Chirurgia (2010) 105: 563-569

Nr. 4,
Iulie - August
Copyright Celsius

Metastaze multiple de melanom. Prezentare de caz

D. Adam
Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti
Spitalul Clinic de Urgen Sf.Pantelimon, Bucureti

Rezumat
Obiectiv: Melanomul malign are o inciden crescut.
Metastazele de melanom malign pot afecta toate viscerele. Ele
sunt encefalofile. n rare cazuri tumora primar nu este
cunoscut. Tratamentul acestor metastaze este complex.
Prezentare clinic: Un brbat n vrst de 50 de ani a fost
diagnosticat cu metastaze multiple viscerale, dei era ntr-o stare
clinic excelent. Leziunile au fost diagnosticate prin metode
imagistice moderne: IRM, PET-scan i au fost tratate prin
metode clasice (chimioterapie, radioterapie) dar i prin metode
noi (imunoterapie). n evoluia bolii a aprut o metastaz
cerebral.
Rezultate: Chimioterapia, radioterapia, imunoterapia nu au
stopat evoluia leziunilor viscerale care au crescut n
dimensiune i numr. Ele nu au produs ns efecte toxice, starea
general a pacientului meninndu-se bun, cu indice
KPS=100. Metastaza cerebral nu a rspuns la radiochirurgia
stereotaxic. Rezecia ei chirurgical a ameliorat simptomatologia neurologic dar, ulterior, starea general s-a agravat i a
condus la deces la 3 luni de la operaie. Biopsii din nodulii subcutanai i din leziunea cerebral au stabilit diagnosticul de
melanom malign.
Concluzii: n cazuri rare se pune diagnosticul de metastaze de
melanom malign, fr a se cunoate tumora primar. Dei tratamentele aplicate nu au dus la regresia sau stabilizarea bolii,
pacientul s-a meninut ntr-o stare clinic excelent pn n
ultima lun de via. Rezultatele terapiei metastazelor de
melanom sunt nesatisfctoare.

Coresponden:

Conf. Dr. Danil Adam,

Spitalul Clinic de Urgen Sf. Pantelimon,
os. Pantelimon nr. 240, Sect.2, Bucureti
Tel.: 021.255.40.90,
E-mail: adam_danil@yahoo.com

Cuvinte cheie: metastaz, melanom malign

Abstract
Multiple melanoma metastasis. Case report
Objective: Malignant melanoma has a high incidence.
Malignant melanoma metastasis can develop in all viscera,
including brain. They are encephalophiles. Rarely, the primary
tumor remains unknown. Treatment of this metastasis is
complex.
Clinical presentation: A 50 year-old man in an excellent
clinical condition was diagnosed with multiple metastasis.
Lesions were diagnosed using modern imaging methods:
MRI, PET-scan. They were treated by chemotherapy, radiotherapy and immunotherapy. In the evolution of the disease,
appeared brain metastases.
Results: The chemotherapy, radiotherapy and immunotherapy
have not stopped the evolution of visceral lesions which
increased in number and size. They had not toxic effects. The
general condition of the patient was very good, with KPS=100.
The brain metastases had no response to RCS. His surgical
excision improved the neurological condition but, thereafter,
general condition get worse and the patient died 3 months after
surgical intervention. Biopsies from subcutaneous nodes and
brain lesion sustained the malignant melanoma diagnosis.
Conclusions: In rare instances there are malignant melanoma
metastases without a primary tumor. The patient was in a very
good condition, although the treatment methods have not
produced a regression of stabilization of the disease. The results
of melanoma metastasis treatment are not satisfactory.
Key words: metastasis, malignant melanoma.

564

Introducere
Melanomul se dezvolt la nivelul pielii, ochiului, dar i i pe
suprafaa mucoasei canalului anal, rectului, vaginului, avnd
o malignitate ridicat.
Melanomul malign reprezint 1-3% din toate neoplasmele,
incidena lui fiind n cretere n toat lumea (1). Aproximativ
30-40% dintre tumori metastazeaz n ganglionii limfatici
regionali, plmn, ficat, intestine, mduva osoas i creier (2).
Metastazele cerebrale apar trziu n evoluia bolii. Celulele
melanomului malign sunt encefalofile din cauza originii
embriologice comune a melanocitelor i a neuronilor.
n aproximativ 10% din cazuri o metastaz de melanom
apare n absena unei tumori primare identificabile (3). Noi
prezentm un caz cu metastaze viscerale multiple, n pom
de crciun la care nu se cunoate tumora primar.

Prezentare de caz
Istoric
Un brbat n vrst de 50 de ani, fr antecedente
patologice, a acuzat iniial dureri inghinale, apoi dureri
abdominale nespecifice. Starea general s-a meninut bun,
fr alte simptome, febr sau scdere n greutate. Cu 2 ani
naintea apariiei acestor simptome a prezentat o tumefacie
n regiunea cervical care a disprut complet.

n evoluia bolii au aprut noduli tumorali subcutanai,

crora nu le-a acordat importan.
Pacientul a fost investigat n clinici din Romnia i
Germania prin IRM i PET-scan, de repetate ori i a fcut
tratamente citostatice i radioterapie. Dup fiecare cur
terapeutic i-a reluat activitatea profesional, avnd o stare
general i neurologic bun.
La 1 an i jumtate de la debutul bolii a aprut prima
criz convulsiv, care s-a repetat dei se instituise tratament
anti-convulsivant, urmat de hemiparez dreapt. Crizele au
fost cupate dup extirparea unei metastaze cerebrale frontale
stnga. Ulterior starea general s-a agravat i la 3 luni postoperator, la 2 ani de la debutul simptomatologiei, a survenit
decesul.
Probleme diagnostice
Primele investigaii biologice, efectuate la 3 luni de la
debutul simptomelor, ca i o colonoscopie au fost nerelevante.
Un examen IRM a pus n eviden noduli hepatosplenici hipercaptani.
Dup alte 3 luni un examen PET-scan a detectat 31 leziuni
rspndite la nivelul capului (la baza cavitii bucale), torace
(att n parenchim ct i n peretele toracic), abdomen (intestin
subire, mezenter, splin, rinichi i glande suprarenale, muchiul
iliopsoas), membre (musculatura coapsei) i la nivelul scheletului (trohanter mare, acromion, corpul vertebral L5) (Fig. 1).

Figura 1. PET-scan al ntregului corp (A) i seciuni sagitale la nivelul toracelui (B), abdomenului (C) i bazinului (D) care evideniaz
multiple metastaze viscerale: procesul pterigoidian stng, baza cavitii bucale, acromion i n peretele toracic, lobii pulmonari
superiori, multiple leziuni intrasplenice, leziuni n glanele suprarenale, esutul adipos pararenal stng i drept, esutul adipos
mezenteric i miezocolon, peretele intestinului subire, muchiul iliopsoas, corpul vertebrei L5, trohanterul mare, musculatura coapsei

565
A

Figura 2. Biopsie dintr-o leziune osoas paravertebral. Coloraiile imunohistochimice evideniaz celule tumorale intens pozitive la
Vimentin (A), S100 (B) i Melan A (C). Diagnostic: metastaz de melanom malign

Figura 3.

PET-scan al ntregului
corp, seciune coronal
(A), i seciuni axiale la
nivelul capului (B) i
(C), partea inferioar
a gtului (D), torace (E),
abdomen (F) i (G),
bazin (H) i (I), coapse
(J) i (K), care pun n
eviden multiple leziuni
metastatice viscerale

Investigaia PET-scan care a revelat multiple focare cu

acumulare crescut a FDG, a detectat un fenomen metastatic
extins fr a putea face precizri referitoare la natura tumorilor i la originea lor.
Investigaia cu ultrasunete a confirmat existena acestor
leziuni n organele interne din cavitatea abdominal, fr a
putea preciza un diagnostic patologic.
n scopul precizrii diagnosticului patologic s-a fcut
puncie biopsie a unei leziuni paravertebrale stngi. La
examenul imunohistochimic s-a constatat pozitivitate intens la
Vimentin, S100 i Melan A ceea ce a permis diagnosticarea
leziunii ca fiind o metastaz de melanom malign (Fig. 2).
Alte puncii biopsice din nodulii tumorali situai n esutul
adipos subcutanat susin diagnosticul de metastaze de melanom
cu limfangioz melanomatoas.

Nu a putut fi identificat tumora primar omniprezent n

situaia unor metastaze.
O nou examinare PET-scan , efectuat la un interval de
6 luni de la prima examinare, a revelat creterea numrului
i a dimensiunilor leziunilor rspndite n tot corpul. Este de
remarcat evoluia semnificativ a leziunilor la un pacient cu
stare general bun (Fig. 3).
Dup primele crize convulsive se fac examene IRM care pun
n eviden, la nivelul encefalului, o leziune frontal
stnga corticosubcortical hiperintens n T2, hipointens n
T1, intens gadolinofil, fr edem perilezional, cu diametrul de
8 mm (Fig. 4).
Dup 4 luni leziunea ajunge la un diametru de 21 mm i
apare edemul perilezional (Fig. 5).
La ulteriorul examen IRM se evideniaz 90 de leziuni, cu

566
Figura 4. IRM cerebral, seciuni axiale,
n care se pune n eviden o
leziune de 8 mm diametru situat
n partea posterioar a girusului
frontal superior stng, care este
hipointens n T1 (A) i hiperintens n T2 (B), fr edem
perilezional

Figura 5.

IRM cerebral: seciuni axiale (A)

i (B), coronale (C) i (D), sagital
(E), pe care se evideniaz o
leziune de 21 mm diametru situat
n girusul frontal superior stng,
care este hipointens n T1,
capteaz substana de contrast
(C,D,E) i se nsoete de edem
perilezional masiv

dimensiuni cuprinse ntre 1 i 3 cm, rspndite n tot

corpul, sugernd aspectul de pom de crciun (Fig. 6).
Examene histopatologice ale biopsiilor repetate, din nodulii
subcutanai, trohanter mare ct i al leziunii extirpate din creier
pledeaz pentru diagnosticul de metastaz de melanom malign,
cu celule intens pozitive pentru Vimentin, S100 i Melan A.
Probleme terapeutice
Pacientul a suferit un tratament complex pentru multiplele
leziuni viscerale, care cuprinde tratament citostatic, radioterapie i tratament chirurgical al leziunii cerebrale.
Tratamentul iniial cu carboplatin i Paclitaxel, 225
mg/m2, administrat n 4 serii, a rmas fr rspuns.

Au urmat 3 cicluri de 5 zile/lun de Decarbazin 250

mg/m2, 3 cicluri de vaccin cu celule dendritice (2,4 x 107
celule dendritice + interferon Gamma 1B 0,1 mg sc), odat
pe lun i 2 cicluri de Temodal, 250 mg, la interval de 1 lun.
Pentru leziunile vertebrale pacientul a fcut cte o
edin de iradiere convenional la nivel L5 i C7.
Metastaza cerebral a fost iniial tratat prin radiochirurgie stereotactic (Linac).
Constatarea evoluiei ei, att radiologic ct i clinic,
manifestat prin creterea n dimensiuni cu apariia efectului de
mas, crize i hemiparez dreapt, a determinat rezecia chirurgical a leziunii situate n treimea posterioar a girusului
frontal superior stng.

567
A

Figura.6.

IRM al ntregului corp, cu seciune coronal la nivelului capului (A) i (B), toracelui (C), abdomenului (E), coloanei vertebrale
(F) i seciune axial la nivelul splinei i ficatului (D). Imaginile evideniaz o parte din cele aproximativ 90 de leziuni existente

Discuii
Melanomul malign a cunoscut n ultimele decade o cretere
epidemic, datorit creterii expunerii la lumina ultraviolet, intenionat sau prin modificarea stilului de via i
de mbrcminte.
Metastazele de melanom se dezvolt n ganglionii limfatici
regionali, subcutanat, ct i n orice viscer, dar cu predilecie
apar n sistemul nervos din cauza originii embriologice comune
a melanocitelor i a neuronilor.
Metastazele cerebrale apar relativ trziu n evoluia
melanomului, la 2,3-3,8 ani dup diagnosticul tumorii primare
(Salvati i col, 1996).
Tehnicile imagistice moderne (IRM, PET-scan) fac posibil
diagnosticul precoce al tumorii primare i al metastazelor de
melanom.
Diagnosticul de metastaz de melanom se pune n 10%
din cazuri n absena tumorii primare (3). Melanomul este o
tumor imunogenic. Dispariia tumorii primare poate fi
explicat prin creterea activitii sistemului imun.
Metastazele de melanom sunt dificil de tratat. Comparativ
cu alte metastaze, rezultatele terapiei metastazelor de melanom
rmn nesatisfctoare.
n cazul pacientului prezentat de noi multitudinea metas-

tazelor viscerale a determinat ca tratamentul iniial s fie fcut

cu citostatice (Carboplatin, Paclitaxel, Dacarbazin, Temodal)
fr a se obine un rspuns clinic, dei aceste citostatice nu au
ntmpinat obstacolul barierei hemato-encefalice existent n
cazul metastazelor cerebrale. Totui, dup fiecare ciclu terapeutic
starea general a pacientului a fost excelent. Citostaticele nu au
produs regresia tumorilor dar probabil c au contribuit la
meninerea calitii vieii.
Din cauza naturii imunogenice a melanomului exist un
interes deosebit n dezvoltarea unor tratamente ale acestei
afeciuni prin intirea sistemului imun. Melanomul este o
tumor imunogenic, care ar putea fi tratat prin mecanisme
care provoac o cretere a activitii sistemului imun.
Sistemul imun este mprit n dou pri principale: sistemul imun nscut i sistemul imun adaptativ. Sistemul imun
are rol n aprarea corpului prin recunoaterea a ceea ce i
apaine corpului, de ceea ce nu-i aparine (self vs. non-self).
Celulele canceroase sunt celule self modificate, care pot s se
divid i s metastazeze fr a fi recunoscute de sistemul imun.
Imunoterapia folosete mecanisme care ajut sistemul imun s
recunoasc celulele canceroase ca fiind strine i s le distrug.
Celulele dendritice sunt un tip de celule B, responsabile
de activarea celulelor T. Ele pot fi obinute din celulele
mononucleare din sngele periferic prin leukaferez.

568

Celulele dendritice proceseaz intracelular peptidele antigene,

le exprim pe suprafaa celulei, i le prezint celulelelor T.
Pentru activarea celulelor T i obinerea unui rspuns imun este
necesar maturarea celulelor dendritice. Celulele dendritice
imature se matureaz prin fagocitarea de celule de melanom
apoptotice/necrotice i vor exprima antigenii specifici
melanomului: Melan A/MART-1, gp100, MAGE 3, Tirozinaz,
TRP-2, GD2, GD3, NY-ESO-1, apoi vor induce secreia de
IFN- de ctre leucocitele T citotoxice (4,5,6).
Prin incubarea celulelor tumorale cu celule dendritice, se
obine un vaccin. El poate fi administrat subcutanat, sptmnal, timp de 3 sptmni, apoi o dat pe lun n urmtoarele
luni.
n cazul prezentat nici imunoterapia cu celule dendritice
nu a reuit s stopeze evoluia bolii. Metastazele viscerale au
crescut att n dimensiuni ct i ca numr.
Melanomul a fost considerat relativ rezistent la radioterapie.
Radioterapia a fost folosit pentru iradierea metastazelor
vertebrale localizate la C7 i L5 fr a se remarca vreun efect
benefic.
n lipsa altor modaliti de tratament eficiente se poate
recurge la radiochirurgia stereotaxic (RCS) (7).
RCS este un procedeu chirurgical care permite eliberarea
ntr-o singur edin, pe craniul nchis, a radiaiei n mod
conform cu leziunea intracranian. Cele mai multe metastaze
au form sferic, sau o pseudocapsul care le delimiteaz i
predomin la jonciunea dintre substana cenuie i cea alb.
Leziunile care se preteaz la iradiere prin RCS trebuie s
nu fie mai mari de 3 cm n diametru.
n general o doz de 15-22 Gy pe linia izodozei de 50-80
procente, este administrat ntr-o singur edin.
RCS necesit un echipament adecvat pentru poziionarea
pacientului i eliberarea cu precizie a unei doze mari de radiii
focusate pe tumor, nu i pe esutul cerebral normal.
n acest scop pot fi folosite acceleratoare lineare modificate
care folosesc multiple fascicule arcuate care se intersecteaz la
nivelul intei, sau aparate Gamma-Knife Leksell n care sunt
folosite 201 surse fixe de cobalt, iar inta se mic n intersecia
fasciculelor. Capul este fixat ntr-un cadru stereotaxic. Aparate
moderne ca Novalis sau Cyber-Knife System folosesc numai o
masc, iar micarea pacientului este compensat prin folosirea
imaginilor radiografice reconstruite digital, efectuate n
diferite momente n timpul tratamentului. O ameliorare a
supravieuirii este mai evident la pacienii cu o singur
metastaz, cu boal sistemic aflat sub control i cu scorul
KPS ridicat.
Din pcate cel de-al doilea criteriu nu a fost ndeplinit
de pacientul prezentat. La acesta radiochirurgia stereotactic
a fost folosit pentru iradierea metastazei cerebrale care era
de dimensiuni mici i fr efect de mas, dar nu a reuit s
stopeze evoluia acesteia. Dup numai 4 luni ea i-a triplat
volumul i s-a nsoit de edem perilezional masiv.
Tratamentul chirurgical se face n scopul obinerii unui
diagnostic anatomopatologic cnd acesta este incert i pentru
rezecia unei metastaze unice i simptomatice, cnd boala sistemic este controlat, iar tumora este abordabil chirurgical.
n literatur se gsesc cteva serii de pacieni operai

Tabelul 1. Supravieuirea medie a pacienilor cu metastaz

cerebral unic de melanom, dup chirurgie
Autorul

Anul

Wronski (8)
Zacest (9)

2000
2002

Sampson (10)
Konstandoulakis (11)

1998
2000

Nr.
pacieni
91
147

Supravieuirea
medie (luni)
6,7
8

(84% cu meta mic)

118
32

8,2
5

Tabelul 2. Analiza repartiiei recursive pentru metastazele

cerebrale (12)
Scor KPS
Boala primar
Vrsta (ani)
Boal extracranial
Incidena %
Supravieuirea median
(luni)

Clasa I
70
controlat
<65
creier
15
7,1

Clasa II
70
necontrolat
>65
creier + alte
localizri
65
4,2

Clasa III
< 70
necontrolat
oricare
creier + alte
localizri
20
2,3

pentru metastaz cerebral unic de melanom: Tabelul 1 red

supravieuirea medie a acestora.
Au fost raportai i pacieni cu metastaz cerebral unic
de melanom, operat, care au supravieuit ntre 3 i 18 ani.
Pacienii cu metastaze de melanom pot fi clasificai n
grupe prognostice pe baza analizei repartiiei recursive
(RPA).
Pe baza analizei repartiiei recursive, pacienii au fost
clasificai n trei grupe, cu prognostic diferit (Tabelul 2).
Pacientul prezentat se ncadreaz n clasa a III-a RPA la
care statistic supravieuirea median este de 2,3 luni de la
diagnosticul metastazei cerebrale.
Alturi de toate metodele terapeutice, ngrijirea
suportiv, asigurat de familie, a fost constant i deosebit de
important.
Rezultatele terapiei metastazelor de melanom rmn
nesatisfctoare.
Recent au fost iniiate studii experimentale cu celule
stem/celule progenitoare manipulate genetic. Aceste celule ar
putea media eliberarea n metastazele cerebrale a unor ageni
care promoveaz diferenierea celular, modulatori ai ciclului
celular, ageni care promoveaz apoptoza, factori antiangiogenici (13,14). Rezultatele acestora au constat ntr-o reducere
semnificativ a masei tumorale la animalele cu tumori metastatice intracraniene.

Bibliografie
1.

2.

Rigel DS, Friedman RJ, Kope AW. The incidence of malignant

melanoma in the United States: issues as we approach the 21st
century. J Am Acad Dermato. 1996;34:839-47.
De la Monte SM, Moore GW, Hutchins GM. Patterned

569

3.

4.

5.

6.

7.

8.

distribution of metastases from malignant melanoma in

humans. Cancer Res. 1983;43:3427-33.
Anbari KK, Schuchter LM, Bucky LP, et al. Melanoma of
unknown primary site: presentation, treatment and prognosis
a single institution study. University of Pennsylvania
Pigmented Lesion Study Group. Cancer. 1997;79:1816-21.
Dillman R, Selvan S, Schiltz P, et al. Phase I-II trial of melanoma
patient specific vaccine of proliferating autologous tumor cells,
dendritic cells, and GM-CSF: Planned interim analysis. Cancer
Biotherapy & Radiopharmaceuticals. 2004;5:658-65.
Escudier B, Dorval T, Chaput N, et al. Vaccination of metastatic
melanoma patiens with autologous dendritic cell derivedexosomes: results of the first phase I clinical trial. Journal of
Translational Medicine. 2005;3:10.
Van Euw EM, Barrio MM, Furman D, et al. A phase I clinical
study of vaccination of melanoma patients with dendritic cells
loaded with allogeneic apoptotic/necrotic melanoma cells.
Journal of Translational Medicine. 2008;6:6.
Brown PD, Brown CA, Pollock BE, et al. Stereotactic radiosurgery for patients with radioresistant brain metastases.
Neurosurgery. 2002;51:656-65.
Wronski M, Arbit E. Surgical treatment of brain metastases from
melanoma: a retrospective study of 91 patients. J Neurosurg.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

2000;93:9-18.
Zacest AC, Besser M, Stevens G, et al. Surgical management
of cerebral metastases from melanoma: outcome in 147
patients treated at a single institution over two decades. J
Neurosurg. 2002;96:552-8.
Sampson JH, Carter JH jr, Friedman AH, et al. Demographics,
prognosis, and therapy in 702 patients with brain metastases from
malignant melanoma. J Neurosurg. 1998;88:11-20.
Konstandoulakis MM, Messaris E, Zografos G, et al. Prognostic
factors in malignant melanoma patients with solitary or multiple
brain metastases: is there a role for surgery? J Neurosurg Sci. 2000;
44:211-8.
Gaspar L, Scott C, Rotman M, et al. Recursive partitioning
analyses (RPA) of prognostic factors in three Radiation
Therapy Oncology Groug (RTOG) brain metastases trials. Int
J Radial Oncol Biol Phys. 1997;37(4):745-51.
Aboody KS, Najbauer J, Schmidt NO, et al. Targeting of
melanoma brain metastases using engineered stem/progenitor
cells. Neuro-Oncology. 2006;8:119-26.
Dimitrov BD, Atanassova PA, Rachkova MI. Brain metastases
of melanoma-mechanisms of attack on their defence system by
engineered stem cells in the microenvironment. J Zhejiang
Univ SCI B. 2007;8:609-11.