EFECTUL ANTIHISTAMINELOR H1 ASUPRA SISTEMULUI CARDIOVASCULAR

ILIE MARIA ALEXANDRA GR. II
Farmacodinamie şi Toxicodinamie – Actualităţi

1

şi particular în rinoconjunctivite. majoritatea legate de astemizol și terfenadină. La rândul său.Efectul antihistaminelor H1 asupra sistemului cardiovascular Antihistaminele sunt printre cele mai prescrise medicamente în lume pentru tratamentul bolilor alergice. Prima generaţie de antihistamine. la nivelul muşchiului inimii. cu combaterea parțială a acțiunilor menționate anterior. în timp ce receptorii H2 mediază în sens pozitiv efectele cronotrop şi inotrop. Cu toate acestea. Antihistaminele H1. Astfel. Aceste noi medicamente. antihistaminele nesedative reprezintă un important avans în tratamentul diferitelor boli alergice. exercită un efect opus. cu tahicardie reflexă. depinde de substanţa implicată. al caror număr este în creştere (exemple remarcabile: astemizol. dexclorfeniramina sau difenhidramina. precum hidroxizina. mizolastina şi rupatadina). Apariţia generaţiei a doua. alpha-adrenergice sau alte acţiuni care limitează utilizarea lor. prin medierea receptorilor H1 și H2. Histamina exercită o serie de acțiuni asupra sistemului cardiovascular. au început să apară rapoarte între acestea şi torsada vârfurilor (TdP) tip aritmii. terfenadina şi fexofenadine. histamina crește permeabilitatea vasculară și induce hipotensiune arterială. cetirizina şi levocetirizina. nu prezintă efecte secundare şi oferă un spectru larg terapeutic. ca antagoniști. ebastina. printre altele prezintă inconvenientul prezenţei efectelor sedative şi. 2 . sincopă și chiar moarte subită. efecte anticolinergice. acțiunea histaminei asupra receptorilor H1 induce o creștere a conducției prin nodul atrioventricular. loratadina şi desloratadina. în ultimul deceniu al secolului XX. care a generat o considerabilă îngrijorare și a atras atenția asupra efectelor cardiace ale antihistaminelor.

trebuie să fie mai mic de 440 ms la barbaţi și mai mic de 460 ms la femei. iar unda T corespunde repolarizării ventriculare. unda P reprezintă potențialul de acțiune electrofiziologic al atriilor. În principiu. principala preocupare în ceea ce privește siguranța cardiovasculară a antihistaminelor se referă la potențialul lor aritmogen cardiac. care se extinde de la unda Q pana la sfârșitul undei T. Astfel. și pornind de la valoarea de repaus iniţială negativă (ca urmare a conductanței de potasiu ridicată). La rândul său. în ciuda conductanţei mari a ionilor de K în condiții de repaus. care de obicei are o durată cuprinsă între 200-300 ms. la rândul lor produc potențialul de acțiune cardiac. În același mod ca și alte celule. se produce un curent de influx rapid depolarizant de Na. Electrocardiograma de suprafață (ECG) înregistrează procesul electrofiziologic prin care impulsurile electrice sunt generate și conduse prin ţesutul muscular cardiac. Potenţialul de acţiune cardiac În scopul de a înțelege corect efectul de antihistaminelor asupra inimii. Peste aceste limite vorbim de o prelungire a intervalului QT. cu o diferență a potențialului de repaus transmembranar de -80 la -90 mV. intervalul QT. interiorul celulelor cardiace este încărcat negativ faţă de exterior. dând naștere la faza 0 a potențialului de acțiune cardiac. Potențialul de acțiune cardiac este generat de acțiunea combinată a diferitelor canale de ioni care induc curenți ionici de intrare şi de ieșire. la rândul său. reprezintă durata potențialului de acțiune plus timpul asociat cu transmiterea impulsului electric prin ventricule. Intervalul QT. Cu toate acestea. un stimul adecvat servește pentru a deschide și închide consecutiv o serie de canale membranare de ioni.Cu toate acestea. acțiunea acestui curent modifică diferența de potențial de la -90 mV la +30 mV. o scurtă trecere în revistă a potențialului de acțiune cardiac este recomandată. este urmată de un trecător curent de eflux de 3 . și riscul de aritmiilor ventriculare creşte. Cu toate acestea. care este aproape de potențialul electrochimic al ionilor de potasiu. ducând la schimbări ale diferenţelor de potenţial transmembranar care. în timp ce complexul QRS reflectă potențialul de acțiune ventricular (care maschează repolarizarea atrială). Aceasta. celulele cardiace sunt excitabile. trebuie aplicată o corecție a valorii QT pentru a evita modificările atribuite ritmul cardiac.

care induce repolarizare și treptat readuce potențialul de acțiune la starea lui de repaus. Aritmiile induse de medicamente sunt majoritar mediate de medicamentele care deprimă canalele IKi şi IKr. și în funcţie de reglarea lor apar efectele medicamentelor. se datorează scăderii activității celor două componente ale curentului rectificator întârziat. deși în condiții normale curenţii principali care participă la repolarizarea potențialului de acțiune sunt curenţii rectificatori întârziati de potasiu (IKr şi IKs ). frecvenţă şi tensiune. Acest curent este foarte important la șobolani și șoareci din cauza ratei lor cardiace înalte. și al efectului curentului de pacemaker de intrare. ulterior s-a demonstrat că principalele efecte cardiace adverse ale antihistaminelor sunt atribuite blocării curentului rectificator întarziat de potasiu. De la prima ei apariţie. Sindromul de QT lung Sindromul de QT lung este una dintre cele mai bine cunoscute boli de inimă. deși nu atât de prezent la alte specii. Cei nu mai puțin de 8 curenți de potasiu descrişi ai inimii prezintă diferite caracteristici de deschidere şi de închidere. curentul rectificator întârziat de K. în principiu ca o consecință a efectului aşa numit al componentelor rapide şi lente. Ultima fază (faza 4). cum ar fi câinele. care controlează faza de repolarizare rapidă. curentul de influx rectificator (IKi) și curentul de eflux trecator (Ito). nevăstuica sau oamenii. Deși inițial sa speculat că aceste două canale sunt responsabile pentru apariţia torsadei vârfurilor indusă de antihistaminice. precum și diferențe dependente de timp. cobaiul. responsabil de apariţia unei mici repolarizării imediat după aceea. În timpul fazei de platou (faza 2). precum și slabul curent de influx al Na. și care reprezintă faza 1 a potențialului de acțiune cardiac. Fiecare dintre aceşti curenţi exercită un efect diferit asupra potențialului de acțiune.potasiu. denumită în continuare faza de depolarizare diastolică. 4 . Faza de repolarizare (faza 3) se datorează efluxului ionilor de K. importante progrese au fost făcute în cunoașterea bazelor sale electrofiziologice şi genetice. potențialul de acțiune este menținut prin efectul unui curent de influx al ionilor de Ca.

dintre care trei au murit prematur . antifungice sau agenți psihotropi. utilizarea altor medicamente. care au demonstrat că dintre genele asociate cu sindromul de QT lung familial. există şi o serie de cauze dobândite. Cu toate acestea. într-o descriere a patru copii surzi . care. sau anumite tulburări nutriționale.care. cum ar fi insuficienţa cardiacă congestivă sau miocardita. Fata a avut doi frați. În plus față de etiologia congenitală a sindromului QT lung. S-a sugerat că mutaţiile HERG1 modifică acest curent și induc o întârziere în repolarizare . reprezintă un mecanism de declanșare a torsadei vârfurilor. există diferite tipuri de sindrom QT lung familial. au murit după un episod de frică și furie. numită astfel după ce a fost clonată prin omologie cu un alt canal de potasiu numit ether-a-go-go. care afectează diferite canale de ioni. În urma descrierii de Jervell şi Lange-Nielsen. tulburări hidroelectrice. Prima astfel de genă legată de sindromul de QT lung familial a fost gena HERG (gena asociată umană ether-a-go-go). care mediază componenta rapidă a curentului rectificator întarziat de potasiu. Printre acestea. administrarea a două sau mai multe 5 . bolile de inima (41%). iar unele sunt mai mult asociate cu alte anomalii. alte cazuri congenitale fără surzenie au început să fie raportate. cum sunt hipocalcemia. permițând analize de legătură.În 1957. rezultând un total de zece sindroame familiale de QT prelungit. cu modele ereditare diverse. putem menționa anumite boli cardiace. IKR. Jerwell şi Lange-Nielsen au descris principiile electrocardiografice ale bolii. responsabil pentru LQT2 (unul dintre tipurile de sindrom QT lung familial). Din punct de vedere istoric. hipomagneziemia sau hipopotasemia. de asemenea.și care au prezentat o prelungire a intervalului QT. Evoluțiile geneticii au adus o contribuție fundamentală acestui subiect. la rândul său. Această genă codifică subunitatea alfa a canalelor de potasiu voltaj-dependente. cum ar fi antibiotice. IC și III. precum: femeile (71% dintre pacienți). încă din 1856 Meissner a descris cazul unei fete surde care a suferit un colaps și a murit după ce a fost pedepsită la școală. majoritatea codifică subunităţile canalelor de ioni prezente în inimă. Putem deduce că există o serie de factori de risc implicaţi în posibilitatea dezvoltării sindromului QT lung și a torsadei vârfurilor. utilizarea medicamentelor antiaritmice corespunzătoare claselor IA.

la rândul lor. Gena HERG Studiile biologice moleculare au arătat ca un curent rectificator întârziat de potasiu IKR ar fi rezultatul legării heterometrice ale subunităților codificate de genele HERG și MiRP (KCNE2).1). astfel încât domeniile S5 și S6 și bucla din regiunea porilor. sau hipopotasemia (28%). ce cuprinde 1159 aminoacizi. S-a stabilit clinic că hipotiroidismul. este similară cu cea a altor membri ai familiei canalelor de potasiu dependente de voltaj. un episod precedent de torsada vârfurilor. administrarea de amiodaronă și prezența unei hipocalcemii severe induce o prelungire semnificativă a intervalului QT. Structura canalului HERG. sau un interval QT prelungit clar înainte de a înghiţi medicamente. O caracteristică 6 . care. sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 și induc o pierdere rapidă a activității enzimatice intestinale . deși acest lucru este rareori asociat cu torsada vârfurilor . iar domeniul S4 include o serie de aminoacizi încărcaţi electric şi dispusi regulat care funcționează ca un senzor de tensiune. aceste canale constau din patru subunităţi.cu excepția cazului în care sunt prezente concomitent modificări electrolitice. Cu toate acestea. Canalul IKR codificat de gena HERG este unul dintre principalele canale implicate în repolarizarea ventriculară umană. Cele mai multe medicamente capabile de a prelungi intervalul QT fac acest lucru prin blocarea canalului HERG (Kv11. Alți potenţiali factori de risc sunt insuficiența hepatică sau consumul anumitor alimente – important este sucul de grapefruit. opusul nu se aplică întotdeauna. care mediază componenta rapidă a curentului rectificator întârziat de potasiu. Grupările carboxil și animo terminale sunt situate în interiorul celulelor. În numai 18% din cazuri există un istoric familial de sindrom QT lung (LQTS). care conține furanocumarine. constituie porul central. Practic. Gena HERG a fost inițial clonată în 1994 printr-o căutare sistematică în biblioteca de gene din hipocampusul uman.deși acestea nu inhibă CYP3A4 hepatică.medicamente care prelungesc QT (39%).1 (IKR). Kv11. Domeniile transmembranare (S1-S6) sunt funcțional organizate. fiecare conținând şase domenii transmembranare alfa-helix și o buclă formand "regiunea porilor". Gena HERG (gena asociată umană ether-a-go-go) codifică subunitatea alfa a canalelor de potasiu voltaj-dependente.

de asemenea. Pe de altă parte. incluzând miocitele umane. mențiunile pot fi făcute şi de sistemele fluorescente care folosesc coloranți voltaj-sensibili.comună a celor trei procese este faptul că ele induc inhibarea marcată a curenţilor de Ca de tip L (ICaL). Printre tehnicile non-electrofiziologice. iepuri sau cobai). în alte canale.1. Metode in studierea efectelor medicamentelor asupra canalului Kv11. care pot condiționa sensibilitatea crescută la acest efect. Pe de altă parte. În ceea ce privește motivul pentru care medicamentele blochează specific acest canal. sau mușchii papilari și preparate musculare ventriculare de specii diferite (de exemplu câini. canalele dispun de doi aminoacizi aromatici (tirozină și fenilalanină). modele electrofiziologice experimentale. Tratamentul cu magneziu atenuează trecerea calciului spre interiorul celulei. și dofetilidă marcată 7 .deși aceasta nu reușește complet să normalizeze intervalului QT. reiese din două caracteristici principale recent descrise ale canalului. S-au observat polimorfisme în gena codificată. în consecință volumul porilor este mult mai mare . precum modelele fibrelor Purkinje. Citalopramul. Pe de o parte.reducând astfel semnificativ volumul porilor. și este eficient în eliminarea aritmiei în torsada vârfurilor . și. care permit interacțiunea cu inelele aromatice prezente la medicamentele capabile de a bloca receptorii de acest gen. spre deosebire de alte canale. evaluările pot fi făcute în linii de celule de la mamifere sau în ovocite de Xenopus laevis manipulate genetic pentru a prezenta specificațiile acestui canal. Aceste modele oferă avantajul de a putea detecta prelungirea intervalului QT.ceea ce face posibilă prinderea unor structuri chimice mult mai mari decât în cazul celorlalte canale de potasiu. acesti aminoacizi produc un unghi ascuțit . în segmentul S6 lipsesc două grupuri de prolina. deși blochează şi ICaL. Kv11. blochează canalul HERG la concentrații similare cu cele ale altor antidepresive triciclice.1 O serie de metode au fost dezvoltate pentru evaluarea efectelor medicamentelor asupra canalelor de potasiu Kv11. Pe de o parte. există. și. acest efect protector al blocării ICaL poate explica toxicitatea fatală redusă a inhibitorilor specifici ai recaptării serotoninei.1 nu prezintă acest unghi. un inhibitor specific al recaptării serotoninei (SSRI). indiferent de curentul de ion afectat. deși s-au dezvoltat sisteme ale inimii în totalitate. Cu toate acestea.

În acest sens sunt utilizaţi câinii. În cele mai multe cazuri. Alte studii au demonstrat interacțiuni între terfenadină și sucul de grapefruit. Deși s-a estimat că incidența torsadei vârfurilor (TDP) la utilizarea terfenadinei sau astemizolului este foarte scăzută. cum ar fi rinoconjunctivita sau urticarie. Rareori au fost responsabile interacțiunile cu medicamentele antiaritmice. aceste fenomene au fost asociate cu doza maximă sau supradozaj. rezultând metabolizarea redusă a medicamentelor și o prelungire semnificativă a intervalului QT.1. acestea nu oferă avantajul de a simula condiții patologice. pot fi făcute în vivo prin studierea modificărilor electrocardiografice induse de medicamente la animalele anesteziate sau conștiente. cum ar fi hipopotasemia. de asemenea. maimuțele. Evaluările. unele medicamente fără efecte asupra sistemului cardiovascular. mai aproape de starea clinică. orice efect advers care pune în pericol viaţa necesită o evaluare foarte atentă. iepurii. și nu permit utilizarea de modele farmacologice de aritmie. bradicardia. Inducerea aritmiilor de 8 . Sunt de preferat studiile pe animale conștiente fără limitări în mişcare. au fost observate ca pot declanșa apariția torsadei vârfurilor . inclusiv antihistaminele terfenadină și astemizol. având în vedere diferențele dintre specii și oameni în ceea ce privește electrofiziologia cardiacă. tulburările au avut loc în contextul unor boli de inimă sau modificări electrolitice.tip aritmii.radioactiv (un cunoscut blocant al canalelor de IKr) în teste de inhibiție competitivă. În alte cazuri. ca urmare a interacțiunilor farmacologice cu compuşi care inhibă sistemul enzimatic al citocromului P450. susceptibile de a induce tahicardie sau fibrilaţii ventriculare. Observările aritmiilor ventriculare induse de terfenadină și astemizol au dus la cercetări privind influența noilor antihistamine asupra canalelor Kv11. deoarece antihistaminele sunt prescrise în tratarea afecţiunilor care nu reprezintă o amenințare pentru viața pacientului. porcii și cobaii. Noile antihistamine si inducerea aritmiilor În anii nouăzeci. contribuind astfel la creșterea concentrației de medicament. sau chiar deces. Deși astfel de studii nu sunt foarte exacte referitor la potențialul aritmogen al unui medicament.

Se presupune că levocetirizina. În acelaşi studiu. chiar și la concentrații mari. în diferite circumstanțe.acest fel nu este un efect inerent și general al antihistaminelor din a doua generație. 4) Ebastina și carebastina Ebastina este capabilă de a interacționa cu canalele de potasiu. 3) Cetirizina și levocetirizina Hidroxizina. un enantiomer al cetirizinei. Carebastina nu pare să blocheze canalele de potasiu. Cu toate acestea. fără prelungirea intervalului QT. doze de până la 1400 mg timp de o săptămână au fost administrate la voluntari sănătoși. fexofenadina nu pare să afecteze canalul de potasiu HERG. 9 . prezintă un profil cardiologic similar. în general. Metabolitul său. este eliminat majoritar prin rinichi. 1) Astemizolul și metaboliții săi activi Atât astemizolul cat și astemizolul demetilat blochează canalele Kv11. deși s-au raportat modificări ale undei T asociate cu doze mari ale acestui medicament. cetirizina. un compus de la care derivă cetirizina. nu s-au observat efecte adverse cardiace. Cetirizina nu blochează canalele Kv11. deși. Se pare că norastemizolul inhibă aceste canale la doze mai mari. ca urmare ar putea avea o mai bună siguranță din punct de vedere cardiologic. Într-un studiu. se recomandă prudență la pacienții cu un interval QT lung. nu s-au observat modificări semnificative ale intervalului QT. care folosesc medicamente cu efecte asupra sistemului citocromului P450.1. prelungirea intervalului nu a aparut ca rezultat al interacțiunii cu ketoconazol sau eritromicină.1. iar medicamentul a fost rareori asociat cu efecte adverse cardiace. În același mod ca și astemizolul. cu metabolizarea insuficientă în ficat. sau care prezintă hipopotasemie. Pe de altă parte. 2) Terfenadina și fexofenadina Terfenadina este cunoscută că poate bloca canalele de potasiu Kv11. în care a fost administrată de până la 5 ori doza terapeutică. nu pare a induce aritmii ventriculare. cum ar fi astemizolul sau terfenadina. ci este asociată numai cu unii compuși din această clasă de medicamente.1. efectele aritmogene apar în contextul supradozării absolută sau relativă a acestor substanţe.

deși. rupatadina se leagă de canalul de potasiu Kv1. Pe de altă parte. Administrarea concomitentă de loratadină cu medicamente care inhibă CYP3A4 crește concentrațiile acesteia. aşadar nu este aşteptat nici un efect semnificativ clinic. 7) Rupatadina Concentrația rupatadinei crește atunci când medicamentul este administrat cu substanţe care inhibă sistemul citocromului P450. s-a constatat că loratadina induce o mai slabă inhibare decât terfenadină și astemizol la concentrații puțin probabil atinse în condiții clinice normale.cu excepția cazului când medicamentul administrat concomitent este nefazodona. La voluntarii sănătoși. o serie a factorilor de risc sunt asociați la inducerea aritmiilor de anumite substanțe medicamentoase. desloratadina nu pare să blocheze canalele de potasiu. mizolastina nu a provocat schimbări în intervalul QT. deși nu pare să prelungească intervalul QT. Se pare că loratadina nu exercită nici un efect clinic asupra canalelor de potasiu. fără modificari ale intervalului QT . în special. Prin urmare. sau la doze de până la de patru ori mai mari decât dozele administrate în practica clinică. Astfel. La rândul său.1 la o concentrație mult mai mare decât concentrațiile terapeutice uzuale atinse.1. Mizolastina se leagă de canalul de potasiu Kv11. 6) Mizolastina Mizolastina are structura similară cu astemizolul. în general.5 la o concentrație mult mai mare decât nivelele oferite de dozele terapeutice uzuale. o bună măsură de precauție este identificarea acelor pacienţi care prezintă factori de risc – bazându-ne pe elaborarea unui istoric clinic adecvat – înaintea administrarii oricărui medicament. și poate induce un anumit grad al blocării canalului. în general. la doze normale.5) Loratadina şi desloratadina Unele studii au demonstrat un anumit efect al loratadinei asupra canalelor de potasiu Kv11. și a unui antihistaminic. deși este mult mai lipofilă. 10 . Concluzii Așa cum am menţionat mai sus. chiar şi atunci cand este administrată împreună cu eritromicina sau ketoconazolul.

deoarece pot prelungi repolarizarea cardiacă. atunci ar trebui selectat un antihistaminic cu efecte reduse sau inexistente asupra canalelor de potasiu Kv11.Dacă pacientul are orice formă de tulburări cardiace. 11 . imidazoli. În cazurile în care pacientul primește oricare dintre următoarele medicamente: macrolide. antipsihotice. La fel se va proceda dacă pacientul urmează diete speciale (suc de grapefruit). opiacee.1. antimalarice sau medicamente antimigrenoase. prezintă boli de ficat sau tulburări electrolitice. acestea trebuie administrate cu precauție.