Noile anticoagulante orale in tratamentul fibrilatiei atriale

Dr. Andrea Ciobanu

Asistent Universitar Cardiologie, Universitatea de Medicina si Farmacie Carol Davila, Bucuresti
Medic Specialist Cardiologie, Spitalul Universitar de Urgenta Bucuresti
Pana acum cativa ani, singurele medicamente anticoagulante orale disponibile in lume erau antagonistii
vitaminei K, avand ca reprezentanti acenocumarolul si warfarina. Cateva caracteristici insa ridica
probleme in a le administra corect si poarta in consecinta un risc legat de supra- si respectiv subdozare.
Trei noi medicamente anticoagulante orale au fost recent aprobate in preventia evenimentelor embolice
la pacientii cu fibrilatie atriala, pe baza trialurilor clinice care le-au dovedit eficacitatea si siguranta in
administrare comparativ cu anticoagulantele orale clasice.
Pana acum cativa ani, singurele medicamente anticoagulante orale disponibile in lume erau antagonistii
vitaminei K, avand ca reprezentanti acenocumarolul si warfarina. Cateva caracteristici insa ridica
probleme in a le administra corect si poarta in consecinta un risc legat de supra- si respectiv subdozare.
Astfel, dificultatea in a mentine un INR (international normalized ratio) in limitele teraputice dorite
pentru pacientul respectiv creste riscul de sangerare (in caz de supradozare a medicamentului) sau de
evenimente embolice (in caz de subdozare a medicamentului). De asemenea, nu sunt de neglijat
interactiunile pe care antocoagulantele orale clasice le au cu alte medicamente sau cu alimentele
consumate uzual, modificandu-le nivelul seric si predispunand la complicatii (embolii/ sangerari) (1).
Iata care sunt noile medicamente anticoagulante orale aprobate pentru utilizare in practica clinica
curenta, mecanismul lor de actiune, indicatiile, contraindicatiile si reactiile adverse ale acestora.
1. Dabigatran (Pradaxa)
Este primul inhibitor direct de trombina aprobat de FDA (Food and Drug Administration).
Mecanism de actiune: prodrogul este reprezentat de dabigatran exilat, care este rapid convertit in
produsul activ, dabigatran, sub actiunea unor esteraze nespecifice din plasma si ficat. Acesta din urma se
leaga reversibil de trombina, inhiband activitatea procoagulanta a acesteia.
Dabigatran are un timp de injumatatire plasmatica de 14-17 ore, cale de metabolizare hepatica si
eliminare predominent (80%) pe cale renala, restul de 20% eliminandu-se pe cale intestinala. Efectul
maxim este atins la 2 ore de la administrare, nu interactioneaza cu alimentatia si nu necesita
monitorizarea efectului sau.
Dabigatran este aprobat pentru administrare in preventia accidentului vascular cerebral si a emboliei
periferice la pacientii adulti cu fibrilatie atriala nonvalvulara (aprobare data de catre FDA, EMAEuropean Medicines Agency- si HPFB- Canadas Health Products and Food Branch), precum si in
preventia primara a evenimentelor tromboembolice venoase la pacientii care sufera o interventie de
inlocuire totala de articulatie a soldului sau a genunchiului (EMA si HPFB).
Studiul RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy, Warfarin, compared with
Dabigatran) a inrolat peste 18.000 de pacienti aflati in fibrialte atriala, la care s-au evaluat eficacitatea si
siguranta administrarii dabigatran 110 sau 150 mg de doua ori pe zi in comparatie cu warfarina (cu tinta
INR 2,0-3,0 pentru aceasta din urma) la pacienti cu fibrilatie atriala nonvalvulara si risc tromboembolic
intermediar. Rezultatele au aratat ca riscul de trombembolism este semnificativ mai mic la doza de 150
mg dabigatran (1,11%; p<0,001 pentru superioritate), cu acelasi risc hemoragic (3,11% vs 3,36%;
p=0.31), in comapratie cu warfarina, si este acelasi la doza de 110 mg dabigatran (1,53%; p<0,001
pentru non-inferioritate), cu risc hemoragic semnificativ mai mic (2,71%; p=0,003) (2). De precizat ca
superioritatea rivaroxaban a fost observata doar in cazul pacientilor care luau warfarina si aveau un
control ineficient al INR (valoarea INR a fost in limitele terapeutice in mai putin de 65% din timp).
Avand in vedere ca dabigatran se elimina in proportie de 80% pe cale renala, dozele administrate trebuie
ajustate. Astfel, un clearance al creatininei intre 15-30 ml/min/1,73 m2 impune precautii majore in
decizia de anticoagulare sau nu a pacientului respectiv (doza maxim admisa fiind de 75 mg de doua ori
pe zi).
Alte situatii in care nu este recomandata administrarea de dabigatran: disfunctie hepatica moderata si
severa, femei insarcinate sau care alapteaza (3).
2. Rivaroxaban (Xarelto)
Este primul inhibitor direct de factor Xa aprobat in Statele Unite ale Americii.

Are ca mecanism de actiune inhibarea factorului Xa al cascadei coagularii. Nu exista forma de prodrog,
spre deosebire de dabigatran. Are timp de injumatatire de 5-9 ore (mai mare la varstnici, unde poate
atinge 9-13 ore), metabolizare hepatica si eliminare predominant (66%) renala, restul de 33%
eliminandu-se pe cale intestinala. Isi atinge efectul maxim la 2-4 ore de la administrare, nu
interactioneaza cu alimentatia si, asemanator cu dabigatran, nu necesita monitorizarea efectului sau.
Rivaroxaban este aprobat de catre FDA, EMA si HPFB pentru administrare in preventia primara a
trombembolismului venos la pacientii adulti care sufera o interventie electiva de inlocuire totala a
articulatiei soldului sau genunchiului, preventia accidentului vascular cerebral la pacientii cu fibrialtie
atriala nonvalvulara, tratamentul trombozei venoase profunde si emboliei pulmonare, precum si pentru
scaderea riscului recurentei trombozei venoase profunde sau a emboliei pulmonare.
Studiul ROCKET (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin
K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) a evaluat
administrarea rivaroxaban la peste 14.000 de pacienti cu fibrilatie atriala nonvalvulara pentru preventia
evenimentelor embolice cerebrale si periferice (pacienti cu risc intermediar si inalt de accident vascular
cerebral). Pacientii au fost randomizati sa primeasca fie rivaroxaban 20 mg/zi (15 mg/zi la pacientii cu
un clearance la creatininei de 30-49 ml/min/1,73 m2) fie warfarina (tinta INR= 2,0-3,0). Rezultatele
studiului au demonstrat noninferioritatea rivaroxaban fata de warfarina (2,1% vs 2,4% pe an; p<0,001)
si, de asemenea, ca nu exista diferente intre cele doua medicamente anticoagulante in ceea ce priveste
evenimentele hemoragice per total (14,9% vs 14,5% per 100 pacient-ani, p=0,44) si sangerarile majore
(3,6% vs 3,4% per 100 pacient-ani; p=0,58). In plus, pacientii care au fost randomizati sa primeasca
rivaroxaban au avut mai putine hemoragii intracraniene si sangerari fatale, in comparatie cu pacientii
care au primit warfarina (0,4% vs 0,8%, p=0,003 si respectiv 0,5% vs 0,7%, p=0,02) (4, 5).
Dozele recomandate de rivaroxaban pentru preventia evenimentelor embolice la pacientii cu fibrilatie
atriala nonvalvulara sunt de 20 mg/zi, atunci cand functia renala este prezervata (clearance creatinina
>50 mL/min/1,73 m2). Doza scade la 15 mg pe zi la pacientii care au un clearance al creatininei intre 3049 ml/min/1,73 m2. Nu este recomandat sa se administreze rivaroxaban la pacientii cu functie renala
scazuta sub 30 ml/min/1,73 m2.
Alte situatii in care nu este recomandata administrarea de rivaroxaban: disfunctie hepatica moderata si
severa, femei insarcinate sau care alapteaza (6).
3. Apixaban (Eliquis)
Este tot un inhibitor direct oral de factor Xa al coagularii, ca si rivaroxaban.
Actioneaza prin inhibarea selectiva si reversibila a factorului Xa al cascadei coagularii. Ca si in cazul
rivaroxaban, nu exista sub forma de prodrog. Are timp de injumatatire de 10-14 ore, metabolizare
hepatica si eliminare predominant (63%) intestinala, spre deosebire de dabigatran si rivaroxaban, restul
de 27% eliminandu-se pe cale renala. Isi atinge efectul maxim la 3-4 ore de la administrare, nu
interactioneaza cu alimentatia si, asemanator cu dabigatran si rivaroxaban, nu necesita monitorizarea
efectului sau.
Apixaban este aprobat pentru preventia accidentului vascular cerebral la pacientii cu fibrialtie atriala
nonvalvulara (FDA, EMA si HPFB) si de asemenea pentru administrare in preventia primara a
evenimentelor trombembolice venoase la pacientii adulti care sufera o interventie electiva de inlocuire
totala a articulatiei soldului sau genunchiului (EMA si HPFV).
2 mari studii randomizate au evaluat administrarea apixaban in preventia accidentului vascular cerebral
la pacientii aflati in fibrilatie atriala nonvalvulara.
Studiul AVEROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation
Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment) a comparat
administrarea Apixaban 5 mg de doua ori pe zi cu aspirina 81-324 mg/zi la pacientii cu intoleranta la
antagonisti de vitamina K. Studiul a fost intrerupt prematur datorita superioritatii apixaban fata de
aspirina in ceea ce priveste evenimentele embolice (0,6% vs 3,7% pe an; p<0,001). Rata sangerarilor a
fost nesemnificativa comparativ intre cele doua brate de tratament (1,4% vs.1,2%; p=0,57) (7).
Studiul ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial
Fibrillation) este cel mai mare studiu in fibrilatia atriala pana in prezent, inroland peste 18.200 de
pacienti cu fibrilatie atriala nonvalvulara si minim un factor de risc pentru accident vascular cerebral,
care au fost randomizati sa primeasca apixaban sau warfarina (cu o tinta INR de 2,0-3,0). Rezultatele au
aratat ca apixaban a fost superior warfarinei in preventia accidentului vascular cerebral si a
evenimentelor embolice sistemice (1,27% vs 1,60% pe an; p<0,001 pentru non-inferioritate si p=0,01

pentru superioritate). Rata sangerarior a fost semnificativ mai mica in grupul de pacienti randomizati sa
primeasca apixaban in comparatie cu warfarina (2,1% vs. 3,1%; p<0,001) (8).
Doza de apixaban indicata este de 5 mg de doua ori pe zi. Se recomanda ca doza sa fie injumatatita la 2,5
mg de doua ori pe zi in urmatoarele situatii: varsta 80 de ani, greutate 60 kg sau creatinina serica 1,5
mg/dl. Avand in vedere faptul ca pacientii care au avut un clearance al creatininei mai mic de 25
ml/min/1,73 m2 sau un nivel seric al creatininei peste 2,5 mg/dl au fost exclusi din trialurile clinice, nu
avem date suficiente la aceasta categorie de pacienti si de aceea se recomanda a nu se administra
apixaban la acestia pana nu vor exista date suplimentare (9).
Ca si pentru celelalte doua medicamente anticoagulante descrise mai sus, si in cazul apixaban se impun
restrictii in caz de disfunctie hepatica moderata si severa, precum si la femeile insarcinate sau care
alapteaza.
Concluzii
Descoperirea acestor trei noi mediamente anticoagulante orale si demonstrarea eficacitatii in preventia
evenimentelor embolice si a siguratei lor este un pas inainte major in domeniul medical. Studiile aflate
acum in desfasurare au potentialul de a defini mai bine caracteristicile fiecarui medicament si de a
solutiona probleme inca nerezolvate, cum ar fi descoperirea unui antidot specific administrat in caz de
hemoragii semnificative.
Bibliografie
1. Lin P. Reviewing the reality: why we need to change. Eur Heart J Suppl. 2005;7(suppl E):E15E20.
2. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different
levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY
trial. Lancet. 2010;376(9745):975983.
3. Pradaxa. [package insert] Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc; March 2011.
4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J
Med. 2011;365(10):883891.
5. Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with
warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J.
2011;32(19):23872394.
6. Xarelto [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals; 2011.
7. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.
2011;364(9):806817
8. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.
N Engl J Med. 2011;365(11):981992.
9. Eliquis [package insert]. Princeton, NJ: Pfizer and Bristol-Myers Squibb; 2012.