EFECTUL ANTIHISTAMINELOR H1 ASUPRA SISTEMULUI CARDIOVASCULAR

ILIE MARIA ALEXANDRA GR. II
Farmacodinamie şi Toxicodinamie – Actualităţi

1

terfenadina şi fexofenadine. acțiunea histaminei asupra receptorilor H1 induce o creștere a conducției prin nodul atrioventricular. au început să apară rapoarte între acestea şi torsada vârfurilor (TdP) tip aritmii. 2 . alpha-adrenergice sau alte acţiuni care limitează utilizarea lor. Antihistaminele H1. Apariţia generaţiei a doua. în ultimul deceniu al secolului XX. precum hidroxizina. Cu toate acestea. Aceste noi medicamente. antihistaminele nesedative reprezintă un important avans în tratamentul diferitelor boli alergice. al caror număr este în creştere (exemple remarcabile: astemizol.Efectul antihistaminelor H1 asupra sistemului cardiovascular Antihistaminele sunt printre cele mai prescrise medicamente în lume pentru tratamentul bolilor alergice. La rândul său. Astfel. cetirizina şi levocetirizina. mizolastina şi rupatadina). histamina crește permeabilitatea vasculară și induce hipotensiune arterială. efecte anticolinergice. loratadina şi desloratadina. exercită un efect opus. sincopă și chiar moarte subită. printre altele prezintă inconvenientul prezenţei efectelor sedative şi. în timp ce receptorii H2 mediază în sens pozitiv efectele cronotrop şi inotrop. la nivelul muşchiului inimii. care a generat o considerabilă îngrijorare și a atras atenția asupra efectelor cardiace ale antihistaminelor. depinde de substanţa implicată. prin medierea receptorilor H1 și H2. Histamina exercită o serie de acțiuni asupra sistemului cardiovascular. Prima generaţie de antihistamine. majoritatea legate de astemizol și terfenadină. ca antagoniști. şi particular în rinoconjunctivite. cu tahicardie reflexă. dexclorfeniramina sau difenhidramina. cu combaterea parțială a acțiunilor menționate anterior. ebastina. nu prezintă efecte secundare şi oferă un spectru larg terapeutic.

la rândul lor produc potențialul de acțiune cardiac. În principiu. Intervalul QT.Cu toate acestea. La rândul său. Cu toate acestea. un stimul adecvat servește pentru a deschide și închide consecutiv o serie de canale membranare de ioni. acțiunea acestui curent modifică diferența de potențial de la -90 mV la +30 mV. Cu toate acestea. trebuie să fie mai mic de 440 ms la barbaţi și mai mic de 460 ms la femei. care se extinde de la unda Q pana la sfârșitul undei T. cu o diferență a potențialului de repaus transmembranar de -80 la -90 mV. Peste aceste limite vorbim de o prelungire a intervalului QT. se produce un curent de influx rapid depolarizant de Na. și pornind de la valoarea de repaus iniţială negativă (ca urmare a conductanței de potasiu ridicată). Potenţialul de acţiune cardiac În scopul de a înțelege corect efectul de antihistaminelor asupra inimii. iar unda T corespunde repolarizării ventriculare. principala preocupare în ceea ce privește siguranța cardiovasculară a antihistaminelor se referă la potențialul lor aritmogen cardiac. ducând la schimbări ale diferenţelor de potenţial transmembranar care. trebuie aplicată o corecție a valorii QT pentru a evita modificările atribuite ritmul cardiac. interiorul celulelor cardiace este încărcat negativ faţă de exterior. în timp ce complexul QRS reflectă potențialul de acțiune ventricular (care maschează repolarizarea atrială). Electrocardiograma de suprafață (ECG) înregistrează procesul electrofiziologic prin care impulsurile electrice sunt generate și conduse prin ţesutul muscular cardiac. este urmată de un trecător curent de eflux de 3 . În același mod ca și alte celule. reprezintă durata potențialului de acțiune plus timpul asociat cu transmiterea impulsului electric prin ventricule. intervalul QT. care este aproape de potențialul electrochimic al ionilor de potasiu. și riscul de aritmiilor ventriculare creşte. la rândul său. Potențialul de acțiune cardiac este generat de acțiunea combinată a diferitelor canale de ioni care induc curenți ionici de intrare şi de ieșire. o scurtă trecere în revistă a potențialului de acțiune cardiac este recomandată. unda P reprezintă potențialul de acțiune electrofiziologic al atriilor. care de obicei are o durată cuprinsă între 200-300 ms. celulele cardiace sunt excitabile. Aceasta. Astfel. în ciuda conductanţei mari a ionilor de K în condiții de repaus. dând naștere la faza 0 a potențialului de acțiune cardiac.

și în funcţie de reglarea lor apar efectele medicamentelor. denumită în continuare faza de depolarizare diastolică. deși nu atât de prezent la alte specii. și care reprezintă faza 1 a potențialului de acțiune cardiac. Aritmiile induse de medicamente sunt majoritar mediate de medicamentele care deprimă canalele IKi şi IKr. Cei nu mai puțin de 8 curenți de potasiu descrişi ai inimii prezintă diferite caracteristici de deschidere şi de închidere. precum și slabul curent de influx al Na. potențialul de acțiune este menținut prin efectul unui curent de influx al ionilor de Ca. curentul rectificator întârziat de K.potasiu. Fiecare dintre aceşti curenţi exercită un efect diferit asupra potențialului de acțiune. nevăstuica sau oamenii. Acest curent este foarte important la șobolani și șoareci din cauza ratei lor cardiace înalte. De la prima ei apariţie. curentul de influx rectificator (IKi) și curentul de eflux trecator (Ito). care induce repolarizare și treptat readuce potențialul de acțiune la starea lui de repaus. responsabil de apariţia unei mici repolarizării imediat după aceea. ulterior s-a demonstrat că principalele efecte cardiace adverse ale antihistaminelor sunt atribuite blocării curentului rectificator întarziat de potasiu. importante progrese au fost făcute în cunoașterea bazelor sale electrofiziologice şi genetice. și al efectului curentului de pacemaker de intrare. precum și diferențe dependente de timp. Ultima fază (faza 4). în principiu ca o consecință a efectului aşa numit al componentelor rapide şi lente. Faza de repolarizare (faza 3) se datorează efluxului ionilor de K. frecvenţă şi tensiune. 4 . Sindromul de QT lung Sindromul de QT lung este una dintre cele mai bine cunoscute boli de inimă. cum ar fi câinele. cobaiul. În timpul fazei de platou (faza 2). deși în condiții normale curenţii principali care participă la repolarizarea potențialului de acțiune sunt curenţii rectificatori întârziati de potasiu (IKr şi IKs ). Deși inițial sa speculat că aceste două canale sunt responsabile pentru apariţia torsadei vârfurilor indusă de antihistaminice. se datorează scăderii activității celor două componente ale curentului rectificator întârziat. care controlează faza de repolarizare rapidă.

reprezintă un mecanism de declanșare a torsadei vârfurilor. bolile de inima (41%). au murit după un episod de frică și furie. antifungice sau agenți psihotropi. sau anumite tulburări nutriționale. există şi o serie de cauze dobândite. IKR. tulburări hidroelectrice. la rândul său.care. permițând analize de legătură. iar unele sunt mai mult asociate cu alte anomalii. utilizarea medicamentelor antiaritmice corespunzătoare claselor IA. Această genă codifică subunitatea alfa a canalelor de potasiu voltaj-dependente. cum ar fi antibiotice. Jerwell şi Lange-Nielsen au descris principiile electrocardiografice ale bolii. hipomagneziemia sau hipopotasemia. Evoluțiile geneticii au adus o contribuție fundamentală acestui subiect. care. majoritatea codifică subunităţile canalelor de ioni prezente în inimă. de asemenea. Din punct de vedere istoric. care afectează diferite canale de ioni. într-o descriere a patru copii surzi . care mediază componenta rapidă a curentului rectificator întarziat de potasiu. încă din 1856 Meissner a descris cazul unei fete surde care a suferit un colaps și a murit după ce a fost pedepsită la școală. alte cazuri congenitale fără surzenie au început să fie raportate. Fata a avut doi frați. responsabil pentru LQT2 (unul dintre tipurile de sindrom QT lung familial). precum: femeile (71% dintre pacienți).și care au prezentat o prelungire a intervalului QT. numită astfel după ce a fost clonată prin omologie cu un alt canal de potasiu numit ether-a-go-go. În urma descrierii de Jervell şi Lange-Nielsen.dintre care trei au murit prematur . Prima astfel de genă legată de sindromul de QT lung familial a fost gena HERG (gena asociată umană ether-a-go-go). IC și III. cum ar fi insuficienţa cardiacă congestivă sau miocardita. rezultând un total de zece sindroame familiale de QT prelungit. cu modele ereditare diverse. Cu toate acestea. Printre acestea. cum sunt hipocalcemia. administrarea a două sau mai multe 5 . S-a sugerat că mutaţiile HERG1 modifică acest curent și induc o întârziere în repolarizare . Putem deduce că există o serie de factori de risc implicaţi în posibilitatea dezvoltării sindromului QT lung și a torsadei vârfurilor. În plus față de etiologia congenitală a sindromului QT lung.În 1957. utilizarea altor medicamente. care au demonstrat că dintre genele asociate cu sindromul de QT lung familial. putem menționa anumite boli cardiace. există diferite tipuri de sindrom QT lung familial.

sau un interval QT prelungit clar înainte de a înghiţi medicamente. fiecare conținând şase domenii transmembranare alfa-helix și o buclă formand "regiunea porilor". opusul nu se aplică întotdeauna. este similară cu cea a altor membri ai familiei canalelor de potasiu dependente de voltaj. O caracteristică 6 . care. administrarea de amiodaronă și prezența unei hipocalcemii severe induce o prelungire semnificativă a intervalului QT. Cele mai multe medicamente capabile de a prelungi intervalul QT fac acest lucru prin blocarea canalului HERG (Kv11. Gena HERG a fost inițial clonată în 1994 printr-o căutare sistematică în biblioteca de gene din hipocampusul uman.1 (IKR). deși acest lucru este rareori asociat cu torsada vârfurilor . iar domeniul S4 include o serie de aminoacizi încărcaţi electric şi dispusi regulat care funcționează ca un senzor de tensiune. sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 și induc o pierdere rapidă a activității enzimatice intestinale . ce cuprinde 1159 aminoacizi. Gena HERG Studiile biologice moleculare au arătat ca un curent rectificator întârziat de potasiu IKR ar fi rezultatul legării heterometrice ale subunităților codificate de genele HERG și MiRP (KCNE2). care conține furanocumarine. Alți potenţiali factori de risc sunt insuficiența hepatică sau consumul anumitor alimente – important este sucul de grapefruit. Domeniile transmembranare (S1-S6) sunt funcțional organizate.cu excepția cazului în care sunt prezente concomitent modificări electrolitice. sau hipopotasemia (28%). S-a stabilit clinic că hipotiroidismul. aceste canale constau din patru subunităţi. Canalul IKR codificat de gena HERG este unul dintre principalele canale implicate în repolarizarea ventriculară umană. Kv11. Grupările carboxil și animo terminale sunt situate în interiorul celulelor. care mediază componenta rapidă a curentului rectificator întârziat de potasiu. Practic.deși acestea nu inhibă CYP3A4 hepatică. Cu toate acestea. constituie porul central. În numai 18% din cazuri există un istoric familial de sindrom QT lung (LQTS).medicamente care prelungesc QT (39%). Gena HERG (gena asociată umană ether-a-go-go) codifică subunitatea alfa a canalelor de potasiu voltaj-dependente. Structura canalului HERG.1). un episod precedent de torsada vârfurilor. la rândul lor. astfel încât domeniile S5 și S6 și bucla din regiunea porilor.

reiese din două caracteristici principale recent descrise ale canalului. în alte canale. Pe de altă parte. în segmentul S6 lipsesc două grupuri de prolina. Cu toate acestea. acesti aminoacizi produc un unghi ascuțit . mențiunile pot fi făcute şi de sistemele fluorescente care folosesc coloranți voltaj-sensibili. Pe de o parte. sau mușchii papilari și preparate musculare ventriculare de specii diferite (de exemplu câini.1 O serie de metode au fost dezvoltate pentru evaluarea efectelor medicamentelor asupra canalelor de potasiu Kv11. precum modelele fibrelor Purkinje. există. de asemenea. acest efect protector al blocării ICaL poate explica toxicitatea fatală redusă a inhibitorilor specifici ai recaptării serotoninei. deși s-au dezvoltat sisteme ale inimii în totalitate. Tratamentul cu magneziu atenuează trecerea calciului spre interiorul celulei.1. Metode in studierea efectelor medicamentelor asupra canalului Kv11. care pot condiționa sensibilitatea crescută la acest efect. și. canalele dispun de doi aminoacizi aromatici (tirozină și fenilalanină). evaluările pot fi făcute în linii de celule de la mamifere sau în ovocite de Xenopus laevis manipulate genetic pentru a prezenta specificațiile acestui canal.comună a celor trei procese este faptul că ele induc inhibarea marcată a curenţilor de Ca de tip L (ICaL). și. Printre tehnicile non-electrofiziologice. blochează canalul HERG la concentrații similare cu cele ale altor antidepresive triciclice. Aceste modele oferă avantajul de a putea detecta prelungirea intervalului QT. spre deosebire de alte canale. Kv11. un inhibitor specific al recaptării serotoninei (SSRI). modele electrofiziologice experimentale. în consecință volumul porilor este mult mai mare . S-au observat polimorfisme în gena codificată. Pe de o parte. În ceea ce privește motivul pentru care medicamentele blochează specific acest canal. care permit interacțiunea cu inelele aromatice prezente la medicamentele capabile de a bloca receptorii de acest gen.reducând astfel semnificativ volumul porilor. iepuri sau cobai).deși aceasta nu reușește complet să normalizeze intervalului QT. Pe de altă parte. deși blochează şi ICaL. și dofetilidă marcată 7 . și este eficient în eliminarea aritmiei în torsada vârfurilor . indiferent de curentul de ion afectat.ceea ce face posibilă prinderea unor structuri chimice mult mai mari decât în cazul celorlalte canale de potasiu. incluzând miocitele umane. Citalopramul.1 nu prezintă acest unghi.

În acest sens sunt utilizaţi câinii. Observările aritmiilor ventriculare induse de terfenadină și astemizol au dus la cercetări privind influența noilor antihistamine asupra canalelor Kv11. susceptibile de a induce tahicardie sau fibrilaţii ventriculare.1. pot fi făcute în vivo prin studierea modificărilor electrocardiografice induse de medicamente la animalele anesteziate sau conștiente. Deși astfel de studii nu sunt foarte exacte referitor la potențialul aritmogen al unui medicament. ca urmare a interacțiunilor farmacologice cu compuşi care inhibă sistemul enzimatic al citocromului P450. contribuind astfel la creșterea concentrației de medicament.tip aritmii. și nu permit utilizarea de modele farmacologice de aritmie. mai aproape de starea clinică. cum ar fi rinoconjunctivita sau urticarie. Deși s-a estimat că incidența torsadei vârfurilor (TDP) la utilizarea terfenadinei sau astemizolului este foarte scăzută. Alte studii au demonstrat interacțiuni între terfenadină și sucul de grapefruit.radioactiv (un cunoscut blocant al canalelor de IKr) în teste de inhibiție competitivă. Rareori au fost responsabile interacțiunile cu medicamentele antiaritmice. orice efect advers care pune în pericol viaţa necesită o evaluare foarte atentă. rezultând metabolizarea redusă a medicamentelor și o prelungire semnificativă a intervalului QT. Noile antihistamine si inducerea aritmiilor În anii nouăzeci. iepurii. aceste fenomene au fost asociate cu doza maximă sau supradozaj. În cele mai multe cazuri. deoarece antihistaminele sunt prescrise în tratarea afecţiunilor care nu reprezintă o amenințare pentru viața pacientului. Inducerea aritmiilor de 8 . Sunt de preferat studiile pe animale conștiente fără limitări în mişcare. unele medicamente fără efecte asupra sistemului cardiovascular. au fost observate ca pot declanșa apariția torsadei vârfurilor . tulburările au avut loc în contextul unor boli de inimă sau modificări electrolitice. având în vedere diferențele dintre specii și oameni în ceea ce privește electrofiziologia cardiacă. În alte cazuri. bradicardia. acestea nu oferă avantajul de a simula condiții patologice. cum ar fi hipopotasemia. sau chiar deces. Evaluările. inclusiv antihistaminele terfenadină și astemizol. maimuțele. porcii și cobaii. de asemenea.

Cu toate acestea. ca urmare ar putea avea o mai bună siguranță din punct de vedere cardiologic. iar medicamentul a fost rareori asociat cu efecte adverse cardiace.1. un enantiomer al cetirizinei. un compus de la care derivă cetirizina. cum ar fi astemizolul sau terfenadina. deși. cetirizina. ci este asociată numai cu unii compuși din această clasă de medicamente.1. 1) Astemizolul și metaboliții săi activi Atât astemizolul cat și astemizolul demetilat blochează canalele Kv11. fără prelungirea intervalului QT. Cetirizina nu blochează canalele Kv11. prelungirea intervalului nu a aparut ca rezultat al interacțiunii cu ketoconazol sau eritromicină. nu s-au observat efecte adverse cardiace. sau care prezintă hipopotasemie. 4) Ebastina și carebastina Ebastina este capabilă de a interacționa cu canalele de potasiu. deși s-au raportat modificări ale undei T asociate cu doze mari ale acestui medicament. chiar și la concentrații mari. care folosesc medicamente cu efecte asupra sistemului citocromului P450. 2) Terfenadina și fexofenadina Terfenadina este cunoscută că poate bloca canalele de potasiu Kv11. în care a fost administrată de până la 5 ori doza terapeutică. Metabolitul său. 9 . se recomandă prudență la pacienții cu un interval QT lung. Într-un studiu. 3) Cetirizina și levocetirizina Hidroxizina. În acelaşi studiu. În același mod ca și astemizolul. fexofenadina nu pare să afecteze canalul de potasiu HERG.acest fel nu este un efect inerent și general al antihistaminelor din a doua generație. Se pare că norastemizolul inhibă aceste canale la doze mai mari. prezintă un profil cardiologic similar. în diferite circumstanțe. efectele aritmogene apar în contextul supradozării absolută sau relativă a acestor substanţe. nu s-au observat modificări semnificative ale intervalului QT. în general.1. Pe de altă parte. este eliminat majoritar prin rinichi. nu pare a induce aritmii ventriculare. cu metabolizarea insuficientă în ficat. Se presupune că levocetirizina. doze de până la 1400 mg timp de o săptămână au fost administrate la voluntari sănătoși. Carebastina nu pare să blocheze canalele de potasiu.

în general. în special. la doze normale.cu excepția cazului când medicamentul administrat concomitent este nefazodona. La rândul său. 7) Rupatadina Concentrația rupatadinei crește atunci când medicamentul este administrat cu substanţe care inhibă sistemul citocromului P450. Administrarea concomitentă de loratadină cu medicamente care inhibă CYP3A4 crește concentrațiile acesteia. fără modificari ale intervalului QT . sau la doze de până la de patru ori mai mari decât dozele administrate în practica clinică. mizolastina nu a provocat schimbări în intervalul QT.1 la o concentrație mult mai mare decât concentrațiile terapeutice uzuale atinse. rupatadina se leagă de canalul de potasiu Kv1.1. s-a constatat că loratadina induce o mai slabă inhibare decât terfenadină și astemizol la concentrații puțin probabil atinse în condiții clinice normale. Se pare că loratadina nu exercită nici un efect clinic asupra canalelor de potasiu. Mizolastina se leagă de canalul de potasiu Kv11. 10 . deși. 6) Mizolastina Mizolastina are structura similară cu astemizolul. Pe de altă parte. Concluzii Așa cum am menţionat mai sus. o bună măsură de precauție este identificarea acelor pacienţi care prezintă factori de risc – bazându-ne pe elaborarea unui istoric clinic adecvat – înaintea administrarii oricărui medicament. Astfel. o serie a factorilor de risc sunt asociați la inducerea aritmiilor de anumite substanțe medicamentoase. deși nu pare să prelungească intervalul QT. și poate induce un anumit grad al blocării canalului. aşadar nu este aşteptat nici un efect semnificativ clinic. deși este mult mai lipofilă. La voluntarii sănătoși. Prin urmare. chiar şi atunci cand este administrată împreună cu eritromicina sau ketoconazolul. desloratadina nu pare să blocheze canalele de potasiu. în general.5 la o concentrație mult mai mare decât nivelele oferite de dozele terapeutice uzuale. și a unui antihistaminic.5) Loratadina şi desloratadina Unele studii au demonstrat un anumit efect al loratadinei asupra canalelor de potasiu Kv11.

imidazoli. antimalarice sau medicamente antimigrenoase. deoarece pot prelungi repolarizarea cardiacă. prezintă boli de ficat sau tulburări electrolitice. 11 . atunci ar trebui selectat un antihistaminic cu efecte reduse sau inexistente asupra canalelor de potasiu Kv11. acestea trebuie administrate cu precauție.1. antipsihotice. În cazurile în care pacientul primește oricare dintre următoarele medicamente: macrolide.Dacă pacientul are orice formă de tulburări cardiace. La fel se va proceda dacă pacientul urmează diete speciale (suc de grapefruit). opiacee.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful