Chimioterapia antimicrobian

Bacterii gram pozitive aerobe

COCI grmezi Staphylococcus n lanuri - streptococi Diplo i lanuri - S. pneumoniae Enterococcus sp. BACILI Bacillus sp. Corynebacterium sp. Listeria monocytogenes Nocardia sp.

Bacterii gram negative aerobe

COCI Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae BACILI Fam Enterobacteriaceae
Escherichia coli, Enterobacter sp. Citrobacter, Klebsiella sp. Proteus sp., Serratia Salmonella, Shigella, Yersinia

Acinetobacter, Helicobacter Pseudomonas aeruginosa*

Germeni anaerobi
Deasupra diafragmului Peptococcus sp. Peptostreptococcus sp. Prevotella Veillonella Actinomyces Sub diafragm Clostridium perfringens, tetani, Cl. difficile Bacteroides fragilis, disastonis, ovatus, thetaiotamicron Fusobacterium

Alte bacterii

Bacterii atipice
Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae sau hominis Chlamydia pneumoniae, psittaci sau trachomatis Rickettsia

Spirochete
Treponema pallidum (syphilis) Borrelia burgdorferi (Lyme)

Bacteriile dupa sediul infeciei

Cavitate bucala

Peptococcus Peptosptreptococcus Actinomyces

Piele i esut subcutanat

Sistem osteoarticular

S. aureus Str.pyogenes S.epidermidis Pasteurella

Tract urinar

S.aureus S.epidermidis
Streptococi

N.gonorrhoeae

Abdomen

E.coli, Proteus Klebsiella Enterococcus Bacteroides sp.

Tract respirator inferior Infecii comunitare

E.coli, Proteus Klebsiella Enterococcus S.saprophyticus

Bacili gram negativi Tract respirator superior

S.pneumoniae H.influenze Moraxella catharrhalis Str.pyogenes

S.pneumoniae H.influenzae K.pneumoniae Legionella pneumophyla Mycoplasma, Chlamydia

Meningite Tract respirator inferior Streptococcus pneumoniae Infecii nosocomiale

K.pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Enterobacter sp. Serratia S.aureus

Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae Streptococ de grup B Escherichia coli Listeria

Chimioterapice antiinfecioase
Definiie: un grup de medicamente, cu toxicitate selectiv, capabile s distrug i s stnjeneasc multiplicarea unor anumite organisme patogene, implicate etiologic n variate infecii. ascomicete(Penicillium) actinomycete (Streptomyces, b.gr.+) genul Bacillus

Chimioterapice antimicrobiene
Antibacteriene Antivirale Antifungice Antiprotozoare Antihelmintice

3 principii de baz ale chimioterapiei antiinfecioase

1 Toxicitatea selectiv exploatarea diferenelor de structur i metabolism a agenilor patogeni i a celulei gazd (a omor microorganismul i nu gazda uman!) Atingerea unei concentraii inhibitorii la sediul infeciei Penetrarea i ataarea de int, evitnd inactivarea i eliminarea

2
3

Spectrul de activitate
Spectrul natural - cuprinde toate speciile bacteriene sensibile la un chimioterapic n momentul introducerii sale n terapie Pentru medicul bacteriolog, cunoaterea rezistenei naturale la antibiotice are valoare practic deosebit deoarece pe baza acestei rezistene se prepar mediile selective cu antibiotice, foarte utile izolrii n cultur pur a unor specii micobiene din produse intens contaminate.

 Spectrul actual - cuprinde tulpinile microbiene sensibile la un anumit antibiotic, la un moment dat, ntr-o zon limitat i depinde n mare msur de antibioticele utilizate n zona respectiv. este mai restrns dect cel natural, deoarece n timpul scurs de la introducerea chimioterapicului n practic are loc apariia tulpinilor rezistente .

Lista neagr
Se elaboreaz prin monitorizarea strict a sensibilitii la chimioterapice antiinfeciose a tuturor tulpinilor izolate intr-un spital ntr-un numr stabilit de ani (4-6). Antibioticele la care tulpinile arat un grad mare de rezisten se scot din uz pentru o perioad lung de timp, n care tulpinile i rectig sensibilitatea

Clasificarea chimioterapicelor antibacteriene:

1. Dup origine
Antibiotice - produi naturali ai fungilor, actinomycetelor i al bacteriilor ce omoar sau inhib creterea microbilor, ex. peniciline, cephalosporine, tetracycline, etc Compui sintetici, ex. trimethoprim,

Clasificarea chimioterapicelor antibacteriene:

2. aciunea bactericid sau bacteriostatic
Bactericid - omoar microorganismele Bacteriostatic oprete multiplicarea bacteriilor aprarea antiinfecioas este mai eficient cu o populaie static (este mai puin eficient la gazde immunocompromise) Unii ageni, (ex.chloramphenicolul), pot fi bactericizi pentru unele specii (ex. H. influenzae), dar numai bacteriostatici pentru altele (ex. E. coli)

Clasificarea chimioterapicelor antibacteriene:

3. Dup structura chimic

Clasificarea chimioterapicelor antibacteriene:

4. Dup inta activitii (selectivitatea)
Sinteza peretelui celular (PC lipsete la celulele eucariote) Sinteza proteic (ribozomi) Sinteza acizilor nucleici Interferarea funciilor membranei citoplasmatice

STRUCTURA CELULEI BACTERIENE

Unitatea morfofuncional a bacteriilor este celula procariot , un complex autoorganizat de molecule organice care schimb energie cu mediul nconjur tor i este capabil s -i regleze n mod autonom funciile vitale.

Structura celulei bacteriene

Structura peretelui celular la bacteriile gram pozitive

Structura peretelui celular la bacteriile gram negative

1. Sinteza peretelui celular

1. 2. 3. 4. Cycloserina Glycopeptidele (vancomycina, teicoplanina) Bacitracina Beta-lactaminele (penicilline, cephalosporine, carbapeneme, monobactami)

Cycloserina, isoniazida, etionamida

Sunt chimioterapice utilizate n tratamentul TBC. Cicloserina inhib enzime care catalizeaz sinteza PC Isoniazida i etionamida interfereaz cu multiplicarea micobacteriilor la mai multe nivele. Etionamida (Nizotin) are efect tuberculostatic - indicatii in tuberculoza rezistenta in formele acute si grave reactii adverse: reactii alerice, hipoglicemie, cresterea transaminazelor serice, hepato si neurotoxice

Peptidoglicanul (murein) inta inhibitorilor sintezei peretelui celular

NAG N-acetilglucosamin NAM acid N-acetilmuramic UDP NAM L- alanin D- a.glutamic L- lisin D- ala D- ala

Citoplasm sinteza precursorilor Peretelui celular

UDP

NAG

Cycloserina inhibit reaciile implicate n incorporarea D-ala-D-ala n catena lateral peptidic a NAM

Bacitracina
Antibiotic cu structur polipeptidic , care datorit toxicitii ridicate se utilizeaz doar n aplicaii locale n infecii cutanate. Este activ doar pe BGP prin multiple mecanisme
mpiedic sinteza PC inhibiia enzimatic alterarea MC

Inihibitori ai sintezei peretelui celular

Membrana citoplasmatic NAG Sinteza de noi subuniti a peretelui celular ataate de un carrier lipidic Glycopeptidele Se leag de resturile terminale de D-ala-D-ala: previn incorporarea subunitilor n procesul de elongare a peptidoglicanului
NAM P P lipid C55

L- lisin

Bacitracina Previne defosforilarea carrierului fosfolipidic, ce previne regenerarea carrierului necesar continurii sintezei

Activitatea glicopeptidelor (ageni activi pe peretele celular) asupra microorganismelor oblinuite

Glicopeptide Vancomicin Teicoplanin
Stafilo coci + +

Gram (+) Strepto coci + +

Entero coci + +

Gram (-) Pseudo E.coli monas R R R R

Molecule mari polare, se administreaz n general iv. Sunt active pe MRSA (Staphylococcus aureus meticilino R) Pe cale oral vancomocina este utilizat n tratmentul infeciilor produse de C. difficile (bacil G (+) ana)

Antibiotice beta-lactamice
Toate acioneaz prin legarea de proteine denumite penicillin-binding proteins (PBP) PBP sunt enzime implicate in sinteza compuilor de perete ce solidarizeaz transversal lanurile de peptidoglican Bacteriile au PBP diferite Spectrul de activitate depinde de faptul dac antibioticul se leag de PBPs coninute n microorganismul implicat

Peniciline Cephalosporine Carbapeneme Monobactami Cephamycine

Peniciline naturale:
GP: Benzyl, Penicilina G potasic, sodic, Procain (Efitard), Benzantin peniciline(Moldamin, Retarpen) iVO (Ospen)

GRAM POZITIVI S.aureus (peni-S)!!! Streptococcus pneumoniae!!! Streptococcus pyogenes Streptococi viridans Enterococi Bacili Gram pozitivi (Bacillus) ALTII -Treponema pallidum -Borrelia burgdorferi

GRAM NEGATIVI Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae!!!

GERMENI ANAEROBI
(deasupra diafragmului)

Clostridium Bacteroides Actinomyces

Peniciline rezistente la penicilinaz Nafcilina, oxacilinaP,O, meticilina, cloxacilinaO, dicloxacilinaO

Coci Gram-positivi
S. aureus (MSSA) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes streptococci viridans
***Nafcilina-n infecii SNC!!(de elecie n meningite cu MSSA)i la cei cu funcie renal afectat ***Penicilinele orale indicate n infecii uoare de esuturi moi/alternativ cefalosporinele I.

Aminopeniciline
ampicilinIV,IM,O: Ampicilin, Pamecil, Standacillin, Ampidar, amoxicilinO: Amoxicilina, Dispamox, Duomox, Moxilen,
Gram-positivi
S.aureus Streptococcus agalactiae Streptococci viridans Enterococcus sp. Listeria monocytogenes

Gram-negativi !!!
Proteus mirabilis Salmonella, Shigella E. coli L- H. influenzae

***Ampicilina: pneumonii comunitare, inf. enterococice, deseori n asociere cu aminoglicozidele ***Amoxicilina: otita medie, sinizite,exacerbri ale bronitelor cronice, ITU

Peniciline cu spectru larg: Carboxypeniciline:carbenicillinIV,O, ticarcillin Gram-negative

Proteus mirabilis Salmonella, Shigella E. coli L- H. influenzae Enterobacter sp. Pseudomonas aeruginosa (AB de elecie)

+/-Anaerobi (ca AB de a 2-a intenie n infecii abdominale)

Peniciline cu spectru larg: Ureidopeniciline: piperacillin, mezlocillin

Gram-positive strep. viridans Enterococcus Gram-negative Proteus mirabilis Salmonella, Shigella E. coli L- H. influenzae Enterobacter sp. Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Klebsiella sp.

Anaerobi
***Piperacilina preferat n locul ticarcilinei (activitate anti-Pseudomonas).

Inhibitori ai sintezei peretelui celular

Perete celular Ataarea de noi subuniti pentru elongarea peptidoglicanului
NAG NAM NAG NAM

L- lisina
D- ala

Beta-lactaminele Leag i inhib enzimele care catalizeaz aceast legtur

Antibiotice beta-lactamice
Toate acioneaz prin legarea de proteine denumite penicillin-binding proteins (PBP) PBP sunt enzime implicate in sinteza compuilor de perete ce solidarizeaz transversal lanurile de peptidoglican Bacteriile au PBP diferite Spectrul de activitate depinde de faptul dac antibioticul se leag de PBPs coninute n microorganismul implicat

Peniciline Cephalosporine Carbapeneme Monobactami Cephamycine

Inelul beta-lactamic
R CO NH N O R N O COOH O COOH Penicilinele, ex, penicilina, cloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina, piperacilina Cephalosporine, ex, cephalexin, cefaclor, cefadrxil, cefuroxim, cefamandole, cefotaxim, ceftazidim, cetriaxon S COOH R N R S

Inelul beta-lactamic
R Monobactami ex. aztreonam N O R N O COOH O COOH Carbapeneme ex. imipenem Cephamicine ex. cefoxitin C R N R

OSO
3

OCH3 S

Spectrul de activitate al -lactaminelor

Stafilo Penicilins coci Benzylpenicilina + Flucloxacilina + Amoxicilina + Piperacilina + Gram (+) Strepto coci + + + + + + + + + Entero coci R R + + R R R R + Gram (-) Pseudo E.coli monas R R R R + R + + Urin + + + + R R R + +

Cephalosporine Cephalexin Cefuroxim Ceftriaxon Ceftazidim Carbapeneme Imipenem

+ + R R +

Inhibitori ai beta-lactamazelor
Cresc activitatea antibacterian a penicilinelor, doar atunci cnd rezistena bacterian este rezultat al producerii de beta-lactamaze. Sunt activi pe tupini secretoare de beta-lactamaze:
S.aureus Streptococcus spp.(Unasyn) H.influenzae Bacteroides spp. E.coli, alte enterobacterii Pseudomonas aeruginosa (Timentin, Tazocin) ***Excepii: tulpini de Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella, Pseudomonas secretoare de beta-lactamaze.

Inhibitori ai beta-lactamazelor
Acidul clavulanic : - utilizat cu amoxicilinO,P (Augmentin, Amoksiklav) - utilizat cu ticarcilinIV (Timentin) Sulbactam: - utilizat cu ampicilinP,O(Unasyn) Tazobactam - utilizat cu piperacilinP(Tazocin, Zosyn) ***Indicaii: sinuzite, otite medii, ITU, inf. pulmonare, inf.polimicrobiene

Cefalosporine
Generaia I Generaia II Generaia III Parenterale Cephalotin(Keflin) Cefazolin (Ancef, Kefzol) Cepharidin (Cefadyl) Cefamandol(Mandol) Cefoxitin (Mefoxin) Cefuroxime (Zinacef) Cefotaxime (Claforan) Cefoperazona (cefobid) Ceftizoxime (Cefizox) Cefepime(Maxipime) Ceftobiprol Generaia IV

Cephradine (Velosef)

Cefotetan (Cefotan)

Ceftriaxona (Rocephin)
Ceftazidime (Fortax) Orale

Cephalexin (Keflex) Cephradine ((Velosef)

Cefuroxime (Ceftin) Cefprozil (Cefzil)

Cefixime (Suprax) Cefpodoxime (Vantin)

Cefadroxil (Duricef)

Cefaclor (Ceclor)

Ceftibuten (Cedax)

Loracarbef (Lorabid)

Cefdinir (Omnicef)

Generaia 1 Cefalotin 2 Cefamando l Cefuroxim

Cefalosporine

Spectrul de aciune

spectru larg, asemntor aminopenicilinelor, activ mai ales pe coci gram pozitivi (S. aureus, ); active asupra unor bacili gr.neg. din familia Enterobacteriaceae, genul Haemophilus, anaerobi mai puin active faa de cocii gram pozitivi

3 spectru foarte larg cu activitate foarte bun asupra baciilor gram negativi, inlusiv Cefotaxim Ceftriaxona Pseudomonas aeruginosa; puin active aupra cocilor gram pozitivi
4 Cefepim Spectru foarte larg, antibiotic de rezerv, active pe bgn Pseudomonas i pe cocii gram pozitivi (S.aureus)

CEFTOBIPROLUL
o nou cefalosporin cu spectru larg, cu activitate puternic bactericid mpotriva: MRSA, SCN Str.pneumoniae Penicilino-Rezistent Pseudomonas aeruginosa. se leag puternic de PBP al majoritii germenilor gram + /- i rezist la multiple -lactamaze; Calea de administrare: iv (ar putea fi disponibil i sub form oral) Mai multe trialuri clinice - utilitatea n infecii tegumentare i de tesuturi moi, precum i n cazul pneumoniilor nosocomiale
Exist i alte cefalosporine noi care, fie nu sunt ntr-o faz att de avansat din punct de vedere al testrii, fie nu par att de eficiente ca Ceftobiprolul.

Carbapeneme: Imipenem P[Tienam, Primaxim] Meropenem IV[Meronem, Merrem]

Administrare parenteral, indicaii inclusiv n inf. oculare, pancreatite, IN severe,

pacieni granulocitopenici
Cel mai larg spectru de aciune indicat in infecii mixte produse de CGP,

BGN, BGN non-fermentaivi:

Streptococcus spp.,inclusiv Str. Pneumoniae intermediar rezistent la

penicilin
S.aureus (MSSA)
Neisseria spp. H.influenzae Enterobacterii Pseudomonas aeruginosa, S.maltophilia, Acinetobacter spp. Legionella pneumophilia

DORIPENEMUL
face parte din clasa Carbapenemelor - spectru foarte larg de aciune mpotriva multor bacterii aerobe i anaerobe, Gram +/ cu multiple indicaii poteniale pneumonii nosocomiale i postventilaie asistat, infecii complicate de tract urinar, pielonefrite, infecii extinse intraabdominale. Comparndu-se eficiena Doripenem-ului versus Imipenem pe tulpinile de Enterobacteriaceae multirezistente, se observ c ambele preparate sunt inactive pe tulpinile de Proteus mirabilis productoare de carbapenemaz, n schimb Doripenemul este eficient mpotriva tulpinilor productoare de BLSE sau a altor germeni rezisteni.

Monobactami -Aztreonam(Azactam)
BGN aerobi:
Enterobacterii: E.coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens, Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Morganella, Salmonella, Shigella Pseudomonas aeruginosa (cca 12% din tulpini-rezistente) H. influenzae, (productor sau nu de beta-lactamaz), Neisseria spp. M. catarrhalis

Slab aciune asupra CGP i anaerobi *** Indicaii: ITU, inf.intraabdominale, bacteriemii, pneumonii, inf.ale esuturilor moi, osoase, articulare cu BGN

Utilizarea beta-lactaminelor
Principalele indicaii clinice Peniciline Benzylpenicilina Fluclox/Cloxacilina Amp/Amoxicilina Azlo/Piperacilina Cephalosporine Cephalexin Cefuroxim Ceftriaxon Ceftazidim Cefotaxim Carbapeneme Imipenem Faringitie, Pneumonii, Men, Endocardite I.cut., I.sc., artic., osoase [G (-)] ITU, Febre enterice, I.os.,Men., ITRs P. aeruginosa & ali bacili G (-) Route IV IM IV IM O IV IM O IV

ITU ITU, ITRi Meningite, Articulaii, Oase P. aeruginosa & ali bacili G (-) Men, ITRs, ITU, peritonit
P. aeruginosa & i ali bacili G (-)

O IV IM IV IM IV IM IV IM
IV

Toxicitatea beta-lactaminelor
n general netoxice, dar n doze ce depesc zeci de milioane de
uniti: r. gastrointestinale, febr, diaree, vasculit, depresie medular, candidoz, colit pseudomembranoas (cefalosporinele), neurotoxicitate

Alergizante, mai ales penicilinele.

Alergia la penicilina G = presupus alergie la toate penicilinele derivate (cefalosporine, aztreonam, imipenem) i impune ntreruperea imediat a administrrii acestuia i nlocuirea cu alt AB alternativ
0.7% - 10% din alergiile la antibiotice La 1-10% din pacieni oc anafilactic 0.004% - 0.04% Moarte: 0.001% (1/100000)

Efecte secundare ale beta-lactaminelor

Rash cutanat

Rezistena bacteriilor la betalactamine

secreia de beta-lactamaze:
Penicilinaza: fenotip Peni-R, PAZA Cefalosporinaze: fenotip CAZA BLSE - codificate plasmidic, dar i cromozomial

Modificarea intei:
PBP (proteinelor de legare a P) MRSA, Pneumococ rezistent la Penicilin

Creterea rezistenei la beta-lactamine

Infecii nosocomiale: SCN-infecii de cateter(60-90% rezistente la meticilin) MRSA (5-40%din totalul infeciilor nosocomiale din spital) MDR Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp.n secii de ATI Klebsiella pneumoniae -BLSE, selectate n urma tratamentului cu cefalosporine cu spectru larg, sensibile la imipenem BGN rezisteni la carbapeneme Infecii comunitare: Str. pneumoniae rezistent la penicilin H.influenzae i Branhamella catharalis - rezistente la Ampicilin MRSA comunitar

2. Inhibitori ai sintezelor proteice

Subunitile ribosomiale implicate n translaia mRNA sunt mai mici la bacterii (30S & 50S) dect la celulele eucariote (40S & 60S) Majoritatea antibioticelor active pe ribosomi sunt bacteriostatice, dar aminoglycosidele sunt bactericide

Inhibitorii sintezelor proteice

1. 2. 3. 4. 5. Aminoglycoside Macrolide Tetracycline Chloramphenicol Acidul fusidic

Aminoglicozide
Descoperite in 1940 Produse de actinomycete (semisintez) 2 zaharuri aminate legate de un inelaminociclitol printr-o legtur glicozidic

Proprieti generale
Spectru larg, active mai ales pe bacili gram negativi Mijloace majore de tratament al septicemiilor Lipoinsolubile deci nu se absorb pe cale digestiv Oto i nefrotoxice obligatorie monitorizarea nivelurilor serice Flora anaerob este n general rezistent la aminoglicozide deoarece oxigenul este necesar absorbiei de antibiotic

Spectrul de aciune
Gram-Positivi Aerobi
S. aureus i staph coagulazo-negativi streptococci viridans Enterococcus sp.

Gram-Negativi Aerobi (nu streptomycina)

E. coli, K. pneumoniae, Proteus sp Altii(, Citrobacter, Enterobacter sp.,Morganella, Providencia, Serratia,
Salmonella, Shigella

Spectrul de aciune
Nonfermentativi: Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa (amik>tobra>gent) Mycobacteriaceae tuberculoz - streptomycin atipic - streptomycina sau amikacina

Mecanisme de rezisten
Scderea permeabilitii pt aminoglicozide Sinteze ce modific aminoglicozidele (plasmide) Alterarea intei de legare a aminoglicozidelor

Aminoglicozidele
Gentamicina Tobramycin Amikacin Primul aminoglicozid cu spectru larg Acelai spectru ca gentamicina Derivat semisintetic al kanamycinei, active fa de bacilii gram negativi rezisteni la gentamicin Toxic- utilizat extern Primul aminoglicozid utilizat la tratamentul TBC

Neomycin Streptomycin

Aminoglicozide - spectru de aciune

Gram (+) Gram (-) Stafilo Strepto Entero Pseudo coci coci coci E.coli Klebsiella monas Gentamicina + + + + + + Amikacina + + + + + + Streptomicina + + + + + + Gram (+) Enterobacter Proteus + + + + + + Bacteroides R R R

Gentamicina Amikacina Streptomcina

M. tb R + +

Spectinomicina
Mecanism de aciune interfereaz interaciunea dintre ARNm cu unitatea 30S a ribozomilor Spectru de aciune ngust - Neisseria gonorrhoeae rezistent la penicilin Rezisten rar la Neisseria gonorrhoeae

Inhibitori ai sintezelor proteice

1. 2. 3. 4. 5. Aminoglycozid Macrolide Tetracycline Chloramphenicol Acid fusidic

Macrolide
Eritromicin Azitromicin !!! Claritromicina
HO CH3 O

H3C

Structuri ciclice mari: 14- (Eritromicin & Claritromicina), 15- (Azitromicin) 16-atomi de C
HO H3 C H5C2

OH CH3 O

OH O

N(CH3) CH3

CH3 O O CH3 O O

OCH3
OH CH3

 Se adsorb pe cale digestiv , se administreaz oral, dar absorbia i timpul de njumtire variaz de la un macrolid la altul i au o bun penetrare ic se elimin mai ales pe cale biliar active pe: CGP aerobi, anaerobi, spirochete Inactive asupra Mycobacteriilor, protozoarelor (T. gondii, E. histolytica, P. falciparum), Campylobacter, Helicobacter, Borrelia, Neisseria & ali patogeni genitali Eritromicina nlocuiete penicinilina la persoane alergice, Azitromicina - tetraciclina n tratamentul infeciilor chlamydiene la gravide i copii Produc ef.sec. gastrointestinale-mai ales eritromicina

Macrolide - Proprieti generale

In vitro CMI50 (mg/L) a macrolidelor: patogeni respiratori

Coci G (+) Strep. pneumoniae Strep. pyogenes Coccobacilli G (-) H. influenzae M. catarrhalis Bacili G(-)ve L.pneumophila Fr perete cel. M. pneumoniae Chlamydia C. pneumoniae Eritromicina 0.03 0.03 4.0 0.12 1.0 0.01 0.06 Azitromicina 0.06 0.12 0.25 0.03 0.5 0.01 0.06 Claritromicina 0.01 0.01 4.0 0.06 0.12 0.01 0.25

Antibiotice cu aiune bacteriostatic i bactericid:

Clindamycina Lincomycina

Fig. 10 Structura chimic a Lincosamidelor

Streptogramina A are un inel nonpeptidic polinesaturat, iar Streptogramina B are structur Fig. 14 Structura chimic a Streptograminei A peptidic ciclic. Streptogramina A:
Pristinamycin Virginamycina

Streptogramina B:
Quinupristin/ dalfopristin
Fig. 15 Structura chimic a Streptograminei B

Inhibitori ai sintezelor proteice

1. 2. 3. 4. 5. Aminoglicozide Macrolide Tetracicline Chloramphenicol Acid fusidic

Chimioterapice active asupra ribozomilor Tetracicline

R1 R2 R3 R4 OH

OH O

OH OH O

CONH2

Inhib sinteza proteic mpiedicnd legarea amino-acil RNA de transfer de situsul corespunztor de pe ribozom
Semi-sintetice ex. doxiciclina, minociclina

Naturale clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina

Chimioterapice active asupra ribozomilor Tetracicline Proprieti generale

Spectru larg: active fa de bacteriile comune Gram (+) & (-), chlamydii, rickettsii, coxiella, spirochete, unele mycobacterii, E histolytica, & plasmodii. Ptrunde intracelular. Absorbia pe cale digestiv este influenat de alimente (mai ales lactate) Toxicitate:
frecvent intoleran gastrointestinal perturb flora normal a intestinului perturb metabolismul osos efecte secundare asupra dentaiei (chelator de Ca), CI la gravide i copii

Efecte secundare
Tulburri gastrointestinale
Diaree, Greuri i vrsturi crampe

Dentaie
Colorarea maronie a dinilor

Suprainfecie
C. difficile S.aureus Candida
http://www.vvm.com/~bond/tetracycline.jpg

Hepatotoxicitate Nefrotoxicitate Nu se administreaz la copii i gravide

Inhibitori ai sintezelor proteice

1. 2. 3. 4. 5. Aminoglycoside Macrolide Tetracicline Cloramfenicol Acid fusidic

Cloramfenicol proprieti generale

H O2 N C OH NHCOCHCl2 C H CH2OH

nucleu nitrobenzen - blocheaz peptidiltransferaza, deci formarea legturilor peptidice bacteriostatic fa de G(+), o serie de Gram (-) (nu P. aeruginosa), leptospire, T. pallidum, chlamydii, mycoplasme, rickettsii, & unii anaerobi, (mai puin B. fragilis ) cu penetrare intracelular Se evit datorit efectelor toxice asupra mduvei hematogene

Cloramfenicol Proprieti generale

Efecte secundare: Imunodepresor Toxicitate medular Legat de doz prin mecanism alergic care duce la anemie aplastic ireversibil (1/24.000). Rezistena dobndit: codificat de plasmide i const n sinteza unei acetiltransferaze intracelulare

Inhibitorii sintezei proteice

1. 2. 3. 4. 5. Aminoglicozide Macrolide Tetracicline Cloramfenicol Acid fusidic

Chimioterapice active pe ribozomi acidul fusidic- proprieti generale

Activ fa de majoritatea bacteriilor Gram (+) i cocilor Gram (-), MRSA Oarecare activitate asupra G. lamblia, P. falciparum Oarecare activitate asupra Mycobacteriilor Utilizat mai ales in infecii stafilococice (osteomielit) n aplicaii locale Se absoarbe bine pe cale oral

COOH HO H HO H H OAc

3. Inhibitorii sintezei acizilor nucleici

Inhibiia sintezei precursorilor Sulfonamide Trimetoprim Inhibitori ai replicrii DNA Quinolone Inhibitori ai RNA polimerazei Rifampicin

3. Sinteza acizilor nucleici sinteza acidului folic

Trimetoprim - inhib sinteza acidului folic necesar sintezei bazelor purinice i pirimidinice prin inhibiie enzimatic Sulfonamidele la fel

Sinteza acidul tetrahidrofolic -1

Analogia de structura dintre PABA i sulphonamides duce la inhibiia dihidropteroate sintazei prin mecanism competitiv
NH2 NH2

acidul para amino benzoic (PABA) + pteridina

SO2NH COOH

dihidropteroat sintetaza

structura sulfamidelor
NH2

X
acid dihidropteroic

acidul para-amino benzoic Dapsona

SO2NH

NH2

Sinteza de acid tetrahidrofolic -2

acid dihidropteroic
dihidrofolat sintetaz

L-glutamin

acid dihidrofolic

Sinteza de acid tetrahidrofolic -3

Analogia structural dintre Trimetoprim i acidul folic & inhibiia dihidrofolat reductazei prin structuri asemntoare
NH2

acid dihidrofolic
H2N

N N OCH3

OCH3
OCH3

dihidrofolat reductaza

Trimetoprim
OH N H2N N N CH2NH O C glu

X
acid tetrahidrofolic (THFA)

Acid Folic

Sinteza acidului tetrahidrofolic, a pirimidinelor i purinelor - 4

acid tetrahidrofolic

Pirimidine

Purine

Sulfonamide proprieti generale

Cotrimoxazolul (biseptolul) rezult din combinarea sulfametoxazolului cu trimetoprimul; au aciune sinergic, care depete suma aciunii celor 2 substane. Spectru larg (BGP, BGN), utilizate mai ales n infecii urinare, infecii cu Nocardia, & Toxoplasma gondii, Lepra (dapsona) Utilizarea restrns datorat rezistenei Multiple interaciuni cu alte medicamente datorat legrii de proteinele plasmatice

3. Sinteza acizilor nucleici: Inhibitori ai sintezei ADN

Quinolonele sunt o familie mare de ageni sintetici ce afecteaz DNA giraza necesar suprahelicrii DNA bacterian (important i n restaurarea ADN) i fr de care bacteria nu este capabil s-i mpacheteze AND Negramul:prima, utilizare restrns datorit toxicitii Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin (fluoroquinolone) au activitate superioar i spectru larg (Stafilococi, BGN, inclusiv pe Pseudomonas sp.) Indicaii clinice: ITU, sistemice, febra tifoid

Antimicrobiene ce afecteaz ADN i ARN bacterian

Rifamicine (ex rifampicin) inhibitori specifici ai ARN-polimerazei ADN dependente blocheaz mARN; active pe CGP, MRSA, bK Metronidazol (un nitroimidazol) in stare redus poate reaciona cu ADN pe care l oxideaz producnd rupturi ale catenelor

4. Ageni care lezeaz MC

Polimixinele: polimixina B i colistinul au structur polipeptidic i aciune bacteriostatic active pe BGN (inclusiv Pseudomonas) se administreaz local n otite externe, infecii oculare, cutanate nu se adsorb pe cale digestiv nu se mai administreaz pe cale sistemic datorit nefrotoxicitii.

Rezistena la chimioterapice antiinfecioase

 Natural:caracter de specie, determinat genetic Dobndit: n cadrul unor specii natural sensibile unele tulpini dezvolt sau achiziioneaz rezisten . Mecanismele rezistenei dobndite: A. genetice : 1 Mutaia 2 Infecia cu un plasmid

Diseminarea genelor de rezisten

1. Rezisten mediat cromozomial: selecia mutantei

antibiotic
2 Rezisten meditat de plasmide: diseminarea plasmidului de rezisten Plasmidele - molecule de DNA Ce se replic independent de cromozom. Acelai plasmid poate codifica rezistena fa de mai multe familii

donor

receptor
conjugare

Diseminarea genelor de rezisten

3. Rezistena mediat de transpozoni transpozonii - genele sltree Elemente extracromozomiale (segmente circulare de ADN dublu catenar care asigur transferul unor secvene scurte de material genetic

Genele de rezisten de pe transpozoni se pot muta ntre plasmide i cromozomi i de la un plasmid la cellalt

 Alterarea intei a unei enzime sau a altui situs sau scderea afinitii pentru substana antibacterian Absorbie sczut - prin creterea inpermeabilitii peretelui celular (pierderea unor proteine bacteriene porine), sau prin mrirea activ a efluxului de antibiotic Inactivarea antibioticului n exteriorul celulei bacteriene - prin producerea unor enzime care modific sau distrug agentul antibacterian (de ex. beta lactamazele, enzime de modificarea a aminoglicozidelor)

B. Mecanismele biochimice ale rezistenei

Niveluri de rezisten antibacterian

Parial ( nivel sczut sau intermediar) poate fi evitat prin creterea dozei de antibiotice sau prin combinarea cu un alt antibiotic Complet

C. Cum este favorizat diseminarea rezistenei la antibiotice?

Utilizarea unui antibiotic la care tulpinile sunt rezistente se vor selecta tulpinile rezistente Administrarea antibioticelor fr reet Tratament greit, indicaii greite Cauza rezistenei este utilizarea incorect antibioticelor i utilizarea lor ca promotori de cretere a animalelor

Controlul diseminrii rezistenei

Supravegherea terapiei cu antibiotice Asociat cu supravegherea fenotipurilor de rezisten circulante ntr-o anumit zon

Enterobacterii secretoare de BLSE-test de sinergie

Antibioticoterapia raional
Pacient
Clinician Microorganism Microbiolog

Antibiotic

Terapia corect necesit un diagnostic

1. Anamnez 2. Istoricul bolii 3. Este tratamentul esenial n aceast faz? 4. Dac da, atunci care este agentul etiologic posibil? 5. Care este cel mai bun chimioterapic, lund n consideraie toi factorii de care dispunem?

Factori care influeneaz decizia terapeutic Factori importani de risc

Imunosupresia patologic sau iatrogen Hipotensiunea (TA diastolic <60) Hipoxia, resp. >30/min, cianoz Fibrilaia atrial Nivel de contien Convulsii, semne de focar neurologic

Rolul laboratorului n diagnostic i tratament

Recoltarea produsului biologic ct mai devreme, naintea instituirii antibioticoterapiei !!!!!! Transport i prelucrare rapid a produsului SE COMUNIC orice Microscopie i teste rapide de identificare informaie pentru a corecta tratamentul Izolare i identificare Antibiogram Efectuarea testelor sinergie (facultativ) Nivelul seric de antibiotice

Factori care influeneaz alegerea chimioterapicului: interaciunea dintre chimioterapice

Cale IV : Asocieri interzise Interaciune dintre AB Intestin: Alt chimiterapic sau un aliment poate influena absorbia Plasm: Competitie pt. situsuri de legare de proteine serice de transport La receptori: Competiie pentru situsul de legare

Rinichi: Poate afecta adsorbtia pasiv & activ i secretia

Ficat: Excreie modificat prin inducerea unor enzime hepatice

Factorii de influe a alegerii antibioticelor: Exemple de toxicitate medicamentoas

Sistem Ficat Mduv Snge SNC Urechi Rinichi Cardiovascular Dentaie Stare Colestaz Hepatit Anemie aplastic Hemoliz (G6PD) Convulsii Surditate/ataxie Insuficien renal Anafilaxie Hipoplazie Medicament Flucloxacilina administrat prelungit Antituberculoase Cloramfenicol, cotrimoxazol Sulfonamide, primaquine Amantadine Aminoglicozide Aminoglicozide Peniciline, cephalosporine Tetracicline

Factorii ce influeneaz riscul de toxicittate medicamentoas: exemple de efecte legate de vrst

Factor Vrst Nou-nscui Copii Vrstnici Medicament Sulfonamide Cloramfenicol Tetracicline Peniciline Izoniazid Aminoglicozide Efect Icter nuclear Alterarea funciilor mitocondriale Hipoplazia smalului Se reduce absoria Risc crescut de hepatit Oto- i nefrotoxicitate

Factorii ce influeneaz riscul de toxicittate medicamentoas : exemple de efecte n timpul sarcinii

Trimestru Primul Medicament Etionamida Cloramfenicol Cloramfenicol Co-trimoxazol Quinolone Tetracicline Efect Poate avea efecte teratogene Funcia mitocondrial -

Al doilea Al treilea Oricare

Hemoliz, methemoglobinemie
Artropatii la animale Efecte asupra scheletului, dentaiei, hepatotoxicitate matern

Factorii ce influeneaz riscul de toxicittate medicamentoas : exemple de efecte n cursul alptrii

Medicament Cloramfenicol Tetracicline Efect Poate suprima mduva osoas Efecte posibile asupra dentaiei, dar tetraciclinele pot fi chelate de calciul din laptele matern Risc mic de icter nuclear i hemoliz la copii cu deficien de G6PD

Sulfonamide

Factori ce influeneaz alegerea antimicrobienelor: disfuncia renal

Sistem SNC Rinichi/urechi Rinichi Medicament Amantadin Aminoglicozide Co-trimoxazol Tetracicline Complicaii Convulsii, ataxie Nefro- & ototoxicitate Nefrit interstiial Deteriorri ale funciei renale

Antibiotic Susceptibility Testing

Disk Diffusion Test
Determination of MIC
Str

Tet

Ery

0
Chl Amp

Tetracycline (g/ml) MIC = 2 g/ml

Zone Diameter Standards for Disk Diffusion Tests

Zone diameter (mm) Antimicrobial agent (amt. per disk) and organism Ampicillin (10 g) Enerobacteriacae Haemophilus spp. Enterococci Tetracycline (30 g) <11 <19 <16 <14 15-18 12-13 >14 >20 >17 >19 >32 >4 >16 >16 <4 <8 <2 Approx. MIC ( g/ml) for:

Tabel : Noi antibiotice

Antibiotic Linezolid Daptomycin Quinupristindalfopristin Tigecycline Clasa Oxazolidinone Lipopeptid Cyclic Streptogramin Spectru CGP inclusiv MRSA i PRSP CGP inclusiv MRSA CGP inclusiv MRSA CGP inclusiv MRSA Indicaii clinice HAP , SSI, inclusive DFI SSI complicate SSI complicate Comentarii Oral sau parenteral 1x zi Indicat n bacteriemii produse de VRE (E.faecium) Poate fi util mpotriva MDR ca Acinetobacter i secretori de BLSE

Glycylcyclin

IAI i SSI

Ceftobiprole*

Cephalosporin

CGP inclusiv MRSA, PRSP i BGN

CGP inclusiv MRSA

Pneumonii, SSI complicate

SSI complicate, bacteriemii de cateter

Rezistent la numeroase beta lactamaze

Timp de njumtire prelungit, permite administrare sptmnal

Dalbavancin*

Lipoglycopeptid

Telavancin*

Bactericid cu mechanism dual de Legend: PRSP: pneumonie cu Str. Pneumoniae rezistent la penicilin, DFI: infecii diabetice ale piciorului, IAI:infecii intraabdominale, aciune, 1 x pe zi

Lipoglycopeptid

CGP inclusiv MRSA

SSI complicate?