Rezistena antiinfecioas naturala

REZISTENA ANTIINFECIOAS
Este

suma tuturor mecanismelor care protejeaz organismul de infecii

rezistena nnscut: asigur rezistena natural, nespecific, fa de agenii infecioi, comun tuturor indivizilor unei specii, necondiinat de un contact anterior cu agentul infecios rezistena dobndit sau imunitatea antiinfecioas: se dezvolt pe parcursul vieii, ca urmare a contaminrii continue cu diveri ageni infecioi, depinde deci de experiena imunologic a fiecruia.

Rezistena natural antiifecioas

Factorii

genetici Barierele anatomice Factorii umorali Factorii celulari nespecifici

Fagocitoza Limfocitele NK

Factorii genetici
Rezistena

antiinfecioas de specie (condiii improprii oferite de organismul gazd - microorganismului) Rezistena individual(variaii individuale i de ras;purttori sntoiforme grave)

Barierele anatomice

Pielea i mucoasele

tegumentele intacte, pH sczut, uscciunea pielii AGL-produi de glandele sebacee Mucusul cervical, lichidul prostatic, lacrimile-lizozim, IgA secretor Mec. de clearance microbian, micri de cili vibratili, tuse, strnut Saliva, pH gastric acid, tripsina, sucul pancreatic

Tractul respirator

Tubul digestiv

Tractul genito-urinar
Urina-pH acid, curgere, uretra lung la brbai, pH acid al vaginului

Flora normal
Se

opune multiplicrii florei patogene prin:

Competiia pe acelai rec. celular i acelai substrat nutritiv Secreie de produi secundari toxici Stimularea sistemului imun
Administr.

echilibrul

Abuziv de AB-distruge

Factorii umorali

sistemul complement lizozimul citokinele rspunsul de faz acut opsoninele interferonii inflamaia

Componentele activate se descompun n dou subuniti a i b De ex. C3 se un sistem seric de 25 de proteine enzime care, ca i descompune n C3a i C3b sistemul coagulrii i fibrinolizei, se activeaz n

Sistemul complement

cascad sub aciunea unui trigger Principalele componente sunt notate C1-C9 Procesul prin care se iniiaz i propag aceast cascad de reacii se numete activarea complementului

Placa turnant a sistemului complement este C3

Consecinele activrii complementului

Calea alternativ Compui de suprafa ai agentului infecios Calea clasic Complex antigenanticorp (IgG sau IgM)

Activarea complementului C convertaza C3 = C3b + C3a Complexul de atac al membranei

Declanarea inflamaiei

Opsonizarea agenilor infecioi

Lizarea agenilor infecioi

Calea alternativ Principalele componente ale cii alternative

Component Component Funcie inactiv activ C3 C3b
Se leag de suprafaa bacteriilor (este deci o opsonin), fixeaz factorul B care va fi descompus de D, C3bBb este C3 convertaza clasic iar C3b2Bb este C5 convertaza. Se leag de receptorii CR de pe suprafaa PMN i Mf.Este o anafilatoxin.

Factor B Factor D

Ba Bb D

Molecul mic a crei funcie nu este cunoscut Enzim activ a C3 i C5 convertazei

Proteaz seric ce descompune B n Ba i Bb

Calea alternativ
n mod fiziologic n plasm C3 este supus permanent unei activri spontane discrete prin clivarea n C3a i C3b C3b se combin cu factorul B rezultnd C3bB Acesta la rndul su este supus aciunii factorului D care va transforma C3bB n C3bBb i Ba C3bBb este C3-convertaza cii alternative (care este controlat riguros)

Calea alternativ

Bb

Calea alternativ Soarta C3bBb

C3 convertaza, rezultat n mod fiziologic ar putea cliva cantiti mari de C3 printr-un feedback pozitiv, asemntor unui cerc vicios, dac nu ar exista mecanisme foarte riguroase de reglare ce mpiedic activarea spontan a unor cantiti mari de C3.

n plasm

n faz solid

Calea alternativ
n prezena polizaharidelor de pe suprafaa bacteriilor, a endotoxinei, acizilor theicoici
C3bBb rezultat n urma clivrii fiziologice se leag de suprafaa bacteriilor fiind protejat astfel de inactivare
La

stabilizarea C3bBb particip i o protein plasmatic, properdina .

Deci,

activarea complementului pe calea alternativ este rezultatul stabiliz rii C3bBb (a C3-convertazei) ce poate fi determinat , printre altele, de prezena bacteriilor

Principalele componente ale cii clasice

Calea clasic

Activarea complementului pe calea clasic se produce de regul n prezena complexelor antigen-anticorp , deci n urma unui rspuns imunitar. Astfel, bacteriile cu care organismul a mai venit n contact, ptrund n organism i ntlnesc anticorpii corespunztori cu care vor forma complexe antigen anticorp. Anticorpii au receptori Rc pentru complement.

Calea clasic : formarea C3 convertazei

Cte o molecul de C1q, C1s i dou molecule de C1r formeaz unitatea de recunoatere care se va lega de complexul antigenanticorp. Unitatea de recunotere va cliva C2 i C4 n C2a, C2b i C4a, C4b. C4b2a va forma C3 convertaza cii clasice, care va cliva C3 n C3a i C3b, piesa esenial n reaciile urmtoare.

Componenta C1

Activarea pe cale clasic

C1s cliveaz - C4 n C4a i C4b care se leag de suprafaa icrobian i -C2 n C2a i C2b C4b leag C2a formnd complexul C4b2a

Activarea pe cale clasic

C4b2a este o C3 convertaz ce descompune C3 n C3a i C3b care se leag de convertaz O molecul de C4b2a poate cliva pna la 1000 de molecule de C3 n C3b din care o mare parte se leag de suprafaa microbilor

Calea comun de activare a complementului: formarea C5 convertazei

Indiferent pe ce cale s-a activat complementul, reaciile urmtoare sunt comune ambelor ci. C3 convertaza se combin cu C3b formnd C5 convertaza: C3bC3b2BbP pentru calea alternativ i C3b4b2a pentru calea clasic).

Calea comun de activare a complementului: formarea CAM

C5 se va descompune n C5a i C5b. C5b se fixeaz pe suprafaa celulei unde se afl antigenul - deci n cazul nostru pe suprafaa bacteriei. De C5b se vor lega n continuare C6,7,8 care mpreun cu mai multe molecule de C9, care polmerizeaz, formeaz un CAM ce perforeaz membrana celular cu liza consecutiv a celulei

Activarea complementului

Rolul biologic al complementului

declanarea inflamaiei. Activarea complementului aduce dup sine declanarea reaciei inflamatorii prin produii intermediari rezultai pe parcursul activrii. Astfel, C5a este un puternic factor chemotactic i chemokinetic pentru PMN pe care le va aduce n focarul infecios. C3a i C5a sunt anafilatoxine care vor duce la o degranulare fiziologic a mastocitelor cu eliberarea unor mediatori chimici vasoactivi citoliza. Celulele pe care s-a fixat complementul i care n mod fiziologic sunt celulele strine organismului (bacteriile, n cazul de fa) sunt lizate sub aciunea complexului de atac al membranei. n cazuri patologice, complementul se poate fixa de celulele proprii organismului producnd distrugerea acestora; opsonizarea. Fagocitele au pe suprafaa lor receptori pentru C3b. Astfel, microbii de care s-a fixat C3b vor adera de celulele fagocitare fiind fagocitai mai eficient.

Rspunsul inflamator
n esen, ptrunderea microbilor n esuturi duce la activarea complementului , ceea ce are ca urmare liza celulelor microbiene , pe de o parte, i declanarea rspunsului inflamator infecios , pe de alt parte. Cascada de activare a complementului va antrena eliberarea unor mediatori chimici (citokine, proteinele de faz acut, mediatori rezultai din degranularea mastocitelor etc.) care particip direct n procesul inflamator i vor atrage n focarul infecios fagocitele. Acestea vor nltura microorganismele invadatoare prin fagocitoz .

Inflamaia
Inflamaia acut este rezultatul schimbrilor ce se petrec ntr-un esut ca rspuns la o agresiune mecanic, chimic sau infecioas. Ea este un mecanism de aprare antiifecios rapid, care tinde s localizeze infecia i s previn diseminarea ei. Manifestrile locale ale inflamaiei sunt eritemul (rubor), cldura (calor), durerea (dolor) i edemul (tumor)

Galen sec.4

Inflamaia

Inflamaia
Inflamaia poate evolua spre vindecare cu restitutio ad integrum a esuturilor sau cu sechele. Deznodmntul unei reacii inflamatorii depinde de extinderea procesului inflamator, de microorganismele implicate, precum i de reactivitatea gazdei. Cele 3 evenimente majore ale inflamaiei sunt: vasodilataia capilar local, modificrile structurale microvasculare, acumularea leucocitelor la locul injuriei.

Vasodilataia capilar . Activarea C3 a complementului este o etap critic a inflamaiei. C3a i C5a rezultate n cursul activrii complemenetului sunt anafilatoxine puternice ce determin degranularea mastocitelor cu eliberarea unor mediatori chimicicum este histamina. Ea are aciune vasodilatatoare asupra capilarelor, crescnd totodat i permeabilitatea acestora. Deci, se produce o exudare din capilare spre zona infectat a plasmei cu mediatorii pe care aceasta i conine.

Vasodilataia

Diapedeza

Diapedeza

Modificrile structurale microvasculare i acumularea de leucocite. Sub aciunea unor mediatori chimici rezultai n timpul activrii complementului i secretai de macrofagele stimulate de toxine bacteriene se modific endoteliul capilar, care permite adeziunea PMN de acesta. PMN sunt atrase de factorii chemotactici de natur bacterian, de cei produi n urma activrii complementului i de cei rezultai din degranularea mastocitelor. Ele vor prsi capilarul prin diapedez i se vor ndrepta ctre focarul inflamator unde vor distruge microbii prin fagocitoz.

Inflamaia acut

Plasma i Celule extravazate

Mecanisme celulare nespecifice - fagocitoza - un mecanism important de ndeprtare a microorganismelor i a celulelor lezate, fiind proprietatea unor celule (PMN i monocitele) de a ngloba i digera particule strine organismului. Monocitele - dup ce migreaza n esuturi se numesc macrofage. PMN apar primele ca rspuns ntr-o inflamaie acut, fiind urmate mai trziu de macrofage. Etape: 1. Chemotaxia. Fagocitele sunt atrase n focarul infecios de factori de origine bacterian i factori chimiotactici ce apar n cursul inflamaiei(C5a, kallicreina produs de esuturile lezate, produi rezultai din metabolismul acidului arahidonic:prostaglandine, tromboxan, leucotriene). Aceste substane favorizeaz exprimarea receptorilor pentru C3b al fagocitelor. Fagocitele prsesc capilarele prin diapedez. 2. Opsonizarea- faza n care microorganismele sunt pregtite pentru fagocitoz i ader de fagocite. n absena complementului i a anticorpilor In prezena complementului + n prezena anticorpilor ++ n prezena anticorpilor i a complementului ++++

3. nglobarea. Dup ataare, particulele sunt nglobate ntr-o vacuol format din membrana citoplasmatic. Acest vacuol, sau fagozom, va fuziona cu lizozomii primari pentru a forma fagolizozomii n care enzimele lizozomale vor declana digestia. Totodat are loc explozia respiratorie care este de fapt o activare puternic a metabolismul oxidativ al PMN. 4. Digestia. Distrugerea microbilor sub aciune enzimelor lizozomale se petrece prin dou mecanisme: mecanismele dependente de oxigen sunt consecina exploziei respiratorii (intensificare brusc a metabolismului) ce nsoete fagocitoza i pe parcursul creia se formeaz ioni de superoxid (O3-), oxigen atomic (O-), radicali hidroxili, peroxid de hidrogen (H2O2) i hipoclorit. Toi aceti produi sunt puternic bactericizi. mecanismele bactericide independente de oxigen se datoreaz unor:- enzime hidrolitice: catepsina, glicozidaza, arilsulfataza ce diger PC al microbilor; -defensine: proteine cationice care se leag de PC i duce la formarea unor canale ce l strpung -lizozimul care atac peptidoglicanul;

Fagocitoza

Aderen

Activarea membranei

Eliberarea produilor

Digestie

Formarea fagozomului

Fagocitoza prin PMN poate fi considerat principalul mecanism de aprare fa de bacteriile piogene.

Fagocitoza

Fagozomul

Fagocitoza prin macrofage. Macrofagele intervin mai trziu n focarul infecios, unde vor fagocita microbi i detritusurile celulare rezultate n urma leucocitelor distruse la locul injuriei. Fazele fagocitozei prin macrofage sunt asemntoare cu cele descrise mai sus, dar, spre deosebire de PMN, macrofagele se pot activa dac sunt stimulate corespunztor. Ele se activeaz sub aciunea unor substane ce apar n urma prezenei microorganismelor: C3b i g-interferon, unele componente bacteriene, cum ar fi endotoxinele, i de limfocitele Tdh n cadrul rspunsului imun celular. Cu toate acestea, unele bacterii, protozare sau fungi sunt capabile s supravieuiasc i s se multiplice n macrofagul neactivat (micobacterii, brucelle, criptococi, listerii etc.). Dup activare unele ele pot fi distruse. Deci, fagocitoza efectuat de macrofage este eficient asupra microorganismelor cu habitat intracelular. Uneori, ns, microorganismele nu sunt distruse i

Macrofag n fagocitoz

Fagocitoza prin macrofage are, pe lng rolul de a ndeprta bacteriile, mai ales cele cu habitat ic i cel de a iniia rspunsul imun. Macrofagele sunt CPA care dup prelucrarea acestuia l prezint LTh.

Lizozimul
Lizozimul este o mucopeptidaz prezent aproape n toate umorile organismului (ser, lacrimi, saliv, secreie nazal), fiind absent n LCR, urin i umoarea apoas). Este singura enzim a vertebratelor capabil s rup legturile din interiorul peptidoglicanului, prezent n peretele bacterian precum i chitina fungilor. Lizozimul este activ pe PC al BGP. BGN nu sunt sensibile la aciunea lizozimului, deoarece peptidoglicanul este acoperit de membrana extern. Dac bacteriile sunt supuse iniial aciunii complementului, acesta va leza membrana extern dezvelind peptidoglicanul, sensibil acum la aciunea lizozimului. Multe specii bacteriene au dezvoltat strategii de eludare a aciunii complementului i lizozimului, ceea ce ns nu

Citokinele
Citokinele sunt peptide, asemntoare hormonilor, cu proprieti imunomodulatoare, produse de celulele care rspund invaziei microbiene. Autocrine:-cele care acioneaz chiar asupra celulelor care le produc sunt denumite, Paracrine-cele cu efect pe celulele nvecinate Endocrine iar cele cu efect pe celule la distan. Cele mai importante celule productoare de citokine: macrofagele i limfocitele (exist multe altele) n cazul invaziei organismului de ctre ageni strini (bacterii, toxine), se declaneaz secreia de citokine care contribuie n ansamblu la creterea rezistenei la infecii. Astfel, citokinele au rol important n declanarea inflamaiei. Unele simptome generale ale infeciei, ca, de exemplu, febra, somnolena, starea de disconfort, durerea

Rspunsul de faz acut Este o reacie generalizat, nespecific a organismului, stimulat de infecie, inflamaie, leziuni tisulare i inconstant de procese proliferative mediat de citokine dintre care mai importante sunt IL1, IL-6, TNFa, PGE1 (prostaglandina E1) i interferoni. Febra - cel mai evident semn al rspunsului de faz acut - rezultatul aciunii IL-1, TNF i alfa IF -acioneaz mpreun asupra centruluitermoreglrii alhipotalamusului. La aceasta se adaug creterea PMN n sngele periferic Scderea Fe, Zn n ser, necesare multiplicrii bacteriilor. Crete: proteina C-reactiv (CRP), produs de celula hepatic stimulat de IL-1 (n 24-48 ore de la debutul inflamaiei acute concentraia seric a CRP crete de mii de ori). CRP se poate lega de polizahardele unui numr mare de bacterii i fungi. Prin activarea complementului,

Opsoninele i opsonizarea
Opsoninele sunt substane care ader de suprafaa unui microorganism fcndu-l accesibil fagocitozei. Exist opsonine nespecifice i specifice. C3b, de pild, opsonin nespecific ce se produce n timpul activrii complementului se leag covalent de microbi. Acest complex, microb-C3b, se leag de glicoprotein-receptorul pentru C3b prezent pe membrana fagocitelor (CR1). Fiind legat de fagocit, microbul va fi fagocitat eficient. Alt exemplu de opsonin nespecific este fibronectina, o glicoprotein cu funcii de opsonin fa de bacteriile gram-pozitive. Ea se gsete la suprafaa mucoaselor, mpiedicnd, prin proprietatea de a se lega de flora gram-pozitiv, colonizarea mucoaselor cu flor gram-negativ (de exemplu mucoasa faringian). Opsoninele specifice sunt unii anticorpi care, ns,

Interferonii (IFN)
Interferonii sunt GP (GM 20 kD) cu rol important n rezistena fa de virusuri. Sunt 3 tipuri de interferoni: IFN-, secretat de Mf i PMN ca urmare a infeciei celulelor respective cu un virus sau dup stimulare cu polinucleotide, componente bacteriene ( endotoxina BGN); IFN- , secretat de fibroblati n aceleai condiii; interferonii alfa i beta sunt produi de celule dup ptrunderea unui virus sau a inductorilor de interferoni (polinucleotide, endotoxina bacteriilor gram-negative, ARN dublu catenar etc.). Ei mpiedic ptrunderea altui virus n celula respectiv pe de o parte, iar pe de alt parte, secretat n exterior se fixeaz pe receptorii pentru virusuri ale celulelor invecinate protejndu-le i pe acestea fa de ptrunderea virusului. IFN- sau interferonul imun, secretat de LT dup stimularea acestora cu un Ag fa de care limfocitele au fost sensibilizate anterior. Efectele biolologice ale interferonilor: activitatea

Limfocitele NK Celulele NK sunt limfocite citotoxice naturale care exist deja la natere. Ele nu sunt fagocite, dar pot ataca i distruge n mod nespecific celule infectate cu virusuri sau chiar celule tumorale. n contact cu celulele infectate, celulele NK secret o perforin nrudit cu C9 a complementului. Aceasta polimerizeaz pe membrana celulei int i formeaz aici canale ce distrug integritatea acesteia.

Limfocitul NK