Farmacocinetica BH

Evolutia substantelor medicamentoase in organism si parcurgerea etapelor farmacocinetice implica trei mari tipuri de procese biologice: Transferul prin membrane biologice (mucoasa, endoteliu capilar, membrane celulara), in cadrul etapelor de absorbtie, difuziune si eliminare; legarea de proteinele plasmatice si tisulare in etapele de transport si distribuire; biotransformarea structurii chimice in etapa de biotransformare(metabolizarea). Membranele biologice sunt structure foarte subtiri (aproximativ 100A), tip mosaic, constituite din complexe lipoproteice, intrerupte prin pori (cu diametrul aproximativ 10A). Reprezinta o matrice pentru canalele apoase ionice (pori), enzyme membranare si receptori membranari. Poseda sisteme membranare specializate si active de transport. Sunt polarizate in stare de repaus, avand concentrate pe fata externa sarcini positive, iar pe fata interna sarcini negative. Constituie bariere semipermeabile care separa material vie in compartimente pe de o parte, iar pe de alta parte asigura si controleaza selective schimburile intre diverse compartimente. Controleaza fluxul de informatii intre celula si mediul inconjurator. Sufera modificari functionale adaptative (modificarea permeabilitatii si polarizarii) ce permit trecerea de la starea de repaus la starea de activitate sau de inhibitie. Tipuri de membrane biologice: - Membrana celulara - care separa compartimentul intracellular de compartimentul intercellular (interstitial); - Membranele organitelor intracelulare; - Endoteliile capilarelor care separa compartimentul intravascular de compartimentul interstitial; - Epiteliile mucoaselor care despart mediul intern al organismului de mediul extern intracavitar; - Epidermal pielii care desparte mediul intern al organismului de mediul extern.

Fctorii ce intervin la transferul prin membranele biologice depind de: - substanta medicamentoasa: de structura chimica, greutatea molecular, constanta de disocieree (pKa) si gradul de disociere, liposolubilitatea formei nedisociate (coeficientul de repartitie in lipide apa), doza si concentratia. - Membrane: tipul membranei, lipidele, porii, sistemele membranare active de transport, polarizarea, starea fiziologica sau patologica a membrane. Exista membrane lipidice, usor permeabile pentru medicamentele lipofile si neionizabile (pielea, mucoasa bucala, mucoasa gastric, bariera sange/lichid cerebrospinal, bariera sange/creier, epiteliul tubular renal); membrane lipidice, cu pori, bine permeabile pentru medicamentele lipofile si neionizate, si limitat permeabila pentru medicamente hidrofile si cu molecula relative mare; membrane lipidice, cu pori mari, permeabila pentru medicamentele lipofile, hidrofile si cele cu molecula mare (alveoli pulmonare, capilarele din piele si muschi, placenta, bariera sange/ficat si ficat/bila, bariera lichid cerebrospinal/sange, bariera creier/sange); membrane poroase permeabile pentru medicamente cu masa molecular mare pana la 50.000 (glomerulii renali). - Mediul de pe cele doua fete ale membranelor: proteinele din mediul respective (cavitare, plasmatice, tisulare), pH-ul mediului (bila 6,9; sangele arterial 7,40; sangele venos 7,37; plasma 7,40; lichid cerebrospinal 7,35; lapte matern 6,8; suc gastric - 2,0; secretie pancreatica 8,2; saliva 6,5; secretie sudorala 5,4; urina 6,2; fecale 7,0; secretii conjunctive 7,7), alte substante, cu care substanta respective poate interactiona, vascularizatia si debitul circulator local. Reguli generale de transfer prin membranele biologice: Trec mai usor substantele cu greutate molecular mai mica, mai liposolubile si nedisociate. Trec foarte usor moleculele cu un coefficient de partitie lipide/apa foarte mare;

Nu trec substantele legate de protein datorita masei molecular mari. Substantele cu afinitate mare pentru protein, ce se leaga in procent mare de protein, trec lent, prin membrane, pe masura ce se elibereaza din forma legata in forma libera. Aceste substante realizeaza o distribuire inegala a lor pe cele doua fete ale membrane, fiind mai concentrate pe fata unde se afla in forma legata Masa molecular reprezinta un factor important pentru transferul prin membranele biologice. Trec m,ai usor substantele cu masa moleculara mai mica. Difuziunea moleculelor depinde de agitatia molecular, functie de miscarea browniana care este cu atat mai mare cu cat masa molecular este mai mare. Tipuri de transfer prin membranele biologic Transferul pasiv: - Filtrarea se efectueaza la nivelul porilor membrane, pentru substantele medicamentoase hidrosolubile, in sensul gradientului de concentratie sau electrochimie si diferentei de presiune hidrostatica si psmotica, pana la anularea diferentei. - Difuziunea simpla are loc la nivelul complexului lipoproteic membranar, pentru substantele medicamentoase liposolubile, nedisociate, in sensul gradientului de concentratie pana la egalizarea concentratiei. Este in functie de gradul de ionizare si deci de interrelatia dintre pKa si pH. Transferul specializat: Transportul activ se realizeaza cu ajutorul sistemelor membranare de transport (carausii) si cu consum de energie. Deci este dependent de procesele metabolice celulare furnizoare de energie si este inhibat de toxicii acestor procese. Viteza este maxima atunci cand se satureaza sistemele de transport si transportul este limitat in unitatea de timp. Transportul active se face contra gradientului de concentratie, de la concentratii mici la concentratii mari. Prezinta o inalta specificitate sterica. Permite competitia intre doua substante care sunt transportate de acelasi caraus. Prin transport active trec substantele polare, disociate si ionii.

Difuziunea de schimb este caracterizata prin faptul ca transportorul ia substanta de pe o fata, o transfera pe cealalta fata, de pe care ia alta substanta si o transporta in sens invers. Difuziunea usurata (facilitata) se face cu carausi, dar in sensul gradientului de concentratie si deci nu consuma energie celulara. Pinocitoza este un transport transmembranar aparte, ce necesita consum de energie. Consta in inglobarea si inconjurarea de catre membrana a picaturii ce contine substanta si formarea unei vezicule ce se desprinde din membrane, deplasandu-se in citoplasma. Are implicatie foarte redusa in transportul transmembranar al medicamentelor. Difuziunea prin bariera hemato-encefalica Bariera hemato-encefalica reprezinta o bariera pentru difuziunea: - Sange-creier; - Sange-lichid cefalorahidian (LCR). Difuziunea in sens invers, din creier in sange (creier/sange si LCR/sange), nu reprezinta o bariera, fiind mult mai usoara, intrucat membranele creier/sange si LCR/sange au caracteristica de membrane lipidice cu pori mari si cu sisteme membranare specializate de transport. Bariera hemato-encefalica (sange-creier) este reprezentata de: - Endoteliul capilarelor cerebrale; - Tesutul glial (nevroglia). Celulele gliale (astrocitele) inconjoara neuronii si se interpun intre neuroni si capilarele cerebrale, reprezentand un tesut de protective si de nutritie. Toate schimburile capilare-neuroni se fac prin traversarea tesutului glial. Capilarele cerebrale au un endoteliu cu celule endoteliale mai strans unite decat in cazul capilarelor din celelalte tesuturi. Briera sange-LCR este reprezentata de plexul coroid (endoteliul capilar si un epiteliu). Din LCR, medicamentele difuzeaza pasiv in tesutul cerebral. Bariera hemato-encefalica reprezinta o membrane lipidica cu sisteme membranare de transport active. In consecinta, difuzeaza usor in creier

substantele liposolubile, cu atat mai rapid cu cat coeficientul de partaj lipide-apa este mai mare. De exemplu trec mult mai rapid barbituricele narcotice (tiobarbituricele si N-derivatii acidului barbituric), fata de barbituricele hipnotice; difuzeaza usor narcoticele administrate fie pe cale respiratory, fie i.v. Trec foarte greu substantele disociate, derivatii cuaternari de amoniu (exemplu reactivatorii de colinesteraza, utilizati ca antidot in intoxicatia cu derivati organofosforici), precum si aminele (exemplu dopamine, neuromediator in SNC, deficitar si necesar in boala Parkinson). Trec medicamentele polare, in masura in care sunt similar structural cu substantele fiziologice. De exemplu, cu sistemul de transport al aminoacizilor, poate sa treaca L-DOPA (dioxifenilalanina) administrate in boala Parkinson, ca precursor al dopaaminei, ce nu difuzeaza prin bariera hemato-encefalica. Bariera hemato-encefalica nu este dezvolatat la nou-nascut in primele zile si difuziunea este crescuta, comparative cu adultul si chiar cu copilul. Inflamatia meningelui poate grabi difuziunea.