Tratamentul psihofarmacologic al schizofreniei

Dr. Daniel Vasile

medic primar psihiatru doctor n tiine medicale Spitalul Clinic de Urgen Militar Central Dr. Carol Davila, Bucureti

Dimensiunile simptomatologiei din schizofrenie

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Ipoteza dopaminergic a schizofreniei (1)

Cele patru ci dopaminergice de la nivelul sistemului nervos central implicate n schizofrenie

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Ipoteza dopaminergic a schizofreniei (2)

R.Shiloh, R.Stryjer, A.Weizman, D.Nutt, Atlas of Psychiatric Pharmacotherapy, Informa, 2006

Calea mezolimbic i simptomele pozitive (1)

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Calea mezolimbic i simptomele pozitive (2)

Hiperactivitatea neuronilor dopaminergici din regiunea mezolimbic sunt implicai n apariia delirului, halucinaiilor, comportamentului dezorganizat, agitaiei psihomotorii i altor simptome pozitive

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Calea mezocortical -simptomele cognitive i negative (1)

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Calea mezocortical (2)

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Ipoteza GABA-ergic a schizofreniei

R.Shiloh, R.Stryjer, A.Weizman, D.Nutt, Atlas of Psychiatric Pharmacotherapy, Informa, 2006

Profilul psihofarmacologic al antipsihoticelor convenionale

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Mecanismul de aciune al antipsihoticelor tipice

R.Shiloh, R.Stryjer, A.Weizman, D.Nutt, Atlas of Psychiatric Pharmacotherapy, Informa, 2006

Profilul psihofarmacologic al antipsihoticelor atipice (1)

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Profilul psihofarmacologic al antipsihoticelor atipice (2)

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Mecanismul de aciune al antipsihoticelor atipice

R.Shiloh, R.Stryjer, A.Weizman, D.Nutt, Atlas of Psychiatric Pharmacotherapy, Informa, 2006

Tratamentul simptomelor pozitive (1)

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Tratamentul simptomelor pozitive (2)

Eficacitatea terapiei simptomelor pozitive: risperidon vs. olanzapin.

PANSS-P iniial: risperidon 24.4 (n=183), olanzapin 23.7 (n=186)

S.Kasper, Optimisation of long-term treatment in schizophrenia: Treating the true spectrum of symptoms in European Neuropsychopharmacology, vol.16, Suppl.3, 2006

Terapia simptomelor negative i cognitive

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Tratamentul simptomelor negative (1)

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Tratamentul simptomelor negative (2)

Efectul comparativ al haloperidolului i aripiprazolului asupra efectelor negative

PANSS-N iniial: aripiprazol 24.7 (n=853), haloperidol 24.7 (n=430)

S.Kasper et al., Efficacy and safety of aripiprazole vs. haloperidol for long-term maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia, Int. J. Neuropsychopharmacol., 2003; 6(4):325-337.

Tratamentul simptomelor cognitive

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Eficacitatea antipsihoticelor atipice n prezervarea funciei cognitive

Modificrile funciei cognitive n schizofrenie (n=77), la pacienii care au efectuat switch de pe antipsihotice convenionale pe cele atipice i la care s-au eliminat anticolinergicele (Mori et al., 2004)

Ph. Gorwood, Meeting everyday challenges: Antipsychotic therapy in the real world in European Neuropsychopharmacology, vol.16, Suppl.3, 2006

Tratamentul simptomelor afective

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Tratamentul simptomelor depresive

Reducerea scorurilor pe Calgary Depression Scale for Schizophrenia n timpul terapiei cu ziprasidon vs. olanzapin pe termen scurt (6 sptmni) i lung (pn la 2 ani)

Scorurile iniiale la Calgary Depression Scale for Schizophrenia: ziprasidon 6.0 (n=107-126), olanzapin 5.7 (n=114-129)
S.Kasper, Optimisation of long-term treatment in schizophrenia: Treating the true spectrum of symptoms in European Neuropsychopharmacology, vol.16, Suppl.3, 2006

Tratamentul simptomelor discomportamentale

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Farmacocinetica antipsihoticelor atipice (1)

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Farmacocinetica antipsihoticelor atipice (2)

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Farmacocinetica antipsihoticelor atipice (3)

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Farmacocinetica antipsihoticelor atipice (4)

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Farmacocinetica antipsihoticelor atipice (5)

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Mecanismul psihofarmacologic al efectelor extrapiramidale (1)

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Mecanismul psihofarmacologic al efectelor extrapiramidale (2)

St.M.Stahl, Essential Psychopharmacology, 2nd Ed.,Cambridge Univ. Press, 2000

Probleme ale mbuntirii sntii somatice n schizofrenie

Sperana de via a persoanelor cu schizofrenie este cu 20% mai mic dect cea a populaiei generale Schizofrenia implic risc de mortalitate de 1,5 - 3 ori mai mare dect cel din populaia general Risc de morbiditate crescut:
Boli medicale Co-morbiditi psihiatrice

Acces la asisten descrescut Srcie Contientizare limitat

1. Harris EC, Barraclough B. Br J Psychiatry. 1998;173:11-53. 2. Brown S et al. Br J Psychiatry. 2000;177:212-217.

Cotientizare crescnd a importanei recunoaterii efectelor metabolice i cardiovasculare n tratamentul pacienilor cu schizofrenie
Obezitate
42% vs 27% n comparaie cu populaia general

Diabet
Prevalen de 2 ori mai mare ca n populaia general

Dislipidemie
Frecvent i adesori agravat de antipsihotice

Fumat
85% vs 23% n comparaie cu populaia general; risc de 3 ori mai mare

Cardiopatie ischemic (CHD)

Cea mai frecvent cauz de deces; rat de deces de 2 ori mai mare ca n populaia general
1. Allison DB et al. J Clin Psychiatry. 1999;60:215-220; 2. Hughes JR et al. Am J Psychiatry. 1986;143:993-997; 3. Osby U et al. Schizophr Res. 2000;45:21-28; 4. Mokdad AH et al. JAMA. 2003;289:76-79; 5. Ryan MC, Thakore JH. Life Sci. 2002;71:239-257; 6. Ford ES et al. JAMA. 2002;287:356-359.

Riscul de sindrom metabolic Rezumat al studiilor CATIE i NHANES

Riscul de CHD a fost semnificativ crescut la brbaii (9,4% vs 7,0%) i femeile (6,3% vs 4,2%) cu schizofrenie, n comparaie cu subiecii de control (P=.0001) A rmas semnificativ crescut dup controlarea indicelui masei corpului (IMC/BMI) (P=0,0001) Un procent semnificativ mai mare de pacieni cu schizofrenie au fost fumtori (68% vs 35%) (P=0,0001) Ratele de diabet au fost mai mari la pacienii cu schizofrenie (13% vs 3%) Ratele de hipertensiune au fost mai mari la pacienii cu schizofrenie (27% vs 17%) Pacienii cu schizofrenie au avut niveluri mai mici ale HDL colesterolului (43,7 vs 49,3 mg/dL), n comparaie cu subiecii de control (P=0,001) Nu au existat diferene ale colesterolului total ntre grupe

CATIE=Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness; CHD=coronaropatie; HDL=high-density lipoprotein; NHANES=National Health and Nutrition Examination Survey. Goff DC et al. Schizophr Res. 2005;80:45-53.

Profilul diferit al evenimentelor adverse ale antipsihoticelor de prima i a doua generaie

Diabet Cretere n greutate Diskinezie tardiv Rezisten la insulin EPS QTc
Efecte secundare sexuale

A doua generaie

Glucoz crescut

Hiperlipidemie

Coronaropatie

Prima generaie
EPS= simptome extrapiramidale.

Modif. greutii (kg/10 spt.)

Afinitatea pt. receptorul histaminic H1 prezice creterea n greutate 4 Spearman P= 0,72; P< 0,01*
3 2 1 0 CLOZ
1,2

OLA
2

QUE
11

RIS
15

ARI
29,7

ZIP
43

HAL
1800

Descreterea afinitii pt. receptorul H1, Ki nM

*Corelaia dintre creterea n greutate indus de 17 ageni i afinitatea pentru 12 receptori.
Modificat dup Kroeze WK et al. Neuropsychopharmacology. 2003;28:519-526.

6 5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3

Modificarea medie a greutii de c tre antipsihotice A B

6 5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3 6 5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3

Modif. greutii (kg)

A. 10 spt., meta-analiz. Modif. dup Allison DB et al. Am J Psychiatry. 1999;156:1686-1696 B. *Date la 4-6 spt., adaptate dup Marder et al. Schizophr Res. 2003;61:123-136. C. Date la 6 spt., adaptate dup Jones et al. Poster presented at the ACNP annual meeting; December
1999; Nashville, TN.
CONFIDENIAL: INFORMAII DE FUNDAL, PENTRU COMUNICARE EXCLUSIV LA CERERE. A NU SE DUPLICA, DISTRIBUI SAU FOLOSI LA PROMOVARE

Modif. greutii (kg)

Modif. greutii (kg)

Probleme de sntate somatic pe care psihiatrii le asociaz cu antipsihoticele atipice

70 60 59 51

Respondeni (%)

50 40 30 20 10 0
t be a Di e al . if od /m i ze o c glu lic o A ab et .m r Sd l lte e

22

19 4 3 3 2 2 1

em c i l rg e ip

ie

Newcomer JW et al. J Clin Psychopharmacol. 2004;24:S1-S6.

20

CATIE: Discontinuarea tratamentului datorit creterii n greutate

Olanzapin Perfenazin Quetiapin Ziprasidon Risperidon

15

Discontinuri (%)

Cretere n greut. >7% OLZ QTP RIS 30% 16% 14% 12% 7%

10

PER ZIP

*P< 0,05. OLZ=olanzapin; PER=perfenazin; QTP=quetiapin; RIS=risperidon; ZIP=ziprasidon.

Lieberman J et al. N Engl J Med. 2005;353:1209-1223.

Modificarea greutii cu aripiprazol i placebo la 26 Spt.

Modif. greutii (kg)
6 4 2 0 -2 -4 Toi pacienii BMI <23 BMI 23-27 BMI >27
Aripiprazol Placebo

BMI iniial (kg/m2)

n= 151/151 54/59 48/39 49/53
BMI= indicele masei corpului. Ultima observaie transpus nainte (LOCF).
Modificat dup Pigott TA et al. J Clin Psychiatry. 2003;64:1048-56.

Modif. medie a greutii (kg)

5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3 -4 -5 0

Modif. medie a greutii cu aripiprazol i olanzapin pe * parcursul pt. * a 26 s * * *

* * * * * * *
Olanzapin (n=161) Aripiprazol (n=156)

5,6 kg

10

15

20

25

30

*P< 0,002. Cazuri observate. Iniial: aripiprazol= 81,3 kg; olanzapin= 81,7 kg.

Weeks

Modificat dup McQuade R et al. J Clin Psychiatry. 2004;65(suppl 18):47-56.

Diabetul la pacienii cu schizofrenie tratai cu antipsihotice: Rezumat al studiilor cohortale

Rezultatele
Gianfrancesco FD et al. (2002)1 Fuller MA et al. (2003)2 Caro JJ et al. (2002)3 Moisan J et al. (2005)4 Sowell MO et al. (2002)5 Gianfrancesco FD et al. (2006)6 Sernyak MJ et al. (2002)7 Koro CE at al. (2002)8
CON= antipsihotice convenionale.
1. Gianfrancesco FD et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:920-930; 2. Fuller MA et al. Pharmacotherapy. 2003:23:1037-1043; 3. Caro JJ et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:1135-1139; 4. Moisan J et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2005;14:427-436; 5. Sowell MO et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:2918-2923; 6. Gianfrancesco FD et al. Ann Clin Psychiatry. 2006;18:9-17; 7. Sernyak MJ et al. Am J Psychiatry. 2002;159:561-566; 8. Koro CE et al. BMJ. 2002;325:243.

RIS = netratai; OLZ > netratai RIS = netratai; OLZ > netratai OLZ > RIS OLZ > RIS OLZ = netratai; RIS >netratai RIS, QTP = netratai; OLZ > netratai RIS = CON; OLZ, QTP > CON OLZ > CON

Glicemia bazal: CATIE

Modif. medie a glicemiei fa de baseline (mg/dL)
16 14 12 10 8 6 4 2 0
Olanzapin n=330 Quetiapin n=329 Perfenazin n=257 Risperidon n=333 Ziprasidon n=183 6,82,5 5,22,0 2,33,9 6,72,0 15,02,8

Lieberman JA et al. N Engl J Med. 2005;353:1209-1223.

Glicemia bazal: Aripiprazol vs olanzapin

20

Modif. medie a glucozei serice bazale (mg/dL)

Aripiprazol Olanzapin

19.81 12.02

10
1.75 2.04 0.9 -1.44

-2.32 -3.04 -4.93

0.02

-10
n=

Spt. 8
55/64

Spt. 16
41/50

Spt. 26
41/53

Spt. 52
37/45

Durata tratamentului
LOCF= last observation carried forward.

Sfritul LOCF
60/65

Marcus R et al. Poster prezentat la: 158th Annual Meeting of the American Psychiatric Association; May 21-26, 2005; Atlanta, GA.

Gradul de dislipidemie n CATIESCHIZ

Modificarea medie fa de baseline
HbA1c (%) OLZ QTP RIS PER ZIP 0,41 0,09 0,05 0,05 0,08 0,04 0,10 0,06 -0,10 0,14 Colesterol (mg/dL) 9,7 2,1 5,3 2,1 -2,1 1,9 0,5 2,3 -9,2 5,2 TG (mg/dL) 42,9 8,4 19,2 10,6 -2,6 6,3 8,3 11,5 -18,1 9,4

HbA1c= hemoglobin A1c; TG= trigliceride.

Lieberman J et al. N Engl J Med. 2005;353:1209-1223.

Modif. medie fa de baseline (mg/dL)

Modif. medie a colesterolului total, LDL, HDL i trigliceridelor cu aripiprazol i olanzapin la 52 Spt.
15 10 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30
n=

Aripiprazol

Olanzapin

Colesterol
113/111

LDL
112/104

HDL
112/109

Trigliceride
111/108

*P= 0,003; P< 0,001. Numai pacienii cu probe bazale care au fost inclui n analizele datelor privind sigurana. HDL= high density lipoprotein cholesterol; LDL= low density lipoprotein cholesterol. Debutul nou exclude pacienii cu valori iniiale ridicate.
Data on file: CN138-003.

Modif. medie fa de baseline (mg/dL)

Modificarea medie a lipidelor plasmatice cu aripiprazol i placebo 5 la 26 Spt. 0

-5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 Colesterol total
n= Iniial = 80 191 83 177
Aripiprazol Placebo

LDL
74 82 113 102

HDL
80 47 83 47

TG
93 91 161 143

Last observation carried forward. Probe de plasm bazale (pe nemncate). HDL= high-density lipoprotein cholesterol; LDL= low-density lipoprotein cholesterol; TG=trigliceride.
Adaptat dup Pigott et al. J Clin Psychiatry. 2003;64:1048-1056; Data on file: CN138-047.

Efectele aripiprazolului i olanzapinei asupra colesterolului total, LDL, HDL i trigliceridelor ntr-un studiu de 26 spt. (002)
Modif median fa de baseline (mg/dl) 20 15 10 5 0 -5 -10 -15 -20 -25
Colesterol total LDL HDL Trigliceride

Olanzapin Aripiprazol

n = 85/87

84/87

84/87

84/87

Datele (LOCF la punctul final) au fost obinute din probe de plasm bazale Valorile iniiale - Colesterol: O=185, A=184; LDL: O=110, A=108; HDL: O=44, A=44; trigliceride: O=159, A=162 HDL= high density lipoprotein cholesterol; LDL= low density lipoprotein cholesterol.

Factori de risc ai dezvoltrii diabetului i cardiovasculopatiei

Factorii de risc
GREUTATE LIPIDE GLUCOZ TENSIUNE ARTERIAL

Diabet i boal CV
Newcomer. CNS Drugs 2005;19(Supp 1):1.93.

Sindrom metabolic
sunt necesari 3 factori de risc

Definiii ale sindromului metabolic

ATP III* Criterii: Circumferina taliei (cm) Tensiunea arterial*** HDL (mg/dl) TG ( 150 mg/dl) Glucoza (mg/dl)****
*MetSynd

ATP III A*

IDF**

M >102, F >88 130/85 M <40, F <50 150 110

M >102, F >88 130/85 M <40, F <50 150 100

M 94, F 80 Criteriu obligatoriu 130/85 M <40, F <50 150 100

dac se ndeplinesc 3 din 5 criterii.; **MetSynd dac se ndeplinesc 2 criterii adiionale (circumferina taliei este obligatorie); ***Sau dac face tratament cu medicaie antihipertensiv; ****Sau dac face tratament cu insulin sau medicaie hipoglicemiant.

Rezumat al efectelor metabolice ale antipsihoticelor atipice

Medicamentul Clozapin Olanzapin Risperidon Quetiapin Ziprasidon Aripiprazol Cretere n greutate +++ +++ ++ ++ (+/) (+/) Risc de diabet + + D D Dislipidemie + + D D

+ = efect crescut; = date insuficiente; D = rezultate discrepante. (+/) = date mixte

Adaptat dup American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004;27:596-601.

Prolactina la punctul final (ng/mL)

Prolactina plasmatic medie dup 4 8 spt. de tratament cu antipsihotice

100 80 60 40 20 0
Risperidon Haloperidol Olanzapin Ziprasidon Quetiapin Aripiprazol

Doza medie (mg/zi):

47,6 n=64

512,9 n=299

1017,5 n=50

160 n=294

307 n=47

30 n=1294

Perkins DO. Adv Stud Med. 2004;4:S982-S986.

Managementul schizofreniei: Punerea accentului pe ameliorarea bunstrii

SCOPUL FINAL BENEFICII ADIIONALE

Reducerea
simptomelor

Recuperarea,
ameliorarea calitii vieii

Consensul ADA asupra antipsihoticelor i obezitii/diabetului: Protocol de monitorizare*

Start
Istoricul personal/ familial Greutatea (BMI) Circumferina taliei Tensiunea arterial Glicemia bazal Profilul lipidic bazal

4 s.

8 s.

12 s.

3 l.

12 l. X

5 ani

X X X X X X X X X X X X X

X X X X

*Pot fi justificate evaluri mai frecvente, n funcie de starea clinic.

American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004;27:596-601.

Scopurile terapeutice
Reducerea greutii BMI: <25 Circumferina taliei M: 102 cm.; F: 89 cm. Indexul glicemic HbA1c: <7% ADA; <6,5% AACE FBS: 100 mg/dL; 100-125 mg/dL OGTT: 200 mg/dL n 2 ore Hipertensiune 130/85 mm Hg Dislipidemie LDL: <100 mg/dL HDL: brbai >45 mg/dL; femei >55 mg/dL Trigliceride: <150 mg/dL Fumat ncetare

Adult Treatment Panel III. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and the Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Bethesda, MD: National Institutes of Health; 2002. NIH Publication No. 02-5215.

Managementul problemelor metabolice: Propuneri de modificare a stilului de via i comportamentului

S-a artat c progamele comportamentale de scdere n greutate care combin dietele hipocalorice, terapia cognitiv comportamental i exerciiile fizice produc scderi n greutate n gama 5%10% n decurs de 6 luni La pacienii obezi, se recomand inta iniial de reducere cu 10% a greutii ntr-o perioad de 6 luni, nu mai mult de 1 kg pe sptmn S-a constatat c scderea n greutate cu doar 5% amelioreaz profilul lipidic, scade tensiunea arterial i mbuntete controlul glicemic la pacienii cu diabet

Blackburn G. Obes Res. 1995;3:211s-216s.

mbuntirea strii de sntate la pacienii cu schizofrenie

Optimizarea tratamentului: trebuie aplicate tratamentele farmacologice i nefarmacologice care fac posibil aderena i mbuntesc rezultatele clinice Profilele eficacitii i sigranei medicamentelor trebuie discutate cu pacienii i familiile lor Alegerea medicamentului celui mai potrivit pentru pacient, care impune cele mai mici restricii n termenii stilului de via, dietei, costului i poverii efectelor secundare Fiecare pacient trebuie evaluat din punctul de vedere al susceptibilitilor sale medicale

Managementul efectelor secundare induse de antipsihotice

Consiliere despre medicamente i monitorizare regulat Luarea n considerare a unui antipsihotic cu tendin redus la cretere n greutate Modificri ale stilului de via, diet i exerciii fizice Ageni antidiabetici, anti-hipertensive i ageni hipolipemiani atunci cnd au indicaii clinice, n consultare cu medicul de asisten primar