10

PROBLEME DE ETIC

ETICA CERCETRII TIINIFICE N PEDIATRIE

Prof. Dr. Voichia Hurgoiu Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca

REZUMAT
Articolul prezint problemele etice i metodologice ale cercetrii tiinifice la copii. Criteriile etice ale cercetrii sunt: importana pentru sntate, validitatea tiinific, selectarea cazurilor, relaia favorabil risc-beneficiu, controlul independent, consimmntul i respectul fa de subieci. Confidenialitatea este important n protecia subiecilor. Cercetarea este avizat de Comitetul de etic. Cuvinte cheie: Etic, norme, cercetare, copil

ABSTRACT
Research ethics in pediatrics The paper presents the ethical and methodological issues of the scientific research in children. The ethic requirements for a scientific research are: its importance for health, scientific validity, subjects selection, favourable risk-benefit ratio, independent review, informed consent and respect for the enrolled subjects. Confidentiality is very important for subjects protection. The research Ethics Committees are the forum approveing the research. Key words: Ethic, norms, research, child

I. INTRODUCERE
Cercetrile biomedicale dateaz din secolul XIX, iniial efectundu-se la animale i apoi au trecut la om. Primele cercetri umane s-au nscut din nevoia stringent de rezolvare a unor cazuri disperate de intoxicaii sau boli infecioase care trebuiau urgent tratate iar individul era concomitent pacient i subiect de cercetare. Cercetrile tiinifice medicale au evoluat de la experimentarea unor vaccinuri la cercetrile terapeutice, fiziopatologice i genetice, care au generat aprige controverse mergnd pn la prohibiia unor cercetri terapeutice. Astfel a devenit necesar stabilirea unor norme orientative de conduit etic pentru protecia subiecilor cercetrii (1,2).

II. GHIDURI DE CONDUIT ETIC N CERCETAREA TIINIFIC UMAN

Cercetarea tinific biomedical implic asumarea unor obligaii etice la baza crora stau 3 principii: respectul fa de subieci, beneficiul i legalitatea (1). Delimitarea dintre cercetarea clinic i asistena medical este uneori dificil. n ultimii 50 de ani s-au elaborat o serie de regulamente ale conduitei etice n cercetarea clinic
282

pentru protecia subiecilor, care asigur i protecia cercettorilor fa de criticile i acuzaiile juridice. Codul Nuremberg, stabilit n 1947, este primul document internaional de etic a cercetrii tiinifice care prevede obligaiile obinerii consimmntului fiecrui participant n baza informrii lui, fr a face referiri speciale la copil. n 1964, Organizaia Mondial a Sntii a emis Declaraia de la Helsinki ca o completare a lacunelor Codului Nuremberg n care interesul subiectului este superior interesului cercetrii, insistnd asupra relaiei risc beneficiu. Ea face distincie ntre cercetarea terapeutic i neterapeutic. Declaraia de la Helsinki este primul document care se adreseaz explicit cercetrii la copil, permite unele roluri n cercetarea terapeutic i oblig menionarea n program a beneficiului. Ulterior, utilizarea radioizotopilor n cercetare, a cerealelor mbogite cu Fe i Ca radioactiv sau a copiior handicapai a determinat revizii ale Declaraiei de la Helsinki n anii 1975, 1983, 1989 i 1996 n baza semnalelor i propunerilor diferitelor instituii de cercetare. Aceste revizuiri au avut n vedere vulnerabilitatea copilului care nu poate aprecia riscul i beneficiul participrii lui n cercetare, au precizat cine poate s-i dea consimmntul, permisiunea participrii copilului n cercetrile
REVISTA R OMN DE PEDIATRIE VOL. LVI, NR. 3, AN 2007

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVI, NR. 3, AN 2007

283

neterapeutice fr risc i au interzis expunerea copiilor la radioizotopii cu potenial carcinogen (1,3). Raportul Belmont din 1979 al Comisiei Naionale SUA de protecie a subiecilor umani n cercetarea biomedical se axeaz pe consimmntul informativ i proporia favorabil dintre risc i beneficiu n cercetare (3). Alte reglementri normative ale eticii cercetrii clinice au fost stabilite de: Codul Reglementrilor Federale al Departamentului de Sntate n 1981; Ghidul Internaional de Etic a Cercetrii Biomedicale din 1982, revizuit n 1993; Ghidul unei bune practici clinice a produselor farmaceutice n 1995; Convenia asupra drepturilor umane n biomedicin din 1997; Ghidul i Recomandrile Comitetelor Europene de Etic din 1997; ghiduri ale OMS (3).

Metodele de investigaie s fie neinvazive, fiabile, s recurg la analize, teste i aparatur performant care s nu expun subiecii la riscuri. Rezultatele cercetrii sunt valide dac sunt confirmate de analize statistice. n studiile epidemiologice, o exprimare procentual a rezultatelor poate conduce la concluzii eronate dac nu este confirmat de analize matematice. Diferena evident dintre valorile medii poate fi nesemnificativ statistic datorit deviaiei standard mari ca urmare a variaiilor individuale. 3. Selectarea cazurilor Selecia cazurilor trebuie s fie satisfctoare, s rspund strict obiectivelor cercetrii pentru ca rezultatele s fie generalizabile. n protocolul de cercetare se specific strategiile de recrutare, criteriile de nrolare, dar i criteriile de excludere. n selectarea cazurilor se are n vedere minimalizarea riscurilor i sporirea beneficiilor subiecilor i societii. n principiu, loturile de studiu trebuie s fie egale numeric, similare n privina beneficiilor i inconvenientelor cooperrii sociale. Cercetrile terapeutice umane sunt precedate de cercetri la animale iar studiile la copil urmeaz dup studiile la adult. Potrivit specificului terapiei, selectarea lotului ine seama de vrsta i sexul subiecilor (3). Copilul este vulnerabil n cercetarea tiinific, nu poate fi exclus de la beneficiile cercetrii dar trebuie protejat de riscurile ei (1). 4. Relaia favorabil risc beneficiu Relaia risc beneficiu favorabil presupune ca beneficiul s depeasc riscul. Colegiul Regal de Pediatrie i Sntate a Copilului din Marea Britanie (4) propune urmtoarele criterii de evaluare potenial a riscului: invazivitatea metodelor de investigare, incidena i severitatea prejudiciului adus de investigaie, precum i existena posibil a conflictului de interese. Ei clasific riscurile n cercetarea stiinific ca: minime: observaia, msurtorile antropometrice, colectarea unei probe de urin sau snge n cursul tratamentului; mici: emoiile, punciile venoase, administrrile parenterale medicamentoase; mari: biopsiile hepatice, pulmonare, punciile arteriale, cateterismul cardiac care se fac pentru stabilirea diagnosticului, iar cercetarea vizeaz tratamentul copilului (3,5). Riscurile cercetrii cuprind i excluderea pe parcurs a unor subieci prin abandon, mbolnvire sau schimbarea domiciliului, care mresc costul i micoreaz beneficiul.

III. CRITERIILE DE APRECIERE A ETICII CERCETRII

n vederea avizrii implementrii unei cercetri s-au delimitat 7 criterii care reprezint standardele etice specifice pentru o cercetarea clinic. Ele reflect onestitatea i responsabilitatea cercettorilor. Criteriile sunt universale iar aplicarea lor necesit adaptarea la particularitile culturale i condiiile economice locale (3). 1. Importana tiinific sau social O cercetare medical este etic dac evaluarea diagnosticului, interveniei terapeutice sau a teoriei conduc la ameliorarea strii de sntate a individului. Ea cuprinde studii etiologice, patogenetice, epidemiologice, testeaz ipoteze care elucideaz morfologia sau fiziologia sistemelor biologice, chiar dac nu au aplicabilitate imediat. Unele cercetri compar studii clinice diferite n aceleai condiii de investigare pentru a stabili dac implementarea cercetrii are valoare stiinific, nu expune la pericole iar subiecii i neleg necesitatea social (3). 2. Validitatea tiinific Validitatea tiinific este asigurat de numrul subiecilor, de metodele de cercetare i de analiza statistic a rezultatelor. O cercetare medical necesit un lot semnificativ de subieci care s poat atesta valoarea rezultatelor i s fie comparabile n metaanalize cu alte studii. Un lot mic nu justific expunerea subiecilor, chiar dac riscurile sunt minore. n cercetarea terapeutic se impune un lot nul cu placebo, echilibrat numeric iar alegerea subiecilor s in seam de medicaia primit anterior.

284

REVISTA R OMN DE PEDIATRIE VOL. LVI, NR. 3, AN 2007

Estimarea beneficiului potenial al cercetrii are n vedere: importana i nivelul cunoaterii problemei studiate, dac cercetarea este n interesul subiecilor i/sau al altor copii, precum i costul cercetrii. Cercetarea fundamental neterapeutic, n care subiectul nu este beneficiarul direct ci ali copii, a fost tema unor mari controverse privind moralitatea i legalitatea ei. Ramsey a considerat o barbarie cercetarea la copilul normal sau bolnav care nu este n beneficiul lui. Person eticheteaz ilegal implicarea copilului ntr-o cercetare care nu intereseaz diagnosticul sau tratamentul su. McCornick consider copilul ca un participant n realitatea social, care este dator s contribuie la elucidarea unor ipoteze n cercetrile cu riscuri minore (citai de 5). O cercetare privind msurarea dezvoltrii normale a copilului, verificarea metodelor de diagnostic i martorii cu placebo, care nu aduce beneficii subiectului i nu prezint riscuri este considerat etic pentru c este n beneficiul altor copii (3). n estimarea costului se ine seama de numrul de persoane necesare pentru informarea, recoltarea i prelucrarea probelor, de corespondena cu familiile copiilor, de costul determinrilor de laborator i al altor mijloace de investigaie, costul prelucrrii statistice a rezultatelor i de costul medicaiei administrabile n cercetarea terapeutic (3). Cercetarea tiinific la copil este justificat dac potenialele riscuri sunt minimalizate iar beneficiile individuale i ale societii sunt mrite. Diminuarea riscului se poate realiza prin informarea copilului pentru a-i reduce frica, aplicarea de unguente anestezice la recoltarea probelor de snge, utilizarea metodelor moderne la determinrile biochimice care necesit un volum mic de produse biologice i a aparaturii performante. Aceste metode pot crete costul cercetrii. Mrirea beneficiului subiectului se realizeaz prin evaluarea strii de sntate la nrolare, gratuitatea i accesibilitatea tratamentului n cercetare i accesul la unele servicii medicale conexe. Beneficiul social este de durat i apare dup implementarea rezultatelor cercetrii n practica pediatric. Nu exist formule de calcul a balanei risc beneficiu deoarece riscurile i beneficiile morale nu se pot cuantifica (3,6). Balana dintre risc i beneficiu este dinamic, necesit intervenii corectoare pe parcursul cercetrii dar cu mare discernmnt pentru a nu influena acurateea rezultatelor, cum ar fi trecerea la investigaii mai ieftine dar cu valoare stiinific modest sau reducerea lotului de studiu care poate modifica semnificaia statistic a rezultatelor.

5. Controlul independent al cercetrii O cercetare tiinific n pediatrie poate genera conflict de interese ntre subieci i cercettori, ntre subieci i prinii lor, ntre prini i cercettori sau ntre menbrii echipei de cercetare, care se repercut asupra acuitii cercetrii. Un control spontan efectuat de specialitii neafiliai la cercetare n situaiile cu risc precizeaz dac s-a respectat protocolul privind selectarea cazurilor, investigarea i tratartea lor, dac s-a abuzat de copii i concordana dintre datele nregistrate n laborator i cele din fiele subiecilor. Acest control poate fi efectuat de Comitetul de etic care a aprobat cercetarea i are dreptul s-o amendeze sau s o anuleze (3). 6. Consimmntul Consimmntul sau permisiunea participrii subiecilor la cercetare este dat de prini, tutori sau de copii. Obinerea consimmntului necesit o informare privind scopul studiului, metodele de investigare, riscurile i beneficiile copilului n cauz sau ale altor copii. Informarea poate fi verbal sau scris, necesit o adaptare a vocabularului la nivelul cultural al celui cruia i se adreseaz. Informarea se face cu maxim transparen privind potenialul discomfort n recoltarea probelor, descrierea procedurilor tehnice de investigare, superioritatea tratamentului i reaciile adverse cu medicaia anterioar (1,2,3,4,6). Consimmntul se d verbal n cercetrile fr riscuri i n scris cnd sunt riscuri. Prinii i dau consimmntul pentru copiii sub 14 ani, care nu au maturitatea nelegerii c studiul nu le este duntor i pentru copiii cu dizabiliti care nu pot da un consimmnt valid. Consimmntul copilului se obine cnd funcia lui cognitiv i permite nelegerea scopului cercetrii i a procedurilor la care va fi supus iar nrolarea lui n lot se face voluntar (1,2,5). Copilul are dreptul de a participa activ ntr-o cercetare s-i expun experiena i prerile personale n deciziile care i intereseaz sntatea i viaa (7). Dup vrsta de 7 ani copilul poate nelege i accepta puncia venoas, chiar dac i produce durere, cnd este convins de utilitatea implicrii lui n cercetare pentru a-i ameliora sntatea. El trebuie ncunotinat asupra dreptului de a accepta, refuza sau abandona cercetarea. Asentimentul se obine prin modul de adresare, cointeresare i exclude fora sau antajul. Copilul dac este considerat partener n discuie prezint interes pentru programul de cercetare i se simte flatat n postura de participant. Cercettorul trebuie s se asigure dac copiii au neles eventualele riscuri i

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVI, NR. 3, AN 2007

285

i asum neplcerile prin semntura din consimmnt (1,2). O nrolare urmat pe parcurs de un refuz poate compromite cercetarea iar completarea lotului nu este uoar. n programele de cercetare de durat, consimmntul prinilor trebuie completat cu asentimentul copiilor ajuni la adolescen. n cercetarea genetic studiul pornete de la un caz i se extinde la ntreaga familie sau la mai multe familii, necesitnd consimmnt att de la aduli ct i de la copii (8). Acordarea consimmntului poate genera conflict de interese ntre aduli i copii. n situaiile n care prinii sau tutorele legal i dau consimmntul iar copilul refuz, n funcie de situaiile individuale, se amplific informarea copilului prin demonstrarea procedurilor tehnice. Copilul poate contesta validitatea asentimentului parental dac argumenteaz cu interese pecuniare sau violen (1,7). Prinii refuz sau retrag acordarea consimmntului cnd paternitatea este incert, cnd neleg greit riscurile, nu au satisfacii materiale i dac descoper c n studiu s-a recurs la medicamente sau investigaii duntoare copilului. Franck i colab. (9) consemneaz drept cauze ale refuzului consimmntului prinilor: insuficienta nelegere a riscurilor datorit superficialitii informrii, nenelegerii termenilor sau informaiilor contradictorii cnd sunt fcute de mai multe persoane. n aceste situaii se impune amplificarea informaiilor. Consimmntul cercetrii tiinifice medicale are valoare etic i juridic. 7. Respectul fa de subieci Cercetarea tiinific necesit respect fa de subieci pe parcursul studiului care impune 5 cerine. Confidenialitatea protejeaz copilul n cursul cercetrii dar i cercetarea fa de concuren. Copilul are dreptul la confidenialitate i autonomie care sunt ocrotite de lege n majoritatea rilor. n informarea necesar consimmntului trebuiesc cu-

noscute relaiile dintre prini i copii sau dintre elevi i profesori. Unii copii doresc ca datele s nu fie divulgate prinilor sau cadrelor didactice. n unele studii epidemiologice chestionarele sunt anonime (7). Identificarea unei predispoziii genetice sau psihiatrice poate stigmatiza copilul i familia. Copilul se va considera diferit de colegi iar familia va mri vigilena i ocrotirea, perturbndu-i ulterior calitatea vieii (8). ncunotinarea unei predispoziii necesit moderaie. Limitele confidenialitii sunt relative, divulgarea complet a rezultatelor este duntoare la subiecii cu risc. Astfel confidenialitatea total nu se poate garanta (10). Permisiunea subiecilor de a abandona cercetarea dac i-au dat seama c nu prezint interes, fr a fi penalizai. Informarea subiecilor privind apariia unor riscuri adiionale sau beneficii pe parcursul studiului. Asigurarea tratamentului adecvat n situaia apariiei unor reacii adverse sau modificri ale strii clinice. Recunoaterea contribuiei subiecilor la cercetarea clinic i informarea lor n acest sens (3).

IV. COMITETELE DE ETIC A CERCETRII

Protocolul de cercetare este supus aprobrii Comitetului de etic din universitatea sau spitalul unde se desfoar studiul. Membrii componeni ai acestor comitete sunt specialiti de prestigiu care au experien n domeniul cercetrii. Ei analizeaz protocolul de cercetare privind scopul, beneficiul i riscurile pentru ca subiecii s fie protejai, analizeaz cum vor fi monitorizate simptomele i cum se va interveni dac apar evenimente nedorite. Cercetarea care angajeaz mai multe centre de cercetare se supune avizrii comitetelor multicentrelor de cercetare care analizeaz toate protocoalele i se asigur c nu sunt obieciuni locale (4).

BIBLIOGRAFIE
1. Diekema DS Conducting ethical research in pediatrics: a brief historical overview and review of pediatric regulations. J Pediatr, 2006, 149, S3-S11. Ungar D, Joffe S, Kodish E Children are not small adults: documentation of assent for research involving children. J Pediatr, 2006, 149, S31-S33. Emanuel EJ, Wendler D, Grady C What makes clinical research ethical? JAMA, 2000, 283, 2701-2711. Royal College of Pediatrics and Child Health Ethics advisory Committee. Guidelines for the ethical conduct of medical research involving children. Arch Dis Child, 2000, 82, 177-182. Jonsen AR Nontherapeutic research with children: the Ramsey versus McCormick debate. J Pediatr, 2006, 149, S12-S14.

6.

7.

2.

8. 9.

3. 4.

10.

5.

Tarnowski KJ, Allen DM, Mayhall C, Kelly PA Readability of pediatric biomedical research informed consent forms. Pediatrics, 1990, 85, 58-62. Cashmore J Ethical issues concerning consent in obtaining childrens reports on their experience of violence. Child Abuse & Neglect, 2006, 30, 969-977. Burke W, Diekema DS Ethical issues arising from the participation of children in genetic research. J Pediatr, 2006, 149, S34-S38. Frank LS, Winter I, Oulton K The quality of parental consent for research with children: a prospective repeated measure self-report survey. International Journal of Nursing Studies, 2007, 44, 525-533. Kirk S Methodological and ethical issues in conducting qualitative research with children and young people: a literature review. International Journal of Nursing Studies, 2006, 43, 1253-1262.