Cuprins Abrevier 1 1 Istorie 5 2 Rspunsul imum 8 3. Antigenele 9 "ZL. Imunogenicitate-antigenicitate 20 32. Conditile ca o molecul si fie antigenic 20 3.2.1 Condi dependente de molecula, 21 de antigen 3.22. Condi dopendete de organism 34 33. Clasificares anigenelor 35 33.1. Antigenele TD si Tl 38 33.2. Xenoantigenee, aloantigensle, antigene de organ $i de stad evolutiv 36 3.4. Antigenele MC 39 3.4.1, Antigenele MHC de clase | 38 3.42. Antigenele MHC de clasa It 40 3.43. Antigenele MHC de clase It 40 25, Antigene tumorale 4a 36 _ Alte antigene a 3.6.1. Antigene virale 2 3.62. Antigene bacteriene 4 363. Amigenee paraztare 8 3.64, Antigenele celulare ey 31. Superantigenele 50 4. Modal de apdrare a organismalui 54 “41. Revistenja naturals 54 4.11 Factori pasivi (sur) 41.2. Factor umorali443. Factor cellar 41.31 Polimortnuclearele neurofile 4132 Eoziofiele 41.33 Bazofilele gi mastocitele 41.34 Trombocitele(plachetele) 4.1.3 § Monociteimacrofaue 4.136 Celulefe NK 42, Toleranaimunolosicd 42.1 Tokranya natura 422° Toleranja dobindita 43. nmritatea dobindit 431. Imonitates activa $32. frmunitatea pasiv’ 43.3 Iunitates de provectic 43.4, Smuniatea antrumoral ‘5 Trmunoglobulinel si ispunsul mun umoral Si. Strutur imunogiobulinelor 52. Stu! prin digestie enzimatick & ‘imunogiobuineor 5.3, Domeriulimunoglobulinic: 5.4 Struct lanturitor wele (H) 55. Regiunea balams 5.6. Strctura lanquritor wsoare 57. Molooule acvesori 5.8 Sitwul de lgares a antgenuh 5.9, Antigesicitateaimunoglobutinlor Tantipur,alotipur, itipur 5.10, Funefile imunoglobulinelor 511, Clasele 5 subelasle de imunogobuine SVL, Imutoglobulina G S114. Reveptoni Fe 5.412 Imunogiobuina M 5.113. Imunoglobulina A S114. Imunoglobulina u 5.11.5 tmanoglobutina E 5.12, Sitysul combina, Afinitate gi aviitate 5.12.1, Domeni 5.122. Situsalcombinatv (structure, funcionalitte) 51221 Suuctura 5.1222. Functionaitare 5.123. finite gi aviditare S123) Afiittes 51232, Aviditatea 5.12.33. Factor care influenfaza aiitates ‘viditatea la rive molecular 5.13. Biosineza si cataboismal imunogiobulinelor 5.131 Brosiateza imanoglobulinelor S13 1 [.Sinteze independent ‘a lanjurior H si 5.13.12, Asamblaea intracito- plasmatic’ a lanurflor H gi L 5.13.13. Polimerizarea sau imerizares 513.44, Cuplarea ‘components: glcidive 5.1315. Rolul mcleotdelor ciclce 5.1316 Rolul concentra ‘ananogiobulinelor in tumor catabolismulimnoglobutinelor 1321, Rata de catabolizare 51322. Stil de catabotizare $13.23. Mecanismal de ‘aiabolizarea ig 5.14, Divestated anicorpilor a us hia va 116, Hie ie. ur 7 7 us us us, no 19 lis 120 120 120 a 11 ah5.14.1 Varia llotipicd 5.142 Varia disp 5.15. Uilizareaanticorpilor 5.16, Antcorpi monoclonal 5.16.1 Crearea antiorpilor monoclonal 5.16.2. Usiizarea antcorplor monoclonal 5.17, Imunoglobulinele de membrana 5.18, Dinamica rispunsolai moral 518.1, Imunitatea umoral sstemic& 5.18.2 Imonitates umoralé local ‘518.21. Inglobares gi preventarea antigenulu 5.18.22. Sinteza secvenyalé a IgA seeretoit 5.1823 Modularee adaptativa ‘a sintezei de Ig secretoi 5.19, Teoti asupra formiit antiorpilor 5.19.1, Teo “instructive” 5.192 Toori “selective” 5.20, Genetica ig i generarea diversi ‘antiorpilor 5.20.1. Cromozomi,exoni, intron ‘waranjarea gener pentru Ig 6. Complexal major de histocompatibilitate (G1. Caracterstic’ ale amigenelor de histocompasbilitate 62. Diseibuta moleculetor MHC 63. Structuta moleculelor MHC 63.1. MCT 63.1.1, Rolbiologic 6312. Resta de histocompatbiitate 63.13. Modul de apatite ‘complenus MEIC = v 123 24 125 126 126 128 130 BL BI 133 133 ina 134 peptid anigenica 632, MECH 6321, Rolbiologic 6322, Resta de bistocompaibitate 63.23. Madul de apart MHC IL ~ peptida antigenica 64. Funeple MHC (64, Gonerarea iganailor cebulelor T {6111 Generarea iganzlor pentru MHC 1 612. Generarealiganzlor pentru MHC HL 7. Organeletifoide “T Organee ioe primare TAL Fimusul TAL. Zona conicals 7112. Zona medularé 1.2, Miduva osoast 7.2._ Organelelimide secundare 21 Ganglion imac Amigdalele Plicile Peyer Apendicele S._Celulele implicate in raspunsal mun 81. Limfocitele 8.1.1, Clas imfocielr B (LB) S12 Limfocitele T(LT) 81.21. Limfocitele T helper 8122. Limfocitele T citotoxice 81.23, LimfociteleT supresoare 8.1.24. Limfocitle T anplifcatoare v 160 16h 162 irs} 163 165 198 198 1998.1.3. Celuee cle dea ria case” 813) Celulele NK 8132, Celuele LAK 82. Cellele prezemtatosre de antigen (APC) 82.1. Macrolagele 82.2. Celulele denditice 823. Asrocitele 824. Celuole Langethans 9, Strustri moleculare de membrana ca rot imunologie D1 Marketi CD ~clasee de dtereniere 91 Receptorul pentry antigen al eeluei T SL), Ali marker T 912 Structura TCR of 9.13 Strcutura TCR 6 941, Receptorul pentru anigen a elullor B ‘9111 Alli marker’ i ceuleor B ‘ALL, Receptori Fe, receptor pein complement receprul policy. receptor petra ctokine ‘OMI, Receptor Fe 9 112 Revepton pentru complement 9113, Receptor pots ‘ONL 4 Receptor pent citokine 9.1V, Molecuiele de adertune celular ‘SVL Tntegrinele AV 2, Seectinele ‘9 1V3. Superfamilia de imanoglobuine 91V 4 Familia cadherne 8.1V 5. Molecule sinilare mucinelor 91V6 Ale CAM 9.1V77 Molecule de adecune soluble 10. Medistorit lecular ai rspnsafui mun 10.1 Citokinele ul 2 23 217 217 2 27 28 ‘m0 230 Bi 231 22 23 23 12 Factor de necro tumoralé (TNF) 13. Interferon 10.1 4 Prostalandinele (PG) 1011S. Factoni de stimulare a cotonilor celulare 10.16 Factor de transforma a cresteit 10.17. Chemokinee 102, Hormona init 10.21. Fragment timice curl endoctin 102.2. Actvitaea biologed in vitro 1023. Uslizare clinica hormonilor timict 11 Dezvoltarea gi atvarealimfocitelor T TH, Limocitele Ty 11.2. Actvarea limfocielor T 11.21, Moleculele acceso 11.2.2. Molecule co-eceptor: CD4, CDS 11.23, Molealele co-stimulatorit 11.24 Inegriele implicate in aderinea limfocitelo Tl alte celule 11.25. Evenimentele biochimice ‘molecule intacslulre din atvarea TimfocitelorT 11.26. Actvarea fatoitrtransripjionalt ai limfoctelor T 12, Dezvoltareas ativarealmfocitelor B 121, Receptort pentsu antigen al imoitelor B u i 1 12.2, Evenimentelebiochimice itracelulare ‘tle actvdrmfoctelor B 12.3, Producerea anticorplor de etre limfocitle B 124, Raspunsullimfocitelor B la antigene T- vuependente S. Rola citokinelor seoretate de clulele T ‘lp in actvarea imfoctelor B 12.6 React din certul germinal: maturarea de afinitae i generar eeulelor B eu 12.7, RaspunsulimfocitelorB la antigene T= independente 15, Fazee rspunsuluiimun si cooperaea dntre colulle implicate 13.1. Faza de recunoastere a antigens 1.1.1 Intrrealimocitelr in organele limfoide secundae i recireularea lor 13.1.2. Prezentarea antigenuui de etre ‘APC proesionste 13.2, Faza de activare 133. Faza efectoare 13. Raspansul imun in actiune TS11 Imunitatea asiamoral 13.1.2. fmuitaten aninfetioast 13.12. Imanitatea natural 1312.2 Imanitatea indsh 131.23. Imunitateaertibactriant 1312.4, Inunitatea antiviral 1312.41. Antigevirale 13.12.42 Imuntatea umorala in iroze 13.12.43. Imunitateaoelular- ediat asivirala 131244. Gtotoxictatea natural viusurle 131245, Autoimunitatea s virsurile 1312.46. tmunosupresia vrata vit 289 290 22 13.12.47 tmanotolerantas virusurle 131248, Imonopotenarea viral 1512.5 Innuitteaantpararterd 131251, Antigen paraitare 131252 Imunitatea umorala antparaitard 131253. Imunitates medial collar in praztoze 131.2.$4. Aspect imunopato- logic in paraztoze 151.26 Imunitatea in micoze 131261, Imunitates protectoare 131262. Imunopatologie 14, Peoprietile fimfoitlor efector 14.1, Citooxictatea mediaté de clue T 142 Activares macrofagelor de etre Timfocitele Ty] CD4) 15 Toleraya fa self atoimunitates 16, React de hipersensbiltae Tou. Aspeete particalare ae imi 1611 Imunitatea gestational 61.1.1, Sarina fziologicd 1611.2 Sarcina patologicd 16.12, Reale imuno-neuro-endoctine 1612.1. Aspectefundamentale 16.22. Intervesia relapilr imuno-neuro- nosing poops 17 anunodeiene N Trt Dede i711 Detect al ioctl B 1112 Dafete se nftlorT x 310 310 3 3H 32 31 38 314 a4 3I8 316 3717.13, Defecte ae sistemului complement 17.14, Defectee fagocitelor 172, ID secundare ~ inferjia HIVISIDA 17.21, Organizarea genomului HIV 172.2. Cielul de viet al HIV 1723, Patogenia infectici HIV 17:24, Bozla lich aparenti (SIDA) 17. Prinipi de imunoterapie TTL. Imunoterapia antigen specitick YT. Imunostimlarea T7L12. Imunosupresia 17.12, Imunoterapia independent de antigen 1712.4 Imunostimularea 17122. Imunosupresia Glosar Bibliogratie Aminoacid Anticorp Anticorp monoctonal Citorosvitae cellars dependent de anticorpi (Antibody dependent cell-mediated cytotovcty) Adenozin difosfat Alfa fetoprotein “Antigen Cul prezenttoare de a cal) {82-mietoglobuting Reveptoral pentru antigen al imfoctuli B Sistem complement, Regiunea constant a imunoglobulnes Moleculi de adeziunecellard (cell adhesion molecules) (Class de diterenyiere Celle dette foliculare Regine determinants a complementartit Complexe mune ‘Complexe mune circulante Clue langerhans Pept a anal invariabil asociat MHC de casa Ih Virus ctomegalic Receptor de complement (complement receptor) Proteina C reactva (C-reactive protein) Factorul de stimulare a colonia (colony stimulating factor) Diaclslicerolfosfit Factor de accelerae a degrada 1 (antigen presentingve: EC ECF EGF ELAM Fab Clue dendtice (dendrite cet Celle endoteliae Factorl chemotactic entry eozinofile (eosinophil chemotactic factor) Factorul de crestor a epteliuli (epidermal growth factor) ‘Molecala de adeziune andetetiorewcocitard Fragment antigen binding) varabil al ‘munogiabulinelor Fibroplast, Fragment constant, cristalzail, al Jmunoglobulinelor Receptor celular pena fragmentul Fe al imunoglobulinelor CCelule denice foiculare Regiunes cadru ("framework") Molecule de adezune celular dependente de ‘corre (glycosvlation-dependent cll adhesion molecule) Guonozin difostar Factor de erestregranulocter-monocitar Lan greu al imunoglobutnetor Virus hepatitel A ‘Virusulhepatte B ‘Venule endoteliatepostapilare Antigene levcocitare umane (de histocompatbiiate) Factor omolog de restrictie Proteina de soe termic ‘Molecul de aeziuneintercelulr Inerferon Imunoglobuling Lang invari Tereukine WLR vy ki KD. 1 iB. LAK eA Les ur Mac: MAP-Cam, MAP-Kinaze MAF MC M-CSF MG-CSF MC: nil: IRL: MIRE: NO NCAM NGF! Receptor pena imeleukina Tnoztotrifostat Seven lanl ugor Kal Ie Kilodalton Lanul ugor al imunoglobutinelor Limifoct B Colule usigae activate de imfocite Antigen leucoctar comun (leukocite common antigen) Lipopolzaharid| LimfociteT ‘Complexul de atac al membrane (membrane attack complex) Molecula de adeziune cellar de tipul adresineior ‘mucoasei (mucosal addressin cel adhesion molecule!) Proteinkinaze activate de mitogen Factor de activare al macrofagului (macrophage achuahing factor) Mastocit Factorul de stimulare colonilor de monocite Factorul de stimulare a colonilor de macrotaye i agranulocte Complexul major de bistocompatibiltate (major bistocomptatility complex) Imunoglobulnd membranata Inhibitor de membrand lize’ reactive (membrane inhibitor of reactive lysis) Factor de restricte omolog (homologous restriction factor) Factorul chemotactic pentru neurofle (neutrophil chemotactic factor) Neural cell adhesin molecule Pactorul de cresere neural (neural growth factor)NEAT. No: PMN: Puc PIP; NK SAM: sop Te: TCR 1: TGF Ths TNF Ts TSST-L 1% CAM V-CAM: VEC Vor we Factor nuclear de activare al infocteior T (nuclear factor of activate T cells) Oxi site Prostagandine Leucoste polimorfonucleare Protein trzin kina Protein tron fosftaza Feosfolpaza Cys Fosfatiil inoztl dost ‘rombocite-plachete CCl spontan ucigas (natural Kile) Factor de armare specific el marofagulu (specific ‘macrophage arming factor) Superoxid Limfocit T ctotoxie Reveptonal de antigen al lifocitelorT (T-cell feeeptor) “Toxina dermattelexfotive Factorul de erestere transformant (transforming south fctor) Limoct T helper Factor de necroz tumoral (tumour necros's factor) Limit T supresor “Toxinasindromuli de goc toxic Tromboxan Regiune variabili.aimunoglobuline’ ‘Molecula de adeziune vascular ‘Vascular cell adhesion molecule, Celulleendtetii venuelor postcapilare Factor de erestere vascular ‘Antigen de actvare (integrin) cae apare tzu (ery late antigen) Factor von Wilebrand 4 CAPITOLUL1 {STORIC Imunologia studiazd structure si funcionarea isiemului mun, Termenul imanitate (lt. iumenis) sernitics Ii ovine seutirea unor persoane de a presta anumite servi {ie ebicel militar) fafa de statul roman ir in prezent denoth pesoanele “scutite” de boli, in ceputurite imunologici ca Mia precede mult perioada in care s-a demonstrat existenfa Iniecoorganismelor cauzatoce de boll gi a unui sistem imun Capabil st protejeze indviai fa de imbolnivis. Imunologia a tlcbutat prin. observaia ci persoanele care reugead si Suipraviejuiased ned Boi, ulterior mu mai ficeav acea boas Atal istocicel grec Tucdide, in desrierearfeboiul peloponesiac, nota cl, in timpul unei epidemit din Atena Folnaviputeu fing doar de persoanele care avuseserd hhosla si se vindecasers pentru cB acegti indivi mu mai ‘ezvotau basa a doua oar’ ‘ned din anvichitee, medi ramasi prin serieie tor jn memoria unvantafi gia practic medicale, precum Hippocrate ~ in lames greacd -, Galen ~ in cea romans = $i ‘icenna ~ in aria Orintuldi Apropat, au remarcat, co pri tmarlor epidemit (hole, rujeod, grip, cium) c& persoanele are a0 trecut print-o boa, fri sfrsit leta ou mai Contract, de regula, afestunea respectivs, ulterior, in curs viet Pesioadei empirice i apartin si numeroase observa in sceasi sens. din timpul Evului Mes si epoci,feudae Tumizate indeosebi de cilugarit care ingens sufernat prin lnzasee sau bolle de ang’ mints. "Aeeast etapa se incheie cu descoperirea si aplcarea prime’ vaceindr, cea antvarolicd, de eltre Edward Jenner, in 31798, El a remaret, in cursu)evoltiel unui val epidemic. de ‘avoid, in aria rural pe care 0 asgura din punct de vedere ‘medical in Anglia, ci mulgitort de vite muse imbolniveau, Dorind si explice fenomenal, Jenner armas surprins constate ci mainile pe mulgitonilor se giseas lezivni ‘esiculoase aseminatoare celor din erupfia vaio’, prezente Ue asemenea § pe ager vitelor Rajionand deopotiv simpli, dar g genial, cla pus problema protejri cameilorimpotriva ‘ariole prin administarea ichidului pustular din leziunle de pe ugerl sitlor, pe piclea scrticats a omului, Rezlttce s- fv dovedit spectaculoase, valoarea vaccnéri anivarioice tmentinndse inacth pin zeke noastre, cind in principal ‘datorit acestelmetode de protecte imun8,boala se consider i eradica Aceasts infipire de_pionierat_in_proflaxia specifcd a uneiinfeei majore este cu atit mai semnificativa {ir et, le momentul respect, nu se cunosteau nici morfologia fgentul viral cauzal (virus find viuaizat pin misroscopie tfectronich dup aproape 200 de ani, nici modalitatea de Drotetie(imunizara incruciat cu virus vaccinia ~ nepatogen pentru om impotiva infect ex virus varolic ~ patogen (ato sinlituniantigenice dine cei doi agen viral) ‘Aceasta etapé se iniade de la sfirgtal secolubi XVIlL-ea pind in decenol antepenuitim al secoluhi XIX, a este ilustrati_ de emiterea a numeroase ipoteze_asupra reactvitii specific, orientate, dintre care menfioném teoria, ‘laurilor zonale” aparinind. mareli chimist german Poul Ehalich, potrivit clreia organismal ar elibera, in prezenta factorlor cauzali i infeilor, nite rephci (sructur) campleenare zal, re sar spe ea Un seool mai trai, Louis Pasteur (1822-1895) eterminate de microbi. Pentru a induce imitates fa de Inictoovwanisme, Pasteur a foosit vaecinuri. Aceste substanie onjin” componente ale organisimelor infefioase care vimmuleaa imonitatea, dar mu induc boala scare protejeaz fiyt-de reinfetia cu aceleasi organism. Afermarea virulentes (clininarea sas diminuarea capaci de a induce boala ere ‘ijint in doud moduri pin folositea. microorganismelor fpistate timp indelungat in cutur i prin variatia temperaturi le callivare. Paster a demonstrat (plecind de lao observatie ‘ccidentala) ef agentul determinant al holerei gtinior ii pierde Siena daca este munfinut in eultrd timp indlungat, dar is pistreza capacitates de a induce imunitate, De asemenca, fur a ardtatc& temperatura atenueazi si agentl cauzal al sntraxului (Bacilas anthacis). Vaccinuileastel obfinute se fumese vaceimuri tenuate. Ulterior au ma fost introduse ‘oui tpurt de vaecinur: cele care floseau:germeni omorit si cele bazate pe toxoia (toxin bacteriene atenvate) Pe ling numeroasele contribu Ia dezvoltrea inicrobilogiei-medicale, Louis Pasteur a avut_ merit ovargiter de a descoper si statua legile de baz ale imu wntinfecfoase, precum si principle vaccinari moderne. De il, eb a infrodas tment amunare (delnts ca rspuns de iparase specified, protectoare, fay de agent infechos) lnutcorpi factor serch care realzeazi cuplares specifica co intigenal) 58 waccin (preparat din germeni sau fraction de fermen capabil ca introdus in organismal uman sau animal, si ‘letermine protectie speciich impotriva unei infec omologe ‘sn germeni patogen). Taste aceste puneri ln punet teoretice 5 Siuau in timp cu multe decenit nates stabi cu exacttete @ Sbstratulsi “material” al antcorpilor in cadrul proteineor Sanguine, precum si ~ in cazl, de pila al vaccinaluiantrabie ‘i atenuat a. precizisii morfologici si genetic vile formulatteoria germerilor care mentiona cf boala este produst (Gelefia de matante prin pasae seriate pe wazde sensible) dle microorganisme Desi Pasteur a fost _ fondatoral tmiewbiologi, ela fost interesat si de prevertea,bollor 6 1Principalele descoperti in domeniul imunologiei din seco al XIX-lea sunt (1) identifcare principailor mediator ai imu, (2) reeunoasteres faptulsi c& rigpunsul imun poate avea gi efeete in detrimental organism, (3) descrerea Dincipatelor grupe sanguine s (8) observarea faptuui & gazda ‘init’ in mod normal raspunsuri mune faq de propri constituent Principal mediatori ai imunitiiv descigi au fost fagostele, anticorpit si complementul. in aceasi timp a fost demonsttat faprul ok una din caractrisicile esenfiale ale imunithji este pecifictatea Imunologic, speciticitatea inseam ci antcorpi sau cellele imune care protejeazA un individ ff de pojar nu sunt capabli si aigure protecia fat de orci. Oricum,antconpi care proteeazA un individ fat de ‘0 boall pot fi transfrat alu individ, asiguranduprotectia fith de aceeai boa. Aceste rerultate au artat cf organismal este capabil produc anticorpi specific in moment invaziei ‘agenflorinfctiogs Descoperizea de cltre Karl Landstein in 1900 a upelor sanguine din sstemul ABO a dus la demonstrarea Fapialsi cd reacile imune pot induce distructit tsulare Eritrocitele dite de fo persoai la ata st dac unui ingivid se transfuzetzd singe incompatiilse declangeazd un rispuns imun, cae duce a distrugereaerroitelortransfuzate in timpul eek deal hea rizboi mondial, problemele medicale urgente au dus fa ereserea ineresului pentru imunobiologie si au contibuit Ia dezvolterea Imunologie! ca sim. de baza implicaté in studierea bolilor infecioase, alerge, interaciuilor materno-fetale, toleranei imunologice, imunodetcienjelor, autoimenitajii, transplant i cancerului Aceasta-modificare a cimpului de interes este iiustrata de cercetirile tolerant imunologie. Bazele experimentale pentru inglegereatolerantei au fost funizate in 196 de Ray Owen, care a observa ch unii germeni dizigoi ai 8 wvilorerau incepail 8 reacioneze ta wesutuile proveite de lu cella fate. ators unui defect, pe durata gestae, eimenis dizigoi prezentaera 0 ciruliie sanguini comund Pornind de la aceste observa, Peter Medawar a imaginat in 1953 un experiment in care expunea embronit Ia celule wovenite din piclea unor animale strine,inducindu-le astfel in mod delberat toleranja fati de grefele stitine de piele Mesdawar a demonstrat si toleranta era specified, deoarece animalele adulte accepteu doar grefele de piele pentru care Tusesertolerizate in viaja embrionara respingind ake grefe de Pele Ulterior s-a demonstrat c& rejtilgrefelr ese reaizat de celulele sstemulai imum fn jurul anului 1930, Snell a ‘demonstrat ek in problema transplantri eau implicatt factor enetici i eH rjetul gree se datore unor marker tisular mmosteniti ereditar, care erau reeunoscufi de citve sistemul imun. De asemerea, sa demonstrat ci celulele cancerosse pwsedaumarkeri unic, recunoscuti drept strani de catre Sistem imun, Descoperirea rispunsurilor imune specfice ft de tumori a condus la aprta une subdiscipline a imunologiet, nuit imunoogie tumoral Una din cele mai importante descoperir ale acestei perioade a fost recunoastereaimplicri unui tip de lobule albe limfociele) in easpunsul mun Aceasta a. dus fa separarea imunologii in imnologie umorald $i tmunologie cellar Recunoaserea c& responsable de aveasté divizarw erat dot tipuri de fimfocit,limfocitele B ~ producitoare de antcorp s limfocitele T, a condus la explcarea modului in care limfacitelerecunosesubstanele strane Thal, termenul de imunitate implica doar rezitenta 1a bol, deoarece boil infecfioase reprezentay principala cauzd de deces in aceaperioadi, De aceea, imunologit erau preocupati in special de studierea modului de inducere a ‘mnunitai fa de agent infec. in momentu in care imran ‘organism ga2di rau introduse substanfe strtine (bacteri, 9viusue, para, fang), gazda reationead in dou modal {A} eli nespecitic cu auroral unor componente preformate fgentulinfectos, sau (2) produce celle si molecule specifive fats de invadatoral strdin Invadatoral sttin care induce 9 reacfioneazd cu celuele imune gi cu moleculcle pe care lea indus (antcorp) este mami mig, Decenial al doiles al secolului nostra a. marcat punerea la punt a reacfilorantgen-anticorp in vio, pets eterminaea prezenfei susan thrului de antioopi_ serch fntbacterni ori antvial, ca: reacfia_ de fixare a ‘omplementlui Bordet-Wassermann (ues), reactia de inhibare {t ematinaris Hirst (grips), reac Waal (febre tifoide sau paratifoide), reacia WeilFelx (fos exantematic), reactia ‘Wright (uceloza), et. Privitor la tehniile serologic antizen~ anicorp foloste pentrs dagnostiul infecilor, este din now ‘denn de. subliniat paradosul devansiri cunostinilor moderne ‘de imunologie, in spe. a. informatilor privind_ legitura Specific epitop-imunoglabulini, prin aplicaii practice de important majra in atstarea inetd une infect Tn deceniul al patrulea al secolulul nosis, au buat un avant deoscit cercetrle de imunochimie, in special prin punerea la pont a electoforezi petra separareaproteinelor Eanguine in mp eletic,preeum spin clivarea unor proteins plasmatice cu enzime (papain, pepsing, ete) Aste, a fost posiil, pentru prima oar, constatarea, ci majoritates Tctivitaii Je-antiorp este lata de globulnele seice care mmigreazh in zona y a cémpului elctroforeic,precum st aoeea ‘Gin umm elivartenzimatice @ antcorplor in vitro, legitura Specfcd a antigenaui sue diminuari muantate de rmaniestare Tncepind cu anit ssizec, au lust 0. dezvoltare impresionant cercetirile destinate descr rola dfeitelor tule leucocitare in realizarea imunitai. Astfel sa stabilt ella cenralé a rispunsulei specific este imfocttul (cu 0 Vivitele sale subset, a dru funeie cardinal este modlat “ic numeroase alte tipur celulare (macrofage sau alte cele de yreventare a antigens, eelule endoteliate et). De all, in Treat domeniu, explozia informafionali poate fi compara {redem no, doar cu cea genetic, Tmunomodulaea ~ definith ca ansamblu de mijloace je ceglare a imuniti ~ reprezind, sinttic vorbind, proiectia ivan ciberetice i imunologe. Asti, am putea srupe tlle in matere in receptor si semnale, eu rela eciproee de simular sau repesi (inclusi, de tip “feed-back” in aceasta wis tematid, cele mai spectacloase date se refer a receptor I recumoxstere a antigenule de pe suprafata limfoctelor Ts ti, pretam 31 la citokine si molecnle de adeziune, veri principale ae imunomodulri Imunitatennespecifich (oumit si revistentt uturala) opereazd in faza_precoce a réspunsulii_ imu, Finite nespeificd consttuie prima linie de eparare si fivlade mecanisme de protecte exteine si inteme. Coniponentele imunititt nespecfice sunt perormante (sant Iceente insite de stimularea antigenica), standardizate Crnaunitudinea réspunsului este constant), fircl_memorie (taspunsal este idem la Contacte ulterioare eu acelas patogen) si mespecifice (anunitatea nespevtica: nu poate face dstnetie Thue tvadator), Mecanismele de protectieexter& care aparin unit nespeitce (Pariere naturale ~ pies, mucoasee Fhuidele organism) impiedicl penetrarea patogenlor in tesutur, Daca patogeni reussc si depageasa barieeleexterne ()invadeazi fesututile, intern mecanismele inteme de Jwovectie ale imunitati nespectice, Exist tei mecanisme five principale ale imunti principale _nespeciic (1) Titot fizologi, (2) fagocitoza gi) inflamatia, Factor fiiologie (temperatura corpul, presinea oxigen) ofert Condit impropri' entra dezvoltarea_patogenilor Microorganismele pot activa ele insele mecanisme ale ninmaitisnespeciice precum sistema complement. care rmediara liza celular" Celulele infectate viral elibereazs Interferon, care proteus clue invecnate de infectares cs Fagocitoza, unl din mecenismele foarte ficient ale iamuitinespecitice, —implick ingestia i distrugerea pilogenilor de citre ceulele fgocitare. Exist dout spur de fogocite: macrofagele si leucocitele polimorfonucleare eutrefile. Un alt grup de celle nunite imfocte natural teigase (natural Killer ces) nu fagociteazd, dar contibue le liuntatea nespecificd aja de celule infectate viral si exule tumorale Inflamatia est ina’ de mediator chimict elberai cx edspuns Ia injuri tsulare.Inlamatia include: (1) aetivarea sistem de cosgulare, (2) cresterea fuwlui sanguin, (3) cresterea permeability caplare § (4) crestereainfuxulut de Fagocite, Activarea sstemului de coagulare duce la loealizarea infec. in accls tmp, celuele sistema imu (in principal fagictel) se deplaseard le sedilinflamatie’ sub influenfa unor modiatori himici Primele celule care se scumulesra la sediul inflamaje in 30-60 de minute sunt neutrofiele. Dac stimull ‘are a declangat inlamajia persist, in 5-6 ore macrofagele gi limfocitele vor infra aria inflamatorie Substance vasodilatatoare elberate din aceste ceule _(histamina braikind) induc cresterea uxulai sanguin la seul infec i duc la aragerea a tot mai multe fagocite Deoarece aveste substane induc st cresterea permesbiltaitcapilare,fagocitele raverseazi peretii vaselor situate in aria de inilamatie pitrund in yesuuri La nivel fesuturtor, fagocitele ingest Patogeni, madiaza procesele de reparaje §1 produc molecule ‘ate controeaz4interacinile celle ulterioare Datorta faptulii IgM Things de Forma | ~ Ag soluble (bere) subcare spar. ——_| = Ageluare Tabi 3.1 Crterile de lasificare ale anugenelor. (Crise 1999) Antgenele difeite ale unei speci fa de ata su emumite xenoantigene (izantigene). iat indiviit_ speci respective sunt xenogenici fai de alth specie (goarecit som enogenici ith de om), Specfcatea de specie se veferh antgenele comune in cadrul aceleasi specit (cele de suprafja clularh a levcocitelor, esitrcitelor, a mucho sta, ete) Aloantigenele ~ sunt caracteristice numa anumito tgrupe de indvias care aparin aceleiasi speci Antigene respective se numese aloantigene, iar persoanele sum ‘logenice. Astel de Ag se inlesc la nivelulceluel 8 siinula raft, pe tanqurile grele ale imunoglobutineor, pe Dati, a diteritetupini de hactri sau unelevirusur. ‘Antigenele ongan-specifice. Unele aniigene sunt vcteristice pentru anumite organg, indiferent de specia nul de proveniens. Fiatul si cristina, spre exemplu ovo antigene spesfce, care sunt prezente pe fcatul sau [vitalinal alas individ s1'na se regisesc in alte organe ale elias indivi ‘Antigenele dependente de stadiu evoluiv, sau de \dervoltare ontogenica, se raporteazA in principal Is celulle vanismalui are aparin sistemuluiimftic. Lt saw LB aflate in stadile imature de dezvoltare exprimi unele antigene de Inembrand are dispar cand ajung la maturtae, sau exists hisene caracteristice celulelor mature, imunocompetente CDs, respectiv mlgD) care sunt absente in cle imature. Unele iigene, -denumite oncofetale, sunt prezente in timpul ievsolaei tale (intrauterine) dar ulterior dispar. Reapantia lor ie duh se poate produce in unee forme de cancer ais fetoproteina (AFP) in cancere de ficat, atigenul ucioembrionar (ACE) in eancere de colon 54, Antigenele MHC Antigenele de histocompatbilitate, descrise de citre Sell im 1948, sunt reprezentate de 0 serie de molecule inalt vntigenice, care sunt codificate de un grup de gene foarte polimorte, stins legate intr ele, denumite complexul major {de histocompatibilitate — MHC (Major Histocompatibiity Complex). MHC uman este HLA (Human Leukocite Antigen) | ost escrise 3 clase dstincte de molecule, MHC de class MIC de casa Il MHC de clas I SA.L. Antigenele MHC de elasa T ‘Moleculele MHC de clata I sunt ghicoproteine vembranate codicate de genele din casa 1 ale MHC gi sun 3»prezente pe membrana tuturor celulelor nucleate din organi Din acest motv ele reprint antizenleclasive de transp Au fol in prezenatea epitope, remit din fragmenta antigencor,linfoctelor T ctotoxice CDS. poziive (Te Molecule sunt alciuite din-un singur tant polipepti mare a asociatnecovalent cu o molecu polenta ticroglobulina ~ Bam (coifcaté de 0 gent situa in aft MHC). Lanqal care stracturd similard la tote specie tmanifere, find deosebite doar de seevenfaaminoacilr Aifeek mu ati ite speci cit si inte indivi acceast speci ‘Acest_polimorism confer caracteritici antgenve. die fieciru sbiet si din est motiv ABMHC sunt considerate & un fel de camete de identtate genetce si moleclare pets fiecare individ 3.42, Antigenele MHC de clasa 1 Moleculele MHC de elasa Il sunt tot elcopcotei membranareheterodimere codficae inside eonee din clas fle MHC. Ele sunt formate dn doud lanur poipepti {anal anu 5 a odin cella mt mare Find exprimate selective suprataa celulelor prezentatoare Ag (APC), monocite, macroage, celule dendrite, LB. MH de casa I sunt poimorte si av rolul de eprezentalimfoitel T helpernductoare CDA positive epitopii rez di Fagmemtareaantgeneor exogene in lizozomii din APC. 3.43. Antigenele MHC de clasa 111 Moleclele MHC de east HY ny sunt membran preznti un polimorfism redus si mi au rol in prezent fntigenelor” rele dite ele sunt implicate in spurs mun in special in dstrugerea cehuefor, fie direct (factor d recrozh tumoral TH), fe prin intel Ac speci precum componenele complementului C2, C4, factor B, in oposonizare, preuerarea Ag (protene de soe caloric HSP produceea de anailatovne 6 sabstane chemotactic. Dupitmedul de inductie a exprimari gence, sniyensie prezenate pe elula maligna, se laid in ‘Amgencle virwoinduse, exprimate de nove Yin oncogen,inrat in clu, se integreaza (se cuplaza cu APNul- nuclear), determindnd ulterior, prin. genele sale sjwinareaunor’ noi antigene (antigenul “7”, antigenui FARA” tymour-associated rejection antigen, antigenul 15K" tumour specific rejection antigen) ‘Aniigene celulare derepresate oda eu yyvricarea. Este vorka de antigene, penini a caror sintez si fowinare exist gene structurale in ADN-ul celular Dar eare Sih represte (inactive) in cella normal: antigen carcino: vonar , de exempl, care este prezent pe suprafaa celle: ole embrionar-fetale, nu este prezent pe suprafata celui orale adulte si se rogaseste pe suprafqa clei malignizate Acasa se expla prin fapal e gena structurala cae codiict fimarea acest antigen se manifesta activ la embion 3 it He represat la adult edevine ape de inducere a exprimér lyerulas odata ox maignizaree (depresie weicd}, Antigen! “hicino-embrionar are mare insemnétae in imunodiagnosicul, lino tumor, el reprezentind fie prin exprimarea sa pe supra mori, fe mai ales sub forms liber, inser, un imumomarker Jecoce, in special in cancerle colo-ectale sau hepatice. Din hea categorie, fic parte gate onoeoantigene ca: CA-125 {yjonine eanceral ovarian), SHYFERA (entra cancerul Fonho-pulmonar), de asemenea cu mare valoare diagnostic’ si 1,6, Alte antigene ‘Dupi orzinea lar anigenele naturale pot fi clasifiate In no multe eategon 40 413.6.1. Antigene virale. ‘Antigencle virale sunt de obicei -ompon proteice ale capsidei vrule © siuayie specilé o as visu ielte, de exemplu cele gripale La acest, antigen anvelopei, situate Ta suprafaja viruslui ~ hemsgluinine reuraminidiza au o deosebiti imporan, daoarece su responsible de variajia amigenic, care sti la bara apart epidemilor si pandemilor, Cu toate eforurle depuse ceretitri, grip a rimas una din boll infect-contagioase extindere mondiala grou de stipiit, in flecare sezon sapirind noi varanteantgenice, fa de care poyulatia ru ‘man Specfictate Din acest punct de vedere se = Antigene de grup arbovirusuri de grup A ‘au B, virusuri Cossake de grup A sau B) = Antigene de tip (vis poliomieitie de tip 1,2 sau 3; virus herpes simplex de tip 1 sau 2; Virus gral de tp A, B sau C) = Antigene de subtip (subtipuile de virus ripal A sau B, respect subtipurle de virus HIV, legate’ de fenomencl varie! antigenice) = Antgene de tulpind (varaile intratpice fale virusurlor_poliomicitce, covariate. cu reuropatoogenitatea tlpini) «t)Exprimare i sn pe celal infect eu oncogene Yinyle Pe ling’ antigenele de nove, exprimate pe cella ilnicaldconsecuti integrirt unui virus oncogen, in cazul hor Vins care ish programeazisintezele prin revers Vinserptic, manfestind st potential oncogen, ele pot aparea in Hiopisina ceuler infetate sav. se exprima pe suprafara fenton ca protenele p10, p12, pLS, p30 (rtrovirusur de tip Patra considerente pot & avute in vedere grupare antgenlor ve: localzare, potenalimunozen, spectfctat ‘primar i sau pe cela neta cu oncogene vile 2) Locarizare. Antigenelevrusinior pot fi state k ee nivetar in leoprotin pound antigens NI lini grip), Jn capsomercle capsidei (eigen teroviale,antgenele adenoviral) La sivelolimvelouui (angen licoprotcice ale virus HIV euramindara 3) henahinina visu Pentru uncle antigenevirle(capsiale, de inves se ot lost tebrick de dentficare uzuae, in prezentaantcorpilor ial) Modan (eacta de nkibare a hemaglnnnari, react de Eierate in mediolexrtelalf rinnratzare) Peni anigene vale exrimate pe ‘emagltnle posal) Mipoita celle vinsinfocate se poate utiliza Inrcscena brct sau rect in vederen distri freee” in sr en ins Jtce de tpl HB su Hbe, tigen 24 al viral HIV) sie Rit tmnoencimatce de ip ELISA. Aniigenee Flow pot declate cute radioimunaogie Fn lames agen vir, lasictatea antigenic are wy caractor permanent arevand 42 mite oi epidemioloss 6 ) Potenpialimunogen, In general, antigene profinde (legate de acidul muclic viral) sunt msi pu Imuniogee, in vreme oe antgenele capsidale (cee enterovirale sau de invelig (neuramidaza, henaglutina.virusuli at tlicoprotenele up 120 si gp 41 ale viusolui HIV) reprezit ‘mmnogene putemice 2§,6.2. Antigenete bacteriene. Antigenele bacteriene sunt de msi multe catego (0° somatice, “H" Magelare sau clare, “F” fimbriare, “K” de luveiy “VP de supra (de virulena), Antigenele baceriene se impart in corpusculare (de vot soluble 8) Antigencle bacteriene corpusculare (de i) pot fi legate de elementele anexd ale celui Inoieriene (li, bi, caput sau de eorpl clue. ‘Legate de clementeleanex4 ale celule bacteriene. inetele cilire (lagelare san “H") au 0 mare liyportange mai sles In enterobacterile cate (E.coli Salmonella) La salmonele, ele prezines fenomenal genetic a ioe de faz, sensl eX se pot ws in faza specific sau yeycifie, dup cur tulpina bacteria este prowspt izlatt so ese intetinaté prin subeutvis iv wro. Antgenele H ale ionellelor se pot manifesta in Taza nespecfid sla tlpini fuoispete dar izolate de la cazuri tatate insficient sau Nine ca antbotice per os, Renomenul “variant de fod” jverini importanss practica in. metodolosia de ientiicare ct a seotipuriar din genul Salmonella Anigenele capvilare string atagate capsule se cofeleaziadeseori cu virulenta tupimi (la Jneumococ say meningocne). La pneumococ, anigenul Fapslarconferd.specifictatea de tip, avand 0 pondere majors In weniticarea serologicd a tulpinilor. Polizaharidul capsular Jineumococic este, de fapt © hapten, el puténd induce sinteza he antcorpi specifici It animal (soarece) numai dact este {uplt cu 0 proteind-purtitior.Acest proces de leware a haptenci Jolzaharidie capsulare se produce gn condiis de imunizare Syjotan’ (om, animal) cu proteine din organism. Speifiitatea ‘le tip a poizaharilor preumococict capsulari se datoreazt hosebiro, dela un tip la alu, fn cea ce privestecontinutul bollor aferente, Ca exemple pentru vuriatia anijgened ssa pot date = Varia amtigenicc a virusrilor gipate pase interuman spontan sau pase) omanimal, mai aes in ca7 Wirusurilor gripale de tip A, datortd enomenclor genetice Selectie a mutantelor, dar mai ales de recombinare natural par le interale de timp variable noi variante sau subtip ‘hale, fa de care popuajia umand, imunizat prin boa prin infcie inaparenté cu prj unui val epidemic ant fe gripd, mu este preg imunologic. Ast se explca de facelagindivid poate contacta griph de mai multe or in vi (Gu variate de virus diferite, de lao perioadl fa alt). U Fenomen corlat este si “picatul antyenic origina”, consti in aceea cl subieei imnizaicu o variant de virus enipal ca f eiveulat cu mai multe deceri in urmi sunt mai puter para imnologic in prezenta uneivariante proaspete de vit ‘rial, comparatv cu ei care au recut print-o epidemic recent Explcaia este legath de reveniea, “cic popula umané a unor varante sau sublipuri spertnind ur pevioade anteioare (20-30 de ani). Varaia_antigenicd ‘irusuilor gripale are consecnje iin planul imunoprofen ‘eoarece se impure derideatul obigatoriu de a introduce ‘accinul antgipal 0 variant antigenic edt mai apropat tea eirulanta su care ar putea circula in curind int-o anu ‘zon geourfia cu endemie de grips e Variania amigenied a viusului Ht “Mobilitatea” genominlui viral HIV este chiar mai mare fa vinisurilor gripale, Asa se exp aparjiaciclied de vari “antigenic legate msi ales de wlcoproteina de inveli gp 1 ‘Mecanismal const tot din producefea de recombindri senet raturale prin pass} interuman. Acest fap ceprezintéunul tandicaparie apie pe scar larg a vaccinii anti-HIV. a 45molecular in hexoze sau metilpentoze Asfel tipul 1 de Preumocoe confine acid galacturonic, galactora, coz, fhicozamini, spl I confine acid. glucoronic, ghcozd. 9 Famnozi, pe cand tipul Mare un antigen capsular compus dtr poimer de acid cellobionie (gueoztvacid glueoronic) Imunogenitatea antigenelor capsulare ale pneumococull depinde si de specia Ia care se adminisreizd_complesl haptend-purttor(puterica a om si soarece, slabs la iepure si cab, fapt care pledeazi in favoarea factorulii genetic (de specie) in modularea imunogeniti, Este de asemenea de nott fh rispunsol secundar ~(ananstic) fayi de antgenul eumococie dif de cel fajé de ate antigene, in senul ci desi marcheaz’ 0 aluri_progresiv, au depgeste nivel Fispunsuli primar Antigenele fombriale sunt proteine mai putin unoscute ca structuri si antigenicitate decit cele care capsulare Este probabil ci ele consbuie la potenjarea rluli fimbsilor, in atayaree germerilor bacteseni la suprafta unor Imucoase ca: E.coli enteropatogen in intestin sau Neisseria gonarhoae in cle geile Lega de corpul microbian(somatice Anigene srepiococice Unele anigene legate de compl steptococului determing spciitatea de grup, in czul _rupului A ele coninind polimes ramiicati de ramnoza si N= acetilgucozamind, Alt antigen steptococic situat in peretele celular este protein M, levath de viruleatulpnl, care indace Anicorpisstemici luting protectori (ani-MAP. "Me associated protein. Anigenele haciilorGram-negarivi(endotoxinele). De aturd_gucido-lpido-poipeptidcd, ele definese grupul unor xgermeni (Salmonella, Shigella, E.coli) Sunt de reaulé puternic Imunogene, determinind sinteza de anticorpi agltinay, ma molt sau mai putin protector, De analiza structurit antigenull lucidotipido-polipepidic enterobacterian se leagé numele 46 moll OC rctitearel roménce Lydia Mesrobeanu care impreuné cu Jiancezul Boivin a descris acest antigen in anul 1934, Din ‘omponenta acest tip de antigen, fice parte ipopolizahardal (LPS “lpopolysacharide") cu rol de imunoadjuvant si de ‘wlogen-nespecifc. Polizaharidulfosfrilat din cadnul LPS este nsttult din unig repetitive de hexoze si aminohexoze Dine esoze, unele se ghsese foarte rar in naturd Ieprezentind “Schell” structural al antigenslor somatice la Incterile bacilare Gram-negative (iveloza, decuoza, partoza, lita). b) Antigenele bacteriene solubilerepsezints tuwizeneeliberate de bacterin mediul ambiant. Ele se impart ln esotoxine gi exoenzime. Bxotoxinele sunt sinteizate si eliberate in mediu de iice _bactrile toxigene: Corynebacterium — diphterte ‘losiidium tetan, clostdile gangrenei gxzoase, Clostridium Hotuinam, ete." Cu exceptiatoxinetbultutnie, inal leviostabil, cellae sunt termolabile. Ca structud,reprecinta holoprotene sunt imunogene, in sensu ci induc in organism. fie spontan (prin boa), fe prin vaccinare ~ administrare sub form nenoeiv, adied formolate ~ anticorpi neutaizan jotecton, Tot in aceast categorie, putem include toxina iiiogens. a steptococului beta-homolitc, eapabila de 2 inniniza protector. O not paricularao aduce strepiolizina O, tyartinand.tlpnilor de streptococ bet-hemolitie grup A. Copabila sk induca anticorpt neutalzani sistemici, dar fir eine protectoare Exwenzimele, Uncle enzime legate de_ virulent (capacitatea de invazie a unor tulpini bacteriene) sunt htiene specifice de specie gi chiar serotip (ibrinoizele Sirepocosilor 51 saflococior, streptodomaza streplococic Jecitinaza speci Clostridium pefigens), a3.6.3, Antigenele parazitare ntigenele parazitare pot fi particulate (legate de su soluble Parametnit de clasicare a antgenelor parazitare pot fi tei dupa none parazinelt (antigene helminice§ antigene ale protozoarelory, dup focalizare (antigene legate de corp paraztuui si antigene “soluble”, deci aliberate in mediu), ‘ups format de imaiate ines prior (anigene cre inde Sintezi de anticorpi — mai ales, helminice, dar si ae protozoarelor cavitare precum Giardia sav Entamoeba, Jmigene care induc imunitate celulard ~ eu deosebire protozourle taulare, precum Plasmodium, Wishmania ‘Toxoplasma, Trypanosoma, dar si unit helmiti ca Tenia «echinococus sau Ankyfostoma doudenal) Pe de aki parte, remarim si cazul_antigenelor paratare, posites aparje, prin pas iteruman, a Variatielantigenice, ct fa unele protozoare _tisularel (Trypanosoma, plssiodium), 3.64, Antigenele celulare. ‘Anfigenele celulare sunt prezente pe mena sl in interioca eller organismeorpluriclulare ~"Antigenelesistemului ABO au deserse in 1900) de Landsteiner, cave a observat e& pe suprafata hema esta dou amigene difrite, pe care le-a aumit aglutinogen A 1B: In ser se glsese antcorpi natural (IgM) oe aglutine ‘iiroctele respective — aglutina, sau hemagluina, a si Bi {anticorpi anti-A respect anti-B) Persoanele a eiror heat posedé antigens (aglutinogenal A) prezinté in ser antcor [ani-B si invers. In funjie de prezenta sau absenta agutine SS hemaglutnelor, populaia umand se imparte in patru grup disinete 4 Grupa 0; ese ipsita de antigenele sau B, dar af in ser ambele aghutine («$f 48 ), Subic din acest grup sunt considera "donori universal, deoarece pot dona singe stit celor din grupul lor cit si elorlalte grupe. Hematile lor, care mu posedi antigenele A sau B, mu vor ti faghuinate de citre hemaglutinele « sav din senul unui primitor care aparine cedlorlate grupe. In sckimb. et nu pot primi Singe decit de Ja cei din acelasi grup deoarece dup ransfiziehematile provenite de la celelake grupe vor fi aghtinate de aglutinele cr sisau B existente in propria ser Grupa Ay, cu aghutinoyen Ash emaglting (Ac anti-B), poate sé primeasci singe de la cei din acelagi grup Sau de Is cei O; $1 pot dona singe celor din rupul lr sau din grupul ABs Grupa By, are agieinogen Bi hematin ct (anti-A), por primi de ta O: 1 propriol grup si dora grupuhi lor si Subjectilor ABs ‘Grupa ABy stu 4 "primitorlor ‘mnversa", poate s& primeascd singe de la indivi tuturor_ grupelor —anterioare, eoarece ny au inset hemaglutine. Se inlege c& mv pot done deeit celor din acelagigrup sanguin = Antigenele sistemului Rh au fost deserise de Jynisiciner, impreunk eu Wiener, pars decenit mai trai E) Ii ohservat ed serul de iepare imunizat eu hematite maimoje Maciccus shesus aghtineaz& eritrocitele 85% din oamen, fyiocitele Rh’ Aseste antigene, ca si cele ale sistemelu roABO, sunt transimise ereditar. O mam RAY care poartd un fetus Rh, caracter mosteit de la tah va fi imunizaté de hematile fatale 51 ve produce ancconpi (IgG), anticRh care, twecdnd prin placentd, produc aglutinareaextrcitelor fils rmoartea intrautecind sau eritroblastoza now nlscutui Spre eosebire de aglutinele din sisteml ABO, in sstemul Rh na exist anticorpi natural, ef apar dupa imunizarea persoanelor Rh, a mame cu temati Rh fetale sau dupa transtuei sanguine de la persoane Rh Alte amtigene celulare sunt prezente pe Timfocite, monocitefmacrofage, granlocite, rombocite saa pe supraftaditeritetor cefule din organe si yesuturi Aceste anigene sunt rispunzitoare de specifcitatea de specie, de ‘grup, de organ sau sunt caractersie pentru un anit subieet inr-o aname specie 3.7. Superantigenele. Superantigenele (S-Ag) sunt © familie de molecule care stimaleaz un numar foarte mare de LT prin legarea foarte dite de cea uiliza pentru mares majoiate a imunogenelor TT. Ble unese anumite poriunivarabile din laul beta {VB) al TCR de molecule MHC de clas Tl (lantul B) de pe ape, in ddomenile extern fai de zonee lor de prezentare a eptopilr. Majoritaea S-Ag sunt exogene, toxine ale unor bactri, dar pot fi si endogene, produsi ai genelor unor retroviruur Integrate in genomul celullor gazdi.Primele sunt in principal exotorincle, respectiv.enteotoxinele, eliberate de uncle Serotipuri de stalococ aureu (Stapfslococcus aureus) (SE-A, SE-B, SE-Cl, 2 si 3, SE-D, SE-E), precum si exotoxinele Produse de citevatulpni de streptoeoc piogen (Sirepiococus Pyogenes) de grup A (SPE-A, B,C, D) Pe lng acestea au mat fost descrise alte toxine, cu rol de superantigene, secretate fie de S. aureus: toxina 30 Jie: exfoliative (TD), toxinasindromulut de gor toxic [ISST-1), fie de ake bacteri: enterotoxine produse de {osiidium —perftigens (CPE), mitogenu solbil de Mycoplasma —anhrdis (MAS), antigenal de Yesinia snioroeaicd (YEA) ete (Cele mai studate superamtiene vale sunt superamigensl Mls (minor Iymfocyte-simulating) codificat de AIMTY (viusul tumorii mama la soareve), existent inst doar Ja youre proteina N din nuleocapsidavirsul abc. Mecanismal de acfune diferd de cel al antigenelor Wpsice. Deoarece S-Ag.stimuleaza LT in forma sa integral, Jira iin prealabl pretucrat in peptide, si se leagh deal AA ital pe partea exterioari a domeniulu V din lanqurile B ale JC sia moleculelor MHC (in special de clasa 1), stimularea i icresa un mumar mult mai mare de fimfocitet 10-40%, care us domenial VP adecvat) det cea indusé de un Ax obignit (0.01%, care au receptor specfct pent antgenulrespectiv) Ji la concentra alt mai mic fectele activi polcionale & LT pot = Siimularea prolifera LT 91 producerea de Gtokine proinflamatoare, care stay la bara Simpiomatologie! din towifecilealimentare (iflamatie, dares, sc). Declagarea de boli autoimune prin actvarea LT sitotoxice si helper autoreactive, ducénd la Steen produce de aoa (lor 2 plici sav polianttareumatoida); Aparijia imunosupresii, prin anereizarea LT de rmemore, survenité dupa o ativaretrazitorc. stSuperatigen Cae Ta are Cokie ic. Calle F Cae F = fe asia] [asm | eee Kc | J t Feiss gael Isanose | [ Dele | [ Tagasune | [Ain L clonalit _antiumor Fig. 24. Aenvarea tmfoctelor T helper $i limfocelor B prin superannigene V. Cristea, 1999) Recent au fost descrise molecule care deoarece acjioneazd la nivel timfociteor B, in mod similar eu SuperantigeneleT, au fost denumite Superantiene Bs (S-AgB), Cele mai cunoscute sunt: proteina de memibrané Staflococuluiaureu (SpA) gi gliprotena de invelig a virusul imunodeficentei umane HIV-1 (gp 120). SpA se leagh de’ domeniu!varabil din lanul grew al imunoglobulnelor (familia 2 (15) att seeretate ct gi de membrand. Find multivalent 9 ronloce legarea merucigaté a receptorior membranali (BCR) ¥ ‘tivarea unui numar mare de imfocte B, dar ~ spre deosebite Je LT ~ numa in prezenja unei costimulasi (IL-2 sau alt ‘ooking.CAPITOLULS MODALITATILE DE APAPARE A OPRGANISMULUL Jn fume de performantele antigens (natura, camitatea, calea de pitrundere in organism) precum si de calitatea genetic si stared fziologic a organism in cma, ‘imuntatea poate {i natural (munitatea de specie) si sa ddobindita (ndividusla). La aceste doua forme clasce sa adit in ultima timp $ ea de tleranh muna 4.1. Rezistenta natural Imunitatea naturali (de specie) are un subseat genetic i inseam ipsa de roceptivitate fad de un anumit yent infecios De avece, corect in acest caz se foloseyte ‘enumiea de reistentdinnascut, rezistent nespecitic sau rezistentiwaturali (consiujionali). Principalele sale paula sont euprinde tofiindviii unei speci except Sa realizat i perfectionat —print-o ‘ndelungatddezvolare filogenetica; = se inanifesti nespecific i nediereniat, indfeent de natura ageatuli infectios; are un caracter_genetic. i prin urmare transite ereditar, = poate interesa chiar unit indivici in cadrl ‘nei speci susepsbile Factor care asigurd reistenta natural sunt pasvi si ‘activi, Factor pasvi sunt cei tsulari ~ barierele naturale in En ses invaziclmirobiene ~ area ati pot fuera hl {1.1 Factori pasivi (isla) cot pasts sunt repreznia_ de, rate snvoice de tei ale ors car, lt inp et sunt retusa nena, ealzza o bar primar prin (ee mpl pares “nse Mrs inorganic a nai azar mirobies putouni ete mpi pn diverse mecanisme nespesiie Prisca se opune pind torgaindn ncaa i cre este ina, ez med conta atrium cumel de propre meres anatomic conse ino bre ela de protest = Tekcomuren conta staal Soom al eidermol care se opute Saari de dun mitoorgaisnlo de supa migrate (PH 3-5) tnt. acon fai est ‘frog andor sebaee 6 suorre Sten eocenate in zone ext de inte 1 Mucous ol reaizarc une bree de poten prin nal me propre moves ina mle teams Comeau, at fac aero oh protector ce wAtcocens eaves f nalren baci Praucerea unui PHL acid (mucous tic, vaginal) se ope coon Rhetoric in exces a acer sane coviare ss>. Microbicenrste tcl deste in nen oneal, sau const Inspect de cele aloe a ome (oepetogene)" ying Th med non ezsarea uno popu stogeneMobocenra ci tueale ‘sau cea 2 colon in conde nor tstamente itompesine, tre wf de juin por dane fond devote hears uot bate uae ae cielo (rior) 4.1.2. Factorii umorali Factor nol sm fico aii care asi resent sunt presen singe, hd ariel, Ucidceldorahiian dese sce (ape salva ici) Ci ma ine carci me porte sera int Tzoailpropedna stellen Wain, spemin, * Lizosimal exe o zim eae deeradsars ‘Peretii microbieni prin scindarea lewiturilor sheaacet cen ce duce ls permeabizates membre distur age patogen prin yor osmotic. Enzima ee prods de ele gitar, macoale neato, pect in aproape tate seule sh fhidde” onan cu ese wns anspirj umotapoase Lion protejert mucosle srl, buat conunea corns pote bacon secon” ial ma eg a mice face Ia componente prune, ghcopotene scree de muons cae prin conponsna Tor poatendics imiedct aasues micorginsmlor de" scopotenele de pe, menranle echlelor eransmus stadt Agent petoueni pres Is ‘soa noel de dere, dene Su hemes, rn Gres ated eae spe see, fond sft clonzarea infec Mig sa capa de mucins pot fi in acest mod etiminati caine q 56 > Proteazele din tractul gastrointestinal a Wovte antibacterene prin deyradareaproteinelor. Marea Inojoritate a microbilor sunt distrusi in urma aciunt pepsin in stoma, ce actoneszA fe pH 1,0. Rarele baceritacdofle ‘evistente la atacul pepsine, pot fi distruse de proteazele din pustea soperioart a intestinului subfre sau int’ in compete [viru nutrient cu microorganismele nepatogene din intestin ind acest sunt distruse de tratamentele ca antibiotice, se Moxluce frcvent inlocuiea lor cu microorganisme patogene > Opsonina este denumirea_tuturor omponentelor serice care se leah de suprafata microbilor sau Cclullor promovand astfel fagocitareaacestora si ulterior iirugeree lor intracelulari, Legarea opsonine! de antgencle soluble sau particulate este denumiti opsonizare. Principle ‘molecule care intervin in opsonizare sunt: antcorpi si unele ‘omponeate ale complement (C3). > Sistemul complement, Complement ‘epreziod un complex de 20 de proteine, care impreund eu Nistemul eoagulri, fibrinolizei s) eel formator de kinin8 onsituie 0” parte din sistemele enzimatice plasmatice Panticulariatea comund a acestr ssteme este producerea unui Fispuns rapid si ult amplifcat la un stimul declansator, prin Fesomenul de “cascada. Acestfenomen este posiil datorita Fiptuit 8 © parte din fctort complementlui sunt zimogeni (pro-ensime) a ciror_activtate necesitt clvajul_ protic Componente complemeatuiui sunt desermate prin itera C ‘wnat de un numér, care este coreat mat mult eu momentul ionologic al descoperitiacestor factor, decit cu ordinea ‘winit Tor in react. Ali factor ai complementului sunt siesemmafi prin lterle B,D, H, 1, P. Componentele ‘complementului_ sont sintetizate’in principal de_ticat, dar rnactofagee i Mbroblastee pot sitetiza s ele uni ctor (C2, €5,C4,€8,B, DPD. 37Exist dou ci de activare a sistemului complement ale alter i caleaclsid Calea alteraa de actvare a complementulu. Est iniaté in absenjaamicorpilor, apartinind muni nespecifice, Complementl pivot al acest ei ete factorul C3, sate este cel mai abundent in plasma (1,2 mg/ml) 9 are of _seutate molecularé de 195 kDa. C3 prezinid lewitrd inter de tp tolester ine recidua de csteind gi unul de slstaming ate permite reactia forme soluble a C3 eu apa. Cale later se al. continu int-o stare de activare spontana lao rat schzuth datos hidrolizei C3 de cre apa, Aceastireatc duce ta formares unui interval instal numit C3i_ say C2EsO] sinilar ea functie eu C3b (produs prin clivarea C3). In prezenta ‘magneriului (Ma) C3i se poate cupla eu un alt componeat a complementusi, factorul B. Dupé complexarea cu. C3i, factoral B devine suscepibit civajului de_clere ak enzimal Plasmatca, fctorl D(o sein proteaza prezena in set fiagment mic: (C3a) si unal mare (C36) Fragmentul C3 cate insabi, egitura tiolester ind suscepibié ataculi de citre inactivate. Towsi, unete legit tiolester sunt transesterficate Prin formarea unor legituricovalente cu grupériamidice sau ester prezente pe suprafetele microbiene, C3b find. aif stabizat. ss 3b ela instabil saacivere wife came Stabilzare Pin reat eu RN, sau OF gL Represemare schemaica a fegaur olester a molecule) C3 9 a roll ein formarea legiturilorcovalente ‘wale grupart (E, Carasevies, 1999) 39in coninare, C3b Sat pe supa comport snr C3 reenter Bec og cag ra ina ag a er Bb reper C3 comers ei aere serece ny , eeeind ni cat de Cb eae se depun Pe cane >acteriei si fragmente C3a, eliberate in plasma, 7 é Chal proteotiic in mod normal fivajul spontan al C3 este reat a Tarte mich Desi C3b este generat spontan continu in lac, ma induce efeete negative deoarece este rapid Pilato forma inaeia Nivelul C3b este controlat in dou modurit C3b este Josiobil im solu gi facorul B este usorinlocut cw factool vplesul C3DH este suscepiil Te degradare prin factorul UUncor inactivator al €3b), care clveazi C3b in fragment hints biologie sC3 gi CHF apoi C3e sf C3dg. Factoral I este {sein proteazh prezentd si activa in. mod normal in plasma, Fac C3b se depune pe suprafaa celullorautologe este rapid hinctvat prin acgunea fictorlor H si 1. Spre deosebire de casa, depozitarea C3b pe supraffele microbiene (de pe care Iysese protenele reglatoare), duce la legates factoruli B si fivmares convertazei active C3bBb. Bacterile fixeard pe fupeiya lor formaté din carbohidraiconvertaza C3, Hiabiizand-o $i in acest mod proteind fagmentul C3b de Inerventia fictorukii H Properdina actioneazt ulterior pe Convertiza legatt la suprafte bacteie, stabizand-o si mai |e. ~ ® of) 3h sid Surafatamiceobiond Fig Chl span al 39 clea oer de acre sistema complement ae | an | ‘Suncafit sl ‘Suorafat bacteriant ig. 4.0, Reglarea ca alteme a complementaln) otscat ste fincas un mecaram nine de amplifiare pentru sistema complement, prin faptul fiagmentele C3b generate si depuse pe suprafsa bacteriand formesza noi convertaze C3. Cum C3b poste fi generat $i pe cale clase, xe poate produce activarea clit alter, care va ampltca scaea clasicg. Figlv. Caraseviei, 1999) Formarea complesului atac membranar (E. a Uncle dintre moleculele C3b generate de convert (| it aeiene se leagl la C3 convertazn depust pe sural Incenana, rezutind complexal C3DBDC3b. Acest comples ‘ypvcvintd CS convertaza ci alterne, avand funtia dea cliva C4 Din acest moment, ealea ale’ gi cea clasici convery {ualea post C3). Convertaza CS eliveazdfactoral CS in dout Jinunonte: CSa (elberat in plasma) si CSb. CSb este Tega slab Ji Cb si duce la atasarea rapid, neenzimaicd, a C6 51 C7 a (Sb Complesul CSbC6CT este sib levat pe membrana Vacterie, dar are afnitate penta lanl peptide Bal C8. Lanjul al C8 se inserd ia membrana bacterel gi genereazt Ioiicresconformagiei C9, care se transform. nto Ioleeula amfipaticd capabil si se insereze in bstraal pic Jn continuare, C9 polimerizeazd gi se formeaza o structurs sri, umith MAC (membrane attack complex) care mite pltrunderes in clus « ape si electrolilor. Datonita jvesinitcoloid osmotice intracelulare mari apare un infos net the sia apa care duce fecvent la za osmotic a eels Caled asic de activare a complement. Este Uniiata de anticorpi leyati pe supeafaa microorganismol. ‘ve interacioneara cu factoral Clq, Activarea apare prin Jewaren Clq la un situs (plasat Ia nivelul domeniuhiy Cy2 entra molecula de imunoglobuling G si in domeniut Cy3 la Iinunogiobulina M) de pe fragmentul Fe al imunoglobutine Moleeulele de imunoglobuline native mz interacioneaza ou Clq. Situsuile de interactimne ex componentul Clq, sont ‘iemascate numai de configuratia spajialt a moleculelor de comp complexate cu antigen. Cele mai efciente in actvaree ‘Complementului sunt moleculee! de IgG (IgGs lgG3) sia. ‘Clq este format dint-an tunchi central similar ‘olagenui,ramifeat in 6 lari pepe, flecare prezentind in varf un domeniy globular cu un situs de_legare al swicorplor. Ciq este polivalent in ceea ce privese lezarea 6anticompilor. Clq se asociazd cu ate doui subunit, Chr Cis ormind un complex, stabil in prezenacalcuhi Complexul confine cite doua molecule Cir si Cis in mod normal, acivarea spontand a complewul Clr-Cls este impiedicat de un factor inhibitor ait C¥-tob Jn mometal in care complevulantigen-anticonp se aay a dua sau mai multe capete plobuare ale Clq (unde se wasese sinusurle de iteraciune cu anticompul), apare © mosifiare 8 ‘cnformatii molecule, care duce Ia elberarea Cl-Ihn i la factvarea autocatalitcd a unei molecule de Clr si ambele cliveazt cele doul molecule de Cs, actvindule. Aust Clr cit ¥ Cls contin untaji repetiive de 60 de aminoaiz, ca 0 Ssruciod globulard, numite uit repetitive de consens (short consensus repeat) sau proteine repetitive de control a complementul (complement contol protein repeat) Cs activat are activitate seri proteazics si poate scons asupra Fectorului C4 dup ce acesta sa legat la somplexal C1, C4, care preznt.o legiturd tolester similar (C3, este clival enzimatic de C1s $i genereaza un fragment mic, (Cla uml mare C4 (Similar'cu C30 in coca ce privete activittea lui de opsorizare). C4b se poate legs fie la ‘complesul Cl-antcorp, fie la supafafa microorganism 4a are actvtate anaflatoxinica, dar mai scAzuth decit C5a gi C3a, in prezenta magnezilui, C2 se poate ataya la Cab, devon astielsusceptibil ln clivaul de cfire Cs. Produsul rezulat este complevul C4b2b care este C3 convertaza cli slasie, care are aceasiactiune cu comiplesul C3Bb Calea post C3 este injath prin formarea, C5 comvertaze, prin atagarea de C3b la C4b2b, rezltind complexul C4bC2HC3b, CS convertaza eat casice. CS convertaza edi clasce civeard CS intr fragment mic CSa (elberat in plasm) si un fragment mare Ch. Evenimentele lunmatosre se suceed idem in cele dou edi (tagarea factorilor o (C7, €8 § ©9)rezulind in final generarea complexai de Woe nembrapar cameras Pi AV. Calea clasied de activare a complementult ‘Odatd activate complet, at calea casicd eat gi cea hile’ as capacitatea sh genereze foarte repede o camitate fire de molecule C3 sub acnnes convertazei C3. Aveste Jocese tebuie 8A fe atentreglate, tit in plasm edt gi pe Iupuatge ceulelor gazdei, pemtu a impieica consecinele 6spatctogice datorate comsumuli) excesiv de C3, gener in tees @ mediator iflamato i liz celuleor seit Prim mecanism care controleaza convetaza C3 este reprezenat de faetoral 1. Factonul T este 0 sein proteaz& plasmatica, care cliveszi 3b, Cb cit yi compusi ler de Aegradare, impiedicindu-1 sé mai_partcipe la formarea coavertazelor C3 si C5. Actvitaea factorului I este complet dependent de co-factor! solbi sau membranari Cel mai important cosactor membransr gentry factorul | este MCP (membrane cofactor protein), prezenia. lui pe membrane euler maniferelor si ebsenja de pe suprafjele microbiene, fasiurdinkibia seleciva a activist complementului doar pe celle garde. Factorul Hs) Cabp ( protein) sunt Proteine.plasmatice, care sunt co-facto importanji_ pentru factorul 1 Factorul H gi Cbp au funetit importante i principal in reglare activist complementului io faza solubili, dar pot sciona $i pe componenele complementulu legate pe mebran. ‘Mat factor HH cit si C¥bp actoneaza si prin disocieea convertazslor C3. Factorul H se poate legs de C3b sau C3i in Tazd solbila, erescindu-le afinitatea pentra factoral 1 CAbp iocuieste C2 din complexal C492 gi este co-factor pentru factor I cave civerzd Cab in fagmente inactive CRE (complement receptor I) este 0 protein’ membranard care leagh att C3b_ cat. si C4b, acceerind Aisocierea converazelor C3 generate pe cale alter’ sau clasic. CRI este co-actor pen factor I At factor menbranar reglator sete DAP (decay- accelerating factor) care se lea de convertaza C3 (alter Siu clase) 5 induce ebiberarea rapid a Bb sau C2b. DAF na ae sactivitate de cofactor pent facto Formareacomplevului de atc membranar este controlaté de doi factor CD59 (protein) si HR (homologus restriction fator), CD% si IRF impiedica asamblarea MAC in fara C8-09. 66 Cou mai important’ ajiune a_complementuli este lvltaree pretuii si dismugeri patogerilor de citre fagocite Avcistt Se relicaza prin recunoastere specific a ‘onponentelor complementul legate pe supeaja patogenal ile vitte reeeptorit pentra complement (CR) de pe fezoote J is mai me tipuri de receptor: pentra complement, dntre ‘te unit (CRI, CRD, CR3, CRA) reactioneazd cu frawmente just (C3b) 5 stimuleaza fagoctoza patogeniloropsonizai iar lj sunt speciici penis fagmentle miei (CSa, C3a, C4) cu ‘olin proces inflamator. Receptor: pentru complement de pe Wuiprafqa efivoctelor umane ay rol in indepartarea Complexelor imune care contin C3b, Cal pe supratita fritters) ransportl lor la nivelulfcatula spine unde un inepariate de care fagoeit A Tiveractioneazi cu imuritatea | Apartine imuniti speciea nespesitioe ‘nats de anticorpal legat la” | Iniiats de suprafejele 1 Neco aNSRT ao] Nu neces REN fer? conponens mgore | fcoriorcl,Ca.c? | Me complemen hs Wit Tatar 1 Fava deine diets Fa de iniieredierita ‘ua de ampliicarediferi | ~Paza de amplificare dient Fava de atae membranar | ~Faza de atac membranar muna comand Tubelul @ Compara Tnive cole dow cit de activare-@ complomentvi (E. Carasevei) Sisteril complement are multiple efecte bioloyice, ine care cele mai importante sunt” opsonizarea (se wusmentes2d fagocitora acestuia de cdtre celuele fagocitare), ‘Semotacismul (eliberarea unor componente in cursul activist o> troperdna ceo. gicetnh ae strana 9 aminoplast haat prone > Spermina i spermidinn st proeive cs Wc tnctesit i pei supe coor Gramps nt (tee, sooo), dar spre Bact Koch Se [Bsn itd sen rc ol el 7 Protein Creetva ace pate in protinle Vnunive daa ac chor cone set ss Wo Es aesoene xo opsning pin te pretle eho scene cre ace waren compen. 7 atten transfer int pote cre Iho Send compet cn icoorpnie dar 3 isc atve alate in decvoare de exept cole oar cele neopaice Interferon (FN) sits sup de pine ise de ite eee (nacre, Roba, oe) Br rl cal El sant produ apd in cra nei Fh pina ie de etek nora uni mdr mae ALS. Bactori celulari Fagocitor ee ingeritea i dsrigerss in tio Wille swoon parce (baer) Factors Nieto Firm de endoctors, © aa Rind instore (iterntarea idl) agochora acest eng (gnea pe cals nlm hc), stezt eno membrane cre 3 hase al protanlrconactle copa fat ac Fis ma mae ipa de eklefagootae. Meno & fps dud tip de ago pe care ea deni coe res canile eh Actor cellar au rol prin n lear rapid inate fervin in ce amg echlele facture), ta agen pat vealizeazi distrugerea sa) “ : Defect ae sera complement Genes pena factor 8 C29 C1 complement sunt octet regnea ger pentru MC ni cla I ge pe cromonamel 6a om ‘Gene pent procn reghtoare ae complenenai penta nl ecepon Complement se uisese pe cmpvomul I, imprend. end penta C6, C7. 8 gi Co La om au fox dere deciene congenital a tsurorcomporetcir complemen cu excep toa Bu Acese delete dic Feo! la cerca sept pent infec bactrene sat Ta bol aucimne prodise pi Complexe une cele Deficenjasevert sau absena C3 se asocie cu prediporje ta mei cv pope Ypacumowe, meng wi ing Deion erediars fs fet! ibe al CL (C Ih) dice procerea exces de (2a ge nati prin epsoae recent de ee saat Conia spect fos anit edom agonerone cedar Sstema complement are si late egaive anunite consi ws se poste fixa pe mastocite, trombocit sau polimorfomuceare, coea ce are ea rezulal eibecarea bistamind si crepterea permeability vasculare consecutiv’ paritiasoculanaiactic etal in une stati: = poete fivorize preciitarea complexe antigenanticorp ta sive peretelul vascular (Fenomen Arthus) ou gama larga de manfestriclince grave. Complementul este format din mai multe actin a ctror aetivace se poate face i funcie de natura anigeru dr ide al facto o “8prooesele de apirare, ca ceiule efetoare nespecifie, att prin Fiyocitora edt i prin pinocitoea. si produe in acest fel istnugerea miicroorganismelor, Cele mai cunoscute $i importante celle cu rol fayocitar suot gromulocitele stu polimorfonuclearele (au granule in citoplasm si mucleul mutiobat ~ polimor!)” neutrofiele, eozinfiele, bezoflel, Inastoctele si celulcle fagocitare monomucleare rmacrofagele Toate aceste celule provin dintr-un srimoy comun ~ elu suge (Stem) mieoids, cae, la rindul e provine Aimr-o celul sue (stem) hematopoietic’ puripotem, 4.1.3.1. Polimorfonuctearele neutrofile Lencoctelepolimorfonuelerae neutrfile (PMN) sunt colule mici(microfagelor descrise de Metchnikof), care sian originea dintr-un pereutsor comun din miduva hematopoietick (olula sistem hematopoietic). Neutofilele sunt granulcite sireulante in singe si formeazi populata predominant’. de leucocite sanguine PMN sunt celule termine incapable de ivziune, cu vaté seurt, care migreazi foarte rap la sediul invariei miroorgaismeor prin traversarea peretel vascular Neutrofilee au ncleu polilobat si forte multe granule care nu se coloreazi cu hematoxiling i eosin ‘Neutrofilele au tei tipri de granule © Primare, somite si azurofle deosrece se soloreazi in albasininchis cu coloranul Wright, i care Feprezinta 338% din totaal granulelor Hizazomale. Lizozomit repreinté “ste” cu enzime care fuzioneazi cu fagozomul Pentru a forma fagolizozomul. Granule primare coajin multe tenzime hidrolice: mieloperoxidaza, lizozimul si proteinele ‘atone bazce Dovate in arginind + Secundare sau specifice (67% din granulle Nizovomale) consin fosfataza alealina, lactofeina (chelator al fierulut; ipiedicd achiztionarea hui de ete bacteri) $i liom 70 4 Tertiare —aseminttoare ——_fizozomitr suventionl care coin hidrolae aide Granwloctele nextrovile au depozite importante de ca, care pot fi utlizate perry ghcoliz8, permiand lunetionarea acestor celle si in condi de annerobior’ Volimorfonuctearele neutrofile sunt esengiale in apirarea Inypouiva bactetlorpiogene Polimoronuclearele newroile sunt primele care intrvin in aparare, find implicate in proceseinlamatori acute \ cronice, cu func figoctare foarte active. Dinte globule ibe ale singei, ele sunt cele mai numeroase 60-70%, adic +0 000/mme. Celula (cu diametru de 10-123) prezintd un Iwolew caractristie, dens gi format din. mai multi loi Coplasma este abundents, sor bazoflé si eu mumervase ranula. Grantee sunt de dou tir # Lizozomi (granulaji azurofile primare sh ccundare) care au un conjinut bagat in enzime hidroliice (pvotcoltice si glcoltice) gi alte molecule ative implicate in ivlamatie, care se unese cu vericulele de fagocitozd {layozomt) si formeaza fagoizezomi + Peroxixomi care contin enzime de reducere & item i peroxidulul de hidrogen, avind ca efect generaree ‘Je Compusi toxii ai oxigemsui si halide toxice pent microbi eloperoxidaza PMN se caracterizearA prin-o mare capacitate de locomojie. Daci sunt atrase de substanele chemotactce, cle ‘ert a supraitacelulelor andoteiate ale vaslor si apoi tree vin peretele acestora in tesutur (diapedeza), Sunt abundente in singe si consttuie principala componenté a puroiuii, in inlamai, Neutofilele au si un echipamentenzimatie liozomal foarte ecient, capabil si elimine bacteri’ Gram- povitve, Gram-negative, fungi si chiar unde. visu cu mvclopa. in procesul de fagocitoza digert total bacterile, fr nconservatea determinanlor aatignici. Coniutul granule poste fi eliberat extraceular in cazul stimulrit cu comple antgen-amicorp, avind efecte nefate asupra tesuturilor di ju, fenomea important in patogenia bollor eu comple in (bipersensbiltate de tp 1), 2. Rozimofilele Eozinofilele reprezintd 2-5% din totalul leucoviteo din singe. AU un aspect asemanator cu cel al neutrofle (diame 9-124, nuclu biloba) ca exceptia granular ca sunt mult mai mari, ocupl toatacitopasma 31 se colreazd i rogU cu eozind. Acestee contin enzime, protene si factor tox (proteing major bazied), care pot fi elibera fein exter celulei (exoctoza), tn uma actvatit eozinoiui, fei vacuole de fagocitozi din interior celle, eu efete toxic ‘supra microbilor fagocitai. Eozinofilele au un rol major ia apirarea fa de para mari (hemi, larve de Schistosoma) ‘1 SINE implicate into serie de procese inflamatoare, pit efistelecitotorice ale cofinatulsi granuelor 5 prin eliberarea tunor-mediatori chemotactic, care atrag alte cetule la local intlamasc 4.13.3. Bazofilele si mastocitele Bazofilele sot rare in singele peifric (+ 0.5% din toulil leucositelor), msi mici decit restul gramulcitelor (Giametra 5-7, cu ticles bi- seu mulilobat, caractrizat prin aranule mai mari din citoplasmi, care se coloreazl in violet inchs (coloraia May-Grimvald-Giemsa). Propretjile lor Jimeponale sunt similare cu cele ale mastoctelor Mastocitele sun clule mononuceare mari, evoide sau alungite, ev nucle nie, exeenti, dar prezind in citoplasm granulate aces tip le sunt de dova flu # asociate tesutlut conjunctiv. (concentrate in Piel, tims, fest limfoid) n 4 asociate mucoaselor (vevied urinari, pe mucoasele tractului cfilor respirator i Aigenive). Ambeletipuri de celule patcpa la © mare varitate le procese patlogice, in special aleruice. In aeste aectiun ‘lin rola} cheie de eiberare din granule a unor mediator ‘hhimici ce conduc decansarea unor proceseinflamatoi sax ie hiperseasbiltate.Bazofille gi mastoitle sunt primele care ‘timuleszd aloxul PMN si al monocitelor Ia local inflame clibereazd 0 serie de niediatari solubil din granulafi, care intevin in principal in gocul anaflctic: heparin, tistaming Itoi chemotactic, SRSA, enzime proteoiie, ct 4.1.3.4. Trombocitele (plachetele) ‘Trombocitele provin din megncariotele mari din widuv osoasi gi aw un rol principal in coagulare, dar sunt implicate in. provesee inflamatori. Ele contin ranula (crate ti, bogate in enzime proteotitce, amine vasosctive \ protein catodice), so agreua la supratia endotelilorlezate si clberet2h sabstanfe ehemotacice(atrag PMN). $1 ativen2a omplementulValoarea medie normal din singe a lhombosteor este 280.000mme. 4.1.3.5, Monocite /macrofage Magrofagele deriva din mduva hematopoietica, care se diferniazé in monocte circulante, Monecitele sanguine Sunt prezente in proporte mai mick in singe comparativ cx reutrofilele Monocitele migreaci in fesutui unde se \ierengied in magrofage, care sunt rispandite in toate Jesutuile compuli si formeazi sistema fagocitelor weleure. Macrofagele sum celule cu viet hing, cu ro ‘nyportant tn combateres mieroorzanismelor (bacteri, viru rotozoare) capable si tBised in interior gazdei ‘Monocitele sunt celule monomucleste mar (iametns J0-18u), eu un mucleu oval incurbat, de forma boabelor de Bfasole (eu cromatina mi taxa decit cea a granulocitelor) contin in itoplasi grarulaiyazuraile (lizazomi si vacuole de fagoctord), Monocitele eiteul in singe (26.5% din totll leucocitelor, dar pot imigra im tesutur. unde sunt numite ‘macrofage,celule mari (diametru20-20%}im), adesea de form neregulatt si cu ctoplasms abun. Macrotigele se gasese in toate organele sin fesutrle conjunctive, find denumite dup ocalizare: celule mierowlare (in sistemul nervos central, Kupffer (in fica), macrofag alveolare (in pliman), osteoclast (in case), Unele se pot dierent in alt tip de ceuie, denumite celle dendrite. Macrofayele av multiple functt si participa bidirectional in iteacfunea dine imunitatea inisouh $i cea adaptiva # Macrofagele fagociteacd paniulele strine Imiobi, macromolecule si chiar celule proprit tezate. sa moarte (hemati imbue) find considerate principale ‘elule gunoier” ale organismului Sunt capable x4 ajunsa la Hocul stimuluui sik inglobeze particule stdin prin binocitozd sau prin fagocitor’ Macrofagele secrets enzine, Droduse toxice ale oxigenulut si NO, care pot ucide microit ontrolind astel rispandireainecilor, dar sh yi lezeze celle propri din imodiatavecintate Fagoctoza poate fdivzat in pate stad ® Chemotaxia repreznts migrarea fagocitelor 4a sediul invazietmicrobiene sub influent ‘unor”factord hemotacticiInvazia bacteriana si distrufiletsulae doc la roducereaunei mari varietji. de f3ctori chemotactic Fragmentul CSa (generat prin activareasistemui de complement, interleuchina 8 (IL-8) produsi de multe celule (inacrofage, fibroblast, exile epitelsle si endotciale), Imolecule liberate de newtrofe, mastocte’ si trombocite (eakotriene, histamind) 4 twniferelor). Newroilele sunt primele are rpund a stimuli Iimotactici si migreazi mai rapid decat monocitele. La sediul nec, neutrofiele mor gi elibereazi coninutul, ceea ce \iyce Ta distucii tsulare i generarea de noi factor ‘lhomotactci. fn momentul in eare monocitele (macrofa sine Ta local invazie, distrug microorganismele estan ‘nutrilele rezultate din distrugerea neutroilelor si @ |esuturilor sing procesul de reparare tsar fo ee] ae saan cane itera Fig VE Chena (Cre Nera tate a spre gp ce medi de mcsisne prime de reomoagee. cre proba imp "carbohf Integrin ewccitare COUBCDIA sw CDNCCDIB.rectnose. conte ferucki bates ch iplaabardal (LPS). AH receptor ‘Sorina de macoigele sae neaofie nha. de Inroigele tare neue aps roanonrea Cononelr mili comune sunt, reseptral Pei Stamos a maces receorlseatenger i CDI (eas IHS) Macfie) nevroiee mat exp espn pert Hagel Fe al srumogloulnor pen ce Mogan ale stem coniement (C3). Aa aceie Ice iano sar Cb pot der gost pin ‘med aceor eeporg simule fsoctora Moe 1‘care se depu pe suprafetl bactesiene gi stimuleza fagoitor tioneaza asf Teotpurle eG si IgG sunt eele mai activ in opsonizare no eG \ —_ 9 Baer opsonin Receptor a at fe Bacterie opsonizatt Fig 4H Aderema (E. Coraseie}) & Fan de ingestie presupune activa sistemului contact) actini-niozind, care provoac’ aparitia tel depresiusi@ membrane, care se accentueazi fi ava in citoplasna celui. In acest mod tot mai mui receptori adinceni de pe membrand se pot stage succesiv la suprafata bucteiand si membrana se inchide progresiv in jurul particle. ‘ch un fermoar In final, bacteria este izolatd complet de res celled into vacuoll’ num. fagozom. Urmeazi fuzunea fagozomulii cu Hzozmil, cu formarea unei vacuole nuit fagolizozom, 6 peniearel faeosom — Susincom ol® oS 63 Ee loam Figs. VU Igestio (2 Corse) 3 Fasa de, ingest consi ig elerara @» Fig4IX. Digestia bacteried si expulsia corpilor osdnalt E Caraseiey)Fagocitareabacterilor eopsonizate, — singure, fagoctoza ate un randament foarte mic, ind diets doar de alerenaclullor fagocitare la fosfliidele si slucdele ‘membranelor bacteriene. Randamentul creste extem de mk prin imterveagia anticorpilr specie gi a complement, de la dud ore, necesare pentru fagoctarea a aproximativ 90% din buctei a 0 jumatate de orf pentns 99.99% din acest dac ‘sunt invelte(opsonizate) cu anticorp specific gi complement ‘oboacterin singe 100. Bactrisinaure 0 ot acter pis om anticorpi ‘Baceri ousaricora si complement 0 1 Timp in ore Distragerea patogenilor fagoctai se poate realiza ‘rin dou mecanisme: > Mecanisine oxigen-independente, realizate de ‘a Exvime hidrobtice: —catepsina—G. (proteinza nevi’), gliozidaze, fosfitaze, fosfolpazeg arilslstaze, 12 Proteine cationice, mu sunt enzime, ci peptide bazice cu un continut bouat in arginind ‘istonele—nuceare).—Acestea—— cid 8 ricroorganismele prin interactine cu enzime ricrobiene esenile si cv proteine transportoare ale bateret. {2 Lizozimul este © mucopetidazt care cliveari pereele bacteria, ‘2 Lactoerina actioneazd prin legarea Feruli ncesarbacterii > Mecanisme oxigen-dependent Evenimentele metabolice din timpul fagocitozei se Insotese de un puseu al metabolism respirator al celle, Cove de la producerea unor metabolijtoxici ai oxigen. in imal rind apare o crestore dramatied a activi: guntlsi Neo-monofostaior, prin care se genereazi NADPH (hicotinamid adenin dinucleotid fosft). NADPH-ul este lizat_pentry redocerea oxigenulti molecular fegat de un tip ti de eitocrom din membrana plasmatc8 (cyt bss). Oxigenul tite consumat si converit. im anion superoxid (owiven hvolecular care @ captal_un electton in plus), On singlet, peroxid de hidrogen (H:0s) 5 radicali hidroxil (OH) Tosi cet -compagt sunt agen microbiczi puter, Combinaia iasid, icloperoxidaza si compust halogenai (oni de clor) Constituie un sistem de halogenare foarte puter, capebi s& {strug alt acter cit visu 4 Macrofigele secreta substanfe eu rol in apirare un) sunt citokinele chemotactive (chimiotatice), care atray lve celle inflamatort mai ales PMN, responsable de efeciele Sstemice ale iflamatil (IL-1, TNF. IL-6, IFN-o), si ake jroduse biologice active ‘componente ale sistemubi ‘omplement, diversi faetori ai coagular (IX, X, V. VID, lipaze,eitropoietins, ete. ‘ Macrogafegele au si_o funetie imuni fare nnportantd, cu rol in apiraea specifcd a organismal, care se Covel nemilocit cu cea fagocitara. Spre densebire de Bpreutrofile, digesta antigenuhi se reahzeazs ew menajan epitopilor, care apoi pot si fie prezentayi pe suprafa mmembranei, macrofagele funcjonind ca celule prezentatoa dde antigen (APC- antgen-presenting cells) I afari de rol NPC, macrofagele produc meciatori (citokine) cu rol i stimutarea prolfeint si diferent limfociteler, precum molecule costinulatoae 4 Macrotayele activate pot exercita_un fe itotoxie direct sau prin. intermediul antcorplor asi ‘celular stine sau tumorale 4.1.3.6. Celulele NK Ucid fr restrict MHC o larga vasitate de cell tumorale si infctate vital, sau chiar bacterit izolate, in ara, Reprezitéo line important si primordia de apr 4 organismulu, in singe sunt recunoscute dup aspect tip ‘are se aseamind cu limfocitele si monocitle. Apar sub form de limfocite mari cu citoplasm’ mai bogata, care conti rnumeroase granulatitazurofile(c2 yi monocite) find deaumi imfocite mari granulare. Fagocarii celular 51 umoral muni nespectice reprezinté prima tnie de apérare conganismulu, care apare rapid 5 este similar in eazul erica tip de leciune (infect, traumatisme, arsui, ete). Spr eosebire de imunitatea adapiva, care apare mai len rezisenja naturala. nu preinth specifictate si memorie. Ce dou’ tipuri de imuntate sunt puternic intereonecate i ‘organism, einflueneaza si se poteneazA recipros. Factor fiiolowc ai sistemaluiimun nesptitc sunt Temperatura corpului multe microorganis ru reuyese st product infect la om deoarece temperatura 37°C mu este favorabié dezvoltti lor, 4 Teasiunea de oxigen inhibt creqtcen anaerobil Imai ales In nivel plamanilor unde este in mod spec crescut 80 # Balanta hormonal un sivel ridicat al wticosterozilor diminua rispunsol inflamator si duce la wierea reistenf la infetie. De aceea,persoanlele aflate ub ‘tieoterapie pens boli autoimune sau transplant de organe tu 0 susceptibiltatecrescu a infect, ‘+ Varsta: persoanle ewib 3 ani si cele peste 75 de vi sunt mult mei susceptible la infectt datori rispunsuui nu nespecitic si specific suoptmel Depisitea acestorbariere duce la intervenjia a dou ‘atowori de siteme de aparare 4 Factoichimici (enzime bacercide), 1+ Fagocitoza 4.2. Toleranta imunologic’ Este 0 stare caracterizatt prin lipsa_unei_ react specitice a tesutullimfoid faa de un antigen, cénd acosta este ivinistrat in anumite doze, inteun anumit stm ysau pe o Innit ale de inoculare Aceast stare este se asocia’ cu pistarce capacity organism de a raspunde imus la toate hiwigenele, in afara celui care aindus-o. Prima descrieve a sa 8 fst feu de Paul Etch in an 1900, [Exist mai mule puri de toleranysimunologiek ‘Toleramta natural Toleranfa natura (acceptare 2 proprulul) apare in ows dezvoltini omtogenice a sistemului imum fata de Sinvturle propeit si se-menjine staid in curs vie wn Invi. Pe aceas cale organismal poate si recunoascd $i 531 ccepte propile strutun sisi nu reactioneze impotriva for in fhcul in care proprile stractur si modifies coniguraia (prin ‘ule virale, bactriene, etc), ele ies din tparele “self™ulst ‘kevenindstrline iar organismal care are un sistem imunitar ni, 2-0 bund memorieinminoogica, va reationa impotiva vopsilor structuri (eu toate © uneori rezultatuh poate 6 42. at Imunitatea de protectie specified se realizeazé fie ca urmare a treet prin boa (Febra tfoida, scrttin, 4 ‘ok fle prin vaccinare. in ambele cans, aceasta stare se install iit pin rispuns amoral. (mune mats pon wncorpi) et $1 prin puns cellar (muniate- medias Cellar, datoritaactivarit sistemulut Tid uma de tre igen spec > Imunitaen de protec nespeciicd se wealizerd prin paiiarea tua mecarsmelor especie uve contbuie’ Ia aplrtea uni organism ‘contra unot ‘micromoecule, microoruanisme patogene si allele care. ar tea provoea staea de os Deoaoe 1 impict Fecunoasere i dezolares unui raspuns iain specite, termenal fest inocu ca eel de essen nespcitict sare ve eed la barerclefico-chimieg, agosto, merferont 4.34. Lmunitatea antitumoralé Tiunitates antumorala ete stare de imunitate specie anumitor orgasisme, caracteizat prin caputaten de A opr dezvoltarea uns proces neoplazic files imund ‘ttomoealt depinde de capactaten sisterlii mononuclear Ingrofagie de a recuncaste sid a dezolta un espns inn Ing de clue aberante de tip neoplaie apinite prin mati so ca urmare a intgriiunorviusuri oncogene in genom Cclllor nota sl organismal In acest proces actoneard_conceptl de ipraveghere imunolagics postlet_de.MBumet conform Siriiasisteml imunologie al organisms deectesza rapid Celuleleproprit modificate malign, dstont® noir artigene Spite pe suprafata acestor celle le disruge iia de @ ava tp #8 3¢ multipice, prvennd in acest mod dezvolarea ‘anetelorCAPITOLULS IMUNOGLOBULINELE $1 PASPUNSUL [MUN UMORAL ‘Total antcorpilor formeazi 0 familie de proteine Plasmatice numite iminoglubulin. Molecula de imunoglobulin are douk functiv distincte reeunoasterea specified Dtogenulai care a declangat raspunsil imum si funetia biologica (recrutares alto celule si molecule pent distrugerea Patogenului dupa legarea anicorpului de el) Cele dow func Sunt separate stryctural in cada molecule de imunoglobuling Relajia dinte siructura_ si funcjiaimunoglobulinelor este ‘eaultatu evoluie: molecular, prin duplicarea si divesticarea unui domeniu din structure molecule, in molecula imunogiobulie! exist un paradox: uniformitatea domenillor ‘omologe si dversitatea domenilor de recunoastere. Structural de baci a antcorplor este reprezentata de domentl imunogiobuinic. Si alte proteine ale sistemutui imu (receprorl finfocitelor T-TCR, moleculele MHC, molecul C4 5} CDS) contin domenii similare, find’ inctuse i ‘superfamilia imunoglobulineor. 5, Structura imunoglobulinelor ‘munoglobulinele preziné o regiune constants $i una vaniabili, Regiunle variable sunt identice in proporte de 7 9%, dar spevitctatea antigenic’ va fi der chiar ‘exile vaiabile difera doar printr-un singur aminoacid. Molecula prototip de imunoglobulini este imunoslobutina Gt_(xG1). Este format din. patru lan polipenticereunite intr~an’ complex macromolecular pin Pnfiisulfidie, Dou lant samt mai mici i sunt mumite 36 Jun upoare Clight chains), iar cele dou laut mari sunt longa greie (heavy chains)Datoritafeptuli ci doer una in cole dou gene pentra lantul grew si respectiv usor se prima in celula formatoare de anticorpi exclirie allied - 0 gut alla fanctioneazi perry Tanjal H sau L), cele doud Iinjr dit-o molesulé de imunoglobulin sunt ientice Legaturi disulidice Lan reo 1 5 Strctura moteculei de imunoglobulina (E. Caraseviei) 5.2, Studiul prin digestie enzimatica a imunogiobu- ielor Primete studit care au adus informagi despre lanturile ‘monomeruui de imunoslobulnd au fost efectuate de edelman i Porter (a tratat anticorpt obyinayi Ia iepure eu enzima wovcolitea papain gap a separa produsi obtinut) 87Digests proteoliics cu papuiné duce la obfnezea ‘molecula de imunoglobulina a trei fragmente. dou indentice (eu 0 greutate molecularé de aproximati S0kDa} en | = & S = = oi 7 ig SAI. Civil proteoline eu pepsina (E:Caraseves) Difeste enzime proteoitice cliveszi molecula de ‘nunoglobutind in stusur difrite,ceea ce duce ls obinerea de Fiagmente cu dimensivn diverse %nele studi ale structs imoglobulnelor au aniicorpii ca amtigen. Au fost foloste ca sur ‘tmunoglobuline omogene proteine din mielomul uman (tum Feaukaté prin tanslormarea malign’ plasmositely Plssmocitomul murin sau tibidoame Au fost" obi tiserar’eterologe (folosind metode de absorbs) ‘ubdivizau imunoglobline int-un-numir fmt’ de au Acestegrupe au fost denumite izoipuri i sunt consec faptului cd exist citeva tipur diferite de region eonstame lanjurilor gree si usoare. Exist $ tipuri de clase: de lan sree (i, 5. 2, 0, 6) si doui clase de lantui ugoare (ie. 7 ye 4a 0 vr x itt + Regiunebalama cisuliick $-8 e i | cabohidrat \ i igS1¥. Sencara monomeruli de imancgobuin ( v9 cams att dons nb lage ee pez 2 dus once care foreach 0 en OL NON c asa de lng greu (IgM — lant 1 — lan), iecare lant rev yi ujor poate f divizat in domeni fecare format din aproximaiv 110 aminoaczi Lanul uyes ou domeni: Vi, corespunattorregiunit variable a lanl ‘sor (L) si Ci. care este regunea constant a lanului Le 3). Lan greu are patru domeni: Vi ~ regiunea vari ‘eel domeni pentru reve constanté ~ Cul, Cu2, C3. ln domenile Cul si Cu2 existd o eyiune balama, care of Portuni Fab o mare liberate de miseare ‘onstante si variable ale lanurlorgrete 8 gene separate. Din acest motv, iecare tp de resiune Vy Vise poate combina cu orice fegiune Cy, sau Cy. Fe domenia V sau C preznedo omologie in seevena cae aatt deriva dint-o gent ancestral comuna %”ilies inradomesa, Exits 0 sing letra inradomenis (ou pune excep care meine st ‘ear a imunogotting. Pune distr unio pent sinctratertart& innoglobuine Pate deli Set inate scan canon ‘unolbuint. in gee al sor ese staat de land brn pune dues Lane ree sunt leu Gove prin pun dulce anplate In tence kos, Fe Pereche formats dnt an re sul ura capac ‘i recunoascit $i si lege acelasi apitop. In acest fel 0 ints de imnoglbnt poste naciona silanol entp idee, Monomeru de inunoglotln are valena2 Inunoglbatte ot Toma males pine covalent 4 monomerior bk de imusogetag Nove ize pt fora mime A Tomears diner pentane, rin tered une mole acoso, naa lal Poimezarsnonmor de raosobi ln crests vale pent aigen pines pot le Princip, proporionl cu muna tll desta he ange din molecule. Dit de le forma sereto o in hs 0 molec sss nuit component treo care rol in anspor eA prin eran optees tint umes anh, aoa ind ita a eu contr ll ares. De cam 1uG ete gor a rivll regu alma dome Co Resurile carotid samt neces pent ple coach ‘ranporul imunolobutn in tinpul inca 3c pare imervin gin rele rath de earbolare aio Crbobirainu a fine de sup caboa ace san eit eaten moles 4.4, Domeniul imunogiobulinic Tmunoglobuliele sont formate din combinarea liv une subunits structurale de baz’, numité domeni, Phen imanoglobulinc are _o stucturi tridimensional lolulars compacts, Studia prindifrace eu raza X a lamuitor Iwnunovlobulinelor cristaizate a demonstrat 3, un domeaiu foie format din 7 lanjuri polipeptidice antparaele f-piate Fovare domeniv contine dous straturi unl consttt din pats Joni Bepliate si al doilea cu 3 lanai P-pliate. Cele dows fai Tormeaza un sandwich hirofob gi sunt stabilizate printr- 1 kvatura disulidcdintradomeniu. Lanjuile sunt reunite ta pete prin bucte peptic, frevemt bogate in liens, care le Inostefleibilitates, Acest prototip structural ~ dou straturi fsituite din lanquri B> pliste, care formeaza 0 struct Wliarica ev un-miez bidrofob, mai este unit fold-ul Iinunoglobutine’ sas model fuAarre!. Toate domenileregiunit fnstante a imunoglobulinelor conserva aceasti structur’ Domenie repiuii variabile au o stracturd usor dite cteva hn buclle care Teag angrie Bs sunt mai ung Portiunea din lantul pepidic care cenecteazs Mlomenite V 51 € (Cysau Cyl) este num suite i confers Nesibltae (permite domenilor C gi V sh se roteascd unl fas ‘he cola), Posblitaten de rtajie este importants deoarece in ent in eare se combina un lant greu gi unl sor pent a finn © peceche intacit H-L, domenile Cyt gi Ct. fac contact Juin stan ca 4 lanquri (pasate i plafon), in timp ce domenile Nir si Ve. fae contact prin stranul ou 3 tani (plasate in lngeu). Tmperecherea ‘domenilor Ci-C, creeaz8 un miez ompacthideofob itre stratuile B,caze ofa o ancors pentrs Ulomenile-variabile, Imperesherea domeniilor Vy si Vi fovea inte straturte un miez mai putin hidsofOb, care va ‘elivita un, buzunar (un sant) in care se pot potrivi molecule tnt de antigen. Acest san impreuna cu buclele de la capetele 93reqhuni varibibe formeaz situsul ce combinare cu antigenul 1 molecule de anticorp, 5.4, Structura lanturilor grele (H) TLanjul grew preintd o regiune mumitt Fa (format din domenile Vi. $1 Cy), Fegiunes balama si regiunea, Fe Regiunea Fé impreuni cu laful usor constituie resinea Fe omens! Vir are capactatea de 2 lega anigenol, iar dome (Cyl tepredinta att o ancord ct sun spacer (dstanger) pent Vi, steabilizeazd si menjine Ja distant regunea care antigenal de regunea “Fe. Regiunea Fe, consiuté tdomenile Cx2 51 Cu, ate functt efector, Aceasth regi poate exista” sub dows forme. membranari Seeretati Diferent se afli la ivelut capitlui carb terminal, forma membranari preziné in plus un spacer fo hidofi,o secveniéhidrofoba transmembranart cu configura ‘achelix 0 seuta coud’ ctoplasmaticdhidrofil, Pentru fo thembranara exist doi exoniadiionali My i Mz Sinteza ce ‘dous forme de reiuni Fe este detrmina prin procesarea transcripfional dite a ARN-ulu ‘In toate cele tei domeniiconstante (Cu, C2, Cx tale lanfulul grew esistd rei aminoaczi finale conserva do tisteine (formeazd legitura disulfiic8 intradomeniy) tripofan (are eolul de proteare a least dsulfdice de ager reduettor) Aminoaciii cei mai conservali inte clasele ‘munoglobune sunt plas le nivel! anturilor . Regiunea Fe a lanurilor us are im phos © ‘de 18 aminoaczi Te capitol carboxi-terminal, Aceasta seew teste situsul de fegare al lanjului J, implicat info ‘multimerilor de IgM si JaA. Weatitates total a regiunilor interclase este de aproximativ 30%, Identtaten dintre lang 791 teste sermificativ mai mare decit'_ media, Domeni ‘carhoxi-terminsle ale fangurlor uo, y au 0 identtate medic oa 10% Omologia inte clasele de imunoglobuline interspeci este ‘nw mitre decdt omologiainterclase Is aceeasi specie. In fecare Nlomenis exist aminoacia pasa la exterior, eu rol funcional, lin timp ce aminoaciit dspusi le interior sunt elemente sructarale 4.5. Regiunea balama TBalamaua actioneazé ca un spacer mai flexi, care rite fragmentului Fab gs se miste mult mai ugor in spatia Rewisilebalama prezind cea mai mare variate inerlase Tamurle gi @ umane nu au 0 regiune balama, find inocu (oun inreg domeni (C,2, C2) Regiunea balama confine multe reziduuri de cstina i profi. Regiunea balama de It molecula de IgG1_conpine Socvenacisteinf-prolini-prolin-cisteini pe ambele_lanjur Cina parcipé la formarea levdtusilor disilfdice dine lone grele, cx apariia uni octamer cic. Octamerut Iv(ionesz& ea un pivot, conferind regiunitbalama o flexibiltate foarte mare Balamaua moleelei de 1xG3 congine patru astet ie octamer’ ccc preziné oflexbiltate exceptional = Cys— Pro— Pro— | I Legis sided — Cys— Pro — Pro— Cys = ig 5.¥, Structra octamerului cele prezent la veld region nama. (E. Carasevies) Regiunea balama lipseste la © minortate de IgG (1%), ecste proteme sunt denumite Dob si MeG si au flexibiitate ful das, Regiurile balama ale langurilor 6 si a reprezin soviul staglcti carbohidealor. Carbohidrapt din regiunea Viviana a lanquilor of si a2 conferd rezistent a clivajul de 95care proteazele inesinae (si enzimete bacteriene pentru 02) proprietateesenials pentru IgA secretorie, Rolurile fanctionale posibile ale carbobideatior ‘® Rol in menginerea structuri terre imunoglobulinelor (actionezi ca un sp pasa in central fragmenta Fe) Rolin sinteza si secretia imunoglobulinelor Rezistenf la digesta proteoliics Cresteeasolubilitit_imanoglobuinelor solu apoase Rol in catabolizarea_ imunoglobulinelor ser (clerence-ulanticorpilr este modulat interactiunes carbohidrailor cu recep specific de pe celulele heptice). & eee 5.6, Structura lanturilor usoare Lane ugoare sunt formate din domenile Vi 5 i contin aproxinativ 214 aninoacii (grutato molecu 23 kDa) Domenil constant poate f de ip x sau 2, produse acne dieite, plate’ pe eromozoni die Di constant gi sunt in mod parler simiare. sunt Indie inte ok si mai conservate inte speci deci lan szele. Ca sla domenile constant ale lanurilor st, dud cisteine 51 trpofanal sunt int conservate, ca ainoaciat cae forme laurie. Raporul de uizare Ia'om este de 7030 9 se coreleazb ou mums de segs seni pentru regimes variabila (Ia om exis aprox 300 vee V. i100 V3) Regiunile vars importante + Un mumir foarte mare de gene care cod regiuile vanbile (peste 1.000), ile ay dud carter 96, doosebire de regiuile constante ale lajuilor tree si ugoare (eodate de cel mult 15 gene) varabilitates Pentru exprimarea canttaivi a varabiliati Wu gt st aa imaginas © metods pentru descierea ¢ determinazea vba, Variabilitatea era exprimata ea taportal dinre Juni aminoaciilor diterif la © anumit& pocitie gi freeventa ‘la anti comun aminoacid la aceea pozitie(irecvefa ese data ‘ie usmaral apariflor aminoacidulal cel mai comun la pocitia ‘lh, saportt la numcu proeinelor sudiate). Variabltatea este 0 trisiturd comuné a protenelor |v cacul segiuni variable, variblitatea nu este distribu ion si apar rise virfuri de vaiailtate, care depigese de {el pin tei ri variabiltatea protenelorobigmate (citocromul Arile cu varabltate inal sunt denunite regiuni rervariabile (HVR) sav regiuni determinante ale lementarititii (CDR). Arie conservale sunt _mumite ‘adr (framework regions). Exist 3. regiuni Dipervariabie (pentru Vs plasate la poze 31 Id, pentra Vs la pociile 24-34, 50-56, 89-97) deimitae de 4 reqiuni cad. Pozitia cclor 3 CDRuuti coicide cu buclele care euneselangurile fiat regiunle cad corespund chiar laoquritor 8 ‘Atunci end domenile Vy gi Vi, ve combina pentru & fovmasitusul pentru antigen, regiumie hipervarabile din Sdomeniu se alitard rezltand o singurd. zon’ hipervaiabila vful fragmenta Fab, Datoriti fapului cé cle tre seviuhipervariabile sin fiecare domeniu constituie.situsul penis antigen 9 ‘itermind spectcitater moleealei de anticorp prin celizares 97lune! suprafete complementare antigenului, mai sunt num "ew determinate ale complementantatii (CDR), Situs de este Antec occa, ‘aoigeata antigenic [ age Sass) any usgor ant gre Fig..VE Situsul de logare a antigenuli (E: Carasevic) 5.7. Molecule accesori Lantul J Goining chain) este constuit din 137 aminoacizi (215 kDa) si are olin polimerizarea molecullor dy itzeaza imunoglobutnele i contine ‘Genomu! uman g cel murin contin, 98 10) mikosen apare o erestere dramatica a nivelului de mARN si le poten pentru lagu J. Fiecare dimer de 1g san pentamer ly este asoeiat ou un sing lan Component aoa Legatura disufiica ant} ig S VAL Structuradimerutu de IgA (E, Carasevici) Mecanisimal exact ab polimerizirii nu este cunoscut Ne sie c& toate cozile“monomerilor sunt implicate in Ierconeetare pentru realizarea muimeruli. Mecanistnul ‘uct prin care poimerizarea se opreste la § penta IgM sila 7 ont TZA este necunoscut Compomenta secretorie fost descrist initial ca polipeptid asociat covalent sau necovalent cu Le din scree fsteme ale organismulu Ulteror @ fost descris i sub forms Nori. i secrete glandslor mamare si paride. Components ecretorie reprezinti domeniul de legare luni receptor Nionsmembranar pentru complexele de polimeri de jwnunoglobutind (pentamer de IeM say dimer de. IgA), Molecula completé de receptor se numesle receptor Poly (WolylaR) i este membru al superfaniie!imunoglobulnelor (online domenis imunoglobulin-tke gi un al 7-ea dome cu siuctur cferit. Acest receptor este seizal la niveul multor 9epitei glandular si este exprimat pe membrana bazolateraa ceuleorepieliale Recepiorul Poly-lg —leagh — multimeri imunoglobulind, iar complesul rezultat este endocitat {ransportat prin citoplasma ceul int-o vezicula (transitoz In momentl in care vericulaajunge la nivel pollu apical celle’ endoteliale, complexul este exocitat. In imy teansportulei prin eelula reveptorul Poly-ty este ch rezulténd components seeretore, care rimdne atayaté regiunile Fe. Acest proves necesito cooperare itr limfoci B din mucoasé gi calulleepitelir seretori ‘Componeata secretore are rolul de a protja din de IgA de clivajul proteltc. Cele mai importante seit d SmezH a Tg sunt itestinl,tracul respirator, slande mami {in timp acti), glandele saivae si lacrimale Principal Finctie a IgA este protejarea supraetelor epitclile de agent infeciogi $1 asigurarea primi lini de apirare fafa de maliphi patogesi 5.8, Situsul de legare a antigenului {fn cadru fiectrui omonia variail exist 3 regi caracterizate print-ovarablitate extrem de mare denumite regiuni hipervariabile (HV, HV2 si HV3 ddeterminanti ai complementaritifit__(complementar determinigng region) CDR (CDRI, CDR? si CDR3), c corespund celor 3 bucle situate la capetee fectreifite B determin speciictatea antcorpului prin formaea suprafee complementare fad de Ay (epi). Partea cea \arablf este CDRS. Restul de 80.85% din aminoacizi, disp ine CDR, prezints © varisbiitate mai scizuta i fo regiumile cadru (frame work region) FR (FRI-FR4), care sunt formate din foie Gin total exist 6 regiun hipervarabile ( Vi. s13 in Vip) care se imperecheaza in proteina compactat,| 100 ho) sant justapuse (cole ale laulud L cu cele ae lanl Jolt 2 constiuiimpreun situsul de combinare cu ‘tigen, sau situsul de legare al antigenulu ori paratop-ol, fio este specific penis epizopul antigenuli. Paratopl este Jona din aproximatiy 20-30 AA (din evi aproximativ 200 a Iniewolui domeniu varabil Vi. pls Vi) care contiuiefiecare, evi cu ete un atom, la formarea une levituri eu eate un ‘jon al eptopuluiantgenulss, Molecua de 1aG este bivalent, “ioarece posed doi parton identici. Prin studi recente de dftacte cu raze X s-a elucidat upectal tridimensional al paratopului, aspect care ontavine conceptii clasce, dup care zona de vombinare a Ac este reprezentata deo. concavitate, iar epitopul de 0 Jjoeminens Form paratopulu, find complementard, depinde scifictatea anticonpulsi, de gama extrem de die a curl spatiale ale epitpitor pe care i recunosse. in cal Sunpuitor chimici miei haptene, monozaharide terminale ‘ht-un lay potizaharidc), antigens este prins int-o cavtate, Iwnenura deforma unui buzuearadinc.Portuile medi ale Jnilss pofizaharidie sunt legate ins& intun fel de gant mai Jin, ma py ane, ale cru tur sant onsite de eke 6 Cokin Gale lng Ly 3 ale lanl, dea lang fun execalet lal polish n caaul acon care Jesu protenele mat globuareintacte,paratopol este format hun jghesb deschis le capete, format la irr dite Vi i Vi avand soprafta mai plaid gi ondull, care coprinde hoocomitent unele zone ugor depresonate care altemeacd cy tone protubeart, Antigen se cupleazA pe o sopaith mar Ja A® cae implies majoitatea sau toate oe 6 CDRs | uncle cazuri reste de AA. situate in afare buclelor ipsa, pot contrib de asemenea alegre 10159. Antigenicitatea imunoglobulinelor: izotipuriy alotipur, idiotipuri Moleculele de anvoorpi sunt imunogene ‘exemplu, act imunoglobulinele umane sunt injec experimental unui animal (senoimunizare) cesta fe Fecunoaste ca fin srine si va epoduce aticori ant-lg wank Aves anticorpi permit diferenjerea claselor. subctasclor tiparlor de kz. denumite§ zotpur. Lzotipurile sunt epitol codifcai de Seumenie genetice identice In tft indivi Ssparinind unei speci, care sum recunoscufi de antic produsi de citre ath specie animala. Aces epitopi prezent {oti subiecti normal, sunt localiza Ta nivelu) domenil constant ae lanfurilr usoare si gele(« 51 ale L, precum cele 9 ale Hey. 72, 73,74, al, 02,18, 8) act imunizarea se face intre indivi apartni aceleagi_ speci se obtin aloanticorpi, care evident polimorfsmul din cadrul specie, adicddiferetle din indivi apatinnd specie respective — aloipuri. \losipur sunt date de epitaph codiicati de gene aletice (for altemative ale unor gene, forme mutual exclusive) ce cof regunle constante C, si Cy. Spre deosebire de izotpur, Fant imunogiobuinie Chomozigo (heterozigot) La om exist ati lanuilor grele y si a2, demumite Gm (Gim, G2m, G3 Gm), respetiv Ara (Alm, A2m), precum sla nivel tugor x - Km, Aoeste variante se datoreazi diferenetor de fivelul unui singut AA’ al laulu polipepiic, mai imereseaza doi AA Reginile vaiaile ale imunoglobulnelo, in spt ‘ale hipervaiaie, pot avea secvente de aminoacin diferite cele ale protenelr propri, seevente care pot induce fo de anticorpi ante-idiotip. Anticorptanti-idiotip sunt gened wor lua de un antcorp speciic gi reacioneazi exchisiv cu Irtatopit acestui Ac (anti-Salmonella typhi), ma ex revive Saiabite ale antcorplor care au alle speifcitti (ant tollocee), Figeare antigen poate avea mai mul epitopi (un wazaie de eptopi), care vor provece siteza anor anticorpi ‘hte, iar acestin vor induce formarea de diversi AC anti ‘htipi, nd nagtere uneiadevarate cascade idiotipie Ag Ac-Hami-epigp-) Ac-2am-eptop2) Ae-3an}-piop } pitop 7 Eplop.2/ —Eplop3/ —pitdp-t - “Tealzare ‘cman | Lama | Domenin | Localizare | — Alt “ ddenumice ivatpied | Taga Bane] raw | Chk comune | J Dement |eigey | Tas | Donen | GUC RGRG | Ciara] comune | Cu0 fam | Bonen | ex | smc ‘bel ap dima fvety | econ “are sac) Tabla BK Agencia tmanogTlinalor ane 1. Crea) Interacinile dire anicorgitan-iip-isip vor crea 9 rea de comutiaie moleclast cu rol important. in elas raspnsu mun, dup teria elborata de N. Jee n wnt 0s2, amiioip, reactioneazi x dle iiotipt a \e-I (seevenionall sau conformational) dint acestia unit mu inpicdica legarea Ac-I de Ag deoarece recunose 0 saciere VirVt distinct de paratop, Abit inhibs imerefiunea dintre cpitop_ si paratop prin legarea de scoventele de AA care fputicipd direct la formarea paratopuui, sau de secveniele ‘ulate i imediata vecngtae a paratopul. Ce care na iniba Fevares Agului nu au nici un efect. Ceili pot fi folosi ca antagonist (prin inhibarea lear) ai unor mediator (hormoni, ‘medicaments, —neurotransmitor, etc). Anticorpii care rmimeazi epitopul antigenuli, se comportd cao. imagine intern a antigenulul” si pot utiliza in vaccinare sau ca sgonigt ai mediator. 0. Functiile imunoglobulinelor Timunoglobulinle au dout categori de funetit 8) funeia biologic de legare a antigenului, de dlecelare si recumoastere 2 acestua, reaizati de regiunle variable 1) funeile biolovice efectoare, regiunle constame Abele functi su bivalent. @ Funetia de legare a Ag, care se produce la nivelul situsutat de combinare al Ac, se reaizeazd prin complementartate (strucurispajiale complementare), iar fixarea ui se face prin leylturi necovalente: legitur hidrogen, forte electrostatce, van de Waals §i interaction hidofobe. Prin imeracjuneaAg-Ac se fonmeaz’ complexe me (CI) care, in funeyie de mirimea Ag pot + soluble precipita, dacd Ac si Ag sunt ext usin bivalen solubil Indeplinite de oa © aglutinare, atunci edad Ag particule mari ertrocite, bacteri) ‘¢ neutealizare, in cazul toxinelor gal virusurilor + Funeria efectoare reprecinté portiunes de vstipulare a amtconpulat gi este dependenti de izotipl innunoglobutine:. 4 Dupa feyarea Ag, la ivetul Cx2 (Cis Tn cazl IgM si IgE) devin accesible onele de legare ale fractiunii Clq a ‘complementuli, ducind la actvaren in cascada acestua, pe calea clasca avand ce efect- final liza celulelor sirtine + Prin inermediut domeniulei Ci, fragmeatul Fe se leagt de receptors Fe (FeR) sitati pe leucocite (neutrofle, cozinofie, monocite, cetule NK), Precum si pe Kombocite si macrolage (Gitoadeziune). Au fost evideniate 3 tipusi de receptori pentrs 1aG (FerR): FeyRI (CD64), FeyRUl (CD32), FeyR Ill (CD16) si doud pentru IgE: FoeRI si FeeRII (CD32). Prin leyarea Ac de Foy este favorizati opsonizarea, fagocitozamirobilor gi degranalarea reutrofilor. Un sol important ‘onstnuie implicarea in ADCC (Gitotoxictatea celularé dependents de ‘anticopi) realzats prin legarea Ac de FeyR de pe celulele NK, macrofage sau nevtrofite. Ficarea de FeyR intervie tn lsansportul si catabolism eG, precum losi in transerul transplacentar, de la ‘mami la Bt, a IgG. Prin intesmedil FeeRI si FeeRM, IgE se leags de bazofile si mastocite, intervin in degranuarea acestor celle gi elberarea uunor factori implicai in inflamaj, in citotoxictatea—antiparaitara gi hipersenibiltatea median, AW mai fost descrgi receptor pentru Fe al leM (pe calulele NK, uncle limfocite Bg uncle fagocite activate), IgA (pe rmonocite, neutrofile) i leD (unele limite T). 5.11. Clasele gi subclasele de imunoglobuline asele de imunoglobuline diferi intre ele in mai rule pivinge: rata de vis: Distributia in organism, Capacitatea de a fsa complement, CCapacitatea de aineractiona ca receptor Fe, 4 Abiltatea de a taversa placenta Avind in vedere cf toate clase au aceeasitipuri de lunjuri ugoare gi domenii varibile, diferente interclase suot ‘determinate de regiunea constant a lanpuli grew S.ILLL Imunoglobulina G Exe imanoglobulina majorita in ser, reprezentind aproximativ 75% din totaal anticorpilor din ser, ca 0 ‘concentrate e crea } 200me/l, Imunoglobulinele Gaspar mai tircia in cursul ispunsolui mn primar, dupa IgM, dar sunt produse rapid, a anticorp principal, in rispunsol secundar. IgG este singura cave poate travers bariera placentara side acoea exercta protetia antinfectios la fit $i apirares la now-nisout Este format din 106, lou gree y i 2 lau ugoare identice'e sau 2. Cala tone lobuinee, conjine glucide (sau glcoproteine) | sunt in anttate de 2-3% si sunt fixate pe domeniul Cy2. | om exist 4 tipuri de anturi gree cu diferente structurale ¥lietionale minore inte ele, denumite 1, 2, 73, 4, care lovmeazd subclaslel IgG1, 1eG2, leG3 si TeG4 Proprietiile biochimice si chimice: + Cele mai multe subclase sle IgG au © greutate soleculard de 150 kDa (IgG3 are o greutiea de 170kDay, ‘+ inser majortatea IuG este dati de IgG + Imunoglobutinele G_prezinti o mare afntate entra leyarea antigen, + IeG difizeazi mai rapid decat ake clase de ‘munoglobuline in spaile extavasculare gi are afntate mare pentru antigens specific Din aceste motive imunitatea antitoxic este relizati exchisiv de IgG (neutratizarea_toxinelor bacteriene), + La om IgG este singura imunoglobulins care poate traversabarera placentas © eG consituie antcorpul produs majoritar in ispunsulimun secundar ‘+ Molecule de 1G pot activa complementul pe cale clast, Situsul de legare a componentulu ‘Cig este plasat in domenial Cy? ss confine tet reziduuri cu sarcini electrice ta suprafita proteine’ (318-acid glutamic), 320 ~ tzid, 322- Ticina),Complexele formate din bactert_ yi molecule de IgG. declanseazA activarea clit clasce atunei cind cel putin doua region Fe ccomplexate cu antigemul, eaga Clq 07+ Tino de injure al tprotimaty 21 dee, 4 1aG et principale ininoglbulng oponian ipa fagoctordnetroflle a eeepc penis agente Fe ale eG Te. S.11tl, Receptorié Fe xine pu de receptor Fe Tr Recsptoral Foyt (FerR) lagi com alntae iG. Este prezent pe monte 5a ma ich ms ge imacrofaze nesimulte Funcionesz ficient in. me doa extracel a cellor fit scopeite Cant {ADCC — anbots-Jependen call mediated ytotoxicty) Iocepoi Pe Sp intrvin in rears vel lobl dela {hevcam. rata de ctabolzare depinde divest de concent totals 7 teG Datorté fata ok som receptor de afinitate, FoyRI pot lega si IgG monomer, endocitc ‘eeepoor Fe ind implies in degraarea IgG 2. Recptoral Fey H (FeyRH) at fina i penta leG Este dst pe monocte, neta, eosin Trombocte_s nile B Legrea receptor Fert de (Sukte BY areca reat dininaree responsvith fnfceloe Bl sceast parcultate find plat feedback} neal prodvceri de anicori 15 ceptor ey Ill (ey exe des un receptor demi aiate penta iG, prezeat pa macro infest ifcte NK. MeadiasdADCC- realzat Sintae Ng dareces! compleelor imine dn cc de care macro 5.11.2. Lmunegobulina M Tunogshulnee M aso greutate molecular mare 900.970 “kDa, nt ssl ai vohininosse repeal fproxinaiy SP15% din ttaitatea imunoeoblineot alum {macrelobutna din ser) le sunt consiute din 5 108 IgG ese de vali de baz8 (monomer), yaks sau ps2, reunite prin pun Vvullidice sun ang suplimentar, lang J, cu 0 greutate woleculard de 15 kDa, cate-l conferd aspetul de stea sau de ob, cu 10 situsuri de combinare situate la periferia jeameruui. Gradul de wlcozilare este ridiat, reprezentand Vo-15% din masa tolala/@ molecule. IgM activeazt pe calea ‘dosed complementul prin fivarea componentei Clq la Cis, fina! de 100 de ori mai eficien decit in citoliza collelor wreriene Datorté forme. lor, aceste Ig. sunt excelent icor agin i neuralizang ai anigeneor particulate gM predomina inser, deoarece volumul nul permite cerea in spatile extravasculare sau traneplacentar, dar poate J secretin mucoase, datortélantului J, unde asiur, aici dele. protefa acestora Forma membranara a IgM constituie receptors petru igen a timfoctelor B. Propriettibilogice si chimice: 4 TM precede aparja IgG in ispunsul imam a vertebrate, ‘¢ TeM este primul anticorp pe care i produce un life 8 activa, © IgM este eficiema in aghtinae gf citolzé, Din ‘acest motiv afe importanfpaniculark in cazl bacterin (+ Semiviaua IaM este de aproximatiy 10 ile; © Antcorpit de tip IgM au o afnitate sciautd Pentru angen , dar aceasta este compensata de valenja mare, care asigurd 0 aviditate Fespectabilé pentru antgene multivalent (efectul ‘bonus al mulivalenei) Mare parte din antcorpii “natural fa de microorganisme sunt de tip YeM (ca si in cazul Slogenia 19‘zohemaglutinelor ~ ativorp fh de antigenle carbohidrat din sistema grupelor ABO) eM exit gi sub forma de monomer ca receptor De supra imfocitefor B (fiat in membra Drint-o seeventé polipeptidihideofoba nivelul capatlui carboxitemminal). Sub ace forma IgM reprezints pul major de revept Pentru antigen al celulelor B. IgM este expr ‘Be membrana linfocitelor B inginge de contac 4 anigenul omolog sila scurt timp apare supra ID Valente combinatore teoteticé a pentameruai eM este 10, dar mu este observa dec interactiunit cu haptene icine ttigenelor mari, vlenjaefectivé se reduce la ator restrictor steice date de Nexibit redusé a molecule Molecula de 1gM liber in solu are o forma de Stea dar atunci cand se combina eu 0 supra ntigenicd adopts o configuatie dé "crab Datorté structuri sale, IgM este cea mai ficemté imunogiobulind in activarea ize ‘diate de complement ‘gM este anticorpul predominant produs de At (Civetl normal in serul din cordonul ombical la ‘ou-miscut este de aproximativ 10 med). ua, ‘vel ridicat de IgM poate indica infectarea ‘tuliinime de nagtere TeM ny este 0 opsoning intrnsecd. deoarcce fagocitele ma au receptor peas Fe al laulu. Osim, TaM ample fagocitoza rin activarea cit clasice a complementu 4 eenerarea opsonine C36 * 0 parte din tyM este sitetzats local a nivelu) {esuturlor secetort.IyM sectetori, similar lgA secretone, poate lea componenta secretorie 5.11.3, Imunogiobulina A Este prezenté sub dout forme: serch secretorie. 1 ic, cu 0 concentraie de aproximativ 200, noid, reprezins 15-20% din aticonpi seri IBA sercd este monomer’, are grevates moleclarS ‘le 160 kDa. Sub forma polimerizati. mai ales dimercd, se stbeste in secret serosmucoase: liv, mucus brongie, mucus ‘sting, cofosra si lap, lacin s joacd un rol principal vniarea_mucoaselor prin. neuttlizarea” anor ovine, wiutinarea”microorganismelor(bacter,ciuperci) i ‘wodifiearea aderengi anumitor germesi, impiedicind atl Irnetrarea lor n singe, prin epitetsl mucosscor. Structura: la om peste 80% din IgA sericé exist ea ‘monomer. Restul se_afli sub forma de dimer informa polimerica, unitjile de monomer sunt reunite prin k Isidice prin lng J Propriettibiologice si chimice + T2A ou leaga complementul pe cae clasied, dar 0 Poate face pe cal alters (prin IgA agsegata). In ‘are nativa IgA nu poate ineractiona eu Clq Semmnitcaia biologic a acestei ei de activare 8 complementului su este card, + Semiviata Iga este de 6 zile IBA poate fi insctvati de © proteazi IgA, produst de gonovocci, ‘meningocoee’, neumococc Haemophilus influenzae 2_IeA secretorie (slgA) este imunoglobuline tmedominania’ in variate secret salva, lactimi, colosin, ‘wanspiraie, secret bronhice, genitourinare, intestinale $1 vacale M0 mStructura: # IBA seeretorie este format din doi monomesi unit prin lang J, impreuni co componenta secretore. IgA est sittizat local de plasmocite sf este dimerizath intracelular impeunt cu un Polipeptid bogat in cisteind, Tanqul J Componenta. sevitorie are 70 kDa si este Solidaizata la sp prin legatur dsidice Subclass dominarta de sIgA este slgAs (molecula de slgAs este unicd prin sbsenia legiturilor isulice ine lanunle grele $i prezenta punflor disulidice ire Tanjurile ayoare), Proprietiti biologice i chimice ‘© Componenta seereorie are funoia de a protea aA de proteaze 1 IgA secretore are multiple fur 7 Protejeaza suprafeelemmucoase de interactunea cu moleculele de aderine de pe: suprafa.potengallor patogeni 5) interereaza aderarea lor § colmizarea mucoaselor 7 AlgA poate opsoniza partclele stain neutrofilele avand receptor Feat pe: membrand TaA agregata pose si se lege de neutrofile $ oate activa calet alter a complementul Acest lueru este responsabil_ de sinergisml inte IgA, comylement si izorim, observat i distrugerea unor efor 5.114, Imunoglobutina B Reprezin mai putin Ge 1% din total anticoeplar ‘oncentratia serie find de aproximaty 3-5 mg/h Rotutacestorimunognbutine serie, de 160 kDa, tn ‘praca aninfefioas- mu ete cunoseut (au actveazd 1 \vomplementul, ma se fxcarh pe cele fagocitare, et) Hheoarece regiunea balama este foarte maye, ele sunt ujor Iwoveokzate in singe. IgD este prezet, aproape in totlitate, ub forma membranar. Impreund cu IgM este co-exprimat pe Hinfocitele B mature, bine feremiate, unde consiuie ‘eveptorlscstra pent antigen Struetura gD ese un monomer, susceptbil la ceradare enzimatic8, datorita particulate prez iu legato disulfide ite langle gree roprititi biologie si chimice + Seniviga IeD este de 23. le; accasa imunoglobulnd este labilt la eldur iin medin acid ‘+ IuD este prezenti in cattji mari pe membrana limfoetelor B si poste i implica, ca receptor pentey antigen in-activarea celiclor B. Pe suprafatalimfocitelor BIgD este prezena Inotdeauna asociti IgM. Se pare c& receptor de supra IgM gi luD iteragioneasa reiproc {in comtrotal activi i supresieimfoctelor B 4 Se pare e& Ie poste actiona si ca anicorp pentru penicing,insling si toxoid dere imunoglobulina E, gE este precenti in camititi foarte mick in seul normal (+005 mg/d), constinind 0.004% din total micorilor seri. Dar © proponie foarte mica de plasmocite ‘organ produc IgE Structura: IgE este prezenti doar sub formi de Proprietiti biologie 9 4 Semivajplasmatict este de 23 ale 4 IgE are ogreutate molecular de 190 kDs vi este Tabi la emperatura de 56°C 3 Sa4+ Produste IE debuteaa precoce in via fetal Jeb mu traversed placenta 4 Este prodisi de imfoctele B plamocise gin spin, feito lnfatc amigdlian 51 aden SP es _din icons trail respirator tastoinestinal + 1a ete awocith cu reetile tinerseat media (stops ana) Ia exe homocittropics ae afintate cell specie gat in care a fost prod ‘oetst afintate exten mod partic pa pentru nastoiele alae baz clan Finan Tg pe sprfee acestor sl se fa im imermodl agment Fe pe recep Fee Contacte agen (lerze decianeard degrulaes masoctor. Siberaes aninclor vasoactive gia kin perforant si sinteza unor vr mediator Infamatc, drat de acd aahidonic i prods ‘ete responsibil de simptomatlou Alege (atopic) induce i rcrtare de factor plastic cele efector clang reat nlamatoi acute 4+ gE pare fpr. sin muita fas un para celia 4 IgE mo poste activa complemestul pe clad 5.12. Situsul combinativ. Afinitate si aviditate 12.1. Domeni Dew Iungul langurilor Li H, in porate variable, se gasese nite ait distinct, legate de specifiiatea de antoorp, definite tretaral att prin ardinea de aminoaczi us Jv lan, $i prin gradul de plore sau rlsucire spaials a westuia, ari’ denumite generic domeni Domenile de pe seas catend VL sau VH mu coopereazintre ele, dar exist wisi rela de tip sinergic, cooperant, inte domenile aflate Joi in Fa, pe VL 1 VH vecine, in cadrul fagmentului Fab Repartia domenilor, tm raport ca determinant tigen de pa lamuriteL gH este > Lanjurile L: 2 domenit pentru determinantul x, 2 domeni pentru determinant > Langurile H: 4 domenis pentra determinantul yy, 5 domenit pentru determinantul yi, 4 Zone hipervariabile (puncte cade"), interior cirora seeventele de aminoacizi sunt strict legate de speciicitatea de anticorp 1 imunoglobuline Zone cu puncte invari, care ms difer, din ppunct de vedere al composite in aminoacizi, |a imunoglobuline cu specifcitatt de anticorp diferive si care contibuie la stabiltatea configurajiet spatiale a inteaii_molecale inunoglabulisice,actionind cx “pivot” > Zone cu subgrupe de amiowcz, care, dela 0 egiune variabilé la alta, prezinth deoschiti privind umarul_si_ordinea aminoaciilor ‘component scare ar fnctiona cata,Ve ES ere a Tivbiperariabitate, &2one ou puncte invariante, one x subgrupe de aminoacizi Fig. S.VUL. Reprezentarea schematic a domenilor alter cde pe regiunile VL si VH vecine si cooperane (C, Vaiculescu) 5.12.2. Situsul combinativ (structura, functiona. litate) 5.12.2.1. Structur’, Situsul combinativ cuprinde regiunea fragmentl Feb la nivelullanurlor VH. gi VL vecine. El ocupi 1% di inreg edificul molecular al imunoglobulin. Prin difactic raze X, $a stabit ef situsul poate imbrdea forme diferite, funete de specie. La om situsul se preziti ca o regiune pl (25x20 A), prevazutit cu o invaginare superficial, din care s proiecate in afark grupirile tenminale ale aminoaczilor di ‘domenile cooperanie de pe VL VH. 5.12.2.2. Functionalitate up clvares enzimatich i vino a molecu imunoglobulnice IgG, s-a consatat e& punerea in cont separa, 2 lanjurior H sau L cu antigenal corespondent, lumata'de o legare Ibi, slab acestuia. Dac antigenul supus contactului cu amestecul de lanuri H gi. provenite ‘aceeas!imunoglobulng,legarea este stabil, simiard eee di situaja floss molecule! iniiale de IgG (neclvath enzimatic) Aceasta dentonstreaza indret,necesitatea coopeii anf 1H iL in resiunile variable ale acestora, la efeeuarea cup specitce amiga in cursul legis antigenvlai (hapten), punetelor alde” (zonelor hipervaviabilele revine rola principal, de 6 ere in ching” a epitoplor. Zonele eu puncte marist 4 roll de "pivot. asigirnd prea Spflt a VL gi VI sb ain Fn cade acelin! agree Fab. Zonsle cu subgrupe de aminoaczi actioned in ola de catalizator, im sensut ele asigurd desfgurarea sind, plenar,aFenomenuhi de. lesare spociicd a iiss 812.3. Afinitate si 123.1. Afimitatea ‘Afitatea poate f dent prin constana de legare 2 ni sus combina imglobulic ea antigen corespondent (ito tuple) Fenomenul este, pnd la un. punt, Yoversil, api, tn timp, legitura devine stabil in fiz fovebié eastt-un ehibru inge-formaree de complexe fwicoranigen 33 -mumieul de stusuri_ combinative nislobulnes. epitop a antigen, care ma au ira inc in Irae species Ainttea depinde de class imunoglobulinics. Aste loynra spocied TaGeantigen este mult mai stabi gi ma ric det leaiture specs TeM-antzen Anta mai depinde inst de carastena imal niserie Ast dacdstimularea se face cu un imunogen Juicrnc gin doze mar celui Kmfode B, prin receptor Hic se dilerepack pena sinteza Falta unor anicorpi cu Aioiate ra slabs. Dack stolen anes se eectueazh cu ove rese, aparandeorpi eu atte mre In acest mod est fepleat de ce dypt aplicatea une vaccind. pr seideren nat # convened de etigen vacant dn faut cu ct occa mle imp de It moment spi imniziri active, Sst apa acon ex aie mai peril 91232. Aviditatea Aviiaten reprecntseneria de combinare specifics wlecult- de iminoglabulind ca epitopi antigen tate‘ponent Este uyor de ines cd avidtaten depinde de uumarul de situsuri—combinative per molecu inwoelobuinics, deci de vale. De aceea motecucle IgM sunt mai avide, ele find pemtavalente, compara oecull 1G cae sun bivalent 5.12.33. Factori care influenteari afinitatea aviditatea ta nivel molecular Sabiitatea compleclor specifce anticorpantigen ‘spl prin aceea e& legarea in complex mi are lo int ‘ni epitop sun sigur situs combina imunoglobulii, prin creaea de puni multiple, cu apriia unor adevérate Imire eptopi si stusule combinative_intermolecuare obtine 0 energe de leare mult mai mare decit dac relaia Forte hdrofobe: atracic inte grup terminal idrofobe de le nivelulstusui_combinativ imonoglobutn: si ele de pe suprfita eptopuli > Foe de’ airactie—electrosta ‘conlombiew): apropiere, de esempla: ine grupares NI (polarizatiy a zine de pe epitop si gruparea COO de ‘molecule imunoglobulinics, > Forte Van der Waals: reztate interaction: dintre electron de pe orbitele atom superficial ai molecules si coi din nuclele molecular, ezechlira temporar al reparife stratulu electronic exter ins-o molecu, cu formarea uns “ding, > Legcwuri de hidrogen (covalent). Gr idole OH, -NE, “COOH imrcioneaa orm ‘reversible ge hidrogen. Forfa avestorlegituridepinde f ‘mit de apropierenstinsi.dinire moleculele de anticorp cntigen Legiturle de hidrogen sunt eatv slbe. us “15. tiosintera si eatabolismal imunoglobulinelor 131 Biosintera imunolobatinetor Sine imumopbuineor mi fice ecetic dela Joie sinters) penton in general da resins. favs Codieaea pent sical Ihmascbuine’ exe Ines in genome lfc B, care fos mest aire o da cu reeunoagerea aes. ca {ional elle scerctori (pasmocui, rez in heaps Salt cell B 13.11, Sintera independents a lanurilor H si Sansa inurior oar se fet ve anor olibozom “go ar ee aro eee pe polibozomt Dt Nu exh spec dete de ARN mesa, cae ot ssh infomafie peu pou varie @ coms le limite Hb ses cio sng specie de ARN Ins, rep «copie meu de pe un sau oes in NDN mar ransme inmatia ich a8 petra VL, et por CL respec VHT CH) dep sea fal (Ssem Somun de gee) 5.15.42. Asamblarea intracitoplasmaticd a lanfu- flor ik Cpt ane a cometh as sestora pe" ribocom! de, se eecuearh fae, agin (ciel efopemate al cele seen Te pa Gtr didi marae Ordnessanblrtdepinde 1 se “imuoglbulcs, cag de uncle” pac Stuctrl anor 5.13.13. Polimerizarea sau dimerizarea. inantes, dimer (pein uA do ip sei) saw pole in ca Tg), bi eliza conta apse Kot J Apicat in coisa, ace inteve’ fc in ‘caret monomerdor (pin pur dulce), ars ns‘ontroleaza” pozia monomerilor in cadrul dimeruui_ say polimeruli) neofonmat. In eazal moleculelor IgA. seeretori. ‘ursul traversirin dramufui de fa formatiuile timfoide di sulbmucoass pin la mucoasd, se formeaz8 mai ina dimert 4A, apoi in epitelin mucous, se atajeari “piesa seeretore™ Procesul este “ordonat” de o serie de semnale celuare 5.13.14. Cuplarea componentei glucidice. Oligozahardele din sirctura lanului Hal molecule fpoteza “compartimentulut de caabolizar’ parte dine molecule IgG ar tece prin patul vascular humit “compartiment de catabolizare”, unde se “clue ale sistemulii retioulo-endotelial, apte de captare apt, datonita prezentet pe aveste celle a unor receptor, molecule IgG ae fi atagate pe supraia aestor, in timp ce molecule, nefixate pe receptor, at intra in cella logradate catabolic (mecanism de selecic a esantioanclor 1xG iegte din vascle sanguine). Aceasta ipoters explcd parte dependenfa ratelcatabolismului de concent Catabolismulii imunoglobutinelor din singe alte umori saul prezefe’ unor concentra mai reduse de imunoglobuli serice, molecule iesite (“evadate") din vase vor fi fixate feceptort celulari in cvastotalitates lor, astfl incit_u molecule se reintore ulterior, intacte tn’ singe, pe cind Situagia nei hiperconcentrati de IgG serice, cum receptorilor celular este imitat, doar o minoritate de mo iimamoglobuinice vor § fixate, gros lor tecnd in citopt cool, pent afi dearadate "© Ipoveza modificirs conformationale aI inaince de iniierea procesului de catabolzare, -ar pr viele modified de structari 2 1gG, la nivel fragmentuls Molecula asifel modifcaté sar putea fixa mai usor, ‘pital Fe, pe suprafta celui din sistem retcuio-endo lurmind apoiinglobarea intracitoplasmaticd. i deer netaoie, mw 514 Diversitatea anticorpilor SMA. Variatia allotipiea ‘Alltipurile repreznts variant alice ale izotipuilor Iyvousul formeloraleice ale genelor pentru imunoglobutine) Aipurile sunt prezente doar ta anumipi indivici dint-o sjecte. si sunt’ mostenite i -manierd medeliand. Desi to4 Vivir ane! speci au toate clasele de imunogtobuline, ieare Hid prezinta doar una din ormele alotipice. Allopurile se fpnina codominat, dar fecare infocit B secreté doar una din formele parentale fenmen nusit ecuziealeic8, loiparite ax ‘istibutie uicd la dferite grupurietnige, alltio sae! iiotio ig SIX Marker genetic’ at imunoglobutineior ‘Allotpurte sunt identifcale prin marker’ alotipict (uierente structurale), prezenti 1a ivelul regiuniiconstante a lanjunior gree si usoare, Pentru lanjurile 7 ost x aw fist {feale simbolur pent markeri alriic "> Marker de pe fanfurle grete 7 sunt muni Gon (IgG markers), Existd peste 20 markeri Gat eri antigenic. Aces merkeri nu se gisese tot 13vivelul tuturor moleculelor de 1gG, ci se pae sunt limita la anumite subelase (Gia, Gam Ga, Gi = Markeritlanqurilor grele a sunt dese ‘Am, exsth doar doud aele la acest focus: Am; Am, > Marketi lantuui usor x sant desemnai Acest locus are tei alele si marker Km die doar prin aminoacii din poziile 153 51 19 Inia! markerit au fost mumip. Inv, dupa antseruui utilizat pentru idemtifcarea una produsii gener alee, Si lamul greu 4 prezints variate alelict prin markerol Mim. 5.14.2, Variagia idiotipica Reprecinta specificitstes stusului pentru antigen ‘imunoglobulinelor. Idiotipurile sunt determinant ani lunch din punet de vedere structural de In nivell regia ‘arable, asociaf functetamicorplor de legare a antigen Vanabilitatea idiotipici este rezultatul situsul pentru antigen af regunii variable a lanjului Hq Variablitatea seeventei de aminoacizi din aceste regiuni oncenteaza la nivelul celor trei CDR, incadrate Fezidwurirelativ invariable. Regiunile determinante ‘complementul sunt aile care realizesza contactl cu epito one Similar determinanyilor izotipici alot determinant iditipici au fost identifica prin. postbilit produceri de anicosp dina impotrva lor. diotipit sunt epitopi antigenic prezent in regiu ‘atiabild a porttnii Fab a molecule! de inunoglobulnd. Ei fio parte din regiunle CDR, sav pot fi asocigi seeventel cau ale anticorpior 124 Idiotipal unei anunite imunoglobuline este consti \ sna idiotopior individual din aceasi molecul Acelaiidiotip poate ti prezent in comun la anticorp \ speciticitaditerite pentru antigen (otip public), sau poate 1 limite sect tun anicorp cu o anumitsspecifciate(diotop Idiotipurle sunt definite prin amisenu, denumite solectiv anicorpiant-iotpii. Daci un anticorp este utiliza ‘i nunogen (antigen, este posbiléitroducerea producti de ‘nicori ant-ditipii, care pot fi similar structural eptopului Wwipinal. Aceasté a doua generaie de anticorpi ant-iiotipici ate 1 utilizaté tn vactinui artifical, functionnd ca un igen. imunizat, pentru a induce prodcerea anticorilor ‘nginaliintsun recipient “naiv”. O aka semnficaje pent est circuit amtcogp-antvanticorp, este reglarearspunsului S.15. Utilizarea anticorpilor Inunglobutinele (anticorpi) sunt de real fos in ‘ule domeai ale practci medical 4) substtutia imund pe terme lung ‘ defcitele congritale de imunoslobuine: 2 agamé-globulinemie sau hipo-y-zlobuli- 1 deficiizolat de IwA gi IgG {8 Sindromul de imunodefcien& combinatd (ScD), * inmate sours su chit 2 hipo-y-alobulinemie din bolle Hinfopro- Iiferative cu rise erescut de infect, hipo-y-globulinemia tranzitorie a. prems- tural su nou-nascutul 4. infeja ou HIV, 1s13 hipo-y-globuinemie datorai unui con- ‘ole maligne) ou Himfocite mature de yoaree, de acca saum exeesiv, infeciiseptice acute dups ‘ny prealabil imonizat cu un antigen - hematit de ouie ars { luleke furinate (uibrde) produe continay anicorpi_ an ly) Proflctic (imunizare pasva) sav terapeutc, su jovi de ofie si au fost numite hibrideame. Hibridomul forma de sear hiperimune vtneste deus propria genetice esenfale ale celutelor ‘infec virle (hepait B, rabeol, rab ale vance) Nu mor cise multiplick timp. nefimitat, ine, contra toxnelor prods museituri" de animale (vipers) infepitun de insect, ©. infect bacterene (iri, ttanes) © profilasia decesuhi fetal sau a hemoltice in eazul nou-ndscutuli RA mami Rh 19) Pentru producerea_unei__imunodep adminisarea in canati mari de imunogobul intravenos (-sobulne) inhiba sau suri proauesc= > atoanticorpi % Bol autoimune 1 polineurpataeronick demicizantt 1 nestropeniaautoimund, {anemia autcimund 3 purpura tromboctopenca autoimu Aiiopate), 2 atta reumaticjuveis 2 poliartia reuraiois, © dermatomiozia 4 erg adminisraea de IgG 5.16, Anticorpi monoclonal 5.16.1, Crearea anticorpilor monoclonali (AcMo) Anticorii menosional au fost produsi penta prima 19 de Milstein 51 Kohler in 1875, prin fuzionares in vito a Vw push deeeule Somatice ~ edule de mielom (celle + mosteit dela clula mielomatoas ‘Produc anticorpi specific fat de unul din pit antigenulei on care s-2 fut imunizarea, proprictate iia de fa limfocitele B normale imunizate Prin culvarea celulelor in -mediol HAT (medi special) aw fost _menjinute in vial doar ceulele hibride (isiectaeaibridoamelor). Aceste ibridoame au fost sibculivate (conate) pentru obtnerea une popula esulare nnaene provenite dint-o singurd cell ivi (clon elult). Aceast clon produce Ac monospecific, ali fa “J on sigur eptop, anticorpi monoclonali ~ AcMo La sir Wo face tera rigiroas’ a hibidoamelor, pent objineren doa ‘color cate produc anticorpul dori Protocol de generar a hibsidoamelor a fost ulterior vis, folosnd ca antgene diverse molecule si clue. Au fos ‘jn in acest mod anticorpi omogeni, “in cant amc eu state inal x Avantajlehibridoamelor: ‘© pot fi mentinute in vitro, Jontament (10-50 de Taft de supernatant) + pot fi menjinute in vivo, prin injectarea elullor in pertoneul soarecior din aveeasi nie pura Iuinen) car vor face ascitl, In ichid ascitic se psese cat ‘nar dia Ae doit (ptf 10 mg/ml de chi), calturi de mare 126 ir(€DS6, CD57, B (CDI, CH2, mi precursorlr gi numirarea or % laborator diverse metode imunologice de dozare (RIA, ELISA) pentru: harmon, protein, fewime, medicamente (digoxin), factori ai coaguliis ® anstomie patologics ¢ diagnostical—naturiicelulelor din etastaze,originea metatazelor diagnostcul celulelor din tumore primar (carcinom, imfom, sarcom, melanorn) bolt infecioase produse de bacteri, virus in Au mulfi Ac contamina | deindepartat| Canta imitate, depind de | sia animal imunizat, selostonar) Sunt "nemarcor, cant i natide Ig | Concentra ii de lg ~ sau protozete specitce (1-10 mgiml) | specific (0.51% din oval + ‘ieolaea si earacterizarea_antigenelor i) tucterene gale, a deviate antigence Se pot produce eu Ag} Sunnecesare Ag Toate nepurificate (molecule, ceule) | puritfeate atl spar Ac _ onan iat ite - | impuritaleAg) Tabebul” IM Difernlednirecaraterele nicl ‘monoclonal! cet poticlonal, conventional (Cristea) 5.16.2. Utilizarea anticorpilor monoclonali Posie de utiizare prastcl a AeMo aproape nelimiate (in diagnos, tratamen, moe de zh ‘i puniare a unor molecule sau cele, ete) 4 sipizarea rapida a microorganismelor din fesutur, chide bologice 4 depistaea unor molecule ctculante (HBS ‘in hopatita B) medicin iterna womboze ~ Ac ante-tripsins 4 infarct mioeatdic ~ Ac ant-miozina & chirurgie © tipizarea HLA 4 donatorulii ji primitoruui in vederearansplantelor de 8) diagnostic orga * hematoloyie oncologie + spizarea hematilor din sistemele A.B, + diagnostcul tumosilor in vivo prin Rh. fete radioscitirafie 4 diagnosticulleucemiitor > tratament tipizareapopulatilor si subpopulatil limfocitare T (CD4, CDS, CD3, ete), 128 + in tratamente medulare si inhibarea respingsi prefelor 129inctivarea sau netralizarea unor toxine unele bol uto-imune vaecinare eu Ac at-iitip + immusizaroapasivi in unde hacteriene sau vrae (tetans,rabie) in cancer $i leucemi, sub forma de imunoconjugate (prin cuplaes AcMo a citostatce, toxine sau izotopiradioactvi) ©) panitiare + purificarea unor molecule utlizate terapie (IFN, hormoni) ‘+ purificarea unor popula si subpopulai coulae (ele stem, lmfocite) Majritatea AcMo sunt de provenieng muri (de spareci) si administrare lor la oameni generez anticorp ani AcMo. Acosta pot aniila efectul terapeutic al anticorp ‘monocional, iar complexele imune pe care le formeaz’ pot tvea efete patologice nedorite(boala serku. Prin metode inginerie geneticd de menfinere a repiunlor de legare fantigenului de Ia goarece gi de infocuire a poriunii Fe sau ‘domenilor constante cu cele umane, se incesrcd “umanizarea” anticorpilor infec 5.17, Imunoglobulinele de membrani Toate clasele de imunoglobuline pots existe att forma membeanarh cit si seeretat, dar "in procentae dferite, smery“and de la 10% din total in cazul gM si IgD pani la sub “open IgG, su a Fite deceabiii a2 gi 1 ‘Spre'deosebire de anticorpi sob, lantrile posed in partea C-terminal, 0 secventé de AA suplimentar ‘stu o coud, foarte sours, Ei sunt formal dint-o reyinne ceaacelulars, une transmembranart Tidofob& inracitoplasmatics 130 Proteinele membranare ca rol de receptors transmit \ormatia peimita, in-_urma fiir figandulai specific, in ‘nisional celles Intraceluarexistd 0. cascada. de complexe woleculare de sernalizare care transmit mesajul mai departe in Inirionalcitoplasmei, deseori pind in nucle, permitind nares in funetie a mecanismelor de rispuns, specific pentru Sieare tip de cell. in eazul ceulelor B, legares Ag a BCR niiaza divziunes rapetsta 2 collelor (expansiunea clonala) \\ diferenterea acestora in plasmocite,celule care secret ‘uwicorp, proses eunoscut sub denumirea de setivaren limfocitelor B. Simpia legare a Ag de imunoglobulinele transmem- Ivanare au este sufiient pentru activare, pentru c& porjiunea Inrctoplasmaticd a acestula este prea scurtd pentru a jraciona eu proteinele necesare’ pentru semnalizarea uacelular. Receptorul complet al linfocitelor 8 cuprinde in lus doud' molecule identie dispuse de o parte side alta a mis Frovare molecula este heterodimers, find formata din 2 lanturi lipepidice invariabile (ga si HgB) legate inte ele prnt-o lewituré disulfidica (CD79). In absenta acestor molecule nici noglobulinele de membran’ mu pot fi exprimate pe supratia imfocitelorB. 5.18. Dinamica rispunsului imun umoral 5.18.1. imunitatea umorali sistemici Futuale civului de imunoglobutine sanguine, in corsa! rspunsulut specific de tip uml ara fptol cd roll jwanordal fe revine claslor IgGs lzM, contibutia IgA find Feiiv anor, iD pojin unoscut ari li Tn rasponsul primar, dup’ 2-4 zile de la stimula 0 antigen, apar anticorpi stench aparinnds clasei IgM, @ Coro cantiate ere let, pentru a ange un svel ma prea ‘uber, dup care tira Se epuizeazi. de asemenea progtesiv BIap aproximativ 10 zile de a contactul eu antigenul, lng snip (7-8 le de I stimularea cu antigen), par in singe cop sstemici IgG, ca erestere usoaré & tinuhi, pad sivea chiar niveului IgM. Persistema beG este main lecit a IgM, dar canttaiv muse noteazi un prag concentaie foarte rica, tending find de seddere let, ex hive! rezidual minim seu nul inlocutea anticorpilor IgM ou 1G in vispunso primar se datoreaza une! reacii de tip back, auginentarea progzesivi ® titruli lgGinib& imp Sinteza de IgM. O excepfie de la regula este de exem Fispunsul primar rumah cu eM, fa de ante timoindependente (polizaavizit capsulari ai pneumoc ‘dexteara,polimesi sintetci de D-aminoacizi) ig.S.X. Curbole de evolue a niveludul sanguin de antic ee eM 9! J ters reps moral primar rar (0 Voteuleseny 12 Jn edspunsal secundar, ca urmare 2 stimuli iwenice, ital leG specific eoyte prompt, rapid, prossesiy Icpisind. de mai multe ori nivel nivel raspunsulu prima Jhupa o perioada hingi de persistent in umon., titul IgG scade lent dar ca mentineres unui nivel minim protector, i timp, icaafile snticorpilor sistemici IgM in reactia enamnestick tant vatibile, dar mu se coreeazd electiv cu protecis imund, Phun ofice tip de vaccinae, se induce debberat raspunsjnmun ima, penta ca, in everiuaitatea unei infect co germ rind entigene similar celr din vactin, organismal vacinat ‘i rspunda prin reaje secundar, ficient 5.18.2, Imunitatea umorall local Lea suprfaja tegumental macoasclor inervine un necanism vefictent de protectie mun, realizat de citte Timunogiobulinele IgA secretori, orientate specific spre iigene bacteriene, vrale sau paazitare, in acest mod, evan immunoglobulin local inpiedich in mare misurd trecerea tsnenilor antigen dincolo de poarta de intrare. Dinamica [bamdrit anicorpilor TgA secrtori este complexd si impli limfocitele B din derm sau din sistemele GALT sau BALT, de J nivel submucoaseor. 5.18.2... inglobarea si prezentarea anfigenului ‘Germeni-antigen, care exist la suprafaja pie: sau rnucoaselor, simieazd limfociele B din vecinitate, uncle Tiawmente mci de antigen sunt inglobate si apoi_prezentate Fontes recunoasere limfoctelor B. Patra catego: de exile Mizeazd aveste functi: celulele de membrani "MT", de tip ‘pitta, asoeate fliculor fmf izolai sa mangoanclor de Tocite, ate celuleepiteliate de la nivelul epidermului sau tiucoaselo, inchsiv celulele glandulare, macrofage locale, slule denditie locale Procesul de caplare, inglobare si prezentare a otigenului de estre categorie celulae de mai sus, depinde in 3suse assur do exprimarea Ta supafiqa acestora atit a wieuielor de adeziune, cit si a antigenelor = de rwiocompatibiltate din ease a ha (HEADR, ia om). 5.18.2.2. Sinteza seeventiala a imunoglobulinelor Secretor Limocitele B, alate in derm stu. submucoast, 56 viferemiazd, consecutiv receptri semnaluui anigeic_l ‘vel receptor BCR pnd la stadul de plasmocit, cre secret secvental i controlat moleculele de IgA monomeric Tanjore 1 Urmeazs euplarea celor dou elemente, ca meri IgA. In cusultraversividrumuti invers (Ge la de iu mucoasd cite suprafita) la niveul celuelor epiteih (elandulae),dimeri IgA cupleaz,intsun amma rtm si co mum intestate, “piesa sccretore™ presittizat la sive celulaepitelals “elibereasé™ Qiereniat can pies, iar plasmoctele asgurdTegarea:monomesilor 1eA timer, prin langl J. in acest od esantioanete de mol 1 siunse la supafaja tegumentului sau mucoassisumt corel cami canal amin ce enc fe specific, ea 51 cu poten de site imanoslabulne, ‘ormagunileimfoide din derm sau itraparetale 5.18.23, Modularea adaptiva a sintezei de I seeretorii ‘La fel ca in imumitatea umorald. sistem, un subsetuti de limite TT imunomodulatoare (Gn principal tutervin in stimalarea reeeporutui- pentru antigen! de Tnfocitele B din dem sav submucoasa (BCR), Stiuolii diferent pent sinteza final: de Ie. Modul este completata prin efbtele frenatoare (nhbtoar naptatve, exersitate de uncle celute cu elect antagoni Declanarca i intreinerea tonusului*stenic” imunomodulator 2 linfoctekor Th2 locale aparine indirect antigenuhi, cae ebuie prezenatcellelor Th? de cltre cetulele “MI” epitelale 1B Vocofiagice gi dendtice, care exprima antgenele de vwompatibitate din clase a Ha si unele molecule de 419. Teorit asupra formal anticorpilor. ined din penoadepastean, jeer unt «a noe de pote Specie, cept se ormevedouk de work insane” sacle" ‘Teorile “instructive” Prin aca teone 136 scordS antigen un rol win, inseam” ul anit spect de dip in eusul proces de sinter aimunolobulinelor F footr*maet deste Aotigeal.prezet iy cella imnocompetenth (info B), ca) ince Meso, af aha prea lnutilorL 91, afl oct hse (Soa un stus” combinaiv —corespondent specifi Mvicca Cmodelarea” une imanewiobine “standard” swe nuit specia) Tens “maries mie, Moa sys de cle anigen sa fce ta vel ans 1rd tincot ile rv genelor in ADNa ex’ B ances nductea ane conforma specie finale in no bul ot sitet. rete vnsrucive™ in plana cesta fpie au Ailoae sori, Gnd conte pin manera cote mente observa din care =e Abn angen eu sere, cee eid poem neve © aceaia in "modsied ses eatery Completes srr sus combina 4) iunogobtneor ew de spesfistate, foarte preu de ‘pear pmo riguoash moda exo de “ampreta ns5.19.2. Teoriile “selective” Conform acestorteoii, antigens! selecteaz’ anunite syusiliciy preformate si mu induce specitictatea de antico organism exist numeroase tipuri de cele limfocitare cave au inserse in genom diverse specifica, capabile de "spunde univoc la stimalarea anigenuluscorespondeat. _% Variama Ia “selectei clonale” (Ba Fenner) in timpul viet intrauterine, organismal feta confine un numar foarte mare de tipuri de celule precu (clone), Scare corespuncind une anumite specifi, pentru antigen “self, fle pentru antigen “non-self”. Deoar fitul mu vine in contact cu antigenele “non-self, “ ‘corespondente se vor matua, astfel ck in vata adult elu ‘ature derivate vor reaciona, prin difereniere, cite si Jmunoglobulinelor —specifce, in prezenta complementar. in schimb, “clonele” de corespuncitoare amtigenelor’“self", vor veni in contact, avestea, impact urmat de blocaren (“intericere’), ‘fiminarea “clonelor” respective. in acest mod la adult, nu accede celule mature B care sh rlspundé la stimul ntgenelor “sell % Variana a Ha a teoriet “seletiet elo Celulele embsiona-fetle _muligenice slverselor specifictai, vor fi supuse rolului “selector” antgenelor: antgenele “self” vor determina represia. corespondente, iar genele pentru antigene “won-self” se ‘lerepresa ulterior celulele deveaind mature si apte de rs ilecva fide antigen “aon-se” Tn favomtea acestor teort “selective” intervin mute date © complexitatea structural asi combinativ al sntcorpilor este mai usor explieats print \determinare zenetc’ complex 136 © absenja antigenuii in oelula secretorie vedeazA pentru rolul de selecjie @ antigenului la capital voximat” al sili de evenimente celulare si mi ia eapatul fi Se expich terms filogich 8 de antigenele “self” ie at modell “> ceili — 0 imunoglbulia ‘sso BCR din mean imei Benge ls ininolbuinice eu conoraf ented acta anole fl, care red in ise ces B in evs sien corespont 5.20, Genetica imunoglobulinelor si generarea \iversitagii anticorpilor Sistemul imun trebuie si fie capabil s8 recunoesca Wirual orice patogen deja existent sau post si apard le un ‘woment dat, fapt care depinde de specifictatea anticorpilor Un limfocit poate sintetiza amtcorpi cu 0 singuré, unumita, specifictate, ef find preprogramat pent aceasta, Herimentele responsable de generarea din plasmocite 8 Imiicorpilor ev 0. specifctate determinaté survin inate. de ‘vraresantigenuui in organism ‘Gencrareaanticorplor a avut dous exphcati ® gencle pentru intreg “repertoriu! antcorplor sunt prezente in ADN-ul linet genninale si sunt mostenite de fecare membru al speci % ‘citeva gene importante pentru sinteza ‘usicorpilor sunt transmise-prin intermedia! ADN-ulu inet orminale, iar cca msi mare parte a proceslui de generave a ‘ners are oc. in colulele somatice, prin reonganizare mated a genelor din linia germinal Descoperirea reyunilor variable s| constante a ‘wunoglobutinelor a determinat aparjiaipotezei doua gene BTvin lt polipeptidie. Genele din tina germinal se ‘ryanizeaza in celule somatice pentru a forma 0 gend ‘ompleti pentn: regiunea variabill. In contiuare se produce’ Csociered genelor pentrs rexiunes variabild cu o gent pent inet constant, cu aparitia uni exon final, care conjine nesajl genetic pentru unut din lanturileimunoglobuline’ Prin procesul de recombinare somaticd (reranjarca si delaia ADN-ulu), usmat de imbinarea ARN-ulsi, sunt tsenerate foarte multe lini de plasmocite variate, care confi “informajia geneticd pentru difritelanguri H gi L. La genera ‘iversidii mai consbule gi rata mare a mutafilor somatice ‘gener pentru lanquile , 2 sil Un proces sinilar de araniare f ADN-ui confer receptonuli ceulei T specifictates ds legates epitopior. 5.20.1. Cromozomi, exoni, introni ransplantul de fesut prelevat de la un donator ‘ortinind une ni inbred lao gazdi ce apartine ale in este "espns indeauna transplantul de lao tine parental la descendent le prima generate (1) este accepat, dat de la Fla parental este respi; cea mai mare parte din descendent F2 (75%) necept grefa iar 25% o resins Tipuri de grefe: > autogrefle sco indivi © singrefele sau izogrefele implica transfeul de Iesut normal inre indivi identici genetic (singencci) adi ere monozigot sau animale dn acceai specie inbred. © alogrefele sau homogrefele reprezintétransfecl lesutului normal ine indvizi genetic dient (alogenicl) din ‘adn aceleas speci, heterogrefele sau aenogrefele implied transfer lesutrilor tne indivi din speci ert Experimentele de transplamare au demonstrat ci laogrefle si sutogrefele supraviewuiese un interval de timp nedefnit. Grefele alogenive sau xenogenice duc la un fenomen «se rejetimunologie, enomen care nu poate fi impiedicat prin wilzarea agentior‘munosupresor. Exist o react de ejet rimaré(aparen 4 zle) gi una secundar(nstalat in 7 te) sunt greféefeetuate in cadrul 49Rejetul_ grefei este un fenomen _imunotowie \ticorpi pot fl neon! produ ca rlspuns Ta transplante rocunoseute 2 stine. Transferal Iimfocitelor T (suport mediate celula) de la un donor imunizat Tnt-un ‘recipient maiv duce la aparifa unei reactt de rejet de tip seeundar, Reacfia de rejet prezntd atit specifctate cit in anut 1958 Dausset deserie sistemul principal d histocompatibitate (MAC), Prin testi seroloceefectate ps rulipare sau persoane poliransfuzate, s-t observat ci seul acesfora are capacitatea de a agutina leucociteprovenite del unele persoane si demonsireaz8 exstenta inser @ antiorpl fade antigeneleleucoetare Ta anul 1978 se propune folosirea termenuiui HLA human leucocyte antigen’. In timp sa demonstrat incompatblitate dintre difete (esuturivariazl, gazda put climina grela violent (rapid) sau lent, ducdnd la concluzia fexist dows categort de complexe genice- una Tncadeath ‘complexul major de histocompatibiitate (MHC) iar a de in complexe minore de histocompatibilitate (mC), Lato speci exists un singur MHC gi mai multe mC, situate ier cromozom, care controleaz4 sinteza unor molec protice MHC mu se liiteazi doar ta imunitates dl transplant, et are un col major in generarea rispunsului Drincipala. Iii finetie biologich este de prezentare fagmentelor peptide din antigen (pitopilor)mfocitelor 6.1. Caracteristici ale antigenelor de histocompa: tibitieate: + antigen de histocompasibiltate (antigen ‘Je tansplantae) sunt antigene prezente pe supra fsuturik 180 1 celulelor, care determindcompatbiitatea patible fesuturlr ransplantte: antgenele induc rispunsul garda care poate cauza reel mun al syanismut tesutulu nsplantt cele mai importante antigene de Iisiocompastifitate sunt produsii genelor complexuluk major ‘i histocompatblitae (MHC) Produsit genolor MHC cotroleazd multe dine vspectelerisponsul mon GGenele MHC sunt subpart in 3 clase ‘® genele clasei I coviticd antigene de Wwansplantare “de pe suprafaja celular (implicate si in ‘ispunsurile mediate celular) si antigene serlogice (care induc foumarea de anticorpi “& genele clase M1 codifcd 0 serie de antigene huite antigene fa (immune associated), exprimate primar pe Fnfocte; genele casei IL controleaz® si niveal rispunsulut fata de anumite antigene sf de aceea se mai mumesc gene Ir (inumune response), “ genele clasei I comtroleaza expresia unor componente ae sistemulu complement Ta soarece, complexul MHC, mumit H-2, este plasat ve eromozomul 7. La om. complesul MHC se ail pe bral Sort al eromozomului 6, MHC reprezints aproximativ 2% din ADN-l ctomezomulii 6 si 1/3000 din total genomuti lunan, dar are un nomér foarte mare de gene dispuse in 3 resi % in repiunea MHC de clasa T exist# 3. loci vinci HLA A, -By -C, care codified moleclele clasice frmonime HLA de clasa TA (plus wenele HLA de clase HB, care Sunt funesionale, dar necasice ~ HLA-E, F, G_precum $i tscudoantgenele HLA-H, J, X, seovente weice nefunfionale) 11_ 4 MAB WAC WAX HAE MAY wae mae MAF Co i wo a (dhe dasa Pax HLA, REGIUNEA DQ Don pote de yo erie HSP702, HHSPTOuL ee a ince de “cpio Te asc cv molecule cal Slate de srs, clara, oxdare 3 Sigur agp cimiaren. SA ese_‘un complemen mati (poi rs eat co expimar odeminan a '* Caracterul poligenie este cauzat de faptul exist 3 gone pon HLA de cls 9.3 prec de gee Set ene eae codes proténe ou Spel Siete Prvns ei peptidtor. = Codominants: in fcarebaltp © 6 cite o at "penm fear loots De bio eroana Feterorigtt pent eeare logs. De exempla HLA-AS Ir can bomoriaulor (genes univtel) genoa cor ioc va enc + olimorfimul - pens sre got aide mupe. Gende MICs cele ma polimorfe att in oransm La cpactea stem iu 8 Speak apd a multi de agen ploge co ‘Bj eben MHC su police 5 pmo, desi Tes ga rs de pst. Transcomplementarea — fewomen prin apar_moleute HLA hibide, cle 2 lant & iB, ‘Rlscte de yne dn hlospu dite 4 * Legarea tose gee HLA se transit in de ts prin fa cp cao sara ute dena hp ‘tecenen vor ave ds uma de haploid rune death > Dezecilbee delegate sft nerea rnst ine” adh un Toews # aida at Tos st seme sunt freevente fa enumite popolati AI-BS-DR3 sau WT-DR2. ‘Complementul MHC, contne un mamir mare de gene 1 povitie si denumite specifica de la 0 specie la ala, yi a vovwitcatie.biologicd largi, Aceasta nu se timiteacd_ ta iwnitatea de transplant, genele acestui complex fi Inplcate im prezntarea antigensiui de citre APC sapre L ‘ooperarea LT-LB precum si in producerea de anticorpi O Jute din MHC coiticd anigencle de histocompatibiitate TILA. Molecule HLA codifcate de genele MHC sunt divizate In doud clase HLA-A, HLA-B, HLA-C sunt antigene de clasa 1, iar HLA-D (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR) sunt antigene the clas ‘Semaificatia simbotah Fioman leucocyte antigen HZ | Histocompasbliy-2 GPLA | Guineea pig levevcyte Iepure RLA | Rabbit leuxowyte antigen Chine DLA [Dog eucooye antigen Shokan RTI Ra rangplanaion - o ‘vine leucocyte at Cimpanzei——} ChLA | Chime eucoyte anaes | Tabet 6.0 Demumirea MHC ta dferte pec animate (7 ses) 6.2. Distributia moleculelor MHC ‘Anat molecule de clast {ct gi cele de clas If sunt componente ale suprafefe’ cellar. > Antigencle MHC de last 1 se gisese pe swprafaja tuturor ctulelor nucleate gi pe plachete. La goarece. migenele MHC (H.2) sunt prezente si pe suprafata roster. Au fol in prezentare la suprafa a unor anigene tivlogene limocitelor CD8 pozitve, inervin in apr prin 135imermediol Lfe Amtigenele ABO din sistemul gre “Sanguine umane acjioneaza ca amigene de transplant puter 7F Antigenele MHC de clash II se wisese mai pe suprafata macrofageor, celulelor T mane activate, och ‘enatie clulelor endoteliale i limfocitlor B Distribusia diferita a celor dow tipuni de mok MLC este consecins functor efector difeite ale eeluelor care le ecun0se 6.3, Structura moleculelor MHC “Molecule MHC de clas I iI sun icoproteine ‘suprafa celular, cu structur gi fimcfe similar, contin carbohideap 1 90% proteine. 63.1. MHC \Este constiuit din doug lanuri polipeptiice:o( ges), codifcat in regiunes MHC gun lant mai mic, fecovalent, Pr-mieroglobutina. Lanjal o (44KDa) are di rein, prezinté 0 regiune transmembranari si are domeni trol in recunoasterea_ si leyarea peptidelor antigenic tnicrogobulina (12 kDa), este proteind care migreazt clectroforezaserului impreuni cu pp globulinele, “mu Codifieata in regiunea MHC (gena se aflé pe eromozomal tu este polimorfa im prezint o regiune transmembranar Partea cea mai mare 2 lanpului grew (a) corganizaté in 3 domenit globulare (a, dz, as), care cexpust la suprafaa cule. Lanul aare 340 de aminozaciz, in fieeae domenu 3i 60 in fcare bueltincisd prin cit punte disulfdies. Lanul greu este ancorat in membrana © poriune hidrofoba transmembranard, format din 40 Teeiduuri de aminoacizi, In citoplasma exist scurtt ideo (din 30 de aminoaci) la capil carboxiterminal 156 sot al br ree Bemicroglobulins Memirand celular’ coon ig. 61H. Structra moleculelor MHC de clas I Buckle in siructur ridmensionald,formeazi nt {ire ay gi) destin legari epitoptr din antigen care va fi preentat de APC. Ancorarca cellar. este reat de 0 shure. transmembrane guna inacitoplasmaich (C- terminal). Prmicroglobulina, codiiats pe at cromozom, ese format dian lan de 9 aninoacii cu sutra lobular Compact, aseminitoare lair de superaiie de bg “Aspect tridimensional al molecule a fost evden vin ristalografie ey raze X. Domes a 5 rmicrogobuin, (fin) au seoverja aminoaczlor si sricturt compacta Inetinutd de punf SS. simlard cu cea a domenilor Is Domenie cs 02 e icolcese impreunt pent a formas © sacturhnied,o caiate reaizati dnt-am plang fg, co Stuctur de foie piste gi 2 ese lateral creat din dou Spale ale lanl polieptidc douk tli, Aceast ish ines reprecied zona fn cae se leagh peptide antigen ist(epitopul de molecula MHC. Pptda, format din aprosimatiy 8 aminoacizi este dispusi ub form’ elongati, ancoratd de fetleinteme alec hlccuilor, precum si fa ambele capete ( in-un buzunar, find prezenatsimfocitelor Te. Din ei 9 doar doi sau trei sunt. spoific, reprezentind punctele ancorare, restul sunt indifren Din acest motivo molec MHC poste i lege o mare Vaitate de peptide Bermiroglobulina ese Inalt conserva i relt ivariabila la diferite speci Rolul biologic al fm controverst. Studie efectuate pe lin celulare sm nega sugereaza cl aceasta este necesari pentru transp inracellar si expresia pe supafala celulard a molecu [MHC I. am faciliteaza plierea domenior ay 6 in cu sintezei de novo. fam prezintiomologie cu reyiunen const 2 imunoglobulinelor (domenisl C3), facind parte ‘superiamiiaimunoglobulinelor 6.3.1.1. Rol biologic Rolul MHC de clash 1 2 fost clucdat de Zinkeragel si P. Doherty. Pornind de ls constatarea rezistenta lao boalt sau alt este competi intr capactatea ‘muliplicare a agentuui etiologe i capacitatea organi ‘dea 0 Impiedica, ar cea mai fen apdrare in cal in virale sau eu alte microorganisme cu mutilicare inraceu orealizeaa imfesitulT citotic (LTe) Prin experiente efecute pe soared? S-2 evident titra virusulu ange fa maxim, in organismul inocula, 2.3 ile Prima armat instr care apare si atach infectats viral este cen a limfocielor T citotoxice ~ dupa ale. Apar apoi Gatre ziva 610) factor hepersensi tardive, iar anticorpi ung, la un ira maxim de abia dup 14 ile. inseamnd ci impotriv_unor ase! de fnte (cok infectte viral) rolul esenjial 1 au aceasti categorie lifocie 1s in acelagi timp s-2 vonstata, de citre Terasaki si 11, 8 animalele timectomizate neonatal, iadiato sau lo ive sa practicat un drena} limfaticprelungit accept (nodeaune un transplant dar mor ulterior din eauzainfeofiior Inciesiene sau vrale: Penta a preveni acest deznodimint este ulcienta adminstrarea a 10,000 limfocte alogene. Concluzie se cl imfocitee joack rol si in aprarea antnfetioast sin ansplantare. 6.3.1.2. Restricfia de histocompatibilitate LET citotoxie “nu vede” virusul liber ca stare, ci winsi cella infecatd vial. Acest fenomen este posiil ‘hvarece vss ip rideaza prezenta exprimand la suprate 0 Jevie de determinant: antigenisi, Se relizeaza in acest fel 0 \ublarecunoastere @ celle infetate viral de etre LTe: pe de 0 pate & “seu” ~ adicd a MHC 1 prezente in mod natural Je propre celule ~ inclusiv pe cele infetate vial, iar pe de ‘a parte, prin receptor specific se eupleazé cu determinantul Imigenic’ al protein’ sine — virale, Aceasté dublé Focunoastere are ca scop eliminarea ceulelor peopri aerate pm infetareavirala sau cu un paraitintcaclular inainte ca ‘cesta 8 se nmulteasca prea mult sl atace alte elle Ea are Weep urmare impsibitatea distrugerii unor ceule strane chiar infectate eu aceas virus, deoarece la nivelul acestora mu exist molecule MHC prop. Aceastaproprietate pour numele de ‘estrietia de histocompatiblitate, ‘Toate celulele mucleste dinr-un_onganism animal, yezintd anumite molecule sau antigene specific determinate de sinvturieretare si care il fac unic pintre membritaceleasi speci. Avesteantgene de hisocompatibilitate consttuie cartea le vii care singulrizeazA un individ ln fl ca i amprentele diyitale. Datorté lor, sistemul imun are capacitatea de @ Fecunoaste ceea cei apartine ca propri (self) 5 cee cei este sirin (aor), 1393.1.3. Modul de aparitie a complexului MHC de clasa I peptida antigenies Moleculle MHC de las 1 pest peptide de din proteliza unor proteine endogene sietizate Tn onstiien natural at acestra saa unor visio Bact Care se replich in ctopaxma celles (cits). Aceste sunt degradate in tool de citre un complex de oteliice(proteazom), din cae fac pat cle dou coilfeate de gene din’ MHC — LMP2_ si LMPT. Pepi renulate din degradarea envinatit, formate din aproxing AA, sunt apoi transporte in lumenal reticull endoplasmatic nugos de cle un sistem transportator peptide care cuprinde proenele TAP-1 i TAP-2 codifcate ele MIC deeasa I in imeriorlretcululu endoplasmatic pepe teansportte se ascend molecule’ MHC, la nivel a diniredomenile uy ia ae anol re intrexal an ‘ste apoi sablizat prin farea necovalenté a molecl fhm, nepermitnd rare akor peptide Apo, anemia e transport in aparatul Golgi, unde se produce coal molecule MHC (2 lanl a) apoi prin intermediul ‘esicule de secreieajunge Ia nivelil membrane’ cour. se realzeazi recuoasterea peptide anigeice de citre CDE postive. Recoptorl acxeia ese cel care pote isriminaea dntre peplidele cfrie rezenate In compl Peptidd: MHC, o molecu HLA de un anumit tip se asocia cu mi de peptide (5x10) care au $10 AA, dine doar 2-3 se ancoreazd in caviste. TCR recunosste mai amvinoaca din partea cena peptide’ pe cand ancorara de MHC se reazeazi in special la exremtijie acest entry fomareaansanbuli molecular TCR ~ pep Peniru ca LT si pout fi activa sunt necesare epoxima 1000 de molecala HLA asociat cu acess pep 160 63.2, MHC It Este format din asocierea necovalenta a doud lantri Wipepidice & (34 kDa) si lanl (29KDa) prezintfecare ‘tou domenii extracetulare (as, a $i respctiv Br $i fr), 0 Vesiume transmembranard si 0 coadacitoplasmatica. Ambele lunjuri sunt codifieate in regiuni LAD strins_linkate Majoritateaepitoplor HLA se wisesc fa vel lau Mai exista un alt lant 31 kDa), lan ay Ins prez’ polimorfism - , ale cirul gene sunt plasate pe iomozomal 18 Ia soared, deci sunt dstnete de cele pentru MIC. Protcing Ii este unicifaja de majritateaprotenelr prin {aptul e& are © oriewtare opus in membrand i un subset de ‘molecule Ti este asociat cu proteoglicanal condeotin sult Aceste tisituri particulare ale Ii sunt prezente si in cazul Yeceptoruli pentru transfrin8. Se pare ci lanul Ti este important pentru prezentarea MHC resticlant 9 antigen ‘eptid Copadeegeen mm Sobeor Bs cs Membrand celular cook cou ig. 6.1 Structura moleculelor MHC de clas I Istkigenele MHC fac parte din supertaiy imunoglobuincr Examinarea srucuri de baa a MEIC Lil pena a studlaomologia dntre ele a demonsta ch a Molecule pot ff considerate “membria supertan imunoglobuieor. precnd regi legate prin dsuldice, care au 0 structrd tenant similar domed ‘constant su variable ale imunogloblnlor 6.3.2.1. Rol biologie B. Beracere se coups de_ripunsul imu Polipeidele.sntsice simple, Ine ant 19791980, $ Observat cB a nel nt de cob réspunsal apare pe aie Cereal sash ent Umdreste mod de Fispus imum in functe de nia animale hate in dicate a MeDevi obser la goareci_ seas. depen ‘spans min g sugereazd cd ar dara tot MAC. Ce Cereettordesemnearl pele responsable de rspunsl rept gene Ir Prin sui de hibridvare inte lini pure coi, respecv goureel au demonstal cl spun epi at ree, coisa pe sel coz 6 ‘om, 17 fa gonrece suai in apropietea reg HAA, By AAccaib regime a fost denumtl HLAD, lat ant ‘Sspnrtoare de guns mun et atin le sp > Aceste antigene mu apar la toate celal rmleate ci doar la acclea implicate ispunsul_ imun’ monocitelmacrofage, cule Langerhans, celle dendritce, ee endotelate, i pe LT actvat > Unele gene, care le codific’, sunt pol iar atele monnmorte > Controlewaa eficient rspunsul imum implicatea in cooperarea LT-macrofag, 162 LB, ittre subseruri LIP (Th-T9), liza celulelor tumorale su infectate vial prin cooperares cu [Efe $1 intervin in cresterea sau suprimarea ispunsalu mun, 6.5.2.2.Restrietia de histocompatibilitate Roll Ag Ir este de a preventa antigen fimfociulst Th acesta: nein capabil sh recunoased antigenele sirbine soluble desat dacd sunt prezentate in conjunctie cu antigenele MIC MH. Penta a putes f vazute, intervine macrofagul care pclucreazd antigen 1 fagmenteaza, iar peptidele rezltate vin prezentate I nivelul membrane celular in contextul Air (MHC de class 1). $i aici este valabil modehil dublet Fecunoasteri al moleculelor MBIC 1. Daci un antigen este recent in conjuncfie v antigenele MHC If unui LTh atunci se sttuie un rispuns imun. Dack acelagi antigen este prezentat in conjunetie cu un produs al genet din rexiuea Ir tle la alt individ mu se produce stimularea subpopulal 1-Th, tlc faneioneaz’ restreta de histocompatibilitate Tn realizarea unui rispuns imun adeevat si eficint, teebuie avuti in vedere 0 cascad de evenimente (Cooperare Celular) Aceasta inseamnd 0 coordonare & activititi Fimfocitlui Th fino cont de rolul 5 interventia macrofouul ALT supresorieitotoxe ssau 8 ator subsetur limfocitare T 3 ‘ subpopulajielimfoeitlorB. 63.23. Modul de aparitie a complexului MHC de clasa II — peptidi antigenica. [Amigenclo provenite de la agent patogen! cxtracelulari fagoctai, sau molecule strine endocitare i (Ghar microbititraclulan care mu se replica in ctosol el i Sesiculele din citoplasma au ali soarté, Ele sunt prezentate Timfocitelor Th CD4° de citre moleculele MHC de clasa TL ‘Avestea,duplsnieza in ibozomi, sunt asamblate in fumenu fetiuluus endoplasmatic sub form asociart cu un lant 163invarabil 1, care impiediéfxarea unci peptide in cavity formati de domenile asi ale molecule MHC. Complex ssl format este glcozlat in aparatul Golgi transport 9 Jn endozomi sau lizozomi, Aici, in -mediu acid. are Droteolza partial a laulu fi, ou mengineea legata de MHK ‘nei portiuni tnnchiate a acestuia, denumité CLIP (class ‘associated invariant chain peptide) Peptide. respeciva, Hegarea unei peptide antgenice de MHC Il. mol similar MHC Il, numité, HLA-DM, catalzeazd clberatea CLIP si legarea uni peptide antigenice Prin clvajul ulterior, sav prin disociere, CLIP Moleiee MIC T gl pot sri dept ite pn puna mun a ret efor r » Semnalizarea prin intermediul moleculelor ‘oseceptr (MHCT = CDE, MHC II" CDM) pea cele T Stone respect, T helper re Poducrt de anicoi aniMINC esi incompati Canticorp ip IgM iG) in caza tronsplnteor . > Reacfia limfocitar’ mixta (MLR): réspunsul linfocitelor Tf antigene MIC, cu tasfomarea biasicd Hotton stimute > Reacts are contra suzds (GVH): apae a woes le imaccngecte an, “ana hstocomptti incapable rejtere, ace celle pot rspunda inoue side trode rece ae conta ‘ard reac GVH repress ecivalent in vivo al MRL "> Recta de Timid alogenscd edith ccclular (CML): dup& efectuarea_unei MLR. celulele T Sotonice seaubiate Heed moctee smstoae, CML. Tepe ccivaleml in vivo al real de je al rel pos Transplantele efectuate intre indivizi identicl HLA pot fi resins dextrin ital de inp mat ng, co Sscepfagemenlor -monocigo. Ace teet repress Sonseciga exten amigecor minors de stocompaiiae "Ail, cnd donna recipe sn deci MHC, dar dif geet a vel! sr lo jel ee ape dup 16sun imerval de timp mai mare. De aoeea, poimorfismul venti Fesponsabil de respingetea transplantclor identice MHC ele ‘denumit ansigene minore de histocompatibiltate seu anti HH minore. Raspunsol fara de antigenele minore histocompasbilitate este mai putin inens decit fath diferenjle la nivelul MHC deoarece freeventa imfocitelor specie este mui redusi. Celulele cae rispund la antgene rminore sunt freevent limfocite T CDS", ceea ce inseamns ‘majortatea amtigenelor Hminore este format legate in cupa molecuelor MHC I self Totus pept prezentate de moleculele MHC Il self pot si participe "ispunsul fat de grefee identice MHC Se stie cf amtigenele minore de hidtocompatibiit sunt peptide’ provenite din protsine polimorfe, care prezentate de citre moleculele MHC ale grefei, Teortic protein produsi de o celulé poate furiza peptide care Sk ecunoscute ca antigene H minore. Cum celulee weft ex ‘antigens minor de histocompattilitate, sispunsul fa aceste antigene va distrge intreage grefh. Pentru ace succesul transplatiii esuturilor depinde de utl Citoplasma, care comanicd eu mleal prin wove poritor din membrana nuclear, “4 ‘Sistemal vesicular, care include reticul fovloplasmatie, aparacul Golgi, endozomii, izozomi, 3 alte Mice intaceluare.Sistemul vezicular este practic in contact fu thidul extraceular daci se in in consierare fap ci Niviculele seeretont nmugurese de pe reticullui Ainlplasmatic, sunt traneportate prin. membranele aparatul oleh, pentru a-si elimina confinaul in exterior, cul jive, endozomi prias materialul extraceular sii introduc Insist vezcular. NSS VY cae ° ° Oreo Ms pa Oh Fig ¥. Compartment cellare majore Fey ct infos se pot replica anu! din cle oui compartment iracliae vrs si unele bac Se (enich ir etoplasma, th inp ce cou msi mare parte 2 (crete patogne sk unit prac cuca se sepich in “emul veer (inlade endozomi izozomi) “Sstomul ian giapune de Step dre peru @ ina agent nfetog dn eae do comparimente cele 167Celulele infctate cu virusuri sau bacterit care 9 sol sunt eliminate de citre limoeitele. cepch in Siotowce, caracterizate prin prez oleae de sl CDs" Uevderes elieor “ifecate de ee" ‘eprezist un moc important de a climina sure anor particule vrle sau bacterchoplasmatice pone di line info “Agent patos’ sau produ lord compart ez a eh amt dead ce oc ble T Ieper, desemmate in exprcie_ pe pret molecuei CDM Antigele. mcrobere” po pains Comparinetl cular vaca pn dou ee Line bacterium pra inva mmacrofigele (celle fagocitire) pleas n veio inacelare(endoroni). Ake acta, care prolactin extracel, pots secrete tonne 9 af pro aceon ineralzate pin endocorh. in’ specal nib B Imecanisme specie de preuae 2 acer ateene inert imoelbuln de supa Linfoctde TCDS” (hep) sunt speciaizate acivaea afore si pot fi inpiite.ivdoo k Fincbonleeelule T CD# feflamaton (Tg) ce at macroicl ast init devin capale 8 dao faced te care fe adipostes, celle T CDA" helper propria (Tat) cate scien lindo B sa rod mtr Pins produces. inl lspns, adore fh mictorganseleinfomse este ncaa cae T deictezeprezefa materials sn i ante sompasti sella, ir ca lfoceT sk poat dscamin in oe compartments. Aceasti discriminare se realizeaz8 pi tsansportul la suprafaga celulolor a pepidelor provenite dl Datogeni care se dezvolta in compartimente ceulare diferite ‘re doua clase distnete de molecule MIC 168 oMoleulele MHC 1 transports pe supafa inlor pepe provenite dn patogsnprezenf ht cioso, nano peptide - MHC I expr pe supa cellar ivccunosdt de ete lfbcle T CDS", 4 Molecule MHC H transport peptide derivate iv patogesi prez stem vericlar la supa cei, {omplelpeph-MHT I va recunoset de celuele T CDS Geerarea ppiteorprsipune dieses protene vv, proces denamitprocesarea antigen, iar expuneea fenilor de cite moleclle MHC pe supafija cert exe huis prezentaren antigen Molecule NHC de cat I Tea peptide cre au a eneral $10 aminoacic MHC de clash Il pein fn cup Penide de mini 13 ainoacal sau mal ng aces peptide Mian eupa MHC Il inte conformajie congas pot Aepiseasd margnle cuped MHC I, care sunt dscise fa Imbel cape Datos fpr ed vies pot insta orice cells cleat, MHC | ese prezem pe suprafa tutor eller ucla. dep nivelul expres acestor molecule dif cu tp Cellar Absenja MHC T de pe supraia ertoielor face din Goplasma acestor celue un sed in care agen ifeisi ma pot dete de ele linfocitele T- Este posi cx toca tbsewa MHC T de pe suprafaa efitoctelr sé pei Supravieireaspeilor de’ Plasmodian in aces situs prvdegite reeeetiigala fangie a Timfoctelor T CD4" ene sh sciveze aie cae de sstemu imu, In mod noma, dost Celle cae puricipl in spun] imu exprind pe supa twolecuele MH de clas IL AstRl moteclele MHC Tt sunt twezzate pe supra linfocilor B a macofaglor ia akor felule prezenatare de antigen, dar Uipsese de pe supaita inj ceuleor fsdare, Celle TCDS" helper care fecunese peptide legate Ge molecule de MHC Il de pe 169suprafia Kimfoctlor B, avivesA esulele B sé produch Anticon. Clue T CD inlanaor care ecunos pent legate de MHC It de pe macrofage,aciveart macrfagele dixtugh patogenit continu in veaicule. Molecalele MAC sum expimate pe cele prezentaoate. de ant spesilizate din, fesutule limfaticeunde are loc acti CehlelorT CD4 nave diferentes for in imfocte Sau inflanstori, Mate alte tpu de edule pot fi inde expime MHC It sub seunea unor molest biologie ot turit eitokine, cae sunt elberate in crs rspunsi im ‘Acestfapt poate avea. implica ati in spurs wn. {apt poate avea implica atin rspunsil Iman normal cit inautoimuntate 6.1.1. Generarea liganzilor pentru MHC de clasi Peptidle care sunt legate de citre molecule de clasi I sunt transportate activ din citosol in lum retiululi endoplasmatic. Tipic, fragmenteleantigenice care leagi de molectlele de MHC I pentru a fi prezentate celle TCDS” sunt derivate din. virusuri. Virusurle pr “magia de biosnte7d a cule infectate pentru a fabri propre protene in citsol, Molecule de suprafaa ale cel Sumt simetizate pe fata citoslict a reticulul endoplast (RE) si apo’ sunt translocate in lamenul RE, unde trebuie i plieze corespunzator inainte de a fi ransportate fa supr elute De aceea peptidele derivate din protsinele virale Gtosol tebuie sf plizundi in lumenal RE si 4 se lege ‘moleculele MHC I pentru afi transportate pe suprafats celle Peptidele sunt transporate din etoso in lumenal ‘unde se isesc moleculele MHC 1, de citre prot transportoare (TAP-I, TAP.2) Cele doui_proteine formeaza un heterodimer plsat ye membrana RE. 170 TAP TAP2 omeniul hidrofab menul RE eonsmembranst Mombrang RE Cosel Domenil de Legare « ATP Fig.6.VE Structure complesulul ransporior din membrana reticulul endoplamate (E. Carasevie) ‘Akt ATP-1 cits) ATP-2 prezinii un domeniu hideofab sun domeniu care leaga ATP-ul, care prin asamblare Fvmeazd un transportor cu 4 domenil. Domeniul care lez ATP-ul este plasat in ctoplasma clue, in timp ce domeniul Ihdcofob traverseaza membrana RE s poemin in lumen, Cele doud gene pentra TAP se gisesc in regiunea vsclor pent clasa a Ha a complexulni MHC (tre genele DP 1 DQ), find stns asociate cv doua gene numite LMP low molecular weight polypeptides), care eodiicdproteine cu reutale moleelaréjoasa, componente ale proteazomu Motafile genelor TAP impiedied prezentarea antigenului de cite moleculele MHC de clas 1 Moleculele MHC de clasa 1 now sintetizate sunt ‘etimute in interioral RE iot-o forma paral plat pnd in ‘momentul lezitt peptiduli, in absenta peptiduli molecule MHC 1 sunt insabile, find susceptible la degrdare in RE Aceasta_ este explicatia fapului cd celulele cu muta ale wwenelor TAP-I sau TAP-2 nu reugese s& exprime molecule MHC pe suprafita celular Lanse nou sintetzate ale MHC I se lagi rapid deo molecula de 88 kDa exprimati pe membrana RE, nuit salnexind (reine moleclele de MHC 1 paral pliste in RE). 1vol direct in incircarea peptdelor in cupa MHC, sau doar yermite moleculelor MEIC I si scaneze peptidele care sunt ‘wansportate tn lumenul RE In final legarea unui peptid in cupa MHC 1 duce la sierarea ‘de pe Tap a molecules MHC complet plite, somplesul MHC 1 peptid find elimina intro veciulé RE ‘vansportat la suprafaa clue, Calsesing se mai asociazd Tn RE cu ate proteine imate Pata piste ca TCR, imunoglobuline, MHC H, avn un rl in asamblarea multor molecule cu roluriimunologie important in momenta in care Pam se lagi la lanjul a al MHC Feterodimeral ce: am este eliberat de pe calnexind CELULA esa pe supa cell » onl MCT pep cITOSOL ale Fig.6VI. Asamblarea MHC 1 1 retical endoplasmatic Caraseviciy Urmeaca legarea MHC 1 la un complex format doud proteine: ealreticutina si tapasina (protsind aso TTAP-1). in acest fel heterodimerul a1: Bm este legat suburitates TAP-I a complesului transportor si poate ast transportul in lumenul RE a unai peptidcorespurztr. Nu stie dacd asoierea la subunitates TAP-1 a transportoruli {ig.6. VIN. Expresia pe syprafata celulei a moleculelor MHC I ‘rea eg peptide in RE in colulele normale (neinfectate), moleculele mature de MIUIC 1 de pe suprafiga celular prezinté in upd derivate din Iwoteine self Cind o cell este infectat viel, prezen in ‘ces _moleculelor MHC 1, permite prezeniarea rapid a ptidelor derivate din patogenlasuprafaya cell infectate. m 1BPepidele derivate din patogeni care se dezvold ia citoplasns sunt generate in itso! inainte dea fi ansportate io RE Forel sn comin dere nero et spol guia protene now sinttzate Un rol importa Alegrates protncior citosolice este jucat de on. comp Protease mulctalitic, format din 28 de subuniip ( formes o sinctur cided, compush in 4 inl, fecare ie cu cite 7 subunit), flecare eu © greutate- molec uprnstgte 20-30 kDa, complex numi prteazom out inte subunitsile proteazomului (LMP2 1LMP7) sunt coiicate in regiunen penta clase = MK senele L4gP2 si LMP7 find situate in vecinatea. gene ‘TAP-] S°TAP2, Aceastasugereaa cd proteazomul are un spec ia peptdelor care vor fi prezentate molecule MIC de cash. Nu toi protazoni dno inci cle dout subunit) LMP? i LMP7. Este post ‘ol sshusitfiorprotetzomui cote i rune MK legareaproteazomului la membrana RE sau cist complex) TAP-/TAP-2, permifind. transferal ficient Peplidelor generate de proteazom in hmeaul RE Moleculele MHC de class T prensa Persie gin proene membranare su secrete cre sur orm wranlocte in humenul RE in ipl sitezs la Probab o fase mic din aes protein m euete si rani nel RE 9 ole sla hol. ‘mecanism poate explica fptul cd glcoprotenele de suprafitevinisuror pot get ner peptide care Sunt prevent molecule de MHC de cast | ae Generarea liganzilor pentru MHC de cla Peptdele prezemate de moleculele MHC 11 sSenerate in vericule intracelulare acidifate. In. timp ce 14 aile si unele bacteri se replich in citosa, alte clase de Jiogeni inchisiv» micobacterile) se repich in _vezicule Invaclulare ale macrofagelor. Proteinele derivate din acest Julogsni nu sunt accesible proteazomilor dato faprlui cl tnt situate in vezieule inchise prin membrane. Proteincle incest compartiment celular sunt degradate de proteaze Seviculare, rezaltand peptide care sunt legate Th cupa Fiolecuelor MHC Tl, pentcu a fi transportate la supraata {elu, unde pot fi recunoscute de cite imfocitele T CD4 igenee care sunt prezenate de eltre moleculele MHC de os I, rezula prin degradare in endozomiaciifia Tn unele cazuri sursa peptidelor este eprezentats de nctest sau parazifi care au invadat celula scare se repicd in \eviculele intracelare. In alte cazuri microorganismele sau Jvoveinele strline sunt fagocitate de celulele fagocitare 5 fhchite in lizozomi pentru af degradate. Protcvele pot yptrunde in veeiculeleinraceulae § prin lgare la molecule the imunoglobulia de pe suprafaja imfocitelor B, urmati: de jtermalzarea complexalul Ig. antigen Tn drumal spre interiorul celle, pH! veriulelor in care sunt inci patogenii (endozomi) seade progres Vesiculele ci endocomale cong proteaze care devin active la pl acid gi pot degrada proteinele conjinute in vezicule, teaultind peptide, Print proteazele prezente in endozomi se isos eatepsinele B, D yi L. ‘Moleculcle MHC de clash I now sintetizate se eplaseazh spre suprafaa celui in inteioral unor vezicule, fare la un moment dat innese si fuzioneazé cu endozomi wid, care se deplaseazh in sens contrar. Pragmentole ptiice provenite din degradarea patogeilor din vezicule ‘nc legate in cupa MHC 1s transportate la suprafaga celle, tine pot fi recunoscute de citrelinfocitle T CD4 Similar moleculeloc MHC de clasi 1, moleculele MHC 11 suat sinttizate pe fe citosolici a reticubli 175endoplasmatic i apoi sunt translocate in lumenal RE. Fung moleculelor MHC de clas H este de a prezentalimfocit CDA" peptide generate in veziculele intracelulare limioctelor B gi mscrofageor. Apoi celulele T CDA" act rmacrofagele gi limfocitele B si distrug’ patogenii e confi, s8 product aticorp Datortt faptulai ci moleculele MAC tL specalzate in prezentarea antigenelor derivate din pat itravezicular, este esenial ea molecule MHC I Sinfetizate din lamenul RE si fie impidicate sé leve pept ‘ransportate in RE de cite transportonul TAP-W/TAP-2, AK Iueru este realizat prin asamblares moleeulelor MHC 1 Sinttizate cu o protend specaizata, numité lanful invara ‘Lanjul invarabil formeaza trimeri, fiecare subunitate a Jegind-se necovalent la un heterodimer MHC Ila. Atat cit are loc asamblareaacestui complex in RE, componente ale complex sunt asociate cu ealnexina, crrosoL Fig.61X. Asocierea MHC TT cw lentul invariabil iv RE Caraseviey), Doar in momentul in care asamblarea este fina si rela un complex format din 9 lanur, acesta ese el 176 Ik pe calnexind pemra a fi expulzat din RE. in cadrul nplexulsi nonameric, molecule MHC 1 ny pot sh leye winde, ast incit peptidele aduse in lumenal RE. my sunt Jwezentate, de obieei de etre MEIC IL. Lanjl invarabil ar gio s sous funejie ~ de a dinja transportal moleculeor MHC (ni-un compartment endozonal cu pH scizut Veil expo din RE SS RETICUTL ENDOPLASMATIC pore \ . ue . Nee mae + Sai ig. 6.X. Bliberarea MHC de pe ealnexind i exportarea sa din Ke Complex! MHC: lan} invaiabil este reinat in zona cortical cortexal mie © Una central, cu densitate celular redust- zona medulara FAA. Zona cortical Zona comticla este formata dint-o plash de eek epiteiale, cu prelungini citoplasmatice lung, reticulate, ‘ompartimenteazi lobuli, Ochurle acest’ plase sunt ocup de ceiule (imfocite T imature) provenite in mid hhematogend, macrofage, celule dendritic iterdgitate CCortexul poate fi impaiit in dows regu ditinete- + Una perifried subcortical, msi ingusta, ‘contin limfociteproaspat irate in timus; + A doua, mai groasi, conicala.profinda | cortexul prorpiveis, In subcorticala se gisese mai ales timocte: ms celle blasice care prolifera abundent prin diviz Fepetate. Aici se produc primele interatuni inte timocite diverse tipuri de celle epitelile stromale ce f ‘microambianja timicanecesard pent prolifearea ifeentierea precursorilor limfocitari in limfocite T mat ‘munocompetente Au fost descise 6 tipurifenotpi die 4e celule epitelisie in corte, in medulara si perivascula, 11 in comun prezenfa pe suprafaja membranei a moleclelor complerului_ major de_histocompatbiltate (MHC I), Feceptorilor pen interieukina-4 (IL-4) 5) capacitatea de Caracterisce pentru reyiunea subcortiala sunt sulele “éoies", celle epitelile specilizate, voluminoase, ovate ou un mumir mare de tinocite (10-200) situate in Interior ctoplasmel sau de jur imprejurul cule sub form ‘ie oroand, dnd aspectul de rozeta in subcortical timocitele migreaza tn corticala wofind8, dispunindy-se in pachete dense ce ocupa ochiile ‘efele formate din prelungtle ctoplasmatice lung, reticulare i ramificate sle celulelor epteliale Aspectul histologic al Tinwoetelor este heterogen. Unele sunt mari (blast), altele inci, mai abundente; dintreacestea multe sunt Tn agorie Fapt Cideniat prin aspectul nuclellor care sunt mic, picnotici (apoptozd. ‘Selecta portva inseamnd alegrea fimfocitelor care poseda receptor de membrand capabil st interacioneze cu trolecuele props MHI (self), Aceast selecie se product ona cortical si este realizata de eeulele epitliaic bogate in MHC, Timocitele care au astfel de receptor rman in vat, ¢elelate vor mur in zonele cortical si medulard exist 0 regiune mai ingusté de jonctinne cortico-medulari pe care o parcurg timocitele in drumul for spre medular8, trecind.print-un cordon de macrofage eu ro! de “sanineli” in aeastl zon se produce degenerarea si. moartea limfocitelor ce na au ‘absolvt™ proceso educational de diferentere (cele care mi ar putea sii indeplineascd funcile imunologice). Macrofagele tia aceasta zond au rolul de a ingera timocitele moarte $i disuse Tl Zona medulara ' Zona medulari are 0. celuaritate redusi in comparatie cu cea corticald. Timoitele sunt in numér redus (G-5% din total Timfoctelor din timus) au aspectul ‘ceiulelor T mature citculante. Celulele epiteliale sunt heterogene, prelungiile lor citoplasmatice sunt’ mai scute, 181cexprimantigene MHC de ela 1 gi I Caractriste acest: ‘zone este prezenfa corpuseullor Hassall mari, formati din clue epiteliale agreyate,dispuse concentric. Zona mesulart nai conjne gi alte tipuri de eelule de origine medulard: celle dendviticeinterdigitale, rare macrofage, granulocite extrem de Fenoiip TRearaajarea Selectie or "FERS, TCRy Cbe, CoH. CE B cps;cbr.cps’ TeRB— Postva 3 eos-cps cos ‘TeRa cDs¥,cp4",cbs",TCRap* fs cos cos cos cps; TCRap’ __TCRaf Fig 7 Precentarea schematica a diferenpert linfocitare intratimice. CD3° si TCR® pentru densitate slab, pen densitae puternica (Cristea, Celulele dendritice iterdigitate (IDC) sunt sini ceclor din organele limfoide secundare, unde constitu Drincpala catcyorie de APC, avénd un rol important activarea limfoctelor T helper, Ele prezintt pe membe ‘numeroase antigene MHC I, gb antigene prorpit. In 182 wvllard pot fi evideatite rozete, formate dint-o coll Ieninitiea (sau macrofag) central, inconjuratis de 10-15, linneite ici se produce jn principal selectia negativ a \inociteor. Seleetia negativa reprint alegecea limfoctelor | care prez toleran fa de self, nu reacjioneaz’ ct rptidete(eptopi) propritasociate moleculelor MH propri Iinducerea toleranfe! este rolul celulclor prezentatorre de igen, care au eapacitatea dea prezenta.limfocitelor fntigensie soluble in contextul MHC. Prin. procesul de ‘elect negativa, limfocitele autoreactive sunt fie doletate, fie Ise induce o stare de pst de rispans (de anergie). Deletia sonelor autoreactive se produce in urma unui proces de fpoptaz’ sau moarte programats prin inducerea nivel AD-ulu din nuclew a programului de moarte a celles Ca umare a selector (poztivd 51 negatv8) din ‘inus sunt eliminate 95% din clonele limfocitare T, si doar resul de 1-S% vor fi exportte in circulae in “organcle limfoide secundare. Diferenyierea intratimica implica si alte wocese exprimarea TCR $i a altor molecule, care sunt implicate att in procesele de select, cit si In funetle faractetsice imfocitelor imunocompetente mature, act ‘unefile efectoae y/sau capactatea dea secret imfokine 7.1.2, Maduva osoasa Miiduva osoasi hematogeri este sei celui stem sw pluripotent sa celor denomite “cap de serie” sau celule precursoare (progenitoare) mieloide silimfoide. Acestea au ‘lous propricti principale '# Se autogenereazi cu scopul de a mentine constant rumlral de cele stem ‘+ Se diferentiazi spre una din serie sanguine (granulocitars, erigocitara, -meyacaroatard, monocitara imfocitas). Celulele stem sunt heterouene atét morfologic ct si functional. In miduva hematoformatoare se gisese> celule 83suse, lematii, PMN, monocite, megacariocite, limite B (toate teptele de maturare ale celulelor), Celula sug limo comund suferé. un proces de difereniere gi maturare ca rivelul imusuli, dar limfocitele primese insuyci cali diferte de cele ale LT. AcesteTimfocite sunt cunoscute limfocite B. Dups migrarea in orpanele limfoide secu sunt capabile s3 reactioneze la simul antigenic, transforma blastic si se difereniaza pina la stadiul plasmocit care produce anticorpi (AC) sai immunoglobulin efector ai imunititi umorale Principal furnizor de sus pentru toate elementele figurate ale singelu, in et inisle de embriogenezi, este fieatul embrionar Dy aster rolul du este preluat de miduva hematogend 7.2. Organele imfoide secundare (periferice) Linfocile T si B dupé mature si insure organele line cemrale (mus, miduva oso), mig De cae sangvint in organele limfoide sesandre gana limi, spins, lucie Peyer, anigdale, apentice aslomerisilimide dela nivellpiei_ si macoasel Popularea acer organe se reaizzazS medial dup nage in priada perinatal cind organismal devine capail st Giferenperea inte se nonself, 9 dezvolte un imunologc complet 7.21. Ganglion fimtatiei Gano inftié sunt structure mi nodule, lcalizate pe tail vaselo Kimftie sin i ‘onganelor parenhimatoase. Ganglion linfati’ sunt cone rect la cculjialinfatics pot 8 sobdart sau grupa i amumite zone de eectie (exon, ceva, mediastinal, inghinal,mezeneric) Capsule firomatoasi deine dezvolt 0 sene de tavee conjunctive care pitrund parenchimal gangonar unde delinteaca 0 2008 cortical 184 ola eu precidere in parca extemi de LB (are ‘noindependenta sau bursoechivalent) si una mai profund care se controleazi LT, si © zom4 medulard aflath in cindtatea bilului ganglionar unde se qisese celule Iinoindependente. Limfocitele corticale sunt organizate in valli sau folieai (primari ~ densitate celularé uniform veeundari ~ contin cent germinativi, apinuti in -urme Sine amigenice) janglionit limfatici contin trei categori principale lhe celle 4% Celulelimfoide (LI, LB) imuncompetente, care sub inflventa stimululut antigenic. se difereniaza si produc cfector al imunitti att umorali ct gi celular; “ Celulele sistemalii macrofag-mononuclear care i clearance-ul antigenelor strdine sau a celor prop ‘wodificate si inervin efcient in procesul de fagocitoz8 restuilor provente din celulele neseestonate, “ Celule dendritce si celule conjunctive (ibrocie Fibeblaste, celule retculare), cu rol de a refine pe supafina lor diferite anigene pentru @ le concentra gi prezenta, fia si 'nlervnd asupra lor in procesul de fagocitozi i au o funeye dubla: excladeren agentilor patogeni prin fagocitoza realizaté de mscrofage) si dezvotarca "ispunstlu imunologie specific ack apar solu de continutate pe piele. sau rucoase si prin. acestea se favorizeazi_pitrunderea antigenelor sau a altor agen stréni in organism, ganglion limfatct reprezinté prima barera de oprte w acestora. De hice’ apare inflamajia local $i primele care imervin sunt celulele ex rol fagocita, In reinerea i distrugerea antigen Imtervin dupa prokferare att LT eat si LB. 1s(CELULA STEM PRECURSOR \ INCOMPETENT ® (SEFUNCTIONAL) (CELULA VIRGINA INORGANUL| IMFO PR CIRCULATIE CIRCULATIE PRIMARA g (e) CELULA Cr MEMORIE ceLuiA ECTOM 7H. Cicalaja limfoitelor la nivel organelor limo rimare 3 secudare (V. Cristea) ‘Ceninit germinativi reprezima zona de diferent secundari (anigen-dependienti) a infocitelor B activate citre Ag, ficcare din ct provenind dintr-o singurd celu Aexpansiue clonal) sunt formal dins-0 zond mai i 86, ‘loare in care predoming eentroblastele guna mai clars jth in special de eentrocite,celule dendriticefolcalare, ‘ol de prezenare a Ag ealulelor B, La nivelul zonei clare, \cnluocitee se diferenjiazA in celule B mici aa memori, sa Wn plusmicite care tee prin zona medulara gi vase g jung in nluva osoasi unde se sfirgeste dierentierea lor terminal, Co si in cazalaltor —organe fimfoide, imfocitele jselecionate, de antigensl prezentat de celulele dendritice Joliculare, mor prin apoptoza si restart lor sunt fagocitate de macrofage. In jurul centrului germinaiv exista 0 zon in care se gisest LB mci alituri de LT. {In cortexul profind sau zona paracortcal, ocupat Ivedleet de L', se gisese ealule dendritice interdigitate si ‘enule post-capilare, prin care int din singe in ganglionul Iiniatie LT. in aceasta zon paracorticali se realizeaza htivarea imfocitelor T de citze antigenal prezemtat de ‘clulele dendtice. Tot aici estwe looul rispunsulul primar T- Mependent al LB Zona medulart este format din sinusuri timate, separate de cordoane, in care predomind macrofagele $i plasmocitele. La nivelal hifului ganglionar se gisesc: vase limfatice eferente,ariere si vene 7.2.2, Splina Este organullimfoid cel mai voluminos gal doiles a importana. Prezima ta periferie o capsulé conjunctiva care limite in profunzime ramifcai trabeculae ce ajung pind in Wil, Parenchimul este constituit din doud. piri pulpa afb si ‘lps rose. fn pulpa alba, zon limi’, se wisesc dou8 ari ~ lin timoindependenti populats cu LB gi una timodependents in care se ghsese concentrate LT. Pe ling limfocite in pulpa nba se gasese macrofage, celule dendrite, plasmocite Pulpa rosie este formats din sinusuri enoase,pulate for macrofage, in. principal in ea are loc distrugerea 187ciitrocelorimbitrnite i este un rezervor de hemati, cae inten cireulage prin contracia spin’, Splina nu are o circulate Timavid, element figurate ajung aici mumai pe cale sanguind. In spin se a si se dstngcelulefe moarte (in special hemati darian bacterien), si ext seiul de deporitae erezervelor de fr Splenectomia este compatibilé cu viqa omului cit ‘cu apérarea muni, prin preuarea atsbufilorsplenice de alte organ sau structurilimfocitare 7.2.3. Amigdalele Sunt Tocalizate in Joza_ amigdaliand si repre principal organ al ineluiai timate Waldeyer acoperite de © capsul fibroass care timite spre inerioe ‘mulitudine de fbre conjunctive ce pitrund in parenchim ormeszi zone de aglomeréri ale folic infos Amigdalele partici la mentinerea unui echlbea populailor bacteiene din microbiogeneza bucofaringiant confer protectie elilor respirator superioure, De abaya lor chirurgicala trebuie bine motivat 7.24, Plicile Peyer limgacci sotias, cw diametrul de pa la 3mm, ns ‘are dupa colonizarea bacteriani a lumenului duodenth ‘ul som se po unica st fomeze pli cu aes pia la Ym, Picile Peyer au un so! important in aprarea inn local, deoarece sintetizeazi cu predilectie Ig din clasa cate conroleazi si popularea bacteran a intesinulni subir, 7.2.5. Apendicele Apendicele este un organ limfoid destul di voluminos, anexat tubulii digest. Este alcitut in aglomerari limfoide sub forma de plus in care predomind LB. 8s | usmictele. Foliculii sum mai dezvolai, atunci cénd vu este expus unor stimuli antgenici puternici. Ca si in ‘vn! spline sav amigdalelor, indepartarea sa chirurgicalé: ma Inia feline ae ons Caraer [Onan fd] mae Secunda ‘meat Tp Tin teat nirogenetice iene — cant ant Di cae ae proven soe wthiger cine Cad seratoad | Trapats | Dp ice] poucaes | pol Are fie see Proliferarea ‘Tn absenta stimalui | Tn prezenta Caieise, [ange aa ‘isa ae ain [Pea Sie owner _ Soc orgaati | vod pe | Novae Por covdrea "| exaust wlana [ipo Gea feaanaags Trai meteor la | sens cali a ‘va orga _| na vin oan Extixpares Reactit ‘Reacfit vam Sciorsie | wsciaive TTabelul 7.1. Trincipelele caracterisich ale organelor fimfoide Cristea) 189Inclal limfatic Waldeyer, plicle i Peyer_ apenticele sunt reunite sub demumirea de GALT (gut fssocated Iymphoid tissue). Ele colecteazt amtigenele de pe ‘Suprafae piel atratulu gastro-intestinal. in organism exist si multe alte aglomeri clu limfatice trabee, bronhi, bronbiole (reunite sub demumites BALT-bronchil-asociated Iymfoid. tissue), piel, ini creier unde microorganismele ajung prin circlaia sanguin In toate aceste zone, dict sau prin intermediul macrots su alkor oelle care pot prezenta antigens, au loc locale sau generale de apirare a organism [Att onganee limoide primare c&t yi cele secun tu atsibute funchonale precise Se aseaming intre ele fapful ch toate paricipd la apararea imund, dar se deo ria modal in care o fac CAPITOLUL 8 (LOLELE IMPLICATE DY VASPONSUL IMUM Raspunsul mun reprerints expresia conflict line “agresor” si organismul gazdi, asupra druia are loc syesiunea. Gazda genereari o gam de reat care av drept Wwop ndeplrtarea say neutraizaren” “agresorului” (astigenul. Distrugerea elementelor non-self se realizeaza ators coopers prinipaltorelemente ale sistemulu imun ‘rgane imfoide,celule imunocompetent, mediator soli Celulcle implicate in réspunsil mun au tel ‘araeterisici principale: se nase, pies, lupti. Toate deriva 4 celula sugipluripotents (mated, stem), din maduva wselor, capabili se se autogenereze si sh dea nastere precursor hematopoietici inchsiv celor limfocitar moocita 8.1, Limfocitete Limfocitele mature sunt cele mici ale serieialbe, fotunde eu dimensuni cuprinse inre 8-1Spm 51 nuclew mare, rotund, ex cromatina condensat, fir3 nuciol si citoplasmd foarte redusé, bazofili dispust sub forma de inel, sm scentrie, in jurul micleului, Au 0 canttate redush de hutocondr $1 hozomi bes un aparat Gol sla reprezentat, In a reticul endoplasmatic. Recunose g teacioneazi cu non= ‘ell prin itermediol unor receptori de membran pentru sutigene (BCR, TCR), (© exlula are receptori care vor recunoaste un eterminant antigenic unie, Limfoctele existente in 191congas uman sunt in. mumée aproximativ de_10!2 9 corespund la 10" clone elle cu receptor! pentru elo (deterinani amigenii) dirt 0” clon ca expt un anuiteptop poate lett din 10°10 celle, muna toc find contionat de intensitata stimuli antigenic Procesl de matuae a mfoiteor, se desir dou faze: una antigenindependenti 3) una ami dependents > Fara amtigenindependentt ace toc rivell organtr limfoide prime, unde celia tece stadt succesive de deavolare pin In faza de com imunologick desi maa fost simuati de antigen (ex “iran ) > Faza amtigen-dependentd ac fe a reanelor imfbide-secundare unde celle “vind” “nana” este stimulté antigenic, ise transform in int atu cu memorieimunologi® ssa Funct efecto De la stadul de precursor la eel de cells limfoitle cist sau pier 0 sere de receptor gi marks suprafifi Limfocitele cu receptori penta antigen (ech antgen-eactve) ina rAspunsl iin cell suum Prin interactiunea ce are Joe la nivel membrane cel Jnte antigen receptor. Fiecare cella Tsu B unipotenti, are receptoripenru un singureitop antigenlu La plirundere onus antigen ia organism prolifera si se vor deren spre eslule efetoare, numa ace limfoct care a receptor spt pen angel respect Aceste popula s subpopulai imnocompet sigur baza celular a espns us, In fancie de model si local de instire Precutorior, limfocite ‘se inpart in dowd ease, subpopultujore: elasaceluetor T ~ tinodepeniente elasa celulelor B ~ medulardependente. Cele dou case su morflowic idence, nepuind fi deosebitedecit pi 12 lentieren tipurilor de receptor! pentru antigen (BCR sau 18), a nator antigenelor eeunoscute de acest recep sia lor “molecule caracerstice de pe supraata -mentranei (nt. | Reeror Ag eee x8 Agri Kave oii — risa | | epide leat de - { molecule WHC Epitopi——| Conformajionalr | Seen | Scovel de | cal Cao coisa. Joos | cow | cos = pee | abel RE Cvacterle comparative ae lft BT Aidt LT cit si LB. reprecnts un mozaic de subpopulai eure ou dfrite atte Rncionale, natu pentru Ag, a moleclelorcostinulstoare. La nivel lst T sunt, subclase (tur) oo” finojajeitoare (Thelen ampiticatore (Ta) supesoare (Ts), stotovce (TO, linfoctle T conasupresoare (Tes) clue inaoare ale Vinesenibi intiate (Ta) La nivel! celulor B, se wisese limfocite cu receptor fifi seu care ultior vor Secreta numa un arumit fap de imunoglobuline (IBA, 12 {eM 1D. gE) in afar cellelor T si B, in popula imfociard toa exist 6 trea la care cuprinde imfoctle nue si 195cine NK tal le) Acosta done Sbpopuie era cre dines mathe ds ol 1 lor dou cs majored lingcte T #8 ‘2 Limfoclo ath prune intel, pt Issue ize ys ev np rel Ina: amigerl He rsmos euler 9 slo de ce exe nectar (hon) elena semen un ect 9 pene memo unalog dip contact cu antigen ct oreo ce Ai rapid at der nagre wor cone de Sle serie aige espe i ite cv anger, pen care ‘copa pfs ean anomie Caps devine” fame enum’ pan donali; a inde ainate sce mete noe Ginn) em orn augments ea ‘celulelor efectoare nespecifice ‘ ; ® reuoageretepopor de clie rey menbraa ceo sinte #afrmars an celule imune efectoare; Aa ee ‘uncle ite pot agona_ diet ‘celulebor jinta e one 8.11 Clase fimocitelorB (LB) fcr cash de Bnfovte ese sents subomli de acre ime le ype 2 nolo de nsnogttne pcre eso pec 4 male de ups Un mar carci pone fe dt derail fvigen Ese fe inosst fp el LB. upd ai tingenih © cen th plasmotie, ssoeoae ‘mio, 6 ocie eu menor Boche Ue expo 198 Astivarea ceulelor B este un proces complex. care Jovlungeazi un cick prolife, urmat de diferenere in lnsinocite, producitoare de anticorp. Au fost deserise dou Jie activate: un dependents i una independents de celulele 1 In cazul antigenclor timodependente activarea LB. se Jwoduce prin imtermedil LT “Trecerea de la celula stem la LB matur si apoi in iismocit se face print-o serie de etape intermediate (sta ‘he ifereniere) (Coula stem multipotent > Celula pro-B—> Cella pre-B > Linfocital B imatur > Limfositul B matur Cvigin”) > | ingoblast (cel capabilas8 se dvd) ~» lasmocit > Limfoct B PLimfocital B matur este stadiul final al fazei nigen independente, adici de difereniere in afara “Dott ea antencte nn-elf Poa f gt in mada ‘sous in onan side scowndae 9 i snl perc ‘reanizaraseeor elle se fice In clone, eae cont provein dito scl tu anu ecpor de A tare se mip pot pe prc oceslor de dieremire Top meni une cone au ace pr de ene oe ime imanolcuince de tembrant eae (BCR) vor Tecuoaste sa oplop extent pe supa atgenor {Give soutie, Heh exe url Conrail fe uml ‘seven Receptor pening al Hino B (BCR) ete represent deo imuoglbulk sites ¢ upaia Iman clare isa ls) aia a aces nivel rire poriunetansenbraa’t go. mck rogue Rracioplasmanes In cal fini B mat aces recplo apart exclsv ls! Ig, po cind la el aur tae tepromat IgM gD, ce sae expe concomet fe menivara eels Teale cle de imunolebutine pot wsfunciona ea BCR ts nivelu linfocitlor B. eu memoria xceptia 14D, dar acesia comporth doar o singura ‘Transmiterea semnalu activator, reprezenat de unin Antigenl specific, este reaizath de alte doud molecule, sit de © pare si cealat a receptoruhii Fieeare din ele formatd din dout lanjuridterite, cu structur constant. fa Tap. > Limfoblastul este o collé mare cu diametul 12 ~ 15 jum, apirua in urma activi imfoetelor B mat EL prezintun muclew mare, cu nucleo proeminenti romatina ifuz8. Citoplasma este abundent conti fumeroase, mitocondri si un retical endoplasmatic bi dezotat. in acest stax celula poate incepe produetia de dar in canitateredusi. Limfoblstul ete consderat af pla ‘umanit pentra evolfia ultercard, care poate fin dite plasmoctaui sau a LB cu memorie > Plasmocital este stad fina! din evolia L Colla singe pind la 20 um, are acleul excentc, LB cu memorie sunt celule cu vat lung ca ‘prima pe suprafatarecepori de antigen de tip IuG su lun now contact cu antigenu, aceste celle se actives rapid Si se transform’ in plasmocite care secretd Ig. de afstate B12. in miduva osoast la adult sau in fcatul embrionar, i vata intrauterind. Dezvolarea LT este un proces complex care 196 | taterneian capone parpre tim & ede eae gi de ge a competagl imine associ Reser! pe Agal hielo T (TCR) ete o deol htrodiert oomat dn dUdtnu poppe, ‘ae oars aendasore cet Hohner ti). Exit dou pu de reson TRI (mat dn line 8, TR format dn Bere ipa LT tn Si nee de, “ranaiteea seal simulstor ere o alt molt membrana CDS, ash inden weapon 78. an ach c) care formes compra otcaar CDS. La vel LT mature compleul TENDS Che wsodit cura dine ele dad nec CDA sau CD8 Cae ieneconead cu mole MAC Il reps. ‘stl inp {nec dout bppult Rejoin IThpenduowe g LT eactorecaprenre Populi T exe comma di subpp aici o de regator “TE hp (Thy, LT ince fnphiore (Cn) supeoae (L19),cterelene anpdns "ea tune - din aipopl ch ol etter "LT eto 3 LT ce mediaz4 raspunsul imun ella TCR 2 aoe ae ] Clase ecu MI seen a (CDE, CDE CDs,cba | CD}CDF | CBICD | 4 ‘Castoid!spremnare | Heparindutoare ttorce | Supresoars | Indoctoare | Helper eerie “Tait Rispana | Cele it } fimo limes [eB \ | specie si | nespectie | 1 tnespeite | a wr | 1 | | | || Mediator | Limfokine to | IL-2IFN- [TLL | pencpall (U7, TEN | spend Site | iy | otLIt | | Fetoine te Tabelut BL. Clasyficarealinjocielor F.— 8.1.2.1. Limfocitele T helper/inductoare (Th) Th stimulenzd functile LB, a celulelor T ctotoxi 1 LT supresoare a for actvitate este dependents imterafunea preaabia cu antienul ‘Aceste celule posed un marker specific suprafi ~ TA sau CD4. Ele au roll cheie in procesele activare ale imunititi' umorale LTA recunose determinant antigenic cuplai cu moleculete MHC de si prezenat de celulele prezentatoare de antigen (APC) © da activat LT CD4 devine capabil si ind sctvares gi proliferarea efectorilor imunitjit morale (LE sa eelulare. CDS positive pot fide doua tipu: GLI sunt cule inflamatorii care, ‘mediatori soubi sintetizati,activeaz raspunsul celular: macrofagele infectate, pentru a dist ‘microorganismee intracetulae, alte celule efectoare GLTH2 care activeazi LB specifice pentru produce anticorpi prin intemediul ator citokin merleukinele 1-4, -5, 6, -10, ‘Ambele tipuri (LT si LTh2) provin dintr-o cet precursoarelimfocitul Th 0, care poate sintetiza mediator ambeletipuri: proinflamatori si helper. Toate aceste ploduc factor de stimulare a hemopoiezei medulare: 1-3 GM-CES (lactoral de stimulsre « coloilor granuloctare rmonocitare) 8.1.2.2. Limfocitele 7 citotoxice (LTe sau LTC) LTe sunt celule efeetoare, acjioneaz’ direct specific asupra unor “eelul tir” celuleinfotate viral sa 198 vwovale, grefele din organ, pe care le lizeazi, Ele recunose wien strine prezentate de molecuele MHC de elas 131 wc marker de suprafaécaractrstic moleeula CDS Efectul citotoxic se realizeaz’ prin contact direct joie acest tip de limit si celula ind, gi mu implica niet Juticiparea antcorpior, nisi a complementui (fenomen ‘iqumit eitotoxieitate mediati eetular ~ TDC) fe actioneari. specitic datorita capaci de a fecunoaste eu ajutorul receptoruiui (TCR) de pe suprafita ‘wenbranei ctoplasmatce, antigenul specific de pe un sing ‘ip de cell tints asupra ceia igi exercitéefectul,Activarea Jor este condiionata de recunoasterea antigenului exclsiy Insociere cu molecule MHC 1 [Te are un rol important im apiraree antivirals, i sunt principale celule efectoare cu rol in respingerea acuta a wefelor sin dstrugerea celulelor tumorale 8.1.2.3. Limfocitele T supresoare (LTs) LETS au tumoti reglatoare ale rispunsului muni termi’ limitarea expansiunii clonale a LT sau LB gi ‘speimaea rlspunsula mun. Ele resting gi menfin in limite orale sinteza de anticorpi actvitatea LT Limfocitele Ts, care produc o mulfime de molecule cu efeete supresoare, se pot clasica, dupi natura inhibi respecitice (inhiba rispunsul imun indiferent de speciictatea antigenic), antigen-spcifce (inhibijia vizea28 doar un inumit antigen) 3 imunoglobuln-specfice (inhib un izotop, tlotp, determinant idiotipic particular dint-un raspuns imun, mol) Au mai fost descrise alte dout tipuri de cele realatoare’ eelulele T contrasupresoare si celulele veto Ambele sunt CDS positive, primele elibereazt populia helperfinductoare CD de sub actiunea supresiva a Ts cectoare, Celuele veto au rolul de a menjine tolerana pent 199