ROLUL HORMONILOR HIPOTALAMO-HIPOFIZARI N REPRODUCERE

Funciile tuturor organelor i esuturilor din organismul animal sunt supuse unei duble coordonri: nervoas i hormonal. Activitatea hormonal este controlat direct de ctre hipofiz care la rndul ei este sub controlul hipotalamusului, astfel c, pe drept cuvnt, se poate spune c ntreaga activitate a organismului animal reprezentat de metabolism, funcia de reproducere i funcia de adaptare, este controlat de encefal. Mult timp s-a crezut c activitatea sexual la animale este dependent doar de factori emotivi i/sau sezonieri. n 1927-1930, s-a demonstrat implicarea hipofizei n desfurarea proceselor sexuale, prin izolarea din lobul anterior al acestei glande, a dou substane gonadotrope: FSH (hormonul de stimulare folicular) i LH (hormonul luteinizant, sau hormonul ovulaiei). Dup puin timp, s-a emis ipoteza c secreia acestor hormoni este reglat neurohormonal (HARRIS, 1937), demonstrndu-se apoi c sistemul nervos central controleaz direct secreia gonadotropinelor prin hipotalamus (EVERETT, SAWYER, 1949).

La progresul cunoaterii n domeniul endocrinologiei merit s fie semnalate contribuiile unor cercettori romani ca: I.C. PARHON, autorul primului tratat de endocrinologie aprut n lume (1909), FRANCISC RAINER, anatomist romn de naionalitate german, care a descris pentru prima dat (1927) sistemul port hipotalamo-hipofizar i POPA, care, mpreun cu cercettoarea englez UNNA FIELDING, demonstrat caracterul port - venos al acestei reele vasculara (1930-1932). Descoperirea prostaglandinelor de ctre EULER (1934-1936) i dezvoltarea cercetrii acestor hormoni tisulari, a avut consecinta producerea, incepand cu anul 1970, la scara industriala, a prostaglandidelor. 1. HORMONII HIPOTALAMICI Hipotalamusul produce hormoni de eliberare (releasin hormons) sau de inhibare (inhibiting hormons) care sunt transportai spre lobul anterior al hipofizei de ctre sngele care circul n sistemul port hipotalamo-hipofizar. In afar de hormonii de eliberare sau de inhibare hipotalamusul mai elaboreaz i alte neurosecreii, printre care ocitocina i vasopresina care ajung n hipofiza posterioar, transportul acestora efectundu-se pe calea traiectului supraopto-paraventriculo-posthipofizar, format dintr-un numr foarte mare de axoni. Hormonii hipotalamici cu rol n reproducere sunt: Gn-RH (Gonadotropine Releasing Hormone), PRF (Prolactin Releasing Factor), PIF (Prolactin Inhibiting Factor) i Ocitocina. Toi hormonii enunai mai sus, mpreun cu neurotensina,; vasopresina i ali factori de eliberare sau de inhibare, au fost grupai n aa-numita grup a peptidelor reglatoare din hipotalamus (RPH). GN-RH Cel mai important hormon cu rol n reproducie, elaborat de hipotalamus este Gn-RH (L-RH; vezi lista abrevierilor i termenii convenionali). Acesta determin eliberarea, din hipofiza anterioar, a FSH-ului i LH-ului, hormoni indispensabili creterii i dezvoltrii foliculului ovarian i producerii ovulaiei. Secreia hipotalamic de Gn-RH este condiionat de factori externi (ex. alimentaia, durata zilei lumin) i de factori interni (nivelul secreiei de FSH, LH i concentraia hormonilor steroizi gonadali) i este reglat prin mecanisme feed-back. Dup izolarea Gn-RH natural, n 1971, de ctre SCHALLY, YALLOW i GUILLEMIN, n mai puin de un deceniu, piaa medicamentului veterinar s-a mbogit cu un numr destul de mare de analogi sintetici ai acestuia. Gonadoliberina (Gn-RH) este un decapeplid nespecifvc care are rolul de eliberare a FSH-ulul l LH-ului hipofizar. Aceast aciune esenial a sa justific interesui deosebii ce i se acord Gn-RH-ului n reglarea funciei de reproducie, Analogii sintetici ai Gn-RH sunt gonadorelina i buserelina. Analogii sintetici, comparai cu Gn-RH natural, extras din hipotalamus, au o activitate biologic net superioar acestuia, n ceea ce privete eliberarea de LH (Receptai, produs

sintetic pe baz de buserelina realizat de firma Hoechst este de cea. 70 ori mai activ dect Gn-RH natural). In organismul animal, Gn-RH este secretat de ctre neuronii specializai ai nucleilorarcuai din hipotalamus. Gn-RH este stocat n veziculele sinaptice de la extremitatea axonilor i apoi, de acolo, este eliberat, n manier pulsatil, n sistemul port hipotalamo-hipotizar. Ajuns in hipofiza anterioar, Gn-RH acioneaz asupra celulelor hipofizare specializate n secreia de FSH i LH, stimulndu-le secreia. Gonadoliberina (Gn-RH) acioneaz pe o distan foarte scurt, msurat de la locul secreiei sale, fapt care explic concentraiile foarte ridicate Gn-RH ale celulelor din hipofiza anterioar. Datorit faptul c perioada sa de njumtire este toarte scurt (2-8 minute dozarea Gn-RH n circulaia periferic este imposibil. Gn-RH are o aciune specific asupra celulelor hipofizar secretoare de FSH i LH, nu i pentru celulele care secret' alte tropine hipofizare. Asemenea tuturor hormonilor d natur proteic, Gn-RH se fixeaz pe receptorii membranari Ca urmare a cuplrii cu receptorii membranari, repetare administrrii la intervale scurte a dozelor de Gn-RH nu m are aceeai eficacitate deoarece numrul receptorilor rmai disponibili dup doza precedent este redus. Punerea n circulaia sistemului port venos hipotalamo-hipofizar a Gn-RH se face pulsatil, fapt care determin descrcri corespunztoare de FSH i LH n sngele periferic. Fiecare episod secretor de Gn-RH este urmat de secreia celor dou gonadotropine (FSH i LH) dar mai ales de LH. Frecvena rapid a descrcrilor de Gn-RH are ca efect creterea preponderent a LH-ului, cu mult mai ridicat dect secreia de FSH. Frecvena lent a descrcrilor de Gn-RH, stimuleaz preponderent secreia de FSH. Secreia de Gn-RH este influenat de diveri factori neuroendocrini (dopamin, PGE2), dar principalul factor reglator al secreiei de Gn-RH este reprezentat de steroizii sexuali care moduleaz efectele acestuia. Dintre steroizi, estrogenii, n particular, joac un rol important n aceast reglare care, n funcie de concentraia estrogenilor se poate concretiza fie ntr-un feed-back pozitiv, fie ntr-unui negativ. Astfel, la vac, n timpul fazei luteale, progesteronul secretat de corpul galben i estrogenii secretai de foliculii n cretere vor determina un efect inhibitor asupra secreiei de Gn-RH. n aceast perioad Gn-RH este secretat la nivel bazai care permite doar o secreie redus de gonadotropine. Secreia de LH este foarte redus, dar eliberarea de FSH este mai important cantitativ. Dup luteoliz, scderea progesteronemiei permite estrogenilor, n cretere, s stimuleze funcia gonadotrop, determinnd peak-uri" (vrfuri) ale nivelului secreiei de Gn-RH. Acestea, la rndul lor, determin descrcri ciclice de LH. Administrarea de Gn-RH induce o descrcare de LH echivalent cu cea ntlnit fiziologic naintea ovulaiei, cunoscut sub denumirea de peak-ul" preovulator de LH. Cunoaterea acestor fenomene a creat posibilitatea de control al ovulaiei i de a interveni dup dorin n controlul reproduciei.

Pentru astfel de utilizri au fost sintetizai numeroi agoniti ai Gn-RH care au semi-via" mai lung i activitate biologic crescut. La primate, KNOBIL (cit. M. RACHAIL1991) a demonstrat necesitatea ca Gn-RH s fie administrat n doze repetate, la anumite intervale de timp. Pentru a stimula eliberarea gonadotropinelor (FSH, LH) la bovine, s-a demonstrat c administrarea repetatde Gn-RH se soldeaz cu eliberarea unei cantiti de LH net superioar dup a doua administrare, dect dup prima doz de Gn-RH. Pentru a obine un asemenea efect este ns obligatoriu ca a doua administrare s se fac la un interval de aproximativ trei ore de la prima. Dac a doua administrare de Gn-RH se face la 6 ore de la prima, efectul va fi invers, adic mai slab dect dup prima administrare. Aceast particularitate de aciune pare a fi verificabil pentru toate mamiferele, diferene fiind numai n privina intervalului dintre administrri. Exist nc posibiliti de mbuntire a rspunsului sub aspectul eliberrii LH-ului, prin folosirea unor analogi de Gn-RH foarte activi i prin respectarea unui ritm precis de administrare a acestora. Rspunsul hipofizei la stimularea cu gonadoliberi variaz n funcie de statusul reproductiv individual. Astfel, la vaci care alpteaz, administrarea de Gn-RH primele 2-3 zile postpartum nu are nici un efect. Efecte se obine progresiv, dup prima sptmn postpartum. Dup de zile postpartum, administrarea de Gn-RH poate induce, multe vaci, ovulaia. La rase de lapte, administrarea n ziua a 12-a po partum a unei doze de 100 micrograme Gn-RH provoa ovulaia. Cu ct intervenia cu Gn-RH se face la mai multe zii post-partum, cu att rspunsul prin ovulaie este mai prompt Rspunsul devine normal dup reluarea activitii ciclic ovariene, eveniment care se realizeaz, n condiii obinuite primele 27 zile post-partum. Rspunsul cel mai sigur la Gn-RH se obine atunci cnd administrarea acestuia se face n timpul proestrului sau n timpul estrului, naintea declanrii peak-ului preovulator de LH. Administrarea de Gn-RH n mijlocul ciclului nu se soldeaz cu descrcarea de LH n asemenea cantitate nct s asigure ovulaia. Astfel de administrri de Gn-RH la jumtatea ciclului sexual nu modific durata ciclului dar influeneaz creterea folicular prin intermediul FSH eliberat consecutiv acestui tratament. Aa se poate nelege parial, cum momentul administrrii Gn-RH poate uneori s faciliteze ovulaia, iar alteori, creterea folicular. FOSTER i CRIGHTON (1976) arata c administrarea unei doze de 50 micrograme Gn-RH natural dup 30 minute de la debutul estrului la vac, induce un peak de LH de mare amplitudine i de lung durat. Pentru preparatele naturale de Gn-RH dozele terapeutice variaz ntre 50-100 micrograme. Astfel de doze nu au nici un efect secundar. Deoarece semi-viaa biologic a Gn-RH (natural i sintetic) este foarte scurt, nu se impune nici o restricie cu privire la timpii de ateptare" dup administrarea acestui hormon. Aplicaiile terapeutice ale Gn-RH au la baz efectele fiziologice ale acestuia, concretizate n controlul maturrii foliculare i al ovulaiei. n ceea ce privete posibilitatea controlului maturrii foliculare, Gn-RH se poate folosi n tratamentul anestrului post-partum i n tratamentul cldurilor repetate.

Anestrul p.p. se explic prin absena secreiei pulsatile de LH. La vacile din rase de lapte, aceast secreie pulsatil de LH este absent n primele aproximativ 10 zile dup ftare, dup care, eliberarea pulsatil de LH apare i crete ca amplitudine i frecven pentru iniierea peak-ului preovulator. La vacile care alpteaz viei, reluarea ciclicitii pulsatile se poate amna n 30-50 zile p.p. Pentru stimularea maturrii foliculare p.p. la vaci din rase de lapte se poate administra n sptmna a treia sau a patra p.p. o doz de 100 micrograme Gn-RH. Dac dup aceast prim administrare de Gn-RH nu apar cldurile, atunci, la 10 zile, se repet administrarea unei doze identice. Rezultatele acestui protocol sunt destul de inconstante, ele fiind bune pentru vacile care nu alpteaz viei. EecuLposibil se datoreaz probabil absenei unui feed-back pozitiv al estrogenilor, corelat cu existenta pe ovare a foliculilor cu diametru mai mic de 10 mm. Cele mai bune rezultate n tratamentul anestrului p.p. cu Gn-RH se-obin atunci cnd administrarea Gn-RH se face dup 45 zile p.p. Gonadorelinele se pot utiliza i n tratamentul unor cazuri de monte repetate (repeat breeding"), tulburare cu importan economic considerabil care afecteaz n medie, 15-20% din vaci fr s manifeste nici un semn clinic particular (aa-numita sterilitate sine materia"). La astfel de cazuri, factorii cauzali ai repetrii cldurilor sunt reprezentai de anumite tulburri hormonale preovulatorii, ovulatorii sau post ovulatorii, sau de factori embrionari. HUMBLOT i THIBIER (1977) au sugerat c aceas tulburare poate fi cauzat i de recrutarea inadecvat a foliculil n procesul de selecie i dominan (evenimente importante creterea i maturarea foliculilor ovarieni), situaie care poat cauza anomalii foliculare sau ale ovocitei. Prin administrare la astfel de cazuri a unor doze de 500 micrograme Gn-R natural (sau 10 micrograme analog sintetic) se obin rezultat satisfctoare. Administrarea Gn-RH se va tace n ziua a 12-sau a 13-a a ciclului sexual. Pentru stimularea ovulaiei, Gn-RH se poate utiliza simultan cu inseminarea artificial la vaca n clduri. Aceast" tehnic are n vedere favorizarea sincronizrii ovulaiei i inseminrii. Rezultatele sunt inconstante. O indicaie terapeutic important pentru Gn-RH este utilizarea n sindromul ovarului chistic. Raionamentul aplicrii unor doze variabile (25-250 micrograme Gn-RH natural sau 20 micrograme analog sintetic), are la baz faptul c Gn-RH este inductor al eliberrii masive de LH care va grbi luteinizarea structurilor chistului i va duce la creterea progesteronemiei, mimnd faza Iueal a ciclului sexual. Dup un astfel de tratament, cldurile reapar la aproximativ 20 de zile i rata concepiei se apropie de cea ntlnit la ciclurile spontane. Gonadorelinele se mai pot utiliza i la vacile tratate hormonal pentru inducerea ovulaiei, n vederea gruprii ovulaiilor multiple deoarece etalarea acestora pe o durat mai lung are efect nefast asupra calitii embrionilor. La masculi, se folosete n tratamentul criptorhidiei. Preparate farmaceutice care conin gonadoreline: Fertagyl, Receptai, Lutal, Cystorelin, Supergestran, Ovurelin.

OCITOCINA Este un hormon peptidic (conine 9 aminoacizi diferii) secretat de ctre nucleul paraventricular din hipotalamusul anterior. De la locul de secreie, ajunge n hipofiza posterioar prin fenomenul cunoscut sub denumirea de neurocrinie. Aceasta const n formarea unor granule de dimensiuni foarte mici (civa ngstromi) care se deplaseaz pe cale axoplasmic (prin interiorul axonului) pn rt neurohipofiz. Exist i preparate sintetice, pe lng ocitocina natural extras din lobul posterior al hipofizei. Ocitocina sintetic, spre deosebire de cea natural, este liber de vasopresin i de alte proteine strine. Ocitocina sintetic exercit doar o aciune pur ocitocica, fr efectele secundare care se pot ntlni la unele cazuri tratate cu ocitocina natural (cianoz la locul de inoculare, vomismente, vasoconstricie periferic, oc anafilactoid). Efectul fiziologic al ocitocinei const n contracia, musculaturii netede din glanda mamar i uter. Acest efect e sinergie cu cel al estrogenilor, cauznd mpreun puternice contracii ale musculaturii netede, cnd nivelul secreiei estrogenilor este ridicat (ex. n estrus i n preajma parturiiei). Parturiia poate fi accelerat, n ultimul stadiu, prin administrarea de ocitocina. Dup ftare, ocitocina condiioneaz involuia uterin, fenomen deosebit de important n desfurarea puerperiumului. Ocitocina intervine i n eliminarea anexelor fetale dup parturiie, n ejecia laptelui i n procesul de ejaculare. Aplicaiile terapeutice ale ocitocinei sunt multiple: distocii cu travaliu hipoton, retentie placentara, stri de subinvoluie uterin, metrite, mastite, agalaxie, prolaps uterin i ovoretenie. Preparate care conin ocitocina: Intertocin-S, Presoxin Oxytocin, Orasthin, Oxytocine, Ocytocine, Bylobil, Daglobine Nocytocine, Ocytex, Ocytovem, Ocytovet, Pituifral S.

2. HORMONII HIPOFIZARI Din punct de vedere al implicaiilor n procesele reproductive, prezint importan lobul anterior i lobul posterior al hipofizei. Lobul posterior sau neurohipofiza este doar rezervor" de acumulare pentru doi hormoni hipotalamici (ocitocina i vasopresina) care ajung aici pe calea fasciculului supraopto-paraventriculo-posthipofizar, alctuit din cea. 100.000 fibre axonice. Lobul anterior al hipofizei (mpreun cu lobul intermediar formeaz adenohipofiz) este specializat n secreia de tropine. Dintre tropinele secretate de adenohipofiz, pentru activitatea reproductiv prezint importan: hormonul de stimulare folicular (FSH); hormonul luteinizant (LH); hormonul luteotrop (LTH sau PRL).

Datorit tropismului acestora i n mod special al primelor dou asupra gonadelor, acestea au fost denumite gona-dotropine (gonadotrofine sau gonadostimuline). Dintre aceste trei gonadotropine secretate de hipofiz, FSH i LH sunt cele mai implicate n fiziologia sexual. Ele regleaz funcia gonadelor i prin aceasta, totalitatea proceselor reproductive, la ambele sexe.

HORMONUL DE STIMULARE FOLICULAR (FSH) Hormonul foliculinizant, gonadotropina A, tilakentrin, folitropin sau prolan A. Din punct de vedere chimic FSH este o glicoprotein cu greutate molecular de 32.000 daltoni (variaz ntre 25.000 - 67.000 daltoni n funcie de puritatea preparatului analizat). Gruparea glucidic din structura sa chimic este esenial pentru activitatea gonadotrop. FSH stimuleaz singur creterea foliculilor ovarieni din stadiul foarte timpuriu, pn la stadiul de foliculi cavitari, dup care, creterea i dezvoltarea folicular este realizat mpreun cuLH. mpreun cu hormonii estrogeni, FSH stimuleaz apariia receptorilor pentru FSH i LH n celulele din granuloasa foliculilor ovarieni. La masculi, FSH stimuleaz spermatogeneza. Celulele Sertoli din epiteliul seminifer sunt celule int pentru FSH unde acesta stimuleaz secreia de protein de legtur (transport) pentru h. androgen (ABP). Aceast protein menine ridicat concentraia testosteronului n testicule i epididim. De asemenea, se pare, c FSH contribuie i la maturarea spermatidelor. Pn la data redactrii acestei lucrri nu avem informaii despre preparate sintetice de FSH. Produsele naturale obinute din hipofiz sunt foarte scumpe, instabile i au grad redus de puritate. Pentru uz uman, exist FSH pur obinut prin procedee costisitoare, din urin de femeie castrat. n medicina veterinar se folosesc preparate hormonale naturale cu aciune asemntoare FSH-ului, obinute din snge de iap gestanta; exist i metode de obinere a FSH prin prelucrarea hipofizei.

HORMONUL LUTEINIZANT (LH) Gonadotropin B, prolanul B, lutropina, metakentrin sau hormonul ovulaiei, este o glicoprotein, a crei greutat molecular variaz ntre 30.00034.000 daltoni. Concentraia LH-ului hipofizar este mare la vac i oai i mai redus la iap i la femeie. Acionnd sinergic cu FSH, LH controleaz maturare folicular, secreia estrogenilor i ovulaia.

La unele specii, ntre care, la femeie i vac, LH are efect luteotrop stimulnd secreia progesteronului de ctre corpi Iueai. LH acioneaz mpreun cu FSH n direcia maturr foliculilorovarieni i determin, singur, ovulaia. Din acest moth a mai fost numit i hormonul ovulaiei. LH stimuleaz celulele tecii foliculare interne n secreii h. estrogeni, care condiioneaz dezvoltarea segmenteloi tubulare ale aparatului genital femei i apariia caracterele sexuale secundare. La masculi, LH stimuleaz creterea celulelor interstiiale Leydig care sunt secretoare de h. androgeni. La mascul, aceast gonadotropin poart denumirea de ICSH (hormon de stimulare a celulelor interstiiale). n medicina veterinar nu se folosesc preparate naturale sau sintetice pe baz de LH. Lipsa acestora este suplinit de ctre preparatele hormonale naturale pe baz de gonadotropin corionic obinute din urin de femeie gravid. HORMONUL LUTEOTROP (LTH) Prolactin (PRL), h. mamarotrop sau mamotropina este un polipeptid cu greutatea molecular de 24.000 daltoni. Molecula de prolactin are structura similar cu hormonul somatotrop (STH), iar la unele specii, prolactina are i proprieti biologice similare cu cele ale STH. PRL este ncadrat n grupa hormonilor gonadotropi datorit proprietilor ei luteotrope (meninerea CL) la roztoare. La animalele domestice, LH este principalul hormon luteotrop. Spre deosebire de celelalte dou gonadotropine, acest hormon are dou organe int: corpul galben i glanda mamar, producnd i manifestri comportamentale legate de instinctul matern.