HEPATITE VIRALE

Transmitere
“Infectioasa” A E Enterica

HEPATITA “NANB”
VIRALA C
Transmitere
“Serica” B D Parenterala

Virusuri hepatitice F,G…

Coxackie, EBV, CMV, arbovirusuri
VIRUSUL HEPATITEI A – PICORNAviridae; gen HEPARNA-viridae

VHA este rezistent la

- cãldurã,
- pH acid,
- alcool-ether.
Inactivare- fierbere
la > 85 oC, cel putin
3 minute
 CONCENTRATIA VHA IN DIFERITE FLUIDE CORPORALE

Materii fecale

• Digestiv
Ser
• Contact personal direct
Saliva Sange (rar postransfuzional,
IDU)
(e.g., injection drug use, r10
100 102 104 106 108 10
TITRUL/ml
Soursa: Viral Hepatitis and Liver Disease 1984;9-22
J Infect Dis 1989;160:887-890
 • Incubatie: medie 25 zile (limite 15-50 )
• Icter: <6 ani <10%
6-14 yrs 40%-50%
>14 yrs 70%-80%
• Complicatii: hepatita fulminanta; colestaza(rare)- vindecare completa regula
in hepatita A
simptomatologie
ALT IgG

IgM
Viremie In România, peste 80% din
copiii sub 10 ani au trecut
prin infectie
Infectie
VHA in MF

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
saptamana
profilaxie specificã: vaccin inactivat
profilaxie nespecificã: igienã personalã sau gamaglobuline la contacti
 Virusul Hepatitei E- Calicivirus
• Incubatie: Medie 40 zile (15-60) 1983-IEM în preparat provenit de la un
• Severitate creste cu varsta voluntar care a fost infectat cu filtrat
• Rata fatalitatii : 1%-3%; de materii fecale de la un pacient cu
hepatitã entericã nonA nonB.
• femei gravide 15-25%
- avorturi sau nasteri premature: 12 – 30%
Ulterior, virusul transmis la maimute
- moartea fãtului in utero: 25%;
cynomolgus- clonat, genomul
-decesul mamei prin hepatitã fulminantã: 25%
secventiat.

Retrospectiv, probe arhivate prelevate

în cursul unor epidemii hidrice
-circulatia VHE din anii ’50.

Epidemii hidrice extinse în subcontinentul indian si în America Centralã

Rata de atac: 1-15%; adulti (3 – 30%); copii (0.2-10%).
Transmitere interpersonala minima
Nu exista vaccin- eficienta Ig din sangele donatorilor din zone ne-endemice?
 Hepatita E – o zoonozã ?
• Un nou virus desemnat swine VHE a fost identificat la porci
• Porcii peste 3 luni din unele crescãtorii prezintã anticorpi, desi nu
au semne clinice. Porcii <3 luni care au anticorpi prezintã semne
minime de inflamatie hepaticã - sugereazã evolutia unei infectii
clinic inaparente.
• Virusul crosreactioneazã cu anticorpii VHE umani.
• Gena orf2 a VHE porcin are 80% similitudini cu gena VHE uman
iar proteina codificatã peste 90% asemãnare în secventa de
aminoacizi.
• Aparitia unei xenozoonoze? -în mãsura în care xenotransplantarea
organelor de porc la om va deveni posibilã.
 Virusul Hepatitei B-HEPADNAviridae
• Genomul ADN partial ds, partial circular GENOMUL VHB- ADNpartial ds, partial
cu dimensiuni mici (3200 nucleotide)
este foarte eficient organizat. Prezenta
circularizat
orf suprapuse permite codificarea a 50%
proteine în plus, în raport cu ceea ce ar
fi teoretic posibil.

Genomul VHB este ADN partial dublu catenar cu o

spirã lungã (L, negativã) si una scurtã (S, pozitivã).
Pe spira lungã se gãsesc genele ce codificã
proteinele VHB:
Antigenul de suprafaþã AgHBs mediazã atasarea la
receptorii celulari si este implicat în virusneutralizare-
Codificat de gena S- cu trei componente:
preS1+preS2+S;
Antigenul de centru AgHBc (gena c) care prin clivare
produce AgHBe (marker de infectivitate);
Reverstranscriptaza , ADN polimeraza, si
proteinkinaza VHB(gena P-pol)
Factori transactivatori ai unor gene celulare (gena x,
implicatã în cancerizare).
 CICLUL REPLICATIV VHB
Dupã completarea secventei spirei scurte, pe matrita ADN ds se sintetizeazã o copie ADN circularã relaxatã (DNAccc -
DNA closed covalent circular) care este transferat în nucleu în formã episomalã, neintegratã cromozomial. Pe acest A
se sintetizeazã un ARN relaxat, numit ARN pregenomic. Acesta serveste fie ca ARNm pentru sinteza proteinelor virale
fie ca matritã pentru reverstranscriptaza care va sintetiza genomul progen.

ADN partial ds
Particule subvirale
Virion VHB infectios

ER
Citoplasma
Completarea spirei
scurte de catre ADN
polimeraza virala
ADNss- HBeAg
ARN m
HBsAg
pregenomic incapsidat
HBcAg

cccDNA mRNA Precore/core

cccDNA, covalently closed Nucleu Hepatocyte
circular DNA
Caracteristic pentru VHB este sinteza disproporþionatã
între particulele virale complete (particulele Dane) cu
Adapted from Lai CL, et al. J Med Virol. 2000;61:367-373. genom ( 108 ) si cele vide (1014).
In serul bolnavilor se gãsesc diferite forme ale VHB: particulele omogene, sferice de 42 nm
care reprezintã virionul complet (numite particule Dane) si particule neomogene, sferice sau
filamentoase, (cu diametrul de 22 nm) constituind structuri lipsite de ADN si de infectivitate.
 Concentratia VHB in fluide corporale

INALT Moderat Scazut/

nedetectabil

Sange Lichid spermatic Urina

Ser Secretie vaginala Materii fecale
Exudat rani Saliva Gl. sudoripare
Lacrimi
CAI DE TRANSMITERE VHB Lapte matern
Parenteral Sexual
Perinatal
 Evolutia hepatitei B in functie de varsta
100 • Incubatie: medie 75 zile (45-180) 100
Infectia cronica (%) Infectia Simptomatica (%)
• Icter: <5 ani, <10%
80 >5 ani, 30%-50% 80
• Infectia cronica <5 ani, 30%-90%
>5 ani, 2%-10%
60 60
• Cronicizare
Mortalitate prematura : 15%-25%
datorita bolii hepatice cronice
40 40
.5%-1%
20 20
Simptomatologie

Varsta la achizitia infectiei

0 0
nastere 1-6 luni 7-12 luni 1-4 ani Copii mari si adulti
• VACCINARE – Engerix B (SKB) 0 – 2 - 6 months (10 ug / 20 ug).
• IG SPECIFIVCE ANTI VHB- la 48 ore de la expunere; nou nascuti din mame AgHBs/Ag HBe pozitive.
• ALTE MASURI– Triaj donatori, precautii universale
 PROFILUL HEPATITEI B CRONICE
Unul din urmãtoarele patru criterii pentru diagnostic:
• persistenta AgHBs >6 luni,
• valori ale încãrcãrii virale >104 copii/ml ADN/VHB,
• transaminaze persistent sau intermitent crescute,
• scor Knodell >4 pentru activitatea necroinflamatorie pe biopsia hepaticã.

Immuno- hepatita B cronica Purtator inactiv hepatita B cronica

toleranta AgHBe+ Ag HBs AgHBe-
(Mutante Precore )
AgHBs + + + +
AgHBe + + – –
Anti-HBe – – + +
ALT Normal  Normal 
> 20,000 IU/mL > 20,000 IU/mL < 200 IU/mL > 2000 IU/mL
ADN VHB
(> 105 copii/mL) (> 105 copies/mL) (< 103 copies/mL) (> 104 copies/mL*)
Histologie Normal/moderat Activa Normal Activa
eliminarea unor subseturi de Pierderea efectului tolerogen
limfocite Tc sensibilizate (prin precipitã liza imun indusã a Fazele infectiei cronice cu
antigene care induc tolerantã) hepatocitelor infectate
blocarea functiilor LTc si APC prin Generarea limfocitelor T VHB
sinteza exageratã de IL10 citotoxice specifice infectiei
VHB –citoliza- mecanism imun
viremia înaltã nu se asociazã mediat
cu transaminaze crescute –
lipsa citopatogenitãtii VHB.
Immune Immune Low Replicative Reactivation
Tolerance Clearance Phase Phase
HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants)
< >< >
> 2000 IU/mL
HBV DNA < 2000 IU/mL
2 x 10 -
8

2 x 1011 IU/mL 200,000 - 2 x 109 IU/mL

ALT

Normal/mild Inflamatie Normal/mild CH Moderate/severe CH

CH
Cirrhosis Inactive cirrhosis Cirrhosis

HBeAg+ Inactive-carrier state HBeAg-

chronic hepatitis chronic hepatitis
Slide courtesy of A. S. F. Lok, MD.
 Hepatita B Cronica activa, cu AgHBe negativ la pacienti cu mutante precore/core

Variantele precore previn sinteza AgHBe

- sunt determinate de mutatia nonsens G1896A inlãturã un
semnal indispensabil încapsidãrii

Mutantele core sintetizeazã numai un produs truncat care

nu este detectat de trusele ELISA pentru AgHBe/antiHBe.
Cele mai frecvente mutatii sunt: A1762T si G1764A.
Mutatiile duble reduc si productia viralã cu peste 20%.

Variantele core promoter previn initierea traducerii

Sunt determinate de mutatii punctiforme la codonul start
ATG. In majoritatea cazurilor, devin prevalente încã înainte
de seroconversia anti HBe

6-15% -remisiuni spontane definitive (rata anualã 0,5%)

Prognosticul mai rezervat decât în hepatitele cronice AgHBe

pozitive atât în ceea ce priveste probabilitatea cirozei cât si a
carcinomului hepatic primitiv (CHP).
Evolutia Hepatitei B
400 milioane infectii
cronice
500 000- 1 milion decese/an
10% HIV/ HBV coinfectii

1. Hepatita cronica persistenta – asimptomatica

2. Hepatita cronica Activa – simptomatica
3. Ciroza hepatica
4. Carcinom Hepatocelular
Prevalenta 2 miliarde de infectii curente sau
hepatitei B cronice vindecate
4 milioane infectii acute/an
300-400 milioane infectii cronice
25% decedeaza datorita cirozei sau CHP - 1 milion de
decese~/an
930, 000
din cauzele de CHP ~ 2 million Asians
60-80%Europeans

OMS global-VHB a 10-a cauza de

mortalitate
~ 400,000
South Americans
VHB este al doilea agent carcinogen dupa
tutun
HBsAg Prevalence VHB este de 100 ori mai contagios ca HIV
> 8% - High
2-8% - Intermediate ~ 350,000
< 2% - Low Africans
Numarul imigrantilor pe fiecare continent intre 1996-2006

Centers for Disease Control. Hepatitis B fact sheet. Available at: http://www.cdc.gov/hepatitis. 2008. Mahoney FJ. Clin Microbiol Hepatitis B statistics 1.
WHO. Hepatitis B. 2002. 2. Maynard JE, et al. In: Viral Hepatitis and Liver Disease. New York: Alan R. Liss, Inc. 1988. 3. CDC. Epidemiology &
prevention of vaccine-preventable diseases. The Pink Book. 8th ed. 4. CDC. MMWR. 2001;50:RR-11
TRATAMENT IN HEPATITA B CRONICA PEG IFN +
ANALOGI NUCLEOZIDICI/NUCLEOTIDICI INHIBITORI AI REVERSTRANSCRIPTAZEI
Medicament/ Nume TM Anul Posologie
Interferon alfa 2b/ Intron 1991 Subcutan; 5MU zilnic, 16
sãptãmâni
Peginterferon alfa 2/ Pegasys 2005 Subcutan; 180 ug/sãpt, 48
sãptãmâni
Lamivudina/ Epivir 1998 per os, 100 mg zilnic >1 an
analog nucleozidic -enantiomer al 3' thiocitidinei. (preparate
comerciale - Zeffix®, Epivir-HBV®, Heptovir®, Heptodin®).

Adefovir dipivoxil/ Hepsera 2002 per os, 10 mg zilnic >1 an

analog nucleotidic; este fosforilat de kinaze celulare la
metabolitul activ – adefovir difosfat; activ si pe tulpinile VHB
rezistente la LAM
Entecavir/ Baraclude analog nucleozidic de deoxiguaninã 2005 *per os, 0.5 mg zilnic >1 an

Telbivudin/ Tyzeka analog nucleozidic de de timidina 2006 per os, 600 mg zilnic >1 an

Medicamente de primã intenţie: adefovir, entecavir, peginterferon; *Entecavir pentru mutante LAM Rez doza
creşte la 1 mg/zi
 TRATAMENTUL CU ANTIVIRALE ÎN HEPATITA B CRONICÃ
încetinirea progresiei fibrozei cãtre cirozã, prevenirea insuficientei hepatice, prevenirea aparitiei CHP

Hepatitã cronicã AgHBs +

Transaminaze peste 2xLSNTrateazã

AgHBe Prezent Trateazã

ADN VHB >1000 copii Trateazã

Fibrozã PrezentTrateazã

•Formele replicative ale genomului viral rãmân în nucleul hepatocitelor infectate sub forma ADN
ccc, - recãderi la întreruperea terapiei sau în conditii de imunosupresie.