Rezistenţa antiinfecţioasă

naturala
REZISTENŢA
ANTIINFECŢIOASĂ
 Este suma tuturor mecanismelor care
protejează organismul de infecţii
 rezistenţa înnăscută: asigură rezistenţa naturală,
nespecifică, faţă de agenţii infecţioşi, comună
tuturor indivizilor unei specii, necondiţinată de un
contact anterior cu agentul infecţios
 rezistenţa dobândită sau imunitatea antiinfecţioasă:
se dezvoltă pe parcursul vieţii, ca urmare a
contaminării continue cu diverşi agenţi infecţioşi,
depinde deci de experienţa imunologică a fiecăruia.
Rezistenţa naturală
antiifecţioasă
 Factorii genetici
 Barierele anatomice
 Factorii umorali
 Factorii celulari nespecifici
 Fagocitoza
 Limfocitele NK
Factorii genetici
 Rezistenţa antiinfecţioasă de specie
(condiţii improprii oferite de organismul
gazdă - microorganismului)
 Rezistenţa individuală(variaţii
individuale şi de rasă;purtători sănătoşi-
forme grave)
 Barierele anatomice
 Pielea şi mucoasele
 tegumentele intacte,
 pH scăzut,
 uscăciunea pielii
 AGL-produşi de glandele sebacee
 Mucusul cervical, lichidul prostatic, lacrimile-lizozim, IgA
secretor
 Tractul respirator
 Mec. de clearance microbian, mişcări de cili vibratili, tuse,
strănut
 Tubul digestiv
 Saliva, pH gastric acid, tripsina, sucul pancreatic
 Tractul genito-urinar
 Urina-pH acid, curgere, uretra lungă la bărbaţi, pH acid al vaginului
Flora normală
 Se opune multiplicării florei patogene prin:
 Competiţia pe acelaşi rec. celular şi acelaşi
substrat nutritiv
 Secreţie de produşi secundari toxici

 Stimularea sistemului imun

 Administr. Abuzivă de AB-distruge

echilibrul
Factorii umorali
 sistemul complement
 lizozimul
 citokinele
 răspunsul de fază acută
 opsoninele
 interferonii
 inflamaţia
 Sistemul complement Componentele activate
se descompun în două
subunităţi a şi b
De ex. C3 se
 un sistem seric de 25 de proteine enzime care,în ca
descompune C3aşi
şi
sistemul coagulării şi fibrinolizei, se activează
C3b în
cascadă sub acţiunea unui trigger
 Principalele componente sunt notate C1-C9
 Procesul prin care se iniţiază şi propagă această
cascadă de reacţii se numeşte activarea
complementului
 Placa turnantă a sistemului complement este C3
Consecinţele activării complementului
Calea alternativă Calea clasică
Compuşi de suprafaţă Complex antigen-
ai agentului infecţios anticorp (IgG sau IgM)

Activarea complementului
C convertaza
C3 = C3b + C3a
Complexul de atac al
membranei

Declanşarea Opsonizarea Lizarea agenţilor

inflamaţiei agenţilor infecţioşi infecţioşi
 Calea alternativă
Principalele componente ale căii alternative

Componentă Componentă Funcţie

inactivă activă
C3 C3b Se leagă de suprafaţa bacteriilor (este deci
o opsonină), fixează factorul B care va fi
descompus de D, C3bBb este C3
convertaza clasică iar C3b2Bb este C5
convertaza. Se leagă de receptorii CR de pe
suprafaţa PMN şi Mf.Este o anafilatoxină.

Factor B Ba Moleculă mică a cărei funcţie nu este

cunoscută
Bb Enzimă activă a C3 şi C5 convertazei
Factor D D Protează serică ce descompune
B în Ba şi Bb
c

Calea alternativă
În mod fiziologic în plasmă
 C3 este supus permanent unei activări
spontane discrete prin clivarea în C3a şi C3b
 C3b se combină cu factorul B rezultând C3bB
 Acesta la rândul său este supus acţiunii
factorului D care va transforma C3bB în
C3bBb şi Ba
 C3bBb este C3-convertaza căii
alternative (care este controlată riguros)
Calea alternativă

Bb
 Calea
În plasmă
alternativă
Soarta C3bBb
C3 convertaza, rezultată
în mod fiziologic ar
putea cliva cantităţi
mari de C3 printr-un În fază solidă
feedback pozitiv,
asemănător unui cerc
vicios, dacă nu ar exista
mecanisme foarte
riguroase de reglare ce
împiedică activarea
spontană a unor
cantităţi mari de C3.
Calea alternativă

În prezenţa polizaharidelor de pe suprafaţa

bacteriilor, a endotoxinei, acizilor theicoici
C3bBb rezultat în urma clivării fiziologice
 se leagă de suprafaţa bacteriilor fiind protejat astfel
de inactivare
La stabilizarea C3bBb participă şi o proteină
plasmatică, properdina.
Deci, activarea complementului pe calea alternativă
este rezultatul stabilizãrii C3bBb (a C3-convertazei) ce
poate fi determinată, printre altele, de prezenţa
bacteriilor
Principalele componente ale căii
clasice
 Calea clasică
 Activarea complementului
pe calea clasică se
produce de regulă în
prezenţa complexelor
antigen-anticorp, deci în
urma unui răspuns imunitar.
Astfel, bacteriile cu care
organismul a mai venit în
contact, pătrund în organism
şi întâlnesc anticorpii
corespunzători cu care vor
forma complexe antigen
anticorp.
Anticorpii au receptori Rc
pentru complement.
Calea clasică : formarea C3 convertazei
 Câte o moleculă de C1q, C1s
şi două molecule de C1r
formează unitatea de
recunoaştere care se va lega
de complexul antigen-
anticorp. Unitatea de
recunoştere va cliva C2 şi C4
în C2a, C2b şi C4a, C4b.
C4b2a va forma C3
convertaza căii clasice,
care va cliva C3 în C3a şi
C3b, piesa esenţială în
reacţiile următoare.
Componenta C1
Activarea pe cale clasică
C1s clivează C4b leagă C2a formând
- C4 în C4a şi C4b care se leagă de complexul C4b2a
suprafaţa icrobiană şi
-C2 în C2a şi C2b
Activarea pe cale clasică
C4b2a este o C3 convertază ce
descompune C3 în C3a şi C3b
care se leagă de convertază
O moleculă de C4b2a poate cliva pâna
la 1000 de molecule de C3 în C3b din
care o mare parte se leagă de
suprafaţa microbilor
Calea comună de activare a
complementului: formarea C5 convertazei

Indiferent pe ce cale s-a activat complementul,

reacţiile următoare sunt comune ambelor căi.
C3 convertaza se combină cu C3b formând
C5 convertaza: C3bC3b2BbP pentru calea
alternativă şi C3b4b2a pentru calea clasică).
 Calea comună de activare a
complementului: formarea CAM
 C5 se va descompune în C5a
şi C5b. C5b se fixează pe
suprafaţa celulei unde se află
antigenul - deci în cazul nostru
pe suprafaţa bacteriei.
De C5b se vor lega în
continuare C6,7,8 care
împreună cu mai multe
molecule de C9, care
polmerizează, formează un
CAM ce perforează membrana
celulară cu liza consecutivă a
celulei bacteriene.
Activarea complementului
Rolul biologic al complementului
 declanşarea inflamaţiei. Activarea complementului
aduce după sine declanşarea reacţiei inflamatorii prin
produşii intermediari rezultaţi pe parcursul activării.
Astfel, C5a este un puternic factor chemotactic şi
chemokinetic pentru PMN pe care le va aduce în focarul
infecţios. C3a şi C5a sunt anafilatoxine care vor duce la
o degranulare fiziologică a mastocitelor cu eliberarea
unor mediatori chimici vasoactivi
 citoliza. Celulele pe care s-a fixat complementul şi care
în mod fiziologic sunt celulele străine organismului
(bacteriile, în cazul de faţă) sunt lizate sub acţiunea
complexului de atac al membranei. În cazuri patologice,
complementul se poate fixa de celulele proprii
organismului producând distrugerea acestora;
 opsonizarea. Fagocitele au pe suprafaţa lor receptori
pentru C3b. Astfel, microbii de care s-a fixat C3b vor
adera de celulele fagocitare fiind fagocitaţi mai eficient.
Răspunsul inflamator
•În esenţă, pătrunderea microbilor în ţesuturi duce la
activarea complementului, ceea ce are ca urmare
• liza celulelor microbiene, pe de o parte, şi
•declanşarea răspunsului inflamator infecţios, pe
de altă parte.
•Cascada de activare a complementului va antrena
eliberarea unor mediatori chimici (citokine, proteinele
de fază acută, mediatori rezultaţi din degranularea
mastocitelor etc.) care participă direct în procesul
inflamator şi vor atrage în focarul infecţios fagocitele.
Acestea vor înlătura microorganismele invadatoare
prin fagocitoză.
Inflamaţia
Inflamaţia acută este rezultatul schimbărilor
ce se petrec într-un ţesut ca răspuns la o
agresiune mecanică, chimică sau infecţioasă.
Ea este un mecanism de apărare antiifecţios
rapid, care tinde să localizeze infecţia şi să
prevină diseminarea ei. Manifestările locale ale
inflamaţiei sunt eritemul (rubor), căldura
(calor), durerea (dolor) şi edemul (tumor)

Galen sec.4
Inflamaţia
Inflamaţia
Inflamaţia poate evolua spre vindecare cu restitutio ad
integrum a ţesuturilor sau cu sechele. Deznodământul unei
reacţii inflamatorii depinde de extinderea procesului
inflamator, de
•microorganismele implicate, precum şi de
•reactivitatea gazdei.
Cele 3 evenimente majore ale inflamaţiei sunt:
vasodilataţia capilară locală,
modificările structurale microvasculare,
acumularea leucocitelor la locul injuriei.
 Vasodilataţia
Vasodilataţia capilară. Activarea C3 a complementului este o etapă
critică a inflamaţiei. C3a şi C5a rezultate în cursul activării
complemenetului sunt anafilatoxine puternice ce determină
degranularea mastocitelor cu eliberarea unor mediatori chimicicum
este histamina. Ea are acţiune vasodilatatoare asupra capilarelor,
crescând totodată şi permeabilitatea acestora. Deci, se produce o
exudare din capilare spre zona infectată a plasmei cu mediatorii pe
care aceasta îi conţine.
Diapedeza
Diapedeza
Modificările structurale microvasculare şi
acumularea de leucocite.
• Sub acţiunea unor mediatori chimici rezultaţi în
timpul activării complementului şi secretaţi de
macrofagele stimulate de toxine bacteriene se
modifică endoteliul capilar, care permite adeziunea
PMN de acesta.
•PMN sunt atrase de factorii chemotactici de
natură bacteriană, de cei produşi în urma activării
complementului şi de cei rezultaţi din degranularea
mastocitelor. Ele vor părăsi capilarul prin
diapedeză şi se vor îndrepta către focarul
inflamator unde vor distruge microbii prin
fagocitoză.
Inflamaţia acută

Plasma şi
Celule extravazate
 Mecanisme celulare nespecifice - fagocitoza
- un mecanism important de îndepărtare a
microorganismelor şi a celulelor lezate, fiind proprietatea
unor celule (PMN şi monocitele) de a îngloba şi digera
particule străine organismului. Monocitele - după ce
migreaza în ţesuturi se numesc macrofage.
PMN apar primele ca răspuns într-o inflamaţie acută, fiind
urmate mai târziu de macrofage.
Etape: 1. Chemotaxia. Fagocitele sunt atrase în focarul
infecţios de factori de origine bacteriană şi factori
chimiotactici ce apar în cursul inflamaţiei(C5a, kallicreina
produsă de ţesuturile lezate, produşi rezultaţi din
metabolismul acidului arahidonic:prostaglandine,
tromboxan, leucotriene). Aceste substanţe favorizează
exprimarea receptorilor pentru C3b al fagocitelor. Fagocitele
părăsesc capilarele prin diapedeză.
2. Opsonizarea- faza în care microorganismele sunt
pregătite pentru fagocitoză şi aderă de fagocite.
•În absenţa complementului şi a anticorpilor -
•In prezenţa complementului +
•În prezenţa anticorpilor ++
•În prezenţa anticorpilor şi a complementului ++++
3. Înglobarea. După ataşare, particulele sunt înglobate
într-o vacuolă formată din membrana citoplasmatică.
Acestă vacuolă, sau fagozom, va fuziona cu lizozomii
primari pentru a forma fagolizozomii în care enzimele
lizozomale vor declanşa digestia. Totodată are loc explozia
respiratorie care este de fapt o activare puternică a
metabolismul oxidativ al PMN.
4. Digestia. Distrugerea microbilor sub acţiune enzimelor
lizozomale se petrece prin două mecanisme:
mecanismele dependente de oxigen sunt consecinţa
“exploziei respiratorii” (intensificare bruscă a
metabolismului) ce însoţeşte fagocitoza şi pe parcursul
căreia se formează ioni de superoxid (O3-), oxigen atomic
(O-), radicali hidroxili, peroxid de hidrogen (H2O2) şi
hipoclorit. Toţi aceşti produşi sunt puternic bactericizi.
mecanismele bactericide independente de oxigen se
datorează unor:- enzime hidrolitice: catepsina,
glicozidaza, arilsulfataza ce digeră PC al microbilor;
-defensine: proteine cationice care se
leagă de PC şi duce la formarea unor canale ce îl străpung
-lizozimul care atacă peptidoglicanul;
-lactoferina care spoliază mediul de Fe .
 Fagocitoza

Aderenţă Activarea membranei

Eliberarea produşilor Digestie Formarea fagozomului

Fagocitoza prin PMN poate fi considerată principalul

mecanism de apărare faţă de bacteriile piogene.
Fagocitoza
Fagozomul
Fagocitoza prin macrofage.
•Macrofagele intervin mai târziu în focarul infecţios, unde
vor fagocita microbi şi detritusurile celulare rezultate în
urma leucocitelor distruse la locul injuriei.
•Fazele fagocitozei prin macrofage sunt asemănătoare cu cele
descrise mai sus, dar, spre deosebire de PMN, macrofagele
se pot activa dacă sunt stimulate corespunzător.
•Ele se activează sub acţiunea unor substanţe ce apar în
urma prezenţei microorganismelor: C3b şi g-interferon,
unele componente bacteriene, cum ar fi endotoxinele, şi
de limfocitele Tdh în cadrul răspunsului imun celular.
•Cu toate acestea, unele bacterii, protozare sau fungi sunt
capabile să supravieţuiască şi să se multiplice în
macrofagul neactivat (micobacterii, brucelle, criptococi,
listerii etc.). După activare unele ele pot fi distruse.
•Deci, fagocitoza efectuată de macrofage este eficientă
asupra microorganismelor cu habitat intracelular.
•Uneori, însă, microorganismele nu sunt distruse şi
supravieţuiesc pe durată lungă în macrofag -inflamaţia
cronică.
 Macrofag în fagocitoză

Fagocitoza prin macrofage are, pe lângă rolul de a

îndepărta bacteriile, mai ales cele cu habitat ic
şi cel de a iniţia răspunsul imun. Macrofagele sunt CPA
care după prelucrarea acestuia îl prezintă LTh.
 Lizozimul
•Lizozimul este o mucopeptidază prezentă aproape în toate
umorile organismului (ser, lacrimi, salivă, secreţie nazală),
fiind absent în LCR, urină şi umoarea apoasă).
•Este singura enzimă a vertebratelor capabilă să rupă
legăturile din interiorul peptidoglicanului, prezent în
peretele bacterian precum şi chitina fungilor.
•Lizozimul este activ pe PC al BGP.
•BGN nu sunt sensibile la acţiunea lizozimului, deoarece
peptidoglicanul este acoperit de membrana externă.
• Dacă bacteriile sunt supuse iniţial acţiunii
complementului, acesta va leza membrana externă
dezvelind peptidoglicanul, sensibil acum la acţiunea
lizozimului.
•Multe specii bacteriene au dezvoltat strategii de eludare a
acţiunii complementului şi lizozimului, ceea ce însă nu
 Citokinele
•Citokinele sunt peptide, asemănătoare hormonilor, cu
proprietăţi imunomodulatoare, produse de celulele care
răspund invaziei microbiene.
•Autocrine:-cele care acţionează chiar asupra celulelor care
le produc sunt denumite,
• Paracrine-cele cu efect pe celulele învecinate
• Endocrine iar cele cu efect pe celule la distanţă.
•Cele mai importante celule producătoare de citokine:
macrofagele şi limfocitele (există multe altele)
• În cazul invaziei organismului de către agenţi străini
(bacterii, toxine), se declanşează secreţia de citokine care
contribuie în ansamblu la creşterea rezistenţei la infecţii.
Astfel, citokinele au rol important în declanşarea
inflamaţiei.
•Unele simptome generale ale infecţiei, ca, de exemplu,
febra, somnolenţa, starea de disconfort, durerea musculară
 Răspunsul de fază acută
•Este o reacţie generalizată, nespecifică a organismului,
stimulată de infecţie, inflamaţie, leziuni tisulare şi
inconstant de procese proliferative
•mediată de citokine dintre care mai importante sunt IL-
1, IL-6, TNFa, PGE1 (prostaglandina E1) şi interferoni.
•Febra - cel mai evident semn al răspunsului de fază acută
- rezultatul acţiunii IL-1, TNF şi alfa IF -acţionează
împreună asupra centruluitermoreglării alhipotalamusului.
•La aceasta se adaugă creşterea PMN în sângele periferic
•Scăderea Fe, Zn în ser, necesare multiplicării
bacteriilor.
•Creşte: proteina C-reactivă (CRP), produsă de celula
hepatică stimulată de IL-1 (în 24-48 ore de la debutul
inflamaţiei acute concentraţia serică a CRP creşte de mii de
ori). CRP se poate lega de polizahardele unui număr mare
de bacterii şi fungi. Prin activarea complementului, pe cale
alternativă, se facilitează bacterioliza şi fagocitoza.
 Opsoninele şi opsonizarea
•Opsoninele sunt substanţe care aderă de suprafaţa unui
microorganism făcându-l accesibil fagocitozei.
•Există opsonine nespecifice şi specifice.
•C3b, de pildă, opsonină nespecifică ce se produce în
timpul activării complementului se leagă covalent de
microbi. Acest complex, microb-C3b, se leagă de
glicoprotein-receptorul pentru C3b prezent pe
membrana fagocitelor (CR1). Fiind legat de fagocit,
microbul va fi fagocitat eficient.
•Alt exemplu de opsonină nespecifică este fibronectina,
o glicoproteină cu funcţii de opsonină faţă de bacteriile
gram-pozitive. Ea se găseşte la suprafaţa mucoaselor,
împiedicând, prin proprietatea de a se lega de flora
gram-pozitivă, colonizarea mucoaselor cu floră gram-
negativă (de exemplu mucoasa faringiană).
•Opsoninele specifice sunt unii anticorpi care, însă,
sunt implicaţi în apărarea antiinfecţioasă dobândită.
 Interferonii (IFN)
Interferonii sunt GP (GM 20 kD) cu rol important în
rezistenţa faţă de virusuri. Sunt 3 tipuri de interferoni:
 IFN-, secretat de Mf şi PMN ca urmare a infecţiei
celulelor respective cu un virus sau după stimulare cu
polinucleotide, componente bacteriene ( endotoxina BGN);
 IFN-, secretat de fibroblaşti în aceleaşi condiţii;
interferonii alfa şi beta sunt produşi de celule după
pătrunderea unui virus sau a inductorilor de interferoni
(polinucleotide, endotoxina bacteriilor gram-negative, ARN
dublu catenar etc.). Ei împiedică pătrunderea altui virus
în celula respectivă pe de o parte, iar pe de altă parte,
secretat în exterior se fixează pe receptorii pentru virusuri
ale celulelor invecinate protejându-le şi pe acestea faţă de
pătrunderea virusului.
 IFN- sau interferonul imun, secretat de LT după
stimularea acestora cu un Ag faţă de care limfocitele au
fost sensibilizate anterior.
 Efectele biolologice ale interferonilor: activitatea
antivirală antimitotică şi imunomodulatoare.
 Limfocitele NK
•Celulele NK sunt limfocite citotoxice
naturale care există deja la naştere. Ele nu
sunt fagocite, dar pot ataca şi distruge în
mod nespecific celule infectate cu virusuri
sau chiar celule tumorale.
•În contact cu celulele infectate, celulele NK
secretă o perforină înrudită cu C9 a
complementului. Aceasta polimerizează pe
membrana celulei ţintă şi formează aici canale
ce distrug integritatea acesteia.
Limfocitul NK