bolii.
MW corespunde limfomului limfoplasmocitic/ imunocitomului din clasificarea REAL a
sindroamelor limfoproliferative [1-5].
EPIDEMIOLOGIE
MW este o boal rar (mai frecvent la rasa alb), avnd o inciden de 5-10 ori mai
mic dect mielomul multiplu (circa 2% dintre toate neoplaziile hematologice
variaz ntre 3,4/1.000.000 persoane/an la brbai i 1,7/1.000.000/an la femei).
Survine extrem de rar nainte de 30 ani, incidena crescnd dup 50 ani; mediana
vrstei de apariie este de 63 ani.
Trebuie remarcat prezena unei IgM monoclonale izolate, cronice, benigne, la
aproximativ 2% din populaia de peste 65 ani. La unii pacieni va surveni ulterior o
proliferare limfoplasmocitar, ceea ce justific supravegherea acestora [6].
ETIOPATOGENIE
Etiologia bolii, ca i pentru celelalte limfoproliferri, rmne necunoscut. Intr n
discuie o predispoziie familial, genetic, pe fondul creia intervin o serie de factori
de mediu.
MW este o hemopatie limfoid cronic ce afecteaz o clon sau un numr limitat de
clone de limfocite B, care prolifereaz i se matureaz pn la stadiul de plasmocit.
Celulele mature ale seriei vor secreta o cantitate mare de IgM monoclonal; n
consecin, nu exist o corelaie strict ntre concentraia seric a IgM i proliferarea
celular.
702
Gammapatii monoclonale
IgM monoclonal poate avea activiti de tip autoanticorp, ce pot antrena manifestri
integrate n tabloul bolii: activitate contra unei glicoproteine asociate cu mielina (GAM)
(determin neuropatie, activitate anti-factor II cu hemoliz), hipervscozitate,
crioglobulin, crioprecipitan etc. [1-5].
Citogenetic
La pacienii cu MW au fost descrise cteva anomalii cromosomiale, dar nici una
specific. Au fost comunicate trisomii i anomalii ale cromosomilor 10, 11, 12, 15, 20,
21. Translocaia recurent t(9;14) (p13;q32) se asociaz cu LMNH limfoplasmocitoid
(i mai rar cu alte subtipuri), care ns nu asociaz paraproteinemie. Aceast translocaie
duce la supraexpresia PAX-5, care joac un rol important n diferenierea i proliferarea
celulelor B, dar studii recente nu au evideniat acest supraexpresie la pacienii cu MW
tipic [7,8].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Boala poate deveni manifest clinic dup o perioad variabil de gammapatie
monoclonal benign. Cu ct manifestrile survin mai tardiv, cu att boala are o form
mai uoar, cu o evoluie mai ndelungat.
Manifestrile de debut pot consta n: stare de ru general, astenie i fatigabilitate,
anorexie, scdere n greutate, febr, transpiraii predominant nocturne, tulburri
neurologice, manifestri hemoragice cutaneo-mucoase, mai rar, tulburri de vedere.
Odat cu progresia bolii, tabloul clinic devine mai complex, pe de o parte, datorit
proliferrii limfo-plasmocitare cu infiltrarea diferitelor organe, pe de alt parte,
datorit diferitelor activiti ale proteinei monoclonale, prezente n exces [1-5].
Manifestri datorate proliferrii limfo-plasmocitare
Infiltrarea organelor limfoide:
Manifestri pleuro-pulmonare:
implicarea pulmonar (rar) se poate prezenta clinic ca tuse, dispnee i dureri toracice;
radiologic se pot evidenia noduli/mase tumorale, infiltrate parenchimatoase difuze sau
pleurezie;
examenul histologic al acestor leziuni evideniaz infiltrate limfo-plasmocitare
monoclonale, iar lavajul bronhoalveolar, prezena de celule productoare de IgM
monoclonal.
Manifestri digestive:
Manifestri cutanate:
703
HEMOPATII MALIGNE
Manifestri osteo-articulare:
mai frecvent apare osteoporoz difuz; leziunile osteolitice sunt rare (sub 2%), i au fost
semnalate infiltraii limfo-plasmocitare sinoviale.
Manifestri neurologice:
Manifestri renale:
sunt mai rare dect n cadrul mielomului, dei proteinuria Bence-Jones este semnalat n
10-30% din cazuri;
sindromul nefrotic se poate datora depunerilor de amiloid, nefropatiei urice, infiltrrii
interstiiale cu celule tumorale, ocluziei capilarelor glomerulare prin depozite
subendoteliale de IgM (trstura caracteristic), glomerulonefritei autoimune.
spre deosebire de MM, unde hipervscozitatea este rar manifest nainte ca paraproteina
s depeasc 50 g/l, n MW simptomele apar cnd nivelul de IgM depete 30 g/l;
IgM monoclonal crete agregarea eritrocitar (formarea de rulouri) i vscozitatea
eritrocitar intern (cu scderea deformabilitii); la aceasta poate contribui i prezena
crioglobulinei;
este afectat, predominant, circulaia cerebral (cefalee, ameeli, vertije, confuzie,
somnolen, stupor, mergnd pn la com); se pot asocia pareze, crize convulsive,
tulburri ale acuitii vizuale i auditive;
examenul fundului de ochi are un aspect sugestiv (lan de crnai) al venelor retiniene,
asociind exudate i hemoragii retiniene, i edem papilar;
se pot asocia manifestri cardiace cu decompensare, i fenomene hemoragice prin
interferarea cu factorii coagulrii.
IgM monoclonal se poate manifesta ca crioglobulin de tip I (numai IgM) sau de tip II
(IgM + complement) antrennd manifestri de tip sensibilitate la rece (aglutinare i
hemoliz): sindrom Raynaud, fenomene de ocluzie vascular periferic, livedo reticularis,
acrocianoz, necroza extremitilor expuse la frig.
704
Gammapatii monoclonale
Manifestri ale activitii de tip anticorp:
IgM monoclonal poate avea capacitatea de a recunoate i reaciona cu antigene
autologe.
Consecina clinico-biologic
Sindromul de hipervscozitate
Crioglobulinemie de tip I
Anomalii ale hemostazei
Polineuropatii
Crioglobulinemie de tip II
Anemie hemolitic cu aglutinine la rece
Disfuncie organic specific (piele, tract digestiv, rinichi)
Amiloidoz tip AL
705
HEMOPATII MALIGNE
Investigaii paraclinice
Examenul hematologic:
anemie normocrom, normocitar datorat diminurii produciei (infiltrare medular,
inhibiie), hemolizei, sindromului hemoragic; pe frotiul sangvin apar fiicuri
eritrocitare i fenomene de eritrofagocitoz;
leucocitele apar frecvent normale ca numr global, dar se poate asocia neutropenie
(infiltraie medular) i prezena de limfo-plasmocite n sngele circulant;
trombocitopenie prezent la 50% din cazuri;
determinarea timpului de protrombin (TP), timpului de tromboplastin parial
activat (pTTA), timpului de trombin (TT) i fibrinogenului (sunt semnalate
anomalii ale coagulrii).
Examenul mduvei osoase:
frecvent, mielograma este alb datorit hipercelularitii medulare i a hipervscozitii, astfel nct se impune o biopsie osoas;
mduva este hipercelular, cu infiltraie limfo-plasmocitar nodular sau difuz (n
primul caz prognosticul fiind mai bun), cu predominana aspectului limfocitar.
Coloraia PAS este adesea intens, datorit coninutului crescut de polizaharide n
celulele tumorale. Se semnaleaz o mare heterogenitate morfologic a clonei
maligne, cu aspecte variind de la limfocite mici la limfoplasmocite i plasmocite
mature cu imunglobulin intracitoplasmatic. Aceast heterogenitate este reflectat i
de variabilitatea aspectelor imunofenotipice; n mod invariabil, alturi de IgM de
suprafa i intracitoplasmatic, majoritatea celulelor exprim CD19, CD20, CD22, i
FMC7. CD38, markerul tipic pentru mielom, este prezent numai pe plasmocite.
Markerii tipici pentru LLC (CD5, CD23) sunt exprimai n aproximativ 20-30% din
cazuri;
MW este caracterizat n majoritatea cazurilor prin markerii membranari: IgM+
sIgD+/- CD5-, CD10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, CD75-, CD79+,
CD103-, CD138-, FMC7+, BCL-2+, BCL-6-, PAX-5+. n practic, un fenotip sIgM+
CD5-, CD10-, CD19+, CD20+, CD23-, asociat cu o infiltrare non-paratrabecular, este
n favoarea unui diagnostic de MW;
biopsia ganglionar evideniaz un ganglion cu arhitectura fie pstrat, fie complet
destructurat prin infiltaia cu celule tumorale cu aspect limfo-plasmocitoid (amestec
de limfocite mici i celule plasmocitoide), limfo-plasmocitic (amestec de lifocite mici
i plasmocite mature) sau polimorf (amestec de limfocite mici, celule plasmocitoide,
plasmocite mature, celule mari transformate, imunoblati).
Examenele biochimice:
vscozitatea sanguin poate fi crescut, VSH mult accelerat, factorul reumatoid
prezent, componenta C4 sczut, CRP crescut;
2-microglobulina crescut nu este patognomonic, dar indic o mas tumoral
crescut, ca i LDH seric crescut;
ca mobilitate electroforetic, componenta monoclonal este situat ntre i ;
imunelectroforeza precizeaz natura IgM, cu predominana lanului uor .
Concentraia seric variaz ntre 10-120 g/l, i se manifest n 10-20% din cazuri ca o
crioglobulin, iar n 10% din cazuri ca o aglutinin la rece;
706
Gammapatii monoclonale
protein Bence-Jones urinar prezent (> 40% dintre pacieni), ns rar > 1 g/zi;
funcie renal ocazional alterat (creterea creatininei, alterarea ionogramei);
hipercalcemie (3-4% dintre pacieni);
examinarea LCR la pacienii cu alterarea statusului mental poate evidenia
hiperproteinorahie i prezena de IgM monoclonal.
Examene imagistice:
Radiografie toracic infiltrate pulmonare, noduli, pleurezie sau insuficien
cardiac congestiv;
Examen CT abdomino-pelvin adenopatii abdominale i/sau hepatosplenomegalie;
Examen IRM nu este necesar pentru diagnostic.
EVOLUIE
Boala se poate menine stabil timp de ani de zile. n momentul n care a progresat
suficient pentru a deveni manifest n plan clinic i/sau biologic, se impune tratamentul,
n absena cruia se ajunge la insuficien medular i alte complicaii. Evoluia depinde
de sensibilitatea tumoral la tratament.
n evoluia bolii pot aprea diferite complicaii, care sunt i principalele cauze de deces:
complicaii infecioase (deficit imunitar);
alte hemopatii maligne: LMNH imunoblastic, LAM, LMC, SMD (sindrom Richter);
insuficien cardiac, insuficien renal;
accidente vasculare cerebrale;
hemoragii digestive;
amiloidoz secundar.
PROGNOSTIC
Prognosticul bolii depinde de o serie de factori cu influen negativ, cum ar fi:
vrsta > 65 ani;
albumina < 40 g/l;
sexul masculin;
hemoglobina < 10 g/dl;
trombocite < 150.000/mm3;
leucocite < 4.000/mm3;
rspunsul terapeutic minim/absent.
Aceti factori au permis clasificarea pacienilor n grupe cu risc sczut, intermediar i
crescut, cu supravieuiri la 5 ani de 87%, 62%, i respectiv 25%. Un alt studiu a
demonstrat rolul 2-microglobulinei ca singur factor predictiv pentru supravieuirea fr
boal i cea global [9-13].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Terapia MW vizeaz 2 obiective complicaiile antrenate de prezena paraproteinei, i
tratamentul bolii n sine. Mijloacele terapeutice disponibile sunt plasmafereza, agenii
alkilani, interferon, analogii nucleozidici, CHT n doze mari, splenectomia, rituximab
(anticorp anti-CD20), thalidomid, transplantul medular, i ali ageni noi [15-18].
707
HEMOPATII MALIGNE
Rspunsul terapeutic
Nu exist criterii de rspuns terapeutic uniform acceptate, fiind utilizate, n general, cele
adaptate de la MM i LMNH:
diminuarea peak-ului monoclonal;
reducerea tumorilor limfo-plasmocitare;
pacieni asimptomatici i cu hemogram normal.
La cel de al treilea Workshop Internaional asupra macroglobulinemiei Waldenstrm au
fost formulate criteriile de rspuns [14]:
Rspuns complet (RC) dispariia componentei monoclonale la electroforeza proteinelor serice, fr semne histologice de infiltrare medulo-osoas (<20% limfocite n
mduv), dispariia oricrei organomegalii (adenopatii, spleno-/hepatomegalie) i a
oricrui semn sau simptom legat de boal.
Rspuns parial (RP) reducerea 50% a nivelului proteinei monoclonale serice i a
organomegaliilor; absena oricrui simptom sau semn legat de boala activ
Rspuns minor (RM) o scdere a proteinei monoclonale serice ntre 25-50%, fr
semne sau simptome de boal activ.
Boal stabil o reducere < 25% sau o cretere < 25% a proteinei monoclonale
serice la electroforez, fr progresia organomegaliilor, citopeniei sau a semnelor i
simptomelor semnificative datorate bolii.
Boal progresiv creterea 25% a proteinei monoclonale serice (confirmat de o
a doua electroforez) sau progresia evident a semnelor sau simptomelor atribuite
bolii.
n cele mai multe cazuri nu se obine un rspuns complet, ci doar o diminuare pn la
atingerea unui platou care se menine, n medie, 3-4 ani. Obinerea platoului poate
autoriza ntreruperea temporar a tratamentului. Mediana de supravieuire este de 9 ani
pentru cei cu rspunsuri bune, i de 4 ani la cei fr rspuns.
Modaliti terapeutice
Agenii alkilani
Agenii alkilani n monoterapie sau asociai cu corticoizii au reprezentat principala
terapie sistemic n ultimele 3 decenii; aproximativ jumtate din pacieni au obinut un
rspuns parial i au avut o durat median de supravieuire de aproximativ 60 luni.
Se utilizeaz urmtoarele regimuri [19]:
Clorambucil (Leukeran ; agentul cel mai utilizat, cu aproximativ 50% rspunsuri pariale)
0.1 mg/kg/zi P.O. continuu, sau
0.3 mg/kg/zi P.O. timp de 7 zile, sau
2
2
8 mg/m /zi P.O. + prednison 40 mg/m /zi P.O. timp de 10 zile, cu repetare la
fiecare 6 sptmni.
2
Melfalan 6 mg/m /zi + ciclofosfamid 125 mg/m /zi + prednison 40 mg/m /zi, timp de 7 zile, cu
repetare la 4-6 sptmni
2
708
Gammapatii monoclonale
Analogii nucleozidici
Au fost mult folosii la pacienii cu BW, n terapia de prim linie, cu rspunsuri variind
ntre 38% i 90% [20,21]:
2
709
HEMOPATII MALIGNE
STRATEGIE TERAPEUTIC
Se recomand abinerea de la tratament, sub o supraveghere clinico-biologic
periodic, la pacienii asimptomatici, cu componenta monoclonal sczut i stabil,
fr organomegalii, fenomene neurologice, hipervscozitate, anemie, sngerri.
Terapia se va iniia n cazul apariiei semnelor/simptomelor de evolutivitate.
La pacienii simptomatici se va iniia tratamentul chimioterapic. Terapia de prim
linie const n ageni alkilani, analogi nucleozidici, anticorpi monoclonali sau
combinaii ale acestora (nu exist studii randomizate comparative, decizia fiind
individualizat pe baza vrstei, statusului de performan, agresivitii bolii,
manifestrilor paraproteinemiei).
La pacienii rezisteni sau care au reevoluat rapid sub, sau dup tratamentul standard,
se va administra fludarabin sau 2-CdA.
la pacienii tineri se poate apela la chimioterapie high-dose (melfalan 140-200 mg/m2 sau
ciclofosfamid, asociate cu iradiere corporal total) urmat de autogref.
la pacienii n vrst se poate utiliza rituximab sau noi ageni, experimentali.
Dimopoulos MA, Galani E, Matsouka C. Waldenstrms macroglobulinemia. Hematol Oncol Clin North
Am 1999;13(6):1351-66.
Dimopoulos MA, Panayiotidis P, Moulopoulos LA, et al. Waldenstrms macroglobulinemia: clinical
features, complications, and management. J Clin Oncol 2000;18(1):214-26.
Foerster J. Waldenstrm's macroglobulinemia. In: Lee GR, Foerster J, Lukens J, eds. Wintrobe's Clinical
Hematology. 10th ed. Baltimore: Williams & Wilkins 1999:2681.
710
Gammapatii monoclonale
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
711
HEMOPATII MALIGNE
Sindroamele mielodisplazice
Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt afeciuni clonale ale celulelor stem (sue)
hematopoietice, caracterizate prin hematopoiez ineficace (citopenii variabile n sngele
periferic, n contrast cu mduva hematopoietic normo-/hipocelular), care asociaz risc
crescut de transformare n leucemii acute. Asocierea creterii i morii celulare
anormale fac din SMD una dintre bolile hematologice cel mai dificil de tratat [1].
EPIDEMIOLOGIE
Acest tip de patologie survine, de obicei, la persoanele vrstnice (vrst medie 60-75 de
ani); doar 8-10% dintre adulii cu SMD au vrste <50 ani. Apariia SMD la copii nu este
excepional, multe cazuri fiind familiale, i majoritatea asociind o monosomie 7.
n ultimii 20 ani s-a nregistrat o cretere a incidenei bolii, evaluat actual la 3-15
cazuri/100.000 locuitori/an la persoanele ntre 50-70 ani, i 15-50 cazuri/100.000
locuitori/an la persoanele peste 70 ani [2].
ETIOLOGIE
n marea majoritate a cazurilor, etiologia rmne necunoscut (SMD de novo), dar la
20% dintre pacieni boala apare ca urmare a expunerii la toxice medicamentoase sau
industriale, sau n contextul unor anomalii constituionale la copii (SMD secundare):
Tratamentul antineoplazic:
Aproximativ 80% dintre cazurile de leucemie acut mieloblastic (LAM) care survin
dup tratamentul citostatic al diferitelor neoplazii sunt precedate de o faz de SMD. Cel
mai adesea, sunt implicai agenii alkilani, mai ales n administrare continu pe durate
mari. SMD apar la 3-7 ani de la expunere i asociaz, n 50% din cazuri, pierderea unui
cromosom 7 [3,4,5,17]. SMD au fost raportate la 3-5% dintre pacieni care au suferit un
transplant de celule stem medulare autologe, cel mai frecvent (20%) la cei cu LMNH,
datorit tratamentului de condiionare (iradiere corporal total i ageni alkilani) [6,7].
Ageni chimici din mediu sau profesionali:
Expunerea la benzen i derivai a fost corelat n mod evident cu apariia de SMD i
leucemii acute precedate de SMD. Date mai puin concludente sunt disponibile pentru
expunerea la insecticide, pesticide sau fumat [8,9].
Boli constituionale la copil:
La copiii cu SMD a fost semnalat, n antecedente, o inciden crescut a unor boli
constituionale (anemie Fanconi, sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond,
neurofibromatoz); se asociaz frecvent monosomia 7.
Patogenie
Mielodisplazia, n esena sa, reprezint rezultatul unei transformri patologice a unei
celulei stem mieloide normale. Faptul c SMD se transform foarte rar n leucemie
acut limfoblastic (LAL) sugereaz c celula implicat n procesul de transformare
displazic este o celul stem angajat deja spre linia mieloid. Trecerea de la aceasta la
celula displazic are loc n urma unor evenimente succesive care confer celulei
rezultante o capacitate proliferativ crescut. Rezultatul final al transformrii este o
hematopoiez clonal (fapt demonstrat iniial prin studierea izo-enzimelor G6PD n
celulele hematopoietice) ineficient, procesul fiind reglat de mutaii genice [18,20,21].
712
Sindroame mielodisplazice
Studiile medulare la pacienii cu SMD au remarcat un turnover celular medular crescut.
Creterea dramatic a ratei diviziunii celulare medulare contrasteaz n mod evident cu
citopeniile periferice, ceea ce a sugerat existena unei apoptoze crescute; aceasta a fost
documentat n celulele CD34+ medulare [19].
Alterarea funciei celulare este un alt element definitoriu al mielodisplaziei. Precursorii
eritrocitari au un rspuns sczut la eritropoietin, ceea ce contribuie la anemie.
n plus, celulele terminale difereniate din SMD au alterri funcionale. Granulocitele
mature au activitate mieloperoxidazic scazut, iar trombocitele au funcia de agregare
afectat [1].
Studiile de citogenetic au evideniat anomalii cromozomiale structurale i numerice al
cror studiu ar putea lmuri mecanismul patogenic.
Citogenetic
Analizele au evideniat prezena de anomalii citogenetice clonale la aproximativ 50%
dintre pacienii cu SMD de novo, i la 80% din cei cu SMD secundare [11,12,13].
Incidena anomaliilor cromosomiale este crescut n formele agresive, cu risc evolutiv
crescut (AREB, AREB-t) fa de AR, ARS. Anomaliile cu prognostic bun (del(5q))
predomin n RA, iar cele cu prognostic rezervat (monosomia 7) n cazurile de AREB,
AREB-t.
n formele secundare chimioterapiei predomin monosomia 7, translocaiile, anomaliile
complexe.
TABEL 12-65. Anomaliile de cariotip n SMD
Anomalii
Deleii pariale
Del 5q
Del 20q
Del 7q
Del 11q
Del 12p
20
3-4
1-2
2-3
1-2
20
<1
10
<1
3-4
Pierderi cromosomiale
Monosomie 7
Pierderea crs Y
Monosomie 17
10-15
3-4
3
50
10
5-7
Ctiguri cromosomiale
Trisomie 8
Trisomie 11
Trisomie 21
10-15
3
2
10
1
1
Translocaii
t(3;3)(q21;q26)
t(1;7)(p11;p11)
t(5;17)(q11;p11)
t(7;17)(q11;p11)
1-2
<1
1-2
1-2
3
4-5
4-5
2
15-20
50
713
HEMOPATII MALIGNE
Analiza cariotipului poate grupa pacienii cu SMD n pacieni cu:
cariotip normal (nu exclude diagnosticul de SMD!) prezent la aproape 1/2 din
cazuri, aparent datorit incapacitii clonei neoplazice de a se divide n cultur;
anomalii cromosomiale echilibrate duc la generarea de oncogene de fuziune;
translocaiile sunt mai frecvente n formele secundare (ex. translocaii implicnd
PDGFR- au fost identificate n 5-10% din cazurile de leucemie mielo-monocitar
cronic [LMMC]) [14];
anomalii cromozomiale dezechilibrate (pierderi sau ctigare de material genetic)
plusurile de material genetic mai frecvent semnalate sunt trisomia 8, 11 i 21, dar
anomaliile predominant descoperite n SMD sunt deleii nentmpltoare (sugernd
un mecanism patogenic bazat pe pierderea unor gene supresoare de tumori sau
haploinsuficiena genelor necesare mielopoiezei normale): pierderea crs 7 i Y,
deleii pariale ale crs 5q, 20q, 11q, 7q16; la nivel molecular, aceastea se traduc n:
afectarea unor gene codante pentru GM-CSF, M-CSF, IL-3, PDGF del(5q);
implicarea genei codante pentru eritropoietin del(7q);
implicarea genei codante pentru G-CSF del(17q).
714
Sindroame mielodisplazice
DIAGNOSTIC
Diagnosticul de SMD poate fi pus doar dup o examinare amnunit a frotiului din
sngele periferic, a mielogramei i, eventual, a biopsiei osoase, i se stabilete pe o
combinaie de trsturi displazice, i nu doar pe una solitar. De obicei, diagnosticul
este de excludere, impunnd infirmarea carenei n vitamina B12 sau folai, expunerii la
metale grele, tratamentelor citostatice recente, unui proces inflamator n evoluie
(inclusiv infecie HIV), sau a unei hepatopatii cronice [1,24-26].
Examen clinic
SMD nu prezint simptome/semne clinice specifice (datorate n special citopeniilor).
Aproximativ 50% dintre pacieni sunt asimptomatici la diagnostic, atenia fiind atras de
hemograma realizat de rutin sau pentru o alt suferin, sau de manifestri de tip
general ca inapeten i scdere n greutate. Hematopoieza ineficace progresiv duce la
citopenii periferice n asocieri i severiti variabile, care pot deveni simptomatice:
sindrom anemic progresiv (astenie, fatigabilitate, dispnee de efort) ce poate duce la
confuzia cu o afeciune pulmonar sau cardiac, n special la vrstnici;
infecii recurente, cu diferite localizri (30% din cazuri), n contextul neutropeniei i
afectrii funciei neutrofilelor;
sindrom hemoragipar (peteii, purpur, echimoze, sngerri gingivale, hematoame la
traumatisme minore), sau (rar) hemoragii severe digestive, urinare, retiniene, n SNC
splenomegalie grad I (10-20% din cazuri, mai frecvent n LMMC), hepatomegalie
(5-25% dintre pacieni), adenopatii (5-15% din cazuri);
afeciuni dermatologice dermatoza neutrofilic acut (sindrom Sweet), pioderma
gangrenosum.
Investigaii paraclinice
Hemograma:
Examenul morfologic:
Diagnosticul de SMD implic prezena unei displazii evideniabile la examenul n
microscopia optic pe toate cele trei linii celulare medulare, dat fiind expansiunea
monoclonal a unei celule stem multipotente, care duce la o afectare a procesului de
difereniere i maturare avnd drept consecin citopenia periferic.
715
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-66. Caracterele displazice n SMD
Mielodisplazia
Diseritropoieza
Disgranulopoieza
Dismegacariopoieza
Mduva osoas
Multinuclearitate
Fragmente nucleare
Aspecte megaloblastoide
Anomalii citoplasmatice
Sideroblati inelari
Hipercelularitate
Anomalii nucleare
- hipolobulare
- bastoane nucleare
- nuclei n inel
Hipogranulaie
Micromegacariocite
Forme gigante mononucleare
Nuclei multipli mici
Numr sczut
Sngele periferic
Anizocitoz
Poikilocitoz
Macrocitoz
Elemente nucleate
Anomalii nucleare (aceleai)
Hipogranulaie
Procentajul de blati utilizat n clasificarea FAB include doar tipurile I i II. Celulele
blastice au, n majoritatea cazurilor, morfologie i imunofenotip mieloblastic (CD13+,
CD14+, CD33+, peroxidaz+); au fost semnalate cazuri cu celule blastice limfoide
(TdT+, CD19+, CD10+) sau bifenotipice. Blatii exprim markerul de celul stem
(CD34+) mai frecvent dect cei din LAM, i n 50% din cazuri exprim glicoproteina-P
codat de gena multirezistenei la citostatice (multidrug resistance gene, MDR) ceea ce
explic, n parte, rezistena mai mare la chimioterapie fa de LAM de novo.
Tipul de blati prezeni constituie un factor de prognostic suplimentar. Pacienii cu
blati de tipul III au un prognostic mai rezervat.
Biopsia osoas
Rolul biopsiei osoase este apreciat diferit, fiind important totui n evaluarea:
celularitii medulare
modificrii arhitectonicii medulare aspect sugestiv: localizare anormal a precursorilor
imaturi (abnormal localization of immature precursors, ALIP)
fibrozei medulare
prezenei de infiltraii focale cu celule blastice
716
Sindroame mielodisplazice
Biopsia osoas poate fi util mai ales n diagnosticarea formelor hipocelulare (10-15%
din cazurile de novo, mai frecvente printre cele post-terapeutice) sau cu mielofibroz, la
care srcia celular la nivelul mielogramei, respectiv puncia alb pot pune probleme
n recunoaterea semnelor de dispoiez.
Analiza citogenetic
Identificarea unei anomalii citogenetice confirm prezena unei boli clonale, ajutnd la
diferenierea SMD de displaziile secundare, reactive, i avnd valoare prognostic.
Analiza citogenetic se va realiza la toi pacienii la care este indicat examenul medular.
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
n general, diagnosticul SMD tipice se realizeaz relativ uor pe baza anamnezei, i mai
ales a aspectului citologic al sngelui periferic i mduvei.
Se poate impune realizarea diagnosticului diferenial cu:
anemia aplastic sau alte cazuri de hematopoiez prin hipoplazie medular, mai ales
n formele de SMD hipoplazice (dozri de vitamina B12 i acid folic);
modificrile medulare similare celor din SMD, induse iatrogen (cloramfenicol,
tuberculostatice, penicilamin), prin consum de alcool, intoxicaii cu plumb/benzen;
modificrile medulare din neoplazii, insuficien hepatic sau renal, colagenoze;
modificrile medulare la pacienii infectai cu HIV.
Pentru cazurile de LMMC, se impune diferenierea de sindroamele mieloproliferative
(LMC, osteomielofibroza).
CLASIFICARE
Clasificarea FAB
Asociaia de citologi franco-americano-britanic (FAB) a realizat (1982) o clasificare a
SMD cu semnificaie clinico-evolutiv, prognostic i terapeutic. Pentru definirea celor
5 subtipuri, s-au luat n considerare: gradul de dismielopoiez, procentul de blati n
sngele periferic i n mduv, procentul sideroblatilor n inel, numrul de monocite
din snge i mduv, prezena corpusculilor Auer [27,28].
Anemia refractar (AR)
Aceast form se caracterizeaz prin anemie cu numr sczut de reticulocite (<5%), eventual
nsoit de trombocitopenie i/sau leucopenie. La nivel medular, pe un fond de hipercelularitate,
anomaliile de diseritropoiez sunt prezente izolat, sau nsoite de semne de disgranulopoiez/
dismegacariopoiez. Ceea ce o difereniaz de alte forme sunt procentul de blati <1% n periferie
i <5% n mduv, monocitele <1.000/mm3, i sideroblatii <5%. Asociaz anomalii de cariotip n
mai puin de 30% din cazuri, marea lor majoritate fiind del(5q). Prognosticul este favorabil.
717
HEMOPATII MALIGNE
Anemia refractar cu exces de blati (AREB)
Aceast form se definete prin creterea procentajului de blati medulari (5-20%), dar cu
prezen n sngele periferic <5%. Disgranulopoieza este evident, mai ales prin hipogranulaie i
hiposegmentare. n plan clinic, simptomele i semnele datorate citopeniilor sunt evidente.
Anomaliile citogenetice sunt prezente n peste 45% din cazuri, adesea cu prognostic negativ
(monosomia 7, trisomia 8, anomalii complexe). Prognosticul este mai rezervat, cu un procentaj
mai mare (44%) de evoluii spre o leucemie acut i mediana duratei de supravieuire diminuat.
AR
30
<1
<5
<15
<1
12
48-60
ARS
5-10
<1
<5
>15
<1
8
50
AREB
15-20
<5
5-20
<15
<1
44
11-15
AREB-t
10
>5
20-30
<15
<1
60
5-9
LMMC
<10
<5
<20
<15
>1
14
20
718
Sindroame mielodisplazice
Conform clasificrii FAB, era necesar cel puin o displazie bilinear pentru a stabili
diagnosticul de SMD; stadializarea OMS accept displazia monolinear pentru
diagnosticul de AR i ARS, cu urmtoarele condiii:
absena altor cauze de displazie;
persistena displaziei cel puin 6 luni.
Pentru a stabili diagnosticul de SMD, trebuie realizat o reevaluare atent a morfologiei
i corelarea cu manifestrile clinice, pentru c o serie de medicamente i infecii virale
(inclusiv HIV) pot antrena unele modificari morfologice medulare similare celor care
caracterizeaz SMD [29,30].
LMMC
Pacienii cu LMMC constituie un grup heterogen; unii autori au ncercat s fac o distincie ntre
LMMC mielodisplazic (fr hiperleucocitoz i organomegalie, dar cu pancitopenie
semnificativ i displazie medular trilinear), i LMMC mieloproliferativ (cu
hiperleucocitoz, splenomegalie i simptome datorate hipermetabolismului). S-a observat, ns, c
prima form evolueaz spre cea de a doua, nct ar trebui privite ca dou etape ale aceleai
afeciuni i nu ca entiti separate.
OMS a plasat LMMC, mpreun cu LMMC juvenil i LMC, ntr-un grup independent:
sindroame mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMP). Analiza acestui grup de pacieni a
individualizat un subgrup, de obicei cu form proliferativ de LMMC, caracterizat prin
t(5;12)(q33;p13). Consecina acestei translocaii este fuziunea care apare ntre domeniul
tirozinkinazic al receptorului PDGF- i un membru al familiei ETS de factori de transcripie
(TEL), conducnd la proliferare mieloid crescut; la aceti pacieni s-a utilizat cu succes
tratamentul cu imatinib.
AREB-t
Datorit tendinei accentuate de evoluie spre LAM, a prognosticului i atitudinii terapeutice
similare cu aceasta, AREB-t a fost exclus n clasificarea OMS din grupul SMD i trecut n
grupul LAM (limita arbitrar pentru definirea leucemiilor acute, de 30% blati n mduv, a fost
cobort la 20%). La aceasta se adaug toate mielodisplaziile cu anomalii citogenetice de tip
leucemic: t(8;21)(q22;p22), inv(16)(p13 ;q22), t(15 ;17) 11q23. Aceast schimbare are implicaii
asupra atitudinii terapeutice. n acest context, trebuie reinut faptul c SMD nu sunt definite numai
de procentul de blati, dar i de un ritm diferit de evoluie a bolii, legat de trsturi biologice
distincte care le difereniaz de LAM de novo. n plus, rspunsurile terapeutice pot diferi ntre
cele dou grupuri de pacieni. Decizia de a trata pacienii care au blati medulari ntre 20 i 30%
cu terapie intensiv ca n cazul LAM este complex i trebuie individualizat. Clinicianul trebuie
s ia n considerare factori ca vrsta, antecedentele, citogenetica, comorbiditi, ritmul bolii,
statusul de performan.
SMD-n
Sistemul de clasificare OMS definete cazurile cu caracteristici SMD, care ns nu se ncadreaz
n nici un alt subtip, ca SMD-n.
CRDM
Pacienii cu CDRM prezint neutropenie, trombocitopenie, blati >1% n snge i >5% n
mduv. Anomaliile cromosomiale sunt similare celor din AREB.
Sindromul 5q
Deleia 5q reprezint cea mai frecvent anomalie citogenetic ntlnit n SMD (10-25% din
cazurile de SMD i 5-10% din cazurile de LAM), izolat sau asociat cu alte anomalii. Deleia 5q
este semnalat i n 20% din cazurile de SMD induse de chimio-/radioterapie, dar de obicei
asociat cu alte anomalii (cel mai frecvent monosomia 7) [31].
719
HEMOPATII MALIGNE
Din punct de vedere clinico-biologic i evolutiv, SMD cu del(5q) se mpart n dou categorii:
SMD cu 5q izolat (50% din cazuri, predominan feminin 2.5:1, media vrstei la
diagnostic 65-70 ani) se caracterizeaz prin anemie sever, recidivant i sistematic
care antreneaz un necesar transfuzional crescut, asociind constant o macrocitoz adesea
marcat. Neutropenia i trombocitopenia sunt prezente n 20% din cazuri, trombocitoza
fiind mai frecvent semnalat. Splenomegalia (adesea absent n restul SMD) este prezent
n 25% din cazuri. Din punct de vedere al tipului FAB, n 75% din cazuri sunt anemii
refractare, AREB n 15% din cazuri, AREB-t i ARS n restul. Dismegacariopoieza este
constant, cu aspect tipic (megacariocite mari, hipolobulate sau unilobulate, cu nucleu
excentric). Evoluia spre LA este rar (10%), prognosticul fiind relativ bun cu excepia
necesarului transfuzional mare i riscului de hemocromatoz secundar (supravieuire
median de aproximativ 60 luni).
SMD cu 5q asociat cu alte anomalii (predominan feminin) anemia este constant i
recidivant; leucopenia i trombocitopenia sunt mai frecvente, trombocitoza fiind
semnalat n <10% cazuri. Sub aspect FAB, 66% din cazuri sunt AREB i AREB-t.
Prognosticul este nefavorabil (supravieuire median 10-12 luni).
Forme variante
SMD secundare tratamentelor citostatice
Se manifest printr-o continuitate a transformrii de la pancitopenie cu displazie i <5% blati
medulari, via SMD de tip AREB/AREB-t, n LAM. Cel mai frecvent survin dup CHT pe baz de
ageni alkilani (mai ales cu metil-CCNU) pentru BH, LMNH, MM, cancere gastro-intestinale; n
cazul epipodofilotoxinelor, boala se manifest direct prin LAM. Majoritatea cazurilor au cariotip
anormal, anomalia depinznd de tratamentul anterior. Agenii alkilani induc del(5) sau del(7), n
timp ce inhibitorii de topoizomeraz II produc translocaii echilibrate (11q23;21q22). Circa 1/3
din cazuri sunt neclasificabile citologic datorit hipocelularitii, fibrozei i procentului crescut de
blati. Prognosticul este rezervat, cu evoluie rapid spre LAM i rezisten la tratament.
SMD cu mielofibroz
Fibroza medular este prezent la aproximativ 25-45% din toate tipurile FAB de SMD, iar SMD
cu mielofibroz reprezint 5% din toate SMD, mai frecvent n cele induse terapeutic. Se manifest
prin pancitopenie, organomegalie minim, mduv hipercelular cu fibroz important, displazie
pe toate liniile (mai ales dismegacariopoiez), blati <20%, aceste cazuri avnd o median de
supravieuire mai mic. Aspectul impune diagnosticul diferenial cu mielofibroza acut, LA cu
megacariocite (absena blatilor megacariocitari), mielofibroza cu metaplazie mieloid (absena
splenomegaliei, dacriocitelor i eritroblasto-mielemiei) [32,34].
SMD hipocelular
10-15% din cazurile cu SMD (mai frecvent cele induse terapeutic) prezint mduv hipoplazic,
cu celularitate sczut (25-30%), dar asociaz frecvent anomalii genetice (monosomia 7), spre
deosebire de anemia aplastic. Celularitatea sangvin sczut i apiratul medular srac fac dificil
identificarea anomaliilor morfologice de dismielopoiez, i aproape imposibil diferenierea de o
anemie aplastic; n acelai timp, trebuie excluse i alte boli ce evolueaz cu mduv hipocelular
(LA aleucemic, leucemia cu tricholeucocite, limfocitoza cu celule granulare) [33,34].
720
Sindroame mielodisplazice
SMD la copil
SMD reprezint 3-9% dintre neoplaziile hematologice pediatrice, manifestrile clinico-biologice
fiind similare cu ale adultului. Se folosete tot clasificarea FAB, totui ARS este rar, n schimb
LMMC (denumit juvenil) este mai frecvent dect la adult. n plan citogenetic, cel mai
frecvent apare monosomia 7 (40%), n 20% din cazuri anomaliile fiind complexe; este asociat
adesea cu anomalii constituionale (sindroame Down, Pearson, Schwachman-Diamond).
EVOLUIE I PROGNOSTIC
SMD au fost denumite frecvent stri preleucemice, ceea ce subliniaz riscul crescut
(10-40%, n funcie de subtipul din clasificarea FAB) de evoluie spre leucemie acut
(cel mai adesea LAM). Supravieuirea median variaz n funcie de subtip: 20-65 luni
n AR i 21-76 luni n ARS, fa de 5-12 luni n AREB-t.
Dei n SMD au fost definii numeroi factori prognostici asupra evoluiei spre LAM i
a supravieuirii, civa sunt independeni, fiind suficieni n practic: procentul de blati
medulari, importana citopeniei periferice, prezena i tipul de anomalii ale cariotipului.
Pe baza acestor factori au fost create diferite scoruri, cel mai utilizat fiind Sistemul de
scor prognostic internaional (SSPI). O variant a acestuia este scorul Lille [35,36,37].
TABEL 12-68. Factori de risc i sisteme de scor prognostic n SMD [4]
Sistemul de scor prognostic internaional (SSPI)
Valoarea prognostic a factorilor de risc
0
Blati medulari (%)
<5
Cariotip* (semnificaie)
Normal
Citopenie (numr de linii)**
0
0.5-1.0
5-10
Bun
1
1.5-2.0
11-20
Intermediar
2
2.5
21-30
Ru
3
*Cariotip: normal, 46XY; bun, Y / 5q / 20q izolat; ru, cariotip complex (>3 anomalii) sau anomalii ale crs 7;
intermediar, toate celelalte anomalii.
**Citopenie: Hb <10 g/dl, PMN <1.500/mm3, Tr <100.000//mm3.
Grupa de risc
Sczut
Intermediar-1
Intemediar-2
nalt
Scor
0
0.5-1
1.5-2
2.5
* Intervalul pn cnd 25% dintre pacienii din grupul respectiv dezvolt LAM.
Grupa de risc
Sczut
Intermediar
Crescut
Scor
0
1-2
3-4
Cariotip
0: normal, diploid, sau anomalii unice
1: anomalii complexe ( 3 crs implicai)
721
HEMOPATII MALIGNE
PRINCIPII DE TRATAMENT
Obiectivele principale ale terapiei n SMD includ:
amnarea momentului transformrii n leucemie acut;
rat sporit a rspunsurilor (clar definite);
ameliorare hematologic cu scderea necesarului transfuzional;
scderea incidenei complicaiilor infecioase;
ameliorarea calitii vieii.
Ori de cte ori este posibil, atitudinea terapeutic se va baza pe scorul prognostic
(SSPI), vrsta i statusul de performan ale pacientului, acestea avnd o influen
determinant asupra toleranei fa de anumite terapii intensive. SSPI va fi calculat n
timpul unei faze stabile a bolii i nu ntr-o faz dezechilibrat (ex. asocierea unui proces
infecios activ).
Determinarea stabilitii relative a valorilor hemogramei pe un interval de cteva luni
(urmrirea n timp) este foarte important pentru a aprecia dac boala pacientului este
stabil sau progreseaz, i inclusiv transformarea incipient n LAM [1,24-26,39,40].
Rspunsul la tratament
Pentru decizia terapeutic n SMD (terapie de susinere, terapie de joas intensitate,
terapie intensiv, i/sau terapii noi, experimentale) este important utilizarea criteriilor
de rspuns standardizate de ctre International Myelodisplastic Syndromes Working
Group (IMDSWG) [41]:
Remisiune complet (RC)
Evaluare medular: scderea procentului de blati cu >50%, sau trecerea ntr-o form mai
puin avansat din clasificarea FAB. Celularitatea i morfologia nu sunt relevante.
Boal stabil
Eec terapeutic
722
Sindroame mielodisplazice
Progresia bolii
Transformarea bolii
Rspuns citogenetic
Necesit analiza a 20 metafaze prin examen citogenetic clasic:
Beneficiu clinic
Evaluarea se face cu ajutorul unor chestionare specifice (ex. FACT):
Progresie/recdere dup RH
Tratamentul de susinere
Tratamentul de susinere rmne aspectul cel mai important al strategiei terapeutice la
pacienii cu SMD cu prognostic bun, dar i pentru cei cu prognostic rezervat a cror
vrst sau status general contraindic utilizarea unor terapii mai agresive. Obiectivul
principal este de a reduce morbiditatea i mortalitatea, asigurnd n acelai timp o
calitate a vieii corespunztoare. Terapia de susinere const n administrarea de produse
sangvine i a antibioticelor atunci cnd sunt necesare, eventual a chelatorilor de fier i a
factorilor de cretere hematopoietici.
723
HEMOPATII MALIGNE
Tratamentul anemiei
La diagnostic, aproximativ 80% din pacienii cu SMD au anemie (Hb <10 g/dl),
datorat, de obicei, eritropoiezei ineficiente, dar i altor factori (deficite nutriionale,
hemoragii, hemoliz i infecii). Evaluarea standard a anemiei la pacientul cu SMD
trebuie s includ i alte cauze de anemie, dozri de fier, vitamin B12 i folai; dup
excluderea sau asigurarea unui tratament corespunztor pentru acestea, trebuie avut n
vedere terapia anemiei datorate SMD.
Transfuziile de mas eritrocitar
Atitudinea terapeutic standard este reprezentat de transfuzia de concentrat eritrocitar,
administrat, n general, cnd pacientul este simptomatic sau cnd Hb scade sub 8-9 g/dl
(valoarea-prag a Hb sub care transfuzia este obligatorie este dificil de definit, deoarece
trebuie avut n vedere i impactul clinic al anemiei), momentul transfuziilor i ritmul
fiind ns adaptate individual. Pacienii cu anemie cronic trebuie transfuzai pentru a
permite oxigenarea tisular adecvat, o bun calitate a vieii i o activitate fizic i
intelectual corespunztoare.
Transfuzia se va realiza cu concentrat eritrocitar izogrup, izoRh, de preferin
deleucocitat; pentru pacienii candidai la transplant de celule stem hematopoietice se
prefer produsele deleucocitate, iradiate, negative pentru CMV, de la ali donatori dect
cei familiali (risc de imunizare la antigene familiale ce poate afecta alogrefa).
Chelatorii de fier
Dei terapiile specifice pentru SMD pot reduce necesarul transfuzional, o parte dintre
pacieni nu vor raspunde la acestea, transfuziile antrennd, n timp, ncrcarea
organismului cu fier. Fierul nelegat de transferin (generat cnd capacitatea de legare a
transferinei este depit) se combin cu O2 pentru a forma radicali liberi de oxigen, ce
antreneaz peroxidarea lipidelor (alterri membranare), alterarea proteinelor, ADN i a
organelor (ficat, cord, glande endocrine) [42].
Terapia eficient a acestei sideroze transfuzionale la pacienii cu SMD (terapia
chelatorie) se realizeaz cu ajutorul desferoxaminei (DFO):
Indicaii: pacieni care au primit deja 20-30 uniti de concentrat eritrocitar, la care se
ateapt administrarea de transfuzii ulterioare, cu feritin seric >2.500 mcg/l.
Dozare: 20-40 mg/kg/zi S.C. n 12h, pe timpul nopii, 5-7 zile/sptmn; o form
alternativ de administrare este 1-2 g bolus S.C. x 2/zi. Datorit T1/2 scurt al DFO,
administrarea n bolus I.V. nu este util n suprancrcrile mariale cronice.
Dup o lun de tratament cu DFO trebuie iniiat tratamentul cu vitamin C 100200 mg/zi
(dup instalarea perfuziei de DFO).
724
Sindroame mielodisplazice
Factorii de cretere
Eritropoietina (EPO) i factorii de cretere leucocitari (G-CSF) promoveaz creterea i
diferenierea progenitorilor hematopoietici, fiind i inhibitori puternici ai apoptozei.
EPO poate ameliora nivelul Hb, reducnd sau eliminnd necesarul transfuzional la
aproximativ 20-25% dintre pacienii neselectai cu SMD cu risc sczut (SSPI), cu o rat
mai mare a rspunsurilor n AR dect n ARS. Avantajul EPO fa de transfuzii este c
evit fluctuaiile valorilor Hb. Adugarea de doze sczute de G-CSF acioneaz
sinergic, stimulnd rata rspunsurilor eritroide (n special la pacienii cu ARS FAB),
prin inhibarea puternic a eliberrii citocromului C i a apoptozei secundare n
eritroblatii ARS [43-45].
Rspunsul la tratamentul cu EPO+G-CSF poate fi anticipat combinnd informaii
despre necesarul transfuzional preterapeutic (</>2 uniti/lun) i nivelul seric al EPO
(</> 500 U/l). Pacienii cu 2 factori nefavorabili (necesar transfuzional crescut i nivel
crescut al EPO) au o probabilitate sczut de a rspunde la tratament [12].
Pacienii cu AR i cu AREB (fr indicaie de chimioterapie / transplant de celule
stem) simptomatici, cu necesar transfuzional absent sau sczut (< 2 uniti/lun) i
nivel bazal de EPO <200 U/l (msurat la nadirul nivelului Hb la pacienii dependeni
de transfuzii) monoterapie cu EPO 10.000 U/zi, timp de 6 sptmni:
Non-responderi asocierea de G-CSF zilnic sau dublarea dozei de EPO, sau ambele
pentru nc 6 sptmni. Doza de G-CSF trebuie crescut sptmnal, de la 75 mcg/zi la
150 mcg/zi i apoi la 300 mcg/zi, pentru a menine GA ntre 6.000-10.000/mm3.
Responderi odat ce rspunsul maxim a fost atins, EPO poate fi redus la 5, apoi 4, apoi
3 administrri sptmnale, iar G-CSF (dac au fost utilizai) la 3 administrri
sptmnale, la 4 sptmni interval, pn se ajunge la doza minim eficient.
Pacienii cu ARS simptomatici, cu nivel bazal al EPO serice <500 U/l i necesar
transfuzional <2 uniti/lun utilizarea de la nceput a combinaiei EPO+G-CSF n
aceleai doze, cu recomandarea de a crete doza de EPO dup 6 sptmni la
non-responderi, pentru alte 6 sptmni.
Dei majoritatea pacienilor cu SMD au aport crescut de fier (transfuzii anterioare
sau absorbie intestinal crescut), unii pot avea deficit marial se vor verifica
depozitele de fier la diagnostic (examen medular); dac acestea sunt inadecvate, se
recomand suplimentarea fierului pentru a nu se altera rspunsul la EPO.
Deoarece rspunsul la EPO este ntrziat, tratamentul trebuie continuat cel puin 8
sptmni nainte de a afirma eecul. Dei este eficace, tratamentul rmne costisitor.
Tratamentul trombocitopeniei
Trombocitopenia este mai puin frecvent dect anemia la pacienii mielodisplazici, dar
cei aflai n stadii mai avansate pot asocia trombocitopenie cronic sever i sngerri la
nivelul mucoaselor, uneori cu risc vital (n SNC sau gastro-intestinale).
La pacieni cu trombocitopenie sever, manifest clinic, se va recurge la terapie de
substituie cu concentrat plachetar, care trebuie de asemenea deleucocitat i iradiat
nainte de utilizare. Se recomand ca transfuziile s in seama de manifestrile
clinice, i nu de cifra trombocitar. La pacienii cu necesar transfuzional crescut se
impune utilizarea de produse monodonor, eventual fenotipate, pentru evitarea
aloimunizrilor, reaciilor de incompatibilitate i ineficacitii transfuzionale.
Utilizarea de ageni antifibrinolitici se indic la pacientul trombocitopenic care
sngereaz n ciuda transfuziilor.
725
HEMOPATII MALIGNE
Nu exist nici un factor de cretere trombocitar cu utilitate clinic. Trombopoietina
(hormonul homeostatic responsabil pentru meninerea cifrei trombocitare n limite
normale), este crescut la pacienii cu SMD, astfel nct rspunsul la doze
farmacologice de protein recombinat pare improbabil; studiile cu trombopoietin
nativ i pegilat au fost un eec.
Interleukina 11 (IL-11) glicoprotein produs de limfocite, fibroblati i celulele
epiteliale induce proliferare, difereniere i maturare a progenitorilor trombocitari
prin promovarea intrrii lor n ciclul celular i scurtarea duratei acestuia. IL-11
recombinant uman este utilizat n terapia trombocitopeniilor neoplazice/postterapeutice n doze de 10 mcg/kg/zi S.C., 2 cicluri de cte 2 sptmni, la 2
sptmni interval.
Tratamentul neutropeniei i infeciilor
La pacienii cu SMD, deficitul cantitativ i calitativ al liniei neutrofilice antreneaz un
risc infecios crescut, constituind o cauz major de morbiditate i mortalitate. Nu exist
suficiente date care s susin utilizarea de rutin a transfuziilor profilactice cu
granulocite, i nici a antibioticelor la pacienii cu SMD.
La pacienii neutropenici se impune introducerea antibioterapiei asociate, cu spectru
larg la apariia febrei, dup efectuarea bilanului bacteriologic. Dac perioada de
neutropenie este prelungit, se poate recurge la factori de cretere pentru scurtarea ei.
Utilizarea de G-CSF sau GM-CSF la pacienii cu SMD a determinat creterea relativ
rapid (<1 sptmn) a numrului de PMN n sngele periferic (75% din cazuri), i
ameliorarea funciei acestora. Efectul stimulant se exercit att asupra hematopoiezei
normale, ct i celei clonale, totui se pare c nu favorizeaz transformarea n leucemie
acut dect la pacienii cu exces de blati medulari (AREB-t).
Terapia non-intensiv
Chimioterapia n doze mici
Citozin-arabinozid (ara-C) utilizat n doze reduse (diverse scheme: 3-10
mg/m2/12h, 2-4 sptmni; 25 mg/zi, 5-10 zile; 50 mg/zi, 6 zile), cu scopul de a
induce un proces de difereniere normal pe clona patologic. Eficacitatea a fost
limitat (rspuns doar la 30% dintre pacieni, n mare parte parial i cu o durat
medie de 12-18 luni, fr ameliorarea evoluiei), i pare a fi datorat mai degrab
efectului citotoxic. Acest tratament nu se recomand dect stadiilor AREB, AREB-t,
LMMC.
Hidroxiuree utilizat fr rezultate notabile.
726
Sindroame mielodisplazice
Terapia imunosupresiv
Mult timp, principalul tratament al pacienilor cu SMD au fost corticoizii, cu o rat a
rspunsurilor n jur de 20%, dar cu complicaii multiple.
Administrarea globulinei anti-timocitare (GAT) poate fi eficace la un subgrup de
pacieni cu SMD cu risc sczut (AR FAB), rspunsurile fiind semnificativ asociate cu
pozitivitatea HLA-DR15, vrsta tnr (< 60 ani) i istoricul transfuzional scurt.
Tratamentul cu ciclosporin A (CyA) a indus ameliorri hematologice la 60% dintre
pacienii tratai, n special cei cu AR. Factorii predictivi ai rspunsului par a fi aceiai
ca pentru GAT, dar amplitudinea rspunsului este mai mic [46].
Agenii manipulatori ai micromediului medular
Studiile recente au pus n eviden participarea micromediului medular (celule
endoteliale, fibroblati, alte celule stromale, celulele imune efectoare i unele citokine
elaborate de acestea) n patogenia SMD i meninerea clonei neoplazice.
Densitatea microvascularizaiei este crescut n mduva pacienilor cu LAM i SMD.
Este recunoscut rolul unor substane proangiogenice (VEGF) n creterea celulelor
neoplazice, prin intermediul microvascularizaiei.
n SMD (mai ales cele indolente), citopeniile periferice n contextul unei mduve
hipercelulare au sugerat existena unei apoptoze crescute, probabil datorit secreiei
de ctre celulele stromale a unor substante proapoptotice (TNF).
Aceste constatri au condus la ideea utilizrii unor molecule cu rol antiangiogenic i
antiapoptotic n tratarea pacienilor cu SMD.
Thalidomid are numeroase efecte biologice, printre care imunomodularea i inhibarea
angiogenezei. A fost folosit la pacienii cu SMD ca monoterapie sau n asociere, n
doze de 300 mg/zi, rezultatele fiind favorabile mai ales la cei cu nivel citokinic
sczut. Thalidomid poate duce la scderea semnificativ a necesarului transfuzional
la circa 20% dintre pacienii cu SMD de risc sczut. Rspunsul este predominant
eritrocitar, cu un efect minor asupra altor citopenii. Poate fi eficient la unii pacieni
care nu au rspuns la EPO [46].
Lenalidomid, analog 4-amino-glutarimidic al thalidomid, este mai puternic dect
acesta i nu are toxicitate neurologic i teratogen. Este activ n unele subgrupe de
pacieni cu SMD, n special cei cu del(5q31). Rezultate preliminarii recente
sugereaz c aproximativ 40% dintre pacienii cu SMD expui la lenalidomid i
amelioreaz cifra eritrocitar sau i scad necesarul transfuzional [47].
Trioxidul de arsen poate induce apoptoz i difereniere n liniile celulare
hematopoietice in vitro. n studii clinice, doze de 0.25 mg/kg/zi x 5/sptmn, 2
sptmni, cu 2 sptmni de pauz terapeutic au determinat scderea necesarului
transfuzional, dup 8-12 sptmni de tratament.
Molecule cu aciune anti-TNF direct sau antireceptor TNF n studiu.
Anticorpii monoclonali umanizai anti-CD33 protein aparinnd diferenierii
mieloide precoce, exprimat de mieloblati la >90% dintre pacienii cu LAM i la 2050% dintre cei cu SMD (mai ales AREB i AREB-t, blastoz medular crescut,
cariotip anormal) simpli / conjugai cu caliacheamicin (gemtuzumab) sau izotopi
radioactivi, pot constitui o alternativ mai puin toxic la terapia standard n LAM i
SMD. Produc adesea citopenii prelungite (risc la persoanele n vrst).
727
HEMOPATII MALIGNE
Agenii difereniatori
Clona hematopoietic displazic prezint un blocaj al procesului de difereniere
fiziologic, agenii difereniatori putnd induce parcurgerea etapelor intermediare pn la
stadiile mature, cu caractere morfo-funcionale normale.
Acidul 13-cis-retinoic 1-4 mg/kg/zi (25-125 mg/m2/zi) i acidul all-trans-retinoic
(ATRA) 45 (10-250) mg/m2/zi au obinut rezultate mediocre.
1,25-dihidroxivitamina D3 0.25-0.75 mg/zi i analogii si pot induce diferenierea,
antagonizeaz apoptoza i inhib proliferarea anumitor celule tumorale in vitro, dar
cu rezultate clinice slabe; dozele sunt limitate de apariia hipercalcemiei.
Interferonii (n special IFN-) au determinat la unii pacieni remisiuni pariale sau
complete dup 6-12 luni de tratament.
Modularea epigenetic
Modularea epigenetic a funciei genice este un mecanism celular foarte puternic n
procesul transcripional, a crui nelegere a permis apariia unor noi inte terapeutice,
cum ar fi deblocarea transcripiei unor gene supresoare de tumori (GST) silenioase n
SMD, ceea ce ar promova maturarea hematopoietic.
Barierele structurale n calea transcripiei rezult fie din suprametilarea ADN, fie din
subacetilarea histonelor asociate ADN.
Analogii pirimidinici hipometilani ai ADN, 5-azacitidina i 5-aza-2-deoxicitidina
(decitabina), reduc hipermetilarea i induc re-exprimarea unor GST-cheie n SMD.
Terapia intensiv
Chimioterapia intensiv
Scopul CHT este eradicarea clonei neoplazice (mai rezistent dect n alte hemopatii),
permind regenerarea hematopoiezei normale (reziduale), cu remisiuni pe termen lung.
Este rezervat cazurilor cu risc evolutiv nalt i celor transformate n LAM. Deoarece
biologia SMD cu risc nalt este similar celei a LAM, se utilizeaz, cel mai adesea,
protocoale de tip ara-C+antraciclin (3+7 sau 3+5) sau ara-C n doze mari;
rezultatele sunt ns mai slabe (remisiuni mai scurte i recderi mai frecvente), durata
aplaziei post-terapeutice este mai mare, i numrul de decese toxice este superior.
728
Sindroame mielodisplazice
Rspunsul terapeutic pare influenat de:
Vrst rezultate mai bune la pacienii <50-55 ani;
Tipul FAB rspunsul este proporional cu procentul de blati medulari (AREB-t
rspunde cel mai bine);
Stadiul bolii rspunsul este superior nainte de transformarea n LAM;
Cariotipul medular rspunsul este mai bun n absena anomaliilor defavorabile
(monosomie 7, trisomie 8, anomalii complexe);
Expresia genei MDR (multi-drug resistance);
Prezena de mutaii n gena p53;
Caracterul bolii formele induse medicamentos rspund mai puin favorabil dect
cele de novo.
Pentru ameliorarea rezultatelor sunt studiate mai multe opiuni:
intensificarea CHT (trecerea de la protocolul 3+5 la 4+7 sau ara-C high-dose)
asociind factori de cretere (G-CSF/GM-CSF) fie pentru reducerea efectelor adverse
ale terapiei, fie pentru recrutarea de celule blastice din faza G0 n faza S.
asocieri cu alte citostatice:
fludarabin + ara-C high-dose (protocolul FLA)
fludarabin + ara-C high-dose + G-CSF (protocolul FLAG)
mitoxantron + etoposid
729
HEMOPATII MALIGNE
Sursa de celule sue o reprezint mduva osoas (alogrefa medular), sngele periferic (dup
stimularea cu factori de cretere), i mai nou, nc n studiu, sngele din cordonul ombilical. Se
prefer utilizarea de celule sue periferice mobilizate cu G-CSF, deoarece ofer, aparent, o reacie
gref-contra-boal mai intens, o putere de grefare mai mare, dei cu preul unei incidene
crescute a bolii gref-contra-gazd, mai ales forma cronic (ar putea fi redus prin utilizarea
pretransplant a GAT).
Reacia gref-contra-boal poate fi stimulat i potenat prin injectarea postgref de celule
limfoide de la donor (donor lymphocytes infusion, DLI), eficient n prevenirea recderilor, mai
ales dac au fost utilizate regimuri non-mieloablative de condiionare a grefei.
iradiere corporal total (total body iradiation, TBI) 6 x 200 cGy + busulfan 7 mg/kg +
ciclofosfamid 120 mg/kg;
TBI + ciclofosfamid;
busulfan + ciclofosfamid.
Rusell: fludarabin I.V. x 5 zile + busulfan 3.2 mg/kg I.V. x 4 zile (+ GAT 4.5 mg/kg +
metotrexat + ciclosporin A, pentru profilaxia bolii gref-contra-gazd);
MD Anderson: fludarabin I.V. 40 mg/m2/zi + busulfan 130 mg/m2/zi I.V. x 4 zile;
FAI: fludarabin 120 mg/m2 + ara-C 4 g/m2 + idarubicin 36 mg/m2;
FM: fludarabin 100-150 mg/m2 + melfalan 140-180 mg/m2.
730
Sindroame mielodisplazice
STRATEGIE TERAPEUTIC
Pn n prezent nu exist un consens n ceea ce privete strategia terapeutic n SMD.
Nici unul din mijloacele terapeutice utilizate nu s-a dovedit capabil s amelioreze
hematopoieza ineficace, i deci evoluia i prognosticul bolii. Singurul tratament cu
potenial curativ este alogrefa medular, dar aceasta este aplicabil doar la un numr
redus de cazuri. Principala atitudine terapeutic rmne tratamentul de susinere.
Pentru stabilirea algoritmului terapeutic n SMD, toi pacienii trebuie s beneficieze de
o terapie de susinere corespunztoare. S-a propus o stratificare iniial a pacienilor n
funcie de citopeniile semnificative, n dou mari grupe:
cu risc relativ sczut, care cuprinde grupele de risc SSPI sczut i intermediar-1;
cu risc crescut, care cuprinde grupele de risc SSPI intermediar-2 i crescut.
innd cont de criteriile IMDSWG, pentru primul grup, obiectivul terapeutic major este
ameliorarea hematologic, n timp ce pentru al doilea, scopul este modificarea evoluiei
bolii. Rspunsul citogenetic i ameliorarea calitii vieii sunt ali parametri importani.
La pacienii cu SMD cu prognostic favorabil se poate opta pentru o perioad de
supraveghere fr utilizarea unei terapii specifice (watch and wait). Atunci cnd este
posibil, aceast atitudine va fi adoptat i la pacienii cu forme mai avansate de boal,
pentru a atinge o faz de stabilitate a bolii, i a evalua necesitatea unei anumite terapii.
Terapia pacienilor cu risc sczut/intermediar (IPSS Low/Intermediate-1)
Se recomand monitorizarea atent pentru progresia bolii i luarea n considerare a
dorinelor pacientului n ceea ce privete terapia.
Pacienii cu SSPI sczut
Chimioterapia intensiv sau ACSH nu sunt de regul recomandate.
Pacienii cu SSPI Intermediar-1
Toi pacienii <65 ani trebuie evaluai pentru alogref ct mai rapid dup diagnostic.
Dac sunt eligibili i au un donor disponibil, se recomand ca toi pacienii <50 ani s fac
grefa cu condiionare intensiv, iar pacienii ntre 50-65 ani s fie orientai spre gref cu
condiionare non-mieloablativ.
Pacienii fr donor familial, dar cu donor nenrudit disponibil trebuie recomandai pentru
gref mieloablativ (<40 ani) sau non-mieloablativ (>40 ani), dei mortalitatea legat de
grefa n aceste situaii rmne ridicat. CHT intensiv citoreductiv pre-gref nu este
recomandat.
Pacienii >65 ani i cei <65 ani ineligibili pentru gref trebuie orientai spre terapie de
susinere sau cu factori de cretere.
Pacienii care nu rspund la aceast combinaie trebuie dirijai spre studii clinice cu
azacitidin, decitabin, sau alte preparate noi.
Pacienii anemici cu un nivel seric al EPO >500 UI/l trebuie evaluai pentru prezena
HLA-DR15. Pacienii HLA-DR15+ vor urma terapie imunosupresoare cu GAT
i/sau ciclosporin; non-responderii, ca i pacienii HLA-DR15, vor primi terapia cu
azacitidin/decitabin sau nclui studii clinice.
Pacienii cu alte citopenii severe, n special trombocitopenie manifest, vor urma
terapie cu azacitidin/decitabin; non-responderii vor primi terapie cu GAT.
731
HEMOPATII MALIGNE
Terapia pacienilor cu risc intermediar/crescut (IPSS Intermediate-2/High)
Decizia terapeutic la pacienii cu risc crescut este dependent de faptul c acetia sunt
sau nu candidai la tratament intensiv (ACSH sau CHT intensiv). Parametrii clinici
care se iau n discuie pentru evaluarea acestei posibiliti sunt vrsta pacientului,
statusul de performan, prezena sau absena unor comorbiditi majore. Terapia de
susinere va fi administrat tuturor pacienilor.
Toi pacienii <65 ani trebuie evaluai rapid pentru alogrefa de celule stem.
Transplantul trebuie luat n considerare numai pentru cei care rspund la CHT de
inducie (RC sau RP bun), deoarece prognosticul pacienilor care nu rspund la
terapia de inducie este foarte rezervat. Pentru pacienii <65 ani, eligibili pentru
alotransplant i care rspund la CHT se recomand terapie de consolidare postgref.
Pacienii >65 ani i cei <65 ani ineligibili pentru alogref sunt orientai spre CHT
intensiv (cu protocoale ca n LAM) fr gref. Diferite studii sugereaz c dintre toi
pacienii cu SMD cu risc crescut (SSPI INT-2), cei cu AREB-t (20-30% blati
medulari) i fr un factor de prognostic advers independent (cariotip, vrst, status
de performan, durata bolii anterioar terapiei) rspund cel mai bine la CHT
intensiv.
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
DeAngelo DJ, Stone RM. Myelodysplastic syndromes: byology and treatment. In: Hoffman R, Benz E,
Shattil S, eds. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Churchill Livingstone,
2005:1195-1208.
Aul C, Gatterman N, Schneider W. Age-related incidence and other epidemiological aspects of
myelodysplastic syndrome. Br J Haematol 1992; 82:385.
Pederson-Bjergaard J. Radiotherapy- and chemotherapy-induced myelodysplasia and acute myeloid
leukemia: a review. Leuk Res 1992;16:61.
Ratain MJ, Kaminer LS, Bitran JD, et al. Acute nonlymphocytic leukemia following etoposide and
cisplatine combination chemotherapy for advanced non-small-cell carcinoma of the lung. Blood 1987;
70:1412.
Kantarjian HM, Keating MJ. Therapy-related leukemia and myelodysplastic syndrome. Semin Oncol
1987;14(4):435-443.
Darrington DL, Vose JM, Anderson JR, et al. Incidence and characterization of secondary
myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia following high-dose chemoradiotherapy and
autologous stem-cell transplantation for lymphoid malignancies. J Clin Oncol 1994;12(12):2527-2534.
Anderson JR, Vose J, Kessinger A. Myelodysplastic syndrome after autologous transplant for lymphoma.
Blood 1994;84(11):3988-3989.
Farrow A, Jacobs A, West RR. Myelodysplasia, chemical exposure and other environmental factors.
Leukemia 1989;3:33.
Brandt L. Exposure to organic solvents and risk of hematological malignancies. Leuk Res 1992;16:67.
Look T. Molecular pathogenesis of myelodysplastic syndromes. Hematology ASH 2005
LeBeau MM, Albain KS, Larson R, et al. Clinical and cytogenetic correlations in 63 patients with
therapy-related myelodysplastic syndromes and acute nonlymphocytic leukemia: further evidence for
characteristic abnormalities of chromosomes no. 5 and 7. J Clin Oncol 1986;4:325.
Nowell P. Chromosome abnormalities in myelodysplastic syndrome. Semin Oncol 1992;19:25.
Anastasi J, Feng J, LeBeau MM, et al. Cytogenetic clonality in myelodysplastic syndromes studied with
fluorescence in-situ hybridization: lineage, response to growth factor therapy and clonal expansion. Blood
1993;81:1580.
Golub TR, Barker GF, Lovett M, et al. Fusion of PDGF receptor beta to a novel ets-like gene, tel, in
chronic myelomonocytic leukemia with t(5;12) chromosomal translocation. Cell 1994;77:307.
Fenaux P, Morel P, Lai JL. Cytogenetics of myelodysplastic syndromes. Semin Hematol 1996;33(2): 127138.
Rossi G, Pelizzari AM, Bellotti D, et al. Cytogenetic analogy between myelodysplastic syndrome and
acute myeloid leukemia of elderly patients. Leukemia 2000;14:636-641.
732
Sindroame mielodisplazice
17. Pederson-Bjergaard J, Philip P, Larsen SO, et al. Chromosome aberrations and prognostic factors in
therapy-related myelodysplasia and acute nonlymphocytic leukemia. Blood 1990;76:1083.
18. Janssen JWG, Buschle M, Layton M, et al. Clonal analysis of myelodysplastic syndromes: evidence of
multipotent stem cell origin. Blood 1989;73:248.
19. Lepelley P, Campergue L, Grardel N, et al. Is apoptosis a massive process in myelodysplastic syndromes?
Br J Haematol 1996;95:368.
20. Tsukamoto N, Morita K, Maehara T, et al. Clonality in MDS: demonstration of pluripotent stem cell
origin using X-linked restriction fragment length polymorphisms. Br J Haematol 1993; 83:589.
21. Gerritsen WR, Donohue J, Bauman J, et al. Clonal analysis of myelodysplastic syndrome: monosomy 7 is
expressed in the myeloid lineage, but not in the lymphoid lineage as detected by fluorescence in situ
hybridization. Blood 1992;80:217.
22. Heaney ML, Golde DW. Myelodisplasia. N Engl J Med 1999;340(21):1649-1660.
23. Hamblin T. Immunologic abnormalities in myelodysplastic syndromes. Hematol Oncol Clin North Am
1992;6:571
24. Fenaux P. Myelodysplastic syndromes. In: Degos L, ed. Textbook of malignant hematology. Paris: Martin
Dunitz 1999:787-813
25. Miescher PA, Jaff ER, Beris P. Mielodysplastic syndromes I. Semin Hematol 1996;33(2)
26. Miescher PA, Jaff ER, Beris P. Mielodysplastic syndromes II. Semin Hematol 1996;33(3)
27. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic
syndromes. Br J Haematol 1982;51:189-199.
28. Kouides P, Bennett J. Morphology and classification of the myelodysplastic syndromes and their
pathologic variants. Semin Hematol 1996;33:95-110.
29. Harris N, Jaffe E, Diebold J et al. WHO Classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and
lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting. J Clin Oncol 1999;17:3835-3849.
30. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the
myeloid neoplasms. Blood 2002;100:2292-2302.
31. Fenaux P, Kelaidi C. Treatment of the 5q syndrome. Hematology ASH, 2006.
32. Ohyashiki K, Ohyashiki JH, Iwabuchi A, et al. Clinical and cytogenetic characteristics of myelodysplastic
syndromes developing myelofibrosis. Cancer 1991;68:178.
33. Nand S, Godwin JE. Hypoplastic myelodysplastic syndrome. Cancer 1988;62:958.
34. Vardiman JW. Hematopathological concepts and controversies in the diagnosis and classification of
myelodysplastic syndromes. Hematology ASH, 2006.
35. Greenberg P, Cox C, Le Beau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in
myelodysplastic syndromes. Blood 1997;89:2079-2088.
36. Greenberg P, Cox C, Le Beau MM et al. Erratum: International scoring system for evaluating prognosis
in myelodysplastic syndromes. Blood 1998;91:1100.
37. Germing U, Gattermann N, Strupp C, et al. Validation of the WHO proposals for a new classification of
primary myelodysplastic syndromes: a retrospective analysis of 1600 patients. Leuk Res 2000;24:983992.
38. Schiffer CA. Clinical issues in the management of patients with myelodysplasia. Hematology ASH 2006.
39. Hellstrm-Lindberg E. Update on supportive care and new therapies: immunomodulatory drugs, growth
factors and epigenetic-acting agents. Hematology ASH, 2005.
40. Koeffler HP. Mielodysplastic syndromes. Hematol/Oncol Clin N Am 1992;6(3):485-722.
41. Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H, et al. Report of an international working group to standardize
response criteria for myelodysplastic syndromes. Blood 2000;96(12):3671-3674.
42. Greenberg PL. Myelodysplastic syndromes: iron overload consequences and current chelating therapies. J
Natl Compr Cancer Netw 2006;4:91-96.
43. Tehranchi R, Fadeel B, Forsblom AM, et al. Granulocyte colony-stimulating factor inhibits spontaneous
cytochrome C release and mitochondria-dependent apoptosis of myelodysplastic syndrome hematopoietic
progenitors. Blood 2003;101:1080-1086.
44. Italian Cooperative Study Group for rHuEpo in Myelodysplastic Syndromes. A randomized double-blind
placebo-controlled study with subcutaneous recombinant human erythropoietin in patients with low-risk
myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1998;103:1070-1074.
45. Hellstrom-Lindberg E, Gulbrandsen N, Lindberg G, et al. A validated decision model for treating the
anaemia of myelodysplastic syndromes with erythropoietin + granulocyte colony-stimulating factor:
significant effects on quality of life. Br J Haematol 2003;120:1037-1046.
46. Biesma DH, van den Tweel JG, Verdonck LF. Immunosuppressive therapy for hypoplastic
myelodysplastic syndrome. Cancer 1987;79:1548.
47. Musto P, Falcone A, Sanpaolo G, et al. Thalidomide abolishes transfusion-dependence in selected
patients with myelodysplastic syndromes. Haematologica 2002;87:884-886.
733
HEMOPATII MALIGNE
48. List A, Kurtin S, Roe DJ, et al. Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med
2005;352:549-557.
49. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients
with the myelodysplastic syndrome: A study of the CALGB. J Clin Oncol 2002;20:2429-2440.
50. Kantarjian H, Issa JP, Rosenfeld CS, et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic
syndromes: results of a phase III randomized study. Cancer 2006;106(8):1794-803.
51. Deeg HJ. Optimization of transplant regimens for patients with myelodysplastic syndrome (MDS).
Hematology ASH 2005.
52. Tricot G, Boogaerts MA. The role of aggressive chemotherapy in the treatment of myelodysplastic
syndromes. Br J Haematol 1986;63:477-483.
53. Cutler C, Lee SJ, Greenberg P et al. A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the
myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low risk myelodysplasia is associated with
improved outcome. Blood 2004;104:579-585.
54. Beran M, Shen Y, Kantarjian H et al. High-dose chemotherapy in high-risk myelodysplastic syndrome:
covariate-adjusted comparison of five regimens. Cancer 2001;92(8):1999-2015.
734
CANCERELE PEDIATRICE
Grupul colaborativ de lucru Franco-Americano-Englez (FAB) a dezvoltat un sistem de
clasificare a LAL bazat pe trsturile morfologice:
L1 limfoblati de mici dimensiuni, cu citoplasma translucid i fr nucleoli
L2 limfoblati de talie mare (dimensiuni heterogene), cu citoplasm abundent,
nucleoli proemineni i membrane nucleare reniforme
L3 limfoblati de talie mare, cu citoplasm intens bazofil cu vacuolizare
accentuat i unul sau mai muli nucleoli [3].
DIAGNOSTIC
n LAL se produce o proliferare necontrolat de celule limfoide imature, ceea ce
determin insuficien medular i se poate asocia cu infiltraia extramedular. Semnele
i simptomele clinice sunt o consecin a acestui eveniment i includ: dureri osoase,
astenie, paloare, echimoze spontane, adenopatii mici i moderate, probleme respiratorii
(urmarea creterii n volum a timusului); hepato-/splenomegalia sunt adesea detectabile.
Bilanul iniial include anamneza, istoricul familial i un examen fizic complet, urmat de
examenul mduvei osoase, a lichidului cefalo-rahidian i radiografia toracic [4].
Dei examenul mduvei osoase rmne baza diagnosticului, studii specializate precum
examenul citochimic i evaluarea imunofenotipic a celulelor din sngele periferic i
mduv, examenele moleculare (reacia de polimerizare n lan a reverstranscriptazei
RT-PCR) ale LAL sunt din ce n ce mai utilizate pentru determinarea prognosticului i
tratamentului.
TABEL 13-1. Caracteristicile LAL la copil [5]
Caracteristic
Vrsta (ani)
Sexul (masculin)
Rasa (alb)
Leucocite
Trombocite
Hemoglobina
Hepatomegalie
Splenomegalie
Adenopatii
Simptome SNC
Anomalii de imunoglobulinemie
FAB
Anomalii cariotipice
736
Grad
<1.5
>1.5-10
>10
< 100.00/mm
10.000-50.000/mm
> 50.000/mm
< 20.000/mm
20.000-100.000/mm
> 100.000/mm
< 7.5 g/dl
7.5-10 g/dl
> 10 g/dl
absente/ minime
moderate/ avansate
mediastinale
L1
L2
L3
Frecven (%)
6-8
72-80
15-22
54-57
80-89
44
34
22
20
51
29
46
30
24
8-13
11-14
73
28
8
4
9
82
17
1
45
Factor de risc*)
Nivelul crescut al GA
Vrsta
Sexul
Afectare SNC prezent
la diagnostic
Boal voluminoas
Citogenetic
GA nivel redus
Vrsta
Sexul
Afectare SNC absent
la diagnostic
Imunofenotip
Rspuns precoce la terapie
Coninut ADN (ploidie)
Citogenetic
Detalii specifice
>50.000/l
>10 ani i <1 an
Masculin
SNC-2 (<5 celule/l)
SNC-3 (>5 celule/l)
Adenopatii masive / mediastinale
Organomegalie
Nr. haploid de cromosomi (24-29)
t(9:22) - cromosom Philadelphia
<50.000/l
1.0-9.9 ani
Feminin
SNC-1 (fr blati)
Precursori celulari B
<5% blati (M1) n mduv n ziua 14
Index ADN (D1) <1.1 la flow-cytometry
Nr. hiperdiploid cromosomi (50-59)
t(12: 21)
Fuziune telLAM-1
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul copiilor cu LAL a devenit, progresiv, tot mai complex.
Tratamentul curativ, n prezent, determin rate de vindecare de 70%, iar 95% din
pacieni prezint rspunsuri complete (RC) de durat.
Rspunsul inadecvat la tratament este datorat rezistenei la citostatice a celulelor
leucemice, precum i alterrilor metabolice ale gazdei [14].
Principala modalitate terapeutic la copii cu LAL este reprezentat de asocierile de
chimioterapie sistemic. Terapia leucemiilor acute implic urmtoarele etape:
inducia remisiunii, consolidarea precoce i tardiv;
profilaxia SNC;
meninerea remisiunii [7].
737
CANCERELE PEDIATRICE
Inducia i consolidarea
Obiectivul induciei remisiunii este obinerea remisiunii complete, adic de a elimina n
msur ct mai mare celulele leucemice n limitele toleranei biologice i a restabili
statusul hematologic normal al pacienilor. Majoritatea centrelor hemato-oncologice
utilizeaz asocierea a cel puin 3 citostatice pentru a obine remisiunea: vincristin,
prednison sau dexametazon, L-asparaginaza cu/fr doxorubicin sau daunorubicin.
Practic, la pacienii cu risc sczut se recomand prednison, vincristin,
L-asparaginaz, i se rezerv protocoale de inducie cu 4 citostatice la cei cu risc
crescut.
n general, remisiunea complet (RC) se obine n decurs de 4 sptmni [8].
Profilaxia afectrii sistemului nervos central
Profilaxia presimptomatic a afectrii sistemului nervos central (SNC) reprezint o
component obligatorie a tratamentului LAL la copil. Tratamentele eficace aplicate
astzi n profilaxia leucemiei localizate SNC determin o scdere a incidenei
recidivelor la nivelul SNC de la 50% la 6-10%.
Au fost testate mai multe protocoale de tratament, incluznd metotrexat n
administrare intratecal i RT (DT 24 Gy) n asociere cu terapia tripl cu metotrexat,
hidrocortizon i citarabin (ara-C). Intensificarea precoce i tardiv pare s aib un
efect de scdere asupra numrului recidivelor de la nivelul mduvei osoase.
Pacienii cu risc mare de recidiv la nivel SNC trebuie s primeasc RT cranian n
asociaie cu terapia intratecal extins.
n studiile Children Cancer Group (CCG), utilizarea dexametazonei n timpul fazei
de inducie, consolidare i meninere a determinat o reducere semnificativ a
recidivelor la nivel SNC [9].
Consolidarea i intensificarea
Odat remisiunea obinut, concomitent cu profilaxia SNC, majoritatea protocoalelor
cuprind etape de consolidare sau intensificare.
Intensificarea imediat postinducie variaz considerabil n funcie de protocoalele
centrelor de referin. n unele protocoale se administreaz asocieri de citostatice fr
rezisten ncruciat (ce nu au fost iniial utilizate) cu intenia eradicrii clonelor
leucemice rezistente.
Aceast modalitate de tratament a demonstrat cu certitudine o ameliorare a rezultatelor
n LAL chiar i la pacienii cu prognostic nefavorabil (poor risk). La copiii cu factori de
risc standard exist tendina limitrii numrului de citostatice asociate cu creterea
riscului de efecte toxice secundare (antracicline). Terapiile actuale utilizeaz un numr
limitat de cure de metotrexat high-dose sau doze reduse cumulative de antracicline i
ageni alkilani. La pacienii cu risc crescut se pot propune modaliti terapeutice
diferite, cu eficacitate comparabil [10].
Transplantul de celule stem hematopoietice (TCSH) este utilizat n timpul primei RC
pentru tratamentul copiilor cu risc foarte crescut de eec la tratament:
738
Sistarea terapiei
Durata minim a chimioterapiei de meninere nu a fost stabilit cu precizie, datorit
capacitii limitate de recunoatere a bolii minime reziduale.
Durata terapiei de meninere este de 2-3 ani. Administrarea continu >3 ani nu a
determinat creterea timpului de supravieuire fr recidiv, dei n studii istorice 2025% din copiii cu LAL ce au oprit terapia dup 3 ani recidiveaz.
Riscul de recidiv este mai crescut n primul an dup oprirea terapiei, dar au fost
raportate recidive izolate chiar la 10-15 ani.
La copiii ce rmn n RC timp de 2-3 ani de la tratament se recomand administrarea
discontinu timp de 1-2 ani. Datorit riscului de recidiv tardiv, aceti copii necesit
monitorizare nedefinit. Exemple de protocoale utilizate frecvent n LAL sunt: BFM 95,
FRALLE 93 [12].
739
CANCERELE PEDIATRICE
Concluzie:
740
741
CANCERELE PEDIATRICE
PRINCIPII DE TRATAMENT
Baza tratamentului LAM este polichimioterapia (CHT) sistemic. Tratamentul optim al
LAM la copil reclam controlul mduvei osoase i a bolii sistemice; profilaxia SNC este
o parte integrant a majoritii protocoalelor terapeutice ale LAM, dar acesta nu a
demonstrat pn n prezent c amelioreaz supravieuirea.
Remisiunea n LAM la copii i adolesceni este definit ca: valori normale ale
hemoleucogramei sanguine periferice (GA, Tr), mduv de aspect hipocelular sau
normal, cu < 5% blati, absena semnelor clinice sau simptomelor de boal, inclusiv n
SNC sau alte sedii extramedulare.
Obinerea unui aspect de mduv osoas hipoplazic reprezint primul pas spre
remisiunea complet a bolii, cu excepia leucemiei M3 (LAP) [19].
Tratamentul LAM este submprit n 2 sau 3 faze: inducia (pentru obinerea
remisiunii), consolidarea remisiunii i/sau intensificarea postremisiune.
Inducia
Administrarea (cel mai frecvent) de ara-C i antraciclin (daunorubicin, doxorubicin,
epirubicin, idarubicin) n asociere sau nu cu etoposid i 6-tioguanin constituie actual
baza celor mai frecvente protocoale de CHT de inducie n LAM.
Pentru obinerea remisiunii este necesar inducerea unei aplazii medulare profunde (cu
excepia M3). Deoarece CHT de inducie determin mielosupresie sever, mortalitate i
morbiditate datorate infeciilor secundare i hemoragiilor, tratamentul va fi efectuat
numai n centre pediatrice specializate. La circa 15-25% din copiii cu LAM nu se obine
remisiunea; 50% dintre acetia prezint leucemie refractar i decedeaz datorit
evoluiei bolii.
Deoarece celulele leucemice sunt frecvent prezente n lichidul cefalo-rahidian (LCR)
al copiilor cu LAM, este necesar profilaxia SNC prin chimioterapie intratecal
(component obligatorie a tratamentului acestei boli, cu protocoale similare cu LAL),
cu sau fr asocierea radioterapiei (RT) craniene (la copii cu vrste > 2 ani, dar
contestat actual de unii autori) [20].
Tratamentul postremisiune
Are ca obiectiv prelungirea intervalului de remisiune prin chimioterapie suplimentar
sau transplant de mduv osoas hematopoietic.
n absena posibilitii de transplant de mduv de la un donator compatibil, multe
centre utilizeaz CHT intensiv cu doze mari (high-dose) de ara-C, etoposid i
antracicline care s nu fi fost iniial utilizate n faza de inducie a remisiunii.
Meninerea remisiunii
Continuarea tratamentului dup terapia intensiv postremisiune a fost preconizat de
unele centre oncopediatrice, dar pn n prezent nu exist date convingtoare care s
demonstreze c prelungete semnificativ durata remisiunii, mai ales la copiii ce au
primit o terapie agresiv n postremisiune, dar n schimb poate determina scurtarea
supravieuirii.
Grupul de studiu Children Cancer Group (CCG) examineaz n prezent posibilitatea
aplicrii unei terapii imunomodulatorii prin administrarea de interleukin-2 (IL-2) la
copiii ce au ncheiat terapia de consolidare.
742
Silverman LB, Sallan SE. Acute lymphoblastic leukemia. n: Natan DG, Okin SH, Ginsburg D, eds.
Natan and Oskis Hematology of Infancy and Childhood. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders Company,
2003: 1135-1166.
2. Ross JA, Davies SM, Potter JD, et al. Epidemiology of childhood leukemia, with a focus on infants.
Epidemiol Rev 1994;16(2):243-272.
3. Jaffe EJ. The World Health Organisation Classification of hematologic malignancies. Childhood
leukemia. n: Abeloff MD, Armitage N, Niederhuber JE, eds. Clinical oncology. 3rd ed. New York:
Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2723-2730.
4. Weinstein HJ, Tarbell NJ. Leukemias and lymphomas of childhood. n: DeVita VT Jr., Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams
& Wilkins, 2005:1939-1956.
5. McNeil DE, Cot TR, Clegg L, et al. SEER update of incidence and trends in pediatric malignancies:
acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 2002;39(6):554-557.
6. Fernbach DJ. Principles and practice of pediatrics 1994:1705.
7. Campana D, Ching HP. Childhood leukemia. n: Abeloff MD, Armitage N, Niederhuber JE, eds. Clinical
oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004: 2731-2764.
8. lbbritton K, Stock W, Paulussen M. Cancer at the interface of pediatric and medical oncology: striving to
understand and improve outcomes. n: Perry MC. American Society of Clinical Oncology Educational
Book. New Orleans: ASCO 2004:587-594.
9. Chessells JM, Eden OB, Bailey CC, et al. Acute lymphoblastic leukemia in infancy: experience in MRC
UKALL trials. Report from the Medical Research Council Working Party on Childhood Leukemia 2.
Leukemia 1994;8(8):1275-1279.
10. Ferster A, Bertrand Y, Benoit Y, et al. Improved survival for acute lymphoblastic leukaemia in infancy:
the experience of EORTC-Childhood Leukaemia Cooperative Group. Br J of Haematology 1994;86(2):
284-290.
11. Margolin JF, Steuber PC, Poplack DG. Acute lymphoblastic leukemia - Acute myelogenous leukemia.
n: Pizzo PA, Poplack DG. Principles and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2006; 538-590.
743
CANCERELE PEDIATRICE
12. Frankel LS, Ochs J, Shuster JJ, et al. Therapeutic trial for infant acute lymphoblastic leukemia: the
Pediatric Oncology Group experience (POG 8493). J Ped Hem/Oncol1997;19(1):35-42.
13. Pieters R, den Boer ML, Durian M, et al. Relation between age, immunophenotype and in vitro drug
resistance in 395 children with acute lymphoblastic leukemia - implications for treatment of infants.
Leukemia 1998;12(9):1344-1348.
14. Silverman LB, McLean TW, Gelber RD, et al. Intensified therapy for infants with acute lymphoblastic
leukemia: results from the Dana-Farber Cancer Institute Consortium. Cancer 1997;80(12):2285-2295.
15. Sharpe M, Pieters R. Acute lymphoblastic leukaemia. n: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds.
Paediatric oncology. 3rd ed. Londra: Arnold, 2004:230-254.
16. Bennett C, Hsu K, Look TA. Myeloid leukemia, myelodisplasia and myeloproliferative disease in
children. n: Natan DG, Okin SH, Ginsburg D, eds. Natan and Oskis Hematology of Infancy and
Childhood. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2003:1167-1210.
17. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al. Revised recommendations of the International Working
Group for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes, and reporting standards for
therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2003;21(24):4642-4649.
18. Golub TR, Arceci RJ. Acute myelogenous leukemia. n Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and
practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006;591-644.
19. Heuvel-Eibring M. Acute myeloid leukaemia. n: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds. Paediatric
oncology. 3rd ed. Londra: Arnold, 2004: 203-229.
20. Rytting ME, Choroszy MS, Petopoulos D, et al. Acute leukemia. n: Chan KW, Raney RB, eds. MD
Anderson Cancer Care Series. Pediatric oncology. New York: Springer Science 2005:1-18.
21. Ravindranath Y, Yeager AM, Chang MN, et al. Autologous bone marrow transplantation versus intensive
consolidation chemotherapy for acute myeloid leukemia in childhood. Pediatric Oncology Group. N Engl
J Med 1996;334(22):1428-1434.
22. Tubergen DG, Bleyer A. The leukemias. In: Beherman K, Stanton J, eds. Nelson Textbook of pediatrics.
18th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007:2116-2122.
23. Shankar AG. Leukemia. In: Pinkerton R, Shankar AG, Matthay K, eds. Evidence-based pediatric
oncology. 2nd ed. Oxford: BMJ Books Blackwell Publishing, 2007:2440-2492.
744
745
CANCERELE PEDIATRICE
DIAGNOSTIC
Marea majoritate (90%) a pacienilor diagnosticai cu boal Hodgkin se prezint cu
adenopatii latero-cervicale superioare i supraclaviculare unice / multiple, indolore,
de consisten elastic, a cror dimensiune este fluctuant n timp. Circa 60% din
pacieni prezint afectare mediastinal, iar 5% adenopatii inghinale.
n prezena adenopatiilor mediastinale, manifestrile clinice pot fi: tuse iritativ,
sindrom de compresiune de ven cav superioar (edem facial, toracic, disfonie,
dispnee, jugulare turgescente), sau pacienii pot fi asimptomatici. La pacienii cu
adenopatii voluminoase (bulky mediastinal disease raportul dintre cel mai mare
diametru mediastinal transversal [la nivelul T5-T6] i diametrul transversal toracic
>0.33), recidivele sunt mult mai frecvente dect la cei cu mase ganglionare mici.
Rareori, timusul poate reprezenta singurul sediu al BH la copil i apare n varianta cu
SN la pacienii tineri [5].
Circa 25% dintre copii cu BH prezint la debut simptomele constituionale B,
asociate cu o evoluie mai agresiv. Spre deosebire de LMNH, invazia medular la
diagnostic este rar (2%) i se ntlnete exclusiv la pacienii cu boal avansat [1].
STADIALIZARE
Sistemul de stadializare a BH la copil este similar cu cel de la adult (Ann Arbor) [6].
Fiecrui pacient i este desemnat un stadiu clinic (clinical stage, CS) bazat pe:
anamnez, examen fizic, imagistic, investigaii paraclinice, biopsii din sediile afectate.
Pacienii stadializai chirurgical (pathologic stage, PS) pot fi evaluai mai corect [2].
TABEL 13-3. Procedurile de stadializare a bolii Hodgkin la copii
Toi pacienii
1. Anamneza i examen fizic
2. Biopsii ganglionare
PROGNOSTIC
Subtipul histologic este mai curnd un factor predictiv al recidivei posterapeutice, dar
terapiile eficace disponibile actual au diminuat semnificaia acestuia, dei copiii cu
BH cu DL continu s prezinte un prognostic nefavorabil fa de alte subtipuri
histologice. Pacienii cu PL prezint n general boal localizat, sunt simptomatici i
pot fi curabili cu terapie mai puin intensiv fa de alte subtipuri. Creterea riscului
celei de-a doua maligniti sugereaz c este posibil i necesar restrngerea duratei
CHT la acest subgrup [7].
Stadiile avansate de BH, cu simptome B, prezint un prognostic nefavorabil.
746
ntrzierea creterii;
riscul unui al doilea cancer (mai ales cancer mamar la sexul feminin; riscul se apropie de
40% n preajma vrstei de 35 ani).
Asocierea RT tip involved field (doze reduse, cmpuri limitate) cu CHT (protocol
ABVD) amelioreaz rezultatele i este actualul standard de tratament n BH [15].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia este utilizat pentru toate stadiile de boal.
CHT intensiv timp de mai multe luni determin rate crescute de vindecare (peste
85% dintre pacieni).
Rapiditatea rspunsului la primele cicluri de CHT este utilizat pentru a stabili
modalitatea i intensitatea modalitilor terapeutice ulterioare.
Alternarea regimurilor COPP i ABVD (definite n seciunea referitoare la boala
Hodgkin a adultului) sau a unui regim hibrid este frecvent recomandat.
Chimioterapia trebuie s exclud mecloretamina i procarbazina la biei, ca i
dozele cumulative crescute de ageni alkilani, antracicline, etoposid i bleomicin.
Durata ideal a chimioterapiei nu este nc definit.
Tratamentul prompt al complicaiilor metabolice i iniierea rapid a CHT de
citoreducie sunt elemente-cheie n succesul terapiei BH la copil.
Transplantul autolog de mduv urmat de terapia cu interferon determin rezultate
excelente n BH recidivat.
747
CANCERELE PEDIATRICE
STRATEGIE TERAPEUTIC
Tratamentul asociat CHT-RT reprezint tratamentul de elecie al copiilor cu BH.
Stadiile IA i IB
Opiunile terapeutice la copiii cu BH cu prezentare supradiafragmatic, fr afectare
mediastinal voluminoas, cuprind [11]:
asocierea CHT (protocolul ABVD) cu RT pe cmp mediastinal, n dozele totale
minime posibile;
iradierea limfoid singur, numai la pacienii cu prognostic bun;
RT singur subtotal, pe cmpuri n manta, rmne o opiune numai pentru
adolescenii (mai ales biei) cu boala minim, ce i-au terminat perioada de cretere.
RT cu doze totale (DT) reduse (20-25 Gy), numai pe ariile ganglionare afectate (involved
field), poate determina vindecarea la 90% din pacieni. RT pe cmpuri largi este grevat
de efecte secundare substaniale.
RT trebuie administrat de specialiti cu experien n iradierea pediatric; se prefer
iradierea cu accelerator liniar (4-10 MeV) cu simulator CT pentru planning.
748
Risc intermediar (toate stadiile I-II, pacieni neclasificai cu stadii iniiale; stadiile IIIA, IVA)
COPP/ABV 6
LD-IFRT
DBVE-PC 3-5 (3 vs. 5 cicluri n funcie de obinerea unui rspuns precoce)
LD-IFRT
OPPA/OEPA 2
COPP 2
LD-IFRT
Risc crescut (stadiile IIIB, IVB)
DBVE-PC 3-5 (3 vs. 5 cicluri n funcie de obinerea unui rspuns precoce)
LD-IFRT
CHT intensiv cu citarabin/etoposid, COPP/ABV sau CHOP (2 cicluri din fiecare)
LD-IFRT
Escaladare de doz BEACOPP 8
LD-IFRT
OPPA/OEPA 2
COPP 4
LD-IFRT
749
CANCERELE PEDIATRICE
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Chan KW, Petropoulos D, Chang EL, et al. Hodgkin lymphoma and non-Hodgkin lymphoma. In: Chan
KW, Raney RB, eds. MD Anderson Cancer Care Series. Pediatric oncology. New York: Springer
Science 2005:18-29.
Diehl V, Harris LN, Mauch PM, et al. Leukemias and lymphomas of childhood. In: DeVita VT Jr,
Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:2020-2068.
Pileri SA, Ascani S, Leoncini L, et al. Hodgkin's lymphoma: the pathologist's viewpoint. J Clin Pathol
2002; 55(3):162-176.
Diehl V, von Kalle C, Fonatsch C, et al. The cell of origin n Hodgkins disease. Sem Oncol 1990;
17(6):660-672.
Leventhal BG, Donaldson SS. Hodgkins disease. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice
of pediatric oncology. 2nd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1993:577-594.
urcanu L, erban M. Boala Hodgkin n hematologia pediatric. Bucureti: Editura Central Industrial
de Medicamente i Cosmetice, 1986:532-555.
Smith RS, Chen Q, Hudson M, et al. Prognostic factors in pediatric Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2001;51,3(suppl.1):119.
McDowell HP, Messahel B, Oberlin O. Hodgkins disease. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds.
Paediatric oncology. 3rd ed. Londra: Arnold, 2004:267-286.
Schwartz CL. The management of Hodgkins disease in the young child. Curr Opin Pediatr 2003;15(1):
10-16.
Oberlin O. Present and future strategies of treatment in childhood Hodgkin's lymphomas. Ann Oncol
1996;7(suppl.4):73-78.
Jenkin D, Doyle J, Berry M, et al. Hodgkins disease in children: treatment with MOPP and low-dose,
extended field irradiation without laparotomy - late results and toxicity. Med Pediatr Oncol 1990;18(4):
265-272.
Hudson MM, Onciu M, Donaldson SS. Hodgkin lymphoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles
and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2006: 695-721.
National Comprehensive Cancer Network. Pediatric cancers - Hodgkins disease. In: Clinical Practice
Guidelines in Oncology 2006. Available at www.nccn.org
Wolden SL, Lamborn KR, Clearly SF, et al. Second cancers following pediatric Hodgkins disease. J Clin
Oncol 1998;16(2):536-544.
Pinkerton R. Eden T, Pinkerton R. Hodgkins disease. In: Pinkerton R, Shankar AG, Matthay K, eds.
Evidence-based pediatric oncology. 2nd ed. Oxford: BMJ Books Blackwell Publishing, 2007:199-221.
750
Imunofenotip
Prezentare clinic
Translocaii
cromosomiale
Gene
afectate
Celule T
Celule
pre-B
Mediastin, mduv
osoas
Piele, os
MTS1/p16ink4a
deleie TAL1
t(1;14) (p34;q11),
t(11;14)(p13;q11
TAL1,
TCRAO,
RHOMB1,
HOX11
Limfom
Burkitt i
Burkitt-like
LM cu celule
mici neclivate
Celule B
mature
Intra-abdominal
t(8;14)(q24 q32),
(sporadic), maxilar
t(2;8) (p11;q24),
(endemic), cap-gt (non- t(8;22)(q24; q11)
maxilar) (sporadic)
C-MYC,
IGH, IGK,
IGL
Limfom cu
celule B
mari, difuz
LM cu celule
mari
Celule B
mature;
posibil
CD30+
Limfom
anaplazic cu
celule mari,
sistemic
LM
imunoblastic
sau LM cu
celul mare
CD30+
Variabil, dar
(Ki-1+)
simptomele sistemice
Celule T/ predomin frecvent
nule
t(2;5)(p23; q35)
CD30+
(uzual
Ki-1+)
Celule T
Absena t(2;5)
Limfom
limfoblastic
cu celule
pre-T/
leucemie
Limfom
anaplazic cu
celule mari,
cutanat
ALK, NMP
751
CANCERELE PEDIATRICE
DIAGNOSTIC
Examen clinic
La copii, LMNH se manifest ca un grup heterogen de boli, cu limfoamele tip Burkitt
predominnd la vrstele de 5-14 ani, iar limfoamele difuze cu celule mari la vrstele de
15-19 ani.
n contrast cu limfoamele adultului, LMNH al copilului nu este niciodat de grad
redus de malignitate sau folicular i survine predominant la nivelul toracelui sau
abdomenului, mai rar n ganglionii periferici. Majoritatea pacienilor cu LMNH se
prezint cu boal extraganglionar.
Prezentarea clinic se coreleaz foarte puternic cu imunofenotipul tumoral i
trsturile histologice. De exemplu, LMHN tip Burkitt prezint afectare abdominal
dar i a regiunii ORL, iar infiltrarea limfomatoas medular i SNC (stadiul IV) este
prezent la debutul bolii la 23% i respectiv 12% dintre pacieni.
Limfoamele cu celule precursoare T afecteaz mai frecvent mediastinul anterior, iar
cele cu celule precursoare B se prezint cu adenopatii periferice i infiltrate cutanate.
La diagnostic, limfoamele cu celule mari pot fi localizate sau diseminate. Invazia
medular i SNC este foarte rar (5%, i respectiv 2%).
Limfoamele care afecteaz SNC sunt obinuit de origine B; acestea sunt asociate cu
reactivarea virusului Epstein-Barr (EBV) i se asociaz cu sindroame de
imunodeficien dobndit sau o terapie imunosupresiv prelungit.
Simptomele sistemice (febr, pierdere ponderal) sunt rare n LMNH pediatrice, dar
pot surveni mai frecvent la pacienii cu limfoame cu celule mari, mai ales cu celule
mari anaplazice [4].
Investigaii paraclinice
La copilul suspectat de LMNH, procesul de evaluare trebuie s fie rapid i sistematic
(Tabel 6). Diagnosticul histologic se va stabili pe baza citologiei/biopsiei din localizarea
cea mai accesibil (pleur, lichid de ascit sau mduva osoas).
Studiile imagistice sunt eseniale pentru a documenta extensia bolii, dar acestea nu
trebuie s ntrzie debutul chimioterapiei copilul cu LMNH prezint una dintre cele
mai rapide proliferri tumorale din patologia uman! [5].
TABEL 13-6. Evaluarea copiilor cu limfoame maligne non-hodgkiniene
Anamneza i examenul clinic complet
Numrtoarea GA (formula leucocitar)
2+
+
2+
Electroliii serici, Ca , P , Mg , biochimia hepatic (TGO, TGP) i renal (ureea, creatinina)
Studii virale: anticorpii HIV, virusurile hepatitice A/B/C, citomegalovirus (CMV), Herpes simplex
Puncie-aspiraia medular, biopsie osoas
Studiul LCR, lichidului de pleurezie/ pericardit
LDH, 2-microglobulina
Biopsie ganglionar, alte biopsii
Radiografia toracic
Examen CT toracic i abdominal
Ecografie abdominal
Scintigrafie cu galiu
Examen IRM n special pentru afectarea osoas (ex.: corpii vertebrali)
Evaluarea stomatologic la pacienii cu limfoame Burkitt
752
Stadiul III
Stadiul IV
Note: Afectarea mduvei osoase este definit ca prezena de 5% a celulelor maligne n mduv, cu aspect de
periferie sangvin normal. Pacienii cu limfoame limfoblastice cu >25% celule maligne n mduva osoas sunt
considerai ca avnd leucemie i vor fi tratai ca atare.
PROGNOSTIC
Prognosticul LMNH pediatrice depinde de: stadiul bolii, forma histologic, protocolul
terapeutic aplicat i rspunsul la tratament. Ratele de supravieuire fr boal vor fi
menionate la fiecare categorie terapeutic discutat ulterior [7,8].
TABEL 13-8. Factorii prognostici n LMNH ale copilului
A. Factori favorabili (80% supravieuire la 2 ani)
- afectarea primar:
- stadiul I i II
- ganglionii periferici
- localizarea abdominal
B. Factorii nefavorabili
- stadiul bolii:
- localizare:
- stadiul III i IV
- stadiul IV cu afectare SNC
- stadiul II, parameningian
- toate stadiile extraganglionare, LMNH extralimfatice ale capului i
gtului (sinusuri, maxilare, orbit, scalp)
- prezena revrsatului pleural n stadiul III cu celule mici neclivate
- remisiune incomplet iniial n interval de pn la 2 ani
- LDH seric > 1000 UI/l, acidul uric > 7.5 g/dl
- proteina-receptor IL-2 > 1000 UI/L
753
CANCERELE PEDIATRICE
PRINCIPII DE TRATAMENT
Copiii cu LMNH trebuie tratai de ctre o echip pluridisciplinar, n instituii cu
experien n onco-pediatrie. Tratamentul LMNH pediatrice se va face pe baza
subtipului histologic i a extensiei bolii (localizat vs. diseminat). Odat cu creterea
intensitii i duratei terapiei ajustate n funcie de stadiu i agresivitatea tumoral,
factorii prognostici identificai anterior i-au pierdut din semnificaie [9,12].
TRATAMENTUL LOCO-REGIONAL: CHIRURGIA
n general, chirurgia n LMNH ale copilului prezint un rol predominant diagnostic
prin biopsii ganglionare sau puncia-biopsie (fine needle biopsy).
Rolul chirurgiei n LMNH este limitat numai la pacienii la care se poate presupune
c rezecia total poate fi ntreprins (ex.: boala localizat intestinal) fr a se recurge
la procedee mutilante sau sacrificii importante de organ (ex.: amputaie chirurgical
facial maxilar extins).
La pacienii cu limfoame diseminate nu sunt recomandate rezeciile chirurgicale, dar
prezena unei tumori nerezecabile n asociere cu o tumor total rezecabil, nu
contraindic chirurgia. Procedeele de debulking sunt abandonate, datorit riscului de
a leza organe importante.
TRATAMENTUL LOCO-REGIONAL: RADIOTERAPIA
Copiii cu boal limitat prezint un prognostic mai bun prin tratamentul chimioterapic
fa de cel prin radioterapie (RT) singur.
n general, RT nu este indicat n LMNH la copil dect n situaii excepionale, cum
ar fi tratamentul complicaiilor vitale: sindrom de compresiune de ven cav
superioar (SCS), obstrucie uretral tumoral, icter prin compresiune hilar hepatic.
Utilizarea RT cu scop profilactic pe SNC este controversat.
Totui, RT poate fi utilizat terapeutic n numeroase protocoale de tratament a
limfomului limfoblastic n stadii avansate, cu invazie SNC [12].
TRATAMENTUL SISTEMIC: CHIMIOTERAPIA
Polichimioterapia actual este curativ pentru majoritatea copiilor cu LMNH. Totui,
succesul terapeutic depinde de calitatea terapiei iniiale de suport i de eforturile de
citoreducie tumoral prin chimioterapie agresiv.
LMNH la copil au agresivitate crescut i vor fi tratate la toi pacienii prin asocieri
de chimioterapice, protocoalele actuale fiind similare cu cele utilizate la adult (a se
vedea capitolul Limfoamele maligne non-Hodgkin ale adultului).
Tratamentul cu rituximab (MabThera), anticorp monoclonal anti-CD20, este
considerat actual un standard n regimurile de transplant [12].
Exist trei situaii poteniale de urgen, ce pot fi adesea ntlnite n cazul evoluiei
LMNH la copil i care trebuie cunoscute, anticipate i tratate imediat, naintea terapiei
cu citostatice [11]:
sindromul de compresiune de ven cav superioar;
sindromul de liz tumoral (frecvent n limfoamele cu celule mici neclivate);
urgenele chirurgicale abdominale (hemoragie digestiv, ocluzie prin volvulus,
perforaie intestinal).
754
Profilaxia SNC poate fi administrat la toi pacienii cu tumori primare ale sferei
ORL. Metotrexat nu trebuie administrat intrarahidian concomitent cu iradierea
cranian, dar o poate preceda pe aceasta [12].
Stadiile III i IV
Limfoamele limfoblastice cu precursori celulari T vor fi tratate similar cu LAL.
Cazurile (rare) de limfoame cu precursori celulari B vor fi tratate cu chimioterapie
intensiv de scurt durat, cu protocoale asemntoare cu limfoamele Burkitt.
Durata terapiei este semnificativ mai crescut dect la pacienii cu alte tipuri de LMNH
pediatrice.
Se vor administra protocoale de chimioterapie de tipul [13,14]:
755
CANCERELE PEDIATRICE
LIMFOAME CU CELULE MICI NECLIVATE
Stadiile I i II
LMNH cu celule mici neclivate prezint prognosticul cel mai nefavorabil dintre toate
subtipurile de LMNH pediatrice (70-80% supravieuire pe termen lung n stadiile
iniiale). Afectarea mduvei osoase poate conduce la confuzia cu leucemia.
Tratamentul LMNH tip Burkitt i non-Burkitt trebuie privit ca o urgen oncologic.
Sindromul de liz tumoral este frecvent prezent dup tratamentul iniial i terapia de
susinere este obligatorie (compuii medicamentoi de urat-oxidaz sunt mai eficace
dect alopurinol). Pentru stadiile localizate, rezultatele sunt foarte bune cu o terapie mai
puin intensiv i de scurt durat.
Se vor administra protocoale de CHT de tipul [14,15]:
COMP;
CHOP, sau CHOP/metotrexat alternnd cu administrarea intrarahidian de metotrexat;
BFM (vincristin, daunorubicin, L-asparaginaz, ciclofosfamid, citarabin, metotrexat, 6mercaptopurin, prednison);
NHL-BFM-95 (prednison, dexametazon, vincristin, doxorubicin, ciclofosfamid,
ifosfamid, etoposid, citarabin, metotrexat) [17];
French LMB-89 (ciclofosfamid, vincristin, prednison, doxorubicin, metotrexat highdose/leucovorin, citarabin, lomustina [CCNU], hidrocortizon)
Stadiile III i IV
Tratamentul acestei categorii de pacieni a determinat o ameliorare remarcabil a
rezultatelor, n special la cei cu boala diseminat. Ameliorarea supravieuirii a fost
determinat de utilizarea chimioterapiei high-dose.
Iniial se administreaz o chimioterapie de citoreducie, cu doze reduse, urmat de
citarabin high-dose, metotrexat i ciclofosfamid asociate cu ali ageni convenionali
(n particular etoposid i ifosfamid), cu transplant alogen sau autolog de mduv.
Durata tratamentului este de cel puin 7-8 sptmni de la debut.
Opiunile terapeutice actuale presupun administrarea unuia din urmtoarele regimuri de
chimioterapie [12]:
French LMB-89;
BFM;
MCI-89-C-0041F (ciclofosfamid, vincristin, doxorubicin, metotrexat).
756
Boala recidivat
Prognosticul recderilor acestui tip de LMNH este nefavorabil. Tratamentul propus
trebuie s fie ntotdeauna agresiv.
Opiunile terapeutice sunt:
transplant alogenic sau autolog de mduv;
chimioterapie intensiv (BACT, BEAC, protocoale similare cu cele utilizate n
stadiile III i IV de limfoame cu celule mici neclivate);
includerea pacienilor n protocoale de testare a unor noi asociaii terapeutice.
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Link MP, Weinstein G. Malignant Hodgkin lymphomas in children. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds.
Principles and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,
2006:722-747.
Percy CL, Smith MA, Linet M, et al. Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms. In: Ries LA, Smith
MA, Gurney JG, eds. Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States
SEER Program 1975-1995. Bethesda: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub. No. 994649: 35-50
Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of
the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting - Airlie
House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol 1999;17(12):3835-3849.
Chan KW, Petropoulos D, Chang EL, et al. Hodgkin lymphoma and non/Hodgkin lymphoma. In: Chan
KW, Raney RB, eds. MD Anderson Cancer Care Series. Pediatric oncology. New York: Springer
Science 2005:18-29.
Diehl V, Harris LN, Mauch PM, et al. Leukemias and lymphomas of childhood. In: DeVita VT Jr,
Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:2020-2068.
Magrath I. Malignant non-Hodgkins lymphomas in children. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles
and practice of pediatric oncology. 2nd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1993:537-575.
Miron I. Hemato-oncologie pediatric - limfoamele maligne non-Hodgkin. In: Miron L, Miron I, eds.
Chimioterapia cancerului - principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005:797-809.
McClain KL, Joshi VV, Murphy SB. Cancers in children with HIV infection. Hem/Oncol Clin N Am
1996;10(5):1189-1201.
757
CANCERELE PEDIATRICE
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Sanders J, Glader B, Cairo M, et al. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in
diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section - Statement Section on
Hematology/Oncology 1997; 99(1):139-141.
Patte C. Non-Hodgkin lymphoma. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds. Paediatric oncology, 3rd
ed. Londra: Arnold, 2004:354-266.
Sandlund JT, Downing JR, Crist WM. Non-Hodgkins lymphoma in childhood. N Engl J Med 1996;
334(19):1238-1248.
Sandlund JT, Behm FG. Childhood lymphoma. In: Abeloff MD, Armitage N, Niederhuber JE, eds.
Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2765-2792.
Serraino D, Franceschi S. Kaposis sarcoma and non-Hodgkins lymphomas in children and adolescents
with AIDS. AIDS 1996;10(6):643-647.
Weinstein HJ, Tarbell NJ. Leukemias and lymphomas of childhood. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams
& Wilkins, 2001:2235-2255.
National Comprehensive Cancer Network. Pediatric cancers Non-Hodgkins Lymphomas. Clinical
Practice Guidelines in Oncology, 2006. Available at www.nccn.org
Cairo MS, Bradley B. The lymphoma. In: Beherman K, Stanton J, eds. Nelson Textbook of pediatrics.
18th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007:2122-2126.
Eden T, Pinkerton R. Non-hodgkin limphoma. In: Pinkerton R, Shankar AG, Matthay K, eds. Evidencebased pediatric oncology. 2nd ed. Oxford: BMJ Books Blackwell Publishing, 2007:162-198.
758
759
CANCERELE PEDIATRICE
CLASIFICARE
Aproximativ 50% din tumorile cerebrale la copil sunt infratentoriale, 3/4 dintre acestea
fiind localizate la nivelul cerebelului sau al ventriculului IV.
Principalele tumori infratentoriale (de fos posterioar) sunt:
Tumorile supratentoriale apar n regiunea selar sau supraselar i/sau n alte arii ale
creierului [10].
Tumorile selare i supraselare reprezint 20% din tumorile cerebrale ale copilului i
includ urmtoarele tipuri:
craniofaringiomul
gliomul diencefalic (chiasm, hipotalamus i/sau talamus n general low-grade)
germinomul
astrocitomul low grade (gliomul de grad I i II), astrocitomul malign sau high grade
(astrocitom anaplastic, glioblastom multiform)
gliomul mixt
oligodendrogliomul
tumorile primitive neuroectodermale (neuroblastomul cerebral)
ependimomul
meningiomul
tumorile de plex coroid (papilom i carcinom)
tumorile parenchimatoase pineale (pineoblastom, pineocitom, tumori pineale mixte)
tumori neuronale i neurogliale mixte (gangliogliom, gangliogliom infantil desmoplastic,
tumor neuroepitelial disembrioplastic)
Tumorile embrionare sunt cele mai frecvente tumori SNC, reprezentnd circa 20-25%
din toate tumorile SNC pediatrice. Aceste tumori sunt histologic clasificate ca grad IV
OMS i prezint potenial de metastazare la nivelul nevraxului, cu nsmnare la
nivelul lichidului LCR (30-40% din pacieni) [9].
Acest grup include:
meduloblastoame
PNET supratentoriale
pineoblastoame
ependimoblastoame
meduloepitelioame
tumori rabdoide/teratoide atipice
760
761
CANCERELE PEDIATRICE
Investigaii paraclinice
Examenul imagistic n rezonan magnetic (IRM) este metoda performant de
evaluare a tumorilor cerebrale i trebuie s includ ntreaga mduv spinal, pentru a
evalua diseminarea tumoral.
Majoritatea tumorilor sunt abordabile prin biopsie, cu excepia glioamelor bazei
creierului (datorit localizrii i prognosticului nefavorabil).
Dac exist o susceptibilitate crescut de metastazare la distan (precum n
meduloblastom), puncia lombar i/sau aspiraia medular ar putea fi util [5].
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
STADIALIZARE
Scopul principal al stadializrii este determinarea localizrii tumorii, extensiei i
dimensiunilor sale, rapoartelor cu cavitile ventriculare. Metastazele extracerebrale i
ganglionare sunt extrem de rare, dei trebuie luat n considerare i metastazarea pe
calea LCR.
Nu exist pn n prezent un sistem internaional acceptat de stadializare a tumorilor
cerebrale, acestea fiind codificate adesea ca localizate sau metastatice; pot fi unifocale
sau multifocale.
Principalii factori de prognostic sunt grading-ul tumoral i indexul mitotic [12].
TABEL 13-10. Stadializarea anatomic a tumorilor supratentoriale
T1
T2
T3
T4
PRINCIPII DE TRATAMENT
Alegerea tratamentului adecvat este posibil doar n condiiile unui diagnostic corect i
a unei stadializri exacte. Copiii cu tumori cerebrale reprezint o provocare terapeutic
major, rezultatul optim necesitnd eforturile coordonate ale pediatrilor alturi de alte
specialiti: neurochirurgie, neurologie, recuperare, anatomie patologic, radioterapie,
chimioterapie, radiologie, endocrinologie i psihologie.
Diagnosticarea neurofibromatozei concomitente este important, deoarece boala
genetic poate afecta prognosticul i tratamentul tumorii cerebrale.
Pentru fiecare pacient se va alege tratamentul cu intenie curativ, urmrindu-se
recuperarea sechelelor aprute pe termen lung. Pentru majoritatea pacienilor nu exist
un tratament standard, i cnd este posibil, acetia vor fi nrolai n studii clinice.
762
763
CANCERELE PEDIATRICE
Terapia suportiv
Copiii cu tumori cerebrale prezint necesiti speciale de ngrijire (best supportive care),
ce trebuie asigurate de o echip multidisciplinar care s antreneze i cooperarea
familiei n asigurarea necesitilor specifice acestor pacieni.
Terapia antiedematoas cerebral (dexametazon, manitol, diuretice) este adesea
necesar.
Supravieuitorii tumorilor SNC prezint o morbiditate important neurologic i psihic,
necesitnd asisten psiho-social pe tot parcursul vieii.
STRATEGIE TERAPEUTIC
Tumorile trunchiului cerebral
Tumorile trunchiului cerebral sunt de obicei diagnosticate pe baza examenului clinic i
radiologic. Confirmarea histologic nu este necesar (i nici posibil n cazul tumorilor
difuze), cu excepia cazurilor n care diagnosticul nu se poate stabili altfel. Biopsia (prin
tehnici stereotaxice) poate fi indicat n cazul tumorilor localizate, n cazul bolii
progresive sau atunci cnd chirurgia de reducie tumoral este posibil. Unele tumori
sunt foarte bine localizate, la nivelul creierului mijlociu (tectum) sau al jonciunii
cervico-medulare, beneficiaz de intervenie chirurgical i au prognostic favorabil.
Majoritatea acestor tumori sunt glioame fibrilare i maligne, de regul cu o constituie
foarte heterogen, de tip difuz. Uneori, pot apare i astrocitoame pilocitice focale [14].
Glioamele de trunchi cerebral se clasific n funcie de localizare, extensie i
histologie. Pot aprea la nivelul punii, creierului mijlociu, tectumului, jonciunii
cervico-medulare sau la nivelul mduvei, ca mase exofitice. Majoritatea glioamelor
sunt difuze (ex.: tumori pontine cu extensie prin contiguitate la nivelul altor localizri
ale celulelor cerebrale primitive).
Astrocitoamele pilocitice focale reprezint un subset cu un prognostic mai favorabil.
Acestea apar la nivelul regiunii tectale a creierului mijlociu, pe suprafaa punii sau la
nivelul jonciunii cervicomedulare.
Nu exist un sistem de stadializare a glioamelor de trunchi cerebral. De obicei, aceste
tumori nu disemineaz extracerebral. Extensia tumoral este de obicei prin contiguitate;
interesarea spaiului subarahnoidian a fost raportat n peste 30% din necropsii. Acest
tip de diseminare apare att anterior, ct i simultan cu apariia recidivei.
Tumorile intrinseci, difuze, sunt asociate cu o supravieuire foarte sczut pe termen
lung. Tumorile creierului mijlociu, n special cele ale regiunii plate a tectului sunt n
general de joas malignitate (low grade) i au o supravieuire la 5 ani fr semne de
boal de pn la 80%, comparativ cu numai 20% n cazul punii i al bulbului. De
asemenea, tumorile cervico-medulare i cele dorsale exofitice au un prognostic mai bun
dect al glioamelor pontine difuze.
Tratamentul pe termen lung al acestor pacieni este complex i necesit o abordare
multidisciplinar.
Principalele opiuni terapeutice const n intervenie chirurgical i RT n centrele cu
experien n tratamentul acestor tumori. RT este asociat cu efecte secundare
importante asupra creterii i dezvoltrii neurologice, n special la vrstele mici.
Se fac studii intense asupra protocoalelor de CHT care ar permite amnarea i chiar
eliminarea indicaiei de tratament radioterapic.
764
765
CANCERELE PEDIATRICE
Glioamele de grad crescut (high grade) reprezint numai 10% din tumorile cerebrale
tratate la pacienii cu vrste < 21 de ani i includ: astrocitomul anaplazic, glioblastomul
multiform, gliomul mixt (cu component neuronal) high grade, oligodendrogliomul
anaplazic fr alte specificaii (not otherwise specified, NOS). Acestea apar n orice
localizare la nivel SNC, dar cel mai frecvent supratentorial sau la baza creierului. Mai
puin de 10% din glioamele care provin din, sau afecteaz chiasma optic,
hipotalamusul i cerebelul sunt de grad crescut de malignitate.
Astrocitomul malign este de obicei local invaziv i extensiv, diseminnd la nivelul
spaiului subarahnoidian; metastazele n afara SNC sunt foarte rare, dar posibile. Dei
astrocitoamele maligne prezint n general un prognostic nefavorabil la copiii mai mici,
astrocitomul anaplazic n special n condiiile unei rezecii ct mai complete are un
prognostic mai bun
Nu exist un sistem de stadializare universal acceptat pentru glioamele cerebrale,
principalii factori decizionali terapeutici fiind mrimea tumorii (fezabilitatea interveniei
chirurgicale radicale) i mai ales grading-ul de difereniere [13].
Astrocitomul cerebral cu grad redus de malignitate
Tratamentul obinuit pentru astrocitomul supratentorial de tip low-grade este
intervenia chirurgical. Au fost raportate rezultate foarte bune la pacienii cu rezecie
total efectuat pe baza examenului IRM. n cazul unei rezecii complete,
radioterapia (RT) nu aduce beneficii suplimentare.
La pacienii cu tumori incomplet rezecate, opiunile terapeutice includ monitorizarea,
reintervenia, RT i/sau CHT. Tratamentul este multidisciplinar i trebuie foarte bine
individualizat.
Tumorile de tip low grade pot rspunde la variate regimuri de CHT bazate pe
carboplatin, care pot amna administrarea RT. Aceast posibilitate este studiat la
copiii cu vrste mai mici de 5 ani, cu astrocitoame nou diagnosticate.
Radioterapia (DT 54 Gy, pe cmpuri ce ncadreaz tumora) este de obicei pstrat n
rezerv pn la apariia semnelor de progresie.
La pacienii care prezint crize comiiale se va tenta realizarea unui mapping
electroencefalografic i intervenia chirurgical de nlturare a tumorii i a focarelor
adiacente de descrcri nervoase.
Astrocitomul cerebral cu grad nalt de malignitate
Tratamentul astrocitoamelor high-grade, att la copil ct i la adult, include intervenia
chirurgical, RT i CHT. Prognosticul tumorilor aprute la copil este mai favorabil
dect al celor de la adult, dei cauza nu este suficient de clar (variaiile biologice ale
caracteristicilor tumorale, terapiile utilizate, rezecabilitatea tumoral i ali factori mai
puin bine nelei).
Rezecia complet a tumorii este asociat cu un prognostic mai bun.
RT se administreaz pe un cmp care circumscrie tumora, sau pe ntreg craniul
(whole brain) cu o suplimentare (boost) la nivel tumoral (DT 54 Gy).
Rezultatele studiilor randomizate privind utilizarea chimioterapiei (CHT) RT n
glioamele supratentoriale high grade la copil sunt dificil de interpretat datorit
numrului redus de pacieni i discrepanei de diagnostic ntre diferite sisteme de
clasificri neuropatologice utilizate [14].
766
Iniial, s-a demonstrat c protocoale precum PCV (CCNU, vincristin, procarbazin) obin
rezultate superioare RT singure n glioamele high grade.
Alte studii au evaluat rolul asocierii de etoposid cu manitol (pentru deschiderea barierei
hemato-encefalice) sau a carboplatin vs. iproplatin, irinotecan, topotecan, cu rezultate
contradictorii.
Utilizarea temozolomid a determinat rezultate favorabile n studiile clinice.
URMRIRE
Prognosticul variaz n funcie de vrsta copilului, histologia tumorii, rezecabilitatea
chirurgical, prezena sau absena diseminrii i evidena invaziei bazei craniului.
Mai mult de jumtate din copiii diagnosticai cu tumori cerebrale vor fi n via la 5 ani.
Pentru anumite subgrupe de pacieni sunt posibile rate de supravieuire i curabilitate
mai mari [7,8].
Vindecarea tumorilor SNC, dei posibil, este adesea obinut cu preul unor grave
sechele de dezvoltare neuro-motorie, psiho-intelectual i a sistemului neuro-endocrin.
Urmrirea copiilor cu tumori cerebrale tratate reprezint o necesitate n condiiile
creterii supravieuirii la aceti pacieni. Numeroase consecine de morbiditate sunt
datorate tumorii nsi i modalitilor terapeutice utilizate. Vrsta copilului n timpul
tratamentului este crucial.
Anumite strategii chirurgicale, precum amputaia n tumorile cu invazie osoas,
creeaz mutilri i necesit reabilitare motorie.
RT poate contribui la dezvoltarea de perturbri majore de cretere, incluznd scolioza
i ntrzierea de cretere. De asemenea, dup RT pot surveni: cataract, xerostomie,
hipotiroidie, deficiene hormonale pituitare, malignitate secundar, infertilitate i
tulburri intelectuale (de nvare).
Toxicitatea pe termen lung a CHT include: tulburri de cretere somatic i
pubertar, perturbri ale auzului, boli renale tubulare, fibroz hepatic i pulmonar,
necroz avascular, cardiopatie, infertilitate, neuropatie periferic i dezvoltarea celei
de a doua maligniti.
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Ater JL, Weinberg J L, Maor MH, et al. Brain tumors: diagnosis, surgery and radiotherapy, and suportive
care. In: Chan WK, Rainey RB, eds. MD Anderson cancer care series. Pediatric oncology. New York:
Springer Science 2005:30-49.
Albright AL, Guthkelch AN, Packer RJ, et al. Prognostic factors in pediatric brain-stem gliomas. J
Neurosurg 1986;65(6):751-755.
Blaney SM, Kun LE, Hunter J, et al. Tumors of the central nervous system. In: Pizzo PA, Poplack DG,
eds. Principles and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins
2006:786-864.
Kleihues P, Cavenee WK. Pathology and genetics of tumours of the nervous system. Lyon: International
Agency for Research on Cancer, 2000:134-157
Pollack IF. Brain tumors in children. N Engl J Med 1994;331(22):1500-1507.
Cohen ME, Duffner PK. Brain tumors in children: principles of diagnosis and treatment. 2nd ed. New
York: Raven Press, 1994:56-78.
Ater LJ, Weinberg JS, Maor MH, et al. Brain tumors: chemotherapy and investigational therapy. In: Chan
KW, Rainey RB, eds. MD Anderson cancer care series. Pediatric oncology. New York: Springer Science
2005:50-69.
767
CANCERELE PEDIATRICE
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Edwards MS, Wara WM, Ciricillo SF, et al. Focal brain-stem astrocytomas causing symptoms of
involvement of the facial nerve nucleus: long-term survival in six pediatric cases. J Neur 1994;80(1):2025.
Epstein F, McCleary EL. Intrinsic brain-stem tumors of childhood: surgical indications. J Neurosurg
1986; 64(1):11-15.
Freeman CR, Krischer JP, Sanford RA, et al. Final results of a study of escalating doses of
hyperfractionated radiotherapy in brain-stem tumors in children: a Pediatric Oncology Group study. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1993;27(2): 97-206.
Halperin EC, Wehn SM, Scott JW, et al. Selection of a management strategy for pediatric brain-stem
tumors. Med Pediatr Oncol 1989;17(2):116-125.
Hargrave DR, Messahel B, Plowman PN. Tumours of central nervous system. In: Pinkerton R, Plowman
PN, Pieters R, eds. Paediatric oncology. 3rd ed. Londra, Arnold 2004:323-339.
Heideman RL, Packer RJ, Albright LA, et al. Tumors of the central nervous system. In: Pizzo PA,
Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven,
1997:633-697.
Garcia DM, Marks JE, Latifi HR, et al. Childhood cerebellar astrocytomas: is there a role for
postoperative irradiation? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;18(4):815-818.
Vandertop WP, Hoffman HJ, Drake JM, et al. Focal midbrain tumors in children. Neurosurgery 1992;
31(2):186-194.
768
Neuroblastomul
Neuroblastomul
EPIDEMIOLOGIE
Neuroblastomul (NBL), neoplasm embrionar al sistemului nervos periferic simpatic,
este al treilea cancer pediatric ca frecven (8-10%) i tumora congenital cea mai
frecvent care survine n primul an de via, cu o inciden de 10 cazuri la 1 milion pe
an la copiii cu vrste ntre 0-5 ani, i de 4 cazuri la 1 milion la copiii cu vrste cuprinse
ntre 6-9 ani; rareori survine dup vrsta de 14 ani. Circa 40% survin n primul an de
via, 35% la vrste de 1-2 ani, iar 25% dup 2 ani [1].
NBL este tumora cu cea mai crescut rat de regresie spontan.
HISTOLOGIE
Structural, NBL seamn cel mai mult cu ganglionul simpatic, dar include un spectru de
tumori cu grade variate de difereniere neural, de la cele nedifereniate cu celule mici
rotunde la cele cu celule mature ganglionare (ganglioneuroblastom sau ganglioneurom).
Tumora se poate diferenia parial n rozete, pseudorozete, ganglioni maturi, celule
enterocromafinice imature. Dei histologic similar cu feocromocitomul, neuroblastomul
este histologic distinct [2].
Caracteristicile genetice cu cea mai mare importan prognostic i decizional sunt
amplificarea protooncogenei N-myc i hperdiploidia coninutului ADN [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
NBL poate mima diferite semne i simptome, uneori dificil de diagnosticat. Mai mult
de 70% din neuroblastoame se dezvolt n abdomen, fie n glandele suprarenale (40%),
fie n ganglionii simpatici retroperitoneali. Trebuie avut n vedere i posibilitatea
localizrii unui nefroblastom n sediu extrarenal (inghinal, regiunea suprapubian,
pelvis sau retroperitoneu), ca o expresie a transformrii maligne a reziduurilor esutului
metanefretic n aceste sedii.
Tumora primar este frecvent voluminoas, de consisten ferm, localizat lateral de
linia median, cauzeaz disconfort abdominal, dar poate fi dificil de palpat, particular
la copilul necooperant.
Ocazional, poate aprea durerea abdominal, mai ales prin hemoragie intratumoral
dup un traumatism.
Se poate remarca prezena unui varicocel homolateral neoplaziei (datorat compresiei
venei spermatice) sau a unei circulaii colaterale de tip cavo-cav.
Boala metastatic la momentul diagnosticului este foarte rar i const mai ales n
prezena unei adenopatii supraclaviculare [4].
Investigaii paraclinice
Radiografia abdominal pe gol pune n eviden calcificri intratumorale; totui, n
unele cazuri cu hemoragie subcapsular, se poate ntlni aspectul de coaj de ou.
Radiografia toracic este recomandat pentru a identifica metastazele pulmonare,
(prezente n 10% din cazuri) rolul CT rmnnd controversat n acest scop.
Ecografia abdominal poate pune n eviden tumora primar.
769
CANCERELE PEDIATRICE
Examenul computer tomografic (CT) abdominal este obligatoriu pentru stadializare.
Examenul imagistic n rezonan magnetic (IRM) ofer informaii mai detaliate
asupra rapoartelor neoplaziei cu structurile anatomice limitrofe, n special cu cele
neurovasculare.
n prezena unei mase tumorale voluminoase retroperitoneale, pentru care nu exist
un diagnostic imagistic concludent, va fi luat n consideraie puncia-biopsie sub
control ecografic sau CT.
Examinarea citogenetic (amplificarea N-myc) urmrete ncadrarea prognostic a
tumorii.
Tulburri de coagulare sunt semnalate uneori datorit prezenei unui sindrom von
Willebrand prin reducerea nivelului factorului von Willebrand i factorului VIII,
prelungirea timpului de sngerare, descreterea cofactorului la ristocetin.
Dozarea urinar a acidului vanil mandelic (AVM) se utilizeaz ca msur indirect a
dopamin-hidroxilazei; absena enzimei poate avea o semnificaie prognostic
negativ [5].
STADIALIZARE
Exist mai multe sisteme de stadilizare utilizate actual n neuroblastoame, dintre care
mai utilizate sunt cel al lui Evans (St. Jude Childrens Cancer Study Group, CCSG) i
cel al Pediatric Oncology Group (POG) (5,6).
TABEL 13-11. Sistemul de stadializare CCSG
Stadiul I
Stadiul II
Stadiul IIA
Stadiul IIB
Stadiul III
Stadiul IV
Stadiul IVS
PROGNOSTIC
Neuroblastomul este cunoscut ca avnd un spectru vast de evoluie clinic, variind de la
boala agresiv la maturarea spontan i chiar regresie. Mecanismele biologice
responsabile pentru acest comportament rmn neclare.
Comportamentul clinic al neuroblastomului la copiii cu vrste < 1 an este semnificativ
diferit de cel al copiilor cu vrste mai mari, care prezint un prognostic mai bun.
770
Neuroblastomul
Un numr de parametri clinici, morfologici, biochimici i genetici sunt considerai de uz
prognostic i pot influena alegerea tratamentului optim [8]:
Clinici: vrsta, stadiul bolii i localizarea tumoral;
Morfologici: histologia de NBL difereniat (prognostic mai favorabil);
Biochimici: nivelele metaboliilor catecolaminelor.
acid vanilmandelic (VMA)
acidhomovanilic (HVA)
Biologici:
amplificarea N-myc
cromogranina A
factorul de cretere neurotrofinic (NGF)
neuropeptidul Y etc.
PRINCIPII DE TRATAMENT
n ultimii ani, tratamentul NBL a suferit o evoluie rapid prin identificarea grupelor de
risc, pe baza crora sunt determinate tratamentul i prognosticul.
Vrsta, stadiul tumoral i caracteristicile genetice sunt cei mai importani determinani
ai grupului de risc, iar amplificarea oncogenei N-myc este utilizat pentru stratificarea
terapiei la copii cu boal localizat i la cei cu vrste < 1an.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Intervenia chirurgical poate prezenta n cazul NBL un rol att diagnostic, ct i
terapeutic.
n cazul tumorilor localizate, chirurgia reprezint un tratament cu intenie curativ,
care n funcie de sediu, dimensiune, prezena capsulei tumorale, servete la
disocierea ntre masa tumoral i structurile limitrofe [9].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
NBL a demonstrat responsivitate la mai muli ageni chimioterapici.
Prima asociere de citostatice utilizat cuprindea: ciclofosfamid, vincristin,
doxorubicin, cu sau fr dacarbazin.
Asocierile de generaia II includ un derivat de platin (cisplatin sau carboplatin) i o
epipodofilotoxin (etoposid sau teniposid), permind creterea semnificativ a ratei
rspunsurilor clinice.
Dozele convenionale de chimioterapie prezint un impact asupra ratelor de vindecare
numai pentru NBL localizat sau local avansat (stadiul III), sau la vrste < 1 an.
Terapia agresiv multimodal (doxorubicin, ciclofosfamid, etoposid, cisplatin, n
asociere cu rezecia chirurgical i transplantul de mduv) a ameliorat supravieuirea n
stadiile III i IV de boal.
Protocoalele mai frecvent utilizate la pacienii cu factori de risc favorabili sunt:
ciclofosfamid i doxorubicin, cisplatin i teniposid/ etoposid sau ciclofosfamid.
La pacienii din grupele cu factori de risc nefavorabili se prefer protocoale de tip
CAV, EP sau asocieri mai complexe (nitrogen mutar, doxorubicin, dacarbazin,
cisplatin, vincristin). Se va lua n consideraie CHT cu doze nalte (high-dose) urmat
de transplant de mduv hematopoietic.
771
CANCERELE PEDIATRICE
Terapia high-dose a cunoscut progrese importante prin ameliorarea tehnicilor de
crioprezervare de mduv osoas, a precursorilor hematopoietici circulani i a
disponibilitii factorilor de cretere hematopoietici. Primul citostatic utilizat n doze
mieloablative n anii 60 a fost melfalan, ulterior administrndu-se asociaii de 2 sau mai
multe citostatice la care s-a adugat sau nu RT corporal total (total body iradiation,
TBI), urmat de transplant de mduv osoas autolog sau alogenic. Transplantul de
mduv osoas alogenic a fost recent abandonat, dup ce studiile ntreprinse de
European Bone Marrow Transplant Registry (EBMTR) au demonstrat un rezultat
terapeutic mai bun dup transplantul autolog, cu efecte secundare mai reduse i efecte
de boal gref-contra-gazd (graft-versus-host) practic nule.
Tratamentul sistemic: Agenii de difereniere
Acidul 13-cis retinoic a demonstrat in vitro activitate antiproliferativ pe liniile de
NBL prin inducerea maturizrii celulare, reducerea proliferrii i diminuarea
expresiei N-myc.
Studiile clinice cu acid 13-cis retinoic la pacienii cu NBL par s acrediteze ideea
conform creia controlul bolii poate fi obinut mai curnd n prezena bolii minime
reziduale.
Actual, exist studii n curs cu Acid 9-cis retinoic, derivatul sintetic hidroxifenilretinoid (HPR), ce ar putea avea o toleran mai bun.
STRATEGIE TERAPEUTIC
Neuroblastomul de risc redus (low-risk)
Pacienii n stadiul I cu hiperdiploidie, dar fr amplificare N-myc, pot fi tratai prin
rezecie chirurgical singur.
Neuroblastomul de risc intermediar
Pacienii n stadiul II, sau III fr amplificare N-myc, pot fi tratai fie prin chirurgie
singur, fie prin biopsie urmat de chimioterapie i intervenie de tip second-look.
Neuroblastomul de risc crescut (high-risk) i foarte crescut (very high-risk)
Pacienii n stadiul IV diagnosticai n primul an de via, sau pacienii cu stadii IIB,
III sau IVS i amplificare N-myc vor fi tratai cu chimioterapie (ciclofosfamid,
cisplatin, doxorubicin, etoposid, vincristin), intervenie de tip second-look, RT pe
sediile de boal rezidual.
Ulterior, se recomand o consolidare cu chimioterapie mieloablativ i/sau iradiere
corporal total (TBI), urmat de transplant de celule stem periferice. Terapia cu
doze foarte mari (megaterapia) determin rezultate mai bune dect terapia de
meninere n neuroblastoamele de risc crescut [15].
Terapia intit radioimun cu 131I-MIBG, terapiile biologice cu acid retinoic sau
anticorpi monoclonali anti-Gd2 au demonstrat, n unele studii-pilot, rate de rspuns
ntre 10 i 57% n boala minim rezidual [13].
Recent, s-a apreciat c grupul de copii cu neuroblastom metastatic cu vrste < 1 an,
ale cror tumori regreseaz spontan, nu necesit tratament, ci numai o supraveghere
atent (stadiu IVS).
772
Neuroblastomul
Boala recidivat
Pentru categoriile de risc sczut/ intermediar de NBL sunt disponibile terapii de salvare
eficace; pacienii cu NBL de risc crescut cu boal primar refractar sau care dezvolt
boal progresiv rmn ns o problem semnificativ din punct de vedere terapeutic.
Se vor evalua atent: rspunsul prealabil la tratament, statusul de performan, funcia
actual de organ n funcie de toxicitate i sediile de recidiv pentru a determina dac
terapia poate fi eficace i mai puin toxic.
Dei nu este clar stabilit o terapie curativ, sunt testai mai muli ageni terapeutici
(ifosfamid, carboplatin, etoposid (ICE); topotecan, irinotecan, ciclofosfamid n doze
reduse etc.). De exemplu, cisplatin-teniposid este un regim de CHT eficace, dei
rezultatele generale rmn extrem de nefavorabile [15].
Ocazional, pacienii pot prezenta un rspuns excelent la prima linie de CHT, ceea ce
permite administrarea unei a doua linii de CHT high-dose cu autogref de mduv.
O strategie recent const n administrarea unui regim pregtitor de CHT moderat
mielosupresiv, care s faciliteze tolerana celulelor stem ale donorului [11].
n curs de testare este terapia cu anticorpul monoclonal anti-GD2 i 131I-MIBG, ce
poate determina unele rspunsuri tranzitorii n boala recidivat.
RT crete rata local a rspunsurilor complete i reduce recidiva ulterioar [15].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Dome JS, Galindo CR, Spunt SL, et al. Pediatric solid tumors. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd
ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004: 2661-2723.
Ebb DH, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:2177-81.
Fossarti-Bellani F, Massimino M, Ferrari A, et al. Neoplasie solide dellinfanzia. In: Bonadonna G, ed.
Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1177-1242.
Brodeur GM, Maris JM. Neuroblastoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice of
pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2006:933-970.
Brodeur GM, Seeger RC, Barrett A, et al. International criteria for diagnosis, staging, and response to
treatment in patients with neuroblastoma. J Clin Oncol 1988;6(12):1874-1881.
Castleberry RP, Shuster JJ, Smith EI. The Pediatric Oncology Group experience with the international
staging system criteria for neuroblastoma. Member Institutions of the Pediatric Oncology Group. J Clin
Oncol 1994;12(11):2378-2381.
Hayes FA, Green A, Hustu HO, et al. Surgicopathologic staging of neuroblastoma: prognostic
significance of regional lymph node metastases. J Pediatrics 1983;102(1):59-62.
Jennings RW, LaQuaglia MP, Leong K, et al. Fetal neuroblastoma: prenatal diagnosis and natural
history. J Pediatr Surg 1993;28(9):1168-1174.
Miron I. Neuroblastomul. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului. Iai: Kolos 2005:825-835.
Pearson DJA, Peinkerton R. Neuroblastoma. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds. Paediatric
oncology. 3rd ed. Londra: Arnold 2004:415-433.
Strunk CJ, Alexander SW. Solid tumors of childhood. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based
approach. New York, Springer 2006:1125-1129.
Sadick V, Burchill S. Neuroblastoma. In: Culliane C, Burchill SA, Squire JA, eds. Molecular biology and
pathology of pediatric cancer. Londra: Oxford Universitary Press 2003:155-170
Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer - principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wikins, 2005:1904-1908.
Alter JL. Neuroblastoma. In: Beherman K, Stanton J, eds. Nelson Textbook of pediatrics. 18th ed.
Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007:2137-2140.
Matthay K. Neuroblastoma. In: Pinkerton R, Shankar AG, Matthay K, eds. Evidence-based pediatric
oncology. 2nd ed. Oxford: BMJ Books Blackwell Publishing, 2007:93-114.
773
CANCERELE PEDIATRICE
Retinoblastomul
Retinoblastomul (RB) este cea mai frecvent tumor malign a retinei i cel mai
frecvent neoplasm intraocular la copil, fr diferene de sex, ras sau areal geografic.
RB este tumora malign congenital a retinei neurale embriologice, care afecteaz
predominant copiii mici. Tumora prezint o rat variabil de cretere i ia natere din
unul sau mai multe focare, la unul sau la ambii ochi.
Studiile asupra transmiterii ereditare a RB au condus la descoperirea primei gene
supresoare tumorale (gena retinoblastomului, Rb) i la ipoteza lui Knudson asupra celor
dou lovituri n cancerogenez [1].
EPIDEMIOLOGIE
Retinoblastomul survine cu o inciden de 1 caz la 1 milion de copii anual, frecvent la
natere. Vrsta medie este de 18 luni i mai mult de 90% dintre pacieni sunt mai tineri
de 5 ani. Boala unilateral este mai frecvent n decursul celui de al doilea i al treilea
an de via.
Pacienii cu mutaii ale genei Rb, mai ales dac au urmat RT la vrste < 1 an, prezint
un risc crescut pentru alte neoplasme, n particular osteosarcoame radioinduse [2].
RB se prezint ntr-o form ereditar, care implic mutaii ale liniei germinale, i o
form non-ereditar, care implic mutaii somatice. Se pot face urmtoarele observaii:
60% din cazurile de RB sunt non-ereditare i unilaterale; dintre cele 40% de cazuri
ereditare, 15% sunt unilaterale, iar 25% sunt bilaterale;
toi pacienii cu boal bilateral i cei cu boal unilateral sporadic pot prezenta
mutaii germinale, cu probabilitatea de a transmite boala la 50% din urmai;
formele ereditare au transmitere autosomal dominant n 90% din cazuri; gemenii
prezint un risc crescut de transmitere mendelian autosomal [3].
HISTOLOGIE
Histologic, RB prezint 2 tipuri [4]:
nedifereniat celule cu citoplasma redus i nuclei hipercromici;
difereniat celule mari, caracterizate de prezena rozetelor Flexner-Wintersteiner
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Prezentarea clinic depinde de originea tumorii, de extensia sa i de modalitatea de
cretere. n stadiile iniiale, polul anterior al globului ocular este normal, cu un volum al
bulbului ocular normal.
Elementele sugestive pentru diagnosticul clinic al retinoblastomului sunt:
midriaza i leucocoria (reflexul pupilar alb, ochiul de pisic) (60%);
strabism (n general estropie) sau reducerea vederii prin invazia macular (20-25%);
glaucom secundar neovascular;
inflamaie/celulit orbitar, modificri ale pupilei sau irisului, hipema i hipopion
tumoral, uveit, hemoragia corpului vitros n stadiile avansate (ochiul rou dureros)
durerea (nu este un simptom frecvent) [5].
774
Retinoblastomul
Strabismul la copilul de vrst mic nu trebuie considerat un simptom banal i necesit
examinare oftalmologic (fund de ochi).
n rile n curs de dezvoltare, manifestrile mai frecvente la prezentare sunt
manifestrile extraoculare i/sau boala orbital cu proptosis.
Investigaii paraclinice
Diagnosticul de RB este n special clinic: examen de fund de ochi sub anestezie
general, efectuat de ctre un oftalmolog cu experien (leziuni intraretiniene rotunde,
transparente sau albe, cu calcificri albicioase); prezena calcificrilor (ecografic, CT) la
nivelul globului ocular reprezint ns un argument puternic pozitiv.
Cea mai bun examinare pre-neurochirurgical n stadiile iniiale de RB este examenul
computer tomografic (CT); micile calcificri pot fi evideniate i prin examenul IRM.
STADIALIZARE
Tratamentul RB este determinat de extensia bolii.
Sistemul standard de stadializare a RB intraocular este clasificarea Reese-Ellsworth, ce
prezint factorii predictivi pentru conservarea globului ocular i mai puin pentru via.
American Joint Comittee on Cancer (AJCC) a propus un sistem de stadializare
patologic pentru retinoblastoame n care regresia spontan nu este menionat.
Utiliznd aceste criterii pentru cazurile de RB bilateral, fiecare glob ocular (GO) este
stadializat separat [6].
TABEL 13-12. Stadializarea retinoblastomului intraocular (sistemul Reese-Elsworth)
Grupa I (prognostic foarte favorabil)
- tumor solitar extins < 4 diametre-disc pupilar (DD), la nivelul i/sau posterior de ecuatorul GO
- tumori multiple, din care nici una nu este > 4 DD, unele sau toate posterior de ecuatorul GO
Grupa II (prognostic favorabil)
- tumor solitar cu dimensiuni de 4-10 DD, posterior de ecuatorul GO
- tumori multiple, cu dimensiuni de 4-10 DD, posterior de ecuatorul GO
Grupa III (prognostic dubitativ)
- orice leziune/leziuni situate anterior de ecuatorul GO
- tumori unice > 10 DD, posterior de ecuatorul GO
Grupa IV (prognostic nefavorabil)
- tumori multiple, unele mai mari de 10 DD
- orice leziune extins anterior de ora serrata
Grupa V (prognostic foarte nefavorabil)
- tumori masive ce acoper jumtate din retin
- tumori difuze vitreale
Aproximativ 80% din pacienii ce se prezint cu afectarea unuia sau ambilor ochi sunt
clasificai cu stadiul I sau II. n ciuda mai multor sisteme de stadializare disponibile, n
scopuri practice RB este mprit n:
intraocular (cu supravieuire fr semne de boal > 90%);
extraocular (cu supravieuire fr semne de boal < 10%) [8].
775
CANCERELE PEDIATRICE
PROGNOSTIC
Prognosticul RB depinde att de stadiul bolii, ct i de intervalul ntre descoperirea
simptomelor clinice i iniierea tratamentului.
Evoluia este mai favorabil n localizrile unilaterale. Dimensiunea tumorii, gradul de
diseminare la nivelul corpului vitros i a camerei anterioare a globului ocular, prezena
invaziei corneene i mai ales gradul de invazie a nervului optic sunt elemente
prognostice foarte importante, evideniate de actualele stadializri histologice ale RB .
Ratele de supravieuire sunt virtual de 100% pentru grupele I-IV, i de 83-87% pentru
grupul V Reese-Elsworth. Dup ce survine invazia orbitar a bolii, mortalitatea este
100% n ciuda CHT agresive.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Progresele actuale n tratamentul i diagnosticului RB au permis atingerea unui procent
de supravieuire de 90-98%. Tratamentul RB se face n relaie cu extensia bolii i
trebuie individualizat.
Modalitile terapeutice actuale ale RB includ:
enucleerea
exenteraia orbitar
radioterapia
chimioterapia
crioterapia
fotocoagularea
Tratamentul conservator al tumorii unilaterale poate fi luat n consideraie n centre cu
experien, numai n cazurile ce permit identificarea bolii n stadiul precoce, cnd nu
exist extensie care s depeasc 1/3 din retin (n acest cazuri este posibil utilizarea
radioterapiei, crioterapiei sau fotocoagulrii). Tehnicile conservative ale globului ocular
sunt discutabile n cazul invaziei retrolaminare a nervului optic i/sau aa-numitei
invazii masive coroidale; pentru majoritatea cazurilor se impune enucleerea.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Tratamentul chirurgical reprezint modalitatea de tratament primar i const din
enucleerea globului ocular, cu extirparea unei poriuni extinse a nervului optic i
secionarea acestuia ct mai aproape de orificiul optic, deoarece RB tinde s se
extind de-a lungul acestui nerv.
Este important practicarea de seciuni proximale, distale i centrale prin nervul optic,
pentru a se stabili (microscopic) pn la ce punct exist infiltraie tumoral.
Semnificaia prognostic este nefavorabil dac neoplazia se extinde pn la punctul n
care vena i artera central a retinei prsesc nervul optic pentru a traversa spaiul
subarahnoidian [9].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia extern
RB este o tumor nalt radiosensibil i introducerea energiilor nalte cu megavoltaj
produs de acceleratoarele liniare au contribuit la vindecarea acestei neoplazii.
Radioterapia (RT) este indicat n cazul infiltraiei corpului vitros i n stadiile I-III
Reese-Ellsworth, n scopul de a eradica boala, prezervnd vederea [10].
776
Retinoblastomul
Tratamentul loco-regional: Brahiterapia
Aplicarea de plachete sau discuri radioactive oculare la suprafaa extern a sclerei
furnizeaz o iradiere continu pe un volum limitat, cu doze crescute. Pot fi utilizai
diveri izotopi (69Co, 103Pd, 192Ir, 106Ru i 125I), n cazurile cu:
tumori de mici dimensiuni (< 10 DD), dup RT extern;
nsmnare tumoral la nivelul corpului vitros.
Complicaiile poteniale ale brahiterapiei sunt:
necroza vascular n coroida subjacent, cu hemoragie subsecvent;
formarea cataractei [11].
Tratamentul loco-regional: Fotocoagularea
Fotocoagularea este utilizat ca o completare a RT externe.
Aceast tehnic utilizeaz lumina de laser cu argon sau de arc fotocoagulator cu
xenon, necesit vizualizarea direct a tumorii i este mai uor de aplicat la tumorile
localizate posterior de ecuatorul GO, ce afecteaz discul optic sau macula.
Tratamentul loco-regional: Crioterapia
Crioterapia este utilizat ca o completarea a RT externe, n unele tumori fr extensie la
corpul vitros.
Se realizeaz prin aplicarea unei mici probe direct pe scler sau conjunctiv, poziia
acesteia fiind observat prin oftalmoscop.
Indicaiile crioterapiei n RB sunt:
RB mici, periferice, localizate lng ora serrata;
tumorile < 4 DD.
Complicaiile cele mai frecvente ale crioterapiei sunt:
hemoragia local n corpul vitros;
dezlipirea localizat, tranzitorie a retinei [12].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Rolul citostaticelor citotoxice n tratamentul RB intraocular este incert, datorit slabei
penetrabiliti a acestora la acest nivel, precum i datorit exprimrii de ctre tumor
a proteinei p170, ce confer multidrog-rezisten (MDR).
Chimioterapia (CHT) adjuvant pentru boala local avansat nu a demonstrat o
cretere a supravieuirii.
Chimioterapia este utilizat de obicei n boala metastatic.
Mai multe chimioterapice (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin, ifosfamid, etoposid,
cisplatin i carboplatin) sunt active n RB, n diverse scheme de asociaie.
TABEL 13-13. Protocolul Childrens Hospital Philadelphia pentru RB intraocular
Vincristin
1.5 mg/m
I.V.
ziua 0
Carboplatin
560 mg/m
I.V.
ziua 0
Etoposid
150 mg/m
I.V.
zilele 0-1
Se administreaz 2 cicluri; al doilea ciclu va fi iniiat n momentul cnd valorile absolute ale
neutrofilelor sunt > 1000/mm i cele ale plachetelor > 100.000/mm.
777
CANCERELE PEDIATRICE
STRATEGIE TERAPEUTIC
Planul terapeutic la copiii cu RB trebuie realizat de ctre echipe de specialiti cu
experien n tratamentul tumorilor maligne la copil, n RT pediatric i oftalmologie,
datorit complexitii terapiei.
RETINOBLASTOMUL INTRAOCULAR
Opiunile terapeutice pentru RB intraocular includ:
enucleerea dac tumora este masiv sau nu poate fi tratat conservator;
RT extern (DT 35-46 Gy); este necesar sedarea copilului i folosirea unor planuri
de terapie intricate;
brahiterapia n cazul tumorilor unifocale, sau n boala recidivat dup RT
prealabil;
fotocoagularea singur ocazional n tumorile mici; la copii cu stadii precoce, este
obinuit asociat cu RT, sau cnd riscul de recidiv dup RT singur este crescut;
crioterapia dup RT sau n locul fotocoagulrii, pentru leziunile < 4 DD situate n
poriunea anterioar a retinei;
CHT sistemic/ termo-chimioterapia n curs de investigaie pentru reducerea
volumului tumoral (chimioinducie) i evitarea efectelor pe termen lung ale RT.
Retinoblastomul unilateral
Opiunile standard sunt:
enucleere singur (fr RT pe patul tumoral) n tumorile masive;
RT, fotocoagulare, crioterapie numai n tumorile mici;
Retinoblastomul bilateral
Se utilizeaz n general:
enucleerea ochiului cu boala cea mai avansat;
CHT primar (de citoreducie) n situaiile cnd tratamentul local nu poate fi
realizat; protocoalele actuale includ carboplatin i etoposid, eventual cu vincristin
(unii terapeui asociaz ciclosporina A, ca modulator al glicoproteinei p170) [10];
dup CHT se pot utiliza RT extern, crioterapia, fotocoagularea [11].
RETINOBLASTOMUL EXTRAOCULAR
Nu exist un consens n favoarea utilizrii chimio- i/sau radioterapiei n boala cu
extensie extraocular sau tratat incomplet chirurgical (boala extrascleral, invazia
marginilor de rezecie sau a spaiului subarahnoidian).
RT extern este (nc) recomandat n tumori mari, bilaterale, cu diseminare difuz la
corpul vitros.
TABEL 13-14. Clasificarea tipului de regresie a retinoblastomului
Tip
0
I
II
III
IV
778
Descriere
fr prezena leziunii descrise anterior
mas de calcificare alb tip cottage cheese
leziune cenuie tip carne de pete
aspect mixt (combinaie de tip I i II)
escar corioretinian plat
Retinoblastomul
URMRIRE
Se recomand urmtoarea schem de urmrire (follow-up):
n primul an: controale oftalmologice la 4-6 sptmni dup completarea terapiei i
ulterior la fiecare 2-3 luni
n al doilea an: examinare ocular sub anestezie general la fiecare 3-4 luni;
n al treilea an: examinare ocular la fiecare 6 luni pn la vrsta de 5 ani;
dup vrsta de 5 ani: o singur examinare anual, deoarece probabilitatea apariiei
unui nou RB este sczut [15].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Jay J, Squire JA, Zielenska M. Intraocular neoplasms retinoblastoma. In: Culliane C, Burchill SA,
Squire JA, Leary JJ, Lewis IJ, eds. Molecular biology and pathology of pediatric cancer. Londra: Oxford
Universitary Press 2003:149-151.
Faustina M, Herzog CE, Gombos DS. Retioblastoma. In: Chan WK, Rainey RB, eds. MD Anderson
cancer care series: Pediatric oncology. New York: Springer 2005:143-154.
Hurwitz RL, Shields CL, Shields JA, et al. Retinoblastoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles
and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006:865-886.
American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Guidelines for the
pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. Pediatrics 1997;99(1):139-41.
Hurwitz RL, Shields CL, Shields JA. Retinoblastoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and
practice of pediatric oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2002:825-846.
Miron I. Hemato-oncologie pediatric retinoblastomul. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic.
Iai: Editura Kolos, 2005:836-842.
Pappo AS, Rodriquez-Galindo C. Pediatric tumors. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology.
2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:2346-2401.
Schwimer CJ, Prayson RA. Clinicopathologic study of retinoblastoma including MIB-1, p53, and CD99
immunohistochemistry. Ann Diagn Pathol 2001; 5 (3): 148-54.
Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Helmann S,
Rosenberg SA, eds. Cancer- principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wikins, 2005:1904-1908.
Shields CL, Mashayekhi A, Demirci H, et al. Practical approach to management of retinoblastoma. Arch
Ophthalmol 2004;122(5):729-735.
Shields CL, Santos MC, Diniz W, et al. Thermotherapy for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1999;
117(7):885-893.
Suzuki S, Kanedo A. Management of intraocular retinoblastoma and ocular prognosis. Int J Clin Oncol
2004; 9(1):1-6.
Yanagisawa T. Systemic chemotherapy as a new consecutive treatment for intraocular retinoblastoma. Int
J Clin Oncol 2004;9(1):13-24.
779
CANCERELE PEDIATRICE
Nefroblastomul
EPIDEMIOLOGIE
Nefroblastomul (embrioma renale, tumora mixt a rinichiului, tumora Wilms, TW) este
cea mai frecvent tumor renal la copii (6-7% din totalitatea neoplaziilor copilului) cu
o inciden raportat de 7.8 cazuri la 1 milion copii pe an. 78% din copii sunt
diagnosticai la vrste cuprinse ntre 1 i 5 ani, cu inciden maxim la 3-4 ani. 90% din
pacieni supravieuiesc la 4 ani de la diagnostic [1].
TW este asociat cu anomalii congenitale genito-urinare, obstrucii urinare, aniridie i
hemihipertrofie (sindrom Beckwith-Wiedemann).
Deleia braului scurt al cromozomului 11 a fost asociat cu tumora Wilms, retardare
mental, microcefalie, aniridie bilateral i genitalitate ambigu [2].
HISTOLOGIE
Clasificarea histopatologic este foarte precis n determinarea prognosticului.
TW care afieaz elemente mature i cteva celule anaplazice prezint prognosticul cel
mai favorabil (80% din cazuri).
Histologia nefavorabil 12-20% din cazuri, dar i 90% din decese) include tumorile cu
anaplazie focal sau difuz, sarcoamele rabdoide i cele cu celule clare [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Prezentarea clinic cea mai frecvent este sub forma unei mase tumorale abdominale
remarcate accidental la o vizit de rutin sau descoperit de prini; mai rar, se poate
observa o cretere n dimensiuni a abdomenului. Ocazional, se poate ntlni durere
abdominal (mai ales cnd apare hemoragia intratumoral dup un traumatism), sau
hematurie indolor (mai frecvent microscopic).
Hipertensiunea arterial (aproximativ 25% din pacieni) se datoreaz n principal
produciei de renin de ctre celulele tumorale, i mai puin compresiei vasculare.
Investigaii paraclinice
Urografia intravenoas este cel mai important mijloc diagnostic, artnd n
majoritatea cazurilor deformarea caracteristic a siluetei renale, dezorganizarea,
amputaia sau prezena numai a unor resturi din structurile pielo-caliceale. n circa
10% din cazuri, se constat excluderea funcional a rinichiului compromis.
Ecografia abdominal poate s disting ntre o neoformaie chistic i una solid,
recunoscnd prezena compresiunii sau a trombozei de vena cav, a eventualelor
metastaze hepatice i neoplaziilor bilaterale.
Arteriografia selectiv va fi recomandat pentru documentarea extensiei masei
tumorale i planificarea etapelor terapeutice.
Scintigrafia renal cu izotopi radioactivi (131I-metaiodobenzilguanidin, 131I-MIBG
specific i pentru neuroblastom, feocromocitom) poate oferi date despre mrimea
tumorii i funcionalitatea rinichiului.
Scintigrafia osoas, aspiratul medular i examenul CT cerebral (pentru metastaze
cerebrale) sunt utile la copii cu histologie nefavorabil (sarcom rabdoid).
780
Nefroblastomul
Policitemia este ocazional prezent (nivele de eritropoietina obinuit crescute, dar
posibil normale), fiind de obicei asociat cu sexul masculin i vrsta mai avansat.
Toi copiii cu policitemie neexplicat trebuie s fie investigai pentru TW [4].
TABEL 13-15. Semnele i simptomele de debut ale nefroblastomului [5]
Semn/simptom
Mas tumoral abdominal palpabil
HTA
Hematurie
Constipaie
Pierdere ponderal
Infecii de tract respirator
Diaree
Traumatisme probabile
Alte simptome: greuri, vrsturi, dureri abdominale, hernie inghinal, abdomen
acut chirurgical, insuficien cardiac, pleurezie, policitemie, hidrocefalie
Frecven (%)
60
25
15
4
4
3
3
3
8
STADIALIZARE
Clasificarea stadial conform sistemului TNM AJCC/UICC exprim extensia tumorii
primare, prezena sau absena metastazelor ganglionare i/sau metastazelor la distan;
se coreleaz cu clasificarea pe stadii (Tabel 15).
Stadiul este determinat de aspectele imagistice i rezultatele examenului histo-patologic
dup nefrectomie i este acelai pentru tumorile cu prognostic favorabil i nefavorabil.
Pacienii vor fi caracterizai pe baza ambelor criterii (ex. stadiul I, prognostic favorabil).
Importana stadiului bolii este diminuat n tumorile cu histologie favorabil, unde se
tinde spre un tratament mai puin agresiv [6].
TABEL 13-16. Stadializarea conform National Wilms Tumor Study (NWTS) [6]
Stadiul I
Tumor limitat la rinichi (capsula renal intact) i care poate fi complet excizat
Nu se constat ruptura tumorii / afectarea vaselor sinusului renal dup excizie
Nu exist mase tumorale reziduale aparente dincolo de marginile de excizie
Stadiul II
Stadiul III (23%) Reziduu tumoral dup intervenia chirurgical limitat la abdomen
Pot exista urmtoarele condiii:
- ganglionii din hilul renal sau lanurile periaortice trebuie verificai la biopsie (afectarea
ganglionar toracic sau extrabdominal sunt criterii de stadiu IV!)
- interesarea neoplazic peritoneal difuz prin ruptura tumorii sau infiltrare
- prezena implantelor tumorale pe suprafaa peritoneului
- extensia tumoral dincolo de marginile de rezecie, microscopic sau macroscopic
- tumora incomplet rezecabil datorit infiltrrii locale n structurile vitale
781
CANCERELE PEDIATRICE
Stadiul IV (10%) Prezena metastazelor hematogene (depozite metastatice dincolo de limitele
precizate n stadiul III: plmn, ficat, os, creier etc., cu excepia celor abdominopelvine)
Stadiul V (5%)
Note:
Prezena trombilor tumorali flotani (neadereni la intim), ce pot fi extirpai n totalitate indiferent de dimensiunea
lor, implic clasificarea n stadiul II.
Prezena infiltrrii tumorale n peretele vasului este clasificat ca stadiul III.
PROGNOSTIC
Factorii prognostici cei mai importani ai nefroblastomului sunt:
histologia reprezint factorul prognostic cel mai important; tumorile cu focare de
anaplazie sau difuze, sarcoamele renale cu celule clare i tumorile rabdomioide sunt
asociate cu prognostic nefavorabil;
stadiul bolii stadiile I i II nregistreaz un prognostic mai favorabil.
Tabelul 3 prezint ratele de supravieuire fr boal i la 4 ani, n relaie cu stadiul i
histologia favorabil (HF) [6].
TABEL 13-17. Rezultatele terapeutice n funcie de stadiile NWTS i histologie
Stadiul bolii
I (HF)
II (HF)
III (HF)
IV
782
Nefroblastomul
PRINCIPII DE TRATAMENT
ansele de vindecare ale nefroblastomului sunt excelente.
Rezultatele terapeutice obinute n ultimele decenii n formele histologice de TW cu
prognostic favorabil au confirmat posibilitatea de a obine vindecare la 80% dintre
pacienii de vrste pediatrice, n schimb sunt necesare studii clinice i progrese
suplimentare pentru:
TW n stadiu avansat;
formele histologice cu prognostic nefavorabil.
Tratamentul optim a nefroblastomului include de obicei chirurgia, chimioterapia i
radioterapia.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Intervenia chirurgical reprezint mijlocul terapeutic cel mai important, extirparea
radical fiind de dorit n toate TW.
Abordul chirurgical va fi clasic (pe cale abdominal sau toraco-abdominal), sau
laparoscopic (pentru tumorile de pol renal superior) [11].
n eventualitatea n care excizia chirurgical nu este posibil, se va preconiza biopsia
diagnostic sau biopsia larg excizional, pentru a determina subtipul histologic.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Rolul radioterapiei (RT) este actual reevaluat, n relaie cu factorii prognostici i
rezultatele studiilor clinice.
RT este administrat n toate TW n stadiul III (limitat la abdomen) sau IV
(metastazat la plmn); dozele administrate variaz n funcie de vrst.
RT preoperatorie (n scopul reducerii masei tumorale) nu mai este utilizat, datorit
eficacitii excelente a chimioterapiei [12].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Citostaticele cele mai active n tratamentul sistemic al TW sunt: actinomicin D
(Cosmegen, Lyovac), vincristin, doxorubicin. Mai recent, ifosfamid i etoposid i-au
demonstrat de asemenea eficacitatea, obinnd rate de rspuns obiectiv (RR) n 50-70%
cazuri. Schemele terapeutice utilizate n TW sunt numeroase.
Din concluziile studiilor multicentrice randomizate ntreprinse n S.U.A. i Europa, n
ceea ce privete tratamentul farmacologic al nefroblastoamelor, se pot reine
urmtoarele recomandri [13]:
Vincristin singur este la fel de eficace n stadiile iniiale ca i regimurile cu dou
citostatice;
Fracionarea actinomicinei D nu este necesar;
Prognosticul sarcoamelor cu celule clare este la fel de bun ca i cel al TW cu
histologie favorabil;
Pacienii cu tumori rabdoide ale rinichiului continu s prezint un prognostic
nefavorabil, n ciuda protocoalelor actuale cu 3-4 citostatice, ceea ce face necesar
evaluarea de noi terapii;
Efectele secundare ale tratamentului includ simptome gastro-intestinale, hepatice,
cardiace, genitale i scheletice.
783
CANCERELE PEDIATRICE
STRATEGIE TERAPEUTIC
Chirurgia i chimioterapia sunt utilizate n toate stadiile de boal.
Stadiile I i II cu histologie favorabil
Supravieuirea fr boal este de 90% cu vincristin singur sau asocierea vincristin
i actinomicin D administrate pe termen scurt (10 sptmni) dup nefrectomie.
Radioterapia (RT) nu este necesar.
Stadiul II cu histologie nefavorabil
Asocierea vincristin cu actinomicin D RT obine rezultate echivalente cu asocierea
vincristin, actinomicin D, doxorubicin RT, dup nefrectomie.
Chimioterapia preoperatorie este frecvent utilizat.
Stadiul III cu histologie favorabil
Asocierea CHT (vincristin, actinomicin D) cu RT (DT 10 Gy), dup nefrectomie,
obine rezultate superioare, n termenii supravieuirii fr boal, fa de CHT singur.
Adugarea de doxorubicin poate determina o ameliorare a supravieuirii fr semne
de boal (77%), constituind tratamentul de elecie la pacienii n stadiul III cu
histologie de sarcom cu celule clare.
Stadiul III cu histologie nefavorabil
Asocierea de ciclofosfamid la protocolul vincristin, actinomicin D, doxorubicin (
RT) amelioreaz supravieuirea post-nefrectomie la pacienii n stadiul III cu
histologie anaplazic difuz [1].
Stadiul IV sau boala recidivat
Chirurgia va fi preconizat ori de cte ori este posibil.
Chirurgia i RT joac un rol important n tratamentul metastazelor pulmonare.
Se utilizeaz n general aceleai protocoale de CHT ( RT) ca n stadiul III de boal
cu histologie nefavorabil. CHT poate fi reluat dac recidiva survine n cursul RT.
CHT intensiv cu transplant de mduv este n curs de evaluare.
Stadiul V
Tumora Wilms bilateral necesit un efort special pentru conservarea funciei renale
ct mai mult posibil.
Se practic iniial o biopsie i ulterior CHT [11].
URMRIRE
Urmrirea copiilor cu nefroblastom trebuie efectuat la fiecare 3 luni n primul i al
doilea an dup tratament, ulterior la fiecare 6 luni timp de 5 ani (inclusiv prin
radiografie toracic i ecografie abdominal).
La pacienii cu diseminare pulmonar prezent la momentul diagnosticului se
recomand un examen CT la aceleai intervale de timp.
Se vor avea n vedere i complicaiile postoperatorii dup nefrectomie (infeciile
urinare, sindromul ocluziv) i toxicitatea acut i cronic dup chimioterapie [16].
784
Nefroblastomul
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Jaffe N, Margaret Perason G. Wilms tumor. In: Chan WK, Rainey RB, eds. MD Anderson cancer care
series. Pediatric oncology. New York: Springer, 2005:70-95.
Breslow NE, Beckwith JB. Epidemiological features of Wilms tumor: results of the National Wilms
Tumor Study. J Nat Cancer Inst 1982;68(3):429-436.
Miron I. Hemato-oncologie pediatric Nefroblastomul. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic.
Iai: Editura Kolos, 2005:836-842.
Pappo AS, Rodriquez-Galindo C. Pediatric tumors. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology.
2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:2346-2401.
Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Helman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams
& Wikins, 2005:1904-1908.
Lanzkowsky Ph. Wilms tumor. In: Lanzkowsky Ph, ed. Manual of pediatric hematology and oncology.
3rd ed. San Diego: Academic Press, 2000:515
Mitchell CD. Wilms tumour. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds. Paediatric oncology. 3rd ed.
Londra: Arnold, 2004:415-432.
Dome JS, Perlman EJ, Ritchey ML, et al. Renal tumors. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and
practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2006:405-932.
Hurvitz CGH. Cancers in childhood. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wikins, 2005:387-388.
Ritchey ML, Haase GM, Shochat S. Current management of Wilms' tumor. Semin Surg Oncol 1993;
9(6):502-509.
Breslow N, Sharples K, Beckwith JB, et al. Prognostic factors in non-metastatic, favorable histology
Wilms tumor: results of the Third National Wilms Tumor Study. Cancer 1991;68(1):2345-2353.
Dome JS, Galindo CR, Spunt SL, et al. Pediatric solid tumors. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology, 3rd
ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2661-2723.
Ebb DH, Green DM, Shamberger RC, et al. Solid tumors of childhood: Wilms' tumor. In: DeVita VT Jr,
Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:2171-2176.
National Wilms Tumor Study Committee. Wilms tumor: status report, 1990. J Clin Oncol 1991;9(5):
877-887.
Paulino AC, Thakkar B, Henderson WG. Metachronous bilateral Wilms tumor: the importance of time
interval to the development of a second tumor. Cancer 1998;82(2):415-420.
Ritchey ML, Haase GM, Shochat S. Current management of Wilms tumor. Semin Surg Oncol 1993;
9(6):502-509.
Sanders J, Glader B, Cairo M, et al. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in
diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section Statement on Hematology/Oncology.
Pediatrics 1997;99(1):139-141.
785
CANCERELE PEDIATRICE
786
Descriere
Procentajul cazurilor
pe stadiu (%)
25
II
III
48
IV
23
Hepatoblastomul
PROGNOSTIC
Factorii ce determin prognosticul n hepatoame includ stadiul bolii i histologia.
Supravieuirea la 5 ani n funcie de stadiu este de 100% n stadiul I de boal, 90% n
stadiul II, 65% n stadiul III i 40% n stadiul IV.
n funcie de histologie, prognosticul poate fi:
favorabil (hepatoblastomul cu trsturi fetale, carcinomul fibrolamelar);
nefavorabil (hepatoblastomul cu pattern embrionar, carcinom hepatocelular).
Exist dovezi care sugereaz un prognostic mai bun pentru copiii ce prezint o scdere
rapid a valorilor serice ale AFP fa de cei cu rate mai lente de descretere; AFP este
un marker tumoral vital n majoritatea hepatoblastoamelor i n numeroase cazuri de
carcinom hepatocelular) [4].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul cel mai eficace pentru hepatoamele copilului rmne rezecia chirurgical,
care este ns posibil numai n 40-50% cazuri (85% din tumorile rezecabile pot fi
excizate, cu regenerare hepatic n decurs de 1-3 luni).
Chimioterapia (CHT) joac un rol periferic, ca tratament de eradicare a metastazelor
subclinice n boala complet rezecabil, iar asocierea RT poate fi eficace n tumorile ce
sunt iniial nerezecabile.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Tratamentul optim al hepatoamelor este rezecia complet, de care pot beneficia doar
pacienii cu:
tumori limitate la lobul hepatic drept (LHD) sau stng (LHS);
tumori cu originea n LHD, care nu se extind dincolo de segmentul medial al LHS.
787
CANCERELE PEDIATRICE
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Asociaii chimioterapice incluznd cisplatin, doxorubicin, 5-fluorouracil, vincristin,
ciclofosfamid, ifosfamid i etoposid au fost utilizate n tratamentul hepatoamelor ca:
terapie adjuvant la copiii ce au fost supui rezeciei totale;
terapie preoperatorie la copiii cu boal iniial rezecabil (n unele centre), n scopul
de a reduce incidena complicaiilor la momentul rezeciei;
terapie paliativ la pacienii cu boal metastatic n momentul diagnosticului [7].
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiile I i II
Hepatoblastoame
Tratamentul standard n stadiile I i II este reprezentat de rezecia chirurgical
complet.
Poate fi propus CHT adjuvant (4 cicluri cu protocolul cisplatin, vinorelbin, 5fluorouracil, sau alte protocoale asemntoare), mai ales n stadiul II.
n prezena unui hepatoblastom cu aspecte histologice fetale se poate administra
monochimioterapie cu doxorubicin, sau se practic numai simpla observaie.
Hepatocarcinoame
Rezecia chirurgical este regula, CHT adjuvant rmnnd n curs de evaluare [9].
Stadiul III
Hepatoblastoame
La 75% dintre copii i adolescenii cu tumori nerezecabile, acestea pot fi convertite
chirurgical dup tratament preoperator chimioterapic (cisplatin, vincristin, 5fluorouracil, sau cisplatin i doxorubicin), cu o supravieuire fr boal de 60-65%.
Pacienii cu hepatoblastom care rmn cu boal nerezecabil trebuie considerai
candidai pentru alte protocoale de CHT (ex. cisplatin i etoposid), RT,
chemoembolizare sau transplant hepatic [10,11].
Hepatocarcinoame
Ocazional, pacienii cu tumori localizate pot beneficia de CHT cu cisplatin i
adriamicin, devenind rezecabile.
Unele opiuni terapeutice (injectarea intratumoral de etanol, RT, criochirurgia i
transplantul hepatic) pot fi utilizate cu succes numai la pacieni selectai.
Stadiul IV
Hepatoblastoame
Vindecarea este posibil la 25-30% din pacienii la care terapia local poate fi asociat
cu rezecia chirurgical a metastazelor pulmonare.
Opiunile terapeutice includ 4 cicluri de CHT (vincristin, cisplatin, 5-fluorouracil, sau
cisplatin i doxorubicin), urmate de rezecia tumoral complet, dac aceasta devine
posibil, i ulterior nc 2 cicluri cu acelai protocol sau cu asociaia cisplatin,
ifosfamid, doxorubicin.
788
Hepatoblastomul
Dac tumora nu este rezecabil dup 4 cicluri de CHT, pot fi discutate urmtoarele
alternative terapeutice [9,11,12,15]:
Hepatocarcinoame
Nu exist un tratament particular, ndeosebi pentru tumorile nerezecabile.
Ocazional, pacienii pot beneficia de CHT cu cisplatin i doxorubicin, n special dac
tumora hepatic se reduce suficient pentru a permite rezecia chirurgical [9].
Boala recidivat
Nu exist un protocol de tratament standard al hepatoamelor recidivate la copil.
Prognosticul acestor pacieni depinde de numeroi factori, inclusiv sediul recidivei,
tratamentul prealabil i anumii factori individuali.
La pacienii cu hepatocarcinom se poate preconiza tratamentul chirurgical agresiv al
recidivelor izolate.
Dac este posibil, metastazele izolate trebuie rezecate complet la pacienii cu tumora
primar controlat.
Alte tipuri histologice
Sarcoamele hepatice infantile primare se trateaz cu aceleai protocoale utilizate
pentru sarcoamele de pri moi.
Nu exist protocoale standard de tratament pentru tumorile benigne.
Bibliografie
1.
Miron I. Hemato-oncologie pediatric Hepatoblastomul. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic.
Iai: Editura Kolos, 2005:836-842.
2. Pappo AS, Rodriquez-Galindo C. Pediatric tumors. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology.
2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:2346-2401.
3. Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood Primary hepatic tumors. In:
DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:1923-1925.
4. Mueller BU, Lopey-Trrada D, Finegold MJ. Tumors of the liver. In: Pizzo PA, Poplack DG, Principles
and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2006:887-904.
5. Tomlinson GE, Finegold MJ. Tumors of the Liver. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and
practice of pediatric oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2002:847-864.
6. Katzenstein HM, Krailo MD, Malogolowkin MH, et al. Hepatocellular carcinoma in children and
adolescents: results from the Pediatric Oncology Group and the Children's Cancer Group intergroup
study. J Clin Oncol 2002;20(12):2789-2797.
7. Ortega JA, Krailo MD, Haas JE, et al. Effective treatment of unresectable or metastatic hepatoblastoma
with cisplatin and continuous infusion doxorubicin chemotherapy: a report from the Childrens Cancer
Study Group. J Clin Oncol 1991;9(12):2167-2176.
8. Strunk CJ, Alexander SW. Solid tumors of childhood Hepatoblastoma and other liver tumors. In:
Chang AE, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1135-1137.
9. National Comprehensive Cancer Network. Pediatric cancers - Liver cancer. In: Clinical practice
guidelines in oncology. June 2006. Available at www.nccn.org
10. Douglass EC, Reynolds M, Finegold M, et al. Cisplatin, vincristine and fluorouracil therapy for
hepatoblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 1993;11(1):96-99.
789
CANCERELE PEDIATRICE
11. Ortega JA, Douglass EC, Feusner JH, et al. Randomized comparison of cisplatin/vincristine/fluorouracil
and cisplatin/continuous infusion doxorubicin for treatment of pediatric hepatoblastoma: A report from
the Children's Cancer Group and the Pediatric Oncology Group. J Clin Oncol 2000;18(14):2665-2675.
12. Perilongo G, Brown J, Shafford E, et al. Hepatoblastoma presenting with lung metastases: treatment
results of the first cooperative, prospective study of the International Society of Paediatric Oncology on
childhood liver tumors. Cancer 2000;89(8):1845-1853,
13. Pritchard J, Brown J, Shafford E, et al. Cisplatin, doxorubicin, and delayed surgery for childhood
hepatoblastoma: a successful approach results of the first prospective study of the International Society
of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 2000;18(22):3819-3828.
14. Herzog CE. Neoplasms of the liver. In: Beherman K, Stanton J, eds. Nelson Textbook of pediatrics. 18th
ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007:2154-2156.
15. Pinkerton R. Hepatoblastoma and malignant germ-cell tumors. In: Pinkerton R, Shankar AG, Matthay K,
eds. Evidence-based pediatric oncology. 2nd ed. Oxford: BMJ Books Blackwell Publishing, 2007:
115-124.
790
Rabdomiosarcomul
791
CANCERELE PEDIATRICE
HISTOLOGIE
Rabdomioblastele prezint o citoplasm acidofilic care adesea este de coloraie PAS
pozitiv. Benzile Z sunt vizibile n microscopia electronic.
Sunt descrise 4 categorii histologice de RMS:
embrionar (incluznd forma botrioid)
alveolar
pleiomorfic
mixt
Aceste tumori prezint o tendin de a recidiva local i de a metastaza precoce pe cale
venoas i limfatic. Orice organ poate fi afectat de metastaze, dar plmnii sunt cel mai
frecvent afectai [5].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Nu exist diferene clinice ntre tumorile beninge de esuturi moi i cele maligne.
Creterea dimensiunilor n timp este un criteriu imprecis, iar localizrile pot fi variate,
un aspect mai caracteristic avndu-l sarcomul botrioid al vaginului.
Semnele i simptomele apar de obicei n boala avansat, n funcie de localizare. Cel
mai frecvent simptom este apariia unei formaiuni tumorale indolore, care crete
progresiv n dimensiuni [6].
orbita: ptoz, protruzie ocular unilateral, diplopie, chemosis conjunctival;
sfera O.R.L. (cel mai frecvent faringian, eventual cu extindere parameningean):
obstrucie nazal, rinolalie, epistaxis, secreie purulent, pareza nervilor cranieni III,
VI i VII, otalgie, cefalee i disfagie;
tractul genito-urinar: hematurie, retenie urinar, durere pelvin, scurgeri vaginale
sangvinolente, infecii genitale repetate.
Investigaii paraclinice
Biopsia tumoral este singura capabil s traneze diagnosticul, asigurnd obinerea
unui maximum de informaii.
Biopsia cu ac gros (tru-cut) sau cea prin incizie a minima sunt dou dintre metodele cele
mai utilizate, biopsia cu ac subire (fine-needle biopsy) nefiind suficient pentru a obine
un diagnostic histologic corect.
792
Rabdomiosarcomul
STADIALIZARE
n practic se utilizeaz o combinaie a dou sisteme majore de stadializare a RMS:
sistemul preterapeutic utilizeaz criteriile TNM, lund n considerare dimensiunile
tumorii i invazivitatea n structurile vecine [9];
sistemul postchirurgical se bazeaz pe radicalitatea interveniei chirurgicale iniiale;
a fost elaborat de International Rhabdomiosarcoma Study Group (IRSG) n 1972, i
poate corespunde sistemului TNM postchirurgical [10].
Acestea permit ncadrarea pacienilor n trei categorii de risc de recidiv: sczut,
intermediar i crescut, care condiioneaz strategia terapeutic. De asemenea, se poate
utiliza sistemul de stadializare propus de grupul de studiu cooperativ italo-german [11].
TABEL 13-19. Sistemul de stadializare TNM preterapeutic al RMS
Stadiu
I
II
III
IV
Sediu primar
Orbit, ORL, tract biliar/ genito-urinar
Alte sedii
Alte sedii
Orice sediu
Orice sediu
Dimensiuni
Orice dimensiune
< 5 cm
< 5 cm
> 5 cm
Orice dimensiune
Adenopatii
No
No
N1
No sau N1
No sau N1
Metastaze
Mo
Mo
Mo
Mo
M1
Definiie
tumora complet rezecat (macro- i microscopic), ganglioni
neinvadai, tumora limitat la esutul organului de origine
tumora extins dincolo de esutul organului de origine
pTNM
pT1
pT2
II
IIA
IIB
III
pT3a
pT3c
sau revrsat malign asociat
793
CANCERELE PEDIATRICE
PROGNOSTIC
Prognosticul copiilor sau adolescenilor cu RMS este n relaie cu sediul de origine,
histopatologia i extensia bolii, factorii prognostici incluznd:
sediul primar prognostic mai bun n localizrile orbitare (fr interesare
parameningian) i de la nivelul capului i gtului, spre deosebire de cele vezicale,
urinare, prostatice, paratesticulare i vaginale;
evoluia tumorii pacienii cu tumori reduse (< 5 cm) prezint o supravieuire mai
lung comparativ cu copiii cu tumori mari sau cu boal metastatic. Pacienii cu
boal metastatic cu vrste sub 10 ani, cu RMS embrionar prezint o supravieuire la
5 ani de 50%, fa de cei cu vrste de peste 10 ani, cu histologie alveolar, care au o
evoluie nefavorabil; n general supravieuirea este de peste 60% la 5 ani;
extensia bolii dup intervenia chirurgical pacienii cu boal rezidual dup
chirurgia iniial prezint o rat de supravieuire de aproximativ 70%, comparativ cu
o supravieuire de peste 90% la cei fr tumor rezidual;
histologia subtipul alveolar prezint o evoluie mai puin favorabil;
coninutul de ADN (ploidia) celulelor tumorale hiperdiploidia ADN-ului celular de
RMS este asociat cu histologia embrionar, n timp ce coninutul tetraploid de ADN
este asociat cu histologia alveolar.
Rezultatele terapeutice ale mai multor studii comparative internaionale au demonstrat
n ultimii ani o ameliorare progresiv a prognosticului pacienilor cu RMS; creterea
supravieuirii pare mai evident la pacienii cu boal localizat i risc crescut, n timp ce
rezultatele rmn nesatisfctoare la pacienii cu boal metastatic.
TABEL 13-22. Supravieuirea copiilor cu rabdomiosarcoame n funcie de stadiul clinic
Stadiu clinic
I
II
III
IV
PRINCIPII DE TRATAMENT
RMS este o tumor care rspunde att la chimioterapie ct i la radioterapie.
Terapia multimodal a modificat substanial istoria natural a acestei boli, permind
ameliorarea prognosticului cu reducerea semnificativ a riscului iatrogen. Necesitatea
de a utiliza att chirurgia, ct i RT i CHT face necesar tratarea pacienilor cu RMS n
centre specializate, cu protocoale standardizate, pentru a obine cele mai bune rezultate.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Rezecia chirurgical primar cu margine larg de siguran n esut normal i cu
limfadenectomie regional (cnd este necesar) reprezint o component critic a
terapiei RMS.
Pentru anumite sedii de boal (vezic urinar, orbit, tract biliar), terapia chirurgical
agresiv nu este rezonabil, fiind necesar doar o biopsie de confirmare (diagnostic)
Mai multe studii au evaluat utilitatea interveniilor de tip second look urmate de
chimioterapia adjuvant, dar datele actuale nu permit o concluzie definitiv.
794
Rabdomiosarcomul
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
RMS sunt tumori radiosensibile, motiv pentru care radioterapia (RT) reprezint un
instrument important n terapia RMS. Radioterapia este particular indicat n RMS cu
histologie alveolar, chiar dup rezecia chirurgical complet.
Asocierea dintre chirurgie i RT permite obinerea unui control local al bolii n circa
75% cazuri, recurgndu-se la o chirurgie mai puin mutilant.
Sunt utilizate doze totale (DT) de 50.4-54.0 Gy pentru tumorile voluminoase, i
respectiv de 41.4-45.0 Gy pentru boala microscopic rezidual postoperator.
Momentul optim al administrrii RT nu este precizat; cel mai frecvent se recomand
nceperea tratamentului la un interval de 9-12 sptmni dup iniierea chimioterapiei
adjuvante, cu excepia copiilor cu tumori parameningeale invazive (pentru care terapia
se va ncepe imediat).
La copii de vrste mici, sechelele pe termen lung ale RT (n special riscul de deformri
morbide staturale) fac dificil decizia iniierii tratamentului cu radiaii.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
RMS sunt neoplazii foarte sensibile la chimioterapie, al cror prognostic este net
modificat prin utilizarea asociaiilor citostatice sistemice n doze crescute.
Dintre citostaticele clasice, cele mai active n RMS sunt: actinomicina D, doxorubicin,
vincristin i ciclofosfamid.
La acestea, n ultimele decenii s-au adugat etoposid, cisplatin, carboplatin i mai ales
ifosfamid, care astzi este considerat cel mai activ citostatic n tratamentul sarcoamelor.
Mai recent, citostatice cum ar fi topotecan i irinotecan au demonstrat eficacitate n
aceste neoplazii.
Protocolul convenional, administrat timp de 6-12 luni, a fost VAC (vincristin,
actinomicin D, ciclofosfamid). Intensitatea i durata tratamentului citostatic variaz
n funcie de stadiul tumorii; n tumorile cu risc redus, rezultate favorabile se pot
obine i cu asociaia VA (vincristin, actinomicin D), cu durat mai redus (22 de
sptmni).
Actual, protocolul IVA (cu ifosfamid n locul ciclofosfamidei) administrat timp de 25
de sptmni constituie asocierea de elecie n RMS cu risc standard, ce poate obine
rspunsuri obiective n 70-80% cazuri. Rspunsul tumoral este observabil n 2-3
sptmni de la debutul tratamentului, prognosticul fiind favorabil n cazul tumorilor
cu evoluie rapid.
La pacienii cu RMS de prognostic nefavorabil se prefer protocoale de CHT care
utilizeaz ca prim linie mai multe citostatice (n scopul combaterii instalrii
chimiorezistenei), de tip VAIA (vincristin, actinomicin D, ifosfamid, doxorubicin),
eventual n alternan cu un protocol de tip CE-VAIE (carboplatin, etoposid,
vincristin, doxorubicin, ifosfamid). Aceste regimuri necesit asocierea de factori de
cretere hematopoietici (G-CSF, GM-CSF).
CHT high-dose cu suport de celule stem periferice autologe este utilizat n ultimii
ani la pacienii ce prezint metastaze la momentul diagnosticului (stadiul IV), sau ca
terapie de salvare a recidivelor; aceste proceduri nu par s fi modificat n mod
semnificativ supravieuirea acestor pacieni, fa de utilizarea protocolului clasic de
linia a doua cu paclitaxel, docetaxel i topotecan.
795
CANCERELE PEDIATRICE
STRATEGIE TERAPEUTIC
Boala localizat
Protocoalele de terapie multimodal adaptate n funcie de factorii de risc IRSG au
realizat ameliorri spectaculoase (cu >75%) ale supravieuirii n RMS localizate.
Chirurgia (rezecia radical nemutilant) rmne aproape ntotdeauna momentul
terapeutic principal.
Cu excepia cazurilor supuse interveniilor chirurgicale radicale, RT este n general
considerat indispensabil pentru obinerea unui control local adecvat al bolii.
Uor diferit este strategia propus de Societatea Internaional de Oncologie
Pediatric (SIOP) care, n scopul evitrii efectelor secundare tardive ale utilizrii RT
la copii, limiteaz utilizarea acesteia (n studiile MMT84 i MMT89 s-a constatat o
reducere a intervalului liber de boal, dar cu supravieuire general egal, aceste
studii preconiznd utilizarea RT la pacienii cu recidiv local).
n studiul italo-german RMS96, tratamentul local este axat pe utilizarea precoce a
RT; chirurgia radical este indicat numai n cazul recidivei dup o intervenie
iniial conservatorie.
Boala metastatic
Chirurgia este rareori indicat, cu excepia metastazelor pulmonare izolate. Boala
metastatic persistent la nivelul plmnului dup CHT i RT trebuie rezecat ori de
cte ori este posibil, conservnd ct mai mult cu putin funcia respiratorie.
Opiunea terapeutic standard n RMS metastatic const n CHT efectuat n funcie
de factorii de risc prezeni, cu urmtoarele indicaii:
adjuvant n stadiul I de boal;
n asociaie cu radioterapia n stadiul II;
neoadjuvant (pentru conversia chirurgical) sau postoperatorie n stadiul III-IV.
796
Rabdomiosarcomul
Boala recidivat
Dei pacienii cu RMS pot uneori s obin o remisiune complet dup terapia de linia a
doua, prognosticul pe termen lung este rezervat.
Pacienii cu tumori rezecate complet iniial prezint uneori o cretere a supravieuirii
dup recidiv fa de cei aflai n stadiile III-IV (cu tumori nerezecabile) la momentul
diagnosticului, pentru care supravieuirea la 3 ani este < 15%.
Selecia tratamentelor ulterioare depinde de mai muli factori, incluznd sediul recidivei
i tratamentele prealabile.
Asocierea ifosfamid cu etoposid prezint o activitate considerabil n tratamentul
RMS recidivat ce nu a fost tratat n prealabil cu aceste citostatice.
Alte protocoale recomandate includ carboplatin cu etoposid, cu sau fr ifosfamid.
Chimioterapia intensiv cu transplant autolog de mduv este n curs de evaluare.
EVOLUIE
Principala cauz de eec al terapiei este reprezentat de absena controlului local al
bolii, mai ales al formelor parameningiene, genito-urinare (vezico-prostatice) i
retroperitoneale.
Diseminarea metastatic are loc mai frecvent pe cale hematogen, organul-int
principal fiind plmnul, dar sunt posibile diseminri scheletice, n mduva osoas i
metastaze subcutanate (caracteristice). Metastazele ganglionare sunt mai frecvente n
RMS localizate la nivelul membrelor i n cele genito-urinare.
Recidivele bolii sunt n general rare la mai mult de 3-4 ani de la primul tratament.
Bibliografie
1.
Carli M, Cecchetto G, Soti G, et al. Soft tissue sarcomas. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds.
Pediatric oncology. 3rd ed. Londra: Arnold, 2004:339-370.
2. Strunk CJ, Alexander SW. Solid tumors of childhood rhabdomyosarcoma and undifferentiated
sarcomas. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer 2006:11331134.
3. Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. Rhabdomyosarcoma. In: DeVita
VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wikins, 2005:1893-1894.
4. Leuschner I. Rabdomyosarcoma. In: Culliane C, Burchill SA, Squire JA, eds. Molecular biology and
pathology of pediatric cancer. Londra: Oxford Universitary Press, 2003:186-198.
5. Parham DM. Pathologic classification of rhabdomyosarcomas and correlations with molecular studies.
Mod Pathol 2001;14(5):506-514.
6. Lawrence W, Neifeld JP. Soft tissue sarcomas - current problems. Surgery 1989;26(11):753-827.
7. Lobe TE, Wiener C, Ebb DH, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wikins, 2001:2185-2192.
8. Wexler LH, Meyer WH, Helman JL. Rhabdomyosarcoma and undifferentiated sarcomas. In: Pizzo PA,
Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams
& Wilkins 2006:971-1001.
9. Lawrence W Jr, Anderson JR, Gehan EA. Pretreatment TNM staging system of childhood
rhabdomyosarcoma. A report of the Intergroup Rhabdomiosarcoma Study Staging System Group. Cancer
1997;80:1165-1170.
10. Lawrence W Jr, Gehan EA, Hays DM, et al. Prognostc significance of staging factors of the UICC staging
system in childhood rhhabdomyosarcoma: a report from Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IR-II). J
Clin Oncol 1987;5:46-54.
11. Lanzkowsky Ph. Rhabdomyosarcoma. In: Lanzkowsky Ph, ed. Manual of pediatric hematology and
oncology. 3rd ed. San Diego: San Diego Academic Press, 2000:534.
12. Raney RB, Andrassy RJ, Blakely M, et al. Soft-tissue tumors. In: Chan KW, Raney RB Jr, eds. MD
Anderson cancer care ceries. Pediatric oncology. New York: Springer, 2005:70-95.
797
CANCERELE PEDIATRICE
13. Miron I. Hemato-oncologie pediatric Rabdomiosarcomul i alte sarcoame de pri moi. In: Miron L,
Miron I, eds. Oncologie clinic. Iai: Editura Kolos, 2005:836-842.
14. Ferrari A, Casanova M, Massimino M, et al. The management of paratesticular rhabdomyosarcoma: a
single institutional experience with 44 consecutive children. J Urol 1998;159(3):1031-1034.
15. Hays DM, Raney RB, Wharam MD, et al. Children with vesical rhabdomyosarcoma (RMS) treated by
partial cystectomy with neoadjuvant or adjuvant chemotherapy, with or without radiotherapy: a report
from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS) Committee. J Pediatr Hematol/Oncol 1995;
17(1):46-52.
16. Heyn R, Newton WA, Raney RB, et al. Preservation of the bladder in patients with rhabdomyosarcoma. J
Clin Oncol 1997;15(1):69-75.
17. Miser JS, Kinsella TJ, Triche TJ, et al. Ifosfamide with mesna uroprotection and etoposide: an effective
regimen in the treatment of recurrent sarcomas and other tumors of children and young adults. J Clin
Oncol 1987;5(8):1191-1198.
18. Miron I. Rabdomiosarcomul. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic. Bacu: Editura Egal,
2001:1078-1097.
19. Pappo AS, Rodriquez-Galindo C. Pediatric tumors. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology.
2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:2346-2401.
20. Lawrence W, Hays DM, Heyn R, et al. Surgical lessons from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study
(IRS) pertaining to extremity tumors. World J Surg 1988;12(5): 676-684.
21. Otten J, Flamant F, Rodary C, et al. Treatment of rhabdomyosarcoma and other malignant mesenchymal
tumours of childhood with ifosfamide + vincristine + dactinomycin (IVA) as front-line therapy (a SIOP
study). Cancer Chemother Pharm 1989;24(suppl.1):S30.
22. Arndt R, Carola AS. Soft tissue sarcomas. In: Beherman K, Stanton J, eds. Nelson Textbook of pediatrics.
18th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007:2144-2146.
23. Pinkerton R. Rhabdomiosarcoma. In: Pinkerton R, Shankar AG, Matthay K, eds. Evidence-based
pediatric oncology. 2nd ed. Oxford: BMJ Books, Blackwell Publishing, 2007:3-25.
798
Durerea n cancer
Durerea n cancer
Durerea este un simptom complex, cu impact asupra calitii vieii i asupra psihologiei
pacientului cu cancer. Definiiile durerii ncearc s acopere marea diversitate de
aspecte ale acestui simptom, de la simpla explicaie ca pur fenomen fiziologic, pn la
imaginea obinuit cu caracter multidimensional. Durerea este o experien individual
ce include aspecte fizice i psihosociale, i este ntotdeauna subiectiv.
The International Association for Study of Pain (IASP, 1986) definete durerea ca o
experien senzorial i emoional asociat cu o leziune tisular real sau potenial,
sau descris n termenii unei asemenea leziuni [1].
O definiie mai practic ar putea fi urmtoarea: durerea este ceea ce pacientul descrie, i
nu ceea ce alii cred c ar putea fi, indiferent de calificarea i experiena acestora.
Durerea n cancer poate fi o consecin a bolii nsi, sau poate rezulta ca urmare a
tratamentelor, incluznd chirurgia, radioterapia i chimioterapia.
Dei apare de obicei relativ tardiv n evoluia natural a bolii, durerea reprezint cel mai
frecvent simptom n cancer, prezent la 30-40% dintre pacieni la momentul
diagnosticului, la 40-70% la iniierea tratamentului i la 70-90% pe parcursul fazei
terminale. Prevalena durerii depinde de tipul tumoral, variind de la 52% la pacienii cu
cancere pulmonare la 5% la pacienii cu leucemie.
Problema tratamentului durerii este serioas, durerea necontrolat putnd reprezenta un
factor de suicid n cancer [2].
ETIOLOGIE
Principalele cauze ale durerii din boala canceroas sunt:
invazia tumoral direct (invazie osoas, compresiune medular etc.) 77-80%;
durere asociat tratamentelor oncologice sau persistent post-tratament 15-25%;
durere cauzat de debilitate (durerea complex, cronic) < 10%;
durere neasociat cancerului / terapieii oncologice (cauz necunoscut) 3-5% [3].
CLASIFICARE
Exist numeroase modaliti de clasificare, care reflect aspectul multidimensional al
senzaiei de durere, dar pn n prezent nu exist un sistem universal de descriere.
Aceste clasificri au fost elaborate n funcie de:
mecanismele neuropsihologice;
localizarea surselor majore de durere;
aspectele temporale ale durerii;
natura durerii;
modalitatea de asociere a durerii i rspunsul la tratament;
sindroamele specifice ale durerii n cancer.
799
800
Durerea n cancer
evalurii psiho-sociale: alte cauze majore de stress? dependen psiho-social sau
fizic de medicaii prescise sau ilicite? consum de alcool?
administrrii unui analgezic: tip, doz, schem de administrare, eficacitate.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Modalitile terapeutice pot fi grupate n 3 grupe principale:
terapia primar, al crei scop principal const n reducerea masei tumorale
responsabile de durere (chirurgia, radioterapia, chimioterapia, hormonoterapia);
al doilea grup cuprinde procedurile neinvazive (terapii farmacologice, fizioterapie i
tehnici de neurostimulare transcutan);
al treilea grup cuprinde procedurile invazive (administrarea peridural/ intratecal a
opioizilor, anestezia local, analgezia loco-regional, administrarea de ageni
neurolitici i interveniile de neurochirurgie).
Analgezicele reprezint baza tratamentului multimodal i multidisciplinar al durerii, dar
nu sunt singura modalitate terapeutic. Tratamentul optim al durerii necesit:
folosirea simultan a mai multor modaliti de tratament;
abordarea multidisciplinar, ce permite tratarea factorilor exacerbani i agravani.
Alegerea medicaiei antalgice implic:
selectarea unui tip de medicament n funcie de tipul i de severitatea durerii;
utilizarea combinaiilor medicamentoase, i nu combinarea preparatelor;
administrarea antalgicelor n trepte, conform modelului OMS;
utilizarea medicaiei adjuvante antalgice;
evitarea medicaiei de tip placebo [5].
TABEL 14-1. Abordarea gradual a terapiei durerii [10]
Treptele de administrare
Treapta 1*
Paracetamol
Diclofenac
Ibuprofen
Metamizol
Treapta 2*
Paracetamol + codein
Diclofenac + codein fosfat
Dihidrocodein
Tramadol
Dextropropoxifen
Treapta 3*
Buprenorfin
Morfin sulfat
Oxicodon
Hidromorfon
Fentanil (patch) numai n durere stabil
Treapta 4*
Medicamente de treapt 3, n administrare
continu I.V, S.C., peridural/ I.T.
Doze (mg)
Interval (ore)
Dmax (mg/zi)
500-1000
25-50
300-400
500-1000
4-6
4-8
8-12
4-6
6000
200-300
2400
6000
1-2 tablete
1-2 tablete
60-120
50-100
150
4-6
6-8
8-12
2-4
8-12
1-2 tablete
4-5 tablete
240-360
600
600
1-3 tablete
10-200
10-40
4-24
6-8
8-12
8-12
8-12
20 tablete
nu
nu
nu
801
doza de ncrcare
(timpul de njumtire n ore) x 2
802
Durerea n cancer
Durere
persistent
sau mai
intens
Durere
1.
Non - opioide
+/- adjuvante
Durere
persistent
sau i mai
intens
3.
Opioide puternice
+/- non - opioide
+/- adjuvante
2.
Opioide uoare
+/- non- opioide
+/- adjuvante
Tratament antineoplazic
cnd este cazul
- radioterapie,
terapie sistemic, chirurgie
Terapie
Alte modaliti de
terapie ( fizioterapie,
psihoterapie)
Tratamentul
altor suferine care ar putea agrava durerea
- fizice, psihologice, sociale, culturale sau spirituale
803
804
Durerea n cancer
TABEL 14-2. Clase de medicamente utilizate ca terapie adjuvant a durerii neoplazice
Clasa
Antidepresive clasice
Antidepresive noi
Anticonvulsivante
Steroizi
Antagoniti de receptori NMDA
Antagoniti -adrenergici
Neuroleptice
Medicaie simpaticolitic
Anestezice orale locale
Relaxani musculari
Antihistaminice
Psihostimulante
Blocani de canale de calciu
Diverse
Medicaie pentru durerea osoas
Exemple
amitriptilin, nortriptilin, imipramin, desipramin, clonazepam
trazodon, fluoxetin, paroxetin
carbamazepin, fenitoin, clonazepam
dexametazon, metilprednisolon, prednison
ketamin, destometorfan
clonidin
flufenatin, haloperidol
prazosin, fentolamin
flecainid, mexiletin, tocainid
carisoprodol, clorzoxazon, ciclobenzadrin
hidroxizin
cofein, dextroamfetamin, metilfenidat
nifedipin
capsaicin, L-triptofan
89
bisfosfonai (pamidronat), calcitonin, nitrat de calciu, Sr
Antidepresivele triciclice
Antidepresivele triciclice (ADTC) se utilizeaz ntr-o varietate de sindroame dureroase
neuropatice, n special cnd durerea este continu i prezint un caracter predominant
disestezic sau de arsur, fr a fi eficace n neuropatia diabetic i postherpetic
(considerat n general durere de dezaferentare). Efectul antalgic este probabil
independent de cel antidepresiv.
Efectele secundare sunt doz-dependente: cardiotoxicitate (aritmii, blocuri atrioventriculare, prelungirea intervalelor PR / QT), hipotensiune ortostatic, hipersudoraie.
O atenie deosebit trebuie acordat administrrii ADTC la pacienii cu hipertrofie de
prostat. Pentru evitarea efectelor colaterale colinergice este recomandat utilizarea de
nortriptilin i desipramin, dar i de amitriptilin i imipramin [14].
Amitriptilina / imipramina este medicaia de elecie cnd se dorete i obinerea unei
efect hipnotic, mai ales n cursul nopii; se ncepe cu doze mici (10 mg la vrstnici,
25 mg la tineri, seara la culcare), pn la atingerea dozelor eficace (o sptmn); se
poate ajunge pn la doze 150 mg/zi. Unele studii subliniaz faptul c amitriptilina
i clomipramina cresc concentraia plasmatic a morfinei administrate concomitent.
Doxepin prezint un efect n controlul durerii similar imipraminei, de o calitate
superioar fa de aminele secundare, ca de exemplu desipramina i nortriptilina.
805
806
Durerea n cancer
Anestezicele sistemice i locale
Administrarea anestezicelor locale pe cale oral sau sistemic determin blocarea
conducerii nervoase prin blocarea canalelor de sodiu.
Dup administrarea I.V. (bolus) a anestezicelor, se poate obine o analgezie
postoperatorie care include durerea neuropatic. Anestezicele eficace pentru aceast
cale sunt mexiletin i tocainida, ce acioneaz pe durerea neuropat a diabeticilor i la
cei cu pace-maker ectopic congenital.
Mexiletin este administrat la un dozaj iniial de 150-200 mg, crescut ulterior pn la
150-300 mg la fiecare 8 ore, cu scopul de a reduce efectele secundare gastrointestinale (greaa).
Tocainida a demonstrat un efect benefic la pacienii cu nevralgie trigeminal, iar
flecainida este eficace n cazul infiltrrii tumorale a nervilor. Aceti ageni sunt
utilizai att n durerea lancinant ct i n distestezia continu.
Anestezicele locale (xilin etc.) pot fi utile n terapia anumitor sindroame dureroase.
Antagonitii NMDA
Antagonitii receptorilor pentru NMDA (N-metil-D-aspartat) scad hiperexcitabilitatea
neuronal.
Cel mai frecvent este utilizat ketamina, care prezint i o aciune anestezic i pare
s fie eficace n durerea neuropatic (de tip dezaferentaie i central).
Dextrometorfan este mai puin important n controlul durerii.
Clonidina
Este un antagonist 2-adrenergic cu efecte analgezice asupra durerii neuropatice.
Poate fi utilizat ca test de prob i ca terapie a formelor sindromului regional de
durere complex (sindromul complex regional, distrofia simpatico-reflex), pe cale
peridural sau subarahnoidian (diferite concentraii); poate fi administrat n asociaie
cu morfina sau cu alte analgezice cu care prezint aciune sinergic.
Poate determina, ca efecte secundare: transpiraii, hipotensiune ortostatic, xerostomie.
Benzodiazepinele
Benzodiazepinele pot reduce spasmul muscular.
Att diazepam, ct i midazolam prezint efecte analgezice i sunt utile la pacienii
cu nivele crescute de anxietate sau insomnie.
Antihistaminicele
Pot prezenta efecte analgezice, dei indicaia principal o constituie pacienii cu nivele
crescute de prurit sau grea.
Antihistaminicele (mai degrab clorfeniramin dect loratadin) determin o sedare
uoar, care ar putea fi benefic la anumii pacieni.
Miorelaxantele
Relaxantele musculare au demonstrat o aciune analgezic, dei mecanismul real de
aciune este necunoscut. Miorelaxantele au o indicaie n durerea acut, dar nu sunt
recomandate n practica clinic uzual.
Diazepam este singurul miorelaxant cu efect apreciabil la nivelul musculaturii
scheletice.
807
RT poate determina apariia de efecte secundare acute sau cronice (mucozit, diaree,
durere abdominal, greuri, vrsturi, ihtioz, dermatit, xerostomie, fibroz).
ALTE METODE DE TRATAMENT
Metode neurochirurgicale: rizotomia, radiculotomia, cordotomie antero-lateral i
spino-talamic, cordotomie percutan, comisurotomie etc.
Terapia intervenional: blocajul individual al nervilor simpatici, celiaci, periferici,
sau neuroliz.
Administrarea spinal a opioizilor determin analgezie fr modificri ale funciei
motorii sau senzoriale. Sunt de asemenea disponibile sisteme de administrare
intratecal, cu ameliorri rapide i de durat a durerii. Anestezicele locale i/sau
steroizii pot fi asociai la pacienii refractari, pentru a suplimenta analgezia.
Terapia psiho-social: organizarea ngrijirii la domiciliu, asisten psiho-social i
religioas a pacienilor i familiei [3,21].
808
Durerea n cancer
EVALUARE
Tratamentul durerii este un proces dinamic, care necesit reevaluri frecvente pentru a
verifica eficacitatea terapiei i a facilita ajustarea dozelor.
Progresia bolii canceroase reclam adesea creterea dozelor de analgezice, iar tolerana
la opioide se manifest ca scdere a duratei sau dispariie a analgeziei.
Tratamentul adecvat al efectelor secundare ale opioidelor este de importan capital,
deoarece acestea constituie o barier n calea obinerii unei analgezii eficiente [3].
Dificultile legate de terapia durerii la pacienii cu cancer sunt reprezentate de:
durerea din cancerul pancreatic, durerea toracic;
durerea de origine neuropatic, episodic sau incidental;
afectarea funciilor cognitive sau deficitul de comunicare cu pacientul;
istoric de abuz de medicaii antalgice.
Abordarea durerii de ctre o echip multidisciplinar poate fi util n tentativa de a
controla durerea la pacienii care nu au fost tratai pn la acel moment cu succes [22].
CONCLUZII
Durerea este frecvent la pacienii cu cancer i rmne unul dintre cele mai
importante aspecte ale suferinei acestora, n ciuda unor multiple modaliti
terapeutice de analgezie.
Durerea canceroas este rezultatul aciunii de compresiune sau invazie a tumorii n
esuturile moi, viscere, oase sau nervi, dar poate fi i o consecin a procedurilor
diagnostice i terapeutice utilizate.
Cheia succesului n ngrijirea durerii neoplazice const n evaluarea atent a durerii
pacientului (mecanisme, caracter, status general al pacientului). Aceasta presupune
determinarea intensitii durerii, cutarea etiologiei, un plan terapeutic eficace i
tentative repetate de evaluare a durerii n cursul interveniilor antalgice.
Marea majoritate a durerilor din cancer pot fi bine controlate prin utilizarea
judicioas a mijloacelor terapeutice disponibile actual (analgezice non-opioide i
opioide, medicaie adjuvant, modaliti non-farmacologice i tehnici non-invazive
neurostimulatorii).
La anumii pacieni, chimio-, radio-, hormonoterapia i/sau bisfosfonaii pot
reprezenta i metode de tratament al durerii sau pot preveni escaladarea dozelor de
analgezice.
Administrarea medicaiei neuraxiale, anestezia regional i procedurile
neurochirurgicale i alte tehnici invazive pot reprezenta opiuni pentru o minoritate
de pacieni care prezint durere inadecvat controlat sau efecte adverse inacceptabile
la terapia sistemic opioid.
Durerea canceroas rmne netratat satisfctor n multe situaii, dei, teoretic,
mijloacele terapeutice actuale i aplicarea lor raional (conform principiilor OMS) ar
permite rezultate excelente la aproape 95% dintre pacieni [25].
Normele de tratament optim al durerii neoplazice sunt n continu schimbare. n
strategia ASCO este notat c pacienii cu cancer au dreptul la un tratament eficace al
durerii (...), evaluarea i tratamentul durerii canceroase fiind parte integrant a
responsabilitilor unui terapeut [23].
809
American Cancer Pain Society. Principles of analgetic use in the treatment of acute pain and cancer pain.
4th ed. ASCO 1999:1-64
Bozzetti F, Miotti D. Controllo del dolore. In: Bonadonna G, ed. Medicina Oncologica. 7ma ed. Milano:
Masson, 2003:1605-1625.
Cherny NI, Portenoy RK. The management of cancer pain. Cancer J Clin 1994;44:262- 303.
Beckrow JR, Messmann RA. General principles of cancer pain management. In: Abraham J, Allegra CJ,
Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:499-508.
Ferrell B. Pain management. In: Pollock R, ed. Manual of clinical oncology. 7th ed. New York: WileyLiss 1999:745-775
Miron L. Tratamentul durerii n cancer. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i
practic. Iai: Editura Kolos 2005:1019-1052.
Foley KM. Management of cancer pain. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 26152649.
Grossman SA, Sheidler VR. Cancer pain. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology. 2nd ed.
New York: Churchill-Livingstone, 2000:539-554.
Grossman SA, Sheidler VR. Pain. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 1st ed. New York: Churchill
Livingstone, 1995: 357-371.
Jost LM. ESMO Minimum clinical recommendations for the management of cancer pain. Ann Oncol
2005;16(1):i83-i85.
Grossmann SA, Benedetti C, Payne R, et al. NCCN practice guidelines for cancer pain. Oncology 1999;
13:3334.
Hawthorn J. Management of cancer pain. Melbourne: Glaxo Wellcome Australia Ltd. CAN 1996:1-36
Lupa R, Csongor C. ngrijirea paliativ n practica medical. Miercurea Ciuc: Editura Alutus, 2003:21
MIMS. Handbook of pain management. Londra: NAPP Pharmaceuticals Limited 2003:12-32.
Preiss J. Pain treatment. In: Preiss J, Dornoff W, Hagmann V, eds. Cancer treatment: pocket guide.
Munchen: W. Zuckschwerdt Publishers Ltd., 2000:264-266.
Miron L. Durerea n cancer. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic. Bacu: Egal 2001:1369-1403.
Mungiu OC. Algeziologie special. Bucureti: Polirom, 1999:36-54.
Twycross R, Wilcock A. Controlul simptomelor n cancerul avansat. Trad. Gsdoiu C, Mooiu D.,
Braov: Asociaia Naional de ngrijiri Paliative, 2003:45-77.
Weinstein SM, Lawrence RC. Pain management. In: Pazdur R, ed. Cancer: a multidisciplinary approach.
New York: PPR Huntington, 1998:671-693.
Weinstein AM, Anderson PR, Yask AW, et al. Pain management. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ,
eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:837856.
Woodruff R. Cancer pain. Melbourne: Asperula Pty Ltd., 1997:68-89.
Weissman DE, et al. Handbook of cancer pain management. 4th ed. Madisson: Wisconsin Cancer Pain
Initiative, 1993:67-87.
Lawrence DP, Goudas LC, Lipman AJ, et al. Management of cancer pain. In: Chang AE, Ganz PA,
Hayes DF, eds. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:1446-1472.
DiPalma M. Management of cancer pain. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical Oncology
Handbook of oncologic emergencies. Londra, New York: Taylor & Francies, 2005:140-147.
Jost L, et al. Management of cancer pain: ESMO Clinical recommendations. Ann Oncol 2007;
18(suppl.2):ii92-ii94.
810
Emeza n cancer
Emeza n cancer
Greurile i vrsturile reprezint o component important a simptomatologiei
pacienilor oncologici. Este important diferenierea emezei provocate de CHT de cea
asociat evoluiei tumorii. Alte cauze ce trebuie investigate sunt: radioterapia (RT),
radiosensibilizatorii, diverse infecii, dezordini metabolice, perturbri electrolitice,
constipaia, ocluziile intestinale, sindromul de caexie, metastaze (cerebrale, hepatice,
osoase), sindroame paraneoplazice, hipercalcemia, alte medicaii emetogene (ex.
opioizi, antibiotice, antifungice, amifostin) i cauzele psihologice [2].
811
Ageni intravenoi:
Cisplatin
Mecloretamin
Streptozocin
Carmustin > 250 mg/m
Ciclofosfamid > 1500 mg/m
Dacarbazin
Dactinomicin
Ageni orali:
Hexametilmelamin
Procarbazin
Risc moderat
(greuri i vrsturi la
30-90% dintre pacieni)
Ageni intravenoi:
Citarabin > 1 g/m
Carboplatin
Oxaliplatin
Ifosfamid > 1.2 g/m
Carmustin < 250 mg/m
Ciclofosfamid < 1500 mg/m
Doxorubicin > 60 mg/m
Epirubicin > 90 mg/m
Idarubicin
Irinotecan
Ageni orali:
Ciclofosfamid
Etoposid
Temozolomid
Vinorelbin
Imatinib mesilat
812
Emeza n cancer
Risc sczut
(greuri i vrsturi la
10-30% dintre pacieni)
Ageni intravenoi:
Topotecan
Gemcitabin
Doxorubicin liposomal
Mitoxantron
Docetaxel
Paclitaxel
Etoposid
Teniposid (VM-26)
Metotrexat 50-250 mg/m
Mitomicin C
5-Fluorouracil <1000 mg/m
2
Citarabin < 100 mg/m
Bortezomib
Cetuximab
Trastuzumab
Ageni orali:
Capecitabin
Fludarabin
Risc minim
(greuri i vrsturi la
<10% dintre pacieni)
Ageni intravenoi:
Bleomicin
Busulfan (nu i high-dose)
Bevacizumab
2-Clorodeoxiadenozin
Fludarabin
Metotrexat <50 mg/m
Vincristin / Vinblastin / Vinorelbin
Ageni orali:
Clorambucil
Hidroxiuree
Levolfalan
6-Thioguanin
Metotrexat
Gefitinib
MODALITI DE TRATAMENT
Scopurile terapiei antiemetice sunt urmtoarele: 1) a dobndi controlul complet n toate
aspectele bolii, 2) a obine maximum de complian pentru pacient i personal, 3) a
elimina efectele secundare poteniale i a minimaliza costul tratamentului cu ageni
antiemetici i administrarea medicaiei.
Agenii care prezint un rol efectiv n prevenirea greurilor i vrsturilor de diferite
clase farmacologice (Tabel 2) i acioneaz prin mecanisme variate, n relaie cu
fiziopatologia greurilor i vrsturilor. Prin utilizarea unor asocieri de antiemetice din
clase diferite se urmrete obinerea unui efect antiemetic maxim, i prevenirea
eecurilor terapeutice i dezvoltrii rspunsurilor condiionate.
Principala medicaie antiemetic a fost reprezentat de agenii blocani ai receptorilor
dopaminergici, relativ eficieni, dar cu valoare limitat n CHT nalt emetogen. n
ultimii 10 ani, au fost descoperii ageni ce blocheaz selectiv receptorii serotoninergici,
5-HT3), cu eficacitate mai mare, i mai recent antagonitii receptorilor NK-1 [6].
Antagonitii de receptor serotoninergic (5-HT3)
Toi antagonitii receptorilor pentru serotonin (5-hidroxitriptamin subtipul 3, 5-HT3)
prezint eficacitate i tolerabilitate echivalent. Efectul antiemetic maxim este obinut la
o doz-prag eficace; dozele mai mari nu amelioreaz substanial controlul emezei. O
doz unic de dolasetron, tropisetron, granisetron sau ondansetron este adecvat
mpotriva efectelor acute; doze suplimentare dup primele 24h nu cresc controlul
antiemetic. n emeza tardiv, antagonitii de receptor 5-HT3 au o activitate echivalent
cu metoclopramid, care fiind mai ieftin este de preferat.
813
Aprepitant este primul antagonist de receptor NK-1 aprobat la pacienii aduli (vrste mai
mari de 18 ani). Se poate administra n condiii sigure (cel mai bun profil beneficiu/ risc)
n doz iniial de 125 mg (ziua 1) apoi de 80 mg (zilele 2-5). Cnd sunt administrate
concomitent cu aprepitant, dozele de dexametazon i metilprednisolon (P.O. i respectiv
I.V.) trebuie reduse cu 50 i 25%. Metabolismul aprepitant poate fi perturbat de
medicamentele care inhib sau induc sistemele CYP450, CYP3A4. Aprepitant a
demonstrat rezultate superioare antagonitilor de 5-HT3 n prevenia emezei moderate la
paciente cu cancer mamar care au primit CHT cu antracicline i ciclofosfamid [3,9].
Casopitant este un inhibitor selectiv oral de receptor NK-1 care la doze de 50-150 mg
determin saturarea receptorilor n 70-95% din cazuri. Casopitant 150 mg oral n 1-3 zile
plus ondansetron 8 mg x 2/zi plus dexametazon 8 mg x 1/zi determin rezultate
superioare n regimurile nalt emetogene comparativ cu un setron plus dexametazon.
814
Emeza n cancer
Glucocorticosteroizii
Glucocorticosteroizii sunt eficieni ca ageni unici n controlul emezei acute, fiind activi
i n cea tardiv; dexametazona (P.O. sau parenteral) i metilprednisolon determin
beneficii egale. Nu exist dovezi c administrarea de dexametazon n doze >20 mg ar
crete rspunsul antiemetic. Sunt la fel de activi n doz unic sau administrri multiple.
Efectele secundare (relativ reduse) includ efecte psihogene (agitaie psihic, insomnie,
tulburri de somn), reductibile prin administrarea steroizilor dimineaa (ciclu diurn);
supresia adrenocortical nu este n general o problem (pe perioade scurte de timp), dar
controlul glicemic poate fi dificil la pacienii cu DZ incipient sau manifest [1,3].
Asocierea dexametazon plus ondansetron asigur o protecie mai crescut (92%) contra
emezei imediate medii i tardive, fa de dexametazona singur (87%).
Dozele de dexametazon recomandate sunt 4 mg x 2/zi P.O., zilele 2-4 dup CHT.
Profilul efectelor adverse este similar cu cel al altor antagoniti de receptor D2: sedare,
reacii extrapiramidale, efecte prokinetice gastro-intestinale (utile ns n tratarea
perturbrilor de motilitate, sau a refluxului gastroesofagial).
Benzodiazepinele
Benzodiazepinele sunt considerate antiemetice adjuvante, datorit efectului anxiolitic i
al celui amnestic anterograd. Sunt utile n clinic pentru combaterea efectelor
extrapiramidale asociate antagonitilor de receptor dopaminergic. Primul efect (rapid)
este sedarea, n relaie cu doza administrat.
Efectele secundare (particular sedarea) sunt mai puternice la pacienii vrstnici [3].
815
Efectele secundare la dozele uzuale sunt: sedare, confuzie, ameeli, afectarea memoriei
recente, euforie/disforie, ataxie, uscciunea gurii, hipotensiune ortostatic creterea
frecvenei cardiace.
Alte medicaii
Alte medicamente potenial eficiente care sunt testate n emeza chimioindus sunt
gabapentin i gherlin.
Recomandri ESMO 2005:
16-24
2
5
100
0.25 (I.V., nu exist form oral disponibil)
20-30
10-20
20
15-30
20
100-150
100
Antagonitii de neurokinin
1- 2
816
Emeza n cancer
STRATEGIE TERAPEUTIC
Cteva asocieri de antiemetice sunt eficace, bazndu-se pe 2 principii eseniale:
Asocierile antiemetice s-au dovedit mai eficace dect monoterapia antiemetic.
Tratamentul antiemetic trebuie s vizeze att greurile i vrsturile anticipative, ct
i cele acute i/sau tardive.
Emeza acut
Antiemeticele trebuie administrate profilactic, 30-60 minute naintea nceperii CHT.
Dac pacienii prezint greuri i vrsturi, tratamentul trebuie administrat I.V. [10].
TABEL 14-6. Tratamentul greurilor i vrsturilor acute [4]
Potenial emetogen
Crescut
Moderat
Sczut
Antiemetice
Corticosteroizi + aprepitant (II,A)
Corticosteroid (II,A) + antagonist serotoninergic (II,B)
Fr profilaxie de rutin
Recomandri
Tratament ca pentru emeza imediat i acut, i ulterior ca pentru
emeza tardiv, 1-2 zile dup CHT
CHT high-dose
Emeza refractar
Emeza anticipativ
Emeza tardiv
Incidena emezei tardive moderate/severe este rar (vrsturi 12%, greuri 14%).
Antagonitii de receptor 5-HT3 utilizai singuri prezint numai o activitate moderat n
emeza tardiv, asocierea metoclopramid plus dexametazon fiind considerat opiunea
standard. La persoanele care nu tolereaz metoclopramid, opiunea standard (raport
cost-eficien favorabil) este combinaia de ondansetron cu dexametazon [10].
Se poate recomanda i unul din urmtoarele regimuri:
dexametazon 8 mg P.O. x 2/zi, 2 zile
dexametazon 4 mg P.O. x 2/zi + metoclopramid 10 mg P.O. x 3/zi, 4 zile
metilprednisolon 125 mg I.M. la fiecare 6 ore, 3 doze
metoclopramid 10 mg P.O. x 3/zi
metoclopramid 10 mg I.M. x 2/zi
alizaprid 50 mg P.O. x 3/zi, 4 zile
alizaprid 50 mg I.M. x 2/zi, 4 zile
n vrsturile tardive induse de regimuri cu potenial emetogen sczut/ minim nu se
recomand administrarea profilactic de antiemetice, cu excepia pacienilor cu istoric
de greuri i vrsturi. Dup chimioterapie, consumul de alimente n cantiti mici,
repetate, frecvent lichide, este mai puin susceptibil s induc greuri i vrsturi.
817
818
Emeza n cancer
Emeza anticipativ
Greurile i vrsturile anticipative se dezvolt la circa 30% din pacieni de la ciclul al
patrulea de chimioterapie. Studiile recente au evideniat c incidena acestora este mult
mai redus dect cea observat n studiile istorice, care utilizau regimuri profilactice de
antiemez mai puin eficiente (< 10% greuri, i < 2% vomismente anticipative).
Abordul terapeutic optim al emezei anticipatorii const n tratamentul iniial optim al
emezei acute/ tardive. Dac emeza tardiv nu apare uzual la un pacient, greaa i
vrsturile anticipative sunt puin probabile. Pe de alt parte, odat aprut, emeza
anticipativ nu poate fi controlat cu antiemetice, inclusiv aprepitant sau antagoniti de
receptor 5-HT3 (dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron) [12].
Benzodiazepinele pot reduce greurile i vrsturile anticipative, dar eficacitatea
acestora scade pe msur ce chimioterapia continu.
Interveniile comportamentale desensibilizarea, condiionarea invers (countercondition), hipnoza pot fi utilizate n controlul emezei anticipative.
Sumarul recomandrilor ghidului de utilizare a antiemeticelor n oncologie ASCO:
update 2006
Risc emetic crescut (> 90%):
Se recomand asocierea de 3 antiemetice (antagoniti 5-HT3, dexametazon i
aprepitant) naintea administrrii chimioterapiei.
Nu se mai recomand actual utilizarea combinaiei antagonist de receptor 5-HT3 plus
dexametazon n zilele 2 i 3 dup CHT.
Risc emetic moderat (30%-90%):
Se recomand asocieri de 3 antiemetice, ca i n cazul CHT cu risc emetogen crescut;
La pacienii care primesc asocierea AC (doxorubicin, ciclofosfamid) se recomand
monoterapia cu aprepitant, i ulterior monoterapia cu dexametazon (pentru
prevenirea emezei din zilele 2 i 3);
La pacienii ce primesc regimuri de CHT moderat emetogen, altele dect AC, se
recomand asocierea de antagonist de receptor 5-HT3 plus dexametazon; pentru
prevenirea emezei din ziua 2 i 3 se recomand monoterapie fie cu dexametazon, fie
cu antagonist 5-HT3.
Risc emetogen sczut (10-30%):
Se sugereaz administrarea de dexametazon n doz unic de 8 mg, fr a se utiliza
de rutin antiemetice pentru emeza tardiv.
Risc emetogen minim (<10%):
Nu se recomand utilizarea de rutin a antiemeticelor, nainte sau dup CHT.
Asocierile de chimioterapie:
Pacienii vor trebui s primeasc antiemeticele corespunztoare agentului
chimioterapic cu riscul emetogen cel mai crescut.
Chimioterapia cu durata de cteva zile:
Tratamentul antiemetic se va administra adecvat clasei de risc a citostaticelor
componente, n fiecare zi de chimioterapie i 2 zile dup aceasta, dac este necesar.
819
820
Emeza n cancer
n ciuda progreselor remarcabile, greurile i vrsturile la pacienii cu cancer rmn o
provocare. Pacienii oncologici care primesc chimioterapie i radioterapie rmn cei mai
profund afectai, ca i pacienii cu boal avansat. Actual, controlul emezei este posibil
la diferite nivele prin medicaii i alte tipuri de intervenii, dar rezolvarea complet a
acestei probleme este nc departe. Obiectivul major al oncologului este controlul
simptomelor cancerului i al celor secundare tratamentului, ameliornd astfel substanial
calitatea vieii pacienilor [14].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Berger AM, Clark-Snow R. Nausea and vomiting. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:25152520.
Gill P, Grothey A, Loprinzi Ch. Nausea and vomiting in the cancer patient. In: Chang AE, ed. Oncology an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 1473-1487.
Kohler DR. Management of emesis in oncology. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 529-542.
Herrstedt J, Apro MS, Roila F et al. ESMO Minimum clinical recommendations for prophylaxis of
chemotherapy-induced nausea and vomiting. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i75-i77.
The Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC).
Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis: results in the 2004 Perugia International
Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol 2006;17:20-28.
Gralla RJ, Osoba D, Kris MG, et al. Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based clinical
practice guidelines. J Clin Oncol 1999;2971-2994.
The Italian Group for Antiemetic Research. Dexamethasone alone or in combination with ondansetron for
the prevention of delayed nausea and vomiting induced by chemotherapy. N Engl J Med 2000;342: 15541559.
Warr DG, Heshketh PG, Gralla RJ, et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of
chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic
chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23:2822-2830.
Tipton J. Side effects of cancer chemotherapy. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th
ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:563-565.
Dando TM, Perry CM. Aprepitant: A review of its use in the prevention of chemotherapy-induced nausea
and vomiting. Drugs 2004;64:777-797.
Preiss JC. Nausea/Vomiting Therapy. In: Preiss JC, Dornoff W, Hagmann V, eds. Pocket guide of
chemotherapy. 10th ed. Munchen: W Zuckschwerdt Publishers Ltd., 2000:261-262.
Roila F, Fatigoni S, Ciccarese G. Daily challenges in oncology practice. What do we need to know about
antiemetics? Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x90-x94.
Kris MG, Mesketh PJ, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology Guideline for use of
antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol 2006;24(18):2932-2947.
Smith TJ, Somerfield MR. The ASCO experience with evidence-based clinical practice guidelines.
Oncology 1997;11:223- 227.
Herrstedt J, Apro MS, Roila F et al. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: ESMO Clinical
recommendations for prophylaxis. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii83-ii85.
821
822
Mielosupresia n cancer
INDICAII
Clinicienii trebuie s fie familiarizai cu situaiile variate n care stimularea produciei
de neutrofile poate fi benefic pentru pacienilor cu cancer. Se pot defini dou domenii
majore privind utilizarea factorilor de cretere: administrarea profilactic i cea
terapeutic.
Administrarea n scop profilactic
Utilizarea profilactic a factorilor de cretere este definit ca utilizarea unui astfel de
agent pentru a preveni sau minimaliza neutropenia, posibil detrimental terapeutic (ex.
prevenirea febrei cu neutropenie sau a altor infecii, sau continuarea administrrii CHT
la doze optime).
Profilaxia primar
Profilaxia primar este definit de situaia n care pacienii care nu au suferit nici o
infecie (ex. fr febr prealabil sau fr episoade infecioase n cursul neutropeniei)
primesc factori de cretere hematopoietici cu intenia de a preveni o posibil infecie
ulterioar.
Este actual stabilit c CSF pot preveni peste 50% din neutropeniile febrile, totui fr
nici un beneficiu clar n termenii supravieuirii sau ai rspunsului bolii la tratament.
Factorii de cretere au fost iniial recomandai ca profilaxie primar dup primul ciclu
de chimioterapie, cnd riscul de a prezenta neutropenie febril este > 40%.
Ghidul ASCO reactualizat recomand utilizarea G-CSF atunci cnd riscul de
neutropenie febril este de 20-25%. Aceast probabilitate include pacienii tratai cu
regimuri de chimioterapie high-dose [6].
Utilizarea profilactic a factorilor de cretere trebuie recomandat la pacienii cu risc
crescut pentru complicaii infecioase induse de chimioterapie, n urmtoarele situaii:
neutropenie preexistent determinat de boal;
chimioterapie extensiv precoce;
iradiere prealabil pe arii coninnd mduv osoas;
istoric de neutropenie febril n cursul tratamentelor anterioare, egal sau mai puin
mielosupresive dect cel actual;
condiii care amplific riscul de infecii severe (ex. status de performan redus,
scderea funciei imune, plgi deschise i infecii tisulare active).
Recomandri ESMO 2005:
Indicaiile pentru profilaxia primar cu G-CSF sunt: reducerea rezervei medulare (ex.
valori absolute ale neutrofilelor <1.5 x 109/l datorate RT pe >20% din mduv); infecia
cu virusul HIV; reducerea statusului de performan; CHT simultan cu infecie activ [3].
TABEL 14-9. Recomandri de profilaxie primar a neutropeniei febrile prin CSF [3]
Rezonabil numai dac:
Probabilitate de neutropenie febril
> 40%
Reducerea dozelor compromite
rezultatele sau supravieuirea
Parametru de decizie
Influeneaz: valoarea absolut a neutrofilelor, febra,
infeciile, spitalizarea, utilizarea de antibiotice I.V.
Nu influeneaz: mortalitatea infecioas, supravieuirea
823
824
Mielosupresia n cancer
Tratamentul pacientului neutropenic afebril
Evidenele actuale sunt clare n a NU susine administrarea factorilor de cretere
hematopoietici la pacientul neutropenic fr febr. Dei factorii de cretere determin o
scdere a duratei neutropeniei, nu a fost consemnat scderea mortalitii generale sau
un beneficiu clinic consistent.
Studiile clinice randomizate prospective au demonstrat definitiv c nu exist nici un
impact al administrrii suportive de G-CSF pentru ameliorarea nivelelor de neutrofile, la
pacientul fr febr complicat (definit ca febr cu durata 10 zile), fr semne i
simptome de pneumonie, celulit, abces, sinuzit, hipotensiune, disfuncii multiple de
organ sau infecie fungic invaziv, i a crui neoplazie nu este controlat [2].
Din aceste motive, valorile sczute ale neutrofilelor singure nu reprezint un argument
pentru a prescrie administrarea CSF [7].
Tratamentul pacientului neutropenic febril
Neutropenia febril este definit ca o cretere a temperaturii axilare > 38.5C cu durat
> 1 or, la un pacient cu VAN < 0.5 x 109/l [3].
La majoritatea pacienilor cu neutropenie, febra poate fi singurul simptom de infecie.
Ratele de inciden a neutropeniei febrile variaz enorm, n funcie de grupele de
pacieni descrise, i sunt n general mai crescute la cei tratai pentru leucemie acut
sau cu transplant de celule stem. La pacienii non-leucemici, frecvena leucopeniei
(grad OMS 4) variaz ntre 2 i 28%, cea a neutropeniei febrile (grad OMS 4) ntre
10 i 57%, infeciile severe (grad OMS 3/4) survin la aproximativ 16% dintre
pacieni, iar decesele prin neutropenie reprezint < 7% din cazuri.
Recomandri ESMO 2005:
825
826
Mielosupresia n cancer
ADMINISTRARE
n timp ce GM-CSF stimuleaz producia de monocite, eozinofile i neutrofile, G-CSF
este specific pentru stimularea produciei de neutrofile.
Practic, aproape toate tratamentele se efectueaz n prezent cu G-CSF, datorit efectelor
secundare mai reduse comparativ cu GM-CSF (sargramostim). Pe lng formele de GCSF cu administrare zilnic (filgrastim, lenograstim), actual exist i o form pegilat
ce se administreaz odat pe sptmn (pegfilgrastim) [1,2,3].
Filgrastim (Neupogen) n doz de 5 g/kg/zi subcutanat (S.C.), se administreaz la
24-72h dup ultima zi de CHT, pn la obinerea unei valori absolute a neutrofilelor
(VAN) satisfctoare (> 1.5 x 109/l) i stabile (timp de 2 zile consecutiv); pentru
mobilizarea post-transplant a celulelor stem, se pot administra 10 g/kg/zi S.C. Doza
standard de lenograstim (Granocyte) este de 263 g/zi S.C./I.V.
Pegfilgrastim (Neulasta), injectat S.C. n doz unic de 100 g/kg (individualizat)
sau de 6 mg la 3 sptmni (n general, odat cu ciclurile de CHT nu se
administreaz n primele 14 zile dup CHT i cu 24h naintea acesteia) este indicat
pentru a scdea incidena infeciilor manifeste n cazul apariiei neutropeniei febrile
la pacienii cu neoplazii non-mieloide care primesc CHT mielosupresiv; la pacienii
care primesc regimuri chimioterapice moderat mielotoxice sau high risk, reduce
procentul neutropeniilor febrile cu 95%.
Sargramostim (Leukine) se administreaz n doz de 250 g/m2/zi I.V. (perfuzie 2h)
Recomandri ESMO 2005:
survine mai ales la iniierea terapiei sau n fazele precoce ale recuperrii neutrofilelor
rareori, poate fi sever i necesit control farmacologic
versiunea pegilat a G-CSF (pegfilgrastim) pare a determina mai rar dureri osoase
durerea osoas a fost raportat i dup GM-CSF, dei pare mai puin pronunat
anomalii de laborator
827
Profilaxia secundar
Situaii speciale
Utilizare CSF
Reducerea rezervei medulare (ex. VAN)
- chimioterapie extensiv anterioar
Da
- iradierea a > 20% din mduva osoas
Da
- virusul imunodeficienei umane dobndite
Da
- reducerea statusului de performan
Da
- chimioterapie la pacientul cu infecie activ
Da
Infecii anterioare, la ciclul urmtor considerat vital
Da
Reducerea dozelor sub prag sau amnarea chimioterapiei
Da
Absena aderenei la protocol, dac se compromit ratele de
vindecare, intervalul liber de boal, supravieuirea general
Da
828
Nu
Da
Da
Da
Mielosupresia n cancer
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Arlen PM, Guley JL. Hematopoietic growth factors. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 475-480.
Demetri GD. Evidence-based use of hematopoietic growth factors for optimal supportive care of cancer
patients. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer 2006:1526-36.
Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al. Update of recommendations for the use of hematopoietic colonystimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 2000;18:3558-3585.
Griel R, Jost LM. ESMO Minimum clinical recommendations for the application of hematopoietic growth
factors. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i80-i82.
Demetri CD. Hematopoietic growth factors. In: Pazdur R, Coia S, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 6th ed. New York: PRR Melville, 2002:803-816.
Yowell S, Demetri GD, Crawford J. Hematopoietic growth factors. In: Pazdur R, Coia S, eds. Cancer
management: a multidisciplnary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology 2004:883-898.
Pizzo P. Management of fever in patients with cancer and treatment of induced neutropenia. N Engl J
Med 1993; 328:1323-1332.
Steward WP. Granulocyte and granulocyte-macrophage colony-stimulating factors. Lancet 1993;
342:153-157.
Holter JL, Ozer H. Hematopoietic growth factors. In: DeVita VT Jr, Helman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005:2442-60.
Bdulescu F. Recomandri pentru tratamentul cu factori de cretere hematopoietici. In: Badulescu F, ed.
Ghid terapeutic de referin n oncologia medical. Bucureti: Editura Medical 2002:268-270.
Schouten HC. Neutropenia management. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x85-x89.
Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients. N. Engl J Med 1999; 341:893-900.
Hershman D, Neugut AI, Jacobson JS, et al. Acute myeloid leukemia or myelodisplastic syndrome
following use of granulocyte colony-stimulating factors during breast cancer adjuvant chemotherapy. J
Nat Cancer Instit 2007;99:196-205.
Anemia. Eritropoietinele
Recomandri ESMO 2007:
Anemia n cancer este definit ca o scdere a valorilor hemoglobinei (Hb) sub valorile
considerate normale, ca urmare fie a bolii, fie a tratamentului.
Anemia uoar este definit ca valori ale Hb > 10.0 g/dl i 11.9 g/dl, cea moderat ca
valori ale Hb > 8.0 g/dl i 9.9 g/dl, iar cea sever ca valori ale Hb < 8.0 g/dl [12].
Anemia este cea mai frecvent problem hematologic la pacientul cu cancer (20-60%
dintre pacieni). Datele actuale susin impactul negativ al anemiei asupra prognosticului
pacientului cu cancer i a progresiei tumorale, iar simptomele determinate de anemie
(astenia, dispneea, intolerana la efort, depresia) contribuie la diminuarea calitii vieii
pacienilor; de aici, necesitatea frecvent de transfuzii de snge sau de administrare de
eritropoietine (EPO) pn la creterea valorilor hemoglobinei (Hb).
Etiologia anemiei este dificil de evideniat, aceasta fiind deseori multifactorial, iar
incidena sa crete att cu stadiul ct i cu progresia bolii [1]:
boala cronic n sine (cel mai frecvent) activare de citokine inflamatorii, producie
inadecvat a eritropoietinei, perturbarea utilizrii Fe, inhibarea precursorilor eritroizi)
infiltrarea mduvei osoase de ctre celulele maligne;
scderea cronic a precursorilor eritroizi, secundar CHT i/sau RT anterioare:
anemia indus de CHT se datoreaz efectului toxic direct asupra celulelor precursoare din
mduva hematogen, fiind proporional cu intensitatea dozei. Anemia indus de srurile
de platin poate fi n relaie i cu efectele toxice renale, asupra sintezei de eritropoietin.
829
830
Mielosupresia n cancer
Pacienii anemici cu risc crescut de transfuzii, care vor beneficia de tratamentul cu EPO,
sunt cei care prezint anemie naintea tratamentului citostatic sau o scdere a valorilor
Hb cu > 2 g/dl dup primul ciclu de CHT.
Circa 50-70% din pacienii cu cancer vor rspunde la tratamentul cu EPO, dup un
interval mediu de aproximativ 4 sptmni, dar o eventual cretere a dozei poate
determina creterea valorilor Hb n mai mult de 12 sptmni.
Factorii predictivi ai rspunsului la tratament includ:
anemie cronic + concentraie seric de eritropoietin endogen < 100 mUI/ml + o
cretere a Hb de 0.5 g/dl dup 2 sptmni de administrare a EPO;
funcie medular adecvat;
concentraii serice de feritin < 400 ng/ml dup 2 sptmni de administrare a EPO;
Obinerea unui beneficiu prin administrarea de EPO este puin probabil n caz de:
cretere a Hb cu <0.5 g/dl + valori ale reticulocitelor <40 x103/l dup 2 sptmni
de tratament;
prezen a complicaiilor (infecii, deficiene funcionale de fier);
tratamente antineoplazice agresive;
necesitate de transfuzii repetate [9].
Avantajele administrrii de eritropoietine:
induce o cretere stabil a nivelelor de Hb, care pot fi meninute prin administrri
subcutanate (S.C.) regulate;
reduce necesarul de transfuzii la pacienii cu anemie, fr creterea semnificativ a
efectelor secundare;
prezint un impact pozitiv asupra calitii vieii pacienilor cu cancer, aparent
amelioreaz controlul local tumoral i cresc eficacitatea chimio- i radioterapiei.
n prezent, nu sunt disponibile date suficiente care s susin ameliorarea supravieuirii
dup tratamentul cu eritropoietine, dei este consemnat o ameliorare a supravieuirii
pacienilor cu anemie chimiotratai.
Exist sugestii privind rolul EPO n terapia afeciunilor neurologice, mielomului
multiplu i altor modele tumorale hipoxice [5].
ADMINISTRARE
Dozele i schema convenional de tratament cu epoetin este 150 UI/kg (10.000 UI)
x 3/sptmn S.C. Aceast doz poate fi crescut pn la 300 UI/kg (20.000 UI) x
3/sptmn dac nu se obine un rspuns adecvat (creterea Hb cu > 1g/dl sau
scderea necesarului de transfuzii) dup 4 sptmni de terapie.
O alt practic oncologic obinuit este administrarea unei doze unice de 3000040.000 UI/sptmn S.C., cu o cretere de pn la 60.000 UI dac nu se obine un
rspuns adecvat dup 4 sptmni. n cazul n care anemia este n continuare
refractar dup alte 4 sptmni, se va sista administrarea eritropoietinei.
Darbepoetin-alfa, este o eritropoietin cu semivia mai lung, care necesit dozri
mai puin frecvente: 2.25 g/kg (200 g) x 1/sptmn S.C. [7].
Darbepoetin alfa administrat n doz de 6.75 g/kg la fiecare 3 sptmni la
pacientul anemic chimiotratat (fie n ziua 15 dup CHT, fie n ziua 1 concomitent cu
CHT), este eficace n redresarea valorilor Hb (> 90% din pacieni ating nivelele int)
dac se asociaz i cu suplimentare de fier.
831
Darbepoetin (Aranesp ) 40.000 UI x 1/sptmn sau 6.75 g/kg la fiecare 3 sptmni S.C.
TOXICITATE
n dozele uzual recomandate, eritropoietinele / darbepoetin-alfa sunt foarte bine tolerate
la pacienii care primesc CHT. Controversele actuale privesc mai ales principalele
riscuri clare/poteniale asociate cu utilizarea agenilor stimulatori ai eritropoiezei:
evenimente tromboembolice, promovarea creterii tumorale, scderea supravieuirii.
Riscul de evenimente tromboembolice a fost evideniat n trei studii clinice care au
demonstrat o cretere fr echivoc a riscului de deces prin boli cardio-vasculare sau
evenimente tromboembolice la pacienii cu insuficien renal tratai cu ageni
stimulatori ai eritropoiezei.
Hipertensiunea arterial a fost asociat cu creterea semnificativ a valorilor Hb, dar
este rar observat la pacienii cu cancer care primesc tratament cu EPO. Totui, se
recomand monitorizarea atent a valorilor tensiunii arteriale la pacienii cu istoric de
hipertensiune sau boli cardio-vasculare.
Convulsiile pot surveni n cursul tratamentului cu EPO la pacienii cu antecedente de
boli ale SNC i n contextul creterii semnificative a tensiunii arteriale.
Aplazia pur cu eritrocite (pure red cell aplasia, PRCA) datorat producerii de
anticorpi antieritropoietinici a fost raportat n special n Europa, unde prepararea
EPO se face fr albumin uman, la pacienii cu boli cronice renale [8].
Dup tratamentul cu epoetin-alfa, unele studii clinice au semnalat apariia diareei i
edemelor.
n anul 2001, National Comprehensive Cancer Network (NCCN) a publicat ghidurile de
utilizare a agenilor eritropoietici, actualizate n 2004.
n 2002, American Society of Clinical Oncology (ASCO) i American Society of
Hematology (ASH) au publicat ghidurile de utilizare a epoetinei-alfa i -beta la pacienii
cu cancer.
n 2004, European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) a
sistematizat datele din literatur, elabornd un ghid de utilizare a proteinelor
eritropoietice la pacienii anemici cu cancer bazat pe evidene, iar n 2007 au aprut
recomandrile European Society of Medical Oncology (ESMO) referitoare la aceast
modalitate terapeutic [9].
832
Mielosupresia n cancer
Recomandrile EORTC 2004:
Anemia este frecvent asociat cancerului i trebuie evaluat cu atenie. naintea iniierii
terapiei cu proteine eritropoietice se vor cuta alte cauze de anemie.
La pacientul anemic sunt formulate urmtoarele recomandri:
Tratamentul cu proteine eritropoietice la pacientul adult cu tumori solide/ hemopatii
maligne care este tratat cu chimioterapie i/sau radioterapie trebuie iniiat la un nivel de
hemoglobin (Hb) de 90-110 g/l, pe baza prezenei simptomelor de anemie (grad de
recomandare A). La pacientul cu anemie datorat cancerului care nu este chimio- i/sau
radiotratat, administrarea se va iniia la aceleai valori ale Hb, n funcie de simptome
(grad de recomandare B).
Administrarea de eritropoietine va fi luat n considerare la pacientul anemic (Hb < 90110 g/l) asimptomatic pentru a preveni scderea ulterioar a valorilor Hb, n funcie de
prezena unor factori individuali, cum ar fi tipul/intensitatea chimioterapiei, nivelul de
baz al Hb etc. (grad de recomandare D).
La pacientul anemic care necesit transfuzii, administrarea de eritropoietin va fi iniiat
n asociere cu transfuzia de mas eritrocitar (grad de recomandare D).
Nu se recomand utilizarea profilactic a eritropoietinei pentru a preveni anemia la
pacienii n curs de chimio- i/sau radioterapie, care prezint valori normale ale Hb la
debutul tratamentului (grad de recomandare B).
Pacienii vrstnici prezint aceleai indicaii i rezultate dup tratamentul cu
eritropoietin ca i cei de vrst tnr (grad de recomandare B).
inta terapiei trebuie s fie atingerea unor valori ale Hb de 120-130 g/l (grad de
recomandare B).
Terapia cu eritropoietin prezint dou scopuri majore: ameliorarea calitii vieii i
prevenirea necesitii transfuziilor (grad de recomandare A).
Nu exist evidene care s susin utilizarea eritropoietinei n scopul ameliorrii
supravieuirii sau a rspunsului la tratament, i aceasta nu este recomandat (grad de
recomandare A).
Se prefer utilizarea dozelor fixe de eritropoietin la pacienii cu greutate corporal
aflat n limite rezonabile. Decizia de a crete dozele trebuie individualizat (grad de
recomandare B).
Utilizarea dozelor mai mari nu poate fi recomandat ca tratament iniial pentru epoetinalfa (grad de recomandare D) sau epoetin-beta (grad de recomandare D), dar exist
dovezi limitate pentru darbepoetin-alfa (grad de recomandare B). Sunt necesare
rezultate suplimentare din studii clinice.
Tratamentul cu eritropoietine trebuie continuat att timp ct nivelul Hb rmne < 120130 g/l i pacienii prezint o ameliorare simptomatic persistent. Dup atingerea
valorilor int de Hb se va proceda la titrarea dozelor de ntreinere cele mai sczute
(grad de recomandare D).
Nu exist factori predictivi pentru rspunsul la eritropoietin care s poat fi utilizai de
rutin n practica clinic; singurul cu oarecare importan verificat (mai ales n
hemopatiile maligne) este nivelul endogen de EPO, ale crui valori trebuie interpretate
relativ, n funcie de gradul anemiei prezente (grad de recomandare B).
833
834
Mielosupresia n cancer
Suplimentarea cu fier
Holter JL, Ozer H. Hematopoietic growth factors. Clinical use of recombinant erythropoietin in cancer
therapy. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology.
7th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2005:2442-2460.
2. Arlen PM, Gulley JL. Hematopoietic growth factors. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:475-480.
3. Demetri GD. Evidence-based use of hematopoietic growth factors for optimal supportive care of patients
with cancer. In: Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer 2006:15261536.
4. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al. American Society of Clinical Oncology. Update of
recommedations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice
guidelines. J Clin Oncol 2000;20(18):3558-3585.
5. Yowell S, Demetri GD, Crawford J. Hematopoietic growth factors. In: Pazdur R, ed. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:892-895.
6. Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH et al. Use of ESP in patients with cancer: evidence-based clinical
practice guidelines of American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology.
J Clin Oncol 2002;20(19):4083-4107.
7. Lauraine EP, Tophan C. Once-weekly treatment of anemia in patients with cancer: a comparative review
of epoetins. Oncology 2003;68:122-129.
8. Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G, et al. Recombinant human erythropoietin and overall survival in
cancer patients: results of a comprehensive meta-analyses. J Nat Cancer Instit 2005;97(7):489-498.
9. Strasser K, Ludwig WH. Anemia in cancer. In: Kosimidis PA, Schrijvers D, Andre F, eds. European
Society for Medical Oncology. Handbook of oncological emergencies. Londra: Taylor & Francis 2005:
113-123.
10. Bokemeyer C, Apro MS, Courdi A, et al. EORTC Guidelines for the use of eritropoietic proteins in
anemic patients with cancer. Eur J Cancer 2004;40:2201-2216.
11. Khuri RF. Weighing the hazards of eritropoiesis stimulation in patients with cancer. N Engl J Med
2007;336:24
12. Greil R, Thdtmann R, et al. Erythropoietins in cancer patients: ESMO Recommendations for use. Ann
Oncol 2007;18(suppl.2):ii86-ii88.
835
836
Mielosupresia n cancer
ADMINISTRARE
Oprelvekin se administreaz S.C., n doz de 50 g/kg x 1/zi (10-21 zile, sau pn la
atingerea unei valori a trombocitelor > 50.000/mm3), la pacienii fr afectare renal
sever; doza se va reduce la 25 g/kg x 1/zi n cazul n care clearance-ul de
creatinin este < 30 ml/min.
Terapia va fi iniiat n primele 24 de ore dup administrarea citostaticelor, i va fi
ntrerupt cu cel puin 2 zile naintea urmtorului ciclu de CHT.
TOXICITATE
Reaciile adverse cel mai frecvent asociate administrrii de oprelvekin sunt retenia
moderat de lichide (edeme periferice) i/sau dispneea.
La anumii pacieni cu pleurezie preexistent, cantitatea de lichid pleural poate crete
dup administrarea de IL-11; din acest motiv, pacienii cu istoric de revrsat pleural,
pericardic sau ascit vor fi monitorizai cu atenie n timpul terapiei.
Nivelele de electrolii trebuie urmrite activ la pacienii cu terapie diuretic cronic.
Se va acorda o atenie particular pacienilor cu aritmii cardiace, deoarece a fost
raportat apariia de palpitaii, tahicardie, aritmii supraventriculare (fibrilaie atrial sau
flutter) sub tratament cu IL-11.
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
Arlen PM, Gulley JL. Hematopoietic growth factors. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:475-480.
Holter JL, Ozer H. Hematopoietic growth factors. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005:24422460.
Demetri GD. Evidence-based use of hematopoietic growth factors for optimal supportive care of patients
with cancer. In: Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer 2006:15261536.
Yowell S, Demetri GD, Crawford J. Hematopoietic growth factors. In: Pazdur R, ed. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004: 892-895.
837
838
839
840
841
842
Scor
5
3
5
4
4
3
3
2
DIAGNOSTIC
Istoricul i examinarea fizic a sediilor poteniale de infecie (piele, cavitate oral,
regiune perineal, locul de emergen a cateterelor) trebuie efectuate cu atenie
special.
Examenele de rutin vor include: hemoleucograma complet, sumarul de urin,
hemo- i uroculturile, radiografia toracic.
Toate posibilele sedii de infecie accesibile (ex. sediul cateterelor, sputa etc.) vor fi
evaluate prin recoltri i coloraii pentru Gram negativi.
843
844
845
Pacieni urologici
Tazocin 4.5 mg x 4/zi + ciprofloxacin 200 mg
x 2/zi
846
Doza de amfotericin B
0.5-0.7 mg/kg/zi
0.6-0.8 mg/kg/zi
0.8-1.0 mg/kg/zi
1.0-1.5 mg/kg/zi
847
848
849
850
INFECIILE PULMONARE
Infiltratele pulmonare la gazda imunocompromis pot avea cauze infecioase sau
neinfecioase, diagnosticul etiologic fiind important. Circa 25-30% din cazurile cu febr
i infiltrat pulmonar n cancer sunt datorate unor cazuri neinfecioase: pneumonit
radic/drog-indus, embolie pulmonar i hemoragii, reacii post-transfuzionale.
Simptomele acute care progreseaz rapid (1-2 zile) sugereaz o infecie cu o bacterie
patogen comun/ virus, sau un proces neinfecios (embolie/ hemoragie pulmonar).
Evoluia subacut n 5-14 zile sugereaz infecia cu Pneumocystis sau, ocazional,
Aspergillus sau Nocardia. Evoluia cronic (mai multe sptmni) este tipic pentru
infeciile micobacteriene/fungice, dar i pentru pneumonita radic sau drog-indus.
Infeciile la pacientul ambulator sunt mai frecvent cu S. pneumoniae i virus gripal.
Infeciile n spital sunt determinate mai frecvent de bacterii patogene nosocomiale: E.
coli, K. pneumoniae, Serratia marcescens, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. i S.
aureus, eventual Aspergillus spp., L. pneumophila i P. jirovecii [4].
Asocierea carcinom bronho-pulmonar tuberculoz pulmonar este bine cunoscut.
Diagnosticul se poate stabili pe baza urmtoarelor criterii:
dispnee, tuse iritativ, febr i hipoxemie (P. jirovecii);
radiografie toracic infiltrate difuze bilateral sau infiltrate focale (Pneumocystis),
un infiltrat dens lobar, noduli multipli pulmonari cu sau fr cavitaie (Nocardia);
bronhoscopia (splturi bronice) se va practica imediat;
examenul CT.
851
852
853
854
855
856
Profilaxia infeciilor
PREVENIA PRIMAR
Igiena minilor
Este foarte important pentru reducerea riscului infecios. Este obligatorie naintea
examinrii pacienilor, mai ales n condiii de neutropenie.
Izolarea pacienilor
Conceptul de mediu steril cuprinde o serie de condiii care trebuie respectate: camer cu
flux laminar de aer, sterilizarea tuturor obiectelor plasate n aceast camer, echipament
de protecie (masc, mnui) pentru persoanele ce intr n camer, decontaminarea pielii
i a sistemului digestiv, prepararea special a mncrii.
Principalul dezavantaj este costul ridicat al metodei, care este de asemenea destul de
dificil de suportat att pentru pacieni, ct i pentru familie i personalul medical. n
plus, realizarea unui mediu complet steril nu prezint avantaje semnificative,
comparativ cu alte metode de protecie [21].
Evitarea posibilitilor de infecie
Alimentele fructele i legumele proaspete, alimentele negtite sunt frecvent
contaminate cu bacterii Gram negative, n special P. aeruginosa, E. coli i K.
pneumoniae. Dieta gtit scade riscul de infecie pe durata neutropeniei.
Obiectele aparatele de aer condiionat, radiatoarele, capetele de du, florile pot fi
contaminate cu bacterii, dei nu sunt implicate major n provocarea infeciilor. Se va
avea n vedere igiena minilor dup manipularea unor obiecte.
Locul n care se gsete bolnavul incidena infeciilor cu Aspergillus este mai mare
n vecintatea antierelor sau n camerele n care s-au efectuat recent reparaii [22].
Supravegherea evoluiei prin culturi
Nu este indicat de rutin. n cazul localizrilor endemice pentru infecia cu
Aspergilllus, culturile pe medii pentru fungi vor fi efectuate periodic, n vederea
diagnosticului precoce al infeciei.
857
858
859
DaPrada AG, Preti P. Complicazioni infettive. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:1013-1064.
Segal BH, Walsh J, Gea-Bannacloche JC, et al. Infections in the cancer patients. In: DeVita VT Jr,
Rosenberg S, Hellman SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 2461-2514.
Safdar N, Crnich CJ, Maki DG. Infectious complications of cancer therapy. In: Chang AE, Ganz PA,
Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1363-1400.
Lange WL. Infectious complications. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:683-692.
Vasiliu L. Infeciile la pacientul oncologic: etiologie, tratament, prevenie. In: Miron L, Miron I, eds.
Chimioterapia cancerului - principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005:949-967.
Ito J. Infectious complications. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: Oncology News International 2004:983-1012.
Wynne SM, Gea-Bannacloche JC. Infectious complications in oncology. In: Abraham J, Allegra CJ,
Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:481-497.
Schouten HC. Neutropenia management. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x85-x89.
Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients. N Engl J Med 1999;341:893-900.
860
861
862
Nutriia n cancer
Caexia primar
Se datoreaz modificrilor metabolice/ rspunsului inflamator al tumorii, determinate de
efectul direct al citokinelor, altor mediatori ai procesului inflamator sau proteinelor de
faz acut. Este dificil de tratat sau ameliorat fiind accentuat de procedurile
chirurgicale sau de radioterapie deoarece nu este rezultatul privrii nutritive, ci al:
creterii consumului energetic;
creterii sintezei de proteine de faz acut (prin consumul proteinelor musculare);
creterii proteolizei, lipolizei i turn-over-ului glucozei;
scderea proteinelor musculare, glicogenoliz i creterea corpilor cetonici;
induciei de ctre tumor a unor factori precum cel inductor al lipolizei (PIF) i cel de
mobilizare lipidic (FML);
disfunciei autonome care apare n cancere avansate, determinat de: gastroparez,
sindromul pseudo-obstructiv, diaree i constipaie [6].
Caexia secundar
Este adesea tratabil, deoarece se datoreaz tumorii nsi sau complicaiilor terapeutice.
Factorii agravani sunt: durerea, constipaia, deshidratarea, ocluzia intestinal, disfagia,
anomalii ale gustului (disgeuzie), xerostomia, vrsturile, delirul i infeciile.
ETIOLOGIE
Efectele locale ale terapiilor anticanceroase
SAC este frecvent la pacienii cu cancere ce determin obstrucie mecanic i anorexie,
dar i alterrile metabolice sau terapia asociat contribuie la instalarea caexiei. SAC de
cauz primar este mai puin evident n cancerul esofagian.
Tratamentele chirurgicale interfereaz anatomia normal, ceea ce conduce invariabil
la deteriorarea statusului nutriional.
Radioterapia induce odinofagie, disfagie, disgeuzie, scderea secreiei salivare cu
xerostomie, mucozit sever:
iradierea esofagului toracic disfagie, vrsturi, esofagit, fibroz, stenoz;
iradierea la nivelul abdomenului emez, dureri abdominale, anorexie.
863
864
Nutriia n cancer
EVALUARE
Tulburrile nutriionale la pacientul cu cancer se asociaz cu creterea morbiditii i
mortalitii, motiv pentru care investigaiile vor include evaluarea riscului nutriional.
EVALUAREA STRII DE NUTRIIE
Pentru intervenii nutriionale eficace, pacienii cu risc de malnutriie (mai corect
sindromul anorexie-caexie, SAC) trebuie identificai nainte de apariia deficitelor
ireversibile prin modificri de greutate, status funcional, status simptomatic, modificri
de gust i ingestie a alimentelor, modificri biochimice, markeri proteici viscerali [7]
TABEL 14-16. Evaluarea nutriional a pacientului cu cancer
1. Anamnez
- apetit (chestionar sau scal analog vizual/ numeric 0-10)
- mncruri preferate
- modificri de gust
- tulburri de deglutiie
- tulburri de digestie
- scdere ponderal n ultimele 2 luni
- aportul caloric zilnic calculat retrospectiv in ultima sptmn, pe baza de tabele
- istoricul bolii
- factori de prognostic (pot indica riscul apariiei malnutriiei)
2. Examinare clinic
- pierdere muscular (fose temporale scobite, omoplai proemineni, membre subiri)
- deficite nutriionale (koilonichia n anemia feripriv, keiloza in deficitul de acid folic, etc.)
3. Msurtori antropometrice
- nlime
- greutate
- grosimea pliului cutanat (msurat de regul la triceps, la jumtatea distanei umr-cot, la braul
non-dominant)
- azotul din urina pe 24h (evaluarea catabolismului muscular)
4. Teste de imunocompeten (hipersensibilitate ntrziat)
- numrul de limfocite din sngele periferic
- testare cutanat la antigene comune
Perturbarea reaciilor imune nu este specific deficitelor nutriionale i este frecvent observat i la pacienii cu
cancer avansat dar cu o stare de nutriie bun.
5. Biochimie
- albumina seric (marker al strii de nutriie n absena inflamaiei)
- proteina C reactiv (CRP): protein de faz acut i marker al inflamaiei
- transferina seric
- prealbumina
- indicele de creatinin (raportul dintre cantitatea de creatinin eliminat n urina pe 24h de ctre
pacient i cantitatea de creatinin eliminat de un adult normal de aceeai vrst, nlime i sex)
6. Alte analize:
- indici eritrocitari (pentru deficitul de fier)
- glicemie (rezistena la insulin)
- uree, creatinin (status renal)
- teste hepatice (funcie hepatic)
865
866
Nutriia n cancer
Componente ale nutriiei enterale (produse existente pe pia) pot fi ulterior introduse n
alimentaia oral ca hran lichid sau butur. n momentul n care pacientul se poate
alimenta normal, se recomand o componen nutritiv asemntoare cu aceea descris
mai sus, dar trebuie acordat atenie aversiunii pacientului fa de anumite alimente i
gusturilor acestuia, care sunt frecvent alterate post-terapeutic (modificarea funciei
receptorilor pentru dulce-amar). Frecvent, se prefer alimentaia n cantiti mici i
repetate, bogat n energie; proteinele animale (n ordinea: ou/lapte carne de
pasre/pete carne de porc/vit) se utilizeaz mai puin dect cele vegetale [8].
TABEL 14-17. Repere de nutriie la pacientul oncologic [10]
Necesiti estimative
Kilocalorii
20 kcal/kg (greutatea actual) la pacienii obezi
25-30 kcal/kg la pacienii sedentari
35 kcal/kg la pacienii hipermetabolici sau n cazurile cu SAC instalat.
2
Lichide
1 ml/kcal; 35 ml/kg greutate corporal; 1500 ml/m de suprafa corporal
1500 ml/kg pentru primele 20 kg + 25 ml/kg pentru restul greutii corporale
Proteine
1.2 g/kg
! se msoar sptmnal concentraia de uree urinar/24h
Indicele de mas corporal (body mass index, BMI): Greutatea (kg) / nlimea (m )
BMI = 19-25, la persoanele sntoase
PRINCIPII DE TRATAMENT
Un concept fundamental n tratamentul caexiei i anorexiei este acela c masa
muscular este cheia funcionrii activitii zilnice; n consecin, masa proteic (lean
body mass) trebuie meninut pentru a ameliora calitatea vieii. Creterea greutii
corporale este benefic ct vreme se obine prin creterea masei proteice.
Pierderea ponderal progresiv reprezint o parte component a biologiei bolii
canceroase. Terapia nutriional nu poate prelungi supravieuirea n cazul n care
creterea tumoral nu poate fi controlat. Totui, majoritatea pacienilor i familiile
acestora cred c statusul nutriional este esenial n ciuda evoluiei bolii neoplazice,
dar aceast concepie greit (conform creia creterea aportului nutritiv ajut la
combaterea tulburrilor nutriionale) trebuie combtut: creterea consumului caloric
singur nu determin creterea ponderal la pacientul cu caexie neoplazic;
meninerea greutii este un obiectiv mai important dect ctigul ponderal !
Interesul terapeuilor n meninerea statusului nutriional este adesea o component
paliativ, cu impact psihologic, mai ales atunci cnd tratamentul activ al cancerului
nu este aplicabil sau eficient
Administrarea de alimente n cadrul unor mese frecvente, reduse cantitativ dar dense
din punct de vedere energetic, uor de consumat, este cea mai bun opiune la
pacienii care prezint saietate precoce i reducerea apetitului.
Se va acorda prioritate alimentaiei orale; ct vreme absorbia enteral se menine,
aceasta trebuie utilizat. ngrijirea cavitii orale este prioritar.
Se vor selecta pacienii cu component caectizant care ar putea beneficia de nutriia
enteral (NE) i de nutriia parenteral (NP).
867
868
Nutriia n cancer
869
870
Nutriia n cancer
Hiperalimentaia nu este util n urmtoarele condiii:
Deficit de nutriie minim;
Scdere ponderal determinat de progresia cancerului care nu este susceptibil de
rspuns la terapia activ sau;
Tumor agresiv care nu rspunde la terapii (ex. limfoame sau neoplasme bronhopulmonare microcelulare);
Hiperalimentaia parenteral nu este recomandat la pacienii care primesc
chimioterapie, deoarece rata complicaiilor (apreciat la 12%) este inacceptabil:
pneumotorax
tromboz
septicemie de cateter [10].
871
872
Nutriia n cancer
Rezultate
NPT administrat postoperator nu reduce rata complicaiilor si mortalitatea. Brennan et
al. au demonstrat c NPT administrat imediat postoperator la pacienii cu cancer de
pancreas poate avea efecte toxice (abces abdominal, peritonita, ocluzie intestinal); se
prefer jejunostomia.
NPT administrat pre- i perioperator scade rata complicaiilor la pacienii cu
malnutriie sever i moderat. Fan et al. au artat c NPT administrat preoperator (7
zile) la pacienii supui hepatectomiei pentru carcinom hepatocelular scade rata
complicaiilor infecioase i a necesarului diuretic. Rezultatele nu pot fi extrapolate
totui pentru toate localizrile neoplazice.
NPT amelioreaz supravieuirea fr semne majore de boal i supravieuirea general
la pacienii ce vor supui transplantului de mduv osoas [14].
n general, pentru a direciona procesul decizional pot fi utilizate cteva principii care se
bazeaz pe dorina pacientului, familiei i participarea terapeuilor:
Cnd susinerea nutriional devine o opiune medical, primul element de decizie
este reprezentat de dorina expres a pacientului, actual sau formulat anterior.
Decizia de a utiliza susinerea nutriional trebuie s ia n calcul beneficiile, dar i
efectele neplcute pentru fiecare pacient n parte.
Terapia nutriional trebuie oprit imediat ce apare un sindrom consumptiv, sau
efectele secundare depesc beneficiile.
Dei nutriia poate preveni deshidratarea i malnutriia, nu exist date care s susin
eficacitatea sa n asigurarea confortului prin calmarea senzaiilor subiective de sete
sau foame [9].
n concluzie, iniierea i continuarea susinerii nutriionale la pacienii cu cancer
reprezint o modalitate de abord raional. Beneficiile poteniale vor fi apreciate n
funcie de creterea tumoral, i vor fi fixate obiective realiste de ngrijire care s
urmreasc n primul rnd calitatea vieii. Dei pacientul este arbitrul final, familia i
medicul terapeut trebuie s participe i s comunice n cursul procesului decizional
terapeutic.
Dei susinerea nutriional i-a demonstrat importana n susinerea pacienilor cu cauze
benigne de scdere ponderal, rmne neclar dac alimentaia pacienilor cu cancer
reduce morbiditatea i mortalitatea asociat terapiei. Mai multe studii sunt necesare
pentru a defini rolul nutriiei la pacientul cu cancer.
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Schmieder A. Nutrition in cancer patients. In: Preiss J, Dornoff W, Hagmann FG, eds. Oncology Pocket
Guide. Munchen: W Zuckschwerdt Publishers Ltd, 2000:270-271.
Talukdar R, Bruera E. Cachexia. In: Abeloff MD, Armitaje JO, eds. Clinical oncology, 3rd ed. New
York: Churchill Livingstone, 2005;749-758.
Tisdale MJ. Biology of cachexia. J Natl Cancer Inst 1997;89:1763-1771.
Larrea J, Vega S, Martinez T, et al. The nutritional status and immunological situation of cancer patients.
Nutr Hosp. 1992;7:178-184.
Todorov P, Cariuk P, McDevitt T, et al. Characterization of a cancer cachectic factor. Nature 1996;
379:739.
Argiles JM, Lopez-Soriano FJ. The role of cytokines in cancer cachexia. Med Res Rev 1999;19:223.
Stanley SJ, Frankenfield D, Souba WW. Nutritional support. In: DeVita VT Jr, Helman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,
2005:2649-2661.
873
MacDonald N, Easson AM, Mazurak V, et al. Understanding and managing cancer cachexia. JACS
2003;197:144.
Harrison LE. Nutritional support for cancer patient. In: Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based
approach. New York: Springer, 2006:1488-1505.
Dobbin M. Malnutrition in oncology patients. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:543-546.
Societatea Romn de Nutriie Enteral i Parenteral (ROSPEN). Recomandrile ROSPEN privind
practica nutriiei clinice la pacienii aduli. 1a ediie. AKE - Arbeitsgemeinschaft Klinische Ernahrung,
2005:27-59.
Prommer EE, Casciato DA. Supportive care. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2004:125-129.
Vasiliu L. Probleme de nutriie la pacientul cu cancer. In: Miron L, Miron I, eds. Terapia cancerului:
principii i practic. Iai: Editura Kolos 2005:1054-1065.
Miron L. Probleme de nutriie la pacientul cu cancer. In: Bdulescu Fl, ed. A cincea Conferin naional
de oncologie medical: Actualiti n diagnosticul i tratamentul neoplaziilor maligne. Craiova: Editura
Craiova Medical 2006:37-45.
874
Urgene oncologice
Urgena oncologic este o condiie acut determinat de cancer sau de tratamentul su,
necesitnd intervenie rapid pentru a preveni decesul sau instalarea unor disfuncii
severe permanente.
Pacienii cu cancer care se prezint cu urgene acute trebuie abordai similar cu cei cu
alte boli non-oncologice. nainte de a stabili un plan terapeutic adecvat se vor preciza
stadializarea i rspunsul la tratamentul actual, prognosticul general, dorinele
pacientului i familiei.
Prima evaluare a pacientului trebuie s fie rapid i trebuie s includ simptomele
subiective principale, anamneza, funciile vitale i examenul fizic general, esenial
pentru majoritatea pacienilor cu cancer cu urgene acute.
n funcie de tabloul clinic, urgena poate fi datorat tumorii primare, adenopatiilor,
metastazelor, tratamentului sau poate fi datorat unei noi condiii noi sau agravrii uneia
preexistente, fr relaie cu cancerul.
Urgenele oncologice ar putea fi clasificate n:
urgene obstructive sau structurale, datorate tumorilor nlocuitoare de spaiu;
urgene datorate problemelor metabolice sau hormonale;
urgene secundare tratamentului oncologic.
875
876
Costovici CN, Bdulescu F. Superior vena cava syndrome. In: Kosimidis PA, eds. European Society of
Medical Oncology - Handbook of oncologic emergencies. Londra: Taylor and Francies, 2005:18-24.
Laskin J, Cmelak AJ, Roberts J, et al. Superior vena cava syndrome. In: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1047-1062.
Yahalom J. Superior vena cava syndrome Oncology emergencies. In: DeVita VT Jr, Helmann S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:2273-2280.
Miron L. Urgenele oncologice Sindromul de cav superioar. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia
cancerului: principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005: 985- 988.
877
878
879
Lopez GA. Spinal cord compression. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical Oncology Handbook of oncologic emergencies. Londra & New York: Taylor and Francies, 2005:44-48.
Shelton BK. Spinal cord compression. In: Shelton BK, Ziegfeld CR, Olsen MM, eds. The Sidney Kimmel
Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins. Manual of cancer nursing. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins 2004:560-570.
Miron L. Urgenele oncologice: Sindromul de compresiune medular. In: Miron L, Miron I, eds.
Chimioterapia cancerului - principii i practic. Iai: Editura Kolos 2005:988-990.
Baehring JM. Spinal cord compression. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology, 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005:2287-2292.
880
Escalante CP, Manzullo E, Bonin SR. Spinal cord compression Oncologic emergencies and
paraneoplastic syndromes. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed.
New York: CMP Oncology, 2004:966-970.
Siddique MK, Messmann RA. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Abraham J,
Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins 2005:509-511.
Cervantes A, Chirivella I. Oncological emergencies. Ann Oncol 2005;15(suppl.4):iv299-iv306.
BOALA TROMBOEMBOLIC
Tromboza asociat cancerului este recunoscut ca o cauz frecvent de mortalitate i
morbiditate la pacienii cu boal malign.
Boala tromboembolic (BTE), cunoscut i sub termenul de tromboembolism venos
(TEV) include un spectru larg de manifestri, de la cea mai frecvent tromboza
venoas acut (TVA) la cele mai severe tromboza venoas profund (TVP) i
embolia pulmonar (EP). Circa 20% din toate episoadele venoase tromboembolice
survin n relaie cu boala malign, aceasta fiind una dintre cele mai frecvente cauze de
tromboembolism venos. Incidena TVP i EP la pacienii cu cancer este de 10-15%, iar
BTE reprezint a doua cauz de deces la aceti pacieni. Mai mult, posibilitatea unui
diagnostic de cancer este crescut n primii doi ani dup un prim episod de TEV [1].
Etiologie
Riscul crescut de tromboz este datorat eliberrii de ctre tumor a unui factor tisular cu
efect procoagulant, responsabil pentru declanarea cascadei de coagulare extrinsec.
Riscul cel mai crescut de BTE este asociat cu tumorile cerebrale, ovariene, pancreatice,
prostatice, pulmonare i renale, fiind relativ sczut n neoplasmele de vezic urinar,
sn, cap i gt (sfer ORL). Factorii de risc asociai cu BTE pot fi clasificai ca [2]:
endogeni:
extrinseci:
881
882
883
884
250000 UI
4400 UI/kg
100 mg
885
886
887
DIAGNOSTIC
Severitatea simptomelor nu este corelat ntotdeauna cu gradul de hipercalcemie.
Uneori, creteri reduse pot determina apariia simptomelor i invers.
Principalele simptome n hipercalcemia uoar (pacient ambulator) sunt oboseala,
letargia, apatia, slbiciunea, anorexia, constipaia, rareori poliuria i polidipsia.
Hipercalcemia sever se caracterizeaz prin grea, vrsturi, ileus (determin de
obicei deshidratare i colaps cardio-vascular), delir, ameeal, com. Simptomele
severe se pot instala rapid, fr existena unui prodrom n antecedente.
Hipercalcemia foarte sever (Ca2+ > 4 mmoli/l) este n general letal fr tratament,
datorit insuficienei renale acute i aritmiilor cardiace. Uneori sunt prezente semne
i simptome neurologice (sindromul de neuron motor superior, scotomul, ataxia,
modificrile de dispoziie, ce pot mima simptomele clinice ale metastazelor
cerebrale), disfagia pentru solide i lichide, sau precipitarea/exacerbarea durerii.
Hipercalcemia poate fi asociat cu prezena unui cancer ocult. Diagnosticul este stabilit
pe baza simptomelor clinice i confirmat prin analizele de snge, dar trebuie fcut
diagnosticul diferenial cu hipervitaminoza D sau cu sindromul lapte-alcaline.
Hipercalcemia malign coexist cu o stare de alcaloz metabolic hipocloremic
(concentraia plasmatic a Cl < 98 mmoli [mEq]/l), n timp de hiperparatiroidismul
primar este nsoit de acidoz hipercloremic (Cl > 103 mmoli [mEq]/l), ca urmare a
afectrii resorbiei renale a bicarbonatului [3].
888
889
Pamidronat (Aredia )
30-60 mg
2+
12-13.5 mg/dl 60-90 mg
Ca
7.5 mg/kg/zi
Etidronat (Etidronat )
20 mg/kg
4 mg
Zoledronat (Zometa )
4 mg
Ibandronat (Bondronat )
890
891
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
Olsen M, Finley JP. Hypercalcemia. In: Shelton BK, Ziegfeld CR, Olsen MM, eds. The Sidney Kimmel
Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins. Manual of cancer nursing. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2004:510-520.
Siddique MK, Messmann RA. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Abraham J,
Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2005:509- 511.
Fojo AT. Metabolic emergencies. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles
& practice of oncology, 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:2297-2299.
DeAngelo DJ. Metabolic emergencies in oncology hypercalcemia. In: Chang AE, ed. Oncology: an
evidence-based approach. Springer, New York 2006: 1315- 1317.
Rotery S, Van Belle S. Hypercalcemia. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical Oncology
Handbook of oncologic emergencies. Londra & New York: Taylor and Francies 2005:68-75.
892
neoplazii cu volum celular mare (leucemie acut, limfoame high-grade, tumori mari);
tumori cu rat de diviziune rapid, nalt chimiosensibile (carcinoamele bronho-pulmonare
microcelulare, tumorile germinale);
pacieni oncologici cu valori ale lactatdehidrogenazei (LDH) moderat crescute;
insuficiena renal preexistent [1].
893
calciu gluconic 10% 10-30 ml I.V. (bolus 2-5), repetat dup 5 minute, dac semnele ECG
persist; debutul aciunii la 0-5 minute, durata 1 or;
insulin 10-20 UI n 500 ml de glucoz 10% I.V. (perfuzie 1h), sau 10 UI ntr-o fiol de
glucoz 33% I.V. (bolus > 5); debutul aciunii la 15-60 minute, durata 4-6 ore;
bicarbonat de sodiu 7.5% 45 mEq (1 fiol) (bolus > 5), repetat dup 30 minute, dac este
necesar; debutul aciunii la 30-60 minute, durata mai multe ore;
antagonist 2-adrenergic (ex. albuterol 10-20 mg n 4 ml ser fiziologic, nebulizat timp de
10 minute) pentru a induce scderea nivelelor serice prin stimularea transportului de
potasiu n muchiul scheletic; debutul aciunii la 15-20 minute, durata 2-4 ore;
894
Ambrosio KL. Tumor lysis syndrome. In: Shelton BK, Ziegfeld CR, Olsen MM, eds. The Sidney Kimmel
Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins. Manual of cancer nursing. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2004:560-570.
Siddique MK, Messmann RA. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Abraham J,
Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2005:509-511.
DeAngelo DJ. Metabolic emergencies in oncology hipocalcemia. In: Chang AE, ed. Oncology: an
evidence-based approach. New York: Springer, 2006:1315-1316.
Fojo AT. Metabolic emergencies. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles
& practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:2297-2299.
Kraemer DM, Wilms K. Acute tumor lysis syndrome. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical
Oncology Handbook of oncologic emergencies. London & New York: Taylor and Francies, 2005: 76-82.
895
DeAngelo DJ. Metabolic emergencies in oncology hyponatremia. In: Chang AE, ed. Oncology: an
evidence-based approach. New York: Springer, 2006:1315-1317.
Siddique MK, Messmann RA. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Abraham J,
Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2005:509-511.
896
Bibliografie
1.
2.
3.
Twycross R. Symptom management in advanced cancer. Oxford: Radcliffe Medical Press, 1997.
Vogelzang JN, Gerber GF,Vogelzang RL. Urologic emergencies. In: MacDonald JS, Haller DG, Mayer
RJ, eds. Oncologic therapeutics. 3rd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1995:372-375.
Escalante CP, Manzullo E, Bonin SR. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Pazdur
R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004: 959982.
897
898
899
Localizarea tumorii
Neoplasm ovarian sau mamar
Neoplasm ovarian sau gastric
Neoplasm ovarian sau gastric
Neoplasm ovarian
Neoplasm ovarian, mezoteliom
Neoplasm colo-rectal
Carcinom celular scuamos
Neoplasm ovarian
Doz (mg/m )
15-25
100-200
300-600
135-175
500-1000
1000-2000
30-90
350-700
Interval (ore)
4-24
2-12
6-12
24
2-4
4-6*
6-24
4
*Administrarea 5-FU se repet, pentru a asigura nivele ridicate intraperitoneale pe perioade lungi de timp (6x=36)
Bdulescu Fl. Recomandri pentru tratamentul pleureziei, pericarditei i ascitei. In: Bdulescu Fl, ed.
Ghid terapeutic de referin n oncologia medical. Bucureti: Editura Medical, 2002:261-263.
Preis J. Intracavitary therapy. In: Preis J, Dornoff W, Hagmann FG, et al. Cancer therapy pocket guide.
Munchen: W Zuckschwerdt Publisher 2000:287-269.
900
Extravazarea citostaticelor
Extravazarea citostaticelor
Extravazarea este definit ca revrsarea paravenoas sau infiltrarea n esutul subcutanat
a citostaticului. Morbiditatea depinde de particularitatea citostaticului, cantitatea de
extravazat, concentraia sa i timpul pn la diagnostic i tratament. Citostaticele
vezicante sunt capabile s determine necroz sau induraii subcutanate, iar cele iritante
determin inflamaie sau durere la locul extravazrii.
Etiologie
Extravazarea substanelor vezicante (ex. mecloretamina) este semnalat n 1-6% din
cazuri pentru chimioterapia administrat pe cale periferic.
Extravazarea poate aprea, dar mai rar, i la cateterele centrale, plasate prin metode
chirurgicale (dislocare, deplasare sau migrare din ven; defecte tehnice).
Factorii de risc pentru extravazare includ:
venele mici, fragile;
tehnica de venopunctur i locul punciei venoase;
tehnica administrrii citostaticului;
prezena sindromului compresiune de cav superioar;
neuropatia periferic;
utilizarea concomitent a unei medicaii care determin somnolen;
alterarea statusului mental sau agitaia pacientului;
vomismentele.
tusea care determin schimbarea brusc a poziiei membrului perfuzat
n cursul extravazrii accidentale, unele citostatice determin distrucia sever a
esuturilor, motiv pentru care continuarea administrrii intravenoase (I.V.) trebuie s se
desfoare cu pruden. Injectarea intradermic a citostaticelor este contraindicat,
utilizarea vechilor tipuri de canule lsate demeure trebuie descurajat. Sigurana
maxim este oferit de liniile de cateterism central sau sistemele port implantabile;
pentru perfuziile I.V. unice se pot utiliza n paralel catetere flutura cu debit rapid.
Perfuziile cu citostatice de risc n vecintatea unei articulaii (ex. vena cubital) trebuie
evitate, deoarece un accident de extravazare poate conduce la distrucia articulaiei.
Diagnostic
Debutul simptomelor poate aprea imediat (senzaie de disconfort, arsur i eritem) sau
dup cteva zile de la administrarea medicamentului (durere, edem, induraie, ulceraie
i necroz). Incapacitatea de a obine returul venos la aspiraie i modificarea ritmului
perfuziei trebuie considerate ca simptome de extravazare pn la proba contrarie.
Tratament
Sunt necesare condiii de calm, linite i luciditate.
Ca regul general, n caz c se suspecteaz o extravazare accidental, poziia canulei/
cateterului trebuie controlat prin aspiraie n cursul administrrii.
La pacienii cu durere, cu eritem i tumefacie paravenoas n cursul perfuziei/injeciei,
administrarea va fi oprit imediat, chiar dac canula pare poziionat corect.
n caz de dubiu, se monteaz o nou linie de perfuzie!
901
902
Extravazarea citostaticelor
TABEL 14-23. Antidoturi specifice medicaiei citostatice extravazate
Doxorubicin, actinomicin D, epirubicin, mitomicin C
numai ca tratament imediat: 1-3 ml carbonat hidrogenat de sodiu 8.4% chiar prin cateterul lsat
pe loc (atenie: numai cantiti mici!)
aplicare local de dimetiltiosulfat (DMSO) n piele n ntreaga arie paravazat la fiecare 3-4 ore,
de cel puin 3 ori pe zi
aplicare local intermitent (1h x 3/zi) de cuburi de ghea
injectare de dexrazoxon 1000 g/m la 3-6 ore de la extravazatul cu antracicline
Vincristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin
infiltrarea ariei paravazate cu hialuronidaz (Hyalase ) 150-300 UI S.C., n 3.5-7 ml NaCl 0.9%
aplicarea local, blnd, de cldur uscat
nu se aplic corticosteroizi!
Etoposid, teniposid
o singur aplicare de cldur uscat local, blnd
posibil, infiltrare n esuturile nconjurtoare cu hialuronidaz 150-1500 UI S.C., n 3 ml NaCl 0.9%
Paclitaxel, docetaxel
aplicaii reci, cu buci de ghea
aplicare topic de DMSO (de 3 ori, la fiecare 45 minute)
nu se aplic hialuronidaz!
Irinotecan, topotecan:
aplicaii reci timp de 15-20 la fiecare 4-6h timp de 3 zile
imobilizarea membrului afectat
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Andre F, Schrijverss D. Extravasation of chemotherapy. In: Kosimidis PA, ed. European Society of
Medical Oncology Handbook of oncologic emergencies. London & New York: Taylor and Francies,
2005: 37-43.
Berger A, Portenoy KR, Weissman DE. Palliative medicine. In: Berger A, ed. Principles and practice of
supportive care. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998.
Miron L. Urgenele oncologice complicaiile chimioterapiei. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia
cancerului: principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005:881-887.
Doyle D, Hanks WCG, MacDonald NM, eds. Oxford Textbook of palliative medicine. 2nd ed. Oxford:
Oxford Medical Publications, 1998:489-776.
Foley MK, Souba WW, Schover LR, et al. Supportive care and quality of life. In: DeVita VT Jr,
Hellmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 5th ed. Philadelphia:
Lippincott-Raven, 1997:2807-2911.
Guyton AC. Textbook of medical physiology. 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders 1981.
Miron L. Tratamentele paliative n oncologie. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic. Iai: Editura
Egal, 2001:1404-1487.
Tunkel SR, Lachmann E, Boland PJ. Phisical rehabilitation. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical
oncology. 2nd ed. Philadelphia: Churchill-Livingstone, 2000:2771-2811.
Shelton BK. Spinal cord compression. In: Shelton BK, Ziegfeld CR, Olsen MM, eds. The Sidney Kimmel
Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins. Manual of cancer nursing. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2004:560-570.
903
904
905
906
Alte categorii:
Benzodiazepine:
907
DELIRUL
Delirul este o perturbare a strii de contien i cogniie care se dezvolt ca o
consecin a disfunciei cerebrale globale. Tulburrile pot mbrca forma unui delir tipic
care se dezvolt ntr-o perioad scurt de timp (ore-zile), pn la perturbri profunde cu
afectri psihice, toxice sau metabolice ale funciilor cerebrale i metabolismului. Delirul
este frecvent la pacienii cu boal sever i prevalena sa este mai mare la pacienii cu
boal acut sau avansat [1].
Delirul este caracterizat prin fluctuaii ale contienei de sine, nivele sczute de atenie i
concentrare, tulburri ale ciclului somn-veghe, hipervigilen, modificarea rapid a
strilor mentale i a dispoziiei pacientului, incoeren verbal i comportament
iraional. Pacientul cu delir poate avea iluzii, halucinaii (vizuale, auditive, tactile i
uneori olfactive) sau, dimpotriv, poate prezenta o depresie marcat. Varietatea mare a
tulburrilor senzoriale indic gradul sindromului confuzional acut [9].
Administrarea medicamentelor psihotrope la un pacient agitat este contraindicat i
poate avea efecte secundare severe, n condiiile necunoaterii cauzelor ce declaneaz
tulburrile comportamentale:
Medicamentele rmn principala cauz a sindromului confuzional acut; substanele
care determin cel mai frecvent apariia delirului sunt: sedativele, narcoticele
analgezice, anxioliticele, anticolinergicele i corticosteroizii.
Tulburrile metabolice sunt frecvente la pacienii cu cancer i includ: diabetul
zaharat dificil controlat, hiper- sau hipotiroidismul, deficitul vitaminic (B12, folat,
tiamin), hiponatremia i hipercalcemia.
Infeciile respiratorii, urinare, ale SNC etc. sunt cauze importante, n special la
pacienii imunodeprimai.
Sevrajul medicamentos (benzodiazepine, opioizi etc.) sau alcoolic poate induce
delirul.
Afeciunile medicale (tumori, tulburri ale ritmului cardiac, insuficien cardiac
congestiv, insuficien hepatic sau renal, traumatisme, accidente cerebrale etc.)
pot crea condiii de apariie a unei modificri acute a statusului mintal [9].
Tratament
Scopurile tratamentului delirului la pacientul cu cancer includ: asigurarea confortului
pacientului, minimalizarea stresului familial, rezoluia simptomelor legate de delir (cnd
este posibil) i optimizarea funciei cognitive.
Stabilirea diagnosticului de sindrom confuzional acut trebuie urmat de o anamnez
riguroas pentru a identifica data apariiei primelor simptome i n consecin cauza
producerii lor (modificri ale tratamentului medicamentos, examene clinice i
paraclinice modificate). naintea nceperii tratamentului, terapeutul trebuie s includ n
anamnez i episoadele depresive personale sau istoricul familial de depresie, condiiile
de stres concomitent i disponibilitatea suportului social.
908
haloperidol (Haldol) 0.25-2 mg x 4-6/zi (P.O./I.M.); exist i situaii n care se pot folosi
i doze mai ridicate (ex. la pacienii care tolereaz dozele crescute cu efecte secundare
minime i la care haloperidol acioneaz ca adjuvant n controlul durerii), iar la pacienii
ce prezint agitaie intens este indicat administrarea I.V. a unei jumti din doza P.O.
prescris (efecte extrapiramidale mult mai reduse)
risperidon (Risperdal) 0.5-1.0 mg/zi P.O.
olanzapin (Zyprexa, Zydis) 5 mg/zi (P.O. tablete ce se dizolv n gur)
quetiapin (Seroquel) 25-50 mg/zi
ziprasidon (Geodon) 20 mg/zi [13]
Pacientul aflat n delir, cu tulburri majore vizuale sau auditive este predispus la
halucinaii n cazul instalrii unei sedri prelungite, ca urmare a tratamentului urmat.
Dac la un anumit pacient, n urma observaiilor clinice, poate fi documentat o
perioad confuzional predictibil (de exemplu, n fiecare zi la apusul soarelui, un
moment n care activitatea din jurul su atinge un nivel sczut, determinnd o alterare a
contactului cu realitatea prin lipsa stimulrii), se va trece la administrarea tratamentului
n priz zilnic unic, la ora la care apare tulburarea mental.
Creterea dozei de medicamente antipsihotice poate duce la apariia spasmelor
musculare, a agitaiei, a simptomelor pseudo-parkinsoniene. Aceste efecte secundare pot
fi reduse prin administrarea concomitent de cantiti mici de:
trihexifenidil (Artane) 1-2 mg x 2/zi
benztropin (Cogentin) 1 mg x 2/zi
difenhidramin (Benadryl, Dimedrol) 25 mg x 2/zi
909
910
Cauze organice:
Hipoxia este sugerat de episoadele repetate de anxietate nsoite de alterarea funciilor
intelectuale, dezorientare spaio-temporal, atenie redus, scderea capacitii discriminative,
comportament fluctuant cu modificri rapide de dispoziie i tulburri de memorie.
Se recomand ntreruperea administrrii medicamentelor cu efect deprimant asupra SNC i
administrarea unor doze mici de antipsihotice (dac anxietatea se nsoete de delir), alternate cu
doze mici de benzodiazepine cu timp de njumtire redus. De reinut c antipsihoticele mai
vechi i metoclopramid pot induce o agitaie de tip extrapiramidal (akatisia) care poate mima
anxietatea; antipsihoticele recente prezint un risc sczut de inducie a acestor efecte secundare,
dar necesit totui o monitorizare oximetric sangvin.
Bolile ficatului i alte afeciuni (tumori cerebrale, feocromocitom, tumori carcinoide,
hipertiroidism, hiperparatiroidism, aritmii cardiace, sevraj etanolic sau medicamentos) pot
determina anxietate, care necesit reducerea sau stoparea medicaiei cu efecte deprimante asupra
SNC. La nevoie, se pot utiliza doze mici de benzodiazepine cu durat de aciune scurt
(metabolizate la nivel hepatic prin conjugare i nu prin oxidare), administrate ct mai rar
(lorazepam, oxazepam, temazepam). Gabapentin (eliminare renal) poate ameliora anxietatea,
tulburrile de somn i durerea, i poate de asemenea potena aciunea altor medicamente cu efect
stabilizant asupra sistemului nervos.
Medicamente:
Teofilina, corticosteroizii, antidepresivele, antipsihoticele, sevrajul dup benzodiazepine sau
narcotice analgezice pot determina anxietate.
Evenimente precipitante:
Pot genera tulburri de adaptare a pacientului la tratament (ex. stresul post-traumatic, dei mai rar
observat la pacienii cu cancer, se poate instala dup un eveniment deosebit). O anamnez
riguroas poate pune n eviden fobii ale pacienilor, cum ar fi frica fa de ace, bunkerele de
cobaltoterapie sau spaiul ngust din scanner-ele CT. Unii pacieni pot prezenta anxietate
anticipativ naintea efecturii procedurilor de diagnostic i tratament (CHT). n acest caz se pot
aplica tehnici de relaxare/desensibilizare, imagerie, medicamente anxiolitice i asisten
permanent. Creterea anxietii anticipative poate necesita creterea dozelor de medicaie,
administrate pe ct posibil dup un orar fix. n timp, pacientul poate s nceap s se simt stresat
de proceduri, tratamente sau situaii interpersonale [15,19].
Tratament
Tratamentul cu anxiolitice i sedative nocturne (Tabel 1) permite ameliorarea stresului
pacienilor i adaptarea lor prin gsirea unor soluii la problemele generate de prezena
cancerului [17].
911
Triazolam (Halcion )
1.5-3.5
8-20
Oxazepam (Serax )
10-20
Lorazepam (Ativan )
12-24
Temazepam (Restoril )
12-24
Alprazolam (Xanax )
12-48
Clordiazepoxid (Librium )
Clonazepam (Klonopin )
20-30
Debut
rapid
moderat
rapid
rapid
moderat
moderat
rapid
0.125*
10 x 3/zi
0.5 x 3/zi
15*
0.25 x 3/zi
10 x 2/zi
0.5 x 2/zi
Diazepam (Valium )
Clorazepam (Tranxene )
Flurazepam (Dalmane )
20-90
20-100
20-100
rapid
rapid
rapid
2-5 x 2/zi
7.5 x 2/zi
15*
Hipnotice non-benzodiazepinice
Zolpidem (Ambien )
Zaleplon (Sonata )
1.5-4.5
1
rapid
rapid
5*
5*
Antidepresive
Tratamentul pentru atacurile de panic ncepe cu doze mai sczute dect cele utilizate n depresii
(ex. doza iniial de imipramin este de 10 mg x 3/zi).
Beta blocante (controlul tulburrilor neurovegetative)
Propranolol (Inderal )
Atenolol (Tenormin )
10-20 x 3/zi
25-50/zi
25 x 2-3/zi
Difenhidramin (Benadryl )
50 x 3-4/zi
Hidroxizin (Vistaril )
* se administreaz la nevoie [1,7]
Doza iniial va fi redus la pacienii vrstnici sau la cei cu boli asociate debilitante, la
care medicamentele sedative cu durat de aciune prelungit pot determina tulburri de
atenie, ce se soldeaz cu o rat ridicat a traumatismelor de old prin cdere; se prefer
administrarea de oxazepam, lorazepam, temazepam, zolpidem, zaleplon.
Pacienii etanolici sau care consum cronic benzodiazepine necesit doze de cel puin
dou ori mai mari dect cele menionate.
INSOMNIA
ncercrile nereuite de a adormi pot fi asociate cu anxietatea, n timp ce trezirea n
cursul nopii este mai frecvent ntlnit n depresii. Tulburrile de somn pot fi
determinate de diferite cauze fizice. Ciclul somn-veghe este ntotdeauna perturbat la un
pacient cu delir, indiferent de cauz. Durerea din cancer trezete adesea pacientul n
somn. Unele medicamente trezesc bolnavul prin aciune direct (fluoxetin) sau n mod
indirect (diuretice). Mediul, temperatura, zgomotele din jur pot avea un rol important.
Corectarea perturbrilor ambientale amelioreaz sau rezolv definitiv problema, fr s
apeleze la tratament medicamentos, de care unii pacieni au totui nevoie [6].
912
913
Dinoff BL, Shuster JL. Psychological issues. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005: 2683-2691.
Rowland H, Massie MJ. Psychosocial issues and interventions. In: Harris JR, ed. Diseases of the breast.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2000:1009-1032.
Massie MJ, Chertkov L, Roth AJ. Psychological issues. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins
2001:3058-3066.
Alter CL. Common psychiatric syndromes in cancer patients. In: MacDonald JS, Haller DG, Mayer RJ,
eds. Manual of oncologic therapeutics. 3rd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott Company 1995:430-437.
Rosenstein DL, Pao M, Cai J. Psyhopharmacologic management in oncology. In: Abraham J, Allegra CJ,
Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd edition. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:521-528.
Jacobsen PB, Donovan KA, Swaine YN, et al. Management of anxiety and depression in adult cancer
patients toward an evidence-based approach. In Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based approach.
New York: Springer 2006:1552-1579
Vasiliu L. Probleme emoionale i psihiatrice la pacientul cu cancer. In: Miron L, Miron I, eds.
Chimioterapia cancerului principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005:1054-1064.
Marmelstein H, Lesko L, Holland JC. Depression in the cancer patient. J Psychooncol 1992;1:199.
Kane FJ, Remmel R, Moody S. Recognizing and treating delirium in patients admitted to general
hospitals. South Med J 1993;86:985.
Lipowski Z. Delirium: acute confusional states. Oxford University Press, New York, 1990.
Valentine A. Depression, anxiety and delirium. In: Pazdur R, Coia JR, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:869-882.
Newport DJ, Nemerhoff CB. Assessment and treatment of depression in the cancer patient. J Psychosom
Res 1998;45:215-237.
Michaud L, Burnand B, Stiefel F. Taking care of the terminally ill cancer patient: delirium as a symptom
of terminal disease. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv199-iv203.
McDaniel JS, Musselman DL, Porter MR, et al. Depression in patients with cancer: diagnosis, biology
and treatment. Arch Gen Psychiatry 1995;52:89.
Olin J, Massand P. Psychostimulants for depression in hospitalized cancer patients. Psychosomatics
1996;37:57.
McDaniel JS, Musselman DL, Nemeroff CB. Cancer and depression: theory and treatment. Psychiatr Ann
1997;27:360.
Stark DPH, House A. Anxiety in cancer patients. Br J Cancer 2000;83:1261-1267.
Breitbart W. Identifying patients at risk for and treatment of major psychiatric complications of cancer.
Support Care Cancer 1995;3:45.
Massie MJ, Gagnon P, Holland JC. Depression and suicide in patients with cancer. J Pain Symptom
Manage 1994;9:325.
Davidson JR, Waisberg JL, Brundage MD, et al. Nonpharmacologic group treatment of insomnia: a
preliminary study with cancer survivors. Psychooncology 2001;10:389-397.
National Breast Cancer Center and National Cancer Control Initiative. Clinical practice guidelines in
oncology. J Nat Compr Cancer Netw 2003;89:1162-1171.
914
Starea terminal
Starea terminal
La nceputul secolului XXI, circa jumtate din pacienii diagnosticai cu cancer vor
deceda datorit bolii n decurs de civa ani.
Datele statistice nu explic n totalitate aspectele reale ale bolii i consecinele pentru
individul care triete cu cancer, familia i prietenii si.
Cnd boala malign atinge stadiul terminal, scopul tratamentului nceteaz s mai fie
vindecarea sau prelungirea supravieuirii. n aceast perioad stresant i dificil,
terapeuii trebuie s-i continue eforturile pentru a trata suferina pacientului i a
combate simptomele principale.
Principalul obiectiv este tratamentul simptomatic, combaterea suferinei, ameliorarea
calitii vieii, att a pacientului ct i a familiei sale. Aceasta presupune aciuni n 4
direcii: fizic, emoional, spiritual i social [1].
Starea terminal poate fi definit dup urmtoarele criterii:
pierdere ponderal > 8 kg n ultimele 3 luni;
valorile proteinelor totale < 35 g/l;
nivelul LDH > 700 UI/l.
n ultimele zile naintea morii, un numr mare de pacieni prezint una sau mai multe
din urmtoarele simptome: oboseal, durere, nelinite/ agitaie/ delir, incontinen sau
retenie urinar, greuri i vrsturi, dispnee, respiraie zgomotoas sau umed [2].
TABEL 14-25. Simptome frecvente n ultimele 48 de ore de via
Durere
Dispnee
Respiraie zgomotoas
Grea i vrsturi
Confuzie
Agitaie
Micri necontrolate
Incontinen
Retenie urinar
Transpiraie
Anorexie
51%
22%
56%
14%
9%
42%
12%
32%
21%
14%
80%
915
916
Starea terminal
Hidratarea i nutriia
Hidratarea i nutriia reprezint unul dintre cele mai controversate aspecte ale ngrijirii
n starea terminal a pacienilor cu cancer. Refuzul de a mnca i a bea este un stadiu
firesc al strii terminale. Dei pierderea apetitului este un proces progresiv, cu durat de
zile i sptmni, n momentul instalrii strii terminale refuzul alimentelor i lichidelor
este total. n acest moment terapeutul, la cererea familiei, tinde s instituie msuri de
hidratare I.V. sau s instaleze o sond de nutriie enteral, dei nutriia agresiv nu este
necesar: nu prelungete supravieuirea, nu amelioreaz starea de nutriie i pierderea
ponderal i nu face pacientul s se simt mai puternic; de asemenea, aceste mijloace au
ca efect creterea distanei emoionale ntre pacient i familie.
Foamea este rareori o surs de disconfort. Unele date din literatur sugereaz c
reducerea consumului de alimente provoac o stare de euforie asemntoare cu aceea a
unei persoane sntoase care se grbete. Hidratarea prin metode artificiale determin
disconfort i se va utiliza numai cnd pacientul se plnge de sete i nu este capabil s
bea. Deshidratarea n starea terminal scade secreiile pulmonare i crete dispneea,
scade debitul urinar (diminuarea incontinenei), i minimalizeaz riscul de emez [7].
Principii de suport nutritiv la pacientul terminal
Pacientul nu moare pentru c nu mnnc, ci nu mnnc pentru c moare [8]
917
918
Starea terminal
Cea mai frecvent ntrebare care i se pune oncologului naintea morii este: Ct timp
mai are de trit pacientul? Cel mai bun rspuns este explicarea n termeni simpli a
semnificaiei fiecrui semn care apare: modificrile respiratorii, modificarea culorii
pielii, slbirea pulsului, starea de somnolen etc. Aceste explicaii pot ajuta i ghida
familia n decizia asupra timpului de petrecut mpreun cu pacientul i a dorinei de a-i
lua rmas-bun.
Cel mai important indice al fazei terminale este rata de deteriorare clinic [13].
n concluzie, pacientul terminal trebuie asistat cu dragoste i devotament. Nu va fi forat
s mnnce i nu se vor indica manevre agresive de restabilire a aportului nutritiv
(gavaj, tubaj, nutriie parenteral pe vene centrale). n funcie de decizia pacientului i a
familiei se poate recurge eventual la o perfuzie de soluii izotone pe ven periferic sau
la hipodermocliz. Decizia va ine cont n primul rnd de confortul pacientului, n
condiiile n care ncercrile de suplimentare caloric a pacienilor cu cancer n faz
terminal nu au demonstrat un impact semnificativ asupra supravieuirii i a calitii
vieii. Se va insista predominant asupra ameliorrii simptomelor dominante (durere,
dispnee, somnolen, vrsturi, hipersecreii cu respiraie zgomotoas, insuficien
sfincterian), lsnd aportul alimentar n plan secundar. Explicarea situaiei i
implicarea, pe ct posibil, a pacientului i familiei n deciziile terapeutice amelioreaz
stresul psihologic resimit de acetia [14].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Abraham JL. Specialized care of the terminally ill. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:
2702-2718
Putmam A. The care of the terminal patient. In: Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based approach.
New York: Springer, 2006:1601-1611.
Abraham JL. Caring for patients at the end of life. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:847-860.
Byock L. Dying well. New York: Riverhead Books 1997.
Carter J. End-of-life care. In: Abraham J, Allegra CJ, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:549-555.
Foley K, Gelband H. Improving palliative care for cancer. Washington DC: National Academy Press,
2001.
Kaye P. Notes on symptom control in hospice and palliative care. Essex: Educational Institute, 1992.
Harrison LE. Nutritional support for cancer patients. In: Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based
approach. New York: Springer, 2006:1488-1505.
Kubler-Ross E. On death and dying. New York: MacMillan, 1969.
Miron L. Starea terminal la pacientul oncologic. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului:
principii i practic. Iai: Editura Kolos 2005:1065-1067.
Seravallli E. Dying patient, the physician, and the fear of death. N Engl J Med 1988;319:1728-1732.
Michaud L, Burnand B, Stefelt F. Taking care of the terminally ill cancer patient: delirium as a symptom
of terminal disease. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv199-iv203.
Nuland SB. How we die. New York: Knopf, 1994.
Twycross RG, Lack SA. Therapeutics in terminal cancer. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone 1990
Ventafriedda V. Quality of life in oncology. In: Pollock RE, ed. Manual of clinical oncology. 7th ed. New
York: Wiley-Liss Inc. 2002:791-803.
Chernez NI, Michaud L, Burnand B, et al. Taking care of the terminally ill cancer patient: management of
gastrointestinal symptoms in patients with advanced cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv205-iv213.
Maex E, DeValck C. Taking care of the terminally ill cancer patient: the communications compass: a
model for communication in oncology. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv215-iv219.
919
522
Starea terminal
CLUBUL DE CARTE
INSTITUTUL EUROPEAN
Stimate Cititor,
Institutul European Iai vine n sprijinul dumneavoastr ajutndu-v s economisii timp
i bani.
Titlurile dorite unele cutate ndelung prin librrii pot fi comandate acum direct de
la Editur!
Consultai oferta! Completai apoi talonul de comand (carte potal) din subsolul
paginii. Nu uitai s nscriei, cu atenie, titlul i numrul de exemplare solicitate.
Plata se va face ramburs (la primirea coletului potal), taxele potale fiind suportate de
editur.
i pentru c dumneavoastr apreciai crile noastre, meritai din plin s facei parte din
Clubul de carte Institutul European, beneficiind totodat de reduceri semnificative de
pre.
Astfel:
Suma
minim
20 RON
50 RON
100 RON
150 RON
200 RON
Suma
maxim
19,9 RON
49,9 RON
99,9 RON
149,9 RON
199,9 RON
-
Reducere
(%)
5
10
15
20
25
30
523
n curs de apariie
Tehnici de diagnostic i tratament chirurgical utilizate n patologia mamar, Mihai Pricop
Cardiologie pediatric, Constantin Iordache
524
Starea terminal
IAI
Librria Casa Crii, Bd. tefan cel Mare nr.56,
tel. 0232/270610
Librria Junimea, Piaa Unirii nr. 4, tel.
0232/412712
Librria M. Eminescu, str. 14 Decembrie 1989,
nr. 1, tel. 0232/264528
Librria Cubul de sticl, Bd. Carol I nr. 3-5, tel.
0232/215683
ORADEA
Librria Mihai Eminescu, str. Meteugarilor
nr. 73, tel. 0253/131924
PITETI
Librria Casa Crii, Bd. Republicii, bl. G1,
parter, tel. 0248/214679
SATU-MARE
Librria Mihai Eminescu, str. ibleului nr. 1,
tel. 0261/717503
SIBIU
Librria Polsib, os. Alba Iulia nr. 40, tel.
0269/210058
SUCEAVA
Librria Casa Crii, str. N. Blcescu nr. 8, tel.
0230/530337
TG. JIU
Librria Mihai Eminescu, str.
Vladimirescu nr. 40, tel. 0253/214910
Tudor
TG. MURE
Librria Luceafrul, str. Trandafirilor nr. 43, tel
0265/250581
Librria Romulus Guga, str. Trandafirilor nr.
23, tel. 0265/161739
TIMIOARA
Librria Mihai Eminescu, str. Mceilor nr. 1,
tel. 0256/194123
Librria Esotera, str. Lucian Blaga nr. 10, tel.
0256/431340
Librria Noi, str. Hector, nr. 2-4
tel. 0256/220949
525
526