EFECTUL ANTIHISTAMINELOR H1 ASUPRA SISTEMULUI CARDIOVASCULAR

ILIE MARIA ALEXANDRA GR. II
Farmacodinamie şi Toxicodinamie – Actualităţi

1

terfenadina şi fexofenadine. cetirizina şi levocetirizina.Efectul antihistaminelor H1 asupra sistemului cardiovascular Antihistaminele sunt printre cele mai prescrise medicamente în lume pentru tratamentul bolilor alergice. ebastina. printre altele prezintă inconvenientul prezenţei efectelor sedative şi. în timp ce receptorii H2 mediază în sens pozitiv efectele cronotrop şi inotrop. precum hidroxizina. exercită un efect opus. alpha-adrenergice sau alte acţiuni care limitează utilizarea lor. au început să apară rapoarte între acestea şi torsada vârfurilor (TdP) tip aritmii. ca antagoniști. acțiunea histaminei asupra receptorilor H1 induce o creștere a conducției prin nodul atrioventricular. depinde de substanţa implicată. Aceste noi medicamente. sincopă și chiar moarte subită. 2 . la nivelul muşchiului inimii. şi particular în rinoconjunctivite. majoritatea legate de astemizol și terfenadină. loratadina şi desloratadina. cu tahicardie reflexă. mizolastina şi rupatadina). care a generat o considerabilă îngrijorare și a atras atenția asupra efectelor cardiace ale antihistaminelor. Cu toate acestea. Antihistaminele H1. Apariţia generaţiei a doua. dexclorfeniramina sau difenhidramina. antihistaminele nesedative reprezintă un important avans în tratamentul diferitelor boli alergice. nu prezintă efecte secundare şi oferă un spectru larg terapeutic. Histamina exercită o serie de acțiuni asupra sistemului cardiovascular. histamina crește permeabilitatea vasculară și induce hipotensiune arterială. al caror număr este în creştere (exemple remarcabile: astemizol. Astfel. în ultimul deceniu al secolului XX. Prima generaţie de antihistamine. La rândul său. prin medierea receptorilor H1 și H2. efecte anticolinergice. cu combaterea parțială a acțiunilor menționate anterior.

care este aproape de potențialul electrochimic al ionilor de potasiu. care de obicei are o durată cuprinsă între 200-300 ms. trebuie să fie mai mic de 440 ms la barbaţi și mai mic de 460 ms la femei. la rândul său. se produce un curent de influx rapid depolarizant de Na. reprezintă durata potențialului de acțiune plus timpul asociat cu transmiterea impulsului electric prin ventricule.Cu toate acestea. Cu toate acestea. ducând la schimbări ale diferenţelor de potenţial transmembranar care. Aceasta. la rândul lor produc potențialul de acțiune cardiac. Potenţialul de acţiune cardiac În scopul de a înțelege corect efectul de antihistaminelor asupra inimii. în timp ce complexul QRS reflectă potențialul de acțiune ventricular (care maschează repolarizarea atrială). acțiunea acestui curent modifică diferența de potențial de la -90 mV la +30 mV. în ciuda conductanţei mari a ionilor de K în condiții de repaus. este urmată de un trecător curent de eflux de 3 . un stimul adecvat servește pentru a deschide și închide consecutiv o serie de canale membranare de ioni. o scurtă trecere în revistă a potențialului de acțiune cardiac este recomandată. iar unda T corespunde repolarizării ventriculare. Cu toate acestea. principala preocupare în ceea ce privește siguranța cardiovasculară a antihistaminelor se referă la potențialul lor aritmogen cardiac. La rândul său. cu o diferență a potențialului de repaus transmembranar de -80 la -90 mV. Intervalul QT. În același mod ca și alte celule. În principiu. intervalul QT. și pornind de la valoarea de repaus iniţială negativă (ca urmare a conductanței de potasiu ridicată). și riscul de aritmiilor ventriculare creşte. Potențialul de acțiune cardiac este generat de acțiunea combinată a diferitelor canale de ioni care induc curenți ionici de intrare şi de ieșire. interiorul celulelor cardiace este încărcat negativ faţă de exterior. Astfel. unda P reprezintă potențialul de acțiune electrofiziologic al atriilor. celulele cardiace sunt excitabile. Peste aceste limite vorbim de o prelungire a intervalului QT. Electrocardiograma de suprafață (ECG) înregistrează procesul electrofiziologic prin care impulsurile electrice sunt generate și conduse prin ţesutul muscular cardiac. dând naștere la faza 0 a potențialului de acțiune cardiac. care se extinde de la unda Q pana la sfârșitul undei T. trebuie aplicată o corecție a valorii QT pentru a evita modificările atribuite ritmul cardiac.

potasiu. 4 . în principiu ca o consecință a efectului aşa numit al componentelor rapide şi lente. potențialul de acțiune este menținut prin efectul unui curent de influx al ionilor de Ca. precum și slabul curent de influx al Na. Acest curent este foarte important la șobolani și șoareci din cauza ratei lor cardiace înalte. Ultima fază (faza 4). care induce repolarizare și treptat readuce potențialul de acțiune la starea lui de repaus. precum și diferențe dependente de timp. și al efectului curentului de pacemaker de intrare. frecvenţă şi tensiune. cobaiul. curentul de influx rectificator (IKi) și curentul de eflux trecator (Ito). cum ar fi câinele. curentul rectificator întârziat de K. Faza de repolarizare (faza 3) se datorează efluxului ionilor de K. deși în condiții normale curenţii principali care participă la repolarizarea potențialului de acțiune sunt curenţii rectificatori întârziati de potasiu (IKr şi IKs ). nevăstuica sau oamenii. În timpul fazei de platou (faza 2). și care reprezintă faza 1 a potențialului de acțiune cardiac. Sindromul de QT lung Sindromul de QT lung este una dintre cele mai bine cunoscute boli de inimă. Cei nu mai puțin de 8 curenți de potasiu descrişi ai inimii prezintă diferite caracteristici de deschidere şi de închidere. denumită în continuare faza de depolarizare diastolică. Deși inițial sa speculat că aceste două canale sunt responsabile pentru apariţia torsadei vârfurilor indusă de antihistaminice. importante progrese au fost făcute în cunoașterea bazelor sale electrofiziologice şi genetice. responsabil de apariţia unei mici repolarizării imediat după aceea. care controlează faza de repolarizare rapidă. deși nu atât de prezent la alte specii. ulterior s-a demonstrat că principalele efecte cardiace adverse ale antihistaminelor sunt atribuite blocării curentului rectificator întarziat de potasiu. se datorează scăderii activității celor două componente ale curentului rectificator întârziat. Fiecare dintre aceşti curenţi exercită un efect diferit asupra potențialului de acțiune. De la prima ei apariţie. Aritmiile induse de medicamente sunt majoritar mediate de medicamentele care deprimă canalele IKi şi IKr. și în funcţie de reglarea lor apar efectele medicamentelor.

În urma descrierii de Jervell şi Lange-Nielsen. încă din 1856 Meissner a descris cazul unei fete surde care a suferit un colaps și a murit după ce a fost pedepsită la școală. antifungice sau agenți psihotropi. la rândul său. alte cazuri congenitale fără surzenie au început să fie raportate. numită astfel după ce a fost clonată prin omologie cu un alt canal de potasiu numit ether-a-go-go. Printre acestea. care mediază componenta rapidă a curentului rectificator întarziat de potasiu. Fata a avut doi frați. IC și III.și care au prezentat o prelungire a intervalului QT. care au demonstrat că dintre genele asociate cu sindromul de QT lung familial. În plus față de etiologia congenitală a sindromului QT lung. putem menționa anumite boli cardiace. responsabil pentru LQT2 (unul dintre tipurile de sindrom QT lung familial). sau anumite tulburări nutriționale. utilizarea medicamentelor antiaritmice corespunzătoare claselor IA.dintre care trei au murit prematur . Jerwell şi Lange-Nielsen au descris principiile electrocardiografice ale bolii. cum ar fi insuficienţa cardiacă congestivă sau miocardita. cum ar fi antibiotice. într-o descriere a patru copii surzi . Evoluțiile geneticii au adus o contribuție fundamentală acestui subiect. cu modele ereditare diverse. precum: femeile (71% dintre pacienți). de asemenea. Această genă codifică subunitatea alfa a canalelor de potasiu voltaj-dependente. utilizarea altor medicamente. majoritatea codifică subunităţile canalelor de ioni prezente în inimă. rezultând un total de zece sindroame familiale de QT prelungit. permițând analize de legătură. au murit după un episod de frică și furie. care afectează diferite canale de ioni. care. S-a sugerat că mutaţiile HERG1 modifică acest curent și induc o întârziere în repolarizare . Putem deduce că există o serie de factori de risc implicaţi în posibilitatea dezvoltării sindromului QT lung și a torsadei vârfurilor. IKR. Prima astfel de genă legată de sindromul de QT lung familial a fost gena HERG (gena asociată umană ether-a-go-go). administrarea a două sau mai multe 5 . există şi o serie de cauze dobândite. există diferite tipuri de sindrom QT lung familial. reprezintă un mecanism de declanșare a torsadei vârfurilor.În 1957. tulburări hidroelectrice. Din punct de vedere istoric. Cu toate acestea.care. hipomagneziemia sau hipopotasemia. iar unele sunt mai mult asociate cu alte anomalii. cum sunt hipocalcemia. bolile de inima (41%).

sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 și induc o pierdere rapidă a activității enzimatice intestinale . S-a stabilit clinic că hipotiroidismul.cu excepția cazului în care sunt prezente concomitent modificări electrolitice. Alți potenţiali factori de risc sunt insuficiența hepatică sau consumul anumitor alimente – important este sucul de grapefruit.medicamente care prelungesc QT (39%). la rândul lor. este similară cu cea a altor membri ai familiei canalelor de potasiu dependente de voltaj. care mediază componenta rapidă a curentului rectificator întârziat de potasiu. un episod precedent de torsada vârfurilor. Kv11. administrarea de amiodaronă și prezența unei hipocalcemii severe induce o prelungire semnificativă a intervalului QT. iar domeniul S4 include o serie de aminoacizi încărcaţi electric şi dispusi regulat care funcționează ca un senzor de tensiune. ce cuprinde 1159 aminoacizi. În numai 18% din cazuri există un istoric familial de sindrom QT lung (LQTS). constituie porul central. Canalul IKR codificat de gena HERG este unul dintre principalele canale implicate în repolarizarea ventriculară umană. sau un interval QT prelungit clar înainte de a înghiţi medicamente. sau hipopotasemia (28%). opusul nu se aplică întotdeauna. Practic. Gena HERG a fost inițial clonată în 1994 printr-o căutare sistematică în biblioteca de gene din hipocampusul uman.1). deși acest lucru este rareori asociat cu torsada vârfurilor .deși acestea nu inhibă CYP3A4 hepatică. care conține furanocumarine. Cu toate acestea. aceste canale constau din patru subunităţi. care. Structura canalului HERG. O caracteristică 6 .1 (IKR). Domeniile transmembranare (S1-S6) sunt funcțional organizate. Grupările carboxil și animo terminale sunt situate în interiorul celulelor. astfel încât domeniile S5 și S6 și bucla din regiunea porilor. Gena HERG Studiile biologice moleculare au arătat ca un curent rectificator întârziat de potasiu IKR ar fi rezultatul legării heterometrice ale subunităților codificate de genele HERG și MiRP (KCNE2). Gena HERG (gena asociată umană ether-a-go-go) codifică subunitatea alfa a canalelor de potasiu voltaj-dependente. Cele mai multe medicamente capabile de a prelungi intervalul QT fac acest lucru prin blocarea canalului HERG (Kv11. fiecare conținând şase domenii transmembranare alfa-helix și o buclă formand "regiunea porilor".

precum modelele fibrelor Purkinje. în consecință volumul porilor este mult mai mare . sau mușchii papilari și preparate musculare ventriculare de specii diferite (de exemplu câini. iepuri sau cobai). indiferent de curentul de ion afectat. Pe de altă parte. evaluările pot fi făcute în linii de celule de la mamifere sau în ovocite de Xenopus laevis manipulate genetic pentru a prezenta specificațiile acestui canal. mențiunile pot fi făcute şi de sistemele fluorescente care folosesc coloranți voltaj-sensibili. care permit interacțiunea cu inelele aromatice prezente la medicamentele capabile de a bloca receptorii de acest gen. blochează canalul HERG la concentrații similare cu cele ale altor antidepresive triciclice. în segmentul S6 lipsesc două grupuri de prolina. În ceea ce privește motivul pentru care medicamentele blochează specific acest canal. care pot condiționa sensibilitatea crescută la acest efect. Pe de altă parte.1 nu prezintă acest unghi. Cu toate acestea. în alte canale. deși s-au dezvoltat sisteme ale inimii în totalitate. modele electrofiziologice experimentale. Pe de o parte. deși blochează şi ICaL.1 O serie de metode au fost dezvoltate pentru evaluarea efectelor medicamentelor asupra canalelor de potasiu Kv11. S-au observat polimorfisme în gena codificată. Aceste modele oferă avantajul de a putea detecta prelungirea intervalului QT. și. de asemenea. reiese din două caracteristici principale recent descrise ale canalului. Kv11. Tratamentul cu magneziu atenuează trecerea calciului spre interiorul celulei. acesti aminoacizi produc un unghi ascuțit . și este eficient în eliminarea aritmiei în torsada vârfurilor . canalele dispun de doi aminoacizi aromatici (tirozină și fenilalanină). Metode in studierea efectelor medicamentelor asupra canalului Kv11.1. un inhibitor specific al recaptării serotoninei (SSRI). există. Citalopramul. Printre tehnicile non-electrofiziologice.ceea ce face posibilă prinderea unor structuri chimice mult mai mari decât în cazul celorlalte canale de potasiu.reducând astfel semnificativ volumul porilor. incluzând miocitele umane. și. acest efect protector al blocării ICaL poate explica toxicitatea fatală redusă a inhibitorilor specifici ai recaptării serotoninei.comună a celor trei procese este faptul că ele induc inhibarea marcată a curenţilor de Ca de tip L (ICaL).deși aceasta nu reușește complet să normalizeze intervalului QT. Pe de o parte. și dofetilidă marcată 7 . spre deosebire de alte canale.

porcii și cobaii. Observările aritmiilor ventriculare induse de terfenadină și astemizol au dus la cercetări privind influența noilor antihistamine asupra canalelor Kv11. cum ar fi rinoconjunctivita sau urticarie. susceptibile de a induce tahicardie sau fibrilaţii ventriculare.radioactiv (un cunoscut blocant al canalelor de IKr) în teste de inhibiție competitivă. pot fi făcute în vivo prin studierea modificărilor electrocardiografice induse de medicamente la animalele anesteziate sau conștiente. Noile antihistamine si inducerea aritmiilor În anii nouăzeci. Deși s-a estimat că incidența torsadei vârfurilor (TDP) la utilizarea terfenadinei sau astemizolului este foarte scăzută.tip aritmii. având în vedere diferențele dintre specii și oameni în ceea ce privește electrofiziologia cardiacă. aceste fenomene au fost asociate cu doza maximă sau supradozaj. acestea nu oferă avantajul de a simula condiții patologice. au fost observate ca pot declanșa apariția torsadei vârfurilor . unele medicamente fără efecte asupra sistemului cardiovascular. și nu permit utilizarea de modele farmacologice de aritmie. În cele mai multe cazuri. Evaluările. tulburările au avut loc în contextul unor boli de inimă sau modificări electrolitice. de asemenea. iepurii. deoarece antihistaminele sunt prescrise în tratarea afecţiunilor care nu reprezintă o amenințare pentru viața pacientului. Alte studii au demonstrat interacțiuni între terfenadină și sucul de grapefruit. rezultând metabolizarea redusă a medicamentelor și o prelungire semnificativă a intervalului QT. contribuind astfel la creșterea concentrației de medicament. În alte cazuri. Inducerea aritmiilor de 8 .1. Rareori au fost responsabile interacțiunile cu medicamentele antiaritmice. Sunt de preferat studiile pe animale conștiente fără limitări în mişcare. cum ar fi hipopotasemia. Deși astfel de studii nu sunt foarte exacte referitor la potențialul aritmogen al unui medicament. bradicardia. ca urmare a interacțiunilor farmacologice cu compuşi care inhibă sistemul enzimatic al citocromului P450. orice efect advers care pune în pericol viaţa necesită o evaluare foarte atentă. În acest sens sunt utilizaţi câinii. mai aproape de starea clinică. inclusiv antihistaminele terfenadină și astemizol. maimuțele. sau chiar deces.

Se pare că norastemizolul inhibă aceste canale la doze mai mari. prezintă un profil cardiologic similar. 9 . cu metabolizarea insuficientă în ficat. un compus de la care derivă cetirizina. prelungirea intervalului nu a aparut ca rezultat al interacțiunii cu ketoconazol sau eritromicină. în diferite circumstanțe. iar medicamentul a fost rareori asociat cu efecte adverse cardiace.1. nu s-au observat efecte adverse cardiace. Carebastina nu pare să blocheze canalele de potasiu.1. Pe de altă parte. 1) Astemizolul și metaboliții săi activi Atât astemizolul cat și astemizolul demetilat blochează canalele Kv11. Metabolitul său. în general. deși s-au raportat modificări ale undei T asociate cu doze mari ale acestui medicament. Într-un studiu. În acelaşi studiu. doze de până la 1400 mg timp de o săptămână au fost administrate la voluntari sănătoși. cum ar fi astemizolul sau terfenadina.acest fel nu este un efect inerent și general al antihistaminelor din a doua generație. chiar și la concentrații mari. fără prelungirea intervalului QT. este eliminat majoritar prin rinichi.1. nu s-au observat modificări semnificative ale intervalului QT. un enantiomer al cetirizinei. 4) Ebastina și carebastina Ebastina este capabilă de a interacționa cu canalele de potasiu. Cetirizina nu blochează canalele Kv11. 2) Terfenadina și fexofenadina Terfenadina este cunoscută că poate bloca canalele de potasiu Kv11. În același mod ca și astemizolul. Cu toate acestea. ca urmare ar putea avea o mai bună siguranță din punct de vedere cardiologic. nu pare a induce aritmii ventriculare. în care a fost administrată de până la 5 ori doza terapeutică. se recomandă prudență la pacienții cu un interval QT lung. cetirizina. efectele aritmogene apar în contextul supradozării absolută sau relativă a acestor substanţe. Se presupune că levocetirizina. ci este asociată numai cu unii compuși din această clasă de medicamente. 3) Cetirizina și levocetirizina Hidroxizina. fexofenadina nu pare să afecteze canalul de potasiu HERG. deși. sau care prezintă hipopotasemie. care folosesc medicamente cu efecte asupra sistemului citocromului P450.

6) Mizolastina Mizolastina are structura similară cu astemizolul.cu excepția cazului când medicamentul administrat concomitent este nefazodona. Prin urmare. Se pare că loratadina nu exercită nici un efect clinic asupra canalelor de potasiu. rupatadina se leagă de canalul de potasiu Kv1. Astfel. mizolastina nu a provocat schimbări în intervalul QT. desloratadina nu pare să blocheze canalele de potasiu. o serie a factorilor de risc sunt asociați la inducerea aritmiilor de anumite substanțe medicamentoase. chiar şi atunci cand este administrată împreună cu eritromicina sau ketoconazolul. fără modificari ale intervalului QT . în general. deși. o bună măsură de precauție este identificarea acelor pacienţi care prezintă factori de risc – bazându-ne pe elaborarea unui istoric clinic adecvat – înaintea administrarii oricărui medicament.5) Loratadina şi desloratadina Unele studii au demonstrat un anumit efect al loratadinei asupra canalelor de potasiu Kv11. deși nu pare să prelungească intervalul QT.1 la o concentrație mult mai mare decât concentrațiile terapeutice uzuale atinse. în general. s-a constatat că loratadina induce o mai slabă inhibare decât terfenadină și astemizol la concentrații puțin probabil atinse în condiții clinice normale. și a unui antihistaminic. Mizolastina se leagă de canalul de potasiu Kv11. La rândul său. Concluzii Așa cum am menţionat mai sus. la doze normale. sau la doze de până la de patru ori mai mari decât dozele administrate în practica clinică. 10 . aşadar nu este aşteptat nici un efect semnificativ clinic. La voluntarii sănătoși. deși este mult mai lipofilă. și poate induce un anumit grad al blocării canalului. în special. Pe de altă parte.1.5 la o concentrație mult mai mare decât nivelele oferite de dozele terapeutice uzuale. 7) Rupatadina Concentrația rupatadinei crește atunci când medicamentul este administrat cu substanţe care inhibă sistemul citocromului P450. Administrarea concomitentă de loratadină cu medicamente care inhibă CYP3A4 crește concentrațiile acesteia.

antipsihotice. La fel se va proceda dacă pacientul urmează diete speciale (suc de grapefruit). antimalarice sau medicamente antimigrenoase. atunci ar trebui selectat un antihistaminic cu efecte reduse sau inexistente asupra canalelor de potasiu Kv11. prezintă boli de ficat sau tulburări electrolitice. În cazurile în care pacientul primește oricare dintre următoarele medicamente: macrolide. 11 . opiacee.1. deoarece pot prelungi repolarizarea cardiacă. acestea trebuie administrate cu precauție.Dacă pacientul are orice formă de tulburări cardiace. imidazoli.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful