"Infectioasa"

""Serica Serica" "

HEPATITA
VIRALA
Transmitere
Enterica
Transmitere
ParenteraIa

"NANB" "NANB"

Virusuri hepatitice F,G.
Coxackie, EBV, CMV, arbovirusuri
nLA1I1L VIkALL
VHA este rezistent Ia
- cIdur,
- pH acid,
- aIcooI-ether.
Inactivare- fierbere
Ia > 85
o
C, ceI putin
3 minute
VIRUSUL HEPATITEI A - PICORNAviridae; gen HEPARNA-viridae
CONCENTRATIA VHA IN DIFERITE FLUIDE CORPORALE
Soursa: Viral Hepatitis and Liver isease 1984;9-22
J nfect is 1989;160:887-890
Materii fecaIe
Ser
SaIiva
10
0
10
2
10
4
10
6
10
8 10
10
TITRUL/mI
- D|gest|v
- Contact persona| d|rect
Sange (rar postransfuz|ona| IDU)
(eg |n[ect|on drug use r
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
saptamana
simptomatoIogie
ALT
IgM
IgG
VHA in MF
Infectie
Viremie
W Incubatie: medie 25 zile (limite 15-50 )
W Icter: <6 ani <10
6-14 yrs 40-50
>14 yrs 70-80
W Complicatii: hepatita fulminanta; colestaza(rare)- vindecare completa regula
in hepatita A
In Romnia, peste 80% din
copiii sub 10 ani au trecut
prin infectie
profilaxie specific: vaccin inactivat
profilaxie nespecific: igien personal sau gamaglobuline la contacti
V|rusu| nepat|te| L Ca||c|v|rus
1983-IEM n preparat provenit de Ia un
voIuntar care a fost infectat cu fiItrat
de materii fecaIe de Ia un pacient cu
hepatit enteric nonA nonB.
UIterior, virusuI transmis Ia maimute
cynomoIgus- cIonat, genomuI
secventiat.
Retrospectiv, probe arhivate preIevate
n cursuI unor epidemii hidrice -
circuIatia VHE din anii '50
Epidemii hidrice extinse n subcontinentuI indian si n America CentraI
Rata de atac: 1-15%; aduIti (3 - 30%); copii (0.2-10%).
Transmitere interpersonala minima
Nu exista vaccin- eficienta Ig din sangele donatorilor din zone ne-endemice?
W Incubatie: Medie 40 zile (15-60)
W Severitate creste cu varsta
W Rata fatalitatii : 1-3;
W femei gravide 15-25
avorturi sau nasteri premature: 12 - 30
moartea ftului in utero: 25;
-decesul mamei prin hepatit fulminant: 25
Hepatita E - o zoonoz ?
W Un nou virus desemnat swine VHE a fost identificat la porci
W Porcii peste 3 luni din unele cresctorii prezint anticorpi, desi nu
au semne clinice. Porcii <3 luni care au anticorpi prezint semne
minime de inflamatie hepatic - sugereaz evolutia unei infectii
clinic inaparente.
W Virusul crosreactioneaz cu anticorpii VHE umani.
W Gena orf2 a VHE porcin are 80 similitudini cu gena VHE uman
iar proteina codificat peste 90 asemnare n secventa de
aminoacizi.
W Aparitia unei xenozoonoze? -n msura n care xenotransplantarea
organelor de porc la om va deveni posibil.
V|rusu| nepat|te| 8nLADNAv|r|dae
6NOMuL vn8 4uNportio/ ds portio/
circu/oritot
enomul VH este partial dublu catenar cu o
spir lung (L, negativ) si una scurt (S, pozitiv)
Pe spira lung se gsesc genele ce codific
proteinele VH:
ntigenul de suprafa gHs mediaz atasarea la
receptorii celulari si este implicat n virusneutralizare-
odificat de gena S- cu trei componente:
preS
1
+preS
2
+S;
ntigenul de centru gHc (gena c) care prin clivare
produce gHe (marker de infectivitate);
Reverstranscriptaza , polimeraza, si
proteinkinaza VH(gena P-pol)
Factori transactivatori ai unor gene celulare (gena x,
implicat n cancerizare)
W enomu| ADN part|a| ds part|a| c|rcu|ar
cu d|mens|un| m|c| (3200 nuc|eot|de)
este foarte ef|c|ent organ|zat rezenta
orf suprapuse perm|te cod|f|carea a S0
prote|ne |n p|us |n raport cu ceea ce ar
f| teoret|c pos|b||
dapted from Lai L, et al J Med Virol 2000;61:367-373
Virion VHB infectios
ADN partiaI ds
CompIetarea spirei
scurte de catre ADN
poIimeraza viraIa
Particule subvirale
Hepatocyte
mRNA
CitopIasma
NucIeu
Precore/core
HBeAg
ER
HBcAg
HBsAg
cccDNA
ADNss-
ARN m
pregenomic incapsidat
cccDNA, covalently closed
circular DNA
CICLUL REPLICATIV VHB
Dup compIetarea secventei spirei scurte, pe matrita ADN ds se sintetizeaz o copie ADN circuIar reIaxat (DNAccc -
DNA cIosed covaIent circuIar) care este transferat n nucIeu n form episomaI, neintegrat cromozomiaI. Pe acest ADN
se sintetizeaz un ARN reIaxat, numit ARN pregenomic. Acesta serveste fie ca ARNm pentru sinteza proteineIor viraIe, f
ca matrit pentru reverstranscriptaza care va sintetiza genomuI progen.
Caracteristic pentru VHB este sinteza disproporionat
ntre particulele virale complete (particulele Dane) cu genom
( 10
8
) si cele vide (10
14)
.
n serul bolnavilor se gsesc diferite forme ale VH: particulele omogene, sferice de 42 nm
care reprezint virionul complet (numite particule ane) si particule neomogene, sferice sau
filamentoase, (cu diametrul de 22 nm) constituind structuri lipsite de si de infectivitate
INALT
Moderat
Scazut/
nedetectabiI
Sange Lichid spermatic Urina
Ser Secretie vaginaIa Materii fecaIe
Exudat rani SaIiva GI. sudoripare
Lacrimi
Lapte matern
Concentratia VHB in fIuide corporaIe
CAI DE TRANSMITERE VHB
ParenteraI SexuaI
PerinataI
Contact direct
SimptomatoIogie
Cronicizare
Varsta Ia achizitia infectiei
Infectia cronica (%)
Infectia Simptomatica (%)
nastere 1-6 Iuni 7-12 Iuni 1-4 ani Copii mari si aduIti
0
20
40
60
80
100 100
80
60
40
20
0
EvoIutia hepatitei B in functie de varsta
W Incubatie: medie 75 zile (45-180)
W Icter: <5 ani, <10
>5 ani, 30-50
W Infectia cronica <5 ani, 30-90
>5 ani, 2-10
W Mortalitate prematura :15-25
datorita bolii hepatice cronice
-1
W VACCINAkL Lnger|x 8 (Sk8) 0 2 6 months (10 ug ] 20 ug)
W I SLCIIIVCL AN1I Vn8 |a 48 ore de |a expunere nou nascut| d|n mame Agn8s]Ag n8e poz|t|ve
W AL1L MASUkI 1r|a[ donator| precaut|| un|versa|e
PROFILUL HEPATITEI B CRONICE
Unul din urmtoarele patru criterii pentru diagnostic:
W persistenta AgHBs >6 luni,
W valori ale ncrcrii virale >10
4
copii/ml ADN/VHB,
W transaminaze persistent sau intermitent crescute,
W scor Knodell >4 pentru activitatea necroinflamatorie pe biopsia hepatic.
Immuno-
toIeranta
hepatita B cronica
AgHBe+
Purtator inactiv
Ag HBs
hepatita B cronica
AgHBe-
(Mutante Precore )
AgHBs + + + +
AgHBe + + - -
Anti-HBe - - + +
ALT NormaI NormaI
ADN VHB
> 20,000 IU/mL
(> 10
5
copii/mL)
> 20,000 IU/mL
(> 10
5
copies/mL)
< 200 IU/mL
(< 10
3
copies/mL)
> 2000 IU/mL
(> 10
4
copies/mL*)
HistoIogie NormaI/moderat Activa NormaI Activa
< < > >
HBeAg+
HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants)
ALT
HBV DNA
ormal/mild
H
nflamatie Moderate/severe H ormal/mild H
irrhosis
Immune
ToIerance
Immune
CIearance
Low RepIicative
Phase
Reactivation
Phase
irrhosis
< 2000 U/mL
> 2000 U/mL
nactive cirrhosis
2 x 10
8
-
2 x 10
11
U/mL
Iaze|e |nfect|e| cron|ce cu
Vn8
Slide courtesy of S F Lok, M
200,000 - 2 x 10
9
U/mL
Inactive-carrier state HBeAg-
chronic hepatitis
HBeAg+
chronic hepatitis
eIiminarea unor subseturi de
Iimfocite Tc sensibiIizate (prin
antigene care induc toIerant)
bIocarea functiiIor LTc si APC prin
sinteza exagerat de IL10
viremia naIt nu se asociaz
cu transaminaze crescute -
Iipsa citopatogenittii VHB.
Pierderea efectuIui toIerogen
precipit Iiza imun indus a
hepatociteIor infectate
Generarea IimfociteIor T
citotoxice specifice infectiei
VHB -citoIiza- mecanism imun
mediat
Hepatita B Cronica activa, cu AgHBe negativ la pacienti cu mutante precore/core
'ariantele precore previn sinteza gHe
- sunt determinate de mutatia nonsens G1896A inltur un
semnal indispensabil ncapsidrii
Outantele core sintetizeaz numai un produs truncat care
nu este detectat de trusele LS pentru gHe/antiHe
ele mai frecvente mutatii sunt: A1762T si G1764A
Mutatiile duble reduc si productia viral cu peste 20
O'ariantele core promoter previn initierea traducerii
Sunt determinate de mutatii punctiforme la codonul start
% n majoritatea cazurilor, devin prevalente nc nainte
de seroconversia anti He
6-15% -remisiuni spontane definitive (rata anuaI 0,5%)
PrognosticuI mai rezervat dect n hepatiteIe cronice AgHBe
pozitive att n ceea ce priveste probabiIitatea cirozei ct si a
carcinomuIui hepatic primitiv (CHP).
Lvo|ut|a nepat|te| 8
1. Hepatita cronica persistenta - asimptomatica
2. Hepatita cronica Activa - simptomatica
3. Ciroza hepatica
4. Carcinom Hepatocelular
400 milioane infectii
cronice
500 000- 1 milion decese/an
10 HIV/ HBV coinfectii
revalenLa
hepaLlLel 8 cronlce
Hsg Prevalence
> 8 - High
2-8 - ntermediate
< 2 - Low
umarul imigrantilor pe fiecare continent intre 1996-2006
~ 2 million sians
~ 400,000
South mericans
~ 30,000
fricans
~ 930, 000
uropeans
enters for isease ontrol Hepatitis fact sheet vailable at: http://wwwcdcgov/hepatitis 2008 Mahoney FJ lin Microbiol Hepatitis statistics 1
WHO Hepatitis 2002 2 Maynard J, et al n: Viral Hepatitis and Liver isease ew York: lan R Liss, nc 1988 3 pidemiology & prevention
of vaccine-preventable diseases %he Pink ook 8th ed 4 MMWR 2001;0:RR-11
2 miIiarde de infectii curente sau
vindecate
4 miIioane infectii acute/an
300-400 miIioane infectii cronice
25% decedeaza datorita cirozei sau CHP - 1 miIion de
decese /an
60-80% din cauzeIe de CHP
OMS gIobaI-VHB a 10-a cauza de
mortaIitate
VHB este aI doiIea agent carcinogen dupa
tutun
VHB este de 100 ori mai contagios ca HIV
Medicament/ Medicament/ ume ume
1M 1M
Anul Anul Posologie Posologie
Interferon alfa 2b/ Intron 1991 Subcutan; 5MU zilnic, 16
sptmni
Peginterferon alfa 2/ Pegasys 2005 Subcutan; 180 ug/spt, 48
sptmni
Lamivudina/ Epivir
analog nucleozidic -enantiomer al 3' thiocitidinei. preparate
comerciale effix

, Epivir-HBV

, Heptovir

, Heptodin

1998 per os, 100 mg zilnic >1 an
Adefovir dipivoxil/ epsera
analog nucleotidic; este fosforilat de kinaze celulare la
metabolitul activ - adefovir difosfat; activ si pe tulpinile VHB
rezistente la LAM
2002 per os, 10 mg zilnic >1 an
Entecavir/ Baraclude analog nucleozidic de deoxiguanin 2005 `per os, 0.5 mg zilnic >1 an
Telbivudin/ 1yzeka analog nucleozidic de de timidina 2006 per os, 600 mg zilnic >1 an
Medicamente de prim inten(ie: adefovir, entecavir, peginterferon; `Entecavir pentru mutante LAM
Rez
doza
creyte la 1 mg/zi
TRATAMENT IN HEPATITA B CRONICA PEG IFN +
ANALOGI NUCLEOZIDICI/NUCLEOTIDICI INHIBITORI AI REVERSTRANSCRIPTAZEI
ncetinirea progresiei fibrozei ctre ciroz, prevenirea insuficientei hepatice, prevenirea aparitiei CHP
Hepatit cronic AgHBs +
Transaminaze peste 2xLSNTrateaz
AgHBe Prezent Trateaz
ADN VHB >1000 copii Trateaz
Fibroz PrezentTrateaz
1kA1AMLN1UL CU AN1IVIkALL IN nLA1I1A 8 CkCNIC
WFormele replicative ale genomului viral rmn n nucleul hepatocitelor infectate sub forma ADN
ccc, - recderi la ntreruperea terapiei sau n conditii de imunosupresie.