HEPATITA

CRONIC VIRAL
B
ADELA TURCANU
Conferentiar universitar, dr.med.
Disciplina Gastroenterologie

Definitie: Hepatita cronica virala B se

defineste ca o boala inflamatorie hepatica
provocata de virusul hepatic B, cu persistenta
manifestarilor clinice si a modificarilor
biochimice cu durata >de 6 luni.
Epidemiologic
distingem:
Zona de endemie
redus (0,1%-2%):
America de Nord,
Europa de Vest ,
Australia
Zona de endemie
medie (2-7%): Europa
de Est i de Nord,
Japonia, America de
Sud, Centrul Asiei.
Zona de endemie
nalt (8-15%): China,
Insulele Oceanului
Pacific, Asia de Sud-Est,
Africa
Moldova se refer la
1 om din 20 sufera de infectie cronicaregiunea
cu HBVcu rspndirea
larg a infeciei HBV 5-

1965 descopera HBsAg

1970 premiul Nobel
1947 - F.O. MacCallum, using human volunteers, differentiates hepatitis A, which is
spread by contaminated food and water, from hepatitis B, which is spread by blood.

1965 - Baruch Blumberg and Harvey Alter discover Aa, the Australian antigen (later
called HBsAg)..

1970 - D. S. Dane discovers whole hepatitis B virus particles in blood samples examined
with the electron microscope.

1972 Magnius and Espmark discovers HBeAg.

VirologieVHB

VHB virus hepatotrop, cu AND

dublu catenar,
fam.Hepadnaviridae
VHB- diam. 42 nm, cu invelis
extern lipidic (anvelopa 7 nm) si
nucleocapsida (27 nm)
VHB contine antigenii: HBsAg,
HBeAg, HBcorAg, HBxAg
VHB nu este virus citopat,
modificarile morfologice
hepatitice se datoreaza
lezarii immune a
hepatocitelor infectate

Hepatita cronica virala HBV

Cea mai frecventa cale de transmisie a
VHB (in special in tarile cu prevalenta
redusa.
Prin transfuzii, transplant de organ,
utilizatorii de droguri i/v sau inhalatorii,
tatoo, piersing, acupunctura
Transmiterea mama-fat constituie 90% in
cazul variantei de virus salbatic, 30-40% varianta mutanta de VHB

Copii achizitioneaza VHB prin contact

direct cu alti copii (prin leziuni cutanate) si
prin obiecte casnice contaminate (periuta
de dinti, lama de ras sau chiar jucarii)

Factorii de risc in progresia

hepatitei B

Examen clinic in hepatita cronica

virala B

Manifestari extrahepatice

Antigenii HBV si AND HBV au

fost identificate si extrahepatic:

1.

Ganglionii limfatici,

2.

Maduva osoasa,

3.

Limfocite circulante,

4.

Splina si pancreas.

Dermatologice: porphyria cutanea tarda, lichen

planus, vasculite.

Reumatologice: arthropatii, s-l Sjogren,

polyarterita nodosa, cryoglobulinemia, vasculita.

Neurologice: mononeurita nervilor craniali or

periferici.

Endocrine: tiroidita autoimuna, diabetul zaharat.

Renale: glomerulonefrita membranoasa or
mebranoproliferativa.

Hepatitis B virusrelated membranous nephropathy mixed

with mesangiocapillary glomerulonephritis demonstrating
duplication of capillary wall with a "tram-track" appearance (arrows).
Fmak-Mouni Lai et al. Modern pathology. 2000, 13(2)
Willson RA. Extrahepatic manifestations of chronic viral hepatitis. Am J Gastroenterol 1997;92:4-17.

Periarteritis nodosa

Vasculitis

Extrahepatic manifestation in HBV

Porfiria

Lichen plan

Persoanele din grupul de risc

pentru infectia cu VHB
Persoanele, care administreaz medicamente i

droguri injectabile
Recipienii de snge i organe
Lucrtori medicali, expui la inocularea accidentar cu
snge infectat
Persoanele cu contacte sexuale neprotejate sau care
aplic tatuaje, piercing, acupunctura
Persoanele care se afl n nchisori i copii din case
internat
Persoanele infectate cu HIV, VHC
Persoanele supuse hemodializei
Persoanele cu elevarea inexplicabila a
aminotransferazelor
Persoanele ce necesit terapie imunosupresiv
Persoanele nscute n zonele hiperendemice (>8%
HBV), imigranii sau copii adoptai
Copiii nscui de la mame cu VHB
Femeile gravide

Diagnosticul paraclinic in
HBV

De laborator

Instrumental

S-le biochimice:
s-l citolitic sporiri ALT, AST
(coreleaza cu activitatea
procesului hepatic),
s-l colestatic cresteri ale
nivelului de bilirubina, FA sau
gGTP,
S-l hepatopriv reducerea
nivelului de albumina,
protrombine (mai evident in
ciroza hepatica)
S-l imunoinflamator sporire
de g-globuline, IgA (asociata
cu abuz alcool), IgG (asociata
cu HAI), IgM (asociata cu CBP)

USG (hepatomegalie, prezenta

de formatiuni tumorale, noduli
regenerativi),
Dopler USG (prezenta sau lipsa
de HTP)
Fibromax/ Fibrotest or Fibroscan
Biopsia hepatica sticla mata
si nucleie nisipoase

Tabloul morfologic al
hepatitei cronice virale B
Tabloul morphologic al HCVB este cel
al unei hepatite cronice, care se
incadreaza in unul din gradele de
severitate cuantificate prin sistemele
de scorificare (Knodel, Ishak). Semne
patognomice: aspect de sticla
mata al hepatocitelor si nuclei
nisiposi.

Diagnosticul serologic in
HBVAnticorpii
Antigenii
HBsAg - apare n ser de la 1 la 10
sptm dup expunerea si devine
nedetectabil dup 4 - 6 luni la pacienii
care s-au recuperat din hepatita B
acut.
Persistena AgHBs pentru mai mult de 6
luni implic infecia cronic.

anti-HBs - dispariia AgHBs este

urmat de apariia de anticorpi de
suprafa ai virusului hepatitic B
(anti-HBs). La majoritatea
pacienilor, anti-HBs persist pe
via, conferind astfel imunitate pe
termen lung.

HBcAg - un antigen intracelular, care

este exprimat n hepatocitele infectate.
Nu este detectabil n ser.
Poate fi depistat doar in tesutul hepatic.

anti-HBc anticorp specific

pentru antigenul core. Anti Hbcor
poate fi de tip IgM si IgG. Anti
Hbcor nu neutralizeaza virusul B.

HBeAg - considerat a fi un marker de anti-Hbe anticorp specific

replicare a VHB i de infeciozitate. pentru HBeAg. Seroconversia
Prezena AgHBe este asociat cu HBeAg in antiHBe reprezinta indice
niveluri serice ridicate de ADN VHB i de prognostic pentru rezolutia
rate mai mari de transmitere a infectiei infectiei.
cu VHB.
anti-HBe
AND Seroconversia
HBV determinat AgHBe
prin PCRlamai
devremeapare
de 1 saptamina dupa achizita HBV. Recuperarea
timpuriu la pacienii cu infecie acut,
de la nainte
hepatitade
acut
B este, de obicei
nsoit
de dispariia ADN VHB n ser
seroconversia
AgHBs
la anti-

Variante de infectie cu VHB

Virusul HB mutant
(HBsAg neg sau/ si HBeAg
negativi)

Virusul HB salbatic
(HBsAg, HBeAg
pozitivi)

Infectia oculta HBV

Infectia oculta cu VHB

include citeva aspecte

clinice:

(1) Reconvalescenta
postinfectioasa (antiHBcor
poz, anti-HBs poz);
(2) Hepatita cronica cu
mutatii la nivel de Ag HBs
nedetectabil la testele de
laborator (antiHBcor poz,
anti HBsAg neg);
(3) Purtator cronic fara
marcheri pentru HBV, cu
exceptia HBV DNA pozitiv
(seronegativa);
(4) Purtator cronic de HBsAg
in titru foarte mic, astfel,
nedetectabil la testele de
rutina (specific pentru
tarile endemice) in
prezenta anti-HBc pozitiv,

Fazele infectiei cu VHB

Terapia antivirala in HCVB

Indicatii:
1.Pacienii cu ALT mai sus de limita superioar a valorilor normale
2.Pacienii cu HBV ADN > 2000 IU/ml (10000 copii/ml)
3.Pacienii cu activitatea necroinflamatorie de grad moderat sau sever
i / sau fibroz moderat (A2, F2 dup METAVIR)

Interfero
ni
Medicam IFN-a
ente
standard
aprobate Peg-IFN
a2a

Analogii nucleotid/
nucleozidici
3 Nucleoside:
Lamivudine,
Telbivudine si
Entecavir
2 Nucleotizi: Adefovir
si Tenofovir

Terapia cu IFN/PEG-IFN in hepatita

cronica virala B
5 mill. IU s/c
per zi sau
Interferon alfa-2a
10 mill. IU s/c
3 ori/sapt

16-24 sapt la
HBeAg-positivi
si
12 luni
pentru HBeAgnegativi

Efecte adverse:
scaderea poftei de
mincare, scadere in
greutate, mialgii,
anxietate, depresie,
caderea parului,
Contraindicat in
ciroza
hepatica decompensata, sarcina,
infectie leucoppenie,
acuta
anemie,
PegInterferon
180
g/sapt
48 sapt
trombocitopenie
alfa-2a
s/c

Raspunsul virusologic in terapia cu IFN/PEG-IFN:

Non-raspuns

primar - nu a fost diagnosticat nici un fel de raspuns

virusologic.
Raspuns

virusologic scaderea concentartiei AND HBV mai putin

decit 2000 IU/ml, evaluat la 6 luni pe fondal de terapie si la 6, 12 luni
dupa finisarea terapiei.
Raspuns

virusologic sustinut concentratia ADN HBV sb 2000

IU/ml dupa 12 luni
deJournal
la finisarea
terapiei.
EASL.
of Hepatology
. 2009; 50: 227-242. Marcellin P, et al AASLD 2011. Abstract 1375

Entecavir

Terapia cu analogi
nucleotid/nucleozidici in
hepatita Actiune
cronica
B
Preparat de I-a linie
supresoare puternica asupra
Analog carboxylic al
guanozinei ce inhiba
functia AND-polimerazei.
0.5 mg/zi, per/os

replicarii VHB, atit la pacientii naivi cit si

la cei cu mutatii rezistente la
lamivudine. Rata de aparitie a
rezistentei este cea mai redusa
comparative cu ceilalti analogi.

Tenofovir

Preparat de I-a linie

Nucleotid acyclic,
produce suprimarea
profunda a AND-VHB;
300 mg/zi, per/os

Este mai puternic decat adefovirul si cu

mai putine efecte negative asupra
rinichilor.
Prezinta risc scazut in aparitia
rezistentei

Telbivudi
na

Inhibitor puternic al
replicrii VHB; 600
mg/zi, per/os

A fost observat o inciden ridicat de

rezisten la pacienii cu valoarea
iniial mare a ADN VHB i la cei cu
nivelurile de ADN VHB detectabil dup 6
luni de la iniierea terapiei

Lamivudi
na

Inhiba activitatea
polimerazei VHB-AND
dependente.
100 mg/zi, per/os

Biodisponibilitatea buna, activitatea

supresiva puternica, toxicitate redusa,
cost acceptabil.
Dezvolta mutatii rezistente la
tratament, procentajul carora creste
odata cu durata tratamentului.

Avantaje si dizavantaje
IFN/PEG-IFN

Nucleos(t)ide analogues
Advantages

Durata finita
Lipsa rezistentei antivirale
Raspuns postterapie durabil
Rata seroconversiei HBsAg
inalta

Dozare per/os zilnica

Supresia HBV DNA potenta
Efecte adverse minimale
Efective in afectiune hepatica
avansata
Cost redus

Disadvantages
Efecte adverse multiple
Administrarea sub/cutana
saptaminal
Slab efectiv in supresia HBV
DNA
Costisitor

Risk pentru rezistenta

HBsAg seroconversa limitata
Raspunsul postterapie nondurabil
Durata indefinite a terapiei

GRUPELE SPECIALE CONSIDERATE

PENTRU TRATAMENT ANTIVIRAL
Grupele speciale considerate pentru
tratament antiviral
Pacienii imunotolerani
AgHBe pozitiv
Sub 30 ani
Niveluri persistent normale de ALT
Nivelul nalt de ADN HBV
Fr nici o dovad a bolii hepatice
Fr un istoric familial de carcinom

Tactica
Nu necesit biopsie
hepatic imediat
Nu se recomand
tratament antiviral
Se recomand
monitoring -

cercetri, cel puin o

Pacienii
imunotolerani
n sunt
hepatocelular
sau de ciroz hepatic Trebuie
dat la luai
3-6 luni,
AgHBe pozitiv
considerare(B1).
pentru
obligatorii
Peste 30 ani
biopsie hepatic
Niveluri persistent normale de ALT Trebuie de considerat
Nivelul nalt de ADN HBV
terapia AV
Fr nici dovezi de bolii hepatice

GRUPELE SPECIALE CONSIDERATE PENTRU TRATAMENT

ANTIVIRAL
Grupele speciale considerate

Tactica

pentru tratament antiviral

Pacienii cu AgHBe negativ cu:

Nivelurile ALT persistent

Nu necesit biopsie hepatic imediat

normale (determinri ale ALT,

Nu se recomand tratament antiviral

Se recomand:
monitoring obligatoriu cel puin 3 ani

cel puin la fiecare 3 luni, cel

puin 1 an)

cu cercetri ale ALT la fiecare 3 luni i

Nivelul ADN VHB > 2000 UI/ml,

ale ADN VHB la intervale de 6-12 luni

dar < 20.000 UI/ml

Fr nici o dovad de boli
hepatice (C1).
Pacienii cu HCV B, evident

(C1);
dupa 3 ani evaluarea severitii fibrozei

activ:
Pacienii cu AgHBe-pozitiv i cei
cu AgHBe-negativ
Nivelul ALT > 2 N
ADN VHB peste 20.000 UI/ml

printr-o metod non-invaziva, cum ar fi

Initierea tratamentul antiviral chiar i
Fibroscan, ar putea fi util n astfel de
fr o biopsie hepatic (B1).
cazuri (C2).
O
metod
non-invaziv
pentru
estimarea gradului de fibroz i, cel mai
important,

pentru

confirma

sau

infirma ciroza este extrem de util

pentru pacienii care ncep tratamentul
fr biopsie hepatic

GRUPELE SPECIALE CONSIDERATE PENTRU TRATAMENT

ANTIVIRAL

Grupele speciale

Tactica

considerate pentru
tratament
antiviral
Pacienii
cu ciroz
hepatic compensat cu:
ADN VHB detectabil
Chiar dac nivelurile
Pacienii
cu ciroza
de ALT sunt
normale

Trebuie s fie luai n considerare

pentru tratament antiviral (B1).

Necesit tratament antiviral cu AN.

hepatic decompensat: mbuntirea semnificativ clinic

ADN HBV detectabil

poate fi asociat cu controlul replicrii

Cu toate acestea terapiavirale.

antiviral nu poate fi suficient pentru
a salva unii pacieni cu boal hepatic foarte avansat, i acetia
ar trebui s fie luai n considerare, n acelai timp, pentru
transplant de ficat (A1).
Not: Necesitatea de biopsie hepatic si de tratament ar trebui s fie luate n considerare
separat, n aceste subgrupuri de pacieni.

Terapia antivirala pentru HBV in functie de

circumsatante
Starea

Anti-HBV Agent

Ciroza hepatica
decompensata

Entecavir
preferabil
Tenofovir poate fi
recomandat

Insuficienta renala

Entecavir
preferabila (cu
modificarea dozei)

Sarcina, femeie in
virsta fertile ce
planifica o sarcina
in timp apropiat

Tenofovir
preferabil

Femeie de virsta
fertila ce-si
planifica copii si-si
doreste eradicarea
virala

Peginterferon
alfa2a or
Peginterferon
alfa2b

Criterii de evaluare a raspunsului AV:

Virusologice:
Scadere sustinuta a ADN-ului VHB, pana la cel putin sub 104
copii/ml (2x103 IU/ml), ideal pana la mai putin de 300
copii/ml (60 IU/ml).

Seroconversie sustinuta la antiHBe la pacientii AgHBe

pozitivi

Ideal, eliminarea AgHBs

Biochimice:
normalizarea sustinuta a nivelului transaminazelor
Histologice:
reducerea stadiului de fibroza sau absenta progresiei
reducerea activitatii inflamatoare
Efecte potentiale pe termen lung:
evitarea cirozei, carcinomului hepatocelular (CHC),
transplantului, si mortalitatii

Profilaxia in hepatita cronica

virala B

Profilaxia postexpunere.
Prima doz de imunizare activ ar trebui s fie administrat ct mai
curnd posibil, 12 ore dup expunere, de obicei, este de
considerat cel mai trziu moment pentru profilaxia post-expunere
eficient. Celelalte dou doze de vaccin ar trebui s fie
administrate n funcie de programul obinuit. O doz de

Hepatita cronica Delta

HDV inhiba replicarea
VHB, precum si VHC
La pacientii
coinfectati cu HIV
VHD sporeste riscul
de ciroza hepatica si
decompensare
hepatica
Pacientul cu HBsAg
obligator se testeaza
la Anti HDV IgM.

Virologia in HDV

HDV genomul este cel

mai mic dintre toate
virusurile animaliere

HDV este un virus de 1.7Kb RNA ce contine proteina de invelis al HBV

HBsAg

Este un virus defective, functia HBV pentru HDV este invelisul pentru
morfogeneza

HDV se poate replica independent in hepatocite, dar necesita HBsAg pentru

Sureau, Camille. Hepatitis Delta Virus: HDV-HBV
propagare.
Interactions. Hepatitis Delta Virus (2006

Hepatita cronica virala Delta

Fazele hepatitei cronice virale Delta

Hepatita cronica virala D

Cind suspectam si testam HDVinfectia?

Terapia in HDV