Curs 1

Carte de la tipografie-toti sa aiba un singur manual-unic!dar posibil sa nu iasa pana la finele

stagiului.daca nu pt examen ajuta cursurile.sau o carte care nu este actualizata.Esential in
reumatologie-Ruxandra Ionescu
Exam scris este precedat de exam parctic-si aici dau toti cei fara prezentari.se accepta la o pr
ez de caz sa participe si 2 colegi.tre ca aceste cazuri sa exemplifice cursurile-astfel incat prez de caz
sa fie legate de patologia de la curs.daca sunt mai rare pot sa nu fie legate de cursuri.
Absente-max 3.
Seria 100-et 1 dr Cosmin Constantinescu.
ex grila 100 de intrebari 100 de minute,ponderea cea mai mare a notei este nota de lascris ca
m 80%,iar restul este influentata de activ de la stagiu.

AINS-antiinflamatoarele nonsteroidiene.Dr Ruxandra Ionescu

Grupa de subst care asupra unor etape,mediatori ale inflamatiei.
Inflamatia este un mec de protectie a org fata de diversi agresori.In inflamatie,participa ff m
ulte celule si mediatori,a.i. solutiile antiinflamatoare se adreseaza fie celulelor fie mediatorilor.
Se intervine cand inflamatia este foarte acerba-si durerea nu este suportata de pacient,chiar d
aca mec inflamator este benefic.
Se prod o perpetiare a proc inflamator si trebuie intervenit.
Deci AINS actioneaza asupra unor mediatori ai inflamatiei.Se folosesc de foarte mult timp.
Primul AINS sintetizat-aspirina.
Dupa 50 ani-fenilbutazona.

Mec de actiune ale AINS este descoperit mai tarziu,care primeste premiul Nobel pt descoper
irea mec de actiune ale AINS.actoneaza blocand prostaglandinele cu sursa acidul arahidonic eliberat
de fosfolipidele membranare sub influeta Fosfolipazei A2.Poate fi oxidat de lipooxigenaza si se pro
duc leucotrienele-(la prod astmului bronsic)-cunoscute sub numele de SRSA-slow reactive...
Oxidul arahidonic poate fi oxidat pe ciclul ciclooxigenazei si se produce prostaglandina.
Cand s-a eliberat ac arahidonic din fosfolipidele membr se introduce in membr ciclooxigenazei si es
te transformat in prostaglandine.
Astfel este blocata producerea de prostaglandine.
La 20 de ani mai tz exista 2 izoenzimei ale ciclooxigenazei COX 1 si COX 2
Se constata ca aceste 2 izoenzime sunt prod de gene diferite si au structuri asemanatoare dar
nu identice-acest fapt face ca canalul ciclooxigenazei sa fie diferit cel al COX 2 este mai mare decat
COX 1.
s-a vazut ca in situatii de inflamatie nivelul prostaglandinelor produs de COX 1 este acelasi -
deci aceeasi cant de prostaglandine si in situatii de nromalitate si in situatii de normalitate-deci au ro
l fiziologic,citoprotector,homeostatic.
Prostaglandinele produse de COX 2 au loc in situatii de agresiune asupra celulei-cand action
eaza asupra cel diverse endotoxine citokine sau oncogene,in celule se exprima COX 2 si aceste pros
taglandine COX 2 au rol imp si in inflamatie si in oncogeneza.
Rolul COX 2 -responsabile de producerea vasodilatatie(Roseata) si de cresterea permeabilita
tii vasc-actionand sinergic crescand permeabilitatea vasculara.
Sunt responsabile si de aparitia durerii prin sensibilizarea nociceptorilor dar periferica si cent
rala.
Sunt responsabile si de aparitia Febrei.
Aceste prostaglandine au rol si in carcinogeneza-ceic e foloseau antiinflamatorii reumatice n
u prea faceau cancer colonic-posibil sa fie o legatura intre prostaglandinele antiinflamatoare deci Pr
ostaglandinele COX 2 au un efect in angiogeneza din tumori si asigura supravietuirea indelungata-r
ol in cancer colonic-gastric,san,plaman-si mureau mai greu-erau mai rezistente la apoptoza.
Prostaglandinele COX 2 au rol in aparitia Bolii Alzheimer-da niv crescut al ARNm.
 COX 2 este constitutiva la niv general
deci si rol in inflamatie carcinogeneza si boala alzheimer.
COX 1-rol in producerea prostaglandinelor fiziologice se gaseste in toate cel cu nucleu-si pu
tem avea si producereea dif prostaglandine la niv trombocitelor care produce TxA2-tromboxan A2-s
ingura substanta vasoconstrictoare si agregante antiplachetare,restul sunt vasodilatatoare
La niv de mucoasa gastrica avem PGI2,PGE2
la niv zonei glomerulare-PGI2-prostaglandine,PGE2-prostacicline?!
Cox 2 se exprima in celula cand aceasta este stimulata adica inductibila,o gasim si pe leucoci
te,sinoviocite,celule endoteliale.
S-a constatat COX 2 constitutiva si in conc mici la niv creier,rinichi etc.

Stiind exact aceste lucruri ne intereseaza sa o blocam.COX 1 -are efecte fiziologice deci nu
ne intereseaza sa blocam COX 1,ci COX 2-care produce prostaglandine cu efecte antiinflamatoare,a
ntialfice,antipiretice si aparitia bolii alzheimer.
Ne intereseaza sa protejam COX 1 si sa blocam sinteza acidului arahidonic care sa produca
COX 2,ci s-a obtinute Cicloxilul-cu molecula mare care nu paote intra in canalul COX 1 ca nu are l
oc si care protejeaza COX 1-deci 2 AINS este inutila-ca nu au loc sa intre in celule.Unul ramane la
coada si asteapta pana se face loc.
S-a incercat si med tintite chiar si pe mol implicate in inflamatii si a aparut Coxibul.
Competitia cu acidul arahidonic pt inhibarea productiei prostaglandinelor.
Antiinflamatoarele sunt subst chimice care nici macar nu sunt inrudite.Sunt foarte multe AI
NS,cam cu 6 AINS se lucreaza la spital.
Legat de structura chimica-avem o clasif in funct de str chimica-clasele:
Derivati de acizi carboxilic
-deriv de ac salicilic,acetic(diclofenac,indometacin)
-Deriv de ac propionic (Ibuprofen,Ketoprofen)
-Derivati de ac propionic.
Acizi enzolici
-derivati pirazolona
Non acide
Coxibi.

Clasificarea AINS in functie de capacitatea de inhibare COX-.

Avem AINS COX 1 specifice-Aspirina cardiologica in doza mica 80 mg.Doar aceste doze m
ici actioneaza selectiv la niv ciclooxigenazei trombocitare si blocheaza prod de prostaglandine.Ne i
ntereseaza sa nua ct cu aspirina pt efect antiagregand la niv de celula endoteliala unde se produce pr
ostaciclinul care are efecte opuse tromboxanului,adica este vasodilatator si antiagregand,si ne intere
seaza sa blocam producerea tromboxan la niv de trombocit.

AINS COX nespecifice ce bloceaza si COX 1 si 2 au foarte multe efecte adverse digestive s
pecial
COX2 selective- ca mai blocheaza si COX 1
COX 2 specifice ce merge doar pe COX 2.

Ne intereseaza sa stim date legate de farmacocinetica.se absorb foarte bine-se administreaza

oral si au absortie foarte buna cand sunt administrate oral.Daca se administreaza multe se administr
eaza si ca supozitoare,absortia este diferita de oral dar se absrob si ele doar ca inconstant.Se mai pot
da si ca topice locale.
Dupa ce s-au absorbit este legata de proteinele plasmatice-care le transporta.tropism-adica u
nde ajung-ajung unde trebuie,unde s-a produs inflamatia.Pt ca au str liposolubila trece membrana ca
sa poata concura cu acidul arahidonic.
Sunt foarte active intr-un PH acid-zona unde este inflamatie PH este acid.Capilarele leazte- i
n zonele unde a fost inflamatia sunt proteine care poarta AINS.
Metabolizarea-se metab hepatic-sunt active ca atare.sau se pot transf in ficat si in forma acti
va-si se si inactiveaza.
Multe intra in ciclul enterohepatic-este bine sa vedem asta in prospect pt ca daca med intra i
n ciclul enterohepatic creste riscul de efect advers digestiv.
Daca ai un pac cu ulcer si are si durere articulara tre sa ii dai AINS-pt ca a avut ulcer ii dau s
upozitor si am evitat stomacul si duodenul,iar dupa absortie daca el intra in ciclul enterohepatic el e
ste eliberat la niv duodenal,daca are reflux duodeno gastric-ajunge si la niv mucoaseig astrice si isi
exercita efectul nedorit si isi prelungeste si timpul de injumatatire.
Eliminarea poate fi digestiva si renala.
T1/2 poate fi scurt <6 ore la >6
Fenilbutazona are timp de >6 ore.
Piroxicam la fel.

Efectele Adverse.
-Gastrotoxicitatea -50-60% din tocicitatea totala.AINS se pot cumpara ca OTC-fara reteta.
Aceasta toxicitate GE vizeaza atat tract GI sup cat si cel inferior,se intampla ca un pac sa ia
AINS si sa constatati dupa o perioada lunga ca pacientul este anemic.e poate vedea ca nu este nimic
la nive Gastro duodenal dar poate avea lez la niv intestin subtire sau colon legate de AINS.
A confirmat ca AINS sunt responsabile atat de lez GI Sup cat si Inf..
Se cunoaste cum actioneaza AINS si determina mai des lez Gduodenal sup,prostaglandinele
cresc mucus secretia de bicarbonat si scad secretia acida,daca blocam cu AINS aceste efecte scad se
cretia de mucus si bicarbonat si creste secretia acida si deci riscul lez mucoasei este foarte mare.
Aceste efecte adverse digestive sunt variate-pot da lez superficiale la mucoasa sau mai profu
nde-la niv mucoasei Ulcer-si aceste lez de ulcer fie gastric fie si duodenal se pot si complica.Si ulter
ior sa se produca sangerari...
Efecte adverse sunt prez la > 20% din pac cu trat.
Mortalitatea dat complicatiilor GI ale AINS este apropiata de mortalitatea din SIDA.
Legat de toxicitatea GI sup depinde de integritatea mucoasi intestinale.exista factori de riscp
t efecte adverse digestive-care sunt acestea-Varsta > 65 ani.dupa o anumita varsta si mucoasa este m
ai subtire si contact cu mucoasa este prelungita-ca are clearence mai prelungit,antecedente de ulce ,
doze mari de AINS,asocieri cu anticoagulanteinfectia cu hlycobacter,consum cafea,Inhibitorii de rec
eptori H2-cand se face o preventie nu asociati cu inhibitori de H2-pt ca acestia nu asigura o protecti
e adecvata,doar atenueaza simptome si daca continua sa le ia-pac poate face complicatii.
Pt contracarareaa ef adverse folositi Inhibitorii Pompei de protoni si prostaglandina ex
ogena. Sau coxil daca vreti protectia si pe tract GI Sup si Inf.

Stratificarea riscului-aveti pac cu risc scazut ce nu au factori de risc.

Pac cu risc moderat intre 1-2 factori de risc.
Administrarea concomitenta de aspirina in doza mica dar si AINS.
Varsta

In afara de efectele adverse GI ,pac pot avea si efecte adverse cardiorenale.

COX 2 este la niv renal atat inductibila cat si constitutiva-daca fol cu Coxil nu vom reusi sa
stopam efectele adverse pt ca avem ambele ciclooxigenaze.
Ce rol au aceste prostaglandine la niv renal si cand se exercita cel mai mare efectul lor.
Cand pac sunt hipovolemici sau cand au o afectare renala.Pt ca at cand s-a produs hipovolem
ie se priduce vasoconstrictie la niv art aferente pt redistributia fluxului,dac aaceasta se mentine ,scad
e filtratul glomerular-apar si lez tubulare si lez de IRA-insuf renala acuta.
Intervin aici prostaglandinele renale PGE2 si PGI2-prostaciclinele,au efect vasodilatator-la n
iv art aferente si mentin filtratul glomerular.
Daca dau ains la pac hipovolemici(cei cu ICC-insuf cardiaca congestiva,sau ciroza hepatica
cu anasarca,sau pac ce au avut diaree etc.)Daca eu dau AINS unui astfel de pac,si acesta era cu vaso
constrictie pe arterioala aferenta-avem o vasoconstrictie prelungita cu aparitia lez tubulare si a IRA.
Cam 3% din IRA pot fi cauza AINS
PG-prostaglandinele au efect vasodilatatie si natriuretic

Efecte AINS dau Vasoconstrictie retentie de Na/apa si pac poate face edeme-tre sa manance
mai fara sare.
Daca pac era hipertensiv cresc val TA.xista riscul sa se prod o decompensare cardiaca,si risc
ul sa se produca hiponatremie daca se trateaza Inhib enzima de conversie
AINS cresc TA-si creste si riscul aterotrombotic.

Nefropatia interstitiala prod de AINS-care se manifesta prin necroza papilara-AINS folosite

pe termen lung in doze mari pot sa dea aceasta nefropatie interstitiala-pt ca daca blochez cu AINS la
niv medular prod de prostaglandine care sunt si ele vasodil,se prod vasoconstrictie medulara si poat
e da necroza papilara da dureri lombare,hematurie-dezvoltand nefropatie interstitiala indusa.

Efectele Cardiace nu sunt legate doar de aparitia HTA,a decompensarii cardiace ci pot sa cre
asca si riscul aterotrombotic.pt ca de regula avem un echil intre TxA2 tromboxan A2 din trombocite
si prostaciclia din cel endoteliala PGI2
Daca avem o deficienta de prostaciclina creste riscul Trombotic
daca avem deficienta de Pgi2 TxA2 scade riscul trombotic
Ar trebui ca coxili care blocheaza prod de Pgi2 sa creasca riscul-si asta se intampla.
Toleranta coxib este foate buna.S-a facut un studiu pe pac cu polipoza colonica-etapa interm
ediara in aparitia cancerului colonic.Unii au fost trat cu Inh specific Cox 2 si altii cu placebo.Terapi
a trebuia sa fie de lunga durata.
S-au facut colonoscopii inainte de initierea terapiei la un an si s-au urmarit.
Initial s-a vazut efectul bun al coxibului-dar dupa 18 luni de luat AINS a crescut bratul cu co
xib de 2 ori mortalitatile prin AVC sau infarcte de endocard-a crescut riscul trombotic al AINS.Si s-
a retras .

Toate AINS AU RISC ATEROTROMBOTICE,ains clasice cresc TA.

Plus AINS clasice actionand prin competitie cu ac arahidonic nu reusesc sa asigure pe term l
ung sa induca o antiagregare plachetanta-singurul este aspirina in doza mica care act diferit de AIN
S si induce o acetilare ireversibila al ciclooxigenazei.
Nu constitua o protectie.oate AINS au risc cardiovascular-fie ca sunt sau nu selective.
Atetionare Diclofenac-cu risc aterotrombotic.

AINS riscuri
GI-scazut moderat si crescut
Cardiovasc scauzt mediu crescut-toti cu doza mica de aspirina.

Toate metaanalizele au aratat ca pac au nev de AINS-dintre toate studiile s-a vazut ca cel ce
are risc mai mic CV este Naproxen.acestora li se recomanda folosirea lui.Dimovo este Naproxen + I
P-izomeprazol.
Pac cu risc CV crescut si gi crescut,dam acest Dimovo.
Peste 75 ani-se recomanda AINS topic daca are artroza.
Alte efecte adverse-efectele hepatice Toate AINS sunt hepatotoxice dar acestea sunt reversib
ile.La o terapie cu AINS trebuie cercetate enzimele-pot aparea cresterea TGP/TGO si toate cresteril
e pot fi reversibile.
Sunt AINS extrem de hepatotoxice-care pot da colestaza-hepatite postmedicamentoase.
O cauza a paritiei sdr hepatorenal-la un pac cu cirz hepatica-este administrarea de AINS.efec
tul AINS la niv de celula hepatica si pe de alta parte la cirotici hepatici cu ascita sunt hipovolemici s
i putem avea sin infacrctul la niv renal-da sindrom hepato -renal.deci NU AINS LA CIROTICI.
Ef Alergice-pot aparea la toate medicamentele.
La astmatici-pot da inductie daca dau AINS ramane toata cant ac arahidonic si duce la produ
ctia leucotrienelor ce da corza de astm si dam Inhibitori de rec de leucotriene-Singulair-Montelukas
t.
Ef adverse cu risc inefectios-mascheaza boala infectioasa-pt ca reduce efectul inflamator.nu
mai ai durere,hebra dar apararea fata de diversi agresori este scazuta.

Inteerseaza interavt med ale AINS-

Pot POTENTA medicamente-toate med ce se leaga de prot plasmatice pt ca le ocupa locul si
le creste activitatea-antidiabetic oral-riscul este de hipoglicemie mai mare-daca ii dati sulfamide plu
s AINS risc de hipoglicemie
asociere cu anticoagulante-risc de sangerare
potenteaza efec Digoxin-se elimina relnal,clearence digoxin paralel cu cel al creatininei.cand
ii dai Digoxin are ICC-este hipovolemic la creatinina scazuta.
Clearence Dicgoxin eliminare scazuta la digoxin si cresterea toxicitatii digitalice.
Potenteaza metrotexat.
Scade efectul Diureticelui pt ca retine Na,scade ef Hipotensoarelor Betablocante, inhibitori e
nz de conversie-nuda ti cu AINS risc mare de Hipopotasemie.

Aspirina-singurul cu mec de act diferit fata de celelalte-competitioneaza dar cand a patruns i

n canalul COX opreste acetileaza ireversibil aceasta.nu se mai produce tromboxan A2 pe toata durat
a de viata a treombocitului 7-10 zile.
T 1/2 este dependent de doza
La doze mici T1/2 este scurt.
La doze mari creste T1/2
Se elimina renal-si aspirina este folosita pt efectul antiagregant plachtera-dozele uzulare sunt
de 75-100 mg.
Doza antiagreganta merge pana la 325,peste se pierde efect antiagregant.
Asta inseamna ca in mom in care ai nev de o interventie chir-trebuie oprit a aspirina cam cu
7 zile inainte.
Ucrurile s-au mai schimbat pt ca sangerarea prin aspirina nu este serioasa si este mai grav sa
opresti aspirina si ef antiagregant a.i. ideea de panna acum vreo 6 luni acum est ebine ca pac sa cont
inuie aspirina in DOZA MICA chiar cu nev de interv chir.
Daca vrem sa dam aspirina pt alte efecte-ef Atiinf 3 g
ef antialgic antipiretic 2-3 g//zi
urizocuric 4mg/zi-blocarea eliminarii ac uric

Ef adverse sunt comune la toate antiinf,digestive,toxicitate hepatica poate aparea encefalopat

ie ,daca se da la copii ce fac infectii virale.daca ii dati aspirina risc sa faca sdr Reyh este mare.
Legat de interactiunile med-alkalinele scad conc serica de aspirina.
Vit C cresc concentratia serica aspirina.

Alti derivati-indometacin F bun AINS T1/2 variabil pt ca intra in ciclul entero-hepatic...

sepot folosi in bolile Inflm reumatice,guta.
Sulindac-mai putine efecte adverse renale-este prodrog.
Diclofenac are atentionarea pt riscul CV-destul de hepatotoxic.blocheaza prod de leucotriene
are risc mai mic de astm bronsic

Ibuprofen-f bu analgezic-T1/2
Dozele AINS sunt foarte mari.
TINETI MINTE efecte adverse MENINGITA ASEPTICA
 Napoxen-f bun AINS.
Nu are multe efecte adverse CV.La pac cu fact de risc cardiotrombotic se da naproxen.

Cum combinam AINS dar daca ia aspirina in doza mica-pt ef antiagregant putem da alt AIN
S ,cum le dam pe amandoua-daca iidau ambele inacelasi timp,daca se absoarbe mai repede ibuprofe
n blocheaza COX 1 si 2 si cand aspirina soseste este canalul ocupat,daca iii dau ains clasic + aspent
er anulam ef antiagregant ale aspenterului.

CUM SE DA<dam aspenter inainte cu 2 ore-sa fim sigur ca s-a absorbit aspenter sis -a bloca
t COX1 trombocitar si dupa dam si AINS clasic.
Daca dam Aspenter cu Coxib nu conteaza pt ca coxib nu merge pe cox 1 merge doar pe CO
X 2 isi vede de treaba lui si aspenter merge pe COX 1 trombocitar.
Ketoprofen f bun antialgic.

Fenilbutazona CEL MAI TOXIC AINS-cu ef adverse deosebite,in afara de retentia puternica
hidrosalina,toxicitatea hepatica serioasa ,poate da granulocitoza si anemie plastica.
Agranulocitoza se vede repede dupa acest med si se face rapid conexiunea dar anemia aplast
ica paote apare dupa 3 luni.
Dupa o per merge la hemato.dar leg cu fenilbutazona.

Piroxicam

Meloxicam-antiinf cu toleranta mai buna digestiva.selectiv AINS pe COX 2.

Particularitati legate de cele mai fol AINS.Snimesulide-ains Selective COX 2 ,f bine tolerat
digestiv.

Coxib-Celebrex Specific COX 2 cu toleranta digestiva f buna pe tot Tract Dig,cu contraindic
atie la pac care au suferinte cardiace si factor de risc aterotrombotic.
Arcoxia Etoricoxib Specific COX 2-f bun AINS-indicat in artroza,pt boli inflamatorii atrite a
cute,si atac de guta.
Arcoxia nu se foloseste in statele unite.s-a facut un studiu pe 30 000 pac unde s-a comparat d
iclofenac si s-a constatat riscul cardiovasc este la fel ca diclofenacul ,nu era nici o diferenta.

Concluzii AINS-
Utile in trat simptomatic al inflamatiei si durerii.
Daca vrem sa vedem rasp masxim in cel putin o sapt
Nu se combina decat cu aspirina,si dati inainte aspirina in doza mica si ulterior aAINS.
AINS specifice au castigat DOAR toleranta digestiva buna
Si coxibii si unele AINS clasice contraindicate in Boli CV si aterotromvoza.