Cursul 11: Inflamatia

Procesul inflamator
Inflamaia acut
Chemotaxis
Molecule de adeziune
Mediatorii inflamatiei
Inflamaia cronic

Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

PROCESUL INFLAMATOR

Procesul inflamator este raspunsul organismului la o trauma, declanat de

invazia bacteriana sau ali ageni infeciosi.
Reacia inflamatorie dup un prejudiciu fizic are loc independent de sistemul
imunitar.
Reacia inflamatorie este caracterizata prin:
1) creterea fluxului sanguin in zona afectata, pentru a dilua agenii
potenial toxici;
2) creterea permeabilitii capilare, pentru a facilita transmiterea
moleculelor mai mari prin endoteliu;
3) migrarea leucocitelor (n special neutrofilele i n mai mic msur
macrofagele) din sistemul circulator printre celulele endoteliale prin
diapedez (extravazare) in tesutul din jur. Aceste procese sunt iniiate n
cteva minute, dar consecinele pot persista timp de saptamani sau luni.
Scopul leucocitelor este de a elimina resturile i a restabili structura si
functia tesutului normal. Aceste celule sunt capabile de fagocitoza,
ndeplinind funcia de internalizare, digerare a esutului necrozat i a
materialelor strine. Durata i amploarea rspunsului inflamator determina
rezultatul final. n cazul n care esutul este mai grav avariat i rspunsul
inflamator este prelungit, atunci aceasta isi va restabili arhitectura normala
2
mult mai greu.
Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Evenimentele inflamatorii in ordine cronologica

Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

INFLAMATIA ACUTA
Inflamaia acut este faza timpurie a procesului
inflamator, caracterizat prin:
Rubor (roea)
Dolor (durere)
Calor (cldur)
Tumor (tumora, umflare, edem)
Leucocitele, care constituie n mod normal 1% din celulele
circulante, sunt active n timpul procesului de reparare care
urmeaz dupa o trauma a tesuturilor si lupta impotriva
infectiei. Primul tip de celule care apare la locul inflamatiei
sunt neutrofilele, un subset de leucocite polimorfonucleare
(PMN).
Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Caracteristicile celulelor inflamatorii

Tipul celular

Diametru

Frecventa in
sange %

Morfologie
nucleara

Granule

Neutrofil

9-12m

60-70

Multilobate

Colorate
neutru

Celule
mastocitare

10-30m

Mari, rotunde,
localizate central

Mari, colorate
metacromatic

Eosinofile

10-14m

2-4

Bi/multilobate

Colorate rosuportocaliu

Basofile

8-10m

0.5-1

Bilobate sau in
forma de U

Mari, colorate
metacromatic
sau basofilic

Monocite

12-15m

3-8

Ovale sau in
forma de boaba
de fasole

____________

Limfocite

8-10m

20-35

Dense, rotunde,
localizate
excentric

____________

Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

 La locul inflamatiei, neutrofilele adera la pereii venelor

postcapilare i prin diapedeza migreaza printre celulele endoteliale
n matricea esutului conjunctiv. Odat ajunse la int, neutrofile
eliberareaza coninutului lor de granule citoplasmatice, care conin
enzime hidrolitice i radicali de oxigen. In plus, neutrofilele sunt
celule fagocitare eficiente in special mpotriva bacteriilor.
Vacuolele lor fagocitare vor fuziona cu lizozomii. Acestia conin
enzime hidrolitice care digera coninutul vacuolelor.
Mastocitele, situate in tesutul conjunctiv perivascular din tot
corpul, au rol n tipul 1 de reacii de hipersensibilitate sau de
hipersensibilitate imediat.

Mastocitele au afinitate mare pentru receptorii de suprafa

celular, poriunea Fc a moleculei de imunoglobulin, fiind
capabile sa fixeze imunoglobulinele IgE i antigenul. Acest lucru
face ca celulele mastocitare sa initieze procesul de degranulare,
elibernd astfel mediatori chimici.

Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Degranularea mastocitelor
Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Funciile rezultate ca urmare a degranularii mastocitelor si producerii urmatoarelor

substante:

Histamina: creterea fluxului de snge i a permeabilitatii capilare

Heparina: scderea coagulabilitatii sngelui
Factorii anafilactici cu eliberare lent (SRS-A): creterea tonusului muscular
Prostaglandinele: durere, contracia celulelor musculare netede
Factorii chemotactici: recrutare de neutrofile i eozinofile

Eozinofilele sunt implicate n rspunsurile alergice i ofera ajutor n rezistena la infecii parazitare. Ele
sunt de obicei gsite n esutul conjunctiv al sistemelor digestiv i respirator, precum i n circulaie in
timpul rspunsurilor alergice (febra fnului i astm) i in urma infeciilor parazitare. n plus fa de rolul lor
n procesele inflamatorii acute, eozinofile sunt de asemenea prezente n inflamaia cronic, dei numrul
de celule este destul de redus.
Ele nu fagociteaza direct bacteriile sau alte particule antigenice, dar preiau complexele antigen - anticorp.
Mai mult, ele elibereaz mediatori activi farmacologic care cresc permeabilitatea vascular, inclusiv
serotonina si prostaglandinele. n cele din urm, eozinofilele joac un rol important n rspunsul
impotriva infeciilor parazitare. Proteina majora de baz coninuta n granulele eozinofilelor, este
eliberata dup degranulare. Proteinele acopera suprafaa celular a paraziilor i faciliteaz uciderea
dependent de anticorpi a organismelor. De asemenea, actioneaza asupra celulelor mastocitare si
provoaca degranularea lor.
Bazofilele seamn cu celula mastocitara din tesutul conjunctiv att ca structura cat si ca functie, dar ele
provin din linii diferite. Ambele sunt implicate n creterea permeabilitii sistemului vascular n timpul
inflamaiei i legarea imunoglobulinelor, n primul rnd IgE. Degranularea are loc n urma reaciilor
alergice dupa legarea complexului imunoglobulina-antigen la suprafaa celulei. Granulele conin ageni
chemotactici pentru leucocite si histamina, care provoac vasodilataie i promoveaz migrarea celulelor
sistemului imun din sistemul circulator in esutul conjunctiv. Acest lucru poate provoca umflarea locala i,
n cazuri extreme oc anafilactic.
In plus fata de leucocite, celulele epiteliale ale esutului conjunctiv, cum ar fi fibroblastele, despre care se
credea ca asista pasiv la evenimentele inflamatorii, joaca un rol critic n inflamaia acut i cronic, si
anume:
exprima moleculele de adeziune pe suprafaa celular (care mediaz aderena dintre leucocitele i
celulele endoteliale)
produc citokine, care recruteaz leucocite i le activeaz in continuare.

Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Endoteliul capilar are urmtoarele functii:

barier cu permeabilitate selectiv
sistem de sinteza i metabolic
container nontrombogenic pentru snge
Celulele endoteliale capilare, sunt o subclas de celule epiteliale care
inconjoara lumenul vaselor sanguine si furnizeaz bariera dintre esutul
conjunctiv i sistemul vascular.
n condiii anormale, cum ar fi inflamatia, permeabilitatea capilara i
postcapilara este mult crescuta. Acest lucru se realizeaz prin modificarea
strii complexelor joncionale dintre celulele endoteliale adiacente,
permind astfel leucocitelor s prseasc fluxul sanguin si sa treaca
printre celulele endoteliale i sa intre n esutul adiacent printr-un proces
numit diapedez.
Eliberarea local de mediatori, inclusiv histamin i bradikinina, faciliteaz
diapedeza prin creterea permeabilitii stratului de celule endoteliale.
Dup activare, celulele endoteliale capilare pot produce molecule de
adeziune celular i o varietate de citokine care permit leucocitelor sa
migreze din vasul de sange la locul inflamaiei.

Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Raspunsul inflamator acut

Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

10

CHEMOTAXIS-ul

Chemotaxis-ul este migrarea direcionat de-a lungul unui gradient de

concentraie, spre deosebire de chemokinezis-ul sau citokinezis-ul, care
implic micarea celular aleatorie.
Un element cheie n procesul inflamator este procesul de chemotaxis.
Celulele sunt deviate din sistemul vascular la nivelul leziunilor tisulare prin
factori chemotactici, care sunt generati la locul inflamaiei i difuzeaza
lateral. Acesti factori sunt molecule mici, cu viata scurta care permit o
difuzie uoara i o ncetare rapida a efectelor lor.
Primul astfel de factor este C5a, o glicopeptid reactiv produs prin
ambele cai de baz ale cascadei complementului, clasic i alternativ.
C5a la concentraii nanomolare este chemotactic pentru neutrofile i
macrofage. Alti mediatori chemotactici includ peptide formil (f-Met-LeuPhe), leucotriena B4 trombina, factorul de crestere si transformare
(TGF), inlerleukina-8 (IL-8), peptida chemotactica pentru monocite (MCP1), factorul activator trombotic (PAF), proteinele esutului conjunctiv,
fibronectina, laminina, colagenul, i fragmentele de elastina.
Astfel, agenii sanguini i componentele membranelor bazale perturbate
au functia de a atrage celulele in spaiul extravascular.

Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

11

MOLECULELE DE ADEZIUNE

Moleculele de adeziune sunt molecule de suprafa celular care sunt prezente

pe leucocite i pe celulele endoteliale care mediaz interaciunile adezive dintre
aceste populaii de celule.
Pentru ca celulele sa migreze spre i prin monostraturile de celule endoteliale, in
primul rand trebuie sa adere la acestea. In timp ce celulele endoteliale sunt ataate
una de cealalta prin intermediul complexelor jonctionale, leucocitele nu sunt atasate.
Leucocitele folosesc un set de molecule de suprafat celular numite molecule de
adeziune celular sau MAC. Ca rspuns la semnalele chemotactice, selectinele de
pe suprafata leucocitelor circulante interactioneaza cu selectina de pe suprafaa
luminala a celulelor endoteliale.
Leucocitele apoi se ruleaza de-a lungul suprafetei celulelor endoteliale i apoi, fie se
desprind de celula datorit forei de forfecare a fluxului sanguin sau ader ferm la
celula endotelial.
Aderena ferma este mediat de integrine.
Moleculele de integrin permit celulelor imune sa tinteasca anumite site-uri
(homing).
Aderenta este urmat de migrarea leucocitelor ntre celulele endoteliale prin
diapedez. Citokinele i produsele bacteriene cresc expresia MAC pe suprafaa
leucocitelor i a celulelor endoteliale. Ele pot aciona pentru a declana sau prelungi
procesul de adeziune i migrare.

Familiile de molecule de adeziune celular sunt urmtoarele:

Selectinele: carbohidrati de legtur, iniiaza interaciunea dintre leucocite si celulele
endoteliale.
Integrinele: leag la MAC si proteinele de matrice extracelular si formeaza o
aderen puternica.
Superfamilia imunoglobulinelor: membrii ei joac diferite roluri n adeziunea
celular.
Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
12

MEDIATORII INFLAMATIEI
Mediatorii inflamatiei sunt molecule secretorii produse de catre o
celula, care afecteaz anumite funcii (chemotaxis, activare, sau
proliferare) a aceleai celule sau a unei celule adiacente.
In plus fata de stimularea leucocitelor mediata prin contact celular,
starea de activare a celulelor poate fi declanata de produsele
secretate.
Acestea includ citokine, metaboliii acidului arahidonic
(prostaglandine, leucotriene, tromboxani), intermediarii reactivi de
azot (oxid nitric), radicalii de oxigen (superoxid, radical hidroxil i
peroxid de hidrogen), histamin i componentele complementului.
Histamina este mediatorul principal pentru mastocite. Este
format din aminoacidul histidin si de o enzim care se gsete n
citoplasma celulelor mastocite i bazofile.
Efectele sale sunt mediate de dou clase distincte de receptori, H1
i H2.
Efectele inflamatorii acute vasculare sunt transmise prin
intermediul receptorilor H1 la suprafata celulelor musculare netede,
iar efectele antiinflamatoare implica receptorii H2.
Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

13

Citokine inflamatorii cheie

Citokine

Efecte majore

Interleukina 1 IL-1

Activeaza endoteliul si leucocitele,

stimuleaza sinteza proteinelor de faza
acuta, febra

Interleukina 6 IL-6

Activeaza limfocitele, creste productia de

anticorpi, stimuleaza sinteza proteinelor de
faza acuta, febra

Interleukina 8 IL-8

Chemotactic pentru leucocite (innspecial

neutrofile)

Interleukina 10 IL-10

Dezactiveaza macrofagele

Interleukina 12 IL-12

Activeaza limfocitele, creste productia de

anticorpi

Factor de necroza tumorala alpha (TNF)

Dezactiveaza macrofagele si stimuleaza

productia de colagen din fibroblaste

Factorul de crestere derivat din placutele

sangvine (PDGF)

Stimuleaza proliferarea fibroblastului

14

Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Sinteza oxidului nitric are loc dup cum urmeaz:

Arginina
> Citrulin + Oxid nitric
Sintetaza oxidului nitric

Oxidul nitric i intermediarii de oxigen reactiv pot fi

considerati ca mediatori secretorii, deoarece sunt produsi de
o celula si isi exercita efectele asupra altei celule. Intermediarii
de oxigen includ superoxid, radicalul hidroxil, i peroxidul de
hidrogen.
Oxidul nitric, care este sintetizat din L-arginin n macrofage si
pare s joace unei rol important n activitatea
antimicrobian.
Sintetaza oxidul nitric este enzima responsabil de producerea
intermediarului de reactie. El este activat de ctre citokine i
de catre produsele microbiene.
Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

15

Metabolismul acidului arahidonic

Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

16

INFLAMATIA CRONICA
Acest este un proces inflamator care continu dupa primele
cateva zile. Inflamaia cronic apare atunci cnd stimulul
inflamator acut nu poate fi eliminat.
Cnd infiltrarea neutrofilelor nu este suficient pentru a
curata zona inflamat, un sprijin suplimentar este furnizat de
catre leucocite non-granulare, limfocite, i macrofage. Acest
lucru marcheaz intrarea n inflamatia cronica, care este de
durat mai lung i implic mai multe tipuri diferite de celule
care sunt localizate n snge i esutul conjunctiv.
Celulele din linia de monocit/macrofag:
Snge: monocite
esut conjunctiv: macrofage
Plaman: macrofagele pulmonare sau alveolare
Hepatice: celulele Kupffer
Piele: celule Langerhans
Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

17

INFLAMATIA CRONICA

Monocitele, precursorul circulant al macrofagelor tisulare, rmn n circulaie, timp de 1 pn la 2 zile

nainte sa se difereniere n macrofage. Macrofagele sunt celule cu via lung, extrem de mobile,
fagocitare care servesc pentru a proteja esutul de materiale strine pe care le internalizeaza
(fagocitoz) i le digera. Citoplasma lor contine un numar mare de lizozomi i vacuole endolitice i
vezicule intracelulare care conin material nedigerabil. n anumite condiii, cum ar fi invazia cu
materiale strine, macrofagele pot forma celule gigante multinucleate, care rezult din fuziunea mai
multor macrofage. n plus fa de circulaia directionata i aleatorie a ntregii celule, macrofagele pot
extinde pseudopode ntr-un mod ameboid pentru a ajunge i pentru a explora mediul. Macrofagele
sunt, de asemenea, celule nalt secretorii care produc o varietate de mediatori, care variaz de la
citokine i prostaglandine la elemente din esutul conjunctiv.

Revenirea la structura si functia tesutului normal in urma unui eveniment inflamator local depinde de
gradul de afectare a esutului i capacitatea celulelor din esutul de a se regenera. Deoarece la multe
site-uri inflamatorii epiteliul este deteriorat, rezoluia poate fi considerata ca o "competiie" ntre
reepitelializare, care duce un tesut cu structura si functie normala, si fibroza, nlocuirea esutului
normal cu esut conjunctiv care conine fibroblaste i colagen.
Dovezile sugereaz c macrofagele, precum i limfocite, joac un rol important n ambele procese
prin elaborarea de citokine, care sporesc replicarea celulelor epiteliale i stimuleaz proliferarea
fibroblastelor (PDGF i IL-1) i prin sinteza proteinelor matricei extracelulare, colagen tip 1 (TGFp).
n absena semnalelor inhibitorii, producerea aberant a acestor mediatori fibrogenici susine
acumularea esutului conjunctiv, rezultnd n modificarea permanenta a arhitecturii tesutului.

In timp ce agenii anti-inflamatori i imunosupresoarele, inclusiv glucocorticoizi, au fost

folositi clinic pentru a opri cascada evenimentelor inflamatorii, aceste tratamente nu pot
inversa procesul fibrotic dup ce acesta a fost iniiat

Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

18

Inflamatia acuta si cronica

Inflamatia acuta versus inflamatia cronica
Acuta

Cronica

Celule implicate

Neutrofile
Monocite

Macrofage alterate
Limfocite

Mediatori

Kinine, complement,
prostaglandine si
leucotriene

Celule T si macrofage
Citokine

Leziunea caracteristica

Abcesul (necroza
lichefianta cu neutrofile)

Granulom (necroza
cazeoasa cu celule
epitelioide si gigante)

Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

19

Un granulom, care arat acumularea tipic focala de limfocite

i macrofage n jurul unei zonei centrale de necroz
cazeoas
Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

20

De la trauma la vindecare

Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

21

CAZUL 1- VALORI NORMALE

METABOLISM LIPIDIC

VHB CRONICA

VHC CRONICA

ELECTROFOREZA

TROMBOCITOZA