ANEMIILE HEMOLITICE

Prof. Dr. Galafteon Oltean

Clinica Medical 1 Hematologie
UMF Tg.-Mure

An. hemolitice - consideraii generale

Hemoliza fiziologic

Hemoliza patologic - exagerare a fenomenelor biochimice i celulare

normale care duc la uzura eritrocitelor normale
- Caracteristic: scurtarea duratei de via a E (<90-120 zile)

Capacitatea MO de a nlocui imediat hematiile distruse (5-7N)

- hemoliz compensat
- hemoliz decompensat = anemie hemolitic

Regenerare medular mai sczut poate duce mai repede la AH

Catabolismul hemului

Hemoliza i anemia hemolitic

Mecanismele distruciei eritrocitare

scderea raportului suprafa/ volum eritrocitar:

Splina

modificri structurale ale membranei eritrocitare:

- scderea fluiditii lipidelor
- scderea elasticitii proteinelor
- fixarea de Ig i complement

creterea vscozitii interne:

- agregate hemoglobinice
- precipitri de Hb,
- deshidratare celular
- distrucie mecanic a eritrocitelor.

Tipurile de hemoliz
Dup sediul
hemolizei

Dup aciunea
factorului
cauzator

Dup
provenien

intravascular

prin defecte intracorpusculare

ereditare

extravascular

prin defecte extracorpusculare

ctigate

Sediul hemolizei
Hemoliza extravascular

Hemoliza intravascular

 are loc n circulaia sistemic n

cazul compromiterii severe a
 similar celei n care este
viabilitii eritrocitare;
interesat eritrocitul senescent;
 Hb este eliberat n plasm
- legat de haptoglobin,
 sunt eliberai:
albumin sau hemopexin
- fierul
- bilirubina
(nivelul lor scade);
- aminoacizii
 apare Hb-uria i
hemosiderinuria;
 caracterizeaz hemoliza cronic
 caracterizeaz hemoliza acut.

 are loc n splin sau ficat

Aspect de hemoliz extravascular

Hemoliza intravascular

Hgb-emie

Manifestrile clinice ale hemolizei

Manifestarea
1. Hemoliza
compensat

2. Anemie
hemolitic

Aspecte caracteristice
- durat de via scurtat a hematiilor
- hiperregenerare medular echilibrnd hemoliza
- lipsa anemiei
- reticulocitoz crescut (marker al hemolizei)
n formele cronice:
- hiperregenerarea MO nu poate echilibra hemoliza crescut
- Bi format este conjugat n ficat neaprnd icterul
- cretere moderat a Bi neconjugate n snge i a UBG urinar
n formele acute:
- Hb plasmatic produce oc, insuficien renal acut i
accese
paroxistice de dureri lombare, frison, febr
- Hb-urie

3. Icterul
hemolitic

- hemoliz important cu imposibilitatea conjugrii

ntregii cantiti de bilirubin
- Bi neconjugat crescut n ser
- lipsa bilirubinei din urin
- UBG crescut n urin (hipercromie) i scaun (hipercolorat)

1. EVIDENTIEREA HEMOLIZEI:
A. Direct: Durat de via E sczut
B. Indirect:
Distrucie E excesiv
- creterea Bi serice, a UBG
fecal i urinar, a LDH, Fe, CO

Dg. AH
Regenerare medular crescut
- reticulocitoz crescut
- eritroblati n sngele periferic

- scderea haptoglobinei i
hemopexinei plasmatice;

- hiperplazie eritroblastic
medular

- Hb liber plasmatic;
- Hb-urie i hemosiderinurie.

2. STABILIREA TIPULUI
DE HEMOLIZ

3. STABILIREA
DIAGNOSTICULUI
CAUZAL

- Modificri de form eritrocitar (sferocite, ovalocite,

drepanocite, hematii n int);
- Incluzii eritrocitare (corpi Heinz)
-Teste de rezisten a E (osmotic, mecanic, chimic)
- Testul de autohemoliz
- Teste de siclizare
- Electroforeza Hb
- Testul HAM
- Testul cu sucroz
- Determinarea enzimelor eritrocitare (G6-PDH)
- Testul Coombs (direct i indirect, cu ser antiglobulinic
si ser anticomplement = ser anti-nongama)
- Testul aglutininelor la rece
- Anticorpi bifazici (Donath-Landsteiner)

Grupele de anemii hemolitice

AH prin defecte intraeritrocitare

AH de cauze extraeritrocitare

A. AH prin defecte
intraeritrocitare

AH prin defecte intraeritrocitare

prin defeciuni ale membranei E:

- microsferocitoza ereditar
- ovalocitoza ereditar

prin defeciuni enzimatice:

- deficit de G6-PD
- deficit de piruvat-kinaz (PK);

prin defeciuni de structur sau sintez a globinei:

- Hb-patii cantitative (sindroamele talasemice);
- Hb-patii calitative (hemoglobinoza S - siclemia, hemoglobinozele
C, D, E, boala Hb instabile).
Hb poate precipita n bulgri (corpi Heinz), sub form de
baghete (siclemie), cristale (Hb C) sau poate persista ca
methemoglobin (Hb-patii methemoglobinizante).

Hb-uria paroxistica nocturn (HPN) - defect dobndit al membranei E

Structura membranei eritrocitare

Structura membranei eritrocitare

AH prin defecte intraeritrocitare

AH ereditare (cu excepia HPN)

produse prin mutaii pe un cromosom somatic
excepie: deficitului de G6-PD (mutaia pe cromosom X)
Dintre AH intraeritrocitare, n Romnia sunt mai frecvent
ntlnite:
- microsferocitoza ereditar
- unele sindroame talasemice.

Simptomatologia general a AH
intraeritrocitare

afectarea dezvoltrii somatice i psihice, deformri craniene, prognatism

dentar, craniu n perie, aspect mongoloid, randament intelectual mai
redus

anemie, paliditate, icter; mai rar cianoz sau poliglobulie (n met-Hb-patii)

splenomegalie i hepatomegalie

tulburri trofice, cu plgi atone (ulcere gambiere)

inciden crescut a litiazei biliare i bolii tromboembolice (ndeosebi n

siclemia homozigot)

modificri hematologice comune oricrei AH la care se adug aspecte

particulare pentru fiecare tip etiopatogenetic

Modificri ntlnite n AH
intraeritrocitare ereditare

Tipurile de crize la bolnavii cu AH

Tipul crizei

Anemia

Icterul

Rt

Cauza

Observaii

Hemolitic

Sever

Intens

Crescute

Infecii

Frecvente;
moderate

Aplastic

Sever

Absent

Sczute

Infecii

Rare; severe

Megaloblastic

Sever

Intens

Sczute

Deficitul
relativ de
folai

Rare

1.

AH prin defecte
ale membranei
eritrocitare

Sferocitoza ereditar

Microsferocitoza ereditar
Tipul
AH

Microsferocitoza
ereditar

Mecanism de
producere

Aspecte
clinice
-

debut n copilrie, anemie

i icter n crize;

splenomegalie
pronunat;

microsferocitoz;

rezisten osmotic foarte

sczut;

reticulocitoz crescut;

Deficit de
spectrin;

deficit de legare
a spectrinei de
proteina 4.1

- test Coombs negativ

Tratament
Observaii
Splenectomie
(sediul de
condiionare
a sfericizrii E)

susceptibilitatea
crescut la infecii
postsplenectomie

Microsferocitoz ereditar

HPN
Tipul
AH

Mecanism de
producere

Aspecte
clinice
-

Boal a CSP

HPN

hemoliz cronic cu paloare,

icter moderat, splenomegalie;
agravare nocturn

Tratament
Observaii
-

Transfuzii cu
E splate

Corectarea
deficitului
de Fe

Mas plachetar

anomalie a membranei E
cu sensibilitate crescut
la aciunea litic
a complementului
activat

fenomene trombotice, colici

renale i insuficiena renal,
crize acute aplastice

Hb-urie i hemosiderinurie
constante

Eliberare crescut
de tromboplastin
(din liza celular)

FAL absent

- Anticoagulante

Acetil-colinesteraza E este
redus

Androgeni

Transplant
de mduv
osoas

coafectare leucocitar i
plachetar, infecii frecvente
i tromboze venoase

sideremie sczut

mduv hiploplazic

- dg.: test HAM i sucroz

HPN

HPN

2. AH prin defecte
ale enzimelor
intraeritrocitare

Deficit de G6-PDH
Tipul
AH

Mecanism de
producere
Deficitul de G6-PD:

Aspecte
clinice
-

scade nivelul
NADPH i glutation

brbai aparent asimptomatici

episoade de AH declanate
de infecii i substane
oxidante (aspirin,
antimalarice)

oxidarea Hb

Deficit
de
G6-PD

Hb precipit
intracelular
(corpi Heinz)

E vor fi captate
de macrofagele
splenice

10% din populaia lumii

400 milioane

Femeile heterozigote
beneficiaz de protecie
mpotriva malariei cauzate de
P. falciparum

Esenial pentru dg:

anemie moderat
caracter familial i congenital
splenomegalie uoar
lipsa sferocitelor
rezisten osmotic normal
reticulocitoz crescut

Tratament
Observaii
Dispensarizare

Rareori transfuzii
snge

Splenectomie(?)

Modificri E i corpi Heinz n

deficitul de G6PD

3. AH prin defecte
de structur sau
sintez a globinei

Beta-talasemia
Tipul AH

Mecanism de
producere

Lanul al Hb sintetizat
n proporie redus
sau lipsete

Betatalasemia

Aspecte
clinice

Forma major (Cooley):

AH sever din primul an
de via

hepatosplenomegalie;
paloare i icter; modificri
osoase; tulburri nervoase

n tipul I (A2) se produce

HbA2 i HbF
n tipul II (F) se produce
HbF

Form minor: adesea

silenioas (minim)
sau cu evoluie blnd
(intermedia)
Anemie sever hipocrom,
microcitar, eritroblati,
hematii n int, HbF
crescut, rezistena osmotic
crescut; sideremie crescut;
Fe medular excesiv

Tratament
Observaii

Transfuzii de
snge
(atenie la
hemosideroz)

Splenectomie

Vitamine

Talasemie major beta

Talasemie major - hepatosplenomegalie

Talasemie major

Siclemia: Aspectul E

Siclemia

Siclemia

Clinic:
- episoade de ocluzie vascular acut (crize dureroase)
- infarcte osoase, necroz avascular, ulcere cutanate,
oc, retinopatie, priapism
- susceptibilitate crescut la infecii bacteriene

Tratament:
- transfuzii de snge - exsanguinotransfuzie
- hidratare
- antialgice
- transplant allogen de celule stem
- Hidroxiuree la cei cu crize dureroase frecvente

B. AH prin cauze
extraeritrocitare

AH prin cauze extraeritrocitare

A. Prin agresiune imunologic
1. AH izoimun:
- reacii transfuzionale
(incompatibilitate)
- boala hemolitic a noului nscut
2. AH autoimun (AHAI):
- idiopatic
- simptomatic (colagenoze,
limfoproliferri maligne, neoplazii, boli virale,
tumori ovariene, uremie, ciroz hepatic etc.)
3. AH imuno-alergic prin consum
de droguri:
- tip haptene (penicilin);
- reacie prin complexe imune (chinidin);
- prin anticorpi antieritrocitari (tip -metildopa).

B. Prin agresiune neimunologic

1. Ageni infecioi:
- parazii (malarie, toxoplasmoz)
- virusuri (mononucleoz, pneumonie)
- bacterii (clostridium, streptococi i stafilococi
hemolitici, treponema palidum).
2. Ageni chimici:
- solveni organici
- pesticidele i insecticidele, antimalarice,
sulfonamide, salicilai, fenacetin, vitamina K,
penicilin; (cu aciune oxidant asupra Hb i
enzimelor intraeritrocitare).
3. Ageni vegetali i animali:
- ciuperci otrvitoare;
- venin de erpi, de paianjeni.
4. Ageni fizici:
- arsuri; iradiere; expunere la UV, la hiperoxie;
- factori mecanici (n CID, PTT, cancer, boli
microangiopatice, proteze vasculare, rejecia
grefei, ateromatoza extins) care produc
anemia microangiopatic.

Hemoliz intravascular dup

muctur de erpi veninoi

AH prin nepturi de paianjen

Black widow

Brown recluse spider

AHAI

Peste 90% dintre AH sunt reprezentate de AHAI, care rezult prin

distrugerea eritrocitelor proprii ca urmare a formrii unor anticorpi ce
interacioneaz cu antigenele de grup sanguin de pe suprafaa eritrocitelor
(auto-anticorpi).

Dup temperatura la care reacioneaz autoanticorpii cu eritrocitele, AHAI

se mpart n:
1. AHAI cu anticorpi la cald (IgG)
- aglutinine la rece (IgM)
2. AHAI cu anticorpi la rece:
- Atc bifazici (IgG)
Donath-Landsteiner
Sunt recunoscute:
- forme cronice
- forme cu evoluie acut

- forme primare (idiopatice)

- forme secundare

Atc n AH

Atc implicai n AH imune

Mecanismul hemolizei
extravasculare n AHAI

Testul Coombs

Pictura Coombs

AHAI prin aglutinare

AHAI produs de medicamente

Test Coombs + IgG

Test Coombs+ C3

Test Coombs + IgG

Aspecte clinice i serologice ale AHAI

AHAI cu anticorpi
AHAI cu Atc
la cald

Boala
aglutininelor
la rece

la rece
Hb-uria
paroxistic
la frig

Autoanticorpii
Tipul Ig
Specificitate
Fixarea complement
Temperatura optim
Nr. Atc/E

IgG (IgG1 i IgG3)

Anti-Rh
Nu
37C
103-105

IgM
Anti-I
Da
4C
> 105

IgG (hemolizine
bifazice)
Anti-P
Da
4C (cu liz la 37C)
>105

Test Coombs direct

Anti-gama (global)
Anti-IgG
Anti-IgM
Anti-C3

+++
+++
-/+

+/++

+/-/+
+++

Aglutinare la rece

Nu

Da (titru > 1:300)

Nu

Eficiena terapeutic:
Corticoterapia
Splenectomia
Evitare frig

Eficient
Eficient
Ineficient

Ineficient
Ineficient
Eficient

Ineficient
Ineficient
Eficient

Tabloul clinic al AHAI

Semne comune de anemie

Semne particulare de hemoliz:

- crize hemolitice
- icter moderat
- splenomegalie
- fenomene Raynaud

n formele secundare sunt prezente i

manifestri clinice ale bolii de baz

Biologic:
- test Coombs direct i indirect pozitiv
- reticulocitoz peste 30-40%
- hipersideremie
- hiperbilirubinemie neconjugat
- prezena crioglobulinelor

Sferocite, schizocite i reticulocitoz

n AHAI

1. AHAI cu Atc la cald

AHAI cu Atc la cald

75% din AHAI

Legarea IgG de E

captarea E de ctre macrofagele splenice

pierdere membranar
sferocite

nlturare E

Etiologie

- forme idiopatice
- secundare: - limfoproliferri maligne (LLC, NHL)
- colagenoze (LES)
- imunodeficiene (SIDA, altele)
- medicamente (penicilin, chinidin,
metilDopa, cefalosporine)

Clinic:

Tratament: corticoizi, splenectomie, imunosupresive, Danazol, vincristine, Ig iv,

transfuzii de snge numai n indicaii vitale

- icter + simptome asociatze anemiei

- asimptomatici (MO compenseaz hemoliza)
- ex. fizic: - icter, paloare, splenomegalie
- semne ale bolii de baz (febr, adenopatii, peteii etc)

AHAI cu Atc la cald - sferocitoz

2. AHAI cu Atc la rece

1. Boala aglutininelor la rece

15% din AHAI

Cauzate de AutoAtc tip IgM; 4-180C; Atg I/i;

- legarea C3b; fagocitare macrofage hepatice

Etiologie: - forma cronic: limfoproliferri maligne (LLC, NHL, BW)

- forma acut: infecii cu M. Pneumoniae (anti-I)
EBV - mononucl infec. (anti-i)

Clinic:
acrocianoza la frig, anemie, icter, splenomegalie
Laborator:
- test Coombs anti-C3+
- testul aglutininelor la rece
- SP: Rt, sferocite, policromatofilie, E aglutinate, LDH

Tratament: - tratamentul bolii cauzatoare

- evitarea expunerii la frig
- rareori corticoizi sau chimioterapie (forme rezistente)
- nu este indicat splenectomia.
- formele infecioase rezolvare de la sine dup cteva sptmni

Boala aglutininelor la rece

AHAI Boala aglutininelor la rece

Boala aglutininelor la rece

Boala aglutininelor la rece

2. Hb-uria paroxistic a frigore

1% din AHAI

Atc bifazici Donath-Landsteiner tip IgG anti-P policlonali; predispoziie genetic

- se fixeaz de E la frig, fixeaz C3
- C3 lizeaz E la cald
hemoliz intravascular

Atc sunt un rspuns la Atg microbiene (sifilis congenital sau teriar) sau virale

Clinic:

Laborator:

Tratament: suportiv; evitarea frigului; boal autolimitat n 2-3 spt

- debut brusc cu febr, dureri lombarei n picioare, crampe abdominale

- Hb-urie , insuficien renal acut
Test Coombs anti-C3; Atc bifazici
Hb-emie, scderea haptoglobinei
Hb-urie, met-Hb-urie, hemosiderinurie

Aspecte clinice i patogenetice ale AHAI

AHAI cu Atc la rece
AHAI cu Atc
la cald

Condiii
etiologice
(clasificare)

Hb-uria
paroxistic
la frig

- idiopatice

primare

- idiopatic

- secundare:

secundare:
infecii: pneumonie
cu mycoplasma,
mononucleoz;

- secundare:
(sifilis; viroze:
rujeol, oreion)

limfoproliferri
colagenoze LES
imunodeficiene
medicamente
(penicilin, chinidin,
cefalosporine, metilDopa)

Sediul
hemolizei

Boala
aglutininelor
la rece

Extravascular
(macrofagele
splenice)

boli autoimune
(LES, PR);
limfoproliferri maligne
Extravascular (n ficat
n formele cronice)
sau
intravascular
(formele acute)

De regul
intravascular cu
Hb-urie marcat.

Aspecte clinice i terapeutice ale AHAI

AHAI cu anticorpi
la cald

AHAI cu anticorpi
la rece

AHAI cu anticorpi
bitermici

Simptomatologie
clinic

Variabil; frecvent
simptomele
anemiei; sindrom
hemolitic acut.

Anemie uoar,
pasager; uneori
sindrom hemolitic
acut.

Terapie

- corticoizi
- splenectomie
- imunosupresive,
Danazol, vincristine
- Ig iv
- transfuzii de snge
numai n indicaii
vitale

- tratamentul bolii de
baz
- evitarea frigului
- alkilante n formele
grave
- transfuzii de snge
rareori necesare

Nefavorabil, cu
mortalitate crescut

Bun, mai ales n

formele pasagere cu
anemie cronic

Bun, de cele mai

multe ori forme
pasagere

Prognostic

Hemoliz grav

tratamentul bolii
de baz
- evitarea frigului
- transfuzii de
snge rareori
necesare (cu Atg
P negativ)

Modificri morfologice E asociate cu AH

Morfologie

Cauza/mecanism

Semnificaia

Sferocite

Pierderi membranare

Sferocitoz ereditar; AHAI

Celule n int

Cretere raport S/V

Defecte Hb (talasemie, HbS,

HbC); boli hepatice

Schistocite

Disrupii traumatice
membran E

Microangiopatie; proteze
intravsculare; depozite fibrin
intravasc (CID, PTT); meta CC

Sickled cells

Polimerizare Hb S

Siclemie

Acantocite

Raport anormal lipide

membranare

Hepatopatii grave (spur cell);

a-lipoproteinemia

E aglutinate

Prezena de Atc IgM

B. aglutininelor la rece

Bite cells

Hb precipitat (c. Heinz)

Hb instabile; stres oxidativ

AH - anamnez

Debut/durat (ereditare vs ctigate)

Fatigabilitate
Icter
Dureri abdominale (litiaz hemoliz cronic)
Medicamente folosite (pot exacerba deficitul enzimatic)
Cltorii (infecii)
Infecii
Chirurgie vascular/cardiac
Pierderi de snge sau sechestraie
Urini hipercrome
Antecedente familiare (icetr, litiaz biliar, splenectomie,
an ereditare, alte boli ereditare)

AH examen fizic

Paloare
Temperatur crescut
Puls rapid, icter (hemoliz cronic)
Clic la auscultaia cordului
splenomegalie

Hemoliz prin fragmentare E

(injurii fizice)

Valve cardiace (proteze mecanice, infecii)

CID
Purpur trombotic trombocitopenic (PTT)
Sindrom hemolitic uremic
Neoplasme (metastaze)
Hemodializ
Arsuri
Hemoglubinuria de mar
Vasculite
HTA malign
Malformaii arterio-venoase

Evaluare AH extravascular
Test Coombs
_

Test fragilitate
osmotic

+
Sferocitoz
ereditar

AHAI
_

Studiu enzime E
+
Deficit G6PD
etc

R fals negativ
pt def G6PD n
timpul crizei

Test pt Hb instabile
T denaturare la cald
+
Hb Koln etc

De reinut!

Existena unei AHAI impune investigaii

amnunite pentru depistarea unei condiii
etiologice:
- limfoproliferare malign
- neoplasm
- colagenoz
AHAI
Idiopatic

Limfoproliferri maligne
Colagenoz (LES)
Alt neoplasm

Trebuie s fiu
atent!
n spatele
hemolizei
ntotdeauna se
ascunde ceva
serios!