Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
MIJLOACE DE CONDITIONARE
-crearea de recipiente
-ambalaje
CONDITIONARE
PRIMARA
-pentru continutul intern
CONDITIONARE
SECUNDARA
-invelis extern
Conditionarea unui medicament se compune din diferite elemente, care indeplinesc urmatoarele roluri:
a)rol de protectie: conditionarea trebuie sa contina forma medicamentoasa si sa o protejeze:
-contra socurilor, deformarilor, in timpul manipularilor de transport si depozitare (protectie
fizica, mecanica);
-contra factorilor de alterare, prin impermeabilitate la agentii externi (oxigen, vapori de apa,
lumina, microorganisme), cat si la componentii medicamentului (protectie chimica si microbiologica);
-contra impurificarilor diverse;
b)rol functional: sa faciliteze distribuirea medicamentului si utilizarea lui de catre pacient;
c)rol de identificare si informare: sa fie un element de securitate. Recipientul trebuie sa poarte in
particular o eticheta, pentru o identificare usoara si facilitatea administrarii: indicarea modului de folosire,
posibilitatea deschiderii si inchiderii cu usurinta, fractionarea dozelor, precautii de luat, numarul lotului de
fabricatie;
d)rol de promovare a marketingului medicamentului; prezentare atractiva, sa fie in armonie cu
caracterul nobil al medicamentului si sa inspire incredere bolnavului, pentru a-l solicita.
Intrucat conditionarea cuprinde totodata ambalajul si materialul din care este realizat, cele doua fiind
indisolubil legate, si calitatea lor este considerata in ansamblu. Exigentele la care trebuie sa raspunda
conditionarea sunt urmatoarele:
-rezistenta fizica suficienta;
-impermeabilitate si etanseitate: sa izoleze medicamentul de factorii externi care-l pot altera;
-inertie fata de continut: schimburile (dizolvarea sau reactiile chimice) intre continut si recipient
trebuie sa fie cat mai slabe posibil;
-inocuitate absoluta (lipsa de toxicitate);
-comoditate de utilizare.
La aceasta trebuie sa se adauge transparenta si rezistenta termica, in cazul conditionarii solutiilor
injectabile.
Operatia de conditionare este de o mare importanta, uneori reprezentand o faza esentiala in procesul
de productie, motiv pentru care se impune respectarea unor exigente foarte stricte, cum este cazul solutiilor
injectabile.
In continuare, vom prezenta principalele materiale utilizate in mod curent pentru conditionarea
medicamentelor in industrie; examinarea proprietatilor lor fizico-chimice va permite aprecierea avantajelor si
inconvenientelor lor si determinarea limitelor domeniilor de aplicare.
-puritate si permeabilitate: structura neteda, fara pori a sticlei garanteaza nu numai o suprafata
exterioara continua, dar si o densitate absoluta, ambele importante pentru sticla subtire, prin care se observa
foarte bine impuritatile si incluziunile necorespunzatoare;
-sterilizabilitate: deoarece sticla se obtine la temperaturi in jur de 500C, dupa care se raceste brusc,
rezulta ca autoclavarea la 121C sau 134C nu prezinta probleme;
-proprietati mecanice, fragilitate. In general, rezistenta mecanica a suprafetei sticlei este buna; dar la
socuri puternice devine casanta si se sparge usor; rezistenta este influentata de temperatura, umiditate, agenti
chimici, adsorbtia de gaze sau vapori si este legata de compozitia chimica a sticlei, respectiv de natura si taria
legaturilor ionice. Rezistenta mecanica scade sub actiunea umiditatii combinata cu temperatura, care produce
aparitia de fisuri; la pH ridicat, rezistenta sticlei la imersie in apa este mai scazuta. Fragilitatea la caldura va fi
cu atat mai mare cu cat sticla va fi mai groasa. Pentru recipientele destinate a fi supuse la schimbari de
temperatura, se va utiliza o sticla foarte subtire, care ajunge foarte repede in echilibru cu temperatura, fie sticle
putin dilatabile (borosilicat).
Sticla are un coeficient de dilatare crescut si o slaba conductibilitate termica.
Adsorbtia de gaze la suprafata sticlei determina o dezalcalinizare, prin relaxarea legaturilor
interatomice, reducerea modului de torsiune, stratul superficial deteriorandu-se.
-proprietati optice: transparenta este una dintre cele mai importante proprietati ale sticlei pentru
punerea in evidenta a impuritatilor; permite aprecierea calitatii (claritatea) solutiilor, motiv pentru care se
indica utilizarea sticlei incolore; de asemenea, permite observarea schimbarilor de aspect, alterarilor etc.
Pentru medicamentele fotosensibile se foloseste sticla colorata (bruna) care absoarbe radiatiile
daunatoare, realizand fotoprotectia.
-stabilitatea chimica a sticlei este criteriul principal de folosire a recipientelor din sticla.
Se cunoaste ca sticla este mai usor atacata de acizi si alcali decat de apa; bazele sunt mai active decat
acizii, ele distrug legaturile Si-O care formeaza reteaua semiorganizata a sticlei. La atacul acid, nu este
dizolvat numai silicatul alcalin ci si silicatii metalelor grele, dar atacul nu este profund, caci se formeaza in
plus pelicula de acid silicic insolubil.
Apa dizolva complet silicatii alcalini (Na, K), dar cu toate acestea, chiar prin adaugarea de oxizi
alcalino-terosi, vor exista schimburi chimice intre apa si sticla. De asemenea, marea solubilitate a cationilor
Na+, K+, Ca 2+ in reteaua sticlei le da posibilitatea de a trece in solutiile apoase ce se gasesc in contact cu sticla.
Intr-o sticla obisnuita (silico-calco-sodica) vor trece mici cantitati de baze solubile in apa, cu formarea unui
film de silice hidratat (acid silicic) insolubil, care va duce la formarea unui strat protector la suprafata.
Astfel, alcalinitatea apei va fi slaba, dar suficienta pentru a declansa sau favoriza unele reactii chimice
cu produsii din solutie, ca: precipitarea bazelor slabe din sarurile lor (sulfatul de stricnina), izomerizarea in
compusi racemici mai putin activi, saponificarea unor esteri (atropina, cocaina), oxidarea substantelor
polifenolice cu formare de produsi inactivi sau colorati (morfina, adrenalina) s.a.
Atacul sticlei va fi cu atat mai profund cu cat reactiile se petrec la temperatura inalta, cum ar fi cazul
sterilizarii preparatelor injectabile.
De asemenea, si unele saruri solubile sunt mai agresive asupra sticlei, decat apa: solutia de citrat
trisodic, solutia de fosfati.
Alt fenomen care se observa este urmatorul: odata cu dizolvarea unor elemente ale sticlei in apa,
uneori la suprafata sticlei se formeaza o pelicula foarte fragila care se detaseaza si se rupe in mici paiete
insolubile; acest proces este accelerat prin autoclavarea preparatelor (paietele au in jur de 20 m).
Imbunatatirea calitatilor sticlei
In unele cazuri, sticla se trateaza cu vapori sau solutii de acizi sau saruri acide: SO 2, acizi minerali,
sulfat de amoniu, dar acest mod de tratare a sticlei trebuie sa se repete dupa cateva folosiri.
Alte metode mai moderne prevad siliconarea sticlei, care se realizeaza in diferite moduri:
-prin tratare cu diclordimetilsilan (atentie, puternic iritant!), sub forma de solutie in cloroform sau in
diclormetan, ea lasa pe suprafata sticlei un film fin, prin reactionarea si legarea de grupele silanol, avand ca
urmare hidrofobizarea suprafetei sticlei.
-pe cale uscata: pe suprafata uscata a sticlei se aplica o solutie de ulei de silicon, dizolvat in cloroform,
se incalzeste si are loc formarea peliculei de silicon.
-pe cale umeda: dupa curatirea sticlei se aplica o emulsie de silicon.
Prin siliconare, pe langa imbunatatirea stabilitatii chimice a sticlei, se realizeaza si o mai buna golire a
continutului din recipient.
-tip I: fabricate din sticla neutra, borosilicat, cu o rezistenta hidrolitica inalta, data de insasi
compozitia chimica a sticlei;
-tip II: sticla silico-sodico-calcica, in mod uzual cu rezistenta hidrolitica inalta, rezultata ca
urmare a unui tratament de suprafata;
-tip III: sticla silico-sodico-calcica obisnuita, cu rezistenta hidrolitica moderata;
-tip IV: sticla silico-sodico-calcica obisnuita, cu rezistenta hidrolitica joasa.
Recipientele de sticla tip I, II, III sunt indicate pentru preparatele injectabile, iar tipul IV pentru
formele solide care nu sunt de uz parenteral, cat si pentru forme lichide sau semisolide.
In functie de aceste patru tipuri, redam in continuare utilizarea recipientelor de sticla:
-tip I: pentru toate preparatele injectabile si pentru sange uman si componentele sangelui;
-tip II: pentru preparatele parenterale apoase cu pH mai mic de 7; este necesar sa se controleze
stabilitatea fiecarui preparat in aceste recipiente;
-tip III: pentru preparatele parenterale neapoase, pentru pulberi de uz parenteral si pentru
preparate de uz neparenteral. Fiolele de capacitate pana la 20 ml pentru lichidele de uz oral pot fi fabricate din
sticla cu rezistenta hidrolitica superioara celei a recipientelor de sticla tip III;
-tip IV: pentru preparatele lichide, semisolide, solide, dar nu de uz parenteral.
Exceptand recipientele din sticla de tip I, celelalte recipiente mu sunt destinate a fi refolosite. Mai
mult, recipientele din sticla pentru sange uman si produse de sange nu pot fi refolosite.
B. Plastomeri
Plastomerii (materialele plastice) au luat o dezvoltare considerabila in domeniul conditionarii primare
a medicamentelor. Pungile sau recipientele de mare volum pentru preparatele parenterale sau plachetele
termoformate, recipientele multiple pentru formele lichide, semisolide sau solide, fara a uita seringile,
recipientele pentru preparatele injectabile sau materialele sterile de uzaj unic (seringile autoinjectabile) si tot
atatea obiecte ca sonde, proteze, aparate etc. implica totodata cunoasterea cailor tehnologice de fabricare, cat si
absenta de interactiuni sau limita de migrari compatibile cu securitatea de utilizare.
Recurgerea la materialele plastice ofera o serie de avantaje pentru cel care utilizeaza solutiile
(reducerea greutatii, rezistenta la soc), mai ales securitate in administrare a solutiilor - absenta contaminarii
bacteriorologice, in momentul perfuzarii cu ajutorul pungilor suple, care nu necesita intrarea aerului,
posibilitatea de separare a constituentilor sangelui in circuit inchis etc.
Totodata, materialele de baza si mai ales compozitiile utilizate pentru fabricarea recipientelor sunt
extrem de variate si pot pune probleme de toleranta, toxicitate si stabilitate.
Materialele plastice au o structura macromoleculara de natura organica, in stare solida, in care exista
odata cu domeniile amorfe si domenii cristaline (deci au o structura semiorganizata ca si sticla, dar de tip
diferit). In acesti polimeri se inlantuie un mare numar de atomi, atomii de carbon formand cel mai adesea
majoritatea sau integritatea scheletului; sunt polimeri inalti, formati din catene foarte lungi, adesea mai mari
de 100.000 atomi, uniti intre ei prin legaturi covalente, foarte dificil de rupt, si legaturi secundare labile, ca:
legaturi de hidrogen, forte van der Waals sau legaturi polare.
-
Se disting:
polimeri termoplastici, constituiti din molecule liniare, independente (cu eventuale ramificatii), care pot fi
prelucrati la cald (ex.polietilena, polipropilena, policlorura de vinil, polistirenul)
polimeri termorezistenti (duroplaste), constituiti din retele legate chimic intre ele si deci infuzibile
(ex.fenoplastele, aminoplastele, poliesterii, poliuretanii).
Unele materiale plastice au structura si caracteristici intermediare intre cele doua grupe.
Polietilenele (PE) sunt foarte mult utilizate pentru conditionare; ele sunt polimeri ai etenei, avand
o structura liniara sau ramificata. In functie de conditiile de polimerizare, se obtin diferite sorturi:
polietilena cu densitate joasa, radicalica;
polietilena cu densitate joasa, liniara;
polietilena cu densitate inalta.
Polietilena de densitate joasa este un solid, incolor si transparent in strat subtire, iar in strat gros este
opaca, translucida, albicioasa, flexibila si rezistenta la soc; este sensibila la temperatura de la 60-80C.
Polietilena de densitate inalta este mai densa, mai albicioasa, mai opaca si mai putin supla, pentru o
aceeasi grosime; ea rezista la o temperatura pana la 115C. Cresterea gradului de cristalinitate este insotita de
marimea duritatii, rigiditatii si rezistentei la rupere, a rezistentei chimice, de scaderea permeabilitatii si
rezistentei la soc.
Polietilenele prezinta rezistenta chimica, in general foarte buna: la acizi slabi si acizi tari neoxidanti, la
baze slabe si tari, la solventi organici sub 80C, dar sunt permeabile. Recipientele din polietilena pot contine
alcool, care se conserva bine, dar cu o usoara difuzie; eterul si acetona difuzeaza rapid. Sunt rezistente la fluor,
dar nu la clor; bromul si iodul sunt absorbiti.
Polietilenele de densitate joasa rezista putin la uleiuri si hidrocarburi. In general, sunt putin permeabile
la gaze, O2, CO2 si relativ putin permeabile la vaporii de apa; rezistenta la uleiuri, grasimi si hidrocarburi
creste cu densitatea.
Pot suferi fenomene de imbatranire sub actiunea aerului, oxigenului, caldurii, radiatiilor ultraviolete,
care altereaza proprietatile fizice, mecanice su chimice, cand survin opacifieri si fisuri; aceasta actiune se
poate combate prin adaugarea de pigmenti (carbune) sau stabilizanti. De asemenea, sunt polimeri inflamabili,
degaja apa si CO2.
Proprietatile distinctive ale polietilenelor si limitele de utilizare:
Proprietati distinctive
excelenta proprietati de rezistenta la soc;
excelente caracteristici dielectrice;
comportare termica si rigiditate;
inertie chimica;
calitate farmaceutica.
Limite de utilizare
sensibilitate la fenomenul de fisurare sub
tensiune (stress-cracking);
comportare termica slaba;
retragere importanta in tipar;
sudare de inalta frecventa, imposibila;
colaj foarte dificil;
sensibilitate la u.v.
Intrebuintari: Polietilena se poate prelucra prin procedeele cele mai variate si este plastomerul cel mai
utilizat pentru conditionare sub forma de: flacoane cu pereti supli, flacoane pulverizatoare, picatoare,
recipiente rigide, tuburi pentru comprimate si unguente, tipare-ambalaj pentru supozitoare, seringi si fiole
auto-injectabile, saci pungi etc.
De asemenea, polietilena intra, impreuna cu aluminiul, hartia si alti plastomeri, in compozitia a
numeroase complexe termosudabile (tehnica Blister).
Polipropilena (PP) se obtine prin polimerizarea propenei si se prezinta sub doua forme: forma
izotactica (substituentii au aceeasi orientare sterica), care prezinta bune proprietati mecanice si termice; forma
atactica (radicalii metil sunt dispusi la intamplare) este mai putin cristalina, pentru ca este mai putin regulata si
are proprietati mai putin interesante.
Polipropilena este un polimer semicristalin, cu transparenta mare, permeabil la gaze, proprietate ce
creste cu temperatura, este rezistenta la solventi organici, usor permeabila la apa si derivati aposi. Are o foarte
buna rezistenta chimica la produsi organici, acizi minerali, detergenti; unii solventi aromatici o dizolva la cald;
acizii minerali concentrati si puternic oxidanti o ataca la cald. Este afectata de lumina, radiatii u.v. si in
prezenta aerului; imbatranirea se manifesta prin disparitia stralucirii si fragilitate.
Proprietatile polipropilenei:
Proprietati distinctive
densitate usoara;
rigiditate crescuta;
excelenta rezistenta chimica;
rezistenta inalta la prelucrare;
foarte usor permeabila la apa si vapori de apa;
utilizare la 100-120C;
posibilitate de sterilizare pana la 135C;
rezistenta la fisurare sub tensiune (stress-clackling);
buna transparenta si stralucire de suprafata.
Limite de utilizare
termoformare dificila;
sensibilitate la u.v.;
comportament la foc;
colaj foarte dificil;
sudare la frecventa inalta, imposibila.
Intrebuintari: Se indica pentru fabricarea de filme si articole sterilizabile cu apa fierbinte, recipiente
rigide; este cea mai utilizata pentru seringi.
Limite de utilizare
sensibilitate la soc;
sensibilitate la frig.
.
Intrebuintari: dupa polietilena, poli(clorura de vinil) este plastomerul cel mai utilizat; permite
obtinerea de recipiente rigide sau suple sub forma de tuburi, saci, cutii, flacoane, fiole mari sau pungi pentru
solutii injectabile, tuburi simple pentru perfuzii, pompe peristaltice, catetere, sonde stomacale, folii
termosudabile etc.
Distrugerea obiectelor de poli(clorura de vinil) pune probleme complexe; la incinerare, ea da cantitati
considerabile de acid clorhidric (o butelie de 35 g formeaza 10-12 l de HCl gazos).
Policlorura de viniliden
Polistirenul si copolimerii
Polistirenul se obtine prin polimerizarea stirenului; alti produsi din aceasta grupa sunt:
polistiren-soc, amestec de polistiren si cauciuc butadiena stiren, notat SB;
copolimeri stiren -acrilonitrili, notat SAN;
terpolimeri acrilonitril-butadiena, notat ABS.
In functie de tehnicile de prelucrare se obtin diverse sorturi: polistiren standard, polistiren expandat
(PSE) si usor.
Stirenicele sunt derivati amorfi, transparenti (polistirenul soc este opac), au duritate mare, sunt
casante, fragile, au rezistenta buna la radiatii, sunt stabile la acizi oxidanti concentrati, solubile in hidrocarburi
6
aromatice, eteri, esteri. Temperatura limita de utilizare este de 70-90C; nu se pot deci steriliza la cald, nu sunt
inflamabile; sunt sensibile la u.v. (mai ales cele care contin polibutadiena); aceasta degradare se manifesta prin
ingalbenire si pierderea proprietatilor mecanice; se indica stabilizatori.
Terpolimerul ABS este opac, cu aspect stralucitor si prezinta o buna stabilitate, rezistenta termica pana
la 100C, dar este inflamabil. Are o mare stabilitate in timp.
Intrebuintari: Se utilizeaza mai ales ca material medico-chirurgical: cutii, catetere, seringi, rinichi
artificial.
Poliacrilati. Dintre acestia cel mai utilizat este poli(metacrilatul de metil), polimer rigid,
inflamabil, stabil in timp, foarte transparent si clar; rezista pana la 80C. Se utilizeaza in stomatologie, pentru
fixarea protezelor articulare, pentru lentile de contact, piese optice.
Poliamidele reprezinta o familie importanta de plastomeri obtinuti prin policondensare, au mai
mult catene liniare si sunt cunoscute sub numele: rilsan, nylon si copolimeri variati. Sunt cristaline,
transparente, pot absorbi apa si devin plastice; o atmosfera prea uscata le fragilizeaza, se pot steriliza pana la
120-150C, au mare rezistenta la soc si abraziune. Sunt foarte permeabile la gaze, dar au o buna rezistenta
chimica, permit conditionarea sub vid.
Intrebuintari: Se utilizeaza pentru fabricarea de: picatoare, seringi dozatoare, port-canule, filme pentru
ambalaj, sterilete, valvule mitrale pentru inima, vane pentru perfuzie etc.
Poli(tereftalatul de etilen) (PET) si poli(tereftalatul de butilen) (PBT)
sunt
polimeri amorfi sau cristalini, transparenti, stabili la 70C, rezistenti la vapori de apa, acizi si baze. Se
utilizeaza mai ales ca material medico-chirurgical, folii pentru ambalaj steril.
Cauciucurile sintetice sunt mai rezistente la imbatranire si mai impermeabile la gaze si vapori
de apa. Ele rezista mai bine la solventi si au o compozitie mai constanta.
-cauciucul butil este cel mai utilizat pentru dopuri; el este un polimer al izobutenei, in care se adauga
2% izopren, adjuvanti;
-cauciucul clorobutil este un copolimer al izobutenei si clorizoprenului; este mai stabil si mai rezistent
la solventi;
-cauciucul nitril este un copolimer al butadienei cu acrilo-nitrilul; el este mai rezistent la uleiuri grase
si uleiuri volatile.
Cauciucuri siliconice sunt polimeri cu dimetilsiloxanul; au avantajul ca sunt stabile, la cald si
frig, rezistente la ozon, hidrofobe, dar sunt permeabile la gaze, vapori de apa si au rezistenta limitata la
solventi.
8
Elastomerii se utilizeaza pentru accesorii de conditionare si obiecte diverse: dopuri pentru flacoane,
legaturi de inchidere, tetine si capace pentru biberoane, tuburi si racorduri pentru aparatura de transfuzii
sanguine, sonde, prezervative etc.
D. Metale si aliaje
Pentru conditionarea primara a medicamentelor sunt utilizate: aluminiul, cositorul (staniul), plumbul si
otelul inoxidabil, tabla zincata.
Aluminiul, sub forma unui aliaj cu puritate 99%, este cel mai utilizat metal, datorita avantajelor
privind: maleabilitate, greutate redusa si rezistenta chimica, prin formarea la suprafata a unui strat protector de
alumina. Acest strat, insa, are un caracter amfoter si poate fi dizolvat de acizi sau alcali. Rezistenta chimica a
suprafetei poate fi crescuta prin tratarea suprafetei:
-stratul de oxid de aluminiu se poate intari prin tratament electrolitic (procedeul de oxidare anodica);
-aluminiul se poate imersa in solutii alcaline, care formeaza un strat protector de saruri complexe; el
poate servi ca baza de aplicare pentru lacuri;
-acoperirea cu lacuri de poliepoxizi, rezine (polietilena, rilsan).
Aluminiul este utilizat mult sub forma de folii, care ofera avantajele: rezistenta la oxidare, masa
redusa, etanseitate la mirosuri si gaze, opacitate la lumina si u.v., putere de reflectare care protejeaza de
caldura. Se mai prepara: tuburi, cutii perforate pentru pudre, recipiente pentru aerosoli sub presiune, capace
pentru flacoane tip penicilina, folii termosudate, captusite cu diferite materiale. Atat foliile cat si flacoanele
pot fi inscriptionate direct. In general, foliile metalizate se indica pentru conditionarea formelor solide dozate
sensibile la umiditate.
Staniul: se utilizeaza un aliaj cu cel putin 97% staniu; acest metal are urmatoarele avantaje:
inalterabilitate la aer, maleabilitate, inocuitate. Se foloseau folii termosudabile sau tuburi vernisate cu lacuri
sau plastomeri, care au fost inlocuite de aluminiu, metal mai economic.
Plumbul este din ce in ce mai putin utilizat la ora actuala la fabricarea de tuburi pentru unguente,
datorita toxicitatii sale, cat si faptului ca siliconarea interioara nu prezinta o siguranta certa, mai ales la locul
de infiletare a dopurilor.
Otelul inoxidabil, de diferite calitati, este utilizat pentru confectionarea de containere, rezervoare, cuve
de stocare, ustensile, diverse piese ale aparatelor, care vin in contact direct cu medicamentul. El ofera o mare
rezistenta mecanica, fizica si chimica.
E. Hartia si cartonul
Hartia, sub forma de capsule de hartie si pungi de diferite marimi, se utilizeaza frecvent pentru
conditionarea primara a medicamentelor solide: pulberi, comprimate, granulate, produse vegetale (ceaiuri).
Cartonul se indica pentru fabricarea de cutii, folosite pentru ambalare (conditionare secundara).
Marele dezavantaj al acestuia il constituie faptul ca nu ofera o protectie suficienta contra umiditatii, aerului,
oxigenului si microorganismelor.
Pentru imbunatatirea conditionarii, hartia este tratata special, acoperita cu ceara (hartie pergaminata,
cerata), cu metale: prin asociere cu aluminiu mai ales, cu o grosime de 0,01 mm sau cu materiale plastice:
polietilena, poli(clorura de vinil); silicone, alcool polivinilic sau acetat de polivinil. Ele se aplica prin
extrudere, termosudare (tehnica Blister) sau evaporarea solutiilor, emulsiilor acestora pe suprafata hartiei.