EFECTUL ANTIHISTAMINELOR H1 ASUPRA SISTEMULUI CARDIOVASCULAR

ILIE MARIA ALEXANDRA GR. II

Farmacodinamie i Toxicodinamie Actualiti

Efectul antihistaminelor H1 asupra sistemului cardiovascular

Antihistaminele sunt printre cele mai prescrise medicamente n lume pentru tratamentul bolilor alergice. Prima generaie de antihistamine, precum hidroxizina, dexclorfeniramina sau difenhidramina, printre altele prezint inconvenientul prezenei efectelor sedative i, depinde de substana implicat, efecte anticolinergice, alpha-adrenergice sau alte aciuni care limiteaz utilizarea lor. Apariia generaiei a doua, antihistaminele nesedative reprezint un important avans n tratamentul diferitelor boli alergice, i particular n rinoconjunctivite. Aceste noi medicamente, al caror numr este n cretere (exemple remarcabile: astemizol, terfenadina i fexofenadine, cetirizina i levocetirizina, loratadina i desloratadina, ebastina, mizolastina i rupatadina), nu prezint efecte secundare i ofer un spectru larg terapeutic. Cu toate acestea, n ultimul deceniu al secolului XX, au nceput s apar rapoarte ntre acestea i torsada vrfurilor (TdP) tip aritmii, sincop i chiar moarte subit, majoritatea legate de astemizol i terfenadin, care a generat o considerabil ngrijorare i a atras atenia asupra efectelor cardiace ale antihistaminelor. Histamina exercit o serie de aciuni asupra sistemului cardiovascular. Astfel, prin medierea receptorilor H1 i H2, histamina crete permeabilitatea vascular i induce hipotensiune arterial, cu tahicardie reflex. La rndul su, la nivelul muchiului inimii, aciunea histaminei asupra receptorilor H1 induce o cretere a conduciei prin nodul atrioventricular, n timp ce receptorii H2 mediaz n sens pozitiv efectele cronotrop i inotrop. Antihistaminele H1, ca antagoniti, exercit un efect opus, cu combaterea parial a aciunilor menionate anterior.
2

Cu toate acestea, principala preocupare n ceea ce privete sigurana cardiovascular a antihistaminelor se refer la potenialul lor aritmogen cardiac. Potenialul de aciune cardiac n scopul de a nelege corect efectul de antihistaminelor asupra inimii, o scurt trecere n revist a potenialului de aciune cardiac este recomandat. Electrocardiograma de suprafa (ECG) nregistreaz procesul electrofiziologic prin care impulsurile electrice sunt generate i conduse prin esutul muscular cardiac. Astfel, unda P reprezint potenialul de aciune electrofiziologic al atriilor, n timp ce complexul QRS reflect potenialul de aciune ventricular (care mascheaz repolarizarea atrial), iar unda T corespunde repolarizrii ventriculare. La rndul su, intervalul QT, care se extinde de la unda Q pana la sfritul undei T, reprezint durata potenialului de aciune plus timpul asociat cu transmiterea impulsului electric prin ventricule. Intervalul QT, care de obicei are o durat cuprins ntre 200-300 ms, trebuie s fie mai mic de 440 ms la barbai i mai mic de 460 ms la femei. Peste aceste limite vorbim de o prelungire a intervalului QT, i riscul de aritmiilor ventriculare crete. Cu toate acestea, trebuie aplicat o corecie a valorii QT pentru a evita modificrile atribuite ritmul cardiac. Potenialul de aciune cardiac este generat de aciunea combinat a diferitelor canale de ioni care induc cureni ionici de intrare i de ieire. n acelai mod ca i alte celule, interiorul celulelor cardiace este ncrcat negativ fa de exterior, cu o diferen a potenialului de repaus transmembranar de -80 la -90 mV, care este aproape de potenialul electrochimic al ionilor de potasiu, n ciuda conductanei mari a ionilor de K n condiii de repaus. Cu toate acestea, celulele cardiace sunt excitabile, un stimul adecvat servete pentru a deschide i nchide consecutiv o serie de canale membranare de ioni, ducnd la schimbri ale diferenelor de potenial transmembranar care, la rndul lor produc potenialul de aciune cardiac. n principiu, i pornind de la valoarea de repaus iniial negativ (ca urmare a conductanei de potasiu ridicat), se produce un curent de influx rapid depolarizant de Na, dnd natere la faza 0 a potenialului de aciune cardiac; aciunea acestui curent modific diferena de potenial de la -90 mV la +30 mV. Aceasta, la rndul su, este urmat de un trector curent de eflux de
3

potasiu, responsabil de apariia unei mici repolarizrii imediat dup aceea, i care reprezint faza 1 a potenialului de aciune cardiac. Acest curent este foarte important la obolani i oareci din cauza ratei lor cardiace nalte, dei nu att de prezent la alte specii, cum ar fi cinele, cobaiul, nevstuica sau oamenii. n timpul fazei de platou (faza 2), potenialul de aciune este meninut prin efectul unui curent de influx al ionilor de Ca. Faza de repolarizare (faza 3) se datoreaz efluxului ionilor de K, n principiu ca o consecin a efectului aa numit al componentelor rapide i lente, curentul rectificator ntrziat de K, care induce repolarizare i treptat readuce potenialul de aciune la starea lui de repaus. Ultima faz (faza 4), denumit n continuare faza de depolarizare diastolic, se datoreaz scderii activitii celor dou componente ale curentului rectificator ntrziat, i al efectului curentului de pacemaker de intrare, precum i slabul curent de influx al Na. Cei nu mai puin de 8 cureni de potasiu descrii ai inimii prezint diferite caracteristici de deschidere i de nchidere, precum i diferene dependente de timp, frecven i tensiune, i n funcie de reglarea lor apar efectele medicamentelor. Fiecare dintre aceti cureni exercit un efect diferit asupra potenialului de aciune, dei n condiii normale curenii principali care particip la repolarizarea potenialului de aciune sunt curenii rectificatori ntrziati de potasiu (IKr i IKs ), curentul de influx rectificator (IKi) i curentul de eflux trecator (Ito). Aritmiile induse de medicamente sunt majoritar mediate de medicamentele care deprim canalele IKi i IKr, care controleaz faza de repolarizare rapid. Dei iniial sa speculat c aceste dou canale sunt responsabile pentru apariia torsadei vrfurilor indus de antihistaminice, ulterior s-a demonstrat c principalele efecte cardiace adverse ale antihistaminelor sunt atribuite blocrii curentului rectificator ntarziat de potasiu. Sindromul de QT lung Sindromul de QT lung este una dintre cele mai bine cunoscute boli de inim. De la prima ei apariie, importante progrese au fost fcute n cunoaterea bazelor sale electrofiziologice i genetice.
4

n 1957, Jerwell i Lange-Nielsen au descris principiile electrocardiografice ale bolii, ntr-o descriere a patru copii surzi - dintre care trei au murit prematur - i care au prezentat o prelungire a intervalului QT. Din punct de vedere istoric, nc din 1856 Meissner a descris cazul unei fete surde care a suferit un colaps i a murit dup ce a fost pedepsit la coal. Fata a avut doi frai, care, de asemenea, au murit dup un episod de fric i furie. n urma descrierii de Jervell i Lange-Nielsen, alte cazuri congenitale fr surzenie au nceput s fie raportate, rezultnd un total de zece sindroame familiale de QT prelungit. Evoluiile geneticii au adus o contribuie fundamental acestui subiect, permind analize de legtur, care au demonstrat c dintre genele asociate cu sindromul de QT lung familial, majoritatea codific subunitile canalelor de ioni prezente n inim. Prima astfel de gen legat de sindromul de QT lung familial a fost gena HERG (gena asociat uman ether-a-go-go), numit astfel dup ce a fost clonat prin omologie cu un alt canal de potasiu numit ether-a-go-go, responsabil pentru LQT2 (unul dintre tipurile de sindrom QT lung familial). Aceast gen codific subunitatea alfa a canalelor de potasiu voltaj-dependente, care mediaz componenta rapid a curentului rectificator ntarziat de potasiu, IKR. S-a sugerat c mutaiile HERG1 modific acest curent i induc o ntrziere n repolarizare - care, la rndul su, reprezint un mecanism de declanare a torsadei vrfurilor. Cu toate acestea, exist diferite tipuri de sindrom QT lung familial, care afecteaz diferite canale de ioni, cu modele ereditare diverse, iar unele sunt mai mult asociate cu alte anomalii. n plus fa de etiologia congenital a sindromului QT lung, exist i o serie de cauze dobndite. Printre acestea, putem meniona anumite boli cardiace, cum ar fi insuficiena cardiac congestiv sau miocardita; tulburri hidroelectrice, cum sunt hipocalcemia, hipomagneziemia sau hipopotasemia, utilizarea medicamentelor antiaritmice corespunztoare claselor IA, IC i III; utilizarea altor medicamente, cum ar fi antibiotice, antifungice sau ageni psihotropi; sau anumite tulburri nutriionale. Putem deduce c exist o serie de factori de risc implicai n posibilitatea dezvoltrii sindromului QT lung i a torsadei vrfurilor, precum: femeile (71% dintre pacieni), bolile de inima (41%), administrarea a dou sau mai multe
5

medicamente care prelungesc QT (39%), sau hipopotasemia (28%). n numai 18% din cazuri exist un istoric familial de sindrom QT lung (LQTS), un episod precedent de torsada vrfurilor, sau un interval QT prelungit clar nainte de a nghii medicamente. Ali poteniali factori de risc sunt insuficiena hepatic sau consumul anumitor alimente important este sucul de grapefruit, care conine furanocumarine, care, la rndul lor, sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 i induc o pierdere rapid a activitii enzimatice intestinale - dei acestea nu inhib CYP3A4 hepatic. Gena HERG Studiile biologice moleculare au artat ca un curent rectificator ntrziat de potasiu IKR ar fi rezultatul legrii heterometrice ale subunitilor codificate de genele HERG i MiRP (KCNE2). Gena HERG (gena asociat uman ether-a-go-go) codific subunitatea alfa a canalelor de potasiu voltaj-dependente, care mediaz componenta rapid a curentului rectificator ntrziat de potasiu, Kv11.1 (IKR). Gena HERG a fost iniial clonat n 1994 printr-o cutare sistematic n biblioteca de gene din hipocampusul uman. Structura canalului HERG, ce cuprinde 1159 aminoacizi, este similar cu cea a altor membri ai familiei canalelor de potasiu dependente de voltaj. Practic, aceste canale constau din patru subuniti, fiecare coninnd ase domenii transmembranare alfa-helix i o bucl formand "regiunea porilor". Domeniile transmembranare (S1-S6) sunt funcional organizate, astfel nct domeniile S5 i S6 i bucla din regiunea porilor, constituie porul central, iar domeniul S4 include o serie de aminoacizi ncrcai electric i dispusi regulat care funcioneaz ca un senzor de tensiune. Gruprile carboxil i animo terminale sunt situate n interiorul celulelor. Canalul IKR codificat de gena HERG este unul dintre principalele canale implicate n repolarizarea ventricular uman. Cele mai multe medicamente capabile de a prelungi intervalul QT fac acest lucru prin blocarea canalului HERG (Kv11.1). Cu toate acestea, opusul nu se aplic ntotdeauna. S-a stabilit clinic c hipotiroidismul, administrarea de amiodaron i prezena unei hipocalcemii severe induce o prelungire semnificativ a intervalului QT, dei acest lucru este rareori asociat cu torsada vrfurilor - cu excepia cazului n care sunt prezente concomitent modificri electrolitice. O caracteristic
6

comun a celor trei procese este faptul c ele induc inhibarea marcat a curenilor de Ca de tip L (ICaL). Tratamentul cu magneziu atenueaz trecerea calciului spre interiorul celulei, i este eficient n eliminarea aritmiei n torsada vrfurilor - dei aceasta nu reuete complet s normalizeze intervalului QT. Citalopramul, un inhibitor specific al recaptrii serotoninei (SSRI), blocheaz canalul HERG la concentraii similare cu cele ale altor antidepresive triciclice, dei blocheaz i ICaL; acest efect protector al blocrii ICaL poate explica toxicitatea fatal redus a inhibitorilor specifici ai recaptrii serotoninei. n ceea ce privete motivul pentru care medicamentele blocheaz specific acest canal, reiese din dou caracteristici principale recent descrise ale canalului. Pe de o parte, i, spre deosebire de alte canale, n segmentul S6 lipsesc dou grupuri de prolina; n alte canale, acesti aminoacizi produc un unghi ascuit - reducnd astfel semnificativ volumul porilor. Cu toate acestea, Kv11.1 nu prezint acest unghi, i, n consecin volumul porilor este mult mai mare - ceea ce face posibil prinderea unor structuri chimice mult mai mari dect n cazul celorlalte canale de potasiu. Pe de alt parte, canalele dispun de doi aminoacizi aromatici (tirozin i fenilalanin), care permit interaciunea cu inelele aromatice prezente la medicamentele capabile de a bloca receptorii de acest gen. S-au observat polimorfisme n gena codificat, care pot condiiona sensibilitatea crescut la acest efect. Metode in studierea efectelor medicamentelor asupra canalului Kv11.1 O serie de metode au fost dezvoltate pentru evaluarea efectelor medicamentelor asupra canalelor de potasiu Kv11.1. Pe de o parte, evalurile pot fi fcute n linii de celule de la mamifere sau n ovocite de Xenopus laevis manipulate genetic pentru a prezenta specificaiile acestui canal. Pe de alt parte, exist, de asemenea, modele electrofiziologice experimentale, incluznd miocitele umane, dei s-au dezvoltat sisteme ale inimii n totalitate, precum modelele fibrelor Purkinje, sau muchii papilari i preparate musculare ventriculare de specii diferite (de exemplu cini, iepuri sau cobai). Aceste modele ofer avantajul de a putea detecta prelungirea intervalului QT, indiferent de curentul de ion afectat. Printre tehnicile non-electrofiziologice, meniunile pot fi fcute i de sistemele fluorescente care folosesc colorani voltaj-sensibili, i dofetilid marcat
7

radioactiv (un cunoscut blocant al canalelor de IKr) n teste de inhibiie competitiv. Evalurile, de asemenea, pot fi fcute n vivo prin studierea modificrilor electrocardiografice induse de medicamente la animalele anesteziate sau contiente. n acest sens sunt utilizai cinii, maimuele, iepurii, porcii i cobaii. Sunt de preferat studiile pe animale contiente fr limitri n micare. Dei astfel de studii nu sunt foarte exacte referitor la potenialul aritmogen al unui medicament, avnd n vedere diferenele dintre specii i oameni n ceea ce privete electrofiziologia cardiac, acestea nu ofer avantajul de a simula condiii patologice, cum ar fi hipopotasemia, bradicardia, mai aproape de starea clinic, i nu permit utilizarea de modele farmacologice de aritmie. Noile antihistamine si inducerea aritmiilor n anii nouzeci, unele medicamente fr efecte asupra sistemului cardiovascular, inclusiv antihistaminele terfenadin i astemizol, au fost observate ca pot declana apariia torsadei vrfurilor - tip aritmii, susceptibile de a induce tahicardie sau fibrilaii ventriculare, sau chiar deces. n cele mai multe cazuri, aceste fenomene au fost asociate cu doza maxim sau supradozaj, ca urmare a interaciunilor farmacologice cu compui care inhib sistemul enzimatic al citocromului P450, contribuind astfel la creterea concentraiei de medicament. Rareori au fost responsabile interaciunile cu medicamentele antiaritmice. n alte cazuri, tulburrile au avut loc n contextul unor boli de inim sau modificri electrolitice. Alte studii au demonstrat interaciuni ntre terfenadin i sucul de grapefruit, rezultnd metabolizarea redus a medicamentelor i o prelungire semnificativ a intervalului QT. Dei s-a estimat c incidena torsadei vrfurilor (TDP) la utilizarea terfenadinei sau astemizolului este foarte sczut, deoarece antihistaminele sunt prescrise n tratarea afeciunilor care nu reprezint o ameninare pentru viaa pacientului, cum ar fi rinoconjunctivita sau urticarie, orice efect advers care pune n pericol viaa necesit o evaluare foarte atent. Observrile aritmiilor ventriculare induse de terfenadin i astemizol au dus la cercetri privind influena noilor antihistamine asupra canalelor Kv11.1. Inducerea aritmiilor de
8

acest fel nu este un efect inerent i general al antihistaminelor din a doua generaie, ci este asociat numai cu unii compui din aceast clas de medicamente, cum ar fi astemizolul sau terfenadina. 1) Astemizolul i metaboliii si activi Att astemizolul cat i astemizolul demetilat blocheaz canalele Kv11.1. Se pare c norastemizolul inhib aceste canale la doze mai mari, ca urmare ar putea avea o mai bun siguran din punct de vedere cardiologic. 2) Terfenadina i fexofenadina Terfenadina este cunoscut c poate bloca canalele de potasiu Kv11.1. n acelai mod ca i astemizolul, efectele aritmogene apar n contextul supradozrii absolut sau relativ a acestor substane. Pe de alt parte, fexofenadina nu pare s afecteze canalul de potasiu HERG; doze de pn la 1400 mg timp de o sptmn au fost administrate la voluntari sntoi, fr prelungirea intervalului QT. n acelai studiu, prelungirea intervalului nu a aparut ca rezultat al interaciunii cu ketoconazol sau eritromicin. 3) Cetirizina i levocetirizina Hidroxizina, un compus de la care deriv cetirizina, nu pare a induce aritmii ventriculare, dei s-au raportat modificri ale undei T asociate cu doze mari ale acestui medicament. Metabolitul su, cetirizina, este eliminat majoritar prin rinichi, cu metabolizarea insuficient n ficat. Cetirizina nu blocheaz canalele Kv11.1, chiar i la concentraii mari, n diferite circumstane, iar medicamentul a fost rareori asociat cu efecte adverse cardiace. Se presupune c levocetirizina, un enantiomer al cetirizinei, prezint un profil cardiologic similar. 4) Ebastina i carebastina Ebastina este capabil de a interaciona cu canalele de potasiu, dei, n general, nu s-au observat efecte adverse cardiace. ntr-un studiu, n care a fost administrat de pn la 5 ori doza terapeutic, nu s-au observat modificri semnificative ale intervalului QT. Cu toate acestea, se recomand pruden la pacienii cu un interval QT lung, care folosesc medicamente cu efecte asupra sistemului citocromului P450, sau care prezint hipopotasemie. Carebastina nu pare s blocheze canalele de potasiu.
9

5) Loratadina i desloratadina Unele studii au demonstrat un anumit efect al loratadinei asupra canalelor de potasiu Kv11.1. Astfel, s-a constatat c loratadina induce o mai slab inhibare dect terfenadin i astemizol la concentraii puin probabil atinse n condiii clinice normale. Administrarea concomitent de loratadin cu medicamente care inhib CYP3A4 crete concentraiile acesteia, dei, n general, fr modificari ale intervalului QT - cu excepia cazului cnd medicamentul administrat concomitent este nefazodona. Se pare c loratadina nu exercit nici un efect clinic asupra canalelor de potasiu. La rndul su, desloratadina nu pare s blocheze canalele de potasiu. 6) Mizolastina Mizolastina are structura similar cu astemizolul, dei este mult mai lipofil. Mizolastina se leag de canalul de potasiu Kv11.1 la o concentraie mult mai mare dect concentraiile terapeutice uzuale atinse, i poate induce un anumit grad al blocrii canalului. La voluntarii sntoi, mizolastina nu a provocat schimbri n intervalul QT, la doze normale, sau la doze de pn la de patru ori mai mari dect dozele administrate n practica clinic. 7) Rupatadina Concentraia rupatadinei crete atunci cnd medicamentul este administrat cu substane care inhib sistemul citocromului P450, dei nu pare s prelungeasc intervalul QT, chiar i atunci cand este administrat mpreun cu eritromicina sau ketoconazolul. Pe de alt parte, rupatadina se leag de canalul de potasiu Kv1.5 la o concentraie mult mai mare dect nivelele oferite de dozele terapeutice uzuale; aadar nu este ateptat nici un efect semnificativ clinic. Concluzii Aa cum am menionat mai sus, o serie a factorilor de risc sunt asociai la inducerea aritmiilor de anumite substane medicamentoase. Prin urmare, o bun msur de precauie este identificarea acelor pacieni care prezint factori de risc bazndu-ne pe elaborarea unui istoric clinic adecvat naintea administrarii oricrui medicament, n general, i a unui antihistaminic, n special.
10

Dac pacientul are orice form de tulburri cardiace, atunci ar trebui selectat un antihistaminic cu efecte reduse sau inexistente asupra canalelor de potasiu Kv11.1. n cazurile n care pacientul primete oricare dintre urmtoarele medicamente: macrolide, opiacee, imidazoli, antipsihotice, antimalarice sau medicamente antimigrenoase, acestea trebuie administrate cu precauie, deoarece pot prelungi repolarizarea cardiac. La fel se va proceda dac pacientul urmeaz diete speciale (suc de grapefruit), prezint boli de ficat sau tulburri electrolitice.

11