EFECTUL ANTIHISTAMINELOR H1 ASUPRA SISTEMULUI CARDIOVASCULAR

ILIE MARIA ALEXANDRA GR. II
Farmacodinamie şi Toxicodinamie – Actualităţi

1

ca antagoniști. în ultimul deceniu al secolului XX. cu tahicardie reflexă. prin medierea receptorilor H1 și H2. efecte anticolinergice.Efectul antihistaminelor H1 asupra sistemului cardiovascular Antihistaminele sunt printre cele mai prescrise medicamente în lume pentru tratamentul bolilor alergice. al caror număr este în creştere (exemple remarcabile: astemizol. Apariţia generaţiei a doua. nu prezintă efecte secundare şi oferă un spectru larg terapeutic. Prima generaţie de antihistamine. Cu toate acestea. au început să apară rapoarte între acestea şi torsada vârfurilor (TdP) tip aritmii. terfenadina şi fexofenadine. acțiunea histaminei asupra receptorilor H1 induce o creștere a conducției prin nodul atrioventricular. mizolastina şi rupatadina). Astfel. loratadina şi desloratadina. exercită un efect opus. 2 . şi particular în rinoconjunctivite. Antihistaminele H1. ebastina. La rândul său. Aceste noi medicamente. la nivelul muşchiului inimii. care a generat o considerabilă îngrijorare și a atras atenția asupra efectelor cardiace ale antihistaminelor. dexclorfeniramina sau difenhidramina. antihistaminele nesedative reprezintă un important avans în tratamentul diferitelor boli alergice. histamina crește permeabilitatea vasculară și induce hipotensiune arterială. precum hidroxizina. alpha-adrenergice sau alte acţiuni care limitează utilizarea lor. în timp ce receptorii H2 mediază în sens pozitiv efectele cronotrop şi inotrop. Histamina exercită o serie de acțiuni asupra sistemului cardiovascular. cetirizina şi levocetirizina. printre altele prezintă inconvenientul prezenţei efectelor sedative şi. depinde de substanţa implicată. sincopă și chiar moarte subită. majoritatea legate de astemizol și terfenadină. cu combaterea parțială a acțiunilor menționate anterior.

Potențialul de acțiune cardiac este generat de acțiunea combinată a diferitelor canale de ioni care induc curenți ionici de intrare şi de ieșire. se produce un curent de influx rapid depolarizant de Na. celulele cardiace sunt excitabile. La rândul său. Cu toate acestea. acțiunea acestui curent modifică diferența de potențial de la -90 mV la +30 mV. intervalul QT. trebuie să fie mai mic de 440 ms la barbaţi și mai mic de 460 ms la femei. este urmată de un trecător curent de eflux de 3 . și pornind de la valoarea de repaus iniţială negativă (ca urmare a conductanței de potasiu ridicată). Cu toate acestea. care este aproape de potențialul electrochimic al ionilor de potasiu. dând naștere la faza 0 a potențialului de acțiune cardiac. și riscul de aritmiilor ventriculare creşte. care de obicei are o durată cuprinsă între 200-300 ms. Astfel. Potenţialul de acţiune cardiac În scopul de a înțelege corect efectul de antihistaminelor asupra inimii.Cu toate acestea. cu o diferență a potențialului de repaus transmembranar de -80 la -90 mV. Aceasta. trebuie aplicată o corecție a valorii QT pentru a evita modificările atribuite ritmul cardiac. reprezintă durata potențialului de acțiune plus timpul asociat cu transmiterea impulsului electric prin ventricule. În principiu. o scurtă trecere în revistă a potențialului de acțiune cardiac este recomandată. la rândul lor produc potențialul de acțiune cardiac. Peste aceste limite vorbim de o prelungire a intervalului QT. Electrocardiograma de suprafață (ECG) înregistrează procesul electrofiziologic prin care impulsurile electrice sunt generate și conduse prin ţesutul muscular cardiac. în ciuda conductanţei mari a ionilor de K în condiții de repaus. la rândul său. unda P reprezintă potențialul de acțiune electrofiziologic al atriilor. ducând la schimbări ale diferenţelor de potenţial transmembranar care. iar unda T corespunde repolarizării ventriculare. Intervalul QT. un stimul adecvat servește pentru a deschide și închide consecutiv o serie de canale membranare de ioni. în timp ce complexul QRS reflectă potențialul de acțiune ventricular (care maschează repolarizarea atrială). principala preocupare în ceea ce privește siguranța cardiovasculară a antihistaminelor se referă la potențialul lor aritmogen cardiac. interiorul celulelor cardiace este încărcat negativ faţă de exterior. În același mod ca și alte celule. care se extinde de la unda Q pana la sfârșitul undei T.

se datorează scăderii activității celor două componente ale curentului rectificator întârziat. Fiecare dintre aceşti curenţi exercită un efect diferit asupra potențialului de acțiune. precum și diferențe dependente de timp. Cei nu mai puțin de 8 curenți de potasiu descrişi ai inimii prezintă diferite caracteristici de deschidere şi de închidere. cobaiul. ulterior s-a demonstrat că principalele efecte cardiace adverse ale antihistaminelor sunt atribuite blocării curentului rectificator întarziat de potasiu. De la prima ei apariţie. deși în condiții normale curenţii principali care participă la repolarizarea potențialului de acțiune sunt curenţii rectificatori întârziati de potasiu (IKr şi IKs ). și al efectului curentului de pacemaker de intrare. denumită în continuare faza de depolarizare diastolică. Ultima fază (faza 4). și care reprezintă faza 1 a potențialului de acțiune cardiac. deși nu atât de prezent la alte specii. Aritmiile induse de medicamente sunt majoritar mediate de medicamentele care deprimă canalele IKi şi IKr. potențialul de acțiune este menținut prin efectul unui curent de influx al ionilor de Ca. Sindromul de QT lung Sindromul de QT lung este una dintre cele mai bine cunoscute boli de inimă. Acest curent este foarte important la șobolani și șoareci din cauza ratei lor cardiace înalte. curentul de influx rectificator (IKi) și curentul de eflux trecator (Ito). în principiu ca o consecință a efectului aşa numit al componentelor rapide şi lente. precum și slabul curent de influx al Na. importante progrese au fost făcute în cunoașterea bazelor sale electrofiziologice şi genetice. responsabil de apariţia unei mici repolarizării imediat după aceea. curentul rectificator întârziat de K. Faza de repolarizare (faza 3) se datorează efluxului ionilor de K. care induce repolarizare și treptat readuce potențialul de acțiune la starea lui de repaus. nevăstuica sau oamenii. frecvenţă şi tensiune. și în funcţie de reglarea lor apar efectele medicamentelor. Deși inițial sa speculat că aceste două canale sunt responsabile pentru apariţia torsadei vârfurilor indusă de antihistaminice. cum ar fi câinele. 4 . care controlează faza de repolarizare rapidă.potasiu. În timpul fazei de platou (faza 2).

Fata a avut doi frați. Putem deduce că există o serie de factori de risc implicaţi în posibilitatea dezvoltării sindromului QT lung și a torsadei vârfurilor. există şi o serie de cauze dobândite. administrarea a două sau mai multe 5 . majoritatea codifică subunităţile canalelor de ioni prezente în inimă. hipomagneziemia sau hipopotasemia. cu modele ereditare diverse. În plus față de etiologia congenitală a sindromului QT lung. care afectează diferite canale de ioni. cum ar fi insuficienţa cardiacă congestivă sau miocardita. reprezintă un mecanism de declanșare a torsadei vârfurilor. antifungice sau agenți psihotropi. care mediază componenta rapidă a curentului rectificator întarziat de potasiu. utilizarea altor medicamente.dintre care trei au murit prematur . S-a sugerat că mutaţiile HERG1 modifică acest curent și induc o întârziere în repolarizare . Evoluțiile geneticii au adus o contribuție fundamentală acestui subiect. Printre acestea. au murit după un episod de frică și furie. iar unele sunt mai mult asociate cu alte anomalii. IKR. responsabil pentru LQT2 (unul dintre tipurile de sindrom QT lung familial). permițând analize de legătură.În 1957. Din punct de vedere istoric. alte cazuri congenitale fără surzenie au început să fie raportate. rezultând un total de zece sindroame familiale de QT prelungit. cum ar fi antibiotice. putem menționa anumite boli cardiace. care au demonstrat că dintre genele asociate cu sindromul de QT lung familial. Această genă codifică subunitatea alfa a canalelor de potasiu voltaj-dependente. Cu toate acestea. Prima astfel de genă legată de sindromul de QT lung familial a fost gena HERG (gena asociată umană ether-a-go-go). există diferite tipuri de sindrom QT lung familial. la rândul său.și care au prezentat o prelungire a intervalului QT. utilizarea medicamentelor antiaritmice corespunzătoare claselor IA. într-o descriere a patru copii surzi . de asemenea. numită astfel după ce a fost clonată prin omologie cu un alt canal de potasiu numit ether-a-go-go. Jerwell şi Lange-Nielsen au descris principiile electrocardiografice ale bolii. tulburări hidroelectrice.care. precum: femeile (71% dintre pacienți). IC și III. încă din 1856 Meissner a descris cazul unei fete surde care a suferit un colaps și a murit după ce a fost pedepsită la școală. În urma descrierii de Jervell şi Lange-Nielsen. care. sau anumite tulburări nutriționale. bolile de inima (41%). cum sunt hipocalcemia.

Practic. Cu toate acestea. la rândul lor. S-a stabilit clinic că hipotiroidismul. deși acest lucru este rareori asociat cu torsada vârfurilor . Gena HERG a fost inițial clonată în 1994 printr-o căutare sistematică în biblioteca de gene din hipocampusul uman.medicamente care prelungesc QT (39%). un episod precedent de torsada vârfurilor.deși acestea nu inhibă CYP3A4 hepatică. fiecare conținând şase domenii transmembranare alfa-helix și o buclă formand "regiunea porilor". aceste canale constau din patru subunităţi. Gena HERG (gena asociată umană ether-a-go-go) codifică subunitatea alfa a canalelor de potasiu voltaj-dependente. sau un interval QT prelungit clar înainte de a înghiţi medicamente.1 (IKR). care mediază componenta rapidă a curentului rectificator întârziat de potasiu.cu excepția cazului în care sunt prezente concomitent modificări electrolitice. Canalul IKR codificat de gena HERG este unul dintre principalele canale implicate în repolarizarea ventriculară umană. Structura canalului HERG. sau hipopotasemia (28%). În numai 18% din cazuri există un istoric familial de sindrom QT lung (LQTS). O caracteristică 6 . iar domeniul S4 include o serie de aminoacizi încărcaţi electric şi dispusi regulat care funcționează ca un senzor de tensiune. opusul nu se aplică întotdeauna. este similară cu cea a altor membri ai familiei canalelor de potasiu dependente de voltaj. Gena HERG Studiile biologice moleculare au arătat ca un curent rectificator întârziat de potasiu IKR ar fi rezultatul legării heterometrice ale subunităților codificate de genele HERG și MiRP (KCNE2). ce cuprinde 1159 aminoacizi.1). administrarea de amiodaronă și prezența unei hipocalcemii severe induce o prelungire semnificativă a intervalului QT. constituie porul central. care conține furanocumarine. Grupările carboxil și animo terminale sunt situate în interiorul celulelor. Cele mai multe medicamente capabile de a prelungi intervalul QT fac acest lucru prin blocarea canalului HERG (Kv11. astfel încât domeniile S5 și S6 și bucla din regiunea porilor. Alți potenţiali factori de risc sunt insuficiența hepatică sau consumul anumitor alimente – important este sucul de grapefruit. Domeniile transmembranare (S1-S6) sunt funcțional organizate. sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 și induc o pierdere rapidă a activității enzimatice intestinale . care. Kv11.

acest efect protector al blocării ICaL poate explica toxicitatea fatală redusă a inhibitorilor specifici ai recaptării serotoninei. un inhibitor specific al recaptării serotoninei (SSRI). în alte canale. S-au observat polimorfisme în gena codificată. reiese din două caracteristici principale recent descrise ale canalului. sau mușchii papilari și preparate musculare ventriculare de specii diferite (de exemplu câini. Pe de altă parte. deși blochează şi ICaL. care permit interacțiunea cu inelele aromatice prezente la medicamentele capabile de a bloca receptorii de acest gen. canalele dispun de doi aminoacizi aromatici (tirozină și fenilalanină). și. în consecință volumul porilor este mult mai mare . de asemenea.ceea ce face posibilă prinderea unor structuri chimice mult mai mari decât în cazul celorlalte canale de potasiu. mențiunile pot fi făcute şi de sistemele fluorescente care folosesc coloranți voltaj-sensibili. care pot condiționa sensibilitatea crescută la acest efect. și dofetilidă marcată 7 .comună a celor trei procese este faptul că ele induc inhibarea marcată a curenţilor de Ca de tip L (ICaL).1 nu prezintă acest unghi. incluzând miocitele umane. Cu toate acestea. evaluările pot fi făcute în linii de celule de la mamifere sau în ovocite de Xenopus laevis manipulate genetic pentru a prezenta specificațiile acestui canal. indiferent de curentul de ion afectat. există. Tratamentul cu magneziu atenuează trecerea calciului spre interiorul celulei. și. Kv11.deși aceasta nu reușește complet să normalizeze intervalului QT. modele electrofiziologice experimentale.1. Pe de altă parte. Metode in studierea efectelor medicamentelor asupra canalului Kv11. deși s-au dezvoltat sisteme ale inimii în totalitate. acesti aminoacizi produc un unghi ascuțit . iepuri sau cobai). Printre tehnicile non-electrofiziologice. precum modelele fibrelor Purkinje. și este eficient în eliminarea aritmiei în torsada vârfurilor . Aceste modele oferă avantajul de a putea detecta prelungirea intervalului QT. În ceea ce privește motivul pentru care medicamentele blochează specific acest canal. Citalopramul. spre deosebire de alte canale. blochează canalul HERG la concentrații similare cu cele ale altor antidepresive triciclice. în segmentul S6 lipsesc două grupuri de prolina.1 O serie de metode au fost dezvoltate pentru evaluarea efectelor medicamentelor asupra canalelor de potasiu Kv11. Pe de o parte. Pe de o parte.reducând astfel semnificativ volumul porilor.

1. cum ar fi rinoconjunctivita sau urticarie. contribuind astfel la creșterea concentrației de medicament. Deși s-a estimat că incidența torsadei vârfurilor (TDP) la utilizarea terfenadinei sau astemizolului este foarte scăzută. maimuțele. deoarece antihistaminele sunt prescrise în tratarea afecţiunilor care nu reprezintă o amenințare pentru viața pacientului. Inducerea aritmiilor de 8 . ca urmare a interacțiunilor farmacologice cu compuşi care inhibă sistemul enzimatic al citocromului P450. și nu permit utilizarea de modele farmacologice de aritmie. Deși astfel de studii nu sunt foarte exacte referitor la potențialul aritmogen al unui medicament. mai aproape de starea clinică. Noile antihistamine si inducerea aritmiilor În anii nouăzeci. iepurii. pot fi făcute în vivo prin studierea modificărilor electrocardiografice induse de medicamente la animalele anesteziate sau conștiente.radioactiv (un cunoscut blocant al canalelor de IKr) în teste de inhibiție competitivă. Evaluările. acestea nu oferă avantajul de a simula condiții patologice. având în vedere diferențele dintre specii și oameni în ceea ce privește electrofiziologia cardiacă.tip aritmii. bradicardia. susceptibile de a induce tahicardie sau fibrilaţii ventriculare. În cele mai multe cazuri. sau chiar deces. aceste fenomene au fost asociate cu doza maximă sau supradozaj. În alte cazuri. Observările aritmiilor ventriculare induse de terfenadină și astemizol au dus la cercetări privind influența noilor antihistamine asupra canalelor Kv11. Alte studii au demonstrat interacțiuni între terfenadină și sucul de grapefruit. au fost observate ca pot declanșa apariția torsadei vârfurilor . rezultând metabolizarea redusă a medicamentelor și o prelungire semnificativă a intervalului QT. cum ar fi hipopotasemia. de asemenea. inclusiv antihistaminele terfenadină și astemizol. porcii și cobaii. tulburările au avut loc în contextul unor boli de inimă sau modificări electrolitice. Sunt de preferat studiile pe animale conștiente fără limitări în mişcare. orice efect advers care pune în pericol viaţa necesită o evaluare foarte atentă. În acest sens sunt utilizaţi câinii. Rareori au fost responsabile interacțiunile cu medicamentele antiaritmice. unele medicamente fără efecte asupra sistemului cardiovascular.

cu metabolizarea insuficientă în ficat. Cu toate acestea. În acelaşi studiu. În același mod ca și astemizolul. Cetirizina nu blochează canalele Kv11. cetirizina. un enantiomer al cetirizinei. chiar și la concentrații mari. nu pare a induce aritmii ventriculare. 9 . Metabolitul său. deși s-au raportat modificări ale undei T asociate cu doze mari ale acestui medicament. fexofenadina nu pare să afecteze canalul de potasiu HERG. iar medicamentul a fost rareori asociat cu efecte adverse cardiace. sau care prezintă hipopotasemie. ca urmare ar putea avea o mai bună siguranță din punct de vedere cardiologic. în care a fost administrată de până la 5 ori doza terapeutică. este eliminat majoritar prin rinichi.acest fel nu este un efect inerent și general al antihistaminelor din a doua generație. Pe de altă parte.1.1. doze de până la 1400 mg timp de o săptămână au fost administrate la voluntari sănătoși. fără prelungirea intervalului QT.1. deși. Într-un studiu. 2) Terfenadina și fexofenadina Terfenadina este cunoscută că poate bloca canalele de potasiu Kv11. 3) Cetirizina și levocetirizina Hidroxizina. cum ar fi astemizolul sau terfenadina. se recomandă prudență la pacienții cu un interval QT lung. Se presupune că levocetirizina. care folosesc medicamente cu efecte asupra sistemului citocromului P450. nu s-au observat efecte adverse cardiace. un compus de la care derivă cetirizina. nu s-au observat modificări semnificative ale intervalului QT. în general. în diferite circumstanțe. 1) Astemizolul și metaboliții săi activi Atât astemizolul cat și astemizolul demetilat blochează canalele Kv11. Se pare că norastemizolul inhibă aceste canale la doze mai mari. prelungirea intervalului nu a aparut ca rezultat al interacțiunii cu ketoconazol sau eritromicină. Carebastina nu pare să blocheze canalele de potasiu. ci este asociată numai cu unii compuși din această clasă de medicamente. efectele aritmogene apar în contextul supradozării absolută sau relativă a acestor substanţe. prezintă un profil cardiologic similar. 4) Ebastina și carebastina Ebastina este capabilă de a interacționa cu canalele de potasiu.

s-a constatat că loratadina induce o mai slabă inhibare decât terfenadină și astemizol la concentrații puțin probabil atinse în condiții clinice normale. Prin urmare.5 la o concentrație mult mai mare decât nivelele oferite de dozele terapeutice uzuale. Pe de altă parte.1 la o concentrație mult mai mare decât concentrațiile terapeutice uzuale atinse. desloratadina nu pare să blocheze canalele de potasiu.1. în general. și poate induce un anumit grad al blocării canalului. o bună măsură de precauție este identificarea acelor pacienţi care prezintă factori de risc – bazându-ne pe elaborarea unui istoric clinic adecvat – înaintea administrarii oricărui medicament. Astfel. 6) Mizolastina Mizolastina are structura similară cu astemizolul. chiar şi atunci cand este administrată împreună cu eritromicina sau ketoconazolul. deși nu pare să prelungească intervalul QT. rupatadina se leagă de canalul de potasiu Kv1. La voluntarii sănătoși. Administrarea concomitentă de loratadină cu medicamente care inhibă CYP3A4 crește concentrațiile acesteia. deși este mult mai lipofilă. în special. aşadar nu este aşteptat nici un efect semnificativ clinic. Mizolastina se leagă de canalul de potasiu Kv11. și a unui antihistaminic. o serie a factorilor de risc sunt asociați la inducerea aritmiilor de anumite substanțe medicamentoase. Concluzii Așa cum am menţionat mai sus.5) Loratadina şi desloratadina Unele studii au demonstrat un anumit efect al loratadinei asupra canalelor de potasiu Kv11. La rândul său. în general. sau la doze de până la de patru ori mai mari decât dozele administrate în practica clinică.cu excepția cazului când medicamentul administrat concomitent este nefazodona. mizolastina nu a provocat schimbări în intervalul QT. deși. 10 . Se pare că loratadina nu exercită nici un efect clinic asupra canalelor de potasiu. la doze normale. 7) Rupatadina Concentrația rupatadinei crește atunci când medicamentul este administrat cu substanţe care inhibă sistemul citocromului P450. fără modificari ale intervalului QT .

11 . prezintă boli de ficat sau tulburări electrolitice. deoarece pot prelungi repolarizarea cardiacă. antimalarice sau medicamente antimigrenoase. atunci ar trebui selectat un antihistaminic cu efecte reduse sau inexistente asupra canalelor de potasiu Kv11. La fel se va proceda dacă pacientul urmează diete speciale (suc de grapefruit).Dacă pacientul are orice formă de tulburări cardiace. În cazurile în care pacientul primește oricare dintre următoarele medicamente: macrolide.1. opiacee. imidazoli. acestea trebuie administrate cu precauție. antipsihotice.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful