Antimicotice

Generalitati
Descoperirea infectiilor micotice a precedat descoperirile lui
Pasteur si Koch
1839: Schonlein si Gruby au studiat specia Trichophyton
schoenleinii
1839: Langenbeck a descoperit Candida albicans
Micologia a fost umbrita de bacteriologie (manifestari benigne,
raritatea cazurilor severe, lipsa unei baze morfologice de
identificare a micozelor)

Patologia actuala
Micoze profunde si sistemice frecvente aparute datorita:
Utilizarii terapiilor imunosupresive
Extinderea infectiilor HIV
Accesul rapid si in crestere prin mijloace moderne de transport catre si
dinspre forme endemice
Ameliorarea invesigatiilor micologice

Clasificarea fungilor
Levuri: celule ovale / sferice, inmugurite, colonii rotunde, bombate,
similare bacteriilor
Fungi filamentosi (mucegaiuri): formeaza miceliu vegetativ+miceliu
aerian, colonii mari, catifelate, pufoase, lanoase sau prafoase
Fungi dismorfi: in tesuturile gazdei levuri (faza parazitara) iar in
culturi / sol crestere miceliala (faza saprofita)

Clasificarea micozelor
Dermatofitoze: infectii superficiale ale pielii, contagioase
(Epidermophyton, Tricophyton, Microsporum)
Micoze produse de drojdii patogene saprofite contagioase. Unele specii
pot invada cavitatile mai profunde micoze sistemice: Aspergillus,
Candida, Blasomyces, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma

Dermatofitoze
Infectii superficiale ale epidermei keratinizate, parului, unghiilor
Severitatea depinde de localizare / specia implicata
Caracteristica fiziologica comuna: metabolizarea keratinei
Tratament dificil datorita asemanarilor dintre celulele fungice si cele
animale selectivitate redusa
Specii implicate:
Tricophyton: T. rubrum, T. tonsurans, T. violaceum, T. mentagrophytes, T.
verrucosum, T. rubrum
Microsporum: M. fulvum, M. canis
Epidermophyton

Micoze subcutanate
Sunt implicate pielea si tesutul subcutanat dar nu organele interne
Specii implicate:
Saprofiti din sol cu o virulenta si capacitate de invazie foarte scazuta
In majoritatea cazurilor au acces la tesuturi ca urmare a unui traumatism
Fonsecaea pedrosoi (cromomicoza), Sporotrix (sporotricoza), Allescheria
boydii (micetoza), Basidiobolus haptosporus, Conidiobolus coronatus
(entomoftoromicoza)

Micoze sistemice
Distributie geografica sporadica
Etiologie heterogena
Cauzate de saprofiti din sol capabili a se adapta la organismul gazda
Cale de contaminare inhalatorie simptome usoare similare racelii
comune frecvent nediagnosticate si autolimitante
In anumite situatii pot evolua in forme severe cu sfarsit letal

Micoze oportunistice
Cauze: utilizarea exagerata a antibioticelor, agenti imunosupresivi,
citotoxine, iradieri, consum de steroizi
Provocate de microorganisme cu virulenta scazuta la subiecti normali
Frecvent de etiologie mixta (bacteriana, fungica, virala)
Specii implicate: Candida, Aspergillus, Mucor, Pneumocystis carinii
Foarte frecventa: candidoza orala / vaginala

Clasificarea antimicoticelor
Dupa origine
Naturale
De semisinteza

Dupa structura chimica

Structura polienica
Derivati de imidazol si triazol
Derivati de pirimidina
Ciclopiroxolamine etc.

Dupa modul de actiune

Fungistatice / fungicide

Clasificarea antimicoticelor
Farmacologic
De contact
De uz sistemic

Provenienta
Obtinute prin biosinteza
De sinteza

Aplicabilitate
De uz local
Sistemice

Substante anorganice cu actiune nespecifica

Halogenii
Iodul
iodoforii

Sulful sulfatul de zinc (Unguentum sulfuris 10%)

Compusii zincului
Sulfatul de Cu

Substante organice cu actiune nespecifica

Compusi organo-mercurici
Fenoli. Halogenofenoli. Acizi fenoli
Coloranti
detergenti
Derivati de 8-hidroxichinolina: vioform, clorchinaldol
Derivati de nitrofuran

Antimicotice de uz local cu actiune specifica

CO-NH-C4H9
OH
Buclosamidul
Reprezentant al acizilor fenoli
Pulbere alba insolubila in apa
Utilizare exclusiv externa (ung. 1-2-10%, pulberi,
spray) monoterapie / terapie combinata cu acid
salicilic, ZnO, glucocorticosteroizi
Denumiri comerciale: Buclosamid, Jadit

Cl

Fluonilida (Loflucarban)
Cl
F

N C N
H
H
S
Cl

Pulbere alb-galbui, sensibila la lumina, greu solubila in apa, solubila in

DMSO si propilenglicol
Utilizare locala: ung, pulberi, spray 1-5%
Nu se absoarbe oral
Eficienta in candidozele tractului digestiv

Acidul undecilenic

H2C=CH-(CH2)8-COOH

Obtinut prin distilarea uscata a acidului ricinoleic sau a uleiului de ricin

Lichid uleios, galbui, foarte sensibil la lumina
Utilizare externa (solutii 10%)
Undecilenatul de Zn
Pulbere usoara, onctuoasa
Utiliare externa (pudre 20%, ung 5-10%)

Tolnaftat (Tonoftal, Tinatox)

O C N
S CH3

CH3

1962, Japonia, ca urmare a cercetarilor in seria esterilor tiocarbamici ai betanaftolului

Pulbere cenusie, greu solubila in apa
Activ pe dermatofite

Inactiv in candidoze
Utilizare externa ca solutii in alcool izopropilic, propilenglicol, pudre, crme 0,5-1-5%
Infectii fungice ale pielii / mucoaselor; asociat unghiilor false pt combaterea
micozelor patului unghial

Ciclopiroxolamina
(Batrafen, dafnegin)

OH
O
N

H2NCH2CH2OH

CH3

Spectru de activitate:
Penetreaza usor straturile profunde ale tesutului cornos onicomicoze
Inhiba procesele de transport ale unor proteine indispensabile
metabolismului fungic
Modifica permeabilitatea membranei celulare
Se utilizeaza derivatul solubil: sarea cu etanolamina
Infectii cutanate cu dermatofiti, eczeme interdigitale macerative
Solutii, crme, pudre 1%, ovule 100 mg
Irittie locala, arsuri, prurit

Alilaminele
Mecanism de actiune selectiv asupra biosintezei ergosterolului
modificarea permeabilitatii membranei, pierderea unor constituenti
celulari si moartea celulei fungice
Inhiba scualen epoxidaza
Nu afecteaza biosinteza colesterolului la organismul gazda
Actiune fungicid pe dermatofiti
Actiune fungistatica pe drojdii patogene (candida)
Agenti topici pe tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis

Acetil-CoA
Hidroximetil-glutaril-CoA
Acid mevalonic
Bifoconazol
Scualen
Scualen epoxidaza

Alilamine
Scualen 2,3-epoxid

Scualen oxid
ciclaza

Lanosterol

24 metilendihidro lanosterol
Azoli
14 desmetilsterol
Ergosterol

Naftifina (Exoderil)

CH3
H2 C N C C C
H2 H H

Descoperita la Sandoz
Pulbere cristalina alba, solubila in solventi polari
Element structural indispensabil: componenta de alilamina tertiara
Extern in dermatomicoze: Epidermophyton, Tricophyton, Microsporum,
Candida, onicomicoze, Pitiriazis verzicolor
Gel, crema, solutie 1%

Terbinafina (Lamisil)

CH3
H2 C N C C C C C
H2 H H

Mult mai activa decat naftifina

Introducerea restului etinil, substituit cu o grupare t-butil creste
absorbtia orala si spectrul de activitate
Specii sensibile: Aspergillus, Cryptoccocus, Histoplasma
Izomerul trans >>> izomerul cis
Dermatomicoze, onicomicoze
Aplicare locala si orala
Activitate net superioara griseofulvinei
Comprimate, crema 1%
Utilizarea orala nu e aprobata in SUA

CH3
CH3
CH3

Butenafina (Lotrimin)

CH3
H2C N C
H2

Pulbere cristalina alba, insolubila in apa, solubila in solventi organici

Tratamentul topic al micozelor produse de speciile de Tinea
Actiune superioara terbinafinei
Crema 1%

CH3
CH3
CH3

AZOLI

CH3
N
CH2

Cele mai importante progrese in

medicatia antimicotica

Cl
Clonidazol

Primii compusi: clonidazol,

clemizol (derivati de
benzimidazol)

N
C N
N
H2
CH2

Cl
Clemizol

Clotrimazol (FR X) - 1969

Cl
N
C

Pulbere microcristalina alba, fara miros, insolubila in apa, sensibila la

lumina
Foarte activ in micozele superficiale (dermatofitoze, levuri)
Antibacterian pe gram + (stafilococ, streptococ) infectii etiologie mixta
Antitrichomonazic
Aborbtie orala redusa, efecte secundare severe la administrare orala
Solutii, spray, ung, crme 1-2%, ovule
Asocieri cu glucocorticosteroizi

Bifonazolul (Biazol)

N
N
C
H

Spectru larg de activitate: dermatofiti, levuri, fungi

In vitro: coci gram+, Corynebacterium
Toleranta locala foarte buna
Tratamentul dermatomicozelor acute si cronice
Crme, gel, solutii, spray, pudre 1%
Efecte secundare: senzatie de arsura, prurit

Derivati feniletilimidazolici si feniletiltriazolici

Cl

N
N
CH2
CH-O-R
Cl

C
H2

Cl

Miconazol

C
H2

Cl

Econazol

Cl

Isoconazol

C
H2
Cl

Cl
Formula I

C
H2

Cl

Tioconazol
S

Derivati feniletilimidazolici si feniletiltriazolici

N
X=H; R= -COCH3 Ketoconazol
X=N; R= -CH(CH3)-CH3 Terconazol

N
CH2
O
C
O

H
C C O
CH2 H2
Cl

X=N;
C 2H 5

R=

N
N

CH 3

Itraconazol
Cl
Formula II

N R

Miconazol
Pulbere cristalina alba, putin solubila in apa
Se utilizeaza ca nitrat
Spectru larg de actiune: dermatofiti, Candida, aspergillus, Malassezia
furfur, Histoplasma, Coccidioides
Germeni gram+: streptococi, Nocardia
Aplicare locala in infectii cu organisme sensibile
Administrare parenterala in infectii sistemice (traverseaza bariera
HE). Nu se asociaza cu amfotericina B
Efecte adverse: tahicardii, aritmii

 Econazol
Utilizare exclusiv externapudre, lotiuni, crme, spray 1%, ovule

Izoconazol
Combaterea infectiilor superficiale localizate pe piele / mucoase
Travogen, lotiune, spray, crema

Tioconazol
Antimicotic local
Pudre, lotiuni, emulsii, spray, crme 1%, ovule

CH3
C O

Ketoconazol

Cl

Br2

H2C Br
C O
Cl

N
CH2
C O

Na+
N

-HBr

-NaBr

Cl

Cl

Cl
Cl
N
N
CH2 H
O C C O
C O CH H2
2

Cl

HO-H2C-CH(OH)-CH2-O

Cl

Cl

Cl

N
N
HN

N COCH3

-HCl

CH2 H
O C C O
C O CH H2
2
Cl

Cl

N COCH3

Ketoconazol (Nizoral)
Aparut ca urmare a cercetarilor pt cresterea lipofiliei si a optimizarii
absorbtiei orale
Absorbtia orala este favorizata de pH gastric < 4
Spectru foarte larg de actiune, utilizare locala si sistemica
Utilizari orale:
Micoze ale pielii, mucoaselor, foliculare (dermatofite, Candida) cand
tratamentul local nu e satisfacator
Micoze viscerale, exceptie Aspergillus
Micoze vaginale recidivante, care nu raspund la tratamentul local
Profilactic la subiectii cu imunitate scazuta
Doze: 200-400 mg / zi intr-o singura priza, durata depinde de
severitatea infectiei

Ketoconazol
Efecte adverse
Reactii alergice
Tulburari digestive si hepatice
Tulburari endocrine (ginecomastie, tulburari menstruale)

Interactiuni medicamentoase
Scaderea absorbtiei orale la asociere cu antiacide, rifampicina
Prelungirea actiunii antidiabeticelor orale
Potentarea actiunii fenitoinei sau a altor compusi cu actiune pe SNC

Itraconazol (Orungal)
Introdus in terapie in 1991
Administrare exclusiv orala, distributie larga in tesuturi
Spectru larg de actiune
Foarte activ in dermatomicozele cauzate de Tinea corporis, T. pedis, T.
capitis, Candida, aspergillus
Micoze cu localizare uretro-vaginala, stomatite, pulmonara /
extrapulmonara
Efecte adverse: tulburari digestive, neurologice, oboseala
Efecte embriotoxice si teratogene

Oxiconazol

N
Cl
CH2
C N O C
H2
Cl

Cl

Cl

Caracter bazic saruri

Spectru de activitate: Aspergillus, Cryptococcus, Candida, Tricophyton
Micoze superficiale
Crme, solutii, spray

. HNO3

Butoconazol

Pulbere cristalina alba

Insolubila in apa, solubila in solventi
organici
Tratamentul candidozelor vaginale

N
N
Cl
CH2
HC S
CH2
CH2 Cl

Cl

F
O CH2

F
S

CH2
N

Cl

Cl
O

O
O

N
N

N
Cisconazol

Doconazol
N
N
CH2
HC OCH2-CH=CH2
Cl

Cl

Enilconazol

Fenticonazol

N
CH2
HC OCH2
Cl

Cl

Pulbere cristalina alba, greu solubila in apa, solubila in solventi organici

Tratamentul infectiilor determinate de Candida, Malassezia
Actiune antibacteriana, antitrichomonazica

Sertaconazol
Contine un nucleu benzotiofenic care
mimeaza structura triptofanului abilitatea
de a forma pori in mumbrana fungica
pierderea unor constituenti celulari (ATP) si
moartea celulei (90% din celule mor in 1h de
la aplicare)
Fungistatic, fungicid, antibacterian,
antitrichomonazic, antipruriginos,
antiinflamator
Spectru: candida, dermatofiti
Efecte adverse: dermatita de contact, arsura,
uscarea pielii
Aplicare locala

N
N
Cl
CH2
HC OCH2

. HNO3

N
CH2
HC SCH2
Cl

Cl . HNO3

Cl
Cl

Orconazol

Cl

Sulconazol

-tratament dermatofitilor, candidozelor,

unor forme de tinea, pitiriazis

Fluconazol (1990)

N F
CH2
HO C
CH2
N
N
N

Derivat de bis-triazol
Pulbere cristalina, alba, putin solubila in apa
Absorbtie digestiva buna, neinfluentata de alimente concentratii
plasmatice care reprezinta peste 90% din cele realizate parenteral
Difuzeaza larg in organism (saliva, sputa, LCR)
Eliminare renala, nemodificata
Administrare orala / parenterala

Fluconazol (Diflucan)
Spectru de activitate: Candida (oral / sistemic), Cryptococcus,
Coccidioides (inclusiv infectii intracraniene), Histoplasma,
Microsporum, trycophyton, Blastomyces
Indicatii
Profilactic / curativ la subiecti imunocompromisi
Micoze grave sistemice 9peritoneu, plaman, cai urinare, meningita
criptococica
Candidoze superficiale (orale, vaginale, purtatori de proteze dentare)
Doza / durata depind de natura / severitatea infectiei

N N
O

N
CH2
O
C
O

H
C C O
CH2 H2

CH3
N

N
N

C2H5

F
Saperconazol
F

Tratamentul micozelor cu Aspergillus

N
la pacientii imunodeprimati N N Cl
Azaconazol
O
O

CH2
C

Cl

Voriconazol
Foarte eficient pe o larga varietate de fungi
importanti clinic
Mai potent decat itraconazolul pe Aspergillus spp.
Comparabil cu posaconazolul pe Candida
Utilizat in micozele invazive severe, mai ales la
subiecti imunocompromisi
BD orala foarte buna
Efecte adverse: tulburari vizuale (specifice), dureri
abdominale, febra, cefalee, prurit

Posaconazol

Actioneaza prin blocarea ergosterolului, mai eficient decat itraconazolul

Se absoarbe bine oral, in 3-5 ore, se elimina lent (35 ore); BD ridicata
Spectru de activitate: Candida, Aspergillus, Zygomicete, Fusarium, Mucor
Cazuri severe, pacienti imunodeprimati

Ravuconazol

Trialuri clinice
Spectru similar itraconazolului,
durata mai lunga de actiune
Actiune mai redusa pe Fusarium
si Scedosporium

Antibiotice antifungice
Clasificare
AB cu structura polienica
Nistatina
Amfotericina B
Candicidina
natamicina
AB cu structuri diverse
Griseofulvina
Lomofungin
Lydimycin
Ambruticin
sinefungin

Nistatin (Stamicin) FR X
Descoperit in 1930 in culturi de Streptomyces noursey
Lactona polienica formata din nistatinolida si micozamina
Pulbere galbena, higroscopica, miros slab, sensibila la lumina si caldura,
foarte greu solubila in apa si solventi organici
Micozamina
OH

CH3
HO

NH2

28
34
37

H3C
O

29

19

CH3
1

OH

OH
13

OH OH OH

OH O

Nistatinolida

16

COOH
OH

OH
CH3

Nistatin (Stamicin, Polygynax, Nidoflor)

Spectru de activitate: Candida, Blastomyces, Coccidioides,
Cryptococcus, Hystoplasma
Formeaza complecsi de tip canal nistatin-colesterol membranar
perturbarea integritatii membranei, pierderea de constituenti
intracelulari moartea celulei
Tratamentul candidozei bucale / esofagiene la sugari, copii, adulti
Profilaxia infectiilor intestinale cu fungi datorate AB cu spectru larg;
preoperator in interventii pe intestin
Administrare orala / locala, formule magistrale

Natamicina (Pimafucin, Pimafucort)

Streptomyces natalensis, 1958

H3C
Pulbere cristalina, foarte greu
solubila in apa, sensibila la lumina
si caldura
Exclusiv extern si local
Ovule, unguent, suspensii
aerosoli, cp supt, suspensii
oculare

O
O

OH
OH O

H3 C
HO

O
NH2 OH

OH
COOH

Candicidina

Structura polienica, macrolidica

Izolat in 1953 di streptomyces grisaeus
Tratamentul infectiilor aparatului genital
Ovule / ung vaginale

Amfotericina B (Fungizone)
Streptomyces nodosus
Pulbere alb-cenusie, greu solubila
in apa, sensibila la lumina
Caracter reducator si amfoter

OH
H3C
HO

OH

O
O
CH3

OH OH

OH OH O

H3C

H3C

O
HO

NH2

OH

OH
COOH

Amfotericina B
Spectru de actiune mult mai larg decat al nistatinului: Aspergillus,
Blastomyces, Coccidioides, Criptococcus, Histoplasma
Nu se absoarbe oral
Administrare i.v. difuzie buna; nu traverseaza BHE
Substanta foarte toxica cazuri grave, medicatie de alternativa
Strict intraspitalicesc
Efecte adverse: tulburari digestive, frisoane, cefalee, vertij, parestezii,
convulsii, soc anafilactic, colaps cardiovascular

Amfotericina B
Utilizari
Micoze sistemice sensibile perfuzie lenta
Calea orala: infectii orale / tub digestiv
Profilactic in candidoze la subiecti cu factori de risc sau pentru sterilizarea
tractului digestiv

Conditionare: pudra pt prepararea extempore a solutiilor injectabile

Griseofulvina (FR X)

OMe O O

CH3
O

MeO

Cl

O
H3C

Penicillium griseofulvum
Pulbere alba, amara, termostabila, greu solubila in apa
Actioneaza in dermatofitoze ale pielii, foliculilor, scalpului, unghiilor
Administrare orala si concentrare in keratina, unde vindeca si previne
infectiile fungice
Efectul depinde de dimensiunea particulelor
Inductor enzimatic
Se evita alcoolul (antabuse)

NH2

Flucitozina (1963) (Ancotyl)

HN
O

N
H

Initial: tratamentul cancerului

Nucleozida frauduloasa componenta falsa in structura ARN fungic
inhibarea biosintezei proteinelor ribozomale
Administrare orala, absorbtie ridicata, difuzie buna in organism,
eliminare rapida, nemodificata
Instalarea rapida a rezistentei impune asocierea cu amfotericina
Adm orala (candidoze sistemice)
Adm parenterala (rar)
Local: candidoze, combinat cu terapia sistemica

Antiprotozoarice
Protozoarele
Organisme unicelulare, apartinand regnului animal
Nucleu cromozomial si citoplasma diferentiata structuri celulare implicate
in nutritie / motilitate

Antimalarice
Antiamibiene
Antitrichomonazice
Antilambliazice
Antileishmaniozice
Antitoxoplasmozice
antitripanosomiozice

Antimalarice
Plasmodium: vivax, ovalae, malariae,
falciparum
Transmiterea: tantarul anofel
Africa: un milion copii mor annual
O singura zi de febra = echivalentul caloric a 2
zile munca grea

Ciclul evolutiv

Ciclul asexuat
Introducerea sporozoitilor, prin saliva, in organismul uman
Localizarea lor in macrofage si alte celule reticulo-endoteliale, unde
cresc, se segmenteaza si sporuleaza
Faza exoeritrocitara asimptomatica
Dureaza 1-2 saptamani
Se finalizeaza cu eliberarea plasmodiilor din celulele infectate si
invadarea hematiilor

Faza eritrocitara
Trofozoitii invadeaza hematiile unde se imnultesc
Eritrocitele se sparg si elibereaza merozoitii
Frison, febra
Merzoitii invadeaza alte hematii
Dupa un numar variabil de cicluri, unii merozoiti nu mai urmeaza
calea asexuata ci se diferentiaza in gametociti (masculi, femeli)
Gametocitii raman liberi in sangele purtatorului

Ciclul sexuat
Se desfasoara in tantarul femela (vector, gazda definitiva)
Reproducerea se realizeaza prin sporogonie
Fecundarea are loc in stomacul insectei zigoti sporozoiti ajung in
toate celulele tantarului (saliva)
Sunt introdusi in organismul uman si reincep ciclul asexuat

Combaterea malariei
Distrugerea larvelor tantarilor cu insecticide
Popularea baltilor cu pesti care le consuma
Pulverizarea insecticidelor pe suprafete extinse
Prevenirea intepaturilor
Chimioterapia corecta a infectiilor

Tratamentul: dificil!!!
Nu exista medicament pentru toate fazele de dezvoltare
Speciile de Plasmodium nu sunt la fel de sensibile
Se urmareste:

Profilaxia cauzala
Tratamentul supresiv
Combaterea accesului clinic
Cura radicala
Terapia gametocida

 Profilaxia cauzala: prevenirea infectiei prin administrare de M cu

actiune pe sporozoiti sau stadiile exoeritrocitare de dezvoltare;
dureaza toata perioada cat individul ramane in regiune
Tratament supresiv: inhibitia stadiului eritrocitar de dezvoltare;
inlatura manifestarile clinice ale bolii
Accesul clinic: administrare de M care intrerup ciclul schizogonic
eritrocitar al parazitului

 Cura radicala: eradicarea parazitilor eritrocitari si exoeritrocitari;

tratament combinat cu M care actioneaza sinergic
Terapia gametocida: distrugerea formelor sexuate; bolnavul devine
neinfectios pentru tantari (e distrusa sursa de contaminare)
Important: vindecarea se poate obtine numai pentru P. falciparum.
Celelalte specii: etapa secundara exoeritrocitara (schizont secundar)
elibereaza merozoiti perioade lungi (ani, decenii)

Clasificare antimalarice
Schizontocide
Primare
secundare

Gametocide
Schizontocide si inhibitoare ale formarii si maturarii gametilor
Nu exista antimalarice active in faza sexuata!

SCHIZONTOCIDE
Primul utilizat: chinina

Extras din scoarta de Cinchona

Extractele cunoscute din sec XVII
1819-1820 izolarea chininei si cinconinei
1908 structura chininei
1945 sinteza chimica totala (Woodward si Doering)
La baza structurii: sistemul ruban nucleu chinolinic legat printr-o punte
metilenica de un nucleu chinuclidinic

H2C=CH

H2C=CH

N
N
HC OH

CH2
MeO
N
Ruban

N
HO CH
MeO

Chinina
3R, 4S, 8S, 9R

Chinidina
3R, 4S, 8R, 9S

Chinina
Structura a fost stabilita prin degradari si confirmata prin sinteza
totala
Difera de chinidina prin configuratia de la C8
Pulbere cristalina, incolora, eflorescenta, gust amar; in stare anhidra
pulbere alba
2 atomi N tertiar poate forma saruri neutre sau bazice; sarurile
bazice sunt mult mai stabile.
FR X: clorhidrat, sulfat; levogire

Chinina actiune, utilizari

Antimalaric schizontocid:
Termen de comparatie pt antimalaricele de sinteza
Antipiretic: inhiba metabolismul celular prin combaterea oxidarilor si
producerii de caldura + inhibarea centrilor termici
Doze mari: vasodilatatie
Ocitocic: creste tonusul, frecventa si amplitudinea contractiilor
uterine
Administrare orala, rectala
Administrarea parenterala: foarte rara, cazuri grave
Se asociaza cu gametocide

Relatii structura-activitate
Schimbarea pozitiei gruparii chinidinice de la C din 4 in alta pozitie
disparitia actiunii, cresterea toxicitatii
Gruparea metoxi importanta dar nu obligatorie pt actiune
Hidrogenarea gr. vinil compusi la fel de activi, mai toxici
Aditia de hidracizi la legatura vinil scaderea actiunii
Inlocuirea gr. OH in poz 9 disparitia activitatii, cresterea majora a
toxicitatii
Nucleul chinuclidinic (f greu sintetizat) poate fi inlocuit cu catene
liniare derivate dialchilaminoalchilice
Nucleul chinolinic poate fi inlocuit cu un nucleu acridinic

Antimalarice obtinute pe baza studiilor

structurii chininei
NH2
Derivati de 4-aminochinolina

N
Derivati de 8-aminochinolina

N
NH2

NH2
Derivati de 9-aminoacridina

Derivati ai 4-aminochinolinei
R=

H
C (CH2)3-N(C2H5)2
CH3

R=

H
C (CH2)3
CH3

N
Cl
R

Clorochina

C2H5
N
Hidroxiclorochina
C2H4-OH

NH
R=

OH

Amodiachina

CH2-N(C2H5)2

CH2-N(C2H5)2
R=

OH
CH2-N(C2H5)2

Ciclochina

Descoperirea clorochinei
1932 Mietsch sesizeaza faptul ca introducerea unui atom de Cl in
molecula acridinei creste lipofilia acesteia creste penetrarea in
celula plasmodiului
Transpunerea ideii in seria chinolinelor: introducerea Cl in pozitia 7, a
unei catene bazice in pozitia 4 si eliminarea gr. Metoxi Brake
descopera in 1946 clorochina
Ulterior 1939 cunoscuta de germani si utilizata in timpul
razboiului in secret

Clorochina
Pulbere cristalina alba, inodora, amara, insolubila in apa; formeaza
saruri solubile in apa
Absorbtie buna din tractul GI, difuzie buna in ficat, splina, inima,
rinichi, creier
Schizontocid puternic in majoritatea formelor de malarie
Antiamibian
Antiinflamator de fond
Administrare orala, parenterala
Hepatotoxicitate, neurotoxicitate, hematotoxicitate
Cercetarile de ameliorare a toxicitatii hidroxiclorochina,
amodiachina

Hidroxiclorochina (Plaquenil)
Metabolit activ al clorochinei, cu hidrofilie crescuta si toxicitate
redusa
Se utilizeaza ca saruri (sulfat, fosfat)
Antimalaric schizontocid
Tratamentul bolilor de colagen

Amodiachina (Camoquin)
Pulbere cristalina galbena, fara miros, amara, solubila in apa
Clorhidrat
Antimalaric schizontocid (profilactic, curativ)
Actioneaza puternic pe P. vivax, P. falciparum
De 3-4 ori mai activa decat chinina
Efect curativ pe P. falciparum
Antiprotozoarica, antihelmintica, antiinflamatoare, imunosupresiva
Administrare orala, parenterala (i.m., i.v.)
Toxic hepatic, tulburari vizuale, hematotoxicitate

Derivati de acridina
Mepacrina (FR X)

CH3
C2H5
HN C (CH2)3 N
H
C2H5
OMe
Cl

Mepacrina
Clorhidrat (instabil in solutie)
Pulbere cristalina galbena, fara miros, foarte amara, solubila in apa
Schizontocid (inlocuitor al chininei, superior acesteia)
Profilactic / curativ
Usoara actiune gametocida
Lambliaza, teniaza, trichomoniaza intestinala, dermatoze
fotosensibile
Administrare orala
Toxicitate hepatica si renala

Mefloquina (Lariam)

NH
HC OH

CF3

CF3
Analog structural al chininei
Prezenta resturilor hidrofobe: legare puternica de proteinele plasmatice
prelungirea duratei de actiune importanta ca profilactic
Tratamentul P. falciparum multirezistent, in faza eritrocitara
Efecte secundare usoare

Halofantrina (Halfan, 1991)

Derivat de fenantren
Actioneaza in stadiile eritrocitare
Exclusiv tratamentul formelor acute de malarie
Tulpini multirezistente
Administrare orala
Efecte secundare rare

HO

F 3C

H2
C C N(CH2-CH2-CH2-CH3)2
H2
Cl

Cl

Gametocide
Derivati de 8-aminochinolina

MeO

NH-R
CH3
C CH2CH2CH2
H

C2H5
N
C2H5

CH3
CH2CH2CH2CH2CH2
Pentachina

Pamachina
CH3
C CH2CH2CH2
H
Primachina

N
H

CH3
NH2

CH3

CH3

CH-CH2CH2CH2CH2
Isopentachina

N
H

CH3

Relatii SA
Importanta: catena bazica din poz 8 a nucleului chinolinic
Substituirea restului amino din pozitia 8 cu gr. Carbonil, S, O, SO2
pierderea activitatii
Lungimea optima a catenei dintre cei 2 atomi de N: 3-5 atomi C
Ramificarea catenei nu efavorabila. Exceptie: pozitia fata de gr
amino din poz 4
Subtituentii celui de-al 2-lea atom N: resturi de alchil scurte (ex.
Izopropil)
Importanta: gr metoxi din poz 6

Derivatii de 8-aminochinolina
Cel mai valoros: primachina (gametocid + schizontocid)
Substante bazice utilizate ca saruri (clorhidrat, sulfat, fosfat, pamoat)
Compusi colorati (primachina = rosie, restul = galbenbrun)
Se absorb rapid din tractul GI, metabolizare rapida
Proprietatile se datoreaza metabolitilor
Efecte toxice pe SNC, sistem hematopoetic
Administrare orala
Se recomanda asocierea cu schizontocide

Schizontocide si inhibitoare ale formarii si

maturarii gametilor
Derivati biguanidinici si dihidrotriazinici
Biguanidele au actiune antimalarica dar sunt considerati prodrug-uri pt
dihidrotriazine
Dihidrotiazinele se metabolizeaza foarte rapid nu pot fi utilizate la om.
Exceptie: cicloguanil pamoat
Substitutia cu halogen creste semnificativ actiunea antimalarica
Disubstitutia cu halogen creste actiunea dar si toxicitatea

Proguanil (Paludrine)

HN

H
N
NH

Cl

NH
NH

H3C CH3

Pulbere alba, cristalina, fara miros, amara, greu solubila in apa

Antimalaric puternic in toate formele de paludism
Activ mai ales ca schizontocid, profilactic si curativ
Nu e gametocid dar inhiba formarea gametilor profilaxia epidemiologica
Mecanism de actiune antifolic, inhiba dihidrofolatreductaza. Este potentat
de antifolice.
Administrare orala

Cicloguanil

Cl
Metabolit al proguanilului
Efecte antimalarice superioare, activ in vitro / in vivo
Administrare parenterala
Eliminare rapida din organism
Exceptie: pamoatul administrat ca suspensii uleioase
Actioneaza in toate formele de malarie
Rezistenta se instaleaza repede

NH2

H2N

H3C CH3

Derivati ai pirimidinei
Activitatea maxima se obtine cand:
O grupare atragatoare de e in pozitia 6 a ciclului pirimidinic
Un atom de Cl in pozitia para a nucleului aromatic

Daca cele 2 cicluri sunt se parate de un atom de O sau C scaderea

actiunii antimalarice
Cel mai eficient: pirimetamina

Pirimetamina
Schizontocid eritrocitar in toate tipurile de malarie
Schizontocid exoeritrocitar primar
De 10 ori mai puternic decat clorochina
Lipsita de toxicitate, fara gust amar
Se administreaza oral, o doza unica / saptamana
Determina rezistenta
Actiune avortiva si teratogena

Trimetoprim
Se utilizeaza ca atare / in combinatie cu sulfamidele
Nu este la fel de selectiv ca pirimetamina asupra dihidrofolatreductazei
T1/2 mai scurt decat al pirimetaminei
Se asociaza in asociere cu alte antimalarice

Medicamente antiamibiene
Amibiaza = in general o boala tropicala
Destul de intalnita in zonele temperate in conditii de igiena deficitare
Entamoeba histolitica (colon, extraintestinal, ficat, plamani, piele)
Clasificare:
Intestinale
extraintestinale

Se pot utiliza ca adjuvante AB si SA, impotriva complicatiilor

microbiene

Emetina
Extractie din U. ipecacuanha, fam. Rubiaceae sau sinteza
Pulbere alba, insolubila in apa, solubila in alcool, sensibila la lumina,
levogira
Se utilizeaza ca saruri; clorhidrat, bromhidrat
Actiune amibicida puternica, produce degenerarea nucleului si
structurii citoplasmei amibelor
Indicata in formele grave acute de amibiaza intestinala si hepatica
Vindeca doar 5-10% din cazuri
Parenteral, i.m., s.c.
Tulburari GI, muculare, cardiovasculare

Dehidroemetina
Sinteza totala (intermediar al sintezei emetinei)
Forma activa: levogira
Mai putin vomitiva se poate utiliza oral (cp enterosolvente)
Amibiaza intestinala / extra
Cardiotoxica mai slaba datorita eliminarii mai rapide

Derivati de 8-hidroxichinolina

Cliochinol
Diiodohidroxichinolina
broxichinolina

Haloacetamide

Clorbetamid
Clefamid
Etofamid
Teclozan
Diloxanid

Teclozan (Falmonox)

Pulbere microcristalina alba, greu solubila in apa, gust amar

Activ pe forme vegetative si chisturi
Profilactic si curativ
Administrare orala

CH3-CH2-O-CH2-CH2
CO-CHCl2

CH2-CH2-O-CH2-CH3

N C
H2

C N
H2 CO-CHCl
2

Diloxanid (Entamide)

CHCl2
HO

N
CH3

Amibiaza intestinala
Intervine in sterilizarea purtatorilor de chisturi
Se utilizeaza ca furoat (pro-drug) cu lipofilie crescuta

Compusii organici ai arsenului

Terapia sifilisului si amibiazei intestinale
Carbarsona
glicobiarsolul

Carbarsona

Pulbere alba, cristalina, putin solubila in apa si alcool,

solubila in hidroxizi alcalini
Sinteza prin condensarea uretanului cu acid arsanilic
Tratamentul amibiazei intestinale administrare orala
Derivatul sodat se administreaza s.c., ca adjuvant al
emetinei in amibiaza hepatica
antitrichomonazic

As

OH
OH

N C NH2
H
O

Glicobiarsolul

Pulbere galbuie, sensibila la lumina si caldura, foarte

putin solubila in apa
Utilizare exclusiv orala, 7-10 zile
Strict in amibiaza intestinala
Imprima fecalelor culoarea neagra (Bi2S3)
Tratamentul se poate repeta dupa 2 saptamani
Poate fi utilizat extern ca supozitoare in tratamentul
vaginitelor

OH
As
O-Bi

N C CH2-OH
H
O

Antibiotice
Eritromicina
Paromomicina
tetraciclinele

Alti produsi

Niridazolul
Derivati de 5-nitroimidazol

Antilambliazice
Clorochina
Hidroxiclorochina
Amodiachina
Mepacrina
Derivati de 5-nitroimidazol

Antitrichomonazice
Trichomonas vaginalis (traieste liber in mediul extern si ca parazit in
vagin / caile urinare
Boala se manifesta clinic numai la femei, in anumite conditii
fiziologice: Ph crescut, dereglari hormonale, reducerea prezentei b.
Doderlein, utilizare contraceptive
Contaminarea: raport sexual, instrumentar nesterilizat, bazine inot,
grupuri sanitare
Boala cronicizata: sterilitate, creste incidenta cancerului col uterin

Derivatii de 5-nitroimidazol

O 2N
Metronidazol
Oficinal
Pulbere cristalina alba, fara
miros, gust amar, greu solubila
in apa

CH2-CH2-OH
N
CH
3

Metronidazol (Flagyl)
Spectru de activitate larg:

Antitrichomonazic
Antiamibian (amibiaza intestinala, hepatica, cerebrala)
Antilambliazic (electie)
Infectii cu germeni anaerobi

Utilizare orala, parenterala, vaginala

Administrare orala: absorbtie incompleta dar rapida, difuzare larga in
organism
Doza: depinde de infectia instalata

Metronidazol
Mecanism de actiune: se exercita printr-un intermediar
nitrozoderivat cu proprietati citotoxice
Efecte adverse: tulburari digestive, eruptii cutanate, cefalee, ameteli,
somnolenta/insomnie, incontinenta urinara
Doze mari: tulburari neurologice (parestezii, nevrite, convulsii, vertij)
Contraindicat in afectiuni SNC, renale, hepatice, sangvine
Interzis consumul de alcool

Ornidazol (Tiberal)

HO

O2N

CH2-Cl
CH2
N
CH3
N

Pulbere microcristalina alb-cenusie, greu solubila in apa

Spectru de activitate similar metronidazolului
Superior acestuia prin proprietatile FC (eliminare mai lenta)
tratament unidoza
Daca doza unica nu e tolerata se recurge la un tratament de 5 zile
cu o doza redusa
Administrare orala, vaginala

Tinidazol
Sintetizat din metronidazol
Oficinal
Pulbere cristalina alba, fara miros, gust amar, greu solubila in apa
Spectru de activitate: similar metronidazolului
Utilizari
Amibiaza, lambliaza, trichomonaza (femei, barbati)
Infectii sistemice / locale cu bacterii anaerobe (peritonite, inf ginecologice,
septicemii, inf pulmonare, pile, plagi

Tinidazol
Administrare orala, priza unica
Administrare perfuzabila
Efecte adverse: tulburari GI, sangvine, neurologice (impun sistarea
tratamentului)
Contraindicat in sarcina si alaptare
Interzis consumul de alcool

Nimorazol

Poseda in molecula un rest morfolinic

Activitate antitrichomonazica chiar superioara
metronidazolului
Comprimate orale / vaginale

H2C C N
H2
N
O 2N
CH3
N

Secnidazol

Absorbtie rapida si completa

Eliminare mai rapida din organism
Mecanism de actiune si potenta similare celorlalti
reprezentanti

OH
H2C C CH3
H
N
O 2N
CH3
N

Aminitrazol

O2N

NHCOCH3
N

Pulbere cristalina galbena, reflexe

verzui, foarte putin solubila in
alcool
Actiune asupra T. vaginalis

Relatii SAR
Importanta grupei nitro in pozitia 5 si a grupei metil in pozitia 2
Substituentul din pozitia 1: hidroxialchil cu o catena cu 3 atomi de C
Introducerea X sau a unor catene cu S (cresterea lipofiliei)
stationare prelungita in organism administrare unidoza
Introducerea in pozitia 1 a unor substituenti aralchil nefavorabila
Introducerea unor heterocicli nearomatici favorabila actiunii (ex.
Nimorazol)