TULBURRILE DE

TULBUR
MI
MI
CARE
AFEC
AFEC
IUNILE
EXTRAPIRAMIDALE

Bolile extrapiramidale - reprezint tulburrile de micare care

rezult prin afectarea sau presupusa disfuncie a ganglionilor
bazali i a conexiunilor lor cu trunchiul cerebral i cu cerebelul.

Tulburrile de micare se caracterizeaz fie printrprintr-o activitate

excesiv (hiperkinezie), fie redus (bradikinezie).

B. Parkinson este tulburarea de micare hipokinetic clasic, iar boli

bolille
care exprim ch
choreea, tremorul, mioclonusul i ticurile reprezint
tulburrile de micare hiperkinetice.
hiperkinetice.

Nucleul caudat i putamenul sunt reunii sub numele de

striatum.

Sistemul piramidal este constituit din cortexul motor/premotor

motor/premotor i din
tractul corticospinal, asigurnd realizarea micrilor voluntare.

Sistemul extrapiramidal este constituit din mase subcorticale pereche sau

nuclei de substan cenuie denumii ganglioni bazali, ai cror grupe de
neuroni asigur componenta non voluntar, competitiv a sistemului motor.

Ganglionii bazali i substantia nigra sunt organizai pentru a facilita

micrile voluntare i a inhiba micrile competitive care interfereaz cu
micarea dorit.

Aceasta se realizeaz prin asigurarea condiiilor creierului pentru a produce

pattern-ul motor necesar
patternnecesar,, n timp ce se creaz o inhibiie nconjurtoare a
micrilor competitive.

Pierderea constant a inhibiiei nconjurtoare va avea ca rezultat apariia unor

mi
micri hipokinetice, n timp ce modificrile intermitente sau fluctuante ale
acestei inhibiii vor produce micri anormale, hiperkinetice.

Interconexiunile dintre nucleii

bazali

Conexiunile dintre componentele sistemului extrapiramidal i

alte poriuni ale creierului sunt foarte complexe. Trebuie reinut
c:

esenial n proiectarea informaiei de la

a) Talamusul joac un rol esenial
ganglionii bazali la cortexul motor i napoi.
napoi.
b) Cortexul proiecteaz prin striat spre ali ganglioni bazali.
bazali.
c) Calea final comun pentru funciile motorii ale ggl. bazali este
tractul corticospinal sau piramidal.

Neurofarmacologie
CORTEX CEREBRAL
C

TRACTUL
CORTICOSPINAL

STRIATUM

TALAMUS

GLOBUS PALLIDUS
NC SUBTALAMICI

SUBSTANTIA NIGRA

Substanele neuromodulatoare:
neuromodulatoare:


diminu sau amplific efectele neurotransmitorilor la

nivelul ggl. bazali

observaia c unele substane (rezerpina, fenotiazinele) produc cu

regularitate simptome extrapiramidale a clarificat baza neurochimic a
tulburrilor de micare i a stabilit rolul neurotransmitorilor.
neurotransmitorilor.

Substanele neurotransmitoare
sunt sintetizate i stocate presinaptic

eliberate de un stimul adecvat, traverseaz fanta sinaptic i se
combin cu receptorii specifici ai celulelor postsinaptice
ex: - acetilcolina
- dopamina
- ac.
ac.--aminobutiric
- serotonina
- glutamatul

Dopamina (Dopa
(Dopa)

ex: - substana P
- enk
enkephalina
- colecistokinina
- somatostatina
Acetilcolina (Ach)

sintetizat de celulele striatale mici

mare concentraie la nivelul striatului
efect excitator

sintetizat de celulele din substantia nigra (pars compacta)

i de proieciile nigrale n striat
mare concentrare la nivelul substantia nigra
efect inhibitor

Acesti 2 neurotransmitori (Ach i Dopa

Dopa) n mod normal
sunt n echilibru

Dezechilibrul este patologic i are ca rezultat tulburri de

micare:
- depleia de Ach sau excesul Dop
Dopa
a = CHOREA
- excesul de Ach sau depleia Dop
Dopa
a = PARKINSONISM

Acidul - Aminobutiric (GABA):

(GABA):

sintetizat din glutamat n striat i globus palidus

efect inhibitor
deficitul este asociat cu CHOREA HUNTINGTON

Caractere clinice
- efectele patologice ale sistemului extrapiramidal asupra
micrii pot fi considerate ca negative (hipokinetice) sau
pozitive (hiperkinetice)
Caracterele negative

- Substanele medicamentoase pot produce tulburri de micare

prin interferarea cu neurotransmisia n urmtoarele modaliti:
1. prin reducerea producerii transmitorului la nivelul prepre-sinaptic
sinaptic..





ex. tetrabenazina reduce dopamina

2. prin blocarea sitesite-ului receptorului la nivel post

post--sinaptic
ex. fenotiazinele blocheaz receptorii dopaminici

Ambele modaliti reduc efectiv dopamina i creeaz un

relativ exces de Ach Parkinsonism.

tulburarea postural:
postural:
foarte frecvent observat n b. P
flexia membrelor i trunchiului se asociaz cu erori de
efectuare a unor ajustri rapide,
rapide, de ndreptare, pentru a
corecta dezechilibrul postural
pacientul cade - la ntoarcerea brusc sau la o mpingere

Caractere pozitive
 micrile involuntare
- tremor
- choree (micri spastice, neregulate, repetitive)
- athetoz (micri de scriere, neregulate, repetitive)
- distonie (micare lent, susinut, anormal)
- balism (micare exploziv, violent)
- mioclonus (spasme shock
shock--like)
Chorea i athetoza pot trece una n alta: choreochoreo-athetoz

bradikinezia
o pierdere sau ncetinire a micrii voluntare
constituie o caracteristic major a b.Parkinson i produce:
- o expresie facial redus ( ca o masc)
- reducerea clipitului
- reducerea ajustrii posturii n poziia eznd
cnd este agitat, micarea se poate produce rapid: kinezia
paradox

rigiditatea (contractura):
(contractura):
- duritatea resimit de examinator la mobilizarea pasiv a
membrelor
- rezistena este - prezent n aceeai msur pe parcursul
ntregii micri, afectnd egal grupele musculare flexoare i
extensoare
- este descris ca plastic sau rigiditate n eav de plumb
- cnd tremorul se suprapune peste rigiditate - apare fenomenul
roii dinate

- n b. Parkinson apar att caracterele pozitive (tremor) ct i

cele negative (bradikinezia)
- n Chorea Huntington predomin caracterele pozitive (chorea)

I. BOALA PARKINSON
IDIOPATIC
IDIOPATIC
(IPD)

Epidemiologie
-

b. neurodegenerativ frecvent: afecteaz peste 1 mil. persoane

n SUA,
SUA, cu un cost anual direct de peste 10 mil $

incidena anual 20 per 100.000

descris de James Parkinson (1817) n An essay on the shaking palsy

recunoscut ca o afeciune extrapiramidal de Kinnier Wilson (1912)

b.P idiopatic este o afeciune degenerativ cronic, cu manifestri clinice

caracteristice, rspuns la terapia de substituie cu LL-dopa i cu modificri
patologice la nivel cerebral

incidena crete exponenial cu naintarea n vrst (cu 7% peste

vrsta de 70 ani)

Parkinsonismul este un termen ce descrie un grup heterogen de condiii

care mprumut o parte din caracteristicile clinice ale b. P dar difer
parial n expresia lor clinic, rspunsul la terapia cu LL-dopa i substratul
patologic subjacent.

- b. P idiopatic debuteaz de obicei n jurul vrstei de 55 ani

ani,, n
mod sporadic

- rata de prevalen: 1% la indivizii de peste 50 ani

- ambele sexe aproape egal afectate (
(/ = 3/2)

- incidena familial apare n 5% - cu mutaii genetice n synuclein, parkin

parkin, UCH
UCH--L1 (ibiquitin(ibiquitin-carboxy
carboxy--terminal
hidroxilasa 1) i gena DJDJ-1.

Etiologie
-

cauza b. P este necunoscut

mutaiile genetice au fost identificate la cazurile cu debut la

vrst tnr i cele familiale, dar studiile epidemiologice
sugereaz c factorii de mediu sunt cauza dominant (fumatul,
expunerea la ierbicide)

observaia c MPTP (1(1-metil

metil--4-fenil
fenil--1,2,3,6
1,2,3,6--tetrahidroxipiridina) un
analog de meperidin derivat cu ocazia producerii ilicite de droguri,
produce b. P la om i animal - a dus la creterea interesului
pentru rolul toxinelor i la crearea unui model animal necesar unor
tratamente.

- caracterele parkinsoniene pot fi prezente n multe afeciuni i nu

sunt ntotdeauna responsive la tratament (L
(L--dopa); clinic asociaz
lentoarea micrilor i rigiditatea (sdr. akineticakinetic-rigide)

b. P este mimat de
- Atrofia multisistemic (MSA)
- Paralizia supranuclear progresiv (PSA)
- Degenerarea cortico
cortico--bazal a ggl (CBD)
- Boala cu corpi Lew
Lewy difuzi (DLBD)

Parkinsonismul secundar apare:

- drog - indus (blocani de receptori de dopamindopamin-antipsihotice)

- post traumatic (encefalopatia pugilistic)
- boala vascular (b. vaselor mici
mici,, cu stare multimulti-infarct)
- infecii (b. post encefalitic/ b. prionic
prionic/HIV)
/HIV)
- hidrocefalie
hidrocefalie/
/ paratiroidism/
paratiroidism/ paraneoplazic

Neuropatologie

subst. nigra conine celule pigmentate (neuromelanin

subst.
neuromelanin),
), care i confer o
aparen neagr caracteristic (macroscopic)

IPD rezult din moartea lent progresiv a neuronilor dopaminergici din SNC i a
unora din neuronii adrenergici i serotoninergici

n b. P se constat o dispariie de > 80% a cel. pigmentate, iar

subst. nigra devine palid

celulele restante conin n citoplasm incluziuni hialine atipice:

corpii Lewy :
-

moartea neuronilor dopaminergici pigmentai (coninnd melanin) din

pars compacta a subst nigra este responsabil pentru semnele motorii ale
bolii

dovezile existente sugereaz c moartea neuronilor dopaminergici ncepe cu

o decad naintea debutului simptomelor

cnd pierderea neuronal atinge aprox 70% din totalul neuronilor ncep
simptomele de boal

cauza morii neuronale dopaminergice este necunoscut, dar teoriile

patogenetice incrimineaz: expunerea la neurotoxine de mediu, funciile

rotunzi, eozinofili, ubiquitinubiquitin-pozitivi

- localizai n celulele nigrale la toi pacienii i n neuronii corticali la
majoritatea, mai ales cnd este prezent demena (b. cu corpi Lewy difuzi)
- reprezint marca de b. P dei nu sunt specifici

Fiziopatologie

apar modificri i n ali nuclei bazali striatum i globus

pallidus
studiile cu liganzi radioactivi au identificat n membrana cel striatale doi
receptori la dopamin: receptorii D1 i D2

microscopic apare o pierdere de neuroni mici pigmentai n

subst nigra,
nigra, cu apariia corpilor Lewy n neuronii rmai

mitocondriale anormale, metabolismul oxidativ anormal i generarea de protein de

- synuclein sub form depliat, care este toxic

macroscopic apare o depigmentare n subst nigra i n ali nuclei dopaminergici (

ex. locus ceruleus)

pierderea stimulrii excitatoare scade activitatea excitatorie a cii

directe spre cortexul motor i crete activitatrea inhibitorie a cii
indirecte

inputul inhibitor crescut asupra cortexului motor produce

bradikinezia (printr
(printr--un mecanism incomplet cunoscut)

conform modelului de inhibiie nconjurtoare a ggl.

ggl. bazali
bazali,,
pierderea inputului subst.
subst. nigra spre striat - va provoca pierderea
inhibiiei activitilor motorii competitive

(incluziuni citoplasmatice eozinofile nconjurate de un halou clar care conin

agregate de neurofilamente i protein de - synuclein ataat de
ubiquitin))
ubiquitin

neuronii dopaminergici din subst.

subst. nigra proiecteaz n striatul
ipsilateral (nc
(nc.. caudat i putamen)

dopamina eliberat din neuronii subst nigra stimuleaz

receptorii D1 i inhib receptorii D2,
D2, rezultnd n striat
impulsuri trimise cortexului motor pe o cale excitatoare direct,
direct,
via nucleii talamici (denumit circuit motor ggl.
ggl. bazali
bazali--talamo
talamo-cortical))
cortical

concomitent,
oncomitent, sunt trimise i impulsuri inhibitorii spre cortexul
externmotor pe o cale polisinaptic indirect (globus pallidus externnc
nc.. subtalamici nc.
nc. talamici)

pierderea cel dopaminergice nigrale va produce o depleie dopaminic

striatal i o excitaie motorie cortical diminuat

Ex.: - cnd un individ normal flecteaz membrul superior,

bicepsul se activeaz (micare dorit),
dorit), iar tricepsul este inhibat (inhibiie de
jur
jur--mprejur)
- la b P flexia membrului superior activeaz att bicepsul
(micare dorit) ct i tricepsul (pierderea inhibiiei nconjurtoare), avnd
ca rezultat - bradikinezia

Manifestri clinice

tremorul din b P se consider secundar ntreruperii cilor

oscilatorii ale SNC din globus pallidus i talamus

5% din cazurile de b P se datoresc unei mutaii autosomal

dominante n gena parkin i ocazional n gena - synucleina
rolul - synucleinei n patogeneza b. P - a cptat importan
pentru c ea este abundent n neuronii i n terminaiile
presinaptice, ca i n corpii Lewy

parkinsonismul cuprinde triada simptomatic:

simptomatic: tremor de repaus,
rigiditate, bradikinezie
b. P idiopatic are 4 manifestri clinice cardinale: tremor, rigiditate,
bradikinezie i instabilitate postural

1. Trem
Tremorul
a) Tr de repaus (4(4-6 Hz) reprezint primul simptom la 75% din cazuri , dar
rmne absent la 20%
- este ntrerupt de postur sau de micrile voluntare, implic predomine
predominent membrele
superioare i ocazional brbia i membrele inferioare
- este tipic unilateral i intermitent la debut, se agraveaz la anxietate i dispare n
somn

gena parkin - este implicat n identificarea proteinelor (cum este

- synucleina) pentru degradare pe calea ubiquitinei.

b). Tr de postur (6(6-8 Hz) este adesea mai puin proeminent, prezent la
meninerea unei posturi
- se agraveaz la anxietate i se poate ameliora la alcool

2. Rigiditate
Rigiditateaa

este prezent la 97% din pacienii cu b P la diagnosticare

nu este modificat
modificat de viteza sau de direcia mi
micrii pasive

3. Hipokinezia i bradikinezia

bradikinezia este ncetinirea micrii . Trebuie menionat c leziunea piramidal produce

de asemenea o ncetinire a micrii, dar fr pierderea progresiv a amplitudinii ei.

pacienii cu b. P la efectuarea de micri repetitive de partea membrului mai sever

afectat,, prezint micri n oglind de partea membrului mai puin afectat
afectat

freezing efectul: pacienii descriu dificulti la micare atunci cnd ntlnesc un

stimul extern ( ex. trecerea printrprintr-o u)

- rigiditatea n eav de plumb se agraveaz la

micare
- rigiditatea cu fenomenul roii dinate - are supra
supra-adugat tremorul i se evideniaz cel mai bine la nivelul
gtului minii
- semnul Froment : rigiditatea minii se amplific
dac pacientul efectueaz micri cu membrul contralateral

hipokinezia este srcirea n micri ( ex. pierderea unilateral a balansului membrului

sup. n timpul mersului)

4. Instabilitatea postural

caracteristic tardiv a b. P ( de obicei dup 8-10 ani de evoluie a bolii)

instabilitatea postural + cderi care apar precoce (ntre 2 i 3 ani) reprezint un

red flag i sugereaz o paralizie supranuclear progresiv:
progresiv: testul de mpingere o
poate evidenia

Caracteristici non motorii

Depresia apare frecvent n b. P iar tratamentul ei poate ridica unele

probleme
- SSRI pot exacerba tremorul - trebuie utilizate cu pruden dac sunt
prescrise cu selegilin,
selegilin, datorit riscului de sdr
sdr.. serotoninic.
- preparatele cu proprieti anticolinergice pot exacerba demena

Alte caracteristici

dopoaminici i levodopa

dureros, rezultat mai ales din

Dureri acute sau continue ex. umr dureros,

Tulburri de somn rezult din fenomenul picioarelor

nelinitite (indus de levodopa) i din discomfortul de a fi n
perioad de off

Intensificarea dispoziiei : Levodopa promoveaz o amplificare

amplificare a
dispoziiei,
dispoziie
i, chiar de tip maniacal

Demena este frecvent n b.P (prevalen de 20%)

- caracterele clinice sunt de demen subcortical (gndire ncetinit, uitare,
perseverare, inflexibilitate mental) cu cogniie fluctuant, halucinaii vizuale
i sensibilitate neuroleptic crescut

de la supresia normal a activitii motorii n somnul REM - poate

determina pacienii ca efectiv s i joace visele; rspunde la clonazepam

Diagnostic

se face pe baza bradikineziei asimetrice, rigiditii cu roat dinat, tremorului de

repaus i rspunsului terapeutic bun la levodopa

rigiditatea - const dintr

dintr--o rezisten constant crescut la mobilizarea pasiv, att pe
grupele musculare flexoare ct i extensoare,
extensoare, datorat induciei concomitente pe grupele
musculare antagoniste (cu apariia fenomenului de roat dinat)

bradikinezia - reprezint modificarea patologic cdea mai important; este

asemnat n formele precoce de boal cu mersul printrprintr-un bazin umplut cu ap
pn la gt, iar n formele avansate, cu melas

pacienii consum cantiti enorme de energie pentru a efectua activitile de rutin ale
vieii curente

totul se ncetinete la un bolnav cu b.P : micrile membrelor i deglutiia sunt

ncete; mersul este lent, trit, dificil de iniiat i adesea cu o postur stopat;
meninerea echilibrului este afectat de lentoarea pailor corectori,
corectori, astfel nct
cderile sunt frecvente; expresia facial spontan este minimal (facies de masc);
micrile peristaltice sunt lente,
lente, aa nct constipaia este frecvent; activitile
mentale sunt mai lente dect normal,
normal, astfel nct vorbirea spontan este puin i
rspunsul la ntrebri ntrziat, cu o voce nceat, disartric

n 40% din cazuri, n stadiile tardive de boal, se dezvolt o demen (demena

parkinsonian) pe fondul unei ncetiniri a gndirii (bradifrenie)

cauza rigiditii

- tulburarea de comportament de somn REM (parasomnia

REM)) apare frecvent n b. P i n sdr Parkinson plus: o modificare
REM

- pacienii pot prezenta punding ( mnuire stereotip repetitiv de

obiecte), apetit sexual crescut, gambling sau wandering (sdr
(sdr.. de dereglare
homeostatic)

Hipersalivaie: guma de mestecat poate ajuta

Hipersalivaie:
Tulburri vegetative:
vegetative: hiperreflexie uoar a detrusorului sau
hipotensiune ortostatic;
ortostatic; ambele pot fi exacerbate de agonitii

Diminuarea simului olfactiv este caracteristic b.P i poate fi

folosit n diferenierea acesteia fa de tremorul esenial

Investigaii

ex. sanguin
sanguin i LCR sunt normale
neuroimagistica este util n dg PD i n difere
diferenierea lui de alte
cauze de parkinsonism
imagistica funcional (SPECT i PET) mbuntesc
acurateea dg i determin
determin
ca pacienii cu forme clinice
neresponsive la tratament (PD mimice),
mimice), s nu fie expui
expui inutil
la acesta
studiile SPECT
- cu ligand II--IZBM - demonstrez gradul de legare al
receptorilor D2 : normal n PD i redus n mimice (MSA i PSP)
- cu ligand FP
FP--CIT - demonstreaz integritatea terminaiilor
dopaminice presinaptice:
presinaptice: normal n tremorul esenial i redus n
PD i mimice (MSA/PSP)
studiile PET - cu fluorodopa radioactiv - demonstreaz o fixare
redus (mai ales n putamen, dar i n caudat)

Parkinsonismul (sdr. parkinsoniene secundare)

b. P idiopatic trebuie distins de alte cauze de parkinsonism secundar:

Tremorul esenial creeaz dificulti diagnostice particulare dac este

asimetric i dizabilitant, cu att mai mult cu ct tremorul postural apare i
n b.P idiopatic

Sindroame ParkinsonParkinson-plus
plus:: atrofia multimulti-sistemic (MSA), paralizia
supranuclear progresiv (PSP) i degenerarea corticocortico-bazal (CBD)

Boala cerebrocerebro-vascular n mod tipic produce un parkinsonism al

jumtii inferioare a corpului

Neurolepticele produc frecvent parkinsonis

parkinsonism
m

Traumatismele craniene semnificative ex. la boxeri

boxeri

Caracterele clinice pentru diagnosticul pozitiv de b. P

idiopatic

Afeciuni eredoeredo-degenerative ex. debutul la tineri a b. Huntington

(varianta Westphal), b. Wilson

Management

Encefalopatii hipoxice sau toxice ex. metale grele sau

metanol
Boli hepatice i hipohipo-paratiroidismul pot produce
parkinsonism
Parkinsonismul cu debut rapid sugereaz o boal prionic
sau alte infecii (ex. encefalita Japonez B), mielinoliz
extrapontin sau expunere la toxice/droguri

simptomatologia progresiv
rspuns excelent la levodopa meninut > 5ani
diskinezii induse de levodopa (40(40-80% dup 5 ani)
nici o alt explicaie dup investigaii
debut unilateral, cu asimetrie persistent

inhibitorul de dopadopa-decarboxilaz (carbidopa sau benserazida) previne

degradarea periferic a levodopei n ficat, permind ca o concentra
concentraie mai
mare de dopa s ajung la nivelul BHC; efectele periferice ale levodopei
(grea, vrsturi, hipotensiune) vor fi i ele diminuate

tratamentul obinuit n b.P idiopatic este simptomatic i nu oprete procesul

patologic

terapiile neuroprotectoare i restorative sunt n studiu

carbidopa nu traverseaz BHC,

BHC, astfel nct conversia levodopei nu este
afectat

deoarece nici un tratament nu poate stopa progresia bolii, scopul managementului

const n minimizarea simptomelor,
simptomelor, cu maximizare funcional i protecia
pacientului

levodopa este convertit la dopamin la nivelul corpului celular al

neuronului dopaminic i transportat pe calea fluxului axoplasmic spre
terminaia nervoas

levodopa este convertit i la nivel distal n terminaia nervoas presinaptic

unde este preluat i stocat

agonitii dopaminici (ex. bromocriptina i pramipexolul) traverseaz BHC

pentru a aciona direct pe receptorii D1 i D2 ai terminaiilor postpost-sinaptice
din striat

levodopa este cea mai eficient dintre toate antiparkinsonienele, mai ales
util n reducerea bradikineziei; administrarea precoce poate scurta timpul
pn la apariia complicaiilor postpost-terapeutice, dar oricum, efectul
neurotoxic este minim

controvers actual: dac unele medicamente, ca inhibitorii monoaminoxidazei (ex.

selegilina) pot ncetini rata de progresie iniial a bolii

obiectivul principal n tratamentul precoce este asigurarea striatului cu dopamin

adiional sau cu agoniti dopaminici

dopamina nu poate traversa bariera hematohemato-cerebral i provoac grea intens i

hipotensiune prin stimularea cilor dopaminice periferice

levo-dopa s-a dovedit capabil s strbat BHC i apoi s fie convertit la nivel
levocerebral n dopamin de ctre enzima dopa
dopa--decarboxilaz
pentru a minimiza conversia sistemic a levodopa n dopamin,
dopamin, s-a adugat un
inhibitor de DOPADOPA-decarboxilaz la levodopa

efecte secundare centrale: confuzie, depresie, micri

diskinetice i fenomen on/off dup un tratament cronic

administrarea exogen de dopa amelioreaz bradikinezia,

rigiditatea i ntrntr-o msur mult mai mic tremorul, dar n 20%
din cazuri rspunsul terapeutic este slab (responderii buni
dezvolt efecte secundare centrale)

b). dup o durat de 5 ani

- devine extrem de dificil obinerea i meninerea unor nivele ideale de
dopamin la nivelul SNC

pacienii dezvolt diskinezii sau fenomen on la 11-2 ore dup administrarea

levodopei: ele exprim un nivel excesiv crescut de levodopa n SNC, care ajunge s
stimuleze ci dopaminice nonnon-eseniale: apar micri involuntare ale minilor,
picioarelor i feei, ntrntr-un mod neregulat, pe perioada n care bradikinezia
este minim

nivelul de levodopa scade apoi rapid sub nivelul optimal din SNC,
producnd intervale scurte de freezing sau perioade de off, n care
pacientul abia poate mica

fenomenul de onon-off reprezint pierderea - n contextul bolii - a

capacitii de tamponare a dopaminei i de stocare n terminaiile nervoase
dopaminice striatale

sunt frecvente halucinaiile (cel mai adesea vizuale) care apar seara i pot
(sau nu) s sperie pacientul

a). n b.P la debut

- se poate obine o - eliminare complet a bradikineziei cu

levodopa i carbidopa n doze mici, de trei ori pe zi sau cu o

formul cu eliberare prelungit administrat o dat sau de dou ori
pe zi

anticolinergicele sunt utile n tratarea tremorului,

tremorului, dar au efecte
secundare considerabile la vrstnici:
vrstnici: constipaie, retenie de
urin, sdr. confuzional, tulb. de memorie i halucinaii

aprox. 40% din pacieni dezvolt o demen

demen,, care poate fi o demen cu
corpi Lewy sau coexistena celor dou afeciuni frecvente ale vrstnicului:
b. Alzheimer i b. Parkinson

- agonitii dopaminici - sunt administrai adesea pentru ameliorarea

fenomenului onon-off n stadiul intermediar de boal; n stadiile avansate,
efectul lor este mult mai slab i pot determina fenomene secundare,
secundare,
identice levodopei

tratamentul stadiilor avansate de b. P

-se apeleaz la tratamente chirurgicale experimentale care folosesc ablaia,
stimularea cerebral profund sau transplantul

2. stimularea cerebral profund (deep brain stimulation DBS) - utilizeaz

electrozi plasai stereotactic n globus pallidus pars interna sau n nucleii
subtalamici pentru a face posibil o stimulare electric de nalt frecven a
unor regiuni specifice cerebrale

DBS este reversibil, dar expune la riscul de infecie al implanturilor de lung durat
cu material strin n creier

tehnicile de ablaie i DBS sunt mai eficiente pentru tremor dect pentru
bradikinezie, nu duc la eliminarea complet a simptomelor i necesit
folosirea continu a unei medicaii antiparkinsoniene

n prezent, rspunsul terapeutic obinut prin DBS este similar cu cea mai
bun ameliorare clinic a pacientului tratat cu un dozaj optim de levodopa,
fr diskinezii de nsoire

1. chirurgia de ablaie (talamotomia, pallidotomia i nucleotomia subtalamic)

utilizeaz abordri stereotactice pentru a produce micromicro-leziuni la nivelul
regiunilor critice ale ggl bazali,
bazali, n ncercarea de a readuce circuitele neuronale
ct mai aproape de normal
- terapia ablativ este ireversibil, expune la riscuri chirurgicale i are complicaii
considerabile dac este aplicat bilateral

Mijloace terapeutice
3. terapia de transplant - are ca scop nlocuirea esutului neuronal pierdut (prin
moarte celular) din substantia nigra cu neuroni dopaminici obinui din
mezencefalul fetal sau din zona medulosuprarenalei de la adult

studiile pacienilor care au primit transplant de mezencefal fetal n striat au

demonstrat supravieuirea neuronilor dopaminici i chiar formarea unor
sinapse cu neuronii striai; beneficiul clinic a fost totui minimal deoarece
neuronii dopaminici transplantai nu se activeaz spontan pentru a elibera
dopamina la nivel sinaptic i a stimula neuronii striatali

aciunile de educare a pacientului i familiei sale despre b.P,

b.P, sunt extrem de
importante, deoarece aceasta este o afeciune lent progresiv

pacienii trebuie s evite s se aeze pe o sofa, deoarece ridicarea de pe un scaun este

mai uoar; trebuie utilizate barele de sprijin n baie pentru a evita cderile; trebuie
folosite bastoane i cadre de sprijin pentru ameliorarea echilibrului n timpul
mersului

o fractur de old la un bolnav cu b. P este un eveniment serios: recuperarea

este foarte lent, cu un risc de mortalitate de 25%

Levodopa

are un beneficiu simptomatic dramatic (terapia de aur) fiind larg utilizat

ncepnd cu anii 1970 (descoperit 1964)

prescriere:: - se ncepe cu o doz mic de levodopa + un inhibitor de enzim

prescriere
dopadecarboxilaz (ex. Madopar, Sinemet, Nakom) n timpul mesei
- se combin cu domperidon pentru cteva zile pentru reducerea
greei i a efectelor periferice (hipotensiune); se poate continua asocierea
dac este necesar
- formulele cu eliberare prelungit sunt utile pentru tratamentul pe
timpul nopii, dar trebuie evitate pe parcursul zilei,
zilei, deoarece pot accentua
diskineziile

complicaii motorii:
motorii:
apar n 10% cazuri pe an: diskinezii (choree, atetoz), rspuns terapeutic
fluctuant (on/off) , uneori comutare brusc de la imobilitate la mobilitate n
situaii de stress ( kinezie paradox)
complicaiile motorii tardive fac ca muli clinicieni s ntrzie introducerea
terapeutic a levodopei, mai ales la pacienii < 75 ani
ani
- nu ss--au constatat efecte toxice pe termen lung (studiul in vivo ELLDOPA)

Agonitii dopaminici (AD) ex. pramipexol

(Mirapexin), ropinirol (Requip)

utilizai actualmente precoce n managementul PD (tratament de prim

linie)
acioneaz direct pe receptorul dopaminic,
dopaminic, independent de neuronii
dopaminergici degenerai

au o perioad de njumtire mai lung ca levodopa, determinnd o

stimulare striatal mai susinut i genernd mai puini radicali liberi
(aciune neuroprotectoare)

dau mai puine complicaii motorii (diskinezii), dar sunt mai puin
eficieni i au mai multe efecte adverse pe termen scurt (somnolen,
constipaie, grea, halucinaii)

AD se prescriu de obicei la pacienii care trebuie s primeasc o medicaie

antiparkinsonian timp de mai muli ani ( cei < 75 ani),
ani), pentru a ntrzia
apariia complicaiilor motorii: trebuie convini s menin echilibrul ntre
beneficiul simptomatic imediat i riscul efectelor secundare pe termen
lung

Efecte adverse

AD derivai de ergot - sunt asociai cu complicaii potenial severe

fibrotice i seroase:
seroase: valvulopatie cardiovascular, fibroz hepatic i
fibroz retroperitoneal

sunt disponibili mai muli AD: pergolide, pramipexole, ropinirole i

cabergolina, dar cu puine avantaje unul fa de altul.
altul.

Apomorfina agonist fa de receptorii D1 i D2

eficien pentru scurtarea perioadelor de imobilizare

imobilizare prelungit (freezing)
este utilizat doar n formele avansate de b.P
are o biodisponibilitate proast i produce adesea grea sever i
hipotensiune postural
este prescris de clinici specializate, sub supraveghere

Amantadina

medicament antiviral, poate ameliora rigiditatea

util n diskineziile induse de apomorfin
adm. per os 100100-300mg/zi timp de 6 spt. ( perioad dup care efectul
terapeutic dispare)

Inhibitorii COMT

(tolcapone/entacapone)
reduc metabolismul levodopa i sunt utilizai ca tratament adjunctiv

indicaii: - controlul fluctuaiilor motorii refractare n b. P tardiv

- administrare intermitent pentru perioadele off refractare

Selegilina

administrare: s.c., perfuzie continu la peste 6 injecii/zi, n doz maxim

de 5050-200mg/zi

ef. sec.: - somnolen, paniculit la locul de injectare, anemie hemolitic,

halucinaii i psihoz

Tratamente adiionale

greaa domperidone (antagonist dopaminic periferic)

hipotensiunea ridicarea capului patului, ciorapi elastici+ mineralocorticoizi
diskinezia de vrf de doz se diminu doza de levodopa
diskinezia de sfrit de doz se adaug un AD
durerea nocturn / imobilitatea se adaug levodopa cu eliberare controlat
seara
confuzie/ agravarea demenei
- se adaug clozapina (antagonist dopaminic cortical)
- dac nu ajut se reduce levodopa i/sau AD

Indicaii terapeutice ( recomandrile studiului PDPD-MED)

formele precoce de b.P - se randomizeaz la monoterapie cu levodopa,

selegilin sau AD
formele tardive de b.P - se randomizeaz la terapie adjuvant cu
inhibitorii COMT, inhibitori de MAOMAO-B sau AD

Enzimele monoaminooxidaza (MAO) A i B joac un rol esenial n

degradarea dopaminei
Selegilina - este un inhibitor de MAO
MAO--B
- determin creterea nivelului de dopamin
- are efect simptomatic i neuroprotector

Tratamentul farmacologic al bolii Parkinson

Levodopa/carbidopa

mec. de ac.: precursor dopaminic/inhibitor de dopa
decarboxilaz

dozare: start cu tb a 25/100mg de 2 ori /zi
se crete doza la nevoie
dozarea tipic: de 33-5 ori /zi

ef sec: anorexie, grea, psihoz, halucinaii,
hipotensiune ortostatic, diskinezie
Trihexifenidil (Romparkin)

mec de ac: anticolinergic

dozare: start cu 1mg la mncare


se crete cu 2mg de 3 ori /zi

ef sec: gur uscat, constipaie, retenie urinar,
confuzie, halucinaii, glaucom cu unghi nchis

Benztropina

anticolinergic

start cu 0,50,5-1mg la culcare

se crete cu 2mg ct e necesar

ef sec: identice
Amantadina

antagonist NMDA

100mg de 2ori /zi

Halucinaii, edeme ale membrelor inf, livedo reticularis
Bromcriptina

agonist dopaminic

start cu tb a 2,5 mg de 2 ori/zi

titrare gradual la 55-7,5 mg/zi

grea, hipotensiune ortostatic, psihoz, halucinaii,
diskinezii

Tolcapone

inhibitor COMT

100
100--200mg de 3 ori /zi

ef sec: grea, vrsturi, insomnie, hipotensiune
ortostatic, confuzie, diskinezii
Entacapone

inhibitor COMT

200mg cu fiecare doz de LL-dopa

ef sec: identice

Pergolid

agonist dopaminic

start cu 0,05mg/zi

titrare gradual la 0,750,75-3mg/zi divizat n 3 doze

ef sec: identice
Pramipexol

agonist dopaminic

start 0,125mg de 3 ori /zi

titrare gradual pn la 1,5 mg de 3 ori /zi

ef sec: identice
Ropinirol

agonist dopaminic

start cu 0,25mg de 3 ori /zi

titrare gradual la 1mg de 3 ori/zi

ef sec: identice

Tratament chirurgical

tt chirurgical nu este curativ: pacienii necesit continuarea
medicaiei chiar dup o intervenie de succes

selecia pacienilor e important: naintea instalrii unei
disabiliti importante, cu responsivitate la dopamin, fr
probleme cognitive sau psihiatrice semnificative

pacienii cu instabilitate postural i disfuncii bulbare
rspund prost la tt chirurgical
- chirurgia lezional:
lezional: efectele adverse pe termen lung
i-au limitat mult indicaiile
- stimularea cerebral profund (DBS) induce o
leziune funcional printrprintr-un bloc de depolarizare, dar mai
ales prin activarea preferenial a neuronilor inhibitori
- noile tehnici
tehnici:: - injectarea direct cerebral de factor
neurotrofic derivat din linia celular glial (GDNF) i
transplantul de celule stem - au rezultate preliminarii
ncurajatoare care determin continuarea cercetrilor

Parkinsonismul (Tulburri de micare drogdrog-induse)

poate fi foarte greu difereniat de b.P idiopatic

medicamentele cu activitate de blocare a receptorilor de
dopamin au o tendin particular de inducere a unei
varieti de tulburri de micare (akathisie, reacii distonice
tardive, parkinsonism, diskinezie tardiv i sdr. neuroleptic
malign)

efectul postpost-terapeutic apare mai ales la AD (tetrabenazina)
sau la ageni depletivi de dopamin (rezerpina)

aprox. 1010-15% din pacienii psihiatrici , mai ales femei,
dezvolt un parkinsonism n decurs de cteva luni de tt
(90% dup 3 luni)

Sindromul neuroleptic malign (NMS)

afeciune rar care apare n urma administrrii de
agoniti dopaminici i a preparatelor neuroleptice
de tip depot

caractere clinice:
clinice:
1. febr (medie sau ridicat)
2. instabilitate autonomic (aritmie cardiac)
3. rigiditate, tremor i alte tulburri de micare (
0,2% din pacienii expui la neuroleptice)
4. sdr. confuziv, alterarea strii de contien
5. necroz muscular (rabdomioliz) care duce la
mioglobinurie i ocazional la insuficien renal

planul de management trebuie s conin:

- ntreruperea neurolepticelor (dac este posibil)
- anticolinergice sau amantadin pentru eliminarea
simptomelor (dac este necesar)
- levodopa este eficient, dar poate agrava condiia
psihiatric
- pacienii pot necesita o terapie specific cronic, dar
anticolinergicele trebuie ntrerupte dup 3 luni
Akathisia

stare disforic caracterizat prin nevoia subiectiv de a fi
ntr--o micare continu, fiind adesea asociat cu o inabilitate
ntr
de a sta lintit (nelinite motoriemotorie- dg diferenial cu sdr
picioarelor nelinitite)

constituie o reacie acut sau tardiv la neuroleptice

management: reducerea sau stoparea neurolepticelor i
administrare de betablocante (propranolol), amantadin,
anticolinergice sau clonazepam

investigaii

creatikinaza seric este adesea crescut, leucocitoz
management

identificarea rapid a sdr.

oprirea administrrii de neuroleptice

rehidratare i monitorizare atent a funciei renale,
antipiretice

agoniti dopaminici (bromocriptin) sau levodopa

benzodiazepine sau dantrolene (relaxante musculare)
prognostic

reprezint o urgen medical cu 20% mortalitate

Diskinezia tardiv

este o diskinezie orooro-linguolinguo-masticatorie care reprezint
cea mai frecvent tulburare de micare (tardiv i
persistent) care complic utilizarea terapeutic de
neuroleptice (fenotiazine, butirofenone)

apare la 20% din pacienii expui la neuroleptice pentru >
3 luni

rezult n urma formrii unor receptori dopaminici
supersenzitivi drogdrog-indus

mai frecvent la femeile vrstnice i la un istoric de
traumatism cerebral sau de expunere la alcool

diskineziile orolinguale: protruzii repetitive ale limbii,
micri de masticaie, contracii labiale, rulri ale limbii pe
faa intern a obrajilor

membrele superioare i trunchiul pot fi afectate de
diskinezii spontane ( 55-10% din pacienii vrstnici) de tip
choreo--atetoid
choreo

esenial pentru dg este un istoric de medicaie blocant a

receptorilor dopaminici
managementul este dificil: administrarea de neuroleptice
trebuie ntrerupt, dac e posibil; un antagonist dopaminic
mai puternic poate suprima diskineziile, cu o ameliorare
iniial a diskineziilor, pentru ca mai trziu s strpung
din nou
pot fi utile: clonazepam, baclofen, ac. valproic
beneficiu terapeutic posibil de la agenii depletivi
dopaminici: rezerpina i tetrabenazina
aprox. 50% din cazuri se amelioreaz, unele doar dup 1
an, dar altele rmn neresponsive la tratament