EFECTUL ANTIHISTAMINELOR H1 ASUPRA SISTEMULUI CARDIOVASCULAR

ILIE MARIA ALEXANDRA GR. II
Farmacodinamie şi Toxicodinamie – Actualităţi

1

ebastina. dexclorfeniramina sau difenhidramina. la nivelul muşchiului inimii. 2 . Histamina exercită o serie de acțiuni asupra sistemului cardiovascular. majoritatea legate de astemizol și terfenadină. în ultimul deceniu al secolului XX. al caror număr este în creştere (exemple remarcabile: astemizol. şi particular în rinoconjunctivite. cetirizina şi levocetirizina. cu tahicardie reflexă. alpha-adrenergice sau alte acţiuni care limitează utilizarea lor. efecte anticolinergice. depinde de substanţa implicată. antihistaminele nesedative reprezintă un important avans în tratamentul diferitelor boli alergice. mizolastina şi rupatadina). loratadina şi desloratadina. prin medierea receptorilor H1 și H2. Aceste noi medicamente. Antihistaminele H1. nu prezintă efecte secundare şi oferă un spectru larg terapeutic. au început să apară rapoarte între acestea şi torsada vârfurilor (TdP) tip aritmii. acțiunea histaminei asupra receptorilor H1 induce o creștere a conducției prin nodul atrioventricular. Cu toate acestea. ca antagoniști. Apariţia generaţiei a doua. cu combaterea parțială a acțiunilor menționate anterior. Astfel. care a generat o considerabilă îngrijorare și a atras atenția asupra efectelor cardiace ale antihistaminelor. sincopă și chiar moarte subită. Prima generaţie de antihistamine. La rândul său. printre altele prezintă inconvenientul prezenţei efectelor sedative şi. în timp ce receptorii H2 mediază în sens pozitiv efectele cronotrop şi inotrop. precum hidroxizina.Efectul antihistaminelor H1 asupra sistemului cardiovascular Antihistaminele sunt printre cele mai prescrise medicamente în lume pentru tratamentul bolilor alergice. exercită un efect opus. histamina crește permeabilitatea vasculară și induce hipotensiune arterială. terfenadina şi fexofenadine.

care este aproape de potențialul electrochimic al ionilor de potasiu.Cu toate acestea. care se extinde de la unda Q pana la sfârșitul undei T. este urmată de un trecător curent de eflux de 3 . și riscul de aritmiilor ventriculare creşte. unda P reprezintă potențialul de acțiune electrofiziologic al atriilor. Astfel. În principiu. Potenţialul de acţiune cardiac În scopul de a înțelege corect efectul de antihistaminelor asupra inimii. acțiunea acestui curent modifică diferența de potențial de la -90 mV la +30 mV. se produce un curent de influx rapid depolarizant de Na. Peste aceste limite vorbim de o prelungire a intervalului QT. Cu toate acestea. Potențialul de acțiune cardiac este generat de acțiunea combinată a diferitelor canale de ioni care induc curenți ionici de intrare şi de ieșire. la rândul său. trebuie să fie mai mic de 440 ms la barbaţi și mai mic de 460 ms la femei. la rândul lor produc potențialul de acțiune cardiac. intervalul QT. și pornind de la valoarea de repaus iniţială negativă (ca urmare a conductanței de potasiu ridicată). interiorul celulelor cardiace este încărcat negativ faţă de exterior. iar unda T corespunde repolarizării ventriculare. La rândul său. Electrocardiograma de suprafață (ECG) înregistrează procesul electrofiziologic prin care impulsurile electrice sunt generate și conduse prin ţesutul muscular cardiac. Intervalul QT. cu o diferență a potențialului de repaus transmembranar de -80 la -90 mV. Aceasta. ducând la schimbări ale diferenţelor de potenţial transmembranar care. În același mod ca și alte celule. trebuie aplicată o corecție a valorii QT pentru a evita modificările atribuite ritmul cardiac. reprezintă durata potențialului de acțiune plus timpul asociat cu transmiterea impulsului electric prin ventricule. Cu toate acestea. un stimul adecvat servește pentru a deschide și închide consecutiv o serie de canale membranare de ioni. dând naștere la faza 0 a potențialului de acțiune cardiac. o scurtă trecere în revistă a potențialului de acțiune cardiac este recomandată. în ciuda conductanţei mari a ionilor de K în condiții de repaus. în timp ce complexul QRS reflectă potențialul de acțiune ventricular (care maschează repolarizarea atrială). celulele cardiace sunt excitabile. care de obicei are o durată cuprinsă între 200-300 ms. principala preocupare în ceea ce privește siguranța cardiovasculară a antihistaminelor se referă la potențialul lor aritmogen cardiac.

denumită în continuare faza de depolarizare diastolică. frecvenţă şi tensiune. În timpul fazei de platou (faza 2). în principiu ca o consecință a efectului aşa numit al componentelor rapide şi lente. Acest curent este foarte important la șobolani și șoareci din cauza ratei lor cardiace înalte. deși în condiții normale curenţii principali care participă la repolarizarea potențialului de acțiune sunt curenţii rectificatori întârziati de potasiu (IKr şi IKs ). Sindromul de QT lung Sindromul de QT lung este una dintre cele mai bine cunoscute boli de inimă. Aritmiile induse de medicamente sunt majoritar mediate de medicamentele care deprimă canalele IKi şi IKr. precum și diferențe dependente de timp.potasiu. potențialul de acțiune este menținut prin efectul unui curent de influx al ionilor de Ca. precum și slabul curent de influx al Na. cobaiul. importante progrese au fost făcute în cunoașterea bazelor sale electrofiziologice şi genetice. și care reprezintă faza 1 a potențialului de acțiune cardiac. Fiecare dintre aceşti curenţi exercită un efect diferit asupra potențialului de acțiune. care induce repolarizare și treptat readuce potențialul de acțiune la starea lui de repaus. Cei nu mai puțin de 8 curenți de potasiu descrişi ai inimii prezintă diferite caracteristici de deschidere şi de închidere. responsabil de apariţia unei mici repolarizării imediat după aceea. curentul rectificator întârziat de K. nevăstuica sau oamenii. ulterior s-a demonstrat că principalele efecte cardiace adverse ale antihistaminelor sunt atribuite blocării curentului rectificator întarziat de potasiu. și al efectului curentului de pacemaker de intrare. se datorează scăderii activității celor două componente ale curentului rectificator întârziat. Faza de repolarizare (faza 3) se datorează efluxului ionilor de K. Ultima fază (faza 4). curentul de influx rectificator (IKi) și curentul de eflux trecator (Ito). care controlează faza de repolarizare rapidă. și în funcţie de reglarea lor apar efectele medicamentelor. deși nu atât de prezent la alte specii. cum ar fi câinele. 4 . Deși inițial sa speculat că aceste două canale sunt responsabile pentru apariţia torsadei vârfurilor indusă de antihistaminice. De la prima ei apariţie.

Fata a avut doi frați. Putem deduce că există o serie de factori de risc implicaţi în posibilitatea dezvoltării sindromului QT lung și a torsadei vârfurilor. majoritatea codifică subunităţile canalelor de ioni prezente în inimă. numită astfel după ce a fost clonată prin omologie cu un alt canal de potasiu numit ether-a-go-go. cum sunt hipocalcemia. care. de asemenea.care. rezultând un total de zece sindroame familiale de QT prelungit. care afectează diferite canale de ioni. În urma descrierii de Jervell şi Lange-Nielsen. S-a sugerat că mutaţiile HERG1 modifică acest curent și induc o întârziere în repolarizare . alte cazuri congenitale fără surzenie au început să fie raportate. Cu toate acestea. utilizarea medicamentelor antiaritmice corespunzătoare claselor IA. la rândul său.dintre care trei au murit prematur . responsabil pentru LQT2 (unul dintre tipurile de sindrom QT lung familial).În 1957. utilizarea altor medicamente. Evoluțiile geneticii au adus o contribuție fundamentală acestui subiect. Jerwell şi Lange-Nielsen au descris principiile electrocardiografice ale bolii. cum ar fi insuficienţa cardiacă congestivă sau miocardita. există diferite tipuri de sindrom QT lung familial. reprezintă un mecanism de declanșare a torsadei vârfurilor. IC și III. antifungice sau agenți psihotropi. În plus față de etiologia congenitală a sindromului QT lung. încă din 1856 Meissner a descris cazul unei fete surde care a suferit un colaps și a murit după ce a fost pedepsită la școală. care au demonstrat că dintre genele asociate cu sindromul de QT lung familial.și care au prezentat o prelungire a intervalului QT. sau anumite tulburări nutriționale. hipomagneziemia sau hipopotasemia. putem menționa anumite boli cardiace. Această genă codifică subunitatea alfa a canalelor de potasiu voltaj-dependente. permițând analize de legătură. Din punct de vedere istoric. cu modele ereditare diverse. care mediază componenta rapidă a curentului rectificator întarziat de potasiu. precum: femeile (71% dintre pacienți). administrarea a două sau mai multe 5 . IKR. există şi o serie de cauze dobândite. într-o descriere a patru copii surzi . iar unele sunt mai mult asociate cu alte anomalii. au murit după un episod de frică și furie. Prima astfel de genă legată de sindromul de QT lung familial a fost gena HERG (gena asociată umană ether-a-go-go). bolile de inima (41%). Printre acestea. cum ar fi antibiotice. tulburări hidroelectrice.

Gena HERG a fost inițial clonată în 1994 printr-o căutare sistematică în biblioteca de gene din hipocampusul uman. opusul nu se aplică întotdeauna. astfel încât domeniile S5 și S6 și bucla din regiunea porilor. ce cuprinde 1159 aminoacizi. administrarea de amiodaronă și prezența unei hipocalcemii severe induce o prelungire semnificativă a intervalului QT. Kv11. Cele mai multe medicamente capabile de a prelungi intervalul QT fac acest lucru prin blocarea canalului HERG (Kv11. S-a stabilit clinic că hipotiroidismul.1 (IKR). un episod precedent de torsada vârfurilor. Gena HERG (gena asociată umană ether-a-go-go) codifică subunitatea alfa a canalelor de potasiu voltaj-dependente. Alți potenţiali factori de risc sunt insuficiența hepatică sau consumul anumitor alimente – important este sucul de grapefruit. sau un interval QT prelungit clar înainte de a înghiţi medicamente. constituie porul central. aceste canale constau din patru subunităţi. Domeniile transmembranare (S1-S6) sunt funcțional organizate. sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 și induc o pierdere rapidă a activității enzimatice intestinale .medicamente care prelungesc QT (39%). Gena HERG Studiile biologice moleculare au arătat ca un curent rectificator întârziat de potasiu IKR ar fi rezultatul legării heterometrice ale subunităților codificate de genele HERG și MiRP (KCNE2). este similară cu cea a altor membri ai familiei canalelor de potasiu dependente de voltaj. iar domeniul S4 include o serie de aminoacizi încărcaţi electric şi dispusi regulat care funcționează ca un senzor de tensiune.cu excepția cazului în care sunt prezente concomitent modificări electrolitice. O caracteristică 6 . deși acest lucru este rareori asociat cu torsada vârfurilor . fiecare conținând şase domenii transmembranare alfa-helix și o buclă formand "regiunea porilor". la rândul lor. În numai 18% din cazuri există un istoric familial de sindrom QT lung (LQTS). Cu toate acestea.1). Canalul IKR codificat de gena HERG este unul dintre principalele canale implicate în repolarizarea ventriculară umană. Structura canalului HERG. Practic. care conține furanocumarine. sau hipopotasemia (28%).deși acestea nu inhibă CYP3A4 hepatică. Grupările carboxil și animo terminale sunt situate în interiorul celulelor. care. care mediază componenta rapidă a curentului rectificator întârziat de potasiu.

există. și. și. reiese din două caracteristici principale recent descrise ale canalului. incluzând miocitele umane. S-au observat polimorfisme în gena codificată. Citalopramul. Cu toate acestea.comună a celor trei procese este faptul că ele induc inhibarea marcată a curenţilor de Ca de tip L (ICaL). care pot condiționa sensibilitatea crescută la acest efect. acesti aminoacizi produc un unghi ascuțit . mențiunile pot fi făcute şi de sistemele fluorescente care folosesc coloranți voltaj-sensibili. un inhibitor specific al recaptării serotoninei (SSRI).1. în consecință volumul porilor este mult mai mare . Printre tehnicile non-electrofiziologice.ceea ce face posibilă prinderea unor structuri chimice mult mai mari decât în cazul celorlalte canale de potasiu. Pe de o parte.1 nu prezintă acest unghi. precum modelele fibrelor Purkinje. Pe de altă parte. în segmentul S6 lipsesc două grupuri de prolina. Metode in studierea efectelor medicamentelor asupra canalului Kv11. spre deosebire de alte canale.1 O serie de metode au fost dezvoltate pentru evaluarea efectelor medicamentelor asupra canalelor de potasiu Kv11. în alte canale.reducând astfel semnificativ volumul porilor. deși blochează şi ICaL. evaluările pot fi făcute în linii de celule de la mamifere sau în ovocite de Xenopus laevis manipulate genetic pentru a prezenta specificațiile acestui canal. iepuri sau cobai). sau mușchii papilari și preparate musculare ventriculare de specii diferite (de exemplu câini.deși aceasta nu reușește complet să normalizeze intervalului QT. și este eficient în eliminarea aritmiei în torsada vârfurilor . În ceea ce privește motivul pentru care medicamentele blochează specific acest canal. Aceste modele oferă avantajul de a putea detecta prelungirea intervalului QT. de asemenea. Pe de o parte. blochează canalul HERG la concentrații similare cu cele ale altor antidepresive triciclice. Tratamentul cu magneziu atenuează trecerea calciului spre interiorul celulei. canalele dispun de doi aminoacizi aromatici (tirozină și fenilalanină). Kv11. care permit interacțiunea cu inelele aromatice prezente la medicamentele capabile de a bloca receptorii de acest gen. și dofetilidă marcată 7 . indiferent de curentul de ion afectat. Pe de altă parte. acest efect protector al blocării ICaL poate explica toxicitatea fatală redusă a inhibitorilor specifici ai recaptării serotoninei. modele electrofiziologice experimentale. deși s-au dezvoltat sisteme ale inimii în totalitate.

tip aritmii. bradicardia.1. În acest sens sunt utilizaţi câinii. cum ar fi hipopotasemia. inclusiv antihistaminele terfenadină și astemizol. rezultând metabolizarea redusă a medicamentelor și o prelungire semnificativă a intervalului QT. În cele mai multe cazuri. susceptibile de a induce tahicardie sau fibrilaţii ventriculare. sau chiar deces. mai aproape de starea clinică. Alte studii au demonstrat interacțiuni între terfenadină și sucul de grapefruit. Noile antihistamine si inducerea aritmiilor În anii nouăzeci. maimuțele. de asemenea. orice efect advers care pune în pericol viaţa necesită o evaluare foarte atentă. Rareori au fost responsabile interacțiunile cu medicamentele antiaritmice. porcii și cobaii. acestea nu oferă avantajul de a simula condiții patologice. În alte cazuri. Deși astfel de studii nu sunt foarte exacte referitor la potențialul aritmogen al unui medicament. iepurii. unele medicamente fără efecte asupra sistemului cardiovascular. aceste fenomene au fost asociate cu doza maximă sau supradozaj. Inducerea aritmiilor de 8 . având în vedere diferențele dintre specii și oameni în ceea ce privește electrofiziologia cardiacă. Sunt de preferat studiile pe animale conștiente fără limitări în mişcare. Observările aritmiilor ventriculare induse de terfenadină și astemizol au dus la cercetări privind influența noilor antihistamine asupra canalelor Kv11. pot fi făcute în vivo prin studierea modificărilor electrocardiografice induse de medicamente la animalele anesteziate sau conștiente. au fost observate ca pot declanșa apariția torsadei vârfurilor . cum ar fi rinoconjunctivita sau urticarie. Deși s-a estimat că incidența torsadei vârfurilor (TDP) la utilizarea terfenadinei sau astemizolului este foarte scăzută. ca urmare a interacțiunilor farmacologice cu compuşi care inhibă sistemul enzimatic al citocromului P450. tulburările au avut loc în contextul unor boli de inimă sau modificări electrolitice. Evaluările. contribuind astfel la creșterea concentrației de medicament. deoarece antihistaminele sunt prescrise în tratarea afecţiunilor care nu reprezintă o amenințare pentru viața pacientului.radioactiv (un cunoscut blocant al canalelor de IKr) în teste de inhibiție competitivă. și nu permit utilizarea de modele farmacologice de aritmie.

deși. în care a fost administrată de până la 5 ori doza terapeutică. Cu toate acestea. se recomandă prudență la pacienții cu un interval QT lung. fără prelungirea intervalului QT. 3) Cetirizina și levocetirizina Hidroxizina. 1) Astemizolul și metaboliții săi activi Atât astemizolul cat și astemizolul demetilat blochează canalele Kv11. În acelaşi studiu. nu pare a induce aritmii ventriculare. cetirizina. Într-un studiu. În același mod ca și astemizolul. prezintă un profil cardiologic similar. efectele aritmogene apar în contextul supradozării absolută sau relativă a acestor substanţe. iar medicamentul a fost rareori asociat cu efecte adverse cardiace. care folosesc medicamente cu efecte asupra sistemului citocromului P450. nu s-au observat modificări semnificative ale intervalului QT. Carebastina nu pare să blocheze canalele de potasiu. un compus de la care derivă cetirizina.1. doze de până la 1400 mg timp de o săptămână au fost administrate la voluntari sănătoși. un enantiomer al cetirizinei. ca urmare ar putea avea o mai bună siguranță din punct de vedere cardiologic.acest fel nu este un efect inerent și general al antihistaminelor din a doua generație. 9 . sau care prezintă hipopotasemie. prelungirea intervalului nu a aparut ca rezultat al interacțiunii cu ketoconazol sau eritromicină. 4) Ebastina și carebastina Ebastina este capabilă de a interacționa cu canalele de potasiu. deși s-au raportat modificări ale undei T asociate cu doze mari ale acestui medicament. Metabolitul său. cum ar fi astemizolul sau terfenadina. ci este asociată numai cu unii compuși din această clasă de medicamente. Se presupune că levocetirizina. în general.1. Pe de altă parte. 2) Terfenadina și fexofenadina Terfenadina este cunoscută că poate bloca canalele de potasiu Kv11. în diferite circumstanțe. este eliminat majoritar prin rinichi.1. chiar și la concentrații mari. nu s-au observat efecte adverse cardiace. Cetirizina nu blochează canalele Kv11. fexofenadina nu pare să afecteze canalul de potasiu HERG. cu metabolizarea insuficientă în ficat. Se pare că norastemizolul inhibă aceste canale la doze mai mari.

mizolastina nu a provocat schimbări în intervalul QT. rupatadina se leagă de canalul de potasiu Kv1. la doze normale. Concluzii Așa cum am menţionat mai sus. deși este mult mai lipofilă.5 la o concentrație mult mai mare decât nivelele oferite de dozele terapeutice uzuale. deși nu pare să prelungească intervalul QT. fără modificari ale intervalului QT . La voluntarii sănătoși. și poate induce un anumit grad al blocării canalului. aşadar nu este aşteptat nici un efect semnificativ clinic.cu excepția cazului când medicamentul administrat concomitent este nefazodona. deși. s-a constatat că loratadina induce o mai slabă inhibare decât terfenadină și astemizol la concentrații puțin probabil atinse în condiții clinice normale. în general. în general. chiar şi atunci cand este administrată împreună cu eritromicina sau ketoconazolul. Prin urmare. 6) Mizolastina Mizolastina are structura similară cu astemizolul. desloratadina nu pare să blocheze canalele de potasiu.1 la o concentrație mult mai mare decât concentrațiile terapeutice uzuale atinse. sau la doze de până la de patru ori mai mari decât dozele administrate în practica clinică. La rândul său.5) Loratadina şi desloratadina Unele studii au demonstrat un anumit efect al loratadinei asupra canalelor de potasiu Kv11. Se pare că loratadina nu exercită nici un efect clinic asupra canalelor de potasiu. 10 . o bună măsură de precauție este identificarea acelor pacienţi care prezintă factori de risc – bazându-ne pe elaborarea unui istoric clinic adecvat – înaintea administrarii oricărui medicament. Mizolastina se leagă de canalul de potasiu Kv11. și a unui antihistaminic. Pe de altă parte. o serie a factorilor de risc sunt asociați la inducerea aritmiilor de anumite substanțe medicamentoase. în special. 7) Rupatadina Concentrația rupatadinei crește atunci când medicamentul este administrat cu substanţe care inhibă sistemul citocromului P450. Administrarea concomitentă de loratadină cu medicamente care inhibă CYP3A4 crește concentrațiile acesteia. Astfel.1.

Dacă pacientul are orice formă de tulburări cardiace. imidazoli.1. opiacee. antipsihotice. La fel se va proceda dacă pacientul urmează diete speciale (suc de grapefruit). acestea trebuie administrate cu precauție. antimalarice sau medicamente antimigrenoase. deoarece pot prelungi repolarizarea cardiacă. 11 . În cazurile în care pacientul primește oricare dintre următoarele medicamente: macrolide. prezintă boli de ficat sau tulburări electrolitice. atunci ar trebui selectat un antihistaminic cu efecte reduse sau inexistente asupra canalelor de potasiu Kv11.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful