Strategia DOTS (Directly Observed Therapy Strategy)

Dr Sabina Antoniu Se bazeaz pe 5 elemente majore 1. Implicare politic cu susinere financiar important i constant 2. Detecia cazurilor TBC prin diagnostic bacteriologic de calitate 3. Tratament standardizat cu supravegherea i sprijinirea pacientului 4. Sistem efficient de aprovizionare cu medicamente antituberculoase i system de coordonare/control TBC efficient. 5. Sistem de evaluare i monitorizare i de cuantificare a impactului therapeutic al PNCT.

Organizarea programului naional de control al TBC

Coordonator naional: Institutul Naional de Pneumologie Marius Nasta din Bucureti Structur organizatoric pe 3 nivele ierarhice: 1. Primul nivel: reeaua de asisten medical primar (medici de familie) care: a. asigur identificarea suspecilor i contacilor de TBC b. administreaz medicaia antituberculoas prescris de medicii pneumologi sub direct observare c. particip la efectuarea anchetei epidemiologice 2. Al doilea nivel: a. Dispensarele teritoriale de poneumoftiziologie b. Reeaua de laboratoare de bacteriologie BK c. Uniti sanitare cu paturi de Pneumoftiziologie d. Epidemiologul judeean de la nivelul ASPJ e. Coordonatorul Tehnic Judeean (CTJ) de control al PNCT 3. Al treilea nivel : a. Institutul Marius Nasta desemneaz prin Regulamentul Intern de Organizare i Funcionare structurile responsabile, asigurnd coordonarea tehnic , elabornd normele tehnice pentru medicii specialiti, personalul de laborator, asistenii medicali, monitoriznd implementarea prevederilor PNCT i asigurnd legtura ntre principalii partenerii implicai n activitile de control al TBC b. Comisia de Supervizare a PNCT: Institutul Marius Nasta, Ministerul Sntoii Publice prin Autoritatea de Sntate Public, Agenia Naional pentru Programe de Sntate, Comisia de PneumologieAlergologie-Imunologie, Casa Naional de Asigurri de Sntate, Casa Judeean de Asigurri de Sntate, organizaii nonguvernamentale i alte ministere cu cu sisteme de asigurri proprii c. Grupul de Lucru pentru Laboratoare

Obiectivele PNCT 2007-2011

1. Acoperirea cu DOTS a 100% din populaie 2. Meninerea ratei de depistare a TBC la nivelul de peste 70% 3. Atingerea i meninerea ratei de scucces de 85% pentru cazurile de TBC pulmonar confirmate bacteriologic 4. Reducerea ratei mortalitii prin TBC la 8 la 100000 locuitori

Administrarea tratamentului antituberculos

Principii generale de tratament antituberculos
1. Tratamentul antituberculos este standardizat 2. Terapia antituberculoas trebuie s fie etapizat : regim bifazic cu faza intensiv i faza de continuare 3. Tratamentul antituberculos se face cu asociere de antibiotice antituberculoase 4. Se recomand administrarea tratamentului sub directa observaie 5. Este necesar regularitatea i continuitatea administrrii asigurndu-se ntreaga cantitate de medicamente necesar pentru ntreaga durat a tratamentului 6. Tratamentul trebuie s fie gratuit

Conduita medicala generala

1. Administrarea se face de preferin sub direct observaie (strict supravegheat de ctre un cadrul medical sau membrul al familiei). Priza unica se administreaz a jeun de obicei dimineaa sau in cazul simptomatologiei digestive(greata, varsaturi, dureri epigastrice)) chiar inainte de culcare. 2. Se recomanda pacientului sa nu consume alimente (lichide, solide) aprox 2 ore 3. Se avertizeaza pacientul asupra posibilitatii aparitiei efectelor adverse si se instruieste pacientul sa semnaleze asistentei medicale si medicului atunci cind acestea apar. 4. Se avertizeaza ca rifampicina coloreaza saliva, lacrimile si urina in rosu. 5. n cazul apariiei efectelor adverse (vezi mai jos)

Medicamente antituberculoase de linia intii

Isoniazida(Hidrazida acidului isonicotinic)
Administrare zilnic 5 mg/kgc/zi, doza maxima zilnica permisa 300 mg* Administrare 3/7: 15 mg/kgc doza maxima 900 mg* * doze pentru adult Mecanism de actiune : efect bactericid pe germenii intracelulari si extracelulari cu multiplicare rapida inhiba sinteza acizilor micolici care sunt compusi structurali ai peretelui mycobacterian

Efecte adverse Efecte toxice acute Efecte toxice cronice

Factori de risc ce poteneaz toxicitatea H : 1. statusul de acetilator lent (mai frecvent in rindul rasei albe si negre decit al celei galbene) : H este inactivata la nivel hepatic prin acetilare iar forma acetilata inactiva are efect toxic hepatic i se elimina urinar. Deficitul de enzima de acetilare expune oragnismul la acumularea de hidrazida,i apariia de efecte adverse cronice. Acetilatorii rapizi (etilicii cronici) pot prezenta hepatotoxicitate prin producere excesiv de metabolit acetilat. 2. deficitul de vitamina B6 (pyridoxina) : H se leaga in mod normal de compusul pyridoxal fosfat (forma activa a vitaminei B6) , vit B6 fiind totodata si cofactor ce stimuleaza sinteza de GABA. Deficitul de B6 aparut acut( cel mai frecvent) sau cronic( mai rar) in urma ingestiei unei overdoze de H (toxicitate acuta) sau a acumularii H in organism (toxicitate cronica) conduc la aparitia de efecte toxice neurologice de tip acut sau cronic 3. varsta avansata

4. afectiuni preexistente (hepatita, alcoolism, neuropatie) Efecte toxice acute : apar in urma ingestiei acute a cel putin 1.5g H (overdoza de 15 g fiind de obicei fatala daca nu este tratata prompt si adecvat). Simptomatologia apare rapid (45pina la 2 ore de la ingestie) iar triada tipica apare la doze da mai mult de 200 mg/kg si este reprezentata de Convulsii Acidoza metabolica Coma

La doze mai mici simptomatologia este de tip predominant digestiv. Efecte toxice cronice : Neuropatia periferica apare mai frecvent la alcoolici, malnutriti, diabetici, si este favorizata de statusul de acetilator lent (parestezii) Hepatotoxicitatea (sindrom citolitic) favorizat de utilizarea concomitenta de carbamazepin, fenitoina, alcool si rifampicina Lupus indus medicamentos : (ANA pozitiv) Simptomatologie psihiatrica : mania, depresie, tulburare obsesiv-compulsiva datorita deficitului de piridoxina si ca ar actiona ca un inhibitor de monoaminoxidaza Profilaxia neuropatiei hidrazidice : Vit B6 per os 50 mg /zi doza profilactica zilnica

Rifampicina
Administrare zilnic 10 mg/kgc/zi, doza maxima zilnica admisa 600 mg/zi* Administrare 3/7 10 mg/kgc, doza maxima admisa 600 mg* Mecanism de actiune : Efect bactericid asupra mycobacterii cu multiplicare rapida si lenta , prin inhibarea sinteza ARN micobacterian prin blocarea ARN polimerazei ADN dependente Efecte adverse 1. Hematologice : trombocitopenie( tratament intermitent cu doza mare), anemia hemolitica acuta 2. Renale : Insuficienta renala acuta( mecanism imun mediat de anticorpii antirifampicina) asociata frecvent cu hemoliza 1, 2 apar prin mecanism imun i impun oprirea R cu individualizarea tratamentului 3. Gastrointestinale: epigastralgii, anorexie, grea, vrsturi, diaree uoar pn la colit pseudomembranoasa cu Clostridium difficile

4. Respiratorii : sindrom astmatic manifestat prin dispnee (rar colaps, soc) 5. Hepatotoxicitatea sindrom citolitic, sindrom colestatic 6. Sindrom pseudogripal

Interaciunile medicamentoase ale rifampicinei

Rifampicina este un puternic inductor al cytocromului P450 si de aceea poate accelera inactivarea hepatica a mai multor medicamente : Anticoagulante orale(warfarin) Antidiabetice orale : sulfonyluree Contraceptive orale ce contin estrogeni Anticonvulsivante: fenitoina, diazepam Glucocorticoizi Digoxin Teofilina Inhibitorii non-nucleozidici ai revers transcriptazei pentru infecia HIV Barbiturati Verapamil

Medicamente ce inhiba citocromul P450 pot crete concentraia seric a Rifampicinei: Inhibitorii de proteaza (ritonavir) pentru infecia HIV

Pirazinamida
Administrare zilnica 20-30 mg/kgc/zi, doza maxima 2000 mg* Mecanism de actiune : analog structural al nicotinamidei, actiune bactericida pe bacteriile cu crestere intracelulara in mediu acid Efecte adverse Minore : eritem tegumentar (vasodilatatie indusa de acidul nicotinic si derivatii sai), manifestari digestive dispeptice, acnee, artralgii (prin cresterea concentraiei de acid uric, de aceea este de evitat n guta), hiperuricemie Majore : hepatotoxicitatea

Etambutolul
Adm zilnica 15-25 mg/kgc/zi, doza maxima 1600 mg*

Mecanism de actiune bacteriostatic pe germenii cu multiplicare exponentiala , interfera cu sinteza ARN mycobacterian ce codifica acidul mycolic, si transferul acestuia catre peretele microbian(creste permeabilitatea peretelui microbian) Tulburari vizuale prin nevrita optica, tulburari de vedere rosu/verde la doza mai mare de 25 mg/kc/zi, avind ca factor favorizant afectarea renala preexistenta (de aceea nu se adm la copii de sub 6 ani la care depistarea acestor efecte adverse este dificila) rash, prurit, urticaria, trombocitopenie precautie la pacientii cu afectare renala preexistenta, varsta avansata

Streptomicina
Administrare zilnic 20 mg/kgc/zi max 1g/zi(max 750 mg la G<50 kg) Mecanism de actiune : aminoglicozid bactericid prin inhibarea sintezei compusilor proteici bacterieni(blocheaza subunitatea 30S a ribozomilor bacterieni intereferind formarea ARN m) Afectarea nerv VIII (risc crescut cind se asociaza aspirina, diureticele de ansa) : sindrom vestibular, ototoxicitate, apar prin mecanism cumulativ nefrotoxicitate prurit, rash

Conduita terapeutic n cazul apariiei efectelor adverse

Msuri generale:
Verificare dozelor antituberculostaticelor administrate Diagnosticul diferenial cu manifestri clinice/sindroame care nu nu sunt efecte adverse (ex diagnosticul diferenial al unui sindrom citolitic hepatic) Raportarea acestora la farmacologul spitalului si ulterior la Agenia Naional a Medicamentului

Msuri specifice:
Tratamentul intoxicaiei cu hidrazid : spalaturi gastrice, carbune activ 10X doza de H ce se presupune c a fost ingerat sau doza standard de 50 g daca doza ingerata nu este cunoscuta, dializa daca tratamentul anticonvulsivant si adm de B6 nu sunt eficiente. Adm de Vit B6 : gram de B6 la gram de H (5g iv

in 3-5min la adult repetabila pina la disparitia convulsiilor si 70 mg/kgc la copil). Anticonvulsivante : lorazepam este drogul de electie in status epilepticus 0.044 mg /kg iv (0.05 mg/kgc la copil), diazepam 5-10 mgIV repetabile la 10-15 min max 30 mg, midlazolam 0.01-0.05 mg/kg iv. Efecte adverse minore: nu necesit ntreruperea sau individualizarea tratamentului o Anorexie, grea (H,Z,R): controlul funciei hepatice, administrarea medicaiei cu un prnz sau la culcare o Dureri articulare (Z): aspirina o Arsuri-parestezii la nivelul membrelor inferioare (H): piridoxina (vitamina B6) 100 mg/zi o Colorarea urinii n portocaliu (R): se asigur pacientul c e un fenomen normal Efecte adverse majore: de obicei necesit ntreruperea temporar a tratamentului standardizat sau definitiva cu individualizarea lui o Prurit, (H,R,Z,S): dac pruritul este redus se administreaz antihistaminice, prurit generalizat rash cutanat, se oprete medicaia i se reintroduce la 2-3 zile dup remisiune n ordinea R, H, E, Z o Surditate (fr dop de cear), vertij sau nistagmus (S): se nlocuiete cu E o Hepatotoxicitate (H,R,P): tratamentul se oprete dac TGO, TGP 5N la un pacient asymptomatic sau 3N la un pacient symptomatic o Confuzie se suspecteaz insuficiena hepatic (H,R,Z): se ntrerupe tratamentul i se investigheaz funcia hepatic o Alterarea acuitii vizuale(E): se ntrerupe o oc, purpura, insuficiena renal acut (R) se ntrerupe R

Clasificarea cazurilor de tuberculoz

Caz nou : un pacient care nu a urmat niciodat tratament pentru TBC, sau care a urmat tratament mai puin de 1 lun Retratament : o Recdere : pacient cu anterior TBC care a fost declarat vindecat sau cu tratament ncheiat i care este din nou diagnosticat cu TBC cu bacteriologice pozitiv 7

o Tratment dup eec : un pacient care a nceput un nou regim dup ce precedentul a fost ineficace (bacteriologie pozitiv la luna a 4 de tratament) o Tratament dup abandon : pacient cu bacteriologie pozitiv dup o ntrerupere de 2 luni sau mai mult sau dup ce a pierdut mai mult de 20% din prize o Cronic : retratament dup un eec al unui retratament

Categorii terapeutice
Categoria I: pacieni noi cu TBC pulmonar sau extrapulmonar Durata tratamentului: Faza intensiv: 2(luni)HRZE 7/7 sau HRZES 3 luni dac pozitiv la T2 Faza de continuare: 4(luni)HR sau 6(luni)HE 3/7 prelungita la 6-10 luni dac TBC extrapulmonar este sever Categoria II: Recdere fr chimiorezisten Tratament dup abandon Eec n tratament Durata tratamentului: Faza intensiv: 2(luni)HRZES 1 HRZE 7/7 Faza de continuare: 5HRE 3/7 Tratament individualizat: cazuri cronice (frotiu pozitiv persistent dup re-tratament administrat sub direct observare) i MDR-TB) alte forme de TB cu reacii adverse severe

Monitorizarea eficienei tratamentului antituberculos n tuberculoza pulmonar

Clinic Cretere n greutate, afebrilitate, dispariia tusei Radiologic Reducerea cavitilor, tergerea infiltratelor, fibrozarea nodulilor Bacteriologic: cea mai important Categoria I Categoria II Momentul diagnosticului (3 produse) T0 Sfritul fazei iniiale (2 produse) T2 (+1) n faza de continuare (2 produse) T4 La sfritul tratamentului (2 produse) T6 Momentul diagnosticului (3 produse) T0 Sfritul fazei iniiale (2 produse) T3(+1) n faza de continuare (2 produse) T5 La sfritul tratamentului (2 produse) T8

Referine
Tuberculoza : curs pentru studenti. http://www.srp.ro/curs_universitar.pdf Sub redactia C Didilescu, C Marica. Tuberculoza, trecut, prezent, viitor. Editura Universitara Carol Davila , 2004. Program National de Control al Tuberculozei 2007-2011 eMedicine - Toxicity, Isoniazid : Article by C Crawford Mechem. www.emedicine.com/EMERG/topic287.htm