Fiziologia sistemului cardiovascular

Structura sistemului cardiovascular - pompa formeaza o caera de admisise (atriile) si o camera de ejectie (ventriculii) - sistem de tuburi formate din artere, vene, capilare, limfatice ce alcatuiesc circulatia sistemica si pulmonara - sistem de reglare: prin autoreglare, dar si sistemica: reglare nervoasa, umorala si locala; Ex: flux sanguin muscular de repaus este de 750 ml/ min adica 4 ml/100 grame; iar in efort este de 1600 ml/ minut (80ml/100g). Rata metabolica musculara creste in efort de 60 de ori - se imparte in inima dreapta si stanga - sange Aparatul cardiovascular Inima e formata din 2 atrii cu 2 ventricule. Este formata din circulatia sistemica, pulmonara si limfatica F=pidPr4/8nl De la VS la AD Functiile sistemului cardiovascular 1. Functia de transport - sange- debitul cardiac este de 5l/min 75 ani=400 milioane de L (1000/10/40m) parametrii circulatori: - presiune - flux sanguin Creier: ajunge 15% C. Bronsica: ajunge 5%; pleaca 2% C. pulmonara: ajunge 97%; pleaca 3% (sau ajunge)de la inima dreapta la inima stanga C. coronara: ajunge 5% C. musculara: ajunge 15% Trunchi celiac: 30% Rinichi: aferent: 20% Piele, oase: ajunge 10% Distributia fluxului sanguin in repaus si efort: In efort este folosit un flux de 25l/min majoritar pentru muschi si piele. In repaus este un flux de 5l/min care este folosit pentru tract digestiv, rinichi, creier, si 1/4 pentru muschi fata de efort. Pentru inima ramane constant si direct proportional cu fluxul. Semnificatii functionale ale circulatiei sanguine - substante nutritive - metabolitit - substante cu rol de semnalizare - transport termic - termoreglare 2. Functia de secretie - peptidul natriuretic atrial (PAN) - monoxid de azot (NO - EDRF) care este vasodilatator si inhibitor al adeziunii si agregarii plachetare - factor de hiperpolarizare derivat din endoteliu (EDHF) - prostaciclina - PGI2 - endotelina formeaza un vasoconstrictor (ETA,ETB2) si un vasodilatator (ETB1) - factori implicati in EFC

Proprietatile functionale ale miocardului - Excitabilitatea: batmotropism - Ritmicitatea: cronotropism - Conductibilitatea: dromotropism - Contractilitatea: inotropism - Relaxarea: lusitropism Miocardul de lucru este pus pe roate de sistemul excitoconducator Excitabilitatea este o conditie esentiala a vietii. Exista o interrelatie intre excitabilitate si metabolism. Excitabilitatea este data de: - sistemul de transport ionic membranar - permeabilitatea selectiva a membranei - repartitia intra si extra celulara a ionilor Canalele ionice: 1. Na curent: proteina canal este Nav 1.5, potentialul de reversie este de +60mV, iar inhibitori sunt TTX si Lidocaina 2. Canale de Ca tip L: potential de reversie +120mV, inhibitori sunt Nifedipina si Verapamilul. 3. Canale de K pentru repolarizare rapida: proteina canal este HERG+miRP1, potentialul de reversie este de -100mV, inhibitori sunt Bariu, Cesiu, TEA 4. Canale de K pentru repolarizare lenta: proteina canal este KvLQT1+minK, potentialul de reversie este de -100 mV, inhibitorii sunt aceeasi ca si pentru celalalt tip de canale de K. 5. Canalele de K ce dau curenti Ito: proteina canal este Kv4.5 (vgc), potentialul de reversie este de -100 mV, iar inhibitorii sunt aceeasi. 6. Curent de pacmaker: proteina canal este HCN, inhibitor este Cesiu. Sistemul de transport ionic membranar: Este alcatuit din cele doua spatii extra si intracelular separate de membrana celulara. In membrana celulara gasim un sistem cu poarta, de partea interna a membranei gasim o proteina fibrilara ce este ancorata de situsul de ancorare. Cand proteina se scurteaza se deschide poarta, cand se alungeste se inchide aceasta. Mecanismele cu poarta au 3 faze: inchis, deschis, dezactivat. Cu alte cuvinte, atunci cand situsul de ancorare este activat, acesta comanda proteinei fibrilare sa se alungeasca sau sa se scurteze inchizand sau deschizand astfel poarta. Canalopatii cardiace: Sindrom QT prelungit: Viskin 1998: afecteaza canalele de K si Na Fibrilatia ventriculara idiopatica: Sindromul Brugada: afectiune realizata de curentii Ito ai canalelor de K. Pompe ionice - Na/K; mecanism de actiune: La proteina canal se leaga o molecula de ATP, care este fosforilat in proteina canal. In acelasi timp, 3 molecule de Na sunt continute in zona de interschimbare a canalului. Apoi, in urma defosforilarii, ADP-ul este eliberat de proteina canal, in zona de interschimbare: cele 3 Na sunt eliberate si 2 K sunt captate. Apoi se elibereaza si restul fosfat si cele 2 K sunt eliberate intracelular, in timp ce alte 3 Na sunt recaptate de zona de interschimbare a proteinei canal. Ciclul se reia. - Ca sarcolemale: sunt formate de complexul Ca calmodulina - Ca sarcoplasmice: Sunt influentate de fosfolamban care inhiba pompa: fosforilarea acestuia avand efectul respectiv

Transportor de Na/Ca: este reprezentat de un schimbator ce introduce Na si scoate Ca. Nu necesita ATP In reticulul sarcoplasmic exista o proteina, Calsequestrina, ce atrage Ca prin pompe si il elibereaza mai departe, prin pompe, intracitosolic. Concentratia ionilor in fibra miocardica: - Na: este mai mare extracelular si mai mica intra - K: este mai mica extra si mai mica intra - Cl: este mai mare extra si mai mica intra - Ca: este mai maire extra si mai mica intra Fazele pe bucla, ale curentiilor sau canalelor 0:Data de canalele de Na si de Ca; reprezentata de panta ascendenta 1:Data de curentii Ito ai canalelor de K: reprezentata de varful maxim 2:Data de canalele de Ca tip L si de transportorul Na/Ca: este reprezentata de platou 3:Data de curentii de K: este reprezentata de panta descendenta 4:Data de celulele pacemaker: linia izoelectrica finala Curenti membranari: sunt cronodependenti si sunt controlati de voltaj. Se clasifica in: - Curenti de Na Sunt produsi de influxul de Na prin canalele voltaj dependente. Activarea lor se produce in 0.1-0.2 ms, in timp ce inactivarea are loc in 1ms. Subunitatea alfa contine situsuri de fosforilare prin intermediul Proteinkinazei AMPc dependente. Acesti curenti determina depolarizarea (faza0) a potentialului de actiune din miocardul de lucru atrial si ventricular si din reteaua Purkinje. Participa la faza 1 si faza 2 a potentialului de actiune din miocardul atrial si ventricular. Activeaza curentii de Ca si K. Este blocat de TTX si de anestezicele locale. - Curenti de Ca Sunt produsi de influxul de Ca prin canalele voltaj depependente de tip L. Activarea lor dureaza 1 ms, iar inactivarea 10-20ms. Determina depolarizarea(faza0) a Potentialului de atiune din nodulul sinoatrial si nodulul atrioventricular si a celulelor invecinate acestor noduli. Participa la faza2 a potentialului de actiune din miocardul atrial si ventricular. Activeaza deschiderea canalelor din RS (triada, tetrada) si initiaza cuplarea excitatie-contractie din miocard. Blocanti ai canalelor de Ca tip L sunt verapamilul si diltiazemul si nifedipina. Canalele eliberatoare de Ca din RS sunt inhibate de ryanodina si cafeina. - Curenti de K Sunt curenti de repolarizare produsi de deschiderea lenta (20-200 ms) a canaleleor de K voltaj dependente, fiind indusa de repolarizare(faza3). Sunt curenti de repolarizare initiala de tip A cu timp de deschidere scurt (faza1). Sunt curenti activati de proteina G prin stimularea vagala a NSA si NAV. Curentii sunt controlati de ATP/ADP: cresterea produce inhibarea canalelor de K, iar scaderea le activeaza. Au un efect cardioprotector ischemic. - Curenti de pacemaker Sunt curenti produsi prin activarea lenta (100ms), in hiperpolarizarea canalelor cationice nespecifice (Na,K) controlate de nucleotide ciclice (AMPc, GMPc). Potentialul de membrana este alcatuit din: potential de repaus urmat de o panta ascendenta de depolarizare, care are un prag si un overshoot; apoi este faza de repolarizare care se produce mai lent si poate contine o posthiperpolarizare, iar repolarizarea scade la valori sub potentialul de repaus dupa care revine la normal. Permeabilitatea relativa: - Na: panta de polarizare creste brusc apoi scade la fel, cea de repolarizare. Varful este mai mare decat cel al potentialului total

- K: porneste de la o valoare de vreo 50mV, care este mai mare decat a celorlalti cationi. apoi scade mai mult, dupa care iar creste (in timpul sfarsitului repolarizarii) - Ca: porneste de la o valoare similara cu a potentialului de repaus, dupa care se ascensioneaza cam pana la jumatate din potentialul de actiune, urmeaza o faza de platou si o faza de repolarizare asmanatoare cu cea totala. In NAV si NSA potentialul de membrana are un aspect de cocoasa fara a avea un varf pronuntat, spre deosebire de atriu, ventricul sau reteaua Purkinje Perioada refractara are o durata totala de peste 255ms, cea absoluta fiind de vreo 220 ms, iar cea relativa cam de 35 ms. Extrasistola reprezinta o depolarizare produsa in timpul perioadei refractare relative si are un aspect de M. Dupa aceasta inima se va afla intr-o perioada de repaus mai lunga decat normal urmand a-si relua mersul. Pe un traseu electrocardiografic faza 4 este reprezentata de segmentul T-Q (avand si unda P); faza 0 este unda Q; faza 1 este unda R; faza 2(platoul) este reprezentata de unda S si Segmentul S-T; faza 3 este reprezentata de unda T

Conductibilitatea Se realizeaza la nivelul sinapselor electrice din miocard care sunt formate dintr-o parte presinaptica si una postsinaptica, jonctiunea dintre cele doua parti facandu-se la nivelul canalelor formate din porii membranari. Fiecare dintre cele doua membrane contine cate o jumatate din canalul sinaptic. Canalul sinaptic este alcatuit din conexoni, care la randul lor sunt alcatuiti din conexine. Conexonii au 4 regiuni transmembranare, pe partea citoplasmatica avand domenii de reglare. Conformatia conexonului variaza cu starea inchis/deschis. Sistemul excitoconducator este format din NSA, NAV, fasciculul His cu cele doua ramuri stanga si dreapta si reteaua Purkinje. Zonele de depolarizare la nivelul cordului: Prima este cea care formeaza unda de depolarizare, adica NSA, apoi NAV (la 0.03s), in acelasi timp cu septul interatrial Ultima portiune ce se depolarizeaza este peretele lateral al ventriculului stang in portiunea superioara, respectiv la 0.22s. Viteza de conducere: - in atrii: prin miocardul de lucru aceasta este de 0.3m/s; prin banda anterioara interatriala si prin caile internodale se realizeaza cu 1m/s - ventriculi: miocardul de lucru transmite cu 0.3-0.5m/s; sistemul purkinje cu 1.5-4m/s Mecanismul de transmitere a potentialului de actiune poate prezenta blocuri de conducere ce au diferite grade. Contractilitatea Contractia musculara: Este mecanismul prin care muschiul genereaza forta sau miscare ca raspuns la un stimul fiziologic Structura fibrei miocardice: unitatea morfofunctionala este sarcomerul care este inclus intre doua bande Z. Acesta este alcatuit din: tub T, mitocondrii, reticul sarcoplasmic, retea sarcotubulara si sarcolema Structura functionala a fibrei miocardice: Sarcolema alcatuita din: sistemul T, reticul sarcoplasmic si cisterne sarcolemale Sarcomer Disc intercalar Calciul are o importanta deosebita la nivelul reticulului sarcoplasmic, acesta trecand prin canalele eliberatoare de Ca, de la nivelul tubilor T spre reticul fiind inhibati de ryanodina.

De asemenea trece prin canalele de Ca de tip L(inhibate de dihidropiridina) dinspre reticul spre tubii T. Proteinele miofibrilare - contractile: miozina si actina - reglatoare: tropomiozina si troponina - accesorii: titina, nebulina si tropomodulina 1.Miozina: Are o lungime de 1700A si o greutatea moleculara de 480 000D. E formata din 4 lanturi usoare si 2 lanturi grele. Dupa lanturile usoare avem: - ALC1: miozina atriala si ventriculara din perioada fetala - VLC1: miozina prezenta in hipertrofie atriala si miozina ventriculara - VLC2: miozina ventriculara Are rol in interactiunea cu actina. Are activitate ATP-azica si rol in adaptabilitatea inimii. Are mai multe izoforme, in functie de varsta si de muschi - alfa ATP-azica rapida - beta II lenta - alfa+ + beta II intermediara Exprimarea genetica a lanturilor grele miozinice ventriculare Izoforma alfa este exprimata in mod normal si exclusiv in: hipertiroidism si hipertrofie indusa prin exercitiu Izoforma beta este exprimata in mod normal si exclusiv in: hipotiroidism, diabet zaharat, insuficienta mds, hipertrofie indusa prin supraincarcare, imbatranire

2.Actina: Are o greutate moleculara de 42000D. Structura sa este formata din: - actina G: monomer cu doua legaturi variabile: pentru ATP si Ca/Mg - actina F: polimer de 385A. Are doua forme: alfa cardiac (Crz 1) si alfa scheletic (Cr 15) Are rol in activitatea ATPazica a miozinei. Se afla in toate celulele eucariote. Interactioneaza cu miozina si cu troponina-tropomiozina 3.Tropomiozina: are o greutate moleculara de 68000D; are doua forme: alfa si beta. Confera rigiditate filamentelor de actina si regleaza interactiunea Actina-Miozina. 4.Troponina: este constituita in complexe troponinice. Troponina C: are o GM de 18000D si are 4 situsuri de legare a Ca si Mg (1,2-Ca; 3,4-Ca,Mg) Troponina I: are o GM de 23000D. Leaga tropomiosina si are 30 de izoforme 5.Proteinele miofibrilare accesorii: moduleaza activitatea celorlaltor proteine. Titina(conectina): Este o proteina fibrilara gigant care actioneaza ca un arc, fiind responsabila de elasticittatea pasiva a muschilor. Conecteaza linia Z(interactionand cu teletonina si alfa actinina) de linia M(interactionand cu MBP C, calmodulina 1, CAPN3 si MURF1) in sarcomer. Are 11 izoforme. Nebulina: are 600 000D. Actioneaza ca o ruleta, regland lungimea filamentelor subtiri in timpul asamblarii sarcomerului. Regleaza activitatea acto-miozinica inhiband activitatea ATP-azica a Ca-Calmodulinei. Tropomodulina: uneste capetele de actina regland lungimea filamentelor de actina. Blocheaza disocierea spontana a monomerilor care leaga ADP, de la capatul - al fibrelor. Cuplarea excitatie-contractie - in starea de relaxare, proteinele reglatoare blocheaza interactiunea acto-miozinica;

- semnalul intracelular de declansare a contractiei: cresterea concentratiei intracelulare a Ca - surse de Ca: spatiul extracelular, reticulul si cisternele sarcoplasmice; - cresterea Ca intracelular declanseaza prin intermediul proteinelor reglatoare, cuplarea actina-miozina si deplaseaza filamentele de actina inspre centrul sarcomerului urmata de scurtarea fibrei musculare. Legarea Ca de situsurile de joasa afinitate a Troponinei C induce deplasarea Troponinei I si a tropomiozinei, permitand cuplarea actina-miozina. - scaderea Ca intracelular induce decuplarea actina-miozina, urmata de relaxare; Etapele ciclului actinomiozinic: In relaxare complexul actinic este decuplat de la miozina, In urma legarii Ca la troponina C, situsul de legare al actinei se cupleaza la miozina determinand contractia. Initial troponina este inclusa in tropomiozina, iar in urma legarii Ca la aceasta se determina si disocierea ATP-ului. In starea de contractie, daca situsul de legare al miozinei la actina se realizeaza fara ATP, atunci unghiul format de miozina si situsul acesteia va fi de 45 de grade determinand Rigor Mortis. 1. Cuplarea ATP-miozina: legarea de ATP produce decuplarea actina-miozina (relaxare) 2. Hidroliza ATP: ADP + Pi sunt fixate pe miozina. Are loc modificarea conformatiei miozinei cu formarea unghiului de 90 de grade si deplasarea cu 11 nm 3. Formarea complexului actina-miozina: Cuplarea complexului miozina-ADP-Pi de alt monomer actinic 4. Deplasarea filamentelor de actina: eliberarea Pi determina modificarea conformatiei miozinei si deplsarea filamentelor cu 11 nm 5. Eliberarea ADP ce determina starea de rigiditate Elemente comparative ale contractiei muschiului scheletic, cardiac si neted: - generarea si transmiterea PA - cuplarea excitatie contractie - tipul de contractie: secusa, tetanos - controlul contractiei: somatic, vegetativ.