HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ ȘI MORTALITATEA

CARDIOVASCULARĂ: CE AVEM DE FĂCUT?

Conf. dr. Roxana Oana Darabont – Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”
București, Disciplina de Medicină Internă și Cardiologie, Spitalul Universitar de Urgență
București

CUPRINS

1. Definirea hipertensiunii arteriale în raport cu riscul cardiovascular

2. Etio-patogenia hipertensiunii arteriale
2.1.Sistemul nervos simpatic
2.2.Sistemul renină-angiotensină-aldosteron
2.3.Disfuncția endotelială
2.4.Rigidizarea vaselor mari
3. Afectarea de organ mediată de hipertensiunea arterială
4. Măsurarea și evaluarea hipertensiunii arteriale
4.1. Metode de măsurare a tensiunii arteriale
4.2. Evaluarea riscului cardiovascular global
4.3. Screening-ul formelor secundare de hipertensiune arterială
5. Principii de tratament în hipertensiunea arterială
5.1. Modificarea stilului de viață
5.2. Tratamentul farmacologic
5.3. Terapii novatoare
5.4. Hipertesniunea arterială rezistentă la tratament
5.5. Factorii de control ai hipertensiunii arteriale
6. Relația hipertensiunii arteriale cu infecția SARS – CoV – 2 și siguranța tratamentului
activ asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron
1
 Referințe bibliografice

ABREVIERI
AIT – accident ischemic tranzitor; Ang – angiotensină; AOD = afectare de organe-țintă; AVC
– accident vascular cerebral; ECA – enzima de conversie a angiotensinei; BAC = boală arterială
coronariană; BCR = boală cronică de rinichi; BCV – boală cardiovasculară;BOMH = boală de
organ dependentă de hipertensiunea arterială; BRA – blocanții receptorilor de angiotensină II;
DZ – diabet zaharat; FA – fibrilație atrială; FE-VS – fracție de ejecție a ventriculului stâng;
HTA – hipertensiune arterială; HTAe = hipertensiune arterială esențială; IC-FEr – insuficiență
cardiacă cu fracție de ejecție redusă; IECA – inhibitorii enzimei de conversie; IMC – indice de
masa corporală; HVS = hipertrofie ventriculară; HVSc = hipertrofie ventriculară stângă
concentrică; IC-FEr = insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă; IM = infarct de
miocard; MAATA = măsurarea automată ambulatorie a tensiunii arteriale; MS – moarte subită;
NO – oxid nitric; PAM – presiunea arterială medie; PWV – pulse wave velocity (viteza undei
pulsului); SNS – sistemul nervos simpatic; SRAA - sistemul renină-angiotensină-aldosteron;
TA – tensiune arterială;TAs = tensiune arterială sistolică; TAd = tensiune arterială diastolică.

1. Definirea hipertensiunii arteriale în raport cu riscul cardiovascular

Hipertensiunea arterială (HTA) a început să fie identificată drept o posibilă condiție

patologică odată cu inventarea sfigmomanometrului cu mercur de către Scipione Riva-Rocci, în
anul 1896 (Figura 1). Inițial, acesta permitea măsurarea tensiunii arteriale sistolice de vârf la
momentul în care pulsul radial nu mai putea fi perceput în urma gonflarii manșetei tensiometrului.
În anul 1905, medicul rus Nikolai Sergheevici Korotkoff (Figura 2) a descris sunetele care se
puteau ausculta cu stetoscopul la nivelul unei artere în cursul degonflării aparatului și a permis
definirea TA sistolice și a celei diastolice (1, 2).
De atunci lumea medicală a dezbătut în permanență ce valori ale tensiunii arteriale (TA) se
încadrează în domeniul patologic, de la ce valori de TA să se înceapă instituirea tratamentului și,
în ce măsură, creșterea valorilor tensionale odată cu înaintarea în vârstă reprezintă sau nu un
fenomen adaptativ fiziologic. Este celebru cazul președintelui Statelor Unite ale Americii -
Franklin D. Roosvelt - care a fost declarat în bună stare de sănătate în urma unui consult la care i
se înregistrase TA egală cu 220/120 mmHg (1).

2
 Figura 1. Scipione Riva-Rocci – inventatorul
sfigmomanometrului cu mercur (Sursa:
https://alchetron.com/Scipione-Riva-Rocci)
Figura 2. N S Korotkoff - descoperitorul
zgomotelor care permit distincția dintre
tensiunea arterial sistolică și cea diastolică
Din: Nabokov AV, Nevorotin AJ. Nephrol
Dial Transplant. 1998; 13: 1041-1043 (2)

Primele observații referitoare la implicarea valorilor mari de tensiune arterială (TA) în

afectarea rinichilor, inimii și creierului este atribuită unui medic irlandez de origine indiană,
Frederick Akbar Mahomed (1849-1884), de la Guy’s Hospital din Londra (3, 4).
Argumentarea statistică a asocierii dintre valorile tensionale înalte și creșterea probabilității
subsecvente de morbiditate și mortalitate cardiovasculară se datorează, în mare măsură,
observațiilor sistematizate de companiile de asigurări din Statele Unite ale Americii, la începutul
secolului XX (5, 6). Ulterior, un număr impresionant de date s-au acumulat în susținerea acestei
corelații. Dintre acestea, Framingham Heart Study a avut o contribuție fundamentală la
identificarea factorilor de risc cu care operează cardiologia modernă (7). Datele înregistrate în acest
mare studiu populațional longitudinal au condus la confirmarea corelației dintre HTA și boala
cardiacă coronariană (1969) (8), accidentul vascular cerebral (1970) (9) sau progresia insuficienței
cardiace (1996) (10).
O alta problemă care merită abordată este cea a semnificației TA sistolice în raport cu cea
diastolică. Mult timp deciziile clinice s-au focalizat asupra TA diastolice. Nu se cunoaște exact ce
anume a determinat această orientare, dar ea se regăsește în tratatul de medicină coordonat de Cecil
încă din anul 1927: “În estimarea prognosticului este important să avem în vedere că indivizii la
care TA diastolică rămne relativ scăzută, în pofida unei TA sistolice mari, sunt în mod clar mai

3
puțin predispuși să suporte decompensări cardiace sau apoplexie cerebrală” (11). Acest concept se
regăsește și în primele trei ediții ale ghidurilor JNC (Joint National Committee on Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure), începand cu anul 1977, care stabileau drept
obiectiv principal al managementului pacienților hipertensivi scăderea TA diastolice la valori sub
90 mmHg (12). De altfel, până în anii ’90, marile studii clinice au vizat, în majoritatea lor, efectele
scăderii TA diastolice (13-15). Atenția s-a comutat asupra TA sistolice după o serie de rapoarte ale
companiilor de asigurări (12) și după ce, o evaluare a rezultatelor din studiul Framingham a
evidențiat că, la persoanele la care TA diastolică nu depășește valori de 95 mmHg riscul
cardiovascular progresează cu TA sistolică, la orice grupă de vârstă, atât la femei, cât și la bărbați
(16). Ulterior s-a estimat faptul că fiecare creștere cu o deviație standard a valorilor tensionale
măreste probabilitatea de boală cardiovasculară cu 40-50% în cazul TA sistolice și cu 30-35%
pentru TA diastolică (12). Dovada importanței prognostice a TA sistolice izolate și utilitatea tratării
acesteia la persoanele vârstnice a fost adusă de rezulatatele a două studii emblematice pentru
abordarea HTA: SHEP și Syst-EUR (17, 18).
TA sistolică are o relație directă și continuă cu riscul cardiovascular, dar până recent nu se
știa exact de la ce valori aceasta devine semnificativă. Într-o cohortă de 1457 de subiecți incluși în
“Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis” s-a demonstrat că, la indivizii cu valori tensionale
normale, fără factori de risc cardiovascular asociați sau boală cardiovasculară manifestă, incepând
cu valori de 90 mmHg se identifică o creștere abruptă a prezenței calciului în arterele coronare și a
ratei de evenimente cardiovasculare aterosclerotice, odată cu augmentarea TA sistolice (19).
Probabil că astfel de date vor reconfigura definiția HTA și valorile de la care se va iniția tratamentul
antihipertensiv în viitor. De altfel, înca de la prima apariție a ghidurilor ESH/ESC, în anul 2003,
autorii afirmau că orice definiție sau clasificare a HTA pe criterii numerice trebuie considerată a fi
arbitrara (20).
Deși relația dintre TA este continuă, definiția actuală a HTA ia în considerare faptul că
asocierea dintre valorile de TA si riscul cardiovascular este de tip curbilinear, iar de la valori de
140 mmHg pentru TA sistolică și 90 mmHg pentru TA diastolică riscul cardiovascular pe termen
lung practic se dublează (Figura 3) (21), întrunindu-se criteriile de intervenție formulate de Rose
în urmă cu aproape 50 de ani: “Hipertensiunea arterială ar trebui definită de acel nivel al presiunii
arteriale de la care investigațiile și tratamentul fac mai mult bine decât rău” (22). HTA sistolică

4
este mai importantă întrucât mărește riscul relativ ajustat de complicații cardiovasculare de 5 ori,
în timp ce HTA diastolică amplifică acest risc doar de 3 ori (23).
Este foarte important să precizăm că, în timp ce TA sistolică crește odată cu înaintarea în
vârstă și amprentează riscul cardiovascular la orice grup de vârstă, TA diastolică are tendința să
scadă după vârsta de 60 de ani - la bărbați și după 70 de ani - la femei (24), datorită unor mecanisme
asupra cărora vom reveni în capitolul 8.

Figura 3. Relația curbilineară dintre tensiunea arterială sistolică și tensiunea arterială diastolică și riscul
cardiovascular la bărbați incluși în studiul MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial)
TAs = tensiune arterial sistolică; TAd = tensiune arterială diastolică
Din: National High Blood Pressure Education Working Group – Report on primary prevention of
hypertension. Arch Intern Med. 1993; 153: 186-208 (21).

Principalele ghiduri după care ne orientăm in activitatea medicală pentru îngrijirea

pacienților hipertensivi sunt:
▪ Ghidul elaborat sub asupiciile Societății Europene de Hipertensiune Arterială și ale
Societății Europene de Cardiologie (ESH/ESC) publicate în anul 2018 (25);
▪ Ghidul Colegiului American de Cardiologie și al unor societății știintifice conexe din
Statele Unite ale Americii (ACC/
AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA) emise în anul 2017
(26);

5
 ▪ Ghidul Societății Internaționale de Hipertensiune Arterială (ISH - International Society
of Hypertension) cel mai recent apărute, anul acesta (27).

Pentru a vedea cât de arbitrară și flexibilă este definiția numerică a hipertensiunii arteriale
prezentăm criteriile propuse de fiecare dintre acestea. Atât ESH/ESC, cât și ISH păstreaza definiția
HTA cu valori ≥ 140 mmHg pentru TA sistolică sau ≥ 90 mmHg pentru TA diastolică, în timp ce
ghidul ACC/ AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA definește HTA de
la valori ≥ 130 mmHg pentru TA sistolică sau ≥ 80 mmHg pentru TA diastolică. În acest document
noi ne vom referi în primul rând la recomandările ghidurilor ESH/ESC. Acestea stadializează HTA
conform Tabelului 1.

Tabelul 1. Clasificarea tensiunii arteriale măsurată în cabinetul medical și definirea

gradelor hipertensiunii arteriale
Din: Williams B, Mancia G, Spiering W și colab. - 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial
hypertension. Eur Heart J. 2018; 39: 3021-3104 (25)
CATEGORIE Sistolică (mmHg) Diastolică (mmHg)
Optimă < 120 și < 80
Normală 120-129 și/sau 80-84
Normal-înaltă 130-139 și/sau 85-89
Hipertensiune arterială gradul 1 140-159 și/sau 90-99
Hipertensiune arterială gradul 2 160-179 și/sau 100-109
Hipertensiune arterială gradul 3 ≥ 180 și/sau ≥ 110
Hipertensiune sistolică izolată ≥ 140 și < 90
Categoriile de tensiune arterială sunt definite în raport cu TA măsurată în poziție șezândă și de către cea
mai mare valoare, fie ea sistolică sau diastolică.
Hipertensiunea sistolică izolată este gradată 1, 2 sau 3 în funcție de valorile de tensiune arterial sistolică.
Clasificarea este valabilă pentru toate grupele de vârstă, începând cu cea de 16 ani.

Prevalența HTA este foarte mare: o pătrime din populația globului ar avea această boală și
se estimează că, până în anul 2025, vor fi pe planetă 1,5 miliarde de hipertensivi (28). Programul
SEPHAR, care a evaluat prevalența HTA și a factorilor de risc asociați pe un eșantion reprezentativ
pentru populația din Romania, a decelat o prevalență de 45% în rândul adulților, la nivelul anului
2016 (29). Această cifră, impreună cu o rată de control terapeutic a HTA de numai 30%, contribuie
la incidența și prevalența accidentului vascular cerebral (AVC) de la noi din țară: mare pentru femei
și foarte mare pentru bărbați în raport cu celelalte tări din Europa (30).

6
 Prin prevalența sa foarte crescută, dar și prin complicațiile pe care le generează, HTA
sistolică reprezintă cel mai important contributor la mortalitatea cardiovasculară în raport cu ceilalți
factori de risc comuni precum sedentarismul, dieta inadecvată, fumatul, hiperglicemia,
supragreutatea sau hipercolesterolemia (Figurile 4 și 5) (31).

Figurile 4 și 5. Prin prevalență crescută și prin complicațiile cardiovasculare pe care le generează

hipertensiunea arterială sistolică este cel mai important contributor la mortalitatea cardiovasculară
http://www.ehnheart.org/images/CVD-statistics-report-August-2017.pdf (31).

SUMAR CAPITOL 1

▪ Tensiunea arterială are o corelație directă și continuă cu riscul cardiovascular. Date recente
evidențiază că acest risc începe să se manifeste de la valori mai mari decât 90 mmHg ale TA
sistolice.
▪ În raport cu complicațiile cardiovasculare valorile sistolice sunt mai importante întrucât creșerea
lor mărește riscul relativ ajustat de 5 ori, în timp ce cele diastolice amplifică acest risc doar de 3
ori.
▪ Hipertensiunea arterială se definește de către valorile de tensiune arterială de la care riscul
cardiovascular se dublează, adică ≥ 140 mmHg pentru componenta sistolică și ≥ 90 mmHg pentru
componenta diastolică.
▪ Tensiunea arterială sistolică crește odată cu înaintarea în vârstă și amprentează riscul
cardiovascular la orice grup de vârstă, TA diastolică are tendința să scadă după vârsta de 60 de
ani - la bărbați și după 70 de ani - la femei.
▪ Hipertensiunea arterială este cel mai răspândit factor de risc cardiovascular. În România are o
prevalență de 45% în rândul populației adulte.
▪ Prin răspândire și prin complicațiile pe care le generează hipertensiunea arterială sistolică este cel
mai important contributor la mortalitatea cardiovasculară.

7
 2. Etio-patogenia hipertensiunii arteriale
În raport cu substratul patogenic HTA se clasifcă în două tipuri:
▪ Esențială (90-95%);
▪ Secundară (5-10%).
HTA esențială mai poartă și denumirea de “primară” și este asimilată cu formele clinice
“de cauză necunoscută”. HTA secundară grupează cazurile cu cauză precizabilă și care, în unele
situații, se pot vindeca odată cu rezolvarea contextului patologic în care HTA s-a manifestat
(Tabelul 2) (25, 32).
Menționăm că vindecarea hipertensiunii arteriale nu se mai poate realiza odată cu
eliminarea cauzei dacă HTA a evoluat prea mult, în medie peste 5 ani de zile, întrucât intervin
modificări structurale ireversibile în sistemul cardio-vascular care întrețin mai departe valorile mari
de TA. În consecință, investigarea unei HTA secundare se realizează, cu precădere, la vârstă tânără,
atunci când se întrunesc cele mai multe șanse de soluționare a ei (a se consulta și captolul 5 -
subcapitolul 5.2).
Tabelul 2. Cauze de hipertensiune arterială secundară în raport cu frecvența de
diagnosticare
CAUZE RELATIV FRECVENTE DE HIPERTENSIUNE PREVALENȚA LA
ARTERIALĂ SECUNDARĂ HIPERTENSIVI
▪ Sindromul de apnee în somn 5-10%
▪ Hiperaldosetronismul primar 5-15%
▪ Boala renală parenchimatoasă 2-10%
▪ Boala renovasculară 1-10%
CAUZE RELATIV RARE DE HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ
SECUNDARĂ
▪ Feocromocitomul < 1%
▪ Sindromul Cushing < 1%
▪ Distiroidiile (hiper sau hipotiroidii) 1-2%
▪ Hiperparatiroidismul < 1%
▪ Coarctația de aortă < 1%
▪ Tumori intracraniene Extrem de rar
Adaptat după Williams B, Mancia G, Spiering W și colab. 2018; 39: 3021-3104 și Calhoun D A, Jones D, Textor S si
colab. Hypertension, 2008; 51:1403-1419

8
 În continuare ne vom referi la hipertensiunea arterială esențială (HTAe). Pe bună dreptate,
HTAe este considerată de mulți specialiști un sindrom care reprezintă forma de manifestare a unor
mecanisme patogenice care contribuie în mod variabil, de la un individ la altul, la creșterea valorilor
tensionale.
În figura 6 sunt prezentate principalele verigi patogenice ale HTAe (33).
HTAe are agregare familială. Este o boală condiționată poligenic, care capătă expresie
clinică în funcție de factori de mediu - dintre care cel mai important este aportul de sare din dietă
sau factori constituționali dobândiți, dintre care cea mai importantă este supragreutatea, alături de
care se conturează, din ce în ce mai mult, tulburările psiho-emoționale (34, 35).
Mutațiile monogenice răspund doar de un număr mic de cazuri de HTA cu transmitere de
tip Mendelian, în majoritatea lor fiind răspunzătoare de alterarea mecanismelor de de retenție
hidrosalină de la nivel renal (36 - 38). Ele sunt caracterizate de un nivel plasmatic scăzut de renină
și se diferențiază prin nivelul de aldosteron care poate fi scăzut (sindromul Liddle, hiperplazia
adrenală congenitală, excesul aparent de mineralocorticoid, sindromul Gellers), normal (sindromul
Gordon – pseudohipoaldosteronismul de tip II) sau crescut (hiperaldosteronismul familial de tip I
– remediabil la glucocorticoizi; hiperaldosteronismul familial de tip II, III și IV) (38).
Din punct de vedere hemodinamic TA este influențată de debitul cardiac și de rezistența
vasculară periferică. Cea din urmă este rezulatatul vasoconstricției de la nivelul arteriolelor
musculare distribuite în mușchii striați. Vasoconstricția prelungită conduce la remodelarea
eutrofică a arteriolelor și, în timp, rezistența vasculară se amplifică prin aceste remanieri
morfologice (34, 35).
Retenția hidrosalină - indusă de aportul excesiv de sare și favorizată, în unele forme de
HTA cu transmitere monogenică, de excreția inadecvată de sodiu - poate induce creșterea debitului,
dar contribuie și la vasoconstrucție prin augmentarea concentrației de calciu în citozol la nivelul
fibrelor musculare netede din arteriolele de rezistență, ca urmare a unor semnale transmembranare
activate de concentrația crescută a sodiului în plasmă.
În HTAe vasoconstricția se realizeză, în special, de către sistemul nervos simpatic (SNS) și
de sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA).

9
 Figura 6. Patogeneza hipertensiunii arteriale esențiale. Factorii hemodinamici determinanți ai hipertensiunii
arteriale sunt debitul cardiac și rezistența vasculară periferica. Debitul cardiac crește odată cu retenția
hidrosalină, rezistența vasculară periferică este augmentată de sistemele vasoconstrictoare și de remodelarea
structurală a arteriolelor musculare
Din: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN (Editori) – Robbins Basic Pathology. 8th Ed.
Saunders/Elsevier. 2007) (33).

2.1. Sistemul nervos simpatic

Implicarea SNS în patogenia HTA a fost recunoscută cu mult timp în urmă, dar ea s-a
relevat odată cu tehnicile de obiectivare a hiperactivității simpatice precum microneurografia -
metodă care utilizează microelectrozi de metal pentru a identifica traficul neuronal în nervii
periferici din mușchii striați și din piele (39), cuantificarea eliminării regionale de adrenalină prin
măsurarea diluției izotopilor prin catetere centrale (40) sau măsurarea variabilității alurii
ventriculare și a TA în domeniul timp sau în domeniul frecvență (41). Studiile efectuate pe baza
acestor tehnici au evidențiat faptul că hiperstimularea simpatica este prezentă la ≥ 50% din cazurile

10
de HTA esențială, la nivel periferic, dar și la nivel regional – cardiac și renal (40). Sunt relativ
puține date care să susțină rolul SNS în inițierea HTA (42, 43), dar există suficiente dovezi,
acumulate de la pacienți cu istoric de HTA, care indică menținerea unor valori tensionale crescute
printr-un mecanism de inhibare a baroreceptorilor, care conduce, în mod reflex, la diminuarea
activității parasimpatice din terminațiile vagale (34, 35). Stimularea simpatică crește odată cu
severitatea HTA și caracterizează anumite forme clinice de HTA, în special cele asociate cu
obezitate, diabet zaharat, sindrom de apnee în somn sau insuficiență renală cronică. Activitatea
crescută a SNS conduce la remodelare vasculară și cardiacă, direct – prin efectele noradrenalinei,
dar și indirect - prin eliberarea de factori trofici care includ factorul transformator de creștere (TGF
– transforming growth factor), factorul de creștere asemănător insulinei tip 1 (ILGF 1 – insulin-
like growth factor 1) și factorul de creștere a fibroblaștilor (FGF – fibroblast growth factor) (44).
Studii clinice au arătat o corelație pozitivă între nivelul de noradrenalină circulantă, masa
ventriculului stâng și reducerea complianței arterei radiale, demonstrând implicarea SNS în
dezvoltarea complicațiilor structurale ale HTA și apariția afectării de organe dependenta de aceasta
(45, 46).

2.2. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron

SRAA, unul dintre cele mai vechi sisteme hormonale din punct de vedere filogenetic, are
un rol deosebit de important în organismul uman, contribuind, în esență, la reglarea presiunii
arteriale și a echilibrului hidro-electrolitic (47). În prezent se știe că SRAA este constituit dintr-o
cascadă de reacții enzimatice. Angiotensinogenul este scindat de renină și generează decapeptidul
angiotensina I (inactiv), care, la rândul său, este clivat de o metaloproteinază - enzima de conversie,
cu apariția efectorului hormonal principal al SRAA – angiotensina II (Ang II) (Figura 7) (48).

11
 Figura 7. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron
AT - receptorul de angiotensina; ECA - enzima de conversie a angiotensinei; mas = receptorul
de angiotensină 1-7; RER - receptorul de renină
Din: Darabont RO, Cinteza M – Terapii active asupra sistemului renină angiotensină-aldosteron
în hipertensiunea arterială. În: Progrese in cardiologie. Dan Deleanu (coordonator). Editura
Media Med Publicis. 2010 (48).

Primul element-cheie al SRAA este renina, care se descarcă din aparatul juxtaglomerular
renal la intervenția unor stimuli: scăderea presiunii de perfuzie în arteriola aferentă, activarea
receptorilor simpatici de tip β sau scăderea concentrației de sodiu în tubul contort distal.
Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) generează Ang II prin desprinderea unui
dipeptid C-terminal din angiotensina I. ECA metabolizează și alte substanțe: bradikinina, substanța
P, hormonul de eliberare a LH (luteinizing hormone), encefalinele și lantul β al insulinei. În timp
ce apariția Ang II reprezintă un proces de activare, acțiunea ECA asupra celorlalte substanțe
menționate este de inactivare, prin scindare. În consecință, inhibarea ECA nu conduce doar la
scăderea sintezei de Ang II, ci și la acumularea acelor molecule care sunt degradate, în mod uzual,
de ECA, referindu-ne în mod particular la bradikinină (49). În anul 2000 s-a publicat identificarea
unui omolog al ECA – ECA2, insensibil la acțiunea inhibitorilor de enzimă de conversie ai
angiotensinei (IECA) (50, 51). ECA2 catalizează angiotensina I la Ang (1-9) și Ang II la Ang (1-

12
7) (Figura 7). Ang (1-9) generează, la rândul său, Ang (1-7), sub acțiunea IECA. Receptorul
specific al Ang 1-7 ar fi mas, prin care se inhibă creșterea celulelor vasculare și activitatea Na+-K+-
ATP-azei din tubii renali - cu facilitarea consecutivă a natriurezei și a diurezei. Stimularea acestui
receptor ar determina totodata efecte vasodilatatoare, antioxidative și antiinflamatorii, contracarând
astfel acțiunile Ang II, pe care le vom detalia în paragraful urmator.
Ang II, principalul hormon efector al SRAA, își exercită efectele ei biologice prin două
tipuri de receptori: AT1 si AT2. Ambii fac parte din familia receptorilor cuplati cu proteina G.
Ponderea acestor receptori în organism se modifica de-a lungul vietii. AT2 predomină în țesuturile
embrionare și fetale, raportul dintre cele două structuri modificându-se radical în favoarea AT1
după naștere. Până în prezent, receptorii de tip AT1 au fost cel mai amplu studiați. Unul dintre
efectele definitorii ale Ang II prin AT1 este vasoconstricția, pe care o efectuează, mai ales, prin
stimularea fosfolipazei C - asociată cu creșterea concentrației intracelulare de calciu și prin
activarea protein kinazei C – urmată de fosforilarea proteinelor care răspund de contracția fibrelor
musculare netede din pereții vasculari (52). Cealaltă consecință majoră a activării AT1 de către
Ang II este reglarea balanței hidro-electrolitice, îndreptată, în principal, în direcția reținerii de
sodiu și apă în organism. Aceast obiectiv se realizează prin stimularea eliberării de aldosteron din
glanda suprarenală, la care se adaugă retenția de sodiu directă din tubul renal proximal și
intervențiile asupra circulației renale (modificarea ratei de filtrare glomerulară odată cu variația
tonusului arteriolelor aferente și eferente sau scăderea fluxului medular urmată de creșterea
presiunii interstițiale peritubulare) (53). În reglarea echilibrului hidroelectrolitic Ang II intervine și
prin acțiuni la nivel central - declanșarea senzației de sete și descărcarea de vasopresină. În
majoritatea acestor intervenții Ang II și sistemul nervos simpatic își potențează reciproc efectele,
atât la nivel central, cât și la nivel periferic, prin intermediul receptorilor AT1 situați pe mebranele
presinaptice (49). De asemenea, Ang II reglează, prin feed-back negativ, activitatea reninei, pe care
o inhibă prin intermediul receptorilor AT1 (54). În anumite situații Ang II devine un promotor
important al proceselor de hipertrofie și fibroză de la nivel vascular și cardiac, precum și al celor
de aterogeneză și aterotromboză (55).
Receptorii de tip AT2 produc efecte care au tendința de a contrabalansa acțiunile mediate
de AT1: vasodilatație, natriureză, inhibarea creșterii și proliferării celulare, diminuarea fibrozei sau
neuroprotecție (53, 56).

13
 Al doilea efector-cheie din SRAA este aldosteronul, un mineralocorticoid care se descarcă
din glanda suprarenală sub impulsul Ang II. Aldosteronul realizează, în mod specific, retenție
hidrosalină prin receptorii de la nivel renal (receptori glucocorticoizi de tip I), dar și dublează, în
mare masură, acțiunile Ang II mediate de AT1, inducând disfuncție endotelială, creșterea stress-
ului oxidativ, a inflamației vasculare, a sintezei de colagen în fibroblaștii cardiaci și apoptoza
miocitelor cardiace. Și în cazul aldosteronului, ca și al Ang II, efectele pro-inflamatorii și pro-
fibrotice se manifestă, cu precădere, în solicitări patologice, precum cele din procesul de
hipertrofiere cardiacă sau vasculară (57).
Deși SRAA a fost perceput inițial ca un sistem activ în sistemul circulator, este nevoie să
precizăm că multe dintre componentele sale sunt prezente și acționează și la nivel tisular (58, 59).
În plus, SRAA are interacțiuni strânse cu SNS. Eliberarea de renină poate fi indusă de presiuni de
perfuzie scăzute în glomerulul renal, de scăderea concentrației de sodiu în tubul contort distal, dar
și de stimularea simpatică mediată de beta-receptrori.

2.3. Disfuncția endotelială

În HTAe există un tonus vascular crescut, dublat de un deficit de vasodilatatie, cauzat de

sinteza scăzută și/sau de degradarea în exces a oxidului nitric (NO). Disfuncția endotelială este mai
probabil o consecință decât un promotor al hipertensiunii arteriale, dar reprezintă placa turnantă a
procesului de aterogeneză promovat de HTA – singură sau în conjucție cu alți factori de risc.
Afectarea endoteliului este cauzată de stressul hemodinamic indus de valorile mari de TA, dar și
de mediatorii caracteristici HTA, dintre care un rol foarte important îl are Ang II. În asociere cu
efectele deja prezentate Ang II favorizează producerea de specii active de oxigen care scad
substanțial nivelul de NO disponibil pentru vasodilatație și protecție față de aterogeneză sau
tromboză.
Importața oxidului nitric în medicină este reliefată de acordarea în anul 1998 a premiului
Nobel in medicină lui Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro și Ferid Murad pentru descoperirile
lor referitoare la identificarea acestei molecule și efetelor ei fiziologice și patologice (60).
Stress-ul oxidativ amplifică, la rândul său, disfuncția endotelială și promovează inflamația
și fibroza în pereții vasculari. Noțiunea de inflamație vasculară înglobează multitudinea de reacții

14
complexe care conduc la activarea, adeziunea și interacțiunea celulelor implicate în îngroșarea
intimală și în formarea plăcilor de aterom.
Intensitatea și consecințele acestor procese – disfuncție endotelială, vasoconstricție,
hipertrofie musculară, fibroză și inflamație, variază în HTA de la un teritoriu vascular la altul. În
arteriolele de rezistență este stimulată, cu precădere, hipertrofia tunicii musculare, în arterele de
calibru mare și mediu – aterogeneza și fibroza, iar în vasele renale sau în vasele cerebrale mici –
disfuncția endotelială și depunerea de fibrină la nivel subintimal (61, 62).

2.4. Rigidizarea vaselor mari

Conținutul de colagen și elastină este controlat de un proces dinamic de sinteză și degradare

a acestor componente, la care contribuie colagenazele și elastazele (produse de celule inflamatorii
precum macrofagele și polimorfonuclearele) sau gelatinazele activate (MMP-2 si MMP-3) (63). În
arterele mari predomină elastina în raport cu colagenul, dar pe măsură ce se progresează distal,
conținutul în fibre de colagen crește, astfel încât vasele distale devin mai rigide. În consecință,
elasticitatea arterială centrală este condiționată de integritatea și funcționalitatea elastinei din
peretele aortei și al arterelor carotide, fiind una dintre cele mai stabile proteine din organism, cu un
timp de înjumătățire de aproximativ 40 de ani (64). Fibrele de elastină încep să se destructureze
din decada a 6-a de viață, în urma stress-ului produs de peste cele 2 miliarde exapansiuni sistolice
ale aortei induse de contracțiile ventriculare (65, 66). La acest proces pot contribui valorile crescute
ale TA. Degenerescența fibrelor elastice se asociază cu o creștere a fibrelor de colagen și cu
depunerea de calciu în fibrele elastice degradate. Acest proces, denumit clasic arterioscleroză
constiuie, în esență, substratul rigidizării arteriale la nivel central.
Rigidizarea vaselor mari poate să se producă în mod accelerat de la vârste mai precoce, ca
urmare a unor condiții patologice precum diabetul zaharat sau boala renală cronică avansată (67,
68).
Toate aceste modificări structurale au efecte hemodinamice. La nivel central, în vasele
mari, fluxul sanguin este pulsatil, datorită interacțiunii dintre expansiunea indusă de fiecare
contracție sistolică a ventriculului stâng și proprietățile elastice ale peretelui vascular. Cu fiecare
sistolă peretele aortei se dilată, înmagazinând o parte din volumul-bataie și atenuând concomitent
amplitudinea și viteza undei de puls. În acest fel aorta îndeplinește funcția de rezervor sau de vas

15
de capacitanță. Prin reculul elastic din timpul diastolei volulumul-bataie remanent este promovat
în distalitate (69). In mod fiziologic are loc o rigidizare progresiva a vaselor de sange spre
distalitate, odata cu trecerea de la vasele elastice, de calibru mare, la cele musculare, de calibru
redus. Aceasta particularitate structurala are drept consecinte functionale cresterea vitezei undei
pulsului si augmentarea presiunii pulsului dinspre zonele centrale spre periferie care poate conduce
la o diferenta de pana la 20 mmHg pentru TA sistolica (70).
Pe măsură ce unda emergentă parcurge segmente arteriale cu impedanță diferită (remintim
că impedanța mecanică a unei structuri reprezintă viteza cu care acea structură se deformează în
urma unei forțe aplicate) - puncte de ramificare, arii de turbulență sau arii de modificare a
diametrului - se formează o a doua undă, de sens opus, reflectată de zonele de inflexiune menționate
(71). Dacă proprietățile elastice ale pereților vasculari sunt prezervate, viteza de deplasare a undei
emergente și, implicit, cea a undei reflectate favorizeaza întâlnirea dintre ele spre începutul
diastolei (Figura 8) (72).
Rezumand, unda pulsului în artere cu proprietăți elastice prezervate se carcterizează prin:
▪ presiune arterială sistolică atenuată;
▪ presiune arterială diastolică crescută;
▪ întâlnire tardivă între unda emergentă și unda reflectată (la inceputul
diastolei);
▪ presiunea pulsului (diferența dintre presiunea sistolică și cea diastolică)
pensată;
▪ fenomen de augmentare a vitezei undei pulsului (pulse wave velocity =
PWV) dinspre segmentele centrale spre periferie.

16
 Figura 8. Efectele hemodinamice ale rigidizarii vaselor mari
TA = tensiune arterială; PWV = pulse wave velocity (viteza undei pulsului)
Din: Chirinos JA și colab. J. Am Coll Cardiol. 2019; 74: 1237-63 (72).

La nivel distal fluxul sanguin este asigurat de o presiune arterială medie (PAM) cât mai
putin fluctuantă, condiționată de debitul cardiac și rezistența vasculară periferica, în fapt dedusă
din media geometrică a presiunii sistolice maxime și cea a minimei diastolice. Pentru un debit
cardiac constant, PAM reprezintă componenta statică a circulației sanguine și poate fi considerată
un surogat acceptabil de rezistență vasculară sistemică (73).
Datorită rigidizării aortei pereții acestui vas nu se mai expansionează corespunzător pentru
a prelua din volumul-bătaie al fiecărei sistole. Presiunea sistolică nu mai este atenuată, valoarea ei
crescând, în condițiile în care absența reculului diastolic determină în arterele centrale o presiune
diastolică și un flux sanguin aferent acesteia de foarte mică amplitudine. Unda pulsului
“călătorește” cu viteze mari prin arterele rigide, astfel încât întalnirea dintre unda emergentă și unda
reflectată se va produce precoce și va contribui la amplificarea presiunii sistolice (Figura 8). Prin
creșterea PWV la nivel central diminuă amplificarea acestui parametru spre periferie și are loc o

17
egalizare a lui între distalitate și aortă. În concluzie, în urma rigidizării vaselor mari se produc
următoarele modificări ale undei pulsului la nivel central:
▪ presiune arterială sistolică crescută - indusă de lipsa atenuării undei emergente
și confluența precoce a undei emergente cu unda reflecatată;
▪ presiune arterială diastolică scazută;
▪ augmentarea presiunii pulsului;
▪ disparitia fenomenului de amplificare a presiunii sistolice și a PWV spre
periferie (69).
Aceste efecte hemodinamice conduc la apariția HTA sistolice izolate la vârstnici și la
scăderea valorilor de TA diastolică după vârsta de 60 de ani.

SUMAR CAPITOL 2

▪ Aproximativ 90% din formele de hipertensiune arterială nu au o cauză precizabilă în activitatea

clinică.
▪ Hipertensiunea are agregare familială și rezultă din interacțiunea complexă a factorilor genetici
și de mediu.
▪ Până în prezent genele identificate în producerea hipertensiunii arteriale reglează mai ales retenția
hidro-salină.
▪ Mecanismele fiziopatologice majore din hipertensiunea arterială includ activarea sistemului
nervos simpatic și sistemul renină-angiotensină-aldosteron.
▪ Disfuncția endotelială, reactivitatea vasculară crescută și remodelarea vasculară ar putea fi, mai
degrabă, cauze și nu consecințe ale valorilor tensionale crescute.
▪ Creșterea rigidității arteriale contrubuie la hipertensiunea sistolică izolată a vârstnicilor.

3. Afectarea de organ mediată de hipertensiunea arterială

Afectarea de organ mediată de HTA se definește prin modificările structurale și funcționale
ale vaselor și/sau organelor pe care acestea le deservesc, ca urmare a valorilor tensionale crescute
(27). Organele-țintă sunt reprezentate de arterele centrale și periferice, rinichi, ochi, creier și inimă.
La nivelul arterelor centrale HTA accelerează procesul de rigidizare ale cărui consecințe le-am
redat în subcapitolul 2.4. În bolile anevrismale sau în cele disecante de aortă HTA reprezintă un
factor agravant pentru riscul de progresie a bolii până la ruptură vasculară. Arteriolele de rezistență
suferă, de regulă, o remodelare eutrofică, adică o hipertrofiere a pereților care progresează în
interiorul lumenului vascular fără a modifica diametrul total al vasului, cu creșterea raportului
dintre grosimea mediei și diametrul lumenului vascular restant. Aceste modificări structurale

18
conduc la o hiper-reactivitate a arteriolelor de rezistență care întreține, la rândul ei, creșterea
presiunii arteriale (74). În segmentele terminale ale arborelui arterial se produce o rarefacție a
capilarelor. Nu în ultimul rând, HTA este unul din promotorii importanți ai procesului de
aterogeneză, inclusiv în arterele coronare (75).
HTA constituie a doua cea mai importantă cauză de boală renală cronică (BRC), după
diabetul zaharat (25). Principalele leziuni induse de HTA se dezvoltă la nivelul arteriolelor din
glomerulii renali și caracterizează fenomenul de nefroscleroză hipertensivă (76). La rândul lor,
rinichii reprezintă una din cauzele importante de HTA secundară – HTA renoparenchimatoasă.
Atât afectarea arterioleor de rezistență, cât și nefroscleroza hipertensivă devin factori de perpetuare
a mecanismelor presionale în orice formă de HTA secundară care nu a fost corectată la timp în
evoluție.
Cele mai redutabile complicații oculare ale HTA se manifestă la nivelul retinei – edemul
papilar, microanevrismele și hemoragiile retiniene (Figura 9) (77). Ele caracterizează forme severe
de HTA percum HTA accelerată sau malignă, sunt înalt reproductibile și indică un risc crescut de
mortalitate (78, 79).

Figura 9. Retinopatie gradul III Keith-Wagener-Barker caractrizată de hemoragii (vizualizabile în culoare roșie)
și exudate (evidențiabile în culoare albă) la examenul de fund de ochi
Imagine din colecția dr. Emil Ungureanu, Clinica de Oftalmologie – Spitalul Universitar de Urgență București
Din: Darabont RO – De ce, când și cum trebuie scăzută tensiunea arterială în urgențele hipertensive. În:
Hipertensiunea arterială. De la practică la teorie, de la pacienți la ghiduri. Aursulesei V, Badilă E, Bartoș D
(Editori). Editura Niculescu, Bucuresti, 2017: pp 597-620 (77).

Din: .....

19
 HTA are un rol extrem de important în două condiții patologice cerebrale: AVC și demența.
AVC ischemic poate rezulta din ocluzia unei artere cerebrale majore. Hemoragiile intracerebrale
apar prin ruptura arteriolelor, iar hemoragiile subarahnoidiene prin ruptura unor anevrisme din
poligonul Willis. Deficitul cognitiv vascular este cauzat de ocluzia arteriolelor mici din substanța
albă subcorticală. Infarctele multiple de la acest nivel afectează în timp memoria (80-82). În plus,
HTA este unul din principalii fatori de risc ai unei alte forme de demență – cea care apare prin
acumulare de amiloid beta, cunoscută și sub termenul de demență Alzheimer (83, 84).
Ansamblul efectelor pe care HTA le exercită asupra cordului se reunește în termenul de
cardiopatie hipertensivă. Ele includ, în principal, hipertrofierea ventriculului stâng (HVS) și
disfuncția endotelială de la nivelul microcirculației coronariene. Acestea favorizează împreună
apariția de complicații ischemice, aritmice sau hemodinamice (Figura 10).
HVS este un proces adaptativ dictat de legea lui Laplace: tensiunea din interiorul unei sfere
supusă unei anumite presiuni depinde de grosimea acelei sfere. În consecință, sub o presiune
constantă tensiunea din interiorul sferei poate fi scăzută crescând grosimea pereților acelei sfere.
Particularizând pentru ventriculul stâng:
Stresul parietal al ventriculului stâng = Postsarcina (TAsistolică) x raza ventriculului
stâng/2 x grosimea ventriculului stâng.
Stresul parietal reprezintă forța care acționează asupra miocitelor. Aceasta este direct
proporțională cu presiunea din ventriculul stâng și cu raza lui și invers proporțională cu grosimea
pereților. Pentru a reduce stresul parietal indus de o postsarcină crescută pereții ventriculului stâng
se îngroașă. HVS indusă de HTA este de tip concentric.
Trecerea de la semnalul hemodinamic la modificarea structurală reprezentată de HVS o
realizează o serie de sisteme neuro-umorale precum SNS, SRAA, insulina care încep să se descarce
odată cu augmentarea presiunii intraparietale și care induc creșterea numărului și dimensiunilor
miocitelor, dar promovează și procesul de depunere de colagen în spațiul interstițial sau pe cel de
apoptoză în mușchiul cardiac. Astfel, dintr-o transformare compensatorie, menită să crească forța
de contracție a ventriculului stâng și să scadă tensiunea intraparietală a acestuia se ajunge la o
suferință a cordului stâng cu multiple repercursiuni în timp. Este demn de remarcat că procesul de
hipertrofiere a ventriculului stâng este foarte variabil de la un individ la altul și, în cazul expunerii
la același nivel de valori de TA, există grade diferite de hipetrofiere care sunt condiționate de factori

20
genetici, demografici (vârstă, sex, rasă), metabolici (obezitate, diabet zaharat) sau de valorile
presiunii arteriale siatolice centrale.
Ischemia miocardică are multiple mecanisme de apariție la pacienții cu cardiopatie
hipertensivă. Unul din ele este reprezentat de imbalanța dintre consumul metabolic crescut prin
hipertrofierea ventriculului stâng și perfuzia deficitară în raport cu acesta. Un alt substrat, specific
ischemiei din cardiopatia hipertensivă, este reprezentat de boala coronariană microvasculară.
Pentru a răspunde unui necesar metabolic crescut cum este cel din timpul efortului fizic arterele
coronare subendocardice se dilată ca urmare a creșterii adaptative de flux. Vasodilatația aceasta
este mediată de eliberarea de NO dintr-un endoteliu indemn și poartă denumirea de vasodilatatie
mediată de flux, iar diferența dintre fluxul coronarian crescut din timpul efortului față de repaus
este intitulată rezervă de flux. La pacienții hipertensivi disfuncția endotelială generalizată cuprinde
și teritoriul coronarian distal, iar în condiții de stres vasodilatația mediată de flux este amputată, iar
rezerva coronariană este scăzută. Mecanismele responsabile de ischemie în context de afectare
cardiacă dependentă de HTA se exprimă de elecție la efort și sunt responsabile de apariția anginei
în acest context, chiar în absența unor leziuni semnificative în arterele coronare epicardice. Forma
clinică a acestei ischemii miocardice este recunoscută în prezent drept angină microvasculară (85).
Un alt grup de complicații cardiace induse de HTA sunt cele aritmice. HTA este cel mai
important factor de risc pentru fibrilația atrială non-valvulară. Ea este favorizată de presiunile de
umplere mari din atriul stâng (86, 87). Foarte rar modificările structurale ale ventriculului stâng
conduc la arii neomogene de repolarizare cu apariția de aritmii ventriculare cu potențial fatal care
explică riscul crescut de moarte subită al pacienților cu cardiopatie hipertensiva (88-90).
Nu în ultimul rând, HTA este o cauză recunoscută de insuficiență cardiacă (91). În
majoritatea cazurilor HTA induce insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție a ventriculului stâng
(FE-VS) prezervată. Datorită hipertrofiei ventriculare stângi pot fi afectate toate etapele umplerii
ventriculare diastolice. În faza de umplere rapidă, care este un process activ, cu consum crescut de
oxigen, nu se mai produce relaxarea pereților ventriculari datorită ischemiei care caracterizează de
fond un ventricul hipertrofiat. Faza de umplere lentă, care este un proces pasiv, este efactata de
scăderea complianței ventriculului stâng (a capacității de creștere a volumului odată cu creșterea
presiunilor care se exercită asupra lui), contribuind mai departe la creșterea presiunilor de umplere
intraventriculară. În aceste condiții umplerea ventriculară este înalt dependentă de sistola atrială.
Aceasta însă poate fi desființată de instaurarea fibrilației atriale care se manifestă relativ frecvent

21
la hipertensivi fata de normotensivi. Funcția contractilă poate fi mult timp conservată, dar
presiunile de umplere mari ale ventriculului și, implicit, ale atriului stâng pot conduce la stază
pulmonară și la apariția manifestărilor de insuficiență cardiacă, mai ales la efort (creșterea aportului
volemic, scurtarea diastolei prin tahicardizare, agravarea ischemiei), în context de tahiaritmii
(scurtarea diastolei, agravarea ischemiei), mai ales în cazul desființării bruște a pompei atriale.

Figura 10. Patogenia cardiopatiei hipertensive

HTA = hipertensiune arterială; HVS = hipertrofie ventriculară stângă; FA = fibrilație atrială; MS = moarte
subită

De regulă, tranziția de la insuficiență cardiacă cu FE-VS prezervată la cea cu disfuncție

sistolică globală de ventricul stâng se realizează progresiv în timp, mai ales dacă valorile tensionale
sistolice mari nu sunt corectate sau brusc, după un eveniment coronarian acut care produce o
tulburare de cinetică întinsă a ventriculului stâng. Mult mai rar, în apriximativ 10% din cazuri,
pacienții hipertensivi pot dezvolta direct insuficiență cardiacă cu FE-VS scăzută fără ca să dezvolte

22
în prealabil hipertrofie ventriculară stângă. În cazul lor nu se poate preciza dacă HTA este singurul
contributor la insuficiența cardiacă sau asociază, în mod independent de HTA, o formă de
cardiomiopatie idiopatică (Figura 11) (92).

Figura 11. Modalități de tranziție de la hipertensiune arterială la insuficiența cardiacă

FE = fracție de ejecție; HTA – hipertensiune arterială; HVSc = iipertrofie ventriculară stângă concentrică;
IM = infarct de miocard
1 – HTA induce HVSc; 2 – Insuficiență cardiacă cu FE scăzută fără ca să se dezvolte în prealabil HVSc
sau să se producă un IM; 3 – Insuficiență cardiacă cu FE scăzută în urma unui IM, fără ca să se dezvolte în
prealabil HVSc,; 4 - Insuficiență cardiacă cu FE scăzută după ce a dezvoltat în prealabil HVSc, peste care a
survenit un IM; 5 - Insuficiență cardiacă cu FE scăzută după ce a dezvoltat în prealabil HVSc; 6 -
Insuficiență cardiacă cu FE prezervată în contextual HVSc.
Din: Drazner MH – The progression of hypertensive heart disease. Circulation. 2011; 123: 327-334 (92)

23
 SUMAR CAPITOL 3

▪ Afectarea arterială dependentă de HTA include, în funcție de segmentul afectat:

- rigidizare la nivelul vaselor mari și progresia leziunilor în boala anevrismală
sau disecantă de aortă;
- remodelare eutrofică în arteriolele de rezistență;
- aterogeneză în vasele de calibru mare și mediu.
▪ Boala renală cronică poate fi cauză sau efect al HTA.
▪ Cele mai redutabile complicații oculare ale HTA sunt edemul papilar, hemoragiile
și microanevrismele retiniene care se întâlnesc în forme severe de HTA precum
cea malignă sau accelerată.
▪ HTA are un rol major în apariția AVC ischemic sau hemoragic, dar și în
dezvoltarea deficitului cognitiv de cauză vasculară, prin infarctizări ale substanței
albe subcorticale.
▪ Cardiopatia hipertensiva are drept substrat principal apariția hipertrofiei
ventriculare stângi și disfuncția endotelială a arterelor coronare subendocardice
▪ Efectele bolii cardiace hipertensive sunt ischemia miocardică, riscul crescut de
aritmii și de moarte subită și insuficiența cardiacă.
▪ Fiecare afectare de organ dependentă de HTA reprezintă o condiție de risc
cardiovascular crescut, independentă de valorile de presiune arterială.

4. Măsurarea și evaluarea hipertensiunii arteriale

4.1. Metode de măsurare a tensiunii arteriale
Metoda de referință, în raport cu care se realizează diagnosticul HTA, este măsurarea TA
în cabinet medical. Chiar dacă această măsurătoare este foarte accesibilă ea trebuie să se efectueze
dupa anumite rigori, fără de care se pot produce erori, în general de supraevaluare a valorilor
tensionale, care conduc la tratamente antihipertensive inutile sau chiar nocive. În tabelul 3 sunt
sistematizate recomandările Societății Internaționale de Hipertensiune Arterială privind măsurarea
TA în cabinet medical (27).

24
 Tabelul 3. Condiții de măsurare a tensiunii arteriale în cabinetul medical
Din: Unger T, Borghi C, Charchar F și colab. - 2020 International Society of Hypertension Global
Hypertension Practice Guidelines. Hypertension. 2020; 75: 1334-1357 (27).
CONDIȚII ▪ Liniște și temperatură confortabilă în camera
▪ Cu minim 30 de min înainte de măsurarea TA pacientul nu mai fumeaza, nu bea
cafea, nu face efort fizic și se asigură că are vezica urinară golită; așteaptă în
poziție șezândă timp de 3-5 min până la efectuarea măsurătorii.
▪ Personalul medical care interacționează cu pacientul și pacientul nu vorbesc
înainte, în timpul si imediat după măsurarea TA
POZIȚIE ▪ Pacient șezând, cu brațul în repaus pe o masa, astfel încât mijlocul brațului să
fie la nivelul inimii, cu spatele sprijinit de scaun și picioarele pe podea și
neîncrucișate
DISPOZITIV ▪ Dispozitiv manual (sfigmomanometru cu mercur, hibrid sau aneroid) - se
auscultă la artera brahială zgomotele Korotkoff (1- indică TA sistolică și 5 –
indică TA diastolică)
▪ Oscilometru electronic validat – lista cu dispozitivele validate pentru copii,
adulți, femei însărcinate se regasește pe site-ul www. stridebp.org (93)
MANSETĂ ▪ Trebuie să aibă dimensiuni adaptate la circumferința brațului (manșetele prea
mici supraestimează TA, cele prea mari o subestimează)
▪ Pentru dispozitivele manuale partea gonflabilă a manșetei trebuie să acopere 75-
100% din circumferința brațului
PROTOCOL ▪ La fiecare vizită se fac câte 3 măsurători, la interval de 1 minut, și se calculează
media ultimelor 2 măsurători; dacă la prima măsurătoare TA< 130/85 mmHg
nu mai este nevoie de alte măsurători
INTERPRETARE ▪ TA ≥ 140/90 mmHg la 2-3 vizite indică HTA.

HTA = hipertensiune arterială; TA = tensiune arterial

La preluarea unui pacient cu HTA trebuie să avem în vedere măsurarea TA la fiecare dintre
brațe, în mod ideal concomitent (există dispositive automate prevăzute cu două manșete atașate la
același sfigmomanometru). Dacă există o diferență ˃10 mmHg între cele două brațe TA se va
măsura ma I departe la brațul cu valoarea mai mare. O diferență de TA sistoșică între cele două
brațe de peste 20 mmHg este înalt sugestivă de stenoze strânse/ocluzii în segmentele proximale ale
arterelor de membre superioare și constituie pentru multe dintre acestea singurul indiciu diagnostic
la examenul clinic. De asemenea, ori de câte ori se suspectează o hipotensiune orostatică, mai ales
la pacienții hipertensivi vârstnici, cu istoric îndelungat de diabet zaharat, trebuie măsurată TA atât
în clinostatism (după aprox. 5 min de repaus în această poziție), cât și în ortostatism, la 1 minut și
la 3 min de la schimbarea poziției. Hipotensiunea ortostatică este definită de o reducere susținută a
TA sistolice de cel puțin 20 mmHg sau a TA diastolice de cel puțin 10 MmHg în primele 3 minute
de la trecerea din clino- în ortostatism sau după tilt test cu înclinarea capului la cel puțin 600. Cele
mai consistente măsurători se fac dimineața, atunci când pacienții sunt cel mai probabil
simptomatici. La pacienții hipertensivi criteriul diagnostic este cel al reducerii cu 30 mmHg a TA

25
sistolice la ridicarea în picioare, deoarece magnitudinea scăderii valorilor tensionale depinde de
TA de bază (94).
Există o entitate mai puțin cunoscută de HTA și anume HTA supină (95). O prezentăm în
această secțiune întrucât ea este strâns legată de hipotensiunea ortostatică neurogenă (96). HTA
supină este definită de o TA sistolică ≥ 140 mmHg sau TA diastolică ≥ 90 mmHg măsurate după
cel puțin 5 minute de repaus în poziție întinsă (93, 97-98). Atragem atenția că această situație poate
fi întâlnită în pofida unei TA normale în poziție șezândă sau a unei TA scăzute în ortostatism (99).
Menționăm că, dacă pacientul nu poate menține deloc poziția ortostatică se recomadă examinarea
pe masă de tilt test (93, 97-98).
În ultimii ani, mai precis de la publicarea studiului SPRINT, s-a discutat mult de TA
măsurată de pacient într-un cabinet medical, dar nesupravegheată (unattended) de un cadru
medical. Anticipăm subcapitolul de tratament și precizăm că studiul SPRINT a identificat rate mai
scăzute de evenimente cardiovasculare majore, fatale și non-fatale, la pacienții hipertensivi cu risc
inalt, dacă se ating valori de TA ˂120 mmHg sub tratament față de ținte de TA sistolică ˂ 140
mmHg. Aceste concluzii se bazează pe evaluarea TA prin metoda menționată mai sus (100). Foarte
mulți specialiști consideră că valorile de TA măsurate în acest fel sunt mai mici decât cele măsurate
convențional, de aceea concluziile acestui studiu sunt greu de translatat în practica bazată pe ținte
terapeutice stabilite prin măsurarea convențională a TA (101).
TA este un parametru varaibil. Măsurarea TA în afara cabinetului medical - fie prin
automăsurare la domiciliu, fie prin măsurarea automată ambulatorie a TA (MAATA) – reprezintă
cele mai bune modalități prin care se poate confirma diagnosticul de HTA la pacienții care se
prezintă cu creșteri tensionale ușoare. Ele sunt înalt reproductibile, se corelează mai bine decât TA
măsurată în cabinet medical cu afectarea de organe-țintă și cu riscul cardiovascular, identifică
“HTA de halat alb” și “HTA mascată” (25, 27).
În funcție de concordanța dintre valorile măsurate în cabinet medical și cele de la
domiciliu/MAATA tensiunea arterială se clasifică în:

▪ Normotensiune sau HTA controlată - atât valorile din cabinetul medical, cât și cele rezultate
din automasurare, sunt normale;
▪ “HTA de halat alb” (hipertensiune izolată de cabinet/hipertensiune clinică izolată) - valori
mari în cabinet (la vizite repetate), dar normale la domiciliu sau la MAATA;

26
 ▪ HTA susținută sau necontrolată - valori anormale, atât în cabinet medical, cât și la
automăsurare/MAATA;
▪ “HTA mascată” - valori normale în cabinet medical, crescute la automăsurare/MAATA
(102)

Fenomenul de halat alb este atribuit, în mare măsură, anxietății pe care o manifestă unii
pacienți în prezența personalului medical și are o prevalență estimată la 13% în studii populaționale
(25). Semnificația prognostică a “HTA de halat alb” a fost amplu dezbătută. În timp ce meta-
analizele susțin că nu există diferențe semnificative față de normotensivi, unele studii prospective
evidențiază atât riscul crescut de dezvoltare a HTA, cât și un risc cardiovascular și de mortalitate
generală augmentat (103). Pornind de la aceste date se recomandă ca pacienții cu “HTA de halat
alb” să fie atent monitorizați și, în cazul virajului la HTA susținută, să fie prompt tratați.
“HTA mascată” are o prevalență asemănătoare cu “HTA de halat alb”. Meta-analizele unor
studii prospective au evidențiat o incidenșă de doua ori mai mare a evenimentelor cardiovasculare
la această categorie de pacienți față de normotensivi (25). Unul din motivele principale ale acestui
exces de risc constă în faptul că acesti hipertensivi sunt rar descoperiți și rămân netratati.
În mod particular, MAATA oferă avantajul identificării valorilor din timpul somnului sau
al creșterilor matinale de TA și, în cazul unor dispozitive dotate cu senzori de poziție, a
hioptensiunii ortostatice. Subliniem faptul că MAATA a reliefat variațiile circadiene ale TA și este
foarte important ca pacientul să precizeze care au fost intervalele de veghe și somn din timpul
monitorizării. În mod normal media valorilor de TA descrește cu aproximativ 10% în cursul
somnului față de perioada de veghe. Modalitatea de măsurare a TA prin cele două metode este
sintetizată în tabelul 4.

27
 Tabelul 4. Utilitatea clinică a automăsurării tensiunii arteriale la domiciliu și a măsurării
automate ambulatorii pe 24h.
Din: Unger T, Borghi C, Charchar F și colab. - 2020 International Society of Hypertension Global
Hypertension Practice Guidelines. Hypertension. 2020; 75: 1334-1357 (27).
AUTOMĂSURARE LA DOMICILIU MAATA

CONDIȚII Aceleași cu cele de la măsurarea în Activitate de rutină într-o zi de lucru

cabinet medical
POZIȚIE Aceleași cu cele de la măsurarea în Se recomandă evitarea activității fizice
cabinet medical intense, iar brațul trebuie să fie relaxat la
fiecare măsurătoare
DISPOZITIV Oscilometru electronic validat conform www. stridebp.org (93) cu manșeta aplicată la
nivelul brațului
MANSETĂ Dimensiuni adaptate la circumferința brațului

PROTOCOL Înainte de vizita la un cadru medical: Monitorizarea pe 24h a TA la intervale de 15

• Monitorizare timp de 3–7 zile, dimineața
(înainte de administrarea medicației, dacă
pacientul se află în tratament pentru HTA)
și seara.
• Două măsurători de fiecare dată, după 5
minute de repaus în poziție șezândă, cu 1
minut interval între măsurători.
min (în perioada de veghe) și 30 min (în
perioada de somn)
Trebuie să conțină minim 20 de măsurători
valide în perioada de veghe și minim 7 în
perioada de somn. Dacă sunt mai puține
trebuie repetată monitorizarea.

Urmărirea pe termen lung a HTA

tratate:
• 1–2 măsurători pe săptămână sau pe lună

INTERPRETARE HTA definită de o medie a valorilor de • HTA definită de o medie a TA/24h ≥130/80
TA ≥135 or 85 mm, după ce au fost mm Hg (criteriu primar)
excluse cele din prima zi.
• HTA definită de o medie a TA din timpul
zilei sau al intervalului de veghe) ≥135/85
mm Hg și de o medie nocturnă sau a
intervalului de somn ≥120/70 mm Hg
HTA = hipertensiune arterială; MAATA – măsurarea automata ambulatorie a tensiunii arteriale pe 24h; TA =
tensiune arterială

Rămâne de abordat o problemă importantă de sănătate publică. La ce interval de timp să se

măsoare TA pentru a depista o eventuală HTA la timp și a o controla terapeutic corespunzător?
Ghidul Societății Europene de Hipertensiune Arterială prevede aceste intervale în raport cu valorile
identificate inițial:
▪ TA optimă (˂120/80 mmHg) – 5 ani;
▪ TA normală (120-129 și/sau 80-84 mmHg) – 3 ani;
▪ TA normal-înaltă (130-139/85-89 mmHg) – anual (25).
Cei cu diagnostic de HTA vor fi monitorizați în funcție de răsounsul la tratament, co-
morbidități, nivel de aderență la tratament etc.
28
 Ghidul Societății Internaționale de Hipertensiune Arterială indică o reevaluare în intervalul
a 3 ani (1 an la cei cu alți factori de risc asociați) pentru cei cu TA ˂ 130/85 mmHg (27).
În raport cu aceste recomandări consider că măsurarea TA trebuie să facă parte dintr-o
evaluare anuală a stării de sănatate a fiecărui individ. Nu trebuie să uităm că HTA există și la copii
și tineri, deci debutul ei poate avea loc la orice vârstă. În condițiile în care HTA se declanșează
după o vizită medicală la care s-au constatat valori normale evoluția ei timp de 2 sau 3 ani fără
tratament se asociază cu un prognostic defavorabil pe termen lung, după cum au demonstrat studii
care au analizat impactul instituirii precoce a terapiei antihipertensive (104).

4.1. Evaluarea clinică și paraclinică a pacientului hipertensiv

Ghidul Societății Europene de Hipertensiune Arterială prezintă detaliat modul în care ar

trebui investigați pacienții hipertensivi, punând un accent deosebit pe evaluarea afectării subclinice
de organ. Această abordare permite identificarea unor grupe de pacienți cu risc cardiovascular
crescut, dar ea nu este încă în măsură să schimbe atitudinea terapeutică (25). Pacienții hipertensivi
nu ar trebui tratați mai intensiv sau mai puțin intensiv în funcție de prezența sau absența afectării
de organ dependentă de HTA, întucât fiecare dintre ei trebuie tratat prompt și eficient cu scopul de
a-i menține valorile tensionale în limite normale, încă din etapa în care se confirmă diagnosticul de
HTA. Este adevărat că anumite clase de antihipertensive au dovedit o protecție cardiovasculară
crescută în raport cu altele în funcție de tipul de afectare de organ-țintă, spre exemplu IECA sau
sartanii la pacienții cu boală renală cronică sau hipertrofie ventriculară stângă, dar atâta timp cât ei
fac parte din majoritatea recomandărilor terapeutice din HTA, raportul cost-beneficiu al evaluării
exhaustive a tuturor complicațiilor posibile induse de HTA rămâne încă neclar. Din aceste motive
am ales să urmăm protocolul recomandat de Ghidul Societății Internaționale de Hipertensiune
Arterială publicat anul acesta, care are, în opinia noastră, o aplicabilitate practică mai mare (27) pe
care l-am sintetizat în tabelele 5 și 6. Subliniem faptul că HTA evoluează, în majoritatea cazurilor
asimptomatic și că, uneori, creșterile tensionale sunt un efect al altor condiții patologice și nu cauza
lor (ex. sindoramele algice, manifestările cenestopate din tulburările de anxietate etc).

29
 Tabelul 5. Investigațiile uzuale la pacientul hipertensiv
După: Unger T, Borghi C, Charchar F și colab. - 2020 International Society of Hypertension Global
Hypertension Practice Guidelines. Hypertension. 2020; 75: 1334-1357 (27).
ISTORIC
- HTA ▪ Vechime și stadiu la debut
▪ Condiții și stil de viață – consum excesiv de sare, tulburări de somn
▪ Tratament actual; răspunsul la alte clase de medicamente cu
precizarea unor posibile efecte secundare/reacții adverse
▪ Tratamente concomitente
▪ Istoric de HTA în sarcină sau la contraceptive
- FACTORI DE RISC ▪ Antecedente heredo-colaterale de HTA, boală cardiovasculară
precoce, dislipidemie familială sau diabet zaharat
ASOCIAȚI
▪ Dietă, statut în raport cu fumatul, consum de alcool, sedentarism,
aspecte psihosociale, istoric de depresie
▪ Diabet zaharat
▪ Dislipidemie
▪ Boală cronică de rinichi
- BOALĂ ▪ Infarct de miocard
▪ Accident vascular cerebral
CARDIOVASCULARĂ
▪ Insuficiență cardiacă
MANIFESTĂ ▪ Boală arterială periferică
- SIMPTOME ▪ Slăbiciune musculară/tetanie, crampe musculare
▪ Aritmii-hipopotasemie (hiperaldosteronism primar)
SUGESTIVE DE HTA
▪ Edem pulmonar acut cardiogen de tip “flash” (corelat cu salt
SECUNDARĂ hipertensiv, fără semne de ischemie miocardică acută, cu debut și
remisiune bruscă)
▪ Transpirații-palpitații-cefalee recurentă (feocromocitom)
▪ Sforăit și somnolență diurnă (sindrom de apnee în somn)
▪ Simptome suggestive de distiroidie
EXAMEN CLINIC
- APARAT ▪ Tulburări de ritm
▪ Manifestări de insuficiență cardiac
CARDIOVASCULAR
▪ Sufluri arteriale
Întârziere radio-femurală
▪ Circumferința gâtului ˃ 40 cm (risc de sindrom de apnee în somn)
▪ Mărirea glandei tiroide
- ALTE
▪ Rinichi măriți la palpare (boala polichistică)
APARATE/SISTEME ▪ Depozite grase și striuri cutanate hiperpigmentate (boală/sindrom
Cushing)
INVESTIGAȚII DE
LABORATOR ȘI ECG
- INVESTIGAȚII DE ▪ Sânge venos: sodiu, potasiu, creatinină serică și rată de filtrare
glomerulară, glicemie, profil lipidic
LABORATOR
▪ Probă de urină: test rapid (dipstick)
- ECG ▪ Detecție de fibrilație atrială, hipertrofie ventriculară stângă, ischemie
miocardică

30
 Tabelul 6. Investigațiile suplimentare la pacientul hipertensiv
După: Unger T, Borghi C, Charchar F și colab. - 2020 International Society of Hypertension Global
Hypertension Practice Guidelines. Hypertension. 2020; 75: 1334-1357 (27).
TEHNICI IMAGISTICE
- ECOCARDIOGRAFIE ▪ Hipertrofie ventriculară stângă
▪ Disfuncșie sistolică/diastolică
▪ Dilatare de atriu stâng
▪ Coarctație de aorta
- ULTRASONOGRAFIE ▪ Detectare de plăci de aterom și/sau de stenoze
VASCULARĂ DE
ARTERE CAROTIDE
- IMAGISTICĂ DE ▪ Ultrasonografie de artere renale în sistem duplex/ angio-
CT/angio-RMN – stenoze de artere renale
RINICHI ȘI ARTERE
▪ Boală renală parenchimatoasă
RENALE ▪ Leziuni de glande suprarenale
▪ Altă patologie abdominală
- EXAMEN FUND DE ▪ Modificări la nivelul retinei: hemoragii, edem papilar,
tortuozități, îngustări
OCHI
TESTE FUNCȚIONALE ȘI
INVESTIGAȚII DE
LABORATOR
ADIȚIONALE
- INDICELE GLEZNĂ- ▪ Depistare de boală arterial periferică
BRAȚ
- VITEZA UNDEI ▪ Standardul de aur pentru obiectivarea rigidizării arterelor mari
PULSULUI (PWV)
- TESTĂRI ▪ Raportul renină/aldosterone în plasmă
▪ Metanefrine libere în plasma
SUPLIMENTARE
▪ Dozare tardive nocturnă de cortizol în saliva sau alte testări pentru
PENTRU HTA identificarea cortizolului în exces
SECUNDARĂ
- RAPORTUL
ALBUMINĂ/CRATININĂ
URINARĂ
- ACID URIC SERIC
- TESTE DE FUNCȚIE
HEPATICĂ

31
 4.2. Evaluarea riscului CV global

HTA este un contributor important la morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară, nu

numai prin complicațiile generate de ea în mod direct, dar și prin faptul că se asociază frecvent cu
alți factori de risc precum nivelul crescut de colesterol, obezitatea, diabetul zaharat sau fumatul.
Analize efectuate în această direcție au relevat faptul că aproximativ 70% din hipertensivi au cel
puțin încă un factor de risc cardiovascular asociat (105). Din acest motiv screening-ul lor este
integrat în evaluarea de rutină a pacienților cu HTA.
Încă de la prima lor ediție din anul 2003 Ghidurile Societății Europene de Hipertensiune
Arterială au propus o modalitate specifcă de evaluare a riscului cardiovascular, care să integreze
stadiile hipertensiunii arteriale, factorii de risc convenționali posibil asociați, istoricul de boală
cardiovasculară clinic manifestă, dar și afectarea de organ dependentă de HTA (20). Acest demers
este motivat de faptul că fiecare dintre complicațiile subclinice ale HTA conduce la reclasificarea
nivelului de risc cardiovascular într-o proporție semnificativă de cazuri. HVS diagnosticată
ecocardiografic crește de 2-4 ori riscul de deces sau de complicații non-fatale (106), în timp ce
HVS identificată pe criterii ECG crește riscul de mortalitate de cauză cardiovasculară de 8 ori,
asemănător cu cel pe care îl determină un infarct de miocard în antecedente (107). Îngroșarea
intimă-media și prezența de plăci de aterom la examenul ultrasonografic de artere carotide poate
conduce la încadrarea într-o treaptă superioara de risc în aproximativ 40% (femei) - 53% (bărbați)
din cazuri (108), iar creșterea vitezei undei pulsului poate contribui la acest proces în aproximativ
14% din cazurile clasificate inițial în categoria de risc intermediar (109). În figura 12 sunt redate
rezultatele unui studiu publicat în anul 2010 de către Sehestedt și colab. care subliniază foarte clar
cât de mult se modifică riscul cardiovascular estimat prin sistemul SCORE în prezența
determinărilor de organ dependente de HTA, denumite la momentul respective “afectare de organ-
țintă” (HVS, leziuni carotidiene, creșterea vitezei undei pulsului și raportul albumină/creatinină
urinară anormal) (110).

32
 Figura 12. Modificarea nivelului de risc cardiovascular estimat prin sistemul SCORE în prezența afectării
de organ dependent de hipertensiunea arterială (hipertrofie ventriculară, leziuni carotidiene, creșterea
vitezei undei pulsului și raportul albumină/creatinină urinară anormal)
AOT (SOD) = afectare de organ-țintă
Din: Sehestedt T, Jeppesen J, Hansen TW și colab. - Risk prediction is improved by adding markers of
subclinical organ damage to SCORE. Eur Heart J, 2010; 31: 883-91(101)

Pe baza acestor date s-a elaborat stadializarea riscului cardiovascular la pacienții cu HTA
care se regăsește în figura 13, așa cum a fost redactat în ultima varianta a Ghidurilor Societății
Europene de Hipertensiune Arterială (25).

33
 Figura 13. Stadializarea riscului cardiovascular la pacienții cu hipertensiune arterială
BOMH (HMOD) = boală de organ mediată de hipertensiunea arterial; TAS (SBP) = tensiune arterială
sistolică; TAD (DBP) = tensiune arterială diastolică; BCR (CKD) = boală cronică de rinichi.
Din: Williams B, Mancia G, Spiering W și colab. - 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial
hypertension. Eur Heart J. 2018; 39: 3021-3104 (25)

4.3. Screening-ul formelor secundare de HTA

Pe parcursul acestui material am făcut referire la formele secundare de HTA, fie în

subcapitolul 1, atunci când am definit-o și am exemplificat diferitele ei etiologii, fie în prezentul
subcapitol, indicând posibilele ei manifestări clinice sau investigațiile aferente specifice. În acest
context am ales să ne rezumăm în contunuare doar la orientarea screening-ului de HTA secundară
în raport cu vârsta întrucât am considerat că aceasta aduce informații utile în activitatea practică de
zi cu zi. În tabelul 7 sunt sistematizate pe grupe de vârstă principalele forme de HTA secundară
care se pot identifica la un pacient hipertensiv. Se observă că probabilitatea ca substratul HTA sp
fie unul secundar descrește cu vârsta. Acest aspect ne indică faptul că nu este renatbil să efectuăm
investigații exhaustive în grupele de vârstă avansate și că trebuie să fie mobilizate aceste resurse la
copii, adolsecenți și adulți tineri la care, cu execepția formelor genetice de HTA, există cele mai
mare șanse de vindecare/ ameliorare a HTA odată cu depistarea unui substrat patogen specific (25).

34
 Tabelul 7. Forme clinice de hipertensiune arterială în raport cu vârsta
Din: Williams B, Mancia G, Spiering W și colab. - 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of
arterial hypertension. Eur Heart J. 2018; 39: 3021-3104 (25)

SUMAR CAPITOL 4

▪ Metoda de referință pentru diagnosticarea HTA este reperzentată de măsurarea

TA în cabinet medical care trebuie efectuată după anumite rigori referitoare la
poziția pacientului sau utilazarea de tensiometre corect calibrate și de manșete
adapatate la circumferința brațului.
▪ Cel puțin la o primă evaluare a unui pacient trebuie efectuată măsurarea tensiunii
arteriale la ambele brațe și în ortostatism față de clinostatism.
▪ Automăsurarea TA la domiciliu sau măsurarea automată ambulatorie a TA/24 h
sunt metode cu reproductibilitate mai înaltă decât TA măsurată convențional și
cu o mai bună corelație cu afectarea de organe mediate de HTA sau cu riscul
cardiovascular în general.
▪ Evaluarea pacienților cu HTA include: istoric de HTA, de boală cardiovasculară
clinic manifestă sau alte comorbidități, culegerea de date asupra condițiilor de
viață și a tratamentelor urmate, examen clinic care să vizeze și posibilele forme
de HTA secundară, identificarea factorilor de risc asociați.
▪ La pacienții hipertensivi stadializarea riscului cardiovascular se bazează pe
gradul HTA, factorii de risc asociați, boala de organ mediată de HTA și
manifestările de boală cardiovasculară constituită.

35
 5.Principii de tratament în hipertensiunea arterială

Tratamentul HTA cuprinde două strategii majore: modificarea stilului de viață și terapia
farmacologică. Tratamentul intervențional al HTA, dezvoltat în ultimii anii, face parte din îngrijirea
unui număr foarte restrâns de pacienți hipertensivi.
Atât intervențiile de îmbunătățire a stilului de viață, cât și cele farmacologice au dovezi
solide de reducere a valorilor tensionale. În plus, studiile clinice randomizate controlate, efectuate
cu diverse clase de medicamente antihipertensive, au dovedit, pe sute de mii de pacienți că, odată
cu săderea valorilor tensionale, se reduce și riscul cardiovascular al pacienților hipertensivi. O
meta-analiză relativ recentă a relevat în acest sens că scăderea TA sistolice cu 10 mmHg și a celei
diastolice cu 5 mmHg poate reduce evenimentele cardiovasculare majore cu 20%, mortalitatea de
orice cauză cu 10-15%, AVC cu 35%, evenimentele coronariene cu 20% și insuficiența cardiacă
cu 40% (111). Aceste rezultate râman valabile indiferent de valorile tensionale de bază, de
comorbidități, nivel de risc, vârstă, sex sau etnie (112).

Recomandările de stil sănătos de viață sunt general valabile și ar trebui respectate de

întreaga populație, nu numai de către cei care au HTA. Valorile tensionale sunt influențate, în mod
particular, de către consumul excesiv de sare și de obezitate.
Sodiul este un element indispensabil organismului uman pentru menținerea balanței
electrolitice și pentru activitatea nervoasă și musculară. Oamenii își asigură aportul de sodiu sub
formă de sare: clorura de sodiu. Aceasta conține 40% sodiu și 60% clor. Experții consideră că
relația dintre sodiu și HTA a fost identificată și făcută cunoscută în anul 1904, în Franța (113). Spre
finalul anilor ’40 Wolter Kempner a demonstrat că o dietă de orez săracă în aport de sodiu a condus
la scăderea valorilor tensionale în rândul a 500 de subiecți hipertensivi (114). Relația dintre aportul
de sodiu și valorile tensionale a fost confirmată ulterior de numeroase studii, dintre care unul dintre
cele mai reprezentative este studiul PURE (Prospective Urban Rural Epidemiology trial) care a
analizat consumul de sare pe baza nivelului de excreție a sodiului în urină pe o populație de 100
000 de indivizi, din 18 tări situate pe 5 continente (115). Pe baza datelor acumulate s-a constatat că
un consum de sodiu de peste 7g/zi se asociază cu un risc semnificativ mai mare de boli
cardiovasculare și moarte prematură decât un consum de 3-6 g/zi (116). În acest fel s-a ajuns la

36
recomandarea actuală ca aportul alimentar zilnic să nu depășească 3 g de sodiu, respectiv 5 g de
sare (NaCl) pe zi (25).
Menționăm că există categorii de pacienți sensibili în mod special la sare, precum cei cu
anomalii genetice care afectează eliminarea renală de sodiu, pacienții vârstnici cu diabet zaharat și
boală renală cronică sau populația afro-americană (117, 118).
Studiul SEPHAR III, la care am făcut deja referire în introducere, a analizat și consumul
zilnic de sare, dedus din excreția de sodiu în proba de urină matinală, pe baza formulei Kawasaki.
Rezultatul a indicat un aport alimentar excesiv de sare în populația din Romania, de aproximativ
12.28 ± 3.9 g/zi (29).
Reamintim că aproximativ 75% din aportul alimentar de sodiu se realizează prin consumul
de alimente procesate. De asemenea, trebuie combătut obiceiul de a adăuga sare în mâncare. Este
important însă să subliniem că nu trebuie să se ajungă nici la deprivarea de sodiu, al cărui aport ar
trebui să nu scadă sub 3 g/zi.
Asocierea dintre HTA și obezitate este o realitate epidemiologică, dar conexiunile
fiziopatologice sunt complexe, mergând până la predispoziții condiționate genetic. De altfel, cele
doua entități patologice se regăsesc în definiția sindromului metabolic, alături de dislipidemie,
hiperuricemie sau diabet zaharat de tip 2, care reprezintă o agregare de factori metabolici care se
transmit concomitent și/sau se întrețin reciproc. Pentru evitarea obezității se recomandă menținerea
unui index de masă corporală între 20 și 25 kg/m2 și o circumferință abdominală ˂ 80 cm, în cazul
femeilor și ˂ 94 cm, în cazul bărbaților. În caz de supraponderalitate sau obezitate s-a demonstrat
că scăderea în greutate se asociază și ea cu ameliorarea valorilor tensionale (119-120).
Celelalte recomandări ar trebui să vizeze activitatea fizică regulată (30 min/zi), dieta bogată
în fructe și legume care să asigure un aport corespunzător de potasiu și magneziu (119, 122),
consumul ponderat de alcool (pentru bărbați -sub 14 unități de alccol/săptămână, pentru femei –
sub 8 unități/săptămână) și renunțarea la fumat în cazul celor care o practică (25, 27).

Problema cea mai dezbătută de-a lungul timpului a fost momentul inițierii terapiei
farmacologice. Ghidurile în vigoare ale Societății Europene de Hipertensiune Arterială prevăd ca
tratmentul farmacologic să se inițieze în funcție de categoria de vârstă, gradul HTA și nivelul de
risc cardiovascular în care se încadrează pacientul, criterii sistematizate in figura 14 (25).

37
 Tratamentul se poate temporiza timp de 3-6 luni la pacienții cu HTA de gradul I, cu risc
cardiovascular scăzut și fără patologie cardiovasculară asociată sau afectare de organ dependentă
de HTA, în acest timp urmând să fie corectați factorii de stil de viață. Tratamentul trebuie instituit
prompt în orice stadiu de HTA, inclusiv în stadiul I, dacă pacientul se află într-o categorie de risc
crescut sau foarte crescut.

Figura 14. Inițierea tratamentului farmacologic în funcție de gradul hipertensiunii arteriale, patologia
cardiovasculara asociată, afectarea de organ dependentă de hipertensiune și nivelul de risc
BAC (CAD) = boală arterial coronariană; BOMH (HMOD) = boală de organ mediată de hipertensiunea
arterială; BCR (CKD) = boală cronică de rinichi; TA (BP) = tensiune arterială
Din: Williams B, Mancia G, Spiering W și colab. - 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial
hypertension. Eur Heart J. 2018; 39: 3021-3104 (25)

În raport cu vârsta:
▪ Pentru cei în vârstă de peste 65, dar sub 80 de ani, aflați într-o bună condiție
biologică, se recomandă inițierea tratamentului încă de la valori ale TA sistolice de
gradul I (140-159 mmHg), cu condiția ca tratamentul să fie bine tolerat;
▪ Pentru cei în vârstă de peste 80 ani, aflați într-o bună condiție biologică, tratamentul
farmacologic al HTA ar trebui început la valori mai mari sau egale cu 160 mmHg.

38
 Sunt foarte puține condiții patologice care să dispună de un arsenal terapeutic precum HTA.
Vom reveni asupra acestui aspect, întrucât este greu de înțeles de ce o boală pe care avem cu ce să
o tratăm are încă rate de control atât de nesatisfăcătoare în populația generală. În tabelul 7 sunt
redate câteva momente-cheie din evoluția terapiei antihypertensive (123).

Tabelul 7. Istoricul descoperirii claselor de medicamente antihipertensive

După: Fries E. A history of hypertension treatment. In: Oparil S, Weber MA, eds. Hypertension:
Companion to Brenner & Rector’s The Kidney. 2nd ed. Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders; 2005:1–6
(chapter 1) (123).

ANUL AGENTUL ANTIHIPERTENSIV

1900 ▪ Tiocianat de sodiu

1931 ▪ Rezerpina
1947-1950 ▪ Blocantele ganglionare
Anii ‘50 ▪ Diureticele de tip tiazidic
1950 ▪ Hidralazina
Anii ‘50 ▪ Guanetidina
1957 ▪ Spironolactona
1960 ▪ Metildopa
1973 ▪ Beta-blocante (ex. propranolol)
Anii’70 ▪ Agoniștii alfa2 centrali (ex. clonidina)
1975 ▪ Blocantele de receptori alfa1 periferici (ex prazosin)
1977 ▪ Inhibitorii enzimei de conversie (ex. captopril)
1977 ▪ Blocantele canalelor de calciu (ex. verapamil, nifedipină)
1993 ▪ Blocantele receptroilor de angiotensină II (ex. losartan)
2000 ▪ Inhibitorii de renină (ex. aliskiren)

Acest document l-am întocmit pornind de la ideea că medicii, cărora le este adresat, sunt
deja familiarizați cu noțiunile fundamentale referitoare la HTA. De aceea, consider că nu este
necesar să intru în detalii referitoare la fiecare clasă de medicamente antihipertensive privind modul
lor de acțiune, modul de administrare etc. Am preferat să aduc în lumină cronologia intrării în
practica medicală a acestor substanțe, care ne oglindește și modul în care și-a construit fiecare
dintre noi experiența în tratarea HTA și să reamintesc contraindicațiile lor absolute sau relative,
așa cum sunt sintetizate în Ghidul Societății Europene de Hipertensiune Artrială în tabelul 8.

39
 Tabelul 8. Contraindicații absolute și posibile în utilizarea medicamentelor antihypertensive – rog sî se
includă titlul în capătul de tabel, ca la celelalte tabele din manuscris
VS = ventricul stâng; IC-FEr = insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă
Din: Williams B, Mancia G, Spiering W și colab. - 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial
hypertension. Eur Heart J. 2018; 39: 3021-3104 (25).

În plus, voi face câteva precizări asupra celor mai controversate sau recente aspecte privind
medicația antihipertensivă.
▪ Diureticele
o Diureticele tiazidice sau tiazid-like fac parte din clasele de bază de
antihipertensive, datorită eficienței lor și timpului prelungit de acțiune.
Principala contraindicație de utilizare este reprezentată de hiperuricemie,
principala limitare de administrare este disfuncția renală severă (o rată
estimată de filtrare glomerulară < 30 ml/min/1.73 m2), în contextul căreia
nu își mai pot exercita efectul.

40
 o Antagoniștii de receptori mineralocorticoizi (spironolactona, eplerenona)
sunt rezervați formelor severe de HTA, situație în care se recomandă în linia
a patra de tratament, după introducerea de diuretic tiazidic sau tiazid-like,
IECA/sartani și blocante ale canalelor de calciu, de regulă dihidropiridine.
O indicație specifică pentru spironolactonă o reperezintă HTA secundară din
hiperaldosteronismul primar. Principalele limitări în administrarea acestei
clase de diuretice sunt disfuncția renală (o rată estimată de filtrare
glomerulară ≤ 45 ml/min/1.73 m2) și/sau potasemia ≥ 4.5 mmol/l.
o Diureticele de ansă au un singur reprezentant de clasă pe piața de
medicamente din țara noastră – furosemidul. Acesta nu trebuie rezervat
decât unor forme specifice de HTA care se asociază cu retenție hidrosalină,
precum insuficiența cardiacă congestivă și/sau disfuncția renală severă, atât
în caz de urgență, cât și în tratamentul cronic. Furosemidul are durată scurtă
de acțiune, are efect hipotensor slab în raport cu alte clase de
antihipertensive și induce tulburări hidroelectolitice severe.

▪ Beta-blocantele
o Au fost larg utilizate în tratamentul HTA, de multe ori de primă intenție,
de la apariția lor până în urmă cu aproximativ două decade.
o Au fost combătute în tratamentul de primă linie al HTA datorită efectului
protectiv mai redus față de evenimentele cardiovasculare, în special față
de AVC (124) și riscului de agravare a tulburărilor metabolice (125).
Deși aceste concluzii s-au tras din studii în care au fost administrate beta-
blocante mai puțin selective pentru beta-1 receptori, în prezent ele sunt
rezervate doar în situații cu indicație specifică, precum controlul alurii
ventriculare din fibirlația atrială, ameliorarea prognosticului după infarct
de miocard sau în insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție redusă, în
cardiomiopatia hipertrofică obstructivă sau în boala anevrismală a aortei.
Pentru aceste patologii sunt recomandate ca și medicație
antihipertensivă adjuvantă și în variante înalt selective (bisoprolol,

41
 metoprolol succinat) sau cu proprietăți vasodilatatoare asociate
(cavedilor, nebivolol).
o Cele cu selectivitate înaltă, precum bisoprolol, sunt acceptate în BPOC
sau boala arterială periferică din stadiile I-III, mai puțin în ischemia
critică (126, 127).

▪ IECA/sartani
o Blocantele receptorilor de angiotensină II de tip AT1 sau sartanii s-au
dezvoltat ca urmare a faptului că, în timp, sub tratament cu IECA,
angiotenina II continuă să se producă sub inflența altor enzime denumite
chimaze. Prin blocarea directă a receptorilor de tip AT1 se viza o stopare
mai eficientă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ele nu au
dovedit însă superioritate în protecția cardiovasculară în raport cu IECA.
Mai mult, au fost disputate chiar dezavantaje în prevenția față de
infarctul de miocard (128) sau riscul de favorizare a neoplaziilor (129),
invocându-se un avantaj suplimentar al IECA derivat din nivelurile
crescute de bradikinină. Analiza unor studii “cap-la-cap” efectuată de
Messerli și colab., publicată în anul 2018, a evidențiat că nu există
diferențe semnificative în eficiența de a preveni evenimentele
cardiovasculare sau de siguranță între IECA și sartani (130). Mai mult,
o serie de meta-analize au concluzionat că tratamentul cu sartani nu se
asociază cu risc crescut de neoplazie (131-133).
o Principalele contraindicații ale acestor clase de medicamente sunt
sarcina, hiperpotasemia, stenoza bilaterală de artere renale sau pe rinichi
unic functional și, în mod particular pentru IECA, antecedentele de
edem. Dorim să precizăm că IECA/sartanii se recomandă în mod
specific și în stadiile precoce ale bolii cronice de rinichi, în pofida unui
risc de creștere tranzitorie a retenției azotate. Ele reduc proteinuria și
încetinesc rata de degradare a filtrării glomerulare (134). Funcția renală
trebuie monitorizată la toți pacienții la care se inițiază tratamentul cu
aceste clase de medicamente, mai ales în context de scădere a perfuziei

42
 renale precum sindroamele de dezhidratare, debit cardiac scăzut,
consum de antiinflamatoare nesteroidiene, stenoze potential
semnificative hemodinamic de aretere renale (≥ 60% reducere din aria
lumenului vascular). O scădere cu peste 15% a ratei de filtrare
glomerulară sau o creștere cu peste 20% a creatininemiei față de nivelul
bazal sau apariția hiperpotasemiei indică necesitatea opririi temporare a
tratamentului cu IECA/sartani până la reechilibrarea condițiilor
hemodinamice de filtrare glomerulară sau a celor electrolitice (135).
o Stenozele de artere renale semnificative hemodinamic induc, prin
presiuni de perfuzie scăzute, modificări structurale și funcționale
definite prin termenul de nefropatie ischemică. IECA/sartanii ar putea
proteja parenchimul renal față de aceste efecte, de aceea ghidurile
societăților europene referitoare la boala arterială periferică recomandă
ferm administrarea acestor medicamente la pacienții cu stenoze
unilaterale de artere renale și consideră, pentru prima data, că ar putea fi
administrate și la cei cu leziuni bilaterale sau pe rinichi unic functional,
dacă sunt bine tolerate sub supraveghere strictă (136). IECA/sartanii
sunt foarte eficienți în controlul HTA asociate cu stenozele de artere
renale, caracterizată de hiperreninemie. Dar tocmai prin suprimarea
vasoconstricției compensatorii din arteriola eferentă administrarea
acestor substanțe se poate asocia cu insuficiența renală acută dacă
stenoza este semnificativă hemodinamic și este situată bilateral sau pe
rinichi unic functional.
o Nu se asociază IECA cu sartani datorită efectelor secundare (agravarea
funcției renale, hiperpotasemie) care exced beneficiile (reducerea
albuminuriei).

43
 ▪ Blocantele canalelor de calciu
o Din cadrul acestei clase de medicamente sunt preferate dihidropiridinele
care au o bună eficiență în reducerea valorilor tensionale și o
tolerabilitate foarte bună metabolicp și renală
o Principalul efect advers al acestor medicamente îl reprezintă riscul de
edeme prin vasodilatație.

▪ Inhibitorii adrenergici centrali

o Această clasă de medicamente a reprezentat baza tratamentului formelor
severe de HTA pentru mult timp, grevată însă de multiple efecte
secundare. Între timp s-au dezvoltat produși mult mai bine tolerați,
precum agoniștii de receptori centrali de imidazol (rilmenidina și
moxonidina) care constituie terapie de rezervă pentru HTA rezistentă la
tratament sau în cazul în care una din cele trei clase principale cu care se
efectuează tratamentul de rutină al HTA (diuretice tiazidice sau tiazid-
like, IECA/sartani și blocante dihidropiridinice ale canalelor de calciu)
nu este tolerată.
o Alfa-metildopa este, în contunuare, medicamentul de elecție cu care se
tratează HTA în sarcină.

▪ Inhipitorii receptorilor alfa-1 periferici

o Acești produși sunt deosebit de eficienți și neutrii din punct de vedere
metabolic și renal.
o Deși în variantele lor cu înaltă selectivitate pentru receptorii alfa-1 nu
mai produc vasodilatație brutală, cu tahicardizare reflexă, sunt de evitat
la cei cu insuficiență cardiacă sau ischemie miocadică.

Cu atât de multe opțiuni tratamentul HTA a fost, de-a lungul timpului, puțin standardizat și
foarte neomogen. Ghidurile după care ne orientăm la ora actuală conduita terapeutică în HTA, la
care am făcut referire și în partea introductivă, s-au focusat pe două recomandări principale:

44
▪ Monoterapia nu mai este recomandată decât pacienților cu HTA în stadiul I cu risc
cardiovascular scăzut, hipertensivilor foarte vârstnici (≥ 80 ani) sau celor fragili. În rest, se
are în vedere terapia combinată încă de la inițierea tratamentului antihipertensiv, care să
includă, la început, două antihipertensive. În situațiile în care se impune un tratament și mai
eficient se recomandă asocierea a trei antihipertensive din clase diferite. Mari studii clinice
au demonstrat că, atât pentru controlul TA sistolice, cât și a celei diastolice, este nevoie de
cel puțin două antihipertensive din clase diferite la peste 50% dintre pacienții tratați (137).
În plus, terapia combinata oferă avantajul unor acțiuni sinergice, la doze medii sau chiar
mici și minimizarea efectelor secundare, în condițiile în care nu mai este nevoie să se ajungă
atât de frecvent până la dozele maxime eficiente ale unui drog. Mai mult, pentru a
îmbunătății aderența la terapie, s-au creat combinații terapeutice fixe, prin care se reduce
considerabil numărul de tablete pe care pacienții trebuie să și le administreze zilnic.

▪ A doua recomandare importantă este aceea a definirii a trei clase de antihipertensive pe care
să se bazeze tratamentul majorității pacienților hipertensivi (Figura 15): inhibitorii enzimei
de conversie ai angiotensinei/blocantele receptorilor de angiotensină de tip AT1 care să se
completeze cu un blocant dihidropiridinic al canalelor de calciu sau un diuretic tizidic sau
tiazid-like. Alegerea blocantului canalelor de calciu în raport cu diureticul tiazidic sau
tiazid-like se va baza pe particularitățile clinice ale pacientului și pe toleranța fiecărei clase
(nu vom opta pentru diuretic tiazidic sau tiazid-like la un pacient cu hiperuricemie, nu vom
continua tratamentul cu blocante ale canalelor de calciu la un pacient care a dezvoltat edeme
periferice de la ele etc). Un număr restrâns de studii a evidențiat chiar și faptul că asocierea
de IECA/sartani cu amlodipine oferă o protecție cardiovasculară superioară asocierii
IECA/sartani cu diuretic tiazidic (138, 139). În treapta următoare se indică asocierea celor
trei clase de medicamente, iar în caz de rezistență și la tripla terapie se adaugă în linia a 4-
a de tratament spironolactona. În cazul în care aceasta nu poate fi adminsitrată (disfuncție
renală, hiperpotasemie – mai ales în asociere cu IECA/sartani) se recomandă inhibitori
adrenergici centrali sau alfa-blocante.

45
 Figura 15. Strategia de tratament în hipertensiunea arterială necomplicată
BCC (CCB) = blocantele canalelor de calciu; BRA (ARB) = blocanții receptorilor de angiotensină II; IECA
(ACEi) = inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei II
Din: Williams B, Mancia G, Spiering W și colab. - 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial
hypertension. Eur Heart J. 2018; 39: 3021-3104 (25)

5.3.Terapii novatoare

Stimularea baroreceptorilor sau terapia de amplificare a baroreflexelor printr-un generator

de impulsuri, implantat inițial chirurgical (bilateral sau unulateral) și, mai nou, intervențional la
nivelul bulbului carotidian are rezultate promițătoare pentru formele rezistente de HTA (Figura
16). Pacienții cu evoluție îndelungată a HTA sunt caracterizați de o atenuare a baroreflexelor care
se asociază cu hiperstimulare simpatică. Impulsurile pe care le generează dispozitivele de la nivelul
bulbului carotidian au drept scop restabilirea activității baroreceptorilor până la un nivel la care
activitatea parasimpatică să predomine asupra celei simpatice, cu scăderea consecutivă a valorilor
de TA sau a frecvenței cardiace și cu favorizarea natriurezei (141-143). Se așteaptă încă o
confirmare a acestor date preliminare prin studii randomizate mai largi, privind eficiența pe termen
lung și, mai ales, siguranța acestei metode considerată de unii mult prea invazivă.

46
 Figura 16. Dispozitivele utilizabile la ora actuală pentru stimularea baroreceptorilor
a – Sistemul Rheos system™; b – sistemul Barostim Neo™; c – implantul MobiusHD™.
Din: Bolignano D, Cappolino G - Baroreflex stimulation for treating resistant
hypertension: ready for the prime-time? Rev Cardiovasc Med. 2018; 19: 89-95 (143).

Denervarea renală a fost concepută tot ca o metodă de contracarare a hiperstimulării

simpatice ce caracterizează o pondere importantă de pacienți hipertensivi, țintind teriminațiile
simpatice bogat reprezentate din jurul arterelor renale. Ea se realizează printr-o procedură minim
invazivă, de introducere a unui cateter prin intermediul căruia se eliberează curenți de
radiofrecvență, ultrasunete sau agenți neurotoxici precum alcoolul care au menirea de reprima
activitatea simpatică de la acest nivel (Figura 17) (144). Rezultatele studiilor Simplicity HTN-1 și
HTN-2 au creat un val de entuziasm privind eficiența și siguranța acestor intervenții (145), dar în
studii placebo-controlate denervarea renală și-a dovedit doar într-unul singur superioritatea în
raport cu farmacoterapia optimală (DENERHPT) (146), în rest a condus la rezultate similare
acesteia (147-149). În continuare se are în vedere identificarea mai precisă a categoriilor de pacienți
hipertensivi care ar putea avea un răspuns favorabil la denervarea renală.

47
 Figura 17. Metoda denervării renale aplicată în programul SIMPLICITY
A – introducerea cateterului până în porțiunea distală a arterei renale; B – ablația se realizează la
distanțe ≥ 5mm, prin retragerea cateterului în sens helicoidal
Din: Patel H, Hayward C, DiMario C și colab. – SIMPLICITY-3 the death knell for renal denervation in
hypertension? 2014; 2014: 94-98 (144).

48
 5.4.Țintele tratamentului antihipertensiv

Țintele tratamentului antihipertensiv au constituit un subiect extrem de controversat în

ultimele decade, schimbându-se de la o ediție de ghid la alta până la varianta actuală. O serie de
studii au reprezentat pietre de hotar pentru stabilirea valorilor optime care trebuie atinse sub
tratament. Primele preocupări au vizat testarea beneficiului de a scădea TA diastolică, mai întîi de
valorile cuprinse între 115-129 mmHg în VA-1st (150) și ulterior pe cele de 90-115 mmHg în VA-
2nd (151, 152). Pentru pacienții cu HTA și diabet zaharat un progres important l-a constituit
relevarea de către studiul UKPDS a beneficiului de a reduce TA ˂ 150/85 mmHg (150). Studiul
ACCORD a evidențiat însă că o scădere a TA sistolice la ˂ 120 mmHg nu modifică prognosticul
în raport cu cei la care s-a vizat TA sistolică ˂ 140 mmHg (153). Pentru TA diastolică rămân de
referință concluziile studiului HOT care a semnalat că valori de 80-85 mmHg aduc un beneficiu
suplimentar față de ținte de 90 mmHg în prezența diabetului zaharat (154). La pacienții fără diabet
zaharat mult comentatul studiu SPRINT atrage atenția asupra avantajelor de a scădea TA sistolică
sub 120 mmHg, pe baza unei măsuratori de TA la cabinet, dar nesupravegheate de către personalul
medical și cu prețul unui risc deloc neglijabil de reacții adverse, în special la nivel renal (100). În
fine, studiul HYVET a demonstrat că și pacienții foarte vîrstnici (˃ 80 ani) pot avea beneficii de la
scăderea TA sistolice, dacă aceasta are valori de peste 160 mmHg (155).

Țintele actuale ale tratamentului din HTA sunt prezentate în figura 18. Rezumând:

▪ Pentru TA sistolică:
o Pacienți cu vârsta între 18-65 ani – valori sub 130 mmHg, dar nu mai mici de
120 mmHg; în cazul celor cu boală renală cronică se au ăn vedere valori ˂ 130-
140 mmHg;
o Pacienții cu vârsta între 65-79 ani, dar și cei care au ≥ 80 ani – valori ˂ 130-140
mmHg, dacă sunt bine tolerate.
▪ Pentru TA diastolică:
o Pentru toate grupele de vârstă și în cazul oricărei comorbidități asociate se au în
vedere valori ˂ 70-80 mmHg.

49
 Figura 18. Țintele terapeutice ale tensiunii arteriale măsurate în cabinetul medical
AIT (TIA) = accident vascular cerebral ischemic tranzitor; BCR (CKD) = boală cronică de rinichi; BCV
(CVD) = boală cardiovasculară; DZ (DM) = diabet zaharat; HTA (HTN) = hipertensiune artrială; TA (BP) =
tensiune arterială; TAs = tesiune arterială sistolică; TAd = tensiune arterială diastolică
Din: Williams B, Mancia G, Spiering W și colab. - 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial
hypertension. Eur Heart J. 2018; 39: 3021-3104 (25)

50
 5.5.Hipertensiunea arterială rezistentă la tratament

HTA rezistentă la tratament este definită de persistența unor valori de TA peste țintele
terapeutice în pofida tratamentului concomitent cu trei antihipertensive din clase diferite, de regulă
un reprezentant de IECA/sartani, un blocant al canalelor de calciu cu acțiune prelungită și un
diuretic. Toți trebuie să fie administrați la doza maximă sau maxim tolerată și cu frecvența adecvată
(156).

Figura 19. Evaluarea hipertensiunii arteriale rezistente

BRA (ARB) = blocantele receptorilor de angiotensină; IECA (ACEi) = inhibitorii enzimei de
conversie; TA (BP) = tensiune arterială
N.B. Nu se va mentine trimiterea la Tabelul 3!
Din: Carey RM, Calhoun DA, Bakris GL si colab. Resistant Hypertension: Detection,
Evaluation, and Management. Hypertension. 2018; 72: e53-e90 (156)

51
 HTA rezistentă include și formele de HTA controlate de ≥ 4 antihipertensive.
Evaluarea pacienților cu HTA necontrolată trebuie să înceapă cu excluderea cazurilor de
pseudorezistență. În acest scop se recomandă verificarea aderenței la tratament și MAATA pentru
eliminarea pacienților care nu respectă recomandările medicale sau manifestă “efect de halat alb”
(Figura 19) (156).
În continuare trebuie identificati factorii care întrețin rezistența la tratament și corectați în
măsura în care acest deziderat este posibil:
▪ Afectarea de organe dependentă de HTA: HVS, boala renală cronică, rigiditatea aortică;
▪ Comorbidități: diabetul zaharat, obezitatea, boala vasculară aterosclerotică;
▪ Consumul de medicamente: contraceptive orale, agenți simpatomimetici,
antiinflamatoare nesteroidiene, ciclosporina, eritropoietina, corticosteroizii, unele
terapii din cancer;
▪ Consumul de droguri ilicite (cocaină, amfetamină și steroizi anabolizanți), excesul de
rădăcină de lemn dulce sau anumite terapii naturiste care conțin efedra sau ma huang.
HTA secundară are o pondere crescută în rândul HTA rezistente, de aceea trebuie cercetată
în funcție de tabloul clinic și etiologiile posibile în raport cu vârsta. Subliniem că două forme de
HTA secundară pot avea drept unică manifestare clinică valorile mari de TA: HTA asociată cu
stenoza de artere renale și hiperaldosteronismul primar. În figura 19 sunt enumerate cele mai
frecvente forme de HTA secundară care trebuie avute în vedere la pacienții cu HTA rezistentă.
Prevalența hipertensiunii arteriale rezistente ar fi de sub 10% în rândul pacienților tratați
(25)
Tratamentul HTA rezistente include un reprezentant de IECA/sartani, un blocant al
canalelor de calciu cu acțiune prelungită și un diuretic la care se adaugă spironolactonă și/sau
inhibitor adrenergic central și/sau alfa-blocant. Terapiile novatoare prezentate în subcapitolul 5.3.
se adresează tot pacienților cu HTA rezistentă: stimularea baroreceptorilor și denervarea renală.

52
 5.6.Factorii de control ai hipertensiunii arteriale – aderența și importanța terapiei
combinate

Rata de control terapeutic a HTA este încă mult prea scăzută, inclusiv în țara noastră pentru
care stdiul SEPHAR III indică doar un nivel de 30% (29). Persistența valorilor crescute peste țintele
terapeutice se asociază cu un risc cardiovascular crescut (157-159). Principalii factori de care
depinde controlul TA sunt:
▪ Factori asociați cu politicile sanitare – depistarea HTA, promovarea unui stil de viață
sănătos, accesibilitatea medicației etc;
▪ Factori dependenți de actul medical – nivelul de instruire al personalului medical,
calitatea comunicării cu pacientul, inertia (lipsa unor intervenții în tratament în pofida
unor rezultate necorespunzătoare);
▪ Factori legați de pacient – factori demografici sau socio-economici, vechimea HTA și
afectarea de organe dependent de HTA, comorbidități, aderența la tratament.
Dintre factorii legați de pacient cel mai important este considerat a fi aderența. Aceasta
reprezintă concordanța dintre indicațiile și interdicțiile formulate de medic și aplicarea lor efectivă
de către pacient. Evaluată pe baza chestionarelor ea a fost raportată la 45% dintre hipertensivi și
chiar la 85% dintre pacienți în HTA necontrolată (160). Într-un studiu care a evaluat prezența a 40
de medicamente antihipertensive folosite în mod curent prin spirometrie de masa cuplată cu
cromatografie lichidă de înaltă performanță (HP LC – MS/MS) non-aderența a fost identificată la
25% din pacienți (totala la 10%, parțială la 15% (161). Aderența crește foarte mult odată cu
simplificarea schemelor terapeutice, fapt la care contribuie în mod esențial recurgerea la combinații
terapeutice fixe (162).

53
 SUMAR CAPITOL 5

▪ Atât intervențiile de îmbunătățire a stilului de viață, cât și cele farmacologice au

dovezi solide de reducere a valorilor tensionale. În plus, studiile clinice
randomizate controlate, efectuate cu diverse clase de medicamente
antihipertensive, au dovedit că, odată cu săderea valorilor tensionale, se reduce și
riscul cardiovascular al pacienților hipertensivi.
▪ Recomandările de stil sănătos de viață sunt general valabile și în cazul pacienților
cu HTA. Consumul execesiv de sare și obezitatea influențează în mod particular
valorile tensionale. Se recomandă restrângerea aportului de sare la maxim 5g/zi
și menținerea unei greutăți normale (IMC între 20 și 25 kg/m2 și o circumferință
abdominală ˂ 80 cm la femei și ˂ 94 cm la bărbați).
▪ Tratamentul farmacologic al HTA trebuie inițiat prompt, cu execepția HTA de
gradul I, cu risc cardiovascular scăzut și fără patologie cardiovasculară asociată
sau afectare de organ dependentă de HTA. În această situație administrarea de
medicamente antihipertensive se poate temporiza timp de 3-6 luni, existând
posibilitatea revenirii la normal a TA odată cu îmbunătățirea stilului de viață.
▪ Monoterapia nu mai este recomandată decât pacienților cu HTA în stadiul I cu
risc cardiovascular scăzut, hipertensivilor foarte vârstnici (≥ 80 ani) sau celor
fragili. În rest, se are în vedere terapia combinată încă de la inițierea
tratamentului antihipertensiv, care să includă, la început, două antihipertensive:
IECA/sartani + diuretic tiazidic/tiazid-like sau un blocant al canalelor de calciu,
de regulă unul dihidropiridinic. În situațiile în care se impune un tratament și mai
eficient se recomandă asocierea a trei antihipertensive din clase diferite, iar în
HTA rezistentă se adaugă în linia a 4-a de tratament spironolactonă și/sau
inhibitor adrenergic central și/sau alfa-blocant.
▪ Terapiile novatoare din HTA sunt rezervate formelor rezistente și constau ăn
stimularea baroreflexelor sau în denervare renală. În perspectivă se are în vedere
identificarea mai precisă a categoriilor de pacienți hipertensivi care ar putea avea
un răspuns favorabil la aceste intervenții, în condiții de siguranță.
▪ Țintele terapeutice în HTA vizează valori ale TA diastolice între 70-80 mmHg și
ale TA sistolice sub 130 mmHg, dar nu mai mici de 120 mmHg, iar pentru cei cu
boală renală cronică sau cu vârsta peste 65 ani între 130 și 140 mmHg.
▪ Controlul terapeutic al HTA trebuie îmbunătățit în continuare. În acest demers
asigurarea unei aderențe înalte la tratament reprezintă cel mai important
obiectiv.

54
 6.Relația hipertensiunii arteriale cu infecția SARS – CoV – 2 și siguranța
tratamentului activ asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La momentul la care a fost redactat acest curs ne aflăm la 9 luni de la declanșarea

pandemiei de COVID-19 în orașul Wuhan din China și la 7 luni de la apariția primului caz de
infecție cu SARS Cov-2 în Europa (22 februarie 2020, Franta). Primele observații clinice
raportate de medicii chinezi au reliefat că prevalența HTA este de 2-3 ori mai mare în rândul
formelor severe de COVID-19 decât printre cei cu forme ușoare de boală (163 – 168). Ulterior,
analiza mai aprofundată a datelor acumulate a obiectivat faptul că HTA nu ar reprezenta un
factor de risc per se pentru evoluția severa a COVID-19, ci este doar o patologie frecvent
întâlnită la vârstnici – categoria cea mai vulnerabilă la formele grave ale infecței cu SARS Cov-
2 (169, 170).
Alarmele lansate cu privire la siguranța administrării medicamentelor active asupra
SRAA au avut drept punct de pornire identificarea modului în care are loc internalizarea acestui
virus în celula umană, adică prin intermediul receptorilor enzimei de conversie ai angiotensinei
(ECA) de tip 2. În limba engleză ea este cunoscuta drept ACE 2 (angiotensin converting
enzyme 2) (171).
ECA 2 a fost clonată în anul 2000. După această descoperire i s-au identificat trei mari
proprietăți:
▪ Efectele protective asupra sistemului cardiovascular mediate de produsul de catalizare
al Ang II: Ang 1-7;
▪ Funcția de receptor pentru SARS CoV care a generat epidemia de SARS in 2002;
▪ Rolul important în absorbția unor aminoacizi din nefroni și din intestine (172).
În mod fiziologic receptorii ACE 2 catalizează angiotensina II la angiotensină 1-7. În acest
fel scad nivelul de angiotensină II și cresc producerea de angiotensină 1-7. Angiotensina II
promovează efecte defavorabile la nivel cardiovascular, dar poate contribui și la dezvoltarea
leziunilor inflamatorii pulmonare din pneumonia COVID-19 (Figura 20) (173).
Interferențele SARS Cov-2 cu SRAA și cu medicația activă asupra acestui sistem s-ar fi
putut exercita după cum urmează:

55
▪ În cazul IECA care conduc la o scădere a activității angiotensinei II receptrorii ECA
2 ar putea avea o disponibilitate mai mare pentru virusul SARS Cov-2 și infecția cu
el s-ar putea produce cu o probabilitate mai mare;
▪ În cazul BRA (sartanilor) care se asociază cu un nivel crescut de angiotensină II
leziunile inflamatorii pulmonare ar putea să evolueze mai sever. În plus, câteva
studii experimentale au dovedit anterior o augmentare a numărului de receptori
ECA 2 (174-176).

Figura 20. Rolul receptorilor ACE 2.

În mod fiziologic receptorii ACE 2 catalizează angiotensina II la angiotensină 1-7. În
acest fel scad nivelul de angiotensină II și cresc producerea de angiotensină 1-7.
Angiotensina II promovează efecte defavorabile la nivel cardiovascular, dar poate
contribui și la dezvoltarea leziunilor inflamatorii pulmonare din pneumonia COVID-19.
BRA (ARB) = blocanții receptorilor de angiotensină; ECA (ACE) 2 – enzima de
conversie a angiotensinei de tip 2; IECA (ACE inhibitors) – inhibitorii enzimei de
conversie ai angiotensinei
Din: Vaduganathan și colab. - New Engl J Med. 2020 (173)

56
 În realitate, studii populaționale mari și metaanalize au evidențiat că IECA sau sartanii nu
cresc riscul de pozitivitate pentru SARS Cov-2 sau de evoluție severă a COVID-19 (177-180). În
consecință, toate marile societăți științifice din lume (182), ca și EMA (Agenția Europeană a
Medicamentului) (183) recomandă pacienților hipertensivi să nu întrerupă tratamentul cu IECA
sau sartani. Mai mult, se mizează chiar pe un rol protector al acestor clase de medicamente în raport
cu infecția COVID-19, motiv pentru care au fost inițiate studii prospective, randomizate care să
testeze această ipoteză.

Referinte bibliografice

1. Saklayen MG, Deshpande NV – Timeline of History of Hypertension Treatment. Front

Cardiovasc Med. 2016; 3: 3
2. Nabokov AV, Nevorotin AJ – Dr. N.S. Korotkoff: the low-pitch sounds that stand high.
Nephrol Dial Transplant. 1998; 13: 1041-1043
3. Cameron JS, Hicks J - Frederick Akbar Mahomed and his role in the description of
hypertension at Guy’s Hospital. Kidney Int (1996) 49:1488–506.
4. O’Rourke MF - Frederic Akbar Mahomed. Hypertension (1992) 19:212–7.
5. Fisher JW - The diagnostic value of the sphygmomanometer in examinations for life
insurance. JAMA. 1914; 63: 1752–1754.
6. Society of Actuaries. Blood Pressure: Report of the Joint Committee on Mortality of
the Association of Life Insurance Medical Directors and the Actuarial Society of
America. New York, NY: 1925.
7. Kannel WB - Fifty years of Framingham Study contributions to understanding
hypertension. J Hum Hypertens. 2010; 14: 83-90.
8. Kannel WB, Schwartz MJ, McNamara PM - Blood pressure and risk of coronary heart
disease. The Framingham Study. Dis Chest 1969; 56: 43–52.
9. Kannel WB, Wolf PA, Verter J și colab - Epidemiologic assessment of the role of blood
pressure in stroke. JAMA. 1970; 214: 301-310.
10. Levy D, Larson MG, Vasan RS și colab. - The progression from hypertension to
congestive heart failure. JAMA 1996; 275: 1557–1562.

57
11. Goodridge M. Arteriosclerosis. In: Cecil RL, Kennedy F (eds). A Textbook of
Medicine. WB Saunders: Philadelphia, 1927, p 1091.
12. Kotchen TA – Developing Hypertension Guidelines: An Evolving Process. Am J
Hypertens. 2014; 27: 765-772.
13. Collins R, Peto R, MacMahon S și colab. - Blood pressure, stroke, and coronary heart
disease. Part 2, Shortterm reductions in blood pressure: reductions in blood pressure:
overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet. 1990;
335:827–839.
14. MacMahon S, Peto R, Cutler J și colab. - Blood pressure, stroke, and coronary heart
disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational
studies corrected for the regression dilution bias. Lancet. 1990; 335:765–774.
15. Prospective Studies Collaboration. - Age-specific relevance of usual blood pressure to
vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in in 61
prospective studies. Lancet. 2002; 360:1903–1913.
16. Kannel WB - Epidemiology of essential hypertension: the Framingham Experience.
Proc R Coll Phys Edinb 1991; 21: 273–287.
17. SHEP Cooperative Research Group. - Prevention of stroke by antihypertensive drug
treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the
Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991; 265: 3255–3266.
18. Staessen JA, Fagard L, Thijs L și colab. - Randomized double-blind comparison of
placebo and active treatment for older patientswith isolated systolic hypertension. The
Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet 1997: 350: 757–
764.
19. Whelton SP, McEwoy JW, Shaw L și colab. - Association of Normal Systolic Blood
Pressure Level With Cardiovascular disease in the Absence of Risk Factors. JAMA
Cardiol. 2020; Jun 10: e201731.
20. Guidelines Committee – 2003 European Society of Hypertension – European Society
of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens.
2003; 21: 1011-1053.
21. National High Blood Pressure Education Working Group – Report on primary
prevention of hypertension. Arch Intern Med. 1993; 153: 186-208.

58
22. Evans JG, Rose G - Hypertension. Br Med Bull. 1971; 27:37–42.
23. Primatesta P, Brookes M, Poulter NR - Improved hypertension management and
control. Results from the Health Survey for England 1998. Hypertension 2001; 38:827–
832.
24. Hobbs FDR - Primary prevention of cardiovascular disease: managing hypertension and
hyperlipidaemia. Heart. 2004; 90 (Suppl IV): iv22-iv25.
25. Williams B, Mancia G, Spiering W și colab. - 2018 ESC/ESH Guidelines for the
management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018; 39: 3021-3104.
26. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS și colab. - 2017
ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for
the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in
Adults. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association
Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2018; 71: e127-3248.
27. Unger T, Borghi C, Charchar F și colab. - 2020 International Society of Hypertension
Global Hypertension Practice Guidelines. Hypertension. 2020; 75: 1334-1357.
28. Kerney PM, Whelton M, Reynolds K și colab. - Global burden of hypertension: analysis
of worldwide data. Lancet. 2005; 365: 217-233.
29. Dorobantu M, Tautu OF, Dimulescu D și colab. - Perspectives on hypertension's
prevalence, treatment and control in a high cardiovascular risk East European country:
data from the SEPHAR III survey. J Hypertens. 2018; 36: 690-700.
30. Timmis A, Townsend N, Gale CP și colab. - European Society of Cardiology:
Cardiovascular Disease Statistics 2019. Eur Heart J. 2020; 41: 12 – 85.
31. http://www.ehnheart.org/images/CVD-statistics-report-August-2017.pdf
32. Calhoun D A, Jones D, Textor S si colab. - Resistant hypertension: diagnosis,
evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association
Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research.
Hypertension, 2008; 51:1403-1419.
33. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN (Editori) – Robbins Basic Pathology. 8th
Ed. Saunders/Elsevier. 2007
34. Kaplan NM, Victor RG – Kaplan’s Clinical Hypertension. 11th Ed. Lippincott Williams
& Wilkins. 2014.

59
35. Oparil S, Zaman A, Calhoun DA – Pathogenesis of Hypertension. Ann Intern Med.
2003; 139: 761-776.
36. Lifton RP, Gharavi AG, Geller DS. Molecular mechanisms of human hypertension.
Cell. 2001;104: 545-56.
37. Wilson FH, Disse-Nicode`me S, Choate K și colab. - Human hypertension caused by
mutations in WNK kinases. Science. 2001; 293:1107-12.
38. Raina R, Krishnappa V, Das A și colab. - Overview of Monogenic or Mendelian
Forms of Hypertension. Frontiers in Pediatrics. 2019; 7: 263.
39. Mary DASG, Stoker JB - The activity of single vasoconstrictor nerve units in
hypertension. Acta Physiol Scand. 2003; 177: 367-76.
40. Parati G, Esler M – The human sympathetic nervous system: its relevance in
hypertension and heart failure. Eur. Heart J. 2012; 33:1058-66.
41. Parati G, Rienzo MD, Bertinieri G și colab. – Evaluation of the baroreceptor-heart rate
reflex by 24-hour intra-arterial blood pressure monitoring in humans. Hypertension.
1988; 12:214-222.
42. Kim JR, Kiefe CI, Liu K, Williams OD, Jacobs DR Jr, Oberman A. Heart rate and
subsequent blood pressure in young adults: the CARDIA study. Hypertension. 1999;
33: 640-6.
43. Esler M. The sympathetic system and hypertension. Am J Hypertens. 2000; 13: 99S-
105S.
44. Brook RD, Julius S. Autonomic imbalance, hypertension, and cardiovascular risk. Am
J Hypertens. 2000; 13: 112S-122S.
45. Marcus R, Krause L, Weder AB, Dominguez-Meja A, Schork NJ, Julius S. Sex-specific
determinants of increased left ventricular mass in the Tecumseh Blood Pressure Study.
Circulation. 1994; 90: 928-36.
46. Grassi G, Giannattasio C, Failla M, Pesenti A, Peretti G, Marinoni E, et al. Sympathetic
modulation of radial artery compliance in congestive heart failure. Hypertension. 1995;
26: 348-54.
47. de Gasparo M., Catt K.J., Ingami T. si colab. – International Union of Pharmacology.
XXIII. The angiotensin II receptors., Pharmacol Rev. 2000; 52: 415-72.

60
48. Darabont RO, Cinteza M – Terapii active asupra sistemului renină-angiotensină-
aldosteron în hipertensiunea arterială. În: Progrese in cardiologie. Deleanu D
(coordonator). Editura Media Med Publicis. 2010.
49. Steckelings UM, Unger T – The rennin-angiotensin-aldosterone system. In: Manual of
Hypertension of the European Society of Hypertension. Mancia G, Grassi G, Kjeldsen
SE (Eds). InformaHealthcare. 2008.
50. Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R și colab. – A human homolog of angiotensin-
converting enzyme. Cloning and functional expression as a captopril-insensitive
carboxypeptidase. J Biol Chem. 2000; 275: 33238-43.
51. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E și colab. – A novel angiotensin-converting enzyme-
related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9, Circ Res.
2000; 87: E1-9.
52. Touyz RM, Schiffrin EI – Signal transduction mechanisms mediating the physiological
and pathophysiological actions of angiotensin II in vascular smooth muscle. Pharmacol
Rev. 2000; 52: 639-72.
53. Chung O, Unger T – Angiotensin II receptor in the kidney. Kidney Blood Pres Res.
1998; 21: 245-8.
54. Doerfel N – Focus on angiotensin II receptors in the treatment of hypertension. Renin
Angiotensin System in Cardiovascular Medicine. 2005; 1: 6-10.
55. Volpe M, Tocci G, Pagannone E – Angiotensin II-receptor antagonist in the treatment
of hypertension. Curr Hypertens Rep. 2005; 7: 287-93.
56. Carey RM, Wang Z Q, Siragy HM – Role of the angiotensin type 2 receptor in the
regulation of blood pressure and renal function. Hypertension. 2000; 35: 155-163.
57. Cohn JN, Colucci W – Cardiovascular effects of aldosterone and postacute myocardial
infarction pathophysiology. Am J Cardiol. 2006; 97: 4F-12F.
58. Danser AHJ, Saris JJ, Schuijt MP și colab. – Is there a local rennin-angiotensin system
in the heart? Cardiovasc Res. 1999; 44: 252-265.
59. Kuznetsova T – Context-dependent effects of the angiotensin II type 2 receptor gene on
left ventricular remodeling: the story continues. J Hypertens. 2010; 28: 1124-1126.
60. Nicholls M - Nitric oxide discovery Nobel Prize winners: Robert F. Furchgott, Louis J.
Ignarro, and Ferid Murad shared the Noble Prize in 1998 for their discoveries

61
 concerning nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system. Eur Heart
J. 2019; 40: 1747-49
61. Bleakley C, Hamilton PR, Pumb R și colab. – Endothelial Function in Hypertension:
Victim or Culprit. J Clin Hypertens. 2015;17: 651-4.
62. Mordi I, Mordi N, Delles C și colab. – Endothelial dysfunction in human essential
hypertension. J Hypertens. 2016; 8: 1464-72.
63. Laurent S, Fassot C, Lacolley P și colab. – Molecular determinants of arterial stiffness,
Artery Research. 2007; 1: 26-31.
64. Franklin SS, Izzo JI – Aging, Hypertension and Arterial Stiffness. In: Hypertension
Primer. 3rd Edition. American Heart Assocition; Lippincott Williams&Wilkins. 2003.
pp:170-175.
65. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA – Mechanisms, pathophysiology, and therapy of
arterial stiffness. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 932-43.
66. Nichols WW, O’Rourke MF – McDonald’s Blood Flow in Arteries: Theoretic,
Experimental and Clinical Principles. 3rd Ed. Nichols W W, O’Rourke MF (Eds),
Philadelphia: Lea&Febiger; 1990. pp: 398-420.
67. Lakatta EG – Cardiovascular regulatory mechanisms in advanced age. Physiol. Rev.
1993; 73: 413-67
68. Tyson KL, Reynolds JL, McNair R si colab. – Osteo/chondrocitic transcription factors
and their target genes exhibit distinct patterns of expression in human arterial
calcification, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: 489-94.
69. Darabont R, Apetrei E – Rolul vaselor mari în hipertensiunea arterială esențială.
Utilitatea evaluarii indicilor de rigidizare a aortei. În: Progrese in cardiologie. Vol. II
Capalneanu R (coordonator). Editura Media Med Publicis, 2007.
70. O’Rourke MF – Vascular impedance: the relationship between pressure and flow. In:
Arterial function in health disese. Edinburgh, UK: Edward Arnold;1982.
71. Latham RD, Westerhof N, Sipkema P si colab. – Regional wave travel and reflections
along the human aorta: a study with six simultaneous micromanometric pressures,
Circulation. 1985; 72: 1257-1269.
72. Chirinos JA, Segers P, Hughes T si colab. - Large-Artery Stiffness in Health and
Disease: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2019; 74: 1237-1263.

62
73. Protogerou AD, Papaioannou TG, Blacher J si colab. – Central blood pressures: do we
need them in the management of cardiovascular disease? Is it a feasible therapeutic
target? J Hypertens. 2007; 25: 265-272.
74. Mulvany MJ – Vascular remodelling of resistance vessels: can we define this?
Cardiovasc Res. 1999; 41: 9-13.
75. Sipahi I, Tuzcu EM, Schoenhagen P și colab. - Effects of normal, pre-hypertensive, and
hypertensive blood pressure levels on progression of coronary atherosclerosis. J. Am
Coll Cardiol. 2006; 48: 833-8.
76. Hill GS – Hypertensive nephrosclerosis. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2008; 17: 266-
70.
77. Darabont RO – De ce, când și cum trebuie scăzută tensiunea arterială în urgențele
hipertensive. În: Hipertensiunea arterială. De la practică la teorie, de la pacienți la
ghiduri. Aursulesei V, Badilă E, Bartoș D (Editori). Editura Niculescu, Bucuresti, 2017:
pp 597-620
78. Breslin DJ, Gifford RW Jr, Fairbairn JF II și colab. Prognostic importance of
ophthalmoscopic findings in essential hypertension. JAMA.1966;195:335–338.
79. Frant R, Groen J. Prognosis of vascular hypertension; a 9 year follow-up study of 418
cases. Arch Intern Med (Chic). 1950; 85:727–750.
80. Wayngarten M. Silva GS – Hypertension and stroke: Update on Treatment. ECR. 2019;
14: 11-5.
81. Sörös P, Whitehead S, Spence DJ și colab. - Antihypertensive treatment can prevent
stroke and cognitive decline. Nat Rev Neurol. 2013; 9: 174-178.
82. Iadecola C, Davisson RL – Hypertension and Cerebral Dysfunction. Cell Metab. 2008;
7: 476-484.
83. Chui HC. Subcortical ischemic vascular dementia. Neurol Clin. 2007; 25:717–740.
84. Staessen JA, Richart T, Birkenhager WH. Less atherosclerosis and lower blood pressure
for a meaningful life perspective with more brain. Hypertension. 2007;49:389–400.
85. Ford TJ, Corcoran D, Berry C - Stable coronary syndromes: pathophysiology,
diagnostic advances and therapeutic need. Heart. 2018; 104: 284-292.
86. Verdecchia P, Reboldi GB, Gattobigio R și colab. - Atrial fibrillation in hypertension:
predictors and outcome. Hypertension.2003; 41: 218-223.

63
87. Wachtell K, Hornestam B, Lehto M și colab. – Cardiovascular morbidity and mortality
in hypertensive patients with a history of atrial fibrillation: The Losartan Intervention
For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. J Am Coll Cardiol. 2005; 45:
712-719.
88. Messerli FH, Ventura HO, Elizardi DJ și colab. - Hypertension and sudden death.
Increased ventricular ectopic activity in left ventricular hypertrophy. Am J Med. 1984;
77: 18-22.
89. Kannel WB, Schatzkin A - Sudden death: lessons from subsets in population studies. J
Am Coll Cardiol. 1985; 5 (6 Suppl):141B-149B.
90. Haider AW, Larson MG, Benjamin EJ și colab. - Increased left ventricular mass and
hypertrophy are associated with increased risk for sudden death. J Am Coll Cardiol.
1998; 32: 1454-1459
and prediction of new-onset congestive heart failure in hypertensive patients: the
Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) study.
Circulation. 2006; 113: 67-73.
91. Drazner MH – The progression of hypertensive heart disease. Circulation. 2011; 123:
327-334.
92. Stergiou GS, O’Brien E, Myers M și colab. - STRIDE BP Scientific Advisory Board.
STRIDE BP: an international initiative for accurate blood pressure measurement. J
Hypertens. 2019; 38:395–399.
93. Shibao C, Lipsitz LA, Biaggioni I on On behalf of the American Society of
Hypertension Writing Group - Evaluation and treatment of orthostatic hypotension. J
Am Soc Hypertens. 2013; 7: 317–324.
94. Darabont RO, Badulescu EA – The difficult scenario of supine hypertension. Journal
of Hypertension Research, 2018: 4: 135-141.
95. Ahmed A, Grubb B, Zaman L, Kanjwal K - Syndrome of Supine Hypertension with
Orthostatic Hypotension. A Nightmare for Physicians. JICRM. 2016; 7: 2285–2288.
96. Fanciulli A, Jordan J, Biaggioni I și colab. – Consensus statement on the definition of
neurogenic supine hypertension in cardiovascular autonomic failure by the American
Autonomic Society (AAS) and the European Federation of Autonomic Societies
(EFAS). Clin Aut Research. 2018; 28: 355-362.

64
97. Freeman R, Wieling W, Axelrod FB și colab. - Consensus statement on the definition
of orthostatic hypotension, neurally mediated syncope and the postural tachycardia
syndrome. Auton Neurosci. 2011; 161:46–48.
98. Gibbons CH, Schmidt P, Biaggioni I și colab. - The recommendations of a consensus
panel for the screening, diagnosis, and treatment of neurogenic orthostatic hypotension
and associated supine hypertension, J Neurol. 2017; 264:1567–1582.
99. Jordan J, Biaggioni I - Diagnosis and Treatment of Supine Hypertension in Autonomic
Failure Patients with Orthostatic Hypotension. J Clin Hypertens, 2002; 4: 139-145.
100. The SPRINT Research Group. A Randomized Trial of Intensive versus Standard
Blood-Pressure Control. N Engl J Med, 2015; 373: 2103-2116.
101. Kjeldsen SE, Mancia G - Unobserved automated office blood pressure measurement
in the Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT): systolic blood pressure
treatment target remains below 140 mmHg. Eur Heart J. 2016; 2: 79-80.
102. Darabont RO, Apetrei E, Muraru M, Tăutu O – Utilitatea măsurării automate
ambulatorii/automăsurării la domiciliu a tensiunii arteriale. Comentariul expertilor. În:
Punct și contrapunct în hipertensiunea arterială. Dorobanțu M (coordonator). Editura
Universitară „Carol Davila”, Bucuresti 2013.
103. Mancia G, Bombelli M, Brambilla G și colab. - Long term prognostic value of
white-coat hypertension: an insite from diagnostic use of both ambulatory and home
blood pressure measurements. Hypertension. 2013; 62:168-174.
104. Julius S, Kjeldesn SE, Brunner H și colab. - VALUE trial: Long-term blood
pressure trends in 13,449 patients with hypertension and high cardiovascular risk. Am
J Hypertens. 2013; 16: 544-8.
105. Greenlund KJ, Zheng ZJ, Keenan NL și colab. - Trends in self-reported multiple
cardiovascular disease risk factors among adults in the United States, 1991-1999. Arch
Intern Med. 2004; 164: 181-8.
106. Levy D, Garrison RJ, Savage DD și colab. - Prognostic implications of
echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study.
N Engl J Med. 1990; 322: 1561-1566.

65
107. Kannel WB, Gordon T, Castelli WP și colab. - Electrocardiographic left ventricular
hypertrophy and risk of coronary heart disease. The Framingham study. Ann Intern
Med.1970; 72: 813-822.
108. Cuspidi C, Meani S, Valerio C și colab. - Carotid atherosclerosis and cardiovascular
risk stratification: role and cost-effectiveness of echo-Doppler examination in untreated
essential hypertensives. Blood Pressure. 2006; 15: 333-9.
109. Mitchell GF, Hwang SJ, Ramachandran SV și colab. - Arterial stiffness and
cardiovascular events: the Framingham Heart Study. Circulation. 2010; 121: 505-511.
110. Sehestedt T, Jeppesen J, Hansen TW și colab. - Risk prediction is improved by
adding markers of subclinical organ damage to SCORE. Eur Heart J, 2010; 31: 883-91.
111. Ettehad D, Emdin CA, Kiran A și colab. Blood pressure lowering for prevention of
cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2016;
387: 957–967.
112. Brunstrom M, Carlberg B. Association of blood pressure lowering with mortality
and cardiovascular disease across blood pressure levels: a systematic review and meta-
analysis. JAMA Intern Med 2018; 178: 28–36.
113. Scribner BH – Salt and hypertension. JAMA. 1983; 250: 388-9.
114. Kempner W – Treatment of hypertensive vascular disease with rice diet. Am J Med.
1948; 4: 545-77.
115. Mente A, O’Donnell JM, Rangarajan S si colab. - Association of urinary sodium
and potassium excretion with blood pressure. N Engl J Med. 2014; 371: 601-11.
116. O’Donnell JM, Mente A, Rangarajan S si colab. - Urinary sodium and potassium
excretion, mortality, and cardiovascular events. N Engl J Med. 2014; 371: 612-23.
117. Rust P, Ekmekcioglu C - Impact of Salt Intake on the Pathogenesis and Treatment
of Hypertension. Adv Exp Med Biol. 2017; 956: 61-84.
118. Farquhar WB, Edwards DG, Jurkowitz CT si colab. - Dietary Sodium and Health:
More Than Just Blood Pressure. J Am Coll Cardiol. 2015; 65: 1042-1050.
119. Intersalt: an international study of electrolyte excretion and blood pressure. Results
for 24 hour urinary sodium and potassium excretion. Intersalt Cooperative Research
Group. BMJ. 1988; 297: 319-28.

66
120. Effects of weight loss and sodium reduction intervention on blood pressure and
hypertension incidence in overweight people with high-normal blood pressure. The
Trials of Hypertension Prevention, phase II. The Trials of Hypertension Prevention
Collaborative Research Group. Arch Intern Med. 1997; 157: 657-67.
121. The effects of nonpharmacologic interventions on blood pressure of persons with
high normal levels. Results of the Trials of Hypertension Prevention, Phase I. JAMA.
1992; 267: 1213-20.
122. Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM si colab. - Effects on blood pressure of
reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet.
DASH-Sodium Collaborative Research Group. N Engl J Med. 2001; 344: 3-10.
123. Fries E. A history of hypertension treatment. In: Oparil S, Weber MA, eds.
Hypertension: Companion to Brenner & Rector’s The Kidney. 2nd ed. Philadelphia, PA:
Elsevier/Saunders; 2005:1–6 (chapter 1).
124. Wiysonge CS, Bradley HA, Volmink J și colab. – Beta-blokers for hypertension.
Cochrane Database Syst Rev. 2017; 1: CD002003.
125. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E și colab. - Hypertension and antihypertensive therapy
as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study.
N Engl J Med. 2000; 342: 905-912.
126. Rutten FH, Zuithoff NPA, Hak E și colab. - Beta-blockers may reduce mortality and
risk of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Arch
Intern Med. 2010; 170: 880-887.
127. Mancia G, Seravalle G, Grassi G - Tolerability and treatment compliance with
angiotensin II receptor antagonists. Am J Hypertens. 2003; 16: 1066-1073.
128. Savarese G. Costanzo B, Cleland JGF și colab. – A meta-analysis reporting effects
of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in
patients without heart failure. J Am Coll Cardiol. 2013; 61: 131.
129. Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY și colab. - Angiotensin-receptor blockade and
risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2010 11:
188-201.

67
130. Messerli FH, Bangalore S, Bavishi C și colab. - Angiotensin-Converting Enzyme
Inhibitors in Hypertension: To Use or Not to Use? J Am Coll Cardiol. 2018; 71: 1474-
82.
131. Pasternak B, Svanström H, Callréus T și colab. - Use of angiotensin receptor
blockers and the risk of cancer. Circulation. 2011; 123: 1729-36.
132. Robles NR, Cerezo I, Hernadez-Gallego R – Renin-angiotensin system blocking
drugs. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2014; 19: 14-33.
133. Zhao Y-T, Li P-Y, Zhang J-Q și colab. - Angiotensin II Receptor Blockers and
Cancer Risk: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Medicine (Baltimore)
2016; 95: e3600.
134. Ahmed A, Jorna T - Should We STOP Angiotensin Converting Enzyme
Inhibitors/Angiotensin Receptor Blockers in Advanced Kidney Disease? Nephron.
2016; 133: 147-158.
135. Jarred G, Kennedy RL - Therapeutic perspective: starting an angiotensin-converting
enzyme inhibitor or angiotensin II receptor blocker in a diabetic patient. Ther Adv
Endocrinol Metab. 2010; 1: 23-28.
136. Aboyans V, Ricco J-B, Bartelink M-L EL si colab. - 2017 ESC Guidelines on the
Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the
European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J. 2018; 39: 763-821.
137. Mancia G – Therapeutic strategies. In: manual of Hypertension of the European
Society of hypertension. Mancia G., Grassi G., Kjeldsen S.E. (eds.). Informa
Healthcare. 2008: p 239-244.
138. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL si colab. - Benazepril plus Amlodipine or
Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. New Engl J Med. 2008;
359: 2417-28.
139. Ogihara T, Saruta T, Rakugi H si colab. - Combination therapy of hypertension in
the elderly: a subgroup analysis of the Combination of OLMesartan and a calcium
channel blocker or diuretic in Japanese elderly hypertensive patients trial. Hypertens
Res. 2015; 38: 89-96.
140. Bisognano JD, Bakris G, Nadim MK și colab. - Baroreflex activation therapy lowers
blood pressure in patients with resistant hypertension: results from the double-blind,

68
 randomized, placebo-controlled rheos pivotal trial. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 765–
773.
141. Wachter R, Halbach M, Bakris GL și colab. - An exploratory propensity score
matched comparison of second-generation and first-generation baroreflex activation
therapy systems. J Am Soc Hypertens 2017; 11: 81–91.
142. Spiering W, Williams B, Van der Heyden J și colab. - CALM-FIM_EUR
Investigators. Endovascular baroreflex amplification for resistant hypertension: a safety
and proof-of-principle clinical study. Lancet 2017; 390: 2655–2661.
143. Bolignano D, Cappolino G - Baroreflex stimulation for treating resistant
hypertension: ready for the prime-time? Rev Cardiovasc Med. 2018; 19: 89-95.
144. Patel H, Hayward C, DiMario C și colab. – SIMPLICITY-3 the death knell for renal
denervation in hypertension? 2014; 2014: 94-98 (144).
145. Krum H, Schlaich MP, Sobotka PA și colab. - Percutaneous renal denervation in
patients with treatmentresistant hypertension: final 3-year report of the Symplicity
HTN-1 study. Lancet 2014; 383: 622–629.
146. Azizi M, Sapoval M, Gosse P și colab. DENERHTN Investigators - Optimum and
stepped care standardised antihypertensive treatment with or without renal denervation
for resistant hypertension (DENERHTN): a multicentre, open-label, randomised
controlled trial. Lancet 2015; 385: 1957–1965.
147. Bhatt DL, Kandzari DE, O’Neill WW și colab. for the Symplicity HTN-3
Investigators. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl
J Med. 2014; 370: 1393–1401.
148. Mathiassen ON, Vase H, Bech JN și colab. - Renal denervation in treatment-
resistant essential hypertension. A randomized, SHAM-controlled, double-blinded 24-
h blood pressure-based trial. J Hypertens 2016; 34:1639–1647.
149. Rosa J, Widimsky P, Tousek P și colab. Randomized comparison of renal
denervation versus intensified pharmacotherapy including spironolactone in
trueresistant hypertension: six-month results from the Prague-15 study. Hypertension.
2015; 65: 407–413.
150. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG și colab. - Effects of intensive blood
pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results

69
 of the hypertension optimal treatment (HOT) randomized trial. Lancet. 1998;
351:1755–62.
151. Veterans Administration Cooperative Study Group on Anti-hypertensive Agents.
Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic
blood pressures averaging 115 through 129 mm Hg. JAMA. 1967; 202:1028–34.
152. Veterans Administration Cooperative Study Group on Anti-hypertensive Agents.
Effects of treatment on morbidity in hypertension. II. Results in patients with diastolic
blood pressure averaging 90 through 114 mm Hg. JAMA; 1970; 213:1143–52.
153. ACCORD Study Group. Effects of blood pressure control in type 2 diabetes
mellitus. N Engl J Med. 2010; 362:1575–85.
154. UK Prospective Diabetes Study Group. - Tight blood pressure control and risk of
macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ.
1998; 317:703–13.
155. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE și colab. Treatment of hypertension in patients
80 years of age or older. N Engl J Med. 2008; 358:1887–98.
156. Carey RM, Calhoun DA, Bakris GL si colab. Resistant Hypertension: Detection,
Evaluation, and Management. Hypertension. 2018; 72: e53-e90.
157. Benetos A, Thomas F, Bean KE si colab. - Why cardiovascular mortality is higher
in treated hypertensives versus subjects of the same age, in the general population. J
Hypertens, 2003; 21: 1635-1640.
158. Redon J, Cea-Clavo L, Lozano JV si colab. - Differences in blood pressure control
and stroke mortality across Spain: the Prevención de Riesgo de Ictus (PREV-ICTUS)
study. Hypertension, 2007; 49: 799-805.
159. O’Connor PJ, Vazquez-Benites G, Schmittdiel JA si colab. - Benefits of early
hypertension control on cardiovascular outcomes in patients with diabetes. Diabetes
Care. 2013; 36: 322-327.
160. Abegaz TM, Shehab A, Alemayehu E si colab. - Nonadherence to antihypertensive
drugs: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2017; 96: e5641.
161. Tomaszewski M, White C, Patel P si colab. - High rates of non-adherence to
antihypertensive treatment revealed by high-performance liquid chromatography-
tandem mass spectrometry (HP LC-MS/MS) urine analysis Heart. 2014; 100: 855-861.

70
162. Osterberg L, Blaschke T – Adherence to treatment. N Engl J Med. 2005; 353: 487-
97.
163. Guan W-J, Ni Z-Y, Hu Y și colab. - Clinical Characteristics of Coronavirus Disease
2019 in China. N Engl J Med. 2020; 382: 1708 – 20.
164. Wang D, Hu B, Zhu F și colab. - Clinical Characteristics of 138 Hospitalized
Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA.
2020; 323: 1061 – 69.
165. Yang J, Zheng Y, Gou X și colab. - Prevalence of comorbidities and its effects in
patients infected with SARS-CoV-2: a systematic review and meta-analysis. Int J Infect
Dis. 2020; 94: 91-95.
166. Clerkin KJ, Fried JA, Raikhelkar J și colab. – COVID-19 and Cardiovascular
disease. Circulation. 2020; 141: 1648-55.
167. Wang B, Li R, Lu Z și colab. - Does comorbidity increase the risk of patients with
COVID-19: evidence from meta-analysis. Aging (Albany NY). 2020; 12: 6049-57.
168. Zheng Z, Peng F, Xu B și colab. - Risk factors of critical & mortal COVID-19 cases:
A systematic literature review and meta-analysis. J Infection. 2020; 81: e16-e25.
169. Williamson EJ, Walker AJ, […] Goldcare B - Factors associated with COVID-19-
related death using OpenSAFELY. Nature. 2020; 584: 430-36.
170. Grasselli G, Pesenti A, Cecconi M - Critical Care Utilization for the COVID-19
Outbreak in Lombardy, Italy: Early Experience and Forecast During an Emergency
Response. JAMA. 2020; Mar 13
171. Zhou P, Yang X-L, Wang X-G și colab. - A pneumonia outbreak associated with a
new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020; 579: 270-73
172. Kuba K, Imai Y, Ohto-Nakanishi T și colab. - Trilogy of ACE2: a peptidase in the
renin-angiotensin system, a SARS receptor, and a partner for amino acid transporters.
Pharmacol and Therap. 2010; 128: 119-28.
173. Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T și colab. - Renin–Angiotensin–Aldosterone
System Inhibitors in Patients with Covid-19. New Engl J Med. 2020; 382: 1653-1659.
174. South AM, Tomlinson L, Edmonston D și colab. - Controversies of renin-
angiotensin system inhibition during the COVID-19 pandemic. Nat Rev Nephrol. 2020;
16: 305-7.

71
175. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC și colab. – Effect of angiotensin-converting
enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-
converting enzyme 2. Circulation. 2005; 111: 2605-10.
176. Furuhashi M, Moniwa N, Mita T și colab. - Urinary angiotensin-converting enzyme
2 in hypertensive patients may be increased by olmesartan, an angiotensin II receptor
blocker. Am J Hypertens. 2015; 28: 15-21.
177. Mancia G, Rea F, Ludergnani M și colab. - Renin-Angiotensin-Aldosterone System
Blockers and the Risk of Covid-19. New Engl J Med. 2020; 382: 2431-40.
178. Reynolds HR, Adhikari S, Pulgarin C și colab. - Renin-Angiotensin-Aldosterone
System Inhibitors and Risk of Covid-19. New Engl J Med. 2020; 382: 2441-48.
179. Mehta N, Kalra A, Nowacki AS și colab. - Association of Use of Angiotensin-
Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers With Testing
Positive for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020; e281855.
180. de Abajo FJ, Rodriguez-Martin S, Lerma V și colab. - Use of renin-angiotensin-
aldosterone system inhibitors and risk of COVID-19 requiring admission to hospital: a
case-population study. Lancet. 2020; 395: 1705-14.
181. Sanchis-Gomar F, Lavie CJ, Perez-Quilis C și colab. - Angiotensin-Converting
Enzyme 2 and Antihypertensives (Angiotensin Receptor Blockers and Angiotensin-
Converting Enzyme Inhibitors) in Coronavirus Disease 2019. Mayo Clin Proc. 2020;
95: 1222-30.
182. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-continued-use-medicines-
hypertension-heart-kidney-disease-during-covid-19-pandemic

72