Neoplasmele mieloproliferative cronice

= grup de afectiuni clonale, secundare unor mutatii genetice survenite la nivelul progenitorilor
celulelor hematopietice, cu proliferare crescuta, cu cresterea in sangele periferic a:
Leucocitelor
Eritrocitelor
Trombocitelor
Caractere generale
Grup de afectiuni ale celulelor stem pluripotente, cu maturatie diferentiere pastrata
Sunt boli cronice evolutie LA
Element proliferativ Tipuri sd. mieloproliferative:
1. granulocit LGC leucemia granulocitara cronica ( sau LMC leucemie mieloida cronica );
2. eritrocit PV policitemia vera;
3. trombocit TE trombocitemia esentiala;
4. megakariocite displazice MMM metaplazia mieloida cu mielofibroza
Locul proliferarii: maduva osoasa
Modificari importante HLG
Prezinta grade variate de hematopoieza extramedulara
Clinic: hepatosplenomegalie adenopatii
Unele pot dezvolta tumori extramedulare (cerebrale, osoase, orbitare)
Panmieloze sunt afectate toate seriile celulare (chiar daca modificarea cea mai
importanta vizeaza o serie)
Afectarea seriilor mieloide modificari functionale:
leucocite: capacitate de aparare antiinfectioasa
eritrocite: modificari functionale si de marime

trombocite: tromboze / hemoragii

Se pot transforma in LA cu rate variabile:

LGC 70 80 % (puseu blastic al LGC)
PV 15 20 %

 TE 5 10 %
MMM 25 30 %
LA sunt agresive, non-responsive terapeutic (mai ales daca acumuleaza anomalii multiple).
Semne asociate: hipermetabolism
transpiratii
scadere ponderala
acid uric: complicatii renale (nefropatie gutoasa, IR, litiaza renala)
LDH
Uneori complicatiile sunt elemente de debut.
Se pot suprapune tulburarile clinice si hematologice
PV MMM)

(* fenomene de granita;

Leucemia mieloida cronica Ph1 pozitiva

Barbati : Femei = 1.5 - 2 : 1
1 2 cazuri/ 100.000 locuitori / an
Debut: > 45 ani
Prima boala cu anomalie cromozomiala documentata (crz. Philadelphia)
t (9;22) intre bratul lung crz. 9 si bratul scurt crz.22
Philadelphia juxtapune onco BCR 22 onco ABL 9, formand gena de fuziune BCR-ABL
Rezulta ARNm traducerea genei oncoproteina cu activitate tirozin-kinazica (intervine
in proliferare, aderenta, apoptoza celulara)
Descoperirea BCR-ABL LMC prima boala cu patogeneza moleculara elucidate
Clasificarea WHO (World Health Organization) 2008 Neoplasmelor Mieloproliferative:
Leucemia mieloida cronica Ph1 pozitiva
Policitemia vera
Trombocitemia vera
Mielofibroza primara
Clasificarea WHO include aspecte:
Clinice
Morfologice

 Std de diferentiere
Imunofenotipare
anomalii genetice
Epidemiologie in LMC
1.3:1 raport barbati: femei
Varsta medie la diagnostic: 45 - 55 ani
12% - 30% pacienti 60 ani sau >60ani

Majoritatea pacientilor sunt diagnosticati in std incipiente

85% faza cronica
5% - 10% faza accelerata sau blastica

Incidenta in LMC
reprezinta 15% din totalul cazurilor de leucemie diagnosticate la adult

Incidenta = 1 - 2 pacienti/ 100,000 cazuri

Patogeneza
Proliferare clonala crescuta a cel hematopoietice pluripotente, dar cu pastrarea capacitatii de
diferentiere si maturare
Anomalii la nivelul hematopoiezei:

proliferarea excesiva a progenitorilor granulocitari cu descresterea sensibilitatii la agentii

reglatori cresterea numarului de leucocite in sangele periferic
Megakariopoieza deseori crescuta
Eritropoieza in general scazuta
Functie normala a neutrofilelor si trombocitelor

Cromozomul Ph
World Health Organization (WHO): LMC se caracterizeaza prin prezenta anomaliei
cromozomiale cunoscute sub denumirea cromozomul Ph (Philadelphia).
Cromozomul Ph: anomalie dobandita = translocatie reciproca intre cromozomul 9 si
cromozomul 22 t(9;22).
Cauza aparitiei acestei anomalii: necunoscuta.
La < 10% din pacienti, cromozomul Ph nu este prezent (LMC atipica).
Descoperirea cromozomului Ph (1960) a fost prima demonstratie a legaturii dintre o
anomalie cromozomiala si o forma de cancer.
Efecte ale oncoproteinei bcr/abl:

 Activitate tirozin-kinazica necontrolata

Oncoproteina p 210 BCRABL prezinta activitate tyrozin kinazica, ce fosforileaza diferite
substraturi citoplasmatice
alterare la nivelul proliferarii, diferentierii, adeziunii si
supravietuirii celulare
Clasic: ~ 3 faze LMC:
1. faza cronica
2. faza accelerata ~ 1.5 ani
3. faza de transformare blastica (intrarea in aceasta faza marca o supravietuire de 6 luni
1an)
Exista pacienti in faza cronica, tratati cu Imatinib, in remisiune de 7 ani.
Diagnostic: in oricare din cele 3 faze.
Trecerea din faza cronica in faza blastica nu implica intotdeauna si faza accelerata.
Manifestari clinice:
Asimptomatici (30%)
Astenie fizica
Scadere ponderala
Anorexie, satietate precoce, dureri, discomfort abdominal
Febra, transpiratii, dureri osoase
Manifestari respiratorii, neurologice in f. hiperleucocitare.
Examen clinic:
Splenomegalia ( grd III IV) consistenta ferma, mobila cu respiratia, indolora ( exc
inafarct splenic), cu margine anterioara crenelata, cu suprafata boselata, dc au existat
infarcte splenice anterioare
Hepatomegalie
Rar limfadenopatii ( rareori > 1cm)
Dureri sternale la percutie ( semn Crayer)
Srd hemoragipar, paloare
F. hiperleucocitare.
Manifestari respiratorii: dispnee, tahipneeIRA, exitus, ausc raluri pulmonare, Rx
infiltrate pulmonare
Manifestari SNC: cefalee, stupor coma, AV, FO - hemoragii

 Priapism
Semne si simptome pentru boala progresiva:
Sdr hemoragipar cutaneo-mucos: sangerare, petesii, echimoze
Dureri osoase, febra fara focar infectios decelabil clinic
Agravarea anemiei, trombocitopeniei, bazofiliei; cresterea dimensiunilor splinei
LMC: diagnostic de laborator
Hemograma
FAL (Fosfataza Alcalina Leucocitara)
Medulograma
Examen citogenetidc
Examen Molecular
LMC faza cronica: criterii de diagnostic
Hemograma:
- leucocitoza importanta cu neutrofilie, PLT, Hb
- deviere la stanga a formulei leucocitare (curba de distributie cu doua varfuri la Mi / Mt, Ns/ S)
- Bazofilie 5-10%
- Monocite sub 3%
Simptome:
jena hipocondrul stg / satietate precoce (splenomegalie)
transpiratii
leucostaza (Leucocite > 250.000/mmc):
tulburari respiratorii Insuficienta Respiratorie
cefalee
coma
Ex. obiectiv: splenomegalie izolata sau asociata si cu hepatomegalie (SM > HM)
Modificarile HLG:
leucocitoza cu neutrofilie si devierea la stanga a FL (pana la promielocit, mieloblast, cu
prezenta formelor tinere si a tuturor fen. de maturatie)

 eozinofilie, bazofilie < 5 6 %

Hb normala / usor ~11 g/dl / usor ~14 15 g/dl
FSP: fara anomalii pe seria eritrocitara, doar cu 1 - 2 eritroblasti
trombocite normale /
Ex. maduvei: obligatoriu
punctie medulara : morfologia, tipul populatiilor,
BM : imagini histologice apreciaza:
fibroza
hiperplazia
celularitatea globala
Ex. citogenetic: din aspirat medular
evidentiaza cromozomul Philadelphia
Ex. molecular:
din maduva / sange periferic
anomalii moleculare: onco BCR-ABL
PCR calitativ/cantitativ
aprecierea nivelului de transcriptori prin RT-PCR
Crz. Philadelphia se identifica in ~ 90% din LGC.
Restul de ~ 10% au obligatoriu anomalii moleculare (altfel se incadreaza in LG atipice)
Tehnica citochimica:
fosfataza alcalina leucocitara FAL
coloratie adresata granulocitelor
Valori normale: 50 80
LGC faza cronica FAL 0
faza accelerata FAL 20 30
in puseu FAL
PV FAL foarte > 100

 TE, MMM FAL sau

FAL se foloseste in dg. diferential al leucocitozelor primare si secundare
Diagnostic diferential:
1. Reactii leucemoide:
deviere la stanga a FL dar niciodata pana la mieloblast sau promielocit
au intotdeauna FAL
nu au eozinofilie, sau bazofilie
nu se insotesc de trombocitoza decat foarte rar
context clinic evocator
Reactii leucemoide ~ leucocitoza max 40.000 50.000/mmc

infectii

IMA

coma cetoacidozica

arsuri

traumatisme

neoplazii

sarcina trimestrul II, III

2. Reactii leucoeritroblastice: apar eritroblasti si deviere stanga FL

in leziuni ce disloca maduva:
in cancere cu metastaze medulare
granulomatoze TB cu determinari medulare
dupa splenectomie
Biologie moleculara identificare transcripti:

p 190

p 210 (mai frecvent)

p 230

LMC - faza accelerate

Splenomeglie importanta necontrolata de tratament

 durere/ infarct splenic

Pot apare: febra
anemie moderat severa
trombocitoza > 600.000-800.000/mmc sau
trombocitopenie
dureri osoase
HLG: % mieloblasti si promielocite, dar < 20%
% bazofile 8 10 %
leucocitoza posibil
MO: celule tinere
fibroza medulara
elemente de displazie
Anomalii cromozomiale multiple alte t, del, crz Philadelphia suplimentar, ce denota evolutia
clonala (aditia de noi manifestari)
LMC Puseu blastic
Tabloul clasic al LA:
fatigabilitate, sdr. anemic
dureri osoase
sd. hemoragipar cutaneo-mucos
Criterii:
1. > 20% blasti si promielocite in SP/MO
2. Tumori extramedulare alcatuite din blasti (cloroame): os, gingie, ochi, cerebral, ggl.
3. Aglomerari de blasti pe sectiuni histologice la PBM
Puseu tip mieloid (cu dif. aspecte morfol. M0 -M7)
limfoid (diferite aspecte morfologice)
HLG nu exista intermediari
hiatus intre blasti si elemente mature
Dg diferential: LMC faza cronica vs reactie leucemoida

 Reactia leucemoida:
- leucocitoza importanta cu neutrofilie (rar >

50 000/mmc)

- deviere la stanga a formulei leucocitare, dar fara Mbl

- Bazofilie absenta
Tabloul clinic:
- cancer
- inflamatii
- sepsis
Biologic
FAL - 0
Acid uric
LDH
Vitamina B 12
Histamina serica, metaboliti urinari --- Ba ( fenomene urticariene, ulcere digestive,
prurit)
LMC faza cronica:
1. SM
a. MiBl 1%, Mi 7%, Mt 1%, S 66%,
b. E 5%
c. B 8%
d. L 10%
e. M 2%
2. FAL=0
3. Cz Ph1 - oncoproteina BCR/ABL
LMC - MO
Fz cronica: MO hipercelulara, proliferarea seriei granulocitare, in detrimentul seriei
eritroide cu raport (G/E 10:1), Bl < 5%
Fz blastica: Bl >20%
BOM: - prezenta/ absenta fibrozei medulare, +/- histiocite albastre ca marea
Cromozomul Philadelphia
Analiza citogenetica care detecteaza c rz. Ph stabileste diagnosticul de LMC.
Crz. Ph: detectare mai usoara in celulele in diviziune din MOH
Analiza standard: 20 30 celule aflate in metafaza; in LMC, majoritatea acestora contin crs Ph.

NCCN: examenul citogenetic trebuie efectutat la diagnostic.

Fluorescence in-situ hybridization (FISH) in LMC:
1) hibridization fluorescenta a probelor marcate de AND a celulelor aflate in interfaza in
ciclul celular (non-diviziune)/ metafaze
2) Nu necesita aspirat medular pentru rezultate optime
3) Permite un diagnostic rapid ~24h
4) dezavantaj: nu identifica anomaliile cromozomiale aditionale.
Biologie moelculara RT-PCR
Nu necesita aspirat medular pentru rezultate optime
RT-PCR detecteaza diferitele puncte de ruptura: proteine BCR-ABL 190, 210 si 230 kDa.
Util in diferentierea LMC si LAL.
PCR cantitativa si calitativa.
La diagnostic si in dinamica
PCR cantitativa - monitorizarea raspunsului si boala minima reziduala
Diagnostic si monitorizare in LMC
Tratament
Controlul numarului crescut de leucocite
Reducerea simptomatologiei secundare splenomegaliei
Leucafereza numar foarte mare de leucocite si simptomatologie secundara leucostazei
( respiratorie, neurologica)
Tratament adjuvant
Masuri generale:
Hidratare iv + po
Hiperuricemie Allopurinol
Srd. liza tumorala - monitorizare fct renala ( ceatinina , uree, electroliti), acid uric
LMC: pana in 2000
Boala fatala cu supravietuire mediana : 3-5 ani
Transpant medular allogeneic curativ in 40% - 70% din pacienti

mortalitate si toxicitate mare

 Interferon alfa cytarabine:

supravietuirea mediana : 6-7 ani

efecte adverse

Alte optiuni: hydroxyurea, busulfan

A. Chimioterapie conventionala
Nu amelioreaza semnificativ durata de supravietuire
Amelioreaza calitatea vietii in fz cronica
Hidroxiureea ( HU) = antimetabolit
- actiune rapida, insa de scurta durata adm continua
- dz de atac 1-3g/zi, apoi de intretinere 1-2 grame/zi
- la ora actuala indic. Terapie citoreductoare inainte de imatinib.
3 obiective ale tratamentului in LMC
a) Remisiune hematologica ( HLG normala, fara oraganomegalie)
b) Remisiune citogenetica (absenta crom.Ph)
c) Remisiune moleculara (absenta ARNm BCR/ABL la examentul RT-PCR).
Monitorizarea pacientilor cu LMC
Tratament - Inhibitori de tirozin kinaza ( I)
Imatinib ( GLEEVEC): inhiba proliferarea si induce apoptoza in liniile celulare Ph 1+ din
LMC
Doza standard: fz cronica 400mg/zi faza acc/ blastica 600- 800mg/zi
Efecte adverse:
Mielosupresie grd 3-4 ( control HLG)
Retentie de lichide si edeme ( edem periorbital, lichid pleural, pericardita, anasarca)
Greata, varsaturi divizarea dozei, ingestie cu mancare, antiemetice
Crampe musulare suplimente cu Ca, K
Eruptie cutanata anitihistaminice, CS
Hepatotoxicitate - sist enzimatic CYP 3A4/5 P-450
Obtiuni terapeutice pentru cei cu boala refractara la ITK generatia I (Imatinib)

1) Escaladarea dozei de imatinib 600-800mg zilnic

2) ITK de generatie aIIa
3) Transplant medular
4) Complianta pacientului
DASATINIB:
Indicatii- fz. cronica, accelerata, blastica cu rezistenta la Imatinib
Doza 100mg /zi
Solubilitatea ~~ pH ( !! Antiacide abs. )
Efecte adverse: mielosupresie, efuziuni pleurale, sangerari GI, pneumonie, dispnee, IC,
diaree etc
NILOTINIB:
Indicatii- fz. cronica, accelerata, blastica cu rezistenta la Imatinib
Doza 400mg x2 /zi ESCALADARE 600mg X2/zi.
Transplantul medular
Allotransplantul medular ramane singura optiune curativa in LMC
Asociat cu morbiditate si mortalitate (10%-30%)
Asadar nu reprezinta o indicatie terapeutica de prima linie in LMC

Indicatie terapeutica pentru cei cazurile rezistente/refractare la ITK

eficienta transplantului depinde de momentul stabilirii indicatiei detransplant : CP>AP>BP
Tratament scorul TRM (transplant-related mortality)
Tratament -Faza accelerata si puseu blastic
I linie
Pacienti ITK naivi - AlloHSCT, precedat de imatinib 600 / 800 mg/ dasatinib/ nilotinib, in
cazul asocierii unor mutatii rezistente la imatinb
aII a linie
Pacienti tratati anterior cu Imatinib - AlloHSCT, precedat de dasatinib sau nilotinib