INTRODUCERE

Se considera ca procesul inflamator reprezinta substratul imbolnavirilor si slabirii imunitatii

organismului, antrenand reactii ce pot duce in mai multe directii. Inflamatia reprezinta un

mecanism nespecific de raspuns si aparare a organismului la o agresiune. Agresiunea poate fi

generata de bacterii, virusuri, paraziti ori factori fizici - caldura, frig, traumatism, iradiere,

ultraviolete. Bineinteles, si unele substante toxice pot determina inflamatia in organism:

pesticide, ierbicide etc. in acelasi timp, raspunzatoare de initierea raspunsului inflamator pot fi

chiar substantele produse de organism, cum sunt acizii biliari, ureea, amoniacul, glucoza.

Procesul inflamator este unul patologic complex care include, pe de o parte alterare si distructie

si pe de alta parte, reactii puternice ale organismului precum si fenomene reparatorii.

Implicarea procesului inflamator intr-o serie de afectiuni de la diferite niveluri ale

organismului, ce pot afecta calitatea vietii pacientilor respectivi pe termen lung sau scurt, a

crescut interesul cercetatorilor pentru cunoasterea aprofundata a tuturor modificarilor vasculare,

celulare, umorale, nervoase care insotesc acest proces.

Medicamentele antiinflamatoare, analgezice si antipiretice cuprind un grup heterogen de

compusi cu structura chimica diferita, dar cu efecte farmacologice si reactii adverse

asemanatoare.
Cercetarile au stabilit ca aceste substante interfera cu caile biochimice implicate in

biosinteza prostaglandinelor si a altor substante asemanatoare.

Antiinflamatoarele sunt recomandate pentru tratamentul unor afectiuni incepand de la dureri

de cap, dureri menstruale pana la dureri colicative, renale sau biliare, precum si intr-o serie

intreaga de boli reumatismale antiinflamatorii. Aceste medicamente se gasesc sub forma de

comprimate, supozitoare, fiole pentru injectii intramusculare sau intravenoase, geluri, creme si

unguente. Cele mai cunoscute sunt diclofenacul (existent in acest moment pe piata sub 30
dedenumiri comerciale distincte), ibuprofenul, ketoprofenul, fenilbutazonul, indometacinul,

acidul acetilsalicilic.
Antiinflamatoarele ajuta la reducerea durerii, inflamatiei, dar nu vindeca boala sau leziunile

responsabile pentru aceasta. Doua medicamente din aceasta categorie, ibuprofenul si naproxenul

reduc de asemenea si febra. Antinflamatoarele nesteroidiene reprezinta medicatia utila in grade

variate in tratamentul afectiunilor reumatismale inflamatorii si degenerative, articulare si

abarticulare, mentionate in clasificarea bolilor reumatice. Calitatile ce se cer unui bun

antiinflamator nesteroidian: efect rapid analgezic si antiinflamator, mentinerea eficacitatii la

administrare prelungita, toleranta buna, administrare comoda. Bolnavii raspund individual la

aceste medicamente. Nu exista criterii pentru a prevedea care AINS este mai activ la un anumit

bolnav. Cand s-a obtinut controlul inflamatiei se reduce doza sau se opreste administrarea.
Antiinflamatoarele nesteroidiene pot masca unele semne ale bolilor infectioase, fapt care

trebuie cunoscut de catre medic pentru a nu se intarzia tratamentul antibiotic sau chimioterapic

potrivit.

I. FIZIOPATOLOGIA INFLAMATIEI
1.1. Definitie
Inflamatia este o reactie complexa de aparare a organismului declansata de patrunderea unor

agenti patogeni straini sau produsi de degradare proprii in tesuturile sanatoase ale unui organism.

Este un proces fiziopatologic fundamental ce implica modificari progresive vasculare, celulare,

neurotrope si metabolice din momentul agresiunii initiale pana la vindecarea finala.

1.2. Semnele inflamatiei

Semnele cardinale ale inflamatiei acute au fost recunoscute de sute de ani, Celsius

formulandu-le ca:

- RUBOR (roseata, eritem),

- TUMOR (edem, tumefiere),
- CALOR (caldura),
- DOLOR (durere).

La acestea s-a adaugat mai tarziu un altul, si anume FUNCTIO-LAESA (pierderea functiei).
Eritemul si caldura sunt cauzate de fluxul sangvin crescut, ca urmare a vasodilatatiei, de

edemul acumularii exudatului inflamator, de durerea presiunii exercitate de edeme asupra

terminatiilor nervoase, cat si de actiunile unor substante chimice eliberate in timpul inflamatiei

asupra acelorasi terminatii nervoase. Toate aceste fenomene pot duce la pierderea functionalitatii

partii inflamate.
1.3. Clasificarea inflamatiei

1.3.1. Inflamatia acuta

Implica o serie de procese vasculare, celulare si umorale.

Inflamatia acuta are 2 caracteristici:

1. depinde de activitatea a doua componente - celulare si biochimice.

2. este nespecifica se desfasoara aproximativ in acelasi fel ca raspuns la diversi stimuli sau

chiar daca aceiasi stimuli ca in trecut au intervenit.

 Cauzele inflamatiei acute / agenti agresori:

agenti biologici: microbi (bacterii, virusuri, ricketsii, fungi), paraziti;

agenti fizici: caldura, frig, energie radianta, energie electrica;
agenti chimici: exogeni (substante acide sau bazice de natura industriala) si endogeni

(acizi biliari);
traume mecanice: rupturi, distructii tisulare.

1.3.1.1. Raspunsul vascular al inflamatiei acute

A. Modificari ale calibrului vascular si fluxului sangvin

Initial se produce o vasoconstrictie tranzitorie reflexa a arteriolelor, care in formele moderate

dispare in 3-5 secunde, pe cand in formele severe poate dura pana la cateva minute.
Aceasta vasoconstrictie va fi urmata de o vasodilatatie initiala a arteriolelor, ceea ce va duce

la cresterea fluxului sangvin. Dilatatia vasculara se poate explica fie printr-o actiune directa pe

vase a stimulului, fie printr-o reactie nervoasa reflexa (reflex axonic), fie prin aceea ca stimulul

poate produce distrugeri celulare cu eliberarea unor mediatori ce declanseaza vasodilatatia. De

exemplu, stimulul actioneaza fie asupra endoteliului si celulelor sangvine circulante, fie asupra

celulelor imune, rezultand eliberarea de amine vasoactive (histamina, bradikinina, serotonina),

prostaglandine (PG)-PGE2, PGI2 si alti mediatori. Hiperemia explica semnele clasice ca roseata

si caldura.

B. Modificari in permeabilitatea vasculara

In timpul procesului inflamator, permeabilitatea capilara si la nivelul venulelor creste si duce

la acumularea unui fluid bogat in proteine in spatiul extravascular numit exudat inflamator.
 Exudatul contine anticorpi, lizozim, proteine cationice, factori de coagulare, componente ale

complementului, kininogeni, proteine ale fazei acute, interleukine (IL-1), factor de necroza

tumorala (TNF-), interferoni. Cresterea fluidului extravascular are avantajul ca determina

diluarea toxinelor, pe cand cresterea proteinelor extravasculare poate constitui o bariera pentru

extinderea unei eventuale bacteriemii. Drenarea exudatului in timpul inflamatiei acute are loc in

principal prin sistemul limfatic. Cresterea permeabilitatii vasculare si formarea exudatului

explica unul din semnele cardinale ale inflamatiei edemul.

1.3.1.2. Raspunsul celular al inflamatiei acute

Acesta cuprinde mai multe etape si anume:

a) marginatia,
b) adeziunea,
c) migrarea catre un stimul chemotactic,
d) fagocitoza si degradarea intracelulara si
e) eliberarea extracelulara a produsilor leucocitelor.

Cresterea permeabilitatii vasculare duce la exudarea plasmei, astfel ca celulele sangvine

centrale vin tot mai mult in contact cu endoteliul vascular, acesta parand a fi captusit de celule.
Dupa marginatie, leucocitele vor adera de suprafata endoteliala ca urmare a unor interactiuni

specifice intre moleculele de adeziune prezente pe suprafata leucocitelor si endoteliului

vascular.
Odata aderate, leucocitele se misca lent de-a lungul suprafetei endoteliale, strecurandu-se

intre membrana bazala si celula endoteliala, unde raman pentru scurt timp, dupa care parasesc

vasul de sange printr-un proces numit diapedeza. Ele isi continua apoi migrarea spre stimulul

inflamator sub actiunea unor factori chemotactici. Celula prezenta in focarul inflamator este

dependenta de tipul de stimul. Chemotaxia este migrarea unidirectionala a celulelor spre un

atractant sau locomotia orientata de-a lungul gradientului de concentratie al atractantului. Toate

granulocitele, monocitele si mai putin limfocitele raspund la stimuli chemotactici cu viteze

diferite.
Fagocitoza este un proces prin care polimorfele si macrofagele ingera resturile tisulare si

particulele straine. Odata omorate, cele mai multe microorganisme sunt digerate si solubilizate

de enzimele lizozomale.

1.3.2. Inflamatia cronica

Inflamatia cronica este raspunsul tisular la un agent agresant care persista in tesut pentru o

perioada mai lunga de timp. Ea poate urma inflamatia acuta, fie datorita persistentei stimulului

incitant, fie datorita unor interferente in procesul normal de vindecare sau poate avea loc fara o

faza acuta. Dureaza mai mult decat inflamatia acuta, procesul inflamator avand loc simultan cu

cel al repararii.

1.3.2.1.Stimulii inflamatiei cronice

Stimulii inflamatiei cronice pot fi:

a) iritatia chimica prelungita, iritatia fizica prin diferite particule insolubile (siliciu, azbest,

aschii de lemn, materiale de sutura, obiecte metalice),

b) infectia prin anumite organisme (tuberculoza, leproza, sifilisul, bruceloza), cand

microorganismul, desi nu foarte toxic, persista in fagocite,

c) reactii autoimune (poliartrita reumatoida, lupus eritematos),
d) cauze necunoscute.

Scopul inflamatiei cronice este distrugerea agentului patogen prin fagocitoza ajutata de

raspunsul imun celular si repararea necrozei tisulare prin fibroza. Rezultatul inflamatiei cronice

este necroza tisulara considerabila si fibroza, frecvent manifestata ca boala cronica.

1.3.2.2. Celule si mediatori in inflamatia cronica

Caracteristicile histologice ale inflamatiei cronice sunt

 - infiltrarea de celule mononucleare, in principal macrofage, limfocite si alte celule

plasmatice,
- proliferarea fibroblastilor si in multe cazuri a vaselor sangvine mici,
- tesut conjunctiv crescut (fibroza) si
- distrugere tisulara.

De asemenea in inflamatia cronica lipseste raspunsul vascular acut si exudarea fluidului, iar

semnele cardinale ale inflamatiei acute sunt absente. Monocitele migreaza timpuriu in inflamatia

acuta constituind tipul predominant in 48 de ore. Cand ele ating tesutul extravascular se

transforma in macrofage, care devin activate. Daca iritantul din inflamatia acuta este rapid

eliminat, macrofagele dispar (fie mor, fie trec in limfatice). Daca agentul agresant persista,

acumularea de macrofage poate persista si ea perioade lungi de timp. Macrofagul produce un

numar mare de produsi biologic activi, ca de exemplu produsi toxici pentru tesuturi (metaboliti ai

oxigenului, proteaze), produsi ce cauzeaza influxul altor tipuri celulare-limfocite, neutrofile,

produsi ce cauzeaza proliferarea fibroblastului si depunerea de colagen (IL-1).

Alte celule prezente in inflamatia cronica sunt limfocitele mobilizate in reactii imunologice

celular mediate si chiar in inflamatia non-imunologica. In inflamatia cronica imun mediata, ele

se afla in stransa legatura cu macrofagul. Neutrofilele, desi sunt celule caracteristice inflamatiei

acute, pot exista si in inflamatia cronica.

Lezarea tesuturilor duce la eliberarea enzimelor lizozomale, acidul arahidonic este eliberat si

astfel sunt sintetizate eicosanoidele. Acidul arahidonic este transformat pe 2 cai.

- calea ciclooxigenazei produce prostaglandine (PG), care sunt responsabile de efecte

asupra vaselor sanguine, terminatiilor nervoase. Ciclooxigenaza are 2 izoforme: COX

1(actiune homeostatica) si COX2 (enzima ce apare in timpul inflamatiei si se pare ca

faciliteaza raspunsul inflamator);

- calea lipooxigenazei care duce la leucotriene (LT), cu un puternic efect chemotactic

asupra neutrofilelor, eozinofilelor, producind de asemenea bronhoconstricie.

 1.4. Ciclooxigenaza 1 (Cox-1) si Ciclooxigenaza 2 (Cox-2) in inflamatie

Ciclooxigenaza (COX) sau prostaglandin H sintetaza este enzima hemica, membranara care

metabolizeaza acidul arahidonic (AA) si il transforma intr-o serie de eicosanoide implicate in

procesul inflamator. COX prezinta doua izoforme, COX-1 si COX-2, ambele cu o structura de

peste 600 de aminoacizi, care in proportie de 63% sunt identici.

COX-1 este o glicoproteina membranara situata in reticulul endoplasmatic al celulelor din

stomac, colon, rinichi, inima, creier, plachete, ficat, splina. Ea este o enzima constitutiva,

fiziologica care determina eliberarea de prostaglandine ce contribuie la asigurarea homeostaziei

organismului. Este implicata in citoprotectia gastrica, in mentinerea unui flux sangvin renal

corespunzator si in functia plachetara.

COX-2 este o glicoproteina membranara situata in reticulul endoplasmatic, dar si in

membrana nucleara. Ea este indusa in diferite linii celulare sub actiunea unor stimuli

proinflamatori si mitogeni. De aceea, prin mediatorii pe care ii formeaza este responsabila de

inflamatie, durere si febra. S-a descoperit insa, ca este si o enzima constitutiva cu diferite roluri

la nivel renal, genital, nervos etc.

Descoperirea celei de-a doua ciclooxigenaze la inceputul anilor 90 a fost unul din cele mai

importante momente din biologia eicisanoidelor din ultimii 20 de ani. Inductia acestei izoforme,

COX-2, prin cativa stimuli asociati cu inflamatia explica implicarea sa in bolile inflamatorii. Un

semn clar al valorii terapeutice a acestor descoperiri este acela ca intr-un timp relativ scurt de

aproximativ 5 ani s-au obtinut inhibitori selectivi ai COX-2 cu unele caracteristici farmacologice

imbunatatite.
Ciclooxigenazele sunt implicate intr-o serie de procese fizologice si patologice de la diferite

niveluri. La marea majoritate a speciilor, inclusiv cea umana, prostaglandinele citoprotectoare

din stomac sunt sintetizate de COX-1, desi pot fi implicate si cantitati mici de COX-2. Se stie ca
rolul citoprotector al PG in stomac se datoreaza proprietatilor vasodilatatoare, crescand fluxul

sangvin la nivelul mucoasei. Astfel COX-1 determina in stomac si intestin mentinerea integritatii

mucoasei, iar inhibarea ei prin AINS determina neplaceri gastrice, hemoragii si ulceratii.

Mentinerea functiei normale a rinichilor este dependenta de PG la pacientii cu insuficienta

cardiaca congestiva, insuficienta renala. Pacientii cu aceste boli au un risc crescut de ischemie

renala cand sinteza PG este scazuta prin administrarea de AINS.

Mediatorii formati in cascada acidului arahidonic sub actiunea COX au un rol important in

modificarile vasculare si celulare din procesul inflamator. Atunci cand celulele dintr-o anumita

zona sunt expuse unui stimul inflamator, acesta va activa citokinele locale si va determina

cresterea nivelului de COX-2, care la randul sau va genera eicosanoide proinflamatoare.