UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE

CAROL DAVILA BUCURESTI

FACULTATEA DE MEDICINA

TEZA DE DOCTORAT

COLESTAZA FACTOR DE PROGNOSTIC

IN CIROZA HEPATICA
REZUMAT

Conducator stiintific

Doctorand

Prof. Dr. LUCIAN BULIGESCU

Dr. MARIANA MIHAILA

2007
1

CAPITOLUL 1
1.1. INTRODUCERE

Ciroza hepatica a devenit o problema majora de sanatate publica in Romania si in

lume, unde se situeaza printre primele locuri intre cauzele de deces. In anul 2000, in
SUA, ciroza reprezenta a 12-a cauza de deces.
Asa cum se stie, prognosticul cirozei hepatice este nefavorabil, 5 10% dintre
pacientii cu ciroza hepatica compensata se decompenseaza intr-un an, iar rata de
supravietuire la 5 ani de la prima decompensare este de 20%. In ultimii 20 ani s-au
realizat progrese considerabile in managementul complicatiilor fatale ale cirozei, cum ar
fi: hemoragia digestiva superioara prin efractia varicelor esofagiene sau carcinomul
hepatocelular si acest lucru ar putea modifica considerabil supravietuirea pacientilor cu
ciroza hepatica.
Tema aleasa pentru aceasta lucrare a avut ca baza inceputul programului de
transplant hepatic in Romania si importanta selectarii cat mai bune a pacientilor pentru
lista de asteptare pentru transplantul hepatic.
Din practica clinica am observat ca pacientii cirotici cu icter intens au complicatii
mai severe si aparent decedeaza mai repede decat cei fara icter.
Prin lucrarea de fata am incercat sa stabilesc corelatii statistice care sa
dovedeasca sau sa infirme observatiile clinice. In plus, se stie ca orice interventie
chirurgicala, chiar minora, la un pacient cu icter reprezinta un risc major, in primul rand
datorita complicatiilor hemoragice care pot surveni in timpul sau dupa actul chirurgical,
lucru de temut atat pentru chirurg, cat si pentru anestezist.
Desi exista numeroase studii care au dovedit riscurile interventiilor chirurgicale la
pacientii cirotici, prin lucrarea de fata am incercat sa dovedesc cu ajutorul statisticii
medicale asocierea intre colestaza ca sindrom sau valorile crescute ale bilirubinei si
diversele complicatii severe, cu potential vital, la pacientii cirotici.
Complicatiile studiate au fost cele obisnuite la bolnavii cu ciroza hepatica:
hemoragia digestiva superioara, ascita refractara, peritonita bacteriana spontana,
sindromul hepatorenal, encefalopatia hepatica, coma hepatica si decesul. Nu am studiat
influenta colestazei asupra dezvoltarii carcinomului hepatocelular la pacientii cirotici
pentru a nu induce erori statistice. Valorile crescute ale enzimelor de colestaza in

prezenta unor valori normale ale bilirubinei serice sunt, cu mare probabilitate, expresia
grefarii hepatomului pe ciroza.

1.2. OBIECTUL STUDIULUI

Lucrarea de fata evalueaza influenta sindromului de colestaza asupra evolutiei
cirozei hepatice.

1.2.1. Obiective:

Sa evalueze evolutia sindromului de colestaza la pacientii cirotici in functie de etiologia

bolii

Sa stabileasca si sa masoare asociatiile epidemiologice dintre sindromul de colestaza si

aparitia complicatiilor fatale si nonfatale.

1.2.2. Material si metoda:

Selectia pacientilor
Studiul a fost unul de tip prospectiv-retrospectiv, interesand 140 pacienti, inrolati in
anul 2000 si urmariti timp de 5 ani. Studiul a atins un numar total de 524,5 pacienti*ani de
urmarire. Pacientii au fost bolnavi cu ciroza hepatica de diferite etiologii Acestia au fost
selectati dintre pacientii internati in Centrul de Medicina Interna din Institutul Clinic
Fundeni si au fost pacienti cu ciroza hepatica de diferite etiologii.

Criteriile de includere:
- diagnosticul clinic, biologic si imagistic de ciroza hepatica la momentul luarii in studiu,
indiferent de stadiul Child - Pugh
- criterii biologice de stadializare a cirozei in clsa Child - Pugh Turcotte
- valoarea normala a -fetoproteinei
- varsta peste 18 ani

Criterii de excludere:
- absenta elementelor ecografice care ar fi putut ridica suspiciunea
carcinomul hepatocelular grefat pe ciroza
- colestaza de alte cauze decat cea hepatocelulara; ex: obstructii
biliare, neoplazii de cai biliare

1.3. ANALIZA STATISTICA

Analiza statistica a folosit doua baze de date MS Excel. Pachetul statistic folosit a fost
SPSS v13 for Mac OS X (SPSS Inc. 1989-2006).

Pragul semnificatiei statistice ales: p<0,05 .

Testele statistice folosite:

pentru testarea mediilor variabilelor continue normal distribuite si

pentru estimarea intervalelor de incredere 95%: Two samples two tails t test (pooled
variances sau separate variances)

One Way ANOVA pentru testari multiple ale mediilor.

pentru variabile nominale si ordinale: Pearson 2 test, Fisher
exact pentru valori asteptate < 5.

Pearson 2 test pentru testarea proportiilor si estimarea
intervalelor de incredere 95%

Coeficientul Pearson r pentru corelatii intre variabile continue

Curbele de supravietuire Kaplan-Meyer cu testarea semnificatiei
statistice a diferentei cu ajutorul Log Rank test

Analiza de regresie Cox pentru estimarea Hazard Ratio pentru
factorii de risc sau de protectie in aparitia endpoint-urilor.

Toti pacientii au fost controlati la intervale de aproximativ 6 luni prin :

examen clinic


parametrii

de

laborator :

ALT,

AST,

Fosfataza

Alcalina,

Gama

Glutamiltrasnspeptidaza, albumina, Activitatea de Protrombina/INR, creatinina,

numar de trombocite, hemoglobina.

ecografic, pentru a exclude pe cei care au dezvoltat carcinom hepatic
Complicatiile dezvoltate pe parcursul supravegherii au fost :hemoragia
digestiva superioara, ascita refractara, peritonita bacteriana spontana, encefalopatia
hepatica pana la coma hepatica, sindrom hepatorenal si deces. Un numar mic de
pacienti au efectuat transplant hepatic.
Prognosticul pacientilor cu ciroza hepatica este dificil de prezis, dar depinde in
general de frecventa si semnificatia complicatiilor. In prezent pentru stadializarea cirozei
hepatice se folosesc criteriile Child Pugh Tourcotte, cunoscute mai ales sub numele
de clasificarea Child. Validitatea acestei clasificari afost demonstrata si ea reprezinta un
bun indicator de prognostic. Clasificarea cuprinde atat elemente clinice cat si biologice.
Scorul minim este 5. Ciroticii cu un scor de 5 6 (Child A) au un prognostic bun o
supravietuire la 10 ani de 80 90%. Din contra, pacientii cu un scor peste 10 (Child C)
au un prognostic infaust, cu un deces asteptat in urmatoarele 6 12 luni. Pacientii aflati
in stadiul Child B

de ciroza (scor 7 10) au o supravietiure intermediara. Trebuie

mentionat ca trecerea dintr-o clasa inferioara intr-una superioara de gravitate se poate

realiza in intervale scurte de timp, dependente de cele mai multe ori de aparitia unor
complicatii, cel mai frecvent de hemoragia digestiva. Criticile majore care se aduc
stadializarii Child Pugh sunt legate de faptul ca atat ascita, cat si encefalopatia sunt
elemente apreciate subiectiv.
Gravitatea cirozei a fost evaluata cu ajutorul scorului MELD, utilizat in prezent pentru
stabilirea prioritatii la transplantul hepatic (21). MELD-ul este o scala numerica de la 6
(cel mai putin grav) pana la 40 (cel mai grav). Punctajul este calculat printr-o formula
matematica care utilizeaza 3 parametrii: bilirubina, INR, creatinina.
Scorul MELD=
9,57 X Loge(creatinina mg/dl)+3,78 X Loge(bilirubina mg/dl)+11,2 X Loge(INR) +
6,43

In studiul de fata s-au cercetat corelatiile intre nivelul bilirubinei si probabilitatea

de aparitie a ununi eveniment complicatie. Valoarea de referinta a bilirubinei peste care
s-a considerat nivel patologic a fost de 2mg/dL, valoare utilizata si in stadializarea Child.
S-au notat Lbilirubina valorile bilirubinei>2mg/dL la momentul 0 ( momentul luarii in
studiu).
In acelasi timp s-a cercetat asocierea dintre colestaza, ca sindrom biologic si
aparitia complicatiilor cirozei hepatice. Sindromul biologic de colestaza a fost definit ca
asocierea valorilor patologice (cresterea simultana) ale bilirubinei, fosfatazei alcaline(FA),
si gamaglutamiltrans-peptidaza (GGT).

CAPITOULUL 2
CARACTERISTICILE LOTULUI STUDIAT:
1. Repartitia pe sexe a fost urmatoarea :

90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

femei
barbati

femei

barbati

2. Varsta medie la momentul luarii in evidenta a fost de 49,94 ani

3. Etiologia bolii hepatice a fost urmatoarea:

REPARTITIA IN FUNCTIE DE ETIOLOGIE

8, 6%

37, 27%

CBP
14, 10%

ETA

4, 3% VHB
VHB+ETA
VHB+VHC
VHB+VHD
31, 22% VHC
32, 23%

9, 6%

2, 1%

VHC+ETA
WILSON

3, 2%

Folosind analiza statistica ANOVA s-au obtinut rezultatele prezentate in

tabelele urmatoare in ceea ce priveste frecventa asocierilor dintre mediile parametrilor
urmariti: bilirubina, creatinina, FA, GGT, albumina, INR, colesterol, hemoglobina,

trombocite, scor MELD si etiologia cirozei la momentul 0 (adica la momentul inceperii

urmaririi pacientilor).
Nu s-au obtinut asocieri semnificative statistic intre etiologie si parametri urmariti,
cu exceptia enzimelor de citoliza hepatica (AST si ALT), a GGT-ului si numarului de
trombocite, la care valoarea p<0,01 arata ca acesti parametri depind de etiologia cirozei
pe lotul studiat.
In tabelul urmator este reprezentata corelatia intre diferitii parametrii studiati si
etiologia cirozei hepatice.

Parametru vs etiologie

bilirubina * etiologie

0,102

colesterol * etiologie

0,164

creatinina * etiologie

0,151

INR * etiologie

0,508

albumina * etiologie

0,151

MELD * etiologie

0,767

AST * etiologie

0,004

ALT * etiologie

0,000

GGT * etiologie

0,000

FA * etiologie

0,952

trombocite * etiologie

0,000

Hb * etiologie

0,167

CAPITOLUL 3.
ANALIZA BILIRUBINAINRALBUMINA-COLESTEROL
Am analizat daca valorile crescute ale bilirubinei se coreleaza sau nu cu
parametrii ce reprezinta functia de sinteza hepatica: albumina, colesterol, factori de
coagulare si care se regasesc in elementele ce compun stadializarea Child-Pugh.
Prin analiza statistica folosind coeficientul Pearson r pentru corelatii intre
variabile continue am obtinut urmatoarele rezultate:

Corelatii
bilirubina INR albumina colesterol
1 ,273

-,548

-,578

,000

,000

,000

Nr pacienti

1062 1062

1062

1062

Pearson r

,273

-,294

-,256

,000

,000

,000

Nr pacienti

1062 1062

1062

1062

Pearson r

-,548 -,294

,591

Pearson r
bilirubina p

INR

albumina p

,000 ,000

,000

Nr pacienti

1062 1062

1062

1062

Pearson r

-,578 -,256

,591

,000 ,000

,000

1062 1062

1062

colesterol p
Nr pacienti

1062

Regresia arata ca la o crestere a valorilor bilirubinei se constata o crestere

simultana a INR (deci o scadere a Timpului de Protrombina). In plus, se observa din
reprezentarea grafica ca un numar de 8 pacienti au un INR crescut, independent de
valoarea bilirubinei, ceea ce nu modifica rezultatul, si anume ca pe masura ce bilirubina
creste se altereaza si factorii de coagulare (in speta timpul de protrombina,
corespunzator INR). Acest rezultat concorda cu ceea ce se cunoaste din experienta
clinica, si anume ca un pacient cirotic icteric este expus mult mai usor unui risc de
sangerare, comparativ cu cei cu bilirubina normala.

10

Un alt parametru studiat, important in stabilirea evolutiei cirozei este albumina,

care este unul dintre cei mai importanti markeri ai functiei de sinteza hepatica. S-a
constatat ca si acest parametru se coreleaza cu valoarea bilirubuinei serice si anume ca
pe masura ce valoarea bilirubinei este in crestere nivelul albuminei scade, ceea ce
inseamna ca instalarea icterului este un element de prognostic negativ pentru evolutia
bolii hepatice.

11

In reprezentarea grafica a dependentei valorilor colesterolului de valoarea serica

a bilirubinei, se observa ca cele doua masuratori sunt puternic corelate. Astfel s-a
constatat ca pe masura ce nivelul bilirubnei a crescut ne-am intalnit cu scaderea nivelului
de colestrol, aparent paradoxal. Se stie ca in cadrul sindromului de colestaza ne
asteptam la o crestere a nivelului de colesterol seric. Pe lotul studiat nu am obtinut acest
rezultat; din contra s-a constatat o scadere a nivelului de colesterol, pe care am
interpretat-o ca pe scaderea functiei de sinteza hepatica, in concordanta si cu scaderea
nivelului albuminei serice. Acesti parametrii se coreleaza foatre bine intre ei (dovada fiind
p<0.001) ceea ce conduce la concluzia ca modificarea in sens patologic al unuia dintre ei
atrage dupa sine si alterarea valorilor celorlalti.

12

ANALIZA SCOR MELD - COMPLICATII

Am analizat modul in care apar complicatiile cirozei in functie de valoarea
calculata prin formula MELD.
In ceea ce priveste probabilitatea de aparitie a unei complicatii a cirozei hepatice
am constatat ca ne asteptam la aparitia unei complicatii la o valoare medie a MELD-ului
de 18,59 (CI=17,82-19,37), valoare la care este cel mai indicat sa se efectueze
transplantul hepatic. La pacientii la care nu s-au inregistrat complicatii, valoarea medie a
scorului MELD a fost 12,86 (CI=12,39-13,33). Diferenta intre mediile celor doua valori
calculate ale MELD (test ANOVA) este semnificativa din punct de vedere statistic:
p<0,001
Rezultatele obtinute sunt concordante cu cele din alte studii de supravietuire in
functie de valoarea MELD (20).
Valoarea medie a MELD pentru aparitia
complicatiilor cirozei
20
18
16

p<0,001

14
12
10
8
6
4
2
0
ciroza necomplicata

ciroza complicata

Sublotul pacientilor ce au prezentat hemoragie digestiva superioara (HDS) a

avut o valoare medie a MELD de 18,75 Pacientii care nu au avut aceasta complicatie au
avut o valoare medie MELD de 14,74.

13

Valoare medie a MELD pentru pacientii

cu si fara HDS
20

p<0,001

18
16
14
12
10
8
6
4
2
0

Fara HDS

HDS prezenta

Ascita refractara (AR), o alta complicatie majora si frecventa a cirozei s-a intalnit
la pacienti cu o valoare medie a MELD-ului de 19,65 comparativ cu valoare de 14, la
pacientii la care nu s-a regasit aceasta complicatie. Diferenta a fost semnificativa
statistic: p<0,001

Valoarea medie a MELD pentru pacientii

cu si fara AR
25

20

p<0,001

15

10

0
fara AR

AR prezenta

Pacientii care au avut Peritonita Bacteriana Spontana au avut o valoare medie

a MELD de 23,46 Cei care nu au facut PBS au avut o valoare medie a MELD de 15,12.
Valoarea MELD-ului de 23 arata ca PBS apare mai frecvent in stadiile mai avanste ale
bolii hepatice.

14

Valoarea medie a MELD la pacienti

cu si fara PBS
25

p<0,001
20

15

10

0
Fara PBS

PBS prezenta

O alta complicatie cu potential fatal si care poate sa conduca la valori foarte mari
ale scorului MELD este sindromul hepatorenal (SHR). Pentru pacientii care au avut
sindrom hepatorenal valoarea medie a MELD-ului a fost 32,17 fata de o valoare medie
de 15,12 la pacientii la care nu s-a inatalnit aceasta complicatie; p<0.001

Valoarea medie MELD la pacienti

cu si fara SHR
35
30
25

p<0,001

20
15
10
5
0
Fara SHR

SHR prezent

Encefalopatia hepatica (EH) a fost intalnita la pacienti cu o valoare medie MELD

de 19,71 Pacientii la care aceasta complicatie nu a fost intalnita au avut o valorea medie
MELD de 14,44.

15

Valoarea medie MELD la pacienti cu si fara coma

hepatica

Valoarea medie MELD la pacienti

cu si fara EH
25

25
20

p<0,001

p<0,001
20

15

15
10

10

5
0

0
Fara EH

EH prezenta

Fara CH

CH prezenta

Coma hepatica (CH), stadiul cel mai avansat al encefalopatiei hepatice, a fost
prezenta la pacienti cu un MELD mediu de 23,46 fata de o valoare medie de 14,44 la
pacientii care nu au dezvoltat coma hepatica, valoare similara cu MELD-ul pacientilor
care nu au prezentat nici fenomene de encefalopatie hepatica.
Valoarea medie MELD la care s-a inregistrat cel mai frecvent decesul pacientilor
si am gasit valoarea medie de 24,27. Aceasta valoare se incadreaza in limitele valorilor
ridicate ale scorului MELD, pentru pacienti foarte gravi, pentru care MELD se
recalculeaza la interval de 7 zile, conform normelor UNOS.

Valorile medii ale MELD in functie de tipul

complicatiilor cirozei
35
30
25
20
15
10
5
0
HDS

AR

PBS

SHR

EH

CH

Deces

Se observa ca cea mai mare valoare a MELD-ului a fost obtinuta pentru

sindromul hepatorenal, cum de altfel ne si asteptam. Acest lucru se explica prin faptul ca
in formula de calculare a MELD ponderea mare o are valoarea creatininei. Afectarea
functiei renale se asociaza de obicei cu boala hepatica severa.

16

CAPITOLUL 4.
4.1. ANALIZA COLESTAZA / BILIRUBINA COMPLICATII
In acest capitol am studiat prin analiza statistica daca prezenta colestazei ca
sindrom sau doar valorile patolgice (>2mg/dl) ale bilirubinei se asociaza cu aparitia
complicatiilor mai sus enuntate.

Prezenta HDS in functie de valoarea bilirubunei

Prezenta HDS in functie

prezenta colestazei
20
25

18

p<0,001

16
20

14
12

15

10
8

10

6
4

2
0

0
Fara cole staz a

Bilirubina <2mg/dl

Cole staz a preze nta

Bilirubina>2mg/dl

Se observa ca dintre pacientii care au prezentat la un anumit moment Hemoragie

Digestiva Superioara mai multi au fost cei care prezentau colestaza, dar acest lucru nu
este semnificativ statistic pe lotul studiat. Totusi, hemoragia digestiva superioara pare a
se asocia cu prezenta colestazei, dar nu este semnificativ statistic.
Valoarea medie a bilirubinei
la pacienti cu si fara HDS
6
5

p<0,001

4
3
2
1
0
Fara HDS

HDS prezenta

17

Pacientii care au prezentat HDS au avut o valoare medie a bilirubinei de

4,28mg/dL, comparativ cu valoarea de 3,12mg/dL in lotul pacientilor care nu au
dezvoltat acest tip de complicatie. Diferenta intre valorile medii ale bilirubinei intre cele
doua loturi este semnificativa din punct de vedere statistic: p<0,001.

4.1.1. COLESTAZA / BILIRUBINA ASCITA REFRACTARA

Ascita refractara (AR), complicatie majora a cirozei hepatice, care se intalneste
la aproximativ 5 10% dintre pacienti, este definite ca ascita care nu raspunde la
tratamentul diuretic agresiv (ascita rezistenta la diuretice). In momentul luarii in studiu
doar 5,7% prezentau ascita refractara. Aproximativ jumatate dintre pacientii cu ascita
refractara decedeaza in decursul urmatorului an de la diagnostic in lipsa transplantului
hepatic. Singurul tratamentul eficient este transplantul hepatic, la pacientii eligibili.
O alta parte dintre pacientii au dezvoltat ascita refractara in decursul urmaririi:
38,8%. Dintre acestia 19,1% nu au asociat colestaza, iar 20,7% au prezentat
concomitent si criterii biologice de colestaza.

21

Pre zenta AR in functie de

pre ze nta colestazei

20.5

Prezenta AR in functie de valoarea bilirubinei

25

20

20
15

p<0,001

19.5
10

19
5

18.5
18

Fara cole staza

Colestaza pre zenta

Bilirubina <2mg/dl

Bilirubina>2mg/dl

In ceea ce priveste doar valoarea bilirubinei ca element al afectarii hepatice

severe, se constata ca dintre pacientii care au dezvoltat ascita refractara 20,9% au valori
ale biliruinei crescute, comparativ cu doar 5,3% cu bilirubina normala.

18

Valoarea medie a bilirubinei la pacienti

cu si fara AR
6

p<0,001

0
Fara AR

AR prezenta

Pentru populatia fara ascita refractara din care s-a extras lotul studiat valoarea
medie a bilirubinei a fost de 2,97mg/dl (CI=2,81 3,13), in schimb la cei la care s-a
diagnosticat ascita refractara valoarea medie a bilirubinei a fost de 5,17mg/dL (CI=4,68
5,66). Se observa ca valoarea medie a bilirubinei in lotul cu ascita refractara prezenta se
incadreaza in criteriile de boala hepatica avansata: clasa Child Pugh C.

4.1.3.COLESTAZA / BILIRUBINA PERITONITA BACTERIANA SPONTANA

Prezenta PBS in functie de prezenta colestazei

4

6
5

Prezenta PBS in functie de valoarea bilirubinei

3.5

p<0,001

2.5

1.5

p<0,001

1
0.5

Fara PBS

PBS prezenta

Bilirubia<2mg/dl

bilirubina >2mg/dl

In ceea ce priveste complicatia severa, peritonita bacteriana spontana, conform

datelor din literatura (5,6) incidenta PBS la pacientii cu ascita, colestaza si HDS este
mare: 30-50%.

19

Pe lotul studiat se remarca o corelatie semnificativa statistic atat intre prezenta

colestazei ca fenomen universal (p=0,034), cat si intre valoarea crescuta a bilirubinei
(p=0,054) si aparitia peritonitei bacteriene spontane.
Valoarea medie a bilirubinei la pacienti cu si
fara PBS
6
5
4

p<0,001

3
2
1
0
Fara PBS

PBS prezenta

Pentru aceasta populatie se observa o valoare medie a bilirubinei de 3,12mg/dL

(CI=2,96 3,28) in cazul pacientilor care nu au dezvoltat PBS, iar la cei la care peritonita
a fost prezenta se constata o valoare medie a bilirubinei de 4,82mg/dL (CI=4,28 5,37),
diferenta semnificativa: p<0,001.

4.1.4.COLESTAZA / BILIRUBINA SINDROMUL HEPATORENAL

O alta complicatie cu potential fatal studiata in corelatie cu prezenta sau

absenta sindromului de colestaza sau doar a valorilor crescute ale bilirubinei a fost
sindromul hepatorenal.

20

Prezenta SHR in functie de prezenta colestazei

Prezenta SHR in functie de valoarea bilirubinei

1.72

1.7
1.68

1.5

1.66
1.64

1.62
1.6

0.5

1.58
1.56

1.54
Fara colestaza

Bilirubina <2mg/dl

Colestaza prezenta

Bilirubina >2mg/dl

Chiar daca diferentele nu sunt semnificative statistic: p=0,182 se constatat totusi

ca toti pacientii care au suferit SHR au avut valori anormale ale bilirubinei.
Valoarea medie a bilirubinei la pacientii care nu au dezvoltat sindrom hepatorenal
in decursul evolutiei, aceasta a fost de 3,31mg/dl, comparativ cu o valoare medie de
8,77mg/dl la pacientii la care s-a instalat sindromul hepatorenal.

Valoarea medie a bilirubinei la pacienti cu si fara SHR

10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0

p<0,001

FaraSHR

SHR prezent

4.1.4.COLESTAZA / BILIRUBINA ENCEFALOPATIE HEPATICA

Encefalopatia hepatica (EH) este o complicatie a cirozei hepatice in care
substantele toxice, care in mod normal se metabolizeaza in ficat, in cazul insuficientei
hepatice perturba functia cerebrala. Pe lotul de pacienti studiati in lucrarea de fata

21

colestaza, ca sindrom, reprezinta un factor de risc pentru aparitia encefalopatiei hepatice

(p=0,04 ; test Pearson 2), desi au existat pacienti care au avut encefaloptie hepatica
chiar in absenta colestazei.
Prezenta EH la pacienti cu si fara colestaza
25

Prezenta EH in functie de valoarea bilirubinei

25

20

20

p<0,001

15

15

10

10

5
0

0
Fara colestaza

Colestaza prezenta

bilirubina <2mg/dl

bilirubina >2mg/dl

Prezenta colestazei in cazul pacientilor cu ciroza avansata ar putea prezice

aparitia encefalopatiei hepatice, asa cum se observa din rezultatele de mai sus. In ceea
ce priveste doar valorile bilirubinei serice, se constata ca prezenta encefalopatia hepatica
se coreleaza foarte bine valorile crescute ale bilirubinei.

Valoarea medie a bilirubinei la pacienti cu si fara EH

6
5

p<0,001

4
3
2
1
0
Fara EH

EH prezenta

4.1.5.COLESTAZA / BILIRUBINA COMA HEPATICA

Coma hepatica (CH), stadiul cel mai avansat al encefalopatiei hepatice si
una din cele mai frecvente cauze de deces, s-a intalnit cu o frecventa de 7,3% la pacientii
cu fenomene de colestaza, comparativ cu 6,4% la pacientii fara colestaza.

22

Prezenta COMEI HEPATICE

in functie de colestaza

Prezenta COMEI HEPATICE

in functie de valoarea bilirubinei

7.4

7.2

6.8

6.6

6.4

6.2

5.8

p<0,001

fara colestaza

bilirubina <2mg/dl

colestaza prezenta

bilirubina >2mg/dl

Valoarea medie a bilirubinei la care s-a instalat coma hepatica a fost de 7,6mg/dl
fata de o valoare medie de 3,1 mg/dl la pacientii la care nu s-a produs aceasta
complicatie.
Prezenta COMEI HEPATICE
in functie de valoarea bilirubinei
8
7
6

p<0,001

5
4
3
2
1
0
bilirubina <2mg/dl

bilirubina >2mg/dl

4.1.6.COLESTAZA / BILIRUBINA DECES

Decesul pacientilor a survenit prin una sau mai multe dintre complicatiile mai
sus studiate. Desi se constata o diferenta intre ponderea deceselor la pacienti fara
colestaza comparativ cu ponderea pacientilor decedati care au avut sindrom de
colestaza, diferenta nu a fost semnificativa statistic.

23

DECES surventit in functie de

prezenta sau absenta colestazei

DECESE survenite in functie

de nivelul bilirubinei

12

10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0

10

Fara colestaza

p<0,001

Bilirubina <2mg/dl

Colestaza prezenta

Bilirubina>2mg/dl

Rezultatele au aratat ca 9,2% dintre pacientii care au decedat au avut bilirubina

peste 2mg/dl. Acest lucru dovedeste ca nu numai bilirubina crescuta a fost cauza de
deces, dar ca nu ne asteptam la un deces la un cirotic cu parametrii in limite relativ
normale.

DECESE survenite in functie

de nivelul bilirubinei
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0

p<0,001

Bilirubina <2mg/dl

Bilirubina>2mg/dl

24

CAPITOLUL 5.
ANALIZA DE SUPRAVIETUIRE KAPLAN-MEIER

Prin analiza de supravietuire Kaplan-Meier am testat daca parametrii studiati pot

prezice supravietuirea pacientilor.
Se observa ca timpul de supravieture ar fi semnificativ statistic mai mic la
pacientii cu bilirubina crescuta: 38,5 luni comparativ cu pacientii cu bilirubina in limite
normale: 47,10 luni. Acest lucru concorda si cu faptul ca, dupa cum am demonstrat
anterior, toate complicatiile studiate s-au asociat cu valorile crescute ale bilirubinei.

TIMPUL MEDIU DE SUPRAVIETUIRE IN FUNCTIE DE VALORILE BILIRUBINEI

Fosfataza Alcalina (FA): enzima care intra in definirea sindromului de

colestaza determina un timp de supravietuire mai mic la pacientii care cu valorilor

25

patologice ale acesteia la momentul luarii in studiu: 39,08 luni comparativ cu

pacientii care au avut valori normale ale FA: 42,46 luni. Diferenta nu este insa
semnificativa statistic: p=0,51(Log Rank test).

TIMPUL MEDIU DE SUPRAVIETUIRE IN FUNCTIE DE VALORILE FOSFATAZEI

ALCALINE

Gama-glutamiltranspeptidaza (GGT): este o alta enzima implicata in sindromul

de colestaza. Valoarile acesteia sunt insa influentate foarte mult de etiologia etanolica; in
cazul unui consum de alcool adaugat patologiei de baza, ne intalnim cu valori crescute
ale GGT, care de aceasta data nu mai reflecta colestaza, ci ingestia de etanol. Prin
analiza Kaplan-Meier s-a constat ca valorile patologice ale GGT la momentul luarii in
studiu pot prezice supravietuirea pacientilor: p=0,001(Log Rank test).

26

TIMPUL MEDIU DE SUPRAVIETUIRE IN FUNCTIE DE VALORILE GGT

TIMPUL MEDIU DE SUPRAVIETUIRE IN FUNCTIE DE PREZENTA

SINDROMULUI DE COLESTAZA LA MOMENTUL LUARII IN STUDIU

27

Timpul mediu de supravietuire la pacientii fara colestaza la momentul 0 ar fi de

42,08 luni comparativ cu 40, 35 luni la pacientii la care este prezent sindromul de
colestaza, dar diferenta nu este semnificativa statistic p=0,88 (Log Rank test).

Analiza modului in care etiologia ar putea prezice supravieturea a ararta ca

nici una dintre cauzele cirozei hepatice nu pare sa influenteze supravietuirea, dar
valoarea

p= 0,03 (Log Rank test) arata ca, global, etiologia poate scadea

supravietuirea pacientilor.
TIMPUL MEDIU DE SUPRAVIETUIRE
IN FUNCTIE DE ETIOLOGIA CIROZEI

28

In final am analizat multifactorial toti predictorii supravietuirii inregistrati: sex,

varsta, valoarea bilirubinei, scor MELD, prezenta colestazei, etiologie; am calculat ca
singurul factor prezent la internare ce poate prezice independent supravietuirea este
valoarea bilirubinei. Astfel, prezenta bilirubinei crescute creste riscul de deces de
aproape 2 ori (1,77 - 1,92) pe o perioada de 5 ani (p=0,01; Regresie Cox). Acest spor de
risc e independent de prezenta sau absenta celorlalti factori mentionati, dar asocierea cu
acestia poate creste riscul total.

Se observa ca la 40 de luni de la internare, doar aproximativ jumatate din pacienti

mai erau in viata.

29

TRANSPLANTUL HEPATIC
Dintre pacientii luati in studiu 5 au efectuat transplant hepatic. Datorita numarului
mic de cazuri analiza statistica nu poate fi extrapolata pe toate cazurile care au efectuat
transplant hepatic. Momentul operator s-a ales initial dupa stadiul Child Pugh, prin
criteriile UNOS, iar ulterior adoptarii internationale, dupa valoarea scorului MELD (77).
Analiza cazurilor care au efectuat transplant hepatic a evidentiat ca nici unul
dintre pacienti nu au avut <2mg/dl la momentul transplantarii.
LTx
NU
<2mg/dl

Nr. subiecti
% cu bilirub<2mg/dl

bilirubina
>2mg/dl

Nr. subiecti
% cu bilirubina >2mg/dl

Total

Nr. Subiecti
% pacienti

Total
DA

94

94

100,0%

,0%

100,0%

960

965

99,5%

,5%

100,0%

1054

1059

99,5%

,5%

100,0%

Analiza statistica a aratat o valoare p=0,48 nesemnificativa statistic, dar care

poate fi interpretata in corelatie cu datele din literatura (76) si anume ca bilirubina
reprezinta un factor de prognostic in ciroza de care se tine cont in alegerea momentului
in care trebuie efectuat transplantul hepatic.
Din pacate numarul mic de pacienti urmariti in acest studiu si care au efectuat
transplant hepatic a fost mic, dar respectarea criteriilor international acceptate de
admitere pe lista de asteptare este absolut necesara pentru a nu fi in situatia unui
transplant prea devreme, dar nici prea tarziu cand riscurile interventie devin prea mari
datorita bolii mult prea avansate.
In plus am calculat retrospectiv valoarea MELD la toti pacientii care au efectuat
transplant hepatic si am obtinut o valoare medie de 18,2 care reprezinta o valoare ce se
incadreaza perfect in recomandarile UNOS si ale tuturor centrelor de transplant pentru a
asigura o buna supravieture posttransplant.

30

CAPITOLUL 6
CONCLUZII


Pe lotul studiat nu am constat asocieri semnificative statistic intre etiologia cirozei

si nivelul bilirubinei serice, pe de o parte, si prezenta sindromului de colestaza, pe
de alta parte;

Regresia statistica a aratat ca nivelul bilirubinei serice s-a asociat cu nivelul

albuminei serice si al colesterolului, dovedind ca acesti parametrii se coreleaza
foarte bine intre ei (dovada fiind p<0.001) ceea ce conduce la concluzia ca
modificarea in sens patologic al unuia dintre ei atrage dupa sine si alterarea
valorilor celorlalti.

Pe masura ce valoarea bilirubinei este in crestere, nivelul albuminei si

colesterolului scade, concomitent cu cresterea INR, ceea ce inseamna ca
instalarea icterului este un element de prognostic negativ pentru evolutia bolii
hepatice.

MELD-ul s-a dovedit un scor de prognostic important in instalarea complicatiilor

cirozei si aparitia decesului, valoarea acestuia corelandu-se semnificativ statistic
cu fiecare complicatie aparuta.

Colestaza ca sindrom s-a corelat cu majoritatea complicatiilor intalnite, cu

exceptia sindromului hepatorenal, chiar daca rezultatele nu au fost semnificative
statistic.

Nivelul bilirubinei serice s-a corelat cu toate complicatiile aparute. In plus trebuie
mentionat ca nu s-a inregistrat nici un deces la pacientii cu bilirubina normala.

Prin analiza de supravietuire Kaplan Meier am constatat ca valorile patologice

ale bilirubinei: (>2mg/dl) la momentul includerii in studiu

pot prezice

supravietuirea pacientilor.

31

Prezenta colestazei la momentul luarii in studiu poate prezice scaderea

timpului mediu de supravietuire al pacientilor cu ciroza, in general, dar pe
lotul studiat rezultatele nu s-au dovedit semnificative statistic.

Valorile scazute ale albuminei (<3,5g/dl) prezic o supravietuire mai mica

decat in cazul valorilor normale ale albuminei. Diferenta observata in timpul
de supravietuire este semnificativa statistic (p=0,041; Log Rank test) ceea ce
arata ca valorile mici ale albuminei scad sansa unei supravietuiri indelungate
a pacientului.

In stadializarea Child-Pugh, dar si in calcularea scorului MELD, un element

important il reprezinta valoarea INR. Pe lotul studiat, nivelul INR la momentul
luarii in studiu a fost un element de predictie al supravietuirii

Valorile peste 2mg/dl ale bilirubinei serice prezic o supravietuire medie de

38,5 luni, supravietuire similara cu a pacientilor care au avut valori mici ale
albuminei serice (39,55 luni) si valori mari ale INR (41,57luni). Se verifica inca
o data, si prin aceasta metoda statistica (analiza Kaplan- Meier), faptul ca
exista o corelatie puternica intre bilirubina, albumina si INR.

Analiza multifactoriala pentru toti predictorii supravietuirii inregistrati (sex,

varsta, valoarea bilirubinei, scor MELD, prezenta colestazei, etiologie) a
aratat ca singurul factor prezent la internare ce poate prezice independent
supravietuirea este valoarea bilirubinei. Astfel, prezenta bilirubinei crescute
creste riscul de deces de aproape 2 ori pe o perioada de 5 ani (p=0,01;
Regresie Cox). Acest spor de risc e independent de prezenta sau absenta
celorlalti factori mentionati, dar asocierea cu acestia poate creste riscul total.

32

Bibliografie Rezumat
1. Gines, P., Crdenas, A., Arroyo, V., Rods, J. - Management of cirrhosis and
ascites. N. Eng. J. Med., 2004, 350:1646.
2. D'amico, G., Pagliaro, L., Bosch, J. - The treatment of portal hypertension: a
metaanalytic review - Hepatology, 1995, 22:332.
3. Farinati F, Giannini S, Marin G, Fagiuoli S, Rinaldi M, Naccarato R. - Does the
choise of treatment influence survival of patients with small hepatocellular
carcinoma I comensatec cirrhosis? Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13: 121724
4. Kremers WK, van IJperen M, Kim WR, Freeman RB, Harper AM, Kamath PS,
Wiesner RH. MELD score as a predictor of pretransplant and posttransplant
survival in OPTN/UNOS status 1 patients.Hepatology. 2004 Mar;39(3):764-9.
5.

Biggins SW, Kim WR, Terrault NA, Saab S, Balan V, Schiano T, Benson J,
Therneau T, Kremers W, Wiesner R, Kamath P, Klintmalm G. Evidence-based
incorporation of serum sodium concentration into MELD.Gastroenterology. 2006
May;130(6):1652-60.

6. Jolanta Sumskiene, Limas Kupcinskas, Juozas Pundzius, Linas Sumskas.

Prognostic factors for short and long-term survival in patients selected for liver
transplantation. Medicina (Kaunas) 2005;41(1)
7. Zoli M, Cordiani MR, Marchesini G, Iervese T, Labate AM, Bonazzi C, Bianchi
G, Pisi E. Prognostic indicators in compensated cirrhosis. AmJ Gastroenterol
1991; 86:1508-13
8. Gennaro DAmico, Roberto de Franchis. Upper digestive bleeding in cirrhosis.
Post-therapeutic outcome and prognostic indicators. Hepatology 2003; 38:
9.

Pere Gins, Andrs Crdenas, Vincente Arroyo, Juan Rods. Management of

Cirrhosis and Ascites. The New England Journal of Medicine 2004; 350:16461654

10. Blaise M, Pateron D, Trinchet C et al. Systemic antibiotic therapy prevents

bacterial infections in cirrhosis patients with gastrointestinal haemorrhage.
Hepatology 1994; 20:34-8.
11. Bleichner G, Boulanger R, Squara P, Sollet P, Parent A. Frequency of infection
in cirrhotic patients presenting with acute gastrointestinal haemorrhage. British J
Surg 1986; 73:724-6.
12. Luke T. Evans, W. Ray Kim, John J. Poterucha and Patrick S. Kamath.
Spontaneous bacterial peritonitis in asymptomatic outpatients with cirrhotic
ascites. Hepatology, Volume 37, Issue 4, April 2003, Pages 897-901

33

13. Caly W, Strausse E. A prospective study of bacterial infections in patients with

cirrhosis. J Hepatol 1993; 18:353-8.
14. Jean-Marie Pron, Christophe Bureau, , Laurent Gonzalez, Franck GarciaRicard, Olivier de Soyres, Emmanuel Dupuis, Laurent Alric, Jacques Pourrat,
and Jean-Pierre Vinel. Treatment of Hepatorenal Syndrome as Defined by the
International Ascites Club by Albumin and Furosemide Infusion According to the
Central Venous Pressure: A Prospective Pilot Study. Am J Gastroenterol
2005;100:27022707
15. Mnica Guevara, Pere Gins. Hepatorenal Syndrome. Digestive Diseases
2005;23:47-55
16. Florence Wong , Laurence Blendis. New challenge of hepatorenal syndrome:
Prevention and treatment.Hepatology 34, Dec 2001;34 : 1242-1251
17. Nakaji S, Hayashi N. Bilirubin adsorption column Medisorba BL-300. Ther Apher
Dial. 2003 Feb;7(1):98-103.
18. Steffen R. Mitzner, Sebastian Klammt, Piotr Peszynski, Heiko Hickstein, of and
Gero Korten, Jan Stange, Reinhard Schmidt. Improvement of Multiple Organ
Functions in Hepatorenal Syndrome During Albumin Dialysis with the Molecular
Adsorbent Recirculating System. Therapeutic Apheresis and DialysisVolume
2001 October 5: 417 - 422
19. William G. Rector Jr, Gary C. Kanel, Jorge Rakela, Telfer B. Reynolds. Tubular
dysfunction in the deeply jaundiced patient with hepatorenal syndrome.
Hepatology 5. No. 2, 1985: 321-326
20. L.M. Garca-Moreno, N.M. Conejo, H. Gonzlez-Pardo, M.A. Aller, M.P. Nava, J.
Arias and J.L. Arias. Evaluation of two experimental models of hepatic
encephalopathy in rats. Braz J Med Biol Res, January 2005, Volume 38 (1) 127132
21. Mller N, Klages U, Gnther W. Hepatic encephalopathy presenting as delirium
and mania. The possible role of bilirubin. Gen Hosp Psychiatry. 1994
Mar;16(2):138-40
22. Yang, Sien-Sing; Lai, Yun-Chih; Chiang, Tsuey-Ru; Chen, Der-Fang; Chen,
Ding-Shinn. Role of zinc in subclinical hepatic encephalopathy: Comparison with
somatosensory-evoked potentials. Journal of Gastroenterology and Hepatology,
Volume 19, Number 4, April 2004 , pp. 375-379(5)

34

35