1.

Hematocritul venos

Volumul globular exprimat procentual este hematocritul -Ht.

Determinarea Vol.Sangh, se face prin metoda dilutiei.
Primele determinari au fost facute la condamnati prin decapitare Birschoff-1857.
Volemia la un adult este de 5L, adica 65-70mL/kgc, adica 8%din GC,din care >4% sint determinate de vol plasmatic
si 3% de vol globular.
Diferenta dintre sexe, la adulti este de aproximativ 1L in favoarea sexului masculin.
Diferentele se datoreaza h.sexuali, in ceea ce priveste Ht, c% de Hb, si procentului de tes.adipos, mai slab
vascularizat.
Ca dovada, dupa castrare, diferentele de volemie practic dispar.
Vol.sanguin se raporteaza si la supraf.corporala: 3,1 L/mp la B si 2,5 L/mp pt.F, exprimare corecta si in caz de
retentii hidrosaline importante (edeme) si pt.obezi.
La copiii nou nascuti (NN) la termen, vol sangh/Greut corp. este de 80- 100mL/Kgc, dat.vol.eritrocitar mai mare. La
prematuri, volemia e si mai mare, de 108mL/kgc,dat. vol.plasmatic crescut.
Determ.vol.sangh.se face cel mai corect prin det.simultana a vol.plasm si a vol glob. Det. VP se face prin adm iv de
coloranti (alb.Evans=sol.T1824,albastru Chicago, rosu Congo) care se leaga de albuminele plasm.
Se mai pot folosi albumine marcate cu I131 sau I135. Vol.globular sau corpuscular se det prin injectare de hematii
marcate cu Cr51, P32, Tc99,
Determinarea simultana a VP si a VG se numeste metoda. dublului marker.
Determinarea Ht se face pe singe venos recoltat pe anticoagulant in tuburi capilare cu pereti grosi, prin centrifugare,
la 3000turatii/min.
Hematiile, cu densitatea de 1090 sedimenteaza la baza tubului, iar plasma deasupra coloanei celulare.
La limita de separare dintre ele se detaseaza un strat albicios de limfo-monocite si trombocite, a caror densitate
este intre cea a hematiilor si cea a plasmei.
Pentru determinarea corecta a Ht, este necesara aplicarea unor factori de corectie ce tin de anticoaglantele folosite si
de plasma
sechestrata in urma centrifugarii intre elementele figurate din singele venos folosit.Astfel,
in cazul folosirii de oxalat de Na ca AC, F1 de corectie este 1,09, datorita modificarii
volumului eritrocitor si de 1 in cazul heparinei.
F2, ce tine de plasma sechestrata este de 0,96. Valorile Ht astfel obtinute dupa
corectare prin inmultire cu F1 si F2 sint de 42% pt.F si 45% pt.B. La nou-nascut (NN), Ht
are o valoare mai mare, de 56%, datorita numarului crescut de hematii si datorita unei
usoare deshidratari specifice acestuia. Ht. venos de 45% este putin mai mare fata de cel
arterial, 42%, datorita transferurilor hidroelectrolitice de la nivelul segmentului capilar:

hematia din singele venos contine mai mult clor si mai multa apa datorita fenomenului de
membrana Hamburger.
Valoarea Ht variaza si in functie de organul in care este determinat: la nivel
splenic, Ht este de 70%, la nivelul capilarelor sinusoidale care filtreaza eritrocitele. La
nivelul capilarelor si venulelor, Ht este mai mic, datorita curgerii axiale a singelui, iar la
nivel tisular, este mai mic fata de Ht arterial si venos.
Ht intregului organism este media valorilor Ht din toate tesuturile si organele.
Astfel,Ht somatic este de 35%. Raportul dintre Ht somatic si Ht venos se numeste Factor
celular si este subunitar: 0,91 la adult si 0,87 la NN. Ht este direct proportional cu nr de
hematii/mmcub de singe, daca volumul eritrocitar mediu (VEM) este normal (80-94
microni cubi). Ht creste in poliglobulii (pletora globulara), insotita si de hipervolemie. In
plasmoragii, volemia scade, dar Ht creste datorita hemoconcentratiei. Ht scade in anemii,
cu volemie normala sau scazuta, in hiperhidratari (hidremii) situatie in care volumul
globular este normal, dar Ht scade datorita hemodilutiei.
In cazul hemoragiilor acute, inaintea declansarii mecanismelor compensatorii
pentru corectarea hipovolemiei prin intravazarea lichidului interstitial, Ht este normal, dar
volumul globular este scazut

Hipovolemii

Fiziologic

In timpul efortului fizic intens, volemia scade cu citeva sute de mL in primele 10-15
min., datorita extravazarii de lichid in spatiul interstitial, datorita cresterii nr. de capilare
functionale. La subiectii antrenati, acest proces e mai putin intens. Volemia este direct
proportionala cu activitatea fizica: la sportivii bine antrenati, raportul volum sanguin/G
corp este de 100 mL/kgc.
Postura: dupa 30 min de ortostatism, volumul sanguin este cu 15% mai mic fata de
clinostatism, datorita extravazarii lichidului din plasma la nivelul capilarelor membrelor
inferioare, ca urmare a cresterii presiunii hidrostatice la acest nivel.

Patologic

Scaderea volumului sanguin total reprezinta

hipovolemiile sau oligohemiile. Acestea apar in: pierderi externe de singe (traumatisme,
interventii chirurgicale) sau interne (ruptura de organ: ficat, splina). Scaderea volumului
globular caracterizeaza anemiile. Scaderea VP se datoreaza pierderii de plasma si
lichidelor hidroelectrolitice in arsuri, varsaturi, diarei profuze, fistule digestive, ocluzii
intestinale inalte, diureze excesive, diabet zaharat (poliurie), insuficienta CR, transpiratii
profuze, edeme generalizate, acumularea de mari cantitati de lichid in pleura sau
peritoneu.
Hipovolemiile sint insotite sau nu de modificarea HT. In hemoragiile acute, la inceput,
hipovolemia este normocitemica, apoi, pe masura intravazarii de lich. interstitial, Ht
incepe sa scada si hipovolemia devine oligocitemica. In cazul pierderilor de plasma si/sau
lichide electrolitice, datorita hemoconcentratiei, hipovolemia este policitemica. Daca se
pierd lichide hipotone (transpiratii, varsaturi, diureze apoase), plasma devine hipertona,
hematiile se ratatineaza, scade VG si Ht scade, indicind astfel pierderi mai mari ca in
realitate. In cazul pierderilor de lichide mai putin hipotone, (bila, suc pancreatic) prin
varsaturi sau fistule digestive, sau in cazul evacuarilor repetate de transsudate pleurale
sau peritoneale, plasma devine usor hipotona, hematiile cresc in volum, creste VG si
astfel Ht indica pierderi mai mici ca in realitate. In hemoragiile acute datorate leziunior
venoase ce nu depasesc 10% din vol.sangh. total, presiunea arteriala (PA) practic nu se
modifica, iar in cazul leziunilor arteriale ce duc la pierderi de sub 10% din vol.sangh, PA
se modifica, dar pe termen scurt si in mica masura, datorita declansarii prompte a
mecanismelor compensatorii: mobilizarea singelui din depozite, intravazarea lich.interst.
in capilare, oligurie pina la anurie, cu declansarea sistemului R-A-aldosteron, scaderea
secretiilor exocrine, ajustarea patului vascular la vol.sangh. scazut prin vasoconstrictie
selectiva si redistributia singelui spre organe vitale; se sunteaza sectorul arteriolo-venular,
deci scade patul vascular.
Daca hemoragia se soldeaza cu pierderea de peste 30% din Vol sangh, se instaleaza
socul. Acesta se instaleaza in hipovolemii absolute, datorate pierderilor lichidiene si
in hipovolemii functionale: decompensarea acuta a VS in cazul IMA, tamponadei
pericardice, rupturii de valve cardiace, in toate aceste cazuri aparind EPA (edemul
pulmonar acut).

Hipervolemii

Fiziologic

Digestia determina o usoara si lenta crestere a volemiei, datorita absorbtiei lichidelor in

intestin.Repaosul la pat pe termen scurt determina cresterea volemiei cu 5%. Prelungit, (2-3
saptamini) acesta determina scaderea volumului plasmatic la adult cu pina la 500 mL.
Sarcina determina cresteri mari ale volemiei, in medie cu 20-30%, uneori cu 100%.
Cresterea volemiei incepe din saptamina 10 si continua progresiv pina in saptamina 30-
34, raminind nemodificata pina la nastere. Revenirea la normal se face lent, dupa 2-8 sapt
de la nastere. Aceasta crestere se datoreaza cresterii atit a volumului plasmatic (VP), cit si
a volumului globular (VG). VP creste datorita retentiei hidrosaline din timpul sarcinii, ca
urmare a secretiei crescute de aldosteron si ADH, si datorita cresterii sintezei de proteine
plasmatice. Cresterea VG in sarcina variaza direct proportional cu aportul de Fe exogen.
Cauza cresterii de VG este descarcarea de eritropoietina, stimulata de prolactina si de
Hormonul lactogen placentar (somato-mamotropina corionica umana, denumita si
prolactina placentara hLP).
Factori exogeni. Climatul cald induce usoara crestere a volemiei, iar cel rece o usoara
scadere, datorita transferului de lichid in tesuturi (ficat, muschi). La mare altitudine,
presiunea atmosferica scazuta si hipoxia prelungita determina cresterea volemiei.
Variatiile patologice ale volemiei. Scaderea volumului sanguin total rep

Patologic

Hipervolemiile sau pletorele sanghine se pot instala datorita cresterii VP in cazul

hipervolemiilor oligocitemice, cind VG este N sau usor scazut asa cum se intimpla in
retentiile hidrosaline: la pacientii cu insuficienta renala, la cei cu ciroza si la cei cu
insuficienta cardiaca.
Hipervolemia policitemica se caracterizeaza prin cresterea VG, fara modificarea VP:
poliglobuliile secundare (altitudine), boli respiratorii cronice sau poliglobuliile
primare: Policitemia Vera.
Hipervolemia normocitemica se datoreaza cresterii atita VP cit si a VG, cu Ht N:
hipertiroidie, transfuzie de singe integral. Hipervolemiile acute se datoreaza perfuziei
masive de diferite solutii: singe, plasma, masa eritrocitara, solutii cristaloide.

Repartitia volumului sanguin

Repartitia volumului sanghin este inegala, cea mai mare parte, 85% gasindu-se in
sistemul de joasa presiune, adica in rezervorul de capacitate, reprezentat de cord, venele
mari, capilarele din marea circulatie, mica circulatie, iar restul de 15% sint repartizate in
aorta si artere, ce reprezinta rezervorul de presiune.
In conditii fiziologice si in repaos, jumatate din VS total se afla efectiv in circulatie, ca
VS circulant, iar restul circula de10-12 ori mai lent, sau stagneaza in sectoare ale
sistemului venos, ca VS de rezerva. In ficat exista 0,5-1L de singe, in splina 0,3-0,5L, si
de asemenea, la nivelul plexurilor subpapilare. La aceste nivele, se pot acumula cantitati
relativ mari de S, fara modificarea presiunii intravasculare.

Mecanisme implicate in controlul volemiei

Controlul volemiei. Mecanismele de baza ale controlului volemiei sint aceleasi care
controleaza PA. In cazul cresterii volemiei, creste debitul cardiac, creste PA, creste
presiunea in a.renala, creste filtratul glomerular, creste diureza si astfel se corecteaza
volemia.
Natriureza si diureza variaza direct proportional cu valoarea PA. Pt valori mici ale
volemiei, mecanismul invers, de retentie hidrosalina are la baza sistemul R-AAldosteron. Intervin rapid (secunde,
minute) reflexul baro-receptor arterial si cel de
intindere a receptorilor din zonele de joasa presiune (stretch receptors), denumit reflex
de volum, astfel: cresterea volemiei duce la cresterea PA in sistemul aortic si la cresterea
presiunii in A.pulmonara si alte zone intratoracice de joasa presiune; astfel sint excitati
baroreceptorii sino-carotidieni si aortici si receptorii de intindere din zonele dejoasa
presiune, ca urmare este inhibat SNsimpatic, si are loc vasodilatatia la nivelul arteriolelor
renale, astfel crescind diureza.
Hipervolemia stimuleaza si eliberarea de atriopeptina, ca urmare va creste natriureza si
diureza de 3 pina la 10 ori, mecanismul nefiind, insa, de lunga durata. Concomitent,
atriopeptina inhiba eliberarea de aldosteron.
In cazul hipovolemiei, aldosteronul favorizeaza reabsorbtia de Na si apa in segmentele
distale ale tubilor renali, ca urmare volemia creste cu 10-20% in primele doua zile dupa
cresterea eliberarii de aldosteron. Pe masura ce creste PA, datorita cresterii volemiei, se
instaleaza fenomenul aldosteron escape care consta in cresterea diurezei si natriurezei
in ciuda aldosteronului eliberat in cant mai mare. Volemia revine in citeva zile la valori
cu 5-10% mai mari ca normal, dupa fenomenul aldosteron escape.
In mentinerea volemiei intevin si eliberarea de ADH si mecanismul setei, ca si
mecanismul apetitului pentru sare, ce intervine in hipovolemia din B.Addison, neuronii
din structurile ce regleaza apetitul pt.sare fiind situati in aria anteroventrala a V3. Lezarea
acestora (traumatica, ischemica, experimentala) induce disparitia apetitului pentru sare.
Mentinerea normala a volemiei se datoreaza si schimburilor lichidiene de la nivelul
capatului arterial al capilarului, interstitiului si capatului venos al capilarului, guvernate
de un joc presional denumit Fortele Starling. Presiunea hidrostatica la capatul arterial
este de 32mmHg, cea coloid-osmotica de 28 mmHg, presiunea coloid-osmotica din
interstitiu este de 5 mmHg, iar cea hidrostatica a lichidului interstitial este negativa,
datorita suctiunii limfatice. Structurile solide din interstitiu dezvolta o presiune de sens
contrar celei din lichid, iar turgorul cutanat (elasticitatea pielii) exercita o presiune de 2
mmHg. Suma algebrica a fortelor de la capatul arterial al capilarului este egala cu o
presiune efectiva de filtrare de citiva mmHg, al carei efect este extravazarea de lichid din
capilar in interstitiu: 0,3% din plasma capilara. La capatul venos, predomina forta de
intravazare, datorita scaderii presiunii hidrostatice la 15mmHg; reintra in capilar 9/10 din
totalul lichidului extravazat, iar 1/10 ia calea limfei.

Viscozitatea singelui: definitie, factori determinanti

Viscozitatea (V) singelui este un element al rezistentei intravasculare la curgerea
singelui, pt.ca singele are in conditii fiziologice un regim de curgere neturbulent.
Ecuatia Hagen- Poiseuille, Q (fluxul) = delta P x R
4
8//L. Viscozitatea depinde de
factori plasmatici (globuline alfa 1, alfa 2, beta si gama), fibrinogen. In afibrinogenemii,
V scade foarte mult, iar in hiperfibrinogenemii, creste f.mult. Viscozitatea variaza direct
proportional cu Ht. In hiperviscozitate, scade mult viteza de circulatie a S in
microcirculatia hepatica, cerebrala, hepatosplenica si exista tendinta la agregare
intraarteriolara a hematiilor, ceea ce duce la ischemie si staza in acele teritorii, urmate de
semne neurologice de focar ce sugereaza un accident vascular cerebral ischemic si semne
de retinopatie. Hiperviscozitatea sanguina are consecinte foarte grave: infarcte fara
tromboza, gangrena localizata fara ocluzie arteriala. HiperV prin cresterea Ht este
intilnita in Policitemia Vera. HiperV este provocata si de cresterea agregarii eritrocitare
in diferite situatii, precum sint: arsuri, intoxicatii, embolii grasoase, transfuzii masive de
singe; hiperV prin scaderea temperaturii ambiante este intilnita in hipotermii spontane
sau provocate; HiperV prin scaderea deformabilitatii eritrocitare se intilneste in diferite
hemoglobinopatii si alterari ale metabolismului eritrocitar. Hipoviscozitatea se intilneste
in anemii, hemodilutii, hipoproteinemii, hipertermii.

Eritropoieza embriofetala

Hematopoeza (H) este definita drept proliferarea cel.progenitoare (precursoare), al

caror numar e mentinut ct. de celulele stem si diferentierea lor in toate componentele
celulare ale singelui. Sediul H depinde de virsta individului si de starea fiziologica sau
patologica a acestuia.
Eritropoieza este procesul prin care sint generate hematiile adulte.
In ontogeneza, etapele acesteia sint: eritropoieza embriofetala, hepatosplenica, medulara
Etapa embriofetala, alcatuita din 3 subetape: 1.Etapa mezoblastica, in care
eritropoieza este extraembrionara si intravasculara; astfel, in insulele sanghine
mezodermale ale sacului vitelin, se observa in sapt.3-12 de sarcina hemangioblasti,
cel.mezenchimale sosite prin migrare din linia primitiva a blastomerului
primitiv.Incepind cu a 22-zi, insule sanghine asemanatoare, dar mai putin numeroase se
observa si in tes.mezoblastic al embrionului. Insulele extraembrionare si intraembrionare
vor fuziona, alcatuind un sistem vascular unic. In aceasta etapa, se sintetizeaza Hb Gower
I,cu 2 lanturi zeta si 2 lanturi epsilon, care se va transforma rapid in Hb Portland, cu
formula lanturilor globinice zeta 2 gamma 2 si apoi Hb Gower II,cu 2 lanturi alfa si doua
lanturi epsilon. La fat se sint. Hb F, cu 2 lanturi alfa si 2 lanturi gamma.

Metabolismul eritrocitar

Metabolismul eritrocitar. Eritrocitele sint saci cu Hb, a caror principala functie

este transportul gazelor respiratorii, ce are o mare componenta pasiva: difuziunea gazelor.
Eritrocitele sint lipsite de nucleu, mitocondrii si RE, metabolismul lor fiind foarte scazut:
ele participa cu doar 0,1% le metabolismul energetic general (2cal/24ore). Singura
sinteza realizata este a glutationului.
Hematiile necesita energie pentru: mentinerea formei, a deformabilitatii
eritrocitare, asigurarea concentratiilor fiziologice de o parte si alta a
mb.eritrocitare, a electrolitilor (Na, K), mentinerea Fe in stare feroasa, mentinerea
gruparilor sulfhidrice SH in stare activa, redusa, stare necesara pentru fixarea si
eliberarea de O2 si CO2. Toate aceste necesitati sint asigurate exclusiv prin
metabolizarea glucozei.
100mL de masa eritrocitara consuma 0,3-0,4mg glucoza/ora. Alterarea procesului
de energogeneza eritrocitara duce la modificarea formei eritrocitului: sferocit, echinocit,
stomatocit, sau la modificari ale functiilor acestuia: oxidarea Hb. In toate aceste situatii,
apare fenomenul de hemoliza patologica, intravasculara, adica anemia hemolitica de
cauza corpusculara. Absenta din hematie a enzimelor ciclului Krebs si a citocromilor
asigura un consum extrem de redus de oxigen: 5LO2/ora/mL masa eritrocitara).
Din toata glucoza patrunsa din plasma in eritrocit prin mecanism activ insulinoindependent, de difuziune facilitata,
90% este metabolizata pe calea glicolitica a ciclului
Embden-Meyerhoff-Parnas, iar 8-10% - pe calea oxidativa a suntului pentozofosfatilor.
In cazul deficitului de enzime cheie ale glicolizei, apar alterari eritrocitare ce duc la
aparitia anemiilor hemolitice de cauza corpusculara. La 37C la adult, singele consuma
15mg glucoza/100mL/ora; pastrat citeva ore la 37C, scade glucoza disponibila si apar
modificari eritrocitare. Metabolizarea glicolitica a unei molecule de glucoza elibereaza
energie pentru sinteza a 4 molecule de ATP, dar 2 moleculede ATP sint consumate in
prima etapa a glicolizei. Deci cistigul net este de numai 2 molecule de ATP pentru fiecare
molecula de glucoza utilizata. Randamentul energetic al glicolizei anaerobe este de 30%,
mult scazut comparativ cu celulele ce au echipament enzimatic complet.
Glicoliza anaeroba are 3 enzime cheie: hexokinaza (HK), cu rol de dispecerce
impiedica uzura hematiei prin limitarea aportului de glucoza, fosfofructokinaza (PFK), si
piruvatkinaza (PK). Activitatea lor nu este reglata prin inductie sau represie, ci prin
tranzitii alosterice si mecanisme de feed-back si feed-forward, intrucit hematiile nu
sintetizeaza proteine. PK este inhibata de ATP si activata de fructozo-1,6-difosfat.
Activitatea HK nu depinde de nivelul glicemiei, ea avind o slaba afinitate pt.glucoza, ci
de nivelul de glucozo-6-P, 2,3-DPG, ATP si glutation.
PFK e inhibata de cresterea concentratiei de ATP si activata de ADP, AMPc si
fosfoizomeraza.
Suntul pentozelor nu are propriuzis rol energetic, dar este singura cale
metabolica de sinteza eritrocitara a NADPH, necesar pentru mentinerea in echilibru
a sistemului oxido-reducator glutation redus/glutation oxidat si pentru protectia
antioxidanta a Hb.
Suntul Rapaport-Luebering este calea specifica a hematiei pt.sinteza de 2,3-
DPG, compusul eritrocitar cel mai abundent. Enzima limitanta a suntului este o fosfataza
cu afinitate scazuta pentru substrat, ceea ce permite acumularea de 2,3-DPG in eritrocit in Dr. Ioana Stefanescu,
Catedra de Fiziologie, UMF Bucuresti, 2008/2009
2/6
conditii fiziologice. Principala functie a 2,3DPG este de reglator al proprietatilor
alosterice ale Hb, deci de el depind functiile hemoglobinice. Exista un echilibru intre
cant.de 2,3DPG si raportul ATP/ADP: in hipoxie,creste cant.de 2,3DPG si scade valoarea
raportului, ca urmare se va scurtcircuita suntul si valoarea raportului ATP/ADP va creste.
Metabolismul glutationului, tripeptid format din glutamat, glicocol si cisteina sintetizat
in eritrocit,este strins legat de suntul pentozelor. El este placa turnanta a metab.eritrocitar,
avind rol esential in apararea antioxidanta a mb. hematiei, a Hb si a gruparilor tiolice,
datorita gruparilor SH ale cisteinei. Agentii oxidanti pot fi saruri de metale grele,droguri,
derivati de anilina

Metabolismul Fe

Metabolismul Fe. Necesarul zilnic este de 20-25mg. Hb contine cea mai mare parte de
Fe din organism, 70%, adica 2g. Restul este stocat ca feritina sau hemosiderina, o mica
parte este continut in mioglobina si o parte este legat de transportorul plasmatic,
transferina, alcatuind compartimentul labil. Aproape tot Fe este reciclat din catabolizarea
hematiilor imbatrinite. Doar 5% din necesarul de Fe pt.hematopoeza provine din tractul
gastrointestinal, absorbtia zilnica fiind de 1mg/zi. Pierderile zilnice de Fe sint realizate
prin fecale, urina, transpitatie, fanere (descuamare tegumentara).
Absorbtia de Fe maximala are loc in duoden si jejunul proximal. pH-ul gastric
reduceFe+++alimentar la Fe++. Concentratia Fe in citosolul celulelor mucoasei
intestinale reprezinta bariera pentru trecerea Fe in plasma, efectul avind o latenta de
citeva ore. De la nivelul celulelor din tractul digestiv, Fe este preluat de transferina, o
proteina cu 2 situsuri delegare a Fe, cara se masoara drept TIBC (Total Iron Binding
Capacity). Cantitatea de Fe legata de transferina se masoara ca sideremie: 80-120g%.
Macrofagele doica din MH preiau Fe transportat de transferina prin endocitoza si il
furnizeaza precursorilor eritrocitari, care au receptori pt.transferina, ca si reticulocitele.
Acesti receptori lipsesc de pe mb.hematiei adulte. Odata eliberata de Fe, transferina este
transportata inapoi in plasma de catre macrofage. Transferina este si o proteina de
transport citosolic Stocarea Fe se face in macrofage, ca feritina, un amestec hidrosolubil
de Fe++, OH- si O2, invelit de o proteina, apoferitina.
In macrofage, Fe mai poate fi depozitat ca hemosiderina, un agregat amorf de
molecule de feritina, desprinse de pe apoferitina, din care Fe este mai greu preluat
pentru sinteza Hb decit din feritina. Macrofagele din MH si splina indeparteaza excesul
de feritina si hemosiderina din precursorii eritrocitari.

Senescenta eritrocitara

Senescenta eritrocitara. Zilnic, 360 miliarde de hematii sint indepartate din circulatie.si
inlocuite cu elemente tinere. Durata de viata a hematiilor este de 115-120zile. Pe masura
ce imbatrinesc, hematiile sufera o serie de modificari: au tendinta la sfericitate, scade
continutul lor in K+, Ca++, esteri fosforici, apa, lipide totale, colesterol, ATP, 2,3-DPG,
grupari SH, scade utilizarea glucozei, scade activitatea enzimatica, scade deformabilitatea
eritrocitara, creste fragilitatea mecanica si osmotica, creste continutul de metHb, ca
urmare a reducerii activitatii metHbreductazei si diaforazelor, creste continutul de
HbA2,cu afinitate crescuta pt.O2, creste viscozitatea interna eritrocitara, creste continutul
de Na+, scade fosforilarea spectrinei, scade progresiv continutul de acid sialic, adevarat
cenzor al duratei de viata a hematiilor.Toate glicoforinele din mb.eritrocitara sufera
desialinizare. Hematiile imbatrinite expun pe suprafata mb. factorul de senescenta
eritrocitara, un glicopeptid prezent doar pe mb.hematiilorimbatrinite, ce nu contin
acid sialic. Acesta este recunoscut de macrofagele splenice. Hematiile imbatrinite mai
expun pe versantul extern al mb. fosfatidilserina, ce reprezinta inca un semnal de
recunoastere de catre macrofage a hematiilor imbatrinite. Captarea hematiilor
imbatrinite de catre macrofage se face printr-un sistem beta-galacto lectinic,
propriu acestora.

Senescenta eritrocitara

Senescenta eritrocitara. Zilnic, 360 miliarde de hematii sint indepartate din circulatie.si
inlocuite cu elemente tinere. Durata de viata a hematiilor este de 115-120zile. Pe masura
ce imbatrinesc, hematiile sufera o serie de modificari: au tendinta la sfericitate, scade
continutul lor in K+, Ca++, esteri fosforici, apa, lipide totale, colesterol, ATP, 2,3-DPG,
grupari SH, scade utilizarea glucozei, scade activitatea enzimatica, scade deformabilitatea
eritrocitara, creste fragilitatea mecanica si osmotica, creste continutul de metHb, ca
urmare a reducerii activitatii metHbreductazei si diaforazelor, creste continutul de
HbA2,cu afinitate crescuta pt.O2, creste viscozitatea interna eritrocitara, creste continutul
de Na+, scade fosforilarea spectrinei, scade progresiv continutul de acid sialic, adevarat
cenzor al duratei de viata a hematiilor.Toate glicoforinele din mb.eritrocitara sufera
desialinizare. Hematiile imbatrinite expun pe suprafata mb. factorul de senescenta
eritrocitara, un glicopeptid prezent doar pe mb.hematiilorimbatrinite, ce nu contin
acid sialic. Acesta este recunoscut de macrofagele splenice. Hematiile imbatrinite mai
expun pe versantul extern al mb. fosfatidilserina, ce reprezinta inca un semnal de
recunoastere de catre macrofage a hematiilor imbatrinite. Captarea hematiilor
imbatrinite de catre macrofage se face printr-un sistem beta-galacto lectinic,
propriu acestora.

Hemoliza fiziologica

Hemoliza fiziologica (eritroliza) are ca principal splina, care impreuna cu ficatul, MH,
gg.limfatici, monocitele circulante si macrofagele tisulare alcatuiesc SRE. Sediul
eritrofagocitozei este pulpa rosie splenica. Etapele acesteia sint: aderenta hematiei la
suprafata macrofagului, inglobarea si digestia prin formare de fagolizozmi, ce contin
hidrolaze lizozomale. Acestea distrug in citeva minute eritrocitul inglobat. Hematiile
normale sint fagocitate fara fi fragmentate in preralabil, iar cele patologice sint initial
fragmentate, apoi fagocitate. Din catabolizarea Hb rezulta globina, hidrolizata in aa ce
vor intra in fondul comun metabolic de aa, proces responsabil de mari pierde energetice,
ce reprezinta o importanta parte din MB, si hemul, care este convertit in bilirubina, printrun complex proces
enzimatic. Eritroliza fiziologica duce la eliberarea in plasma a unei
mici cantitati de Hb, care este legata de o alfa2-glicoproteina de origine hepatica,
denumita haptoglobina. Complexul Hb-haptoglobina este captat si metabolizat la nivelul
celulelor din SRE, mai ales la nivel hepatic.

Eritropoietina

Reglarea eritropoezei. Se realizeaza predominent prin mecanisme de tip feed-back

asupra celulelor nediferentiate, semnalele declansatoare provenind de la nivel tisular,
datorita variatiei aportului de oxigen. Acest tip de feed-back are drept element
declansator produsii de degradare ai Hb, aparuti in conditiile unei hemolize intense,
efectul fiind de stimulare a eritropoezei.
Reglarea umorala a eritropoezei este realizata de eritropoetina si de factorii de crestere
necesari regenerarii cel.stem MULTI-CSF: IL3, o glicoproteina cu GM20-30Kdaltoni,
importanta pentru toate liniile celulare, ce actioneaza asupra cel.pluripotente timpurii,
pentru autointretinere (hematopoeza de tip homoplastic) si pentru diferentierea
cel.pluripotente, in celule diferentiatecomise(hematopoeza heteroplastica). IL3 este
esentiala la nivelul MH pentru asigurarea celulelor responsive la eritropoetina. Il3 este
sintetizata de LT, celule stem si are drept celule tinta celulele multi-CSF.
Eritropoetina (E) este produsa 90% in corticala renala si 10% in ficat, eliberarea sa in
plasma fiind in principal raspunsul la hipoxie al celulelor epiteliale glomerulare renale.
Precursorii timpurii ai eritrocitelor nu au receptori pt E, ci pt.IL3. Proeritroblastii (CFUE-colony-forming-units-
erytroid) sint primele celule din seria rosie cu receptori pt.E. Prin
feed-back negativ, cind scade presiunea partiala O2 in corticala renala, creste producerea
si eliberarea de E in circulatie.
Producerea de E este stimulata de h.androgeni, alcaloza, catecolamine prin mec.betaadrenergic. E initiaza sinteza de
Hb la nivel medular, scurteaza timpul de tranzit medular
al eritroblastilor in curs de maturare si stimuleaza eliberarea de reticulocite in singele
periferic. Anemii prin nivel scazut de E exista in: IRcronica, hipotiroidie (dat.scaderii
consumului de O2), hipopituitarism (prin scaderea de gonadotropi), hipoparatiroidism
(dat.calcificarilor renale corticale).
Reglarea nervoasa a eritropoezei este realizata prin cale reflexa, prin stimularea
chemoreceptorilor sinocarotidieni, eferentele bulbare adrenergice determinind prin
intermediul n.spanhnici la nivelul MH cresterea eliberarii de reticulocite si hematii adulte
in singele periferic

Poliglobuliile

Poliglobuliile. Policitemia vera se caracterizeaza prin cresterea nr.de hematii,

trombocite si neutrofile, ea putind evolua spre leucemie granulocitara cronica acuta si
deces in cea de a treia etapa de evolutie a bolii. Semnele clinice si paraclinice majore sint
splenomegalia, afectarea severa a microcirculatiei (cerebrale,hepatosplenice), cresterea
Ht si a nivelului de ac.uric in plasma.
Poliglobuliile secundare apar in cazul: fumatorilor (prin cresterea compensatorie a
nivelului de E), Hbpatiilor si hipoxemiilor cr.,precum sint bolile respiratorii cr., Sd.de
apnee in somn+obezitate (Sd. Pickweek), boli congenitale cardiace cianogene cu sunt drstg. Alte situatii sint cele in
care exista exces de E: carcinom renal, rinichi polichistic,
hidronefroza, rejetul de grefa renala (mecanism inca neelucidat), tumori extrarenale
secretante de E situate la nivel hepatic (sindrom paraneoplazic), feocromocitom, tumori
cerebeloase, leiomiom uterin de mari dimensiuni (benign),care prin compresie mecanica
asupra a.renale, duce la exces de E. In Sd.Cushing si in cazul aportului exogen de
androgeni, creste eliberarea de E.

Antigenele sistemului AO

Antigenele eritrocitare. Pe suprafata hematiilor exista un mare numar de antigene (ag),

grupate in sisteme antigenice, cele mai importante din p.d.v. al transfuziei de singe fiind
si primele doua descoperite, sistemul AOB,descoperit in 1900 de Landsteiner si sistemul
Rh,descoperit in 1940 de Landsteiner si Wiener. Fenotipic, s-au gasit aprox.30.000 de
tipuri sanghine,iar genotipic, au fost diferentiate aprox.200.000 genotipuri. Antigenele
eritrocitare sint strucuri glico- si lipoproteice, ce apar in primele saptamini de viata IU,si
care de obicei, ramin nemodificate toata viata. In anumite cazuri, cum sint anumite
leucemii acute, dispar ag.A din sistemul AOB si antigenele I din sistemul Ii.
Antigenele sistemului AOB. In Europa, ordinea descrescatoare a prezentei ag.A si B.pe
suprafata hematiilor face ca grupa de singe cea mai frecvent intilnita sa fie A, urmata de
grupele O si B, pentru ca cel mai mic procent de indivizi sa apartina grupei AB.
Ag.sistemului AOB se afla pe suprafata tuturor celulelor din organism, precum si in
diferitele lichide biologice. Ele apar din luna 8 a vietii IU si devin complet mature la 6-12
luni dupa nastere. Biochimic, aceste ag.sint glicoproteine cu GM 300000-1
milion,alcatuite dintr-un schelet peptidic pe care sint fixate covalent numeroase lanturi
oligozaharidice. Caracterele ag-ice ramin nemodificate daca ag-ele sint tratate cu enzime
proteolitice (papaina). Daca sint tratate cu enzime glicolitice de origine bacteriana sau
parazitara (protozoare), dispare specificitatea ag-ica initiala ceea ce demonstreaza ca
raspunzatoare pentru aceasta sint radicalii glucidici. Din sistemul AOB fac parte
antigenele A, B si H. Ele deriva dintr-un precursor comun, cu structura lipopreoteica, ce
are atasat un lant de 4 monozaharide, ultimul fiind galactoza. Gena H, prezenta la
majoritatea indivizilor in forma monozigota HH codifica fucozil-transferaza, ce ataseaza
galactozei terminale un radical L-fucoza, astfel rezultind ag.H, precursorul ag.A si B.
Homozigotii hh, lipsiti de activitatea genei H sint lipsiti de antigenele H, A si B, apartin
fenotipului Bombay si au in plasma aglutinine anti H, antiA, antiB, prin urmare nu pot
dona si primi singe decit in comunitatea lor. La indivizii obisnuiti, functioneaza genele
alele A si B, situate pe bratul lung al cromozomului 9. Gena A codifica o N-acetilgalactozamin-transferaza, ce
ataseaza ag.H un radical acetil-galactozaminic, astfel
rezultind ag.A, iar gena B codifica o D-galactozil-transferaza, ce ataseaza ag.H un radical
D-galactoza, astfel rezultind ag.B. Genele A si B sint codominante. Acelasi locus contine
si gena O, inoperanta, ce nu codifica nimic. Astfel, in cadrul sistemului AOB exista 6
genotipuri (AA, BB.AB, AO,BO,OO). Indivizii apartinind grupei O sint lipsiti de
antigenele A si B, dar au pe hematii ag.H. Fenotipic, exista doar 4 variante, deoarece
AA=AO si BB=BO. Locusul genetic ABO contine si alte doua gene, A1 si A2. Gena A1
controleaza o transferaza ce transforma aproape in totalitate substanta H in ag.A1, mai
slab comparativ cu ag.A. 80% dintre indivizii ce apartin grupeiA (identificat prin teste
uzuale) apartin subgrupului A1, pe hematii coexistind ag.A si A1.Gena A2 codifica o
transferaza mai putin eficienta, ce transforma partial ag.H in ag.A2, acesta fiind mai slab
comparativ cu A1. 20% dintre indivizii grupei A au pe hematii ag.A si A2. La 80% dintre
indivizi, saliva contine ag.H,A si B, ei fiind denumiti secretori, calitatea de secretor
fiind conditionata genetic de o pereche de gene alele prezente fie in varianta homozigota
(SeSe), fie heterozigota (Sese). Varianta homozigota sese caracterizeaza restul de 20% de
indivizi nesecretori.

Anticorpii sistemului AOB

Aglutininele sistemului AOB sint anticorpii naturali si anticorpii imuni anti A si anti
B, denumiti aglutininele alfa si beta. Cei naturali (aglutinine) apar in plasma in
absenta aglutinogenului (ag) eritrocitar, titrul la nastere fiind 0. Sinteza lor incepe sa
apara intre lunile 2-8 dupa nastere, titrul creste lent pina la virsta de 8-10 ani, raminind
apoi nemodificat pina la senescenta, cind scade lent. Aceste aglutinine sint
gammaglobuline sintetizate de celule imunocompetente si apartin claselor IgM si IgG.
Anticorpii imuni apar in plasma dupa transfuzii de singe incompatibil. Ei au putere
aglutinanta mai mare si in prezenta complementului au actiune hemolitica, fiind denumiti
hemolizine.

Antigenele sitemului Rh

Antigenele sistemului Rh sint independente de sistemul AOB.Ele sint prezente pe

hematii incepind cu luna I de viata IU, genele ce codifica sinteza lor fiind pe
cromozomul1. Cel mai important ag.al acestui sistem este ag.D sau Rh, prezent pe
hematiile a 85% dintre indivizi, denumiti Rh pozitivi, restul de 15%, la care ag.D este
absent fiind Rh negativi. I n afara acestuia, mai exista inca peste 30 de ag.apartinind
acestui sistem, dar fara importanta practica. Ag.din acest sistem sint de natura
lipoproteica. Absenta tuturor ag.din acest sistem de pe suprafata hematiilor este denumita
fenomen Rh nul si este asemanator fenotipului Bombay, in sensul restringerii
posibilitatilor de donare/primire de singe strict la membrii acestui fenotip. Acesti indivizi
au o forma particulara de anemie hemolitica, datorita scaderii duratei de viata a
hematiilor, datorita modificarii proprietatilor membranei eritrocitare, ca efect al absentei
tuturor ag.din acest sistem.

Anticorpii sistemului R

Anticorpii sistemului Rh sint numai de tip imun, ei rezultind in urma izoimunizarii dupa
transfuzii, sarcini incompatibile sau in urma autoimunizarii, la cei cu deficit imun.Cel
mai important ac.este ac.antiD, ce apartine IgG si traverseaza bariera fetoplacentara,
producind anemia hemolitica a nou-nascutului sau eritroblastoza fetala,in cazul
femeilor Rh neg,aflate la a doua sarcina cu fat Rh poz. In acest caz, al doilea contact al
hematiilor fatului cu singele matern permite cresterea rapida a titrului de ac.antiD, in
cadrul raspunsului imun de tip secundar, anticorpi ce produc hemoliza la fat. Pt a preveni
acest risc, se recurge la administrarea de anticorpi antiD, preparati din plasma indivizilor
Rh neg, imunizati la ag.D. O doza= 1mL ce contine 300g, suficienta pt.a contracara
efectul imunizant a 30mL de singe integral. Se administreaza pt. a preveni imunizarea
femeilor Rh neg.expuse eritrocitelor Rh poz.prin: hemoragii materno-fetale (avort,
metroragii in timpul sarcinii, sarcina ectopica, traumatism abdominal in timpul
sarcinii,amniocenteza); in cazul primei sarcina cu fat Rh poz, se adm.postpartum. La o a
doua sarcina, se adm.antepartum, la 28 sapt.de sarcina

Aspecte practice ale transfuziei. O unitate de singe este o cantitate de 450 mL de singe
integral. Acesta poate fi separat in componente. Singele donat este supus numeroaselor
teste pt.boli infectioase (virusul hep B, C, HIV I si II, Human T Cell Limfotrophyc Virus
I si II, sifilis,malarie). Singele conservat, cu o valabilitate de 42 de zile (ca si masa
eritrocitara) are pH mai scazut, continut in ATP si 2,3-DPG mai mic si sufera in timp o
discreta hemoliza. Reactiile adverse imune posttransfuzionale se manifesta prin hemoliza
acuta intravasculara.
Aglutininele antiA sau antiB, IgM ale primitorului, aglutineaza hematiile transfuzate,
activeaza complementul si induc hemoliza. In cazurile severe,se instaleaza socul,
coagularea intravasculara diseminata si insuficienta renala acuta. Clinic, pacientul are
febra, frisoane, dureri toracice, lombare si la locul perfuziei, greata,dispnee,
hemoglobinurie, oligurie si hipotensiune arteriala. La subiectul anesteziat se constata
hipoTA, hemoglobinurie si singerare in plaga operatorie. Masurile prompte instituite sint:
oprirea perfuziei cu singe, combaterea hipoTA si asigurarea fluxului plasmatic renal cu
fluide si diuretice. Evaluarea severitatii hemolizei se face prin: nivelul hemoglobinemiei,
al Ht, LDH si bilirubina indirecta, care creste la 3-6 ore de la episodul hemolitic acut.
Reactiile tardive posttransfuzionale se datoreaza imunizarii primare sau secundare
impotriva altor antigene eritrocitare (Rh,Kell, Duffy, Kidd).
Raspunsul primar apare la 1-2 sapt. dupa expunerea la antigen, iar cel secundar la 1-5
zile dupa expunerea la antigen.

. Imunitatea: definitie, clasificare

IMUNITATEA Definitie:
1. condiie n care organismul, n contact cu un agent patogen (microbian sau de
alt natur) nu contracteaz n mod specific starea patologic (boala) indus de
agentul patogen respectiv;
2.totalitatea mecanismelor de aparare impotriva microorganismelor invazive
(bacterii, virusuri,paraziti) si a structurilor nonself.
IMUNITATEA INNASCUTA NESPECIFICA: structuri si mecanisme cu rol protector
(tegumente, mucoase, enzime din secretii exocrine lizozimul, bactericidina), pH
ul secretiei gastrice, temperatura corpului ce ofera conditii precare de dezvoltare
unor microorganisme, presiunea mare a O2 in alveolele pulmonare ce inhiba
dezvoltarea germenilor anaerobi, nivelul cortizolemiei ce influenteaza raspunsul
inflamator si rezistenta la infectii.
IMUNITATEA INNASCUTA SPECIFICA: rezistenta prezenta la nastere unui organism
fata de anumiti agenti microbieni care il particularizeaza de alte organisme din
aceeasi populatie sau specie, sensibile la actiunea acelor agenti microbieni.
Atunci cnd rezistena caracterizeaz toi membrii unei specii, aceasta nu este o
condiie de imunitate, ci o lipsa de susceptibilitate a speciei, sau lips de
agresivitate a agentului microbian.
IMUNITATEA DOBINDITA: condiia organismului care prezint o stare de rezisten
specific fa de un anumit agent patogen microbian. Aceast rezisten se poate
instala ACTIV, ca IMUNITATE NATURALA, n urma contactului cu diferite
microorganisme, sau ARTIFICIALA, n cazul administrrii de antigene sub forma
VACCINURILOR.
IMUNITATEA NATURALA DOBINDITA IN MOD PASIV: este consecutiv pasajului
anticorpilor materni la ft.
IMUNITATEA DOBINDITA ARTIFICIAL: se poate instala n mod pasiv, n urma
administrrii de seruri imune sau anticorpi preformai

.
Antigenul: definitie, clasificare
ANTIGENUL: este orice molecula de origine endogen sau exogen, recunoscuta
de un organism ca nonself, impotriva careia se declanseaza RASPUNS IMUN
specific umoral (productie de anticorpi) sau celular (clone de celule specifice
efectorii). Definirea unei molecule de antigen implica si capacitatea sa de a
interactiona specific cu efectorii raspunsului imun: anticorpi sau celule efectorii.
Moleculele cel mai bine recunoscute ca Ag sint proteinele cu masa moleculara
relativ mare (Mr > 10000D), dar pot functiona ca Ag si polipeptide de mici
dimensiuni si chiar molecule de sinteza cu Mr< 1000D. Pot fi Ag si moleculele
polizaharidice, lipidice, acizi nucleici sau moleculele organice de sinteza. Cind in
mod accidental sint recunoscute ca Ag si moleculele normale ale propriului
organism, se instaleaza autoimunitatea.
Antigenul: caracter imunogen; imunogenitatea este complementar unei alte
caliti a antigenului, specificitatea: capacitatea antigenului de a reaciona specific
numai cu receptorii antigenici solubili (anticorpi) sau cu receptorii membranari,
aprui ca urmare a stimulrii antigenice.
Antigenele se mpart n dou categorii: antigenele complete sau imunogenele i
antigenele incomplete sau haptenele.
Imunogenele: antigene caracterizate de imunogenitate i specificitate. Ele snt
timodependente i timoindependente.
ANTIGENELE COMPLETE TIMODEPENDENTE declaneaz fie rspuns imun de tip
celular, (RIC), fie rspuns imun de tip umoral (RIU); apariia rspunsului imun este
condiionat de implicarea LIMFOCITELOR T HELPER (LTH) ntrun proces complex
de cooperare intercelular. Majoritatea antigenelor aparin acestei categorii, fiind
de natur proteic.
ANTIGENELE COMPLETE TIMOINDEPENDENTE snt capabile s declaneze doar RIU,
ele stimulnd direct limfocitele B, independent de prezena LTH. Ele reprezint o
categorie minoritar de antigene.
ANTIGENELE INCOMPLETE (haptenele) snt substane cu greutate molecular mic
sau foarte mic, incapabile s declaneze un rspuns imun n lipsa cuplrii cu o
macromolecul complex i intens imunogen, denumit purttor sau carrier.
Haptenele au numai specificitate, nu i imunogenitate.
Antigenele snt caracterizate de imunogenitate, specificitate i de imunomodulare,
proprietate prin care antigenul este implicat in decizia asupra tipului de raspuns
imun indus i a intensitii acestuia.
Pentru a fi imunogen, antigenul trebuie s fie o substan nonself sau strin. Cel
mai frecvent, antigenele snt percepute ca nonself dac provin din organisme
diferite pe scar filogenetic. Antigenul este cu att mai imunogen cu ct are o
structur mai complex i este prelucrat de ctre CPA. Tipul de rspuns imun indus
de un imunogen i amploarea acestuia snt condiionate genetic de haplotipul de
gene MHC motenite.

Tipuri de determinanti antigenici

Un antigen complet este alctuit dintro component haptenic, responsabil de

specificitatea antigenului, denumit determinant antigenic i de o componenta
carrier, ntreg ansamblul haptencarrier fiind responsabil de imunogenitatea
antigenului.
Determinanii antigenici snt de dou tipuri: 1.liniari sau secveniali i
2.conformaionali.
Cei liniari snt alctuii din lanuri scurte de aminoacizi (812), dispui succesiv n
lanul peptidic i recunoscui doar de limfocitele T, dup prelucrarea antigenelor
integrale de ctre celulele prezentatoare de antigen (CPA).
Determinanii antigenici conformaionali snt alctuii din grupuri de 812
aminoacizi ce aparin unor regiuni diferite ale lanului peptidic sau chiar unor
lanuri diferite, aflai n proximitate datorit unor puni disulfurice sau unor legturi
necovalente. Ei snt recunoscui doar de limfocitele B (LB) i de anticorpi.
FUNCTIONAL : determinanii antigenici snt de tip efector i de tip imunoreglator.
Determinanii antigenici efectori: pot fi de tip
conformaional, cnd snt recunoscui numai de limfocitele B i
declaneaz RIU (determinani antigenici B), sau de tip
liniar sau secvenial, cnd snt recunoscui de limfocitele T citotoxice
(LTC) i induc RIC (determinani antigenici C).
Determinanii antigenici imunoreglatori:
snt implicai n controlul intensitii rspunsului imun declanat;
snt recunoscui de limfocitele T helper care amplifica rspunsul imun
declanat (determinani antigenici H), sau de limfocitele T supresoare
(determinani antigenici S), care limiteaz sau chiar sisteaz raspunsul imun
declanat.
Antigenele alctuite predominent din determinani efectori (B sau C) i
determinani reglatori H se comport ca imunogene, iar antigenele alctuite
Determinanii antigenici efectori snt recunoscui de limfocite extrem de mult
diversificate (zeci de milioane de clone limfocitare diferite).
Determinanii antigenici imunoregulatori snt implicai n supravegherea
rspunsului imun indus. Aceast categorie include determinanii antigenici H, care
snt recunoscui de ctre limfocitele T helper cu rol de amplificare a rspunsului
imun declanat i determinanii antigenici S, care snt recunoscui de catre
limfocitele T supresoare, cu rol de limitare sau chiar sistare a rspunsului imun.

Macrofagul: caracteristici, functii

MACROFAGELE snt celule produse la nivelul mduvei hematogene. Forma

circulant a acestora e reprezentat de monocite, care dup ce tranziteaz pentru
numai 1224 de ore torentul circulator, ajung n esuturi, prin traversarea peretelui
capilar prin diapedez, ele fiind atrase de o serie de factori chemotactici. Maturaia
macrofagelor se realizeaz intratisular, la acest nivel ele devenind CPA propriuzise.
n aceast calitate, macrofagele capteaz antigenele corpusculare sau particulate
(bacterii, virusuri, parazii de mici dimensiuni, diverse celule somatice devenite
imunogene), ele neputnd capta antigenele solubile.
Macrofagele se ntlnesc n alveolele pulmonare, splin, ganglionii limfatici, mduva
hematogen, sinusoidele hepatice (celulele Kupffer), cavitatea sinovial (celulele A
sinoviale), esutul conjunctiv (histiocitele), rinichi (celulele mezangiale), creier
(celulele microgliale).
Dup captare, macrofagele endociteaz antigenele captate n decursul procesului
de fagocitoz, proces ce consum energie i necesit apariia unor modificri
citoscheletale ce duc la emiterea de pseudopode.
Fagocitoza poate fi realizat direct, sau poate fi mult amplificat ca urmare a
procesului de opsonizare, proces care implic prezena opsoninelor. Aceste
substane snt prezente n plasm i n ser; legate de elementele particulate
imunogene ele le confer acestora o mai mare susceptibilitate la fagocitoz.
Opsoninele identificate n ser snt: produii de clivare a componentelor
complementului (C3b, C5b), imunoglobulinele (IgG1 i IgG3, IgG4, IgG2 i IgA).
Macrofagele
capteaz antigenele corpusculare opsonizate prin componenta
C3b a complementului;
exprima pe suprafaa membranei receptori pentru complement
(CR), antigene corpusculare opsonizate prin anticorpi de tipul IgG i
antigene neopsonizate;
macrofagele au pe membrana lor receptori pentru anumite
oligozaharide prezente n structura peretelui bacterian, aa cum snt
manoza i fucoza (F/MR);
in timpul procesului de fagocitoz, realizeaz prelucrarea
antigenelor endocitate sub aciunea echipamentului enzimatic extrem
de bogat al lizozomilor; n urma prelucrrii antigenului rezulta
fragmente denumite epitopi, singurii conservai dintre acetia fiind cei
mai imunogeni, denumii epitopi imunodominani; pstrarea unei mici
pri din epitopii selectai i eliberarea lor n etape succesive
contribuie la ntreinerea n timp a rspunsurilor imune; cea mai mare
parte dintre epitopii selectai snt cuplai cu moleculele complexului
major de histocompatibilitate MHCII situate pe membrana
macrofagelor i prezentati limfocitelor T, n cadrul unui proces de
cooperare intercelular; un element cheie n derularea acestui proces
este constituit de recunoaterea epitopilor prezentai de macrofag n
asociere cu moleculele MHCII de ctre limfocitele T helper (TH) din
ariile timodependente ale ganglionilor limfatici.
Echipamentul lizozomal al macrofagelor este extrem de bogat.
Evenimentele metabolice ale procesului de fagocitoz produc o serie de specii
reactive ale oxigenului: anionul superoxid (produs prin captarea de ctre oxigenul
molecular a unui electron n plus), apa oxigenat, radicalul hidroxil, oxigenul atomic
(unul dintre electroni se deplaseaz pe o orbit cu energie mai mare). Toi aceti
produi snt foarte instabili i au un puternic efect toxic asupra bacteriilor.
Macrofagele secret o serie de substane cu diverse roluri n organism: factorul de
necroz tumoral (TNF), pirogeni endogeni precum interleukina 1 i interleukina 6
(IL1 i IL6), componente ale complementului (de la C1 la C5, properdina, factorii B,
D, I, H).
Macrofagele elibereaz, de asemenea, diferite proteine plasmatice i factori ai
coagulrii, interferon (IFN), enzime hidrolitice (colagenaze, lipaze, fosfataze),
metabolii ai acidului arahidonic.

Neutrofilul: caracteristici, functii

NEUTROFILELE reprezint 95% din granulocitele circulante. Au durat de via

scurt (23 zile), comparativ cu sistemul monocitomacrofagic, ale crui
componente pot persista ani i au proprieti asemntoare acestora:
marginaia: este procesul de aderare la endoteliul capilar, mediat de receptori ai
neutrofilului i liganzi prezeni pe suprafaa celulelor endoteliale i iniiat de
chemoatractani ai neutrofilului (factori chemotactici) precum interleukina 8 (IL8);
diapedeza este procesul de extravazare prin traversarea capilarului la limita dintre
dou celule endoteliale. Dei lipsite de specificitate pentru antigene, neutrofilele
joac un rol important n inflamaia acut, intervenind mpreun cu anticorpii i
complementul n realizarea proteciei mpotriva microorganismelor.
Agenii chemotactici pentru neutrofile: fragmente ale complementului (C5a),
factori derivai din sistemul fibrinolitic i sistemul kininelor, factori derivai din alte
tipuri de leucocite, bacterii i trombocite.
Neutrofilele conin un ntreg arsenal de proteine stocate n dou tipuri de
granulaii lizozomale:
granulaiile primare azurofile conin hidrolaze acide, mieloperoxidaz i lizozim
(muramidaz);
granulaiile secundare (specifice) conin lactoferin, lizozim i proteine cu efect
antibiotic: defensine, seprocidine, catelicidine i proteina inductoare a
permeabilitii bacteriene (BPI bacterial permeability inducing protein).
Neutrofilele au receptori pentru fraciunea Fc a IgG (FcR), prin intermediul crora
pot fi activate de complexe imune, intervenind astfel n mecanismul declanrii
hipersensibilitii de tip III.
Neutrofilele au precursor medular comun cu monocitele, CFUGM (colonyforming
unitgranulocyte macrophage unitate formatoare de colonii pentru granulocite i
macrofage), derivat din celula stem pluripotent. Mieloblatii derivai din acest
precursor comun devin promielocite i apoi mielocite, care se maturizeaz i ajung
n circulaie ca neutrofile mature.
Pe parcursul acestor diviziuni i diferenieri celulare, apar modificari ale markerilor
de suprafa celulari: CFUGM exprim molecula MHCII i CD38 pe suprafaa lor, n
timp neutrofilul exprim CD13, CD14, CD15. Un element important n activitatea
neutrofilului (fagocitoza i chemotaxia) desfurat n prezena opsoninelor este
interaciunea direct cu microorganismele sau/i citokinele eliberate n timpul
rspunsului imun.

Eozinofilu: caracteristici, functii

EOZINOFILELE:celule cu slabe performane fagocitare care reprezint 25% n

formula leucocitar a sngelui periferic. Ele snt totui capabile de a distruge
microorganisme endocitate i joac un rol important n aprarea antiparazitar.
Mecanismul de aciune mpotriva paraziilor implic fenomenul de degranulare a
eozinofilelor, proces n urma cruia este eliberat coninutul granulelor n mediul
extracelular. Acest proces poate fi declanat i de ali stimuli. Nu snt celule
prezentatoare de antigen, eozinofilul fiind implicat n limitarea procesului
inflamator i reducerea migrrii neutrofilelor n focarul inflamator datorit
eliberrii de histaminaz i arilsulfataz, inactivatorii substanelor cu efect pro
inflamator eliberate de mastocite.
Bazofilul si mastocitul: caracteristici, functi

BAZOFILELE SI MASTOCITELE: celule implicate n realizarea rspunsului imun, dar

nu snt celule prezentatoare de antigen.
Bazofilele snt foarte puin numeroase n sngele periferic, ele reprezentnd numai
0,2% din leucocitele circulante.
Mastocitele snt celule extrem de asemntoare bazofilelor din punct de vedere
funcional; se gsesc doar la nivelul mucoaselor i esutului conjunctiv, fiind
clasificate din acest motiv n dou categorii: mastocite ale mucoaselor (MMC
mucosa mast cell) i mastocite ale esutului conjunctiv (CTMC conective tissue
mast cell). Prima categorie pare Tdependent, n timp ce cea de a doua categorie
de mastocite prolifereaz independent de limfocitele T.
Bazofilele i mastocitele conin granulaii bogate n heparin, leucotriene,
histamin i factorul eozinofil chemotactic al anafilaxiei (ECFA). Stimulul
degranulrii bazofilelor i mastocitelor este cel mai frecvent un antigen capabil s
declaneze reacii alergice, adic un alergen. Pentru declanarea acestui tip de
rspuns imun, alergenul interacioneaz prin intermediul IgE situate la suprafaa
bazofilelor i mastocitelor care exprim receptori pentru fraciunea Fc a acestor
imunoglobuline (FcR). Mediatorii eliberai astfel produc simptomele clinice
inflamatorii caracteristice alergiei.

Limfocitele B: caracteristici,functii

LIMFOCITELE B pot juca rolul de CPA, datorit prezenei pe membrana lor a

receptorilor de captare a antigenelor (CR, FcR si BCR) i a moleculelor MHCII, prin
care pot prezenta celulelor T diversele antigene. Caracteristic limfocitelor B este
capacitatea lor de a capta antigenele solubile i nu pe cele de tip corpuscular.
LIMFOCITELE B reprezint 1520% din totalul limfocitelor periferice. Ele snt puin
recirculate i au durat scurt de via. Majoritatea snt distribuite n cortexul
ganglionilor limfatici i n pulpa alb a splinei, unde alctuiesc foliculii limfoizi. Pe
suprafaa membranei limfocitelor B exist aceleai categorii de receptori, ca i n
cazul limfocitelor T: receptori pentru recunoaterea antigenului BCR (B cell
receptor), receptori cu rol accesor n activarea metabolic a limfocitelor B, (CD45 i
CD25) i receptori de adeziune intercelular.
Limfocitele B
recunosc antigenele solubile dup structura spaial a determinanilor
antigenici;
nu necesit prezena i implicarea CPA n declanarea rspunsului
imun;
dup stimularea antigenic, limfocitele B parcurg etapele ciclului
celular n mod asemantor cu limfocitele T, devenind limfoblati B, a cror
principal caracteristic este prezena unui mare numr de molecule MHCII
pe suprafaa membranei celulare, fapt ce le confer posibilitatea de a
funciona ca CPA;
celulele rezultate n urma diviziunilor celulare devin limfocite B
efective, adic plasmocite, cu direct implicare n derularea i finalizarea
rspunsului imun prin sinteza de imunoglobuline; o mic parte dintre ele trec
n rezerv ca limfocite B cu memorie, n anumite sectoare din organele
limfoide secundare.

RIU: declansare, secvente, RIU primar si secundar

RASPUNSUL IMUN UMORAL (RIU)

este declanat de antigenele Tdependente;
necesit cooperarea a trei categorii celulare: CPA, limfocitele T
helper i T supresoare, (cu rol imunoregulator) i limfocitele B
efectorii.
parcurge dou etape, prima cu efect activator, derulat dinspre
CPA spre limfocitele B, care activate devin plasmocite productoare
de anticorpi i a doua etap cu efect inhibitor sau de control, care
limiteaz rspunsul imun eficient la minimul necesar;cea de a doua
etap este realizat prin intermediul unor subclase de imunoglobuline
i prin activarea limfocitelor T supresoare care limiteaz participarea
limfocitelor B i T la RIU; Meninerea unui echilibru stabil ntre cele
dou etape ale RIU reprezint cheia homeostaziei RIU.
Secvenial, derularea RIU parcurge urmtorul model:
antigenul declanator este preluat de CPA (macrofage sau celule
dendritice);
transportat n ariile timodependente ale organelor limfoide,
este prezentat limfocitelor T helper (TH), care se activeaz i devin
limfoblati TH;
acetia migreaz n alte domenii ale organelor limfoide, unde
urmeaz s ntlneasc limfocitele B cu care coopereaz;
simultan, antigenul este transportat pe cale limfatic n zonele
bursodependente ale organelor limfoide, unde este recunoscut de
limfocitele B antigen specifice, care vor fi activate, tranformnduse n
limfoblati B ce migreaz treptat, venind n contact cu limfoblatii TH,
cu care coopereaz (direct, datorit numeroaselor molecule MHCII de
pe suprafaa limfoblatilor B sau indirect, prin intermediul IL2 i IL4,
eliberate de limfoblastul TH activate);
in urma acestei cooperri, limfoblastul B este complet activat, el
devenind plasmocit productor de anticorpi specifici eliberai n
circulaie.
PRINCIPALELE INTERLEUKINE IMPLICATE IN RIU SINT IL2, IL4 i IL 5.
Raspunsurile imune umorale sint:
1.primaredeclansate la primul contact cu antigenul, caracterizate prin elaborarea
de IgM; aceasta se datoreaza participarii la generarea RIU la primul contact cu
antigenul a limfocitelor THp, care coopereaza cu CPA; limfocitele THp elaboreaza
IL2, care nu are efect asupra fenomenului de comutare izotipica, drept urmare
limfocitele B stimulate produc IgM. Concentratiile de IgM sint relativ mici,
deoarece la acest prim contact antigenic participa clone limfocitare B si TH imature
si insuficient expansionate. In plus, timpul de al IgM este redus;
2.secundare, caracterizate prin elaborarea de IgG, deoarece la contacte repetate
cu acelasi antigen, la cooperarea cu CPA participa limfocite TH2, care elaboreaza
IL4, care, spre deosebire de IL2 activeaza mecanismul de comutare izotipica: este
inhibata productia de IgM si stimulata cea de IgG. IgG au timpul de crescut ceea
ce explica persistenta lor mai indelungata in plasma.
Controlul RIU consta in activarea limfocitelor T supresoare. Care constituie cascada
supresoare. Aceasta este declansata abea dupa declansarea productiei de
anticorpi, avind rolul de a inhiba secventa de activare (efectorie) a RIU.
Cele 2 secvente ale RIU, de activare si retrocontrol sint decalate in timp si
echilibrate functional

Limfocitele T:clasificare, activare

LIMFOCITELE T reprezint o clas celular foarte heterogen,n cadrul creia se

descriu patru subclase de limfocite T: helper, citotoxice, supresoare i
contrasupresoare. Aceast clasificare nu corespunde integral realitii, ea bazndu
se pe diferenierea fenotipic a subclaselor limfocitare. Spre exemplu, nu toate
limfocitele T CD4 snt helper, unele fiind citotoxice sau chiar supresoare, aa cum
nici toate celulele CD8 nu snt exclusiv citotoxice sau supresoare, unele avnd
comportament de tip helper, dovedit prin factorii solubili secretai.
Limfocitele T: reprezint 6080% din totalul limfocitelor periferice i au o durat de
via mare (ani, zeci de ani), ele fiind intens recirculate. Pe suprafaa lor se disting
trei categorii de receptori:
1.receptori pentru recunoaterea antigenic, i anume: TCR (T cell receptor);
complexul CD3 (CD = clas de difereniere) cu rol n recunoaterea antigenului sau
epitopului prezentat de CPA; CD4 sau CD8 care snt coreceptoti implicai n
recunoaterea moleculelor prezentatoare de antigen MHC;
2.receptori cu rol accesor n activarea limfocitelor T: CD28, CD45, CD25;
3.receptori cu rol n adeziunea intercelular: CD2, CD11/CD18.
Limfocitele T recunosc antigenul dup structura primar a determinantului
antigenic, spre deosebire de limfocitele B i imunoglobuline, care recunosc
antigenele dup structura lor spaial. Ele recunosc numai antigenele expuse
asociat de moleculele MHC pe suprafaa CPA.
Clasificare fenotipica:
limfocite TH (CD3+/CD4+/CD28+);
limfocite TC (CD3+/CD8+/CD28+);
limfocite TS (CD3+/CD8+/CD28).
Activarea limfocitelor T: este realizat numai de antigenele T dependente, n cadrul
unui proces ce necesit n mod obligatoriu participarea CPA. Cooperarea dintre
CPA i limfocit este de tip bidirecional, ambele celule activnduse reciproc.
Activarea limfocitului T de ctre CPA este anterograd, ea derulnduse n sensul
prezentrii antigenului. Activarea limfocitului este realizat prin intermediul unor
semnale activatoare transmise spre citoplasm. Drept urmare, au loc activarea
metabolica, expansiunea clonala precum si producerea de IL (LTH) sau de mediatori
implicate in distrugerea imunogenilor (LTC).
Activarea retrograda se desfasoara dinspre limfocitul T inspre CPA, care este
activat. Ea se desfoar n sens invers fa de prezentarea antigenic. Acest tip
de activare se realizeaz prin eliberarea de ctre limfocitul T a IL4 i/sau a IFN.
Efectul acestor substane este cel de a stimula exprimarea pe suprafaa CPA a
moleculelor MHCII, ceea ce sporete capacitatea de prezentare a antigenului.
Activarea limfocitelor T se desfoara n dou etape, prima fiind antigen
independent, iar cea de a doua antigendependent. n timpul primei etape, are
loc stabilirea unor contacte extinse i intime ntre suprafeele membranare ale CPA
i limfocitele T. Cea de a doua etap const n stabilirea unor legaturi ntre
complexul epitop/MHC de pe suprafaa CPA i binomul TCR/CD4 sau TCR/CD8 de
pe suprafaa limfocitului T.
O mic parte dintre limfocitele T efectorii snt pstrate n diverse sectoare ale
organelor limfoide, ele fiind celule cu memorie.

Tipuri de Ig

Imunoglobulinele:
snt glicoproteine identificate n plasm, lichidele interstiiale i
secreiile organismului, care au proprieti de anticorpi, ele combinnduse
specific cu antigenele inductoare de rspuns imun;
structural, imunoglobulinele (Ig) snt alctuite din dou perechi de
lanuri, unele cu greutate molecular mare, denumite heavy, (H) (de tip , ,
, i ) i altele cu greutate molecular mic, denumite light (L) (de tip
sau ).
Ambele tipuri de lanuri au secvene variabile, notate cu VH i VL i pri
constante, notate cu CH i CL. Secvenele variabile VH i VL formeaz mpreuna
situsul de recunoatere a antigenului, cu care acesta stabilete legturi, denumit
paratop. O molecul de Ig conine dou situsuri de legare a antigenului identice,
capabile s recunoasc o unic structur antigenic, prin urmare anticorpii snt
structuri monospecifice.
Secvenele constante ale Ig snt responsabile de celelalte funcii ale acestora:
activarea complementului pe calea clasic;
ataarea la suprafaa unor celule;
traversarea barierei fetoplacentare.
Fragmentul ce conine situsul de legare a antigenului este denumit Fab;
cel responsabil de funciile efectoare ale moleculei de Ig este denumit Fc;
la limita acestora exista puni disulfidice, plasate ntre lanurile grele in zona
denumit balama.
Molecula de Ig are o variabilitate izotipic, allotipica i idiotipic.
variabilitatea izotipic diferentiaza membrii apartinind unor specii
diferite;
cea allotipic se datoreaz diferenelor genetice intraspecie;
variabilitatea idiotipic se datoreaz prezenei anumitor secvene de
aminoacizi din regiunea variabil a moleculei de Ig, ce determin capacitatea
de legare a antigenului. Variabilitatea idiotipic se coreleaz cu cea a
situsului de legare a antigenului.
Zona variabila din structura Ig, (denumita si idiotip) implicata in legarea
antigenului (Fab) poate functiona concomitent si drept determinant antigenic.
Acesti determinanti antigenici imunoglobulinici, aparuti in cantitate mare in
timpul RIU determina la rindul lor aparitia de Ig antiidiotip. Acest proces se
deruleaza in 35 valuri succesive, astfel realizinduse o retea idiotipantiidiotip,
implicata in stimularea sau inhibarea RIU.
Imunoglobulinele se mpart n 5 clase (izotipuri), n funcie de particularitile
secvenelor constante ale lanurilor grele (CH), care snt de tip , ,,, i .
IgG se regsesc n concentraiile cele mai mari, ele reprezentnd 75% din totalul Ig
circulante. Durata persistenei lor n lichidele organismului poate ajunge la trei
sptmni, ceea ce le confer un grad nalt al valorii funcionale.
Exist mai multe subclase de IgG, n funcie de numrul de puni disulfurice dintre
lanurile H: IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4. Funcional, molecula de IgG conine dou zone
distincte: poriunea Fab, care este situsul combinativ al moleculei de IgG i este
implicat strict n recunoaterea antigenic i poriunea Fc, denumit fragment
constant sau cristalizabil, responsabil de aciunile biologice ale moleculei. IgG1
reprezint subclasa dominant a IgG. Au rol important n activarea complementului
pe calea clasic, n realizarea imunitii pasive a nounscutului.
IgG2 este un slab activator al complementului.
IgG3 este cel mai puternic activator al complementului pe calea clasic, iar IgG4 nu
este activator de complement. IgG snt implicai n geneza RIU secundar, ce apare
ncepnd cu al doilea contact cu antigenul declanator.
IgM au o durat de via mai scurt, de 10 zile. Ele snt alctuite din cinci structuri
asemantoare celei aparinnd moleculei de IgG, fiind, deci, un pentamer. Ele snt
implicate n RIU primar, declanat la primul contact cu antigenul i snt cele mai
active imunoglobuline n activarea complementului pe calea clasic. Au aciune
aglutinant asupra bacteriilor i virusurilor.
IgA se gsete n ser sub form de monomeri, sau este secretat la nivelul
mucoaselor sau n lapte sub form de dimeri. Au fost identificate dou subtipuri de
IgA, ce difer prin structura lanurilor (1 i 2).
IgD este prezent n ser cantit in cantiti foarte mici. Ea apare frecvent asociat
cu IgM, ndeplinind funcia de receptor pentru antigen.
IgE:
prezent n ser n cantiti foarte mici;
implicat n declanarea reaciilor de hipersensibilitate
imediat.

Sistemul complement:cai de activare, rol

Sistemul complement: este un complex de proteine serice cu activitate enzimatic,

citolitic i reglatoare care prin activare produc chemotaxie, opsonizare i citoliz a
agenilor patogeni. Complementul este alctuit din 2530 de enzime ce snt
activate n cascad, rolurile jucate de acest sistem n cadrul RIU fiind cel de a
finaliza aciunea anticorpilor asupra antigenelor i cel de a realiza recunoaterea
nespecific a structurilor nonself, aceste roluri putnd fi ndeplinite fie separat, fie
complementar.
n mediile lichidiene, fiecare factor al complementului se gsete sub form
inactiv.
Un factor al complementului odat activat, va avea drept substrat un alt factor n
form inactiv, pe care l va activa, Conversia enzimatic a fiecrui factor inactiv n
forma sa activ este un proces de proteoliz limitat, n urma cruia rezult dou
fragmente: un fragment mic, notat cu a i unul mare, notat cu b, acesta din
urm putnd funciona n cadrul cascadei de activare a complementului ca enzim,
sau cofactor (fixator pe membrana celular a unui alt factor).
Factorii complementului snt notai de la C1 la C9.
Activarea complementului se face pe mai multe ci. Iniial au fost descrise calea
clasic i cea altern de activare, care snt distincte dar au o secven final
comun. Evenimentul central al cascadei complementului este constituit de
conversia factorului inactiv C3 n forma activ C3b, sub aciunea C3convertazelor.
Calea clasic de activare este declanat episodic de prezena complexelor imune
ataate membranelor celulare i reprezint o achiziie filogenetic de dat mai
recent.
Calea altern funcioneaz continuu, cu o intensitate sczut, care crete atunci
cnd pe membranele celulare activatoare (bacteriene, parazitare, ale celulelor
infectate viral) se depoziteaz factori ai complementului. Aceast cale de activare
este de dat filogenetic mai veche. Calea altern de activare a complementului
(sau calea properdinei) implic aciunea unor factori precum factorul B (omologul
factorului C2 al cii clasice), factorul D i factorul P sau properdina, care intr n
structura C3convertazei adevrate a cii alterne a complementului.
A treia cale de activare a complementului (MBL pathway mannose binding lectin
pathway) a fost recent descoperit. MBL este o protein plasmatic din familia
collectinelor, ce funcioneaz ca o lectin, fiind singura apt s activeze
complementul.
Agenii patogeni capabili de a se lega de MBL snt Salmonella, Neisseria, Candida
albicans.
Concentraia sczut a MBL se asociaz cu deficite de opsonizare ce se pot
manifesta clinic prin diaree sever, hepatit cronic de tip B, infecia HIV i boli
autoimune.
Indiferent de calea de activare a complementului, la finele cascadei enzimatice este
generat complexul de atac al membranelor, MAC (C5bC6C7C8C9), o structur
complex, tubuliform, care se inser pe membrana int pe care o perforeaz.
Ca urmare a crerii de multiple comunicri ntre mediul intra i cel extracelular, are
loc alterarea profund a gradientelor de concentraie ionica de o parte i alta a
membranei celulare, cu ptrunderea masiv a ionilor de Na n celul, urmat de
hiperhidratarea acut celular, n final producnduse liza osmotic a celulei i
moartea acesteia.
Reaciile complementului se deruleaz numai pe suprafaa membranelor int i nu
pe cele self, aceastea fiind protejate anticomplement prin trei categorii de
receptori.

RIC: tipuri de celuleimplicate, modalitati de declansare

Rspunsul imun celular (RIC) este implicat n trei condiii patologice majore:
eliminarea celulelor infectate cu microorganisme cu habitat sau dezvoltare
intracelular (micobacterii, virusuri, legionella, brucela), supravegherea i aprarea
antitumoral i rejetul grefelor de esuturi sau organe. Prin urmare, RIC joac un
rol esenial n recunoaterea i ndeprtarea prin distrugere a dou categorii
celulare: celulele proprii sau self devenite antigenice (prin infectare sau degenerare
malign) i celulele strine, nonself, provenite prin transplant de esuturi sau
organe.
Pentru realizarea acestor funcii, este necesar participarea a trei tipuri de
limfocite efectoare: limfocitele T citotoxice (LTC), celulele natural killer (NK) i
celulele killer (K). Aceste tipuri celulare recunosc celulele int prin mecanisme
diferite, dar le distrug prin mecanism asemntor, de citotoxicitate extracelular.
Limfocitele T citotoxice exprim pe suprafaa lor cele trei categorii de receptori: cei
de recunoatere antigenic, TCR, care stabilesc conexiuni att cu antigenul expus,
ct i cu molecula prezentatoare a acestuia, MHCI sau MHCII; din aceast categorie
fac parte receptorii CD3 i CD8.
A doua categorie de receptori e reprezentat de cei cu rol accesor n activarea LTC,
(CD25, CD28 i CD45).
Cea de a treia categorie e reprezentat de receptorii de adeziune intercelular,
reprezentat de CD2. n funcie de anumite particulariti fenotipice i funcionale,
LTC se mpart n dou categorii: LTC CD8+,care reprezint peste 90% din totalul
acestora i au rol distructiv i LTC CD4+, care reprezint sub 10% din totalul LTC i
ndeplinesc rol preponderent imunoreglator, intervenind n maturaia limfocitelor
THp care devin LTH1.
LTC realizeaz o recunoatere imunologic specific, dependent de structurile
MHCI, de tip clonotip, n sensul c fiecare clon de LTC poate recunoate o singur
specificitate antigenic, datorit precondiionrii genetice. (restrictie HLA)
Ele pot recunoate o mare varietate de antigene, ntruct exista o mare
diversificare clonotipic a acestor celule.

Dinamica RI

Celulele cu cea mai mare implicare n realizarea RIC snt LTC, datorit extremei
diversificri clonotipice, ce permite acestor celule recunoaterea oricrei
specificiti antigenice. Trstura fundamental a RIC o constituie declanarea
acestuia la nivel predominent intraganglionar, desfurarea sa ulterioara fiind
realizat la nivel tisular.
La baza derulrii RIC st participarea celulelor T cu memorie, dei nu toate
limfocitele ce se regsesc n sngele periferic aparin acestei categorii. Astfel, exist
limfocite T naive, inocente, fr nici un contact anterior cu antigenul pentru care
au fost programate genetic i limfocite T cu memorie, ce au avut contacte repetate
cu antigenul pentru care au fost programate. Cele dou categorii de limfocite T se
difereniaz fenotipic, parcurg ci diferite i au distribuii (hominguri) diferite la
nivelul organelor limfoide secundare.
Limfocitele T naive parcurg un traseu predominent intracirculator: snge limf
snge i au un homing intraganglionar, cu rol de a spori ansele acestor celule de a
ntlni antigenul specific transportat la acest nivel de CPA.
Limfocitele Tcu memorie au un trafic i homing predominent intratisular.
Prima etap a RIC este cea de inducie, iniiat n focarul antigenic, dar derulat
mai ales intraganglionar. La finele acestei etape, are loc apariia celulelor T cu
memorie i creterea expresiei receptorilor de adeziune intercelular la nivelul
celulelor din acest focar. Aceast prim etap este iniiat de ptrunderea
intratisular a antigenului, care este captat imunologic nespecific de CPA, n special
de macrofagele rezidente la acest nivel. O parte dintre macrofagele implicate n
acest proces rmn la nivel intratisular, participnd la declanarea unui proces
inflamator. O alt parte dintre macrofage migreaz pe calea limfaticelor aferente i
transport intraganglionar antigenul captat la nivel tisular. Ele se stabilesc ulterior
n corticala ganglionar, unde prezint antigenul transportat celulelor T naive,
aflate n permanent trafic la acest nivel. Celulele care vor recunoate epitopii
prezentai pe membranele CPA se vor activa, devenind n final limfocite T cu
memorie.
Cea de a doua etap a RIC se deruleaz intratisular i implic aderarea limfocitelor
T cu memorie la endoteliul vascular, traversarea prin diapedez a capilarului i
cooperarea la nivelul focarului antigenic cu macrofagele rmase intratisular.
Rezultatul final al acestei etape este distrugerea complet i ndeprtarea
antigenului declanator.Celulele implicate n aceat etap snt: macrofagele,
limfocitele TH1, limfocitele TC CD8+ i limfocitele TC CD4+.
Iniial, are loc recunoaterea de ctre limfocitele TC a celulelor int, dup
antigenele expuse alturi de moleculele MHCI. La acest proces particip i
macrofagele rmase n focar, care elibereaz enzime, radicali liberi de oxigen i
fagociteaz permanent resturile celulare. Macrofagele prezint diverse fragmente
antigenice expuse asociat moleculelor MHCII limfocitelor TH i LTC CD4+, celule
care coopereaz.
Rezultatul acestei cooperri este maturarea limfocitelor THp, care devin LTH1.
Acestea elibereaz local IL2, factorul de necroz tumoral (TNF) i IFN. IL2
stimuleaz LTC CD8+, care produc i elibereaz perforina ce va altera membrana
celulelor int.
Limfocitele TC, celulele NK si K distrug celulele tinta printrun proces de
citotoxicitate extracelulara, prin eliberare de mediatori solubili. Astfel sint
eliminate celule singenice (infectate sau metaplaziate) si allogenice (din transplant
de tesut sau organ). Liza celulelor tinta este realizata prin lezarea membranelor
tinta sub actiunea perforinei si a granzimelor si prin alterari nucleare, fragmentarea
ADN fiind cea mai frecventa.
Granzimele sint omologii proteazelor si catepsinelor mastocitare si ale
neutrofilelor, ce contribuie la distrugerea membranelor tinta.

Plachetele sanguine structur, trombocitopoieza

Forme celulare anucleate

au capacitatea unica de a adera la peretele vasului lezat

Format din
1. membrana celulara
bilipida
contine glicoproteine importante ce functioneaza ca receptori
1. GP Ib/Ia loc de legare a factorului Willebrand (necesar in aderare)
2. GP Iib-IIIa complex proteic dependent de Ca
rol de receptor pentru fibrinogen in agregare
2. sistem tubular
1. microtubuli compusi din tubulina
participa la formarea citoscheletului contractil
2. microfilamente contine actina
 formeaza pseudopode
3. sistem dens tubular
prezentei unui material amorf electronodens
leaga selectiv cationii bivalenti
locul de sinteza ciclooxigenazei CO
prostaglandinelor PG
4. granule
situate in zona centrala
au rol secretor
1. dense concentratie crescuta de ATP
Ca
serotonina
nucleotide
initiaza agregarea
2. alfa rol de inmagazinare
factorul 4 plachetar
beta tromboglobulina
fibrinogen
PDGF
factorul V
Factor von Willebrand
glicoproteine necesare in adeziune trombospondina
fibronectina
5. sistem canalicular
invaginari ale membranei de suprafata
seamana cu niste vacuole
maresc suprafata de contact a trombocitului cu plasma
faciliteaza eliminarea continutului vacuolar

Trombopoieza
transformarea blastica a celulelor stem megacariopoietica poliploida
4-5 zile sta nesegmentat
durata de viata sange 8-13 zile
in sange emit prelungiri
nr 2000-7000

Reglare
echilibru intre producere si distrugere
reglare rapida mobilizare din depozite splenice 1/3
splenectomie 100% se afla in circulatie
splenomegalie 90% se afla in splina
in circulatie le scade marimea si diametru datorita pierderii membranei celulare si a granulelor alfa datorita cicluri
repetate de agregare reversibila in circulatie

Factori stimulanti
IL1,IL 3 pentru celule granulo-monocitare
IL6,IL7,IL11 eritropoietina ?
Trombopoietina
hormon specific pentru linia megacariocitara
 rol in maturarea megacariocitelor
trec in plasma
absobit de trombocit si inactivat

Factori inhibitori
interferon
IL4
F4
factor de transformare a limfocitelor B

Rolul funcional al plachetelor sanguine i factorii trombocitari

Rol
1. mentin integritatea endoteliului vascular
in sistemul venos cantitatea de trombocit este mai scazuta ca in cel arterial
in sangele venos trombocitele au aceeasi antigenitate cu a endoteliului
2. transport
captarea si vehicularea unor constituenti plasmatici
constituentii au rol in aglutinare serotonina
catecolamine
3. aparare
aglutineaza si fagociteaza particule straine si complexe Ag-Ac
4. inflamator
elibereaza - prostaglandine
catecolamine
Ca
serotonina
5. hemostaza

factori plachetari (F) :

F1 = accelerina (identic cu FV plasmatic)
F2 = cu rol de accelerator al aciunii trombinei
F3 = fosfolipide din membrana P, echivalent
FIII(lecitin)
F4 = antiheparina
F5 = serotonina
F6 = fibrinogenul plachetar, amplific agregarea P
F7 = trombostenina cu rol n retracia cheagului,protein contractil din familia actinelor
F8 = antifibrolizina plachetar cu rol de antiplasmin
F9 = factorul stabilizator al al fibrinei, consolideaz cheagul de fibrin.

Receptorii trombocitari : enumerare, rol

glicoproteine ce se gasesc pe suprafata trombocitului

GP Ib/Ia loc de legare a factorului Willebrand (necesar in aderare)
 GP Iib-IIIa complex proteic dependent de Ca
rol de receptor pentru fibrinogen in agregare

Receptori pentru aderare

integrine
sunt receptori specifici de pe plachete
recunosc liganzii de pe alte celule si fibrele de colagen denaturate
mai multi receptori de membrana se leaga de factori extracelulari ca raspuns la ruptura vasului de sange
aderare P
agregare P
GP Ib + F vW adeziunea la subendoteliu vaselor lezate
GP II b-IIIa + fibrinogen mediaza interactiunea trombocit- trombocit
Factor Va leaga Xa
FvW
2 situsuri de legare pt colagen
pt glicoproteine Ib/Ia
rolul este de punte intre trombocit si colagen denaturat

Patologie
Fvw
lipsa sa determina insufienta adezivitate
poate fi corectata cu plasma normala
absenta sa intereseaza cromozom12
apare la persoanele din zona Baltica
simptome: epistaxis, gingivoragii
incidenta 1/1000
Ib/Ia
insuficienta adezivitate
sindrom Bernand Soulier

Receptori adezivitate
GP Ia-IIa
GP VI
leaga colagenul
determina interactiunea cu R7CR de pe plachete (fosfor)
transmite semnalul de activare altor plachete
GP Ic-IIa leaga fibronectina
GP IIIb leaga trombospondina
necesar in agregare
selectina L- permite marginatia
permite diapedeza
componenta a granulelor alfa (in membrana lor)

cand trombocitul e activat granulele adera de membrana se aseaza pe suprafata trombocitelor devin
markeri de activare a trombocitelor
in trombocit exista enzime numite glicoziltransferaza ce recunosc receptorii de pe colagen = CB4

Receptori agregare
ADP se leaga cu receptorii purinergici P2gamma2
 schimba conformatia complexului Iib-IIIa

Timpul vascular

Hemostaza fiziologica poate fi

primara imediata
apare in 2-3 minute
mai putin eficace
secundara definitiva
poate dura 4-9 minute
Hemostaza primara
se desfasoara cu participarea vaselor afectate si a plachetelor sanguine = timp vasculo-plachetar

este timpul in care vasul lezat isi micsoreaza raza

se formeaza trombul
are rol de a inchide vasul deja contractat
trombina activeaza trombicitul
vasoconstrictia reflexa a vasului lezat
sunt stimuli receptori durerosi
informatia este transmisa prin fibre algoreceptoare tip IV (reflex de axon)
efect stimularea fibrelor musculare netede
calibru vasului scade cu 30% (Vasospasm)
apare triada Lewis = hiperemie + edem + papula
stimularea fibrelor algoreceptoare + mecanism umoral eliberare:
serotonina
catecolamine
tromboxan
histamina
acetilcolina
acest mecanism determina aparitia urticariei, intolerantei la frig, alergiilor
scop scaderea debitului sanguin
scaderea vitezei sangelui
permite dezvoltarea reactiilor enzimatice locale
vasodilatatie vasculara
factori NO
PcI2
efect devierea sangelui dinspre vasele lezate spre cele dilatate
Patologie
purpura vasculara lezare perete vas
lezare celule endoteliale
avitaminoza C
purpura senila pete hemoragice la persoane in varsta

Timpul plachetar : aderarea, activare

trombocitul NU intervine in hemostaza primara
etape aderare-adeziune
activare
agregare
aglutinare

Aderare
se realizeaza prin receptori specifici de pe plachete sanguine : integrine
receptorii recunosc liganzii de pe alte celule si fibrele de colagen denaturate
mai multi receptori de membrana se leaga de factori extracelulari ca raspuns la ruptura vasului de sange
aderare P
agregare P
GP Ib + F vW adeziunea la subendoteliu vaselor lezate
GP II b-IIIa + fibrinogen mediaza interactiunea trombocit- trombocit
ADP stimulat are legatura cu calea acidului arahidonic eliberare Tromboxan
Tromboxan stimuleaza agregarea mai departe
suprafata trombocitului se leaga cu factorii cascadei coagularii
Factor Va leaga Xa
FvW
2 situsuri de legare pt colagen
pt glicoproteine Ib/Ia
rolul este de punte intre trombocit si colagen denaturat

Patologie
Fvw
lipsa sa determina insufienta adezivitate
poate fi corectata cu plasma normala
absenta sa intereseaza cromozom12
apare la persoanele din zona Baltica
simptome: epistaxis, gingivoragii
incidenta 1/1000
Ib/Ia
insuficienta adezivitate
sindrom Bernand Soulier

Receptori adezivitate
GP Ia-IIa
GP VI
leaga colagenul
determina interactiunea cu R7CR de pe plachete (fosfor)
transmite semnalul de activare altor plachete
GP Ic-IIa leaga fibronectina
NB fibronectina
sintetizata de endoteliu vascular, macrofage, fibroblasti
localizare plasma, suprafata celulara, membrana bazala
rol leaga fibrina si colagen
GP IIIb leaga trombospondina
necesar in agregare
NB trombospondina
receptor pentru trombina, PAR1, PAR4
selectina L- permite marginatia
permite diapedeza
componenta a granulelor alfa (in membrana lor)

cand trombocitul e activat granulele adera de membrana se aseaza pe suprafata trombocitelor devin
markeri de activare a trombocitelor
in trombocit exista enzime numite glicoziltransferaza ce recunosc receptorii de pe colagen = CB4

Activare
se datoreaza interactiunii ligand receptor
poate fi intrinseca (start) sau autoactivare
activarea este controlata de fibrele de colagen sau trombina
Calea ciclooxigenazei
rol in agregare plachetara - ADP
tromboxan

PGI2
PGD2
eliberate din placutele stimulate
au rol antiagregant
vasodilatator
activatori puternici fb colagen
trombina
complex Ag-Ac
fibronectina

Calea lipooxigenazei
Tromboxan sintetizat in trombocit
PgE2
Falfa 2
sintetizate in trombocit/endoteliu
Pg sintetizat in endoteliu
agent antiagrentant
rol de limitare
aspirina
indometacin
inhiba Cox
lasa calea de formare a leucotrienelor intacta (in doze mici)
ADP-aza exogena hidrolizeaza ADP liber (scazand astfel concentratia de ADP)
Leucotriene
mediaza raspunsurile alergice si inflamatorii
determina cresterea permeabilitatii capilarelor
efect chemotactic pentru neutrofile si eozinofile
colesterol
inductor al adeziunii trombocitelor
dislipidemii avem sindrom trombotice
Factorii plasmatici ai coagulrii: enumerare i prezentai FI, FVII, FXIII

FACTORII PLASMATICII
FI fibrinogenul.
F II protrombin
F III tromboplasin tisular
F IV calciu
FV proaccelerina
F VII proconvertin
F VIII fc. antihemofilic A
F IX fc antihemofilic B
FX fc Stuart-Prower
F XI fc antihemofilic C
F XII fc Hageman
F XIII fc stabilizator al fibrinei
Prekalicrein - fc Fletcher
Kininogenul cu greutate molecular mare HMWK

FI Fibrinogen
Gp de faza acuta
sintetizata in ficat, macrofage, megacariocite
concentratie normala in plasma 250-500 mg/dl
creste cu cresterea FvW si FXIII
sub actiunea enzimei trombina legaturile Arg-Gly sunt acilate
se elibereaza fibrinopeptide A si B
monomerii izolati genereaza fibrina
au rol important in vasoconstrictie
se consuma in timpul coagularii
sindroamele fibrinolitice prezinta CID

F VII Proconvertina
sintetizat in ficat (necesitand vitamina K)
NU se consuma
activeaza FX pe cale extrinseca
TQ- explorarea deficitului de FVII
creste in deficiente de FVII, FX, FII,FI
timpul protrombinei
12-15 s
Patologie sindrom Alexander
pseudohemofilie
hemofilie TQ N
TS N
TC crescut

FXIII Laki-Lorand stabilizator al fibrinei

rezulta prin legarea necovalenta intre FVIII si FvW
2 lanturi a si b
b acopera lant a
fixeaza Ca de lant a
 determina detasara lui de lant b
modificare conformationala ce elibereaza zona activa
actioneaza ca o transglutaminaza
activat de trombina
actioneaza pe cheagul de fibrina proaspat si instabil

Factorii plasmatici ai coagulrii : enumerare i prezentai FII, FVIII, FXII

FII protrombina
produs in ficat in prezenta vitaminei K
cofactor al carboxilazei cu rol de receptor pentru Ca
se consuma complet
in ser nu trebuie sa existe mai mult de 10/15 mg/dl
FII, FIX, FX, FXI castiga activitate biologica prin carboxilarea resturilor glutamice din molecula
gruparile gamma carboxiglutamice fixeaza astfel Ca
fara receptori pentru Ca protrombina nu se va transforma in trombina
Trombina enzima centrala a coagularii
proprietati autocatalitice
P expus la exteriorul membranei fosfolipidice
pe suprafata membranei se prinde FV care castiga proprietatea de a ..
se mai prinde si FX prin intermediu Ca

Calea intrinsec de iniiere a coagulrii

Calea intrinseca

1. Formarea PAC
2. Formarea PiI al caii intrinseci
3. Formarea FX conflueaza XXXXXXXXXx si formeaza protrombinaza.

1.Calea intrinseca incepe prin modificari traumatice (elementele figurate iau contact cu suprafata rugoasa sau cu
fibre de colagen <fara ruptura vasculara>) precum: frig, edem .
Procesul este continuat in cascada; necesita factorul fosfolipidic precum si Factorul 3 plachetar. Activarea FXII este
lenta pana la activarea prekalicreinei, apoi reactia devine exploziva, nu necesita calciu. FXII activat va activa FXI;
procesul este intensificat de HMWK. FX activat este molecula centrala a coagularii. FXa activeaza FIX in prezenta
calciului.
2. PiI format ca urmare a actiunii FIXa , actioneaza asupra FVII, pe care-l activeaza, formandu-se un ansamblu
plurimolecular, care se gaseste la suprafata placutelor activate. Agregatul absoarbe FIII plachetar. PiI e format din
FIXa, FVIIIa, FIII si calciu.
3. Pi intrinsec activeaza FX. Treptele cascadei intrinseci sunt identice cu cele extrinseci.
PiII = FXa + factorul fosfolipidic
Protrombinaza = PiII + Fva.
Calea extrinsec de iniiere a coagulrii

Calea extrinseca

Coagularea initiata prin calea EPI va bloca calea extrinseca iar elementele caii intrinseci devin reglatori dominanti ai
generarii de trombina. (EPI- extrinsec inhibition pathway)

Initiata de leziunea celulara.

1 activarea FVII
2 formarea PiI al caii extrinseci
3 confluenta majora

1. FVII este singurul factor ce se autocatalizeaza spontan. Nu poate declansa coagularea; doar intervine in
mecanisme de control ce inhiba cascada. Cand are loc leziune sange- tesut se elibereaza FIII, care va determina
activarea FVII .
XXXXXXXXX cantitate mica FVIIa declanseaza PiI al caii extrinseci (FIII, FVII + Ca)
2. Tromboplastina tisulara + FVIIa + Ca = PiII al caii extrinseci
Formarea acestui produs este un proces rapid, dureaza 10-15 secunde, datorita existentei preformarii FVII si a
tromboplastinei.
3. FXa prin polimerizare determina formarea unui complex macromolecular care are o capacitate inhibitoare asupra
caii extrinseci. Exista in plasma proteine inhibitoare ale coagularii prin EPI (extrinsec inhibitor pathway). Prin EPI
se va bloca PiI extrinsec.
FXa + EPI = PiI blocat
Complex FIII + FVIIa va activa FIX si FX. Activarea lor reprezinta portiunea de legatura intre coagularea extrinseca
si cea intrinseca. Deficitul de F XII prelungeste PTT (partial thromboplastin time). Deficitul de FVIII si FIX
determina sindrom hemoragic sever, chiar daca ramane intacta calea extrinseca.

Controlul coagulrii enumerai factorii, rol

Fluxul de sange contribuie prin fenomenele sale mecanice la fragmentarea fibrinei care ulterior este distrusa.
Indepartarea factorilor activi din zona lezata contribuie la delimitarea procesului.
Factorii aflati in circulatie sunt in permanenta metabolizati si inactivati la nivelul ficatului, plamanului, sistemului
reticulo-entotelial. La nivel endotelial trombomodulina, de care se prinde trombina activata completeaza activitatea
proteinei C, formand complex trombina-trombomodulina

Substante inhibitoare naturale: TEPI (inhibitorul caii mediate tisular a Pi I), antitrombina plasmatica (I, II, III, IV),
CRP + PS (proteina S).
AT I = filamente de fibrina (absorb trombina formata) 90%
AT II = 2 macroglobulina inhiba 25% din trombina formata; formeaza impreuna cu ea un complex ireversibil.
Procesul are loc in prezenta fibrinogenului si heparinei.
AT III = 2 glob. GM=65.000Da. Reactioneaza lent cu trombina, FXIa, FXa, FIXa, FVIIIa, plasmina si calicreina. AT
II se sintetizeaza in ficat.
In prezenta heparinei (co-factor) reactia AT III cu trombina devine exploziva, instantanee (se accelereaza de 1000
ori).
Heparina

heparina este secretata de mastocite, avand o structura de ester mucoitin-sulfuric (proteoglican foarte acid).
impiedica formarea FX
efect antitrombinic
- creste negativitatea peretelui vascular
- activeaza lipaza plasmatica (in tratamentul ATS)
- eficacitatea tratamentului cu heparina este imediat si dureaza 3-4 ore.
- activitatea heparinei depinde de prezenta AT III (persoanele care nu o au nu raspund la terapie cu heparina)

Antitrombinele enumerare, rol

AT III

- efect de protectie a heparinei (F3)

- are rol antitromboplastemic. Inhiband F IX a, F VIII a, F Xa
- functioneaza ca agent antifibrinolitic
- deficitul de AT III se gaseste: congenital (manifestare prin episoade trombotice, la homozigoti este letal) dobandit
(ciroze hepatice, sindroame nefrotice, concentratia sa creste dupa interventii chirurgicale mari,coagularea
intravasculara diseminata (CID)
- AT III fixeaza 75% din trombina libera in plasma.

AT IV

- este un complex molecular ce rezulta din fibrinoliza

- este un produs de degradare al fibrinei =PDF
- din liza cheagului rezulta fragmente polipeptidice cu efect de antitrombina si antiagregant
- reteaua de fibrina se fragmenteaza in X,Y,D
- fragmentele Y sunt rupte in D si E
-din fibrinoliza rezulta fragmentle X,D,Y,E = PDF
- fragmentul E este antigregant (R: GP Iib-IIIa blocati de fragmentul E)
antitripsina 1 inhiba trombina, FXIa si plasmina

Sistemul anticoagulant al proteinei C

Sistemul anticoagulant al proteinei C XXXXXXXXX

Include 2 proteine plasmatice: C si S (sintetizate in ficat, proces dependent de vita K) si trombomodulina (proteina
din membrana celulara a endoteliului vascular care nu se consuma in coagulare).
Pentru a-si exercita actiunea anticoagulanta necesita prezenta proteinei S, a calciului, si a unei fractii fosfolipidice.
Rol: - inactiveaza FVa si FVIIIa in cadrul fibrinolizei
- transformarea plasminogenului in plasmina.

Proteina S este un co-factor; se gaseste libera 40% in plasma si 60% legata de fractiunea C4B. Creste in infectii.
Diminuarea proteinei S libera duce la tromboza.

Intreruperea procesului de activarea a proteinei C are loc prin internalizarea complexului trombina-trombomodulina
de pe suprafata celulara, desprinderea trombine si cu degradarea ei, cu reaparitia trombomodulinei la suprafata
celulei endoteliale. Scaderea nivelului de AT si proteine C si S sau forme anormale ale acestora determina
hipercoagulabilitate si stari pretrombotice.
Se cunoaste un defect ereditar asociat cu hipercoagulabilitatea datorita unei forme a FV rezistente la actiunea
inhibitorie a proteinei C. Incidenta bolii este de 20-25% din populatie (populatia reprezentand pacienti cu
tromboembolism venos inexplicabil).

Alte grupuri inhibitorii ale proteinei C

Inhibitori naturali: hirudina si saliva lipitorilor.
Inhibitori naturali patologici se produc prin mecanisme imunologice: anti-factor8, 9 (la hemofilici A/B ca urmare a
unui numar crescut de transfuzii), anti-factor impotriva tromboplastinei tisulare (ex: FXI, FXII, FXIII).
Inhibitori artificiali: anti-vitamina K (wafarina) inhiba ciclul de regenerare al vitaminei K la nivel hepatic si nu se
mai sintetizeaza FII, FVIII si FIX. Wafarina se foloseste in tratamentul trombozelor, infarctului miocardic profilactic
Inhibitori in-vitro: inhibarea prot C se realizeaza cu substante ce fixeaza calciu, ex: citrat, oxalat, EDTA
(Ethylenediaminetetraacetic acid) Ca intervine in toate etapele coagularii cu exceptia formarii PAC si transformarii
fibrinogenului in fibrina. Antitrombina neutralizeaza toate proteazele serice cu exceptia FVII

Explorarea coagulrii globale i a etapelor

Explorarea coagularii

Intrinseca: se determina prin determinarea TC (timpului de coagulare), timpului de recalcifiere a plasmei

(TH) = 120 s, PTT (timp cefalina) = 70-110 s, APTT (timpul de tromboplastina partial activat) = 45-60 s
Extrinseca: se utilizeaza TQ (quick time), timp de protrombina 12-18 s

transformarea fibrinogenului in fibrina se apreciaza prin timpul de trombina (20-30 s)

scade in sindroame de hipercoagulabilitate, creste in hipocoagulabilitate datorita deficiencelor de fibrinogen

Explorarea fazei de precoagulare este echivalent cu timpul de consumare a protrombinei. Dureaza 45 secunde. Se
noteaza CP (consum protrombina). Testul se efectueaza printr-o intepatura la nivelul lovului urechii. La hemofilici
acest timp se modifica in schimb TS ramane normal.

Tulburari de coagulare
Hipocoagulabilitatea. Hemofilicii A si B dobandit. Au un deficit de vitamina K. Simptome: disfunctii hepatice,
auto-anticorpi si cresterea timpului de trombina datorita deficientei de fibrinogen.
Hipercoagulabilitatea. Pacientii cu tromboze asociate cu embolie, au deficit de heparina.
Hipercoagulabilitatea este determinata de cresterea vascozitatii, scaderii vitezei de circulatie a sangelui, ischemie,
hipoxie. Staza venoasa se transforma in tromboza.

Cheagul nu este uniform distribuit in organism depinde de locul leziunii

In vene debitul sangvin este lent. Cheagul din vene este bogat in fibrina, hematiile sunt in numar normal, plachetele
mai putine, de aceea trombul este rosu. Cheagul are terminatii friabile; se formeaza mai ales la membrele inferioare,
embolizand in plaman.
In artere debitul este rapid; cheagul contine multe plachete si putina fibrina, de aceea trombii sunt albi. Ei se disloca
usor, embolizeaza in circulatia cerebrala (accidente ischemice, AVC) si la nivel retinian.
Cheagul hemostatic ce raspunde la leziuni vasculare este asemanator trombului patologic.
Tromboza= coagularea are loc unde si cand nu trebuie

Fibrinoliza ; definiie, factorii implicai i cii de iniiere

Fibrinoliza liza cheagului

Este un proces independent de hemostaza, desi actiunea sa se desfasoara in stransa corelatie. Fibrinoliza reprezinta
desfacerea enzimatica a fibrinei in fragmente ce nu mai sunt capabile sa mentina structura de retea. Enzima
implicata este plasmina. Procesul incepe din centrul cheagului iar la periferie sunt inhibitorii fibrinolizei. In urma
acestui proces are loc repermeabilizarea vasului sangvin.

Functia fibrinolizei: - curatarea focarelor post-inflamatorii

- controlul concentratiei plasmatice a proteinei C
- mentinearea permeabilitatii venelor si a tubului renal

Factorii fibrinolizei
Substratul: fibrina. Enzima implicata : plasmina (provine din plasminogen). Plasminogenul este o glicoproteina cu
GM 93000 D care se sintetizeaza in ficat si in tesuturile cu risc crescut de embolie (uter, rinichi, plasma).
Lizina (din fibrina) este locul prin care plasmina se ataseaza de filamentele de fibrina. Transformarea proenzimelor
in enzime active nu necesita calciu si se face prin intermediul a 2 activatori: intrinseci plasmatici (cale indirecta) si
extrinseci tisulari (cale directa).

Calea intrinseca a fibrinolizei are loc sub actiunea lizokinazei, activator indirect, enzima eliberata in plasma din
endoteliu); lizokinaza se activeaza sub actiunea FXII, FXI, calciu, vasopresina, streptokinaza
Factorii activatori de lizokinaza activeaza si transformarea plasminogenul in plasmina.
Calea extrinseca a fibrinolizei se desfasoara sub actiunea fibrinolizokinaza din endoteliu si din tesuturi si organe cu
nivel crescut de activator: uter, tiroida, prostata, pancreas, plaman = activatori tisulari ai plasminogenului
Celula endoteliala de care s-a atasat trombina prin intermediul trombomodulinei va secreta TPA (activatorul tisular
al plasminogenului). Al doilea activator al caii e urokinaza de la nivelul celulelor epiteliale ale tuburilor renali.
Urokinaza stimuleaza transformarea plasminogenului in plasmina.

Reglarea fibrinolizei

Dupa degradarea fibrinei, plasmina libera din circulatie se combina rapid cu inhibitori naturali.
1. inhibitori ai activatorilor de plasminogen:
Naturali: PAI (plasminogen activator inhibitor) inhiba TPA si urokinaza. Sunt 2 forme de PAI: PAI1
(permanent), PAI2 (tranzitoriu)(apare in ultimul trimestru de sarcina, produs de granulele alfa-placentare si
de endoteliu gl endocrine).
Sintetici: EAC (acid epsil amino caproic), AMCHA (amino metil ciclo hexan carboazolic).
2. inhibitori ai plasminei:
2 antiplasmina blocheaza situsurile de legare a plasminei si XXXXXXXXX
2 macroglobulina XXXXXXX
1 2 antitripsina ???
 factor VIII anti fibrinoliza

Fibrinoliza fiziologica
Tromboliza este slaba, locala, fara actiune generalizata. Actiunea litica a plasminei se exercita numai pe trombul
proaspat format. Pe masura ce fibrina imbatraneste castiga rezistenta la plasmina. Fixarea 2 antiplasmina si a
FXIII a reduce susceptibilitatea fibrinei fata de plasmina
Tromboliza creste in efort fizic, acidoza, hipoxie, stres. Cand se depaseste granita fiziologica se exacerbeaza tot
sistemul litic prin activarea plasminogenului in circulatie cu hiperplasminemie ce depasesc posibilitatile de
reutilizare a sistemului anti fibrinolitic.

Fibrinoliza patologica
Duce la hemoragie. Apare ca o consecinta a activarii crescute a sistemului fibrinolitic, urmare a CID.
CID rezulta in urma unor traumatisme tisulare cu eliberare de cantitati mari de tromboplastina.
Socul septicemic, in care bacteriile circulante si endotoxinele lor activeaza mecanismele intrinseci de coagulare
rezultand trombi in vasele mici periferice cu astuparea lor si hipoxie. Factorii coagularii si plachetari sunt eliberati in
circulatie cu activarea sistemului fibrinolitic.
Sindroamele fibrinolitice patologice pot fi: obstreticale, chirugical, medicale (ciroze hepatice, venin de sarpe,
leucemii).

Activatorul tisular al plasminogenului (tPA

Activatorul tisular al plasminogenului (TPA)

Este o glicoproteina cu un singur lant polipeptidic cu GM (~70.000Da)mare, in functie de originea sa. Pentru a-si
putea manifesta functia TPA necesita prezenta unui co-factor, fibrina. Eliberare TPA in circulatie se face sub
influenta stazei venoase, vasodilatatiei, ischemiei, efortului fizic, anxietatii si a substantelor vasoactive (prot C, acit
nicotinic, histamina, adrenalina). In efort fizic creste productia de TPA, dar nu se mareste productia de plasmina,
pentru ca nu exista fibrina. TPA coexista cu plasminogen in plasma, fara sa XXXXXXXXX

TPA se elimina prin secretie exocrina ale glandelor lacrimale, salivare, mamare si determina activarea
plasminogenului in canalele excretoare, impiedicand formarea de coaguli de fibrina, prevenind astfel
obstructionarea conductelor.

Urokinaza este o serin-proteaza ce se afla in urina si are rol in mentinere a permeabilitatii cailor intra si extra
renale.
Streptokinaza este produsa de streptococi hemolitici; nu este proteaza insa se fixeaza pe plasminogen pe care-l
deformeaza si devine autocatalitic.

Actiunea plasminei pe fibrina are efect macroscopic = disparitia cheagului si mecanic = digestiei proteolitice a
fibrinei in peptide cu molecule mici si cu o crescuta proprietate anti C, ce sunt eliminate de sistemul monocito-
macrofagic.

Urokinaza si streptokinaza nu au XXXXXXXXX