Sunteți pe pagina 1din 174

MINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA

UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICIN I FARMACIE


NICOLAE TESTEMIANU

Cu titlu de manuscris
C.Z.U.: 615.45+615.31

SOLONARI RODICA

TEHNOLOGIA, CALITATEA I STANDARDIZAREA


PULBERILOR DOZATE CU SPIRONOLACTON,
FENOBARBITAL I CAPTOPRIL PENTRU COPII

316.01- FARMACIE

Tez de doctor n tiine farmaceutice

Conductor tiinific: Diug Eugen, doctor habilitat n tiine


farmaceutice, profesor universitar,

Autor Solonari Rodica

CHIINU, 2017
Solonari Rodica, 2017

2
CUPRINS
ADNOTARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
ABSTRACT. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
LISTA ABREVIERILOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
INTRODUCERE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1. PARTICULARITILE ADMINISTRRII MEDICAMENTELOR N
PRACTICA PEDIATRIC (reviul literaturii) . . 17
1.1. Aspecte de formulare i dozare a medicamentelor la copii. . . . . . . . . . . . . . . 17
1.2. Particulariti de administrare a fenobarbitalului la copii. . . . . . . . . . . . . . . 17
1.3. Utilizarea spironolactonei n practica pediatric. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
1.4. Particulariti de administrare a captoprilului la copii. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
1.5. Concluzii la capitolul 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2. FORMULAREA I TEHNOLOGIA PULBERILOR DOZATE PENTRU
COPII. . . . . . . 24
2.1. Materiale i metode de cercetare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
2.1.1.Materiale de cercetare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
2.1.2.Metode de cercetare. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
2.2. Argumentarea selectrii substanelor medicamentoase pentru studiu . . . 27
2.3. Evaluarea biofarmaceutic a substanelor medicamentoase selectate . . . . 31
2.4. Optimizarea formulrii pulberilor dozate pentru copii cu
spironolacton, fenobarbital i captopril. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.5. Condiionarea pulberilor dozate n capsule operculate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
2.6. Concluzii la capitolul 2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
3. EVALUAREA CALITII PULBERILOR DOZATE CU
SPIRONOLACTON, FENOBARBITAL I CAPTOPRIL N CAPSULE
OPERCULATE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3.1. Materiale i metode de cercetare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3.1.1. Materiale de cercetare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3.1.2. Metode de cercetare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3.2. Ajustarea metodelor analitice de evaluare a calitii spironolactonei n
capsule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
3.2.1. Identificarea spironolactonei. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
3.2.2. Identificarea impuritilor nrudite chimic. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
3.2.3. Dozarea spironolactonei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
3.2.4. Evaluarea liniaritii i exactitii metodei spectrofotometrice de
dozare. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
3.2.5. Testul de dizolvare a spironolactonei din capsule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
3.3. Ajustarea metodelor analitice de evaluare a calitii fenobarbitalului n
capsule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
3.3.1. Identificarea fenobarbitalului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

3
3.3.2. Determinarea impuritilor nrudite chimic. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
3.3.3. Metode de dozare a fenobarbitalului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
3.3.3.1. Determinarea spectrofotometric . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
3.3.3.2. Determinarea alcalimetric (titrarea acido-bazic) . . . . . . . . . . . . . . . 67
3.3.4. Testul de dizolvare a fenobarbitalului din capsule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
3.4. Ajustarea metodelor analitice de evaluare a calitii captoprilului n
capsule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
3.4.1. Identificarea captoprilului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
3.4.2. Identificarea impuritilor nrudite chimic. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
3.4.3. Dozarea captoprilului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
3.4.4. Testul de dizolvare a captoprilului din capsule. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
3.5. Concluzii la capitolul 3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
4. STANDARDIZAREA I STABILIREA TERMENULUI DE
VALABILITATE A PULBERILOR DOZATE CU SPIRONOLACTON,
FENOBARBITAL I CAPTOPRIL N CAPSULE OPERCULATE . . . . . . . . 81
4.1. Standardizarea spironolactonei n capsule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
4.1.1. Determinarea masei medii a capsulelor cu spironolacton . . . . . . . . . . . 81
4.1.2. Determinarea omogenitii dozrii. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
4.1.3. Testul de dizolvare pentru capsule cu spironolacton. . . . . . . . . . . . . . . . . 84
4.1.4. Determinarea timpului de dezagregare. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
4.2. Studiul stabilitii i determinarea termenului de valabilitate a
spironolactonei n capsule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
4.3. Standardizarea fenobarbitaluli n capsule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
4.3.1. Determinarea masei medii a capsulelor cu fenobarbital. . . . . . . . . . . . . . . 90
4.3.2. Determinarea omogenitii dozrii. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
4.3.3. Testul dizolvrii pentru capsule cu fenobarbital. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
4.3.4. Determinarea timpului de dezagregare. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
4.4. Studiul stabilitii i determinarea termenului de valabilitate a
fenobarbitalului n capsule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
4.5. Standardizarea captoprilului n capsule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
4.5.1. Determinarea masei medii a capsulelor cu captopril. . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
4.5.2. Determinarea omogenitii dozrii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
4.5.3. Testul dizolvrii pentru capsule cu captopril . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
4.5.4. Determinarea timpului de dezagregare. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
4.6. Studiul stabilitii i determinarea termenului de valabilitate a
captoprilului n capsule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
4.7. Concluzii la capitolul 4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
CONCLUZII GENERALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
RECOMANDRI. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
BIBLIOGRAFIE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
ANEXE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116

4
Anexa 1. Tabelul A 1.1. Prescripiile de pulberi pentru copii cel mai frecvent
solicitate n farmacii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
Anexa 2. Standardizarea spironolactonei, fenobarbitalului i captoprilului n
capsule operculate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
Tabelul A 2.1. Rezultatele determinrilor masei medii a capsulelor cu
spironolacton . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
Tabelul A 2.2. Rezultatele determinrilor masei medii i variaii de la masa medie
a capsulelor cu fenobarbital. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
Tabelul A 2.3. Rezultatele determinrilor masei medii i variaii de la masa medie
a captoprilului de 1 mg. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
Tabelul A 2.4. Rezultatele determinrilor masei medii i variaii de la masa medie
a captoprilului de 2 mg. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
Tabelul A 2.5. Rezultatele determinrilor masei medii i variaii de la masa medie
a captoprilului de 3 mg. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
Anexa 3. Studiul termenului de valabilitate a spironolactonei, fenobarbitalului i
captoprilului n capsule operculate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
Tabelul A.3.1. Studiul stabilitii n timp real pentru capsule cu spironolacton de
6 mg i 12 mg. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
Tabelul A 3.2. Studiul termenului de valabilitate n timp real a capsulelor cu
fenobarbital de 5mg. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
Tabelul A.3.3. Studiul stabilitii n timp real pentru capsule cu captopril de 1 mg. 125
Tabelul A.3.4. Studiul stabilitii n timp real pentru capsule cu captopril de 2 mg. 126
Tabelul A.3.5. Studiul stabilitii n timp real pentru capsule cu captopril de 3 mg. 127
Anexa 4. Monografie farmacopeic spironolacton pentru copii n capsule, 6 mg
(12 mg). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128
Anexa 5. Monografie farmacopeic fenobarbital pentru copii n capsule, 5 mg . . . . 135
Anexa 6. Monografie farmacopeic captopril pentru copii n capsule, 1 mg , 2 mg,
3 mg. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
Anexa 7. Regulament tehnologic de producere a medicamentelor n capsule
operculate pentru copii n serii mici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
Anexa 8. Acte de implementare a monografiilor farmacopeice i regulamentului
tehnologic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
Anexa 9. Certificate de analiz a seriilor experimentale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
Anexa 10. Act de implementare a rezultatelor cercetrii tiinifice n cadrul
Ageniei Medicamentelor i Dispozitivelor Medicale a MS 170
DECLARAIA PRIVIND ASUMAREA PE PROPRIE RSPUNDERE . . . . . . . 171
CV-ul AUTORULUI EUROPASS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172

5
ADNOTARE
Solonari Rodica Tehnologia, calitatea i standardizarea pulberilor dozate cu spironolacton,
fenobarbital i captopril pentru copii - tez de doctor n tiine farmaceutice. Chiinu 2017. Teza
este expus pe 108 de pagini tehnoredactate i include: introducere, 4 capitole, concluzii generale,
recomandri, bibliografie din 115 surse, 54 tabele, 50 figuri, 10 anexe.
Cuvinte cheie: spironolacton, fenobarbital, captopril, capsule operculate, forme magistrale, pulberi
dozate, copii, formulare, tehnologie, calitate, standardizare, DAN.
Scopul lucrrii: studiul recepturii magistrale cu pulberi pentru copii, n vederea selectrii celor mai
frecvente prescripii i formularea lor n capsule operculate preparate n serii mici i n doze
caracteristice anumitor vrste.
Obiectivele lucrrii: studiul recepturii pediatrice ntlnite n seciile de producere ale unor farmacii
comunitare; evaluarea biofarmaceutic i farmacocinetic a spironolactonei, fenobarbitalului i
captoprilului n vederea argumentrii formulrii lor n capsule operculate; cercetri de preformulare
i formulare a coninutului capsulelor; elaborarea tehnologiei de fabricare a capsulelor n serii mici n
condiii de farmacie; ajustarea metodelor de analiz i standardizare pentru capsule cu
spironolacton, fenobarbital i captopril; studiul stabilitii capsulelor cu spironolacton,
fenobarbital i captopril i determinarea termenelor de valabilitate; elaborarea documentelor
analitice de normare pentru capsule cu coninut de spironolacton, fenobarbital i captopril.
Noutatea i originalitatea tiinific. n premier au fost selectate prescripiile magistrale cel mai
frecvent ntlnite cu coninut de pulberi pentru copii, cu scopul medicaiei personalizate sub form de
capsule operculate. Evaluarea biofarmaceutic i farmacocinetic a spironolactonei, fenobarbitalului
i captoprilului n baza proprietilor structural-moleculare, studiile de preformulare i formulare, de
control al calitii i standardizare; compoziia capsulelor operculate cu pulberi dozate sunt originale,
bine argumentate i permit fabricarea lor n serii mici n condiii de farmacie.
Problema tiinific soluionat const n elaborarea formelor farmaceutice pentru copii n vederea
asigurrii calitative a acestei categorii de pacieni cu implementarea tehnologiei pulberilor dozate
condiionate n capsule i producerea lor n serii mici, n condiii de farmacie.
Semnificaia teoretic a lucrrii const n abordarea sistemic a metodelor de cercetare farmaceutic
prin evidenierea prescripiilor medicale pentru copii frecvent ntlnite i argumentarea, n baza
studiului proprietilor structural-moleculare ale substanelor active, metodologiei formulrii
capsulelor operculate cu coninut de pulberi dozate pentru fabricarea lor n farmacie.
Valoarea aplicativ a lucrrii. Rezultatele actualei cercetri sunt binevenite pentru implementarea
medicaiei personalizate a copiilor i completrii sortimentului de forme farmaceutice pediatrice cu
substane medicamentoase cunoscute. Studiile efectuate pot servi drept suport iniial n dezvoltarea
metodelor de preformulare i formulare a pulberilor n capsule pentru copii i prepararea lor n serii
mici n condiii de farmacie. Lucrarea este o parte component a planului cercetrii tiinifice a IP
USMF Nicolae Testemianu.
Implementarea practic a rezultatelor cercetrilor tiinifice. n baza rezultatelor experimentale
obinute au fost ntocmite MFT: Spironolacton pentru copii n capsule, 6 mg (12 mg),
Fenobarbital pentru copii n capsule, 5 mg, Captopril pentru copii n capsule, 1 mg, 2 mg,
3 mg. Regulament tehnologic de producere a capsulelor pentru copii n serii mici, implimentate
n secia Forme magistrale a Centrului Farmaceutic Universitar Vasile Procopiin a USMF
Nicolae Testemianu i aprobate n Laboratorul de control al calitii medicamentelor al Ageniei
Medicamentelor i Dispozitivelor Medicale a MS RM. (Acte de implementare din 09.09.2015). Act
de implementare a rezultatelor cercetrii tiinifice n cadrul AM i DM al MS RM din 11.10.2016.

6

,
, -
. 2017.
108 : , 4 , , ,
115 , 54 , 50 , 10 .
: , , , ,
, , , , ,
, , - .
: ,
,
,
.
:
;
,
;
; ;
,
; ,
; -
, .
.

.
, -
, , ,

.

,
, .


, -
, a .
.

.

.
. .
.
, :
, 6 , 12 , ,
5 , , 1 , 2 , 3 ,
, ,
. . ,
. (
09.09.2015); 11.10.2016.

7
ABSTRACT
Solonari Rodica Technology, Quality, and Standardization of Dosed Powders Containing
Spironolactone, Phenobarbital and Captopril for Children - doctoral dissertation in
pharmaceutical science. Chisinau 2017. The dissertation is presented on 108 pages and
comprises: introduction, 4 chapters, general conclusions, recommendations, bibliography from
115 sources, 54 charts, 50 figures, 10 appendixes. Keywords: Spironolactone, Phenobarbital,
Captopril, hard gelatin capsules, main pharmaceutical forms, dosed powders, children,
formulation, technology, quality, standardization, analytical normative documentation.
Purpose: the study of the preparation of powders for children, in order to select the most
frequent prescriptions and their formulation in hard gelatin capsules in small series, and suitable
for certain age categories. Objectives of the paper: the study of drug preparation for children in
the production departments of some pharmacies; biopharmaceutical and pharmacokinetic
evaluation of Spironolactone, Phenobarbital, and Captopril in order to give reason for their
formulation in hard gelatin capsules; research on preformulation and formulation of the capsules
content; development of the technology of manufacturing the capsules in small series in
pharmacies; adjustment of the methods of analysis and standardization for Spironolactone,
Phenobarbital, and Captopril; study of stability of Spironolactone, Phenobarbital, and
Captopril and determination of their shelf life; elaboration of normative analytical documents for
capsules. Novelty and scientific originality. For the first time, there were selected the most
frequently encountered prescriptions for powders for children for custom medication with hard
gelatin capsules. The biopharmaceutical and pharmacokinetic evaluation of Spironolactone,
Phenobarbital, and Captopril based on structural-molecular properties, the studies on
preformulation and formulation, on quality control and standardization, and on the composition
of hard gelatin capsules with dosed powders are original, well-argued, and allow their
manufacturing in small series, in pharmacies. The Scientific problem is the elaboration of
pharmaceutical forms for children in order to qualitatively supply this category of patients by
implementing the technology of dosed powders in capsules and their manufacture in small series,
in pharmacies. The theoretical significance of the paper resides in the systemic approach of the
pharmaceutical research methods by showcasing the most frequently encountered prescriptions
for children and, based on the study of active substances structural-molecular properties for
elaboration of hard gelatin capsules with dosed powders for their manufacture in pharmacies.
The value of the work. The results of this research benefit the implementation of custom
medication and completing the range of pediatric pharmaceutical forms of known medicines.
The conducted studies could be used as initial support in developing the methods of,1
mgpreformulation and formulation of capsules for children and their preparation in small series
in pharmacies. The dissertation is part of the scientific researches plan of SUMP Nicolae
Testemitanu. Practical implementation of research results. Based on the experimental results
obtained, there were prepared a Temporary Pharmacopoeia Monograph: Spironolactone
capsules for children, 6 mg, 12 mg, Phenobarbital capsules for children, 5 mg, Captopril
capsules for children, 1 mg, 2 mg, 3 mg. Technological regulations for manufacturing
capsules for children in small series that were implemented in Pharmaceutical forms
department of the University Pharmaceutical Center Vasile Procopisin of State University of
Medicine and Pharmacy Nicolae Testemitanu and approved by the Laboratory of Medicine
Quality Control of the Medicines and Medical Devices Agency of the Ministry of Health of
Republic of Moldova (Acts of implementation of 09.09. 2015). Act of implementation research
rezults in Medicines and Medical Devices Agency of 11.10.2016.

8
LISTA ABREVIERILOR
A Anexe
AMDM Agenia Medicamentelor i Dispozitivelor Medicale
ANOVA Analysis of variance
ARM Analiza regresional multipl
BD Biodisponibilitate
BPCRS British Pharmacopoeia chemical reference substances
CFU Centru Farmaceutic Universitar Vasile Procopiin
cLogP Capacitatea de partiie a formelor neionizate
cLogS Capacitatea de dizolvare n ap
CMC Celuloz microcristalin
CRS Chemical reference substances
CSS Cromatografia n strat subire
Da Dalton, unitate de msur a masei moleculare
DAN Documentaia analitic de normare
DF Design factorial
Eur. Ph. European Pharmacopoeia
FDA USA Food and Drug Administration USA
Figura A Figura prezentat n anexe
FR X Farmacopeea Romn X
GABA Acidul gamma-aminobutiric
GMP Good Manufacturing Practice
HPLC High Performance Liquid Chromatography
Kd Constanta de dizolvare
LCCM Laboratorul de control al calitii medicamentelor
M Molar
MFT Monografie farmacopeic temporar
MlogP Capacitatea de partiie a formelor neionizate, corecia Moriguchi
MPM Metra Potential Method
N/o Numrul de ordine
Nr. Numrul
OMS Organizaia Mondial a Sntii
pKa Constanta de ionizare pentru acizi slabi
pKb Constanta de ionizare pentru baze slabe
R Reagent

9
Rf Factor de retenie
RM Republica Moldova
RSD Abaterea relativ standard
SCR Spitalul Clinic Republican
SD Abaterea standard
SNS Sistemul nervos central
SUA Statele Unite ale Americii
TGI Tractul gastro-intestinal
UE Uniunea European
USMF Nicolae Testemianu Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae
Testemianu
USP United State Pharmacopoeia
UV Diapazon ultraviolet

10
INTRODUCERE

Actualitatea temei investigate. Organismul copiilor, la anumite etape de dezvoltare,


reacioneaz diferit la administrarea medicamentelor. Cei mai vulnerabili sunt nou nscuii i
copiii de pn la un an. Capacitatea de metabolizare a medicamentelor i reaciile lor adverse
sunt n funcie de vrsta copiilor. Din aceste considerente, n practica pediatric, ajustarea
dozelor se face n funcie de vrst i masa corporal. Exist deosebiri eseniale i n
farmacocinetica medicamentelor la copii i aduli [42,61,64,80,107,110]. Aceste diferene sunt
legate de particularitile fiziologice care se modific rapid n procesul de cretere i dezvoltare.
De la 50 pn la 90% dintre medicamente (n funcie de grupele farmacoterapeutice) nu sunt
testate i evaluate cu scopul de a fi folosite n terapia pediatric. Aspectele de siguran i
dovezile de eficacitate se obin destul de dificil. Formularea i dezvoltarea formelor farmaceutice
pediatrice este o problem nsemnat pentru companiile farmaceutice, deseori fiind echivalat cu
fabricarea medicamentelor orfane. Necesitatea elaborrii formelor farmaceutice cu doze de
substane medicamentoase adecvate copiilor n vederea asigurrii eficacitii i siguranei lor este
o problem la nivel mondial [63,79,90,92,108].
Lansarea iniiativei OMS Make medicines child size (Facei medicamente adecvate
copiilor) n decembrie 2007 a sporit gradul de contientizare i a stimulat aciunile pentru
mbuntirea disponibilitii medicamentelor sigure, eficiente i de calitate pentru copii. n anul
2007 OMS a publicat i lista medicamentelor eseniale pentru copii [38,44,55,62].
Administrarea medicamentelor la copii a atras atenia autoritilor competente ale UE. n
legtur cu aceasta UE a aprobat Regulamentul pediatric nr. 1901/2006, care a intrat n vigoare
n ianuarie 2007. Acest Regulament, n primul rnd, prevede organizarea i desfurarea mai
eficient a cercetrii i dezvoltrii formelor farmaceutice pentru copii. n cadrul Ageniei
Europene a Medicamentului a fost nfiinat Comitetul Pediatric, avnd ca scop, monitorizarea
programelor de investigare pediatric. Ca rezultat au fost implementate un ir de Reglementri i
Ghiduri pentru dezvoltarea formulrilor pediatrice:
Document de reflecie, selectarea formulrilor pentru populaia pediatric;
Ghid referitor la investigarea medicamentelor la prematuri i nou nscui;
Guideline on pharmaceutical development of medicines for pediatric use [97,98,99].
Descrierea situaiei n domeniul de cercetare i identificarea problemelor de cercetare
Actualmente, din toate formele farmaceutice magistrale preparate n farmacii, pe primul
loc se afl formele pentru copii. Ele se prepar la cerere pe baz de prescripie medical
individualizat pentru un pacient. Formele farmaceutice magistrale au un termen de valabilitate

11
redus, de aceea se prepar ex tempore n cantiti mici i sunt destinate utilizrii imediate [7].
Medicamentele industriale n RM, au astzi ponderea cea mai mare a eliberrii lor din
farmacii, circa 98%. Cu toate acestea, pe piaa farmaceutic lipsesc formele farmaceutice solide
fabricate n doze mici pentru copii, dar strict necesare pentru individualizarea farmacoterapiei
pediatrice [17]. Acestea n prezent se prepar n seciile de producere ale farmaciilor din RM sub
form de pulberi, care constituie circa 70% din toate formele magistrale pediatrice. De regul,
ele se divizeaz prin mrunire i omogenizare, reieind din formele farmaceutice industriale -
comprimate, capsule - care conin doze pentru aduli i diferite substane auxiliare, inclusiv
formatori de film, colorani, aromatizani, edulcorani .a., deseori cu aciune nefast asupra
organismului copiilor [26].
Astfel, elaborarea i implementarea capsulelor operculate pediatrice cu coninut de
substane medicamentoase sub form de pulberi dozate, va lrgi esenial posibilitile
farmacoterapiei personalizate la copii, n mod deosebit, la optimizarea posologiei.
Scopul lucrrii const n studiul recepturii magistrale cu pulberi dozate pentru copii, n
vederea selectrii celor mai frecvente prescripii i formularea lor n capsule operculate preparate
n serii mici i n doze caracteristice anumitor vrste.
Pentru realizarea scopului propus au fost trasate urmtoarele obiective de lucru:
studiul recepturii pediatrice ntlnite n seciile de producere ale unor farmacii comunitare;
evaluarea biofarmaceutic a spironolactonei, fenobarbitalului i captoprilului n vederea
argumentrii formulrii lor n capsule operculate;
cercetri de preformulare i formulare a pulberilor dozate;
elaborarea tehnologiei de fabricare a pulberilor dozate n capsule n serii mici n condiii de
farmacie;
ajustarea metodelor de analiz i standardizare pentru capsule cu spironolacton,
fenobarbital i captopril;
studiul stabilitii spironolactonei, fenobarbitalului i captoprilului n capsule i
determinarea termenelor de valabilitate;
elaborarea documentelor analitice de normare pentru pulberi dozate cu spironolacton,
fenobarbital i captopril n capsule.
Metodologia cercetrii tiinifice. Cercetarea s-a axat pe principii moderne, care vizeaz
preformularea i formularea capsulelor cu coninut de substane medicamentoase cunoscute n vederea
medicaiei personalizate la copii. Procesul de elaborare a coninutului capsulelor a fost efectuat punnd
la baz principiile i regulile GMP. n calitate de suport metodologic al studiului au servit principiile
generale i metodologia cercetrii farmaceutice (Drug Developement) [13, 15, 40, 73].

12
n procesul de formulare au fost utilizate substane auxiliare, acceptate din punct de
vedere farmaceutic conform specificaiilor de calitate prevzute Ph.Eur. n studiile de
preformulare, formulare i standardizare au fost utilizate metode noi tehnologice, chimice i
fizico-chimice: CSS, HPLC, spectroscopia n UV [3, 4, 9, 11, 21, 24, 68]. Rezultatele obinute au
fost prelucrate, utiliznd metode statistice, conform prevederilor Ph.Eur. Lucrarea a fost realizat
cu o larg utilizare a computerului i a modelelor matematice de planificare a experienelor, MS
Excel 2010, ANOVA [2, 13, 57].
Noutatea i originalitatea tiinific. n premier au fost selectate prescripiile
magistrale cu coninut de pulberi dozate pentru copii, cel mai frecvent ntlnite, pentru medicaia
personalizat. Evaluarea biofarmaceutic a spironolactonei, fenobarbitalului i captoprilului n
baza proprietilor structural-moleculare, studiile de preformulare i formulare, de control al
calitii i standardizare; compoziia capsulelor operculate cu pulberi dozate sunt originale, bine
argumentate i permit fabricarea lor n serii mici n condiii de farmacie.
Problema tiinific important soluionat const n evidenierea prescripiilor cu pulberi
pentru copii cel mai frecvent ntlnite n practica pediatric, optimizarea formulrii compoziiei
pulberilor cu spironolacton, fenobarbital i captopril pentru copii cu implementarea tehnologiei
pulberilor dozate condiionate n capsule i producerea lor n serii mici, n condiii de farmacie.
Semnificaia teoretic a lucrrii const n abordarea sistemic a metodelor de cercetare
farmaceutic prin evidenierea prescripiilor medicale pentru copii frecvent ntlnite i argumentarea,
n baza studiului proprietilor structural-moleculare ale substanelor active, metodologia formulrii
pulberilor dozate n capsule operculate pentru fabricarea lor n farmacie.
Valoarea aplicativ a lucrrii. Rezultatele actualei cercetri sunt binevenite pentru
implementarea medicaiei personalizate a copiilor i completrii sortimentului de forme farmaceutice
pediatrice cu substane medicamentoase cunoscute. Studiile efectuate pot servi drept suport iniial n
dezvoltarea metodelor de preformulare i formulare a pulberilor dozate n capsule pentru copii i
prepararea lor n serii mici n condiii de farmacie. Lucrarea este o parte component a planului
cercetrii tiinifice a USMF Nicolae Testemianu.
Rezultatele tiinifice principale naintate spre susinere:
1. Argumentarea selectrii prescripiilor magistrale cu coninut de substanelor medicamentoase,
cel mai frecvent ntlnite n practica pediatric.
2. Evaluarea biofarmaceutic a spironolactonei, fenobarbitalului i captoprilului n vederea
formulrii pulberilor dozate n capsule operculate pentru copii.
3. Formularea, calitatea i standardizarea pulberilor dozate cu spironolacton, fenobarbital i
captopril n capsule operculate pentru copii.

13
4. Fluxul tehnologic de preparare a pulberilor dozate n capsule operculate pentru copii n serii
mici n condiii de farmacie, inclus n Regulamentul tehnologic.
Implementarea rezultatelor tiinifice. Rezultatele obinute, ca urmare a realizrii
cercetrilor tiinifice n cadrul acestui studiu, au servit la ntocmirea DAN: Spironolacton
pentru copii n capsule, 6 mg (12 mg), Fenobarbital pentru copii n capsule, 5 mg,
Captopril pentru copii n capsule, 1 mg, 2 mg, 3 mg. Regulament tehnologic de producere a
capsulelor pentru copii n serii mici, care au fost implementate n secia forme magistrale a
Centrului Farmaceutic Universitar Vasile Procopiin a USMF Nicolae Testemianu i
aprobate de LCCM al AMDM a MS RM confirmate prin acte din 09.09.2015. Act de
implementare a rezultatelor cercetrii tiinifice n cadrul AMDM al MS RM din 11.10.2016.
Aprobarea rezultatelor tiinifice
Rezultatele cercetrilor tiinifice pe marginea temei investigate au fost comunicate n
cadrul forurilor i reuniunilor naionale i internaionale: Congresul al Vl-lea al farmacitilor din
RM, (Chiinu, 2009); Conferinele tiinifice anuale ale colaboratorilor i studenilor USMF
Nicolae Testemianu (Chiinu, 2010, 2011, 2012), a 3-ea Conferin tiinifico-practic
internaional Probleme actuale ale medicinii, Kazakhstan, Aktobe, (17 aprilie 2014);
Conferina tiinific aniversar consacrat jubileului de 70 de ani a USMF Nicolae
Testemianu (Chiinu, 2015).
Sumarul compartimentelor tezei
Teza este expus n limba romn cu titlul de manuscris pe 108 pagini de text
tehnoredactate electronic i sub aspect structural const din urmtoarele compartimente:
introducere, 4 capitole, concluzii i recomandri. Teza este ilustrat cu 54 tabele, 50 figuri, 10
anexe, indicele bibliografic enumer 115 surse.
n compartimentul Introducere este relevat actualitatea i importana temei cercetate
prin redarea unor date succinte, de ultim or, viznd importana elaborrii de forme
farmaceutice pentru copii pentru optimizarea farmacoterapiei. Sunt prezentate scopul i sarcinile
tezei, noutatea i originalitatea tiinific a lucrrii, importana teoretic i valoarea aplicativ a
lucrrii, implementarea rezultatelor cercetrilor tiinifice i aprobarea rezultatelor tiinifice.
1. Particularitile administrrii medicamentelor n practica pediatric
Sunt prezentate principiile de formulare i dozare a medicamentelor la copii,
farmacocinetica la copii, mecanismele de aciune, formele farmaceutice existente i evaluarea
cilor de administrare ale spironolactonei, fenobarbitalului i captoprilului.
2. Formularea i tehnologia pulberilor dozate pentru copii
n vederea argumentrii selectrii substanelor medicamentoase pentru studiu au fost

14
procesate peste 12 mii de reete cu coninut de pulberi pentru copii i preparate n seciile de
producere ale CFU Vasile Procopiin a USMF Nicolae Testemianu, farmaciilor din oraul
Chiinu: Sperana S.R.L.; Nr. 280; Nr. 204; Nr. 409 Agamede, farmaciei centrale Nr.2;
farmaciei spitalului de copii Em. Coaga, farmacia spitalului de copii din or. Ialoveni, precum
i solicitrilor Centrului de Chirurgie a Inimii din cadrul SCR. Ponderea prescripiilor pentru
substanele medicamentoase este diferit. Conform datelor prezentate, ponderea major n
receptur (44%) o ocup 3 substane medicamentoase, dintre care 20% sunt prescripii cu
fenobarbital, 13% cu captopril i 11% cu spironolacton, urmate de cinarizin (6%) i
cloropiramin (5%). n continuare a fost efectuat evaluarea biofarmaceutic a substanelor
selectate: spironolacton, fenobarbital i captopri, pentru care sunt prezentate datele structural-
moleculare i parametrii farmaceutici. Conform regulii lui Lipinschi substanele medicamentoase
sunt caracterizate de proprieti, care permit administrarea acestora pe cale oral i formularea
lor n capsule operculate.
n capitol, de asemenea, este descris optimizarea formulrii capsulelor operculate cu
spironolacton, fenobarbital i captopril. Pentru optimizarea compoziiei amestecului de
substane auxiliare conform celui mai bun indice de fluiditate, s-a folosit metoda de analiz
regresional multipl de planificare a experienelor, utiliznd design-ul factorial 32 . Ca rezultat a
fost obinut formula optim a capsulelor operculate cu spironolacton, fenobarbital i captopril.
Este descris procesul tehnologic de preparare a capsulelor operculate n condiii de farmacie cu
ajutorul dispozitivului manual Feton.
3. Evaluarea calitii pulberilor dozate cu spironolacton, fenobarbital i captopril
n capsule operculate
Sunt prezentate rezultatele studiului veridicitii aplicrii metodelor analitice propuse, n
scopul determinrii calitative i cantitative a spironolactonei, fenobarbitalului i captoprilului,
ct i a impuritilor nrudite chimic n pulberi dozate formulate pentru administrare la copii.
Sunt expuse i datele referitor la satisfacerea metodelor analitice cerinelor de specificitate,
liniaritate i exactitate. Sunt descrise metodele fizico-chimice de identificare i dozare pentru
spironolacton, fenobarbital i captopril n pulberile dozate condiionate n capsule: CSS,
spectrofotometria n UV, HPLC. Pentru substanele cercetate sunt prezentate rezultatele
determinrii disponibilitii farmaceutice din capsule cu calcularea factorilor de diferen i
similaritate pentru diferite doze ale aceleai substane medicamentoase. La sfritul capitolului
sunt prezentate concluziile care confirm c metodele de analiz a spironolactonei,
fenobarbitalului i catoprilului sunt acceptabile pentru controlul calitii pulberilor dozate, sunt
veridice i corespund cerinelor de specificitate, liniaritate i exactitate i pot fi utilizate n

15
condiii de laborator. Disponibilitatea farmaceutic a substanelor active din capsule corespunde
cerinelor pentru formele farmaceutice dozate, procentul de dizolvare fiind mai mare de 75 n
timp de 45 min.
4. Standardizarea i stabilirea termenului de valabilitate a pulberilor dozate cu
spironolacton, fenobarbital i captopril n capsule operculate
Standardizarea capsulelor a fost efectuat dup urmtorii parametri:
masa medie i abaterile de la masa medie;
timpul de dezagregare;
omogenitatea dozrii i testul dizolvrii.
Testul de stabilitate a fost efectuat n urmtoarele condiii:
la temperatura de +250 C20 C i umiditatea relativ de 605%;
degradare accelerat la temperatura de +400 C20 C i +600 C20 C .
n baza studiului prezentat n acest capitol au fost elaborate MFT: Spironolacton
pentru copii n capsule, 6 mg, 12 mg, Fenobarbital pentru copii n capsule, 5 mg, Captopril
pentru copii n capsule, 1 mg, 2 mg, 3 mg i DAN. Regulament tehnologic de producere a
pulberilor dozate n capsule pentru copii n serii mici.

16
1. PARTICULARITILE ADMINISTRRII MEDICAMENTELOR N PRACTICA
PEDIATRIC (reviul literaturii)
1.1. Aspecte de formulare i dozare a medicamentelor la copii

Elaborarea i dezvoltarea unei forme farmaceutice dozate pentru copii este una din cele
mai dificile probleme pentru cercettori, pentru realizarea creia este necesar de luat n
consideraie mai multe aspecte de preformulare i formulare. Un prim aspect este vrsta
copilului. FDA al USA clasific pacienii pediatrici n:
nou-nscui (0-30 de zile);
sugari (1 lun - 2 ani);
copii (2-12 ani);
adolesceni (12-16 ani).
Nou-nscutul este cel mai vulnerabil, din cauza imaturitii organelor care sunt implicate
n metabolizarea medicamentului. Un alt factor este pH-ul gastric aproape neutru, care poate
influena ionizarea substanelor medicamentoase i absorbia lor. Deoarece funcia hepatic este
imatur, biotransformarea unor medicamente este cu mult micorat i ca rezultat poate duce la
concentraii plasmatice peste nivelul celor maximal admisibile cu apariia diferitor reacii
adverse. Astfel, erorile de dozare se ntlnesc cel mai frecvent la aceast categorie de copii. Din
considerente clare, rezultatele studiilor clinice efectuate la aduli nu pot fi extrapolate la copii.
Testarea medicamentelor noi este extrem de dificil de efectuat la nou nscui i prematuri
[47,48,101]. Pentru studiul clinic al medicamentelor la copii sunt caracteristice anumite limite:
modificri funcionale i fiziologice rapide legate de procesul de cretere i dezvoltare;
toxicitatea medicamentului este foarte diferit, n funcie de vrsta copiilor; raportul mic al
copiilor ca poteniali pacieni fa de costurile reale legate de cercetri; specificul criteriilor etice
ale cercetrii medicamentelor la copii i adolesceni [52,56,100].
Milap Nahata ntr-o comunicare, privind medicamentele pediatrice, a declarat c doar
cinci din cele 80 de medicamente cel mai frecvent utilizate la nou-nscui i sugari sunt aprobate
pentru utilizarea n pediatrie [90].

1.2. Particulariti de administrare a fenobarbitalului la copii

Primul barbituric sintetizat n 1902 de ctre chimitii germani Emil Fischer i Joseph von
Mering de la firma Bayer Pharmaceuticals a fost barbitalul. n 1904 mai multe medicamente
aferente, inclusiv fenobarbitalul, au fost sintetizate de E. Fischer. Fenobarbitalul a fost adus pe
pia n 1912 de ctre compania Bayer Pharmaceuticals, folosind brand-ul Luminal. El a rmas
un sedativ i hipnotic prescris frecvent pn la introducerea benzodiazepinelor n anii 1950

17
[104]. Proprietile sedative i hipnotice ale fenobarbitalului au fost bine cunoscute n 1912, dar
nu se cunotea c este, de asemenea i un anticonvulsivant eficient. Medicul Alfred Hauptmann a
observat c, pacienii cu atacuri de epilepsie, care au folosit fenobarbital, au fost sensibili la
acest medicament. Starea acestor pacieni s-a mbuntit considerabil, iar cei care au suferit
crize grave, le aveau mai rare i mai uoare, de asemenea s-a mbuntit att starea fizic, ct i
mental [87]. Fenobarbitalul, de asemenea, a fost utilizat pentru tratarea icterului neonatal prin
creterea metabolismului hepatic i, astfel, reducerea nivelului bilirubinei [54,102,110]. La nivel
mondial, fenobarbitalul este cel mai des utilizat anticonvulsivant i cel mai vechi utilizat n mod
obinuit. Fiind sedativ, posed i proprieti hipnotice, dar, ca i alte barbiturice pentru aceste
indicaii a fost nlocuit de benzodiazepine. Fenobarbitalul este medicamentul de baz inclus de
ctre OMS n lista celor eseniale, recomandat pentru utilizarea sa ca prim linie n crizele tonice
pariale i convulsii-generalizate clonice (cunoscut anterior ca cele grand mal). n mai multe ri
dezvoltate, fenobarbitalul nu mai este recomandat ca o alegere de prima sau a doua linie, ca
anticonvulsivant pentru cele mai multe tipuri de convulsii, dei este nc utilizat n mod obinuit
pentru tratarea convulsiilor neonatale [41,49,53,81,84,109].
O analiz farmacocinetic a fenobarbitalului la 35 nou-nscui i sugari utiliznd un
model farmacocinetic monocompartimental deschis neliniar cu diverse efecte (masa corporal,
vrsta gestional, vrsta postnatal, sexul postconcepional) a stabilit biodisponibilitatea (F) fiind
de 1,0 n cazul supozitoarelor i 0,406 pentru administrare pe cale oral. Aceste rezultate permit
farmacistului-clinician alegerea dozei iniiale de ntreinere i obinerea unei concentraii
plasmatice scontate la nou-nscui i sugari [114].
Au fost gsite relaii semnificative ntre masa corporal total sau suprafaa corporal,
volumul de distribuie i clearance-ul corporal total la copii. Rezultatele obinute au fost utilizate
pentru ajustarea dozelor de ncrcare i de ntreinere n cazul administrrii fenobarbitalului la
nou-nscui n funcie de masa corporal i suprafa bazate pe nlime i vrsta gestaional
[110].
Fenobarbitalul este utilizat pe scar larg n tratamentul convulsiilor neonatale. n rezultatul
cercetrilor efectuate la 48 nou nscui i sugari internai n terapia intensiv pediatric (masa ntre
0,7-10 kg) prin administrarea fenobarbitalului intravenos i oral sub form de suspensie, cu
determinarea biodisponibilitii absolute, s-a ajuns la concluzia, c doza de fenobarbital trebuie
crescut cnd se trece de la administrarea intravenoas la cea oral [85].
Recent a fost introdus hipotermia terapeutic pentru a trata nou-nscuii la termen cu
encefalopatie hipoxic ischemic - dintre care mai mult de jumtate au convulsii [115]. A fost
evaluat influena hipotermiei asupra farmacocineticii fenobarbitalului. Concentraia plasmatic

18
medie (27.379,4 mg/l) i timpul de njumtire biologic (173,962,5 ore) au fost considerabil
mai mari dect pentru nou-nscuii normotermici. Parametrii farmacocinetici nu difer n mod
semnificativ ntre copiii care au primit diferite doze de ntreinere [61].
Efectul fenobarbitalului se datoreaz facilitrii aciunii inhibitoare a GABA.
Barbituricele se fixeaz de receptorul GABA-ergic, favoriznd aciunea GABA de deschidere a
canalelor de clor. De asemenea, blocheaz un receptor al glutamatului - principalul
neurotransmitor excitator din SNC. n concentraii mari duce la micorarea conductibilitii
calciului i sodiului prin blocarea canalelor respective. n doze mici produce efect de calmare, iar
n doze mari produce succesiv: hipnoz, anestezie, com, moarte. Fenobarbitalul stimuleaz
enzimele citocromului P450, responsabile de metabolizarea unor medicamente, dar i a
bilirubinei, ceea ce l face util n tratamentul hiperbilirubinemiei cu bilirubin neconjugat.
Fenobarbitalul stimuleaz sinteza proteinelor Y i Z, crete activitatea glucuroniltransferazei
hepatice i consecutiv, favorizeaz ptrunderea n hepatocite i conjugarea bilirubinei.
Fenobarbitalul stimuleaz secreia biliar, mrind volumul acesteia i eliminarea de sruri biliare
[60,65,110].
Fenobarbitalul (fenobarbitalul sodic) este fabricat sub form de comprimate a cte 15,
30, 60, 100 mg, (16,2 mg, 32,4 mg, 64,8 mg, 97,2 mg ), dei nu toate dozele sunt disponibile n
toate rile, de exemplu, n Australia doar comprimate de 30 mg [17,72]. Comprimatele sunt
dificil de administrat la nou nscui, n afar de aceasta ele nu sunt disponibile n doze unice mici
recomandate pentru tratament. De exemplu, pentru tratamentul cu scopul de sedare se folosesc
doze 6 mg/kg/zi, n 3 prize. n caz de convulsii 3-6 mg/kg/zi.
Se mai produce i sub form de sirop oral n concentraie de 20 mg/5 ml, care conine n
calitate de substane auxiliare zaharoz, glicerol, alcool etilic 13%, ulei volatil, colorani - FD&C
Red Nr.40 i FD&C Blue Nr.1. Datorit concentraiei mari de alcool siropul nu este potrivit
pentru copiii cu epilepsie. Uleiul volatil i coloranii din aceast formul pot provoca reacii
alergice la copii [49]. Se mai produce i soluie injectabil de fenobarbital sodic de 10% (200
mg/2 ml) i de 4% (40 mg/1 ml). Forma injectabil este folosit n principal pentru a controla
starea de ru epileptic, n timp ce formele orale sunt folosite pentru profilaxie i terapia de
ntreinere.
n RM fenobarbitalul este prescris de majoritatea medicilor de familie a CMF teritoriale
i suburbane ca prim linie de prevenire a convulsiilor recidivante hipertermice ale nou-
nscuilor dup administrarea vaccinelor n doze 1-6 mg/kg/zi ntr-o priz sau divizat n cteva.
Fenobarbitalul, de asemenea, este folosit pe larg i n profilaxia icterului neonatal
(hiperbilirubinemie). n aceast situaie clinica, dozele i perioada de administrare variaz de la

19
autor la autor: nou-nscui 5-10 mg/kg/zi timp de cteva zile dup natere, un alt studiu a
demonstrat c doze chiar mai mici, de 1mg/kg/zi, sunt eficiente pentru prevenirea
hiperbilirubinemiei neonatale [26].
Un studiu al recepturii extemporale de pulberi pentru copii efectuat n RM, a demonstrat
c prescripiile cu fenobarbital n doz de 5 mg ocup circa 20% din receptura total [26].
Reieind din faptul c fenobarbitalul este fabricat de ctre productori doar sub form de
comprimate n doze neacceptabile pentru copii, a fost pus scopul de a elabora formula i
tehnologia capsulelor operculate cu fenobarbital n doze de 5 mg destinate copiilor.

1.3. Utilizarea spironolactonei n practica pediatric

Spironolactona a fost elaborat n 1959 de ctre cercettorii din laboratoarele de GD


Searle & Company din Chicago ca un antagonist al aldosteronului, care blocheaz receptorii de
aldosteron. Acesta crete excreia ionilor de sodiu, clorur i ap, pstrnd ionii de potasiu i
magneziu, fiind folosit ca un diuretic de potasiu. n ultimii ani, creterea gradului de
contientizare a rolului de aldosteron n bolile cardiovasculare, a condus la utilizarea
spironolactonei n insuficiena cardiac. Canrenona este un metabolit activ al spironolactonei,
care a fost sintetizat n acelai timp cu spironolactona.
Atunci cnd este necesar tratamentul parenteral cu spironolacton, canrenona este
folosit sub forma srii de potasiu. Acest lucru este rapid convertit in vivo n canrenon, care este
mai bine tolerata dect spironolactona n sine, probabil din cauza lipsei funciei de ester tiol [96].
Spironolactona a fost pe larg dezvoltata n timpul anilor 1950 i a fost utilizat pe scar larg
n medicina clinic n 1960. nc de la nceput a avut un rol important ca un diuretic care nu elimin
potasiul din organism i are, prin urmare, un impact mai puin dramatic asupra echilibrului
electrolitic din organism. n multe cazuri este privit ca un diuretic mai sigur i blnd, comparativ
cu ali ageni din aceast categorie general, cum ar fi diuretice de ans sau tiazide. Spironolactona
este disponibil n zeci de nume de marc, de asemenea, se propune n combinaie cu alte preparate,
de exemplu, cu furosemid sau hidroclortiazida [91,103].
n ultimii ani, cercetrile OMS denot importana bolilor cronice, cum ar fi
hipertensiunea arterial la copii. Hipertensiunea cel mai des se ntlnete la aduli, ns n ultimii
ani se observ o frecven sporit i n rndul copiilor. n cazul copiilor cu hipertensiune
arterial, aceasta este o consecin a bolilor, de obicei, renovascular i renal parenchimatoas
i poate fi asociat cu obezitatea la copii [78,88]. Ultimele rapoarte ale OMS indic faptul c
incidena hipertensiunii arteriale pediatrice era sczut 1-3%, pe cnd nivelul tensiunii arteriale
medii a sporit n mod substanial n rndul copiilor. Cazurile de hipertensiune arterial la nou-

20
nscui s-a majorat n ultimii ani din dou motive: metodele de monitorizare s-au perfecionat,
astfel sporind cazurile de salvare a nou-nscuilor. Hipertensiunea arterial poate fi considerat
una dintre cele mai rspndite boli n rndul copiilor, dar care poate fi tratat. Formele
medicamentoase cu aciune antihipertensiv se indic copiilor cu hipertensiune arterial
simptomatic i hipertensiune secundar [39,58,105].
Spironolactona este un steroid sintetic care concureaz pentru receptorul de aldosteron
citoplasmatic. Spironolactona blocheaz pompa sodiu/potasiu aldosteron-dependent n
poriunea distal a nefronului, mpiedicnd reinerea de ctre aldosteron a sodiului, a apei i
secreia ionilor de potasiu. Antagonismul cu aldosteron se manifest i prin blocarea eliminrii
ionilor de hidrogen cu urina. n rezultatul aciunii diuretice spironolactona manifest efect
hipotensiv [113]. Spironolactona este utilizat pe larg la monitorizarea mai multor maladii la
copii cum ar fi pubertatea precoce [69,89], hipertensiune [106], hiperaldosteronism primar [45],
sindromul Barrter [51] . a.
Spironolactona este produs sub form de comprimate de 25 mg i capsule operculate de
50 mg, 100mg. Comprimatele prezint dificultate la administrarea la nou nscui i lipsesc pe
piaa farmaceutic a RM n doze terapeutice mici. Se ntlnete i sub form injectabil,
administrat n cazuri de urgen pentru a controla strile de criz, spre deosebire de formele
medicamentoase orale care sunt folosite pentru profilaxie i terapia de ntreinere. Posologia
spironolactonei n practica pediatric este efectuat n funcie de vrst i masa corporal: la
nou-nscui - 1-2 mg/kg pe zi; sugari i copii de pn la 12 ani - 1-3 mg/kg zilnic n 1-2 doze
divizate, dar nu mai mult de 100 mg [17]. Rolul spironolactonei n terapia pediatric este pe larg
descris n lucrarea referativ, de ctre Tavakkoli Fatemeh M.D [18 th Expert Committee on the
Selection and Use of Essential Medicines. Section 16: Diuretics-Spironolactone review
(Children), 21-25 march 2011].

1.4. Particulariti de administrare a captoprilului la copii

Hipertensiunea arterial la copii se ntlnete cel mai frecvent n SUA cu o prevalen de


la 4,5% pn la 13,8%, posibil condiionat de creterea frecvenei obezitii. n Europa aceste
date variaz ntre 1,8% i 4,2%. Din cele 5 grupuri majore de medicamente antihipertensive
prezint interes inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei I circulante n angiotensin II,
activ. Aceasta din urm are efecte vasoconstrictoare puternice, precum i stimularea sintezei
aldosteronului n corticosuprarenale. Aldosteronul reine sodiul i apa n organism. Preparatul
scade rezistena vascular periferic, crete circulaia renal i rata filtraiei glomerulare.
Inhibiia enzimei de conversie n miocard are efecte cardioprotectoare datorit acumulrii de

21
bradikinin. Captoprilul este unul din aceste medicamente [19,105]. Administrat pe cale oral,
captoprilul prezint o biodisponibilitate de circa 75%, concentraiile plasmatice maxime se ating
peste 60-90 minute. Pentru a nu influena biodisponibilitatea se recomand de a fi administrat cu
o or nainte de mese, deoarece alimentele pot micora absorbia cu aproximativ 30-40% [22].
Formularul Naional Britanic (2008) recomand urmtoarele doze pentru copii: nou-nscui
doza de prob 10-50 g/kg se administreaz cu precauie cu monitorizarea atent a tensiunii
arteriale timp de 1-2 ore. Dac doza dat este tolerat atunci se administreaz 2 mg/kg pe zi n
doze divizate, maxim 300 g/kg pe zi; copii cu vrsta cuprins ntre o lun-12 ani doza de
testare 100 g/kg (maxim 6,25 mg), dac doza este tolerat se administreaz maxim 150 mg pe
zi n doze divizate. Formele farmaceutice existente ale captoprilului: soluie buvabil 5 mg/ml
i comprimate n doze de 12,5; 25 i 50 mg. A fost studiat influena farmacocineticii asupra
tensiunii arteriale i activitii reninei plasmatice a captoprilului la 8 copii, dup administrarea pe
cale oral n doze de 0,7 mg/kg. Ca rezultat, activitatea reninei plasmatice a crescut la toi
pacienii la un nivel destul de ridicat. Concentraiile plasmatice maxime au fost atinse ntre 0,5 i
2 ore, variind de la 100 pn la 547 mg/ml. Timpul mediu de njumtire biologic a fost de 1,5
ore [59]. Captoprilul a fost folosit la tratamentul de lung durat a hipertensiunii renale severe la
copii cu vrsta 1,5-18 ani. Doza medie de susinere a fost de 2,2 mg/kg/zi. S-a observat o scdere
a tensiunii arteriale sistolice i diastolice cu 65% la a asea lun de tratament [46]. Administrarea
captoprilului n doze medii de 0,73 mg/kg (0,29-1,2) permite de a monitoriza hipertensiunea
arterial la copii, iar cazuri de insuficien renal nu s-au depistat [93].
S-au efectuat analize hemodinamice ale captoprilului la cateterizarea cardiac a 16 copii
(vrsta 0,3-18 ani) cu cardiomiopatie,12 dintre care aveau cardiomiopatie congestiv, n timp ce
ali 4 aveau cardiomiopatie restrictiv. Calculele hemodinamice au fost obinute la 30 i 60 min.
dup administrarea oral a captoprilului (0,5 mg/kg). S-a msurat tensiunea arterial n aort,
artera pulmonar, atriul drept i capilarele pulmonare. Indexul cardiac a fost determinat prin
metoda termodilurii. Calculele hemodinamice nu au dat rezultate dup administrarea
captoprilului la copii cu cardiomiopatie congestiv, fapt cauzat de o reacie hipotensiv grav.
La 11 din cei 12 copii care au participat la studiu i aveau cardiomiopatie congestiv,
randamentul cardiac a crescut cu 22% de la 2,3 la 2,8 l/min/m2 (p < de 0,05), iar volumul stroke
s-a mrit cu 22% de la 23 la 28 ml/m2 (p < de 0,05). Rezistena vascular sistemic s-a redus de
la 32 la 21 unitati.m2 (p < de 0,01), ns tensiunea aortei principale nu a suportat modificri
relevante. Ali 4 copii cu cardiomiopatie restrictiv nu au prezentat schimbri n indexul cardiac
dup administrarea captoprilului. n concluzie, captoprilul diminueaz n mod semnificativ
rezistena vascular sistemic i sporete att randamentul cardiac, ct i volumul stroke la copiii

22
cu sindromul - cardiomiopatie congestiv. La grupul de copii cu cardiomiopatie restrictiv,
captoprilul nu a influenat indexul cardiac, ns a sczut tensiunea aortei. n urma rezultatelor
obinute, putem concluziona c captoprilul are efecte benefice pentru copiii cu cardiomiopatie
congestiv, dar este interzis la copiii cu boli restrictive [43].
Captoprilul, pe piaa farmaceutic din RM, se ntlnete sub form de comprimate a cte
12,5; 25; 50 i 100 mg. O analiz a reetelor extemporale sub form de pulberi pentru copii n
RM, a artat c prescripiile cu captopril n doze de 1 mg; 2 mg i 3 mg ocup circa 13% din
receptura total. Aceste prescripii cu pulberi pentru copii se prepar n seciile de producere la
solicitrile Centrului de Chirurgie a Inimii (SCR). Seciile Centrului de Chirurgie a Inimii
solicit permanent pulberi cu coninut de captopril cu doze terapeutice mici, care sunt
administrate copiilor, ncepnd cu primele zile ale nou-nscutului pn la vrsta de ase ani, n
calitate de tratament pre- i postoperatoriu [26].

1.5. Concluzii la capitolul 1

Din motive argumentate, se constat c nu toate medicamentele pediatrice sunt testate pe


copii, iar diapazonul de siguran i dovezile de eficacitate sunt dificil de obinut.
Analiza surselor bibliografice a evideniat c spironolactona, fenobarbitalul i
captoprilul sunt pe larg utilizate n gestionarea mai multor maladii ntlnite la copii.
Spironolactona este folosit n pediatrie la tratamentul hipertensiunii arteriale,
hiperaldosteronismului primar, bolilor cardiace congenitale, sindromului Bartter.
Fenobarbitalul este prescris de majoritatea medicilor de familie ca prim linie de
prevenire a convulsiilor recidivante hipertermice la nou-nscui dup administrarea vaccinelor.
La fel este folosit pe larg i n prevenirea hiperbilirubinemiei neonatale.
Captoprilul, fiind un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, este pe larg folosit
la copii cu cardiomiopatii, ca antihipertensiv, n pregtirea pentru intervenii chirurgicale i ca
tratament postoperatoriu.
Sunt descrise farmacocinetica spironolactonei, fenobarbitalului i captoprilului la copii,
mecanismele de aciune, formele farmaceutice existente i principiile de dozare.
Din cauza lipsei n portofoliul companiilor farmaceutice a formelor farmaceutice pentru
copii n dozele respective, elaborarea i implementarea capsulelor operculate pediatrice va lrgi
substanial posibilitile farmacoterapiei personalizate la copii, n mod deosebit n scopul
optimizarii posologiei.

23
2. FORMULAREA I TEHNOLOGIA PULBERILOR DOZATE PENTRU COPII

2.1. Materiale i metode de cercetare

2.1.1. Materiale de cercetare

Pentru studiu au fost colectate circa 12 mii de reete cu coninut de acid hopantenic, bendazol,
captopril, cinarizin, cloropiramin, digoxin, fenobarbital, spironolacton . a., sub form de pulberi
pentru copii, preparate n seciile de producere ale CFUVasile Procopiin a USMF Nicolae
Testemianu, farmaciilor Sperana SRL, Nr. 280, Nr. 204, Nr. 409 Agamede, Farmaciei Centrale
Nr. 2, Farmaciei Spitalului de Copii Em. Coaga, celei a Spitalului de Copii din or. Ialoveni, precum
i solicitrilor Centrului de Chirurgie a Inimii din cadrul SCR.
Spironolacton. Preparatul este prezentat sub form de baz Figura 2.1 DCI:
Spironolactone. Sinonime: Veropiron. Nume de brand: Laractone, Melarcon, Nefurofan,
Osyrol, Sagisal .a.

Fig. 2.1. Structura chimic 2D i 3D, denumirea IUPAC: S-7R,8R,9S,10R,13S,14S,17R)


-10,13-dimetil-3,5'-dioxospiro-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta [a]. fenantren-
17,2'-oxolane].-7-il]. ethanethioate. Cod ATC: C03DA0 diuretice [72].
Fenobarbital. Preparatul este prezentat sub dou forme: baz i sarea de sodiu Figura 2.2
DCI: Phenobarbitalum. Sinonime: Fenobarbital, Phenobarbitol, Phenobarbituric Acid .a. Nume
de brand: Adonal, Barbinal, Barbivis, Bardorm, Calminal, Cardenal . a. circa 138 de denumiri.

A B

Fig. 2.2. Structura chimic 2D i denumirea IUPAC: A Fenobarbital (5-ethyl-5-phenyl-


2,4,6-pyrimidinetrione); B Fenobarbital sodic (5-ethyl-5-phenyl-2,4,6-
trioxohexahydropyrimidine sodium salt). Cod ATC: N03A A02 antiepileptice [72].
Captopril. Preparatul este prezentat sub form de acid Figura 2.3. Sinonime: Captoprilum

24
[INN-Latin]., Captopryl, L-Captopril. Nume de brand: Acediur, Aceplus, Acepress, Acepril i a.
Cod ATS: C09AA01- inhibitor al enzimei de conversie.

Fig. 2.3. Structura chimic 2D i 3D, denumirea IUPAC: Captopril (2S) -1 - [(2S)-2-
metil-3-sulfanylpropanoyl]. pyrrolidine-2-carboxilic acid [72].

Substanele auxiliare folosite n studiu: celuloz microcristalin (Avicel PH 101, Buckton


& Scott Ltd.); lactoz monohidrat (Pharmatose 110M, BASF); stearat de magneziu (Magnesium
stearate, Barlocher GmbH).

2.1.2. Metode de cercetare

A fost calculat cota parte de reete pentru fiecare din substanele active cel mai des
ntlnite i repartizate pe grupe farmacoterapeutice.
Pentru evidenierea repetabilitii reetelor i calculul necesarului n vederea preparrii n
stoc a pulberilor conform prescripiilor selectate a fost folosit metoda propus de profesorul
universitar Vladimir Safta [25]. Esena acestei metode const n evidenierea zilnic a numrului
de reete pentru fiecare din prescripiile magistrale selectate, totalizarea lunar i determinarea cotei
fiecrei denumiri n numrul total de reete recepionate pentru prepararea individual.
n vederea facilitrii studiilor biofarmaceutice se utilizeaz regula lui LIPINSKI sau
regula celor 5. Pentru o biodisponibilitate (absorbie i permeabilitate) optim a
medicamentelor datele structural-moleculare trebuie s cuprind urmtoarele cerine: aria
suprafeei polare 140 2 ; numrul total al legturilor de rotaie (flexibilitate molecular)
maxim 10; nu mai mult de 5 donori de hidrogen (atomi de N sau O cu unul sau mai muli atomi
de H); nu mai muli de 10 acceptori de hidrogen (atomi de N sau O); masa molecular sub 500
Da; ClogP < 5 sau MlogP < 4,15 (Moriguchi) [83].
Particularitile de curgere ale pulberilor au fost apreciate prin gradul de compresibilitate al
lui Carr; indicele Haussner i fluiditatea.
Particularitile de curgere ale pulberilor au fost apreciate prin gradul de
compresibilitate al lui Carr [50], obinut din raportul densitilor volumetrice ale pulberilor pn
la i dup tasare cu dispozitivul model 545 P-AK-3. Pulberile, n prealabil uscate la 600 C, au

25
fost cntrite cu o exactitate de 0,01 g (10,0 g) i amplasate n cilindru gradat. S-a determinat
volumul (cm3 ) ocupat de pulberi pn la i dup tasare. S-a calculat densitatea volumetric a
pulberilor conform relaiei:
mp
dv = , n care: (2.1)
Vp
dv densitatea volumetric, g/cm3 ;
mp masa pulberii, g;
Vp volumul pulberii, cm3 .
Indicele Carr /IC/ a fost calculat conform relaiei:
dvt - dvi
IC = x 100 %
dvt , n care (2.2)

IC indicele Carr (compresibilitatea, %);


dvi densitatea volumetric iniial, g/cm3 ;
dvt densitatea volumetric dup tasare, g/cm3 .
Capacitatea de curgere a pulberilor a fost evaluat conform datelor din Tabelul 2.1 [50].
Tabelul 2.1. Relaia dintre IC i curgerea unei pulberi
Indicele Carr Capacitatea de
N/o Caracteristica curgerii
(compresibilitatea, %) curgere
1. 5-11 Excelent Curgerea liber a granulelor
2. 12-17 Bun Curgerea liber a granulelor pulverulente
3. 18-22 Acceptabil Granule pulverizate
4. 23-28 Slab Pulberi foarte fluide
5. 29-34 Slab Pulberi coezive fluide
6. 35-38 Foarte slab Pulberi coezive fluide
7. >40 Extrem de slab Pulberi coezive
Pentru prevederea curgerii pulberilor a fost calculat i indicele Haussner, care se bazeaz
pe raportul densitii dup tasare fa de densitatea iniial (dvt /dvi). Pulberile cu frecare redus
ntre particule au indicele de aproximativ 1,2, aceast valoare fiind indice ale unei curgeri
uoare. La pulberile cu valoarea indicelui mai mare de 1,6 particulele posed o coeziune mare
i au, deci, o curgere dificil.
Un alt indice care caracterizeaz capacitatea de curgere este fluiditatea, exprimat n g/s.
Fluiditatea a fost determinat cu ajutorul dispozitivului cu plnie vibratoare model VP-12A.
Pentru aceasta s-au luat 10,0 g de pulbere sau amestec de pulberi (uscate n prealabil la 600 C) i
s-a msurat timpul n care toat cantitatea s-a scurs din plnie.
Pentru optimizarea compoziiei amestecului de substane auxiliare conform celui mai bun

26
indice de fluiditate s-a folosit metoda de analiz regresional multipl (ARM) de planificare a
experienelor, utiliznd design-ul factorial 32 (DF) [2,15,40].
Umplerea capsulelor operculate cu pulberi a fost efectuat la dispozitivul de condiionare
n capsule model Feton Fastlock Kit 200 (Fig. 2.4).

Fig. 2.4. Set de dispozitive i accesorii Feton pentru umplerea, acoperirea i ambalarea n blistere a
capsulelor operculate (sursa de informare: prospectul firmei Feton International, Belgia)

2.2. Argumentarea selectrii substanelor medicamentoase pentru studiu

Astzi, pe plan mondial, formele farmaceutice industriale (comprimate, capsule, pastile,


supozitoare, unguente, soluii injectabile n fiole etc.) reprezint unele dintre cele mai utilizate,
datorit multiplelor avantaje pe care le prezint, ct i a modului de fabricare performant [6,23].
Cu toate acestea, pe piaa farmaceutic lipsesc formele solide fabricate n doze mici
pentru copii, dar strict necesare pentru individualizarea farmacoterapiei pediatrice. n prezent,
acestea se prepar n seciile de producere ale unor farmacii din RM sub form de pulberi, care
constituie circa 70% din toate formele magistrale pediatrice. De regul, ele se prepar reieind
din formele farmaceutice industriale (comprimate i capsule), care conin doze pentru aduli i
diferite substane auxiliare, inclusiv formatori de film, colorani, aromatizani, edulcorani .a.,
care nu sunt recomandate de a fi folosite pentru copii [26].
Astfel, n vederea optimizrii preparrii formelor farmaceutice dozate pentru copii n serii
mici conform prescripiilor medicale ne-am propus s efectum un studiu al recepturii pediatrice
ntlnite n seciile de producere ale unor farmacii din municipiul Chiinu.
Conform investigaiilor efectuate n seciile de producere ale farmaciilor luate n studiu

27
cel mai frecvent sunt solicitate pulberile pentru copii, care conin pn la 3-4 variante de doze
conform vrstei. n majoritatea cazurilor, medicii de familie indic prescripii individuale cu
coninut de pulberi, prezentate n tabelul A 1.1 (Anexa 1).
Din cele 12 mii de reete luate n studiu ponderea prescripiilor pentru substanele
medicamentoase este diferit. Rezultatele sunt prezentate n Figura 2.5.
Conform datelor prezentate, ponderea covritoare n receptur (44%) o ocup 3
substane medicamentoase, dintre care 20% sunt prescripii cu fenobarbital, 13% cu captopril
i 11% cu veropiron (spironolacton), urmate de cinarizin (6%) i cloropiramin (5%) [26].

fenobarbital + restul; 24 fenobarbital; 20


glicerofosfat de dibazol; 3
calciu; 3

digoxin; 4

captopril; 13
pantogam; 5
veropiron; 11
suprastin; 5
cinarizin; 6

Fig. 2.5. Ponderea substanelor medicamentoase prescrise n pulberi pentru copii (%)
De asemenea a fost efectuat clasificarea substanelor medicamentoase prescrise pentru
copii conform grupelor farmacoterapeutice. Rezultatele sunt prezentate n Figura 2.6.

preparate cu
stimulatori ai
aciune asupra
proceselor
sistemului nervos;
metabolice; 6
6

preparate cu
aciune asupra preparate
sistemului diuretice; 3
cardiovascular; 3 antihistaminice de
uz sistemic; 2

Fig. 2.6. Numrul substanelor medicamentoase repartizate conform grupelor farmacoterapeutice


(absolut)

28
Cele mai numeroase grupe (6 preparate) prezint stimulatorii proceselor metabolice:
magne-B6 (minerale + vitamine), orotat de potasiu (hepatoprotector), acid glutamic (aminoacid,
neurometabolic), pancreatin (digestiv, enzim), riboxin (vasodilatator i anabolizant cardiac),
acid lipoic (coferment, antioxidant) i preparatele cu aciune asupra sistemului nervos (6
preparate): cinarizin (preparat antivertigo), diazepam (psiholeptic), acid hopantenic, piracetam
i cavinton (psihostimulante i nootrope), fenobarbital (anticonvulsivant, sedativ, hipnotic) [26].
Unele substane medicamentoase se administreaz ncepnd din primele zile ale nou-
nscutului, cum ar fi pregtirea copiilor pentru vaccinare, crora li se administreaz sub form de
pulberi fenobarbital 0,005 g i cloropiramin 0,006 g.
Un alt exemplu l ofer receptura extemporal din secia de producere a farmaciei
universitare a USMF Nicolae Testemianu, conform creia se prepar pulberi pentru copii la
solicitrile Centrului de Chirurgie a Inimii (SCR) pentru secia chirurgia malformaiilor cardiace
congenitale i cea de anestezie i reanimare. Aceste secii au necesitate permanent de pulberi cu
coninut de veropiron, fenobarbital i captopril n doze terapeutice mici, care sunt administrate
copiilor, ncepnd cu a 4-a zi de via a nou-nscutului pn la vrsta de 6 ani n cazuri de pregtire
pentru intervenii chirurgicale i ca tratament postoperatoriu. Din aceste prescripii cele mai frecvent
solicitate sunt pulberile cu captopril n doze de 1 mg; 1,5 mg; 2 mg; 2,5 mg i 3 mg, veropiron de
1mg; 3 mg i 8 mg, fenobarbital 5 mg i 7,5 mg, digoxin 0,02 mg i 0,03 mg.
S-au analizat prescripiile des repetabile cu coninut de spironolacton 6 mg i 12 mg
fenobarbital 5 mg, captopril 1 mg, 2 mg i 3 mg pe anii 2010 i 2013. Rezultatele acestor analize
sunt prezentate n Figurile 2.7 i 2.8.

Fig. 2.7. Repetabilitatea reetelor (%) prescrise n anul 2010 (%).

29
Datele din Figura 2.8. denot faptul depirii limitei de 5%, care se consider prescripie
des repetabil pentru toate medicamentele supuse analizei [25]. Cea mai mare repetabilitate o
posed prescripiile cu fenobarbital 5 mg (11,7%) anual i cea mai mic repetabilitate o posed
prescripiile cu spironolacton 12 mg (5,5%). Diagrama prezentat permite s evideniem
dinamica prescripiilor, precum i aspectul sezonier al acestor prescripii, astfel prescripiile cu
fenobarbital 5 mg posed o cerere mai mare n trimestrul III cu o rat de 15,8%, iar
repetabilitatea cea mai mic o posed n trimestrul II cu o rat de 10%, deci primvara - au o
cerere mai mic, iar toamna mai mare.

Fig. 2.8. Repetabilitatea reetelor prescrise n anul 2013 (%).

Repetabilitatea s-a studiat n dinamic pe parcursul cercetrii, evideniindu-se n primul


(2010) i ultimul an de cercetare (2013). Astfel pentru prescripiile cu fenobarbital 5 mg
repetabilitatea a crescut n aceti 4 ani de la 11,7% pn la 13%; pentru captopril 1 mg de la
7,3% pn la 8,8%; captopril 2 mg de la 6,9% pn la 7,3%; captopril 3 mg de la 7% pn la
7,7%; spironolacton 6mg de la 7% pn la 8,5% i spironolacton 12mg de la 5,5% pn la
6,55%.
Din acest fragment al cercetrii se contureaz concluzia privind necesitatea preparrii n
stoc a 6 prescripii magistrale selectate n studiu.
Comprimatele i drajeurile sunt acoperite cu straturi protectoare, avnd o aciune bine
determinat n organism. La folosirea lor n calitate de materii prime pentru prepararea pulberilor
nveliurile, la sfrmare, sunt nlturate. Pe lng aceasta, comprimatele i drajeurile conin de
la 5 pn la 10 substane auxiliare care nu pot fi inactive pentru copii.
S-a efectuat i un studiu al compoziiei comprimatelor referitor la sortimentul de

30
substane auxiliare folosite la fabricarea lor, prezentnd cteva exemple. Astfel, comprimatele
Veropiron 25 mg conin: spironolacton (substana activ) 25 mg i urmtoarele substane
auxiliare: lactoz anhidr (diluant), celuloz microcristalin (glisant), amidon de gru (glisant),
hidroxipropilmetilceluloz (formator de film), polietilenglicol (antiaderent), povidon
(aglutinant), stearat de magneziu (lubrifiant), oxid de fier (colorant), dioxid de titan (colorant),
aromatizatori. Comprimatele cu diazepam (2 mg, 5 mg i 10 mg) conin urmtoarele substane
auxiliare: lactoz monohidrat (diluant), amidon de cartofi (glisant), polisorbat80 (tensioactiv),
celuloz microcristalin (glisant, antiaderent), stearat de magneziu i talc (lubrifiani) (sursa:
prospectele la aceste medicamente).
Pentru nlturarea acestor inconveniente este strict necesar de optimizat tehnologia
formelor farmaceutice magistrale pentru copii i implementarea lor n seciile de producere ale
farmaciilor. Ca o alternativ a comprimatelor poate fi prepararea pulberilor din substane
medicamentoase n dozele respective conform solicitrilor cu folosirea doar a unui numr minim
de substane auxiliare i eliberate din farmacii n capsule operculate. Ulterior, pulberea din capsule
poate fi administrat la copii cu ceai sau sirop. Pentru aceasta se pot implementa mainile
semiautomate sau automate de ncapsulat de o productivitate nalt. Avantajele ar fi urmtoarele:
excluderea din prescripie a substanelor auxiliare nedorite;
efectuarea unei dozri exacte a substanei active;
respectarea regulilor sanitaro-igienice de preparare a pulberilor (eliberarea n capsule
operculate);
standardizarea procesului tehnologic;
efectuarea controlului calitii respectiv.
Astfel, n rezultatul studiului recepturii magistrale pentru copii au fost selectate pentru
cercetare urmtoarele substane medicamentoase: spironolacton, fenobarbital i captopril.
n continuare a fost efectuat un studiu de evaluare biofarmaceutic, referitor la argumentarea
formulrii acestor substane medicamentoase n forme farmaceutice dozate pentru uz oral.

2.3. Evaluarea biofarmaceutic a substanelor medicamentoase selectate

n studiile biofarmaceutice este important identificarea i evaluarea proprietilor


moleculare, care reduc biodisponibilitatea formelor medicamentoase administrate pe cale oral.
Analiznd datele structural-moleculare ale fenobarbitalului, fenobarbitalului sodic,
spironolactonei i captoprilului (Tab.2.2) putem spune c, acestea nu depesc limitele valorilor
n baza regulii lui C. A. Lipinski. Astfel, administrarea acestor medicamente pe cale oral, nu ar
crea dificulti de absorbie i permeabilitate intestinal.

31
Tabelul 2.2. Datele structural- moleculare ale substanelor medicamentoase
Fenobarbital
N/o Parametri Fenobarbital Spironolacton Captopril
sodic
1 Masa molecular (Da) 232,24 254,22 416,5730 217,28
2 Aria suprafeei polare a moleculei (2 ) 75,27 81,59 60,44 96,41
3 Suma donorilor de protoni (OH+NH) 2 1 0 1
4 Suma acceptorilor de protoni (N+O) 5 5 3 4
5 Numrul total al legturilor de rotaie 2 2 2 3

Un alt parametru important pentru o biodisponoibilitate maxim a medicamentelor


administrate pe cale oral este constanta de ionizare (pKa valoare intrinsec, caracteristic
fiecrei substane medicamentoase n parte) (vezi Tab. 2.3). n urma dezagregrii capsulei i
dup eliberarea substanei medicamentoase n tractul gastro-intestinal are loc dizolvarea acesteia.
La pasajul substanei medicamentoase n soluie, graie proceselor de difuzie are loc transferul
produselor de ionizare a substanei prin mucoasa peretelui tractului gastro-intestinal. n acest fel,
gradul de ionizare este dependent n mare msur de constanta de ionizare a substanei
medicamentoase i de valoarea pH-lui la locul de absorbie. De regul, forma neionizat a
substanei este liposolubil i absorbabil [5,12,19,86].

Tabelul 2.3. Parametrii farmaceutici i biofarmaceutici ai substanelor medicamentoase


N/o Parametri Fenobarbital Fenobarbital Spironolacton Captopril
sodic
Pulbere cristalin Pulbere cristalin Pulbere alb sau Pulbere cristalin de
de culoare alb, cu sau granule de alb-glbuie. culoare alb sau alb
Proprieti gust slab amar, culoare alb, fr Practic glbuie, cu miros
1
fizice fr miros. Foarte miros. Foarte uor insolubil n caracteristic sulfuros.
puin solubil n ap solubil n ap ap. Solubil n ap rece (160
rece (1:1000). (1:10). mg/ml).
Temperatura 106 C
2 174-178 C 175 C 134,5 C
de topire
3,4 (grupe
3 pKa 7.4 7,4 6.0 carboxilice),9,8 (grupe
tiolice)
pH-ul soluiei
4 5,0 6,0 9,2 10,2 - 2,0-2,6
apoase
3,1 (teoretic) 0,34
5 cLogP 0,642 0,587
3,4(exp.)
Nu este 0,64
6 MLogP 0,780 3,4
determinat
calculat=1,51 ; Nu este - 0,81
7 LogD -
experim. = 1,14 determinat
-5,32 (teoretic) - 1,68
8 cLogS - 2,802 - 2,866
-4,28 (exp.)

32
n acest mod, scopul biofarmaciei const n a argumenta formularea unei forme
medicamentoase capabile s ofere organismului o cantitate maxim de substan
medicamentoas nemodificat (neionizat) din doza declarat pe unitatea farmaceutic
(comprimat, capsul, supozitor etc.), disponibil pentru absorbie [19,20]. Folosind ecuaia
pentru a calcula procentul molar de forme ionizate [5] s-au efectuat calculele modificrilor
raportului formelor ionizate i neionizate ale substanelor medicamentoase n diverse segmente
ale tractului gastrointestinal (Tab.2.4).
Att n stomac (99,99%), ct i n duoden (96,2%) se gsete un procent destul de mare a
formei neionizate a substanei active - fenobarbital disponibil pentru absorbie, graie lipofilitii
nalte care trece uor membrana lipidic [27,30,31].
n intestin procentajul este mai mic (44,2%), ns destul pentru o absorbie eficient i
rapid. n snge raportul acestor forme este de 1:1. Prezena a 50% din ntreaga form neionizat
prezent n snge permite i o traversare eficient a barierei hematoencefalice [27,30,32].
Forma neionizat a spironolactonei se gsete n procentaj mai ridicat n stomac
(99,99%) i n duoden (50,0%). Evaluarea pentru captopril, dup grupele tiolice, a demonstrat
c, la toate nivelele segmentelor tractului gastrointestinal, ct i n snge, este prezent un procent
destul de mare al formelor neionizate disponibile pentru absorbie, datorit gradului de
lipofilitate nalt, ce traverseaz uor membrana lipidic. Prezena a 99,6% din forma neionizat
n snge permite o trecere uoar prin bariera hematoencefalic [27,30,32].
Tabelul 2.4. Raportul formelor neionizate (%) i ionizate (%) ale substanelor medicamentoase
n diferite segmente ale tractului gastro-intestinal i plasma sanguin
Stomac Duoden Intestinul subire Snge
Segmentul TGI/pH
(pH = 2,0) (pH = 6,0) (pH = 7,5) (pH = 7,4)
Fenobarbital
Forma neionizat 99,99 96,2 44,2 50,0
Forma ionizat 4 x 104 3,8 55,8 50,0
Spironolacton
Forma neionizat 99,99 50,0 3,06 3,82
Forma ionizat 1 x 102 50,0 96,93 96,17
Captopril, pentru pKa-3,4 (grupe carboxilice)
Forma neionizat 96,17 0,25 88,82 0,01
Forma ionizat 3,83 99,75 11,18 99,99
Captopril, pentru pKa-9,8 (grupe tiolice)
Forma neionizat 99,99 99,98 99,005 99,6
Forma ionizat 1,6x10 (-6) 0,016 0,995 0,4

33
2.4. Optimizarea formulrii pulberilor dozate pentru copii cu spironolacton, fenobarbital
i captopril

Obiectivul principal al formulrii coninutului capsulelor operculate const n elaborarea


unui amestec omogen cu o curgere liber prin asigurarea unei granulometrii i a unei densiti
ntr-un domeniu ngust de valori pentru toate componentele amestecului [14,16,77]. n cele mai
multe tipuri de maini de umplut capsule, materialul este condiionat la volum. n cazul mainilor
Lilly, Parker-Davis, Hofliger-Karg, Perry i Osaka (tipul 1), pulberile trebuie s prezinte o
curgere liber, iar pentru mainile Zanasi, Macofar, Farmatic i mG2 (tipul 2) materialul trebuie
s prezinte o coeziune suficient pentru a pstra forma de compact n timpul introducerii n
corpul capsulei [77,95].
O problem aparte pentru soluionare este ncorporarea cantitilor mici de substane
active. n acest caz, partea principal a amestecului o vor constitui diluanii. Lactoza
microgranulat, lactoza fin, stearatul de magneziu i celuloza microcristalin sunt diluanii cei
mai folosii. Pentru o ncorporare adecvat a acestor substane ntr-un amestec pulverulent, cu
pstrarea ulterioar a proprietilor necesare unei condiionri exacte la mainile de ncapsulare,
este necesar de luat n consideraie proprietile fizice ale componentelor [8,59,67,94].
Astfel, scopul acestui studiu a fost de a selecta substanele auxiliare adecvate formulrii
coninutului capsulelor operculate cu spironolacton, fenobarbital i captopril [31,33].
La etapa iniial de optimizare s-a determinat indicele Carr pentru substanele auxiliare de
baz utilizate n experien: celuloz microcristalin i lactoz monohidrat. Conform indicelui Carr
(tab. 2.5), substanele auxiliare studiate posed urmtoarele capaciti de curgere: lactoza fin are
o curgere bun, iar celuloza microcristalin - curgere acceptabil. Conform indicelui Haussner
ambele pulberi posed curgere uoar, avnd valori de 1,21 i 1,28 respectiv (Tab.2.5) [33].

Tabelul 2.5. Evaluarea capacitii de curgere a substanelor auxiliare


Caracteristicile fizice ale pulberilor
Denumirea Volumul Volumul Densitatea Densitatea Indicele
Nr
substanei iniial al pulberii volumetric volumetric Carr, Indicele
d/o
auxiliare pulberii dup tasare iniial dup tasare % Haussner
(V0 ), cm3 (Vt ), cm3 (dvi ), g/cm3 (dvt ), g/cm3
7,733 6,400 0,646 0,781
1 Lactoz fin 17,28 1,21
0,21 0,09 0,017 0,011
Celuloz
13,75 10,717 0,364 0,466 21,89
2 micro- 1,28
0,19 0,44 0,005 0,02
cristalin

34
n baza datelor obinute au fost formulate preventiv 5 serii de amestec de pulberi pentru
capsule cu fenobarbital, prezentate n Tabelul 2.6.

Tabelul 2.6. Formulele capsulelor operculate cu fenobarbital


Codul formulelor/ cantitile componentelor, mg
Denumirea
componentelor F1 F2 F3 F4 F5
Fenobarbital 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
Celuloz microcristalin 20,0 74,0 64,0 54,0 44,0
Lactoz fin 74,0 20,0 30,0 40,0 50,0
Stearat de magneziu 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Valorile parametrului de optimizare
Fluiditatea g/s 8,560,06 6,960,08 5,560,09 5,100,05 7,270,08

Fluiditatea (g/s) pentru 9 serii (C1 pn la C9 ) reprezint variaii de la 3,79 pn la 8,56


g/s. Rezultatele obinute confirm c valorile fluiditii amestecului depind de variabilele
independente selectate (Tab. 2.7) [31, 33].

Tabelul 2.7. Designul factorial deplin 32

Nivelele variabile n loturile codificate Fluiditatea


Codul loturilor
X1 (mg) X2 (mg) g/s
C1 -1 -1 8,560,06
C2 -1 0 6,290,10
C3 -1 +1 4,200,07
C4 0 -1 7,270,08
C5 0 0 5,920,09
C6 0 +1 3,790,09
C7 +1 -1 6,960,08
C8 +1 0 5,560,09
C9 +1 +1 5,100,05
X1 ( celuloz Denumirea
Codurile valorilor X2 ( lactoz fin, mg)
microcristalin, mg) nivelurilor
-1 1 5 Nivelul de jos
0 6 9 Nivelul de baz
+1 11 14 Nivelul de sus

Coeficienii de estimare pentru fluiditate sunt prezentai n Tabelul 2.8., iar rezultatele
analizei variabilelor (ANOVA) n Tabelul 2.9.

35
Tabelul 2.8. Sumarul rezultatelor analizei regresionale

Coeficienii de estimare pentru fluiditate


Rspunsul b0 b1 b2 b11 b22 b12
Model deplin 12,422 -0,526 -0,752 0,018 0,012 0,028
Model redus 11,149 -0,309 -0,525 - - 0,028

Tabelul 2.9. Rezultatele ANOVA (Analysis of variance)

DF SS MS F R2

Regresia
Model deplin 5 18,028 3,606 40,905 0,9855
Model redus 3 17,509 5,836 37,24 0,9572
Eroare

Model deplin 3 0,2644 0,088


Model redus 5 0,784 0,157

Realiznd matricea planului multifactorial, folosind ecuaia polinomial de ordinul 2 s-a


obinut ecuaia regresiei liniare a procesului de optimizare pentru fluiditate (ec.2.3.). S-a urmrit
obinerea unei valori a fluiditii ct mai mare posibile (Y).

Y= 12,422 -0,526X1 0,752X2 + 0,028X1 X2 + 0,018X1 2 + 0,012X2 2 (2.3)

Deoarece F = 40,905 (criteriul Fisher), p<0,01, iar R2 = 0,9855, ecuaia obinut descrie
adecvat experiena (model deplin). Evaluarea statistic a rezultatelor confirm, c toi coeficienii
sunt semnificativi i pot fi inclui n ecuaie. O influen important asupra fluiditii n direcia
creterii valorii ei o are lactoza monohidrat, posednd o valoare mai mare a coeficientului (bi =
0,752). Conform acestei ecuaii s-a obinut valoarea cea mai mare a fluiditii egal cu 8,59 g/s
(rezultat scontat) [31, 33].
n calitate de lubrifiant este ales stearatul de magneziu n cantitate, ce nu trebuie s
depeasc 1% din masa amestecului unei capsule.
Lund n consideraie diferene nesemnificative n cantitile de substane
medicamentoase pentru formularea capsulelor operculate cu spironolacton i captopril, au fost
folosite datele de optimizare obinute pentru capsulele cu fenobarbital. Formulele acestor
capsule sunt prezentate n Tabelul 2.10.

36
Tabelul 2.10. Formulele capsulelor operculate cu fenobarbital, spironlacton i captopril
Denumirea substanelor medicamentoase i cantitile n mg
Denumirea substanelor
Fenobarbital Spironolacton Captopril
auxiliare
5,0 6,0 12,0 1,0 2,0 3,0
Celuloz microcristalin 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0
Lactoz fin 74,0 73,0 67,0 78,0 77,0 76,0
Stearat de magneziu 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0

2.5. Condiionarea pulberilor dozate n capsule operculate

Pentru realizarea unei dozri corecte este important ca amestecul de pulberi care se introduce
n capsule s aib o curgere corespunztoare, care s asigure umplerea rapid i uniform. Mrimea
particulelor (granulometria) se adapteaz tipului dispozitivului de umplere i dimensiunilor
capsulelor. Particulele trebuie s fie, pe ct este posibil, de aceeai mrime. Fluiditatea pulberilor
poate fi ajustat prin adugare de talc, stearat de magneziu sau aerosil sau prin granulare prealabil
(n special la umplerea n industrie). n general, descompunerea capsulelor n sucul digestiv se
petrece rapid, ns uneori pulberea din interior are tendina de a se ntri i n asemenea cazuri se pot
aduga adjuvani, care favorizeaz dispersarea [6].
n farmacii i laboratoare de microproducere umplerea capsulelor se face manual cu
ajutorul unor dispozitive speciale (set de plci) sau maini semiautomate.
n cazul umplerii prin turnare i nivelare, aa cum se procedeaz de obicei n farmacii,
este necesar s se cunoasc densitatea aparent a materialului, pentru a alege capsule de talia
corespunztoare, iar volumul de pulbere dintr-o capsul plin s conin doza exact de
medicament. Uneori se adaug un diluant (cel mai frecvent lactoz), pentru a se realiza umplerea
complet, i, respectiv, dozarea corect.
n farmacie, pentru umplerea capsulelor operculate, se folosete un dispozitiv denumit
gelulier. Etapele procesului de umplere sunt prezentate n Figura 2.9.
Umplerea manual. La dispozitivele de condiionat pulberi Feton se pot efectua
operaiile de deschidere, umplere, nchidere, eventual de acoperire i ambalare n blister a
capsulelor operculate pentru 60,100,120 sau 200 de capsule, concomitent.
Gelulierul const dintr-o plac fix de form ptrat (suportul) i un set de plci mobile
(platouri), de asemenea ptrate i de aceleai dimensiuni cu suportul, care se pot schimba una cu
alta, avnd fiecare un anumit numr de orificii (60, 100, 120 sau 200) cu diametrul corespunztor
mrimii capsulelor.

37
a b c d
Fig. 2.9. Etapele umplerii capsulelor operculate la geluliere: a introducerea capsulelor
nchise n alveole; b blocarea corpului i deschiderea capsulei (ridicarea capacului); c
umplerea corpului capsulei prin nivelare; d nchiderea capsulei; 1 platou superior; 2 platou
mediu; 3 platou inferior; 4 suport; 5 plac mobil; 6 urub de deplasare a platoului [23].

n funcie de mrimea (talia) capsulelor se alege placa mobil respectiv i se aaz


deasupra plcii fixe. Placa cu orificii se poate deplasa n plan vertical i se poate roti n jurul
suportului fie prin rotaie n jurul unei axe, fie printr-un sistem de polie, care permit micarea pe
vertical i totodat o deplasare pe orizontal de o anumit amplitudine.
Descrierea procesului tehnologic. Prepararea i condiionarea pulberilor n capsule
operculate se efectueaz n condiii aseptice.
Pregtirea spaiilor de producie, a utilajului i personalului. Spaiul de producie
trebuie s fie igienizat corespunztor pentru asigurarea calitii produselor avizate. Pereii se
spal cu ap i spun lichid nainte de producerea fiecrei serii de produs. Geamurile i uile: se
spal cu ap i detergeni (Ajax cu amoniac i Ajax cu formol, alternativ) nainte de producerea
fiecrei serii de produs. Splarea meselor i rafturilor se efectueaz dup finisarea fiecrei
operaii, perie, ap i detergent ecologic necoroziv (Lotos, Axion, Salvamani, Pur .a.). Se
cltete cu ap pentru nlturarea urmelor de detergent; se dezinfecteaz cu soluie de peroxid de
hidrogen 6% sau soluie de Cloramin B 1%. Pardoselile se spal cu ap i detergeni (Lotos,
Axion lichid, Rex, Pur .a.) i se cltesc cu ap. Dup splare, pardoselile se dezinfecteaz cu
ap, n care se introduc, alternativ, soluii bactericide i fungicide (soluie de peroxid de hidrogen
6%, Ajax-clor, Bromocet sau a.).
Mediul. Aseptizarea se efectueaz de fiecare dat naintea nceperii proceselor de
producie conform procedurii de asigurare a clasei de puritate D care corespunde clasei 100
000 M 5.5, ISO 7 (camera de cntrire, preparare i condiionare).
Curirea i ntreinerea echipamentului tehnologic i auxiliar. Malaxor Erweka, maina de
condiionare n capsule model Feton Fastlock Kit 200, blister- manual model Feton, vase i oale

38
inox de diverse capaciti; vesel (spatule, lingurie); mensuri (emailate, din sticl); site.
Dup finisarea fiecrei etape din fluxul tehnologic (cnd e cazul) sau dup terminarea
fiecrei serii de produs, obligatoriu se efectueaz urmtoarele operaii de curire i ntreinere:
echipamentul se spal cu peria i detergeni necorosivi (Axion, Salvamani .a.). Pentru
ndeprtarea urmelor de detergent, echipamentul se cltete sub jet de ap, se dezinfecteaz cu o
soluie de peroxid de hidrogen 6%. Uscarea se efectueaz n ncperi asigurate cu curent de aer
cald sau etuve. Echipamentul auxiliar splat i uscat se eticheteaz cu eticheta care conine
semntura persoanei ce a efectuat operaiile i specificarea Curat. Echipamentul tehnologic
curat, dezinfectat, uscat i verificat tehnic, pregtit pentru un nou produs sau o nou serie, se
eticheteaz cu etichete, care conin urmtoarele specificaii: data, ora, semnturile operatorului
i a personalului tehnic de ntreinere i meniunea:Curat-verificat. Seria este schimbat de
ctre farmacist, care aplic eticheta pe aparate cu urmtoarele specificaii: data; denumirea
produsului; seria de fabricaie; semntura farmacistului.
Pregtirea personalului antrenat n procesul de producere. Procedurile se efectueaz
conform indicaiilor din Reguli i normative sanitaro-epidemiologice privind amplasarea,
dotarea i exploatarea ntreprinderilor i instituiilor farmaceutice, aprobate de ordinul MS i PS
la 29.09.2005, nr. 01.10.32.1-5. Personalul antrenat la etapele de cntrire, preparare i
condiionare trebuie s fie echipat cu echipament de unica folosin.
Recepia materiei prime. Materia prim, n cantiti suficiente pentru fabricarea unei serii,
este transmis de la depozitul de materie prim spre sectorul de producere, unde la intrare n
ecluza de trecere se igienizeaz repetat cu soluii dezinfectante de nipagin sol. alcoolic 1% sau
soluie de peroxid de hidrogen 6% sau alcool etilic 70% (la necesitate sunt folosite soluii de
detergeni cu substane dezinfectante). La recepie, de asemenea, se verific integritatea
ambalajului exterior recepionat (prezena fisurilor, deteriorrilor, starea igienic) i prezena
certificatelor de calitate eliberate de LCCM al AM DM. n cazul cnd acestea sunt satisfctoare,
materiile prime sunt transmise spre camera de cernere i cntrire.
Cernerea materiei prime. Pulberile se cern prin site de inox cu mrimea porilor de 0,8 mm.
Cntrirea materiei prime. Se cntrete materia prim (toate ingredientele) conform
calculelor fcute preventiv pentru o serie. Se verific starea de igienizare a utilajului de cntrire,
care trebuie s fie curat i etichetat cu eticheta Utilaj curat, exactitatea funcionrii cntarelor (dac
e cazul se fac coreciile necesare). Se verific exactitatea cntririi. Pe fiecare recipient cu materia
prim cntrit se fixeaz eticheta Acceptat cu semntura persoanei responsabile i data.
Amestecarea pulberilor. n malaxor se toarn trituraia de substane medicamentoase cu
lactoz monohidrat preparat n prealabil la mojar cu respectarea raportului dintre ingrediente

39
(1:5), se amestec timp de 15 min. La amestecul obinut se adaug treptat restul de lactoz
monohidrat, celuloza microcristalin i stearatul de magneziu i se amestec timp de 30 min.
Dup aceasta se efectueaz controlul calitii conform MFT.
Condiionarea n capsule operculate. Se ndeplinete cu ajutorul mainii de condiionat n
capsule operculate conform procedurii operaionale (vezi algoritmul de mai jos). Se verific
gradul de igienizare a mainii, starea tehnic i funcionarea. Operatorul verific masa medie a
capsulelor cu ajutorul balanelor electronice marca AD 200. Produsul vrac se depoziteaz n
carantin, pentru care se efectueaz analiza de laborator.
La nceput, placa mobil perforat se gsete la nivelul cel mai nalt fa de suport i este
aezat exact deasupra (se suprapune perfect) acestuia. La prima etap capsulele nchise se
toarn pe placa superioar i se efectueaz ncrcarea i orientarea capsulelor Figura 2.10 (1,2),
apoi deschiderea i nlturarea capacelor Figura 2.10 (3,4).
Se introduc corpurile capsulelor n alveole, n care intr complet (dac se alege placa
adecvat), aflndu-se cu deschiderea la nivelul suprafeei plcii mobile (nu trebuie s depeasc
suprafaa plcii). Cantitatea de pulbere ce trebuie introdus, se aaz deasupra i se aduce cu o
spatul n orificii prin nivelare Figura 2.10 (5).
Dup umplerea complet (n prealabil se tie cu exactitate ct material este necesar pentru
umplerea capsulelor) placa mobil prin rotire se coboar la nivelul inferior, poziie n care
capsulele se ridic suficient n orificii pentru a se putea pune capacele Figura 2.10 (6), operaie
realizat, de obicei, tot manual. Dup nchidere, placa superioar se mai rotete i coboar la
nivelul cel mai de jos, la care capsulele ies complet din orificii Figura 2.10 (7). n caz de
necesitate capsulele sunt acoperite cu material enterosolubil, folosind dispozitivul de acoperire
din set Figura 2.7 (8,9). Ambalarea n blistere se face cu dispozitivul din set Figura 2.10 (10,11).
n cele din urm blisterele sunt ambalate n cutii pliante de carton inscripionate Figura 2.10 (12).
Ambalarea capsulelor n blistere. Capsulele se condiioneaz cte 15 n blister la maina
de blisterizare manual Feton. Se verific la fiecare de or umplerea corect a blisterelor i
etaneitatea acestora. Dup obinerea Certificatului de calitate corespunztor, capsulele se
transfer la ambalarea primar.
Ambalarea colectiv n cutii de carton. Cte 2 blistere a cte 15 capsule cu prospectul
pentru administrare se ambaleaz manual n cutii pliante de carton inscripionate corespunztor
MFT aprobate. Ambalajele individuale se ambaleaz manual n cutii de carton i se eticheteaz
cu eticheta colectiv inscripionat corespunztor MFT.
Controlul calitii. Se efectueaz conform MFT.

40
1 2 3

4 5 6

7 8 9

10 11 12
Fig. 2.10. Etapele procesului de lucru cu gelulierul Feton (sursa de informare: prospectul
firmei Feton International, Belgia)

41
2.6. Concluzii la capitolul 2

Analiza a 12 mii de reete cu coninut de pulberi pentru copii, preparate n seciile de


producere a 8 farmacii din municipiul Chiinu, a evideniat 21 de prescripii cu substane
medicamentoase frecvent repetabile, dintre care ponderea cea mai mare n receptur (44%) o
ocup 3 substane medicamentoase: 20% sunt prescripii cu fenobarbital, 13% cu captopril i
11% cu spironolacton.
Pentru prescripiile cu fenobarbital 5 mg, repetabilitatea pe perioada ultimilor 4 ani, a
crescut de la 11,7% pn la 13%; pentru captopril 1 mg de la 7,3% pn la 8,8%; captopril 2
mg de la 6,9% pn la 7,3%; captopril 3 mg de la 7% pn la 7,7%; spironolacton 6 mg
de la 7% pn la 8,5% i spironolacton 12 mg - de la 5,5% pn la 6,5%.
Parametrii principali structural-moleculari ai spironolactonei, fenobarbitalului i
captoprilului (masa molecular, aria suprafeei polare, numrul de donori i acceptori de protoni
de hidrogen, flexibilitatea moleculei) se ncadreaz n limitele regulii lui Lipinski i nu prezint
probleme de absorbie n tractul gastro-intestinal.
2
n rezultatul analizei designului factorial deplin 3 a fost argumentat raportul optimal al
cantitilor de celuloz microcristalin i lactoz fin, care permit obinerea valorilor scontate ale
fluiditii amestecului de pulberi pentru formularea capsulelor. Toate prescripiile cu
spironolacton, fenobarbital i captopril, indiferent de doz, conin cte 20 mg de celuloz
microcristalin, 1 mg de stearat de magneziu i lactoz pn la 100 mg, n funcie de doz.
Pentru formulele capsulelor operculate cu spironolacton, fenobarbital i captopril au
fost descrise etapele fluxului tehnologic de preparare a pulberilor n serii mici, n condiii de
farmacie, cu utilizarea dispozitivului manual Feton.

42
3. EVALUAREA CALITII PULBERILOR DOZATE CU SPIRONOLACTON,
FENOBARBITAL I CAPTOPRIL N CAPSULE OPERCULATE

3.1. Materiale i metode de cercetare

3.1.1. Materiale de cercetare


Forme farmaceutice: capsule operculate cu coninut de spironolacton 6 mg i 12 mg;
capsule operculate cu coninut de fenobarbital 5 mg; capsule operculate cu coninut de captopril
1 mg,2 mg i 3 mg, preparate manual cu ajutorul dispozitivului Feton.
Pentru cromatografia n strat subire s-a folosit placa cromatografic Silicagel HF254 cu
dimensiunile 10 x 15 cm.
Reactivi: cloroform R, butilacetat R, alcool etilic 96% R, nitrat de cobalt R, nitrat de argint
R, sulfat de cupru R, metanol R, clorur de sodiu R, tetraborat de sodiu R, acid boric R, hidroxid
de sodiu R, acid acetic glacial R, acetat de sodiu R, timolftalein R, filtru de hrtie band
albastr, filtru cu membran 45 m; filtru din capron Millipore XF 5423050 (0,2-0,45m).
Pentru fenobarbital: impuritatea A (5RS)-5-Ethyl-2,6-diimino-5-phenyl-1,2,5,6-
etrahydropyrimidin-4(3H)-one; impuritatea B(5RS)-5-Ethyl-6-diimino-5-phenyl-5,6-
dihydropyrimidin-2,4-(1H,3H)-dione.
Pentru captopril: impuritatea disulfur de captopril BPCRS

3.1.2. Metode de cercetare

Pentru identificarea i dozarea a substanelor active au fost folosite:


Metoda spectrofotometric descris n FR ed. X, cu unele modificri, la spectrofotometru
UV-VIS model Agilent 8456 la catedra Chimie Farmaceutic i Toxicologic a USMF
Nicolae Testemianu.
Metoda HPLC descris n Ph.Eur. Pentru alegerea coloanelor i a fazelor mobile n
metoda HPLC se impune selectarea minuioasa a coloanelor, a fazelor mobile, a detectorului, a
regimului de temperatur, toate acestea n funcie de natura analiilor, a substanelor auxiliare ce
compun forma farmaceutica i a interaciunilor sterice presupuse au loc ntre toate componentele
procedeului de separare cromatografic.
Analizele preliminare au fost efectuate pentru obinerea unor informaii referitoare la
calitatea reteniei, evaluare i detecie. Au fost demonstrate a fi eficiente separrile n regim de
gradient liniar, utiliznd doua faze mobile, astfel s fie posibil varietatea amestecurilor de
componente ntre 10-100%. Au fost efectuate studii de optimizare a condiiilor finale de
cromatografiere pentru toate trei substane recondiionate n formele farmaceutice a capsulelor

43
operculate. Au fost efectuate serii de analize cromatografice n care s-a modificat natura i
proporia solvenilor. Utiliznd modelul matematic van Deemter, a fost cercetat influena
schimbrii lungimii coloanei, debitului fazei mobile, polaritatea solvenilor i temperatura asupra
rezoluiilor picurilor cromatografice i a valorilor talerelor teoretice pentru cromatogramele
substanelor analizate i a impuritilor care le nsoesc.
Condiii speciale de cromatografiere optimizate pentru spironolacton:
aparat cromatograful de lichide de nalt performan model Shimadzu LC-20 AD;
faza staionar-coloana Nucleosil C18 i.d.=0,5 m.,15x0,4 cm;
faza mobil: acid ortofosforic 0,1% - metanol (57:43);
temperatura 40o C;
detecia la lungimea de und 230nm.
modul de injecie i volumul probei injectate manual,20 l;
Deoarece fenobarbitalul este insolubil n ap i are grupe funcionale nepolare prezente n
structura chimic, a fost aleasa tehnica HPLC cu faza invers, varietatea de cromatografiere unde
faza staionara este non-polar, iar faza mobil polar.
Condiii speciale de cromatografiere:
faza staionar coloana cromatografic cu dimensiunile 250 cm x 4,6 mm umplut cu
sorbentul octadecilsilan pentru cromatografie R (C18) cu dimensiunile particulelor 5m;
faza mobil: soluie tampon acetat pH 4,5 - metanol R (60:40);
eficiena separrii n gradient liniar;
debitul fazei mobile 1,0 ml/min.;
presiunea n pomp
condiiile de detecie la lungimea de und 254 nm;
modul de injecie i volumul probei injectate manual,20 l;
timpul de executare 2,1 ori fa de timpul de retenie a fenobarbitalului.
Deoarece captoprilul este solubil n ap i are grupe funcionale polare, prezente n
structura sa chimic, a fost aleasa tehnica cromatografic de repartiie pe faza inversa, varietatea
de cromatografiere unde faza staionar este non-polara, iar faza mobil polar.
Condiii speciale de cromatografiere:
faza staionar coloana cromatografic cu dimensiunile 150x4,0 mm umplut cu
sorbentul octadecilsilan pentru cromatografie R (C18) cu dimensiunile particulelor 5 m;
faza mobil amestec din acid fosforic 0,1% - metanol R (57:43);
debitul fazei mobile 1,0 ml/min.;
condiiile de detecie la lungimea de und 220 nm;

44
temperatura coloanei 400 C.
Studiul disponibilitii farmaceutice a capsulelor. Testul de dizolvare a fost efectuat cu
aparatul Ertweka DT-6, cu metoda oficializat utiliznd aparatul tip I, coul rotativ [57].
Determinarea s-a efectuat conform recomandrilor monografiei generale din Ph. Eur.
Condiii: mediul de dizolvare soluia de laurilsulfat de sodiu 1% n acid clorhidric 0,1 M
(pentru spironolacton); soluie tampon borat (pH=10) (pentru fenobarbital); soluie de acid
clorhidric 0,01 M; volumul mediului de dizolvare 500 ml; 250 ml pentru captopril; viteza de
rotaie a coului 100 rot/min.; durata dizolvrii 45 min.; temperatura 37 0,5C.

3.2. Ajustarea metodelor analitice de evaluare a calitii spironolactonei n capsule

Obiectivul acestui capitol este de a demonstra utilitatea aplicrii metodelor analitice


propuse, n scopul determinrii calitative i cantitative a principiilor active i a impuritilor, din
formele medicamentoase Spironolacton 6 mg i 12 mg, capsule pentru copii, precum i de a
confirma, c metodele propuse satisfac cerinele de: specificitate, liniaritate i exactitate
[3,4,11,21,24,112].

3.2.1. Identificarea spironolactonei

Metoda spectrofotometric [4]. Spectrul n UV n intervalul lungimilor de und 220-250


nm trebuie s prezinte maximum de absorbie la lungimea de und 2382.
Prepararea soluiei prob i a soluiei standard de spironolacton, precum i condiiile
spectrofotometrice, s-au realizat n conformitate cu cerinele prezentate la compartimentul
Dozare. n Figura 3.1. sunt prezentate rezultatele determinrii calitative a spironolactonei n
produsele medicamentoase Spironolacton 6 mg i 12 mg, capsule pentru copii.

a
b
c

Fig. 3.1. Spectrul UV al soluiilor cu coninut de spironolacton: a soluie p+rob


spironolacton 6 mg, capsule; b soluie prob spironolacton 12 mg, capsule; c soluie
standard spironolacton.

Spectrul n UV n intervalul lungimilor de und 220-260 nm prezint un maxim de

45
absorbie la lungimea de und 2382 nm, ceea ce demonstreaz c metoda spectrofotometric de
determinare calitativ propus corespunde cerinelor naintate [35].
Cromatografia n strat subire: Spotul principal de pe cromatograma soluiei prob
trebuie s corespund dup valoarea Rf, dimensiune i intensitatea culorii cu spotul principal de
pe cromatograma soluiei standard A de spironolacton.
Prepararea soluiei prob i a soluiei standard de spironolacton, precum i condiiile
cromatografice, s-au realizat n conformitate cu cerinele prezentate la compartimentul
Impuriti nrudite chimic.
n Figura 3.2., sunt prezentate rezultatele determinrii calitative a spironolactonei n
capsule.

Fig. 3.2. Spoturile cromatogramei pe strat subire: punctul a soluie prob spironolacton 6
mg, capsule; punctul a' soluie prob spironolacton 12 mg, capsule; punctul b soluie
standard A spironolacton.

Valorile Rf a spoturilor obinute n urma ndeplinirii testului pentru identificarea


spironolactonei n capsule cu coninut de spironolacton 6 mg i capsule cu coninut de
spironolacton 12 mg:
Rf(a)= Rf(a') =Rf(b) = 6,1/11= 0,5545
Spotul principal de pe cromatograma soluiei prob corespunde dup valoarea Rf,
dimensiunea i intensitatea culorii cu spotul principal de pe cromatograma soluiei standard A
de spironolacton, ceea ce demonstreaz c metoda cromatografic pe strat subire (CSS) de
determinare calitativ propus, corespunde cerinelor naintate [57].

46
3.2.2. Identificarea impuritilor nrudite chimic

Cromatografia n strat subire.


Prepararea soluiei prob: Cantitatea de pulbere, ce corespunde cu 100 mg spironolacton,
se trece ntr-un balon cotat cu capacitatea de 25 ml, se adaug 15 ml cloroform R, se agit 10 min, se
completeaz pn la cot cu acelai solvent i se omogenizeaz. Soluia obinut se filtreaz prin
filtru de hrtie band albastr, nlturnd primii 5 ml filtrat (soluie prob).
Prepararea soluiei standard A de spironolacton: 100 mg spironolacton standard se
dizolv n 10 ml cloroform R.
Prepararea soluiei standard B de spironolacton: 0,5 ml soluie standard A se trec ntr-
un balon cotat cu capacitatea de 50 ml, se completeaz volumul soluiei pn la cot cu
cloroform R i se omogenizeaz.
Soluiile se utilizeaz proaspt pregtite.
Pe linia de start a plcii cromatografice Silica gel HF254 cu dimensiunile 10 x 15 se aplic:
punctul a 50 l (200g) soluie prob,
punctul b 20 l (200g) soluie standard A spironolacton,
punctul c 20 l (2g) soluie standard B de spironolacton,
punctul d 40 l (4g) soluie standard B de spironolacton,
punctul e 10 l (1g) soluie standard B de spironolacton utilizat pentru verificarea
eficienei sistemului cromatografic.
Placa cromatografic se usuc la aer n decurs de 10 min., apoi se plaseaz n camera
cromatografic cu butilacetat R i se cromatografiaz prin metoda ascendent. Cnd frontul
solvenilor va migra pe o distan de circa 15 cm de la linia de start, placa se scoate din camera
cromatografic, se usuc la aer n decurs de 10 min i se examineaz n UV la lungimea de und
254 nm, utiliznd spectrofotometru UV-VIS model Agilent 8456.
Interpretarea rezultatelor: Pe cromatograma soluiei prob, pe lng spotul principal de
spironolacton, se admite prezena altor spoturi suplimentare, care nu depesc dup dimensiune
i intensitatea coloraiei spotul de pe cromatograma soluiei standard B de spironolacton din
dreptul punctului c (cel mult 1,0%).
Suma de impuriti nu trebuie s depeasc, dup dimensiune i intensitatea coloraiei,
spotul din dreptul punctului d al soluiei standard B de spironolacton (cel mult 2,0%). Spotul de
pe linia de start nu se ia n consideraie. Sistema cromatografic se va considera eficient doar n
cazul cnd va aprea un spot i n dreptul spotului e (0,5%).
Soluiile s-au utilizat proaspt pregtite. Prepararea soluiilor este redat n Tabelul 3.1.

47
Tabelul 3.1. Prepararea soluiilor impuriti nrudite chimic
Cantitatea de substan
Denumirea soluiei Diluia 1 Diluia 2
luat n lucru, mg
Soluia prob spironolacton
1612,0 25 ml -
6mg, capsule
Soluia prob spironolacton
832,1 25ml -
12mg, capsule
Soluia standard A de
100,3 10 ml -
spironolactona
Soluia standard B de
- 0,5 ml sol.st.A 50 ml
spironolactona

Pe linia de start a plcii cromatografice Silica gel HF254 cu dimensiunile 10 x 15 s-a


aplicat:
punctul a 50 l (200g) soluie prob,
punctul b 20 l (200g) soluie standard A spironolacton,
punctul c 20 l (2g) soluie standard B de spironolacton,
punctul d 40 l (4g) soluie standard B de spironolacton,
punctul e 10 l (1g) soluie standard B de spironolacton utilizat pentru verificarea
eficienei sistemului cromatografic.

Fig. 3.3. Spoturile cromatogramei pe strat subire: punctul a soluie prob spironolacton
6 mg, capsule; punctul a' soluie prob spironolacton 12 mg, capsule; punctul b soluie
standard A spironolacton; punctul c soluie standard B de spironolacton punctul d
soluie standard B de spironolacton; punctul e soluie standard B de spironolacton.
Placa cromatografic (Figura 3.3) se usuc la aer n decurs de 10 min., apoi se plaseaz
n camera cromatografic cu butilacetat R i se cromatografieaz prin metoda ascendent. Cnd

48
frontul solvenilor a migrat pe o distan de circa 15 cm de la linia de start, placa se scoate din
camera cromatografic i se usuc la aer n decurs de 10 min. dup care se examineaz n UV la
lungimea de unda 254 nm.
Interpretarea rezultatelor: Sistema cromatografic se consider eficient deoarece s-a
depistat un spot n drept cu punctul aplicat e (0,5%).

Pe cromatograma soluiei prob Spironolacton 6 mg, capsule, pe lng spotul principal


de spironolacton, nu s-au depistat alte spoturi suplimentare, ce nu depesc, dup dimensiune
i intensitatea coloraiei, spotul de pe cromatograma soluiei standard B de spironolacton din
dreptul punctului c (cel mult 1,0%).
Suma de impuriti nu depete dup dimensiune i intensitatea coloraiei, spotul din
dreptul punctului d de pe cromatograma soluiei standard B de spironolacton (cel mult 2,0%).
Pe cromatograma soluiei prob Spironolacton 12 mg, capsule, pe lng spotul
principal de spironolacton, nu s-au depistat alte spoturi suplimentare, ce nu depesc, dup
dimensiune i intensitatea coloraiei, spotul de pe cromatograma soluiei standard B de
spironolacton din dreptul punctului c (cel mult 1,0%).
Metoda cromatografic pe strat subire propus pentru identificarea i calculul
impuritilor nrudite chimic a spironolactonei s-a dovedit a fi o metod simpl, rapid i usor de
interpretat, ceea ce satisface n totalitate cerinele naintate.

3.2.3. Dozarea spironolactonei


n rezultatul cercetarilor preliminare a fost elaborat metoda spectrofotometric de dozare a
Spironolactonei prin respectarea legii absorbiei luminii pe domeniul de concentraii stabilite
anterior. Deoarece liniaritatea dintre valorile semnalelor analitice (absorbane) i concentraiile
soluiilor substanelor analizate se respect n limitele 0,00379 0,01893 mg/ml, propunem o tehnica
de diluie a soluiilor de Spironolacton pentru a obine o concentraie inclus n acest domeniu.
Spectrofotometria n UV. Prepararea soluiei prob: Circa 100,0 mg (masa exact) din
coninutul capsulelor triturate (pentru doza 6 mg) i cca. 50,0 mg (pentru doza 12 mg) se trec
ntr-un balon cotat cu capacitatea de 50 ml, se adaug 30 ml alcool etilic 96% R, se agit energic
timp de 10 min. prin ncalzire la baia de ap la temperatura de 70C, se rcete la 20C, se
completeaz volumul soluiei la cot cu acelai solvent, se omogenizeaz i se filtreaz prin filtru
de hrtie band albastr, nlturnd primii 10 ml filtrat. 1 ml filtrat se trece ntr-un balon cotat
cu capacitatea 25 ml, se completeaz volumul soluiei la cot cu alcool etilic 96% R i se
omogenizeaz.

49
Prepararea soluiei standard de spironolacton: Circa 24,0 mg (mas exact) de
spironolacton standard se transfer ntr-un balon cotat cu capacitatea 50 ml, se dizolv n 30 ml
alcool etilic 96% R, se completeaz volumul soluiei la cot cu acelai solvent i se
omogenizeaz (soluie standard A). 2,5 ml soluie obinut se trec ntr-un balon cotat cu
capacitatea 50 ml, se completeaz volumul soluiei la cot cu alcool etilic 96% i se
omogenizeaz. 5 ml soluie obinut se trec ntr-un balon cotat cu capacitatea de 25 ml, se
completeaz volumul soluiei la cot cu alcool etilic 96% R i se omogenizeaz (soluie standard
B). Se citete absorbana soluiei prob la spectrofotometru UV-VIS Agilent 8453, la lungimea
de und 238 nm n cuva cu grosimea stratului 10 mm, utiliznd n calitate de soluie de
compensare alcool etilic 96% R.
Paralel se citete absorbana soluiei standard (B) de spironolacton.
Cantitatea de spironolacton (X, mg/capsul) se calculeaz conform formulei:

A1 m0 2,5 5 50 25 P b
X= , n care: (3.1)
A0 50 50 25 m1 1 100

A0 absorbana soluiei standard ;


A1 absorbana soluiei prob;
m0 masa standardului luat n lucru, mg;
m1 masa pulberii luat n lucru, mg;
b masa medie a capsulelor, mg;
P concentraia standardului, %.
Coninutul de spironolacton ntr-o capsul pentru doza de 6 mg trebuie s fie: 5,40
6,60 mg, iar pentru doza de 12 mg trebuie s fie: 10,8 13,2 mg.

3.2.4. Evaluarea liniaritii i exactitii metodei spectrofotometrice de dozare


Spectrul de absorbie a spironolactonei prezint un maxim de absorbie la 238 nm, dup
cum este prezentat n Figura 3.1. Aceast lungime de und a fost aleas drept lungime de und
analitic.
nainte de efectuarea dozrii substanei active din formele medicamentoase, am
determinat intervalele de concentraii/liniaritate ale spironolactonei, n care se observ
respectarea legii fundamentale de absorbie. Dup care s-a determinat i liniaritatea metodei
supuse testrii.
Prepararea soluiei stoc: Circa 24,0 mg de substan standard de spironolacton pur se

50
adaug ntr-un balon cotat de 50 ml, unde se aduce la cot cu soluie de alcool etilic 96% R. 2,5
ml de soluie obinut se trec ntr-un balon cotat cu capacitatea 50 ml, se completeaz volumul
soluiei la cot cu alcool etilic 96% R i se omogenizeaz.
n baloane cotate cu capacitatea de 25ml se adaug respectiv cte 4,0; 4,5; 5,0; 5,5; 6,0;
8,0; 10,0; 15,0; 20,0 ml soluie stoc, aducnd apoi la cot cu soluie de alcool etilic 96% R, dup
care se citete i absorbanta soluiei stoc. Rezultatele sunt redate n Tabelul 3.2.
Se determin absorbana soluiilor obinute i soluiei stoc la 238 nm, n cuve cu grosimea
10 mm. n calitate de soluie de compensare servete soluia de alcool etilic 96% R.
Dup stabilirea domeniului de liniaritate, cu rezultatele de la primele 5 soluii s-a
determinat liniaritatea metodei supuse testrii.
Cantitatea de standard luat n lucru este de 24,1 mg.
Concentraia spironolactonei standard 98,2%
Tabelul 3.2. Rezultatele determinrii domeniului de liniaritate
Numrul
Volumul adugat, ml Concentraia soluiei, mg/ml Absorbana
soluiei
1 4 0,00379 0,1750
2 4,5 0,00426 0,2001
3 5 0,00473 0,2230
4 5,5 0,00521 0,2450
5 6 0,00568 0,2671
6 8 0,00757 0,3572
7 10 0,00947 0,4461
8 15 0,01420 0,6690
9 20 0,01893 0,8802
10 - 0,02367 1,0505

Intervalul de liniaritate (Figurile 3.4., 3.5.) s-a determinat pe intervalul de concentraii


0,00379 0,02367 mg/ml, iar din rezultatele obinute se observ c metoda propus i pstreaz
liniaritatea pe intervalul de concentraii al soluiilor 0,00379 0,01893 mg/ml.
Concentraia de lucru teoretic propus pentru metoda studiat este 0,0048 mg/ml, deci
studierea capacitii metodei de a produce rezultate direct sau indirect proporionale cu
concentraia analitului din prob pe un anumit interval de concentraii s-a studiat pe intervalul de
concentraii 0,00379 0,00568 mg/ml, ceea ce, procentual fa de concentraia real a
produsului, constituie 80-120% .

51
1,2

0,8
Absorbana 0,6

0,4

0,2

0
0,000,000 0,005,000 0,010,000 0,015,000 0,020,000 0,025,000
Concentraia, mg/ml

Fig. 3.4. Graficul intervalului de liniaritate pentru spironolacton

0,29

0,27 y = 48,402x - 0,0071


R = 0,9993
0,25
Absorbana

0,23

0,21

0,19

0,17

0,15
000,003 000,004 000,004 000,005 000,005 000,006 000,006
Concentraia, mg/ml

Fig. 3.5 . Liniaritatea soluiei de spironolacton

Pentru a demonstra c excipienii din probele cercetate nu influeneaz determinarea


concentraiei de spironolacton, a fost studiat exactitatea metodei supuse verificrii.
Scopul procedurii este de a demonstra c, prin folosirea ecuaiei de regresie pentru
spironolacton prezentate anterior, aplicat pe valori experimentale, avnd coninut cunoscut de
spironolacton, se pot regsi valorile teoretice, adic se dorete s se demonstreze c metoda
analitic n globalitatea sa (prepararea probelor i analiza spectrofotometric) genereaz rezultate
ct mai apropiate de valorile considerate ca fiind adevrate.
Pentru a conferi mai mult consisten procedurii, exactitatea s-a apreciat pe domeniul de
concentraii, care reproduce domeniul valoric utilizat n metoda analitic propus 0,00377 0,00566
mg/ml; de asemenea, la evaluarea exactitii s-a luat n considerare i matricea de excipieni.
Prepararea probelor: Soluiile placebo 1 i placebo 2 conin amestec reconstituit din
excipieni (placebo) utilizai n formularea farmaceutic a formelor studiate (Tab.3.3). ntr-un balon

52
cotat de 50 ml se trec cantitile de placebo 1 i placebo 2 separat, se dizolv n 50 ml alcool etilic
96% R, se completeaz pn la semn cu acelai solvent i se filtreaz prin filtru band albastr,
nlturnd primii 10 ml filtrat. 2,5 ml soluie obinut se trec ntr-un balon cotat cu capacitatea 50 ml,
se completeaz volumul soluiei la cot cu alcool etilic 96% R i se omogenizeaz.
Tabelul 3.3. Compoziia amestecurilor de excipieni
Placebo 1, mg Placebo 2 , mg
Denumirea excipienilor
(doza 6mg, capsule) (doza 12mg, capsule)
Lactoz monohidrat 73,0 67,0
Celuloza microcristalin 20,0 20,0
Stearat de magneziu 1,0 1,0
Total 94,0 88,0
Prepararea soluiei stoc: Circa 24,5 mg de spironolacton se transfer ntr-un balon cotat cu
capacitatea 50 ml, se dizolv n 25 ml alcool etilic 96% R, se completeaz volumul soluiei la cot cu
acelai solvent i se omogenizeaz. 2,5 ml soluie obinut se trec ntr-un balon cotat cu capacitatea
50 ml, se completeaz volumul soluiei la cot cu alcool etilic 96% R i se omogenizeaz.
Soluie exactitate 1: 4,0 ml din soluia stoc se trec ntr-un balon cotat de 25 ml, se adaug
5,0 ml soluie placebo 1, se completeaz la cot cu alcool etilic 96% R i se omogenizeaz.
Soluie exactitate 2: 4,5 ml din soluia stoc se trec ntr-un balon cotat de 25 ml, se adaug
5,0 ml soluie placebo 1, se completeaz la cot cu alcool etilic 96% R i se omogenizeaz.
Soluie exactitate 3: 5,0 ml din soluia stoc se trec ntr-un balon cotat de 25 ml, se adaug
5,0 ml soluie placebo 1, se completeaz la cot cu alcool etilic 96% R i se omogenizeaz.
Soluie exactitate 4: 5,5 ml din soluia stoc se trec ntr-un balon cotat de 25 ml, se adaug
5,0 ml soluie placebo 1, se completeaz la cot cu alcool etilic 96% R i se omogenizeaz.
Soluie exactitate 5: 6,0 ml din soluia stoc se trec ntr-un balon cotat de 25 ml, se adaug
5,0 ml soluie placebo 1, se completeaz la cot cu alcool etilic 96% R i se omogenizeaz.
Soluie exactitate 1': 4,0 ml din soluia stoc se trec ntr-un balon cotat de 25 ml, se adaug
5,0 ml soluie placebo 2, se completeaz la cot cu alcool etilic 96% R i se omogenizeaz.
Soluie exactitate 2': 4,5 ml din soluia stoc se trec ntr-un balon cotat de 25 ml, se adaug
5,0 ml soluie placebo 2, se completeaz la cot cu alcool etilic 96% R i se omogenizeaz.
Soluie exactitate 3': 5,0 ml din soluia stoc se trec ntr-un balon cotat de 25 ml, se adaug
5,0 ml soluie placebo 2, se completeaz la cot cu alcool etilic 96% R i se omogenizeaz.
Soluie exactitate 4': 5,5 ml din soluia stoc se trec ntr-un balon cotat de 25 ml, se adaug
5,0 ml soluie placebo 2, se completeaz la cot cu alcool etilic 96% R i se omogenizeaz.
Soluie exactitate 5': 6,0 ml din soluia stoc se trec ntr-un balon cotat de 25 ml, se adaug

53
5,0 ml soluie placebo 2, se completeaz la cot cu alcool etilic 96% R i se omogenizeaz.
Se citete absorbana pentru fiecare din soluiile de exactitate (1-5) i (1'-5') preparate (mai
sus) n ordinea creterii concentraiei la spectrofotometru UV, la lungimea de und 238 nm, n cuva
cu grosimea stratului 10 mm, utiliznd n calitate de soluie de compensare alcool etilic 96% R.
Se calculeaz concentraia spironolactonei practic prin folosirea ecuaiei de regresie
pentru Spironolacton prezentate la liniaritate [74].
Se calculeaz randamentul de regsire R pentru fiecare soluie de exactitate utiliznd relaia:

R (%) = Cexp./Cteor.* 100 (3.2)

Se exprim procentual raportul ntre cantitatea de analit Cexp. determinat n baza relaiei
precedente i valoarea nominal (teoretic). La valorile regsirii se calculeaz valoarea medie
(X), abaterea standard (SD) i abaterea relativ standard (RSD) [74]. Evaluarea statistic este
redat n Tabelul 3.4.
Tabelul 3.4. Rezultate i calcule statistice exactitatea metodei
Numrul Concentraia Concentraia
Valoarea
soluiei teoretic, Absorbana practic, Tratare statistic
regsirii, %
exactitate mg/ml mg/ml
Ecuaia dreptei: y = 48,402x 0,0071
1 0,003850 0,1789 S = 0,27
0,003843 99,81
S2 = 0,07
2 0,004331 0,2034 0,004349 100,42 Sx = 0,12
3 0,004812 0,2253 RSD, % = 0,27
0,004801 99,78
X = 0,33
4 0,005293 0,2496 0,005303 100,20 X= (100,060,33) %
5 0,005774 0,2726 , % = 0,33
0,005779 100,08
1' 0,003850 0,1798 0,003855 100,14 S = 0,30
S2 = 0,09
2' 0,004331 0,2025 0,004324 99,84 Sx = 0,13
3' 0,004812 0,2265 0,004820 100,16 RSD, % = 0,30
X = 0,37
4' 0,005293 0,2482 0,005268 99,53 X= (100,120,37) %
5' 0,005774 0,2734 0,005788 100,25 , % = 0,37

Rezultatele obinute la determinarea testului de exactitate (acuratee) a metodei


spectrofotometrice pentru determinarea coninutului spironolactonei n formele medicamentoase
cercetate se ncadreaz n limitele de acceptabilitate specificate n documentele de referin, R =
98,0 102,0% [74].
La trasarea dependenei dintre valoarea regsirii (R, %) i numrul soluiei exactitate, se
observ ncadrarea rezultatelor obinute n limitele acceptabile cerute de documentele de
referin Figura 3.6.

54
Fig. 3.6. Reprezentarea grafic a regsirii substanei active n probele cu coninut cunoscut.

Aplicarea metodei la determinarea spironolactonei n probele experimentale. S-a folosit


amestec de pulbere capsule spironolacton de 6 mg i de 12 mg pentru obinerea a cinci soluii
test, fiind cntrite cu exactitate de 0,0001 g . Fiecare prob, cu masa 100 mg pentru doza de 6
mg i 50 mg pentru doza de 12 mg, se trece ntr-un balon cotat cu capacitatea de 50 ml, se adaug
30 ml alcool etilic 96% R, se agit energic timp de 10 min. prin ncalzirea la baia de ap la
temperatura de 70C, se rcete la 20C, se completeaz volumul soluiei la cot cu acelai solvent,
se omogenizeaz i se filtreaz prin filtru de hrtie band albastr, nlaturnd primii 10 ml filtrat.
1 ml filtrat se trece ntr-un balon cotat cu capacitatea 25 ml, se completeaz volumul soluiei la
cot cu alcool etilic 96% R i se omogenizeaz.
n continuare se prepar soluia standard de spironolacton,24,5 mg (mas exact) se
transfer ntr-un balon cotat cu capacitatea 50 ml, se dizolv n 30 ml alcool etilic 96% R, se
completeaz volumul soluiei la cot cu acelai solvent i se omogenizeaz (soluie standard A).
2,5 ml soluie obinut se trec ntr-un balon cotat cu capacitatea 50 ml, se completeaz volumul
soluiei la cot cu alcool etilic 96% R i se omogenizeaz. 5 ml soluie obinut se trec ntr-un
balon cotat cu capacitatea de 25 ml, se completeaz volumul soluiei la cot cu alcool etilic 96%
R i se omogenizeaz (soluie standard B).
Se citete absorbana soluiei-prob la spectrofotometru, la lungimea de und 238 nm n
cuva cu grosimea stratului 10 mm, utiliznd n calitate de soluie de compensare alcool etilic
96% R. Evaluarea statistic a dozrii spironolactonei este redat n Tabelul 3.5.

55
Tabelul 3.5. Rezultatele evalurii statistice a dozrii spironolactonei
prin metoda spectrofotometric
Coninutul teoretic de S-a determinat
Caracteristica
spironolacton ntr-o Concentraia Concentraia procentual fa de metrologic
capsul, mg practic, mg coninutul declarat ntr-o capsul, %
Spironolacton 6 mg
6,0 5,83 97,17 X med. = 96,43
S = 1,09; S2 = 1,19
6,0 5,70 95,00 Sx = 0,49
t(0,95,4) = 2,776
6,0 5,77 96,17 RSD, % = 1,13
X = 1,35
6,0 5,85 97,50 X= (96,431,35) %
, % = 1,4;
6,0 5,78 96,33 E, % = (-) 3,57
Spironolacton 12 mg
12,0 11,77 98,08 X med. = 97,95
S = 0,80; S2 = 0,64
12,0 11,63 96,92 Sx = 0,36
t(0,95,4) = 2,776
12,0 11,87 98,92 RSD, % = 0,82
X = 1,00
12,0 11,69 97,42 X= (97,951,00) %
, % = 1,02
12,0 11,81 98,42 E, % = (-) 2,05

n urma evalurii metodei spectrofotometrice de determinare cantitativ a spironolactonei


n probele experimentale, se observ c metoda propus este reproductiv, deoarece abaterea
standard relativ a irului de rezultate nu depete valoarea maxim de 2,0%, n cazul dozei de
6 mg fiind 1,13%, iar n cazul dozei de 12 mg - fiind 0,82%. La fel se demonstreaz c procesul
tehnologic de fabricare a capsulelor este stabil i rezultatele analitice se ncadreaz n limitele
naintate de specificaiile de referin [9,57].

3.2.5. Testul de dizolvare a spironolactonei din capsule


Prepararea mediului de dizolvare: 10 g laurilsulfat de sodiu R se transfer ntr-un balon
cotat cu capacitatea de 1000 ml, se dizolv n 800 ml acid clorhidric 0,1 M, se completeaz
volumul soluiei cu acid clorhidric 0,1 M pn la cot i se omogenizeaz. Termenul de
valabilitate a soluiei este de 2 luni, pstrat la loc ferit de lumin, la temperatura camerei.
Prepararea soluiei prob: n cele 6 vase cu 500 ml mediu de dizolvare se introduc cte 2
capsule cu spironolacton (pentru doza 6 mg) i o capsul (pentru doza 12 mg). Dup 45 min. se
preleveaz probe, care se filtreaz aruncnd primii mililitri de filtrat (soluia prob) i se supun
analizei spectrofotometrice. 5,0 ml soluie obinut se trec ntr-un balon cotat cu capacitatea de 25 ml,
se completeaz volumul soluiei la cot cu mediu de dizolvare i se omogenizeaz.

56
Prepararea diluentului: ntr-un vas cu 500 ml mediu de dizolvare se introduce o capsul
eliberat de coninut. Dup 45 min. se preleveaz proba i se filtreaz. 50 ml soluie obinut, se
trec ntr-un balon cotat cu capacitatea de 250 ml, se completeaz volumul soluiei la cot cu
mediu de dizolvare i se omogenizeaz.
Prepararea soluiei standard: 2,5 ml soluie standard A, preparat n compartimentul
Dozare se trec ntr-un balon cotat cu capacitatea de 50 ml, se completeaz volumul soluiei la
cot cu diluant i se omogenizeaz. 5,0 ml soluie obinut, se trec ntr-un balon cotat cu
capacitatea de 25 ml, se completeaz volumul soluiei la cot cu diluant i se omogenizeaz.
Se citete absorbana soluiei prob i soluiei standard la spectrofotometru, la lungimea de
und 238 nm, n cuva cu grosimea stratului de 10 mm, folosind n calitate de soluie de
compensare-diluent. Cantitatea de spironolacton (X), care a trecut n mediul de dizolvare din
capsul, n procente, se calculeaz cu ajutorul formulei:

A1 m0 2,5 5 500 25 P 100


X= , n care: (3.3)
A0 50 50 25 a n 5 100
A0 absorbana soluiei standard;
A1 absorbana soluiei prob;
m0 masa standardului luat n lucru, mg;
a coninutul de spironolacton ntr-o capsul, indicat n compartimentul Componena
pentru o capsul, mg ;
n numrul de capsule;
P concentraia standardului, %.
Cantitatea de spironolacton, care a trecut n mediul de dizolvare peste 45 min., trebuie
s fie cel puin 75% din cantitatea indicat n compartimentul Componena pentru o capsul.
Prepararea soluiilor probe i standard de spironolacton sunt reflectate n Tabelul 3.6.
Tabelul 3.6. Prepararea soluiilor probe i standard
Cantitatea de substan
Denumirea soluiei Diluia 1 Diluia 2 Diluia 3
luat n lucru, mg
Soluia prob
2 caps.
spironolacton 6mg, 500 ml 5,0 ml 25 ml -
(2*6 mg S.A)
capsule
Soluia prob
1 caps.
spironolacton 12mg, 500 ml 5,0 ml 25 ml -
(12 mg S.A)
capsule
Soluia standard A de
24,0 50 ml 2,5 ml 50 ml 5,0 ml 25 ml
spironolacton
Diluent 1 caps. goal 500 ml 5,0 ml 25 ml -

57
Cu rezultatele obinute n urma efecturii testului de dizolvare, se determin cinetica
dizolvrii capsulelor de spironolacton 6 mg i 12 mg (Figura 3.7).

Fig. 3.7. Cinetica dizolvrii spironolactonei din capsule de 6 mg i 12 mg


n cazul dat s-au folosit ambele doze raportate una fa de alta ca studiu comparativ (Tab. 3.7).
Tabelul 3.7. Calculul valorilor pentru graficul semilogaritmic
Spironolacton 6 mg Spironolacton 12 mg
t,
min Q0 Qt Q0 -Qt ln Q0 Qt Q0 -Qt ln
C, % C, %
(mg) (mg) (mg) Q0 -Qt (mg) (mg) (mg) Q0 -Qt
10 6 30 1,8 4,2 1,43 12 28 3,4 8,6 2,15
20 6 58 3,5 2,5 0,92 12 52 6,2 5,8 1,75
30 6 80 4,8 1,2 0,18 12 79 9,5 2,5 0,92
45 6 95 5,7 0,3 -1,20 12 96 11,5 0,5 -0,73

Procentul care mai rmne s se dizolve (rest dissolving RD), (Q0 -Qt ) n funcie de
timp, introducnd RD pe scara logaritmic este reprezentat n grafic semilogaritmic (Figura 3.8).

Fig. 3.8. Cinetica dizolvrii spironolactonei din capsule n grafic semilogaritmic.

58
S-a calculat constanta vitezei de dizolvare dup formula 3.4., iar rezultatele Kd pentru
ambele forme medicamentoase sunt redate n Tabelul 3.8.
kd = InC1 InC2 / t2 t1 (min-1 ) (3.4)

Tabelul 3.8. K d pentru ambele forme medicamentoase

Spironolacton 6 mg, capsule Spironolacton 12 mg, capsule


#
InC1 InC2 t2 t1 kd InC 1 InC2 t2 t1 kd
1 0,5108 10 0,0510 0,4054 10 0,0405
2 0,7419 10 0,0742 0,8266 10 0,0826
3 1,3862 15 0,092 1,6582 15 0,1105
Media 0,0725 0,0779

Constanta de dizolvare a capsulelor cu spironolacton de 6 mg este 0,0725 min-1 i


0,0779 min-1 pentru capsulele cu spironolacton de 12 mg.
Compararea profilelor de dizolvare a dou produse se poate efectua folosind metoda
independent de model prin intermediul a doi factori: factor de diferen (f 1 ) i factor de
similaritate (f 2 ) [5]. Rezultatele sunt redate n Tabelul 3.9.
Tabelul 3.9. Calculul valorilor pentru determinarea factorului de diferen (f1 ) i
factorului de similaritate (f2 )
Cantitatea dizolvat (%)
Timp r t (r t )2
r(doza 6 mg) t (doza 12 mg)
(min.)
0 0 0 0 0
10 30 28 2 4
20 58 52 6 36
30 80 79 1 1
45 95 96 -1 1

Conform calculelor, factorul de diferen f1 = 3,14% i cel de similaritate f2 = 73,48% se


ncadreaz n limitele valorilor recomandate. Autoritile de reglementare (FDA USA)
recomand ca aceste valori s fie cuprinse: f1 = 0 15% i f2 = 50 100% [5].
Astfel, putem concluziona c pentru ambele produse medicamentoase testate exist
similaritate. De asemenea, acest rezultat este confirmat i prin procentul de dizolvare dup 45
min., care constituie 95% pentru doza de 6 mg i respectiv 96% pentru doza de 12 mg.
La ambele sortimente acest indice este de peste 95%, ceea ce corespunde exigenelor
farmacopeice (nu mai puin de 75% n 45 min.) [9].

59
3.3. Ajustarea metodelor analitice de evaluare a calitii fenobarbitalului n capsule
Obiectivul este de a demonstra veridicitatea aplicrii metodelor analitice propuse, n
scopul determinrii calitative i cantitative a principiilor active i a impuritilor din forma
medicamentos Fenobarbital 5 mg, capsule pentru copii, precum i de a demonstra c metodele
propuse satisfac cerinele de specificitate, liniaritate i exactitate.

3.3.1. Identificarea fenobarbitalului


Fenobarbitalul (acidul 5-etil-5-fenil barbituric) reprezint o pulbere alb, cristalin, fr
miros, cu gust slab amar. Fenobarbitalul este foarte puin solubil n ap i cloroform, uor
solubil n etanol de 95% i n soluii bazice.
Pentru fenobarbital este caracteristic tautomeria lactim-lactamic, ceea ce permite de a
avea dou tipuri de derivai n forme acid (lactamic) i de sare (lactimic). Prezena gruprilor
NH-acide fac posibile reaciile cu srurile metalelor grele (Co2+, Cu2+, Ag+). n rezultatul
interaciunii cu srurile de cobalt bivalent se obine o coloraie albastru violet, iar cu sulfatul de
cupru, fenobarbitalul formeaz un precipitat de culoare liliachie deschis, care nu se schimb la
pstrare, dar cu nitrat de argint se obine precipitat de culoare alb. [9].
Tehnica de lucru:
a) Cu soluie de nitrat de cobalt: 50 mg preparat din coninutul a 20 de capsule, se
dizolv n 2 ml de alcool 96% R, se adaug o pictur soluie clorur de calciu, o pictur soluie
nitrat de cobalt (II) i 2 picturi soluie hidroxid de sodiu apare o coloraie albastruviolet.
b) Cu soluie de sulfat de cupru: 100 mg preparat din coninutul a 20 de capsule, se agit
timp de 1-2 min. cu soluie de hidroxid de sodiu 1%, se adaug 2 picturi soluie sulfat de cupru
(II) i 4 picturi amestec de carbonat i hidrogenocarbonat de potasiu se formeaz un precipitat
de culoare liliachie deschis, care nu se schimb la pstrare.
c) Cu soluie de nitrat de argint: 100 mg de preparat din coninutul a 20 de capsule se
agit timp de 1-2 min. cu 1 ml soluie carbonat de sodiu 10%, se adaug 2-3 picturi soluie
nitrat de argint 2%, apare opalescen alb, solubil la agitare. La adugarea n exces a nitratului
de argint ( 1ml) se formeaz un precipitat de culoare alb, care se dizolv n soluii alcaline.
Spectrofotometria n UV. (Ph. Eur. 2.2.25). Spectrul de absorbie n UV al soluiei
reconstituit din forma farmaceutica Capsule operculate cu fenobarbital 5 mg, preparat n
concentraie de 0,01%, n intervalul lungimilor de und 220-280 nm, trebuie s prezinte un
maxim de absorbie la lungimea de und 2402 nm. [28].
Prepararea soluiei standard de fenobarbital, precum i condiiile spectrofotometrice s-au
realizat n conformitate cu cerinele prezentate la compartimentul Dozare.

60
n Figura 3.9 sunt prezentate spectrele de absorbie al soluiei de fenobarbital
reconstituit din forma farmaceutic capsule 5 mg, n comparare cu soluia standard de
fenobrbital, ambele preparate n aceleai condiii i nivel de concentratii.

Fig. 3.9. Spectrele UV al soluiilor cu coninut de fenobarbital


3.3.2. Determinarea impuritilor nrudite chimic
Metoda HPLC. Prepararea soluiei prob: circa 2500 mg (masa exact) din coninutul a
20 de capsule triturate se dizolv n 5 ml de metanol R i se dilueaz pn la 25 ml cu faza
mobil (soluie tampon acetat pH 4,5; metanol R 60:40). Soluia obinut se filtreaz prin filtru
band albastr aruncnd primii 10 ml de filtrat.
Prepararea fazei mobile: Se amestec 60 volume soluie tampon acetat cu pH=4.5 cu 40
volume metanol R.
Prepararea soluiei de referin (a): 1 ml de soluie prob se transfer ntr-un balon cotat
cu capacitatea 100 ml, se dilueaz cu 20 ml metanol R, se completeaz volumul soluiei la cot
cu faz mobil. 1 ml soluie obinut se transfer ntr-un balon cotat cu capacitatea de 10 ml, se
adaug 2 ml metanol R, se aduce la cot cu faz mobil i se omogenizeaz.
Prepararea soluiei de referin (b): 5 mg fenobarbital impuritate A CRS i 5 mg
fenobarbital impuritate B CRS se transfer ntr-un balon cotat cu capacitatea de 10 ml, se
dilueaz cu 2 ml metanol R i se aduce pn la cot cu faz mobil. 1 ml de soluie obinut se
transfer ntr-un balon cotat cu capacitatea de 100 ml, se adaug 20 ml metanol R, se aduce la
cot cu faz mobil i se omogenizeaz.
Prepararea soluiei tampon acetat pH 4,5: 6,60 g de acetat de sodiu R se transfer ntr-un
balon cotat cu capacitatea de 1000 ml, se dilueaz cu 900 ml ap purificat R eliberat de bioxid
de carbon R, se adaug 3 ml de acid acetic glacial R, amestecul obinut se ajusteaz la valoarea
pH-ului 4,5 cu ajutorul acidului acetic glacial R, ulterior volumul lichidului se aduce pn la cot
cu ap purificat R eliberat de bioxid de carbon.
Se injecteaz separat cte 20 l soluie prob, 20 l soluie de referin (a) i (b),

61
preventiv filtrate prin filtru cu membran 0,45 m, n cromatograful lichid de nalt performan
Shimadzu LC-20 AD nzestrat cu detector spectrofotometric UV-VIS Agilent 8453, obinnd cel
puin 5 cromatograme n urmtoarele condiii: faza staionar coloana cromatografic cu
dimensiunile 250 cm x 4,6 mm umplut cu sorbentul octadecilsilan pentru cromatografie (C18)
cu dimensiunile particulelor 5m; faza mobil: soluie tampon acetat pH 4,5; metanol R (60:40);
debitul fazei mobile 1,0 ml/min.; temperatura 400 C, detecia la lungimea de und 254 nm;
volumul probei injectate 20 l; timpul de executare 2,1 ori fa de timpul de retenie a
fenobarbitalului.
Identificarea impuritilor: se identific impuritile A i B, utiliznd soluia de referin (b).
Conform Ph. Eur., timpul relativ de retenie (tR) a impuritilor cu referin la fenobarbital
(timpul de retenie = 14 min.):
impuritatea A - (5RS)-5-Ethyl-2,6-diimino-5-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyrimidin-4(3H)-
one tR aproximativ 0,2;
impuritatea B (5RS)-5-Ethyl-6-diimino-5-phenyl-5,6-dihydropyrimidin-2,4-(1H,3H)-
dione tR aproximativ 0,3.
Verificarea eficienei sistemului cromatografic: soluia de referin (b) (figura 3.10.):
rezoluia: cel puin 1,5 ntre picurile de impuritate A i B.
n preparat se permite prezena:
Impuritatea A (cel mult 0,15%): pe cromatograma soluiei prob aria picului ce corespunde
impuritii A, nu trebuie s fie mai mare de 1,5 ori n comparaie cu aria picului
corespunztor calculat din cromatograma soluiei de referin (b);
Impuritile B (cel mult 0,15%): pe cromatograma soluiei prob aria picului ce corespunde
impuritii B nu trebuie s fie mai mare de 1,5 ori n comparaie cu aria picului
corespunztor calculat din cromatograma soluiei de referin (b);
Impuritile nespecifice (cel mult 0,1%): pe cromatograma soluiei prob aria oricrui pic,
altele dect picul de baz, nu trebuie s fie mai mare n comparaie cu aria picului de baz
calculat din cromatograma soluiei de referin (a);
Suma impuritilor (cel mult 0,2%): pe cromatograma soluiei prob suma ariilor tuturor
picurilor, altele dect picul de baz, nu trebuie s fie mai mare de 2 ori dect aria picului de
baz calculat din cromatograma soluiei de referin (a).
Pe cromatograma soluiei prob nu se iau n consideraie ariile oricrui pic mai mic dect
0,5 din aria picului de baz calculat din cromatograma soluiei de referin (a) (0,05%) [28]. n
Figurile 3.10 i 3.11 sunt prezentate cromatogramele soluiei de referin (b) i soluiei prob a
impuritilor nrudite chimic la fenobarbital.

62
Fig.3.10. Cromatograma soluiei de referin (b) - impuriti nrudite chimic la
fenobarbital, (impuritatea A tR = 3,548, impuritatea B tR = 5,302)

Fig.3.11. Cromatograma soluiei prob - impuriti nrudite chimic la fenobarbital.

3.3.3. Metode de dozare a fenobarbitalului

3.3.3.1.Determinarea spectrofotometric

Spectrofotometria de absorbie n ultraviolet (UV) s-a utilizat pentru identificarea i


dozarea fenobarbitalului din componena capsulelor n doz de 5 mg. Spectrul de absorbie a
fenobarbitalului n soluie bazic (tampon borat cu pH-ul ajustat la valoarea 10) prezint 2
maxime de absorbie - la 2052nm nm i 2402nm. Avnd n vedere c n jurul valorii de 200

63
nm absorb lumina foarte multe substane, a fost aleas n calitate de lungime de und analitic =
240 nm [28].
Pentru elaborarea metodei de dozare, au fost determinate intervalele de concentraii ale
fenobarbitalului, n care semnalele analitice reprezentate prin valori de absorban, prezint
liniaritate n segmentul de concentraie de la 0,0041 pn la 0,0205 mg/ml.
Tehnica de lucru: Mas exact din coninutul capsulelor triturate, echivalent cu 50 mg
de fenobarbital se trec ntr-un balon cotat cu capacitatea de 50 ml, se dizolv n soluie bazic i
se aduce pn la cot cu acelai solvent (sol. A).
n cinci baloane cotate cu capacitatea de 25 ml au fost transferate cantiti exacte de sol.
A n volume de 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5 ml, aducnd apoi pn la cot cu soluie bazic. Se
determin absorbana soluiilor obinute la 2402nm, n cuve de cuar cu grosimea 10 mm. n
calitate de soluie de referin a servit soluia bazic.
Conform rezultatelor obinute (Tab.3.10.), a fost construit graficul dependenei
absorbanelor fenobarbitalului de concentraiile acestuia (Figura 3.12.). Din grafic reiese c
liniaritatea s-a observat n intervalul concentraiilor 0,0041-0,0205 mg/ml .

Tabelul 3.10. Absorbana soluiilor standard de fenobarbital n funcie de concentraie

Volum 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5

C, mg/ml 0,0041 0,0082 0,0123 0,0164 0,0205

A 0,196 0,412 0,654 0,895 1,125

Fig. 3.12. Grafic de etalonare pentru soluiile standard de fenobarbital.

Pentru a demonstra c excipienii probei reale nu influeneaz determinarea concentraiei


de fenobarbital, a fost studiat exactitatea metodei supuse verificrii [74].

64
Pentru a conferi mai mult consisten procedurii, exactitatea s-a apreciat pe domeniu de
concentraii, care reproduc domeniul valoric utilizat n metoda analitic propus. A fost
preparat soluia prob (soluie placebo 1). Soluia a coninut amestecul reconstituit de excipieni
(placebo) utilizai n formularea compoziiei capsulelor Tabelul 3.11.
Tabelul 3.11. Compoziia amestecului de excipieni pentru capsule cu fenobarbital 5 mg

Denumirea excipienilor Cantitatea, mg


Lactoz monohidrat 74,0
Celuloz microcristalin 20,0
Stearat de magneziu 1,0
Total 95,0

ntr-un balon cotat de 100 ml se trece cantitatea de placebo, se dizolv n 50 ml diluent,


se completeaz pn la semn cu acelai solvent i se filtreaz prin filtru band albastr,
nlturnd primii 10 ml filtrat.
Prepararea soluiei stoc: Circa 50 mg masa exact de fenobarbital standard, se transfer
ntr-un balon cotat cu capacitatea de 100 ml, se dizolv n 50 ml diluent, se completeaz
volumul soluiei la cot cu acelai solvent i se omogenizeaz.
Soluie exactitate 1: 0,8 ml din soluia stoc se trec ntr-un balon cotat de 50 ml, se adaug
10,0 ml soluie placebo, se completeaz la cot cu diluant i se omogenizeaz.
Soluie exactitate 2: 0,9 ml din soluia stoc se trec ntr-un balon cotat de 50 ml, se adaug
10,0 ml soluie placebo, se completeaz la cot cu diluant i se omogenizeaz.
Soluie exactitate 3: 1,0 ml din soluia stoc se trec ntr-un balon cotat de 50 ml, se adaug
10,0 ml soluie placebo, se completeaz la cot cu diluant i se omogenizeaz.
Soluie exactitate 4: 1,1 ml din soluia stoc se trec ntr-un balon cotat de 50 ml, se adaug
10,0 ml soluie placebo, se completeaz la cot cu diluant i se omogenizeaz.
Soluie exactitate 5: 1,2 ml din soluia stoc se trec ntr-un balon cotat de 50 ml, se adaug
10,0 ml soluie placebo, se completeaz la cot cu diluant i se omogenizeaz.
Se msoar valorile absorbanelor la irului soluiilor de exactitate (1-5) preparate (mai
sus) n ordinea creterii concentraiei la spectrofotometru UV-VIS Agilent 8453, la lungimea de
und 2402nm, n cuva cu grosimea stratului 10 mm, utiliznd n calitate de soluie de
compensare diluent.
Se calculeaz concentraia fenobarbitalului practic prin folosirea ecuaiei de regresie
liniare pentru fenobarbital. [74].

65
Pentru aprecierea fidelitii metodei de analiz se calculeaz randamentul de regsire R
pentru fiecare soluie de exactitate utiliznd relaia 3.2.
Se exprim procentual raportul ntre cantitatea de analit Cexp. determinat n baza relaiei
precedente i valoarea nominal (teoretic). La valorile regsirii Figura 3.13 se calculeaz
valoarea medie (X), abaterea standard (SD) i abaterea relativ standard (RSD). Rezultatele
evalurii statistice sunt prezentate n Tabelul 3.12.

Fig. 3.13. Reprezentarea grafic a regsirii fenobarbitalului, n probele cu coninut cunoscut.

Tabelul 3.12. Rezultatele evalurii statistice exactitatea metodei


Numrul Concentraia Concentraia
Valoarea
soluiei, test teoretic, Absorbana practic, Tratare statistic
regsirii, %
exactitate mg/ml mg/ml
Ecuaia dreptei: y = 56,976x 0,0454
1 0,00816 0,4201 0,008170 100,12 S = 0,22
S2 = 0,05
2 0,00918 0,4798 0,009218 100,41 Sx = 0,1
3 0,01020 0,5336 0,010162 99,63 RSD, % = 0,22
X = 0,27
4 0,01122 0,5895 0,011143 99,32 X= (99,980,27) %
5 0,01224 0,6548 0,012289 100,40 , % = 0,27

n baza datelor obinute a fost ajustat metoda spectrofotometric de dozare a


fenobarbitalului din componena Capsule cu Fenobarbital 5 mg.
Prepararea soluiei prob: 100 mg (pulbere cu coninutul capsulei, mas exact) se trec
cantitativ ntr-un balon cotat cu capacitatea 100 ml, se adaug 25 ml diluent, se agit pn la
dezagregarea total, se completeaz cu aceeai soluie pn la cot i din nou se agit. Soluia se
filtreaz, ndeprtnd primele poriuni de filtrat (soluie prob A). 5 ml soluie obinut se trec
ntr-un balon cotat cu capacitatea 25 ml, se completeaz cu acelai solvent pn la cot i se agit
(soluie prob B).

66
Prepararea soluiei standard de fenobarbital: 50 mg de fenobarbital standard (mas
exact) se dizolv n diluant ntr-un balon cotat de 100 ml (soluie standard A). 1 ml soluie
standard A se dilueaz cu diluant pn la 50 ml ntr-un balon cotat (soluie standard B). Soluia
se folosete proaspt pregtit.
Prepararea diluentului. 2,5 g clorur de sodiu R,2,85 g tetraborat de sodiu R i 10,5 g
acid boric R se dizolv n 900 ml ap prin nclzire la 50C. Dup rcire se aduce cu ap la 1 l,
ntr-un balon cotat. Apoi cu soluie NaOH 1mol/l se ajusteaz pH-ul pn la 10.
Se citesc valorile absorbanelor soluiei prob la spectrofotometru UV-VIS Agilent 8453,
la lungimea de und 2402nm, n cuva cu grosimea stratului 10 mm, utiliznd n calitate de
soluie de compensare diluent.
Paralel se citete absorbana soluiei standard de fenobarbital.
Cantitatea de fenobarbital (X, mg/capsul) se calculeaz conform formulei:
A1 m0 1 10025 P b
X= , n care : (3.5)
A0 100 50 m1 5 100

A0 absorbana soluiei standard ;


A1 absorbana soluiei prob;
m0 masa standardului luat n lucru, mg;
m1 masa pulberii luat n lucru, mg;
b masa medie a coninutului capsulelor, mg;
P concentraia standardului, %.
Coninutul de fenobarbital ntr-o capsul trebuie s fie 4,5 5,5 mg.
Determinrile au fost supuse evalurii statistice. Rezultatele determinrilor sunt expuse n
Tabelul 3.13. Metoda este exact i reproductiv. Eroarea nu depete 1,84%. Ca metod
alternativ s-a studiat metoda alcalimetric, modul de lucru, rezultatele obinute i calculele sunt
prezentate n continuare [28].

3.3.3.2. Determinarea alcalimetric (titrarea acido-bazic)

Circa 250 mg (mas exact) a pulberii obinute din coninutul a 20 de capsule cu


fenobarbital se trec cantitativ ntr-un balon pentru titrare. Peste amestec se trec 30 ml alcool
etilic de 96% R neutralizat n prealabil dup timolftalein R. Se agit circa 5 min., dup care se
filtreaz prin hrtie de filtru. Filtrul i sedimentul se mai cltesc cu cantiti mici de etanol de
cteva ori. Filtratul obinut se titreaz cu soluie NaOH 0,1M pn la culoarea albastr,1ml 0,1M
soluie NaOH corespunde 0,02322 g C12 H12 N2 O3 .

67
Tabelul 3.13. Rezultatele evalurii statistice a dozrii fenobarbitalului din capsule prin
metoda spectrofotometric
Coninutul teore- S-a determinat
tic de fenobarbi- Evaluri statistice
mg %
tal ntr-o capsul, mg
5,0 5,002 100,04 X=0,0049895
S2 =0,33210-8
5,0 4,935 98,70 Sx=0,57610-4
5,0 5,065 101,30 x=0,91610-4
E=1,84
5,0 4,956 99,56 A=0,004991,84%

Determinrile au fost repetate de patru ori i supuse evalurii statistice. Rezultatele


determinrilor sunt expuse n Tabelul 3.14. Metoda de dozare alcalimetric a fenobarbitalului din
componena capsulelor este exact, specific i reproductiv, dar este o metod mai puin exact
dect determinarea spectrofotometric. Eroarea relativ constituie 4,35% [28].

Tabelul 3.14. Rezultatele evalurii statistice a dozrii fenobarbitalului prin metoda alcalimetric
din capsule cu fenobarbital
Coninutul teoretic de S-a determinat
Caracteristica metrologic
fenobarbital ntr-o capsul, mg mg %
5,0 5,142 102,84 X=0,004947
S2 =1,8310-8
5,0 4,935 98,70 Sx=1,3510-4
5,0 4,865 97,30 x=2,1510-4
E=4,35%
5,0 4,847 96,94 A=0,0049474,35%

Rezultatele obinute la determinarea testului de exactitate (acuratee) a metodei


spectrofotometrice pentru determinarea coninutului de fenobarbital n produsul medicamentos
cercetat se ncadreaz n limitele de acceptabilitate cerute de documentele de referin [74], R =
98,0 102,0 %. S-a efectuat dozarea fenobarbitalului prin metoda chimic (titrarea acido-bazic)
i metoda fizico-chimic (spectrofotometria de absorbie n UV). S-a determinat c metoda de
dozare alcalimetric a fenobarbitalului din componena capsulelor este mai puin exact (eroarea
relativ constituie 4,35%) n comparaie cu metoda de dozare spectrofotometric (eroarea
relativ constituie 1,84%) [28].

3.3.4. Testul de dizolvare a fenobarbitalului din capsule


Prepararea mediului de dizolvare: 2,5 g clorur de sodiu R; 2,85 g tetraborat de sodiu R
i 10,5 g acid boric R se dizolv n 900 ml ap purificat R prin nclzire la temperatura 50C.
Dup rcire se aduce cu ap purificat pn la 1litru ntr-un balon cotat. Apoi cu soluie hidroxid

68
de sodiu 1mol/l se ajusteaz pH-ul pn la 10.
Prepararea soluiei prob: n cele 6 vase cu 500 ml mediu de dizolvare se introduce
cte o capsul cu fenobarbital. Dup 45 min. se preleveaz probe, care se filtreaz i se supun
analizei spectrofotometrice.
Prepararea diluentului: ntr-un vas cu 500 ml mediu de dizolvare se introduce o capsul
eliberat de coninut. Dup 45 min. se preleveaz prob i se filtreaz.
Prepararea soluiei standard: 25 mg de fenobarbital standard (mas exact) se dizolv
n soluie tampon borat cu pH-ul ajustat la 10,0 ntr-un balon cotat de 50 ml. 1 ml soluie
obinut se trece ntr-un balon cotat cu capacitatea de 50 ml i se aduce la cot cu diluent.
Se citete absorbana soluiei prob i soluiei standard la spectrofotometru, la lungimea
de und 2402 nm, n cuva cu grosimea stratului de 10 mm, folosind n calitate de soluie de
compensare-diluent. Prepararea soluiilor prob i standard sunt redate n Tabelul 3.15.
Tabelul 3.15. Prepararea soluiilor prob i standard
Cantitatea de fenobarbital
Denumirea soluiei Diluia 1 Diluia 2
luat n lucru, mg
Soluia prob fenobarbital 5mg , 1 caps.
500 ml -
capsule pentru copii (5 mg )
Soluia standard fenobarbital 25,0 50 ml 1,0 ml 50 ml
Diluent 1 caps. Goal 500 ml -

Cantitatea de fenobarbital (X), care a trecut n mediul de dizolvare din capsul, n


procente, se calculeaz cu ajutorul formulei:

A1 m0 1 500 P 100
X= , n care : (3.6)
A0 50 50 a 100
A0 absorbana soluiei standard ;
A1 absorbana soluiei prob;
m0 masa standardului luat n lucru, mg;
a coninutul de fenobarbital ntr-o capsul, indicat n compartimentul Componena
pentru o capsul, mg ;
P concentraia standartului, %.
Cantitatea de fenobarbital, care a trecut n mediul de dizolvare peste 45 min. trebuie s
fie cel puin de 75% din cantitatea indicat n compartimentul Componena pentru o capsul.
S-a citit absorbana soluiilor prob i soluiilor standard la spectrofotometru UV Agilent
8453, la lungimea de und 240 nm, n cuva cu grosimea stratului de 10 mm, folosind diluant n
calitate de soluie de compensare. Rezultatele sunt redate n Figura 3.14.

69
Fig. 3.14. Cinetica dizolvrii fenobarbitalului din capsule

Cu rezultatele obinute n urma efecturii testului de dizolvare se determin n cinetica


dizolvrii capsulelor cu fenobarbital 5 mg (Tab. 3.16).
Tabelul 3.16. Calculul valorilor pentru graficul semilogaritmic
Fenobarbital 5 mg
t, min.
Q0 (mg) C, % Qt (mg) Q0 -Qt, (mg) ln Q0 -Qt
10 5 29 1,45 3,55 1,27
20 5 49 2,45 2,55 0,94
30 5 81 4,05 0,95 -0,05
45 5 93 4,65 0,35 -1,05
Se prezint n grafic semilogaritmic procentul care mai rmne s se dizolve (rest
dissolving RD), (Q0 -Qt ) n funcie de timp, introducnd RD pe scara logaritmic Figura 3.15,
iar Kd pentru fenobarbital 5 mg, n capsule sunt redate n Tabelul 3.17.

Fig. 3.15. Cinetica dizolvrii fenobarbitalului din capsule n grafic semilogaritmic.


Dup care s-a calculat constanta vitezei de dizolvare dup formula 3.4.
Constanta de dizolvare a capsulelor cu fenobarbital 5 mg, este 0,0661 min-1 .

70
Tabelul 3.17. Kd ( min-1 ) pentru fenobarbital 5 mg, n capsule
Fenobarbital 5 mg, capsule
Nr Valorilor
InC1 InC2 t2 t1 kd
1 0,3309 10 0,0330
2 0,9874 10 0,0987
3 0,9985 15 0,0666
Medie 0,0661

Studiind cinetica dizolvrii capsulelor cu fenobarbital 5 mg se observ c la timpul de


dizolvare 45 min. concentraia fenobarbitalului trecut n soluie este de 93%, ceea ce corespunde
exigenelor Ph. Eur. (nu mai puin de 75% n 45 min.).

3.4. Ajustarea metodelor analitice de evaluare a calitii captoprilului n capsule


Obiectivul este de a demonstra veridicitatea aplicrii metodelor analitice propuse, n
scopul determinrii calitative i cantitative a principiilor active i a impuritilor, din formele
medicamentoase Captopril 1 mg, capsule pentru copii, Captopril 2 mg, capsule pentru copii,
Captopril 3 mg, capsule pentru copii, precum i de a demonstra c metodele propuse satisfac
cerinele de specificitate, liniaritate i exactitate.

3.4.1. Identificarea captoprilului


Metoda HPLC. Pe cromatograma soluiei prob, obinut n compartimentul Dozare,
timpul de retenie al picului de captopril trebuie s corespund cu timpul de retenie al picului de
captopril de pe cromatograma soluiei standard de captopril. Prepararea soluiei prob, soluiei
standard de captopil precum i condiiile cromatografice s-au ndeplinit n conformitate cu
cerinele prezentate n compartimentul Dozare. n Figura 3.16. sunt prezentate rezultatele
determinrii calitative a captoprilului n formele medicamentoase Captopril 1mg, capsule pentru
copii; Captopril 2 mg, capsule pentru copii; Captopril 3 mg, capsule pentru copii, iar n Figura
3.17 este prezentat cromatograma soluiei prob de captopril [36].

Fig. 3.16. Cromatograma HPLC a soluiei standard de captopril.

71
Fig. 3.17. Cromatograma HPLC a soluiei prob de captopril.

3.4.2. Identificarea impuritilor nrudite chimic


Tehnica de lucru:
Prepararea soluiei prob. Circa 2500 mg (mas exact) pentru doza de 1 mg,1250 mg
(mas exact) pentru doza de 2 mg i 833 mg (mas exact) pentru doza de 3 mg din coninutul
capsulelor triturate, se transfer ntr-un balon cotat cu capacitatea de 25 ml, se dizolv n 15 ml
metanol R, se completeaz volumul soluiei la cot cu acelai solvent. Se centrifugheaz 15 min.
i se folosete lichidul supernatant.
Prepararea soluiei de referin 1. Circa 25 mg (mas exact) disulfur de captopril
BPCRS se transfer ntr-un balon cotat de 50 ml, se dizolv n 20 ml metanol R i se
completeaz volumul soluiei cu acelai solvent pn la cot. 6 ml soluie obinut se transfer
ntr-un balon cotat cu capacitatea de 100 ml, se aduce la cot cu acelai solvent i se
omogenizeaz.
Prepararea soluiei de referin 2. 1 ml soluie prob se transfer ntr-un balon cotat cu
capacitatea de 100 ml i se aduce la cot cu soluie de referin 1 (soluia este folosit pentru
verificarea eficienei sistemului cromatografic).
20 l de soluie prob i 20 l de soluie de referin 1, preparat n compartimentul
Dozare preventiv filtrate prin filtru cu membran 0,45 m, se injecteaz consecutiv n
cromatograful de lichide de performan nalt nzestrat cu detector spectrofotometric, obinnd
cel puin 5 cromatograme pentru fiecare soluie.
Condiiile de cromatografiere, prepararea probelor i a soluiilor de referin sunt
descrise n compartimentul Dozare. Limite cel mult 3%.
Pe cromatograma soluiei prob aria picului corespunztor pentru disulfura de captopril
nu trebuie s depeasc aria picului principal de pe cromatograma soluiei de referin 1.
Verificarea eficienei sistemului cromatografic:
Sistemul cromatografic se consider eficient, dac n cromatograma obinut cu soluia de

72
referin 2, factorul de rezoluie ntre picurile de captopril i disulfur de captopril este cel puin
2, talere teoretice pentru picul cu captopril trebuie s fie cel puin 1500.
Devierile relative RSD pentru picul cu captopril trebuie s fie cel mult 2 %.
n Figura 3.18. este prezentat rezultatul determinrii eficienei sistemului cromatografic.
Din cromatograma obinut se observ c sistemul cromatografic se consider eficient, deoarece
n cromatograma obinut cu soluia de referin 2, factorul de rezoluie ntre picurile de
captopril i disulfur de captopril este mai mare de 2, talere teoretice pentru picul cu captopril
este mai mare de 1500 i devierile relative RSD pentru picul cu captopril sunt mai mult 2 %.

Fig. 3.18. Cromatograma HPLC a soluiei standard de captopril i disulfur de captopril

3.4.3. Dozarea captoprilului

Metoda HPLC. Asigurarea eficacitii utilizrii metodei HPLC a fost demonstrat prin
testul de liniaritate. Pentru a defini un domeniu analitic de concentraie, care s fie direct
proporional cu semnalul analitic (suprafaa i nlimea picurilor) s-a realizat diluia n serie a
soluiei standard stoc A (60g/ml). Pentru captopril liniaritatea a fost evaluat prin examinarea
graficului semnalelor analitice n funcie de concentraia substanei [36].
Tehnica de lucru: 15 mg (mas exact) substan standard de captopril s-a plasat
cantitativ ntr-un balon cotat cu capacitatea 25 ml, se adug 10 ml amestec faza mobil: acid
ortofosforic 0,1% : metanol (57:43), s-a agitat pn la dizolvare, apoi cu acelai solvent volumul
s-a completat pn la cot (soluie stoc A).
Din sol. A cu concentraia 0,6 mg/ml se prepar soluii cu concentraiile de 0; 0,04; 0,08;
0,12; 0,16 i 0,20 mg/ml. Cte 20 l din soluiile obinute s-au injectat n coloana
cromatografului obinnd picuri corespunztoare concentraiilor pregtite, dar n acelai interval
de timp. Conform rezultatelor obinute (Tab. 3.18.), a fost construit graficul de etalonare.

73
Tabelul 3.18. Rezultatele obinute n urma msurrilor efectuate

S, mV 750700 1290703 2232293 2976390 3720488

C, mg/ml 0,04 0,08 0,12 0,16 0,2

n baza rezultatelor empirice tabelate a fost calculat ecuaia regresiei liniare exprimat
prin relaia Y=2E+07x-93464, fiind utilizat algoritmul MPM. Pentru stabilirea liniaritii, au fost
utilizate cel puin 5 concentraii (0,040,2 mg/ml) diferite de soluii standard de captopril, astfel
rezultatele obinute demonstreaz c liniaritatea este corect i se respect n intervalul de
concentraie n care s-a lucrat (Figura 3.19). Testul de liniaritate a fost calificat prin coeficientul
de corelaie r2 =0,9951; interceptul y= 2E+07x; panta b= -93464 [36].

4000000
3500000
y = 2E+07x - 93464
3000000 R = 0,9951
2500000
Arie, mV

2000000
1500000
1000000
500000
0
0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25
Concentraie, mg/ml

Fig. 3.19. Graficul de etalonare a captoprilului prin metoda HPLC

Prepararea soluiei standard de captopril. Circa 15,0 g (masa exact) de substan


standard (captopril) se plaseaz ntr-un balon cotat cu capacitatea 100 ml, se dizolv n 50 ml
faz mobil: acid ortofosforic 0,1% - metanol (57:43), apoi se completeaz cu acelai solvent
pn la cot i se amestec. 1 ml soluie obinut se plaseaz ntr-un balon cotat cu capacitatea de
100 ml i se completeaz cu acelai solvent pn la cot. Soluia se utilizeaz proaspt preparat.
Prepararea soluiei de analizat de captorpil din capsulele operculate. Coninutul a 20 de
capsule se tritureaz n mojar. Circa 130 mg (mas exact) de pulbere din capsule se trece
cantitativ ntr-un balon cotat de 25 ml, se adaug 25 ml soluie faz mobil, se agit i pentru o
bun dezagregare se ine la baia cu ultrasunet pn la dezagregarea total, apoi se centrifugheaz.
Soluia se filtreaz prin filtru de capron Millipore XF 5423050 (0,2-0,45m) i se injecteaz n
coloana cromatografului. Cte 10 l soluie prob de analizat i soluie standard de lucru se
cromatografiaz pe rnd, obinnd cel puin cte 5 cromatograme de fiecare soluie n condiiile
indicate mai sus. Se determin valoarea medie a ariei picului captoprilului din cromatograma

74
probei analizate (San ) i a probei standard (Sst). n baza datelor obinute a fost elaborat metoda
HPLC de dozare a captoprilului din componena Capsule cu captopril 0,001; 0,002 i 0,003 g.
Prepararea soluiei prob. Pulberea din capsule (masa exact) echivalent cu 15 mg de
captopril se transfer cantitativ ntr-un balon cotat cu capacitatea 25 ml, se adaug 15 ml faz
mobil i se agit n decurs de 5 min pe baie cu ultrasunet, se completeaz volumul soluiei pn
la cot cu faza mobil, se omogenizeaz i se filtreaz prin filtru cu membran 0,45m, apoi se
injecteaz n coloana cromatografului.
Prepararea soluiei standard de captopril. Circa 15 mg (mas exact) captopril (standard
de referin) se transfer cantitativ ntr-un balon cotat cu capacitatea 25 ml, se completeaz
volumul soluiei pn la cot cu faza mobil i se omogenizeaz.
20 l de soluie prob i 20 l soluie standard de captopril, preventiv filtrate prin filtru
cu membran 0,45 m, se injecteaz consecutiv n cromatograful cu lichide de nalt
performan, obinnd cel puin 5 cromatograme pentru fiecare soluie.
Prepararea soluiei de referin 1. Circa 25 mg (mas exact) disulfur de captopril BPCRS
se transfer ntr-un balon cotat de 50 ml, se dizolv n 20 ml metanol R i se completeaz volumul
soluiei cu acelai solvent pn la cot. 6 ml soluie obinut se transfer ntr-un balon cotat cu
capacitatea de 100 ml, se aduce la cot cu acelai solvent i se omogenizeaz.
Prepararea soluiei de referin 2. 1 ml soluie prob se transfer ntr-un balon cotat cu
capacitatea de 100 ml i se aduce la cot cu soluie de referin 1. (Soluia este folosit pentru
verificarea eficienei sistemului cromatografic).
Cantitatea de captopril (X, mg/capsul) se calculeaz conform formulei:
Sx mst 25 Cst b 1000 Sx mst Cst b 10
X= = , n care: (3.7)
Sst 25 mx 100 Sst mx
Sx valoarea medie a ariilor picurilor de captopril, calculat din cromatogramele soluiei prob;
Sst valoarea medie a ariilor picurilor de captopril, calculat din cromatogramele soluiei
standard de captopril;
mst masa probei de captopril utilizat la prepararea soluiei standard, mg;
mx masa probei luat n lucru, mg;
b masa medie a capsulelor, g;
Cst coninutul de captopril anhidru n standardul de captopril, %.
Cantitatea de captopril, trebuie s fie de cel puin 0,9 mg i cel mult 1,1 mg pentru doza
de 1 mg, cel puin 1,98 mg i cel mult 2,2 mg pentru doza de 2 mg, cel puin 2,97 mg i cel mult
3,3 mg pentru doza de 3 mg, n recalcul la masa medie a unei capsule. Datele obinute pentru
fiecare doz de captopril sunt prezentate n Tabelul 3.19.

75
Tabelul 3.19. Rezultatele evalurii statistice a dozrii captoprilului de 1 mg, 2 mg i 3 mg cu
metoda HPLC
Coninutul teoretic al S-a Coninutul teoretic al S-a Coninutul teoretic
S-a
captoprilului ntr-o determinat, captoprilului determinat, al captoprilului
determinat, g
capsul, g g ntr-o capsul, g g ntr-o capsul, g
0,001000 0,001037 0,002000 0,002014 0,003000 0,003008
0,001000 0,001019 0,002000 0,002000 0,003000 0,002999
0,001000 0,000988 0,002000 0,001999 0,003000 0,003001
0,001000 0,001029 0,002000 0,001989 0,003000 0,003008
0,001000 0,001003 0,002000 0,002012 0,0030 00 0,002998
X = 0,001015 X = 0,002003 X = 0,003003
S=0,00002 S=0,00001 S=0,000005
Sx=0,000008 Sx=0,000004 Sx=0,000002
RSD%= 1,64 RSD%= 0.795 RSD%= 0,546
= 0,00002 = 0,00001 = 0,00001
% = 2,22 % = 0,58 % = 0,18
X, mg = 0,0010150,00002 X, mg = 0,0020030,00001 X, mg = 0,0030030,00001

3.4.4. Testul de dizolvare a captoprilului din capsule


Metoda HPLC. Prepararea soluiei standard de captopril. 15 mg de captopril, se trec
ntr-un balon cotat cu capacitatea 25 ml, se completeaz volumul soluiei pn la cot cu faza
mobil de la compartimentul Dozare i se omogenizeaz. 4 ml soluie obinut se transfer
ntr-un balon cotat cu capacitatea de 100 ml, se aduce pn la cot cu soluie de acid clorhidric
0,01M. Soluia se utilizeaz proaspt preparat.
Prepararea soluiei de acid clorhidric 0,01M. 10 ml soluie de acid clorhidric 0,1M R se
trec ntr-un balon cotat cu capacitatea de 100 ml, se completeaz volumul soluiei la cot cu ap
purificat R.
Efectuarea determinrii: Pentru cercetarea dozei 1 mg, 2 mg i 3 mg n 6 vase se introduc
6 capsule (pentru doza de 1 mg), 3 capsule (pentru doza de 2 mg) i 2 capsule (pentru doza de 3
mg) n fiecare vas. Dup 45 min. se preleveaz 30 ml soluie din centrul vasului pentru dizolvare,
se filtreaz prin filtru de hrtie band albastr, nlturnd primii 10 ml de filtrat (soluia prob).
20 ml de soluie prob i 20 ml de soluie standard de captopril, preventiv filtrate prin
filtru cu membran 0,45 mm, se injecteaz consecutiv n cromatograful de lichide de
performan nalt nzestrat cu detector spectrofotometric, obinnd cel puin 3 cromatograme
pentru fiecare soluie. Prepararea soluiilor prob i standard sunt reflectate n Tabelul 3.20.
Condiiile de cromatografiere i prepararea fazei mobile sunt indicate n compartimentul
Dozare.

76
Tabelul 3.20. Prepararea soluiilor prob i standard

Cantitatea de substan
Denumirea soluiei Diluia 1 Diluia 2
luat n lucru, mg
Soluia prob captopril 1mg 6 capsule (6 mg) 250 ml -
Soluia prob captopril 2mg 3 capsule (6 mg) 250 ml -
Soluia prob captopril 3mg 2 capsule (6 mg) 250 ml -
Soluia standard captopril 15 mg 25 4 ml100 ml

Cantitatea de captopril (X,%), care a trecut n mediul de dizolvare din capsul, se


calculeaz conform formulei:
Sx mst V Cst 4
X= , n care: (3.8)
Sst a n 25 100
Sx valoarea medie a ariilor picurilor de captopril, calculat din cromatogramele soluiei prob;
Sst valoarea medie a ariilor picurilor de captopril, calculat din cromatogramele soluiei
standard de captopril;
mo masa probei de captopril utilizat la prepararea soluiei standard, mg;
a coninutul de captopril ntr-o capsul, indicat n compartimentul Componena pentru o
capsul, mg;
n numrul de capsule;
Cst coninutul de captopril anhidru n standardul de captopril, %;
V volumul mediului de dizolvare (250 ml).
Cantitatea de captopril, care a trecut n mediul de dizolvare peste 45 min. pentru fiecare
capsul trebuie s fie de cel puin 75% din cantitatea indicat n compartimentul Componena
pentru o capsul (Figurile 3.20 i 3.21).
Cu rezultatele obinute n urma efecturii testului de dizolvare s-a determinat n
continuare cinetica dizolvrii capsulelor cu captopril 1mg, 2mg i 3 mg, n grafic semilogaritmic
(tab. 3.21).

Fig. 3.20. Cinetica dizolvrii capsulelor Fig. 3.21. Cinetica dizolvrii


cu coninut de captopril captoprilului din capsule doza 1 mg, 2
mg, i 3 mg, n grafic semilogaritmic

77
Tabelul 3.21.Calculul valorilor pentru graficul semilogaritmic
Captopril,1 mg Captopril,2 mg Captopril,3 mg
t, Q0 - ln Q0 - ln Q0 - ln
min Q0 C, Qt Q0 C, Qt Q0 C, Qt
Qt Q0 - Qt Q0 - Qt Q0 -
Mg % mg mg % mg mg % Mg
mg Qt mg Qt mg Qt
10 1 32 0,32 0,68 -0,39 2 30 0,6 1,4 0,34 3 35 1,05 1,95 0,67
20 1 65 0,65 0,35 -1,05 2 62 1,24 0,76 -0,37 3 69 2,07 0,93 -0,07
30 1 89 0,89 0,11 -2,21 2 82 1,64 0,36 -1,02 3 92 2,76 0,24 -1,42
45 1 98 0,98 0,02 -3,91 2 97 1,94 0,06 -2,81 3 99 2,97 0,03 -3,51

Se prezint n grafic semilogaritmic procentul care mai rmne s se dizolve (rest


dissolving RD), (Q0 -Qt ) n funcie de timp, introducnd RD pe scala logaritmic.
Ulterior s-a calculat constanta vitezei de dizolvare pentru fiecare din combinaiile:
- Captopril 1 mg, capsule : Captopril 2 mg, capsule
- Captopril 1 mg, capsule : Captopril 3 mg, capsule
- Captopril 2 mg, capsule : Captopril 3 mg, capsule, conform formulei 3.4.
Constanta de dizolvare a capsulelor captopril 1,0 mg, este 0,0986 min-1 i 0,0851 min-1
pentru capsule captopril 2,0 mg (Tab. 3.22), iar calculul valorilor pentru determinarea factorului
de diferen (f1 ) i factorului de similaritate (f2 ) pentru ambele doze este redat n (Tab. 3.23).
Tabelul 3.22. Kd (min-1 ) pentru ambele forme medicamentoase
Captopril, 1 mg Captopril, 2 mg
#
InC1 InC2 t2 t1 kd InC 1 InC2 t2 t1 kd
1 0,6642 10 0,0664 0,6109 10 0,0611
2 1,1574 10 0,1157 0,7472 10 0,0747
3 1,7047 15 0,1137 1,7917 15 0,1195
Medie 0,0986 0,0851

Tabelul 3.23. Calculul valorilor pentru determinarea factorului de diferen (f1 )


i factorului de similaritate (f2 ).

Cantitatea dizolvat (%)


Timp
r(Captopril,1 mg) t (Captopril,2 mg) r t (r t )2
(min.)
0 0 0 0 0
10 32 30 2 4
20 65 62 3 9
30 89 82 7 49
45 98 97 1 1

78
Compararea profilelor de dizolvare a dou produse se poate efectua folosind metoda
independent de model prin intermediul a doi factori: factor de diferen (f 1 ) i factor de
similaritate (f 2 ), care se calculeaz dup metoda descris mai sus [5].
Conform calculelor factorul de diferen f1 = 4,80% i cel de similaritate f2 = 69,4% se
ncadreaz n limitele valorilor recomandate. Autoritile de reglementare (FDA USA) recomand ca
aceste valori s fie cuprinse ntre: f1 = 0 15% i f2 = 50 100% [5].
Astfel, putem concluziona c pentru ambele produse medicamentoase testate exist
similaritate. De asemenea, acest rezultat este confirmat i prin procentul de dizolvare, care
constituie 98% pentru sortimentul 1 i respectiv 97% peste 45 min. pentru sortimentul 2, ceea ce
corespunde exigenelor farmacopeice (nu mai puin de 75% n 45 min.).
3.5. Concluzii la capitolul 3
Spectrul spironolactonei n UV, n intervalul lungimilor de und 220-250 nm, prezint un
maxim de absorbie la lungimea de und 2382 nm, fapt ce demonstreaz c metoda
spectrofotometric de dozare propus corespunde cerinelor naintate. Spotul principal de pe
cromatograma soluiei prob corespunde dup valoarea Rf, dimensiunea i intensitatea culorii cu
spotul principal de pe cromatogama soluiei standard A de spironolacton, ceea ce demonstreaz ca
metoda CSS de identificare propus corespunde cerinelor naintate.
Pe cromatograma soluiei prob de spironolacton nu s-au depistat alte spoturi
suplimentare comparativ cu spotul principal de spironolacton. Suma de impuriti nu depete
dup dimensiune i intensitatea coloraiei spotul din dreptul punctului d al soluiei standard B de
spironolacton (cel mult 2.0%). Metoda cromatografic pe strat subire propus pentru
identificarea impuritilor nrudite chimic a spironolactonei s-a dovedit a fi o metod simpl,
rapid i usor de interpretat, ceea ce satisface n totalitate cerinele naintate.
La efectuarea testului de dizolvare pentru capsule cu spironolacton conform calculelor,
factorii de diferen f1 = 3,14% i cel de similaritate f2 = 73,48% se ncadreaz n limitele
valorilor recomandate. Pentru ambele doze testate exist similaritate. Acest rezultat este
confirmat i prin procentul de dizolvare dup 45 min., care constituie 95% pentru spironolacton
6 mg i, respectiv,96% pentru spironolacton 12 mg. La ambele sortimente acest indice este de
peste 95%, ceea ce corespunde exigenelor farmacopeice (nu mai puin de 75% n 45 min.).
La dozarea spectrofotometric a spironolactonei se pstreaz liniaritatea pe intervalul de
concentraie a soluiilor n diapazonul 0,00379 0,01893 mg/ml. Rezultatele obinute la
determinarea testului de exactitate a metodei spectrofotometrice se ncadreaz n limitele de
acceptabilitate cerute de documentele de referin, 98,0 102,0%.
Spectrul n UV al soluiei de fenobarbital, n intervalul lungimilor de und 220-280 nm

79
prezint un maxim de absorbie la 2402 nm. A fost elaborat metoda spectrofotometric de dozare a
fenobarbitalului din componena Capsule cu Fenobarbital 5 mg. Metoda este exact i
reproductiv. Eroarea nu depete 1,84%. Metoda de dozare alcalimetric a fenobarbitalului din
componena capsulelor este specific i reproductiv, dar este mai puin exact dect cea
spectrofotometric. Eroarea relativ constituie 4,35%. Metodele de determinare calitativ i
cantitativ a substanei active din forma farmaceutic cu coninut de fenobarbital, pot fi utilizate n
scopul determinrii calitii n cadrul laboratoarelor specializate n domeniul medicamentelor.
La identificarea impuritilor, pe cromatograma soluiei prob de fenobarbital, suma
ariilor tuturor picurilor, altele dect picul de baz, nu depesc mai mult de 2 ori aria picului de
baz calculat din cromatograma soluiei de referin.
Procentul de dizolvare a fenobarbitalului este de 93%, ceea ce corespunde exigenelor
farmacopeice.
A fost elaborat metoda HPLC de dozare a captoprilului din componena Capsule cu
captopril 0,001; 0,002 i 0,003 g. Liniaritatea este corect i se respect n intervalul de
concentraie n care s-a lucrat. Testul de liniaritate a fost calificat prin coeficientul de corelaie
r2 =0,9951; interceptul y= 2E+07x; panta b= -93464.
Metoda de dozare a captoprilului din probe experimentale s-a dovedit a fi eficient i a
demonstrat o regsire a substanei active ce se ncadreaz n limitele de acceptabilitate cerute n
documentele de referin.
Factorul de diferen f1 = 4,80% i cel de similaritate f2 = 69,4%, pentru dozele de 1 mg i
2 mg de captopril n capsule, se ncadreaz n limitele valorilor recomandate de FDA USA,
demonstrnd similaritate a profilurilor de dizolvare. La ambele doze testul de dizolvare este de
peste 97%, ceea ce corespunde exigenelor farmacopeice.

80
4. STANDARDIZAREA I STABILIREA TERMENULUI DE VALABILITATE A
PULBERILOR DOZATE CU SPIRONOLACTON, FENOBARBITAL I CAPTOPRIL
N CAPSULE OPERCULATE

4.1. Standardizarea spironolactonei n capsule


Pentru capsule cu spironolacton au fost propui urmtorii parametri de standardizare:
masa medie i abaterile de la masa medie; timpul de dezagregare; omogenitatea dozrii i testul
dizolvrii, care au fost efectuate conform metodelor descrise n FR ed. X. Metodele de dozare a
spironolactonei sunt descrise la capitolul 3.

4.1.1. Determinarea masei medii a capsulelor cu spironolacton


Se efectueaz lund n lucru 20 de capsule. Se cntrete o capsul intact, se deschide,
se ndeprteaz coninutul i se cntrete nveliul capsulei. Diferena dintre cele dou cntriri
reprezint masa coninutului capsulei. Determinarea se repet pe nc 19 capsule i se calculeaz
masa medie a coninutului capsulei. n baza acestor date se determin variaiile n greutate care
trebuie s se includ n limitele 10% [35].
Rezultatele sunt prezentate n anexa 2, Tabelul A 2.1 i Figurile 4.1,4.2,4.3,4.4. Datele
din tabel demonstreaz c devierile de la masa medie a 20 de capsule se includ n limitele admise
de FR. ed. X (p.193).

Fig. 4.1. Distribuia coninut capsule spironolacton 6 mg

Fig. 4.2. Distribuia capsule intacte spironolacton 6 mg

81
Fig. 4.3. Distribuia coninut capsule spironolacton 12 mg

Fig. 4.4. Distribuia capsule intacte spironolacton 12 mg


4.1.2. Determinarea omogenitii dozrii
Pentru determinarea omogenitii dozrii se folosesc 10 capsule, crora li se determin n
prealabil masa coninutului. Dozarea spironolactonei din componena fiecrei capsule se
efectueaz prin metoda spectrofotometric n UV [35].
Circa 100 mg (masa exact) din coninutul capsulelor triturate (pentru doza 6 mg) i 50
mg (pentru doza 12 mg) se trec ntr-un balon cotat cu capacitatea de 25 ml, se adaug 10 ml
alcool etilic 96% R, se agit energic timp de 10 min. prin ncalzirea la baia de ap la temperatura
de 70C, se racete la 20C, se completeaz volumul soluiei la cot cu acelai solvent, se
omogenizeaz i se filtreaz prin filtru de hrtie band albastr, nlturnd primii 10 ml filtrat.
1 ml filtrat se trece ntr-un balon cotat cu capacitatea 50 ml, se completeaz volumul soluiei la
cota cu alcool etilic 96% R i se omogenizeaz (soluia prob).
Se citete absorbana soluiei prob la spectrofotometru, la lungimea de und 238 nm n
cuva cu grosimea stratului 10 mm, utiliznd drept soluie de compensare alcool etilic de 96% R.
Paralel se citeste absorbana soluiei standard B de spironolacton.

82
Cantitatea de spironolacton (X) ntr-o capsul, n mg, se calculeaz conform formulei:
Ax * ast * 1 * P * 25 * 25 * b
X = n care, (4.1.)
Ast * 50 *50 *100 * ax * 1
Ast absorbana soluiei standard;
Ax absorbana soluiei de prob;
ast masa standardului luat n lucru, g;
ax masa probei luat n lucru, g;
b masa medie a coninutului capsulelor, g ;
P cantitatea de spironolacton anhidra n standardul de spironolacton, (%).
Prepararea soluiei standard A i B de spironolacton. Circa 0,025 g (mas exact) de
spironolacton se transfer ntr-un balon cotat cu capacitatea 50 ml, se dizolv n 30 ml alcool
etilic 96% R, se completeaz volumul soluiei la cot cu acelai solvent i se omogenizeaz
(soluie standard A). 2,5 ml soluie obinut se trec ntr-un balon cotat cu capacitatea 50 ml, se
completeaz volumul soluiei la cot cu alcool etilic 96% R i se omogenizeaz. 5 ml soluie
obinut se trec ntr-un balon cotat cu capacitatea de 25 ml, se completeaz volumul soluiei la
cot cu alcool etilic 96% R i se omogenizeaz (soluie standard B).
Cantitatea de spironolacton, trebuie s fie cel puin 5,40 mg i cel mult 6,60 mg pentru
doza de 6 mg, cel puin 10,8 mg i cel mult 13,2 mg pentru doza de 12 mg, n recalcul la masa
medie a unei capsule. Rezultatele determinrilor sunt reprezentate n Tabelul 4.1.

Tabelul 4.1. Rezultatele determinrilor omogenitii dozrii pentru spironolactona


Numrul capsulei cercetate 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Spironolactona de 6 mg
Coninutul Spironolactonei
5,83 5,70 5,77 5,87 5,44 6,00 5,80 5,90 5,67 5,72
n capsul, mg
n=10 RSD, %= 2,65
Minim: 5,44 mg
Xm, mg = 5,77 t(95,9) = 2,262
Maxim: 6,00 mg S = 0,15 , mg = 0,11
X(-) = 5,72% S2 = 0,02 X, mg =5,770,11
X(+) = 3,99% Sx = 0,05 , %= 1,90
Spironolactona de 12 mg
Coninutul Spironolactonei
11,70 11,88 11,90 11,63 11,80 11,67 11,72 11,87 12,00 11,80
n capsul, mg
Minim: 11,63 mg n=10 RSD, %= 0,99
Xm, mg = 11,80 t(95,9) = 2,262
Maxim: 12,00 mg
S = 0,12 , mg = 0,08
X(-) = 1,42% S2 = 0,01 X, mg =11,800,08
X(+) = 1,72% Sx = 0,04 , %= 0,71

83
Datele prezentate demonstreaz faptul c coninutul de spironolacton n fiecare capsul
se afl n limitele 5,4 6,6 mg, pentru doza de 6 mg i 10,8 13,2 mg pentru doza de 12 mg,
deci se include n limitele admise de FR. ed. X (p.194).

4.1.3. Testul de dizolvare pentru capsule cu spironolacton


Testul de dizolvare a fost efectuat conform metodei descrise la capitolul 3.
n cele 6 vase cu 500 ml mediu de dizolvare se introduc 1 capsul cu spironolacton
(pentru doza 6mg) i 1 capsul (pentru doza 12 mg). Dup 45 min. se preleveaz probe care se
filtreza, aruncnd primii mililitri de filtrat (soluia prob) i se supun spectrofotometrrii. Pentru
doza 12 mg,5 ml de filtrat se transfer ntr-un balon cotat cu capacitatea de 10 ml, se aduce pn
la cot cu mediul de dizolvare. Paralel se face proba cu o capsul goal, care servete ca prob
de referin. Soluia de control este mediul de dizolvare. Absorbana se msoar la
spectrofotometru la 238 nm [35].
Cantitatea de spironolacton (X) care a trecut n mediul de dizolvare din capsul, se
calculeaz n procente cu ajutorul formulelor 4.2 i 4.3.
(Ax Aref) x mst x 1x P x 500 x100%
X(6 mg) = ---------------------------------------------------------------- , (4.2.)
Ast x 50 x 50 x 100 x n x N

(Ax Aref) x mst x 1x P x 500 x 10 x 100%


X(12 mg) = --------------------------------------------------------------- , n care: (4.3.)
Ast x 50 x 50 x 100 x n x 5 x N
Ax absorbana soluiei prob;
Ast absorbana soluiei standard de spironolacton;
Aref absorbana soluiei de referin;
mst masa probei standard de spironolacton utilizat la prepararea soluiei standard, g;
N coninutul de spironolacton ntr-o capsul, indicat n compartimentul Componena pentru
o capsul, g ;
P cantitatea de spironolacton anhidra n standardul de spironolacton, (%).
n numrul de capsule.
Cantitatea de spironolacton, care a trecut n mediul de dizolvare peste 45 min., trebuie
s fie de cel puin 75% din cantitatea indicat n compartimentul Componena pentru o
capsul.
Prepararea soluiei 1% laurilsulfat de sodiu n acid clorhidric 0,1 M.
10 g laurilsulfat de sodiu R se transfer ntr-un balon cotat cu capacitatea de 1000 ml, se
dizolv n 800 ml acid clorhidric 0,1 M, se completeaz volumul soluiei cu acid clorhidric 0,1 M

84
pn la cot i se omogenizeaz. Termenul de valabilitate a soluiei este de 2 luni la pstrarea n
loc ferit de lumin, la temperatura camerei.
Prepararea soluiei standard de spironolacton
1ml soluie standard A, preparat n compartimentul Dozare, se trec ntr-un balon cotat cu
capacitatea de 50 ml, se completeaz volumul soluiei la cot cu soluie 1% de laurilsulfat de sodiu R
n acid clorhidric 0,1 M i se omogenizeaz. Rezultatele determinrilor sunt reflectate n Tabelul 4.2.
Tabelul 4.2 Rezultatele testului de dizolvare pentru spironolacton

Numrul capsulei 1 2 3 4 5 6

Spironolacton 6 mg
Cantitatea de substan activ, % 94,92 96,91 96,78 95,36 96,25 94,55
n=6 Sx = 0,40
Xm, % = 95,80 RSD, %= 1,04 X, % =95,801,04
S = 0,99 t(95,9) = 2,571 , %= 1,09
S2 = 0,98 , % = 1,04
Spironolacton 12 mg
Cantitatea de substan activ, % 92,07 91,75 91,95 92,86 91,32 90,54
n=6 Sx = 0,32
Xm, % = 91,75 RSD, %= 0,85 X, % =95,801,04
S = 0,78 t(95,9) = 2,571 , %= 0,90
S2 = 0,60 , % = 0,82

Rezultatele obinute se includ n limitele prevzute de DAN.


4.1.4. Determinarea timpului de dezagregare
Determinarea timpului de dezagregare se apreciaz cu ajutorul dispozitivului numit
coul oscilant, prevzut de Ph. Eur. Rezultatele obinute sunt prezentate n Tabelul 4.3.
Tabelul 4.3. Rezultatele determinrii timpului de dezagregare pentru spironolacton
Numrul capsulei 1 2 3 4 5 6
Spironolacton 6 mg
Timpul de dezagregare, min. 6,20 6,55 7,30 7,15 6,45 6,35
n=6 Sx = 0,18
Xm, min. = 7,07 RSD, %= 6,75 X, % =7,070,47
S = 0,45 t(95,9) = 2,571 , %= 7,09
S2 = 0,20 , % = 0,47
Spironolacton 12 mg
Timpul de dezagregare, min. 6,15 6,40 7,10 6,20 6,05 7,10
n=6 Sx = 0,20
Xm, min. = 6,50 RSD, %= 7,36 X, % =6,500,50
S = 0,48 t(95,9) = 2,571 , %= 7,73
S2 = 0,23 , % = 0,50

85
Toate capsulele trebuie s dezagregheze n maxim 30 min. [9].
Rezultatele obinute corespund cerinelor FR ed. X. Timpul de dezagregare a capsulelor
nu depete valoarea de 8 min. [35].

4.2. Studiul stabilitii i determinarea termenului de valabilitate a spironolactonei n capsule


Termenul de valabilitate s-a determinat n mod experimental prin conservarea preparatului
medicamentos pe o anumit perioad de timp, n care substana medicamentoas corespunde
tuturor cerinelor DAN [3, 4, 10, 11, 21, 24].
Actualmente se folosesc metode expres de determinare a stabilitii care se bazeaz pe
determinarea calitii medicamentului n condiii de timp redus. Una dintre aceste metode este
metoda Degradrii accelerate, care const n conservarea produsului medicamentos la
temperaturi ce depesc temperatura normal de conservare a medicamentului. La temperaturi
mai ridicate, de regul, se accelereaz procesele fizico-chimice, care duc la modificri nedorite n
componena medicamentului. Astfel la temperaturi mai ridicate, intervalul de timp n care
parametrii de calitate urmrii pentru produsul medicamentos se afl n limitele admisibile, se
micoreaz artificial. Aceasta permite de a scurta esenial timpul necesar pentru determinarea
termenului de valabilitate [3, 4, 10, 24].
Cel mai simplu procedeu de determinare a termenelor de valabilitate a substanelor i a
formelor lor medicamentoase se bazeaz pe regula lui Van-Goff: la majorarea temperaturii cu 10C
viteza reaciei chimice crete de 2-4 ori. Aceast regul este corect pentru acele reacii, care decurg
ntr-un interval de temperaturi nu prea mari. De aceea, pentru determinarea termenelor de conservare,
se folosete un interval de 10C i cercetarea se face la temperatura de 40-70C. Pe baza acestei
reguli a fost elaborat instruciunea temporar pentru determinarea termenelor de valabilitate a
preparatelor medicamentoase [3, 4, 24].
Pentru determinarea termenului de valabilitate s-au folosit termostatele TC-80-2, TC-80-
2W-450 M, care au asigurat temperaturile de 40C i 60C. Capsulele au fost ambalate
corespunztor. Cea mai nalt temperatur a experimentului trebuie s permit obinerea
rezultatelor n cel mai scurt timp, ns trebuie s se in cont de limitele la care are loc
degradarea produsului medicamentos. Pentru capsule temperatura selectat a fost de 60C.
Determinarea termenului de valabilitate prin metoda degradrii accelerate se petrece pe
trei serii ale medicamentului. Observrile asupra calitii medicamentului se fac dup parametrii
prevzui de MFT. Parametrii care nu se modific n timpul pstrrii sunt verificai doar n
momentul plasrii produsului spre pstrare [29, 37].
Parametrii de calitate a capsulelor n procesul degradrii accelerate se determin la

86
intervale de timp egale cu 6 luni n condiii de pstrare obinuite. Astfel, pentru temperatura de
40C, periodicitatea constituie 46 de zile, iar pentru temperatura de 60C 12 zile. Cantitatea
produsului medicamentos destinat conservrii experimentale trebuie s fie suficient pentru ase
teste de control. nceputul experimentului se consider momentul plasrii medicamentului n
termostat, iar finalul momentul n care medicamentul nu mai corespunde cerintelor DAN.
n procesul studierii stabilitii capsulelor o atenie deosebit se acord coninutului de
substan activ n forma farmaceutic. Din acest motiv, pentru studierea cineticii degradrii
trebuie folosit o metod de analiz ce ar permite determinarea substanei active n prezena
produselor de degradare. Astfel, pentru determinarea stabilitii spironolactonei n capsule
operculate a fost folosit metoda spectrofotometric (vezi cap.3, pag. 45) [35, 37].
Pentru determinarea termenului de valabilitate a capsulelor cu Spironolacton 0,006 g i
0,012 g, att n condiii obinuite la +25C, ct i prin metoda degradrii accelerate, a fost
calculat viteza reaciei de degradare a spironolactonei la diferite temperaturi. Pentru aceasta a
fost determinat gradul reaciei de degradare i a fost calculat constanta vitezei de degradare.
Pentru determinarea gradului reaciei de degradare a spironolactonei n capsule de 0,006
g i 0,012 g s-a folosit metoda spectrofotometric de dozare a coninutului de substan activ n
probe, care au fost supuse termostatrii la 40C i 60C, pn la micorarea coninutului de
spironolacton de 10%. Se observ c micorarea cu 10% a coninutului de spironolacton n
capsule la pstrarea la 60C are loc peste 60 zile, iar la 40C peste 230 zile. Semnele degradrii
medicamentului sunt i culoarea modificat n galben-brun a coninutului capsulelor, precum i
mirosul aprut la aceste termene.
La construirea graficului dependenelor logaritmului concentraiei de timpul termostatrii
att pentru 60C (Figura 4.5.), ct si pentru 40C (Figura 4.6.) se observ c aceasta este liniar.

Fig. 4.5. Dependena lgC (spironolacton) = f(t), Spironolacton 6 mg, capsule.

87
Fig. 4.6. Dependena lgC (spironolacton) = f(t), Spironolacton 12 mg, capsule.
Acest fapt denot c degradarea spironolactonei n forma farmaceutic decurge conform
unei reacii de ordinul nti, deci se poate calcula constanta vitezei de degradare conform ecuaiei
lui Vant-Goff :
2,303*lg C0 /C
K= , n care: (4.4)

K constanta vitezei reaciei de degradare;
C0 concentraia iniial a substanei n produs;
C concentraia substanei la momentul ;
timpul depozitrii , zile.
Rezultatele determinrii cantitative a capsulelor cu spironolacton de 6 mg i 12 mg
pentru 3 serii de produs (1100; 2100; 3100) sunt prezentate n Tabelul 4.4.
Tabelul 4.4. Rezultatele determinrii cantitative a spironolactonei n capsule
, 60C , 40C
Zile 1100 2100 3100 zile 1100 2100 3100
Spironolactona n capsule de 6,0 mg
0 0,00612 0,00596 0,00605 0 0,00610 0,00598 0,00605
12 0,00594 0,00587 0,00597 46 0,00593 0,00584 0,00586
24 0,00581 0,00573 0,00581 92 0,00582 0,00567 0,00577
36 0,00584 0,00565 0,00565 138 0,00570 0,00559 0,00571
48 0,00563 0,00552 0,00553 184 0,00561 0,00543 0,00546
60 0,00545 0,00533 0,00561 230 0,00544 0,00537 0,00580
Spironolactona n capsule de 12,0 mg
0 0,01210 0,01195 0,01205 0 0,01210 0,01195 0,01205
12 0,01193 0,01186 0,01197 46 0,01193 0,01183 0,01185
24 0,01185 0,01192 0,01180 92 0,01180 0,01168 0,01177
36 0,01180 0,01167 0,01164 138 0,01172 0,01159 0,01173
48 0,01164 0,01152 0,01155 184 0,01163 0,01156 0,01146
60 0,01148 0,01132 0,01164 230 0,01144 0,01158 0,01180

Constantele vitezei reaciilor de degradare a spironolactonei n capsule sunt prezentate n


Tabelul 4.5.

88
Tabelul 4.5. Constantele vitezei reaciilor de degradare s-1
Temperatura termostatrii
Seriile
40C 60C
Spironolactona n capsule de 6,0 mg
1100 0,00051 0,00191
2100 0,00050 0,00156
3100 0,00047 0,00156
Spironolactona n capsule de 12,0 mg
1100 0,00025 0,00089
2100 0,00020 0,00060
3100 0,00023 0,00076

Cunoscnd constantele vitezei reaciei de degradare a spironolactonei, cu ajutorul


ecuaiei lui Arenius se determin energia de activare (formula 4.5).
lg K1 / K2 2.303R
E= , n care: (4.5)
1/T2 1/ T1
E energia de activare kJ/mol;
R constanta molar a gazelor egal cu 8,314 J/mol;
K1 i K2 constantele vitezei de degradare la temperaturi absolute T1 i T2.
Energia de activare a fost calculat i prin metoda grafic, folosind (formula 4.6.).
E=2,303 tgER , n care: (4.6)
R constanta universal a gazelor;
tg tangenta unghiul de nclinare a dreptei ctre axa absciselor;
E raportul scrii de pe axa absciselor ctre scara de pe axa ordonatelor.
Rezultatele obinute sunt redate n (Tab. 4.6), n care se observ, c valorile energiei de
activare a degradrii spironolactonei coreleaz ntre ele [37].
Tabelul 4.6. Valorile energiei de activare.

Seriile Energia de activare (40-60C), kJ/mol


Doza de 6 mg
1100 57,83
2100 49,32
3100 52,74
Doza de 12 mg
1100 55,76
2100 53,38
3100 51,90

89
Folosind valorile energiei de activare, a fost calculat constanta vitezei de degradare la
25C dup ecuaia lui Arrenius, n baza constantelor vitezei de degradare la temperaturi ridicate.
Aceste valori au fost folosite la calcularea termenului de valabilitate a capsulelor studiate la
temperatura de 25C (Tab. 4.7) conform ecuaiei 4.4:
Tabelul 4.7. Termenul de valabilitate a capsulelor cu spironolacton la 25C determinat
prin metoda degradrii accelerate.

Seriile Energia de activare (40-60C), kJ


Doza de 12 mg
1100 1,46
2100 1,70
3100 1,42
Doza de 6 mg
1100 1,05
2100 1,18
3100 0,94

Se observ c termenul de valabilitate pentru seriile cercetate este de 1 an pentru


spironolacton 6 mg i 1,5 ani pentru spironolacton 12 mg [37].
Stabilitatea a fost determinat i prin metoda clasic, seriile de capsule fiind depozitate
timp de 12 luni la temperatura +25C, n condiii de umiditate 60% 5%, la loc ferit de lumin. La
nceputul depozitrii experimentale s-a petrecut dozarea prin metoda spectrofotometric n UV.
S-au determinat indici de calitate: aspectul, identificarea, uniformitatea masei, testul de
dezagregare, testul de dizolvare, impuriti nrudite chimic, omogenitatea dozrii, dozarea
substanei active. Determinrile s-au efectuat paralel pentru toate trei serii. Pe perioada testrilor
preparatul i-a pstrat proprietile fizico-chimice i a corespuns cerinelor atribuite calitii n
conformitate cu DAN.
Datele experimentale sunt prezentate n anex 3, Tabelul A.3.1.

4.3. Standardizarea fenobarbitalului n capsule


Pentru capsule cu fenobarbital au fost propuse metodele de standardizare folosite pentru
capsule cu spironolacton (vezi 4.1). Metoda de dozare a fenobarbitalului este descris la
capitolul 3.
4.3.1. Determinarea masei medii a capsulelor cu fenobarbital
Se efectueaz lund n lucru 20 de capsule. n baza datelor obinute se determin
variaiile n greutate care trebuie s se includ n limitele 10%.
Rezultatele obinute sunt redate n anexa 2, Tabelul A 2.2. i Figurile 4.7,4.8.

90
Rezultatele din tabel ne demonstreaz c devierile de la masa medie a 20 de capsule se
includ n limitele de 4,85%, i deci, n limitele admise de FR ed. X.

Fig. 4.7. Distribuia coninut capsule fenobarbital 5 mg

Fig. 4.8. Distribuia capsule intacte fenobarbital 5 mg.

4.3.2. Determinarea omogenitii dozrii


Pentru determinarea omogenitii dozrii se folosesc 10 capsule, crora li se determin n
prealabil masa coninutului. Dozarea fenobarbitalului din componena fiecrei capsule se
efectueaz prin metoda spectrofotometric UV.
Spectrofotometria n UV. 100 mg (pulbere cu coninutul capsulei, mas exact) se trece
cantitativ ntr-un balon cotat cu capacitatea 100 ml, se adaug 25 ml soluie bazic, se agit pn
la dezagregarea total, se completeaz cu aceeai soluie pn la cot i din nou se agit. Soluia
se filtreaz, ndeprtnd primele poriuni de filtrat (soluia A).
5 ml soluie obinut se trec ntr-un balon cotat cu capacitatea 25 ml, se completeaz cu
acelai solvent pn la cot i se agit (soluia B).
Se citete absorbana soluiei examinate la spectrofotometru, la lungimea de und 240 nm,
n cuva cu grosimea stratului 10 mm, utiliznd n calitate de soluie de comparare soluia bazic.

91
Paralel se citete absorbana soluiei standard de fenobarbital.
Cantitatea de fenobarbital (X, g/capsul) se calculeaz conform formulei 4.7.

Ax240 ast 110025bP


X= , n care : (4.7)
Ast240 ax 100550100

X coninutul fenobarbitalului ntr-o capsul, g;


Ast240 absorbana soluiei standard la 240 nm;
Ax240 absorbana soluiei de analizat la 240 nm;
ast masa standardului luat n lucru, g;
ax masa probei luat n lucru, g;
b masa medie a capsulelor, g ;
P concentraia standardului, %.
Prepararea soluiei standard de fenobarbital. 50 mg de fenobarbital (mas exact) mas
standard se dizolv n soluie bazic ntr-un balon cotat de 100 ml (soluie C). 1 ml soluie C se
dilueaz cu soluie bazic pn la 50 ml ntr-un balon cotat (soluie standard D). Soluia se
folosete proaspt pregtit.
Prepararea soluiei bazice. 2,5 g de clorur de sodiu R,2,85 g de tetraborat de sodiu R i
10,5 g de acid boric R se dizolv n 900 ml pn la 50 ml ntr-un balon cotat (soluie D). Se
folosete proaspt pregtit. Se dizolv ap prin nclzire la 50C. Dup rcire se aduce cu ap
la 1 litru, ntr-un balon cotat. Apoi cu soluie de hidroxid de sodiu 1M se ajusteaz pH-ul pn la
valoarea 10.
Coninutul de fenobarbital ntr-o capsul trebuie s fie: 0,0045 0,0055 g. Rezultatele
determinrilor sunt reprezentate n tab. 4.8.

Tabelul 4.8. Rezultatele determinrilor omogenitii dozrii fenobarbitalului

Numrul capsulei
cercetate 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Coninutul fenobarbi-
talului n capsul, mg
4,95 4,90 4,72 4,94 4,80 4,92 4,96 4,90 4,68 4,72
n=10 RSD, %= 2,14
Minim: 4,68 mg
Xm, mg = 4,85 t(95,9) = 2,262
Maxim: 4,96 mg S = 0,10 , mg = 0,07
X(-) = 3,49% S2 = 0,01 X, mg =4,850,07
X(+) = 2,29% Sx = 0,03 , %= 1,90

Din tabel se observ c cantitatea de fenobarbital n fiecare capsul se afl n limitele


0,00467 0,0050 g, ceea ce reprezint o deviere 6,6% de la coninutul declarat de substan
activ pe capsul i deci se include n limitele admise de FR ed. X.

92
4.3.3. Testul dizolvrii pentru capsule cu fenobarbital

Metoda este descris la capitolul 3. n cele 6 vase cu 500 ml mediu de dizolvare se


introduce cte o capsul cu fenobarbital. Dup 45 min. se preleveaz probe, care se filtreaz i
se supun analizei spectrofotometrice. Paralel se face proba cu o capsul goal, care servete ca
prob de referin. Soluia de control este mediul de dizolvare. Se citete absorbana soluiei
prob la spectrofotometru, la lungimea de und 240 nm, n cuva cu grosimea stratului de 10 mm.
Cantitatea de fenobarbital (X), n procente, care a trecut n mediul de dizolvare din
capsul, se calculeaz cu ajutorul formulei 4.8.

(Ax Aref) x mst x Vm x (100-Ust) x100%


X = ------------------------------------------------------------------------- , n care: (4.8)
Ast x a x 50 x 50 x100
Ax absorbana soluiei prob;
Ast absorbana soluiei standard de fenobarbital;
Aref absorbana soluiei de referin;
Vm volumul utilizat ca mediu de dizolvare (500 ml ) ;
mst masa probei standard de fenobarbital utilizat la prepararea soluiei standard, g;
a coninutul de fenobarbital ntr-o capsul, indicat n compartimentul Componena pentru o
capsul, g ;
Ust valoarea umiditii standardului, %;
Cantitatea de fenobarbital, care a trecut n mediul de dizolvare peste 45 min. trebuie s
fie cel puin 75% din cantitatea indicat n compartimentul Componena pentru o capsul.
Prepararea mediului de dizolvare: 5,0 g clorur de sodiu R; 5,7 g tetraborat de sodiu R
i 21,0 g acid boric R se dizolv n 1800 ml ap purificat prin nclzire la temperatura 50C.
Dup rcire se aduce cu ap purificat pn la 2 litri, ntr-un balon cotat, apoi cu soluie hidroxid
de sodiu 1 M se ajusteaz pH-ul pn la 10,0.
Prepararea soluiei standard: 0,025 g de fenobarbital (mas exact) standard se dizolv
n soluie tampon borat cu pH-ul ajustat la 10,0 ntr-un balon cotat de 50 ml. 1 ml soluie
obinut se trec ntr-un balon cotat cu capacitatea de 50 ml i se aduce la cot cu acelai solvent,
care a servit drept mediu de dizolvare. Rezultatele obinute se includ n limitele prevzute de FR
ed.X. Rezultatele determinrilor testului de dizolvare pentru capsule cu fenobarbital sunt
reflectate n Tabelul 4.9.

93
Tabelul 4.9. Rezultatele determinrii testului de dizolvare
Numrul capsulei 1 2 3 4 5 6
Cantitatea de substan activ , % 99,85 96,7 84,49 93,46 90,29 96,09
n=6 Sx = 2,23
Xm, %. = 93,49 RSD, %= 5,83 X, % =93,495,72
S = 5,45 t(95,9) = 2,571 , %= 6,12
S2 = 29,74 , % = 5,72

4.3.4. Determinarea timpului de dezagregare


Determinarea timpului de dezagregare se determin cu ajutorul dispozitivului numit coul
oscilant (descris n subcap. 4.1.4). Rezultatele obinute sunt prezentate n Tabelul 4.10. Toate
capsulele trebuie s dezagregheze n maxim 30 min. Rezultatele obinute corespund cerinelor FR
ed. X. Timpul de dezagregare a capsulelor nu depete valoarea de 10,23 1,39 min.

Tabelul 4.10. Rezultatele determinrii timpului de dezagregare

Numrul de ordine al capsulei 1 2 3 4 5 6


Timpul de dezagregare, min. 9,45 10,30 8,50 10,40 9,20 11,10
n=6 Sx = 0,39
Xm, min. = 10,23 RSD, %= 9,62 X, min. =10,231,39
S = 0,95 t(95,9) = 2,571 , %= 10,10
S2 = 0,89 , min. = 1,39

4.4. Studiul stabilitii i determinarea termenului de valabilitate a fenobarbitalului n


capsule
Metoda este descris n compartimentul 4.2. Pentru evaluarea gradului reaciei de
degradare a fenobarbitalului n capsule prin metoda spectrofotometric, s-a determinat coninutul
de substan activ n probe, care au fost supuse termostatrii la 40C i 60C pn la micorarea
coninutului de fenobarbital cu 10%. Rezultatele obinute n timp real sunt reflectate n anexa 3
tab. A 3.2.
Se observ c micorarea cu 10% a coninutului de fenobarbital n capsule pstrate la
60C are loc peste 60 zile, iar la 40C-peste 230 zile. Semnele degradrii medicamentului sunt
culoarea modificat n galben-brun a coninutului capsulelor, precum i mirosul aprut la aceste
termene.
Rezultatele determinrii cantitative a capsulelor cu fenobarbital pentru determinarea
stabilitii cu metoda degradrii accelerate sunt prezentate n Tabelul 4.11.
La construirea graficului dependenelor logaritmului concentraiei de timpul termostatrii,
att pentru 60C (Figura 4.9), ct i pentru 40C (Figura 4.10) se observ, c aceasta este liniar.

94
Acest fapt denot c degradarea fenobarbitalului n forma farmaceutic, decurge conform unei
reacii de ordinul nti, deci se poate calcula constanta vitezei de degradare conform ecuaiei lui
Van Goff.
Tabelul 4.11. Rezultatele determinrii cantitative a capsulelor cu fenobarbital
n studiul stabilitii

60C 40C
Zile 1100 2100 3100 zile 1100 2100 3100
0 0,00510 0,00495 0,00505 0 0,0051 0,00495 0,00505
12 0,00493 0,00486 0,00497 46 0,00493 0,00483 0,00485
24 0,00485 0,00492 0,00480 92 0,00480 0,00468 0,00477
36 0,00480 0,00467 0,00464 138 0,00472 0,00459 0,00473
48 0,00464 0,00452 0,00455 184 0,00463 0,00456 0,00446
60 0,00448 0,00432 0,00464 230 0,00444 0,00458 0,00480

Fig.4.9. Reprezentarea grafic a dependenei logaritmului concentraiei de timp (40C)


Constantele vitezei reaciilor de degradare sunt prezentate n Tabelul 4.12.
Tabelul 4.12. Constantele vitezei reaciilor de degradare , s-1

Temperatura termostatrii
Seriile
40C 60C
1100 0,000617 0,002176
2100 0,000495 0,001513
3100 0,000574 0,001877

Pentru determinarea termenului de valabilitate la temperatura obinuit de pstrare


(25C), a fost construit graficul dependenei logaritmului constantei vitezei de degradare (lg K)
de valoarea invers a temperaturii absolute (1/T) (Figura 4.10). S-a obinut o dependen liniar,
fapt ce a permis, prin extrapolare, de a gsi valorile constantei vitezei de degradare la 25C.

95
Fig. 4.10. Dependena logaritmului constantei vitezei reaciei de degradare de valoarea invers a
temperaturii absolute (Rezultatele pentru toate seriile coincid)

Cunoscnd constantele vitezei reaciei de degradare, cu ajutorul ecuaiei lui Arenius se


determin energia de activare. Energia de activare s-a calculat, folosind formulele 4.5 i 4.6.
Rezultatele obinute sunt redate n Tabelul 4.13, din care se observ, c valorile energiei de
activare a degradrii fenobarbitalului coreleaz ntre ele.
Tabelul 4.13. Valorile energiei de activare Fenobarbital 5 mg, capsule

Seriile Energia de activare (40-60C), kJ


1100 52,28
2100 53,09
3100 51,86

Dup valorile energiei de activare a fost calculat constanta vitezei de degradare la 25C
dup ecuaia 4.4.
Se observ c, termenul de valabilitate pentru seriile cercetate este de 2 ani (Tab. 4.14).
Convenional, pentru siguran, termenul de valabilitate pentru capsule cu fenobarbital este
stabilit 1,5 ani [29].

Tabelul 4.14. Termenul de valabilitate a capsulelor cu fenobarbital 5 mg la 25C


determinat prin metoda degradrii accelerate
Seriile Termen de valabilitate (ani)
1100 2,39
2100 1,92
3100 2,17

96
4.5. Standardizarea captoprilului n capsule
Pentru capsule cu captopril au fost propuse metodele de standardizare folosite pentru
capsule cu spironolacton (descrise n compartimentul 4.1).

4.5.1. Determinarea masei medii a capsulelor cu captopril


Rezultatele obinute sunt prezentate n anexa 2, Tab. A 2.3.; A 2.4.; A 2.5.
Rezultatele din tabel demonstreaz c devierile de la masa medie a 20 de capsule se
includ n limitele de 2,4% pentru doza de 1mg i deci se includ n limitele admise de FR ed. X.

Fig. 4.11. Distribuia capsule intacte cu captopril 1 mg

Fig. 4.12. Distribuia coninutul capsulelor cu captopril 1 mg

Fig.4.13. Distribuia capsule intacte captopril 2 mg

97
Fig. 4.14. Distribuia coninut capsule captopril 2 mg

Fig. 4.15. Distribuia capsule intacte captopril 3 mg

Fig. 4.16. Distribuia coninut capsule captopril 3 mg

4.5.2. Determinarea omogenitii dozrii

Pentru determinarea omogenitii dozrii se folosesc 10 capsule, pentru care n prealabil


se determin masa coninutului. Dozarea captoprilului din componena fiecrei capsule se
efectueaz prin metoda HPLC descris n capitolul 3.

98
Prepararea soluiei prob. Pulberea din capsule (masa exact) echivalent cu 0,004 g de
captopril se transfer cantitativ ntr-un balon cotat cu capacitatea 10 ml, se adaug faza mobil i
se agit n decurs de 5 min. pe baie cu ultrasunet, se completeaz volumul soluiei pn la cot
cu faza mobil, se omogenizeaz i se filtreaz prin filtru cu membran de 0,45 m. Apoi se
injecteaz n coloana cromatografului.
Prepararea soluiei standard de captopril. Circa 0,010 g (mas exact) captopril
(standard de referin) se transfer cantitativ ntr-un balon cotat cu capacitatea 25 ml, se
completeaz volumul soluiei pn la cot cu faza mobil i se omogenizeaz.
20 l soluie prob i 20 l soluie standard de captopril, preventiv filtrate prin filtru cu
membran 0,45 m, se injecteaz consecutiv n cromatograful cu lichide de nalt performan,
obinnd cel puin 5 cromatograme pentru fiecare soluie n urmtoarele condiii: faza staionar
coloana cromatografic cu dimensiunile 150 x 4,0 mm umplut cu sorbentul octadecilsilan
pentru cromatografie R (C18) cu dimensiunile particulelor 5 m; faza mobil amestec din acid
fosforic 0,1% - metanol R (57:43); debitul fazei mobile 1,0 ml/min.; detecia la lungimea de
und 220 nm; temperatura coloanei 400 C.
Prepararea soluiei de referin 1. Circa 25 mg (mas exact) de disulfur de captopril
BPCRS se transfer ntr-un balon cotat de 50 ml se dizolv n 20 ml metanol R i se completeaz
volumul soluiei cu acelai solvent pn la cot. 6 ml soluie obinut se transfer ntr-un balon
cotat cu capacitatea de 100 ml, se aduce la cot cu acelai solvent i se omogenizeaz.
Prepararea soluiei de referin 2. 1 ml soluie prob se transfera ntr-un balon cotat cu
capacitatea de 100 ml i se aduce la cot cu soluie de referin 1 (soluia este folosit pentru
verificarea eficienei sistemului cromatografic).
Cantitatea de captopril (X, mg/capsul) se calculeaz conform formulei 4.9.
Sx mst P b 10
X = -------------------------------- , n care: (4.9)
Sst mx 25 100

Sx valoarea medie a ariilor picurilor de captopril, calculat din cromatogramele soluiei prob;
Sst valoarea medie a ariilor picurilor de captopril, calculat din cromatogramele soluiei
standard de captopril;
mst masa probei de captopril utilizat la prepararea soluiei standard, g;
mx masa probei luat n lucru, g;
b masa medie a capsulelor, mg;
P coninutul de captopril anhidru n standardul de captopril, %.

99
Cantitatea de captopril trebuie s fie cel puin 0,9 mg i cel mult 1,1 mg pentru doza de 1
mg, cel puin 1,8 mg i cel mult 2,2 mg pentru doza de 2 mg, cel puin 2,7 mg i cel mult 3,3 mg
pentru doza de 3 mg, n recalcul la masa medie a unei capsule. Rezultatele determinrilor sunt
reprezentate n Tabelul 4.15. Rezultatele din tabel demonstreaz c cantitatea de captopril n
capsule pentru fiecare doz se afl n limitele admise de FR ed. X.
Tabelul 4.15. Rezultatele determinrilor omogenitii dozrii
Numrul capsulei 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Doza 1 mg
0,95 0,98 1,06 1,01 0,99 0,99 0,97 0,97 0,94 0,99
Coninutul Minim: 0,94 mg n=10 RSD, %= 2,405
captoprilului n Maxim: 1,06 mg Xm, mg = 0,99 t(95,9) = 2,262
capsul, mg X(-) = 4,56% S = 0,012 , mg = 0,02
X(+) = 7,61% S2 = 0,001 X, mg =0,990,02
Sx = 0,01 , %= 1,72
Doza 2 mg
2,20 2,00 2,00 1,97 1,96 2,00 2,00 1,97 1,99 1,99
Minim: 1,96 mg n=10 RSD, %= 3,50
Coninutul Xm, mg = 2,01 t(95,9) = 2,262
captoprilului n Maxim: 2,20 mg
X(-) = 2,39% S = 0,07 , mg = 0,05
capsul, mg S2 = 0,005 X, mg =2,010,05
X(+) = 9,56%
Sx = 0,022 , %= 2,50
Doza 3 mg
3,01 2,99 3,03 3,0 3,01 3,0 2,98 2,99 3,0 3,0
Minim: 2,98 mg n=10 RSD, %= 0,32
Coninutul
Maxim: 3,03 mg Xm, mg = 3,00 t(95,9) = 2,262
captoprilului n
capsul, mg X(-) = 0,70% S = 0,01 , mg = 0,007
X(+) = 0,97% S2 = 0,0001 X, mg =3,000,01
Sx = 0,0043 , %= 0,23

4.5.3. Testul dizolvrii pentru capsule cu captopril


Pentru determinarea vitezei de dizolvare a captoprilului a fost folosit metoda descris n
capitolul 3.
Prepararea soluiei standard de captopril. 0,01g de captopril se trec ntr-un balon cotat
cu capacitatea 25 ml, se completeaz volumul soluiei pn la cot cu faza mobil de la
compartimentul Dozare i se omogenizeaz. 1,5 ml soluie obinut se transfer ntr-un balon
cotat cu capacitatea de 25 ml, se aduce pn la cot cu soluie de acid clorhidric 0,01M. Soluia
se utilizeaz proaspt preparat.
Prepararea soluiei de acid clorhidric 0,01M. 10 ml soluie acid clorhidric 0,1M R se
trec ntr-un balon cotat cu capacitatea de 100 ml, se completeaz volumul soluiei la cot cu ap
purificat R.

100
Efectuarea determinrii: Pentru cercetarea dozelor de 1 mg, 2 mg i 3 mg n 6 vase se
introduc 6 capsule (pentru doza de 1mg), 3 capsule (pentru doza de 2 mg) i 2 capsule (pentru doza
de 3 mg) n fiecare vas. Dup 45 min. se preleveaz 30 ml soluie din centrul vasului pentru
dizolvare, se filtreaz prin filtru de hrtie band albastr, aruncnd primii 10 ml filtrat (soluia
prob). 20 ml soluie prob i 20 ml soluie standard de captopril, preventiv filtrate prin filtru cu
membran de 0,45 mm, se injecteaz consecutiv n cromatograful de lichide de performan nalt
nzestrat cu detector spectrofotometric, obinnd cel puin 3 cromatograme pentru fiecare soluie.
Condiiile de cromatografiere i a fazei mobile sunt indicate n compartimentul Dozare.
Cantitatea de captopril (X, %), care a trecut n mediul de dizolvare din capsul, se
calculeaz conform formulei 4.10.
Sx mst V Cst 1,5
X = ----------------------------------------- , n care: (4.10)
Sst a n 25 100 25
Sx valoarea medie a ariilor picurilor de captopril, calculat din cromatogramele soluiei prob;
Sst valoarea medie a ariilor picurilor de captopril, calculat din cromatogramele soluiei
standard de captopril;
mo masa probei de captopril utilizat la prepararea soluiei standard, mg;
a coninutul de captopril ntr-o capsul, indicat n compartimentul Componena pentru o
capsul, mg;
Cst coninutul de captopril anhidru n standardul de captopril, %;
V volumul mediului de dizolvare (250 ml);
n numrul de capsule.
Cantitatea de captopril, care a trecut n mediul de dizolvare peste 45 min. pentru fiecare
capsul, trebuie s fie de cel puin 75% din cantitatea indicat n compartimentul Componena
pentru o capsul. Rezultatele determinrilor sunt prezentate n Tabelul 4.16.
Tabelul 4.16. Rezultatele testului de dizolvare pentru capsule cu captopril
Cantitatea
Nr.
de captopril Doza 1 mg Doza 2 mg Doza 3 mg
capsulei
dizolv. , %
1 87,95 n=6 87,66 n=6 91,34 n=6
Xm, % = 89,71 Xm, % = 89,12 Xm, % = 91,68
2 93,31 S = 1,96 95,19 S = 3,37 92,83 S = 1,48
S2 = 3,83 S2 = 11,35 S2 = 2,18
3 89,40 90,01 92,40
Sx = 0,80 Sx = 1,38 Sx = 0,60
4 89,60 RSD, %= 2,18 89,05 RSD, %= 3,78 93,00 RSD, %= 1,61
t(95,9) = 2,571 t(95,9) = 2,571 t(95,9) = 2,571
5 88,00 , % = 2,06 87,50 , % = 3,54 91,50 , % 1,55
X, % =89,712,06 X, % =89,123,54 X, % =91,681,55
6 90,00 85,33 89,00
, %= 2,29 , %= 3,97 , %= 1,69

101
4.5.4. Determinarea timpului de dezagregare
Determinarea timpului de dezagregare se determin cu ajutorul dispozitivului numit
coul oscilant, FR ed. X. Rezultatele obinute sunt prezentate n Tabelul 4.17.
Tabelul 4.17. Rezultatele determinrii timpului de dezagregare a capsulelor cu captopril
Numrul de ordine al
1 2 3 4 5 6
capsulei
Captopril 1 mg
Timpul de dezagregare, min. 5,55 5,40 5,50 5,40 5,30 5,55
n=6 Sx = 0,04
Xm, min. = 5,45 RSD, %= 1,83 X, % =5,450,10
S = 0,10 t(95,9) = 2,571 , %= 1,93
S2 = 0,01 , % = 0,10
Captopril 2 mg
Timpul de dezagregare, min. 6,12 6,00 6,02 6,20 6,50 6,00
n=6 Sx = 0,08
Xm, min. = 6,14 RSD, %= 3,15 X, % =6,140,20
S = 0,19 t(95,9) = 2,571 , %= 3,31
S2 = 0,04 , % = 0,20
Captopril 3 mg

Timpul de dezagregare, min. 5,15 5,30 5,00 5,20 5,00 5,10


n=6 Sx = 0,05
Xm, min. = 5,13 RSD, %= 2,29 X, % =5,130,12
S = 0,12 t(95,9) = 2,571 , %= 2,40
S2 = 0,01 , % = 0,12

Toate capsulele trebuie s fie dezagregate pn la 30 min.


Rezultatele obinute corespund cerinelor FR ed. X. Timpul de dezagregare al capsulelor
cu captopril nu depete valoarea de 6 min.
4.6. Studiul stabilitii i determinarea termenului de valabilitate a captoprilului n capsule
Metoda determinrii stabilitii i a termenului de valabilitate este descris n subcapitolul
4.2. Pentru evaluarea gradului reaciei de degradare a captorpilului n capsule prin metoda HPLC
(vezi capitolul 3) s-a determinat coninutul de substan activ n probe, care au fost supuse
termostatrii la 40C i 60C. Rezultatele obinute sunt reflectate n Tabelul 4.18.
La construirea dependenelor grafice ale logaritmului concentraiei de timpul
termostatrii, att pentru 60C, ct i pentru 40C (Figurile 4.17, 4.18 i 4.19) se observ c
aceasta este liniar. Acest fapt denot c degradarea captoprilului n forma farmaceutic
decurge conform unei reacii de ordinul nti, deci se poate calcula constanta vitezei de degradare
conform ecuaiei lui Van-Goff (formula 4.3).

102
Tabelul 4.18. Rezultatele determinrii cantitative a captoprilului n capsule

, 60C , 40C
Zile 1100 2100 3100 zile 1100 2100 3100

Captopril n capsule de 1 mg
0 0,00099 0,00102 0,00100 0 0,00099 0,00103 0,00100
12 0,00098 0,00100 0,00098 46 0,00098 0,00101 0,00098
24 0,00095 0,00097 0,00097 92 0,00096 0,00099 0,00095
36 0,00092 0,00096 0,00095 138 0,00094 0,00096 0,00093
48 0,00091 0,00093 0,00093 180 0,00090 0,00094 0,00090
60 0,00089 0,00092 0,00091

Captopril n capsule de 2 mg
0 0,00201 0,00205 0,00198 0 0,00201 0,00205 0,00198
12 0,00199 0,00200 0,00196 46 0,00198 0,00201 0,00193
24 0,00196 0,00197 0,00192 92 0,00196 0,00195 0,00188
36 0,00194 0,00193 0,00189 138 0,00193 0,00190 0,00185
48 0,00190 0,00187 0,00184 180 0,00184 0,00186 0,00180
60 0,00182 0,00185 0,00179

Captopril n capsule de 3 mg
0 0,00301 0,00303 0,00297 0 0,00301 0,00303 0,00297
12 0,00299 0,00298 0,00293 46 0,00296 0,00299 0,00293
24 0,00297 0,00295 0,00290 92 0,00292 0,00295 0,00288
36 0,00295 0,00290 0,00286 138 0,00285 0,00289 0,00284
48 0,00282 0,00286 0,00281 180 0,00281 0,00281 0,00278
60 0,00279 0,00277 0,00274

Fig. 4.17. Dependena logaritmic a concentraiei capsulelor de captopril 1 mg de timpul


termostatrii

103
Fig. 4.18. Dependena logaritmic a concentraiei capsulelor de captopril 2 mg de timpul
termostatrii

Fig. 4.19. Dependena logaritmic a concentraiei capsulelor de captopril 3 mg de timpul


termostatrii
Constantele vitezei reaciilor de degradare calculate conform ecuaiei lui Van-Goff, sunt
prezentate n Tabelul 4.19.
Tabelul 4.19. Constantele vitezei reaciilor de degradare, captopril, capsule , s-1
Temperatura termostatrii
Seriile
40C 60C
Captopril 1 mg, capsule
1100 0,00053 0,00178
2100 0,00051 0,00172
3100 0,00052 0,00176
Captopril 2 mg, capsule
1100 0,00049 0,00166
2100 0,00054 0,00171
3100 0,00053 0,00170
Captopril 3 mg, capsule
1100 0,00038 0,00127
2100 0,00042 0,00150
3100 0,00037 0,00134

104
Energia de activare s-a calculat cu ajutorul ecuaiei lui Arenius, cunoscnd constantele
vitezei de degradare a captoprilului din capsule la dou temperaturi ridicate (Tab. 4.20).
Tabelul 4.20. Valorile energiei de activare 40C,60C.

1 mg 2 mg 3 mg
Serii, Captopril
capsule Energia de activare, Energia de activare, Energia de activare
kJ/mol kJ/mol /mol
1100 52,46 52,71 51,94
2100 52,90 49,99 55,21
3100 52,46 50,12 56,25

Folosind valorile energiei de activare, a fost calculat constanta vitezei de degradare la


25C dup ecuaia lui Arrenius, n baza constantelor vitezei de degradare la temperaturi ridicate.
Aceste valori au fost folosite la calcularea termenului de valabilitate a capsulelor studiate la
temperatura de 25C (Tab. 4.21)
Tabelul 4.21. Termenul de valabilitate a capsulelor cu coninut de captopril
Serii, 1 mg 2 mg 3 mg
Captopril
capsule k25 C , ani k25 C , ani k25 C , ani

1100 0,000189 1,38 0,000175 1,73 0,000140 2,13


2100 0,000160 1,65 0,000205 1,74 0,000142 2,09
3100 0,000189 1,52 0,000203 1,67 0,000122 2,14
mediu, ani 1,47 mediu, ani 1,71 mediu, ani 2,12

Rezultatele studiului stabilitii n timp real sunt prezentate n anexa 3, Tabelele A.3.3.;
A.3.4 i A.3.5. Termenul de valabilitate este de 12 luni. Studiile continu.

4.7. Concluzii la capitolul 4


Standardizarea capsulelor cu spironolacton, fenobarbital i captopril a fost efectuat
dup urmtorii parametri: masa medie i abaterile de la masa medie; omogenitatea dozrii;
timpul de dezagregare i testul dizolvrii.
Devierile de la masa medie a 20 de capsule cu spironolacton pentru doza de 6 mg
constituie: -8,0% +5,5% ; pentru doza de 12 mg: -2,2% +2,6% i se includ n limitele admise
de FR, ed. X. (10%). Coninutul de spironolacton n fiecare capsul se afl n limitele 5,4-6,6
mg, pentru doza de 6 mg i 10,8-13,2 mg pentru doza de 12 mg, i la fel se includ n limitele
admise de FR, ed. X. Timpul de dezagregare a capsulelor cu spironolacton nu depete 8 min.
i corespunde cerinelor FR ed. X (pn la 30 min.). Procentul de dizolvare a spironolactonei din
capsule la 45 min. este de 95,8% i corespunde cerinelor farmacopeice.

105
Devierile de la masa medie a 20 de capsule cu fenobarbital este 4,85%, se includ n
limitele admise de FR ed. X. Coninutul de fenobarbital n fiecare capsul se afl n limitele
0,004670,0050 g ceea ce reprezint o deviere 6,6% de la coninutul declarat de substan
activ pe capsul i idem se include n limitele admise de FR ed. X. Timpul de dezagregare a
capsulelor cu fenobarbital este 10,23 min. i corespunde cerinelor FR ed. X. Procentul de
dizolvare a spironolactonei din capsule la 45 min. este de 93,5% i corespunde cerinelor
farmacopeice.
Devierile de la masa medie a 20 de capsule cu captopril constituie 2,2% i se includ
n limitele admise de FR ed. X. Coninutul de captopril n fiecare capsul se afl n limitele 0,9-
1,1 mg, pentru doza de 1 mg; 1,82,2 mg pentru doza de 2 mg i 2,73,3 mg pentru doza de 3
mg, astfel se includ n limitele admise de FR ed. X. Timpul de dezagregare al capsulelor cu
captopril este de circa 6 min. i corespunde cerinelor FR ed. X. Procentul de dizolvare a
captoprilului din capsule la 45 min. este de 89,7% pentru doza de 1 mg, 89,1% pentru doza de 2
mg i 91,6% pentru doza de 3 mg i corespunde cerinelor farmacopeice.
Testul de stabilitate a substanelor active n capsule a fost efectuat att n timp real la
temperatura de +250 C i umiditatea relativ 605% cu frecvena testrii de 0,3,6,9 i 12 luni, ct
i n condiii de degradare accelerat la temperaturi de +400 C i +600 C i umiditatea relativ
respectiv de 655% i 705%, frecvena testrii: 0,12,24,36,48 i de 60 zile. Au fost apreciai
urmtorii parametri: descriere, identificare, dezagregare, dizolvare, impuriti nrudite chimic,
contaminare microbian i dozare. Termenul de valabilitate pentru capsulele cu spironolacton,
fenobarbital i captopril este stabilit de 12 luni. Studiile de stabilitate continu.

106
CONCLUZII GENERALE

1. Studiul recepturii (12 mii de reete) cu coninut de pulberi pentru copii, preparate n
seciile de producere a 8 farmacii din municipiul Chiinu, a evideniat 21 de prescripii ale
substanelor medicamentoase cel mai frecvent ntlnite, dintre care ponderea cea mai mare n
receptur (44%) constituie 3 substane medicamentoase: 20% sunt prescripii cu fenobarbital,
13% cu captopril i 11% cu spironolacton.

2. Studiul repetabilitii reetelor cu pulberi cel mai frecvent ntlnite n perioada anilor
2010-2013 a demonstrat o cretere pentru prescripiile cu fenobarbital 5 mg, de la 11,7% pn la
13%; pentru captopril 1 mg de la 7,3% pn la 8,8%; captopril 2 mg de la 6,9% pn la
7,3%; captopril 3 mg de la 7% pn la 7,7%; spironolacton 6 mg de la 7% pn la 8,5% i
spironolacton 12 mg - de la 5,5% pn la 6,5%. Rezultatele au servit ca argument n selectarea
obiectului de studiu.

3. Rezultatele optimizrii compoziiei capsulelor n baza designului factorial complet 32 ,


au relevat raportul optimal al cantitilor de celuloz microcristalin i lactoz monohidrat, care a
permis obinerea valorii scontate (8,59 g/s) a fluiditii amestecului de pulberi. Formulele
pulberilor cu spironolacton, fenobarbital i captopril n capsule operculate, pentru toate dozele,
conin cte 20 mg de celuloz microcristalin, 1 mg de stearat de magneziu i lactoz monohidrat
pn la 100 mg.

4. Investigaiile au pus n eviden specificitatea metodei spectrofotometrice (max =2382


nm) i cromatografiei n strat subire pentru identificarea spironolactonei i a impuritilor
nrudite chimic. Metoda de dozare spectrofotometric a spironolactonei este caracterizat prin
liniaritate n diapazonul concentraiilor cercetate (0,00379 0,01893 mg/ml), exactitate, iar
valoarea regsirii n probele experimentale se ncadreaz n limitele de acceptabilitate,
specificate n documentele de referin - 98,0 102,0 %.

5. n rezultatul experienelor, pentru identificarea fenobarbitalului, a impuritilor nrudite


chimic i la dozarea n capsule, este argumentat metoda spectrofotometric (max =2402 nm), fiind
o metod exact, reproductiv, eroarea determinrii nu depete 1,84%.

6. Tehnica de lucru, elaborat n vederea dozrii captoprilului n capsule, cu aplicarea


metodei HPLC, este specific, posed liniaritate ce se respect n intervalul concentraiilor de
0,04-0,2 mg/ml (r2 =0,9951). Metoda HPLC de dozare a captoprilului din probe experimentale s-
a dovedit a fi exact i a demonstrat o regsire a substanei active n limitele farmacopeice de
acceptabilitate (10%).

107
7. Parametrii de standardizare a pulberilor dozate cu spironolacton, fenobarbital i
captopril n capsule operculate: masa medie i abaterile de la masa medie, omogenitatea dozrii,
testul de dizolvare i timpul de dezagregare se includ n limitele admise de FR ed. X.

8. Testele de stabilitate a capsulelor cu spironolacton, fenobarbital, captopril efectuate


att n timp real la temperatura de +250 C i umiditatea relativ 605%, ct i n condiii de
degradare accelerat la temperaturii de +400 C i +600 C i umiditatea relativ respectiv de 655%
i 705% au permis stabilirea termenului de valabilitate pentru capsulele cu spironolacton,
fenobarbital i captopril de 12 luni.

Soluionarea problemei tiinifice prin evidenierea prescripiilor cu pulberi pentru copii


cel mai frecvent ntlnite n practica pediatric, formularea compoziiei pulberilor dozate cu
spironolacton, fenobarbital i captopril pentru copii cu implementarea tehnologiei pulberilor dozate
condiionate n capsule i producerea lor n serii mici, n condiii de farmacie a fost realizat conform
scopului i obiectivelor acestui studiu, fapt ce a permis formularea urmtoarelor recomandri:
1. Studiul recepturii pediatrice cu scopul evidenierii celor mai des prescrise medicamente
n vederea elaborrii formelor farmaceutice adecvate pentru copii n dozele
corespunztoare vrstei.
2. Introducerea n producere n condiii de farmacie a pulberilor n capsule operculate
pentru copii n serii mici, n condiii aseptice, cu folosirea dispozitivelor manuale sau
semiautomate de condiionare i ambalare.
3. Utilizarea metodelor de identificare i dozare a spironolactonei, fenobarbitalului i
captoprilului descrise n tez n activitatea LCCM al AMDM a MS.
4. Aplicarea rezultatelor experimentale i aspectelor metodologice obinute i expuse n tez
n instruirea studenilor n cadrul disciplinei Tehnologie farmaceutic magistral i a
cursanilor-farmaciti n cadrul perfecionrii tematice la ciclul Actualiti n tehnologia
farmaceutic.

108
BIBLIOGRAFIE

1. Balaescu C. Metode spectrofotometrice aplicate n controlul medicamentelor. Bucureti,


Ed. Medical, 1996.
2. Boiculese L.V., Dimitriu G., Moscalu M. Elemente de analiz biostatistic: analiza
statistic a datelor biologice. Iai: PIM, 2007, 236 p.
3. Bojia M., Roman L., Sndulescu R., i al. Analiza i controlul medicamentelor. Metode
instrumentale n analiza i controlul medicamentelor. Cluj-Napoca. Ed. Intelcredo. Deva,
2003, 768 p.
4. Boji M., Roman L., Sndulescu R., i al. Analiza i controlul medicamentelor. Bazele
teoretice i practice. Cluj-Napoca. Ed. Intelcredo. Deva, 2002, 495 p.
5. Diug E., Diana G. Biofarmacie i farmacocinetic, Chiinu. Ed. Universul, 2009, 143 p.
6. Diug E., Diug O. Forme farmaceutice ncapsulate. Capsule (Capitolul XXXIII). n: Iuliana
Popovici, Dumitru Lupuleasa. Tehnologie farmaceutic (tratat). Iai: Ed. Polirom, 2009,
vol.3, p. 181-286.
7. Diug E., Guranda D., Policiuc T., Solonari R. Tehnologie farmaceutic extemporal
(Compendiu). Ed. Universul, Chiinu, 2013, 160 p.
8. Diug O. Optimizarea formulrii coninutului capsulelor operculate cu suc proaspt din
Chelidonium majus L. n: Revista Farmaceutic a Moldovei, 2005, nr.1, p.26-31.
9. Farmacopeea Romn, Ediia X-a. Ed. Medical, Bucureti, 2000, 1315 p.
10. Grecu I., Curca E. Stabilitatea medicamentelor. Ed. Medical, Bucureti, 1997, 373 p.
11. Imre S., Muntean D.L. Principii ale analizei medicamentului. University press, Trgu
Mure, 2006, 225 p.
12. Leucua S. Biofarmacie i farmacocinetic. Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 2002, 304 p.
13. Leucua S. n: Tehnologie farmaceutic industrial. Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 2008, p. 399-
419.
14. Leucua S. Tehnologie farmaceutic industrial. Ed. Dacia, 2001, p. 246-260, p. 402-421,
p. 585-587.
15. Leucua S., Tomua I. Planuri experimentale i optimizarea formulrii medicamentelor. Ed.
RISOPRINT, Cluj-Napoca, 2011, 296 p.
16. Lupuleasa D. i a. Pulberi. (Capitolul XXXII). n: Iuliana Popovici, Dumitru Lupuleasa.
Tehnologie farmaceutic (tratat). Ed. Polirom, Iai, 2009, vol.3, p. 29-179 .
17. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. Chiinu, 2010, 1296 p.
18. Mtrgun N. i a. Oportuniti terapeutice n tratamentul hipertensiunii arteriale la copii.
n: Curierul Medical, 2013, vol. 56, nr.1, p. 52-57.
19. Mircioiu C., Miron D., Rdulescu F. i a. Elemente de biofarmacie i farmacocinetic,
Evaluri comparative i corelri. Ed. Universitar Carol Davila, Bucureti, 2008, vol. 2,
136 p.
20. Mircioiu C., Miron D., Rdulescu F. i.a. Elemente de biofarmacie i farmacocinetic.
Fundamente. Ed. Universitar Carol Davila, Bucureti, 2008, vol.1, 190 p.
21. Monciu C., Neagu A., Nedelcu A. i a. Analiza chimic n controlul medicamentului.

109
Bucureti Ed. Medical. Bucureti, 2005, 1203 p.
22. Nicolai S., i a. Farmacologie. Chiinu: CEPM, 2003, 191 p.
23. Popovici Iu. i a. Forme farmaceutice solide cu particule aglomerate sau agregate i
compactate. Comprimate. (Capitolul XXXV). n: Iuliana Popovici, Dumitru Lupuleasa.
Tehnologie farmaceutic (tratat). Ed. Polirom, Iai, 2009, vol.3, p. 385-557.
24. Roman L., Boji M., Sndulescu R. i a. Validarea metodelor analitice. Ed. Medical.
Bucureti, 2007, 712 p.
25. Safta V., Brumrel M., Ciobanu N. i a. Management i legislaie farmaceutic. Ed.
Tipografia central, Chiinu, 2012, p. 414-417.
26. Solonari R. Studiul recepturii pulberilor extemporale pentru copii n farmaciile de
producere din municipiul Chiinu. n: Revista farmaceutic a Moldovei. Chiinu, 2008,
nr.1-2, p. 20-23.
27. Solonari Rodica. Aspecte biofarmaceutice i farmacocinetice de administrare a
captoprilului la copii. n: Anale tiinifice ale USMF Nicolae Testemianu. Chiinu,
2010, vol.1, ediia XI-a, p. 460-465.
28. Solonari Rodica. Elaborarea metodei de dozare a fenobarbitalului n capsule operculate
pentru copii. n: Revista farmaceutic a Moldovei. Chiinu, 2014, nr. 5-6, p. 41- 43.
29. Solonari Rodica. Stability study of Phenobarbital capsules for children.
. A, 2014, nr. 1 (41), p. 32.
30. Solonari Rodica., Diug E., Guranda D., Diug O. Aspecte biofarmaceutice i farmacocinetice
de administrare a fenobarbitalului la copii. n: Buletinul Academiei de tiine a Moldovei.
tiine medicale. Chiinu, 2010, vol.1 (24), p. 114-119.
31. Solonari Rodica., Diug O, Diug E. Optimizarea formulrii capsulelor cu captopril pentru
copii. Congresul al VI-lea al Farmacitilor din Republica Moldova. n: Rezumatele
Lucrrilor tiinifice. Chiinu. 2009, p. 80-81.
32. Solonari Rodica., Diug O., Cozlovschi E. Aspecte biofarmaceutice i farmacocinetice de
administrare a spironolactonei la copii. n: Anale tiinifice ale USMF Nicolae
Testemianu, Chiinu, 2011, vol.1, ediia XII-a, p. 398-402.
33. Solonari Rodica., Diug O., Diug E., i al. Optimizarea formulrii capsulelor operculate cu
fenobarbital pentru copii. n: Revista farmaceutic a Moldovei. Chiinu, 2008, nr. 3-4,
p.11-14.
34. Solonari Rodica., Guranda D., Diug O., Hncu Gh. Formularea i studiul disponibilitii
farmaceutice a fenobarbitalului din capsule operculate. n: Revista farmaceutic a
Moldovei. Chiinu, 2014, nr. 3- 4, p. 40.
35. Solonari Rodica., Tihon I., Cozlovschi E. Standartizarea capsulelor cu spironolacton
pentru copii n doze de 6 mg i 12 mg. n: Revista farmaceutic a Moldovei. Chiinu,
2011, nr. 1-4, p. 6-9.
36. Solonari Rodica., Tihon I., Viscun T., O. Vslouh, i al. Elaborarea metodei HPLC de
determinare cantitativ a Captoprilului n capsule operculate pentru copii 1, 2 i 3 mg. n:
Revista farmaceutic a Moldovei. Chiinu, 2011, nr. 1- 4, p. 10 -12.
37. Solonari Rodica., Tihon I., Vslouh O., Cozlovschi E. Stabilitatea i termenul de
valabilitate a capsulelor cu spironolacton pentru copii. n: Anale tiinifice ale USMF
Nicolae Testemianu. Chiinu, 2012, vol.1, ediia VIII-a, p. 293-295.

110
38. Vlceanu N., Popescu M.F. Aspecte farmaceutice i de reglementare specifice dezvoltrii
formulrii medicamentelor de uz pediatric. n: Practica Farmaceutic, 2013, vol.6, nr. 4, p. 245-
253.
39. Andreade H., Antonio N, Rodrigues D et al. High blood pressure in the pediatric age
group. Revista Portuguesa de Cardiologia. 2010, vol. 29, no.3, p. 413-431.
40. Armstrong N.A. Pharmaceutical experimental design and interpretation. CRC Press.
London, 2006, 256 p.
41. Arroyo-Cabrales LM., Garza-Morales S., Hernndez-Pelez G. et al. Use of prenatal
phenobarbital in the prevention of subependymal /intraventricular hemorrhage in
premature infants. Arch. Med. Res. 1998, vol.29, no.3, p. 247-251.
42. Battino D, Estienne M, Avanzini G. Clinical pharmacokinetics of antiepileptic drugs in
paediatric patients. Part I: Phenobarbital, primidone, valproic acid, ethosuximide and
mesuximide. Clin. Pharmacokinet. 1995, vol. 29, no.4, p. 257-286.
43. Bengur AR., Beekman RH., Rocchini AP. et al. Acute hemodynamic effects of captopril in
children with a congestive or restrictive cardiomyopathy. Circulation, 1991, 83, p. 523-
527.
44. Better Medicines for children: Pharmaceutical Formulations. In: WHO Drug Information.
2012, 26, (1), p.15-23.
http://www.who.int/medicines/publications/druginformation/issues/26-1.pdf (vizitat
13.02.2015).
45. Boscaro M., Ronconi V., Turchi F. et al. Diagnosis and management of primary
aldosteronism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2008, vol.15, no.4, p. 332-338.
46. Bouissou F. et al. Long term therapy by captopril in children with renal hypertension. Clin
Exp Theory Pract., 1986, no. 8, p. 841-845.
47. Brasseur D. Paediatric research and the regulation better medicines for the children in
Europe. Eur J Clin Pharmacol. 2011, May, 67, Suppl 1, p. 1-3.
48. Breitkreutz Jorg Novel drug formulations for children, Copenhagen. 22.07.2010.
49. Brodie Martin J. Kwan Patrick. Current position of phenobarbital in epilepsy and its future.
Epilepsia, 2012, vol. 53, Suppl. 8, p. 4046.
50. Carr R.L. Partide behaviour, storage and flow. Brit. Chem. Engng., 1970, no. 15, p. 1541-
1549.
51. Chan J.C.M., Cooper S.M. Bartters syndrome. Intern J of Pediatric Nephrology. 1981, vol.
2, no.1, p. 47-52.
52. Cram A, Breitkreutz J, et.al. Challenges of developing palatable oral paediatric
formulations. International Journal of Pharmaceutics. 2009, 365, p. 1 -3.
53. De Silva M., Macardle B., McGowan M et al. Randomised comparative monotherapy trial
of phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed
childhood epilepsy. Lancet 1996, 347, p. 709.
54. Del Castillo E.D et al. Effect of minimal doses of phenobarbital on bilirubinemia in the
newborn infant. Boletin Medico del Hospital Infantil de Mexico, 1976, vol. 33, no. 1,
p.131-136.
55. Development of Pediatric Medicines: Points to consider in formulation. In: WHO
Technical Report Series, vol. 970. Forty Sixth Report. Geneva: WHO; 2012.

111
http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js19833en/ (vizitat 14.02.2015).
56. Donnelly F. EU initiatives for research involving children. Eur J Pediatr. 2008, Jul; 167
(7), p. 837-838.
57. European Pharmacopoeia,7.0,01/2011-2008.
58. Fanaroff J.M.,Fanaroff A.A. Semin. Blood pressure disorders in the neonate: hypotension
and hypertension. Fetal Neonatal Med. 2006, vol. 11, no.3, p. 174-181.
59. Felton L.A, Garcia D.I, Farmer R. Weight and weight uniformity of hard gelatin capsules
filled with microcrystalline cellulose and silicified microcrystalline cellulose. Drug Dev
Ind Pharm., 2002, Apr. vol. 28, no.4, p. 467-472.
60. Feng, H.J., Bianchi, M.T., and Macdonald, R.L. Pentobarbital differentially modulates
alpha1beta3delta and alpha1beta3gamma2L GABAA receptor currents. Molecular
Pharmacology. 2004, 66, p. 9881003.
61. Filippi Luca, la Marca G., Cavallaro G.0, et al. Phenobarbital for neonatal seizures in
hypoxic ischemic encephalopathy: A pharmacokinetic study during whole body
hypothermia. Epilepsia, 2011, vol. 52, no. 4, p. 794801.
62. Finney E. Childrens medicines: A situational analysis (WHO). 2011, 21 p.
http://www.who.int/childmedicines/progress/CM_analysis.pdf. (vizitat 10.032015).
63. Gauthier P., Cardot J.M. Developing Drugs for Children and the Adjustement of Medication
Is it a New Challenge or an Adaptation of Past Ideas, J. Pers. Med. 2011, no.1, p. 5-16.
64. Gennaro A.R. Remington: the Science and Practice of Pharmacy. Twentieth Edition,
Philadelphia College of Pharmacy and Science, Baltimore, Md.: Lippincott Williams &
Wilkins, 2000, pp. 509t, 1154t, 1280, 1351, 1753, 1416, 1755.
65. Greenfield L. John. Molecular mechanisms of antiseizure drug activity at GABAa
receptors. European Journal of Epilepsy. 2013, vol. 22, no. 8, p. 589-600.
66. Guideline on pharmaceutical development of medicines for paediatric use. Rev. 2.
EMA/CHMP/QWP/805880/2012. 01 August 2013.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/07/W
C500147002.pdf (Vizitat 16.12.2015).
67. Guidelines on formulating uncompressed solids, CRC Press LLC, 2004.
68. Harris C. Daniel., Quantitative Chemical Analysis. New York: W.H. Freeman &
Company, 2003, 928 p.
69. Hettinger C.A et al. Department of Urology, Mayo Clinic, Rochester, MN 55905, USA.
Precocious puberty in a 7-year-old boy: a novel case. J Pediatr Urol. 2009 Oct. 5(5): 412-
414. Epub 2009 Jun 13.
70. Hirschfeld S., Saint Raymond A. Pediatric regulatory initiatives. Pediatric Clinical
Pharmacology. Handbook of Experimental Pharmacology. 205, 2011, p. 245-268.
71. Hood S.J. et al. The Spironolactone, Amiloride, Losartan, and Thiazide (SALT) double-
blind crossover trial in patients with low-renin hypertension and elevated aldosterone-renin
ratio. In: Circulation. 2007, vol. 116, no. 3, p. 268-275.
72. http:/www.drugsbank.ca/drugs/DB01174; DB00421; DB01197 (vizitat 09.02.2015).
73. Hwang R., Noack R.M. Application of design of experiments to pharmaceutical
formulation development. In: International Journal of Experimental Design and Process

112
Optimisation. 2011, vol. 2, no.1, p. 58-65.
74. ICH Harmonised tripartite guideline Q2(R1). Validation of Analytical Procedure:
Methodology. In: International Conference on Harmonisation of technical requirements for
registration of pharmaceuticals for human use. November 2005.
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q2_R1/
Step4/Q2_R1__Guideline.pdf (vizitat 13.05.2015).
75. ICH Topic E 11. Clinical investigation of medicinal products in the paediatric population.
CPMP/ICH/2711/99,2001.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/W
C500002926.pdf (Vizitat 22.12.2015).
76. Jelveghari M., Nokhodchi A. Development and chemical stability studies of alcohol free
Phenobarbital solution in pediatrics/technical note. AAPS PharmSciTech, 2008, vol. 9, no.
3, p. 939-943.
77. Jones B.E. The filling of powders into two-piece hard capsulesInt J Pharm., 2001, Oct.,4;
vol. 227, no.1, p. 25-26.
78. Kiessling S.G. and Chisti A. Management of pediatric hypertension. Therapy, 2009, 6,
no.1, p. 51-63.
79. Knopper D.C. Peediatric formulation: international issues and potential solutions. Paediatr
Drugs. 2009, vol. 11, no.1, p. 55-66.
80. Kokwaro G.O., Ogutu B.R., Muchohi S.N., et al. Pharmacokinetics and clinical effect of
Phenobarbital in children with severe falciparum malaria and convulsions. Btitish Journal
of Clinical Pharmacology. 2003, vol. 56, no. 4, p. 453-457.
81. Kwan P, Brodie MJ - Phenobarbital for the treatment of epilepsy in the 21st century: a
critical review. Epilepsia. 2004, vol.45, no.9, p. 1141-1149.
82. Levy M. et al. Captopril pharmacikinetics, blood pressure response and plasma renin
activity in normotensive children with renal scarring. Clearance captopril children. Dev
Pharmacol Ther. 1991, vol. 16, no.4, p. 185-193.
83. Lipinski C. A. et al. Experimental and Computational Approaches to Estimate Solubility
and Permeability in Drug Discovery and Development Settings. Adv. Drug Deliv. Rev.,
1997, 23, p. 3-25.
84. Mani KS et al. Epilepsy control with phenobarbital or phenytoin in rural south India: the
Yelandur study. Lancet. 2001, vol. 28, 357 (9265), p. 1316-1320.
85. Marsot A., et al. Pharmacokinetics and absolute bioavailability of phenobarbital in
neonates and young infants, a population pharmacokinetic modelling approach.
Fundamental & Clinical Pharmacology. 2014, vol. 28, no.4, p. 465471.
86. Martinez M.N, Amidon G.L. A Mechanistic Approach to Understanding the Factors
Affecting Drug Absorption: A Review of Fundamentals. Journal of Clinical Pharmacology,
2002, vol. 42, p. 620-643.
87. Meyer S. et al. Gamma-hydroxybutyrate versus chlorprothixene/phenobarbital sedation in
children undergoing MRI studies. Klin Padiatr. 2003 Mar-Apr., vol. 215, no. 2, p. 69-73.
88. Mitsnefes M.M. Hypertension in children and adolescents. Petiatr Clin North Am. 2006,
vol. 53, no.3, p. 493-512.
89. Muir A. Precocious puberty. Pediatr Rev. 2006 Oct; 27 (10), p. 373-381.

113
90. Nahata MC. Lack of pediatric drug formulations. Pediatrics. 1999 Sep; 104 (3 Pt 2), p.
607-609.
91. Neil S. et al. Combination Antihypertensive drugs: recommendations for use. Am Fam
Physician. 2000, vol. 61, no.10, p. 3049-3056.
92. Nunn T et al. Formulation of medicines for children. Br J Clin.Pharmacol. 2005 Jun, 59
(6), p. 674-676.
93. Oualid E., et al. Effect of captopril first doses on blood pressure and renal function in children
with congestive cardiac failure. Electronic pages - Neonatal and Pediatric Pharmacists
Group,15th Annual Conference, November 2009. Arch Dis Child. 2010: 95:el doi:10.1136/
adc.2010.190322.5. http://adc.bmj.com/content/95/6/e1.18.short (vizitat 11.11.2015)
94. Podczeck F, Newton J.M. Powder and capsule filling properties of lubricated granulated
cellulose powder. Eur J Pharm Biopharm., 2000, Nov. vol.50, no.3, p. 373-377.
95. Podczeck F, Newton J.M. Powder filling into hard gelatin capsules on a tamp filling
machine, Int J Pharm., 1999, Aug. 20, vol. 185, no. 2, p. 237-254.
96. Ramsay L.E. et al. Canrenone theprincipal active metabolite of spironolactone . Br J Clin
Pharmacol. 1976 Aug; 3 (4), p. 607612.
97. Regulation (EC) no 1901/2006 of the European parliament and of the Council of 12
December 2006 on medicinal products for paediatric use. Official Journal of the European
Union. 2006; L 378: 1-19.
http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol1/reg_2006_1901/reg_2006_1901_en.pdf
(vizitat 07.10.2015)
98. Report - Workshop on Paediatric Formulations for Assessors in National Regulatory
Agencies. EMA/432389/2011. 08 November 2011.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2012/01/WC500121608.
pdf (Vizitat 20.11.2015).
99. Report to the European Commission 5-year. General report on the experience acquired as a
result of the application of the Paediatric Regulation. European Medicines Agency with its
Paediatric Committee. EMA/428172/2012. 8 July 2012.
http://ec.europa.eu/health/files/paediatrics/2012-09_pediatric_report-annex1-2_en.pdf
(Vizitat 20.11.2015).
100. Ruperto N, Eichler I, Herold R et al. A European Network of Paediatric Research at the
European Medicines Agency (Enpr-EMA). Arch Dis Child 2012;97:185-
188 doi:10.1136/archdischild-2011-300286.http://adc.bmj.com/content/97/3/185.extract
(Vizitat 20.11.2015).
101. Saint Raymond A. Regulatory aspects of drug development in children: change and
resistance to change. Expert Rev Clin Pharmacol. 2010 Sep; 3 (5), p. 593-595.
102. Salle B et al. Phenobarbital in prophylaxis of neonatal jaundice. A control trial of two
regimens. Helvetica PaediatricaActa, 1977 Sep., vol. 32, no. 3, p. 221-226.
103. Santos J., et al. Spironolactone alone or in combination with furosemide in the treatment
of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis. A randomized comparative study of efficacy
and safety. J Hepatol. 2003 Aug., vol. 39, no.2, 187-192 p.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12873814 (13.01.2015).
104. Schedler D.J.A. Drug Discovery: A History (Sneader, Walter), J. Chem. Edu., 2006, vol.
83, no.2, p. 215.

114
105. Seikaly M. Bahlawan-Seikaly S., Strategies of treatment of pediatric hypertension. J. Med
Sarfaraz K. Niazi. Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations: Chapter 4.
Liban., 2010, vol. 58, no.3, p. 161-166.
106. Seikaly M.G. Hypertension in children: an update on treatment strategies. Curr Opin
Pediatr. 2007, vol. 19, no. 2, p. 170-177.
107. Shellhaas R.A. et. al. Population pharmacokinetics of phenobarbital in infants with
neonatal encephalopathy treated with therapeutic hypothermia. Pediatr Crit Care Med.,
2013 Feb., vol.14, no.2, p. 194-202.
108. Strickley R.G. Formulation in drug discovery. Annu Rep Med Chem. 2008, 43, p. 419-451.
109. Thorp JA et. al. Effects of phenobarbital and multiple-dose corticosteroids on developmental
outcome at age 7 years. Obstet. Gynecol., 2003, vol. 101, no.2, p. 363-373.
110. Touw D. J. et al. Clinical pharmacokinetics of phenobarbital in neonates. European Journal
of Pharmaceutical Sciences, 2000, vol. 12, no.2, p. 111-116.
111. Treiman D.M. GABAergic mechanisms in epilepsy. Epilepsia. 2001, 42, p. 8-12.
112. USP Pharmacopoeia, 2011 (format electronic).
113. Volz E.M., Felker G.M. How to use diuretics in heart failure. Curr Treat Options
Cardiovasc. Med., 2009, vol. 11, no. 6, p. 426-432.
114. Yukawa E. et al. Population pharmacokinetic investigation of Phenobarbital by mixed
effect modelling using routine clinical pharmacokinetic data in Japanese neonates and
infants. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2005, (30), p. 159163.
115. Zanelli S., Buck M., Fairchild K. Physiologic and pharmacologic considerations for
hypothermia therapy in neonates. Journal of Perinatology. 2011, vol. 31, no. 6, p. 377386.

115
ANEXE

116
Anexa 1
Tabelul A 1.1. Prescripiile de pulberi pentru copii, cel mai frecvent solicitate n farmacii
Forma farmaceutic solid dozat ntlnit n
Prescripii de pulberi dozate pentru copii
Nr/o farmacii i cantitatea substanei active pe unitate
ntlnite n receptura farmaciilor
(denumiri comune internaionale)
Cinarazin 0,006; 0,008 Comprimate 25 mg
1
Glucoz 0,25 Nr.40
Fenobarbital 0,005; 0,0075; Comprimate 15 mg; 100 mg
2
Glucoz 0,25 Nr.20
Fenobarbital 0,005 Comprimate filmate 50 mg; 150 mg;
3 Glicerofosfat de calciu 0,1 Drajeuri 150 mg
Glucoz 0,25 Nr.30 (Polperison)
Pipolfen 0,00125 Drajeuri 25 mg
4
Glucoz 0,25 Nr.15 (Prometazin)
Suprastin 0,00625 Comprimate 25 mg
5
Glucoz 0,25 Nr.20 (Cloropiramin)
Furosemid 0,004 Comprimate 40 mg
6
Glucoz 0,25 Nr.20
Veropiron 0,003; 0,006; 0,008 Drajeuri, comprimate 25 mg
7
Glucoz 0,25 Nr.20 (Spironolacton)
Digoxin 0,00002; 0,00003; 0,00004 Comprimate 0,25 mg
8
Glucoz 0,25 Nr.10
Diazepam 0,0001 Comprimate 2 mg; 5 mg
9
Glucoz 0,25 Nr.20
Diacarab 0,0625 Comprimate 250 mg
10
Glucoz 0,25 Nr.20 (Acetazolamid)
Orotat de potasiu 0,005; 0,025; 0,04 Comprimate 100 mg; 500 mg
11
Glucoz 0,25 Nr.40
Canvinton 0,0005 Comprimate 5 mg
12
Glucoz 0,25 Nr.40 (Vinpocetin)
Dibazol 0,001 Compr. 10 mg
13
Glucoz 0,25 Nr.20
Acid glutamic 0,05 Comprimate filmate 250 mg
14 Glucoz 0,25 Nr.20 Comprimate enterosolubile 250mg
Granule 10,0 g n flacoane
Pancreatin 0,1 Comprimate enterosolubile 250 mg
15
Glucoz 0,25 Nr.15 Capsule 150 mg
Riboxin 0,02 Comprimate filmate 200 mg
16
Glucoz 0,25 Nr.20 (Inosin)
Captopril 0,0015; 0,002; 0,0025; Comprimate 12,5 mg; 25 mg; 50 mg;100 mg
17 0,003
Glucoz 0,25 Nr.20
Magne B6 0,05 Comprimate filmate:
18 Glucoz 0,25 Nr.20 (Lactat de magnesiu 470 mg
Piridoxin 5 mg)
Acid lipoic 0,005 Comprimate filmate 12 mg; 25 mg
19
Glucoz 0,25 Nr.30
Pantogam 0,05 Comprimate 250 mg; 500 mg
20
Glucoz 0,25 Nr.20
Piracetam 0,05 Comprimate filmate: 200 mg; 400 mg;
21
Glucoz 0,25 Nr.20 Capsule 400 mg

117
Anexa 2
Standardizarea spironolactonei, fenobarbitalului i captoprilului n capsule

Tabelul A 2.1. Rezultatele determinrilor masei medii a capsulelor cu spironolacton

Doza,6 mg Doza,12 mg
Nr.
d/o Capsula intact, g Coninutul capsulei, g Capsula intact, g Coninutul capsulei, g
1 0,1439 0,1042 0,1440 0,1040
2 0,1447 0,1043 0,1449 0,1049
3 0,1409 0,1003 0,1421 0,1021
4 0,1402 0,0982 0,1430 0,1030
5 0,1431 0,1035 0,1421 0,1021
6 0,1401 0,1017 0,1403 0,1003
7 0,1408 0,1009 0,1401 0,1001
8 0,1315 0,0929 0,1431 0,1031
9 0,1415 0,1013 0,1437 0,1037
10 0,1429 0,1026 0,1456 0,1056
11 0,1431 0,1003 0,1393 0,0993
12 0,1418 0,1011 0,1399 0,0999
13 0,1452 0,1041 0,1411 0,1011
14 0,1402 0,1006 0,1415 0,1015
15 0,1403 0,1031 0,1425 0,1025
16 0,1401 0,1048 0,1435 0,1035
17 0,1356 0,1028 0,1438 0,1038
18 0,1441 0,1041 0,1389 0,0989
19 0,1428 0,1023 0,1395 0,0995
20 0,1432 0,0967 0,1394 0,0994
mmed =0,1421 mmed =0,1017 mmed =0,1419 mmed =0,1019
X(-)= -8,0% X(-)= -4,9% X(-)= -2,2% X(-)= -3,0%
X(+)= 5,5% X(+)= 3,1% X(+)= 2,6% X(+)= 3,6%
S=0,003 S=0,002 S=0,002 S=0,002
RSD=2,72 RSD=2,35 RSD=1,43 RSD=2,0
X+ = 0,1459 X+ = 0,1041 X+ = 0,1439 X+ = 0,1039
X+2= 0,1498 X+2= 0,1065 X+2= 0,1459 X+2= 0,1060
X+3= 0,1537 X+3= 0,1089 X+3= 0,1480 X+3= 0,1080
X- = 0,1382 X- = 0,0993 X- = 0,1399 X- = 0,0999
X-2= 0,1343 X-2= 0,0969 X-2= 0,1378 X-2= 0,0979
X-3= 0,1304 X-3= 0,0945 X-3= 0,1358 X-3= 0,0958

118
Anexa 2
Tabelul A 2.2. Rezultatele determinrilor masei medii i variaii de la masa medie a
capsulelor cu fenobarbital

Nr. Masa medie Masa medie


Calcule statistice Calcule statistice
d/o Capsule integre, g Coninutul capsulei, g
1 0,1408 0,1009
2 0,1315 0,0929
3 0,1415 0,1013
4 0,1429 0,1026
5 0,1431 mmed =0,1415 0,1003 mmed =0,1012
6 0,1418 X(-)= -1,8% 0,1011 X(-)= -2,3%
7 0,1408 X(+)= 1,7% 0,1009 X(+)= 2,6%
8 0,1435 S=0,003 0,1035 S=0,002
9 0,1438 RSD=1,9 0,1038 RSD=2,5
10 X+ = 0,1443 X+ = 0,1036
0,1389 0,0989
11
X+2= 0,1471 X+2= 0,1061
0,1395 0,0995
12
X+3= 0,1499 X+3= 0,1086
0,1429 X- = 0,1387 0,1026 X- = 0,0987
13 0,1431 0,1003
X-2= 0,1359 X-2= 0,0962
14 0,1418 0,1011
X-3= 0,1331 X-3= 0,0937
15 0,1421 0,1021
16 0,1430 0,1030
17 0,1421 0,1021
18 0,1435 0,1035
19 0,1438 0,1038
20 0,1389 0,0989

119
Anexa 2
Tabelul A 2.3. Rezultatele determinrilor masei medii i variaii de la masa medie a
capsulelor cu captopril de 1 mg

Masa medie
Nr. d/o
Capsule integre, g Coninutul capsulei, g
1 0,1376 mmed =0,1376 0,0988 mmed =0,0984
2 0,1354 X(-)= -3,7% 0,0959 X(-)= -4,7%
3 0,1326 X(+)= 5,2% 0,0965 X(+)= 5,2%
4 0,1403 S=0,003 0,1004 S=0,003
5 0,1419 RSD=2,4 0,1021 RSD=2,7
6 0,1335 X+ = 0,1408 0,0957 X+ = 0,1010
7 0,1381 X+2= 0,1441 0,0995 X+2= 0,1037
8 0,1448 X+3= 0,1474 0,1035 X+3= 0,1063
9 0,1359 X- = 0,1343 0,0939 X- = 0,0957
10 0,1349 X-2= 0,1310 0,0974 X-2= 0,0930
X-3= 0,1278 X-3= 0,0904
11 0,1393 0,1005
12 0,1421 0,1032
13 0,1342 0,0953
14 0,1351 0,0976
15 0,1412 0,1001
16 0,1350 0,0961
17 0,1376 0,0976
18 0,1386 0,0987
19 0,1382 0,0977
20 0,1351 0,0967

120
Anexa 2
Tabelul A 2.4. Rezultatele determinrilor masei medii i variaii de la masa medie a
capsulelor cu captopril de 2 mg

Masa medie
Nr. d/o
Capsule integre, g Coninutul capsulei, g
1 0,1400 mmed =0,1379 0,0959 mmed =0,0984
2 0,1374 X(-)= -5,6% 0,0945 X(-)= -3,9%
3 0,1403 X(+)= 5,0% 0,1004 X(+)= 6,2%
4 0,1419 S=0,003 0,1011 S=0,003
5 0,1305 RSD=2,4 0,0947 RSD=2,73
6 0,1381 X+ = 0,1411 0,0995 X+ = 0,1011
7 0,1448 X+2= 0,1445 0,1045 X+2= 0,1038
8 0,1359 X+3= 0,1478 0,0959 X+3= 0,1065
9 0,1249 X- = 0,1345 0,0964 X- = 0,0957
10 0,1393 X-2= 0,1312 0,1005 X-2= 0,0930
11 0,1421 X-3= 0,1279 0,1032 X-3= 0,0903
12 0,1342 0,0973
13 0,1351 0,0976
14 0,1412 0,1001
15 0,1376 0,0961
16 0,1350 0,0976
17 0,1376 0,0987
18 0,1380 0,0977
19 0,1351 0,0997
20 0,1382 0,097

121
Anexa 2
Tabelul A 2.5. Rezultatele determinrilor masei medii i variaii de la masa medie a
capsulelor cu captopril de 3 mg

Masa medie
Nr. d/o
Capsule integre, g Coninutul capsulei, g
1 0,1403 mmed =0,1392 0,0970 mmed =0,0986
2 0,1419 X(-)= -3,6% 0,0965 X(-)= -2,6%
3 0,1374 X(+)= 4,1% 0,0988 X(+)= 4,4%
4 0,1381 S=0,003 0,0978 S=0,002
5 0,1448 RSD=2,3 0,0998 RSD=1,76
6 0,1359 X+ = 0,1423 0,0995 X+ = 0,1004
7 0,1440 X+2= 0,1455 0,1030 X+2= 0,1020
8 0,1348 X+3= 0,1487 0,0980 X+3= 0,1038
9 0,1385 X- = 0,1359 0,0975 X- = 0,0969
X-2= 0,1327 X-2= 0,0952
10 0,1423 0,1010
X-3= 0,1296 X-3= 0,0934
11 0,1343 0,0978
12 0,1449 0,1012
13 0,1412 0,1001
14 0,1376 0,0989
15 0,1351 0,0961
16 0,1376 0,0976
17 0,1381 0,0990
18 0,1380 0,0970
19 0,1382 0,0978
20 0,1398 0,0981

122
Anexa 3. Studiul termenului de valabilitate a spironolactonei, fenobarbitalului i captoprilului n capsule operculate

Tabelul A 3.1. Studiul stabilitii n timp real pentru capsule cu spironolacton de 6 mg i 12 mg


Condiii de Iniial 3 luni 6 luni 9 luni 12 luni Iniial 3 luni 6 luni 9 luni 12 luni
Serie Caracteristici
admisibilitate Spironolactona 6 mg, capsule Spironolactona 12 mg, capsule
Descriere Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp.
Identificare Pozitiv - - - - Pozitiv - - - -
Dezagregare, min. 6 6 6 7 7 6 6 6 6 7
Dizolvare, % Conform MFT 95,2 95,0 95,0 94,6 94,7 92,2 93,0 92,0 91,8 91,5
Impuriti nrudite Spironolactona
1100 capsule 6mg / Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp.
chimic, %
Contaminare 12 mg
microbian
Coresp. - - - Coresp. Coresp. - - - Coresp.
Dozare, mg/capsul.:
Spironolacton
6,12 6,10 6,03 6,05 5,98 12,10 12,10 12,02 11,95 11,80
Descriere Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp.
Identificare Pozitiv - - - - Pozitiv - - - -
Dezagregare 5 6 6 6 6 7 7 7 7 7
123

Dizolvare Conform MFT 95,9 95,5 95,8 95,3 94,7 94,1 93,8 93,0 92,9 93,3
Impuriti nrudite Spironolactona
2100 capsule 6mg / Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp.
chimic, %
Contaminare 12 mg
microbian
Coresp. Coresp. Coresp. Coresp.
Dozare, mg/capsul.:
Spironolacton
5,96 5,90 5,93 5,89 5,88 11,95 12,01 11,89 11,90 11,87
Descriere Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp.
Identificare Pozitiv - - - - Pozitiv - - - -
Dezagregare 5 5 5 6 7 6 5 7 7 7
Dizolvare Conform MFT 99,2 98,9 99,0 98,8 98,7 99,2 99,0 99,0 98,8 98,7
Impuriti nrudite Spironolactona
3100 capsule 6mg / Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. Coresp.
chimic, %
Contaminare 12 mg
microbian
Coresp. Coresp. Coresp. Coresp.
Dozare, mg/capsul.:
Spironolacton
6,05 6,00 6,01 5,98 5,99 12,05 12,02 11,97 11,99 11,95
Anexa 3
Tab. A 3.2. Studiul termenului de valabilitate n timp real a capsulelor cu fenobarbital de 5mg
Condiii de
Serie Caracteristici Iniial 3 luni 6 luni 9 luni 12 luni 18 luni
admisibilitate
Descriere Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
Identificare Pozitiv - - - - -
Dezagregare.min. 8 8 9 9 9 9
Conform MFT
Dizolvare, % 95,3 95,0 95,1 94,6 94,5 94,0
1100 Fenobarbital 5
Impuriti nrudite chimic, % Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
mg, capsule
Contaminare microbian Corespunde - - - - Corespunde
Dozare, mg/capsul.:
5,10 5,08 5,05 5,06 5,05 5,03
Fenobarbital
Descriere Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
Identificare Pozitiv - - - - -
Dezagregare, min. 7 7 7 8 8 8
Conform MFT
Dizolvare, % 96,0 95,8 95,5 95,4 95,6 95,3
2100 Fenobarbital 5
Impuriti nrudite chimic, % Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
mg, capsule
124

Contaminare microbian Corespunde - - - - Corespunde


Dozare, mg/capsul.:
4,95 4,95 4,92 4,90 4,90 4,89
Fenobarbital
Descriere Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
Identificare Pozitiv - - - - -
Dezagregare, min. 8 8 8 9 9 9
Conform MFT
Dizolvare, % 94,9 94,5 94,5 94,6 94,2 94,0
3100 Fenobarbital 5
Impuriti nrudite chimic, % Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
mg, capsule
Contaminare microbian Corespunde - - - - Corespunde
Dozare, mg/capsul.:
5,05 5,03 5,0 5,0 4,98 4,95
Fenobarbital

124
Anexa 3.
Tabelul A 3.3. Studiul stabilitii n timp real pentru capsule cu captopril de 1 mg

Condiii de
Serie Caracteristici Iniial 3 luni 6 luni 9 luni 12 luni
admisibilitate
Descriere Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
Identificare Pozitiv - - - -
Dezagregare.min. Conform MFT 5 5 6 6 6
Dizolvare, % Captopril 1 90,3 90,1 90,1 89,6 89,5
1100
Impuriti nrudite chimic, % mg,2mg,3 mg Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
Contaminare microbian capsule Corespunde - - - -
Dozare, mg/capsul.:
0,99 0,99 0,98 0,96 0,95
captorpil
Descriere Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
125

Identificare Pozitiv - - - -
Dezagregare, min. Conform MFT 5 6 6 6 7
Dizolvare, % Captopril 1 92,0 91,8 91,5 91,4 91,6
2100
Impuriti nrudite chimic, % mg,2mg,3 mg Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
Contaminare microbian capsule Corespunde - - - -
Dozare, mg/capsul.:
1,02 1,00 0,99 0,97 0,98
captorpil
Descriere Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
Identificare Pozitiv - - - -
Dezagregare, min. Conform MFT 5 5 5 5 6
Dizolvare, % Captopril 1 91,9 91,5 91,5 90,6 90,2
3100
Impuriti nrudite chimic, % mg,2mg,3 mg Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
Contaminare microbian capsule Corespunde - - - -
Dozare, mg/capsul.:
1,00 0,98 0,98 0,96 0,95
captorpil

125
Anexa 3.
Tabelul A 3.4. Studiul stabilitii n timp real pentru capsule cu captopril de 2 mg

Condiii de
Serie Caracteristici Iniial 3 luni 6 luni 9 luni 12 luni
admisibilitate
Descriere Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
Identificare Pozitiv - - - -
Conform MFT
Dezagregare.min. 5 6 6 6 6
Captopril 1
1100 Dizolvare, % 92,6 92,0 92,1 91,6 91,5
mg,2mg,3 mg
Impuriti nrudite chimic, % Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
capsule
Contaminare microbian Corespunde - - - -
Dozare, mg/capsul.: Fenobarbital 2,01 2,00 1,98 1,98 1,95
Descriere Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
Identificare Pozitiv - - - -
126

Dezagregare, min. Conform MFT 6 6 6 7 7


Captopril 1
2100 Dizolvare, % 95,0 94,8 94,5 94,4 94,2
Impuriti nrudite chimic, % mg,2mg,3 mg Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
Contaminare microbian capsule Corespunde - - - -
Dozare, mg/capsul.: Fenobarbital 2,05 2,01 2,00 2,00 1,98
Descriere Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
Identificare Pozitiv - - - -
Dezagregare, min. Conform MFT 5 5 5 6 7
Dizolvare, % Captopril 1 91,4 91,5 90,9 90,6 90,2
3100
Impuriti nrudite chimic, % mg,2mg,3 mg Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
Contaminare microbian capsule Corespunde - - - -
Dozare, mg/capsul.:
1,98 1,99 1,95 1,93 1,90
Fenobarbital

126
Anexa 3.
Tabelul A 3.5. Studiul stabilitii n timp real pentru capsule cu captopril de 3 mg

Condiii de
Serie Caracteristici Iniial 3 luni 6 luni 9 luni 12 luni
admisibilitate
Descriere Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
Identificare Pozitiv - - - -
Dezagregare.min. Conform MFT 6 6 6 6 7
Dizolvare, % Captopril 1 90,9 90,5 90,4 90,0 90,0
1100
Impuriti nrudite chimic, % mg,2mg,3 mg Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
Contaminare microbian capsule Corespunde - - - -
Dozare, mg/capsul.:
3,01 3,02 3,00 2,97 2,95
Fenobarbital
Descriere Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
Identificare Pozitiv - - - -
127

Dezagregare, min. Conform MFT 5 4 5 5 6


Dizolvare, % Captopril 1 92,0 91,8 91,7 91,4 91,6
2100
Impuriti nrudite chimic, % mg,2mg,3 mg Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
Contaminare microbian capsule Corespunde - - - -
Dozare, mg/capsul.:
3,03 3,00 3,00 2,95 2,93
Fenobarbital
Descriere Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
Identificare Pozitiv - - - -
Dezagregare, min. Conform MFT 7 7 7 7 8
Dizolvare, % Captopril 1 90,9 90,5 90,5 90,6 90,2
3100
Impuriti nrudite chimic, % mg,2mg,3 mg Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde Corespunde
Contaminare microbian capsule Corespunde - - - -
Dozare, mg/capsul.:
2,97 2,95 2,95 2,92 2,87
Fenobarbital

127
Anexa 4

128
SPECIFICAIA
pentru produsul farmaceutic
Spironolacton pentru copii n capsule,6 mg (12 mg),
Centrul Farmaceutic Universitar Vasile Procopiin
Caracteristici Metode de analiz Condiii de admisibilitate
Descriere Organoleptic Capsule operculate de form cilindric, cu
capete emisferice, cu suprafaa neted, lucioas.
Numrul capsulei 4. Corp i capac de culoare
galben sau culoare verde. Pulbere de culoare
alb sau alb-glbuie, practic fr miros.
Identificare, Spectrofotometrie Spectrul n UV n intervalul lungimilor de und
Spironolacton n UV 220-250 nm trebuie s prezinte maxim de
absorbie la lungimea de und 2382 nm.
Cromatografie n Spotul principal de pe cromatograma soluiei
strat subire. prob trebuie sa corespund dup valoarea Rf,
dimensiune si intensitatea culorii cu spotul
principal de pe cromatograma soluie standard
A de spironolacton.
Pe cromatograma soluiei prob, pe lng spotul
principal de spironolacton, nu se depisteaz
spoturi suplimentare care s depeasc
dimensiunea i intensitatea coloraiei spotului
soluiei standard (cel mult 1%). Suma de
impuriti nu depete dup dimensiune i
intensitatea coloraiei spotului standard de
spironolacton (cel mult 2 %).
Masa medie Ph.Eur. (2.9.5) Cel puin 90,0 mg i cel mult 110,0 mg
Uniformitatea masei, Ph.Eur. Cel mult 10%
devierea masei Pentru 2 capsule din 20 abaterea admis cel
individuale fa de masa mult 20,0%
medie a capsulei
Dezagregare Ph.Eur. Cel mult 30 minute
Dizolvare Ph.Eur. (2.9.3) Cel puin 75% spironolacton, din cantitatea
indicat n compartimentul Componena
pentru o capsul, trebuie s treac n mediul
de dizolvare n 45 min.
Omogenitatea dozrii Metoda Cel mult 15% de la masa medie, pentru o
spectrofotometric capsul din 10 cel mult 25%.
Contaminare Ph.Eur.
microbian
-total microorganisme max. 103
aerobe (NTMA) n 1 g.
-total levuri i fungi max. 102
(NTLF) n 1 g. absent
-Escherichia coli n 1 g.
Dozare, mg/capsul.: Spectrofotometric
spironolacton
- 6mg Cel puin 5,40 mg i cel mult 6,60 mg
- 12mg Cel puin 10,8 mg i cel mult 13,2 mg

129
Caracteristici Metode de analiz Condiii de admisibilitate
Uniformitatea Ph.Eur. 2.9.40
L1 15
coninutului, %
Ambalare
- ambalaj primar Cte 15 capsule n folie PVC sudat cu folia
de aluminiu.
- ambalaj secundar 2 blistere a cte 15 capsule mpreun cu
instruciunea pentru administrare se plaseaz
n cutia individual de carton.
Marcare Conform standardelor n vigoare.
Transportare Cu mijloace de transport acoperite, conform
GOST 17768-90.
Condiii de depozitare A se pstra la temperaturi sub 25.
A se pstra n ambalajul original, pentru a fi
protejat de lumin i umiditate.
Termen de valabilitate 1 an.
Grupa
farmacoterapeutic C03D A01 DIURETIC

Descriere. Capsule operculate de form cilindric, cu capete emisferice, cu suprafaa


neted, lucioas. Numrul capsulei 4. Corp i capac de culoare galben sau culoare verde.
Pulbere de culoare alb sau alb-glbuie practice fr miros.
Identificare.
1. Spectrofotometrie n UV. Spectrul n UV al soluiei preparate n compartimentul
Dizolvare, n intervalul lungimilor de und 220-250 nm trebuie s prezinte un maxim de
absorbie la lungimea de und 2382 nm.
2.Cromatografie n strat subire. Spotul principal de pe cromatograma soluiei prob
trebuie sa corespund dup valoarea Rf , dimensiune si intensitatea culorii cu spotul principal de
pe cromatograma soluie standard A de spironolacton.
3. Impuritilor strine (canrenon). Pe cromatograma soluiei prob, pe lng spotul
principal de spironolacton, nu se depisteaz spoturi suplimentare care s depeasc
dimensiunea i intensitatea coloraiei spotului soluiei standard (cel mult 1 %). Suma de
impuriti nu depete dup dimensiune i intensitatea coloraiei spotului standard de
spironolacton (cel mult 2 %).
Masa medie i uniformitatea masei. Analiza se efectueaz n corespundere cu
prevederile Ph.Eur.
Se efectueaz lund n lucru 20 capsule. Se cntresc 20 capsule cu exactitatea 0,001g i
se determin masa medie. Masa individual a capsulelor se determin prin cntrirea a 20
capsule cu aceiai exactitate.
Masa medie trebuie s fie cel puin 90,0 mg i cel mult 110,0 mg.
Apoi se determin abaterea masei individuale a capsulelor fa de masa medie. Abaterea
masei individuale a capsulei fa de masa medie a capsulelor nu trebuie s depeasc 10% cu
excepia a dou capsule, la care se admite abaterea pn la 20%.
Capsulele la care s-au determinat masa individual se utilizeaz n compartimentul
Dozare i la determinarea altor parametri inclui n MFT recent.
Dezagregare. Cel mult 30 min. Determinarea se efectueaz conform Ph.Eur.
Dizolvare. Determinarea se efectueaz conform Ph.Eur, utiliznd aparatul Coul
rotitor. Mediul de dizolvare ap purificat, volumul mediului de dizolvare 500 ml, viteza de
rotaie a coului 100 rot/min, durata dizolvrii 45 min.

130
n cele 6 vase cu 500 ml mediu de dizolvare se introduc capsulele cu spironolacton.
Dup 45 min se preleveaz probe care se filtreaz i se supun spectrofotometrrii. Paralel se face
proba cu nveliul unei capsule, care servete ca prob de referin. Soluia de control este mediul
de dizolvare. Se msoar absorbana la spectrofotometru la 238 nm.
Cantitatea de spironolacton (X) care a trecut n mediul de dizolvare din capsul, n
procente, se calculeaz cu ajutorul formulei:
(Ax Aref) x mst x 2 x 5 x 1000 x100%
X = ----------------------------------------------------- , n care: (3.4)
Ao x a x 50 x 50 x25

Ax absorbana soluiei prob;


Ast absorbana soluiei standard de spironolacton;
Aref absorbana soluiei de referin;
mst masa probei standard de spironolactona utilizat la prepararea soluiei standard, g;
a coninutul de spironolacton ntr-o capsul, indicat n compartimentul Componena
pentru o capsul, g ;
Cantitatea de spironolacon care a trecut n mediul de dizolvare peste 45 min. trebuie s fie de
cel puin 75%+5% din cantitatea indicat n compartimentul Componena pentru o capsul.
Adnotare: Prepararea soluiei 1% laurilsulfat de sodiu n acid clorhidric 0,1
mol/l.
10 g laurilsulfat de sodiu se transfer ntr-un balon cotat cu capacitatea de 1000
ml, se dizolv n 800 ml acid clorhidric 0,1 mol/l, se completeaz volumul soluiei
cu acid clorhidric 0,1 mol/l pn la cot i se omogenizeaz. Termenul de
valabilitate a soluiei este de 2 luni la pstrare n loc ferit de lumin, la
temperatura camerei.
Prepararea soluiei standard de spironolacton
5 ml soluie standard A, preparat n compartimentul Dozare se trec ntr-un
balon cotat cu capacitatea de 100 ml, se completeaz volumul soluiei la cot cu
soluie 1% de laurilsulfat de sodiu n acid clorhidric 0.1 mol/l i se omogenizeaz.
5 ml soluie obinut se trec ntr-un balon cotat cu capacitatea de 25 ml, se
completeaz volumul soluiei la cot cu alcool etilic 96% i se omogenizeaz.

Contaminare microbian. Preparatul trebuie s corespund cerinelor Farmacopeei


Europene, categoria 3A.
n 1,0 g produs farmaceutic se admite prezena a cel mult 1000 microorganisme aerobe i
a cel mult 100 fungi (levuri i fungi filamentoi), n absena Escherichia coli.
Dozare.
Metoda spectrofotometric. Spectrul n UV n intervalul lungimilor de unda 220-250 nm
trebuie sa prezinte maxim de absorbtie la lungimea de unda 238 nm. Circa 0,1 g (masa exacta)
din continutul capsulelor triturate (pentru doza 6 mg) i 0,05 g (pentru doza 12 mg) se trec intr-
un balon cotat cu capacitatea de 50 ml, se adauga 30 ml alcool etilic 96%, se agita energic timp
de 10 min prin incalzirea la baia de apa la temperatura de 700 C, se racete la 200 C, se
completeaza volumul soluiei la cot cu acelai solvent, se omogenizeaz i se filtreaz prin filtru
de hrtie banda albastra, nlaturnd primii 10 ml filtrat.
1 ml filtrat se trece ntr-un balon cotat cu capacitatea 25 ml, se completeaz volumul
soluiei la cota cu alcool etilic 96% i se omogenizeaz (soluia prob).
Se citete absorbana soluiei prob la spectrofotometru , la lungimea de unda 238 nm n cuva
cu grosimea stratului 10 mm, utiliznd n calitate de soluie de compensare alcool etilic 96%.
Paralel se citete absorbanta soluiei standard B de spironolactona.
Cantitatea de spironolacton (X), ntr-o capsul, n mg, se calculeaz conform formulei:

131
Ax238nm* Ast *50*25* 2.5*5*b*P
X= n care,
Ast238nm * Ax * 1 *50*50*25*100

X coninutul spironolactonei , g;
Ast238 absorbana soluiei standard la 238 nm;
Ax238 absorbana soluiei de analizat la 238 nm;
ast masa standardului luat n lucru, g;
ax masa substanei de analizat luat n lucru, g;
b masa medie a 20 de capsule, g ;
P cantitatea de spironolacton anhidra (99,6%).
Adnotare: Prepararea soluiei standard A i B de spironolacton. Circa 0,025 g
(mas exact) de spironolacton se transfer ntr-un balon cotat cu capacitatea 50
ml, se dizolv n 30 ml alcool etilic 96%, se completeaz volumul soluiei la cot
cu acelai solvent i se omogenizeaz (soluie standard A). 2,5 ml soluie obtinut
se trec intr-un balon cotat cu capacitatea 50 ml, se completeaz volumul soluiei la
cot cu alcool etilic 96% i se omogenizeaz.
5 ml soluie obinut se trec ntr-un balon cotat cu capacitatea de 25 ml, se
completeaz volumul soluiei la cot cu alcool etilic 96% i se omogenizeaz
(soluie standard B).
Uniformitatea coninutului.
Calcularea valorii de acceptare (AV) se nfptuiete prin metoda calculrii uniformitii
coninutului n conformitate cu Ph.Eur. 2.9.40 (tabelul 2.9.40.-2). Prevederile vor fi conforme
atunci cnd din primele 10 capsule testate valoarea L1 15. Atunci cnd valoarea L1 >15, sunt
supuse testrii alte 20 capsule i se calculeaz valoarea de acceptare. Valorile obinute trebuie s
corespund prevederilor Ph.Eur. 2.9.40.
Ambalare.
Ambalaj primar: Cte 15 capsule n folie PVC sudat cu folia de aluminiu.
Ambalaj secundar:2 blistere a cte 15 capsule mpreun cu instruciunea pentru
administrare se plaseaz n cutia individual de carton din subgrupa Crom sau Crom-
erza.
Ambalaj colectiv: cutiile pliante se ambaleaz n cutia colectiv din carton pentru ambalaj
de consum.
Se admite ambalarea direct a flacoanelor nsoite de instruciunea pentru administrare, n
cutia colectiv, fr ambalarea n cutie pliant.
Ambalajul colectiv i de transport n conformitate cu GOST 17768-90.
Marcare. Pe blister se indic urmtoarele specificaii n limba romn i rus:

sigla .
Centrul Farmaceutic Universitar
Denumirea productorului,
Vasile Procopiin a IP USMF
ara i sigla
Nicolae Testemianu

Spironolacton pentru copii n
Denumirea produsului
capsule,6 mg (12 mg), ,6 (12 )
DCI SPIRONOLACTONUM
Coninut n principii activi
6 mg (12 mg) 6 (12 )
mg/capsul

132
Forma medicamentoas i
numrul de capsule ntr-un 30 capsule 30
ambalaj secundar
,
A se pstra la loc uscat, ferit de
,
Condiii de depozitare lumin, la temperaturi sub 25 .
25 .
A nu se lsa la ndemna copiilor.
.
Meniunile

Cu prescripie medical

Numrul de nregistrare
Seria
Data expirrii termenului
de valabilitate
Numrul seriei i termenul de valabilitate se imprim pe partea lateral a pliantului.
Pe cutia pliant se indic urmtoarele specificaii n limba romn i rus:
.
sigla
Centrul Farmaceutic Universitar
Denumirea productorului, Vasile Procopiin a IP USMF
ara i sigla Nicolae Testemianu
MD-2025, Republica Moldova , MD-2025,
tel./fax (+373 22) 205 467 ,
./ (+373 22) 205 467
Spironolacton pentru copii n
Denumirea produsului
capsule,6 mg (12 mg), ,6 (12 )
DCI SPIRONOLACTONUM
Coninut n principiu activ
6 mg (12 mg) 6 (12 )
mg/capsul
Forma medicamentoas i
numrul de capsule ntr-un 30 capsule 30
ambalaj secundar
Compoziia: o capsul conine: : 1 :
Spironolacton 6 mg (12 mg); 6 (12 )
Substane auxiliare: lactoz :
Componena pentru o capsul
monohidrat, celuloz a ,
microcristalin, stearat de ,
magneziu. ,
,
A se pstra la loc uscat, ferit de
,
Condiii de depozitare lumin, la temperaturi sub 25 .
25 .
A nu se lsa la ndemna copiilor.
.
.
Cu prescripie medical.

Meniunile nainte de administra preparatul

citii cu atenie instruciunea.
.
Numrul de nregistrare
Seria
Data expirrii termenului de
valabilitate
Numrul seriei i termenul de valabilitate se permite de imprimat pe partea lateral a pliantului.

133
134
Anexa 5

135
SPECIFICAIA
pentru produsul farmaceutic
Fenobarbital pentru copii n capsule,5 mg
Centrul Farmaceutic Universitar Vasile Procopiin

Caracteristici Metode de analiz Condiii de admisibilitate


Descriere Organoleptic Capsule operculate de form cilindric,
cu capete emisferice, cu suprafaa neted,
lucioas. Numrul capsulei 4. Corp i
capac de culoare verde sau culoare
galben. Pulbere de culoare alb fr
miros.
Identificare, Spectrofotometrie n Spectrul n UV n intervalul lungimilor
Fenobarbital UV de und 220-280nm trebuie s prezinte un
maxim de absorbie la lungimea de und
2402 nm.
Reacie cu soluie de
nitrat de cobalt - coloraie albastr violet.

Reacie cu soluie de
sulfat de cupru - precipitat de culoare liliachie deschis.

Reacie cu soluie de
nitrat de argint - precipitat de culoare alb.
Masa medie Ph.Eur. (2.9.5) Cel puin 90,0 mg i cel mult 110,0 mg
Uniformitatea masei, Ph.Eur. Cel mult 10%
devierea masei Pentru 2 capsule din 20 devierea admis
individuale fa de masa cel mult 20,0%
medie a capsulei
Dezagregare Ph.Eur. Cel mult 30 minute
Dizolvare Ph.Eur. (2.9.3) Cel puin 75% fenobarbital, din cantitatea
indicat n compartimentul Componena
pentru o capsul, trebuie s treac n
mediul de dizolvare n 45 min.
Omogenitatea dozrii Spectrofotometric Cel mult 15% de la masa medie, pentru
o capsul din 10 cel mult 25%.
Contaminare Ph.Eur. Categoria 3 A.
microbian
-total microorganisme max. 103
aerobe (NTMA) n 1 g.
-total levuri i fungi max. 102
(NTLF) n 1 g.
-Escherichia coli n 1 g. absent
Dozare, mg/capsul.: Spectrofotometric UV
fenobarbital
- 5 mg Cel puin 4,50 mg i cel mult 5,50 mg

Uniformitatea Ph.Eur. 2.9.40


L1 15
coninutului, %

136
Ambalare
- ambalaj primar Cte 15 capsule n folie PVC sudat cu
folia de aluminiu.
- ambalaj secundar 2 blistere a cte 15 capsule mpreun cu
instruciunea pentru administrare se
plaseaz n cutia individual de carton.
Marcare Conform standardelor n vigoare.
Transportare Cu mijloace de transport acoperite,
conform GOST 17768-90.
Condiii de depozitare A se pstra la temperaturi sub 25 .
A se pstra n ambalajul original, pentru a
fi protejat de lumin i umiditate.
Termen de valabilitate 1 an.
Grupa
farmacoterapeutic N03A A02, antiepileptic.

Descriere. Capsule operculate de form cilindric, cu capete emisferice, cu suprafaa


neted, lucioas. Numrul capsulei 4. Corp i capac de culoare galben sau culoare verde.
Pulbere de culoare alb fr miros.
Identificare.1. Spectrofotometrie n UV. Spectrul n UV al soluiei preparate n
compartimentul Dizolvare, n intervalul lungimilor de und 220-280 nm trebuie s prezinte un
maxim de absorbie la lungimea de und 2402 nm.
2.Cu soluie de nitrat de cobalt: 0,05g preparat se dizolv n 2 ml de alcool, se adaug o
pictur soluie clorur de calciu, o pictur soluie nitrat de cobalt i 2 picturi soluie hidroxid
de sodiu - apare o coloraie albastru violet.
3. Cu soluie de sulfat de cupru: 0,1g preparat se agit timp de 1-2 min. cu soluie de
hidroxid de sodiu de 1% , se adaug 2 picturi soluie sulfat de cupru i 4 picturi de amestec de
carbonat i hidrogenocarbonat de potasiu se formeaz un precipitat de culoare liliachie
deschis, care nu se schimb la pstrare.
4. Cu soluie de nitrat de argint: 0,1g de preparat se agit timp de 1-2 min. cu 1ml soluie
carbonat de sodiu 10%, se adaug 2-3 picturi soluie nitrat de argint 2%, apare opalescen alb,
solubil la agitare. La adugarea n exces a nitratului de argint ( 1ml) se formeaz un precipitat
de culoare alb.
Masa medie i uniformitatea masei. Analiza se efectueaz n corespundere cu
prevederile Ph.Eur.
Se efectueaz lund n lucru 20 capsule. Se cntresc 20 capsule cu exactitatea 0,001g i
se determin masa medie. Masa individual a capsulelor se determin prin cntrirea a 20
capsule cu aceiai exactitate.
Masa medie trebuie s fie cel puin 90,0 mg i cel mult 110,0 mg.
Apoi se determin abaterea masei individuale a capsulelor fa de masa medie. Abaterea
masei individuale a capsulei fa de masa medie a capsulelor nu trebuie s depeasc 10% cu
excepia a dou capsule, la care se admite abaterea pn la 20%.
Capsulele la care sau determinat masa individual se utilizeaz n compartimentul
Dozare i la determinarea altor parametri inclui n MFT recent.
Dezagregare. Cel mult 30 min. Determinarea se efectueaz conform Ph.Eur.
Dizolvare. Determinarea se efectueaz conform Ph.Eur, utiliznd aparatul Coul
rotitor. Mediul de dizolvare solutie tampon borat cu pH-ul ajustat la 10; volumul mediului de
dizolvare 500 ml, viteza de rotaie a coului 100 rot/min., durata dizolvrii 45 min.
n cele 6 vase cu 500ml mediu de dizolvare se introduc capsulele cu fenobarbital. Dup
45 min se preleveaz probe, care se filtreaz i se supun spectrofotometrrii. Paralel se face

137
proba cu nveliul unei capsule, care servete ca prob de referin. Soluia de control este mediul
de dizolvare. Se citete absorbana soluiei prob la spectrofotometru, la lungimea de und 240
nm, n cuva cu grosimea stratului de 10 mm.
Cantitatea de fenobarbital (X), care a trecut n mediul de dizolvare din capsul, n
procente, se calculeaz cu ajutorul formulei:
(Ax Aref) x mst x Vp x Vm x (100-Ust) x100%
X = ------------------------------------------------------------- , n care:
Ao x a x 50 x 50 x100
Ax absorbana soluiei prob;
Ast absorbana soluiei standard de fenobarbital;
Aref absorbana soluiei de referin;
Vm volumul utilizat ca mediu de dizolvare (500 ml ) ;
mst masa probei standard de fenobarbital utilizat la prepararea soluiei standard, g;
a coninutul de fenobarbital ntr-o capsul, indicat n compartimentul Componena
pentru o capsul, g ;
Ust valoarea umiditii standardului, %;
Cantitatea de fenobarbital, care a trecut n mediul de dizolvare peste 45 min. trebuie s fie
cel puin 75% +5% din cantitatea indicat n compartimentul Componena pentru o capsul.
Adnotare.1. Prepararea mediului de dizolvare: 2,5g clorur de sodiu; 2,85g tetraborat de
sodiu i 10,5g acid boric se dizolv n 900 ml ap purificat prin nclzire la temperatura 50C.
Dup rcire se aduce cu ap purificat pn la 1litru, ntr-un balon cotat. Apoi cu soluie hidroxid
de sodiu 1mol/l se ajusteaz pH-ul pn la 10.
2. Prepararea soluiei standard: 0,025 g de fenobarbital (mas exact) standard se
dizolv n soluie tampon borat cu pH-ul ajustat la 10,0 ntr-un balon cotat de 50 ml. 1 ml soluie
obinut se trec ntr-un balon cotat cu capacitatea de 50 ml i se aduce la cot cu acelai solvent
care a servit drept mediu de dizolvare.
Contaminare microbian. Preparatul trebuie s corespund cerinelor Ph.Eur, categoria
3A.
n 1,0 g produs farmaceutic se admite prezena a cel mult 1000 microorganisme aerobe i
cel mult 100 fungi (levuri i fungi filamentoi), n absena Escherichia coli.
Dozare.
Spectrofotometria n UV. Coninutul unei capsule cu fenobarbital se trece cantitativ ntr-
un balon cotat cu capacitatea 100 ml, se adaug 25 ml soluie bazic, se agit pn la
dezagregarea total, se completeaz cu aceeai soluie pn la cot i din nou se agit. Soluia se
filtreaz, ndeprtnd primele poriuni de filtrat (soluia A).
5 ml soluie obinut se trec ntr-un balon cotat cu capacitatea 25 ml, se completeaz cu
acelai solvent pn la cot i se agit (soluia B).
Se citete absorbana soluiei examinate la spectrofotometru, la lungimea de und 240 nm,
n cuva cu grosimea stratului 10 mm, utiliznd n calitate de soluie de comparare soluia bazic.
Paralel se citete absorbana soluiei standard de fenobarbital.
Cantitatea de fenobarbital (X), se calculeaz conform formulei:
Ax240 ast 110025m
X= , n care :
Ast240 ax 100550
X coninutul fenobarbitalului ntr-o capsul, g;
Ast240 absorbana soluiei standard la 240 nm;
Ax240 absorbana soluiei de analizat la 240 nm;
ast masa standardului luat n lucru, g;
ax masa pulberii luat n lucru, g;

138
Coninutul de fenobarbital ntr-o capsul trebuie s fie: 0,0045 0,0055 g.
Uniformitatea coninutului.
Calcularea valorii de acceptare (AV) se nfptuiete prin metoda calculrii uniformitii
coninutului n conformitate cu Ph.Eur. 2.9.40 (tabelul 2.9.40.-2). Prevederile vor fi conforme
atunci cnd din primele 10 capsule testate valoarea L1 15. Atunci cnd valoarea L1 >15, sunt
supuse testrii alte 20 capsule i se calculeaz valoarea de acceptare. Valorile obinute trebuie s
corespund prevederilor Ph.Eur. 2.9.40.
Ambalare.
Ambalaj primar: Cte 15 capsule n folie PVC sudat cu folia de aluminiu.
Ambalaj secundar: 2 blistere a cte 15 capsule mpreun cu instruciunea pentru
administrare se plaseaz n cutia individual de carton din subgrupa Crom sau Crom-
erza.
Ambalaj colectiv: cutiile pliante se ambaleaz n cutia colectiv din carton pentru ambalaj
de consum. Ambalajul colectiv i de transport n conformitate cu GOST 17768-90.
Marcare. Pe blister se indic urmtoarele specificaii n limba romn i rus:
.
Sigla
Denumirea productorului, Centrul Farmaceutic Universitar
ara i sigla Vasile Procopiin a IP USMF
Nicolae Testemianu

Fenobarbital pentru copii n
Denumirea produsului
capsule,5 mg), ,5
DCI FENOBARBITALUM
Coninut n principii activi 5 mg 5
mg/capsul
Forma medicamentoas i 30 capsule 30
numrul de capsule ntr-un
ambalaj secundar
Condiii de depozitare A se pstra la loc uscat, ferit de ,
lumin, la temperaturi sub 25 . ,
A nu se lsa la ndemna copiilor.
25 . .
Meniunile Cu prescripie medical

Numrul de nregistrare
Seria
Data expirrii termenului
de valabilitate
Numrul seriei i termenul de valabilitate se imprim pe partea lateral a pliantului.
Pe cutia pliant se indic urmtoarele specificaii n limba romn i rus:
sigla .
CentrulFarmaceuticUniversit
ar Vasile Procopiin a IP
Denumirea productorului,
USMF Nicolae
ara i sigla
Testemianu
MD-2025, RM MD-2025, ,
tel./fax (+373 22) 205 467 ./ (+373 22) 205 467
Denumirea produsului Fenobarbital pentru copii n
capsule,5mg, , 5

139
140
Anexa 6

141
SPECIFICAIA
pentru produsul farmaceutic
Captopril pentru copii n capsule,1 mg (2 mg), (3 mg)
Centrul Farmaceutic Universitar Vasile Procopiin

Caracteristici Metode de analiz Condiii de admisibilitate


Descriere Organoleptic Capsule operculate de form cilindric, cu
capete emisferice, cu suprafaa neted,
lucioas. Numrul capsulei 4. Corp i capac
de culoare galben sau culoare verde. Pulbere
de culoare alb, cu miros slab sulfurat cu gust
caracteristic.
Identificare, HPLC Pe cromatograma soluiei prob, timpul de
Captopril retenie al picului de captopril trebuie s
corespund cu timpul de retenie al picului de
captopril de pe cromatograma soluiei
standard de captopril.
Masa medie Ph.Eur. (2.9.5) Cel puin 90,0 mg i cel mult 110,0 mg
Uniformitatea masei, Ph.Eur. Cel mult 10%
devierea masei individuale Pentru 2 capsule din 20 abaterea admis cel
fa de masa medie a mult 20,0%
capsulei
Dezagregare Ph.Eur. Cel mult 30 minute
Dizolvare Ph.Eur. (2.9.3) Cel puin 75% captopril, din cantitatea
indicat n compartimentul Componena
pentru o capsul, trebuie s treac n mediul
de dizolvare n 45 min.
Omogenitatea dozrii HPLC Cel mult 15% de la masa medie, pentru o
capsul din 10 cel mult 25%.
Contaminare microbian Ph.Eur. Categoria 3 A.
-total microorganisme
aerobe (NTMA) n 1 g.
-total levuri i fungi max. 103
(NTLF) n 1 g.
-Escherichia coli n 1 g. max. 102
absent
Dozare, mg/capsul.: HPLC
captopril
- 1mg Cel puin 0,90 mg i cel mult 1,10 mg
- 2mg Cel puin 1,80 mg i cel mult 2,20 mg
- 3mg Cel puin 2,70 mg i cel mult 3,30 mg

Uniformitatea Ph.Eur. 2.9.40


L1 15
coninutului, %
Ambalare
- ambalaj primar - Cte 15 capsule n folie PVC sudat cu folia
de aluminiu.
- ambalaj secundar - 2 blistere a cte 15 capsule mpreun cu
instruciunea pentru administrare se plaseaz
n cutia individual de carton.

Marcare Conform standardelor n vigoare.


Transportare Cu mijloace de transport acoperite, conform

142
GOST 17768-90.
Condiii de depozitare A se pstra la temperaturi sub 25 .
A se pstra n ambalajul original, pentru a fi
protejat de lumin i umiditate.
Termen de valabilitate 1 an.
Grupa
farmacoterapeutic C09A A02, inhibitor al enzimei de conversie.

Descriere. Capsule operculate de form cilindric, cu capete emisferice, cu suprafaa


neted, lucioas. Numrul capsulei 4. Corp i capac de culoare galben sau culoare verde.
Pulbere de culoare alb, cu miros slab sulfurat cu gust caracteristic. Preparatul trebuie s
corespund cerinelor Ph.Eur.
Identificare.1. HPLC. Pe cromatograma soluiei prob, obinut n compartimentul
Dozare, timpul de retenie al picului de captopril trebuie s corespund cu timpul de retenie al
picului de captopril de pe cromatograma soluiei standard de captopril.
Masa medie i uniformitatea masei. Analiza se efectueaz n corespundere cu prevederile
Ph.Eur.
Se efectueaz lund n lucru 20 capsule. Se cntresc 20 capsule cu exactitatea 0,001g i
se determin masa medie. Masa individual a capsulelor se determin prin cntrirea a 20
capsule cu aceeai exactitate.
Masa medie trebuie s fie de cel puin 90,0 mg i cel mult 110,0 mg.
Apoi se determin abaterea masei individuale a capsulelor fa de masa medie. Abaterea
masei individuale a capsulei fa de masa medie a capsulelor nu trebuie s depeasc 10% cu
excepia a dou capsule, la care se admite abaterea pn la 20%.
Capsulele la care s-au determinat masa individual se utilizeaz n compartimentul
Dozare i la determinarea altor parametri inclui n MFT recent.
Dezagregare. Cel mult 30 min. Determinarea se efectueaz conform Ph.Eur
Dizolvare. HPLC. Determinarea se efectueaz conform Ph.Eur., utiliznd aparatul firmei
Erweka Coul rotitor.
Condiii de lucru:
mediul de dizolvare soluie acid clorhidric 0.01M;
volumul mediului de dizolvare 250 ml;
viteza de rotaie a coului 100 rot./min.;
timpul dizolvrii 45 min.;
temperatura 37 0,5C.

Soluia standard de captopril. 0,015g de captopril, preparat n compartimentul Dozare, se


trec ntr-un balon cotat cu capacitatea 25 ml, se completeaz volumul soluiei pn la cot cu
faza mobil i se omogenizeaz. Soluia se utilizeaz proaspt preparat.
Soluia de acid clorhidric 0,01M. 10 ml soluie acid clorhidric 0,1M R se trec ntr-un balon
cotat cu capacitatea de 100 ml, se completeaz volumul soluiei la cot cu ap purificat R.
Efectuarea determinrii:
Pentru cercetarea dozei 1mg,2mg i 3mg n 6 vase se introduc 12 capsule, cte 2 capsule n
fiecare vas. Dup 45 min. se preleveaz 30 ml soluie din centrul vasului pentru dizolvare, se
filtreaz prin filtru de hrtie band albastr, aruncnd primii 10 ml filtrat (soluia prob).
20 l soluie prob i 20 l soluie standard de captopril, preventiv filtrate prin filtru cu
membran 0,45 mm, se injecteaz consecutiv n cromatograful de lichide de performan nalt
nzestrat cu detector spectrofotometric, obinnd cel puin 3 cromatograme pentru fiecare soluie.
Condiiile de cromatografiere, prepararea soluiei standard de captopril i a fazei mobile
sunt indicate n compartimentul Dozare.

143
Cantitatea de captopril (X, %) care a trecut n mediul de dizolvare din comprimat, se
calculeaz conform formulei:
S1 mo V Cst
X = -------------------------- , unde:
So a n 25
S1 valoarea medie a ariilor picurilor de captopril, calculat din cromatogramele soluiei
prob;
So valoarea medie a ariilor picurilor de captopril, calculat din cromatogramele soluiei
standard de captopril;
mo masa probei de captopril utilizat la prepararea soluiei standard, mg;
a coninutul de captopril ntr-o capsul, indicat n compartimentul Componena pentru o
capsul, mg;
Cst coninutul de captopril anhidru n standardul de captopril, %;
V volumul mediului de dizolvare, ml;
n numrul de capsule.
Cantitatea de captopril care a trecut n mediul de dizolvare peste 45 min. pentru fiecare
capsul trebuie s fie cel puin 75% din cantitatea indicat n compartimentul Componena
pentru o capsul. n cazul cnd condiiile nu sunt ndeplinite, testarea se repet pe nc 6
capsule, respectiv,12 capsule pentru doza de 1mg,2mg i 3mg, iar media rezultatelor obinut n
urma testrii a 24 capsule, trebuie s fie egal sau mai mare de 75% i nici ntr-o capsul
cantitatea dizolvat nu trebuie s fie mai mic de 60% din cantitatea indicat n compartimentul
Componena pentru o capsul. n cazul cnd nici aceste condiii nu sunt satisfcute, atunci
testarea se repet pe nc 12 capsule, respectiv 24 capsule pentru doza de 1mg,2mg i 3mg, iar
valoare medie a rezultatelor testrii din 24 capsule, respectiv 48 capsule pentru doza de
1mg,2mg i 3mg, trebuie s fie egal sau mai mare de 75%, cel mult 2 capsule din cele 24
testate, respectiv 4 din cele 48 pentru doza de 1mg,2mg i 3mg, vor demonstra gradul de
dizolvare mai puin de 60% i nici una mai puin de 50% din cantitatea indicat n
compartimentul Componena pentru o capsul.
Contaminare microbian. Preparatul trebuie s corespund cerinelor Ph.Eur, categoria 3A.
n 1,0 g produs farmaceutic se admite prezena a cel mult 1000 microorganisme aerobe, i
cel mult 100 fungi (levuri i fungi filamentoi), n absena Escherichia coli.
Dozare. HPLC
Soluia prob. Pulberea din capsule (masa exact) corespunztoare cu 1mg,2 mg i 3mg
captopril se transfer cantitativ ntr-un balon cotat cu capacitatea 25 ml, se adaug 15 ml faza
mobil i se agit n decurs de 5 minute pe baie cu ultrasunet, se completeaz volumul soluiei
pn la cot cu faza mobil, se omogenizeaz i se filtreaz prin filtru cu membran 0,45m.
Apoi se injecteaz n coloana cromatografului.
Soluie standard de captopril. Circa 0,015 g (mas exact) captopril (standard de referin) se
transfer cantitativ ntr-un balon cotat cu capacitatea 25 ml, se completeaz volumul soluiei
pn la cot cu faza mobil i se omogenizeaz.
20 l soluie prob i 20 l soluie standard de captopril, preventiv filtrate prin filtru cu
membran 0,45 m, se injecteaz consecutiv n cromatograful cu lichide de nalt performan,
obinnd cel puin 5 cromatograme pentru fiecare soluie, n urmtoarele condiii:
- faza staionar coloana cromatografic cu dimensiunile 150 x 4,0 mm umplut cu sorbentul
octadecilsilan pentru cromatografie R (C18) cu dimensiunile particulelor 5 m;
- faza mobil amestec din acid fosforic 0,1% - metanol R (57:43);
- debitul fazei mobile 1,0 ml/min;
- detecia la lungimea de und 220 nm;
- temperatura coloanei 400 C.
Cantitatea de captopril (X, mg/capsul), se calculeaz conform formulei:

144
S1 mo 25 Cst M 1000 S1 mo Cst M 10
X = ----------------------------------------- = --------------------------, unde:
So m1 25 100 So m1

S1 valoarea medie a ariilor picurilor de captopril, calculat din cromatogramele soluiei


prob;
So valoarea medie a ariilor picurilor de captopril, calculat din cromatogramele soluiei
standard de captopril;
mo masa probei de captopril utilizat la prepararea soluiei standard, g;
m1 masa probei luat n lucru, g;
M masa medie a capsulelor, g;
Cst coninutul de captopril anhidru n standardul de captopril, %.
Cantitatea de C9 H15 NO3 S (captopril), trebuie s fie cel puin 0,9 mg i cel mult 1,1 mg
pentru doza de 1 mg, cel puin 1,98 mg i cel mult 2,2 mg pentru doza de 2 mg, cel puin 2,97
mg i cel mult 3,3 mg pentru doza de 3 mg, n recalcul la masa medie a unei capsule.
Verificarea eficienei sistemului cromatografic.
Sistemul cromatografic se consider eficient, dac pentru cromatograma obinut cu utilizarea
soluiei standard de captopril se ndeplinesc urmtoarele condiii:
- Rezoluia picurilor de captopril i disulfura de captopril, trebuie s fie cel puin 2,0;
- Devierea standard relativ, calculat pentru picul de captopril i disulfura de captopril,
trebuie s fie cel mult 2,0 %.
Uniformitatea coninutului.
Calcularea valorii de acceptare (AV) se nfptuiete prin metoda calculrii uniformitii
coninutului n conformitate cu Ph.Eur. 2.9.40 (tabelul 2.9.40.-2). Prevederile vor fi conforme
atunci cnd din primele 10 capsule testate valoarea L1 15. Atunci cnd valoarea L1 >15, sunt
supuse testrii alte 20 capsule i se calculeaz valoarea de acceptare. Valorile obinute trebuie s
corespund prevederilor Ph.Eur. 2.9.40.
Ambalare. Cte 15 capsule n folie de PVC sudat cu folie de aluminiu.
Ambalaj secundar: 2 blistere a cte 15 capsule mpreun cu instruciunea pentru
administrare se plaseaz n cutia individual de carton din subgrupa Crom sau Crom-erza.
Ambalaj colectiv: cutiile pliante se ambaleaz n cutia colectiv din carton pentru ambalaj
de consum.
Se admite ambalarea direct a blisterelor nsoite de instruciunea pentru administrare, n
ambalaj secundar, fr ambalarea n cutie pliant.
Ambalajul colectiv i de transport n conformitate cu GOST 17768-90.
Marcare. Pe blister se indic urmtoarele specificaii n limba romn i rus:

Denumirea productorului, Sigla .


ara i sigla Centrul Farmaceutic Universitar
Vasile Procopiin a IP USMF
Nicolae Testemianu


Denumirea produsului Captopril pentru copii n capsule, K
1mg (2mg), (3mg) ,1 (2), (3 )
DCI CAPTOPRILUM
Coninut n principii activi 1 mg (2 mg), (3mg) 1 (2 ), (3 )
mg/capsul

145
Forma medicamentoas i 30 capsule 30
numrul de capsule n ntr-
un ambalaj secundar
Condiii de depozitare A se pstra la loc uscat, ferit de ,
lumin, la temperaturi sub 25 . ,
A nu se lsa la ndemna copiilor.
25 . .
Meniunile Cu prescripie medical

Numrul de nregistrare
Seria
Data expirrii termenului
de valabilitate
Numrul seriei i termenul de valabilitate se imprim pe partea lateral a blisterului.
Pe cutia pliant se indic urmtoarele specificaii n limba romn i rus:
Denumirea sigla .
productorului, ara i Centrul Farmaceutic
sigla Universitar Vasile Procopiin
a IP USMF Nicolae
Testemianu
MD-2025, Republica Moldova MD-2025, ,
tel./fax (+373 22) 205 467 ./ (+373 22) 205 467
Denumirea produsului Captopril pentru copii n K ,
capsule,1mg (2mg), (3mg) 1 (2 ), (3 )
DCI CAPTOPRILUM
Coninut n principiu 1 mg (2 mg), (3mg) 1 (2 ), (3 )
activ mg/capsul
Forma medicamentoas i 30capsule 30
numrul de capsule ntr-
un ambalaj secundar
Componena pentru o Compoziia: o capsul : 1 :
capsul conine: K 1 (2 ), (3 )
Captopril 1mg (2 mg), (3mg) :
Substane auxiliare: lactoz ,
monohidrat, celuloz ,
microcristalin, stearat de ,
magneziu.
Condiii de depozitare A se pstra la loc uscat, ferit de ,
lumin, la temperaturi sub ,
25 . 25 . .
A nu se lsa la ndemna
copiilor.
Meniunile Cu prescripie medical. .
nainte de administra preparatul
citii cu atenie instruciunea. .
Numrul de nregistrare
Seria
Data expirrii termenului
de valabilitate
Numrul seriei i termenul de valabilitate se permite de imprimat pe partea lateral a pliantului.
Pe eticheta cutiei colective se indic suplimentar numrul de cutii pliante sau ambalaje
primare.

146
147
Anexa 7

148
1.1. DENUMIREA PRODUSELOR FARMACEUTICE
1. Spironolacton pentru copii n capsule,6 mg; 12 mg;
2. Fenobarbital pentru copii n capsule,5 mg;
3. Captopril pentru copii n capsule,1 mg; 2 mg; 3 mg.

1.2. DESCRIEREA PRODUSELOR FARMACEUTICE


1. Spironolacton pentru copii n capsule,6 mg; 12 mg;
Capsule operculate de form cilindric, cu capete emisferice, cu suprafaa neted, lucioas.
Numrul capsulei 4. Corp i capac de culoare galben sau culoare verde. Pulbere de culoare alb
sau alb - glbuie practic far miros.
Termen de valabilitate 1 an.
2. Fenobarbital pentru copii n capsule,5 mg;
Capsule operculate de form cilindric, cu capete emisferice, cu suprafaa neted, lucioas.
Numrul capsulei 4. Corp i capac de culoare galben sau culoare verde. Pulbere de culoare alb
fr miros.
Termen de valabilitate 1 an.
3. Captopril pentru copii n capsule,1 mg; 2 mg; 3 mg.
Capsule operculate de form cilindric, cu capete emisferice, cu suprafaa neted, lucioas.
Numrul capsulei 4. Corp i capac de culoare galben sau culoare verde. Pulbere de culoare
alb, cu miros slab sulfurat cu gust caracteristic.
Termen de valabilitate 1 an.

1.3. COMPOZIIE CANTITATIV


1. Spironolacton pentru copii n capsule,6 mg; 12 mg;
Componena pentru o capsul:
Cantitatea, mg Cantitatea, mg
Denumirea materiei prime (pentru doza de (pentru doza de Condiii de calitate
6,0 mg 12,0 mg)
1 Spironolacton 6,0 12,0 Ph. Eur.
2 Celuloza microcristalin 20,0 20,0 Ph.Eur.
3 Lactoz monohidrat 73,0 67,0 Ph.Eur.
4 Stearat de magneziu 1,0 1,0 Ph.Eur.
TOTAL 100,0 100,0

2. Fenobarbital pentru copii n capsule,5 mg;


Componena pentru o capsul:
Cantitatea, mg
Denumirea materiei prime (pentru doza de Condiii de calitate
5,0 mg
1 Fenobarbital 5,0 Ph. Eur.
2 Celuloza microcristalin 20,0 Ph.Eur.
3 Lactoz monohidrat 74,0 Ph.Eur.
4 Stearat de magneziu 1,0 Ph.Eur.
TOTAL 100,0

149
3. Captopril pentru copii n capsule,1 mg; 2 mg; 3 mg.
Componena pentru o capsul:
Cantitatea, mg Cantitatea, mg Cantitatea, mg
Condiii de
Denumirea materiei prime (pentru doza de (pentru doza de (pentru doza de
calitate
1,0 mg 2,0 mg) 3,0 mg)
1 Captopril 1,0 2,0 3,0 Ph. Eur.
2 Celuloza microcristalin 20,0 20,0 20,0 Ph.Eur.
3 Lactoz monohidrat 78,0 77,0 76,0 Ph.Eur.
4 Stearat de magneziu 1,0 1,0 1,0 Ph.Eur.
TOTAL 100,0 100,0 100,0

1.4. FARMACOTERAPIE
1. Spironolacton grupa farmacoterapeutic: CO3D A01, diuretic;
2. Fenobarbital grupa farmacoterapeutic: N03A A02, antiepileptic;
3. Captopril grupa farmacoterapeutic: C09A A02, inhibitor al enzimei de conversie.

1.5. MOD DE ADMINISTRARE


Conform indicaiilor din prospect

SPECIFICAIA MATERIEI PRIME I MATERIALELOR


(COMPONENA CALITATIV)

Nr. Denumirea materiei prime i Sinonime Condiii de calitate


d/o materialelor (DCI) (farmacopei, standarde,
specificaii tehnice etc.)
A. Materii prime
A.1. Substane medicamentoase
1 Spironolacton Ph.Eur.

2. Fenobarbital Ph.Eur.
3. Captopril Ph.Eur.
A.2. Substane auxiliare
4. Celuloza microcristalin Ph.Eur.
5. Lactoz monohidrat Ph.Eur.
6. Stearat de magneziu Ph.Eur.
B. Materiale
Cte 15 capsule n folie PVC sudat cu
1. Conform Ph. Eur.8
folia de aluminiu
Dou blistere a cte 15 capsule
mpreun cu instruciunea pentru
2. administrare se plaseaz n cutia Conform Ph. Eur.8
individual de carton Crom sau
Crom-erza
Cutiile individuale se amplaseaz n
3. Conform Ph. Eur.8
ambalajul colectiv

150
2. SPECIFICAIA DE APARATE I UTILAJE
Specificaia Categoria
Denumirea aparatului i
Caracteristici materialului ce pericolului de
Nr utilajului. Numrul
tehnice/capaciti, contacteaz cu explozie a
d/o conform fluxului
productivitate etc. productul utilajului/
tehnologic
farmaceutic aparatului
Balana electronic /1/ Capacitatea de cntrire
1 - -
Model: AD1500 1,5 kg
Balana electronic /1/ Capacitatea de cntrire
2 - -
Model: AD1000 1,0 kg
Balana electronic /1/ Capacitatea de cntrire
3 - -
Model: AD200 0,200 kg
Mojare (2) Volumul de lucru
4 Porelan
Nr.6 i Nr.7 960 cm2 i 2240 cm2
5 Set de site /3/ 0,325; 0,5; 0,6; 0,8 mm Oel-inox 12x18H9T -
6 Malaxor Erweka /4/ 3 kg Oel-inox 12x18H9T -
Maina manual de
condiionat n capsule Polietilen cu
7. 3000 capsule/or -
model Feton Fastlock densitate nalt
Kit 200 /5/
8. Blister Feton manual 15 capsule /1-2 min Oel-inox 12x18H9T -
4. FAZELE PROCESULUI TEHNOLOGIC I CONTROLUL INTERFAZIC
AL CALITII
Nr. Numrul
Operaiile tehnologice Controlul interfazic
art utilajului
Pregtirea spaiilor de Verificarea corectitudinii igienizrii spaiilor de
1
producere producere i utilajului
Pregtirea, cernerea Verificarea calitii materiei prime
2 2
materiei prime Verificarea identitii materiei prime
Verificarea preciziei balanelor
3 Cntrirea materiei prime 1
Verificarea exactitii cntririi
Verificarea gradului de omogenizare a
4 Amestecarea pulberilor 4
pulberilor. Controlul analitic
Condiionarea pulberilor n Controlul calitii capsulelor (masa medie,
5 7
capsule operculate aspectul, etc.)
Depozitarea n carantin i controlul calitii
6 Depozitarea produsului vrac Carantin
conform MFT
Ambalarea capsulelor n Verificarea exactitii condiionrii capsulelor n
7 8
blistere blistere. Verificarea integritii blisterelor.
Verificarea numrului de blistere ntr-un ambalaj
Ambalarea blisterelor n
8 individual Verificarea inscripionrii corecte a
cutii individuale de carton
ambalajului individual i ambalajului colectiv
Prelevarea probelor pentru analize de laborator
9 Depozitarea produsului finit Carantin la Laboratorul de control al Calitii
Medicamentelor al AMDM.

151
5. SCHEMA FLUXULUI TEHNOLOGIC

Pregtirea spaiilor de producere i a utilajului

Materii prime

Cntrirea materiei Verificarea


prime exactitii
cntririi

Cernerea

Amestecarea Control
pulberilor interfazic

Controlul calitii
Condiionare n capsule

Pregtirea Depozitarea productiei Controlul


vrac
materialelor calitii
conform MFT
pentru ambalare

Ambalarea Ve rificarea calitii


PVC, folii de condiionrii
n blistere
aluminiu

Ambalarea
Ve rificarea calitii
secundar i ambalrii
Cutii de carton
colectiv

Depozitare Pre levare de probe pentru


Depozitare analize de laborator
carantin
Produs finit

Not: Etapele haurate n gri sunt momentele critice n controlul calitii procesului
tehnologic.

152
6. DESCRIEREA PROCESULUI TEHNOLOGIC
6.1. Pregtirea spaiilor de producie, utilajului i personalului
6.1.1. Proceduri pentru igienizarea spaiilor de producie.
Prepararea i condiionarea pulberilor n capsule operculate se efectueaz n condiii
aseptice. Spaiul de producie trebuie s fie igienizat corespunztor pentru asigurarea calitii
produselor avizate.
1. Pereii: Se spal cu ap i spun lichid nainte de producerea fiecrei serii de produs.
Operaia se efectueaz de ctre personalul ngrijitor.
2. Geamuri i ui: Se spal cu ap i detergeni (Ajax cu amoniac i Ajax cu formol,
alternativ) nainte de producerea fiecrei serii de produs. Operaia se efectueaz de ctre
personalul ngrijitor.
3. Mese i rafturi :
Splare:se efectueaz dup terminarea fiecrei operaii, perie, ap i detergent ecologic
necoroziv (Lotos, Axion, Salvamani, Pur i a.). Se cltete cu ap pentru nlturarea
urmelor de detergent.
Dezinfecie: se dezinfecteaz cu soluie de peroxid de hidrogen 6% sau soluie de
Cloramin B 1 %.
Operaiile sunt efectuate de ctre personalul ngrijitor.
4. Pardosele :
Splare: se spal cu ap i detergeni (Lotos, Axion lichid, Rex, Pur . a.) i se cltete cu
ap.
Dezinfecie: dup splare pardoselile se dezinfecteaz cu ap n care se introduc,
alternativ, soluii bactericide i fungicide (soluie de peroxid de hidrogen 6%, Ajax-clor,
Bromocet sau a.). Operaiile se efectueaz de ctre personalul ngrijitor.
5. Mediu: Aseptizarea se efectueaz de fiecare dat naintea nceperii proceselor de
producie conform procedurii de asigurare a clasei de puritate D care corespunde
clasei 100 000 M 5.5, ISO 7 (camera de cntrire, preparare i condiionare).
6.1.2. Proceduri de curire i ntreinere a echipamentului auxiliar :
- vase i oale inox de diverse capaciti;
- vesel ( spatule, lingurie);
- mensuri (emailate, din sticl);
- site
Dup terminarea fiecrei etape din fluxul tehnologic (cnd e cazul) sau dup terminarea
fiecrei serii de produs pentru vesel i recipiente obligatoriu se efectueaz urmtoarele operaii
de curire i ntreinere:
Splare. Echipamentul auxiliar (recipiente, vesel) se spal cu peria, detergeni ne corosivi
(Axion, Salvamani, Pur, Deconex 12 PA i a.) . Pentru ndeprtarea urmelor de detergent
echipamentul se cltete sub jet de ap. Operaia se efectueaz de ctre personalul ngrijitor
avizat.
Dezinfecie. Echipamentul auxiliar splat se dezinfecteaz cu o soluie de peroxid de hidrogen
6%. Operaia se efectueaz de ctre personalul ngrijitor avizat.
Uscare. Se efectueaz n ncperi amenajate cu curent de aer cald sau etuve.
Etichetare. Echipamentul auxiliar, splat i uscat se eticheteaz cu eticheta care s conin
semntura persoanei care a efectuat operaiile i specificarea CURAT
6.1.3. Proceduri de curire i ntreinere a echipamentului tehnologic.
Malaxor Erweka model (3 kg)
Main de condiionare n capsule model Feton Fastlock Kit 200
Blister manual model Feton

153
Dup terminarea fiecrei serii de produs se efectueaz urmtoarele operaii de curare i
ntreinere:
Splare: Echipamentele se spal cu ap cald i detergeni (Ajax lichid, Pur, Salvamani ) , prin
agitare. Dup 10 minute se verific starea de curenie. Dac este necesar, splarea continu. Se
cltesc de mai multe ori, pn cnd apele de cltire nu mai conin urme de detergeni.
Dezinfecie: Interiorul vaselor i aparatelor se dezinfecteaz prin pulverizarea unei soluii
dezinfectante de Nipagin sol. alcoolic 1% sau soluie de peroxid de hidrogen 6%.
Uscare: Vasele i aparatele se usuc deschis la temperatura camerei sau cu aer nclzit.
Etichetare: Echipamentele curate, dezinfectate, uscate i verificate tehnic (de personalul
mecanic de ntreinere), pregtite pentru un nou produs sau o nou serie, se eticheteaz cu
etichete care s conin urmtoarele specificaii:
data, ora, semnturile operatorului i a personalului tehnic de ntreinere i
meniunea:CURAT-VERIFICAT.
Seria este schimbat de ctre farmacist, care aplic eticheta pe aparate, cu urmtoarele
specificaii:
Data; Denumirea produsului; Seria de fabricaie; Semntura farmacistului.
6.1.4. Proceduri pentru pregtirea personalului antrenat n procesul de producere:
Personalul trebuie s respecte regulile de igien i s poarte echipament corespunztor de
producie dotat cu dispozitive de protecie.
Procedurile se efectueaz conform indicaiilor din Reguli i normative sanitaro-
epidemiologice privind amplasarea, dotarea i exploatarea ntreprinderilor i instituiilor
farmaceutice, aprobate de MS i PS la 29 .09.2005, nr. 01.10.32.1-5.
Personalul antrenat la etapele de cntrire, preparare i condiionare trebuie s fie
echipat cu echipament de unica folosin.
Not: Procedurile menionate n acest compartiment se efectueaz conform indicaiilor din
Reguli i normative sanitaro-epidemiologice privind amplasarea, dotarea i exploatarea
ntreprinderilor i instituiilor farmaceutice, aprobate de MS i PS la 29.09.2005, nr.
01.10.32.1-5. i recomandrilor parvenite din practica de activitate a productorilor de
medicamente din industria farmaceutic.
6.2. Recepia materiei prime
Materia prim, n cantiti suficiente pentru fabricarea unei serii, sunt transmise de la
depozitul de materie prim spre sectorul de producere, unde la intrare n ecluza de trecere se
igienizeaz repetat cu soluii dezinfectante de Nipagin sol. alcoolic 1% sau soluie de peroxid de
hidrogen 6% sau alcool etilic 70% (la necesitate sunt folosite soluii de detergeni cu substane
dezinfectante). La recepie de asemenea se verific la exterior integritatea ambalajului exterior
recepionat (prezena fisurilor, deteriorrilor, starea igienic) i prezena certificatelor de calitate
de la LCCM. n cazul cnd acestea sunt satisfctoare materiile prime sunt transmise spre
camera de cernere i cntrire.
6.3 Cernerea materiei prime
Pulberile se cern prin site de inox cu mrimea porilor de 0,8 mm /2/
6.4. Cntrirea materiei prime
Se cntrete materia prim (toate ingredientele) conform calculelor fcute preventiv
pentru o serie. Se verific starea de igienizare a utilajului de cntrire, care trebuie s fie curat i
etichetat cu eticheta Utilaj curat, exactitatea funcionrii cntarelor, dac e cazul se fac
coreciile necesare. Se verific exactitatea cntririi. Pe fiecare recipient cu materia prim
cntrit se fixeaz eticheta ACCEPTAT cu semntura persoanei responsabile i data.
6.5. Amestecarea pulberilor
n malaxor se toarn trituraia de substane medicamentoase cu lactoz monohidrat

154
preparat n prealabil la mojar cu respectarea raportului dintre ingrediente (1:5), se amestec
timp de 15 min. La amestecul obinut se adaug treptat restul de lactoz monohidrat, celuloza
microcristalin i stearatul de magneziu i amestec timp de 30 min. Dup aceasta se efectueaz
controlul calitii conform MFT.
6.6. Condiionarea n capsule operculate
Se ndeplinete cu ajutorul mainii de condiionat n capsule operculate conform
procedurii operaionale (vezi algoritmul de mai jos). Se verific gradul de igienizare a mainii.
Se verific starea tehnic, funcionarea. Operatorul verific masa medie a capsulelor cu ajutorul
balanelor electronice marca AD 200. Produsul vrac se depoziteaz n carantin. Se efectueaz
analiza de laborator a produsului vrac.
La nceput, placa mobil perforat se gsete la nivelul cel mai nalt fa de suport i este
aezat exact deasupra (se suprapune perfect) acestuia. La prima etap capsulele nchise se
toarn pe placa superioar i se efectueaz ncrcarea i orientarea capsulelor (1,2) apoi
deschiderea i nlturarea capacelor (3,4). Se introduc corpurile capsulelor n alveole, n care ele
intr complet (dac se alege placa adecvat), aflndu-se cu deschiderea la nivelul suprafeei
plcii mobile (nu trebuie s depeasc suprafaa plcii). Cantitatea de pulbere ce trebuie
introdus se aaz deasupra i se aduce cu o spatul n orificii prin nivelare (5).
Dup umplerea complet (n prealabil se tie cu exactitate ct material este necesar pentru
umplerea capsulelor), se coboar prin uoar rotire placa mobil la nivelul inferior, poziie n
care capsulele se ridic n orificii suficient pentru a se putea pune capacele (6), operaie realizat,
de obicei, tot manual. Dup nchidere, placa superioar se mai rotete i coboar la nivelul cel
mai de jos, la care capsulele ies complet din orificii (7). n caz de necesitate capsulele sunt
acoperite cu material enterosolubil, folosind dispozitivul de acoperire din set (8,9). Ambalarea n
blistere se face cu dispozitivul din set (10,11). n cele din urm blisterele sunt ambalate n cutii
pliante de carton inscripionate (12).
6.7. Ambalarea capsulelor n blistere.
Capsulele se condiioneaz cte 15 n blister la maina de blisterizare manual Feton.
Se verific la fiecare de or umplerea corect a blisterelor i etanietatea acestora. Dup
obinerea Certificatului de calitate corespunztor, capsulele se transfer la ambalarea primar.
6.8. Ambalarea colectiv n cutii de carton.
Cte 2 blistere a cte 15 capsule cu prospectul pentru administrare se ambaleaz manual
n cutii pliante de carton inscripionate corespunztor MFT aprobat. Ambalajele individuale se
ambaleaz manual n cutii de carton i se eticheteaz cu eticheta colectiv inscripionat
corespunztor MFT.
7. CONTROLUL CALITII
Se efectueaz conform Monografiei farmacopeice temporare.
8. TEHNICA SECURITII, SECURITATEA ANTINCENDIAR I
CONDIII SANITARE DE PRODUCERE.
8.1. Tot procesul tehnologic se petrece cu sistemul de ventilare inclus.
8.2. Personalul trebuie s fie echipat cu mijloace de protecie corespunztoare.
8.3. Este strict interzis accesul la utilajul de producere a personalului neinstruit.
8.4. Este interzis de a lucra la utilaj cu defecte.
8.5. Reglarea i repararea utilajului trebuie s fie efectuat numai de personalul instruit.
8.6. Spaiul de producere trebuie s fie amenajat cu mijloace de stingere a incendiilor,
precum i cu trus de medicamente pentru acordarea primului ajutor medical.
8.7. Parametrii mediului de lucru sunt controlai i dirijai prin sisteme de nclzire, ventilare
artificial i condiionare a aerului i corespund gradului de curenie 100 000 (D),
conform Fed. St. 209 E.

155
1 2 3

4 5 6

7 8 9

10 11 12

Etapele procesului de lucru cu gelulierul Feton (sursa de informare: prospectul firmei Feton
International, Belgia)

156
9. DEEURI DE PRODUCIE
Deeuri de producie nu sunt.
10. LISTA INSTRUCIUNILIR DE PRODUCERE
1. Instruciuni :
Regulile i normativele tehnicii securitii.
Instruciuni pentru exploatarea utilajului electric.
Fiele posturilor.
Fia de produs.
Procedurile operaionale.
2. Msuri sanitaro-igienice:
Instruciuni referitor la starea sanitaro-igienic a spaiilor de producere.
Instruciuni pentru respectarea igienei personale.
Instruciuni i reguli de efectuare a msurilor de dezinfecie.
Instruciune-tip despre ordinea efecturii instructajului cu personalul de producere i
auxiliar.
11. NORMATIVELE TEHNICO-ECONOMICE
Normele de consum al materiei prime pentru 1000 cutii individuale
Spironolacton pentru copii, capsule 6 mg N15x2 (K=1,03)
Consumul
Nr. Denumirea materiei Standard de Uniti de conform Consumul
d/o prime i materialelor normare a calitii msur Regulamen- factic
tului
A. Materii prime
1. Spironolacton Ph.Eur. kg 0,18 0,1854
2. Celuloza microcristalina Ph.Eur. kg 0,60 0,6180
3. Lactoz monohidrat Ph.Eur. kg 2,19 2,2557
4. Stearat de magneziu Ph.Eur. kg 0,03 0,0309
TOTAL kg 3,00 3,09

Normele de consum al materiei prime pentru 1000 cutii individuale


Spironolacton pentru copii, capsule 12 mg N15x2 (K=1,03)
Consumul
Nr. Denumirea materiei Standard de Uniti de conform Consumul
d/o prime i materialelor normare a calitii msur Regulamen- factic
tului
A. Materii prime
1. Spironolacton Ph.Eur. kg 0,36 0,3708
2. Celuloza microcristalina Ph.Eur. kg 0,60 0,6180
3. Lactoz monohidrat Ph.Eur. kg 2,01 2,0700
4. Stearat de magneziu Ph.Eur. kg 0,03 0,0309
TOTAL kg 3,00 3,09

157
Normele de consum al materiei prime pentru 1000 cutii individuale
Fenobarbital pentru copii, capsule 5 mg N15x2 (K=1,03)
Consumul
Nr. Denumirea materiei Standard de Uniti de conform Consumul
d/o prime i materialelor normare a calitii msur Regulamen- factic
tului
A. Materii prime
1. Fenobarbital Ph.Eur. kg 0,15 0,1545
2. Celuloza microcristalina Ph.Eur. kg 0,60 0,6180
3. Lactoz monohidrat Ph.Eur. kg 2,22 2,2866
4. Stearat de magneziu Ph.Eur. kg 0,03 0,0309
TOTAL kg 3,00 3,09

Normele de consum al materiei prime pentru 1000 cutii individuale


Captopril pentru copii, capsule 1 mg N15x2 (K=1,03)
Consumul
Nr. Denumirea materiei Standard de Uniti de conform Consumul
d/o prime i materialelor normare a calitii msur Regulamen- factic
tului
A. Materii prime
1. Captopril Ph.Eur. kg 0,03 0,0309
2. Celuloza microcristalina Ph.Eur. kg 0,60 0,6180
3. Lactoz monohidrat Ph.Eur. kg 2,34 2,4102
4. Stearat de magneziu Ph.Eur. kg 0,03 0,0309
TOTAL kg 3,00 3,09

Normele de consum al materiei prime pentru 1000 cutii individuale


Captopril pentru copii, capsule 2 mg N15x2 (K=1,03)
Consumul
Nr. Denumirea materiei Standard de Uniti de conform Consumul
d/o prime i materialelor normare a calitii msur Regulamen- factic
tului
A. Materii prime
1. Captopril Ph.Eur. kg 0,06 0,0618
2. Celuloza microcristalina Ph.Eur. kg 0,60 0,6180
3. Lactoz monohidrat Ph.Eur. kg 2,31 2,3793
4. Stearat de magneziu Ph.Eur. kg 0,03 0,0309
TOTAL kg 3,00 3,09

158
Normele de consum al materiei prime pentru 1000 cutii individuale
Captopril pentru copii, capsule 3 mg N15x2 (K=1,03)
Consumul
Nr. Denumirea materiei Standard de Uniti de conform Consumul
d/o prime i materialelor normare a calitii msur Regulamen- factic
tului
A. Materii prime
1. Captopril Ph.Eur. kg 0,09 0,0927
2. Celuloza microcristalina Ph.Eur. kg 0,60 0,6180
3. Lactoz monohidrat Ph.Eur. kg 2,28 2,3484
4. Stearat de magneziu Ph.Eur. kg 0,03 0,0309
TOTAL kg 3,00 3,09

Normele de consum al materialelor de ambalare pentru 1000 cutii individuale


Consumul
Uniti
Nr. Denumirea materiei Standard de normare a conform Consumul
de
d/o prime i materialelor calitii Regulamen- factic
msur
tului
1. Capsule gelatinoase Nr.4 Ph.Eur. Ed. a 8-a. buc. 30 000 33 000
Standardul
2. Folii de aluminiu Buc. 2 000 2 200
productorului
Standardul
3. Pelicul PVC Buc. 2 000 2 200
productorului
Prospecte pentru
4. - Buc. 1 000 1 100
administrare
5. Cutii individuale - Buc. 1 000 1 100
IT MD 11-38864447-
6. Tifon m 0,873 0,90
001/2003
7. Alcool etilic (igien) GOST5962-67, Moldova laa 0,0873 0,09

Mrimea maximal a unei serii de producere: 30 000 capsule


(3 kg amestec de pulberi, capacitatea maximal a malaxorului 3 kg)
Seria pilot-industrial (10%,0,3kg) 3 000 capsule.

9. NORMAREA TIMPULUI DE LUCRU (pentru un produs medicamentos)


Pregtirea spaiilor de producie 35 min.
Pregtirea utilajului de lucru 20 min.
Pregtirea personalului 10 min.
Recepia materiei prime 15 min.
Cntrirea materiilor prime 20 min.
Omogenizarea amestecului 50 min.
Condiionare n capsule 1or 30 min.
Ambalarea primar a capsulelor 1 or 30 min.
Ambalarea secundar 1or 30 min.
TOTAL: 7 ore

159
160
Anexa 8

161
2

162
163
Anexa 9

164
165
166
167
168
169
170
DECLARAIA PRIVIND ASUMAREA PROPRIEI RSPUNDERII

Subsemnata, Solonari Rodica, declar pe proprie rspundere c materialele


prezentate n teza de doctorat sunt rezultatul propriilor cercetri i realizri
tiinifice. Contientizez c, n caz contrar, urmeaz s suport consecinele n
conformitate cu legislaia n vigoare.

Numele de familie, prenumele Solonari Rodica

Semntura

Data ___ __________ 2016

171
Informaii
personale
Nume / Prenume
Solonari Rodica
Adresa Mun. Chiinu, Str. Cuza-Vod nr.21, bl.1, ap.77
Telefoane serviciu: (+373) 22 20 54 67, Mobil: (+373) 68079936
e-mail solonarirodica@mail.ru
Naionalitatea Republica Moldova
Data naterii 28 iulie 1973
Sex Feminin
Categorie
profesional
Categorii Superioar, farmacist, ord. MS RM nr. 1230 din 04.12.2012
Experiena
profesional
Perioada 1998-prezent
Funcia i postul ocupat ef secie Forme magistrale a CFU Vasile Procopiin, asistent la catedra
Tehnologia medicamentelor a USMFNicolae Testemianu.
Activiti i responsabiliti Administrarea activitii seciei; asigurarea populaiei, instituiilor sanitare,
principale altor uniti farmaceutice cu medicamente i produse parafarmaceutice,
prevzute pentru eliberare din secie; prezentarea rapoartelor de gestiune
lunar; asigurarea pstrrii substanelor medicamentoase i formelor
medicamentoase n strict conformitate cu cerinele aprobate de MS al RM;
efectuarea controlului calitii formelor medicamentoase preparate n secie.
Perioada 1999-prezent
Funcia i postul ocupat Asistent universitar la catedra Tehnologia medicamentelor facultatea
Farmacie, Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie N. Testemianu.
Timpul activitii Desfurarea leciilor practice.
Efectuarea cercetrii tiinifice.
Conducerea activitii tiinifice a studenilor.
Coordonarea tezelor de licen pentru studeni.
Examinator al studenilor anului III al Facultii de Farmacie,
disciplina Tehnologia medicamentelor.
Dirijarea metodelor noi de preparare a formelor medicamentoase, cu
implicarea studenilor n activitatea seciei de producere.
Coordonarea practicii didactice i de stat a studenilor anului III i V.
Educaie i formare
Perioada Septembrie 1988 iunie 1991
Calificarea/diploma obinut Specialitatea laborant-farmacist, Diplom MT-I 063357 din 02.07.1991
Numele i tipul instituiei coala de Baz de Medicin din Chiinu
Perioada Septembrie 1991 iunie 1996
Calificarea/diploma obinut Studii superioare, farmacist, diploma AL nr. 010998 din 23.06.1996
Discipline principale studiate Chimie farmaceutic.
Tehnologia medicamentelor.
Organizarea activitii farmaceutice.
Management farmaceutic.

172
Marketing farmaceutic.
Legislaie farmaceutic.
Numele i tipul instituiei de Universitatea de Stat de Medicin Nicolae Testemianu
nvmnt
Perioada Noiembrie 1996-noiembrie 1998
Calificarea/diploma obinut Pregtire postuniversitar prin rezideniat , certificat R nr. 00302 din
30.09.1998
Discipline principale studiate Tehnologia medicamentelor (drug, s technology). .
Numele i tipul instituiei de Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu
nvmnt
Perioada decembrie 2007 decembrie 2011
Calificarea/diploma obinut Studii postuniversitar prin doctorat
Discipline principale studiate Tehnologia medicamentelor (drug, s technology).
Numele i tipul instituiei de Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu
nvmnt
Alte formri/instruiri
Educaie profesional continu:
10.09-28.09.2012 Actualiti n analiza, controlul i standardizarea
medicamentelor,90 ore. USMF Nicolae Testemianu
28.10-16.11.2012 Actualitatea farmaceutic aspecte legislative, manageriale i de
marketing,90 ore. USMF Nicolae Testemianu
Participri la conferine:
07.09.2010 Conferina republican tiinifico-practic Calitatea asistenei
farmaceutice - probleme i strategii de realizare, Chiinu.
13-16.09.2011 Conferina republican tiinifico-practic Calitatea activitii
farmaceutice prin prisma regulilor de bune practici, Chiinu, RM
19-21.03.2011 Conferina tiinific anual IP USMF Nicolae Testemianu,
consacrat celor 20 de ani de la proclamarea independenei RM,
Chiinu
08.09.2015 Conferina tiinifico-practic Farmacia etic prezent i viitor,
Chiinu, RM
17-19.10.2012 Conferina tiinific anual dedicat aniversrii a 85-a de la
naterea profesorului universitar, academicianului AM Nicolae
Testemianu, Chiinu
11.09.2013 A VII-lea congres al Farmacitilor din RM, Chiinu,
31.10.2014 Conferina tiinific consacrat jubileului de 50 ani de la fondarea
Facultii de Farmacie a IP USMF Nicolae Testemianu i 80 ani de
la naterea Patriarhului farmaciei moldave Vasile Procopiin,
Chiinu, RM
Perioada Septembrie 1980 iunie 1988
Calificarea/diploma obinut Adeverin de absolvire a colii medii incomplete
Numele i tipul instituiei coala medie din s. Baimaclia, r-nul Cantemir
Date statistice privind numrul total de publicaii tiinifice i
metodico-didactice
Autor i coautor 12 articole i teze;
1 compendiu;

173
Alte activiti
2010 2012 Membru al Comisiei de examinare pentru examenele de absolvire la Stagiul
Practic de Specialitate, calificarea laborant-farmacist, Colegiul Naional de
Medicin i Farmacie Raisa Pacalo;
2012 n prezent Preedinte al Comisiei de examinare pentru examenele de absolvire la
stagiul Practic de Specialitate, calificarea laborant-farmacist, Colegiului
Naional de Medicin i Farmacie Raisa Pacalo;
Aptitudini i competene personale
Limba matern Romn
Limbi strine cunoscute Rus i franceza
Autoevaluare nelegere Vorbire Scriere
Nivel european (*) Participare la Exprimare
Ascultare Citire Discurs oral
conversaie scris
Rusa C2 C2 C2 C2 C2
Franceza B1 B2 A2 A2 A2
(*) Nivelul Cadrului European Comun de Referin Pentru Limbi Strine

Competene i aptitudini PC Windows, MS Office applications: Word, Excel, Power Point; Internet,
Sisteme Informaionale Automatizate
Competene i aptitudini Capacitate de analiz i sintez.
organizatorice Punctualitatea i respectarea termenelor limit.
Responsabilitate.
Lucrul n echip i monitorizarea lui (controlul calitii).
Autoperfecionare.
Capacitatea de evaluare i mbuntire.
Coordonare.
Informaii Cstorit,2 copii.
suplimentare
Permis de conducere - Categoria B
Persoane de referin: Haralambie Golovei, farmacist-diriginte, Centrul Farmaceutic
Universitar Vasile Procopiin, haralambie.golovei@usmf.md,
(+373)79061247.
Mihail Brumrel, dr.t.farm., confereniar universitar, ef catedr
Farmacie social Vasile Procopiin, mihail.brumarel@usmf.md,
(+373) 79536624.
Nicolae Ciobanu, dr.t.farm., confereniar universitar, Decanul
facultii Farmacie, IP USMF Nicolae Testemianu,
nicolae.ciobanu@usmf.md, (+373) 69230236.

174