Sunteți pe pagina 1din 40

ANEMIILE HEMOLITICE

AUTOIMUNE
DR. TATIC AURELIA
Hemoliza = procesul de indepartare a eritrocitelor din
circulatie

Hemoliza fiziologica = indepartarea eritrocitelor imbatranite


(cu varsta peste 120 de zile)
Eritrocitele imbatranite – caracteristici:
- devin mai rigide → cordoanele S ⇒ stress metabolic
- exprima un antigen de senescenta → riposta autoimuna:
IgG → Fcγ pe suprafata macrofagelor splenice ⇒
hemoliza extravasculara (intratisulara) → indeparteaza
aproximativ 90% din eritrocitele senescente
- 5 – 10 % → hemoliza intravasculara
Hemoliza patologica actioneaza asupra tuturor eritrocitelor aflate in
circulatie
⇒ distrugere prematura a unui numar crescut de eritrocite pe unitatea de
timp
⇒ scurtarea duratei de viata a eritrocitelor ( deosebeste hemoliza
patologica de cea fiziologica)
⇒ cresterea compensatorie a productiei de eritrocite de catre maduva
osoasa
⇒ hiperplazia seriei eritrocitare (in detrimentul zonelor de maduva
grasa care se restrang) cu o crestere de pana la 7 ori mai mare decat
valorile bazale (normale) si cresterea numarului de reticulocite.
Hemoliza compensata = distructie cronica compensata in totalitate de
productia de eritrocite
Hemoliza decompensata = distructia este mai mare decat productia de
eritrocite
Hemoliza extravasculara (h.e.v,)

mediata de fagocitarea eritrocitelor in macrofage- liza eritrocitelor


-precipitarea intracelulara a Hb
⇒ recuperare pentru noi sinteze a componentelor structurale
- globina ⇒ sinteza de noi aminoacizi
- hemul ⇒ Fe
⇒ inelul protoporfirinei ⇒ CO → aerul expirat
⇒bilirubina→ bila.
BI conjugare ac. glicuronic BD intestinul urobilinogen reciclare excretie in urina

(hepatocite) subtire enterohepatica

Hipeproductia compensatorie
→ reticulocitoza
→MO:-hiperplazia seriei eritrocitare( ↓raportul G/E)
- Ebl de talie mare (macronormoblasti )
Hemoliza intravasculara (h.i.v.)

- reprezinta liza eritrocitelor in circulatie si eliberarea Hb direct in


plasma
- Hb libera disociaza in dimeri αβ care vor fi eliminati din circulatie
pri doua mecanisme:
1) legarea de proteine transportoare: haptoglobina

hemopexina
serumalbumina
2) eliminarea renala
Haptoglobina (Hp)

- se leaga specific de globina


- prima proteina care intra in actiune
- titrul plasmatic 50-200 ml/dl
- este epuizata din circulatie de liza a 1-2 ml eritrocite
- complexul Hp-αβ este eliminat in ficat in 10 minute
- scaderea titrului haptoglobinei este indicatorul cel mai fidel al
hemolizei intravasculare ( al aparitiei Hb in circulatie)
αβ liberi in plasma = coloratia roz aplasmei
Hemopexina( Hpx) si serumalbumina

• se ataseaza specific pe hem


• moleculele de αβ care nu se leaga de Hp sufera un proces de oxidare
a Fe ( Fe 3+) si dezasamblare in methem si globina
• methemul se combina cu → Hpx ⇒ficat⇒BI ( capacitatea de legare
50- 100mg/dl)
→ Serumalbumina ⇒ methemalbumina
(bruna)
• Albumina nu poate transfera methemul in hepatocit si persista in
circulatie pana la aparitia altor molecule de Hpx
Eliminarea renala a dimerilor αβ:

∀ αβ→ filtru glomerular → resorbiti de celulele epiteliale


din tubii proximali unde sunt degradati→Fe ramane la
acest nivel
• celulele epiteliale din stratul superficial, prin descuamare
ajung in urina finala si in sedimentul urinar
( hemosiderina urinara , coloratia Perls)
Puseu unic de h.i.v.

- Hb este decelata in plasma si urina cateva ore


- Scaderea Hp dureaza cateva zile
- Hemosiderina urinara dureaza cateva saptamani=indicator
valoros al h.i.v. cronic
- H.i.v brusca , masiva ⇒ mecanismul de resorbtie este
depasit ⇒Hb in urina finala ⇒urina rubinie
(hemoglobinurie)⇒carenta martiala
DIAGNOSTICUL DE ANEMIE HEMOLITICA:

♦Semne si simptome nespecifice:


subicter
hemoliza necompesata- anemie: paloare, astenie, ameteli,
acufene, palpitatii, dispnee
♦Confirmarea hemolizei: 1) cresterea BI
2) cresterea urobilinogenului urinar
3) reticulocitoza
4) hiperplazie eritroblastica a MO
♦precizarea mecanismului hemolizei

- inspectia plasmei in tubul de VSH (roz in h.i.v.)


urinei galben inchis ( urobilinogen ↑) in h.e.v. / rubinie in
h.i.v.
Diferentierea de alte tipuri de anemie:

- anemie+ Ret↑, fara ↑BI = hemoragie interna


- anemie+ Ret↑+tablou leuco-eritroblastic : infectie severa,
invadarea maduvei cu celule neoplazice, mielofibroza
- anemie+ ↑BI +↓Ret= eritropoieza ineficienta( liza
intramedulara a Ebl)
Inspectia frotiului de sange periferic
AHAI anemie normocroma
Hipocromia - hemoglobinopatie
- asocierea carentei de fier accidental sau h.i.v.
Eritrocite in semn de tras la tinta: β-talasemii, hemoglobinopatii
Sferocitoza: SE
AHAI
AH cu corpi Heinz
Hemoliza indusa de medicamente
Hipersplenism
Arsuri intinse
Hipofosfatemie
Schizocitoza - h.i.v.
- AHM : CID, PTT, SHU, HTA maligna, cancere

diseminate, eclampsie, hemangioame diseminate,

purtatori de valve metalice sau proteze vasculare


ANEMII HEMOLITICE IMUNE

Formarea allo-Ac= raspuns imun normal fata


de antigene straine
Formarea auto-Ac= stare de boala, se
produc Ac impotriva Ag Er proprii.
Hemolizeaza atat asupra Ag Er proprii, cat
si Er izocompatibile ( scad randamentul
transfuziilor)
CLASIFICAREA ANEMIILOR HEMOLITICE
EXTRACORPUSCULARE:

I. PRIN ANTICORPI:
ALLOANTICORPI: posttransfuzional,boala hemolitica a nou-nascutului
AUTOANTICORPI: Anemii hemolitice autoimune ( AHAI ) cu anticorpi
la cald si la rece , idiopatice si secundare

II. PRIN AGENTI INFECTIOSI: malarie, toxoplasma, Clostridiu


Welchii
III. PRIN MEDICAMENTE
IV. PRIN AGENTI CHIMICI: Pb, Cu, Zn, As,
V. PRIN AGENTI FIZICI: arsuri intinse, radiatii ionizante
VI. PRIN FACTORI TRAUMATICI: proteze valvulare, CID, SHU,
PTT, hemoglobinuria de mars
VII. HIPERSPLENISM
ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE (AHAI)
Atasarea auto-anticorpului ( auto-Ac) pe antigene (Ag) ale membranei
eritrocitare ⇒initierea hemolizei
Auto-ac de tip Ig M/ Ig G
AHAI CU ANTICORPI LA CALD Ig G
AHAI CU ANTICORPI LA RECE -doua tipuri de auto-Ac
♦Boala cu aglutinine la rece (BAR) auto-Ac Ig M anti Ii care se
comporta ca aglutinine
afinitatea auto-Ac Ig M pentru Ag Ii este dictata de amplitutidinea
termica
activeaza C’ →C’3b →h.e.v. prin atasarea si fagocitarea eritrocitelor de
Mcf hepatice ( celulele Kupffer)
♦Hemoglobinuria paraxistica a frigore (HPF)
auto-Ac bifazici Donath- Landsteiner de tip Ig G, anti P care se ataseaza
pe eritrocite la temperatura scazuta impreuna cu C’
la cresterea temperaturii se activeaza C’ pana la etapa finala C’5-C’9⇒
h.i.v. a eritrocitelor
AHAI
AHAI CU AC. LA CALD AHAI CU ANTICORPI LA
AHAI IDIOPATICE 50% RECE
AHAI SECUNDARE 50% AHAI IDIOPATICE 10%
Boli cu substrat autoimun: AHAI SECUNDARE 90%:
boli de colagen, miastenia, Boli cu substrat autoimun:
rectocolita hemoragica, LED
tiroidita, anemia Biermer
Neoplasme limfoide: Neoplasme limfoide:
LLC, LMNH, MM, LH LLC LMNH , MW
Alte tumori: Chist dermoid de Alte tumori:
ovar, cancer de ovar, cecal, Cancer pulmonar, colonic, ovarian,
renal, mamar sarcom Kaposi
Infectii: Infectii:
CMV, MI, hepatita, varicela, gripa CMV, MI, hepatita, varicela, gripa,
Medicamente: Mycoplasma pneumonie, HIV,
α-metl dopa, levodopa, spirocheta, tripanosoma
Auto ac Ig M
- determina aglutinarea Er. +/- activarea C’⇒fagocitoza sau liza Er
- sunt Ac. completi- in vitro determina reactii vizibile (aglutinarea/
hemoliza)
- determina aglutinarea eritrocitelor (sunt macromolecule in forma
stelata, ce au 10 situsuri Fab )
- interactioneaza cu Ag de grup sanguin Ii la temperaturi scazute
( aglutinine la rece) si activeaza C’pe calea clasica
- la temperaturi mai ridicate Ig M se desprinde de pe suprafata Er , dar
raman moleculele de C’ care se activeaza din ce in ce mai mult odata
cu crestera temperaturii
- amplitudinea termica= temperatura la care Ig M se desprinde de pe
Er
( sub 20°C)
- in organism aglutinarea este de obicei slaba si tranzitorie si se produce
mai frecvent in zonele periferice
Auto ac Ig M (2)

Ag Er(Ii) +Ig M ⇒activarea C’ prin atasarea C’1q pe un situs specific al


moleculei Ac

atasarea C’3 pe Er ⇒C’3a si C’3b
Er invelite in C’3b imunoaderenta pe rec. specifici de pe celulele
fagocitice Kupffer
C’ 3b⇒C’3c si C’3d
C’3d ramane pe Er⇒protectia Er ( nu este recunoscut de celulele
fagocitare din organism)
Continuarea cascadei activarii C’⇒h.i.v a Er
Auto-ac Ig G :

- activi la cald
- au specificitate anti Rh (E/e)
- nu activeaza C’
- Ag Er (Rh E/e ) + Ig G ⇒imunoaderenta la nivelul macrofagelor de le
nivelul splinei prin rec Fcγ⇒h.e.v. + aparitia sferocitelor
- 1 Mcf ingera 4-5 Er , Er care scapa in circulatie ⇒ microsferocite
- Ig G are doua brate scurte⇒ nu produc aglutinarea Er
( Ac incompleti)
Testul Coombs

Testul Coombs direct:


- anti-ser preparat la animal imunizat cu Ig umane( ser uman total/ Ig
purificate Ig G, Ig M, Ig A ) sau cu fractiuni ale C’
- animalul imunizat⇒Ac anti- Ig umana (ser polivalent
-antiglobulinic toatal sau anti Ig G/Ig M) sau anti-C’
- testul Coombs direct: Er invelite in Ac. + “ anti ser “ preparat la un
animal imunizat
Testul Coombs indirect:
incubarea serului bolnavului cu Er normale compatibile(fixarea pasiva)
Ac+AgEr
efectuarea testului Coombs
AHAI CU ANTICORPI LA CALD

- poate precede cu luni, ani semnele bolii de baza


- poate debuta concomitent cu boala de baza
- poate fi o complicatie tardiva a bolii de baza

Clinic:
- semnele bolii de baza
- debut insidios triada: anemie, subicter, urini hipercrome
- rar debut exlploziv: hipertermie, adinamie, dispnee, paloare, icter, +/-
hemoglobinurie( infectie virala)
- hemoliza pote fi declansata de stres: interventii chirurgicale, sarcina,
suprasolicitare psihica
- 1/3 din cazuri splenomegalie ( distrugere intrasplenica a eritrocitelor/
boala limfoproliferativa)
AHAI CU ANTICORPI LA CALD
(2)
Examene de laborator:
♦Hemograma : - anemie+ reticulocitoza
- +/- leucocitoza, trombocitoza

♦Frotiul de sange periferic: eritrocite policromatofile ( reticulocitoza)


modificari eritrocitare: microsferocite
♦Examenul de maduva este obligatoriu:
- hiperplazia seriei eritrocitare, morfologie normala/ semne ale deficitului
de folati( hemoliza intensa, de lunga durata)
- infiltrare limfoida moderata ( dereglare imuna)
pronuntata ( boala limfoproliferativa)
AHAI CU ANTICORPI LA CALD (3)
Markeri biochimici ai hemolizei : ↑BI, ↑LDH, urobilinogenurie
Confirmarea mecanismului imun testul COOMBS = element cheie de
diagnostic
- ser antiglobulinic total (polispecific) +
- ser monospecific IgG+ (Ac IgG fixati pe eritrocite):
- numai Ig + 20%
- IgG + C3d 60%
- numai C3d 10-13%
- C’3d +
antiserurile standard sunt necesare 200 molec IgG / er → test +
( densitate mai ↓ Ig ⇒ test -)
TCI + 80% auto-Ac liberi de plasma (% ↑ in circulatie de molecule de
auto-Ac)
IgG → specificitate pentru Ac anti Rh e, mai rar E; exceptional alte
specificitati
AHAI CU ANTICORPI LA CALD

Tratament:
- forme minore – blocarea mecanismului hemolizei
- tintele tratamentului ⇒macrofagele – supresia receptorilor
de pe macrofage:
- corticosteroizi
- Danazol
- Ig i.v.
⇒limfocitele producatoare de Ac:
- corticosteroizi
- CFA
- Azatioprina
Prednison

- doza de atac: 1–2 mg / kg/zi → raspunsuri promte in 5-7 zile


in 80% din cazuri ⇒ ameliorare clinica, cresterea Hb.
- dozele se mentin S 3-4⇒ remisiune (Hb normala, disparitia
semnelor de hemoliza) → scaderea lenta a dozlor cu 5-10
mg / saptamana pana la 10-15 mg in lunile 3-4.
- remisiunile sunt durabile in cca. 1/5 din cazuri.
Splenectomia :

- elimina fizic Mcf responsabile de clearance-ul eritrocitelor invelite in


auto-Ac si un esantion larg de limfocite imunocompetente
- indicatii : - la bolnavii ce nu suporta corticoterapia
- rezistenta primara la cortizon
- raspunsuri partiale la doze mari de cortizon
- complicatii ale cortizonului
- 85% raspunsuri complete sau partiale ( + doze mici de cortizon)
- vaccin antipneumococic, antimeningococic
AHAI CU ANTICORPI LA CALD

Imunosupresie cu - Ciclofosfamida 100-150mg/zi


- Imuran 125 mg/zi

Adjuvante ale tratamentului de atac: - Danazol 400-600mg/zi +/-


Prednison
- Ig G i.v. 400mg/kg C X 5zile

Transfuzii ME la bolnavii cu risc vital datorita anemiei, eficienta moderata

Prognostic forma primara rezervat


forma secundara functie de boala de baza
BOALA CU AGLUTININE LA RECE
Forma - primara incidenta maxima dupa 50 ani
- secundara
Clinic:
-acumularea auto-Ac in plasma determina tulburari dde vascozitate si
curgerea sangelui
-hemoliza usoara- medie , bine suportata
-vaso-ocluzie in teritoriile expuse la frig
- bolnavi palizi, subicterici, astenici, fara splenomegalie
-parestezii, acrocianoza, modificari severe tegumentare, sindrom Raynaud-
like, livedo reticularis, modificari trofice tegumentare ( aspect
cadaveric, degenerare trofica, necroza)
- formele severe de hemoliza rare, se asociaza cu titruri mari de auto-Ac
auto-Ac au specificitate anti Ii
auto-Ac cu specificitate anti-i apar frecvent in infectia VEB
auto-Ac au specificitate anti I apar in pneumonia cu Mycomplasma
pneumonie
auto-Ac din infectii sunt policlonali
auto-Ac din limfoproliferari sunt monoclonali
Examene de laborator

1) semne de hemoliza
anemie (microsferocite)
↑ Ret
↑ BI
urobilinogenurie
2) autoaglutinarea in eprubeta sau pe lama la temperatura camerei
3) aglutinarea constanta la 4°C in mediu salin
4) titruri ridicate de aglutinine la rece in ser si determinarea amplitudinii
termice
5)TCD pozitiv cu ser polivalent si cu ser monospecific a-C’3d
6)TCD negativ cu ser monospecific a-IgG
Tratament:

formele primare: repaus in atmosfera calda


- imunosupresie
- Ciclofosfamida 100-200mg/zi p.o.
- Clorambucil 2-4mg/zi
- Plasmafereza
- Prednisonul nu este eficace (nu influenteaza activitatea celulelor
Kupffer)
- transfuziile trebuie evitate – risc de agravare a hemolizei
(eritrocitele transfuzate nu sunt “invelite” in C3d ⇒ vor fi rapid
hemolizate).
- se efectueaza teste de compatibilitate la 37°C, administrare de
cantitati mici care vor fi incalzite.
HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA A FRIGORE
(HPF)

- 1-2% din AHAI


- forme clinice:
primare – foarte rare
secundare: apar - la copii dupa viroze (rujeola, oreion,
varicela, mononucleoza infectioasa)
- dupa sifilis secundar sau tertiar
- crize de hemoglobinurie
declansate de expunerea la frig
precedate de frison, febra, lombalgii difuze, crampe abdominale
HPF

- auto-Ac IgG anti P bifazici “Donath-Landsteiner”


Autohemolizina se ataseaza la rece de eritrocite impreuna cu C’
La cald auto-Ac se detaseaza de pe eritrocite, dar raman pe eritrocite
moleculele activate de C’ → cascada activarii ⇒ atacul de hemoliza
intravasculara
- TCD pozitiv cu ser anti C’
Testul pentru Ac bifazici Donath-Landsteiner +
- serul bolnavului se incubeaza la gheata 60’ cu eritrocite normale in
prezenta C’. D
- dupa incalzirea probei la 37°C se produce hemoliza

Tratament:
- tratamentul bolii de baza + incalzirea bolnavului
- transfuzii cu eritrocite spalate
ANEMII HEMOLITICE PRODUSE PRIN ALLOANTICORPI

1. hemoliza posttransfuzionala
2. boala hemolitica a nou-nascutului

1. Hemoliza posttransfuzionala
Alloanticorpii
- interactionaeaza cu Ag eritrocitare “de grup sangvin”, cel mai frecvent
sistemul AB0, Rh.
- apar in organismele lipsite de Ag respective, la un contact al
organismului cu Ag respectiv.
- in natura exista substante (alimente, bacterii) ce contin determinanti
antigenici comuni cu ai eritrocitelor din sistemul AB0 ⇒ imunizare
“naturala” a organsmului
- grup A → Ac anti B
- grup B → Ac anti A
- grup 0 → Ac anti AB
- grup AB → -
Hemoliza posttransfuzionala
- in sistemul Rh Ag sunt exprimate numai pe eritrocite, in mod normal
nu exista Ac anti antigene ale sistemului Rh.
- incompatibilitatea transfuzionala in sistemul AB0 apare la primul
contact al organismului cu Ag respectiv.
- incompatibilitatea transfuzionala in sistemul Rh necesita imunizare
anti Rh, apare la a doua expunere a organismului la Ag respectiv
- incompatibilitartea in sistemul AB0 este cea mai grava / mediata de
alloAc tip IgM ⇒ evenimente intravasculare severe:
aglutinare
hemoliza
CID ⇒ aglutinare activata de C’
- debut brusc cu stare de anxietate extrema, lombalgii,
hemoglobinurie, ↓TA, febra, afectare renala (anurie), soc.
- reactiile in sistemul Rh sunt mai usoare si mai lente: hipotermie /
febra, frisoane.
- Ac de tip IgG → hemoliza la nivelul macrofagelor splenice.
Hemoliza posttransfuzionala

Tratament: oprirea transfuziei,


combaterea socului si a CID, asigurarea
diurezei osmotice.
- corticoterapie
- antipiretice
- hidratare + manitol ± dializa renala
2. Incompatibilitatea feto-materna = boala hemolitica a
nou-nascutului (BHNN)

- eritrocitele fetale exprima Ag eritrocitare mostenite de la tata, care


lipsesc din repertoriul antigenic al mamei
- trecerea eritrocitelor fetale prin placenta in sangele mamei ⇒
inducerea sintezei de Ac izoimuni la mama
- procesul incepe in luna a-III-a de gestatie, se amplifica in timpul
travaliului (mai ales in timpul manevrelor obstetricale)
- cele mai frecvente imunizari apar in sistemul AB0 (2/3 din cazuri) si
Rh (in special D care este foarte imunogen), dar si in alte sisteme
( Kell, Kidd, Duffy)
- imunizarea anti A sau anti B apare exclusiv la mame de grup 0
-
BHNN
munizarea anti Rh apare la mame Rh negativ dupa sarcini cu feti Rh pozitiv
- primii nascuti nu fac aceasta boala hemolitica
- dupa fiecare sarcina cu feti Rh pozitiv mama se imunizeaza tot mai
intens, iar urmatorii copii fac boala hemolitica din ce in ce mai grava
- formele grave determina moartea intrauterina a fetilor cu aspect de
anasarca (hidrops fetal)
- la nastere fetii pot fi aparent normal, apoi apare icterul foarte intens
(hemoliza + deficienta fiziologica a glicuronoconjugarii bilirubinei in
ficat)
- insuficienta cardiaca
- encefalopatie prin impregnare cu bilirubina a nucleilor cerebrali – tipat
continuu, convulsii, opistotonus
- tulburari respiratorii
⇒ sechele neurologice permanente
- diagnostic – testul Coombs
BHNN

Tratament:
- exsangvinotransfuzie cu sange Rh negativ
- albumina umana i.v. care atrage bilirubina din tesuturi
profilaxia serologica a izoimunizarii mamei Rh negative – Ig umana anti
Rh dupa prima nastere
nastere cezariana - daca titrul de Ac la gravida este mare
ANEMII HEMOLITICE PRODUSE DE
MEDICAMENTE
1) Mecanismul haptenic( tip penicilinic ):
Medicamentul se ataseaza pe elemente ale membranei eritrocitare=
complexe haptenice
Ac anti-medicament( Ig G) invelesc eritrocitele ⇒h.e.v.
Ac evidentiati prin testul Coombs indirect cu eritrocite preincubate cu
medicamentul respectiv
Medicamente incriminate: cefalosporine, peniciline, ampicilina,
carbenicilina
2) Mecanism prin comlexe imune ( spectatorul inocent)
Medicamentul formeaza conjugate imunogene cu proteinele plasmatice care
se ataseaza pe eritrocit
Ac anti medicament sunt de tip Ig M fixatori de C’, eritrocitele sunt
“spectatori inocenti”
⇒hemoliza mediata de C’ ♦h.i.v. daca activarea C’ este completa
♦h.e.v. mediata de C’3b
testul Coombs este pozitiv cu ser anti-C’
medicamente: stibofen, chinina, chinidina, sulfonamide, rifampicina
ANEMII HEMOLITICE PRODUSE DE MEDICAMENTE

3) Mecanism autoimun:
Mediat de dereglarea supresiei clonelor B autoreactive
AutoAC Ig G anti Rh (e)
Testul Coombs direct anti Ig G pozitiv la 15% din bolnavii tratati cu αmetil
dopa, dar numai 1-3% fac AHAI usoara
Medicamente: αmeti dopa, levo dopa, hidantoina, ac mefenamic
Hemoliza indusa de medicamente inceteaza la intreruperea medicamentului