P. 1
Efectul antihistaminelor H1

Efectul antihistaminelor H1

|Views: 92|Likes:

More info:

Published by: Maria Alexandra Ilie on Feb 07, 2013
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOCX, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

02/07/2013

pdf

text

original

EFECTUL ANTIHISTAMINELOR H1 ASUPRA SISTEMULUI CARDIOVASCULAR

ILIE MARIA ALEXANDRA GR. II
Farmacodinamie şi Toxicodinamie – Actualităţi

1

Prima generaţie de antihistamine. Histamina exercită o serie de acțiuni asupra sistemului cardiovascular. în ultimul deceniu al secolului XX.Efectul antihistaminelor H1 asupra sistemului cardiovascular Antihistaminele sunt printre cele mai prescrise medicamente în lume pentru tratamentul bolilor alergice. ebastina. precum hidroxizina. au început să apară rapoarte între acestea şi torsada vârfurilor (TdP) tip aritmii. Astfel. dexclorfeniramina sau difenhidramina. histamina crește permeabilitatea vasculară și induce hipotensiune arterială. al caror număr este în creştere (exemple remarcabile: astemizol. alpha-adrenergice sau alte acţiuni care limitează utilizarea lor. antihistaminele nesedative reprezintă un important avans în tratamentul diferitelor boli alergice. şi particular în rinoconjunctivite. în timp ce receptorii H2 mediază în sens pozitiv efectele cronotrop şi inotrop. ca antagoniști. acțiunea histaminei asupra receptorilor H1 induce o creștere a conducției prin nodul atrioventricular. prin medierea receptorilor H1 și H2. loratadina şi desloratadina. Antihistaminele H1. cu tahicardie reflexă. sincopă și chiar moarte subită. 2 . nu prezintă efecte secundare şi oferă un spectru larg terapeutic. cetirizina şi levocetirizina. cu combaterea parțială a acțiunilor menționate anterior. exercită un efect opus. Cu toate acestea. depinde de substanţa implicată. Apariţia generaţiei a doua. Aceste noi medicamente. mizolastina şi rupatadina). care a generat o considerabilă îngrijorare și a atras atenția asupra efectelor cardiace ale antihistaminelor. terfenadina şi fexofenadine. efecte anticolinergice. printre altele prezintă inconvenientul prezenţei efectelor sedative şi. la nivelul muşchiului inimii. majoritatea legate de astemizol și terfenadină. La rândul său.

Potenţialul de acţiune cardiac În scopul de a înțelege corect efectul de antihistaminelor asupra inimii. reprezintă durata potențialului de acțiune plus timpul asociat cu transmiterea impulsului electric prin ventricule. care de obicei are o durată cuprinsă între 200-300 ms. Cu toate acestea. Peste aceste limite vorbim de o prelungire a intervalului QT. acțiunea acestui curent modifică diferența de potențial de la -90 mV la +30 mV. trebuie să fie mai mic de 440 ms la barbaţi și mai mic de 460 ms la femei. și pornind de la valoarea de repaus iniţială negativă (ca urmare a conductanței de potasiu ridicată). trebuie aplicată o corecție a valorii QT pentru a evita modificările atribuite ritmul cardiac. care se extinde de la unda Q pana la sfârșitul undei T. intervalul QT. un stimul adecvat servește pentru a deschide și închide consecutiv o serie de canale membranare de ioni. se produce un curent de influx rapid depolarizant de Na. Astfel. în ciuda conductanţei mari a ionilor de K în condiții de repaus. o scurtă trecere în revistă a potențialului de acțiune cardiac este recomandată. la rândul său. Intervalul QT. în timp ce complexul QRS reflectă potențialul de acțiune ventricular (care maschează repolarizarea atrială). Electrocardiograma de suprafață (ECG) înregistrează procesul electrofiziologic prin care impulsurile electrice sunt generate și conduse prin ţesutul muscular cardiac. unda P reprezintă potențialul de acțiune electrofiziologic al atriilor. iar unda T corespunde repolarizării ventriculare. În același mod ca și alte celule. La rândul său. este urmată de un trecător curent de eflux de 3 . care este aproape de potențialul electrochimic al ionilor de potasiu. În principiu.Cu toate acestea. principala preocupare în ceea ce privește siguranța cardiovasculară a antihistaminelor se referă la potențialul lor aritmogen cardiac. dând naștere la faza 0 a potențialului de acțiune cardiac. cu o diferență a potențialului de repaus transmembranar de -80 la -90 mV. Potențialul de acțiune cardiac este generat de acțiunea combinată a diferitelor canale de ioni care induc curenți ionici de intrare şi de ieșire. celulele cardiace sunt excitabile. interiorul celulelor cardiace este încărcat negativ faţă de exterior. și riscul de aritmiilor ventriculare creşte. Cu toate acestea. Aceasta. la rândul lor produc potențialul de acțiune cardiac. ducând la schimbări ale diferenţelor de potenţial transmembranar care.

curentul de influx rectificator (IKi) și curentul de eflux trecator (Ito). 4 . Sindromul de QT lung Sindromul de QT lung este una dintre cele mai bine cunoscute boli de inimă. precum și slabul curent de influx al Na. și al efectului curentului de pacemaker de intrare. potențialul de acțiune este menținut prin efectul unui curent de influx al ionilor de Ca. Acest curent este foarte important la șobolani și șoareci din cauza ratei lor cardiace înalte. Fiecare dintre aceşti curenţi exercită un efect diferit asupra potențialului de acțiune. De la prima ei apariţie. Aritmiile induse de medicamente sunt majoritar mediate de medicamentele care deprimă canalele IKi şi IKr. Faza de repolarizare (faza 3) se datorează efluxului ionilor de K. Deși inițial sa speculat că aceste două canale sunt responsabile pentru apariţia torsadei vârfurilor indusă de antihistaminice. și care reprezintă faza 1 a potențialului de acțiune cardiac. deși în condiții normale curenţii principali care participă la repolarizarea potențialului de acțiune sunt curenţii rectificatori întârziati de potasiu (IKr şi IKs ). importante progrese au fost făcute în cunoașterea bazelor sale electrofiziologice şi genetice. care controlează faza de repolarizare rapidă. cobaiul. Ultima fază (faza 4). cum ar fi câinele. Cei nu mai puțin de 8 curenți de potasiu descrişi ai inimii prezintă diferite caracteristici de deschidere şi de închidere. și în funcţie de reglarea lor apar efectele medicamentelor. precum și diferențe dependente de timp. se datorează scăderii activității celor două componente ale curentului rectificator întârziat. responsabil de apariţia unei mici repolarizării imediat după aceea. denumită în continuare faza de depolarizare diastolică. în principiu ca o consecință a efectului aşa numit al componentelor rapide şi lente. deși nu atât de prezent la alte specii. frecvenţă şi tensiune.potasiu. În timpul fazei de platou (faza 2). ulterior s-a demonstrat că principalele efecte cardiace adverse ale antihistaminelor sunt atribuite blocării curentului rectificator întarziat de potasiu. nevăstuica sau oamenii. care induce repolarizare și treptat readuce potențialul de acțiune la starea lui de repaus. curentul rectificator întârziat de K.

cum sunt hipocalcemia. cum ar fi insuficienţa cardiacă congestivă sau miocardita.care. există diferite tipuri de sindrom QT lung familial. majoritatea codifică subunităţile canalelor de ioni prezente în inimă.dintre care trei au murit prematur . Putem deduce că există o serie de factori de risc implicaţi în posibilitatea dezvoltării sindromului QT lung și a torsadei vârfurilor. de asemenea. au murit după un episod de frică și furie. utilizarea altor medicamente. În plus față de etiologia congenitală a sindromului QT lung. utilizarea medicamentelor antiaritmice corespunzătoare claselor IA. putem menționa anumite boli cardiace.și care au prezentat o prelungire a intervalului QT. cu modele ereditare diverse. încă din 1856 Meissner a descris cazul unei fete surde care a suferit un colaps și a murit după ce a fost pedepsită la școală. S-a sugerat că mutaţiile HERG1 modifică acest curent și induc o întârziere în repolarizare . Prima astfel de genă legată de sindromul de QT lung familial a fost gena HERG (gena asociată umană ether-a-go-go). Jerwell şi Lange-Nielsen au descris principiile electrocardiografice ale bolii. Printre acestea. într-o descriere a patru copii surzi . reprezintă un mecanism de declanșare a torsadei vârfurilor. care au demonstrat că dintre genele asociate cu sindromul de QT lung familial. rezultând un total de zece sindroame familiale de QT prelungit. există şi o serie de cauze dobândite. bolile de inima (41%). numită astfel după ce a fost clonată prin omologie cu un alt canal de potasiu numit ether-a-go-go. care mediază componenta rapidă a curentului rectificator întarziat de potasiu. care. alte cazuri congenitale fără surzenie au început să fie raportate. responsabil pentru LQT2 (unul dintre tipurile de sindrom QT lung familial). În urma descrierii de Jervell şi Lange-Nielsen. Din punct de vedere istoric. hipomagneziemia sau hipopotasemia.În 1957. cum ar fi antibiotice. tulburări hidroelectrice. Această genă codifică subunitatea alfa a canalelor de potasiu voltaj-dependente. Evoluțiile geneticii au adus o contribuție fundamentală acestui subiect. sau anumite tulburări nutriționale. Fata a avut doi frați. administrarea a două sau mai multe 5 . permițând analize de legătură. iar unele sunt mai mult asociate cu alte anomalii. care afectează diferite canale de ioni. antifungice sau agenți psihotropi. precum: femeile (71% dintre pacienți). Cu toate acestea. IKR. IC și III. la rândul său.

sau un interval QT prelungit clar înainte de a înghiţi medicamente. În numai 18% din cazuri există un istoric familial de sindrom QT lung (LQTS). Kv11. Structura canalului HERG. Grupările carboxil și animo terminale sunt situate în interiorul celulelor. care. la rândul lor.1). care mediază componenta rapidă a curentului rectificator întârziat de potasiu. este similară cu cea a altor membri ai familiei canalelor de potasiu dependente de voltaj. Cele mai multe medicamente capabile de a prelungi intervalul QT fac acest lucru prin blocarea canalului HERG (Kv11. care conține furanocumarine. Practic. fiecare conținând şase domenii transmembranare alfa-helix și o buclă formand "regiunea porilor". Gena HERG (gena asociată umană ether-a-go-go) codifică subunitatea alfa a canalelor de potasiu voltaj-dependente. Alți potenţiali factori de risc sunt insuficiența hepatică sau consumul anumitor alimente – important este sucul de grapefruit. Cu toate acestea.medicamente care prelungesc QT (39%). administrarea de amiodaronă și prezența unei hipocalcemii severe induce o prelungire semnificativă a intervalului QT. un episod precedent de torsada vârfurilor. S-a stabilit clinic că hipotiroidismul. sau hipopotasemia (28%).deși acestea nu inhibă CYP3A4 hepatică. constituie porul central. astfel încât domeniile S5 și S6 și bucla din regiunea porilor. iar domeniul S4 include o serie de aminoacizi încărcaţi electric şi dispusi regulat care funcționează ca un senzor de tensiune. aceste canale constau din patru subunităţi.1 (IKR).cu excepția cazului în care sunt prezente concomitent modificări electrolitice. opusul nu se aplică întotdeauna. Domeniile transmembranare (S1-S6) sunt funcțional organizate. Canalul IKR codificat de gena HERG este unul dintre principalele canale implicate în repolarizarea ventriculară umană. O caracteristică 6 . sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 și induc o pierdere rapidă a activității enzimatice intestinale . Gena HERG a fost inițial clonată în 1994 printr-o căutare sistematică în biblioteca de gene din hipocampusul uman. Gena HERG Studiile biologice moleculare au arătat ca un curent rectificator întârziat de potasiu IKR ar fi rezultatul legării heterometrice ale subunităților codificate de genele HERG și MiRP (KCNE2). ce cuprinde 1159 aminoacizi. deși acest lucru este rareori asociat cu torsada vârfurilor .

Pe de o parte. un inhibitor specific al recaptării serotoninei (SSRI). modele electrofiziologice experimentale. Tratamentul cu magneziu atenuează trecerea calciului spre interiorul celulei.1. În ceea ce privește motivul pentru care medicamentele blochează specific acest canal. acest efect protector al blocării ICaL poate explica toxicitatea fatală redusă a inhibitorilor specifici ai recaptării serotoninei. Pe de o parte.deși aceasta nu reușește complet să normalizeze intervalului QT. mențiunile pot fi făcute şi de sistemele fluorescente care folosesc coloranți voltaj-sensibili. Printre tehnicile non-electrofiziologice. deși s-au dezvoltat sisteme ale inimii în totalitate. Aceste modele oferă avantajul de a putea detecta prelungirea intervalului QT.reducând astfel semnificativ volumul porilor. care pot condiționa sensibilitatea crescută la acest efect. Pe de altă parte. și. Metode in studierea efectelor medicamentelor asupra canalului Kv11.1 O serie de metode au fost dezvoltate pentru evaluarea efectelor medicamentelor asupra canalelor de potasiu Kv11. și. S-au observat polimorfisme în gena codificată. evaluările pot fi făcute în linii de celule de la mamifere sau în ovocite de Xenopus laevis manipulate genetic pentru a prezenta specificațiile acestui canal. în alte canale. indiferent de curentul de ion afectat. Citalopramul. iepuri sau cobai).1 nu prezintă acest unghi. Pe de altă parte. incluzând miocitele umane. precum modelele fibrelor Purkinje. de asemenea. în segmentul S6 lipsesc două grupuri de prolina. și dofetilidă marcată 7 . Kv11. canalele dispun de doi aminoacizi aromatici (tirozină și fenilalanină). deși blochează şi ICaL. Cu toate acestea. și este eficient în eliminarea aritmiei în torsada vârfurilor . spre deosebire de alte canale.ceea ce face posibilă prinderea unor structuri chimice mult mai mari decât în cazul celorlalte canale de potasiu. care permit interacțiunea cu inelele aromatice prezente la medicamentele capabile de a bloca receptorii de acest gen.comună a celor trei procese este faptul că ele induc inhibarea marcată a curenţilor de Ca de tip L (ICaL). blochează canalul HERG la concentrații similare cu cele ale altor antidepresive triciclice. acesti aminoacizi produc un unghi ascuțit . reiese din două caracteristici principale recent descrise ale canalului. există. sau mușchii papilari și preparate musculare ventriculare de specii diferite (de exemplu câini. în consecință volumul porilor este mult mai mare .

deoarece antihistaminele sunt prescrise în tratarea afecţiunilor care nu reprezintă o amenințare pentru viața pacientului. În alte cazuri. sau chiar deces. acestea nu oferă avantajul de a simula condiții patologice.1. de asemenea. orice efect advers care pune în pericol viaţa necesită o evaluare foarte atentă. Deși astfel de studii nu sunt foarte exacte referitor la potențialul aritmogen al unui medicament. inclusiv antihistaminele terfenadină și astemizol. Alte studii au demonstrat interacțiuni între terfenadină și sucul de grapefruit. Rareori au fost responsabile interacțiunile cu medicamentele antiaritmice. În acest sens sunt utilizaţi câinii. tulburările au avut loc în contextul unor boli de inimă sau modificări electrolitice. ca urmare a interacțiunilor farmacologice cu compuşi care inhibă sistemul enzimatic al citocromului P450. bradicardia. contribuind astfel la creșterea concentrației de medicament. În cele mai multe cazuri. având în vedere diferențele dintre specii și oameni în ceea ce privește electrofiziologia cardiacă. Evaluările. pot fi făcute în vivo prin studierea modificărilor electrocardiografice induse de medicamente la animalele anesteziate sau conștiente. cum ar fi hipopotasemia. rezultând metabolizarea redusă a medicamentelor și o prelungire semnificativă a intervalului QT. unele medicamente fără efecte asupra sistemului cardiovascular. și nu permit utilizarea de modele farmacologice de aritmie. cum ar fi rinoconjunctivita sau urticarie. Inducerea aritmiilor de 8 . Sunt de preferat studiile pe animale conștiente fără limitări în mişcare. maimuțele. iepurii.tip aritmii. Deși s-a estimat că incidența torsadei vârfurilor (TDP) la utilizarea terfenadinei sau astemizolului este foarte scăzută. porcii și cobaii. Noile antihistamine si inducerea aritmiilor În anii nouăzeci. au fost observate ca pot declanșa apariția torsadei vârfurilor . Observările aritmiilor ventriculare induse de terfenadină și astemizol au dus la cercetări privind influența noilor antihistamine asupra canalelor Kv11. aceste fenomene au fost asociate cu doza maximă sau supradozaj.radioactiv (un cunoscut blocant al canalelor de IKr) în teste de inhibiție competitivă. mai aproape de starea clinică. susceptibile de a induce tahicardie sau fibrilaţii ventriculare.

în care a fost administrată de până la 5 ori doza terapeutică. este eliminat majoritar prin rinichi. Se pare că norastemizolul inhibă aceste canale la doze mai mari. care folosesc medicamente cu efecte asupra sistemului citocromului P450. ci este asociată numai cu unii compuși din această clasă de medicamente. Metabolitul său. în diferite circumstanțe. Se presupune că levocetirizina. 4) Ebastina și carebastina Ebastina este capabilă de a interacționa cu canalele de potasiu. cum ar fi astemizolul sau terfenadina. în general. cetirizina. nu pare a induce aritmii ventriculare. 1) Astemizolul și metaboliții săi activi Atât astemizolul cat și astemizolul demetilat blochează canalele Kv11. cu metabolizarea insuficientă în ficat. deși s-au raportat modificări ale undei T asociate cu doze mari ale acestui medicament. În acelaşi studiu. 2) Terfenadina și fexofenadina Terfenadina este cunoscută că poate bloca canalele de potasiu Kv11. sau care prezintă hipopotasemie. În același mod ca și astemizolul. 9 . chiar și la concentrații mari. prelungirea intervalului nu a aparut ca rezultat al interacțiunii cu ketoconazol sau eritromicină. ca urmare ar putea avea o mai bună siguranță din punct de vedere cardiologic. Cetirizina nu blochează canalele Kv11. un enantiomer al cetirizinei. nu s-au observat efecte adverse cardiace. un compus de la care derivă cetirizina. fexofenadina nu pare să afecteze canalul de potasiu HERG.acest fel nu este un efect inerent și general al antihistaminelor din a doua generație.1. se recomandă prudență la pacienții cu un interval QT lung.1. fără prelungirea intervalului QT. deși. nu s-au observat modificări semnificative ale intervalului QT.1. Carebastina nu pare să blocheze canalele de potasiu. 3) Cetirizina și levocetirizina Hidroxizina. prezintă un profil cardiologic similar. Cu toate acestea. efectele aritmogene apar în contextul supradozării absolută sau relativă a acestor substanţe. doze de până la 1400 mg timp de o săptămână au fost administrate la voluntari sănătoși. Pe de altă parte. Într-un studiu. iar medicamentul a fost rareori asociat cu efecte adverse cardiace.

10 . fără modificari ale intervalului QT . La rândul său. desloratadina nu pare să blocheze canalele de potasiu. Prin urmare.cu excepția cazului când medicamentul administrat concomitent este nefazodona. Mizolastina se leagă de canalul de potasiu Kv11. deși. chiar şi atunci cand este administrată împreună cu eritromicina sau ketoconazolul. 7) Rupatadina Concentrația rupatadinei crește atunci când medicamentul este administrat cu substanţe care inhibă sistemul citocromului P450. Concluzii Așa cum am menţionat mai sus. rupatadina se leagă de canalul de potasiu Kv1. 6) Mizolastina Mizolastina are structura similară cu astemizolul. La voluntarii sănătoși. o bună măsură de precauție este identificarea acelor pacienţi care prezintă factori de risc – bazându-ne pe elaborarea unui istoric clinic adecvat – înaintea administrarii oricărui medicament. Administrarea concomitentă de loratadină cu medicamente care inhibă CYP3A4 crește concentrațiile acesteia. Pe de altă parte. Se pare că loratadina nu exercită nici un efect clinic asupra canalelor de potasiu. și poate induce un anumit grad al blocării canalului. deși nu pare să prelungească intervalul QT. în general.5 la o concentrație mult mai mare decât nivelele oferite de dozele terapeutice uzuale. Astfel. în special.1 la o concentrație mult mai mare decât concentrațiile terapeutice uzuale atinse. mizolastina nu a provocat schimbări în intervalul QT. în general. aşadar nu este aşteptat nici un efect semnificativ clinic. la doze normale. o serie a factorilor de risc sunt asociați la inducerea aritmiilor de anumite substanțe medicamentoase. deși este mult mai lipofilă. și a unui antihistaminic.5) Loratadina şi desloratadina Unele studii au demonstrat un anumit efect al loratadinei asupra canalelor de potasiu Kv11. s-a constatat că loratadina induce o mai slabă inhibare decât terfenadină și astemizol la concentrații puțin probabil atinse în condiții clinice normale. sau la doze de până la de patru ori mai mari decât dozele administrate în practica clinică.1.

antipsihotice.1. atunci ar trebui selectat un antihistaminic cu efecte reduse sau inexistente asupra canalelor de potasiu Kv11. imidazoli. 11 .Dacă pacientul are orice formă de tulburări cardiace. antimalarice sau medicamente antimigrenoase. În cazurile în care pacientul primește oricare dintre următoarele medicamente: macrolide. opiacee. deoarece pot prelungi repolarizarea cardiacă. prezintă boli de ficat sau tulburări electrolitice. La fel se va proceda dacă pacientul urmează diete speciale (suc de grapefruit). acestea trebuie administrate cu precauție.

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->