ANTIBIOTICE I CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENE

Antibioticele sunt substan e organice solubile, produse de unele microorganisme animale i vegetale, care au capacitatea de a distruge anumi i microbi sau de a le opri dezvoltarea, fapt pentru care se utilizeaz n tratamentul bolilor infec ioase.

CLASIFICARE

Clasificarea antibioticelor i chimioterapicelor antimicrobiene, func ie de structura chimic Antibiotice AB betalactamine a. Dibactami - Penami (peniciline) - Peniciline naturale - Peniciline antistafilococice - Aminopeniciline - Carboxipeniciline - Ureidopeniciline - Amidinopeniciline - Penemi Carbapenemi - Cefeme (cefalosporine) - Carbacefeme b. Monobactami c. Tribactami

 AB aminoglicozide streptomicina, kanamicina, gentamicina, spectinomicina, neomicina, tobramicina, amikacina, netilmicina. AB macrolide - eritromicina,oleandomicina, spiramicina, roxitromicina, diritromicina, claritromicina, fluritromicina, azitromicina, sinergistine. AB lincomocine (lincosamide) lincomicina, clindamicina AB glicopeptidice vancomicina, teicoplanina, daptomicina AB cu spectru larg tetracicline, amfenicoli Grupul rifampicinei AB polipeptidice polimixine i bacitracina

Chimioterapice antimicrobiene

Chinolone i fluorochinolone, Sulfamide antibacteriene, Diaminopirimidine, trimetoprim Deriva i de nitrofuran Deriva i de chinolin Deriva i de imidazol Deriva i de formaldehid Alte structuri, acid mandelic, dapsona, mesalazina Alte antimicrobiene, linezolid, spectinomicin, fosfomicin, acid fusidic.

SPECTRUL ANTIMICROBIAN

Totalitatea microorganismelor sensibile la un antibiotic sau chimioterapic reprezint spectrul antimicrobian al acestuia. Din punct de vedere al spectrului antimicrobian, antibioticele i chimioterapicele antimicrobiene pot fi clasificate n - AB i CT cu spectru ngust de tip benzilpenicilin, active pe coci gram-pozitiv, coci gram-negativ, bacilii gram-pozitiv. n aceast grup se ncadreaz i penicilinele antistafilococice, antipseudomonas, macrolidele de tip eritromicina, lincosamide, vancomicina, clindamicina.

 - AB i CT cu spectrul ngust de tip streptomicin (streptomicina, gentamicina, amikacina, polimixinele, etc.), active pe coci gram pozitiv, coci gram negativ, bacili gram negativ. - AB i CT cu spectru larg, de tip tetraciclin (tetracicline, cloranfenicol),aminopeniciline, cefalosporine.Spectrul antimicrobian cuprinde coci i bacili gram pozitiv i gram negativ, spirochete, micoplasme rikettsii, chlamidii.

 Spectrul antimicrobian ini ial al antibioticelor i chimioterapicelor s-a ngustat n timp prin dezvoltarea rezisten ei diferitelor bacterii.Astfel n prezent 80% din tulpinile de stafilococ auriu sunt rezistente la bezilpenicilin, majoritatea tulpinilor de bacili gram negativ i unele tulpini de bacil tuberculos sunt rezisten i la streptomicin.

MOD DE AC IUNE

Antibioticele i chimioterapicele antimicrobiene pot ac iona asupra microorganismelor patogene, bactericid sau bacteriostatic. Ac iunea bactericid const n intoxicarea ireversibil a germenilor microbieni la concentra iile minime inhibitorii (sau ceva mai mari) de ctre chimioterapice. Ac iunea bactericid poate fi: bactericid absolut- afecteaz germenii att n stare de repaus ct i n faza de multiplicare:polimixinele; bactericid degenerativ- afecteaz germenii numai n faza de multiplicare : peniciline, cefalosporine, aminoglicozide.

 Ac iunea bacteriostatic const n inhibarea multiplicrii germenilor. Germenii pot fi omor i in vivo ca urmare a interven iei mecanismelor de aprare ale organismului. Au mecanism de ac iune bacteriostatic: sulfamidele, tetraciclinele, cloranfenicolul, macrolidele, lincosamidele. Aminoglicozidele i fluorochinolonele poz avea i un efect postantibiotic antimicrobian,caracterizat prin men inerea efectului la concentra ii minime subinhibitorii (acest efect este datorat mpiedicrii sintezei proteinelor bacteriene i permite administrarea acestor substan e la intervale de timp mai mari dect cele determinate de concentra ia plasmatic eficace).

Mecanismele de ac iune la nivelul celulei bacteriene sunt urmtoarele

ac iune asupra peretelui celular (inhibarea sintezei peptoglicanului care intr n constitu ia peretelui bacterian): betalactamine, vancomicin; ac iune asupra membranei citoplasmatice (modific bariera osmotic a membranei bacteriilor gram-negativ, care pierd constituen i citoplasmatici i mor) polimixinele; inhibarea sintezei proteice ribozomale prin legarea de subunit ile: - 30S : tetracicline; - 50S : cloranfenicol, macrolide, lincosamide; - interferen a dintre subunit ile 30S i 50S: aminoglicozide

 d) ac iune la nivelul aparatului nuclear prin : - inhibarea ARN polimerazei ADN-dependent i blocarea sintezei ARN-mesager urmat de scderea sintezei proteinelor ribozomale: rifampicina; - inhibarea ADN-girazei bacteriene, enzim care supraspiralizeaz ADN, blocnd astfel diviziunea celular: acidul nalidixic i fluorochinolonele; - ac iune competitiv cu metaboli ii omologi: cotrimoxazol; - efect toxic asupra ADN: metronidazol.

FARMACOTOXICOLOGIE

Reac iile adverse produse de AB i CT se pot clasifica dup mecanismul de producere n reac ii adverse toxice, alergice i bacteriologice. Reac iile adverse toxice sunt datorate substan ei active ca atare sau produilor rezulta i prin biotransformare i apar mai ales n condi ii de supradozare absolut sau relativ.n aceast categorie de reac ii adverse se ncadreaz: efecte ototoxice produse de AB aminoglicozidice i vancomicin: leziuni renale date de AB aminoglicozidice, vancomicin, polimixine, cefaloridin; efecte neurotoxice (cu convulsii) care apar la administrarea unor doze mari de benzilpenicilin; icter produs de sulfamide, rifampicin, eritromicin estolat; toxicitate hepatic dat de tetracicline;

 Reac iile alergice sunt produse frecvent

de peniciline, cefalosporine, clindamicin i sulfamide antibacteriene i sunt favorizate de aplicarea local pe piele i mucoase i de terenul individual atopic. Alergia se poate manifesta prin erup ii cutanate, inflama ii ale mucoaselor, febr, eozinofilie, oc anafilactic.

 Reac iile adverse bacteriologice apar datorit perturbrii echilibrului florei bacteriene normale de ctre AB i CT, i constau n : dismicrobism intestinal, care apare dup administrarea AB cu spectru larg (tetracicline, cloramfenicol) i const n distrugerea florei saprofite intestinale i selec ionarea de germeni rezisten i.Se manifest prin enterit stafilococic, candidoze; colita pseudomembranoas cauzat de colonizarea intestinului cu Clostridium difficile i care apare dup tratamentul cu clindamicin, lincomicin, aminopeniciline, cefalosporine; n aceste situa ii apare i hipovitaminoz B i K.

 bacterioliza masiv care apare n cazul utilizrii dozelor mari de AB la nceputul unui tratament i poate duce la oc, colaps. De exemplu, n tratamentul sifilisului cu doze mari de peniciline apare reac ia Herxheimer, datorit endotoxinelor eliberate prin liza treponemelor. AB i CT antibacteriene pot diminua rspunsul imun, datorit eradicrii rapide a infec iei.

FARMACOTERAPIE

Administrarea AB i CT antimicrobiene trebuie s in cont de urmtoarele aspecte: Alegerea medicamentelor se face n func ie de tipul i gravitatea infec iei : - n infec ii acute sau cronice este necesar identificarea agentului patogen pe baza antibiogramei; -n urgen e (meningite, septicemii), antibioterapia se instituie naintea rezultatelor de laborator pe baza indica iilor date de semnele clinice, cunotin ele privind sensibilitatea agen ilor patogeni ntlni i n mediul unde a aprut infec ia, date privind frecven a localizrii infec iilor acute produse de diveri agen i patogeni.

De regul pentru tratarea unei infec ii exist AB sau CT de prim alegere (de elec ie) i de alternativ dac medicamentul de elec ie nu este suportat de bolnav (exemplu: n macrolide sau tetracicline). Se pot folosi AB i CT bactericide sau bacteriostatice.Bactericidele sunt indicate n: - infec ii grave cu localizri greu accesibile; - la persoane imunodeprimate ca urmare a unor boli (HIV), sau ca urmare a unor tratamente(corticosteroizi, antitumorale, radioterapie); - la bolnavi cu organism debilitat(btrni, nounscu i, prematuri); - infec ii cu evolu ie subacut.

 Bacteriostaticele se utilizeaz n: infec iile uoare i medii; la persoanele cu sistem imun competent.

 Dozele se aleg n func ie de localizarea infec iei,agentul microbian i sensibilitatea lui la AB i CT, reac iile adverse ale medicamentului, particularit iile bolnavului(insuficien a renal, hepatic, etc);

Se urmrete realizarea unei concentra ii optime de AB sau CT la nivelul focarului infec ios, innd cont de sistemul imun al organismului tratat(competent sau deficitar) i de localizarea infec iei.Aten ie deosebit se acord n cazul organismelor imunodeprimate la care este necesar realizarea unei concentra ii mari de AB sau CT i infec iilor cu localizare meningeal i n esuturi cu vasculariza ie redus (ochi, prostat).De exemplu, n meningite bacteriene, cloramfenicolul traverseaz bariera hematoencefalic, penicilinele antistafilococice, clindamicina i lincomicina difuzeaz la nivelul oaselor i sunt utile n osteomielite stafilococice

 pH-ul optim la locul infec iei este influen at de propriet ile fizicochimice ale unei substan e.De exemplu penicilinele, acidul nalidixic, nitrofurantoina, sunt eficace la pH uor acid 5,0-6,5; aminoglicozidele, macrolidele i lincosamidele sunt eficace la pH alcalin 7,5-8,5.

Calea de administrare i forma farmaceutic sunt condi ionate de localizarea i gravitatea infec iei, de particularit ile farmacocinetice ale substan ei, de starea fiziologic sau patologic a bolnavului.Calea de administrare oral este cea mai comod i este utilizat n cazul infec iilor uoare i medii. n acest caz sunt preferate AB i CT cu biodisponibilitate oral bun cum ar fi : aminopeniciline, macrolide, tetracicline din genera ia a doua, fluorochinolone etc. n infec ii severe (septicemii,endocardite, abcese cerebrale) administrarea se face injectabil. De asemenea AB i CT cu biodisponibilitate oral mic: aminoglicozide, vancomicin, cefalosporine din genera ia II i III, imipenem, aztreonam se administreaz parenteral. n cazul administrrii parenterale se ine cont de incompatibilit ile care pot aprea la asocierea in vitro a dou substan e medicamentoase.

 Durata tratamentului este influen at de situa ia clinic. De exemplu n gonoree necomplicat se poate administra o singur doz de spectinomicin, 2g i.m. n osteomielite stafilococice durata tratamentului este de 6 sptmni.

Utilizarea AB i CT n sarcin se face cu pruden , deoarece multe substan e traverseaz bariera placentar realiznd concentra ii mari n lichidul fetal.Este contraindicat administrarea de : - Aminoglicozide (sreptomicina i kanamicina), datorit poten ialului nefrotoxic i ototoxic; - tetracicline, deoarece se acumuleaz n oase i mugurii dentari, producnd tulburri de cretere i colorarea din ilor; pentru mam sunt hapatotoxice;

 - amfenicoli, deoarece pot produce leucopenie reversibil, aplazie medular ireversibil la ft i sindrom gri la nou-nscut; - fluorochinolonele, deoarece n studiile efectuate pe animale de laborator s-a dovedit acumularea lor n cartilajele de cretere, ceea ce antreneaz artropatii ireversibile; - sulfamidele antimicrobiene, n primul trimestru de sarcin s-au dovedit a fi teratogene la animale de laborator, iar n ultimul trimestru pot produce hiperbilirubinemie cu icter nuclear i hemoliz la nou-nscu i cu deficit n glucozo 6 fosfat dehidrogenaz.

 Utilizarea AB i CT local (topic) este util n infec ii cutanate i dermatoze infec ioase, arsuri infectate, infec ii bacteriene ale cilor aeriene superioare (sub form de aerosoli), instila ii locale.Pentru a putea fi utilizat topic, un AB sau CT trebuie s ndeplineasc anumite condi ii: - s nu fie iritant pentru esuturi; - s nu prezinte capacitate alergizant mare; - rezisten a s se instaleze rar; - spectrul antimicrobian s fie ct mai larg; - s nu se absoarb sistemic dup aplicarea local pe piele sau pe mucoase.