INTERACIUNI MEDICAMENTOASE

Prin termenul de interaciuni medicamentoase se neleg de regul interaciunile medicament- medicament, cu toate c aria ar putea include i interaciuni dintre medicament i constitueni alimentari sau factori de mediu sau, prin extensie, chiar interferene ale medicamentelor asupra testelor de laborator clinic. Asocierea medicamentelor (polipragmazia) se poate solda cu interaciuni medicamentoase care constituie unele dintre principalele probleme n practica evalurii clinice a efectelor farmacologice pe de o parte, precum i a celor adverse pe de alt parte. Interaciunea medicamentoas poate fi definit ca modificarea aciunii unui medicament (ca magnitudine sau durat a rspunsului farmacologic) de ctre un altul presau coadministrat, prin unul sau mai multe mecanisme. TIPURI DE INTERACIUNI MEDICAMENTOASE Din punct de vedere al consecinelor farmacologice/farmacotoxicologice se acecpt c asocierile pot fi avantajoase (asocieri raionale - exemplu, sinergism de aciune), sau dimpotriv, dezavantajoase (asoocieri neraionale - nejustificate din punct de vedere terapeutic i care rezult de cele mai multe ori din necunoaterea interaciunilor posibile i a consecinelor acestora). Ele pot s apar att in vitro ct i in vivo. Interaciuni in vitro (incopatibiliti) Sunt denumite i interaciuni farmaceutice. Apar naintea administrrii medicamentelor, de regul atunci cnd un medicament este incompatibil fizic sau chimic cu un altul ca urmare a unor precipitri, oxidri sau reduceri, complexri, hidrolize, lichefiere, efervescen etc. Cele mai frecvente sunt incompatibilitile la asocierea n aceeai sering s au flacon de perfuzare a dou sau mai multe medicamente. ntru-ct astfel de interaciuni sunt extrem de numeroase, se recomand pe ct e posibil evitarea oricror asocieri i administrarea separat. INTERACIUNI FARMACEUTICE presupun interaciunea intim ntre componentele unui sistem medicamentos, condiionate de influena lor reciproc n procesul de elaborare (prescriere), producere (preparare), depozitare, transportare i utilzare. Cu alte cuvinte, interaciunile farmaceutice, fiind bazate pe legiti fizico-chimice, pot parcurge: Nemijlocit n medicament; La contactare cu mediul ambiant (depozitare, transportare); La contactare cu sistemele organismului (utilzare). 1. Interaciuni fizico-chimice i chimice Ctre interaciuni fizico-chimice pot fi raportate procesele, ce provoac schimbarea strii de agregare i a altor proprieti ale sistemului medicamentos (fr modificarea crorva caracteristici chimice), n rezultatul crora apar dificulti la prepararea i utilizarea
1

medicamentului. De cele mai dese ori aceste procese pot fi prentmpinate folosind tehnici raionale n procesul de preparare. Ex: procesul de umectare poate fi evitat prin alegerea corect a ambalajului i indicarea condiiilor optimale de pstrare; schimbnd solventul sau cantitatea lui poate fi evitat stratificarea sau optimizate condiiile de solubilizare. Atunci cnd astfel de interaciuni nu pot fi evitate, amestecul medicamentos este considerat iraional. Tot din aceast categorie fac parte i incompatibilitile chimice amestecuri, n care se petrec reacii chimice de divers intensitate cu formarea de produse inacceptabile n practica terapeutic. Formarea unor astfel de produse se poate produce i n procesul de depozitare a medicamentelor combinate (la nclcarea regimului de depozitare n raport cu cel prevzut de DAN). n sfrit, ctre interaciuni farmaceutice pot fi clasate procesele, ce se petrec n terapia combinat la introducerea n aceeai sering sau flacon de perfuzare, sau ntre substana medicamentoas i solvent. 2. Interaciuni la asocierea n aceeai sering sau flacon de perfuzare a dou sau mai multe medicamente n practica medical foarte des apar necesit de asociere concomitent a unor soluii injectabile sau perfuzabile (n aceiasi sering sau sistem de perfuzie). Dar un specialist trebuie s in cont de faptul, c substanele medicamentoase posed diferite proprieti fizico-chimice, ce exclude posibilitatea introducerii unimomentane din cauza apariiei unor interaciuni nedorite. La amestecarea substanelelor medicamentoase pot avea loc diverse reacii (oxidoreductoare, hidroliz, formare de compleci sau sruri), care provoac schimbarea aspectului exterior (culoare, precipitat...) sau fr a produce schimbri. Astfel de interaciuni pot aduce nu numai modificarea efectului terapeutic solicitat, dar i cele mai imprevizibile urmri, care fac imposibil introducerea lor parenteral. Din punct de vedere practic merit atenie dou aspecte ale terapiei combinate la introducerea sub form de injecii: o Interaciuni medicamentoase la introducerea ctorva soluii ntr-un sistem perfuzabil sau sering; o Interaciuni, aprute ntre substanelele medicamentoase i dizolvant. Interaciuni medicamentoase ntr-un sistem perfuzabil Substanele care interacioneaz Heparin Clorhidrat de papaverin Gentamicin sulfat, hidrocortizon, canamicin, streptomicin sulfat Aminofilin Consecinele interaciunii Pierderea activitii, e posibil formarea precipitatului Descompunerea substanei

Medicamente din grupul Gentamicin sulfat, penicilinelor (inclusiv tetracicline semisintetice) Carbenicilin bisodic Gentamicin sulfat, canamicin Tetracicline Hidrocortizon, hidrogencarbonat de sodiu, peniciline, sruri de calciu, sulfamide, Ciancobalamin Acidul ascorbinic, acidul nicotinic, acidul folic, piridoxina, riboflavina, tiamina. Aminofilina Bendazol

Dereglarea solubilitii, formarea precipitatului Micorarea efectului gentamicinei sau inactivare Formare de precipitat

Creterea brusc a alergitii ambelor substane; distrugerea bitaminelor de ctre ionul de cobalt Formarea unor alcalii greu solubile n ap

Nu se recomand introducerea ntr-un sistem perfuzabil sau sering: Adrenomimeticele Ampecilin sare de sodiu Amfotericina B Acidul ascorbic Vitaminele grupei B Fitomenadion Dipiridamol Derivai de fenotiazin Furosemid Etamsilat Eufilina Aceste substane sunt foarte reacionabile. Interaciunea lor cu alte medicamente le provoac inactivarea sau formarea de precipitate. Exemple: A. La tratarea astmului bronic, a bronitei purulente apare necesitatea combinrii unui ir de antibiotice (Gentamicin sulfat, streptomicin sulfat, benzilpenicilin, tetracicline) cu aminofilina (eufilina), care are proprieti bazice. n astfel de combinaii are loc inactivarea antibioticelor. Penicilinele i cefalosporinele se descompun ntr-o sering cu acetilcisteina i alte mucolitice. B. La micorarea presiunii arteriale n oc septic se ntroduc concomitent adrenomimetice i antibiotice. La combinarea benzilpenicilinei cu clorhidrat de epinefrin (adrenalin), fenilefrin sau efedrin ntr-o sering este posibil inactivarea antibioticului i dereglarea solubilitii lui. C. La complicaii alergice, astm bronic, oc toxic infecios i alte patologii antibioticele se combin cu glucocorticosteroizii. La introducerea n aceiasi sering a penicilinelor, cefalosporinelor, cloramfenicolului cu hidrocortizon este posibil apariia precipitatului n urma modificrii solubilitii.
3

D. Nu se permite combinarea ntr-o sering a benzilpenicilinei, gentamicinei sulfat cu heparina, care are proprieti bazice se formeaz precipitat. E. Pentru tratamentul micozelor sistemice se folosete soluia proaspt de amfotericin B, care este foarte reacionabil i labil. Antibioticul nu se amestec cu benzilpenicilina, dimedrola i alte substane. F. Antibioticele sunt foarte sensibile la factori de mediu (lumin, temperatur, pH), din care cauz pot forma amestecuri incompatibile. n tratament combinatoriu antibioticele se introduc prin diferite ci i se evit perfuzii de lung durat. Interaciunile antibioticelor n soluii injectabile Denumirea antibioticului Aminoglicozide (Gentamicin sulfat, canamicin, streptomicin sulfat) Cloramfenicol Lincomicina Peniciline (benzilpenicilina sodic (potasic, ampicilin sodic, oxacilina sodic, carbenicilin bisodic) Tetracicline Cefalosporine Eritromicina fosfat Combinri incompatibile Peniciline, Polimixina B, Cefalosporine Aminoglicozide, ampicilin sodic, carbenicilin bisodic, polimixina B, cefalosporine, eritromicina fosfat Canamicina sulfat, benzilpenicilina sodic (potasic), eritromicina fosfat Aminoglicozide (Gentamicin sulfat, canamicin, streptomicin sulfat), lincomicina, cloramfenicol, cefalosporine (doar cu benzilpenicilina sodic (potasic) Aminoglicozide, peniciline, polimixina B, cefalosporine, eritromicina fosfat, cloramfenicol Aminoglicozide, benzilpenicilina sodic (potasic), polimixina B, cloramfenicol, lincomicina Cloramfenicol, lincomicina

G. Merit atenie administrarea combinat a vitaminelor, frecvent utilizat n terapie. n acest context necesit atenie unele particulariti de interaciune a acestei clase de compui: Sub form de sruri de sodiu vitaminele nu interacioneaz, dar la administrarea concomitent a substanelor curate apar diferite tipuri de interaciuni. Astfel, acidul ascorbinic nu se recomand de a fi asociat ntr-o sering cu barbitalul de sodiu, hexametilentetramina, heparina, cafeina benzoat de sodiu, cordiamina, aminofilina i alte substane cu caracter bazic. Acidul ascorbinic favorizeaz degradarea antibioticilor instabili cu grupare -lactamic i a piridoxinei. H. Bromhidratul de tiamin se distruge la combinarea ntr-o sering cu piridoxina, deoarece piridoxina n organism frneaz trecerea tiaminei n forma sa biologic activ (fosforilat). De aceea nu se recomand de a administra aceste dou vitamine nu numai concomitent n aceiai sering, dar nuci n aceiai zi.
4

I.

Nu se recomand de a introduce vitamine n perfuzii din pricina reactivitii lor nalte. Interaciunile vitaminelor n soluii injectabile Substanele care interacioneaz Acid ascorbinic Acid nicotinic (soluiile injectabile conin nicotinat de sodiu); clorhidrat de piridoxin; clorhidrat de tiamin; cianocobalamin; pantotenat de calciu Acid nicotinic (nicotinat de sodiu) Clorhidrat de Acid ascorbinic; acid piridoxin nicotinic; clorhidrat de tiamin; cianocobalamin; Riboflavim Clorhidrat de tiamin; mononucleotid cianocobalamin; (sarea de sodiu) Consecinele interaciunii Distrugerea acidului ascorbic

Degradarea acestor vitamine Degradarea acestor vitamine, cumularea ionilor de cobalt n cazul cianocobalaminei

Degradarea tiaminei (mediu bazic) i majorarea toxicitii; Degradarea cianocobalaminei i cumularea ionilor de cobalt, majorarea toxicitii Clorhidrat de Acid ascorbinic; acid Degradarea acestor vitamine tiamin nicotinic; clorhidrat de piridoxin; riboflavin, cianocobalamin; Cianocobalamin Acid ascorbinic; acid Degradarea acestor vitamine, majorarea nicotinic; clorhidrat de toxicitii, cumularea ionilor de cobalt piridoxin; riboflavin, clorhidrat de tiamin; 3. Interaciuni dintre substana medicamentoas i solvent n soluii injectabile La introducerea parenteral a pulberilor liofilizate (ex: antibiotice) sau la diluarea unor preparate nfiolate (corglicon, norepinefrin, strofantina K) sunt utilizai solveni. Alegerea incorect a solventului poate duce la inctivarea substanei medicamentoas sau la formarea precipitatului din cauza dizolvrii necomplete. De cele mai dese ori n calitate de solvent este recomandat apa pentru injecii, soluia izotonic de clorur de sodiu, soluia de glucoz sau novocain. Fiecare din acetia au avantajele i dezavantajele sale. Apa pentru injecii este raional de a o folosi pentru a obine soluii ce se introduc n cantiti mici (5-15 ml). Introducerea n organism a unor cantiti mari de ap poate provoca schimbarea presiunii osmotice n snge i hemoliza eritrocitelor. Ca regul n apa pentru injecii se dizolv ampicilina sodic, glicozidele cardiotonice i alte substane sensibile la modificarea pH-ului sau interacioneaz cu solventul. La introducerea unor cantiti mari de soluii de obice se utilizeaz soluii izotonice de
5

clorur de sodiu sau glucoz prin alegere selectiv. Ex: la dizolvarea soluiei 2,5 % de etmozin cu soluie izotonic de clorur de sodiu se formeaz opalescen, apoi precipitat, de aceea etmozina se dilueaz cu soluie de glucoz. Dar nici soluia de glucoz nu este stabil n mediu bazic, de aceea soluiile apoase de glucoz se stabilizeaz cu acid clorhidric pn la pH 3-4. La sterilizarea soluiei ne stabilizate are loc caramelizarea glucozei. Din acelai motiv glucoza nu se asociaz cu substanele bazice (hexametilentetramina, aminofilina) interaciunea dintre ele prin produse de transformare. Nu se recomand asocierea glucozei cu: Acid ascorbic (oxidarea acidului ascorbic); Antibiotice (inactivarea antibioticelor); Glicozide cardiotonice (hidroliza acid i ruperea resturilor de zharuri)

La utilizarea soluiei de novocain se ine cont c aceasta se stabilizeaz cu acid clorhidric, ceia ce face imposibil dizolvarea n ea a substanelor cu caracter bazic i sruri bazice (cafeina benzoat de sodiu). La dizolvarea antibioticelor n soluie de novocain inactivarea antib. ncepe peste cteva ore. La prepararea soluiilor apoase pentru perfuzii este necesar de a ine cont de posibilele interaciuni i se respect unele recomandri: La preparare se folosesc doar soluii proaspete; Cu ct mai dificile sunt amestecurile preparate, cu att sunt mai probabile interaciunile medicamentoase. Nu se adaug substane medicamentoase n snge, plasm, emulsii uleioase, soluii de aminoacizi; Soluiile de aminoacizi i emulsii grase nu se introduc cu soluii de glucoz (formeaz produse toxice); Soluiile de glucoz pod diminua activitatea multor preparate; Distrugerea medicamentelor poate avea loc i la interaciune cu resturile de alcool etilic (de pe ace, instrumente). 4. Interaciuni biofarmaceutice Conform concepiei contemporane a biofarmaciei nici unul din componentele sistemului medicamentos nu este inert din punct de vedere chimic sau farmacologic. Deseori unele amestecuri incompatibile sunt folosite cu succes n terapeutic, fapt care a condiionat evidenierea acestor tipuri de interaciuni folositoare aparte - interaciuni biofarmaceutice. Exist careva deosebiri ntre interaciunile fizico-chimice i cele biofarmaceutice, care se petrec nemijlocit n organism.
6

INTERACIUNI IN VIVO (INTERACIUNI PRUPRIU ZISE) Interaciuni farmacodinamice Multe dintre interaciunile medicamentoase implic efecte la nivelul receptorilor i dup tipul de efect pe care l produc pot fi sinergice sau antagoniste. n cazul interacninilor sinergice medicamentele acioneaz in acelai sens i efectul poate fi : de adiie - efectul global este suma efectelor individuale; de potenare efectul global este mai mare decat suma efectelor individuale Interaciunile antagonice pot fi pariale, cnd cfectul global antagonist este mai nic dect suma efectelor individuale i totale, cnd elfectul global este nul. Interaciuni farmacocinetice Interaciunile de acest tip pot apare la nivelul oricrei etape farmacocinetice: absorbie, distribuie, eliminare, dar poate, cu impactul cel mai important la nivelul biotransformrii (interaciuni metabilice). La nivelul absorbiei Interaciuni care afecteaz absorbia oral pot fi datorate n general urmtoarelor cauze: interaciuni chimice: Ex: asocierea antacidelor care conin ioni de Al+3, Ca+2, Mg+2 sau a preparatelor antianemice care conin fier, cu tetracicline sau chinolone conduce la diminuarea efectului antibioticelor prin reducerea absorbiei. De asemenea, gelurile de aluminiu reduc efectul diuretic al furosemidei, n timp ce asocierea digoxinei cu colestiramina conduce la anularea efectului cardiotonic. Alterarea motilitii gastrointestinale absorbia nu este semnificativ influenat. Ex: Medicamente prochinetice (metoclopramid9 cresc absorbia paracetamolului la nivel intestinal prin stimularea golirii stomacului, n timp ce anticolinrgicele ntrzie cel mai adesea resorbia medicamentelor asociate, prin ncetinirea golirii gastrice. Modificarea pH-ului gastric (prin administrarea de antacide sau acidifiante), mecanism prin care poate fi modificat solubilitatea i absorbia medicamentelor ionizabile. Toate medicamentele capabile s ionizeze un alt medicament scad implicit resorbia digestiv a acestora. Ex: alcalinizantele diminu resorbia substanelor cu caracter acid: antivitamine K, peniciline orale, unele analgeziceantipiretice... Substanele acidifiante (acid citric, tartric), micoreaz resorbia substanelor cu caracter bazic: fenotiazine, antidepresive triciclice ... Perturbarea florei intestinale (sub aciunea antibioticelor) care poate afecta principial absorbia oricrui medicament supus biotransformrii prin aciunea enzimelor bacteriene de la acest nivel. Tetraciclina i neomicinaafecteaz flora
7

saprofit generatoare de vitamina K (hemostatice), n consecin la asocierea acestora cu antivitamine K apare un risc hemoragic important, prin potenarea efectului anticoagulant. Interaciuni medicamentoase care conduc la modificri ale absorbiei pot s apar i la administrare subcutanat sau intramuscular. Astfel, vazoconstrictoarele la administrare s.c. sau i.m. reduc absorbia altor mrdicamente cu care se asociaz i prelungesc durata de aciune a acestora. Ex: adrenalin+xilin, adrenalin+procain. La nivelul distribuiei Printre cauzele principale care determin apariia interaciunilor medicamentoase la nivelul distribuiei n organism fac parte: Ex: Anticoagulante orale sau sulfamide chimioterapice deplaseaz de la proteinele plasmatice sulfamidele antidiabetice cu apariia hipoglicemiei sulfamidele chimioterapice deplaseaz anticoagulante orale cu risc de hemoragii Influenele asupra procesului de excreie a medicamentelor sau a metaboliilor acestora. Scderea sau creterea pH-ului urinar poate avea unele efecte asupra excreiei unor compui ionizabili cu clearenc-uri renale apreciabile. Ex: antidepresivele triciclice, amfetamina, antihistaminicele sunt exemple de medicamente cu caracter bazic, pentru care clearenc-ul renal este crescut prin aciditate. Clearenc-ul renal al unor medicamente cu caracter acid (ac. Salicilic, fenobarbitalul, nitrofurantoina) crete odat cu creterea pH-ului urinii. Competiia pentru mecanismele de transport renal: Ex: reducerea clearenc-ului penicilinelor i indometacinei prin coadministrare de probenicid; metotrexatului prin coadministrare de salicilai sau antiinflamatoare nesteroidiene. Interaciuni metabolice (de biotransformare) Interaciunile medicamentoase implicnd biotransformarea constituie principalele probleme n practica evalurii clinice a efectelor farmacologice i adverse ale medicamentelor. Mecanismele acestor interaciuni (calittive i cantitative) vizeaz starea sistemelor enzimatice implicate n biotransformarea lor i se clasific: o Mecanism de inducie a) creterea biotransformrii unui medicament prin coadministrararea altuia; b) un medicament activat metabolic poate conduce la un metabolit toxic (fenomen de activitate toxicologic). o Mecanism de inhibiie
8

Modificarea local a fluxului sanguin hepatic

 (tab. 1).

inhibiia competitiv (competioa de substrat); interferarea mecanismelor de transport decuplarea unor cofactori depleie energetic

Exist numeroase exemple de xenobiotice care diminueaz sau inhib degradarea altor medicamente Tabelul 1 Exemple de inductori i inhibitori enzimatici INDUCTORI fenobarbital rifampicin carbamazepin fenitoin Tutun Alcool Diverse alimente (carne la gril) INHIBITORI cloramfenicol cimetidin eritromicin Antifungice azolice chinolone sulfamide nialamid Narcotice (morfin) Observaii: Consecinele farmacologice ale proceselor de inducie i inhibiie enzimatic sunt: modificarea intensitii i duratei efectului; modificarea vitezei de biotransformare; efecte adverse de supradozare; ineficiena terapeutic; interaciuni medicamentoase. Unele dintre efectele numite pot reprezente un beneficiu terapeutic Majoritatea conduc ns la consecine nedorite cu manifestri clinice de severiti diferite Cunoaterea i explicarea la nivel molecular a mecanismelor implicate ntr-o interaciune este esenial pentru a oferi o baz raional pentru interpretarea i prevenirea efectelor adverse. Exemple de interaciuni medicamentoase la nivelul biotransformrii 1990 Monahan a studiat coadministrarea terfenadinei (antihistaminic) i ketoconazol (antimicotic). Aceasta asociere a dus la moartea unor pacieni datorit declanrii unor aritmii ventriculare severe. 1996 Kunze a studiat coadministrarea warfarinei (anticoagulant oral) i enoxacinei (chinolon antibacterian). Warfarina exist sub dou forme enantiomere, dintre care enantiomerul S este mai activ dect cel R. Metabolizarea sub forma de dou reacii de hidroxilare mediate de izoforme diferite in momentul coadministrrii de enoxacin determin o scdere a clearenc-ului warfarinei.
9

ALTE TIPURI DE INTERACIUNI Interaciunea medicamentelor cu alimentele Alimentele pot funciona ca inhibitori puternici, putnd s produc (mai ales la administrarea repetat) creterea metabolizrii unor medicamente sau dimpotriv ca inhibitori, prin fenomen invers putnd conduce la fenomene de supradozare prin acumulare datorit inhibrii biotransformrii. Interaciunea felodipinei (blocant selectiv al canalelor de calciu) cu suc de portocale sau de grape (supradozare). Influena proteinelor (diet proteic) afectez trei aspecte: a) scderea biotransformrii supradotare; b) scderea toxicitii (efect pozitiv); c) scderea metabolizrii. Influena lipidelor o diet deficient n acizi grai (n special acid linoleic) determin o scdere a biotransformrii la nivel hepatic Influena carbonhidrailor prezena glucozei n cantiti mari poate inhiba biotransformarea fenobarbitalului. Influena unor compui micronutritivi: vitamine i minerale efecte enzimo-selective sau substrat-selective. Deficit de calciu i magneziu scderea metabolizrii unor medicamente. Interaciuni dintre medicamente i alcool ntre medicamente i alcool pot aprea trei tipuri de interaciuni, cu impact asupra efectului farmacoterapeutic i incidenei reaciilor nedorite ale medicamentelor: Interaciuni chimice, care pot s conduc la pierderea activitii biologice n urma unor procese de degradare (peniciline, cefalosporine); Interaciuni farmacodinamice, mai des sinergism de aciune (efecte deprimante ale majoritii psihotropelor concomitent cu alcoolul). Interaciuni farmacocinetice, cele mai importante fiind cele din carul proceselor de absorbie i mai ales metabolizare. Interaciuni la nivelul absorbiei Alcoolul crete secreia de acid clorhidric stomacal i faciliteazi evacuarea

gastric la doze mici, dar o ncetinete la doze medii i mari, condiii n care absorbia medicamentelor nedisociate la pH acid este crescut. Alcoolul consumat n mod regulat, declaneaz o inflamaie la nivel dicestiv i Interaciuni la nivelul metabolizrii Pot fi dou situaii:
10

vasodilataie, cu creterea debitului sanguin la acest nivel supradozare.

1. n intoxicaiile alcoolice acute, prezena alcoolului n hepatocite provoac inhibiie enzimatic. Astfel alcoolul poteneaz efectul terapeutic i crete riscul apariiei efectelor adverse (supradozarea relativ). 2. La subiecii alcoolici cronici se remarc efectul inductor enzimatic cu diminuarea eficacitii tratamentului. Interaciunea alcoolului cu principalele clase de medicamente Psihotrope Antidepresive cele triciclice: amitriptilina la asocierea cu etanolul conduc la diminuarea important a funciilor cognitive. Anxiolitice (tranchilizante) diazepam sinergism de aciune cu risc important de deces. Neuroleptice potenarea aciunii neuroleptice cu apariia reaciilor adverse extrapiramidale. Hipnotice utilzarea barbituricelor duce la depresia major a SNC n catul intoxicaiilor acute cu alcool i diminuarea acestuia la consumatorii cronici. Analgezice i antiinflamatori - Potenarea efectelor secundare a acestora cu apariia hemoragiilor digestive: paracetamolul prezint risc crescut de hepatotoxicitate. Digitalice - Scderea efectului cardiotonic prin micorarea concentraiei de potasiu i magneziu n organism i desensibilizarea miocardului. Anticoagulante (warfarina) La o singur doz de alcool crete efectul anticoagulant cu apariia riscului de hemoragie. La consum cronic efectul anticoagulant este diminua cu riscul de tromboze. Antihiprtensive (nifedipin) Prin efect vasodilatator puternic alcoolul poate majora efectul antihipertensivelor Antianginoase Utilizarea concomitent a nitroglicerinei cu alcool poate conduce la hipotensiune ortostatic sau chiar la colaps vascular. Diuretice Potenarea aciunii prin efectul inhibitor al acestiua la nivelul secreiei de hormon antidiuretic. Hipoglicemiante hipoglicemie sever. Antiparkinsoniene potenarea efectelor adverse asupra SNC (halucinaii, delir). Antiepileptice accentuarea efectelor sedative, creterea tixicitii; Antialergice - potenarea efectelor sedative al antihistaminicelor; Anestezice diminuarea efectului anestezic; Antiinfecioase reacii digestive (grea, vom)

11

Efectele fumatului asupra aciunii medicamentelor este caracterizatde o varietate al rspunsului farmacologic pentru unele mecamente. Unele componente ale tutunului au efect inductor enzimatic (fumtori zilnici), altele produc inhibiie enzimatic (fumtori ocazionali). Exist dou tipuri de interferene medicament fumat: Interferene farmacocinetice Interferene farmacodinamice Exemple de interaciuni medicamentoase frecvente i efecte biologice consecutive Medicament Acetaminofen (Paracetamol)
Medicament(e) de interaciune anticoagulante orale alcool blocatori -adrenergici colestiramin contraceptive orale izoniazid probenecid Consecinele interaciunii Creterea efectului anticoagulant hepatotoxicitate sever (la doze terapeutice, n cazul alcoolicilor cronici) scderea clearance-ului acetaminofenului (scderea biotransformrii) scderea efectului acetaminofenului (scderea absorbiei) posibil cdere a efectului analgezic (prin creterea) crete toxicitatea acetaminofenului posibil toxicitate a acetaminofenului (scad biotransformarea i eliminarea renal) posibil toxicitate a aciclovirului (scade eliminarea renal) scderea efectului anticoagulant (cretere a biotransformrii datorat efectului inductor al alcoolului) necroz hepatic scderea efectului dexametazonei (creterea biotransformrii) nefrotoxicitate scderea efectului digoxinei (scderea absorbiei intestinale) prelungirea efectului succinilcolinei (inhibarea colinesterazei) alergie, intoleran risc de hemoragii risc de hipoglicemie scad efectele amoxiclinei scderea efectului anticoagulant nefrotoxicitate (sinergism)

Aciclovir Anticoagulante

probenecid alcool azatioprin corticosteroizi ciclosporine digoxin ageni blocatori neuromusculari

Ageni alchilani (ciclofosfamid)

Antinevralgic Amoxicilin

AINS anticoagulante cumarinice sulfamide hipoglicemiante tetracicline, eritromicin, cloramfenicol anticoagulante orale antifungice
12

cefalosporine cisplatin ciclosporine

Antibiotice Aminoglicozidice

digoxin furosemid metotrexat polimixine vancomicin ketoconazol Antihistaminice H2 (cimetidin, famotidin, nizatidin, ranitidin) corticosteroizi digoxin hipoglicemiante chinidin chinin Tetracicline, chinolone Diuretice tiazidice Hormone tiroidieni Corticosteroizi Haloperidol, fenotiazine anticoagulante orale hipoglicemiante Furosemid Ageni blocatori neuromusculari Sulfonamide Diuretice tiazidice Contraceptive orale benzodiazepine Hipoglicemiante Teofilin Corticosteroizi Vitamina C Blocatori beta adrenergici Clonidin anticoagulante orale Barbiturice Hipoglicemiante Anticoagulante cumarinice Cortizoni Sulfonamide antidiabetice

Antiacide

Cloramfenicol Digoxin

Eritromicin

Estrogeni Insulin Sulfonamide Salicilai

nefrotoxicitate cumulativ nefrotoxicitate cumulativ toxicitate renal (posibil efect aditiv sau sinergism) posibil scdere a efectului digoxinei (absorbie sczut) ototoxicitate i nefrotoxicitate (efect aditiv) scderea efectului metotrexatului (absorbie sczut) nefrotoxicitate (efect aditiv) posibil nefro-i ototoxicitate (efect aditiv) scderea efectului antimicotic (scderea absorbiei) scderea efectului antisecretor (scderea absorbiei) scderea efectelor corticoide (scderea ansorbiei) Scderea efectului cardiotonic hipogliciemie Toxicitate n urma scderii excreiei renale Idem Scderea efectului antibacterian hipercalciemie Scderea efectului Scderea efectului Scderea efectului creterea efectului anticoagulant hipogliciemie Toxicitate digoxinic Crete incidena aritmiilor Scderea efectului digoxinei Toxicitate digoxinic Scderea efectului contraceptiv Crete toxicitatea benzodiazepinelor colestaz Toxicitate teofilinic Toxicitate Toxicitate estrogenic Prelungirea hipoglicemiei Scderea efectului hipoglicemiant creterea efectului anticoagulant cresc efectul tiopentalului cresc efectul hipoglicemiant Risc crescut de hemoragii Risc de ulcer Risc crescut dde hipoglicemie

13

Interaciunile izoniazidei (antituberculos) Poteneaz aciunea alcoolului, disulfiramului, fenitoinei Antacide Inductori enzimatici (carbamazepin, fenobarbital, rifampicina) Ketoconazol, fluconazol scade concentraia plasmatic

Interaciunile talidomidei (antiinflamator, imunosupresiv) Substane deprimante SNS (derivati morfinic, barbiturice, benzodiazepine, antidepresive sedative, neuroleptice, antihipertensive centrale) crete efectul deprimant SNS; Alcoolul poteneaz efectul sedativ al talidomidei; S.m. asociate cu apariia neuropatiilor periferice (antiretrovirale, antituberculoase).

Medicament Anticoagulante orale Contraceptive orale Ciclosporine Antiinflamatoare nesteroidiene Barbiturice Isoniazida Interaciunile grizeofulvinei

Consecine Scade efectul anticoagulantelor. Se impune monotorizarea timpului de protrombin i ajustarea dozelor Scade efectul contraceptivelor. Se impune folosirea unor metode alternative de contracepie Efect redus Efect redus. Necesit ajustarea dozelor Efect redus pentru ambele substane Crete hepatotoxicitatea

Interaciunile amfotericinei B
14

Interaciunile ketoconazolului Ketoconazolul este un inhibitor potent al citicromului P, deaceia coadministrarea pe aceast cale cu anticoagulante orale (warfarina), metil-prednisolon, antihistaminice, anticanceroase, antiretrovirale, antidiabetice sulfonilureice conduce la creterea concentraiei plasmatice, a efectului terapeutic i a reaciilor adverse ale acestora. Absorbia Ketoconazolului este redus la coadministrarea cu antacide, antihistaminice; Medicament Medicament Anticoagulante orale Contraceptive orale Ciclosporine Ciclosporine Antiinflamatoare nesteroidiene Barbiturice Barbiturice Isoniazida Isoniazida Consecine Consecine Scade efectul anticoagulantelor. Se impune monotorizarea timpului de protrombin i ajustarea dozelor Scade efectul contraceptivelor. Se impune folosirea unor metode alternative de contracepie Efect Efect redus redus Efect redus. Necesit ajustarea dozelor Efect redus. Necesit ajustarea dozelor Efect Efect redus redus pentru pentru ambele ambele substane substane Crete Crete hepatotoxicitatea hepatotoxicitatea

Concentraia plasmatic este redus de rimfapicin, izoniazid, carbamazepin.

Medicament Antibiotice aminoglicozidice Cisplatin

Consecine Crete nefrotoxicitatea Crete nefrotoxicitatea Hipokaliemie

Corticosteroizi Ciclosporina Digoxin Diuretice

Crete nefrotoxicitatea Hipokaliemie Crete nefrotoxicitatea

15

Interaciunile fluconazolului

Medicament Sulfamide hipoglicemiante Anticoagulante orale benzodiazepine Teofilina

Consecine Risc de hipoglicemie Potenarea efectului anticoagulant Potenarea efectului sedativ Toxicitate crescut

Interaciuni medicamentoase n seria hormonilor estrogeni Modific metabolismul i reduc legarea de proteinele plasmatice ale glucocorticosteroizilor; Inhib metabolismul ciclosporinei; Rifampicina, barbituricele, carbamazepina reduc efectul estrogenilor; Vitamina C determin o cretere a concentraiei serice a estrogenilor; Estrogenii cresc efectul antidepresivelor triciclice, a derivailor de sulfoniluree; Estrogenii diminueaz efectul anticoagulantelor orale. Interaciuni medicamentoase a compuilor calciului Tetracicline diminuarea absorbiei digestive; Digitalice tulburri de ritm cardiac; Diuretice tiazinice hipercalciemii;

Interaciuni medicamentoase ale vit. D Retinoizii pot provoca hipercalciemie prin creterea activitii osteoblastice; Diureticele tiazidice pot provoca o hipercalciemie; Antiestrogenii - osteoliz neoplazic; Teofilina crete calciemia
16

 D.

Medicamentele, care au un efect hipocalcemiant sunt antagoniti ai vitaminei Furosemid crete calcituria; betablocante efect hipocalcemiant; corticosteroizii reduc absorbia intestinal a calciului; CONCLUZII 1. 2. Din exemplele prezentate se observ, c interaciunile sunt datorate La fiecare nivel se pot prodoce modificri n sensul creterii sau

modificrii absorbiei, legrii de proteine, eliminrii, dar mai ales proceselor de biotransformare. scderii efectelor prin mecanisme diverse, unele cunoscute la nivel molecular, altele cu mecanism necunoscut.

17