Feocromocitomul

de Noemi
Rusu
Catecolaminele sunt hormonii sintetizai de glandele
medulosuprarenale i esutul cromafin. Sistemul cromafin este
alctuit din celule diseminate n ntreg organismul i care au o
reactive pozitiv atunci cnd sunt tratate cu sruri de crom
datorit depozitelor intracelulare de catecolamine. Alte
caracteristici ale celulelor cromafine sunt proveniena din crestele
neurale i inervatia eferenta de la sistemul nervos central ctre
aceste celule prin fibre nervoase simpatico- preganglionare.
Sistemul cromafin mai conine si corpii paraaortici, paraganglionii,
glomusul carotic, etc.
Catecolaminele: dopamin, adrenalin, noradrenalin.
Sinteza catecolaminelor :

Numai n medulosuprarenale datorit concentraiilor mari de

cortizol care ajunge aici prin intermediul sistemului port corticomedular, se induce i enzima feniletanolamina
N-metil
transferaza care transform noradrenalina n adrenalin
(epinefrin).
Medulosuprarenalele
conin
o
cantitate
mic
de
catecolamine (nu depoziteaza hormoni). n cazul stimulrii
simpatice (principalul stimul reglator al medulosuprarenalelor)
crete foarte mult sinteza de novo si eliberarea hormonilor finali .
Timpul de njumatire al catecolaminelor circulante este
mic 2 minute . Metabolizarea ireversibila a catecolaminelor
circulante
recaptate se face
pe calea catecol-O-metil
transferazi
(COMT)
cu
obinerea
normetanefrinei
i
metanefrinei . Aciunea ulterioar a monoaminoxidazei (MAO)
duce la apariia acidului vanilmandelic. Metanefrina si
normetanefrina sunt eliminate renal, ca atare sau dup sulfatare
(conjugare).
Aciunile catecolaminelor sunt mediate de receptori aflai la
suprafaa celulelor . Receptorii au 7 domenii transmembranare,
sunt cuplai cu proteinele G i sunt prezeni in numeroase organe
si sisteme, astfel catecolaminele avnd efect la nivelul intregului
organism.

Patologia sistemului cromafin

Orice esut cromafin poate suferi o transformre tumoral,
benign sau malign. n funcie de localizare, tumora respectiv
poarta diferite denumiri.

Tumorile sunt n general benigne (feocromocitom ,

ganglioneurom), dar pot fi si maligne (feocromoblastom,
neuroblastom) i au localizare variat: medulosuprerenalele sau
extramedulosuprarenal.
Paragangliomul: reprezinta 10% din cazurile sporadice de
tumori cromafine, avnd dimensiuni mai mici, de 5 cm si greutate
de 20-40g. Sunt tumori extrasuprarenale cu localizare cervical,
toracic (in mediastinul posterior n strns legatur cu trunchiul
simpatic dar au fost descrise tumori i n pericard),
intraabdominal (org. Zuckerkandl aria paraaortica situata intre
emergenta arterei mezentarice inferioare i bifurcatia aortei
abdominale), n abdomenul superior, vezica urinar, paraaortic,
ligamentul lateral al uterului, laringe, n jurul ganglionilor
simpatici.
Tumorile cromafine care nu secret (dar sintetiseaz)
catecolamine se numesc paraganglionoame de cap i gt pentru
c
apar n aceast locaie .
Termenul paraganglionom
parasimpatic inlocuiete uneori paraganglionomul de cap i gt
pentru c esutul cromafin cu aceast localizare are de multe ori
i inervaie
parasimpatic (de ex glomusul carotic prin
intermediul nervului glosofaringian). Totui glomusul carotic are i
inervaie simpatic, pastrnd astfel toate criteriile care l
ncadreaz n sistemul cromafin.
Feocromocitomul este forma cea mai frcvent a
patologiei catecolaminice tumorale. Este o tumor rar, cu o
incidenta de 2-8 cazuri la un milion de persoane. Vrsta medie de
diagnostic este de 47 ani, ceea ce sugereaz c la tineri nu se
justific
screening-ul
feocromocitomului
doar
pe
baza
hipertensiunii
Efectele sistemice ale catecolaminelor :

*HTA este cauzat n principal de vasoconstricie sistemic, dar i

de efectele cronotrope, inotrope si batmotrope pozitive, precum i
de stimularea secretiei de renin.
*angin pectoral - poate fi produs prin contracia arteriorelor
coronare , creterea consumului miocardic de oxigen
*creterea tensiunii craniene
prin hipertensiune sistemica
generalizat :cefalee , grea, vom, vertij, tulburri de vedere,
tremor, i nu poate fi exclus rolul tulburrilor circulatorii la nivelul
labirintic.
*transpiraiile sunt rezultatul creterii secreiei sudoripare prin
efect alfa i al cresterii productiei de caldura din cauza
hipermatabolismului.
*constipaia i durerile abdominale
*sintome
neuropsihice
hiperexcitabilitate

de

tipul

anxietate,

insomnie,

*efectec metabolice : creste rata metabolismului, intoleranta la

caldura, febra, toleranta inadecvata la glucoza si cresterea
glicemiei
Alturi de catecolamine, feocromocitoamele pot sintetiza
diverse neuropeptine a cror secreie determin apariia unor
sindroame, astfel:
-VIP determin episoade de diaree apoas cu hipocalcemie i
aclorhidrie;
-calcitonina determin hiopcalcemie;
-eritropoietina determin policitemie;
-ACTH ectopic determin sindrom Cushing;
-GHRH determin acromegalie .

Epidemiologie:
Feocromocitomu apare la orice vrst, dar frecvena cea mai
mare este ntre 30 si 50 ani. La aduli nu exist o predilectie pe
sexe. Dei sunt de regul tumori sporadice, se descriu si forme
familiale cu transmitere autozomal dominant cu penetran
variabila, cele mai frecvente fiind:
-MEN2A i MEN2B asociat cu carcinomul medular tiroidian i
hiperparatiroidism (mutaii la nivelul protooncogenei RET)
-Boala von Hippel Lindau in asociere cu hemangioblastom retinian
, cerebelos i spinal, prin mutaii ale genei supresoare VHL
-Neurofibromatoza von Ricklinghausen, mutaie la nivelul genei
supresoare NF1
-Feocromocitoame familiale n sindroame izolate genetic prin
mutaii ale sistemului succinat DH-aza B i D.
Clinic:
Hipertensiunea arteriala este cea mai frecventa manifestare
clinica a feocromocitomului, se poate prezenta sub mai multe
forme: hipertensiune susinut, hipertensiunea sub form de
paroxisme, tensiunea arterial normal , fr simptome asociate,
n ciuda valorilor crescute de catecolamine prin scderea
sensibilitii receptorilor adrenergici datorit stimularii cronice
excesive. n HTA paroxistic labilitatea tensiunii arteriale este
produsa prin conbinaia mai multor factori:eliberarea episodic de
catecolamine, alterarea reglrii simpatico-vasculare, depletie
volemica cronica. Acestea explic i hipotensiunea ortostatic
ntlnit adesea n feocromocitom, uneori ca prima manifestare
clinic. Modificrile hemodinamice care apar prin expunere
cronic nu difer fa de cele ntalnite n HTA esenial.
Feocromocitomul asociaz frecvent i alte manifestri
cardiovasculare : infarct miocardic acut, aritmii supraventriculare

sau
ventriculare
maligne,
cardiomiopatie
dilatativ,
cardiomiopatie hipertrofic, infarctul cerebral, modificari EKG,
leziuni de tipul miocardit cu zone de necroz focal
miocardopatia
adrenergic,
nefropatie
i
retinopatie
hipertensiv.
Alturi de aceste manifestri capitale prin dramatism i fecven ,
din tabloul simpatomimetic mai fac parte i :transpiraiile
abundente, cefaleea violent, dureri diverse, tegumente palide,
umede, reci, piloerecie, facies anxios, ochi strlucitori, pupile
dilatate, vedere tulbure, fosfene, amauroza fugace , angoas,
senzaie de moarte iminent, agitaie, grea, vrsturi, diaree,
tremuraturi, termofobie.
La pacientul cu feocromocitom, tabloul clinic poate cuprinde
orice combinaie a semnelor i simptomelor, de aceea s-au stabilit
cteva situaii clinice, n care se impune o evaluare pentru
confirmarea sau infirmarea diagnosticului :
-pacieni cu triad clasic (cefalee, palpitaii, transpiraii), mai
ales dac sunt paroxistice, cu sau fr hipertensiune arterial;
-pacieni cu o mutaie cunoscuta care crete riscul
feocromocitom i cei cu istoric familial de feocromocitom;

de

-pacieni cu incidentalom suprarenal, indiferent dac au sau nu

hipertensiune arterial;
-pacieni cu HTA i valori crescute ale catecolaminelor/metaboliii
catecolaminelor;
-pacieni cu HTA rezistant la tratament (TA>140/90 mmHg sub 3
antihipertensive dintre care unul este diuretic)
-pacieni la care simptomele tipice de feocromocitom au fost
declanate de o intervenie medical (anestezie, procedura
invaziv, intervenie chirurgical, medicaie)

Diagnostic
A. Investigaii bazale:
a) msurarea tensiunii arteriale
b) glicemie a jeun si sau hiperglicemia provocat
c) acizi grai liberi i colesterol seric
d) metabolismul bazal
e) EKG
f) examenul fundului de ochi

B. Probe directe
-se pot doza direct catecolaminele plasmatice i urinare sau
metaboliii acestora;
-dozarea direct a catecolaminelor are dou avantaje:
demonstrarea fr intermediari a hipersecreiei i corelarea
acesteia cu simptomatologia; dozarea este rareori utilizat n
principiu datorit faptului c secreia este de multe ori episodic.
-eliberarea n circulaie a metaboliilor este proporional cu
producia intracelular dar independent de secreia sangvin a
catecolaminelor; metaboliii sunt: metanefrina i normetanefrina,
dozate sub mai multe forme: libere n plasm sau urin,
deconjugate n urin i totale dozate n urin.
-studiile comparative au artat c dozarea fraciunii libere este
superioar dozrii dup deconjugare/totale, iar dozarea
plasmatic este superioar celei urinare.

-valori intermediare sunt adeseori cauzate de metoda de

prelevare (stresul recoltrii) , medicaie (antidepresive triciclice,
inhibitori de MAO, alfa i beta blocante), pacienii dializai. n
aceste condiii, dac se confirm suspiciunea clinic, se repet
dozrile eventual dup ndeprtarea posibililor factori de
independen; dac n continuare se nregistreaz valori crescute
se poate apela la testul la clonidin, rareori utilizat.
- testele de provocare, de exemplu glucagon, sunt periculoase
i nu sunt recomandate.
1. Dozare catecolamine i metanefrine serice/urinare
a) catecolamine i metanefrine urinare
-se pot doza n urina strns pe 24 de ore pe acid sau
dintr-o singur urin, fie emis dup un paroxism, fie din prima
urin de diminea; n acest caz nu mai este necesar acidifierea
urinei.
b) catecolaminele i metanefrinele serice
-au sensibilitate mare i pot fi utilizate ca test
screening mai ales n cazul tmorilor din sindroamele genetice:
MEN2 sau sindromul von Hippel-Lindau.
2. Dozarea dopaminei urinare
-nu este un test sensibil pentru diagnostic dar atunci cnd
valorile sunt normale au un alt grad de predictibilitate pentru
benignitatea adenomului
3. Acidul vanilmandelic urinar
-rar utilizat, nu are nici sensibilitate, nici specificitate

4. Cromogranina A

- este o protein solubil depoziat i cosecretat mpreun cu

catecolaminele din medulosuprarenal sau neuronii simpatici
- nu este influenat de medicaia antihipertensiv
- are o bun sensibilitate
- interferena cu funcia renal i tratamentul cu inhibitori de
pomp de protoni i scade mult specificitatea
- valorile ei sunt corelate cu dimensiunile tumorale
- valori mari sunt marker de malignitate
- poate fi crescut i n feocromocitoame silenioase
C. Investigaii imagistice
- incidena foarte redus a feocromocitomului, combinat cu
frecvena mare a incidentaloamelor suprarenale poate duce
la numeroase diagnostice fals pozitive dac explorrile
imagistice sunt fcute doar pe criterii clinice
- evalurile imagistice indicate sunt: CT i RMN abdominal;
acestea evideniaz prezena n loja suprarenal a unei mase
abdominale bine delimitare mai dens la periferie i
neomogen,
hipodens
central
(datorit
necrozei
intratumorale); imaginea fenotipic sugestiv: eliberarea
tardiv a substanei de contrast pe CT, intensitate mare a
semnalului
n
T2
pe
RMN,
modificri
chistice
(feocromocitoamele pot mima un chist adrenal) i
hemoragice i dimensiuni variabile.
- dac evaluarea abdominal este negativ investigarea
imagistic se extinde n torace i pelvis
- ecografia abdominal nu are valoare n explorarea
feocromocitomului
- se
mai
poate
efectua
scintigrafie
cu
metaiodobenzilguanidin MIBG, substan preluat cu
foarte mare specificitate de tumorile cu provenien n
celulele derivate din crestele neurale

- se poate efectua i un octreoscan (scintigrafie cu trasori

radioactivi cuplai cu analogi de somatostatin) dac tumora
prezint receptori pentru SS.
D. Diagnostic genetic
- gena RET
- gena NF1
- gena VHL
- genele succinat dehidrogenazei
Recomandri n testarea genetic sunt: istoricul familial,
vrsta de debut sub 50 ani, feocromocitomul malign, tumori
multiple.

E. Investigaii dinamice
1. Teste de stimulare cu substane care duc la descrcri de
catecoli i determin paroxismul tensional:
- testul la histamin
- testul la tiramin
-testul la glucagon
2. Teste de inhibiie se efectueaz prin droguri care vizeaz
neutralizarea aminelor presive i determin scderea tensional
- testul la fentolamin (regitin)
- testul la clonidin
-testele la benzodioxan, dibenamin, piperoxan

Diagnostic diferenial:
-stri anxioase

-hipertensiune arterial hiperadrenergic

-instabilitatea vasomotorie de menopauz
-hiperventilaie
-exces de cofein
-sindromul de sevraj alcoolic
-crize comiiale diencefalice
-tireotoxicoz

Tratament
Unicul tratament eficace n feocromocitom este excluderea
sursei de catecolamine prin ablaie chirurgical a formaiunii
tumorale precedat i urmat de un tratament medicamentos de
prevenire sau combatere a puseelor paroxistice de hipertensiune
sau de hipotensiune.
Tratamentul preoperator:
- alfa-blocante: fentolamin, fenoxibenzamin
- beta-blocante: propanolol
- blocantele canalelor de calciu
cuparea
sintezei
de
catecolamine:
alfametilparatirozin (blocheaz transformarea tirozinei n DOPA),
alfametilDOPA
-inhibitorii enzimei de conversie
Masuri ferme de combatere a eventualului accident
hipertensiv , a colapsului brutal sau a tulburarilor de ritm:
-pregatirea preoperatorie intensa si eficienta

-evitarea manevrelor sau a medicatiei ce pot declansa un

puseu hipertensiv
-folosirea unei anestezii adecvate ,
halotan(diminueaza catecolaminele circulante)

de

preferinta

-abordarea abdominala larga ce permite ligatura rapida a

venelor eferente ale tumorii,manipularea cat mai redusa a tumorii
Intervenia chirurgical const n suprarenalectomia prin
metoda clasic sau laparoscopic; Avantajele utilizrii
chirurgiei laparoscopice: durerea sczut, manipularea mai
redus a tumorii, scderea duratei spitalizrii, scderea perioadei
de recuperare. Dezavantajele sunt: pneumoperitoneul care este
un factor trigger al eliberrii de catecolamine+
n prima zi postoperatorie se administreaz fluide ntre 2000
i 2500 ml pentru obinerea statusului hemodinamic.
Complicaii postoperatorii pot consta n hipotensiunea
persistent refractar la reexpansionarea volemic intravascular
i agoniti de adrenoreceptori (datorit fenomenului de downreglare la nivelul receptorilor din suprarenala contralateral
n evaluarea preoperatorie la subiecii cu carcinom medular
tiroidian trebuie fcut i screeningul pentru feocromocitom. La
subiecii cu suspiciune de feocromocitom pe baza determinrilor
plasmatice i urinare, se va efectua CT i RMN suprarenal, iar
feocromocitomul se va rezeca NAINTE de intervenia pentru CMT.

Situaii speciale
Feocromocitomul malign dup chirurgia tumorii i a
metastazelor se face chimioterapie sistemic cu ciclofosfamid,
vincristin, decarbazin.
La copil este cea mai frecvent tumor endocrin, bilateral,
familial, extradrenal.

Feocromocitomul asociat sarcinii mortalitate matern i

fetal; tratamentul este diferit n primele dou trimestre
(extirpare chirurgical) fa de ultimul trimestru n care se prefer
tratament medicamentos urmat de cezarian.