Farmacologie

Universitatea tefan cel

Dr. Mihaela Coroam Mare

Suceava
Support curs pentru nutriie an II
Departamentul de
sntate i dezvoltare
uman

Nutriie an II
 1 Page
C APITOLUL I

1. FARMACOLOGIE GENERAL

1.1 NOTIUNI INTRODUCTIVE

1.1.1 OBIECTUL FARMACOLOGIEI I RAMURILE DE BAZ ALE FARMACOLOGIEI

Farmacologia este tiina care se ocup cu studiul medicamentelor n relaie cu sistemele i organismele vii.

Ea cuprinde 6 ramuri principale, unele cu caracter fundamental, iar altele cu caracter aplicativ.

a. Farmacocinetica studiaz micarea medicamentelor n organism, respectiv absorbia, distribuia, metabolizarea i

eliminarea.
b. Farmacodinamia studiaz fenomenele care se produc n urma interaciunii dintre medicament i organism, respectiv
efectele. Farmacodinamia general constituie partea teoretic a farmacologiei care se ocup cu regulile generale de
aciune ale medicamentelor, cu relaiile structur-aciune i doz-efect. Farmacodinamia special explic aciunea
medicamentelor asupra diferitelor aparate i sisteme.
c. Farmacotoxicologia studiaz manifestrile produse de administrarea greit sau accidental a medicamentelor i de
combaterea efectelor produse.
d. Farmacografia stabilete regulile de prescriere a medicamentelor.
e. Farmacoterapia studiaz modul de administrare a unui medicament, indicaiile, contraindicaiile.
f. Farmacoepidemiologia cuprinde msurile de precauie menite s evite sau s diminueze posibilele efecte nedorite
ale medicamentelor. Aceasta mai include i farmacovigilena, care are ca obiect examinarea, nregistrarea, validarea
i evaluarea reaciilor adverse medicamentoase de ctre personalul medical care efectueaz farmacoterapia.

Despre substane se poate spune c au efect farmacologic n msura n care ele exercit o anumit aciune asupra
organismului. Aceast aciune este posibil datorit afinitii receptorilor din organism pentru anumite substane.

Datorit efectelor pozitive sau negative pe care le poate avea un medicament asupra sistemelor biologice, studiile pot fi fcute
sau nu direct asupra omului. Acest aspect mparte farmacologia n:

farmacologie preclinic;
farmacologie clinic.

Farmacologia preclinic este o specialitate a farmacologiei care studiaz aciunea medicamentelor asupra animalelor de
laborator (oareci, obolani, iepuri, etc) sau asupra sistemelor biologice izolate (culturi de celule, organe, etc). Pe baza rezultatelor
acestor cercetri experimentale se elaboreaz teorii preliminarii asupra posibilelor aciuni pe care substanele le au la nivelul
organismului uman.

Farmacologia clinic este o specialitate medical care studiaz aciunea medicamentelor asupra omului prin intermediul
studiilor clinice. Acestea pot confirma sau infirma rezultatele obinute n urma studiilor preclinice.

1.2 Noiuni generale despre medicament. Substan medicamentoas. Form farmaceutic

Dup dicionarul Robert, farmacologia se ocup cu studiul medicamentelor, aciunea lor i modul de utilizare. Noiunea de
medicament sau drog definete, n sens larg, orice substan care poate influena natura vie, iar n sens restrns, o substan utilizat
n vederea prevenirii, ameliorrii sau diagnosticrii bolii. Deci, medicamentul este o molecul bine definit a crui parcurs n organism
este bine cunoscut, iar efectele benefice sunt suficient de importante pentru a putea fi pus n circuitul terapeutic.

ntre medicament i organism au loc interaciuni complexe. Succesiunea fenomenelor care urmeaz administrrii unui
medicament poate fi cuprins n trei faze:
 faza farmaceutic include dezintegrarea formei farmaceutice i dizolvarea substanei active, procese care fac medicamentul

2
disponibil pentru absorbie. Ea detrmin aa numita biodisponibilitate farmaceutic a crui profil este definit prin relaia

Page
timp-concentraie la locul de absorbie.
faza farmacocinetic cuprinde absorbia, distribuirea, metabolizarea i eliminarea medicamentului determinnd
disponibilitatea biologic a acestuia. Relaiile timp-concentraie n plasma i n esuturile int (la locul de ac iune) definesc
profilul disponibilitii biologice.
faza farmacodinamic const n interaciunea medicamentului cu material vie, cu esutul int avnd drept urmare efectul
farmacologic caracteristic.

Farmacologia poate fi de fapt caracterizat prin interogaia: Unde, cum i de ce acionez o substan, care este cercetat?
Pentru ca, eventual, s se obin un medicament sau pentru a se explica modul de aciune al unui medicament.

dezintegrarea formei farmaceutice.

MEDICAMENT
DISPONIBIL PENTRU
dizolvarea substanei active
(DISPONIBILITATE FORMA FARMACEUTIC
ABSORBIE

FARMACEUTIC)

MEDICAMENT
ABSORBIE, DISTRIBUIE, METABOLISM,
DISPONIBIL PENTRU
ACIUNE ELIMINARE
(DISPONIBILITATE
BIOLOGIC*

INTERACIUNE MEDICAMENT - RECEPTOR N

EFECT ESUTUL INT

1.2.1 Definiie

Substana medicamentoas este o structur chimic capabil s produc un efect farmacodinamic. Medicamentele pot fi
definite ca substante chimic pure sau preparate compuse care, prin proprietatile biologice, pot fi utilizate la tratamentul, vindecarea,
prevenirea sau diagnosticarea bolilor.

Forma farmaceutic (forma medicamentoas, preparatul farmaceutic) este modul de prezentare a unei substane
medicamentoase asociat cu substane auxiliare potrivite cu scopul de a fi administrat pe o anumit cale n interes terapeutic.

Medicamentul este o substan medicamentoas, o form farmaceutic sau un produs tipizat care se poate administra n
interes terapeutic dup o anumit posologie.

Medicamentul este orice substan de origine natural (vegetal, animal, mineral), semisintetic sau sintetic care,
administrat unui organism viu, singur sau n asociere cu altele, n doz corespunztoare, n timp util i la intervale de timp potrivite,
previne, amelioreaz sau vindec o boal, sau unele simptome ale ei, sau o diagnosticheaz.
 Folosirea substanelor medicamentoase n practica medical este reglementat prin lege. Farmacopeele (din latina

3
Pharmacopaea, provenind din cuvintele Pharmacon medicament i poiea fac, prepar) sunt coduri oficiale legislative medico-

Page
farmaceutice care n fiecare ar stabilesc denumirea, condiiile de calitate i regulile de preparare, control, conservare i prescriere a
medicamentelor

Din punct de vedere chimic, medicamentul nu se poate delimita net de alte substane cu semnificaie biologic, ca de exemplu
de:

aminoacizi, glucide, sruri minerale i alte componente ale alimentelor care se folosesc uneori ca medicamente;

- substane biologice endogene cum sunt: hormonii, enzimele, diferii mediatori chimici care se utilizeaz uneori ca
medicamente.

Un alt aspect care trebuie luat n calcul n cazul medicamentelor este doza care poate s produc un efect farmacodinamic.
La doze mari, medicamentele pot deveni toxice. Substanele toxice sunt produse cu scopul de a provoca tulburri funcionale sau chiar
moartea organismului dup administrare. innd cont de acest aspect, administrarea medicamentelor necesit o atenie deosebit.

1.2.2. CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR

Dup originea medicamentelor deosebim mai multe tipuri de medicamente:

vegetal: morfina, atropina, digoxinul;
animal: hormoni (insulina porcin, bovin);
enzime (tripsina, amilaza);
mineral: sulfatul de magneziu -un purgativ;
semisintetice: unele antibiotice (ampicilina);
sintetice: chimioterapicele, sulfamidele, antibacteriene, metode moderne biotehnologice: tehnica ADN-ului recombinant
(insulina uman), tehnica hibridomului (anticorpii monoclonali).
Dup modul de preparare medicamentele se clasific n:
Medicamente magistrale: sunt acelea a cror compoziie este indicat pe reet de ctre medic iar farmacistul le execut pe
baza datelor nscrise n farmacopeei i conform regulilor de tehnic farmaceutic;
Medicamente oficinale sunt acelea care se gsesc gata preparate n farmacie, dup formula dat n farmacopee. Cnd se
prescriu ntr-o reet li se trece numai denumirea oficinal i cantitatea, fr s se mai specifice toate componentele (ex.
glicerina boraxata);
Medicamente tipizate sau specialiti farmaceutice - se gsesc gata preparate n farmacie. Acestea au o formul fix, n
funcie de necesitile terapeutice i sunt preparate pe cale industrial. Medicamentele tipizate au trei denumiri:
o denumirea comercial (ND = nume depus, R = registred) dat de fabrica de medicamente productoare i care nu
trebuie s coincid cu denumirile date de alte fabrici de medicamente;
o denumirea comun internaional (DCI) care se trece n prospect imediat dup cea comercial;
o denumirea chimic, formula chimic ce se trece dup primele dou, ntre paranteze.

Dup componena lor medicamentele se clasific n:

Medicamente simple - conin o singur substan activ;
Medicamente complexe - conin dou sau mai multe substane active.

Dup gradul de toxicitate farmacopeea prevede trei grupe medicamentoase, iar n farmacie sau laborator au un regim de pstrare,
manipulare i eliberare diferit:
Toxice (Venena) - substanele foarte active i foarte toxice, ntre care intr si acelea care provoaca toxicomanii (ex. morfina,
cocaina etc.). Aceste substane medicamentoase se pstreaz n ambalaje cu etichet cu cap de mort, se elibereaz pe baz de
reete speciale cu timbru sec.
Eroice (Separanda) - substane foarte active care se pstreaz separat i sunt etichetate cu litere roii pe fond alb (ex. extract
de belladona);

Anodine, obinuite, au activitate i toxicitate reduse. Aceste medicamente sunt etichetate cu litere negre pe fond alb iar
chenarul este albastru sau negru pentru acelea care se administreaz pe cale oral, chenar rosu pentru uz extern i cu
specificaia extern i chenar galben pentru soluii sterile injectabile.
 4
Dup consistena lor, medicamentele sunt:

Page
Solide (comprimate, supozitoare);
Semisolide (unguent);
Lichide (solutii injectabile);
Gazoase (anestezice generale gazoase).

Dup modul de prezentare n vederea administrrii identificm:

Forme medicamentoase divizate n doze pariale (ex. comprimate, supozitoare,fiole etc.);
Forme medicamentoase nedizivate dar pe care le divizeaza pacientul, n doze pariale, utiliznd uniti aproximative
linguria, lingura (ex. sirop expectorant);
Forme medicamentoase care nu necesit divizare (ex. unguent, colutoriu etc.).

Dup calea de administrare medicamentele se clasific:

Medicamente pentru uz intern, care se administreaz pe cale oral;
Medicamente de uz extern, care se aplic pe tegumente sau mucoase;
Medicamente pentru uz parenteral, sau injectabile, care sunt introduse n organism printr-o cale artificial cu acul de seringa
sau implantare.

1.2.3. E FECTUL FARMACOLOGIC AL MEDICAMENTELOR

Efectul farmacologic reprezint ansamblul de modificri produse de o substan medicamentoas dup ptrunderea acesteia
n organism, se mai numete i rspuns. Pentru a rezulta un efect farmacologic dorit, farmaconul trebuie s ndeplineasc cteva
condiii, i anume:

a. S posede anumite proprieti pentru a reaciona cu o structur fiziologic. Acest deziderat este dependent de structura
chimic a substanei medicamentoase (nucleu+grupare funcional).

b. Asigurarea unei concentraii terapeutice la locul de aciune a farmaconului.

Pentru atingerea concentraiei terapeutice sunt importante, pe lng alegerea corect a cii de administrare, i alte
proprieti ale substanei medicamentoase, ca de exemplu:

b.1. Solubilitatea (lipo- i hidrosolubilitatea). Aceast proprietate este dependent att de structura nucleului de
baz, ct i de diferiii substitueni grefai pe acest nucleu. Prezena gruprilor nepolare favorizeaz lipofilia, iar prezena gruprilor
polare favorizeaz hidrofilia. Majoritatea substanelor medicamentoase sunt electrolii slabi, avnd n molecul att grupri hidrofile,
ct i lipofile n procente variabile i dependent de compusul respectiv. n funcie de acest procent pentru fiecare substan este
caracteristic un coeficient de partiie lipide/ap.

b.2. Coeficientul de partiie este reprezentat de raportul concentraiei substanei medicamentoase obinut n dou
lichide nemiscibile, un lichid nepolar (solvent organic) i un lichid polar (o soluie apoas tampon cu pH=7,4), n urma agitrii
acesteia cu lichidele menionate. Pentru a fi facilitat transferul prin membranele biologice, este foarte important ca substana
medicamentoas s aib un coeficient de repartiie n favoarea lipofiliei.

b.3. Constanta de ionizare (pKa). Acest parametru este caracteristic fiecrei substane medicamentoase i
influeneaz hotrtor transferul acestora prin membranele biologice. Forma disociat (ionizat) este mai hidrosolubil, iar forma
nedisociat este mai liposolubil. Moleculele disociate n ioni nu traverseaz membranele biologice prin difuziune simpl

b.4. Legarea de structuri biologice cu rol de cru sau complexarea, sunt de asemenea, aspecte de importan
deosebit pentru transferul substanelor prin membranele biologice.
 b.5. Masa molecular. Acest parametru este specific fiecrei substane medicamentoase i influeneaz

5
caracteristicile farmacocinetice. Moleculele mici i solubile n ap pot penetra prin membranele biologice la nivelul porilor apoi dac

Page
dimensiunea acestora nu depete diametrul porilor (de aproximativ 8 m).

1.2.3. E TAPELE PARCURSE DE MEDICAMENT DE LA ADMINISTRARE PN LA ELIMINAREA DIN ORGANISM

n cadrul acestui traseu pot fi evideniate trei faze importante care, ntr-o oarecare msur, se pot desfura simultan, i
anume:

a. Faza farmaceutic

Aceast faz se desfoar la locul de administrare i cuprinde urmtoarele etape:

- eliberarea substanei medicamentoase din forma farmaceutic;

- i dizolvarea substanei n lichidele biologice existente la locul administrrii, astfel ca substana s poat fi absorbit
sistemic.

n cadrul acestei faze, substana medicamentoas este disponibilizat din form i pus la dispoziia organismului pentru a fi
absorbit pe o anumit cale de administrare.

b. Faza farmacocinetic (ADME)

Aceast faz cuprinde urmtoarele etape:

absorbia (transferul substanei medicamentoase n mediul intern);

distribuia (transferul substanei medicamentoase din comparti-mentul central n alte compartimente hidrice);
metabolizarea (biotransformarea substanelor medicamentoase);
eliminarea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor din organism.

Faza farmacocinetic prin fazele prezentate descriu traseul pe care substana medicamentoas l parcurge n organism, de la
absorbie pn la eliminare.

c. Faza farmacodinamic

Aceast faz cuprinde urmtoarele etape: fixarea, interaciunea farmaconului sau a produsului de metabolizare cu structura
receptoare i producerea efectului farmacodinamic.

C A P I T O L U L II

2. NOIUNI DE BIOFARMACIE

2.1. GENERALITI

Biofarmacia se ocup cu studiul relaiilor dintre proprietile fizico-chimice ale substan elor medicamentoase, forma de
condiionare i administrare, parametrii si farmacocinetici i efectele biofarmacologice ob inute.

De importan deosebit pentru tehnologia farmaceutic a fost dintotdeauna obinerea de forme farmaceutice capabile de a
produce un efect terapeutic dorit i cu efecte adverse absente sau minime.

Desigur, unul dintre aspectele primordiale era obinerea de forme care s cedeze substana medicamentoas n cantiti ct
mai mari i cu vitez rapid.
 Observarea diferenelor ntre forme farmaceutice cu acelai coninut de substan activ a condus la apariia unei tiine noi n

6
anul 1961, tiin numit Biofarmacia. Aceast tiin a fost fondat de J.G. Wagner.

Page
Biofarmacia studiaz:

- relaiile dintre proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase i ale formelor farmaceutice, pe de o parte, i
efectul farmacodinamic rezultat, pe de alt parte;

- ct i factorii fiziologici i fiziopatologici, care pot influena efectul terapeutic.

2.2. BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR

2.2.1. D EFINIIE
Organizaii de prestigiu pe plan mondial definesc biodisponibilitatea n urmtoarele moduri:

- Organizaia Mondial a Sntii (O.M.S) definete biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan activ care este
absorbit de la locul de aciune i ajunge n circulaia sistemic.

- Organizaia Food & Drug Administration (F.D.A) definete biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan
medicamentoas eliberat din forma farmaceutic care este absorbit, ajunge la locul de aciune i exercit efectul
farmacodinamic.

- Organizaia American Pharmaceutical Association (A.P.A) definete biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan activ
absorbit i nemodificat cu ocazia primului pasaj (intestinal, hepatic sau pulmonar).

Biodisponibilitatea este un concept, care se refer la o caracteristic biologic a medicamentului: mrimea i viteza absorbiei
substanelor medicamentoase din preparatul farmaceutic n circulaia general. Determinarea ei se leag de obiectul realizrii unor
produse medicamentoase cu o BD reproductibil.

Biodisponibilitatea reprezint concentraia de substan medicamentoas nemodificat existent prin formarea curbei
concentratiei plasmatice a substanei medicamentoase ca urmare a corelaiei ntre nivelul substanei n snge i aciunea terapeutic.
 Reprezentarea grafic a curbei concentratiei plasmatice n

7
funcie de timp (Determinnd ASC-ul (aria de sub curb), se afl cantitatea total de substan

Page
medicamentoas din organism.)

n concluzie, biodisponibilitatea poate fi definit ca fiind parametrul care indic cantitatea de substan activ, cedat din
forma medicamentoas, absorbit, distribuit i care ajunge la locul de aciune, manifestnd efect terapeutic, precum i viteza cu care
se deruleaz acest proces.

Biodisponibilitatea opereaz cu dou variabile:

cantitate de substan medicamentoas absorbit;

i viteza de absorbie.

Biodisponibilitatea, n funcie de metoda prin care este determinat, este de trei tipuri i anume:

biodisponibilitate absolut;

biodisponibilitate relativ;

biodisponibilitate optim.

1. Biodisponibilitatea absolut

Este reprezentat de cantitatea de substan medicamentoas care este absorbit i distribuit de la locul
administrrii n teritoriul afectat.

Determinarea concentraiei substanei medicamentoase n biofaz este de cele mai multe ori foarte dificil de determinat sau
chiar imposibil. Avem ns la ndemn determinarea concentraiei substanei medicamentoase n plasm (circulaia arterial,
venoas), tiind c aceast concentraie este n echilibru cu concentraia substanei medicamentoase la locul de aciune. Pentru
determinarea biodisponibilitii absolute, a unei forme farmaceutice cu o alt administrare dect intravascular, se ia ca i cale de
referin calea intravascular. Calea de referin absolut este calea intraarterial, cale n care este eliminat primul pasaj intestinal,
hepatic i pulmonar. Aceast cale este dificil de abordat datorit unor neajunsuri. De aceea, n mod frecvent se utilizeaz, ca i cale de
referin absolut, calea intravenoas.

Biodisponibilitatea se determin pe un anumit numr de indivizi, care corespund din punct de vedere fiziologic pentru
asemenea testri i care se angajeaz s respecte condiiile impuse de studiu, n urma semnrii unui consimmnt informat.

2. Biodisponibilitatea relativ

Biodisponibilitatea relativ se determin n urmtoarele situaii:

cnd substana medicamentoas nu poate fi administrat intravascular;

cnd se evalueaz biodisponibilitatea unei substanei medicamentoase administrate pe dou ci diferite;

cnd se studiaz biodisponibilitatea unui produs generic comparativ cu produsul inovator (leader - primul produs
introdus n terapie).

c. Biodisponibilitatea optim
 Prin determinarea biodisponibilitii optime se evalueaz dou forme farmaceutice, dintre care una este forma de

8
referin cu biodisponibilitate maxim. Scopul determinrii este gsirea formei cu biodisponibilitate optim pentru o anumit cale de

Page
administrare.

Aceste studii sunt obligatorii n numeroase situaii, ca de exemplu:

formularea unor substane active noi;

pentru modificarea formei farmaceutice;

cnd se schimb calea de administrare;

pentru studiul influenei unor factori fiziologici (vrst, sex etc.);

pentru studiul influenei unor factori patologici (afeciuni hepatice etc.);

pentru studiul interaciunilor dintre diferite substane active, prezente ntr-o form farmaceutic;

pentru studii farmacocinetice;

pentru studii de cronofarmacologie etc.

Pentru efectuarea acestor studii se impun cteva reguli care sunt stipulate n protocolul de determinare a biodisponibilitii, i
anume:

se stabilete scopul studiului;

se stabilesc metodele de analiz a substanelor medicamentoase

se aleg subieci umani sntoi de vrste apropiate, acelai sex, aceeai greutate i care desfoar activitate
asemntoare;

se stabilesc condiiile experimentale (calea de administrare, frecvena prelevrii probelor, tipul alimentaiei etc.).

Factori care influeneaz biodisponibilitatea

Biodisponibilitatea substanelor medicamentoase este dependent de diferii factori, i anume:

Factori dependeni de medicament:

o factori dependeni de substana medicamentoas:

Gradul de dispersie a substanei medicamentoase - n general, viteza de dizolvare i absorbia crete proporional cu
creterea gradului de dispersie.;

Solubilitatea substanelor - Dizolvarea substanelor medicamentoase are loc cnd gradul de dispersie crete pn la nivel
molecular i substana este solubil n lichidul biologic existent la locul administrrii;

Gradul de disociere - influeneaz hidrosolubilitatea substanei i depinde de diferena dintre pKa-ul substanei i de pH-
ul de la locul de administrare. Modificarea pH-ului influeneaz hidrosolubilitatea substanelor n urmtorul mod:

pentru substane medicamentoase sub form de acizi slabi, substanele auxiliare bazice cresc hidrosolubilitatea;

pentru substane medicamentoase sub form de baze slabe, substanele auxiliare acide cresc hidrosolubilitatea;
 Prin modificarea gradului de disociere, respectiv al coeficientului de partiie, sunt modificate nu numai hidrosolubilitatea, ci

9
i transferul substanelor prin membranele biologice, ca de exemplu:

Page
creterea concentraiei formei ionizate scade concentraia formei neionizat, care este mai liposolubil, scznd astfel
transferul prin difuziune simpl;

scderea concentraiei formei ionizate crete concentraia formei neionizate;

pH-urile extreme favorizeaz disocierea i dizolvarea, dar defavorizeaz transferul pasiv. Este important gsirea unui
pH optim pentru realizarea transferului prin membrane biologice.;

Mrimea moleculei - Influeneaz, de asemenea, modalitile de transfer prin membrane i implicit biodisponibilitatea
diferitelor substane, deoarece prin porii apoi pot traversa odat cu apa substane solubile n ap dependent de raportul
dintre mrimea moleculei i mrimea porilor membranei respective.;

Doza - Prin creterea dozei se ating concentraii plasmatice terapeutice chiar la substane medicamentoase care au
biodisponibilitate peroral mic, ca de exemplu: neostigmina.;

o factori dependeni de forma farmaceutic.

Factori dependeni de organism:

o factori generali, factori valabili pentru fiecare cale de administrare;

o i factori specifici pentru o anumit cale de administrare, stare fizio-patologic etc.

Principalii factori dependeni de organism care influeneaz biodisponbilitatea, fr a-i ncadra strict n una din
subgrupele menionate anterior:

Tipul de membran biologic: Din punct de vedere al permeabilitii avem urmtoarele tipuri de membrane biologice:
1. Membrane lipidice uor permeabile pentru medicamente lipofile i neionizabile:
pielea;
mucoasa bucal;
mucoasa gastric;
bariera snge / lichid cefalorahidian;
bariera snge / S.N.C.;
epiteliul tubular renal.
2. Membrane lipidice cu pori uor permeabili pentru medicamente lipofile i neionizate i cu permeabilitate mic pentru
medicamentele hidrofile i cu molecul avnd greutate molecular relativ mare:
mucoasa intestinului subire;
mucoasa colonului i a rectului;
mucoasa nazal;
mucoasa ocular;
mucoasa vezicii urinare;
bariera snge / lapte.
3. Membrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente lipofile i hidrofile cu greutate molecular mare:
alveolele pulmonare;
capilarele din piele i muchi;
placent;
bariera lichid cefalorahidian / snge;
bariera S.N.C. / snge;
bariera snge / ficat;
bariera ficat / bil.
4. Membrane poroase uor permeabile pentru substane medicamentoase cu mas molecular relativ foarte mare, chiar
pn la 50.000 u.a.m. (uniti atomice de mas): glomerulii renali.
 pH-ul lichidelor apoase aflate n contact cu membranele absorbante: Cantitatea de substan absorbit prin difuziune

10
simpl este dependent de corelaia ntre pKa i Ph la nivelul diferitelor compartimente biologice, separate de membrane
permeabile. Astfel:

Page
pH-ul lichidelor biologice din diferite segmente ale tractului digestiv:

pH-ul din cavitatea bucal = 6,7 7,2;

pH-ul coninutului gastric = 1,0 3,0;
pH-ul coninutului duodenal = 4,8 8,2;
pH-ul coninutului jejunal = 7,5 8,0;
pH-ul coninutului din colon = 7,0 7,5;
pH-ul coninutului rectal = 5,5 7,5.
pH-ul existent n alte regiuni ale organismului cptuite de mucoase:
pH-ul coninutului vaginal = 3,5 4,2;
pH-ul coninutului uretral = 5,0 7,0;
pH-ul secreiilor conjunctivale = 7,3 8,0;
pH-ul secreiilor nazale = 6,0 7,5.
Variaii ale pH-ului gastric cu implicaii asupra biodisponibilitii
pH-ul coninutului gastric variaz n funcie de vrst, i anume: la nou-nscut pH-ul este neutru, ajungnd la un pH acid
asemntor adulilor doar n jurul vrstei de aproximativ trei ani;
pH-ul gastric la femei gravide crete cu 40% fa de normal;
exist stri patologice n care pH-ul nu are valori fiziologice, ca de exemplu: hipoclorhidria, aclorhidria, hiperclorhidria
etc.;
pH-ul difer n funcie de bioritm, ca de exemplu: scade n timpul nopii (n timpul somnului), rezultnd acidoz.
Numrul i tipul de membrane traversate - Din acest punct de vedere, exist dou tipuri de ci, care produc diferene
ale biodisponibilitii datorate tipului i numrului de membrane traversate, i anume:
1. Ci naturale - La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea a dou tipuri de membrane, i anume:
epiteliul mucoasei respective;
i endoteliul capilar din esutul subepitelial.
2. Ci artificiale - La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea unui singur tip de membran biologic, i
anume endoteliul capilar. Datorit acestui fapt, biodisponibilitatea formelor farmaceutice administrate parenteral
este superioar formelor administrate pe ci naturale, cu dou excepii: administrarea sublingual i alveolar.
Suprafaa membranei Prin membranele biologice cu suprafa foarte mare absorbia se realizeaz n procent ridicat
(mucoasa intestinului subire, care are aproximativ 100 m2.,mucoasa epiteliului alveolar, care are aproximativ 100 m2.),
membranele biologice subiri favorizeaz absorbia (mucoasa sublingual, epiteliul alveolar.)
Timpul de contact - Exist factori care tind s influeneze timpul de contact prin reducerea (de ex. la nivelul cii sublinguale,
secreiile salivare, la nivelul mucoasei oculare, secreia lacrimal, la nivelul cavitii nazale, secreia nazal etc.) sau
prelungirea acestui timp (prezena alimentelor n tractul digestiv).
Vascularizaia i debitul circulator local la nivelul mucoaselor foarte bine vascularizate absorbia este ridicat (de
exemplu: mucoasa intestinal, mucoasa nazal, mucoasa sublingual);
Efectul primului pasaj (intestinal, hepatic i pulmonar) - Acest efect se manifest prin metabolizarea substanei
medicamentoase nainte de transferul acesteia n circulaia sistemic, avnd ca rezultat scderea biodisponibilitii. Este ocolit
total primul pasaj, la cele trei niveluri amintite anterior, numai de ctre medicamentele administrate intraarterial sau
intracardiac. La administrarea medicamentelor pe alte ci este prezent n mod diferit primul pasaj, i anume:

primul pasaj pulmonar este ntlnit la medicamentele administrate: i.v., sublingual, intrarectal inferior,
intraosos, intraseroase;

primul pasaj hepatic i pulmonar este ntlnit prin administrarea medicamentelor n calea rectal
superioar;

primul pasaj intestinal, hepatic i pulmonar este prezent la administrarea medicamentelor pe cale
peroral.

Modul de administrare - Este un factor care poate influena biodisponibilitatea n funcie de posologie, i anume:
 administrarea prin perfuzare (administrare continu);

11
administrarea ritmic;
administrare de preparate retard;

Page
administrarea sistemelor terapeutice;
utilizarea terapiei la int etc.
Factori fiziologici - Aceti factori pot fi obinuii sau particulari, ca de exemplu factorii prezeni n: sarcin, alptare, la copii,
la btrni sau influena bioritmurilor asupra biodisponibilitii etc.

Factori dependeni de alte condiii:

o Factori dependeni de asocierea medicament medicament;

o Factori dependeni de interaciuni medicament-alimente

Interaciunile medicamentoase pot influena clearance-ul hepatic intrinsec n urmtorul mod:

medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin, carbamazepin, rifampicin) cresc clearance-ul hepatic
intrinsec;

medicamente inhibitoare enzimatice (fenilbutazon, cimetidin, contraceptive perorale, anticoagulante cumarinice,

cloramfenicol) scad clearance-ul hepatic intrinsec i primul pasaj hepatic.

Debitul sanguin hepatic poate fi modificat prin administrare de vasodilatatoare i vasoconstrictoare. Efectul
factorilor care influeneaz primul pasaj i clearance-ul hepatic este important n cazul medicamentelor care au clearance-ul hepatic
ridicat i biodisponibilitate peroral redus, ca de exemplu: -adrenolitice (propranolol), lidocain, verapamil, antidepresive triciclice
(amitriptilin), morfin etc.

Valori mici ale biodisponibilitii arat de obicei o absorbie incomplete. Aceasta se poate datora propriet ilor fizico-chimice
intrinseci ale moleculei, formei farmaceutice necorespunztoare, tranzitului intestinal prea rapid sau unor modificri patologice ale
mucoasi digestive. De asemenea poate intervene biotransformarea medicamentului n intestine sau la prima trecere prin ficat.

Utilitatea cunoaterii biodisponibilitii medicamentelor din punct de vedere farmacoterapic

Variaii ale biodisponibilitii medicamentelor pot fi rezultatul modificrii unor parametri farmacocinetici, ca de
exemplu: latena, durata i intensitatea efectului terapeutic, cleareance-ul etc., cu consecine asupra efectului terapeutic al substanelor
medicamentoase.

n funcie de modul n care sunt afectai parametrii farmacocinetici, pot rezulta urmtoarele situaii, i anume:

a. ntrzierea efectului terapeutic prin scderea vitezei de absorbie, evident mai ales la substane medicamentoase cu debut
rapid, ca de exemplu: analgezice, hipnotice etc.

b. diminuarea efectului terapeutic prin scderea cantitii de substan absorbit i diminuarea concentraiei sanguine la
echilibru, cnd administrarea se face n doze repetate la substane administrate n boli cronice, ca de exemplu:
antihipertensive, antidiabetice, antiaritmice, antitiroidiene etc.

c. apariia unor efecte adverse locale datorit scderii vitezei de absorbie prin creterea timpului de stagnare la locul
administrrii (tetraciclina, doxiciclina etc.)

d. apariia unor efecte adverse sistemice prin supradozare (creterea vitezei de absorbie), mai ales la medicamente cu indice
terapeutic sczut, ca de exemplu: digoxina, fenitoina etc.

Exist substane medicamentoase la care diferena de biodisponibilitate ntre diferitele forme este mare, ca de exemplu:
digoxina, cloramfenicolul, acidul acetilsalicilic, neostigmina etc.
 Datorit problemelor legate de fluctuaii ale biodisponibilitii diferitelor forme farmaceutice, coninnd aceeai substan

12
activ, se recomand urmtoarele:

Page
nlocuirea de ctre farmacist a unui medicament cu alt medicament se poate realiza numai n cazul n care
medicamentele respective sunt bioechivalente;

nu este recomandat substituirea diferitelor medicamente, chiar dac conin aceeai substan medicamentoas n cazul
n care: substana medicamentoas coninut are indice terapeutic mic, medicamentul este o form retard, substana
medicamentoas are aspecte particulare din punct de vedere farmacocinetic i n cazul n care medicamentele respective
sunt utilizate n tratamentul unor boli cu indice de mortalitate ridicat, ca de exemplu: cardiotonice, antianginoase,
antidiabetice etc.

Determinarea biodisponibilitii are la baz urmtoarele criterii, i anume: criteriul farmacocinetic i criteriul farmacoterapic.

2.3 E CHIVALENA MEDICAMENTELOR ; TIPURI DE ECHIVALEN; BIOECHIVALENA MEDICAMENTELOR

Pentru evaluarea medicamentelor utilizate n terapie, din punct de vedere al substanelor medicamentoase coninute, form
farmaceutic i efect terapeutic, avem urmtoarele tipuri de echivalen:

A. Echivalena farmacologic

Este cnd exist dou forme farmaceutice care conin substane diferite, dar care sunt capabile s produc acelai efect
farmacodinamic.

B. Echivalena chimic

Este prezent la dou forme farmaceutice diferite, dar care conin aceleai doze din aceleai substane medicamentoase.

C. Echivalena farmaceutic

Este cnd exist dou forme identice cu aceleai doze de substan activ, dar care pot diferi din punct de vedere al
auxiliarilor utilizai.

D. Echivalena biologic (bioechivalena)

Este cnd exist dou forme identice sau diferite care conin aceeai substan n cantiti identice i care administrate pe
aceeai cale realizeaz aceleai concentraii sanguine n acelai timp.

Obiectivul principal n prescrierea i administrarea medicamentelor a fost, pentru o lung perioad de timp, administrarea
de forme farmaceutice echivalente din punct de vedere farmaceutic (forme identice care conin doze egale din aceeai substan activ,
dar care pot avea auxiliari deosebii).

n urma observaiilor clinice, s-a ajuns la concluzia c uneori administrarea unor forme echivalente farmaceutic pot conduce
la insuccese de ordin terapeutic datorit supradozrilor sau datorit atingerii unor concentraii plasmatice n domeniul subterapeutic.

Cauzele incriminate n apariia unor astfel de probleme erau:

fie legate de medicament (formulare, tehnologie de preparare, serii diferite etc.);

fie legate de subiecii crora le-a fost administrat medicamentul.

n urma acestor observaii, s-a infirmat postulatul echivalenei medicamentelor i s-a introdus n farmacologie o noiune nou, i
anume: bioechivalena medicamentelor.
 Dou medicamente sunt bioechivalente dac au aceeai biodisponibilitate, biodisponibilitatea fiind dat de cantitatea de

13
substan medicamentoas absorbit (disponibil biologic), capabil de efect farmacodinamic la locul de aciune i de viteza cu care se
realizeaz acest proces.

Page
CAPITOLUL III

3. FARMACOCINETICA GENERAL

3.1. G ENERALITI

Farmacocinetica studiaz traseul parcurs de medicament n organism de la ingerare pn la eliminare, evalund diferite
aspecte calitative i cantitative legate de farmacon n funcie de doza administrat i de calea de administrare utilizat. Astfel
farmacocinetica studiaz:

procesele fundamentale implicate n circulaia prin organism;

etapele parcurse de la ptrunderea n organism pn la prsirea sa, respectiv absorbia, distribuia i epurarea
medicamentelor;
parametrii micrii i transformrii n organism;
dinamica concentraiei n diferite compartimente, definitorie pentru micarea medicamentelor n organism.

Cunoaterea profilului farmacocinetic permite selecionarea cii potrivite de administrare i stabilirea regimului optim de
dozare, indispensabile pentru tratamentul medicamentos raional.

Subramurile farmacocineticii sunt:

INVAZIA (absorbia i distribuia medicamentelor, n urma crora se realizeaz concentraiile optime pentru obinerea
efectului farmacodinamic i

EVAZIA (metabolizarea i eliminarea medicamentelor).

3.2. ETAPELE FARMACOCINETICE

Absorbia - este procesul prin care are loc transferul substanei medicamentoase din mediul extern n mediul intern al
organismului, i n special n spaiul intravascular. Cu excepia situaiilor n care medicamentele se administreaza direct
n torentul sanguin (intravenos sau, mai rar, intraarterial), cnd nu putem vorbi despre absorbie, absorbia presupune
traversarea unor membrane biologice. Medicamentele liposolubile i cele cu dimensiuni mici ale moleculelor, de regul
se absorb bine indiferent de calea de administrare, cu condiia s nu fie inactivate la locul administrrii. Absorbia este cu
att mai bun cu ct la locul administrrii realizeaz o concentraie mai mare, suprafaa de absorbie este mai mare i
vascularizaia este mai bogat. Absorbia dup administrare oral poate fi influenat de o serie de factori locali. Unele
medicamente sunt inactivate de aciditatea gastric (ex. penicilina G), altele de enzimele sucurilor digestive (polipeptidele
i glucidele sunt digerate de pepsin, tripsina i, respectiv, amilaza, catecolaminele sunt distruse de o serie de sulfataze
intestinale, etc). Uneori pot fi inactivate chimic de medicamente sau alimente administrate concomitent (tetraciclinele
formeaz compui neabsorbabili cu ionii de calciu, magneziu, aluminiu i fier din medicamente - antiacide, antianemice -
sau alimente - produse lactate). Dac substana medicamentoas este nepolar, liposolubil, se absoarbe n general
repede i complet. Dac sunt moleculele medicamentoase sunt polare, absorbia lor este cu att
mai mic cu ct polaritatea este mai mare. Cand polaritatea este intermediar absorbia este parial, dar suficient de bun
i permite administrarea oral. In condiiile administrrii orale absorbia este influenat de motilitatea tubului digestiv:
crete cnd tranzitul intestinal este ncetinit i scade cnd este accelerat.


14
Distribuia - este procesul prin care are loc transferul substanei medicamentoase din compartimentul central n alte
compartimente hidrice. Dup ajungerea lor n sange, medicamentele sunt vehiculate de acesta ctre diverse aparate i

Page
sisteme distribuindu-Ie n ntreg organismul. Apa din organism este distribuit n patru compartimente:
intravascular (plasma sanguin) cca. 5%,
extracelular (lichidul interstiial cca. 16% i limfa cca. 1.2%)
intracelular cca. 35%,
transcelular cca. 2.5% (lichidul cefalorahidian, intraocular, peritoneal, pleural, sinovial i secreiile digestive).
Medicamentele se distribuie n toate aceste compartimente sau preferenial n unul dintre acestea, prin difuziune pasiv i
filtrare, proporional cu debitul sanguin al esutului respectiv. n organele bine irigate (creier, rinichi, miocard), distribuia are loc
rapid, n timp ce n piele, muchi, viscere, esut gras, echilibrarea concentraiei medicamentului cu cea din snge necesit un timp
mai ndelungat.
In cazul n care medicamentele se distribuie n mod uniform, organismul poate fi considerat un singur compartiment
acesta fiind modelul farmacocinetic monocompartimenta1. Alteori ns medicamentele se distribuie n dou sau mai multe
compartimentezul, aflndu-ne n c modelelor bi- sau tricompartimentale. Intre aceste compartimente medicamentele trec cu o
anumit vitez ntr-un sens i cu alt vitez n cellalt sens pn cnd se instaleaz echilibre dinamice care fac ca medicamentul s
se concentreze preferenial n anumite zone realiznd uneori adevrate depozite. Unul din aceste compartimente conine locul de
aciune farmacodinamic (receptorii farmacologici asupra crora acioneaz medicamentul) i poart numele de compartiment
central, fiind compartimentul esenial din punct de vedere farmacodinamic. Un alt compartiment cu mare implicare clinic este
compartimentul care conine sngele. Dac sngele se gsete n compartimentul central exist un paralelism ntre evoluia
concentraiei plasmatice i intensitatea efectului farmacodinamic. Dac sngele nu este n compartimentul central nu mai exist un
astfel de paralelism, efectul putnd s dureze mai mult sau mai puin dect persistena medicamentului n snge.
Antiinflamatoarele, spre exemplu, persist mai mult n zonele inflamate dect n snge. Exist i situaii n care medicamentele
realizeaz depozite n diverse zone ale organismului din care se elibereaz lent ceea ce duce la o persisten ndelungat a
efectului. Exist i situaii de modele tricompartimentale spre exemplu n farmacocinetica medicamentelor anestezice generale
intravenoase care sunt medicamente foarte liposolubile. Dup administrarea intravenoas a acestora moleculele medicamentoase
vor ptrunde foarte repede n creier (esut foarte bogat n lipide i foarte bine vascularizat). Se va realiza foarte rapid o
concentraie mare a medicamentului n creier responsabil de efectul farmacologic caracteristic (anestezia general). Ulterior ns,
prin intermediul sngelui, medicamentul se va redistribui initial n esutul muscular i ulterior n tesutul adipos, esuturi bogate n
lipide dar mult mai puin vascularizate. Aceast redistribuire va scdea concentraia medicamentului n creier ceea ce va face s
inceteze efetul farmacologic rezultnd, astfel, un efect de scurt durat. Dispariia efectului farmacologic este datorat
redistribuirii medicamentului din creier ctre esutul adipos i nu eliminrii sale din organism. Dac se administreaz doze
repetate frecvent se ajunge la o saturare a esutului adipos care va impiedica redistribuirea, ceea ce face ca efectul s cresc
periculos de mult att n intensitate ct i ca durat a acestuia.
n etapa de distribuie foarte multe medicamente se leag de proteinele plasmatice. n general medicamentele se leag
reversibil de albumin. Forma legat este inactiv, numai forma liber, nelegat fiind disponibil pentru aciune. Forma liber este
cea care ptrunde n diverse esuturi i organe i tot ea este cea care se elimin din organism prin metabolizare sau excreie
urinar. Intre forma liber i cea legat se stabilete un echilibru dinamic, astfel nct proteinele plasmatice pot fi considerate unul
din marile rezervoare de medicament din organism. Cu ct un medicament se leag mai mult de proteinele plasmatice, cu att
concentraia formei libere va fi mai mic, medicamentul va fi mai putin activ n snge i va trece mai puin spre esuturi. Unele
medicamente se pot depozita tisular de exemplu tiopentalul (un anestezic intravenos) n esutul adipos, datorit liposolubilitii
mari sau tetraciclinele n oase, la locurile de epurare ndeosebi ficatul pentru cele care se metabolizeaz, rinichiul pentru cele
care se elimin urinar, plmnii pentru cele care trec n aerul expirat. Factorii determinani pentru distribuia tisular sunt:
existena moleculelor libere (nelegate de proteinele plasmatice);
liposolubilitatea, care permite traversarea membranelor;
solubilitatea difereniat pentru anumite medii tisulare;
valoarea perfuziei cu snge a esuturilor.
Metabolizarea (epurarea prin biotransformare) - este procesul prin care substanele medicamentoase care traverseaz
membranele biologice pe principiul lipofiliei sunt transformate n produi cu hidrofilie mai ridicat i n modul acesta
este facilitat eliminarea lor din organism. Metabolizarea provoac modificri ale moleculelor de medicamente
care obinuit favorizeaz eliminarea i micoreaz sau anuleaz activitatea farmacologic. Aceasta se datoreaz, de
regul, ncrcrii electrice a moleculelor, ceea ce le face neliposolubile, ngreunnd traversarea membranelor.
Metabolizarea realizeaz, de cele mai multe ori, bioinactivarea medicamentelor. Mai rar, cnd prin metabolizare este
micorat polaritatea sau apar grupri active, se produce bioactivarea. Considernd importana ficatului pentru
 metabolizare, acest mod de epurare poate deveni deficitar la bolnavii cu insuficien hepatic. Anumite medicamente

15
provoac inducia enzimelor metabolizante, putnd crete metabolizarea altor substane medicamentoase asociate,
micorndu-le astfel eficacitatea, altele inhib enzimele metabolizante, micornd procesul de epurare a altor

Page
medicamente (cimetidina, un H2 inhibitor al secreiei gastrice acide asociat cu teofilina diminueaz epurarea acesteia,
crescnd riscul reaciiloR toxice). Cele mai importante medicamente inductoare enzimatice sunt fenobarbitalul i alte
barbiturice, unele antiepileptice (fenitoina, carbamazepina), rifampicina, spironolactona. Administrarea de fenobarbital n
timpul tratamentului cu anticoagulante cumarinice, de exemplu, crete metabolizarea acestora, micorndu-le
eficacitatea; de asemenea, rifampicina crete probabilitatea sarcinii la femeile sub tratament contraceptive (etc.). Pentru
anumite medicamente ficatul are capacitatea s metabolizeze complet medicamentul chiar la prima trecere a acestuia prin
ficat, fenomen cunoscut sub numele de fenomen de prim pasaj hepatic. Medicamentele care sufer un fenomen de prim
pasaj hepatic sunt de regul inactive dac se administreaz pe cale oral (prin nghi ire), deoarece prin absorb ie trec n
vena port care le transport la ficat unde sunt complet inactivate. Asemenea medicamente fie se administreaz pe alte
ci de administrare, fie, uneori, se administreaz n doze foarte mari care depesc capacitatea de metabolizare a
ficatului. Dac se administreaz pe ci de administrare care presupun o evitare a circulatiei portale (obi nuit se spune c
scurtcircuiteaz sau unteaz circulaia hepatic), persistena acestor medicamente n organism este de scurt durat (de
ordinul minutelor). n asemenea situaii prelungirea duratei persistenei medicamentului n organism este posibil numai
printr-un sistem de administrare continu sisteme care asigur absorbie continu controlat de la locul administrrii,
perfuzie intravenoas,etc. i n general durata efectului este aproximativ egal cu durata absorb iei sau administrrii n
cazul perfuziei.
Eliminarea (epurarea prin excreie) - este procesul prin care substanele medicamentoase sau metaboliii rezultai n
urma biotransformrilor sunt ndeprtate din organism. Excreia, n special prin rinichi, este o modalitate de epurare,
valabil pentru multe medicamente. Ea intereseaz n general molecule purttoare de sarcini electrice depline sau
pariale, care nu sunt liposolubile. Medicamentele, cu excepia celor macromoleculare (sau n form legat de proteinele
plasmatice), filtreaz glomerular. Moleculele liposolubile se reabsorb tubular, rmnnd n organism, cele neliposolubile
sunt reinute n urin i se elimin. Unele medicamente fac de asemenea obiectul secreiei tubulare, care implic
mecanisme transportoare specifice. Medicamentele care sunt epurate total sau n mare parte prin excreie renal de
exemplu antibioticele aminoglicozidice de felul gentamicinei, majoritatea curarizantelor, digoxina trebuie
administrate n doze mici sau evitate (dup caz) n insuficiena renal. Vrsta naintat care presupune un grad de
insuficien renal funcional oblig de asemenea la pruden n dozare.

Majoritatea medicamentelor se elimin din organism prin excreie urinar sau metabolizare hepatic. Alte ci de eliminare
sunt posibile, dar reprezint excepii:

metabolizarea sub influena unor enzime sanguine (pseudocolinesteraza de exemplu metabolizeaza

suxametoniul),
eliminarea prin fanere (pr, unghii, cu importana toxicologic n cazul arsenicului, sau cu importan
terapeutic n cazul antimicoticelor),
eliminarea prin saliv (important pentru tratamentul unor afeciuni stomatologice, sau pentru dozarea
medicamentului),
eliminarea prin laptele matem (cu implicaii pentru sugar n cazul tratrii femeilor care alpteaz),
eliminarea prin respiraie (important n cazul substanelor volatile sau pentru determinarea indirect a
alcoolemiei) etc.

Etapele farmacocineticii unui medicament

 16 Page

Etapele farmacocinetice se deruleaz, n cea mai mare parte a timpului, simultan. Diferite aspecte legate de viteza fiecrei
etape i profilul farmacocinetic sunt specifice fiecrei substane medicamentoase.

Cunoaterea profilului farmacocinetic, a parametrilor micrii i transformrii medicamentelor n organism, a rela iilor dintre
concentraia plasmatic (eventual concentraia tisular) i efect, permite selecionarea raional a cii celei mai potrivite de
administrare, a regimului optim de dozare, avnd implicaii practice directe.

Dispoziia farmacocinetic depinde, pe de o parte de proprietile fizice i chimice ale medicamentelor, pe de alta de
procesele biochimice i fiziologice care intervin n momentul invadrii organismului de ctre substan ele strine de acesta.

n cazul absorbiei, distribuirii i eliminrii (care, obinuit se face predominant renal) au loc, mai ales, fenomene de ordin
fizico-chimic, centrate pe procesele de transport, determinate de graniele de permeabilitate i de caracteristicile moleculei
medicamentoase. n cazul metabolizrii fenomenele sunt predominant de ordin biochimic. Exist rela ii reciproce ntre procesele de
transport i fenomenele de biotransformare.
3.3. PROCESELE DE BAZ PRIVIND CINETICA MEDICAMENTELOR N ORGANISM

17 Page
n cinetica medicamentului sunt implicate cteva procese de importan deosebit, i anume:

transferul prin membrane;

legarea de proteinele plasmatice;
metabolizarea medicamentelor.

Organismele superioare sunt alctuite dintr-un sistem multicompartimental n care membrana celular este bariera pe care
medicamentele trebuie s o strbat, avnd n vedere c medicamentele n general trec prin celule i nu printre ele. La nivelul acestor
compartimente separate prin membrane circul medicamentul, aici acioneaz i se transform medicamentul.

Traversarea membranelor este un fenomen cheie pentru ntreg ciclul farmacocinetic.

3.3.1 M EMBRANELE BIOLOGICE

Au o structur n general identic, de ,,mozaic fluid" lipido-proteic, cu o grosime de 6-10 nm grosime. Este un fluid structural
alctuit din bistrat lipidic penetrat total sau partial de molecule proteice. Lipidele majore ale membranelor celulare reprezint 50% din
greutatea acestora i sunt reprezentate de trei clase majore: fosfolipidele, colesterolul, glicolipidele. ntre lipidele si proteinele
membranare exist mai ales legturi necovalente.

Dublul strat lipidic ( bistratul lipidic) al

membranelor biologice
Este o component fundamental de 5nm grosime,
observabil doar la microscopia electronic.
Raportul molecular colesterol: fosfolipide n
membranele celulare este de 1:1. Molecula de
colesterol se insereaz ntre fosfolipidele
membranare, orientndu-se cu gruparea hidroxil
n vecinatatea capului polar al fosfolipidelor.
Inelul steroidic este o structur rigid, plan, care
interactioneaz cu lanul hidrocarbonat adiacent
capului polar, lsnd restul cozilor hidrofobe ale
acizilor grai libere, flexibile. Colesterolul
moduleaz proprietile bistratului lipidic,
intensificnd proprietatea de barier impermeabil
fa de moleculele mici solubile n ap,
influenteaz fluiditatea membranei, previne
interaciunea lanurilor hidrocarbonate ale acizilor
grasi din structura lipidelor membranare.
 18 Page
Structura sa de bistrat lipidic, confer membranelor proprietatea de membran impermeabil pentru moleculele hidrosolubile.
Multe medicamente sunt acizi i baze slabe i pot exista att n form ionizat ct i n form neionizat formnd un echilibru. Forma
ionizat este hidrosolubil i lipofob ceea ce mpiedic difuzarea prin mediul lipidic membranar. Forma neionizat are de obicei un
coeficient de repartiie lipide-ap mare i trece prin membrane.

3.3.2. P ROTEINELE MEMBRANARE

Sunt moleculele implicate n funciile majore ale membranelor celulare. Reprezint 50% din greutatea membranelor celulare
i 75% din greutatea membranelor mitocondriale, cu o intens activitate metabolic.

Clasificarea acestor proteine s-a facut dup criteriul topografic, dar i dup aspectul interaciunilor cu moleculele lipidice ale
bistratului n dou clase:

a. proteine integrale ale membranelor i

b. proteine periferice (de suprafa).

Proteinele integrale pot penetra membrana n ntregime datorit caracterului lor amfipatic: regiunea central localizat n
interiorul membranei are caracter hidrofob i interactioneaz cu lanurile hidrocarbonate ale fosfolipidelor, fiind alctuit din
aminoacizi cu caracter nepolar. Legturile dintre aminoacizi sunt legturi peptidice care sunt legturi polare i pentru c apa este
absent n compartimentul hidrofob al membranelor, aceste legturi peptidice vor forma puni de hidrogen ntre ele. Lan urile
polipeptidice ale acestor proteine transmembranare pot realiza unul sau mai multe pasaje prin bistratul lipidic facilitnd astfel apari ia
unor structuri canal pentru transportul moleculelor hidrofile mici prin membrana hidrofob. Unele proteine integrale strbat parial
membrana i sunt integrate n bistrat n moduri diferite:

1. Proteinele prezente pe faa citoplasmatic care convertesc semnale extracelulare n semnale intracelulare;

2. Proteinele situate pe faa exoplasmic a membranelor celulare se ancoreaz de structura lipidic membranar.

Structurile proteice globulare, care traverseaz membrana celular pot servi ca transportori, deschid sau nchid canalele
apoase prin modificri conformaionale, pot exercita funcia de transductori, ntre aciunea exterioar a unor structuri receptoare de
ctre medicamente i unele procese metabolice intracelulare.
 19 Page

3.3.3. F UNC IA DE TRANSPORT A MEMBRANELOR CELULARE :

Existena celulelor depinde de o permanent comunicare cu mediul nconjurator, iar un rol fundamental n aceast
comunicare o are proprietatea de permeabilitate selectiv a membranelor celulare. Consecin a este men inerea homeostaziei celulare,
adic asigurarea concentraiilor intracelulare relativ constante ale substanelor organice, ionilor, metabolitilor, meninerea unei
activiti metabolice stabile i reglarea volumului celular.

Transportul diferitelor substane prin membran depinde de caracteristicile substanei transportate (greutatea molecular,
forma, dimensiuni, gradul de ionizare, gradul de hidratare) i de compoziia chimic a membranelor, clasificndu-se n:

Transport de ioni i molecule mici prin mecanisme de difuzie sau mecanisme n care sunt implicate proteine
membranare.

Transport de macromolecule i particule prin vezicule delimitate de membrane.

 Dup consumul de energie metabolica nmagazinata n ATP, transportul prin membranele celulare se clasific n:

20
1. transport pasiv i

Page
2. transport activ.

Sintetiznd, se poate afrma c trecerea medicamentelor prin membrane se realizeaz prin urmtoarele mecansme principale:

difuziune simpl;
filtrare;
difuziune facilitat;
transport activ;
pinocitoz.

3.3.3.1 T RANSPORTUL PASIV

Transportul moleculelor i ionilor prin membrana celular n sensul gradientului de concentraie sau electrochimic se nume te
transport pasiv. Decurge fr consum de energie inmagazinat n ATP. Reprezint mecanismul principal prin care medicamentele
traverseaz endoteliul capilar i ajung n esuturi.

Difuziunea simpl

Caracterizeaz moleculele mici cu caracter hidrofob i gazele: CO2, O2. Medicamentele legate de proteinele plasmatice au
dimensiuni prea mari pentru
a difuza prin endoteliul capilar astfel c pe aceast cale difuzeaz numai medicamentele aflate n form liber.

Este cel mai simplu tip de transport pasiv, difuziunea simpl fiind determinat de gradientul de concentra ie i/sau electric al
particulelor transportate, de o parte i de alta a membranei. Moleculele nu sunt modificate chimic sau asociate altor molecule n cursul
trecerii prin membran.

Difuziunea simpl se desfoar n urmatoarele etape:

Trecerea moleculelor din mediul extracelular sau intracelular apos n interiorul hidrofob al membranei;

Traversarea bistratului lipidic;

Deplasarea moleculelor din membran n mediul apos intracelular sau extracelular.

Filtrarea

Const n trecerea medicamentelor prin porii membranari sau canalele apoase ale membranei lipidice. Prin acest
mecanism pot trece numai moleculele hidrosolubile i cele de dimensiuni mici.
 Filtrarea presupune un flux al apei datorat diferenelor de presiune hidrostatic sau osmotic.

21 Page
Difuziunea facilitat a moleculelor i ionilor

Folosete sisteme transportoare specific dar se face numai n sensul unui gradient de concentraie sau electrochimic, fr
consum de energie. Este un proces saturabil i selectiv pentru o anumit structur chimic a medicamentului.

n difuziunea facilitat transportul pasiv este mediat de:

proteine membranare denumite permeaze care au specificitate fa de molecula transportat, proces cu cinetic de tip enzimatic.
Permeaza leag reversibil la un situs activ pe o fa a membranei o singur specie molecular sau molecule ce aparin unei
singure familii: se formeaz complexul permeaz-molecul care traverseaz bistratul, disociindu-se pe cealalt fa a
membranei, cu eliberarea moleculei transportate.
de proteinele canal ionice , proteine transmembranare strbtute de un canal delimitat de aminoacizi hidrofili care formeaz
pori membranari prin care ionii difuzeaz cu diferite viteze n sensul gradientului de concentratie. Sunt de mai multe tipuri n
funcie de modul cum are loc deschiderea lor care este un rspuns celular la stimuli mecanici, sau pot fi canale dependente de
voltaj sau de liganzi.
1. Canalele cu poart comandat de voltaj (potenialul de membran) - Celulele excitabile (neuronul i celulele musculare)
sufer modificri controlate ale valorilor potenialului de membran, asigurndu-se conducerea impulsului electric de-a
lungul membranei plasmatice. Celulele aflate n stare de repaus se caracterizeaz prin potenial de membran denumit
potenial de repaus. n prezena unui stimul, se produce o excitaie electric rapid, autopropagabil, cu caracter tranzitoriu
denumit potenial de aciune care genereaz un ciclu de depolarizare a membranei, hiperpolarizare, revenire la starea de
repaus, asociate creterii tranzitorii a permeabilitii membranei celulare pentru ionii de Na i K, datorit conforma iilor
moleculare alternative ale proteinelor canal n funcie de diferena de potenial. Depolarizarea este determinat de cre terea
permeabilitii pentru Na+, n consecin ionii de Na ptrund n celule datorit gradientului de concentratie ionic i
potentialului de repaus. Se deschid i proteinele canal pentru K+, se produce efluxul ionilor de potasiu.
 2. Canalele cu poarta comandata de liganzi. - Ligandul poate fi un mediator extracelular (neurotransmitator) sau intracelular

22
(ion, nucleotid, proteina de legare a GTP). Structurile joncionale specializate n transmiterea semnalelor de la neuroni la
celule-int: neuroni, celule musculare, poart denumirea de sinapse, care pot fi electrice sau chimice. Sinapsele chimice

Page
implic eliberarea de ctre neuroni a neurotransmitorilor care acioneaz asupra celulelor-int, mpacheta i sub form de
vezicule sinaptice n terminaia axonal a neuronului presinaptic.

3.3.3.2. T RANSPORTUL ACTIV

Prezint trsturi caracteristice:

necesit consum de energie, aceasta fiind generat mai ales de enzima Na+-K+-ATP-aza;
are loc mpotriva unui gradient de concentraie sau electrochimic

Pentru a menine constant concentraia ionic a mediului intracelular, celula i-a creat mecanisme de transport activ, capabile
s deplaseze moleculele i ionii n sens invers gradientelor de concentraie i electrochimice, datorit consumului de energie
metabolic.

Transportul activ este realizat de proteine transportoare cu o nalt specificitate. Ceea ce l deosebe te de difuziunea facilitat
este consumul de energie. Transportul ionilor prin plasmalem i alte membrane se realizeaz de proteine care folosesc direct energia
din ATP, aceste pompe ionice avnd i proprietate ATP-azic. In transportul aminoacizilor i glucidelor prin plasmalem se folose te
energia gradientelor ionice (realizate prin ATP), deoarece transportul acestor substan e se face cuplat cu transportul de Na +
(cotransport).

Transportul ionilor pompa de Na+ i K+ din plasmalem i pompa de Ca2+ din plasmalem i din reticulul sarcoplasmic al
celulelor musculare.

Pompa de Na+ si K+ se afl n plasmalema tuturor celulelor, este responsabil de meninerea potenialului membranar, dar si
de controlul volumului i de intreinerea transportului activ al aminoacizilor i glucidelor i este Na +K+ATP-aza, o enzim care
scindeaz ATP-ul n ADP i fosfat anorganic (Pi). Pompele de Ca2+ sunt importante n meninerea concentraiei sczute de Ca2+ n
citosol (10-7 M) fa de o concentraie mult mai mare a Ca2+ extracelular (10-3M).

O caracteristic general a pompelor ionice este reversibilitatea lor.

 23
3.3.3.3. T RANSPORTUL MACROMOLECULELOR I PARTICULELOR PRIN MEMBRANA CELULAR

Page
Transportul proteinelor, polinucleotidelor, polizaharidelor i particulelor prin membrana celular se desfaoara prin
mecanisme de transport mediate de vezicule (pinocitoza). Transportul mediat de vezicule cuprinde:

1.Exocitoza prin care molecule sintetizate n celula sunt secretate n spatiul extracelular.

2.Endocitoza prin care are loc transportul n celula al unor molecule sau particule din fluidul interstitial.

3.Fagocitoza care reprezinta ingerarea de catre celule specializate a unor particule de ordinul micrometrilor: bacterii, debriuri
celulare

4.Transcitoza este procesul prin care moleculele sau particulele ptrunse n celul prin endocitoza, strabat spatiul celular fiind
exportate din nou printr-o alt regiune membranar dect cea prin care au patruns.
 T
M
F

24
F
D
M

Page
Pinocitoza este o alt modalitate de transport activ constnd n

25
nglobarea de ctre celule a unor picturi ce conin substana dizolvat. Este mai rar ntlnit n cazul medicamentelor.

Page
3.4 P ARAMETRII FARMACOCINETICI .

Prin criteriul farmacocinetic se determin concentraia substanei medicamentoase n diferite lichide biologice din organism,
ca de exemplu: snge, urina, saliv, LCR etc., determinrile fcndu-se la diferite intervale de timp.
Criteriul farmacoterapic evalueaz modul n care variaz efectul substanei medicamentoase n funcie de timp. Prin
determinarea logaritmului concentraiei n funcie de timp se poate obine timpul de njumtire.
Procesele farmacocinetice pot fi urmrite n organism cu ajutorul unor parametrii msurabili direct (parametrii
farmacocinetici primari) sau calculabili pe baza msurtorilor biologice (parametrii farmacocinetici secundari).
Din punctul de vedere al clinicianului, cei mai importani parametrii farmacocinetici sunt:
concentratia plasmatic,
volumul aparent de distribuie,
clearance-ul i
timpul de njumtire al medicamentului.

Micarea i dispoziia medicamentelor n organism poate fi cuantificat. Concentraia plasmatic este un parametru global,
fiind o rezultant a tuturor etapelor circulaiei n organism. Biodisponibilitatea definete absorbia la care se pot aduga alte fenomene,
ce intervin eventual ntre absorbie i ajungerea substanei medicamentoase n circulaie. Distribuia n organism se msoar prin
volumul aparent de distribuie. Indicele care msoar procesul de epurare metabolizarea, excreia este clearance-ul.
Timpul de njumtire este un parametru complex, care rezult din distribuie i epurare.

3.4.1. C ONCENTRA IA PLASMATIC (C P )

Concentraia plasmatic (Cp) a medicamentului este principalul parametru farmacocinetic primar, ea obtinndu-se n urma
msurrii directe, prin diverse metode (chimice, imunologice, radiochimice, etc), a concentraiei realizat de medicament n plasm.
Concentraia plasmatic a unui medicament variaz n timp. Dup administrarea intravenoas a unei doze unice Cp cre te brusc, apoi
scade treptat tinznd ctre 0 dup un model exponenial. Dup o administrare care presupune absorbie (oral, subcutanat,
intramuscular, etc), Cp crete pe msur ce medicamentul se absoarbe de la locul administrrii, atinge un maxim i apoi scade
progesiv ca n cazul administrrii intravenoase. Datorit acestor variaii temporale, Cp se msoar n dinamic.

Dac medicamentul se distribuie dup un model farmacocinetic monocompartimental sau dac receptorii i sngele sunt n
acelai compartiment n cazul modelelor farmacocinetice bi-i tricompartimentale, concentra ia plasmatic a medicamentului
evolueaz paralel cu intensitatea efectului terapeutic sau toxic, putnd fi un instrument de lucru util ndeosebi n cazul medicamentelor
cu indice terapeutic mic. Concentraia plasmatic permite de asemenea calcularea a o serie de al i parametrii farmacocinetici secundari
cum ar fi volumul aparent de distribuie, biodisponibilitatea, clearance-ul, etc.
 26 Page
3.4.2. V OLUMUL APARENT DE DISTRIBU IE
Cunoscandu-se concentraia plasmatic i doza administrat intravenos se poate calcula volumul aparent de distribu ie Vd al
unui medicament dup formula: Vd = D/Cp unde Vd = volumul aparent de distribuie, D = doza administrat iar Cp = concentra ia
plasmatic realizat n urma administrrii dozei D. Acest parametru ofer date informative privind distribuirea medicamentului n
organism. Dac se obin valori egale cu ale anumitor compartimente binecunoscute ale organismului se poate aprecia c medicamentul
se distribuie n principal n acele compartimente. Spre exemplu, pentru un brbat de 70 kg., volumul plasmei este de aproximativ 3 1.,
volumul sngelui total de 5,51, volumul apei extracelulare de 12 l., iar volumul ntregii ape din organismde 42 1. Dac se obin valori
mult mai mari dect volumul ntregii ape din organism (de pild n jur de 700 1. n cazul digoxinei) se poate aprecia c medicamentul
realizeaz depozite n organism, fr s se poat preciza unde sunt situate acele depozite. Volumul aparent de distribu ie calculat pe
baza concentraiei plasmatice realizat n urma administrrii intravenoase a unui medicament este o constant pentru medicamentul
i bolnavul respectiv. Dac dup administrarea medicamentului pe alt cale dect cea intravenoas se obin volume de distribu ie mai
mari, rezult c medicamentul nregistreaz pierderi n procesul de absorbie, ceea ce permite calcularea biodisponibilit ii
medicamentului i adaptarea dozelor pentru fiecare cale de administrare.

3.4.3. C LEARANCE - UL MEDICAMENTULUI

Clearance-ul unui medicament este probabil cel mai important parametru farmacocinetic. n clinic se lucreaz n mod
obinuit cu clearance-ul plasmatic al medicamentului care reprezint volumul de plasm epurat complet de medicament n unitatea de
timp i se calculeaz pe baza variaiei concentraiei plasmatice a medicamentului n timp dup o administrare unic, conform formulei:
CI = D/ASC unde CI este clearance-ul plasmatic al medicamentului, D este doza administrat, iar ASC este aria de sub curba de
variaie n timp a concentraiei plasmatice. Clearance-ul plasmatic al unui medicament permite stabilirea dozelor necesare men inerii
constante a unei anumite concentraii plasmatice de medicament. Presupunnd c dorim s men inem constant concentra ia
plasmatic de cmg/ml, rezult c n fiecare minut se elimin din organism (cxCl) mg., care vor trebui substituite. Presupunnd o
absorbie de 100%, doza necesar meninerii constante a unei concentraii c., pentru un medicament al crui clearance plasmatic este
CI, va fi:

D = c x CI x t

unde t este intervalul ntre administrri msurat n minute.

Aa cum a fost prezentat mai sus clearance-ul plasmatic al unui medicament nu ine seama de modul n care se elimin
medicamentul din organism prin metabolizare, prin excreie urinar, etc. i de aceea se mai numete i clearance total. Clearance-ul
total este format din suma clearance-urilor diferitelor organe, prin clearance de organ n elegnd volumul de plasm epurat complet de
medicament n unitatea de timp de ctre organul respectiv. Se apreciaz c diferitele c1earance-uri de organ sunt aditive, astfel nct se
poate scrie:

Ci total = Ci renal + CI hepatic + Ci alte organe

Aceasta arat c un organ epureaz cu att mai mult un medicament cu ct capacitatea sa de epurare este mai mare i cu ct
este mai bine irigat. Cnd clearance-ul intrinsec este foarte mic raportat la debitul sanguin al organului respectiv, practic epurarea
medicamentetului prin organul respeetiv nu este influenat de debitul sanguin. Dac ns capacitatea intrinsec de epurare a unui
medicament prin organul respectiv este foarte mare, epurarea medicamentului prin acel organ poate fi influen at de modificarea
debitului sanguin. Astfel se explic faptul c metabolizarea hepatic a medicamentelor care sufer un fenomen de prim pasaj hepatic
poate fi sczut n anumite situaii patologice care scad debitul sanguin hepatic, cum este, spre exemplu, insuficien a cardiac sau
administrarea de medicamente care deprim contractilitatea cordului cum ar fi blocantele adrenergice. ntruct parametrii func ionali
ai activitii renale sunt mult mai uor de investigat dect parametrii funcionali ai altor organe, obi nuit caracterul aditiv al clearance-
urilor de organ se exprim prin ecuaia:

Cl total = Cl renal + Cl nerenal

Aceasta permite apreciarea contribuiei rinichilui la eliminarea unui anumit medicament din organism. Spre exemplu, pentru
digoxin, care are un clearance plasmatic de 130ml/min i se elimin 60 % prin excreie urinar, clearance-ul renal este: 130 x 60/100
= 78 ml/min. iar clearance-ul nerenal va fi: 130 78 = 52 ml/min. deci influenat mult de starea funcional a rinichiului. Comparnd

27
clearance-ul renal al unui medicament cu clearance-ul creatininei, se poate aprecia modul n care se elimin medicamentul prin
excreie urinar. Dac cele dou valori sunt egale, medicamentul se comport la fel cu creatinina filtreaz glomerular, dar nu se

Page
secret i nici nu se reabsoarbe.

Asemenea calcule permit pn la urm calcularea unor doze adaptate de medicament n funcie de particularitile func ionale
ale organelor de epurare ale bolnavului.

3.4.4. T IMPUL DE NJUMTIRE - C INETICA ELIMINRII MEDICAMENTELOR

Viteza eliminrii medicamentelor din organism (V) poate fi definit ca variaia cantitii de medicament (Q) n unitatea de
timp (t). Conform unor calcule matematice, cantitatea de medicament eliminat n unitatea de timp este constant indiferent ct
medicament exist n organism. Eliminarea unui medicament dureaz cu att mai mult cu ct exist o cantitate mai mare din acel
medicament n organism. Deci raportul dintre cantitatea de medicament eliminat i cantitatea total de medicament din organism este
constant n timp.

Faptul c n unitatea de timp medicamentul se elimin ntr-o proporie constant din cantitatea total de medicament din
organism face ca timpul necesar epurrii complete a medicamentului s nu depind de cantitatea acestuia n organism. Timpul necesar
epurrii complete a medicamentului din organism este dificil de determinat n laborator. Mult mai comod este de deteerminat timpul
de njumtire definit ca timpul necesar pentru a se reduce la jumatate concentraia plasmatic

CAPITOLUL IV

4. FARMACODINAMIA

Farmacodinamia este o ramur fundamental a farmacologiei ce studiaz mecanismele de aciune i efectele substanelor
medicamentoase la diferite niveluri: molecular, celular, organ, esut sau la scara ntregului organism. Studiaz mecanismul de aciune a
substanei medicamentoase asupra structurilor receptoare i evalueaz efectul, adic totalitatea modificrilor rezultate n urma
interaciunii substanei medicamentoase cu receptorii de la diferite niveluri, efect produs n urma administrrii medicamentului i
transferul acestuia n compartimentele mediului intern al organismului pentru a ajunge la locul de aciune.
 Cunoaterea problemelor generale privind efectele medicamentelor, locul i mecanismul lor de aciune, au o importan

28
fundamental pentru o terapeutic raional.

Page
Activitatea biologic a substanelor medicamentoase presupune o interaciune iniial, de ordin chimic sau fizico-chimcic, cu
moleculele componente ale materiei vii. Aceast aciune primar la nivel molecular, declaneaz un complex de reac ii, avnd drept
rezultat efectul farmacologic global, rspunsul organismului la medicamente. Pentru a produce un efect farmacodinamic moleculele
de medicament trebuie:

s exercite modificri chimice asupra unuia sau mai multor constitueni celulari.

s se lege de constituent specifici ai celulelor sau esuturilor. Majoritatea medicamentelor i produc efectele prin legarea lor
de proteine, acestea reprezentnd cea mai important clas a receptorilor medicamentoi (Ex. receptorii pentru hormoni, factori de
cretere sau neurotransmitori, enzyme (acetilcolinesteraza, dihidrofolatreductaza), proteine implicate n sistemele de transport
(Na+K+-ATPaza), sau proteine structurale
(acizii nucleici, tubulina)).

4.1 FARMACORECEPTORII I INTERAC IUNEA MEDICAMENT RECEPTOR

Farmacoreceptorii sunt macromolecule componente ale organismelor vii, care, datorit structurii lor chimice i conformaiei
lor spaiale au capacitatea de a lega n mod specific substane active cu molecul relativ mic, formnd cu acestea complexe capabile
de a exercita anumite aciuni biologice. Farmacoreceptorii sunt macromolecule specifice performante (de regul n legtur cu
existena unor agoniti fiziologici), sau aranjamente macromoleculare speciale, care se formeaz ad-hoc n prezen a moleculelor de
medicament. Majoritatea receptorilor sunt proteine sau acizi nucleici.

Farmacoreceptorii pot avea funcii enzimatice, pot interveni ca mecanisme transportoare prin membrane sau reprezint
componente structurale importante pentru biologia celular.

Substanele care se leag de receptori se numesc liganzi ai acestora. Liganzii manifest afinitate pentru receptori. Afinitatea
se definete ca i capacitatea unui
medicament de a se fixa specific de anumii receptori.

Tipurile morfofuncionale de receptori farmacologici

n funcie de structura lor morfofuncional s-au descris 4 mari tipuri de receptori farmacologici:

Canalele ionice,
Receptori cuplai cu proteinele G,
Receptori enzimatici i
Receptori nucleari.

4.1.1 C ANALELE IONICE

Canalele ionice sunt structuri transmembranare formate din 4 sau 5 subuniti transmembranare care nconjoar un por prin
care poate ptrunde n mod specific anume specie de ioni.
 29 Page
Canalele ionice sunt structuri organizate n mai multe subuniti proteice care
traverseaz membrana celular i delimiteaz ntre ele canale ionice.
Exemple: receptorii colinergici nicotinici, receptorii GABA-A, receptorii pentru aminoacizii excitatori (NMDA),
receptorii serotoninici 5-HT3.

n funcie de ionul care poate strbate canalul ionic respectiv s-au descris:

canale pentru sodiu,

canale pentru potasiu,
canale pentru calciu,
canale pentru clor, etc..

De regul aceste 4 sau 5 subuniti sunt formate din cte 4 6 segmente transmembranare legate ntre ele prin anse
intracelulare i extracelulare, pot fi identice sau pot fi diferite, n funcie de tipul de canal ionic i pot fi, uneori, cuplate cu subunit i
reglatoare.

De obicei pe captul extracelular al canalului, pe subunitile formatoare ale porului sau pe subunitile reglatoare pot s
existe situsuri de legare stereospecific anumitor substane chimice dei situsul de legare poate fi situat i n alte zone.

Canalele ionice se deschid numai cnd

receptorul se cupleaz cu un
agonist. Se produce un influx de ioni care
modific permeabilitatea membranar,
potenialul de aciune membranar sau
distribuia ionilor de o parte i de alta a
membranei celulare.

Legarea medicamentelor de situsurile de legare modific funcionalitatea canalului ionic respectiv. Cel mai adesea deschide
canalul, blocheaz, sau modific capacitatea de influenare a funcionalitii canalului prin alte substan e n cadrul a a-numitei
modulri alosterice. Un exemplu sugestiv n acest sens este receptorul nicotinic, care este un canal pentru sodiu. Fixarea acetilcolinei
de situsul su de legare situat la captul extracelular al acestui canal, deschide canalul ionic.
 Sub influena gradientului electrochimic, ionul de sodiu ptrunde prin acest canal, activndu-se un curent de sodiu care este

30
foarte intens i depolarizeaz membrana celular.

Page
Depolarizarea deschide canale de calciu voltaj dependente ceea ce activeaz curentul de calciu.

Influxul de calciu conduce la creterea concentraiei intracelulare a calciului iar concentraia intracelular a calciului va
determina un efect specific- contracie muscular, secreie glandular, etc., n funcie de fiecare tip de celul n parte.

Alte substane acioneaz asupra altor canale ionice cu efecte foarte variate.

Deschiderea canalului de clor spre exemplu are consecine inhibitorii, mpiedicnd sau n ori ce caz ngreunnd
stimularea celulei respective,
Deschiderea canalului de potasiu produce hiperpolarizare membranar, etc.

Este de remarcat c de fiecare dat acionarea unui canal ionic determin o succesiune de evenimente care se soldeaz cu un
rspuns celular. Ca urmare a acionrii medicamentelor asupra canalelor ionice, fenomenele se produc foarte repede i de obicei
medicamente care acioneaz prin intermediul canalelor ionice au o laten de aciune foarte scurt, de ordinul milisecundelor, cel mult
1 secund.

4.1.2. R EPTORII CUPLAI CU PROTEINELE G

Reptorii cuplai cu proteinele G sunt indiscutabil cei mai rspndii receptori n organism. Ei sunt formai din 7 segmente
transmembranare, notate de la SI la SVII, unite intre ele prin 3 anse extracelulare i 3 anse intracelulare i avnd o poriune iniial
liber extracelular i o poriune terminal liber intracelular. Situsul de legare al medicamentului de receptor este situat extracelular.

Ansa a treia intrecelular, care unete segmentele transmembranare SV i SVI este cuplat cu o structur specific numit
proteina G. Proteina G este o structur format din 3 subuniti. Fixarea medicamentului de situsul receptor, modific conforma ia
steric a complexului receptor-proteina G de aa natur nct subunitatea proteinei G se decupleaz de subunit ile corespunztoare i
dobndete capacitatea de a modifica funcia anumitor enzime intracelulare fiind, astfel, responsabil de efectul asociat stimulrii
receptorului respectiv. Dar subunitatea a are i proprieti catalitice, ea fiind capabil s se recupleze cu subunit ile ini iale i efectul
su de modificare a funciei enzimelor intracelulare nceteaz.

Modul de funcionare al proteinei G realizeaz o adevarat amplificare a efectului generat de stimularea receptorului dar
explic de asemenea o anume autolimitare a efectului farmacologic. Amplificarea se refer la faptul c durata efectului produs de
legarea medicamentului de situsul receptor este mult mai lung dect timpul ct medicamentul rmne legat de receptor, durata
efectului depinznd n fapt de timpul ct proteina G stimulat este capabil s modifice funcia acelor enzime intracelulare.

Se apreciaz c medicamentul rmne legat de situsul receptor pentru perioade de timp de ordinul milisecundelor, pe cnd
proteina G rmne activ perioade de timp de ordinul a cca. 10 secunde.

Se poate afirma c medicamentele produc un anume efect celular deoarece transmit un anume mesaj celulelor respective,
celula fiind cea care produce efectul, iar efectul este specific fiecrui tip de celul n parte, n func ie de particularit ile sale
funcionale i de bagajul su enzimatic. Acest efect este dec1anat de medicamentul care acioneaz la exteriorul celulei,
transmindu-i acesteia numai un mesaj. Medicamentul devine astfel un mesager. Pentru receptorii cupla i cu proteinele G, mesajul
transmis de medicament este preluat i transmis intracelular de un al doilea mesager, spre exemplu AMP. n asemenea context

31
medicamentul devine un mesager de ordinul I sau mesager prim, pe cnd AMP-ul devine mesager de ordinul II sau mesager secund.

Page
4.1.3. R ECEPTORII ENZIMATICI
Receptorii enzimatici sunt constituii dintr-o poriune transmembranar, de regul de mici dimensiuni, care unete o poriune
extracelular i o poriune intracelular, relativ voluminoase. Situsul receptor este situat pe poriunea extracelular, iar por iunea
intracelular are proprieti enzimatice.

Fixarea agonistului de poriunea extracelular produce astfel de modificri sterice nct sunt activate propriet ile enzimatice
ale captului intracelular. Spre exemplu tirozinkinaza.

Uneori receptorii enzimatici se gsesc sub form monomeric iar fixarea agonistului de situsul receptor permite dimerizarea
lor, forma dimeric fiind cea care are proprieti enzimatice. Cei mai cunoscui receptori enzimatici sunt receptorii pentru insulin.

4.1.4. R ECEPTORII NUCLEARI

Sunt structuri intracelulare formate din 2 subuniti: o subunitate efectoare i o subunitate reglatoare cu rol inhibitor. Ct timp
cele 2 subuniti sunt cuplate receptorul este inactiv. Pe subunitatea efectoare exist un situs receptor pentru medicamente. Fixarea
agonistului de situsul receptor permite desprinderea subunitii efectoare de subunitatea reglatoare. Complexul medicament-subunitate
efectoare a receptorului ptrunde n nucleu i modific proteine cu rol enzimatic.
 Sunt situai la nivelul nucleului celular; unii

32
dintre acetia fiind localizai n citosol
(receptori solubili n

Page
citoplasm).
Pentru a stimula aceti
receptori, liganzii trebuie
s ptrund n celul. Sunt
formai din un domeniu
pentru legarea ADN
Efectele produse sunt
datorate modificrii
sintezei proteice, fiind
rspunsuri lente (ore).
Exemple: receptorii pentru
hormonii tiroidieni,
receptorii pentru homonii
steroizi, receptorii pentru
vitamina D

De obicei, crete sinteza de ARN mesager, care prin intermediul ribozomilor crete sinteza anumitor proteine. Exist ns i
situaii cnd se produce o scdere a sintezei de enzime ca urmare a inhibrii formrii de ARN messager. Modificarea cantit ii i
funcionalitii acestor enzime este responsabil de efectul farmacologic. Este de remarcat c fenomenele care urmeaz cuplrii
medicamentului cu receptorul farmacologic sunt foarte numeroase i laborioase, motiv pentru care laten a efectului medicamentelor
care actioneaz prin intermediul acestor receptori este foarte mare, de obicei de ordinul a 2 ore.

Sinteza unor anume enzime reprezinti un fenomen de amplificare de mare importan i de aceea efectul acestor
medicamente este de obicei foarte intens.

n fine, durata efectului acestor medicamente nu depinde practic de timpul ct medicamentul este cuplat de receptori ci de
persistena n timp a enzimelor sintetizate sub influena sa. Astfel se poate ntmpla ca efectul medicamentelor care ac ioneaz printr-
un astfel de mecanism s persiste mult vreme dup dispariia medicamentului din organism. Cele mai cunoscute medicamente care
acioneaz prin intermediul acestor receptori sunt hormonii steroidieni.

4.2. ACIUNEA MEDICAMENTELOR

Medicamentele nu creeaz funcii noi, ci modific n sens pozitiv sau negativ funciile existente.

4.2.1. ACIUNEA FARMACODINAMIC

Se refer, pe scurt i schematic la urmtoarele aspecte:

Sensul aciunii - Efectul unei substane medicamentoase poate fi:

a. Stimulant la nivelul unei funcii (ca de exemplu stimulante S.N.C.: parasimpatomimetice, simpatomimetice). Aciunea
stimulant poate rezulta prin creterea tonusului funcional al unor organe sau prin deprimarea unor funcii antagoniste.
b. Inhibitor cnd substana medicamentoas acioneaz ca inhibitor al unei funcii, (de exemplu: simpatolitice,
parasimpatolitice, deprimante S.N.C.).
Potena aciunii - este parametrul care definete capacitatea substanei medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic.
Cu ct efectul este atins la doze mai mici, cu att potena este mai mare. Efectul farmacodinamic este dependent de doz. Prin
mrire dozei poate crete efectul pn ntr-un anumit punct, numit efect maxim, care nu poate fi depit. Aceasta se datoreaz
faptului c, n organism, exist receptori farmacologici (macromolecule proteice capabile s lege specific substane active, cu care
 formeaz complexe i determin producerea unui rspuns biologic), efectul fiind produs n urma interaciunii medicament +

33
receptor.

Page
Efectul maxim se produce la saturarea receptorilor.

K1

Med + R K2 Efect farmacodinamic

MedR

Conform relaiei, reacia este reversibil, avnd 2 constante de vitez:

K1 = constanta vitezei de formare a complexului MedR;
K2 = constanta vitezei de desfacere a complexului MedR.

Capacitatea unei substane medicamentoase de a interaciona cu un receptor depinde de afinitate, i anume de K a

(constanta de afinitate). Afinitatea se definete ca i capacitatea unui medicament de a se fixa specific de anumii
receptori.

Cu ct aceast constant este mai mare, cu att afinitatea este mai mare. Raportul invers este dat de K d (constanta de
disociere):

Minimul curbei doz/efect este dependent de sensibilitatea receptorilor, iar maximul este dependent de numrul total de
receptori.

ntre diferite substane medicamentoase, care acioneaz pe aceeai populaie de receptori, pot exista diferene n privina
potenei, adic a dozei de substan care produce acelai efect farmacodinamic.

Eficacitatea este parametrul prin care se face distincie ntre dou substane care acioneaz pe aceeai populaie, dar difer din
punct de vedere al efectului maxim posibil. n graficul de mai jos se reprezint modul de aciune a dou substane a i b.

Prezentarea grafic a
curbelor de eficacitate n funcie
de doz pentru dou substane
cu eficacitate diferit.
Substana b este mai
eficace dect substana a.
Exemplu: furosemidul
produce un efect maxim
superior hidroclorazidei.

Selectivitatea - n terapie este de preferat ca o substan medicamentoas s acioneze ntr-o anumit zon-int i s nu
influeneze fiziologic alte organe, aparate, sisteme etc. Selectivitatea se refer la aciunea substanei medicamentoase pe un
teritoriu ct mai restrns, acionnd n teritoriul afectat i fr a influena funciile altor organe, ca de exemplu: medicamentele
care acioneaz asupra tiroidei s acioneze doar la nivelul acestui organ. Selectivitatea este legat de densitatea receptorilor
specifici n anumite organe. Substanele medicamentoase acioneaz n funcie de structura endogen a unui anumit teritoriu
(prezena i densitatea receptorilor specifici), avnd n acest mod un spectru de aciune. n cazul antibioticelor i
chimioterapicelor, spectrul de aciune se refer la germenii afectai de aceste substane.
 Latena reprezint intervalul de timp necesar de la administrarea unui medicament pn la apariia efectului farmacodinamic.

34
Latena este dependent de mai muli factori, ca de exemplu:
substana medicamentoas;

Page
forma farmaceutic;
profilul farmacocinetic, farmacologic, al substanei medicamentoase;
calea de administrare etc.;

Pentru substanele medicamentoase administrate intravenos, latena este mai scurt, deoarece este eliminat un parametru
farmacocinetic, i anume absorbia.

Timpul efectului maxim i durata aciunii

a. Timpul efectului maxim este timpul n care substana medicamentoas este capabil s produc un efect maxim
terapeutic, aceast aciune fiind dependent de mai muli factori, ca de exemplu:

proprietile farmacocinetice;
proprietile farmacodinamice etc.

Acest parametru este foarte important pentru a se putea evalua n mod corect valoarea prescrierii unei anumite doze.

b. Durata aciunii este intervalul de timp n care se menine efectul farmacodinamic al substanei medicamentoase.

Durata aciunii este dependent de semiviaa substanei medicamentoase n organism, adic de timpul de njumtire, de
constanta de afinitate a substanei medicamentoase fa de receptor, de tipul de legtur (covalent, van der Waals etc.). de forma
farmaceutic, de calea de administrare i de ali parametrii farmacocinetici.

Tipul de aciune
a. Dup intensitatea efectelor:
aciune principal;
aciune secundar.
b. Dup modul de administrare:
utilizare topic (pentru efecte locale);
utilizare sistemic (pentru efecte generale).
c. Dup modul de aciune farmacodinamic:
direct (agoniti);
indirect (substane medicamentoase care stimuleaz biosinteza mediatorului etc.).
d. Dup selectivitate:
selective (specifice), substane care acioneaz pe un teritoriu ct mai limitat;
neselective (nespecifice), substane care acioneaz pe un teritoriu ct mai larg.
e. Dup gradul de legtur medicament receptor:
reversibil, majoritatea complexelor medicament receptor au o via limitat;
ireversibil foarte puine, ex. AgNO3.
f. n funcie de tipul de terapie:
etiotrop;
simptomatic;
de substituie;
patogenic etc.
g. Dup tipul de receptor acionat de substana medicamentoas:
adrenergic;
colinergic;
histaminergic;
dopaminergic;
serotoninergic;
purinergic etc.
h. Dup mecanismul de aciune:
mecanism fizic (adsorbante ale secreiei gastrice);
mecanism chimic (neutralizante ale aciditii gastrice, ca de exemplu: NaHCO3);
mecanism biochimic (interaciunea medicament-receptor);
 aciune asupra unor enzime: IEC (inhibitoare ale enzimei de conversie Angiotensin I n Angiotensin II).

35Page
4.2.2. AC IUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVELUL ORGANELOR, APARATELOR , SISTEMELOR I ORGANISMULUI N ANSAMBLU

Substanele medicamentoase acioneaz n organism la diferite niveluri, i anume:

molecular;
celular;
la nivel de organ, esut, aparat, sistem sau la scara ntregului organism.

Acionarea unor receptori de ctre anume medicamente declaneaz ntotdeauna o succesiune de evenimente care amplific
fenomenul i se finalizeaz cu un rspuns din partea celulei care conine receptorii respectivi: o contrac ie muscular, o secre ie
glandular, un proces metabolic, etc.

Etape ale interaciunii substan medicamentoas- receptor

Acest tip de interaciune presupune cteva etape i anume:

legarea substanei medicamentoase de receptor;

activarea receptorului receptorul sufer o modificarea struc-turii capabil s transmit un semnal;

amplificarea semnalului biologic, care poate fi realizat de mesageri secunzi, care pot fi diferite enzime sau ioni,
rezultnd reacii metabolice de tip cascad;

obinerea efectului farmacodinamic, care poate fi:

stimulant (contracie, hipersecreie, stimularea proceselor metabolice etc., sau

inhibitor (relaxare, hiposecreie, inhibarea proceselor metabolice etc.).

Acionarea receptorilor mai multor celule dintr-un organ genereaz un rspuns al organului respectiv n ansamblul su.
Rspunsul de organ se integreaz n sistemul biologic reprezentat de organismul ntreg astfel nct n final se nregistreaz un rspuns
al organismului la medicamentul respectiv.

4.2.2.1. A CIUNEA LA NIVEL CELULAR

La nivel celular majoritatea medicamentelor acioneaz asupra unor structuri biologice int. specifice

Majoritatea substanelor medicamentoase acioneaz la nivel celular, unde structurile, int sunt situate la 3 nivele:

1. La nivelul membranei celulare unde se gsesc receptori sau enzime care au rol important n starea membranei celulare care
este polarizat pozitiv pe faa exterioar i negativ pe faa interioar. La nivelul membranei celulare medicamentele pot modifica
transportul unor ioni, cu fenomene de depolarizare i excitaie sau hiperpolarizare cu inhibiie.
Ca urmare a aciunii substanelor medicamentoase, la nivelul membranelor pot rezulta diferite efecte:
modificri de permeabilitate;
translocaii ionice prin intermediul canalelor ionice;
traversarea ionilor prin mecanisme transportoare specifice, ca de exemplu pompe ionice:
o pompa protonic: H+, K+ ATP-aza;
o pompa calcic; Ca2+/K+ ATP aza (omeprazolul);
o pompa sodic: Na+/K+ ATP- aza (tonicardiacele) etc.
2. Aciunea la nivel citoplasmatic sau la nivelul organitelor citoplasmatice. n acest mod acioneaz:
unele antibiotice (macrolide, tetraciclin, cloramfenicol), care influeneaz sinteza proteic la nivel ribozomal;
corticosteroizi, care stabilizeaz membrana celular, protejnd celula de autoagresiune etc.
3. Aciunea la nivel nuclear unde se gsete materialul genetic AND i ARN. La acest nivel acioneaz substane ca:
medicamente anticanceroase (alchilante, antimetabolii etc.);
 hormoni steroizi;

36
hormoni tiroidieni etc.

Page
4.2.2.2. A CIUNEA LA NIVEL MOLECULAR
n funcie de natura lor, mai exact n funcie de structura chimic a substanei farmaceutice, medicamentele pot exercita la
nvel molecular dou tipuri de aciuni:

1. aciuni specifice i
2. aciuni nespecifice.

Aciunea specific a unui medicament se datoreaz proprietii sale de a interaciona cu anumite structuri macromoleculare,
ca urmare a afinitii fizico-chimice i/sau conformaionale dintre medicament i aceste macromolecule endogene, denumite
farmacoreceptori.

n funcie de modul specific de aciune, se descriu urmtoarele situaii:

Substanele medicamentoase intervin n anumite procese biochimice care pot avea loc la diferite niveluri, i anume:
la nivelul canalelor ionice (blocani de calciu etc.);
prin stimularea activitii unor enzime membranare;
prin creterea sau scderea biosintezei mediatorilor etc.

Substana medicamentoas interacioneaz cu receptorii la nivelul situsurilor (structuri care leag n mod specific un
mediator fiziologic sau o substan medicamentoas). Legturile formate ntre substana medicamentoas i receptor
(S.M. R) sunt legturi de tipul: legturi ionice, legturi de hidrogen, legturi Van der Waals etc., i mai rar legturi de
tip covalent.

Formarea legturii ntre substana medicamentoas i receptor are cteva caracteristici, i anume:

saturabilitate (legare limitat);

stereoselectivitate (un ligand cu o anumit structur spaial se poate lega de receptor chiar dac difer ca structur
brut de ligandul endogen, ca de exemplu: nicotina se poate lega de receptorii colinergici, iar ca structur chimic
difer de acetilcolin);
substana medicamentoas poate fi deplasat de pe receptori de ctre compui cu afinitate mai mare;
sensibilitate la variaii de pH, temperatur etc.

Aciunea nespecific a unui medicament se datoreaz interaciunii acestuia cu anumite molecule componente ale materiei vii
prin intermediul unor mecanisme fizice sau fizico-chimice simple, cum sunt:

reaciile de neutralizare acido-bazice pe care se bazeaz efectul antiacidelor gastrice;

reglarea echilibrului osmotic (aciunea manitolul ca diuretic osmotic, a purgativelor saline i a substituenilor
coloidali de plasm);
modificarea fluiditii membranelor neuronale de ctre anestezicele locale, care are ca urmare blocarea transmiterii
impulsului nervos;
dezorganizarea brutal a structurilor celulare, produs de dezinfectante cu consecina inactivrii unor sisteme
enzimatice eseniale pentru supravieuirea celulei.

4.2.2.3. ACIUNEA LA NIVEL DE ORGAN, APARAT, SISTEM, ORGANISM

 37
Aciunile de la nivelul moleculelor i celulelor sunt transmise i la niveluri superioare, la nivelul unui organ, sistem sau

Page
aparat, ca de exemplu:

SNV;
SNC;
corticoizilor;
la nivelul mecanismelor cu reglare hormonal;
la nivelul unor organe efectoare etc.

Aceste rspunsuri la nivel superior sunt, n final, nregistrate la scara ntregului organism.

4.2.2. EFECTELE ACIUNII MEDICAMENTELOR

In esen se poate afirma c orice medicament administrat ntr-un sistem

biologic produce un efect sau o aciune. Efectul maxim este obinut atunci cnd un medicament se cupleaz cu toi receptorii
disponibili pe care i acioneaz.

Eficacitatea exprim abilitatea unui medicament odat legat de receptor de a iniia modificri care n final duc la producerea
efectului.

Afinitatea pentru receptori, exprim tendina unui medicament de a se lega de un anumit receptor.

Aceasta variaz n funcie de substan conform constantei de afinitate, ceea ce explic de ce substane care acioneaz pe
aceeai receptori pot
fi active n doze diferite, adic au potene diferite.

Substanele medicamentoase pot determina diferite efecte n urma legrii de receptori, efecte n strns corelaie cu structura
substanei i cu structura complexului format etc. Cnd n urma legturii efectul rezultat este asemntor efectului mediatorului
fiziologic, substana medicamentoas are activitate intrinsec.

Foarte des sunt ntlnite asocierile medicamentoase. Dependent de relaia dintre substana medicamentoas i mediatorul
biologic, substanele medicamentoase se mpart n urmtoarele grupe:

agoniti (deplini, pariali etc.);

antagoniti.

Substane medicamentoase exogene care ndeplinesc rol de agonist sau antagonist ct i mediatorii fiziologici endogeni sunt
mesageri primi. Dependent de relaia existent ntre diferitele tipuri de liganzi i receptor, exist urmtoarele situaii: mediator biogen,
agonist i antagonist.

Substane medicamentoase de tip agonist

Aceste substane sunt mprite n mai multe subgrupe, i anume:

agoniti deplini sau complei determin producerea unui efect maxim. Sunt substane medicamentoase care au afinitate
fa de receptori i activitate intrinsec, adic au capacitatea de a imita aciunea fiziologic a mediatorului endogen. Cnd
se utilizeaz doi agoniti deplini (a, b), n combinaie se obine acelai efect, dar la doze mai mici.
agoniti pariali- provoac efecte submaximale comparativ cu agonitii deplini. Sunt substane medicamentoase care
acioneaz ca agoniti, dar care produc efecte submaximale. La asocierea unui agonist parial (b) cu un agonist deplin(a)
apar urmtoarele situaii: la doze mici agonistul parial se comport ca agonist, iar la doze mari se comport ca
antagonist. Explicaia pentru acest fenomen este urmtoarea:
substana b are afinitate pentru receptorii farmacologici ai substanei a, dar activitatea intrinsec este
intermediar ntre a i 0 (activitatea unui blocant).
 La doze mici, o parte dintre receptori vor fi ocupai de substana a, iar o parte din receptori vor fi ocupai de

38
substana b, care va produce un efect mai mic dect substana a. (Efectul substanelor a + b va fi mai mare dect
al substanei a.

Page
La doze mari, substana b deplaseaz substana a de pe unii receptori, efectul maxim fiind mai mic dect dac ar
fi administrat numai substana a. Substana b acioneaz la doze mici ca agonist, iar la doze mari ca antagonist.
Efectul antagonist al substanei b se manifest doar n prezena substanei a.
agoniti inveri Sunt substane medicamentoase cu afinitate pe receptor, dar cu activitate intrinsec negativ, rezultnd
efecte opuse. Att efectul agonitilor, ct i efectul agonitilor inveri sunt blocate de antagoniti, ca de exemplu:
flumazenil.;
agoniti antagoniti Unele substane medicamentoase pot avea afinitate pe mai multe subtipuri de receptori, avnd
activitate intrinsec numai pe unele din aceste subtipuri Astfel de substane medicamentoase acioneaz ca agonist pe un
receptor i ca antagonist pe ali receptori. Un astfel de exemplu este: pentazocina, care acioneaz agonist pe receptori K
i , dar antagonist pe receptori ..

Substane medicamentoase cu efect antagonist

Substanele medicamentoase care au afinitate pe receptor, dar nu posed activitate intrinsec, blocnd receptorul, acesta
nefiind disponibil pentru legarea agonistului sau mediatorului fiziologic se numesc antagoniti. Antagonistul sau blocantul anumitor
receptori se fixeaz de receptorii farmacologici ai substanei agoniste, nu i influeneaz n nici un fel, dar nu permite substanei
agoniste s se fixeze de receptorii respectivi. Sunt antagoniste substanele care posed afinitate pe receptor, se leag la acelai situs ca
i mediatorul fiziologic, dar nu prezint activitate intrinsec.

Substanele antagoniste se mpart n dou grupe:

Antagoniti competitivi - Dac se administreaz doze suficient de mari, se poate obtine efectul maximal al substanei
agoniste, chiar n prezena substanei antagoniste. Deci la doze mari, substana agonist este capabil s deplaseze substana
antagonist de pe receptorii farmacologici i s se fixeze ea pe ei acionnd astfel asupra ntregii populaii de receptori
farmacologici. Aceasta nseamn c, pentru fixarea de receptorii farmacologici, agonitii i antagonitii intr n competiie.
Fixarea medicamentelor de receptori se face competitiv. Din aceasta competiie nvinge substana care realizeaz concentraie
i afinitate mai mare. Deci la doze (concentraii) suficient de mari orice agonist reuete s deplaseze un antagonist de pe
receptorii farmacologici, s i ia locul i s i manifeste efectul. Este valabil i reciproca. Acest tip de antagonism, n care
agonistul intr n competiie cu antagonistul, se numete antagonism competitiv.
Antagoniti necompetitivi - Substanele medicamentoase care au afinitate fa de receptori, dar se leag pe un alt situs
nvecinat situsului pe care se leag mediatorul endogen, producnd modificri sterice care mpiedic legarea acestuia, se
numesc antagoniti necompetitivi. Efectul maximal la administrarea celor dou substane este diferit ceea ce presupune c
numrul receptorilor farmacologici nu este acelai, iar curbele doz-efect nu sunt paralele ceea ce arat c cele dou
substane acioneaz pe cmpuri receptoriale diferite. Cele dou substane sunt antagoniti necompetitivi.
Antagonism complet - agonistul i antagonistul intr n competiie pentru acelai loc de legare pe receptor.

4.2.4 R EACIILE ADVERSE ALE MEDICAMENTELOR

Reaciile adverse provocate de medicamente sunt fenomene neplcute, duntoare, chiar periculoase, care apar la dozele
uzuale de medicamente n opoziie cu efectele terapeutice care sunt rspunsuri ateptate. Majoritatea medicamentelor produc un
amestec de efecte terapeutice i reacii adverse. Toate medicamentele pot produce reacii adverse.

Paracelsus (1493 1541) : toate substanele sunt otrvuri; nu exist nici una care s nu fie otrav. Doza corect difereniaz
o otrav de un remediu.

Btrnii, copiii i femeile nsrcinate prezint un risc mai mare. Principalele simptome se situeaz n ordinea descrescnd a
frecvenei la nivelul pielii, muchilor i scheletului, colagenului, sistemului nervos, ochilor, urechilor, gustului i mirosului, psihicului,
tractului gastrointestinal, ficatului i veziculei biliare, inimii i circulaiei, cilor respiratorii, sngelui, tractului urogenital, glandelor
endocrine.
 Efectele gastro-intestinale:

39
anorexia, greaa, voma, constipaia, diareea - se afl printre cele mai comune reacii adverse la medicamente

Page
administrate oral prin iritarea local a tractului gastrointestinal
unele medicamente produc stimularea centrului vomei indiferent de calea de administrare;
exist medicamente care pot cauza ulceraii sau hemoragii ale mucoasei tractului gastrointestinal (de ex. aspirina i
alte antiinflamatoare nesteroidiene).

Efectele hematologice:

alterri ale coagulrii sngelui, depresie medular, anemie, leucopenie, agranulocitoz, trombocitopenie - sunt
relativ frecvente i potenial amenintoare de via.
cel mai adesea apar n cazul administrrii terapiei antineoplazice, dar pot apare i pentru alte medicamente, de
exemplu aplazia medular produs de aminofenazon.

Hepatotoxicitatea:

hepatite, necroz hepatic, obstrucie de ci biliare

este relativ rar, dar poate avea consecine grave
deoarece majoritatea medicamentelor sunt metabolizate n ficat, acesta este foarte susceptibil la agresiunea
indus de medicamente.
clorpromazina, halotanul, izoniazida, metotrexatul, metildopa, nitrofurantoinul
n prezena leziunilor hepatice induse de medicamentele hepatotoxice, metabolismul altor medicamente este
alterat acumulare n organism i s produc efecte adverse.

Nefrotoxicitatea:

risc de insuficien renal;

poate s apar la unii ageni antimicrobieni (gentamicina i alte aminoglicozide) i la alte clase de medicamente.
afectarea renal poate interfera cu excreia medicamentelor, ducnd la acumularea lor i la apariia efectelor adverse.

Reaciile adverse pot fi:

uoare, severe sau chiar amenintoare de via;

localizate sau generalizate;
dependente de medicament i de organismal care le primete. Dup mecanismul de aciune deosebim:
Reacii toxice (includ i efectele mutagene, dismorfogene i cancerigene);
Reacii idiosincrazice ( de intoleran);
Reacii alergice
dup frecven pot fi comune sau rare. Astfel deosebim:
frecvente peste 10%,
ocazionale ntre 1 i 10%,
rare mai puin de 1%,
foarte rare mai puin de 0,1% i
cazuri izolate necuantificabil.

4.2.4.1. REACIILE ADVERSE DE TIP TOXIC

Sunt dependente de doz fiind cu att mai frecvente cu ct dozele sunt mai mari i de proprietile farmacodinamice ale
medicamentului. Se manifest prin tulburri funcionale sau leziuni la nivelul diferitelor aparate i sisteme. Exemple de reacii adverse
toxice sunt:

deprimarea excesiv a SNC produs de ctre barbiturice;

leziunile hepatice produse de dozele mari de paracetamol.

Factorii care determin dozele uzuale de medicament s provoace fenomene toxice depind de individ i de medicament.
a) factorii legai de individ (pacient):

40
reactivitatea biologic individual - reaciile toxice apar la un numr redus de pacieni la care dozele obinuite produc efecte
toxice datorit unor particulariti de metabolizare (bioinactivare) sau a unei sensibiliti excesive a esutului int. Prezint risc

Page
mai ales indivizii hipersensibili;
insuficiena organelor de epurare (ficat, rinichi);
anumite stri patologice de organ sau metabolice (de ex. miocardul bolnav sau hipopotasemia favorizeaz aritmiile);
b) factori legai de medicament
Indicele terapeutic mic (ex. citostaticele, aminoglicozidele, digoxinul). Medicamentele cu indice terapeutic mic au doza eficace
apropiat de cea toxic (zona maneabil este redus) i din acest motiv dozarea este dificil i pot apare frecvent reacii toxice.;
Folosirea nejustificat a unor ci de administrare cu risc toxic mare. Injectarea intravenoas prezint cel mai mare risc (ex.
injectarea intravenoas a adrenalinei, aminofilinei);
Scheme de administrare (de dozare) inadecvate;
Biodisponibilitatea formelor farmaceutice. Un medicament poate s fie lipsit de eficacitate sau s aib efecte toxice pentru
aceeai
doz administrat, dar n preparate farmaceutice cu biodisponibiliti diferite (de exemplu fenitoina administrat oral).;
Anumite interaciuni farmacologice pot duce la relaii
de sinergism sau potenare ce duc la fenomene toxice. Administrarea concomitent a medicamentelor poate altera
farmacocinetica acestora (modificarea ratei de absorbie sau excreie a uneia sau a ambelor substane) sau poate produce
interaciuni farmacodinamice (competiia pentru receptor). (de ex. asocierea anticoagulantelor cu aspirina poate duce la
accidente hemoragice grave; asocierea adrenalin-halotan determin un risc crescut de aritmii severe; asocierea anticoagulante
orale-aspirin poate duce la hemoragii; asocierea antiinflamatoare nesteroidiene-glucocorticoizi prezint un risc marcat de a
genera ulcer gastric, iar asocierea tranchilizante minore-alcool duce la o sedare excesiv). Exemple de reacii adverse de tip
toxic: hepatotoxicitatea determinat de izoniazid, nefrotoxicitatea dup gentamicin, ototoxicitatea dup streptomicin sau
furosemid.

4.2.4.2. REACIILE ADVERSE DE TIP TERATOGEN, MUTAGEN I CANCERIGEN

a) Reaciile de tip teratogen sau dismorfogen se refer la capacitatea unor medicamente de a determina malformaii
congenitale sau monstruoziti (theratos = monstru) la produsul de concepie, n urma administrrii lor n cursul perioadei de
graviditate. Ele acioneaz toxic asupra embrionului i mai puin asupra ftului. n funcie de perioada sarcinii n care apar tulburrile,
deosebim:

zigopatii cnd medicamentul acioneaz n primele 2 sptmni de sarcin. Se finalizeaz de obicei cu avort
spontan.
embriopatii cnd medicamentul este administrat ntre sptmnile 2 i 12 de sarcin. Sunt cele mai grave: gur de
lup, buz de iepure, malformaii cardiace, focomelie.
fetopatii - cnd medicamentul se administreaz dup 12 sptmni de sarcin.

Se aseamn cu reaciile de tip toxic de la adult. De exemplu, administrarea streptomicinei dup 12 sptmni de sarcin
determin surditate la ft. Datorit acestor considerente, administrarea medi camentelor la gravide se face cu mult precauie,
evitndu-se administrarea medicamentelor mai ales n primele 12 sptmni de sarcin. Exemple de medicamente strict contraindicate
la gravide, i anume:

citostaticele opresc nmulirea celular;

substanele hormonale i antihormonale de ex. steroizii anabolizani produc masculinizarea ftului de sex feminin,
iar estrogenii feminizarea ftului de sex masculin;
antitiroidienele produc gu la ft;
anticoagulantele orale - prodc malformaii cranio-faciale, ale sistemului nervos central. Se nlocuiesc cu heparin,
care nu traverseaz bariera placentar;
antidiabeticele orale - se nlocuiesc cu insulin;
unele antibiotice: tetracicline, cloramfenicol, streptomicin, rifampicin. Prezint risc incert amfetaminele care
produc malformaii diverse i cresc mortalitatea fetal;
antidepresivele triciclice care produc malformaii ale membrelor; glucocorticoizii care produc malformaii cranio-
faciale;
vitaminele A i D n doze mari, care pot produce malformaii diverse.
 medicaia antiepileptic trebuie folosit n timpul sarcinii, dar n dozele active cele mai mici, deoarece i aceste

41
substane pot produce malformaii.
morfina i opioidele pot deprima centrul respirator al ftului i nou-nscutului.

Page
b) Reaciile de tip mutagen reprezint apariia de mutaii genetice n celulele germinative (ovule, spermatozoizi) i
transmiterea lor la descendeni. Pot duce la modificri permanente ale genotipului, care dup multe generaii determin alterarea
fenotipului. Substanele care determin efecte mutagene sunt citostaticele, fenotiazinele, metronidazolul, pesticidele organofosforice.
c) Reaciile de tip cancerigen apar n urma mutaiilor produse la nivelul celulelor somatice cu producerea de cancere.
Substanele incriminate sunt citostaticele, uretanul, insecticidele de tipul DDT-ului, gudroanele, nitrozaminele.

4.2.4.3 REACIILE ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC

Idiosincrazia poate fi definit ca o reactivitate anormal, determinat genetic, la diferite substane. Spre deosebire de reaciile
adverse de tip toxic, reaciile idiosincrazice, sau de intoleran, sunt independente de doz. Sunt provocate de deficiene enzimatice
congenitale, care determin o capacitate redus de a metaboliza medicamentele, ele caracterizeaz un grup de populaie la care este
prezent defectul enzimatic. Reaciile idiosincrazice sunt datorate fie unor alterri ale proceselor de biotransformare a
medicamentelor, fie unor reacii tisulare neobinuite la acestea. Astfel, apar reacii anormale, neobinuite i grave dup administrarea
unor doze mici de medicament sau o insensibilitate extrem la doze mari de medicamente. Exemple: la bolnavii cu deficit de
pseudocolinesteraz administrarea de suxametoniu duce la apnee prelungit; la cei cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz (G-6-
PDH) apare hemoliza dup administrarea de chinin, primachin, fenacetin sau acid nalidixic. Un alt exemplu este o toxicitate
crescut i efecte adverse mai frecvente dup izoniazid datorit prezenei unei acetiltransfersaze atipice. n cazul intoleranei nu se
cunoate mecanismul de producere (ex. intolerana la aspirin).

Unele anestezice generale pot provoca un sindrom grav hipertermia malign, avnd ca i substrat un defect al canalelor
calciului de la nivelul membranei reticulului sarcoplasmic al celulelor musculare striate aceasta fiind tulburare idiosincrazic datorat
unei reactiviti tisulare neobinuite la aceste medicamente.

4.2.4.4. REACIILE ADVERSE DE TIP ALERGIC

Reaciile alergice la medicamente sunt efecte nocive datorate interveniei unor mecanisme imune. Apar la doze mici,
farmacodinamic inactive de medicamente. Frecvena lor este de cca 10% din totalul reaciilor adverse.

Clinic, exist diferene individuale mari n ceea ce privete producerea reaciilor alergice. Exist o predispoziie alergic, care
are o baz ereditar demonstrat.

Alergia presupune o sensibilizare prealabil, deci o perioad de timp pn la instalarea strii de hipersensibilitate.
Sensibilizarea se dezvolt dup 5-14 zile de la prima administrare. Contactul iniial uneori este greu de stabilit, iar riscul cel mai
marcat de sensibilizare apare dup aplicare local.

Alergia este specific pentru o anumit substan chimic, dar poate cuprinde i compui nrudii structural (alergie
ncruciat). Pe lng medicamentele propriu-zise, pot fi incriminate ca alergene i diferite impuriti sau substane auxiliare coninute
n formele farmaceutice.

Alergia se poate produce indiferent de calea de administrare a medicamentului, dar s-a descris un risc mai mare de
sensibilizare pentru aplicarea local i mai mic pentru administrarea oral.

Producerea unei reacii alergice presupune combinarea medicamentului sau a unui metabolit al su cu proteine endogene,
formndu-se un
complex antigenic. Acesta activeaz sistemul imun determinnd formarea de anticorpi, dup o perioad de latent care poate dura 1 2
sptmni. O expunere ulterioar a organismului la medicament produce reacia antigen anticorp care determin manifestrile
alergice.

Exist 4 tipuri de reacii alergice n funcie de mecanismul de producere:

 1. Reaciile alergice de tip I sau anafilactic sunt reacii imediate. Sunt provocate de cuplarea antigenului, care este

42
medicamentul cu imunoglobulinele Ig E care acoper suprafaa mastocitelor i bazofilelor, producndu-se degranularea
mastocitar, cu eliberare de mediatori ai inflamaiei i alergiei: histamin, leucotriene, prostaglandine, bradikinin, care

Page
pot aciona sistemic sau la nivelul unor organe. Aceste substane active produc:
creterea permeabilitii capilare cu extravazarea de plasm, edeme;
vasodilataie cu scderea tensiunii arteriale;
roeaa tegumentelor, prurit, erupii urticariforme, bronhospasm.
Manifestarea acut cu caracter sistemic a reaciei de tip I este ocul anafilactic. Acest sindrom survine rareori,
dar este de o gravitate extrem. Este declanat mai ales cnd medicamentul este introdus n organism pe cale
injectabil, dei teoretic se poate declana pe orice cale. Simptomele se dezvolt n cteva minute i constau n
dispnee acut prin bronhospasm i edem laringian, hipotensiune arterial pn la colaps, urticarie. Evoluia
poate fi rapid letal dac nu se intervine n timp util cu tratament adecvat.

Medicamentele care produc reacii alergice de tip anafilactic sunt: penicilinele, anestezicele locale (procaina, xilina).

Alte medicamente produc reacii anafilactoide cu eliberare direct de histamin i alte autacoide, fr o sensibilizare
prealabil i intervenia mecanismelor imune: morfina intravenos, tubocurarina, dextranii.

Un tip particular de reacie anafilactoid este cea provocat de antiinflamatoarele nesteroidiene: asfixie prin spasm
broniolar, edem laringian i/sau colaps. Reacia este ncruciat pentru medicamentele aparinnd acestei grupe.

Tratamentul de urgen al ocului anafilactic const n oprirea imediat a administrrii medicamentului incriminat;
adrenalin 0,5 mg s.c.; hidrocortizon hemisuccinat 100-250 mg i.v.; calciu gluconic sau clorur i.v. foarte lent;
antihistaminic H1 blocant (Romergan). Dac exist risc de asfixie se practic traheostomia. Prevenirea reaciei
alergice de tip anafilactic presupune evitarea polipragmaziei, evitarea consumului de alimente mucegite,
interzicerea aplicrii nejustificate pe tegumente sau mucoase a penicilinelor, anamneza riguroas i testarea cutanat
(cel mai frecvent se practic intradermoreacia cu doze foarte mici din medicamentul de injectat).

2. Reaciile de tip II sau citotoxic - se datoreaz formrii de anticorpi de tip Ig G i Ig M, direcionai mpotriva unor
constitueni tisulari, devenii antigenici n urma contactului cu substana medicamentoas iar reaciile citotoxice sunt
ndreptate mai ales mpotriva celulelor sistemului
circulator. Astfel, apare liza sau distrugerea esutului respectiv. De exemplu, anemie i trombocitopenie dup
antimalarice sau sulfamide sau granulocitopenia determinat de antitiroidiene sau aminofenazon, anemia hemolitic
indus de primachin, purpura trombocitopenic produs de chinidin, granulocitopenia indus de sulfamide.
3. Reaciile de tip III sau mediate prin complexe imune se datoreaz formrii de combinaii complexe ntre antigen i
anticorp, care se fixeaz de membranele bazale i vase mici, unde determin fenomene inflamatorii: erupii cutanate,
febr, tumefieri articulare i artralgii, nefrit. Aceste reacii sunt mediate de IgG care formeaz complexe immune cu
antigenul. Complexele imune se depun la nivelul vaselor mici i membranelor bazale. Manifestri clinice aprute prin
acest tip de reacie: boala serului (febr, urticarie, adenopatie, artralgii), urticaria i edemul Quinke, vascularite,
pneumonia cu precipitine;
Medicamente implicate n producerea acestui tip de reacii: penicilinele, sulfamidele, etc. O form sever de
vasculit imun este sindromul Stevens-Johnson care poate fi produs de sulfamide, peniciline, fenitoin, barbiturice.
4. Reaciile de tip IV sau mediate celular (ntrziate) se produc prin intervenia limfocitelor T sensibilizate, care
determin fenomene inflamatorii n jurul vaselor, mai ales cutanat. Ex. dermatita de contact dup neomicin i
fotosensibilizarea produs de tetraciclin.

Reaciile alergice sunt, n general, specifice pentru o anumit substan chimic, dar pot apare i pentru compui nrudii
structural, aa-numita alergie ncruciat (de exemplu pentru diferitele peniciline sau pentru sulfamidele antibacteriene, antidiabetice,
diuretice). Sunt descrise reacii alergice i la diferite substane auxiliare coninute n formele farmaceutice. Anamneza riguroas este
principala modalitate pentru decelarea n antecedentele pacientului a
unor manifestri alergice fa de un anumit medicament. Limitat, mai pot fi folosite: testele cutanate, evidenierea anticorpilor
circulani, testarea reactivitii specifice a limfocitelor.

Pentru profilaxia alergiei de natur medicamentoas se impune, n primul rnd, folosirea cu mult discernmnt a substanelor
cu risc mare. Este contraindicat aplicarea local (piele, conjunctiv, mucoasa nazal) a unor preparate cunoscute ca foarte antigenice.
Pacienii cu alergie la anumite medicamente trebuie s le evite, att pe ele ct i substanele nrudite chimic. Apariia reaciei alergice

43
impune oprirea imediat a medicamentului declanator i nceperea tratamentului cu adrenalin, glucocorticoizi, antihistaminice.

Page
Tratamentul diferitelor forme de manifestri alergice:

ocul anafilactic:adrenalin 0,10,25 mg. i.v.lent; hemisuccinat de hidrocortizon 250 500 mg i.v. lent sau perfuzie;
edem glotic: intubaie traheal sau traheostomia;
astmul alergic: bronhodilatatoare simpatomimetice, aminofilin, cromoglicat disodic, glucocorticoizi;
urticarie: antihistaminice, eventual glucocorticoizi local sau sistemic;
boala serului: simpatomimetice i n forme grave glucocorticoizi sau corticotrofin.

4.2.4.5. TOLERANA, TAHIFILAXIA, REZISTENA

Sunt reacii adverse caracterizate printr-o reducere a eficacitii medicamentelor.

a) Tolerana reprezint scderea eficacitii medicamentului n urma administrrii repetate. Necesit creterea dozei pentru a
determina acelai efect terapeutic ca la nceputul administrrii. Mecanismul de producere poate fi cel mai frecvent farmacocinetic (ex.
prin inducie enzimatic, cum este cazul la fenobarbital) sau farmacodinamic, prin scderea sensibilitii neuronilor sau prin
intervenia unor mecanisme de tip contrar celui exercitat de medicament.

b) Tahifilaxia este o scdere a eficacitii n urma administrrii de medicamente n doze mai mari la intervale scurte de timp.
Se datoreaz epuizrii stocurilor de mediatori. Se recomand reluarea tratamentului cu doze mai mici la intervale mai mare. Ex. la
efedrin i cafein.

c) Rezistena este o scdere a sensibilitii microorganismelor la antibiotice i chimioterapice, medicamentul nemaiproducnd

efect antiinfecios.

4.2.4.6. DEPENDENA

Apare n urma consumului excesiv de medicament. Este o stare de intoxicaie cronic a organismului, caracterizat prin
necesitatea constrngtoare de a folosi un anumit medicament.

Are urmtoarele caracteristici:

a. Dependena psihic este dorina invincibil de ordin psihologic de a administra medicamentul, datorit euforiei pe
care acesta o produce.
b. Dependena fizic este necesitatea de a continua folosirea medicamentului pentru a evita tulburrile grave ce apar
la ntreruperea administrrii lui. Persoana va lua medicamentul de data aceasta nu datorit dependenei psihice, ci
pentru a evita apariia sindromului de abstinen. Acesta este caracteristic pentru fiecare substan. La cteva ore
dup oprirea administrrii medicamentului apar fenomene clinice zgomotoase, care reprezint de fapt o imagine n
oglind a efectelor medicamentului respectiv: anxietate, disforie, cscat, hipersecreie lacrimal, salivar, agitaie,
insomnie, dureri musculare, polipnee, tahicardie, hipertensiune arterial, crampe abdominale, vom, diaree, frisoane
cu piloerecie, sudoraie excesiv, deshidratare, colaps.

CAPITOLUL V

5. ANESTEZICE LOCALE
 O serie de substane sunt capabile s suprime temporar i reversibil sensibilitatea d ureroas ntr-un anumit teritoriu (zon

44
delimitat) prin ac iunea local asupra termina iilor i filetelor sensitive, mpiedicnd procesul de excita ie-conducere fr lezarea
filetelor nervoase. Ele mpiedic recep ia i transmisia influxului nervos de-a lungul axonilor i a altor membrane excitabile

Page
(corpusculi senzitivi, celule musculare), care folosesc canalele de sodiu ca mijloace primare de generare a poten ialului de ac iune.

Anestezicele locale ac ioneaz asupra tuturor fibrelor nervoase. Cele mai sensibile sunt fibrele sub iri amielinice
sensitive, vegetative care prezint o suprafa mare de contact, fibrele deloc sau pu in mielenizate (teaca de mielin constituie un
obstacol n difuziune) care sunt lipsite de nveli ul impermeabil la moleculele anestezice. Fibrele motorii, voluminoase, mielinice,
sunt mai greu afectate. Aplicarea substan ei anestezice asupra unui nerv mixt produce ini ial insensibilitate dureroas, temic, tactil
i vasodilata ie n teritoriul respectiv, apoi dispar celelalte senza ii i , n cele din urm se produce paralizie motorie, revenirea se
face n ordine invers. Folosirea de concentra ii mici permite realizarea anesteziei fr interesarea motilit ii.

Se explic astfel faptul c bolcarea conducerii se face, n ordine pentru fibrele vegetative i cele ale durerii i temperaturii
apoi pentru cele proprioceptive, pentru cele ale senza iilor de tact i presiune i, la sfr it, pentru fibrele motorii somatice.
Corespunztor, apare initial o senza ie de cldur local (datorit paraliziei fibrelor simpatice vasoconstrictoare), apoi dispar pe rnd
seza iile termic i dureroas, senza ia tactil i de presiuune, i , n final, func ia motorie.

Fibrele de suprafa ale nervilor sunt afectate naintea celor de profunzime, la care anestezicul ajunge pe msura difuzrii
de-a lungul cilor intrafasciculare. De aceea anestezia progreseaz din teritoriile proximale (inervate de fibrele superficiale) la cele
distale(inervate de fibrele profunde). Revenirea se face invers, moleculele anestezice fiind preluate de vasul sanguine situat n centrul
nervului. Sunt substane medicamentoase care, administrate local, n preajma formaiunilor nervoase, determin pierderea reversibil a
sensibilitii dureroase. Anestezicele locale acioneaz local (dup ce ajung n snge, concentraia la locul administrrii scade i
totodat i efectul lor farmacodinamic).

Anestezicele locale sunt utilizate n clinic pentru blocarea senza iei de durere n zone specifice ale organismului fr
pierderea cuno tin ei i fr deprimarea circula iei i respira iei, fiind, de regul, mai pu in agresiv pentru organism dect
anestezia general

5.1 STRUCTURA CHIMIC A SUBSTAN ELOR ANESTEZICE

 45
Toate anestezicele locale sunt baze slabe structura lor chimic con innd n molecul o extremitate hidrofil, reprezentat de

Page
o grupare amino i o extremitate hidrofob reprezentat de un radical aromatic reunite printr-un lan scurt, de obicei esteric sau

Compozi ia chimic aminic este hidrofilic (solubil n ap) i structura chimic esteric este lipofilic (solubil n lipide).

Terminaia aminic este hidrofil (solubil n ap), molecula anestezic se dizolv n ap (se gse te n soluii apoase ce sunt
injectate n esuturi). Aceast caracteristic permite soluiei s se distribuie de ambele pr i ale membranei neuronale.

Terminaia aromatic este lipofilic (solubil n lipide). Se tie c membranele n general, deci i membrana neuronal este
format din bistrat lipidic aceast teminaie lipofilic permite moleculei anestezice s se dizolve i s traverseze astfel membrana
neuronal.

Pentru a-i exercita aciunea, molecula anestezic trebuie s traverseze membrana neuronal.
Deci cele dou clase de anestezice locale sunt amino-amide i amino-esteri.

46 Page
Aceste caracteristici structurale fac ca amidele s fie mai pu in stabile n solu ie i metabolizate n ficat pe cnd esterii
sunt mai stabili n solu ie fiind metaboliza i n plasma sanguin.
 Metabolizarea celor mai mul i esteri duce la producerea de para-aminobenzoat (PABA), care este asociat cu reac ii

47
alergice. Amidele, pot provoca doar foarte rar fenomene alergice. Din aceste motive amidele sunt mai frecvent utilizate dect esterii.

Page
5.2 MECANISMUL DE AC IUNE AL ANESTEZICELOR LOCALE

Anestezicele locale blocheaz conducerea nervoas prin interferarea cu propagarea potenialului de aciune prin axon.

Mecanismul de ac iune al anestezicelor locale este legat de canalele membranare pentru ionii de sodiu, fibrele nervoase i
fenomenul de depolarizare cu rol n transmiterea influxului nervos la nivelul axonului neuronului. Astfel anestezicele locale blocheaz
conducerea n nervii periferici. Fibrele mielinizate sunt mult mai uor blocate cci anestezicul nu trebuie s acioneze dect la nivelul
nodulilor Ranvier.

Gruparea amino terminal poate exista sub form neinizat sau sub form cationic de amoniu cuaternar. Forma neionizat,
foarte liposolubil difuzeaz cu u urin prin membrane, n func ie de gradientul de concentra ie dintre mediul intracelular i
mediul extracellular. n axoplasm se stabile te un echilibru ntre cele dou forme. Moleculele de anestezic (ambele forme att cea
ionizat ct i cea neionizat) nchid canalele membranare pentru ionii de sodiu (Na +).

n forma neionizat anestezicul traverseaz membrana celular i se leag de canalele de Na+. Prin blocarea canalelor ionice,
Na nu poate ptrunde n neuron (endoneuronal) iar ionii K+ nu pot iei n mediul extraneuronal (extracelular) inhibndu-se, astfel,
+

depolarizarea neuronal.

Cu ct anestezicul este mai liposolubil cu att are o poten mai mare (traverseaz mai uor membrana). Pe de alt parte, cu
ct anestezicul are un grad mai mare de legare de proteine cu att are o durat mai mare de aciune. n cadrul nervului periferic, stratul
extern este blocat primul.

Exist prin urmare, dou mecanisme de aciune:

Aciunea dependent de blocarea canalelor de Na+ substanele liposolubile neionizate trec prin membrana fosfolipidic
n axoplasm unde este protonat iar n aceast form ionizat se leag de suprafaa intern a canalelor de Na + prevenind
migrarea Na+.
Mecanismul expansiunii membranare substanele neionizate se dizolv n membrana fosfolipidic i determin
blocarea matricei canal de Na+ lipoprotein, ceea ce va duce la inactivarea acesteia.
 48 Page

Este suficient ca acest proces s se produc la nivelul a ctorva noduri Renvier astfel nct nervul nu mai poate produce
poten ialul de ac iune, fiind ntrerupt transmiterea influxul nervos spre ganglion, disprnd, n consecin senza iile (sensibilitate
dureroas etc.) la nivelul ariei deservite de nerv. Aceast ac iune este reversibil (prin scderea concentra iei de anestezic (se
repermeabilizeaz canalele ionice, Na+-ul ptrunde prin canalele ionice membranare i produce depolarizarea membranei celulei
nervoase).
 Anestezicele locale sunt folosite n mod obi nuit sub form de sruri, care sunt solubile n ap, de obicei clorhidra i.

49
Majoritatea anestezicelor au un pKa cuprins ntre 8 i 9, prezentnd n solu ie, la pH-ul mediului intern suficiente molecule
neionizate pentru a asigura ac iunea anestezic.

Page
Injectarea n e suturile inflamate, cu un pH sczut diminueaz cantitate de molecule neionizate, mic ornd eficacitatea.
Benzocaine, ce nu cuprinde n molecula sa gruparea amino hidrofil, nu se poate prezenta sub form cationic, are ac iune anestezic
local marcat i independent de pH. Ele ptrund n cantitate mare n interiorul fibrelor nervoase unde ac ioneaz.

Ac iunea anestezic local depinde de:

agentul utilizat (cu particularit ile sale farmacocinetice i farmacodinamice);

de calea de administrare, respective de tipul anesteziei;
de concentra ia i volumul solu iei folosite;
de e sutul cu care vine n contact substan a activ.

Anestezicele locale aplicate pe pielea intact nu pot difuza pn la termina iile nervoase, fiind ineficace. Ele sunt active
doar atunci cnd pielea este lezat.

Parte din anestezicele locale, aplicate la nivelul ochiului sau pe diferite mucosae ptrund pn la termina iile senzitive
realiznd anestezia de suprafa sau anestezia de contact. Acest tip de anestezie este superficial neinteresnd e sutul submucos.

Anestezia prin infiltra ie const n injectarea solu iei n e suturi, strat cu strat. Ea poate intersa pielea i e suturile

Cnd anestezicul este injectat n preajma unei forma iuni nervoase mari se ob ine anestezia de conducere sau anestezia
regional (rahianestezia, anestezia epidural).
 50 Page
Injectarea la nivelul nervilor periferici sau a plexurilor (nervi intercostali, nervi cranieni,, nerv femoral, nerv sciatic, plex
brahial etc,) realizeaz anestezia prin bloc nervos (troncular sau a plexului nervos).

Se ob ine insensibilitate i eventual paralizie motorie, zona interesat este situat distal (ncepnd de la c iva cm. mai jos
de efectuarea injectrii). Anestezia apare mai repede n cazul nervilor dect a plexurilor.

Intensitatea ac iunii anestezice este proportional cu concentra ia solu iei de anestezic. Volumul solu iei de o anumit
concentra ie este important pentru ntinderea teritoriului cuprins de anestezie. Durata anesteziei depinde de liposolubilitatea
produsului utilizat, de doz i de circula ia local.

Fluxul sanguin antreneaz moleculele de anestezic de la locul de ac iune de aceea ac iunea vasodilatatoare, ca i
cre terea circula iei sanguine n inflama ii scurteaz efectul anestezic. Asocierea cu substan e vasoconstrictoare prelunge te
durata efectului cu cca. 30% pentru infiltra ii i pn la dublu pentru anestezia regional.

5.3 F ARMACOCINETIC I FARMACODINAMICA

Absorbia la locul injectrii

 Metabolizarea

51
Efectele sistemice
Reacii alergice

Page
n e suturi, datorit pH-ului slab alcalin, i a sistemelor tampon, se elibereaz baza liposolubil capabil s ptrund
prin membrane filetelor nervoase.

Intensitatea de aciune a anestezicelor este mult diminuat n zonele inflamate sau infectate unde pH-ul acid nu permite
eliberarea bazei.

Moleculele de anestezic intr n membrane fibrelor nervoase, unde amina sufer un proces de cuaternizare. Ele se
intercaleaz printer moleculele fosfolipidice organizate din structura membrane neuronale, cu captul hidrofob nspre interior i cel
hidrofil, polar, nspre suprafe e. Corespunztor este modificat gradientul de fluiditate al membrane, crescnd fluiditatea suprafe elor
hidrofile. Consecutiv, este mic orat capacitatea de transport transmembranar al ionilor de sodium, ceea ce ngreuneaz depolarizarea
generatoare a impulsului propagate. Aceast ac iune explic de ce anestezicele locale cresc pragul excitabilit ii electrice a nervilor,
scad viteza de cre tere a poten ialului de ac iune, ncetinesc propagarea impulsului, i, n final, blocheaz conducerea impulsului
nervos.

Absorbia la locul injectrii (sau aplicrii) depinde de:

caracteristicile anestezicului folosit;

cantitatea de anestezic;
volumul solu iei;
de locul administrrii.
La cantit i egale de anestezic:
Solu ile mai concentrate realizeaz niveluri plasmatice superioare, deci prezint un risc toxic crescut;
Cu ct e suturile sunt mai bine vascularizate, cu att absorb ia este mai bun;
Injectarea pentru blocarea nervilor intercostali realizeaz concentra ii plasmatice relativ mari infiltra iile
subcutanate realizeaz concentra ii mici;
Dup anestezia epidural absorb ia este important, dup rahianestezie absorb ia este slab.

Absorb ia pentru multe dintre mucosae este semnificativ i cre te atunci cnd acestea sunt inflamate sau lezate.
Absorb ia de la nivelul mucoasei traheobron ice se face repede i este aproape complet. Timpul necesar ob inerii concentra iilor
plasmatice maxime este progresiv mai mare pentru aplica ia pe mucosae (cca. 5 min.), infiltra iile n mu chi (15 min.) i
infiltra iile subcutanate (45 de min.).

Asocierea anestezicului local cu un vasoconstrictor poate diminua absorb ia sistemic a anestezicului local. n acest
mod, efectele indezirabile date de o absorb ie rapid i n concentratie mare a anestezicului local sunt diminuate, durata anesteziei
locale este crescut, intensitatea de asemenea, iar hemoragia este diminuat.

Aceste substan e actioneaz cu deosebire asupra dinamicii vasculare. Contracareaz prin efectul lor ac iunea
vasodilatatoare a unor subs ante anestezice locale.

Ele au urmatoarele propriet i:

1. Scad irigarea n teritoriul anesteziat.

2. Scad sngerarea local n timpul interven iei chirurgicale.
3. Scad absorb ia anestezicului local n snge.
4. Scad timpul de induc ie al anestezicului local.
5. Scad efectele toxice ale anestezicelor locale.
6. Scad riscul de supradozare al anestezicului local.
7. Scad sau neutralizeaza efectele alergice ale anestezicelor locale; combat ocul anafilactic.
8. Cresc puterea anestezic a anestezicului local.
9. Favorizeaz metabolizarea mai rapid a anestezicului local.
10. Prelungesc durata ac iunii substantelor anestezice locale.
 Produsele utilizate sunt: adrenalina, noradrenalina i corbadrina (levonordefrina). Aceste trei substante apartin familiei de

52
catecolamine.

Page
Ajunse n snge anestezicele locale se leag n propor ie variabil de proteinele plasmatice (n general amidele se leag
mai mult dect esterii). Ele sunt distribuite, la nceput preferen ial spre e suturile cu vasculariza ie bogat creier, plmn,
miocard, ficat, rinichi apoi sunt, treptat redistribuite spre e sutul adipos i muscular. Trec cu u urin prin bariera
hematoencefalic i prin placent.

Metabolizarea se face repede pentru compu ii cu structur esteric care sunt hidroliza i ndeosebi de colinesteraza
plasmatic, dar i de esterazele din ficat. Aceasta determin durata scurt a efectelor sistemice i toxicitatea relative mic a unor
asemenea produ i, ndeosebi a procainei. Compu ii cu structur amidic sunt metaboliza i lent la nivelul ficatului (lidocaina,
mepivacaina, prilocaina sunt N-dezalchilate) apoi hidrolizate, i eventual n parte, conjugate sub ac iune unor enzime microzomale.
O mic parte se elimin prin rinichi sub form neschimbat. Rolul important al ficatului pentru bioinactivarea acestor substan e
explic riscul toxic crescut al anestezicelor locale, mai ales a celor amidice, la bolnavii hepatici.

Efectele sistemice ale anestezicelor locale sunt, n general, slabe deoarece concentra iile realizate n plasm sunt, de
multe ori, mici. Aceste efecte devin evidente la dozele toxice, fie n condi iile de supradozare absolut, fie atunci cnd anestezicele
sunt aplicate n concentra ii mari pe anumite mucose inflamate sau atunci cnd se injecteaz, accidental, intravenos.

5.4 R EACII ADVERSE

5.4.1. R EACII ALERGICE

Survin relativ rar, fiind mai frecvente pentru compu ii cu structur esteric datorit aciunii unui metabolit.

Pot produce reacii alergice i la persoanele sensibile la medicamentele cu sulf (tiazide, sulfonamide).

Exist dou tipuri de reacii de hipersensibilitate:

Reacii de hipersensibilitate local: prurit, eritem local, urticarie, edem, dermatit;

Reacii de hipersensibilitate sistemic (mai rare): eritem generalizat, urticarie, edem, bronhoconstricie, dispnee, crize
astmatice, hipotensiune arterial, colaps cardiovascular, foarte rar oc anafilactic.

Anestezicele amidice nu produc reacii alergice dar pot provoca un accident de exceptie cu caracter de idiosincrazie
hipertermia malign.
 5.4.2 T OXICITATEA ANESTEZICELOR LOCALE

53 Page
toxicitatea local, tisular este relativ rar. Poate aprea o iritaie radicular tranzitorie sau simptome neurologice tranzitorii.
Acestea apar secundar
injectrii subarahnoidiene de volume mari sau concentraii mari de anestezic. Riscul este mai sczut la bupivacain i mai
crescut la lidocain 5%.
toxicitatea SNC se manifest printrun efect bifazic:
iniial interneuroniisunt blocai rezultnd o stare de excitaie
apoi are loc depresia neuronal.
De aceea i manifestrile clinic sunt diferite:
Gust metalic
Senzaie de cap uor
Tinitus, tulburri vizuale
Parestezii ale limbii i buzelor
Fasciculaii musculare
Convulsii grandmal
Pierderea contienei mergnd pn la com, apnee, n faza final.

Factori care cresc posibilitatea toxicitii SNC sunt: hipercapnia, hipoxiai acidoza.

Tratament:

la primele semne de toxicitate se ntrerupe administrarea de anestezic i se administreaz oxigen.

Convulsiile se trateaz cu midazolam 12 mg sau cu thiopental 50200 mg. Pentru intubare, dac este necesar, se
utilizeaz succinilcolin.
toxicitate cardiovascular se datorete prelungirii intervalelor PR i QRS i se manifest clinic prin:
Scderea contractilitii ventriculare
Aritmii cardiace refractare la tratament
Pierderea tonusului vasomotor periferic care duce la colaps cardiovascular
Cocaina este singurul anestezic local care cauzeaz vasoconstricie la orice doz.
Injectarea iv de bupivacain sau etidocain produce colaps cardiovascular,
de obicei refractar la terapie deoarece ambele substane au un grad mare de
legare tisular. Hipercapnia, hipoxia i acidoza determin creterea acestor
efecte. Ropivacaina i levobupivacaina sunt cardiotoxice mult mai slabe. De
exemplu, ropivacaina se disociaz mult mai repede de pe canalele de Na.
Tratament: aritmiile produse de anestezicele locale sunt uneori refractare la tratament dar dispar ulterior odat cu
trecerea efectului anestezic dac pacientul este meninut din punct de vedere hemodinamic. Este necesar
administrare de oxigen, suport volemic, vasopresori. n caz de tahicardie ventricular poate fi necesar cardioversia.
Aritmiile asociate injectrii iv de doze mari de bupivacain pot necesita amiodaron sau chiar doze mari de
adrenalin.
Primele semne ale intoxica iei sunt:
Senza ie de frig;
Amor eal a teritoriului interesat;

Sistemul nervos central este initial stimulat, probabil secundar ndeprtrii unor influen e inhibitoare. Se produc fenomene
de excita ie psihomotorie, cu nelini te, hiperreflectivitate, tremor, uneori confuzie i delir care pot fi urmate de convulsii clonice.
Dozele foarte mari provoac, n continuare, fenomene de deprimare, cu somnolen , incoordonare motorie, hiporeflectivitate,
pierderea cuno tin ei i, n cele din urm, com cu oprirea respira iei prin deprimare bulbar.

Concentra iile sanguine mari de anestezice locale deprim miocardul i scad debitul cardiac, dilat arteriolele, mic oreaz
presiunea arterial.

5.5. CLASIFICAREA ANESTEZICELOR LOCALE DE SINTEZ

 Anestezicele locale de sintez pot fi clasificate dup poten (exprimat prin concentra ia eficace) i dup durata de

54
ac iune n:

Page
Compu i cu poten mare (active n concentra ii mici) i durat de ac iune lung:
o Bupivacaine;
o Cincocaina;
o Elidocaina;
o Tetracaina.
Compu i cu poten i durat de ac iune medie:
o Lidocaina;
o Mepivacaina;
o Prilocaina;
Compu i cu poten mica i durat de ac iune scurt:
o Procaine;
o Cloroprocaina.

Cele cu poten mare i medie i durat de ac iune lung i medie (cu excep ia tetracainei) cuprind substan e cu structur
amidic bine solubile n grsimi i care se leag n propor ie mare de proteinele plasmatice. Cele cu poten slab i durat
scurt de ac iune sunt esteri, mai pu in solubili n grsimi i care se leag n propor ie limitat de proteinele plasmatice.

Anestezia
local
ESTERI
poten
poten slab poten
medie -
- durat intens -
durat
scurt durat lung
medie
Clorprocain HCL (Nesacaine ) Procaina HCL (Novocain )
Procaina Lidocaina Tetracaina
Tetracain HCL (Pontocaine ) -

Cloroprocai Mepivacain
AMIDE Cincocaina
na a
Bupivacaine (Marcainei , Sensorcaine ) Mepivacaine (Carbocaine , Polocaine )
Bupivacain
Lidocain (xylocaine ) c / o EPI Prilocaina
Lidocaina HCL (xylocaine-MPF) fr
a
conservani

Lidocain (xylocaine ) cu epi Ropivacaina (Naropin)Elidocaina

Ester de actualitate Amide actualitate

Benzocaine Dibucaina
 55
Page

5.6 P RINCIPALELE ANESTEZICE LOCALE

Lidocaina
Lidocaina are o structur amidic, avnd i un efect antiaritmic.

Se gsete n concentraie de 0,5124%, cu sau fr adrenalin (1 la 80000200000), sub form de gel, spray (10 mg
per doz).
Se leag de proteinele plasmatice (de acidul alfaglicoproteinic) n proporie de 70% i se metabolizeaz hepatic prin
dezalchilare.
Eliminarea este redus n prezena disfunciei hepatice.

EMLA
EMLA (eutectic mixture of local anesthetic) este un amestec de lidocain 2,5% i prilocain 5% ntro emulsie ulei/ap care formeaz
un preparat cu o concentraie anestezic final de 5% n care ambele substane, puse laolalt capt un set unitar de caracteristici fizice
(amestec eutectic).

Se prezint sub forma unei emulsii i se utilizeaz la anestezia nainte de puncia vascular. Se aplic pe piele sub un
pansament ocluziv.
Nu se administreaz la pacienii cu methemoglobinemie ntruct toluidina, un metabolit al prilocainei, poate cauza
methemoglobinemie. De asemenea, nu se administreaz pe mucoase deoarece determin o absorbie foarte rapid a
anestezicului i se administreaz cu precauie la pacienii care primesc antiaritmice din clasa Ib pentru c are efecte aditive cu
acestea.

Bupivacaina
Bupivacaina se gsete sub form de soluie 0,25 i 0,5%, cu sau fr adrenalin. Soluia de 0,5% conine 80 mg/ml de glucoz, ceea
ce i confer o greutate specific de 1026, important pentru administrarea subarahnoidian.
Bupivacaina are o durata de instalare lung dar i o durat de aciune foarte lung, o poten mare i o toxicitate mare, mai
ales cardiac. Este cea mai puternic legat de proteine dintre amide i se metabolizeaz hepatic prin dezalchilare.
Doza maxim este de 2 mg/kg.
Este anestezicul local cel mai utilizat n tehnicile epidurale de analgezie la natere i de terapia a durerii postoperatorii.
Levobupivacaina

56
Levobupivacaina este un enantiomer S al bupivacainei, care se prezint sub form de soluii de 2,5, 5 i 7,5%.
Doza maxim la o singur administrare este de 150 mg iar doza maxim zilnic este de 400 mg.

Page
Avantajul levobupivacainei n comparaie cu bupivacaina este acela c are o toxicitate mai redus. De pild, doza pentru a
produce depresie miocardic prin blocarea canalelor cardiace de K este mai mare dect n cazul bupivacainei iar efectele
stimulatorii ale SNC, cum ar fi convulsiile, apar la o doz, de asemenea, mai ridicat dect n cazul bupivacainei.

Ropivacaina
Ropivacaina este un anestezic local din categoria amidelor, ca enantiomer S, care se gsete n concentraii de 2%, 7,5% i 10%.
Enatiomerul R este mai puin activ i mai toxic. Are o liposolubilitate redus i, de aceea, o penetrabilitate mai redus n fibrele
nervoase de tip A, beta motorii. Prin urmare, blocul motor produs de ropivacain se instaleaz mai ncet, este de o intensitate mai
redus i de o durat mai scurt dect cel aprut dup bupivacain. Se metabolizeaz hepatic, are o instalare mai lent a anesteziei, o
durat mai lung de aciune, o poten mare i o toxicitate moderat. Este util pentru analgezia epidural datorit blocajului senzitiv
mult mai mare dect a celui motor.

Cocaina
Cocaina este un ester derivat dintro plant numit Erythroxylon coca, de provenien sudamerican, utilizat ca anestezic topic i ca
vasoconstrictor local.
Se absoarbe cu uurin prin mucoase i se leag de proteine n
proporie de 95%. Se inactiveaz hepatic prin hidroliz.
Acioneaz asupra receptorilor MAO. Se gsete sub form de soluie Moffatt (cocain 8%, 2 ml, bicarbonat de Na 1%, 2 ml,
adrenalina 1:1000, 1 ml), cu utilizare n ORL i sub form de crem 1%4%. Are o serie de reacii adverse: precipit
hipertensiunea arterial i aritmiile, poate duce la hipotermie.
Aplicat pe mucoase n solu ie 4-10% provoac anestezie n 2-5 minute. Efectul se men ine 30-45 de minute. Anestezia
este nso it de vasoconstric ie, sngerarea mucoasei fiind redus atunci cnd se intervine chirurgical. Cocaina are efecte
generale importante. Provoac vasoconstric ie i tahicardie cu hipertensiune arterial prin ac iune simpatomimetic.
Cocaina se absoarbe bine de pe mucosae ndeosebi dac acestea sunt inflamate. Este metabolizat prin esterazele din plasm.
Doza maxima zilnic este de 1,5 mg/Kg.

Prilocaina
Prilocaina se prezint sub form de soluii 0,5%2%, are indicaii asemntoare lidocainei i se utilizeaz mai ales pentru anesteziile
regionale iv.
Doza maxim este de 6 mg/kg.
Are o structur amidic i este anestezicul local cel mai repede metabolizat la nivel hepatic, renal i pulmonar.
Unul dintre metaboliii si ortotoluidina poate precipita methemoglobinemia asemntor cremei EMLA. Este contraindicat
mai ales la noinscui.
Dac apare methemoglobinemie, se administreaz acid ascorbic i albastru de metilen.

Amethocaina
Amethocaina este un ester utilizat n anestezia topic. Se prezint sub form de picturi, n soluie de 0,51% i i gsete utilizarea
mai ales n oftalmologie. La instilarea iniial poate determina senzaia de arsur. Exist i sub form de crem, 4%, cu aceleai
indicaii ca i EMLA dar cu o instalare mai rapid i cu efecte care dureaz 45 ore. Poate determina vasodilataie local i eritem.

CAPITOLUL VI

6. ANALGEZICE , ANTIPIRETICE , ANTIINFLAMATORII STEROIDIENE I NESTEROIDIENE

O serie de medicamente sumeaz proprieti analgezice (atenueaz durerea sau o suprim), antipiretice (scad febra) i
antiinflamatorii (diminueaz efectele inflamaiei) cu caracter simptomatic.
 Efectul lor analgezic acioneaz prin scderea pragului sensibilitii dureroase. Intensitatea efectului lor analgezic este

57
comparabil cu a codeinei. Influeneaz mai bine durerea fazic dect durerea tonic i, datorit faptului c au i aciune
antiinflamatoare, au efect n special asupra durerilor de cauz inflamatorie. Eficacitatea lor este simptomatic, iar spectrul de afeciuni

Page
n care sunt indicate este larg, avnd n vedere aciunile lor variate: dureri de intensitate mic sau moderat, n special de natur
inflamatorie, de diverse etiologii.

6.1 ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE (AINS)

Aceast grup terapeutic cuprinde o gam larg de substane active, cu structuri chimice foarte variate dar care au propriet i
farmacodinamice i farmacocinetice relativ asemntoare.

Prototipul este acidul acetilsalicilic, care are toate aceste efecte cu intensitate moderat de aceea aceste medicamente se mai
numesc medicamente aspirinlike

Este una dintre clasele de medicamente cu cea mai larg utilizare terapeutic i sunt administrate fr indicaia medicului,
pentru dureri de intensitate moderat (OTC).

Fenacetina, paracetamolul, aminofenazona au efecte analgezice i antipiretice dar sunt pu in eficace ca antiinflamatorii.

Pentru alte medicamente, de ex. Fenilbutazona, indometacina, naproxenul, diclofenacul, piroxicamul etc. predomin
proprietile antiinflamatorii. Ele sunt folosite n diferite boli inflamatorii, mai ales n afec iunile reumatice fiind cunoscute sub
denumirea de antiinflamatorii nesteroidiene (pentru a fi deosebite de antiinflamatoriile steroidiene reprezentate de glucocorticoizi).

AINS, odat ptrunse n circulaia sanguin, se leag n proporie mare de proteinele plasmatice i ptrund bine n esuturile
inflamate datorit permeabilitii capilarelor de la acest nivel.

F .1.1. MECANISMUL DE ACIUNE A A.I.N.S.

Aceast multitudine de efecte benefice decurge din mecanismul principal de aciune al acestor substane, comun pentru
ntreaga clas.

Toate analgezicele antipiretice i antiinflamatorii au n comun o aciune de ordin biochimic i anume inhibarea sistemului
enzimatic prostaglandin-sintetazic cu micorarea formrii de prostaglandine(PG) i tromboxan (Tx). Ele reduc sinteza de
prostaglandine prin inhibarea ciclooxigenazei (COX) enzim ce catalizeaz ciclizarea oxidative a acidului arahidonic cu formarea de
endoperoxizi ciclici, precursori ai prostaglandinelor (PG), prostaciclinei (PGI2) i tromboxanilor (Tx).

Prostaglandinele sunt substane tisulare active care intervin n generarea inflamaiei i a durerii. Prostaglandinele sunt
mediatori lipidici. Rezult din metabolismul acizilor grai nesaturai cel mai important fiind acidul arahidonic care este un
constituent al fosfolipidelor prezente n membrane celular.

Intervenia antiinflamatoriilor nesteroidiene se exercit asupra unei etape precoce a activit ii sistemului prostaglandin-
sintetazic.

Este inhibat ciclooxigenaza, enzim ce catalizeaz ciclizarea oxidativ a acidului arahidonic cu formarea de endoperoxizi
ciclici, precursori ai prostaglandinelor, tromboxanilor i prostaciclinei. Calea lipooxigenazei (paralel cu cea a ciclooxigenazei) nu este
influienat, formarea acidului hidroxiarahidonic i a leucotrienelor nefiind mpiedicat.
 58Page
Aceast aciune este responsabil de efectele terapeutice. Principalele efecte farmacodinamice ale antiinflamatoriilor
nesteroidiene:

1. efectul antiinflamator;
2. efectul analgezic;
3. efectul antipiretic;
4. diminuarea agregrii plachetelor (efectul antiagregant);
5. efectul desensibilizant moderat.

Prostaglandinele, ndeosebi prostaglandina E, se formeaz n cantiti crescute n esuturile supuse agresiunii.

Ele contribuie la generarea inflamaiei provocnd vasodilataie, creterea permeabilitii capilarelor, apariia edemului,
eritemului i adurerii. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) tind s se acumuleze n esuturile inflamate, chiar sub form
legat de proteinele plasmatice, datorit permeabilitiilii mai mari a capilarelor la acest nivel. Efectul antiinflamator este cu att
mai intens cu ct medicamentul respectiv se leag mai mult de proteinele plasmatice.

Inhibnd sinteza prostaglandinelor, antiinflamatoriile nesteroidiene mpiedic fenomenele congestiv exudative

ale inflamaiei.

Aciunea antiinflamatorie se datoreaz celor dou mecanisme descrise anterior:

a. Inhibarea sintezei prostaglandinelor;

b. Blocarea activrii neutrofilelor datorit interaciunii cu proteina G (la concentraii mari a preparatelor).

Particulariti ale efectului antinflamator:

o modific reacia inflamatorie;

o este de intensitate medie;
o AINS sunt utilizate frecvent n diferite afeciuni de natur inflamatorie;
o AINS - scad componentele rspunsului inflamator i imun n care producerea COX2 joac un rol important:
vasodilataia, edemul, durerea;

Majoritatea medicamentelor AINS produc 3 tipuri majore de efecte farmacologice:

Efect analgezic
o reducerea unor tipuri de durere;
o aciunea are intensitate moderat, inferior analgezicelor opioide
o influeneaz pozitiv durerile de natur inflamatorie, cefaleea, dismenoreea, durerile postoperatorii;
o pentru durerile din cancer se recomand administrarea AINS n combinaie cu opioidele;
o reduce cu 1/3 necesarul de analgezice majore:
o efectul se instaleaz dup 1/2 or de la administrare dureaz cteva ore.
Efect antipirectic
o scad temperatura corporal crescut;
o nu influeneaz temperatura normal;
 o efectul apare dup 30 de min de la administrare, este maxim la

59
3 ore, iar dup aproximativ 6 ore revine la valoarea iniial crescut ceea ce impune repetarea dozei;
o se folosesc pentru combaterea febrei: n infeciile virale, la bolnavii cu risc (cardiopatie ischemic, gravide,

Page
copii sub 3 ani cu risc de convulsii febrile).

Aciunea antipiretic se explic prin restabilirea reglrii centrului hipotalamic pentru temperatura fiziologic, cu declan area
consecutiv a procesului de termoliz (vasodilataie periferic, sudoraie). Este probabil c antipireticele i datoresc efectul
mpiedicrii aciunii pirogenilor endogeni.

tiindu-se faptul c febra se datoreaz formrii de prostaglandine E i F la nivelul hipotalamusului sub ac iunea pirogenilor s-
a demonstrat c efectul antipiretic este posibil prin aciunea de scdere a sintezei de prostaglandine ac iune corelat cu inhibarea
prostaglandin sintetazei. Aciunea antipiretic se mai explic i prin faptul c a fost incrimat un antagonism competitiv la nivelul
receptorilor hipotalamici modificri ale concentraiei ionilor de Ca++ i Na+.

Scderea prostaglandinelor determin i parte din reaciile adverse proprii acestei grupe farmacoterapeutice:

Irigaia mucoasei gastrice ce duce la apariia ulcerelor;

Accidentele hemoragice;
Afectarea rinichiului, etc.

Intervenia a dou enzime (fosfolipaza A2 i

apoi ciclooxigenaza) d natere unor
endoperoxide ciclice PGG2 i PGH2 care
sunt precursori ale prostaglandinelor
propriuzise. Acestea cunt mediatori
principali ai procesului inflamator dar pot
avea i efecte fiziologice specific.

Dar, enzima ciclooxigenaz prezint cel puin 2 izoforme.

COX-1 este enzima constitutiv, cu rol benefic n:

o sinteza de prostaglandine protectoare la nivelul mucoasei gastrice,
o a celor care intervin n reglarea circulaiei renale,
o n declanarea travaliului (PGF- 2alfa),
o sinteza prostaciclinei care are efect antiagregant plachetar i bronhodilatator,
o sinteza tromboxanilor (TXA2) cu rol n agregarea plachetelor.
 COX-2 este enzima inductibil, care nu se gsete n esuturile normale, ea este indus n cursul fenomenelor

60
patologice. Ea este responsabil de sinteza de prostaglandine cu rol n apariia inflamaiilor acute, a febrei, pentru
hipersensibilizarea nociceptorilor i apariia durerii.

Page
inhib ambele izoenzime - COX-1i COX-2.

Majoritatea analgezicelor antipiretice i antiinflamatoare inhib ambele forme ale enzimei COX (antiinflamatoriile
nesteroidiene neselective). Astfel:

prin inhibarea COX-2 se explic apariia efectelor analgezic, antipiretic i antiinflamator, iar
prin inhibarea COX-1 apariia unor efecte adverse ale acestor compui, cum ar fi aciunea iritant la nivelul
mucoasei gastrice, chiar ulcer gastric prin inhibarea sintezei de prostaglandine protectoare, perturbarea
circulaiei renale, reacii de tip anafilactoid
prin inhibarea sintezei de prostaglandine E2 i prostacicline (PGI2) cu efect bronhodilatator i totodat
prin creterea sintezei de leucotriene, cu aciune bronhoconstrictoare; cea mai frecvent form de
manifestare a reaciilor de tip anafilactoid sunt crizele de dispnee expiratorie - de ex. astmul indus de
aspirin.

Astzi exist i compui inhibitori selectivi ai enzimei COX-2 (antiinflamatoriile selective) n special coxibele, dar i
nimesulidul sau meloxicamul - nalt selectivi, ns pentru aceste substane care practic prezint un potenial sczut de a induce reacii
adverse gastrointestinale, au aprut tot mai multe date privind riscul de cretere a incidenei trombozelor arteriale, ceea ce a dus n
2004 la retragerea de pe pia a unui preparat - rofecoxib (Vioxx).

Substanele folosite curent ca analgezice sunt acidul acetilsalicilic i paracetamolul. Ultimul este considerat ca analgezic pur,
deoarece este practic lipsit de efect antiinflamator. Antiinflamatoriile nesteroidiene foarte active, indicate ca antireumatice, nu sunt
avantajoase n scop analgezic din cauza riscului disproporionat al reaciilor adverse.

n ultimii ani s-a mai constatat c antiinflamatoriile nesteroidiene ptrund n

stratul fosfolipidic a membranelor celulelor imunocompetente inhibnd activarea celular n fazele timpurii ale inflamaiei.
Antiinflamatoriile nesteroidiene mresc concentraia n T-limfocite a ionilor de calciu care contribuie la proliferarea lor i la sinteza
interleikinei-2.

nc un mecanism posibil al aciunii antiinflamatorii a compuilor nesteroidieni este inhibarea activit ii neutrofilelor cauzat
de aciunea asupra proteinei G.

F .1.2. CTEVA ALTE EFECTE ALE ANALGEZICELOR ANTIPIRETICELOR I ANTIINFLAMATORIILOR

Datorit inhibrii sistemului prostaglandin-sintetazic AINS produc i alte efecte cu aplica ii terapeutice sau care apar ca
nedorite:

Efect protector fa de arsurile solare i expunerii la ultraviolente. Administrarea unei doze unice de acid
acetilsalicilic, ibuprofen sau indometacin naintea expunerii excesive la ultraviolete mpiedic sinteza local de
prostaglandine E2, respectiv a eritemului dureros.
Inhib funciile plachetare i au proprieti antitrombotice, mai ales la nivelul arterelor, efect determinat de
mpiedicarea sintezei de tromboxan A2. Aciunea este benefic la bolnavii cu risc trombotic (infarct miocardic,
accidente cerebro-vasculare).
Prelungirea timpului de sngerare explic hemoragiile;
Fenomene de iritaie gastric i tulburri dispeptice. Tratamentele prelungite produc gastrita difuz foarte
probabil secundar inhibrii formrii unor prostaglandine, n special de tip E responsabile de micorarea secre iei
clorhidropeptice i de mrirea secreiei de mucus.
 Acidul acetilsalicilic, indometacina i ali inhibitori ai prostaglandinsintetazei (scderea prostaglandinelor E i F

61
n peretele intestinal) micoreaz motilitatea intestinal i diminueaz mi carea apei i electroli ilor ctre lumenul
intestinal (efect antidiareic).

Page
Acidul acetilsalicilic, ibuprofenul, indometacina, naproxenul inhib contraciile uterine fiind eficace mpotriva
naterii premature.
Analgezicele antipiretice i antiinflamatorii au efecte caracteristice asupra rinichiului:
o La nceputul tratamentului apare o scdere a clearance-ului ionilor de Na i clearance-ul creatininei cu
reinerea srii n organism (se pot forma edeme) retenie hidrosalin;
o Dup 2-3 sptmni intervin mecanisme compensatorii care corecteaz, n mare msur fenomenul
anterior.
o Tratamentul ndelungat cu antiinflamatorii nesteroidiene provoac, rareori, leziuni renale. Efectul se
explic prin inhibarea prostaglandin sintetazei, prostaglandinele avnd rol de control al circulaiei renale
i n producia de renin i aldosteron.
Pot diminua nivelul crescut al Ca-emiei (concentraia Ca n snge) la bolnavii cu cancer metastatic
(prostaglandinele au o important aciune osteolitic cu deplasarea Ca din depozite os- n snge).
Aceste substane medicamentoase pot masca unele semne ale bolilor infecioase i, n consecin , pot duce la
ntrzierea instituirii unui tratament antibiotic.

Unele medicamente din aceast clas inhib funciile plachetare, avnd efect antiagregant plachetar, util clinic n profilaxia pe
termen lung a afeciunilor trombotice arteriale. De asemenea, nrudit cu proprietile antiinflamatoare este efectul protector fa de
arsurile solare i prin ultraviolete, folosirea lor naintea expunerii la soare putnd mpiedicaapariia eritemului dureros. Mecanismul lor
de aciune face ca aceast grup de substane s prezinte i alte aciuni terapeutice considerate indicaii secundare, n afara
primelor trei, principale. Astfel,micoreaz motilitatea intestinal i reduc micarea apei i electroliilor spre lumenulintestinal, putnd
fi utile, sub form injectabil, la bolnavii cu diaree consecutiv iradierii intestinului.

De asemenea, inhib contracile uterine, avnd effect tocolitic, utilizat terapeutic n dismenoree sau pentru prevenirea naterii
premature.

Datorit favorizrii nchiderii canalului arterial (comunicare ntre artera pulmonar i aort, caracteristic circulaiei fetale) sunt
indicate la nou-nscuii la care persist acest canal arterial. Evident sunt contraindicate n preajma naterii, moment n care, pe lng
ntrzierea declanrii travaliului, pot favoriza nchiderea prematur a canalului arterial.

F.1.3. CLASIFICAREA ANTIINFLAMATOARELOR

Se face n funcie de criteriile terapeutie i chimic. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): sunt substane care fac parte din
grupa analgezice-antipiretice-antiinflamtoare, la care predomin efectul antiinflamator. nltur sau diminueaz unele simptome i
semne ale inflamaiei n boli reumatice. Se mpart n urmtoarele categorii:

Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generaia I)

Acizi carboxilici:
o Derivai de acid salicilic:acid acetilsalicilic, diflunisal, benorilat.
o Derivai de acid acetic:derivati de acid fenilacetic:
diclofenac,
alclofenacderivai de acizi carbociclici i
heterociclici acetici:indometacin,sulindac,lonazolac,ketorolac.
o Derivai de acid propionic:
ibuprofen,
flurbiprofen,
naproxen,
ketoprofen,
dexketoprofen.
o Derivai de acid fenamic: acidul flufenamic, acid mefenamic, acid niflumic.
 o Derivai de paraaminofenoli: fenacetin, paracetamol;

62
Acizi enolici
o Pirazolidine: fenilbutazona, aminofenazon etc.

Page
o Acizi indolacetici i analogii (indometacin, sulindac, etc.)
o Oxicami:piroxicam,tenoxicam,lornoxicam.

Antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX2 (generaiaa II-a)

Blocante selective: meloxicam, nimesulid

Blocante specifice (coxibi): celecoxib, parecoxib, etoricoxib, valdecoxib, lumiracoxib
Antireumatice specifice: au aciune lent fr efect antiinflamator, ele modific evoluia procesului reumatic.
o Compui de aur:auranofin,aurotiomalat de sodiu-
o Antimalarice de sintez:hidroxiclorochina(Plaquenil)-
o Derivai tiolici: penicilamina
o Imunodepresive:metothrexat,ciclosporina-Sulfasalazina

O nou clasificare a antiinflamatoarelor este fcut n 1999 De T. Warner, clasificare facut n spiritul conceptului
COX1/COX2

Clasa Proprieti Exemple

1 AINS inhibitori ai COX1 i COX2 cu
selectivitate redus
2 AINS inhibitori ai COX2 cu selectivitate
cuprins ntre 5-50
3 AINS inhibitori ai COX2 cu selectivitate mai
mare de 50
4 AINS inhibitori slabi ai ambelor izoforme
Aspirin, diclofenac, fenoprofen, flurbiprofen,
indometacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen,
piroxicam, etc.
Celecoxib, etodolac, meloxicam
Rofecoxib
Acid 5 aminosalicilic, diflunisal, salicilat de Na,
nabumetona, etc.

Clasificarea preparatelor antiinflamatorii:

I.Antiinflamatorii nesteroidiene:

A.Neselective (acioneaz prin intermediul ciclooxigenazei I iciclooxigenazei II):

1. Salicilaii:
acidul acetilsalicilic,
acetilsalicilatul de lizin,
salicilatul de metilsalicilamida,
diflunisalul.
2. Derivaii de pirazolon i pirazolidin:
fenazonaaminofenazona
propifenazona
fenilbutazona
oxifenbutazona
kebuzona
azapropazona
metamizolul sodic
3. Acizii indolacetici i analogii lor:
Indometacina
Sulindaculetodolaculketorolacultolmetina
4. Acizii arilacetici: diclofenacul, alclofenacul.
5. Acizii arilpropionici: ibuprofenul, flurbiprofenul, ketoprofenul, fenoprofenul, naproxenul.
6. Fenamaii: acidul flufenamic, acidul mefenamic, acidul meclofenamic, acidul niflumic.
 7. Oxicamii: piroxicamul, tenoxicamul.

63
8. Derivaii paraaminofenolului: fenacetina, paracetamolul.

Page
B. Selective: nimesulida, meloxicamul, celecoxibul (n curs de evaluare clinic)

II.Antiinflamatorii steroidiene:

Glucocorticoizi: hidrocortisonul, prednisolonul, metilprednisolonul, triamcinolona, parametazona,

dexametazona, prednisolonul, betametazona.

III.Medicamente cu aciune lent, de durat lung (medicamente de baz):

1. Compuii de aur: aurotiomalatul de sodiu, aurotiosulfatul de sodiu, aurotioglucoza, aurotioprolul, auranofinul.

2. Derivaii 4-aminochinolinici: clorochina, hidrohiclorochina, penicilamina.
3. Sulfanilamidele: sulfasalazina, salazopiridazina
4. Citotoxicele: ciclofosfamida, azatioprina, metotrexatul, ciclosporina .a.

SUBSTANE ANTI- ANALGEZIC ANTI- TOXI-

PIRETIC REUMATIC CITATE

PARACETAMOL +++ ++ - +-

FENACETINA ++ ++ - +

ANTIPIRINA ++ ++ + +

AMIDOPIRINA ++++ +++ ++ +

ALGOCALMIN ++ ++++ ++ +

FENIL +++ +++ ++++ ++

BUTAZONA
SALICILAT DE SODIU ++ ++ +++ +

ACID +++ +++ +++ +-

ACETILSALICILIC
SALICILAMINA + ++ - -
SALICILAT DE METIL + + + ++

F .1.4. REACII ADVERSE

Reacii adverse gastro-intestinale:

Fenomenele de iritaie gastric i intestinal, tulburri dispeptice, greuri, vrsturi, gastrit difuz, hemoragii digestive,
ulcere, tulburri de tranzit sunt mult mai puin frecvente i mai puin grave n cazul produilor care inhib selectiv doar COX-2. Mai
ales dup un tratament prelungit poate apirea gastrit difuz, uneori cu sngerri n suprafaa, cu eroziuni superficiale i chiar cu
ulcere gastrice. Cel mai pronunat risc ulcerigen 1 are fenilbutazona, urmat de indometacin, naproxen, piroxicam. Efectul ulcerigen
este crescut dac inghiirea preparatelor se face pe stomacul gol, datorit aciunii iritante locale, i redus, fr a fi eliminate, de ingestia

64
de preparate enterosolubile sau de administrarea injectabil sau intrarectal. Ele se pot administra mpreun cu citoprotectoare.

Page
Reacii adverse dermatologice - erupii cutanate, urticarie

Leziuni renale - nefropatie analgezic (nefrita cronic i necroza papilar) mai ales la fenacetin, i la consumatorii cronici de
paracetamol.

Reacii adverse hematologice deprimarea mduvei hematogene, anemie aplastic, agranulocitoz - la aminofenazon i derivaii si

Insuficiena renal acut apare n condiiile prezenei de comorbiditi (insuficiena cardiac, ciroza hepatic, hipovolemie
secundar tratamentului diuretic, boli vasculare). Agravarea insuficientei cardiace, HTA

Reacii adverse respiratorii:

Bronhospasm;
Predispozitie genetic;
Reactivitate ncruciat ntre aspirin i celelalte AINS;
Astm indus de AINS intolerana la AINS, nu este o reacie alergic;
Triada Widal polipoza nazal, rinita i/sau astm, intolerana la AINS

Efecte adverse:

Administrate n ultimul trimestru de sarcin preluingesc durata sarcinii i a travaliului;

Risc de hipertensiune pulmonar i efecte secundare renale;
nchiderea prematur a canalului arterial;
Afectare hepatic - paracetamol
 65
Medica- Tulburri Tulburri Erupii Toxicitate Toxicitate Toxicitate Retenie

Page
ment gastro- central cutanate medular hepatic renal hidrosalin

intestinale nervoase

Acid 3+ 2+ + 2+ + + +
acetilsalicilic

Fenilbutazon 3+ + + + + + 3+

Indometacin 2+ 3+ 2+ + + + +

Ibuprofen 2+ + + + + + +

Naproxen 2+ 2+ + + + +

Diclofenac + + + +

Acid flufenamic 2+ + + +

Piroxicam 2+ +

6.1.5. INDICAII CLINICE

a. Indicatii pentru aciunea analgezic (potentat de aciunea antiinflamatoare):

n durerile de intensitate mic i medie
nevralgii (dentar, intercostal, sciatic, etc), artralgii (artrite, artroze. etc), mialgii
afectiuni ortopedice (entorse, luxatii, fracturi)
dureri postoperatorii moderate
cefalee
b. Indicaii pentru aciunile analgezic antipiretic - antiinflamatoare
infecii virale acute ale cilor aeriene superioare cu febr (medicaie simptomatic-patogenic n formele uoare i
medii, necomplicate)
n febrele infecioase se vor asocia medicaiei specifice (antibiotice i chimioterapice de sintez), doar n caz de
febr mare cu repercursiuni asupra aparatului cardio-vascular i SNC
c. Indicatii pentru aciunile analgezic i antispastic:
colici (renale, biliare)
dismenoree
d. Antiinflamatoare n boli reumatice
poliartrita reumatoid (PAR), reumatismul articular acut (RAA), osteoartrit, spondilit anchilozanta, artrita
psoriazica, sindrom Reiter, guta
numai efecte simptomatice - durerea i inflamaia
nu stopeaz progresia leziunilor tisulare asociate bolii
e. Boli cu component inflamatorie - pneumonii, tromboflebit, metroanexite
f. Traumatologie - luxaii, entorse, fracturi, dup extracii dentare
g. Indometacinul - nchiderea canalului arterial persistent la nou-nscui, mai ales la prematuri
h. Mastocitoza sistemic - asocierea AINS la antihistaminicele H1
i. Prevenirea cancerului de colon -folosirea cronic a aspirinei
 66
Precautii la administrarea AINS:

Page
Astm
Boala Crohn
Sangerare GI in antecedente
Tulburari de coagulare
Insuficienta cardiaca si hipertensiunea
Insuficienta renala
Insuficienta hepatica
Prezenta factorilor de risc CV

Interaciuni medicamentoase

pot deplasa de pe proteinele plasmatice anticoagulantele orale cresc riscul de accidente hemoragice.
asocierea cu sulfamidele antidiabetice - crete riscul reaciilor hipoglicemice
scade eficacitatea medicamentelor uricozurice i a spironolactonei
antagonizeaz efectul hipotensiv al IECA,
asocierea AINS cu IECA - crete riscul leziunilor renale i a hiperpotasemiei.
n special la indometacin i ketorolac AINS antagonizeaz sau scad efectul hipotensor al beta adrenoliticelor

6.1.6 PRINCIPALELE CLASE DE AINS

Salicilaii

Reprezentantul principal al clasei este acidul acetilsalicilic (aspirina), ester al acidului acetic cu acidul salicilic.

Este printre cele mai vechi (utilizat de peste 100 de ani) i posibil mai des utilizate substane cu efecte analgezice, antipiretice
i antiinflamatorii de intensitate moderat.

Efectul analgezic - de intensitate moderat, comparabil cu cel al codeine

Efectul antiagregant plachetar
n doze mici (80 300 mg/zi)
durata efectului - mai mare decat pt alte antiagregante plachetare
prelungete timpul de sngerare ntrerupt administrarea ei nainte cu o sptmn de intervenii chirurgicale sau
de natere
Efecte nervos centrale
stimulare a SNC - influenarea respiraiei, modificri de comportament, vrsturi
Efecte asupra uterului
inhib contraciile uterine i prelungesc perioada de gestaie
nainte de natere - prelungeste travaliul i favorizeaz producerea de hemoragii post-partum
Riscul teratogen - nu a fost dovedit

Utilizri terapeutice:

Antipiretic - combaterea febrei, evitarea folosirii la copii sub 8-12 ani

Analgezic - n dureri moderate: cefalee, mialgii, artralgii, dureri dentare, dismenoree
Antiinflamator n RPA, PAR
Profilaxia accidentelor tromboembolice dup AVC, infarct miocardic
Prevenirea arsurilor solare
Prevenirea cancerului de colon i rect
Tratamentul diareei post-radioterapie

Reacii adverse:
 gastro-intestinale

67
intoleran gastric, greuri, vrsturi, arsuri gastrice, rar gastrit eroziv;
favorizeaz leziunile ulcerative ale mucoasei gastrice;

Page
crete pierderea de snge prin scaun - hemoragii oculte.
nervos centrale
doze mari - manifestri de salicism (tinnitus, scderea auzului, ameeli, greuri, vom, excitaie cu stare confuziv,
hipertermie);
reversibile la scderea dozajului.
afectare parenchimatoas hepatic sau renal
reversibil la ntreruperea tratamentului
reacii alergice de tip anafilactic
mai ales la astmatici;
erupii cutanate, edem angioneurotic, declanarea crizelor de astm.

Preparate i doze

Se administreaz pe cale oral, pe stomacul plin. Administrat oral, acidul acetilsalicilic prezint aciuni diferite n functie de
doz. Astfel, la doze mici, de aproximativ lOO-150 mg/zi, are efecte antiagregante plachetare de lung durat, aproximativ 8-10 zile,
ct reprezint viaa unui tromboeit. Aceasta se datoreaz faptului c aspirina inhib

Doze:

doza analgezic i antipiretic 500 mg-1 g, repetat la 4 ore;

doza antiinflamatoare 3-5 g/zi
antiagregant plachetar - 80-300 mg/zi

Astfel, se folosete cu efecte favorabile n reumatismul poliarticular acut, poliartrita reumatoid, precum i n alte afeciuni
reumatice acute sau cronice.

Acidul acetilsalicilic interfer i cinetica acidului uric. In doze medii (analgezice) scade eliminarea acidului uric prin
inhibarea secreiei sale urinare, deci nu este indicat folosirea sa ca analgezic la pacienii cu gut. In doze mari ns, de ordinul celor
antiinflamatorii, are efect uricozuric prin scderea reabsorbiei acidului uric in tubii contori proximali.

Aspirina are i efect tocolitic (relaxeaza uteml), fiind util n tratamentul dismenoreei. Se administreaz cu pruden la
femeile gravide, dar se oprete tratamentul naintea naterii, datorit riscului de sngerare.

In plus, aspirina are i efecte asupra sistemului nervos central. Influenteaz respiraia - la doze medii o crete, iar la doze mai
mari o deprima. Determin excitaie, convulsii, confuzii, psihoz toxic, desigur la doze mari, precum i grea i vrsturi de origine
central.

Nu este indicat la copiii sub 7 ani utilizarea sa la copiii cu diverse viroze a fost asociat cu creterea incidenei sindromului
Reye (encefalopatie cu insuficien hepatic i evoluie potenial letal).

Aspirina poate produce afectri parenchimatoase hepatice i renale, reversibile, i poate provoca reacii alergice (2% din
cazuri). In doze mari, poate aprea "salicism" caraeterizat prin grea, vom, tinitus, ameeli, tulburri de vedere, hipertermie,
fenomene reversibile a reducerea dozajului.

In cazul administrrii de doze foarte mari se produce intoxicaia acut, al crei tablou clinic este dominat de fenomene
nervoase tulburri neuropsihice, convulsii, com cu insuficien respiratorie i circulatorie. Dozele toxice provoac o stare de
acidoz prin acumularea metaboliilor acidului salicilic i deprimarea centrului respirator, fapt ce favorizeaz reinerea salicilatului n
organism, cu creterea toxicitii sale. Tratamentul este simptomatic i const n corectarea acidozei prin perfuzie cu soluie de
bicarbonat de sodiu, susinerea respiraiei i circulaiei.

Folosirea sa larg se datoreaz att multiplelor indicaii, cat i faptului c este n grupa substantelor ce se pot elibera fr
prescripie medical (OTC - over the counter drugs) i, n plus, are un pre foarte redus. Totui, n ultimul timp s-a restrns utilizarea sa
ca antiinflamator, fiind nlocuit n special de ibuprofen sau naproxen, la fel de eficiente i cu un profil de sigurant superior. In acelai
timp, s-a extins utilizarea sa ca antiagregant plachetar, n profilaxia de durat a afeciunilor trombotice arteriale.
 68
METAMIZOLUL (Algocalmin, Novalgin)

Page
Este un derivat de aminofenazon hidrosolubil, ce se poate administra i parenteral. Are proprieti analgezice, bun antipiretic
(intens la administrarea i.v.), aciunea antiinflamatoare este mai slab, are i efect antispastic.

Este indicat n tratamentul durerilor moderate (nevralgii, dureri dentare i de sfera ORL, dureri artrozice, artritice, din
poliartrita cronic evolutiv, mialgii), dureri postoperatorii, colici (asociere cu antispastice), febr ridicat (i.v.) n doze de 500 mg la
4-6 ore, fiole i.m. sau i.v, supozitoare.

Posologie: 1-2 comprimate de 2-3 ori/zi, sau 1-2 fiole n injecie i.m. profund sau per os; n caz de febr mare se poate
administra 1 fiola i.v. n cazul n care nu exist antecedente de alergie la compus.

PARACETAMOLUL (PANADOL, EFERALGAN, ACETAMINOPHEN)

Este principalul produs de metabolizare al fenacetinei, este foarte utilizat ca analgezic n dureri uoare sau moderate, precum
i ca antipiretic. Datorit efectelor analgezice i antipiretice se prefer pentru tratament n dureri moderate la pacieni crora nu li se
poate administra aspirin, singur sau n asociere cu cofeina, codeina: alergie sau intoleran la salicilati, hemofilie, antecedente de
ulcer gastric, bronhospasm declanat de aspirin, artrita gutoas, copii cu infecii virale. Nu se utilizeaz n manifestri inflamatorii
deoarece nu posed efect antiinflamator la concentraiile realizate de dozele terapeutice. Nu are aciune antiagregant plachetar
analgezic i antipiretic, nu are efect antiinflamator;

Acetaminofen (Paracetamol) este indicat n febra de cauz infecioas, dureri de intensitate medie (cefalee, nevralgii dentare,
dureri sciatice, artralgii nereumatismale, dismenoree, dureri dup unele intevenii chirurgicale, entorse, fracturi, luxa ii, mai ales la
personae care nu tolereaz derivaii salicilici (alergie specific, bolnavi cu gastrit, ulcer, sub tratament cortizonic).

Ca i contraindicaii se menioneaz insuficiena hepatic, hepatita viral, insuficien a renal grav, alcoolism,
hipersensibilitate la paracetamol.

Se prezint sub form de comprimate a 0,5 g i supozitoare de 0,125 si 0,250 g pentru copii. Se administreaz obi nuit 3-4
comprimate pe zi, sau 1-3 supozitoare pe zi la copii.

Reacii adverse:

Dozele uzuale sunt bine tolerate, doza maxim la adulti 4 g/zi ;

Ca reacii adverse poate produce erupii cutanate, discrazii sanguine, necroz tubular, insuficien renal
La admnistrare de dozele foarte mari (doza toxic 7-10 g) sau dup administrare timp ndelungat poate produce intoxicaie
foarte grav, cu necroz hepatic centrolobular, com, deces. n aceste situaii se administreaz acetilcistein i.v., se fac
splturi gastrice, crbune activat imediat dup ingestie, hemodializ.
se va evita administrarea n timpul sarcinii, mai ales n primele 3 luni.

Fenilbutazona

Este un antiinflamator nesteroidian din clasa pirazolonelor. Are efecte antiinflamatorii, analgezice i uricozurice.

Se absoarbe rapid i circul legat de proteinele plasmatice n proporie de 98%, are un timp de njumtire foarte lung (72
de ore), cu tendin la acumulare.

Se indic n reumatism poliarticular acut, poliartrit reumatoid, spondilit anchilopoetic, artroz, accesul de gut,
lombosciatic, periartrit scapulohumeral, inflamaii generate de infecii (metroanexite, tromboflebite).

Se administreaz n doz de atac de 10 mg/kg/zi timp de cteva zile, apoi n doz de ntreinere de 3 mg/kgc/zi, durata
tratamentului fiind de maximum 12-14 zile datorit efectelor adverse.
 Ca reacii adverse produce hemoragii digestive i chiar ulcer, retenie hidrosalin cu edeme, reacii de hipersensibilitate,

69
leucopenie, agranulocitoz, trombocitopenie, hepatotoxicitate, necroz renal, creterea tendinei la convulsii.

Page
Se contraindic n caz de alergie, insuficien renal, cardiac sau hepatic grav, sarcin i alptare, ulcer gastroduodenal,
hipertensiune arterial, copii i sugari.

Indometacinul

Are o aciune antiinflamatoare, antipiretic i analgezic. Este foarte activ ca antiinflamator iar aciunile antipiretic i
analgezic sunt medii. Sulindac este analogul indometacinului mai bine suportat dect acesta.
Se indic n boli reumatice ca:
poliartrit cronic evolutiv, spondilartrit ankilopoietic, artroze (coxartroza), artrita acut gutoas osteoartrite i
osteoartroze, artrita psoriazic, tendinite, sinovite, bursite, lombosciatic, dismenoree;
pericardite, pleurezii;
inchiderea canalului arterial persistent la nou nscut;
iminena de natere premature;
stri febrile care nu cedeaz la antipireticele uzuale.
Ca reacii adverse produce:
Tulburri gastrointestinale - dureri epigastrice, pirozis, greuri, vrsturi, hemoragii digestive, ulcer, pancreatit,
tulburri de transit;
Tulburri neuropsihice - cefalee frontal pulsatil, ameeli, stri confuzive, depresii
Tulburri oftalmologice - dureri orbitare, tulburri de vedere
Tulburri hematologice - leucopenie, anemie aplastic, trombocitopenie, agranulocitoz, prelungirea timpului de
sngerare;
Hepatit, glomerulonefrit;
Hiperpotasemie;
Reacii anafilactoide (rar).
Este contraindicat la copii sub 14 ani, la gravide i mame care alpteaz, la pacieni cu leziuni gastrointestinale acute sau n
antecedente, la cei cu alergii.
Tratamentul se ncepe cu 0,025 g de 2-3 ori pe zi. Dac rspunsul nu este adecvat, doza zilnic se mrete cu 0,025 g la
intervale de o sptmn, pn se obine efectul dorit sau se atinge doza de 0,150-0,200 g/zi.

Diclofenacul (Voltaren, Rewodina) are un efect intens antiinflamator, analgezic i antipiretic.

Farmacocinetic:
Se absoarbe rapid i aproape total digestiv,
Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 99%.
Este extensiv metabolizat n ficat, t1/2 este de 1-3 ore.
Se indic n
Afeciuni reumatice: reumatism inflamator cronic (poliartrite reumatoide, spondilartrite anchilozante), unele artroze
dureroase i invalidante, tratament de scurt durat al puseelor acute de reumatism abarticular (umr dureros acut,
tendinite), artroze, lombalgii tendinite, bursite, sinovite;
dureri postoperatorii, edeme posttraumatice, dup interventii chirurgicale sau stomatologice;
dismenoree;
tratament adjuvant n inflamaiile ORL, colici biliare, renale i colica ureteral;
solutie oftalmic - pentru reducerea inflamatiei dup operaii de cataract.
Doza de atac: 150 mg/zi, n trei prize; doza de ntreinere: 75-100 mg/zi fracionat n 2-3 prize.
Reacii adverse:
tulburri digestive, foarte rar ulcer, hemoragii digestive sau perforaie ulceroas (pentru evitarea lor se administreaz
mpreun cu un analog de prostalandine cu rol citoprotector, Misoprostol).
Rar insomnie, iritabilitate, ameeal sau cefalee; foarte rar: tulburri hepatice, hipersensibilitate cutanat.
Contraindicaii: ulcer gastric sau duodenal n evoluie, hipersensibilitate, insuficien hepatic i renal sever. Se va evita
administrarea n primele dou trimestre de sarcin (risc teratogen).

Preparate i doze:
DICLOFENAC+ drj. 25 mg, 50 mg, 75 si 100 mg, sup 100 mg
 VOLTAREN drj. 25 mg, 50 mg, 75 si 100 mg., sup.100 mg, f. 25 mg/ml, gel.

70
ARTHROTEC (50 mg diclofenac + 200 mcg Misoprostol)

Page
Ibuprofenul (Paduden, Rupan) are efect antiinflamator, analgezic i antipiretic cu eficacitate asemntoare acidului acetilsalicilic.

n doze mici (2400 mg/zi) analgesic:

n dureri de intensitate moderat, cefalee, mialgii, dureri dentare, migren
n tratarea durerilor cronice intense - n asociaie cu analgezicele opioide;
dismenoree, iminena de natere prematur
antipiretic - eficacitate similar paracetamolului
n doze mari (> 2400 mg/zi) se folosete ca antiinflamator n reumatismul poliarticular acut, poliartrita reumatoid, n
artralgiile necomplicate din lupus eritematos diseminat.

n reumatism articular inflamator sau degenerativ, reumatism extraarticular, stri inflamatorii severe i prelungite n sfera
O.R.L., patologia respiratorie, vascular, n ginecologie, n cancerologie; dureri dentare, dureri postoperatorii uoare sau moderate,
dismenoree doza de atac este de 1200- 1600 mg pe zi, doza de ntreinere 600-800 mg pe zi.

Se poate administra i la copii preparatul Nurofen n doz de 20 mg/kg corp i zi, maximum 500 mg pe zi.

Poate produce tulburri digestive, erupii cutanate alergice, edeme, rareori creterea valorilor transaminazelor, leucopenie,
trombocitopenie, reacii anafilactoide grave.

Ketoprofenul (Profenid) este antiinflamator, antipiretic i relativ slab analgezic.

Se folosete pentru tratamentul simptomatic al reumatismului cronic inflamator i degenerativ, al reumatismului abarticular,
al artritelor i artrozelor, al lombalgiilor. Se contraindic n caz de alergie, ulcer, sarcin, alptare, insuficien hepatic sau renal
sever.

Doza de atac: 300 mg pe zi, n trei prize, n timpul mesei;

Doza de ntreinere: 150 mg pe zi n dou-trei prize oral, im., intrarectal.

Se gsete i sub form de pulbere liofilizat care se injecteaz dup diluare intramuscular profund n doz de 100-200 mg pe
zi, la 12 ore interval. Gelul (Fastum gel) este folosit n inflamaii i traumatisme musculare, articulare, ligamentare, flebite, limfangite.

Piroxicam (Feldene) are efect antiinflamator, analgezic, antipiretice i uricozuric.

Are activitate terapeutic ridicat n doze sczute, tolerabilitate mai bun dect a altor AINS.

Se absoarbe foarte bine digestiv, se leag 99% de proteinele plasmatice, t1/2 = 35-40 h.

Se indic n afeciuni reumatismale cu caracter inflamator sau degenerativ, articulare sau abarticulare suferine
musculoscheletice acute, durere de diferite etiologii (posttraumatic, postoperatorie, postpartum); guta acut; dismenoree primar.

Doza de atac este de 20-40 mg pe zi n priz unic, doza de ntreinere 10-20 mg pe zi.

Meloxicam (Movalis) inhib mai mult biosinteza prostaglandinelor de la locul inflamaiei, dect a celor din mucoasa gastric
sau din rinichi, datorit inhibrii selective a COX2, fa de COX1. avantajul selectivitii se pierde la dozele de 15 mg/zi.

Determin o inciden sczut a efectelor secundare gastrointestinale (perforaii, ulceraii i sngerri).

Se indic n tratamentul simptomatic al artritei reumatoide, osteoartritelor dureroase (artroze, boli degenerative ale
articulaiilor); alte stri inflamatorii.

Doza este de 15 mg/zi la nceput, apoi 7,5 mg/zi n doz unic.

 Contraindicat n caz de hipersensibilitate, ulcer peptic activ, insuficien hepatic sau renal sever, copii sub 15 ani, sarcin

71
sau alptare.

Page
Inhibitori selectivi ai COX2 coxibi

Au nalt selectivitate pe COX2. Au efecte antiinflamatoare, analgezice, antipiretice. Nu modific funcia plachetar i efecte
iritante gastrointestinale sunt mult mai reduse

Indicaii terapeutice:

artrit;
dureri acute la aduli;
dismenoree.

Ca reacii adverse este de menionat faptul aceste substane cresc riscul cardiovascular. Inhibarea selectiv a COX 2 este
proportional cu

Riscul cardiovascular preexistent

Durata de expunere

Nimesulid (Mesid, Aulin) este inhibitor selectiv la enzimei COX2 indicat n stri inflamatorii care afecteaz sistemul osos i
articulaiile.

Nu trebuie administrat n caz hemoragii gastro-intestinale sau ulcer gastroduodenal n faz activ. Ocazional d pirozis,
erupii cutanate de tip alergic, foarte rar cefalee, vertij, somnolen. n mod excepional oligurie, edem, purpur.

Celecoxib (Celebrex) este inhibitor nalt selectiv al enzimei COX2.

Se d n 1-2 prize pe zi n doz de 200-400 mg pe zi.

Ali coxibi sunt: parecoxib, valdecoxib, etoricoxib care se folosesc n boala artrozic, poliartrita reumatoid, fiind bine
tolerai la nivel digestiv deoarece inhib selectiv enzima COX2. Inhibitorii COX2 pot produce hipertensiune arterial i edeme.

6.2 ANALGEZICELE OPIOIDE :

Denumirea de opioide provine de la opiu care este un produs brut obinut din capsulele de mac alb (Papaver somniferum).
Prin incizarea capsulelor de mac se exprim un latex alb, care la contactul cu aerul se ntrete i se brunific, rezultnd turtele de
opiu.

Opiul conine mai muli alcaloizi, clasificai dup structura chimic n 2 tipuri alcaloizi

a. fenantrenici: morfina(10%), codeina(0.5%), tebaina(0.2%) - efecte preponderent asupra SNC i efecte periferice reduse;
b. benzilizochinolinici: papaverina (1%), noscapina (6%) - efecte predominant periferice fiind lipsite de efecte nervos centrale.

Opioidele sunt derivai de opiu. Narcoticele n doze mari produc narcoza.

Analgezicele opioide (sau morfinomimetice) Sunt medicamente care au aciune de suprimare a durerii (aciune analgezic
intens), nsoit frecvent de calmarea anxietii, sedare i euforie, prezentnd potenial de a dezvolta farmacodependen.

Opioidele (morfinomimeticele) au structuri chimice aparent diferite, dar pot s se orienteze spaial pentru a forma cicluri de
tip morfinic, specific steric pentru receptorii opioizi.

n transmiterea i perceperea impulsurilor nociceptive, n algezie i analgezie sunt implicate dou mari categorii de sisteme:

Sistemul opioid endogen (analgezic) n corelaie cu sistemul substanei P (algezic) i peptidele antiopioide
Sistemul monoaminergic spinal (adrenergic i serotoninergic).
6.2.1. S ISTEMUL PEPTIDELOR OPIOIDE ENDOGENE

72 Page
Efectul analgezic i alte efecte nervos centrale ale opioidelor se realizeaz prin interaciunea cu receptori opioizi situai n
sistemul nervos central i n mduva spinrii. Liganzii endogeni ai acestor receptori sunt opioidele endogene. Acestea sunt
neuropeptide active biologic aparinnd la patru tipuri:

Endorfine (, , , ) sunt polipeptide

Dinorfine (A, B) sunt polipetide
Enkefaline (met-enkefalina i leu-enkefalina) sunt pentapeptide
Endomorfine (1,2) sunt tetrapeptide

Acestea nu pot fi utilizate ca medicamente analgezice deoarece nu difuzeaz prin bariera hematoencefalic. Rezult prin
scindri enzimatice succesive de la percursori inactivi cu structur proteic:

proopiomelanocortina (POMC),
prodinorfina i
proenkefalina.

Stocarea se face n vezicule presinaptice, metabolizarea are loc n fanta presinaptic sub aciunea unor enzime proteolitice. Se
gsesc n: neuronii cerebrali, hipofiz, mduva spinrii, medulosuprarenal, tub digestive.

Funcii fiziologice:

Antinocicepie analgezie (fizic i psihic), ridic pragul percepiei durerii i pragul reaciei la durere;
Euforie (senzaie de bine);
Modularea eliberrii neuromediatorilor activatori (P-ergici, adrenergici, serotoninergici, dopaminergici)
Comportamentul de stres (alturi de sistemul adrenergic i cel corticosteroid)
Ingestie de alimente
La nivel spinal inhib eliberarea n fanta sinaptic a substanei P, algic, prin mecanism denumit control de poart (gate
control).
In periferie neuromediatorii opioizi sunt secretai de celulele imune i inflamatorii i acioneaz la nivelul terminaiilor
nervoase aferente, modulnd nocicepia prin:
o Inhibarea eliberrii locale de neuropeptide proinflamatoare excitatorii (substana P)
o Reducerea excitabilitii terminaiilor nervoase pentru durere

Opioidele endogene sunt eliberate n durerile mari sau n timpul stressului generat de anticiparea senzaiei dureroase.

RECEPTORII OPIOIZI sunt localizai n creier i n maduva spinrii, sunt implicai n modularea i transmiterea senzaiei
dureroase. Sunt descrise mai multe clase de receptori opioizi: , i k.

Miu (1-3), kappa (k1-2), delta (1-2), (specifici pentru opioide)

Sigma () (nespecifici)
Agoniti selectivi farmacologici
o miu (): morfin, metadon, fentanil, sufentanil
o Kappa (k): pentazocin

Analgezicele opioide acioneaz pe diferitele tipuri de receptori, ca:

agonist complet (ex. morfina)

agonist partial: au efecte de agonist asupra receptorului ns n acelai timp pot nlocui agonitii complei de la nivelul
locurilor de legare de pe receptori, reducndu-le acestora efectele biologice.
antagonist (naloxona)
pot actiona ca agonist pe un anumit subtip al receptorilor i ca i agonist parial sau antagonist pe celelalte tipuri = agoniti-
antagoniti (pentazocina, nalorfina).
 producnd efecte farmacologice complexe cum ar fi: analgezie supraspinal, euforie, sedare, deprimare respiratorie, dependen

73
fizic dar i efecte psihozomimetice severe i pot precipita declanarea sindromului de abstinen la pacienii care au dezvoltat
toleran la opioide. Acestea impugn o utilizare clinic limitat.

Page
Efectele activrii receptorilor opioizi:

miu (): Analgezie supraspinal, creterea eliberrii de prolactin (1), deprimarea centrului respirator effect slab (3),
scderea motilitii gastrointestinale (2), alimentaie, sedare, mioz, euforie, farmacodependen (fizic) imunodepresie
(3), hiperalgezie (1, 2);
Kappa (k) Analgezie supraspinal i spinal, mioz, sedare, diurez, disforie, efecte psihotomimetice;
Delta () analgezie supraspinal i spinal, comportament de nvare recompens, hipotensiune midriaz, disforie, efecte
psihotomimetice

Majoritatea analgezicelor opioide, n doze terapeutice sunt agoniti cu o selectivitate relativ pe receptorii , similar morfinei.

Agonitii selectivi pe receptorii produc analgezie semnificativ la animalele de experien iar la om necesit administrare
spinal pentru c nu ptrund prin bariera hemato-encefalic.

Agonitii selectivi ai receptorilor k produc analgezie nsoit de disforie sau efecte psihozomimetice. Au aciuni antagonice
fa de agonitii .

6.2.2 ANALGEZICELE OPIOIDE - C LASIFICARE

Grupe:
a. morfina;
b. derivati naturali si semisintetici ai morfinei;
c. opioide sintetice cu profil asemanator morfinei;
d. opioide sintetice care nu deprima centrul respirator si nu produc

Clasificare n funcie de proveniene:

Naturale (alcaloizi din opiu)

Morfina

Codeina
Semisintetice (derivai ai alcaloizilor din opiu):
oximorfona, hidromorfona, oxicodona, hidrocodona, dihidrocodeina, codetilina;
Sintetice:
Sufentanil, remifentanil, alfentanil, fentanil, piritramida, levorfanol, metadona, dextromoramida, dextropropoxifen,
petidina, tilidina, pentazocina, tramadol

6.2.3 FARMACOCINETIC

Absorbia:
Pe ci parenterale (injectabile) este nalt (s.c., i.m.) i foarte nalt spinal (epidural, intratecal)
Pe ci naturale (p.o. sublingual, transnazal i transcutanat) este n funcie de gradul de lipofilie al analgezicelor.
De ex. morfina, fiind n categoria analgezicelor opioide cu lipofilia cea mai mic se absoarbe oral lent i neregulat
astfel c raportul dozelor eficace per oral./subcutanat este de 60/10 mg (potena relativ este subunitar, cca 20%).
Absorbia la nivel intestinal este bun dar biodisponibilitatea este redus deoarece este metabolizat extensiv la
nivelul primului pasaj hepatic.
 n consecin, pentru morfin calea peroral este rezervat preparatelor retard, adresate durerii cronice

74
Calea sublingual, datorit suprafeei foarte reduse de absorbie, impune dou condiii:

Page
lipofilie nalt

i poten nalt (doze active mici)

Aceste condiii sunt realizate de fentanil, metadon, buprenorfin
Efectul primului pasaj hepatic este relativ puternic pentru majoritatea analgezicelor opioide. De aceea dozele sunt mult mai
ridicate n administrarea p.o. comparativ cu calea parenteral

Efectul primului pasaj hepatic este relativ puternic pentru majoritatea analgezicelor opioide. De aceea dozele sunt mult mai
ridicate n administrarea peroral comparativ cu calea parenteral, pentru unele analgezice opioide este mai slab: codein,
oxicodon, metadon, levorfanol i n consecin potena relativ mai ridicat (cca 60%) a cii perorale fa de calea
parenteral.

Biodisponibilitatea per os este redus datorit efectului intens al primului pasaj hepatic care este dependent de starea
funciei enzimatice hepatice. Sunt contraindicate la copiii sub 2 ani, datorit sistemelor enzimatice microzomiale hepatice aflate n
cursul procesului de maturare.

Biodisponibilitatea pe cale sublingual este mai bun (i fr variaii mari interindividuale) comparativ cu calea p.o.
Datorit evitrii primului pasaj hepatic (de ex buprenorfina are o biodisponibilitate de 50% pe cale sublingual, fa de 15% p.o., de
aceea buprenorfina este utilizat frecvent pe cale sublingual.

Biodispnibilitatea pe cale intrarectal este mai ridicat (50-70%) fa de calea p.o., de asemenea datorit evitrii posibile a
primului pasaj hepatic.

Biodisponibilitatea pe cale transnazal poate fi comparat cu cea pe cale parenteral (datorit vasculariaziei foarte bogate
(ex. butorfanol).

Transportul n snge sub forma legat de proteinele plasmatice se face n procente mici i medii (morfin, petidin,
pentazocin) i n procent mare pentru metadona (90%), concentraia plasmatic eficace prezentnd variabilitate
interindividual mare.

Difuziunea i distribuirea sunt n funcie de gradul de lipofilie.

Difuziunea prin placent este semnificativ, cu reaciii adverse prezente la ft, nou-nscut i sindrom de abstinen (sevraj)
la nou-nscuii mamelor toxicomane.

Epurarea este majoritar hepatic.

Eliminarea metaboliilor glucuronoconjugai are loc urinar i biliar. T1/2 este mediu (2-6 ore) cu durat de aciune
analgezic medie (2-7 ore) (excepie metadona T1/2 lung 10-40 ore; cu durat de aciune lung (6-48 ore) (i risc de acumulare).

6.2.4. ACIUNILE FARMACODINAMICE ALE ANALGEZICELOR OPIOIDE

Analgezicele opioide pot prezenta urmtoarele categorii de aciuni farmacodinamice, de intensitate variabil n funcie de
substan:

Aciunea analgezic

mpiedicarea transmisiei, impulsurilor nociceptive (pe cile spino-talamice i talamo-corticale);

mpiedicarea perceperii durerii, la nivel talamic i cortical;
Creterea pragurilor de percepere a durerii i de reacie la durere, cu nlturarea reaciei psihice, vegetative i
somatice;
Eficacitate n durerea somatic i visceral.
Efecte asupra:
 SNC

75
Aciune analgezic

Page
Inhibiie cu sedare i somnolen, poteneaz aciunea analgezic; diminu capacitatea de concentrare, munca
intelectual i fizic;
Deprimarea centrului respirator bulbar (scderea sensibilitii centrului la CO2),
Deprimarea centrului tusei, efect antitusiv util
Stimularea centrului vomei (din aria postrema)
Aparat respirator
Deprimare respiratorie (prin deprimarea centrului respirator); la doze mici, frecvena; la doze mari frecvena i
amplitudinea (agoniti 2)
Bronhoconstricie prin eliberare de histamin
Aciune antitusiv (prin deprimarea centrului tusei)
Ochi - Mioz prin constricia muchilor circulari ai irisului (mecanism colinergic i opioidergic).
Aparat digestiv
Greuri vrsturi (prin stimularea centrului vomei)
Creterea tonusului muchilor netezi ai tubului digestiv i scderea peristaltismului
Scderea secreiilor digestive
Contracia sfincterelor (piloric, anal)
Consecina este scderea tranzitului intestinal i constipaie
Efect antidiareic, util n terapia sindroamelor diareice
Contracia sfincterului Oddi, creterea tensiunii n arborele biliar
Aparat excretor renal - Creterea tonusului sfincterului vezicii urinare, detrusorului i ureterelor cu tendin de retenie
urinar
Aparat genital - Creterea tonusului uterului gravid, cu ntrzierea relaxrii i reducerii frecvenei contraciilor
Aparat cardiovascular - Efecte reduse: tendin de hipoTA (agoniti delta tip morfin)

6.2.5. F ARMACOTOXICOLOGIE

Potenial de farmacodependen (toxicomanogen).

Dau dependena psihic ce este consecina activrii cilor dopaminergice mezolimbice. Tolerana dobndit (mecanism
de reglare down), instalat pentru unele dintre efecte (analgezie, deprimare respiratorie, emez, vagotonie), dar nu i pentru altele
(constipaie, mioz). Dependena psihic i fizic face ca lipsa acestor substane s genereze sindrom de abstinen. O serie de
compui dau dependen fizic limitat.

Efectele majoritare ale sindromului de abstinen sunt de tip adrenergic (midriaz, tahicardie, HTA, transpiraie masiv,
frisoane cu piloerecie, agitaie) i P-ergic (mialgii puternice, crampe abdominale)

6.2.6 P RINCIPALELE ANALGEZICE OPIOIDE

MORFINA.

- cel mai important alcaloid din opiu, prototipul analgezicelor opioide.

Efecte:
 efecte centrale:

76
analgezic puternic (ridic pragul percepiei senzaiei dureroase i nltur senzaia de chin i suferina provocat de

Page
durerea puternic);
euforizant (cu apariia unei stri de bine, de satisfacie, de plcere care duce la instalarea dependenei majore. La
unii indivizi produce opusul euforiei adic disforia);
deprimarea centrului respirator bulbar;
greuri i vrsturi n doz mic, dar deprimarea centrului vomei n doz mare;
deprimarea centrului tusei;
mioza ngustarea pupilei;
efecte vegetative hiperglicemie, bradicardie;
efecte metabolice scaderea metabolismului bazal, reducerea capacitatii de termoreglare, combaterea frisoanelor;
efecte endocrine scaderea secretiei de gonadotrofine si cresterea secretiei de prolactina.

efecte periferice:
efect constipant;
staz biliar;
disurie;
scderea tonusului miometrului;
eliberarea de hstamin cu bronhospasm, erupii cutanate, scderea tensiunii arteriale;
creterea tonusului musculaturii striate.

Indicatii:
Dureri cronice - calmarea durerilor la bolnavii neoplazici
se ncepe cu analgezice-antipiretice (de exemplu paracetamol) sau antinflamatoare nesteroidiene (AINS);
apoi se asociaz codeina sau alt opioid slab;
ntr-o etap ulterioar morfina - iniial pe cale oral;
asocierea AINS la tratamentul cu opioide avantajul potenrii efectului analgezic i reduce riscul
apariiei reaciilor adverse
Dureri acute
presupune existena unui diagnostic correct;
se poate administra n orice situaii clinice nsoite de dureri puternice:

1.
Infarct miocardic acut - efectul analgezic, aciunea tranchilizant, i aciunea
coronarodilatatoare;
2. Edemul pulmonar acut cardiogen - scade presarcina, postsarcina, reduce anxietatea i amelioreaza
dispneea;
3. Colici biliare i renale - numai cand antispasticele nu sunt suficiente; n asociere cu un
antispastic;
4. Arsuri extinse;
5. Traumatisme severe excepie TCC;
6. Analgezie obstetrical petidina.
la nou-nscut - naloxon n vena ombilical pt a preveni depresia respiratorie
Dureri acute si alte indicatii
Chirurgie - preanestezie, adjuvant n timpul anesteziei generale pentru completarea analgeziei, anestezie
local peridural, postoperator, pentru intervenii chirurgicale minore;
Antitusiv - asociere aciune analgezic cu cea antitusiv i sedativ (cancerul bronhopulmonar, fracturi
costale, hemoptizii masive);
Antidiareic - preparate de opiu (tinctur sau sirop) la bolnavii cu ileostomie sau colostomie
Reacii adverse:
deprimarea respiraiei;
grea, vrsturi;
sedare;
 constipaie;

77
creterea presiunii n cile biliare;
hipotensiune;

Page
potenial de farmacodependen;
prurit;
miciuni dificile, retenieurinar.

Tolerana
trsturi caracteristice ale acestei clase terapeutice;
toleran - necesitatea creterii dozelor pentru obinerea unui anumit efect farmacodinamic;
intereseaz efectul analgezic, euforizant, sedativ i de deprimare a respiraiei;
nu se dezvolt toleran - efectul miotic, constipaie;
mai repede, mai semnificativ - se ncepe tratamentul cu doze mai mari, administrate la intervale scurte;
caracter ncruciat, incomplete.
Dependena
dependena - urmare a efectului euforizant al acesteia;
dou component;
dependena psihic comportament compulsiv determinat de nevoia imperioas, impulsul constrngtor de a consuma
opioide (craving);
dependena fizic
Dependena fizic
dependena fizic - apariia sindromului de abstinen:
la ntreruperea administrrii dup tratament cronic;
la administrarea unui antagonist al opioidelor;
apare la 10 ore de la ultima doz de morfin;
maxim la 36-48 de ore;
se atenueaz progresiv; la 5 zile dup ntreruperea administrrii majoritatea simptomelor dispar.
Dependena - sindromul de abstinen
sindromul de abstinen - hipertonie a sistemului nervos simpatico;
agitaie, anxietate, insomnie, hipersecreie lacrimal, nazal, transpiraii, cscat, midriaz, dureri musculare, tahicardie,
polipnee, oscilaii tensionale, HTA, colici, diaree, frisoane, hipertermie;
diferene - intensitatea manifestrilor din sindromul de abstinen la diferitele opioide;
sindrom de abstinen foarte sever - administrarea unui antagonist sau agonist-antagonist la un pacient dependent de morfin
sau ali agoniti puternici
Tratament:
nlocuirea morfinei sau a heroinei cu metadona;
reducerea treptat a dozelor de metadon;
hipertonie simpatic clonidine;
tranchilizante, psihoterapie;
Consolidarea curei de dezintoxicare - antagoniti ai opioidelor cu durat lung de aciune (naltrexone;
psihoterapie, terapie ocupaional, antidepresive;
Recderile - foarte frecvente.
Intoxicaia acut
n scop de suicid sau printr-o supradoz n cazul toxicomanilor;
diagnosticul - relativ simplu cnd este vorba de un toxicoman cunoscut sau poate fi mai dificil cnd nu se cunoate c
bolnavul este toxicoman;
diagnosticul diferenial - alte intoxicaii cu deprimante SNC;
injectarea i.v. a naloxonei, antagonist specific al opioidelor - revenirea rapid din com n cazul supradozrii opioidelor.
Contraindicatii:
copii mici, btrni datorit deprimrii centrului respirator;
insuficiena respiratorie central i periferic, obstructiv i restrictiv,
boli care evolueaz cu limitarea funciei respiratorii
cord pulmonar, BPOC;
astm bronic;
traumatisme cranio-cerebrale;


78
hipovolemie, oc;
durerea din pancreatita acut i din abdomenul acut chirurgical pna la stabilirea diagnosticului;

Page
colici biliare fr asocierea unui antispastic, intervenii chirurgicale pe cile biliare;
abdomen acut nediagnosticat;
Insuficiena hepatica,
Ci de administrare
oral - efectul maxim la 2 ore, durat mai lung;
parenteral - i.m. sau s.c., efectul maxim la 1 or, durata - de 4-7 ore;
i.v - rezervat situaiilor de urgen, n chirurgie preoperator, n timpul interveniilor chirurgicale;
dispozitive (prevzute cu sisteme protectoare fa de supradozare) care permit autoadministrarea anestezie
controlat de pacient (PCA);
intratecal i peridural - n travaliu sau postoperator;
cale rectal biodisponibilitate redus, cu variaii mari.

Posologie:
la sugari nu se prescrie;
la copii de 2-3 ani se foloseste n mod excepional;
la copii nu se va depi o doz de 0.01 g/24 ore.
la aduli doza pentru o data este de 10 mg, max 20 mg; doza maxim pe zi este de 60 mg.
Preparate i doze:
oral - 5-30 mg la 4-6 ore;
comprimate retard - concentraie relative constant pentru 12 ore;
injectabil - 10-20 mg. la 6 ore s.c. sau i.m.;
i.v. - odat 10 mg lent;
intrarectal - supozitoare, 10-30 mg la 4 ore
Succedaneele morfinei:
derivai fenantrenici: codeina, heroina, hidromorfonul;
fenilpiperidine: petidina, fentanylul i derivaii si;
metadona, dextropropoxifenul, piritramida;
derivai de morfinan: levorfanolul;
benzomorfan: pentazocina;
derivai de tebain: buprenorfina

Derivaii naturali i semisintetici ai morfinei : codeina, dionina, hidromorfona, oximorfona, oxicodona, dihidrocodeina

CODEINA (metil-morfina)

Este un alcaloid fenantrenic din opiu ce are o biodisponibilitate bun dup administrarea oral. 10% din codeina administrat
se transform prin metabolizare n morfin.

Efecte:

are efect antitusiv (prin actiune centrala);

efectul analgezic - slab (20% din cel al morfinei) deoarece are afinitate redus pentru receptorii opioizi. Analgezia
produs se datoreaz efectului morfinei format prin metabolizare.;
efectul euforizant este mai redus;
potenialul de a dezvolta dependen este mic;
 efectul antitusiv - intensitate medie, antitusivul etalon;

79
antidiareic.

Page
Indicaii: tuse iritativa neproductiva, dureri de intensitate moderat ( se asociaz obi nuit cu acid acetilsalicilic sau alt analgezic-
antipiretic), diaree acut, antitusiv - n tusea seac, tratament de nceput n boala canceroas.

Reacii adverse:

grea, constipaie;
n doze mari deprim respiraia;
copiii mici convulsii 15-60 mg la 4-6- ore analgezic 15 mg la 4-6- ore - antitusiv

Contraindicatii: alergie sau intoleranta la codeina, insuficienta respiratorie marcata, copii sub 5 ani, prudenta sau se evita in prezenta
hipersecretiei traheobronsice si la bolnavii cu diaree acut toxiinfecioas. Nu se administreaz timp ndelungat din cauza riscului
dependenei.

OXICODONA

Este un compus semisintetic cu proprieti asemntoare morfinei. Se administreaz n doze mici 5 mg n asociaie cu AINS n dureri
de intensitate moderat.

LEVORFANOLUL

Este un derivat sintetic asemntor morfinei cu efect analgezic durabil.

DEXTROMETORFANUL - efect analgezic slab, folosit ca antitusiv.

HEROINA (diacetil-morfina) este o substan similar morfinei, obinut prin semisintez

efectul - rapid i de durat mai scurt dect la administrarea morfinei;

risc mare de addicie;
sindromul de abstinen - foarte grav;
nu mai este folosit ca medicament n foarte multe ri

PETIDINA Are dou denumiri comune internaionale MEPERIDINA. Este un derivat fenilpiperidinic de sintez, cu poten mai
mic. Efectul apare rapid i este de durat scurt (2 ore). Nu se indic pentru durerile cronice din cancer. Are aciuni de tip M-
colinolitic:

efectul spasmogen - mai redus dect al morfinei;

se folosete n colici renale i biliare;
nu produce mioz ci midriaz;
nu inhib motilitatea uterin;
deprim mai puin respiraia la ft -indicat n analgezia obstetrical

Prin biotansformare (metabolizare) rezult un metabolit toxic, norpetidina responsabil de fenomene de excitaie central i disforie,
mai ales la doze mari Reaciile adverse sunt asemntoare cu ale morfinei

Indicaii
 chirurgie - preoperator, pentru calmarea durerilor postoperatorii, intervenii

80
chirurgicale minore (de exemplu chiuretaje, incizii abcese etc.);
analgezie obstetrical

Page
Contraindicaii

boli hepatice, insuficien hepatic;

insuficien renal;
mixedem (precipit coma);
nu se asociaz IMAO

FENTANYL Este compus de sintez fenilpiperidinic cu poten mare ce stimuleaz puternic receptorii . Are poten analgezic de
aproximativ 100 de ori mai mare decat a morfinei i debutul aciunii este mai rapid iar durata efectului mai scurt. Are efecte minime
asupra presiunii intracraniene, nu determin eliberare de histamin, determin frecvent rigiditatea musculaturii trunchiului.
Ci de administrare:

i.v. sau intratecal - n anesteziologie pentru suplimentarea analgeziei, pentru realizarea anesteziei controlate de pacient
(PCA);
n durerea neoplazic - pe cale transdermic, sub form de plasturi TTS
la copii - acadele cu fentanyl

SUFENTANYL, ALFENTANYL, REMIFENTANYL se foloseste n anesteziologie. Este o substan asemntoare

fentanylului.

METADONA (Sintalgon+) este derivat de sintez de difenilmetan.

Are efect analgezic asemntor cu al morfinei, cu durat mai lung;

Prezint risc mai mic de a dezvolta dependen;
Sindromul de abstinen este mai blnd;
Se folosete:
pentru nlocuirea morfinei sau a heroinei n cura de dezintoxicare la toxicomani;
pentru tratamentul durerilor terminale din cancer, n administrare intern sau i.m.;
n colici, dureri reumatice;
nu se administreaz n obstetric

DEXTROPROPOXIFENUL (Darvon) este derivat de sintez cu efect analgezic slab, asemntor codeinei. Este indicat n dureri
moderate, n administrare oral, se asociaz frecvent cu AINS. n caz de utilizare ndelungat de doze mari duce la dependen.

PIRITRAMIDA (Dipidolor) are efecte analgezice intense i se adminstreaz n durerile neoplazice sau postoperatorii, i.m.

TRAMADOL este un analog sintetic al codeinei cu efect analgezic asemntor cu al acesteia. Acioneaz ca slab agonist al
receptorilor .

debutul aciunii rapid, durata efectului lung;

nu produce deprimare respiratorie, nu determin constipaie;
riscul de dependenta mic;
se indic n dureri moderate, eficace n analgezia obststrical;
Reacii adverse: ameeli, grea, vom, sedare, convulsii
Se administreaz oral, 50 mg de 2-3 ori pe zi, i.m., i.v. sau s.c

Agoniti antagoniti.

PENTAZOCINA este un compus sintetic, derivat de benzomorfan.

analgezia - mai slab dect cea produs de morfin;

agonist pe receptorii k i agonist parial pe receptorii ;
administrarea pentazocinei la bolnavii dependeni de morfin declaneaz un sindrom de abstinen foarte sever;
 dependen - risc mic;

81
deprimarea respiraiei - mai redus;
produce tahicardie i creterea tensiunii arteriale;

Page
Nu are aciune spasmogen la nivelul sfincterelor

Indicaii

dureri acute i cronice de intensitate moderat i mare;

anesteziologie.

Reacii adverse stri disforice, mai ales la femei

Contraindicaii

infarct miocardic acut (stimuleaz cordul);

bolnavi aflai n tratament cronic cu morfin sau ali agoniti .

Mod de administrare

oral 50 -100 mg/4 ore

i.m. sau i.v. 30 mg/4 ore

BUTORFANOL (Moradol) este un compus de sintez asemntor pentazocinei agonist pe receptorii k i agonist parial . Se
administreaz i.m. 2-4 mg la 4 ore sau i.v. 0,5-2 mg. la 3 ore

BUPRENORFINAn (Temgesic) este un compus semisintetic derivat de tebain mai liposolubil dect morfina. Este agonist parial
pe receptorii , antagonist pe receptorii k i are poten superioar morfinei.

Produce:

analgezie intens i durabil;

deprim puin respiraia, nu influeneaz aparatul circulator

Se administreaz i.m., i.v. sau sublingual n doze de 0,2 mg la 6 ore.

Antagonitii opiaceelor

Naloxona (Narcan) este un compus sintetic ce acioneaz ca i antagonist complet al opioidelor, blocheaz competitiv i reversibil
receptorii i k.

Se administreaz:

n intoxicaia acut cu morfin deoarece antagonizeaz sedarea, deprimarea respiratorie, hipotensiunea i are efect de durat
scurt.
n obstetric - se injecteaz imediat dup expulzie n vena ombilical la nou-nscut;
La bolnavii cu intoxicaie cronic - declanarea unui sindrom de abstinen acut ce apare rapid i dureaz aproximativ 2 ore.

Reacii adverse -hipertensiune arterial, aritmii.

Indicaii

intoxicaia acut cu opioide;

anestezia general

NALORFINA (Nalorphine) este analogul N-alil al morfinei ce acioneaz ca antagonist parial sau agonist-antagonist.

Aciuni terapeutice:
 persoane care nu au primit opioide - stare disforic, cu anxietate i halucinaii, mioz, deprimare respiratorie slab i efect

82
analgezic intens;
intoxicaie acut cu morfin - i.v. antagonizeaz specific deprimarea respiratorie produs de morfin, efectul analgezic i n

Page
parte sedarea
bolnavii cu intoxicaie cronic - declaneaz sindromul de abstinen;
nu declanaz sindromul de abstinen la pentazocin

Mecanism de aciune - antagonist pe receptorii si agonist al receptorilor k

Indicaii - intoxicaia acut cu opioide, diagnosticul toxicomanilor

NALTREXONA este un antagonist complet al opioidelor cu durat lung de aciune. Se administreaz oral pentru consolidarea
curelor n tratamentul alcoolismului cronic

CAPITOLUL VII

7. MIOREXANTE

Sunt medicamente capabile s relaxeze musculatura striat contractat spastic. Ele scad tonusul muscular prin aciune
central asupra interneuronilor (neuroni de asociaie) de la nivel spinal i trunchi cerebral. Au i efect sedativ sau tranchilizant, unele
sunt analgezice.

Strile spastice sunt caracterizate prin creterea tonusului musculaturii striate. Ele pot fi determinate de amplificarea
reflexului de ntindere (reflex miotatic) sau pot fi consecina unor reflexe nociceptive pornite din diverse esuturi.

Reflexul de ntindere cuprinde neuroni din ganglionii spinali cu aferene de la fusurile motorii i eferen e care ptrund n mduv prin
rdcinile posterioare i fac sinaps cu neuroni motori spinali (alfa) care i trimit axonii la mu chii stria i. Este un reflex
monosinaptic, avnd drept consecin creterea tonusului musculaturii striate. Reflexele nociceptive sunt generate de fenomene
iritative de la nivelul pielii, articulaiilor, muchilor sau viscerelor. Ele sunt reflexe polisinaptice care determin cre terea tonusului
muchilor flexori ai membrelor sau ai altor muchi corespunztori metamerului respectiv. Aceste reflexe includ i mecanisme spinale
inhibitorii: neuroni din coarnele posterioare ale mduvei i neuroni intercalari care provoac inhibi ie presinaptic, neuroni motori
inhibitori. Reflexele spinale sunt controlate prin ci descendente, cortico-spinal, vestibulo-spinal, reticulo-spinal, etc.

Miorelaxantele sunt utilizate pentru combaterea spasmelor musculare de cauz local, consecutive iritaiei, inflamaiei sau
traumatismului. Eficacitatea terapeutic este crescut prin asocierea cuanalgezice, antiinflamatorii.

Tolperison ( Mydocalm), decontracturant, inhib reflexele polisinaptice, fr a influena convulsiile pentetrazolice.

Miorelaxantele se clasific n:

a) miorelaxante periferice :
1. Derivai de curara;
2. Derivai de colin:
3. Derivati de amoniu cuaternar.
b) miorelaxante cu aciune central:
1. Derivai de oxazol triazine;
2. Alte preparate cu aciune central.

Curarizantele (derivai de curara)- blocante neuromusculare, miorelaxante periferice

 Curarizantele cuprind o clas de substane care paralizeaz musculatura striat acionnd asupra receptorilor nicotinici de la

83
nivelul plcii motorii.

Page
Numele acestor medicamente provine de la curara, extractul brut din planta Chondodendron tomentosum, utilizat de
btinaii amerindieni pentru otrvirea sgeilor de vntoare i care omora animalele vnate prin paralizarea musculaturii striate,
inclusiv a muchilor respiratori. n prezent exist mai multe substane naturale sau de sintez care produc astfel de paralizie a
musculaturii striate i care se utilizeaz n principal n anesteziologie.

Produc paralizia muchilor striai prin blocarea transmiterii excitaiei de la nervi la mu chii stria i la nivelul plcii motorii.

Placa motorie e locul de aciune al curarizantelor. Transmiterea excitaiei de la nervi la mu chi stria i se face prin acetilcolin,
mediator ce actioneaz asupra receptorilor N-colinergici, din placa neuromusculatur unde se formeaz complexul acetilcolin-
receptor N-colinergic, urmat de depolarizare i apariia excitaiei, interfer cu funcia de neurotransmitator a acetilcolinei la nivelul
plcii motorii prin 2 mecanisme i n funcie de mecanismul de aciune curarizantele se clasific:

Curarizante antidepolarizante i
Curarizante depolarizante.

Receptorii nicotinici de tip NM de la nivelul plcii motorii sunt canale ionice pentru sodiu constituite prin asamblarea a 5
subuniti.

Odat deschis canalul de sodiu rmne n stare deschis aproximativ o milisecund dup care se nchide automat. Terminarea
efectului este datorat dispariiei acetilcolinei din fanta sinaptic produs prin difuziune i, n special, prin metabolizarea acesteia de
ctre colinesteraz. Viteza cu care colinesteraza metabolizeaz acetilcolina este foarte mare, apreciindu-se c acetilcolina dispare din
fanta sinaptic cu un timp de njumtire de aproximativ 200 de microsecunde. Aceasta face ca nu toate moleculele de acetilcolin
eliberate n fanta sinaptic s ajung s se fixeze pe receptorii nicotinici postsinaptici, iar la desprinderea moleculelor de acetilcolina
de pe receptorii nicotinici acestea s fie foarte rapid metabolizate astfel nct, practic, o molecul de acetilcolin apuc s activeze un
singur receptor nicotinic dup care dispare din fanta sinaptic.

Toate medicamentele curarizante conin n structura lor chimic dou grupri cuaternare de amoniu situate la o distan
aproximativ egal cu lungimea unei catene de 10 atomi de carbon. Legtura ntre cele dou grupri cuaternare de amoniu se poate face
printr-un lan simplu, suplu i flexibil de atomi, situaie n care substanele sunt numite leptocurare, sau printr-o structur chimic
relativ complex, situaie n care substanele sunt numite pahicurare.

I-CURARIZANTE ANTIDEPOLARIZANTE

mpiedic depolarizarea plcii motorii prin blocarea receptorilor N-colinergici prin antagonism competitiv cu
acetilcolina. Acetilcolina eliberat din nervul motor somatic gsind receptorii ocupa i de curara, nu-i poate activa,
neproducnd n acest fel depolarizarea membranei postsinaptice, generatoare de excitaie determinnd contrac ia
musculaturii striate.
Blocheaz receptorul nicotinic cuplat cu canalul pentru Na+ impiedicnd depolarizarea, acest receptor colinergic
nicotinic e un pentamer ce are n mijloc canalul pentru Na+.
produc paralizia diverselor grupe musculare n ordinea: muchii globilor oculari, urechi, fa, limba, mu chii
masticatori, muchii membrelor superioare i inferioare, muchii gtului, abdomenului, toracelui, muschiul
diaphragm;
la om, dup administrare i.v apare ptoza palpebral, cderea mandibulei, paralizia membrelor i muchilor
respiratori cu apnee;
Revenirea se face n ordine invers;
Aciunea lor poate fi antagonizat de neostigmin care protejnd acetilcolina de inactivare, se acumuleaz n fanta
sinaptic deplasnd prin competiie moleculara de curara de pe receptor.

Pahicurarele acioneaz ca blocante ale receptorilor nicotinici de tip NM mpiedicnd acionarea receptorilor respectivi de
ctre acetilcolina endogen i, implicit, depolarizarea membranei postsinaptice. Din acest motiv pahicurarele se mai numesc i
curarizante antidepolarizante. Aceasta determin paralizia sinapsei neuromusculare cu scderea marcat a tonusului muscular i
paralizia musculaturii striate. Efectul poate fi antagonizat competitiv prin creterea cantit ii de acetilcolin n fanta sinaptic spre
exemplu, dac se administreaz substane anticolinesterazice, cum ar fi neostigmina. La doze mari intervine probabil i o blocare a
canalului de sodiu, posibil prin ptrunderea moleculelor respective n interiorul acestui canal, astfel nct n cazul dozelor mari efectul

84
acestor medicamente este antagonizat numai parial de substantele anticolinesterazice.

Page
Exemple: D-Tubocurarina, flaxedil (golamina), pancuroniu (pavulon);

D-TUBOCURARINA.HCl = derivat de NH4+->inactiva p.o->10mg,efectul apare n 2-4 minute, scade dup 20' i dispare
complet dup 40-60 min., aciunea paralizant pe musculatura striat e potenat prin asociere cu anestezice generale inhalatorii
(eter etilic, halotan)->e necesar 1/2 din doz sau cu antibiotice aminoglicozidice (streptomicina, kanamicina). Are ac iune
histamino-eliberatoare = determina bronhospasm,urticarie. Bolnavii cu miastenia gravis, btrnii, alergii cu sensibilitate crescut la
D-tubocurina

Indicaii:

interventii chirurgicale mari unde e nevoie de o bun relaxare muscular (pe abdomen),
reducerea fracturilor,
intubaie traheal,
combaterea strilor spastice (tetanos, electrooc).
Este administrat doar de medici anesteziti ce au mijloace de susinere respiratorie artificial i medicamente antidot.

Contraindicaii:

miastenia gravis,
astm bronsic,
btrni,
hepatici,
renali
FLAXEDIL (gallamine triethiodide) = produs de sintez mai puin potent, efectul apare n 2 min., dureaz 20-30min., este
antiaritmic mpiedic fibrilaia ventricular n timpul nacrozei cu ciclopropan, administrat n interven ii chirurgicale (1mg/kg corp
i.v)

PANCURONIU = de 5 ori mai potent decat D-tubocurarina, i.v 0.1mg/kg corp., efect n 45 sec, dureaz 45-60min., este
adjuvant n anestezia general (obstetric, chirurgie abdominal), nu trece n circulaia foetal, recomandat la astmatici, alergici.
Soluiile din fiole se folosesc n cteva ore de la deschidere.

II-CURARIZANTE DEPOLARIZANTE

Au afinitate pe receptorii N-colinergici din placa motorie, i activeaz, determin depolarizare prelungit a membranei
postsinaptice, membrana ce nu se repolarizeaz att de repede ca n cazul acetilcolinei legtura acestor curarizante cu receptorii
colinergici e mai slab, nu se metabolizeaz att de repede ca acetilcolina, depolarizarea ini ial se men ine. Ac iunea paralizant pe
musculatura striat a acestor substane e precedat de o faz de stiumulare corespunzatoare depolarizrii ini iale ce se concretizeaz n
fasciculaii musculare. Blocarea repolarizrii determin o paralizie flasc dup stimularea ini ial ce nu e antagonizat prin
neostigmin. Efectele paralizante ale curarizantelor apar mai repede i dureaz mai puin.

Leptocurarele actioneaz ca agoniti ai receptorilor nicotinici de tip NM. Ele se fixeaz de aceti receptori i i stimuleaz
ceea ce are drept consecin producerea unor contracii musculare care pot fi observate clinic sub forma unor fascicula ii musculare.
Leptocurarele difer ns din punct de vedere al structurii lor chimice de acetilcolin i de aceea ele sunt metabolizate mai lent de ctre
colinesteraz astfel nct persist mult mai mult vreme n fanta sinaptic. Aceasta face ca n cazul acestor substan e, spre deosebire de
acetilcolin, stimularea receptorilor nicotinici s fie de lung durat. n aceste condi ii, foarte rapid stimularea muscular produs de
leptocurare este nlocuit de paralizia musculaturii respective. Fenomenul care st la baza nlocuirii excita iei cu paralizia muscular
nu este clar explicat. S-au ncercat diverse explicaii cum ar fi aceea conform careia n urma stimulrii prelungite a membranei
postsinaptice se formeaz n jurul sinapsei o zon de inhibiie responsabil de paralizie. Cert este c acest fenomen de paralizie a
sinapsei n urma stimulrii prelungite este ntlnit i la ali receptori nicotinici. Spre exemplu, nicotina n doze mici stimuleaz
ganglionii vegetativi pe cnd n doze mari i paralizeaz. Modul de aciune al leptocurarelor, ca agoni ti de lung durat ai receptorilor

85
nicotinici musculari, a facut ca leptocurarele s fie numite i curarizante depolarizante.

Page
Spre deosebire de curarizantele antidepolarizante efectul curarizantelor depolarizante nu este antagonizat de
anticolinesterazice ci, dimpotriv, este potenat de acestea.

Structura chimic comparativ a unor curarizante antidepolarizante sau pahicurare (tubocurarina i pancuroniu), a
curarizantului depolarizant suxametoniu (o leptocurar) i a acetilcolinei. Sunt evideniate n mod special gruprile
cuaternare de amoniu.

Paraliza musculaturii striate produs de medicamentele curarizante nu intereseaz n egal msur toate grupele musculare. n
general muchii mai bine inervai, responsabili de efectuarea micrilor fine, sunt mai puternic influen ai dect mu chii mai pu in bine
inervai. Aceasta face ca paralizia musculaturii striate s se instaleze ntr-o anumit ordine, ncepnd cu mu chii fe ei, gtului i minii,
continund cu muchii membrelor, ulterior muchii trunchiului, apoi mu~chii intercostali, ultimul mu~chi paralizat fiind diafragmul.

Paralizia muchiului diafragm poate determina moartea prin asfixie. Totui, dac se men in condiii de respira ie artificial
pn la dispariia efectului curarizant, revenirea de sub efectul curarizantelor se face n principiu fr consecin e. Raportul ntre
intensitatea paralizrii muchilor gtului i intensitatea paralizrii diafragmului este ntotdeauna supraunitar i poate fi considerat o
msur a siguranei terapeutice a acestor medicamente.

Pentru unele din aceste medicamente selectivitatea fa de receptorii NM nu este absolut, ceea ce face ca aceste medicamente
s blocheze n oarecare msur i receptorii NN de la nivelul ganglionilor vegetativi i s aib deci efect ganglioplegic. Aceasta are
drept consecin scderea tensiunii arteriale, ceea ce constituie reacie nedorit. De asemenea unele pahicurare pot prezenta
proprieti histaminoeliberatoare. Creterea cantitii de histamin eliberat n organism poate fi cauz de bronhospasm, scderea
suplimentar a tensiunii arteriale cu tahicardie, eventual erupii cutanate asemntoare cu cele alergice.

Din punct de vedere farmacocinetic existena celor dou grupri cuaternare de amoniu confer o mare polaritate moleculelor
acestor medicamente, ceea ce nu le permite traversarea membranelor biologice. Ele nu se absorb digestiv (faptul permitea b tina ilor
amerindieni s consume carnea otrvit cu curara). Se administreaz numai intravenos, i nu ptrund n general n esuturi i organe.
Nu strbat bariera hematoencefalic, ceea ce face ca aceste medicamente s fie lipsite de efecte nervos centrale.

Curarizantele antidepolarizante se elimin din organism n principal pe cale urinar. Efectul lor se instaleaz n general n 5-6
minute de la administrare i dureaz n general 30-60 de minute. Suxametoniul, o leptocurar care are o structur chimic foarte
asemntoare cu acetilcolina, este metabolizat foarte repede n snge de ctre pseudocolinesteraz. Efectul su se instaleaz n cca. un

86
minut i dureaz aproximativ l0 minute.

Page
Curarizantele se utilizeaz n principal n anesteziologie pentru a produce paralizia musculaturii striate necesar interven iei
chirurgicale, n special n interveniile pe abdomen i torace. Relaxarea muscular produs de aceste medicamente permite scderea
necesarului de anestezice generale, ceea ce crete sigurana actului anestezic i chirurgical. De obicei, pentru anestezia general
propriu-zis se utilizeaz pahicurare care au o laten de aciune ceva mai lung dar durata efectului este prelungit, pe cnd
leptocurarele, care au o laten extrem de scurt (un minut) iar efectul este de foarte scurt durat (l0 minute) se utilizeaz pentru a
facilita intubarea pacientului. Se mai pot utiliza de asemenea n alte situaii clinice care impun o relaxare a musculaturii striate n afara
anesteziei generale din cursul interveniilor chirurgicale. Spre exemplu, pot fi utilizate pentru relaxarea muscular n scopul reducerii
unor fracturi vechi. Pot fi utilizate pentru relaxarea musculaturii respiratorii la bolnavii care necesit respira ie asistat pentru perioade
relativ lungi de timp n scopul scderii rezistenei opuse de cuca toracic la respiraia asistat. Se pot utiliza pentru tratamentul unor
stri tetanice deosebite. Sau, n fine, pot fi utilizate pentru diminuarea disconfortului produs de convulsii n cazul tratamentului
electroconvulsivant (spre exemplu n depresia psihotic).

Leptocurarele se pot utiliza de asemenea pentru a facilita intubaia traheal cnd aceasta se impune n alte condi ii dect
pentru anestezia general.

Curarizantele sunt considerate medicamente cu puine reacii adverse dar riscul asfixiei produse prin paralizia musculaturii
respiratorii face ca aceste medicamente s nu fie utilizate dect n condiii de spitalizare, n sec ii special amenajate i dotate
corespunzator, i de ctre personal medical calificat n acest sens (n general medici specializa i n anestezie i terapie intensiv).

Pahicurarele produc paralizia musculaturii striate care se instaleaz n aproximativ 5-6 minute i dureaz, n func ie de
medicament, ntre 30-60 de minute. Efectul lor este, cel puin parial, antagonizat de anticolinesterazice cum ar fi neostigmina. Dac se
impune administrarea de neostigmin, de exemplu n caz de supradozare, este de preferat ca neostigmina s se asocieze cu atropina
pentru a contracara efectele muscarinice ale neostigminei i a limita astfel efectele nedorite ale neostigminei.

Tubocurarina (d-tubocurarina) este primul curarizant cunoscut i este alcaloidul coninut n curara. Pe lng efectul
curarizant medicamentul prezint de asemenea efecte ganglioplegice i proprieti histaminoeliberatoare.

Aceasta face ca medicamentul s prezinte reacii adverse cum ar fi hipotensiune arterial, tahicardie, bronhospasm sau erup ii
cutanate, ceea ce limiteaz considerabil utilizarea acestui curarizant.

Galamina (flaxedil) este o pahicurara de sintez, cu poten mai mic dect tubocurarina, dar care prezint mult mai slab
exprimate efecte ganglioplegice i histaminoeliberatoare. Provoac n schimb tahicardie, probabil printr-un mecanism
parasimpatolitic, iar uneori poate produce creterea presiunii arteriale. Pancuroniul (pavulon) este de asemenea un curarizant de
sintez, cu poten mai mare dect galamina i cu foarte slabe efecte ganglioplegice i histaminoeliberatoare. Totu i, chiar i
pancuroniul poate produce fenomene histaminice cum ar fi bronhospasm sau eruptii cutanate. Poate produce de asemenea tahicardie i
creterea tensiunii arteriale, probabil prin stimularea ganglionilor vegetativi simpatici.

Alte pahicurare includ medicamente precum rocurium, mivacurium, atracurium, cisatracurium, veracurium, etc. Ele se
aseamn n mare celorlalte curarizante antidepolarizante i pot prezenta de asemenea, dei rar, reacii adverse cardiovasculare sau
fenomene de bronhospasm i erupii cutanate.

Dintre leptocurare practic singurul medicament utilizat la ora actual este suxametoniul (succinilcolina). Din punct de
vedere chimic substana este compus din 2 molecule de acetilcolin unite la captul opus gruprii cuaternare de amoniu astfel nct
prezint dou grupri cuaternare de amoniu unite printr-un lan de 10 atomi, chiar dac nu toi sunt atomi de carbon (doi dintre ei sunt
atomi de oxigen). Aceasta este n foarte bun concordana cu proprietile agoniste asupra receptorilor nicotinici musculari ale acestei
substane. Pe de alt parte structura chimic foarte asemntoare cu cea a acetilcolinei face ca acest medicament s fie metabolizat
foarte rapid n snge de ctre pseudocolinesteraz. n aceste condiii efectul medicamentului se instaleaz foarte repede, laten a
paraliziei musculare fiind de aproximativ un minut, paralizia musculaturii striate este precedat de contrac ii musculare vizibile clinic
uneori sub forma unor fasciculaii musculare, iar durata efectului este foarte scurt, de aproximativ 10 minute. Exist unele persoane
care prezint deficit genetic n pseudocolinesteraz. Aceste persoane metabolizeaz foarte greu medicamentul ceea ce face ca efectul
suxametoniului s fie foarte intens i de lung durat, dozele terapeutice obi nuite putnd s determine paralizie a mu chilor
respiratori, inclusiv a diafragmului, periculoas. Utilizarea suxametoniului n condi ii de siguran (n condi ii de spitalizare, n sec ii
specializate i dotate corespunzator cu posibiliti de respiraie asistat, i de ctre personal medical competent) limiteaz foarte mult

87
consecine1e apneei toxice. Exist i posibilitatea dozrii pseudocolinesterazei serice naintea deciziei de a se administra
suxametoniul, dar frecvena deficitului genetic n pseudocolinesteraz este att de mic nct, practic, dozarea pseudocolinesterazei

Page
serice nu se justific din punct de vedere economic. Fasciculaiile musculare produse de suxametoniu pot fi cauz de dureri musculare
ulterioare actului curarizarii (postanestezice). De asemenea, activitatea muscular exagerat produs de suxametoniu naintea instalrii
paraliziei musculare poate determina eliberarea unor cantiti mari de potasiu din fibra muscular striat i cre terea potasemiei. Exist
autori care afirm c aceste fenomene ar putea fi combtute, cel puin parial, prin administrarea de curarizante antidepolarizante
naintea administrrii de suxametoniu. Totui, dac se administreaz n prelabil curarizante anidepolarizante, dozele de suxametoniu
necesare curarizrii convenabile sunt n general cu 30-50% mai mari. Suxametoniul se utilizeaz n principal pentru a facilita intuba ia
traheal, cel mai adesea n vederea unei anestezii generale, dar i n alte condiii care impun o astfel de manevr. n caz de supradozare
singura msur care poate fi luat este meninerea respiraiei asistate pn la dispari ia efectului medicamentului.

Dup cum se arat mai sus anticolinesterazicele nu antagonizeaz efectul suxametoniului ci dimpotriv, l amplific.

Derivaii de colin suxametoniu rezult prin gruparea a dou molecule de acetilcolin, prin intermediul gruprilor carboxil
i este cunoscut i sub numele de succinil colina sau scolina.

Farmacologie: alturi de decametoniu, face parte din categoria curarizantelor depolarizante. Aciunea curarizant apare rapid
din momentul administrrii, dar are durat scurt de aciune, aproximativ 3-5 minute.

Acioneaz n dou etape:

prima etap: faza de blocare 1: are loc prin stimularea prelungit a receptorilor acetilcolinici, ceea ce duce la apari ia
fasciculaiilor. Aceti receptori odat stimulai devin canale ionice pentru afluxul ionilor de K + (ies din celul) i influxul
ionilor de Na+, ceea ce va duce la apariia unui potenial de membran cu valoare mai mic dect potenialul de aciune, fapt
care va determina ca celulele respective s rmn la stadiul de excitare.

a doua etap este etapa de blocare 2: are loc desensibilizarea i nchiderea receptorilor acetilcolinici prin continuarea
stimulrii, aceasta fcnd ca un nou semnal acetilcolinic s nu mai acioneze ca un potential de ac iune i astfel legarea n
continuare a suxametoniului este ignorat.

Acesta este principalul efect anestezic al suxametoniului, iar pe masur ce acesta este degradat, receptorii revin la
configuraia iniial. Datorit efluxului continuu de potasiu, efectul secundar este hiperkaliemia, ce poate duce la fibrila ie
ventricular.
Efecte adverse: efecte de tip muscarinic (contracii ale muchilor netezi, hipersalivaie) sau efecte de tip nicotinic (hipertensiune
arterial).

anafilaxie, fasciculaii, hiper-kaliemie-bradicardie

tensiune intraocular
Metabolizare: este inactiv la administrarea pe cale oral, este metabolizat de pseudocolinesteraza plasmatic, procesul de
hidroliz fiind lent. Este eliminat netransformat n procent de circa 2-3 5 din doza ini ial. Este utilizat n tehnici de diagnostic i
terapie de scurt durat, pentru operaiile ce necesit intubarea traheal.

Derivaii de amoniu cuaternar

Atracurium aparine clasei de blocani neuromusculari ce actioneaz la nivelul plcii motorii. De obicei, este folosit pentru
facilitarea intubrii traheale, dar i pentru prevenirea relaxrii musculare n cazul ventila iei mecanice. Efectele adverse n general sunt
comune cu cele ale celorlalte depolarizante i determin hipotensiune prin eliberarea histaminei.

Metabolizare: sufer o hidroliz esteric, rezultnd un metabolit minor laudanosina (alcaloid de tip izochinolinic).
Galamina este un blocant neuromuscular cu aciune concomitent asupra receptorilor colinergii din mu chi i blocarea acetilcolinei.
Are un efect parasimpaticolitic asupra cordului (datorit aciunii asupra nervului vag), fapt ce determin tahicardie i hipertensiune
ocazional. Nu se administreaz bolnavilor cu insuficien renal, hipertensivi i de asemenea nu se administreaz persoanelor alergice
la iod datorit administrrii sub form de iodat.
 Mivacurium este un depola-rizant de scurta durata, fiind utilizat ca adjuvant in anestezie. Este un amestec de doi

88
stereoizomeri, trans-trans (57%), cis-trans (36%), cis-cis. Actioneaza asupra receptorilor colinergici de pe placa motorie, antagonizand
efectul acetilco-linei. Se utilizeaza sub forma de clorura, mai ales pentru facilitarea intubatiei traheale si pentru a preveni relaxarea

Page
musculara pe timpul operatiei sau in timpul ventilarii mecanice. Pancuronium face parte din categoria curarizantelor antidepolarizante,
din punct de vedere chimic fiind un aminosteroid bi-cuaternar. La administrare nu produce decat o slaba contractie a muschilor, spre
deosebire de suxa-metoniu.

Farmacodinamie: are actiune depolarizanta cu latenta mai scurta si o durata mult mai mare la administrarea intravenoasa.
Acti-unea sa este antagonizata de catre neostigmina si nu are efectele adverse ale tubocuraninei, nu elibereaza histamina, scade
tensiunea intraoculara si are un efect slab asupra miocardului. Metabolizare: consta intr-o reactie de dezacetilare cu formarea
metabolitului 3-OH pancuronium si 3, 17 dihidroxi pancuronium. Acesti metaboliti nu contribuie la efectul farmacologic al
pancuroniului. Se elimina pe cale renala, circa 40-70% din doza initiala; se identifica nemetabolizata in urina, 5-15% este eliminat prin
bila. Un procent de 5% este eliminat sub forma metabolitilor 17-OH si 3,17-dihidroxi pancuronium, 20% sub forma metabolitului 3-
OH pancuronium.

Utilizare si contraindicatii: este utilizat in anestezia generala in operatia de cezariana, la bolnavii cu anumite boli: insuficienta
hepa-tica, hipotensivi. Nu se admi-nistreaza la bolnavii hipertensivi, in miastenia gravis, obezitate. Antidotul este neostigmina
combinata cu atropina. Vecuronium este un miorelaxant de tipul nondepolarizant, fiind utilizat in anestezie. Farmacologie: actioneaza
asupra receptorilor colinergici de la nivelul placii motorii. Sub anestezie controlata, timpul de recuperare este de circa 25-40 minute,
iar recuperarea completa are loc la circa 60 minute de la intubare. Activitatea sa creste usor prin prezenta unui anestezic administrat
prin inhalare. Admi-nistrarea vecuroniului dupa inhalarea unui anestezic de tipul enfluranului, izofluranului sau halotanului poate
determina sca-derea dozei de vecuroniu cu circa 15%. Doza de administrare este de circa 0,08-0,1mg/kgcorp, insa se impune
individualizarea tratamentului. Metabolizare: este excretat prin bila si urina. La nivel hepatic are loc metabolizarea in derivatii 3,
respectiv 17 hidroxilati si 3, 17 derivat dihidroxilat

Miorelaxantele centrale

Miorelaxantele nervos central se deosebesc att de curarizante care paralizeaz musculatura striat indiferent dac
aceasta este contractat spastic sau este ntr-o stare normal de contractur, ct i de medieamentele care relaxeaz alte tipuri de fibre
musculare dect cele scheletice. Medicamentele care relaxeaz alte fibre musculare dect cele scheletice contractate spastic se numesc
fie antispastice (spre exemplu papaverina este un antispastic musculotrop iar atropina este un antispastic neurotrop), fie poart
denumiri n acord cu organul asupra cruia acioneaz (bronhodilatatoare, vasodilatatoare, tocolitice, etc.). Cele mai multe
miorelaxante actioneaz prin intermediul sistemului nervos central, dar de obicei, n aceast grup este discutat i dandrolenul care are
efect miorelaxant prin aciune periferic, direct asupra fibrei musculare striate.
In principiu toate medicamentele sedative-hipnotice i toate medicamentele anxiolitice au efect miorelaxant. Efectul
miorelaxant este att de characteristic asociat efectului anxiolitic nct au existat autori care au afirmat i nlturarea anxietatii de catre
medicamentele anxiolitice este rezultatul miorelaxrii, aducndu-se drept argument faptul c se poate obine nlturarea anxietii prin
tehnici de autorelaxare n care pacientul ii propune sa-i relaxeze (sa- i decontractureze) prin propria voin musculatura striat.
Totui se pare c unele din medicamentele anxiolitice au un efect miorelaxant mai intens. n acest sens se afirm n general c
diazepamul are unul din cele mai intense efecte miorelaxante chiar la doze care sunt foarte puin anxiolitice i aproape deloc sedative.
Este posibil ca efectul miorelaxant al diazepamului s fie datorat faptului c, aparent i spre deosebire de alte benzodiazepine,
diazepamul se leag complet nespecific de toate tipurile de receptori benzodiazepinici.
Efectul miorelaxant al diazepamului ncepe la doze de ordinul a 4 mg pe zi dar la nevoie, n funcie de rezultatul terapeutic,
se poate merge pn la doze de ordinul a 60 mg. pe zi. Se utilizeaz n mod curent ca miorelaxant n tratamentul spondilozei lombare
i a altor dureri de cauz vertebral. Se apreciaz c beneficiul este datorat ntreruperii unui cerc vicios, deoarece miorelaxarea nltur
accentuarea suplimentar a durerii vertebrale prin compresia rdcinilor nervilor spinali ntre 2 vertebre adiacente, ca urmare a unei
contracturi paravertebrale reflexe. Diazepamul este de asemenea util i n alte tipuri de contracturi spastice ale musculaturii striate care
pot s apar n diverse boli neurologice, cum ar fi leziunile vechi de neuron motor central sau scleroza lateral amiotrofic. Principala
reacie advers este reprezentat de sedare. n durerile de tip spondilozic pe de o parte sunt necesare doze relative mici de diazepam,
pe de alt parte limitarea activitii motorii ca urmare a sedrii este benefic pentru evolu ia bolii. n boli neurologice propru-zise ns,
n care sunt necesare doze mari, sedarea poate constitui o reacie advers important.
Baclofenul este un alt medicament miorelaxant cu aciune nervos central.
Mecanismul de aciune al baclofenului implic de asemenea receptorii GABA-ergici ca i n cazul diazepamului, numai c baclofenul
este un agonist cu oarecare selectivitate pentru receptorii GABAB. Miorelaxarea se produce probabil n principal prin acionarea
acestor receptori la nivelul sistemului nervos central, inclusiv la nivelul mduvei spinrii. Efectul miorelaxant este intens i este util n
contracturi spastice ale musculaturii striate produse n afectri patologice ale coloanei vertebrale, n leziuni de neuron motor central, n
scleroza lateral amiotrofic, etc. n leziunile de cauz vertebral baclofenul pare sa aib i efect analgetic exercitat probabil prin

89
intermediul subastanei P, cunoscut neurotransmitator al durerii. Principala reacie advers o constituie sedarea i deprimarea activit ii
sistemului nervos central n general, care, la doze mari poate merge pn la com.

Page
Dandrolenul este o alt substan cu efecte miorelaxante dar care, spre deosebire de celelalte medicamente discutate,
acioneaz printr-un mecanism periferic. Foarte probabil dandrolenul impiedic eliberarea calciului din depozitele intracelulare la
nivelul fibrelor musculare striate mpiedicnd n acest fel cuplarea excitaiei cu contracia la nivelul fibrei musculare scheletice.
Probabil meeanismul este interferat ntr-o manier specific fibrei musculare striate deoarece dandrolenul nu afecteaz nici fibrele
musculare cardiace, nici fibrele musculare netede. Efectul pare s fie foarte intens i nu depinde de natura mecanismului care a produs
starea de contractur a fibrei musculare striate. Medicamentul este util att n tratamentul strilor de contractur a musculaturii striate
descrise mai sus ct i n situaii speciale cum ar fi strile de hipertermie malign induse de anestezice generale sau de suxametoniu. n
general, este considerat un medicament de excepie, rezervat cazurilor speciale, care nu rspund la celelalte tratamente.

CAPITOLUL VIII

8 FARMACOTERAPIA SNC HIPNOTICE, SEDATIVE I MEDICA IA TULBURRILOR DE MI CARE

n aceast grup sunt incluse substane care produc o deprimare nespecific, de diverse intensiti, dar sub toate aspectele a
activitii sistemului nervos central.

Efectul hipnotic const n favorizarea instalrii unui somn asemntor celui fiziologic.

Efectul sedative se manifest prin deprimare psihomotorie, cu linitire, micorarea performan elor, uneori somnolen .

Efectul tranchilizant (anxiolitic) este caracterizat prin atenuarea strii de anxietate. Anxietatea este un termen folosit pentru a
desemna simptomele i tulburrile ce apar n mod normal la perceperea pericolului sau ameninrii. Aceste manifestri apar frecvent,
n multe dezechilibre psiho-emoionale. Sunt difereniate de fric prin circumstanele apariiei lor (identificarea clar a unei surse de
pericol);

Anxietatea are i valoare adaptiv:

Ajut pentru planificarea reaciei n faa pericolului;

Stimuleaz moderat procesul de nvare i atingerea performanelor;
Maladaptive cnd devine cronic / sever.

Un numr mare de substane sunt ncadrate printre hipnotice, sedative sau tranchilizante. n realitate efectele de acest fel sunt
greu de delimitat, depend de doz i de cele mai multe ori se intric.

Deprimarea activitii sistemului nervos este dependent de doza folosit.

Astfel, la doze mici se produce o deprimare cunoscut sub numele de sedare, doze mai mari au efect hipnotic, dozele foarte
mari produc somn anestezic, iar la doze i mai mari survine moartea.

n categoria substanelor sedativ-hipnotice sunt incluse numai medicamentele cu aceast destina ie.

Unele medicamente au un efect anxiolitic mai intens dect efectul sedativ i sunt considerate medicamente anxiolitice i nu
sedativ-hipnotice. Multe alte medicamente care au alte utilizri pot produce efect sedativ sau chiar hipnotic. In cazul acestor compu i
efectul sedativ-hipnotic este de obicei resimit neplcut de bolnav i este considerat un effect nedorit. Aceste medicamente nu sunt
incIuse n categoria sedativ-hipnoticelor.

Efectu1 sedativ const n deprimare psihomotorie cu linitire, diminuarea reaciilor psihovegetative, micorarea
performane1or psiho-motorii i uneori somnolen. Sunt influenate toate structurile sistemului nervos central dar structurile
inhibitorii par s fie mai sensibile dect structurile cu funcii excitatorii la efectul acestor medicamente. La doze subsedative aceste

90
substane pot deprima preferenial structurile inhibitorii producand o stare de dezinhibiie manifestat n fapt ca o stare de excita ie
psihomotorie. Fenomenele se manifest mai ales la persoanele n vrst.

Page
Datorit aciunii sedative astfel de substane sunt utilizate therapeutic pentru combaterea manifestrilor anxioase (n nevroze,
n afeciuni medicale cu component psihosomatic sau psihovegetativ), n chirurgie ca premedicatie sau n ngrijirea postoperatorie,
pentru a favoriza instalarea somnului, pentru relaxarea musculaturii striate (mai ales cnd contractura muscular este secundar
strilor de tensiune psihic).

De asemenea, se produce o cretere a timpului de reacie la stimuli care intereseaz att reflexele condi ionate ct i reflexele
necondiionate. Aceasta poate determina o cretere important a riscului de accidente cnd sunt administrate unor persoane care
desfoara activiti ce impugn o reactivitate prompt (de exemplu: oferi, controlori de trafic aerian, etc.). Scade de asemenea
capacitatea de nvare i memorizare i implicit performantele intelectuale.

Efectul hipnotic

nu este cunoscut. Foarte probabil acestea sunt foarte importante n meninerea funcionalitii corticale. Administrarea cronic
a sedativ-hipnoticelor, mai ales a compuilor cu aciune de lung durat, poate duce la instalarea unor stri de nevroz atribuite
modificrii modelului electrofiziologic al somnului.

Dup durata somnului produs, hipnoticele se c1asific n compui cu durata de aciune scurt sau medie (2-6 ore), utile mai
ales la persoanele cu insomnie prin deficit de instalare a somnului i compuii cu durat de aciune lung (8 ore sau mai mult), utile,
mai ales, la persoanele cu deficit de meninere a somnului. Durata efectului hipnotic depinde de compus, dar i de doz i condi iile
ambiante.

Unele medicamente sedativ-hipnotice au i aciune anticonvulsivant, fiind utile pentru profilaxia i tratamentul strilor
convulsive const n producerea unei stri de somn din care bolnavul poate fi trezit, foarte asemntor cu somnul fiziologic. La
persoanele cu insomnie aceste substane scad latena somnului, prelungesc durata total de somn (de obicei moderat), cresc
profunzimea somnului, scad timpul de veghe i numrul de treziri peste noapte.

Somnul fiziologic se caracterizeaz prin altemana unor perioade de somn cu unde lente cu perioade de somn cu unde rapide
(somn paradoxal sau rapid - eye movement - REM). Somnul cu unde lente este deosebit de odihnitor i se asociaz cu o scdere a
tonusului vascular periferic precum i a altor funcii vegetative ale organismului. n aceast perioad a somnului se pot produce vise,
frecvent cu caracter de comar, de care obinuit nu ne aducem aminte.

Somnul REM se caracterizeaz printr-o activitate electric a cortexului asemntoare cu cea din starea de veghe i prin
prezena unor micri rapide ale globilor oculari. n aceast perioad a somnului se produc visele de care ulterior ne amintim. Sedativ-
hipnoticele produc, n msuri diferite, creterea duratei somnului lent cu scurtarea duratei totale i a numrului perioadelor de somn
REM. Rolul fiziologic al altenanei perioadelor i fazelor de somn.

Sedativ-hipnoticele deprima SRAA cu diminuarea consecutiv a procesului de vigilen cortical. Au fost descrise, de
asemenea, aciuni la nivelul creierului limbic, ambele efecte contribuind la protejarea scoarei de influen ele emo ionale excesive.
Mecanismul biochimic al aciunii hipnotice este incomplet cunoscut. Probabil, hipnoticele interfer func ionalitatea unor circuite
neuronale la nivelul SNC (noradrenergice, dopaminergice, serotoninergice i GABA -ergice).

Substantele hipnotice se clasific n funcie de structura chimic n hipnotice barbiturice i hipnotice nebarbiturice.

Un medicament mult utilizat din aceasta clasa este fenobarbitalul(luminalul), care este acidul etil-fenilbarbituric.

Tranchilizante minore/anxiolitice
Efectul e asemanator cu cel al tranchilizantelor majore cu o serie de diferene:

combat frica;

unele au aciune miorelaxant mai puternic decat tranchilizantele majore;

anticonvulsivante, folosite adesea ca antiepileptice

 In medicina umana sunt utilizate ca somnifere

91
Derivatii Benzodiazepinei

Page
Diazepam,

Oxazepam,

Nitrazepam,

Metazepam(Rudotel),

Lorazepam(Xanax)

Derivati de Difenilmetan

Hidroxizin,

Atarax

Derivati de Alcool - Meprobamat

Alte substane deprim sistemul nervos central de asemenea natur nct se pot utiliza numai ca hipnotice (glutetimida,
zolpidemul, etc.).

Hipnoticele barbiturice

Relaii structur activitate. Acidul barbituric este un compus cu nucleu pirimidinic rezultat din condensarea ureei cu acid
malonic. (Primul barbituric, veronalul, a fost folosit in 1903 de catre Fisher si von MehrinG). Prezen a grupei carbonil n pozi ia 2
permite tautomerismul lactam-lactim. Forma lactim, are caracter acid i permite formarea de sruri solubile ce pot fi administrate
parenteral. Sunt preferate srurile de sodiu. Substituirile la C5, C2 i N1 au condus la obinerea unui numar mare de deriva i
barbiturici cu aciune hipnotica.
Compuii activi ca hipnotice prezint radicali alifatici, cicloalifatici sau aromatici la C5. Numrul optim de atomi ai celor doi radicali
este 5-8. Prezenta unor radicali asimetrici nesaturati sau halogenati creste actiunea hipnotica. Substituentul 5-fenil confera proprietati
anticonvulsivante. Substituentii cu catena ramificata sau cu structura cicloalifatica determina actiune de scurta durata. In general,
modificarile structurale care determina cresterea liposolubilitatii provoaca si intensificarea efectului hipnotic, scurteaza inductia
somnului, dar si durata de actiune si favorizeaza metabolizarea.

Barbituricele la care atomul de C2 este inlocuit cu S se numesc tiobarbiturice. Ele sunt mai solubile in lipide; metilarea in
pozitia N1 creste de asemenea liposolubilitatea si scurteaza durata actiunii. Tiobarbituricele si derivatii N-metilati sunt folositi ca
anestezice intravenoase.

Utilizarea c1inic a sedativ-hipnoticeior poate avea aspecte nedorite. Unele dintre reaciile adverse sunt datorate ac iunii
deprimante nervos centrale. Pot apare diminuarea performanelor psihomotorii cu ingreunarea diferitelor activit i care presupun
atenie i ndemnare, starea de oboseal, ameeal, buimaceal, care survin i persist mai ales dup dozele mari de sedativ-hipnotice
cu aciune prelungit. Uneori, n cazul administrrii cronice a sedativ-hipnoticelor, aceste simptome pot deveni permanente. Ac iunea
de scurtare a perioadei de somn REM pare a fi un factor important n producerea unor astfel de reacii adverse.

Stare a de excitaie prin dezinhibiie, care precede uneori somnul, poate fi neplacut i pentru dozele mari i n prezen a
stimulilor dureroi. La unele persoane, sedativ-hipnoticele pot provoca, paradoxal, fenomene de excitaie, euforie i iritabilitate. La
btrni survin uneori episoade confuzive.

Repetarea administrrii sedativ-hipnoticelor (n special a barbituricelor) determin treptat o "datorie" de somn REM, iar la
oprirea tratamentului poate apare un "rebound" al acestuia, asociat frecvent cu comaruri.
 Reaciile alergice, relativ rare, se manifest de obicei sub form de erupii cutanate morbiliforme.

92
Folosirea ndelungat a sedativ-hipnoticelor, n doze mari, poate duce la dependena asemntoare celei produse de alcool.

Page
Sindromul de abstinen survine la mai putin de 24 ore dup ntreruperea medicaiei, n cazul sedativ-hipnoticelor cu ac iune de scurt
durat i dup mai multe zile n cazul celor cu aciune prelungit. Intensitatea este variabil, fiind n general mai grav pentru sedativ-
hipnoticele cu aciune scurt. Simptomele constau n anxietate, senzaie de slbiciune, tremor, convulsii i fenomene psihotice, fiind
asemntoare celor din abstinenta alcoolic, ceea ce impune reluarea tratamentului hipnotic, apoi ntreruperea lui treptat.

Intoxicatia acuta cu sedativ-hipnotice se manifest prin anestezie general profund, cu caracter de com. Tratamentul const
n favorizarea eliminrii toxicului, susinerea funciilor vitale i evitarea complicaiilor infec ioase.

Este contraindicat asocierea sedativ-hipnoticelor cu buturi alcoolice sau cu alte deprimante ale sistemului nervos (apar
fenomene de potenare).

Prescrierea la persoanele care desfoar activiti ce necesit o atenie crescut trebuie fcut cu mult precau ie.

Instalarea gradat a efectelor face posibil utilizarea unor astfel de medicamente fie ca sedative, fie ca hipnotice, n func ie de
doza n care se administreaz. Pentru unele medicamente deprimarea sistemului nervos central este de mic intensitate astfel nct nu
pot fi utilizate dect ca sedative. Printre acestea se numar diferite bromuri i o serie de preparate vegetale (Valeriana, Passiflora,
Crataegus, etc.) care sunt actual puin folosite, bromurile datorit riscului de toxicitate cumulativ iar n cazul preparatelor vegetale
beneficiile terapeutice par a fi predominant de natur placebo.

Benzodiazepinele i mai ales barbituricele au ns utilizri nuanate, n funcie de doz, ca sedative, hipnotice sau ca
anestezice generale.

Benzodiazepinele

Sunt compui care prezint un nucleu benzodiazepinic, nucleu benzenic condensat cu un heterociclu cu 7 atomi dintre care 2
atomi de azot n poziiile 1 i 4 (mai rar 1 i 5 sau 2 i 3), cu substitueni 5-aril i 7-C 1, CF3 sau NO2-

Administrate la nevrotici sau n afeciuni nsoite de tensiune psihic i anxietate nltur att anxietatea ct i simptome1e
asociate acesteia: emotivitate, astenie, insomnie, palpitaii, tulburri digestive func ionale, etc.

Efectul sedativ-hipnotic mplic mecanisme1e GABA-ergice din sistemul nervos central, de la nivelul sistemului reticulat
activator ascendent, a sistemului limbic, a fascicolului medial al creierului anterior i al hipotalamusului. Rezult o diminuare a
procesului de vigilen, scderea participrii n procesele agresive, o deprimare a comportamentului de recompens i pedeaps
precum i a reaciilor vegetativ-endocrine la stimulii emoionali.

Benzodiazepinele actioneaz pe receptorii membranari GABAA fixndu-se pe un sediu de legare specific de la nive1ul
subunitii a a glicoproteinei receptoare (GABA se fixeaz pe un sediu de legare a subunitii i a aceleiai glicoproteine receptoare).
Consecutiv apar modificri conformaionale ce faciliteaz deschiderea canalelor pentru Cl -, indus de GABA. Benzodiazepinele
sedativ-hipnotice se comport agonist.

Flumazenilul este o benzodiazepine care se comport ca antagonist, fiind util pentru combaterea deprimrii produse de
dozele mari de benzodiazepine agoniste. Recent s-au descris i substane ce se comport ca agonist invers avnd efecte anxiogene.

Corelat cu efectul sedativ-hipnotic este relaxarea muscularii determinate de inhibarea reflexelor polisinaptice medulare, iar la
doze mari i de deprimarea transmisiei neuromusculare.

Unele benzodiazepine (diazepamul, clonazepamul) au i aciune anticonvulsivant conseeutiv deprimrii procesului de

difuzare subcortical a descrcrilor convulsivante.

Din punet de vedere farmacocinetic benzodiazepinele se absorb n general bine din intestin. Diazepamul, medazepamul i
triazolamul se absorb rapid, clordiazepoxidul mai lent. Se leag in proporie mare de proteinele plasmatice.

Difuzeaz bine n creier; trec prin bariera placentar i n lapte.

 Benzodiazepinele sunt metabolizate hepatic dup dou modele de biotransformare. Majoritatea compu ilor (diazepamul,

93
medazepamul, clorazepatul, etc.) sufer iniial un proces de oxidare microzomial cu formarea de metabolii activi, urmat n timpul
doi de glucuronoconjugare cu formarea de compui inactivi. Deoarece procesul de oxidare microzomial este mai lent la vrstnici,

Page
prematuri i hepatici utilizarea acestui tip de benzodiazepine impune pruden n situaiile amintite. Uncle benzodiazepine (oxazepam,
lorazepam) sunt inactivate direct prin glucuronoeonjugare. Deoarece acest proces este puin afectat de vrst sau hepatopatii, aceste
benzodiazepine sunt de preferat n astfel de situaii.

Eliminarea produilor de metabolizare se face majoritar pe cale renal. O mic parte se elimin prin secretia biliar i reintr
n ciclul entero-hepatic.

Benzodiazepinele sunt indicate n afeciuni neuropsihice nsoite de anxietate, n afeciuni medicale cu manifestri
psihosomatice sau psihovegetative, n tratamentul unor forme de insomnie, n pregtirea preanestezic i ngrijirea postoperatorie, n
pregtirea manevrelor endoscopice, n alcoolismul acut, n controlarea unor stri convulsive.

Ca efecte nedorite pot produce: sedare, deprimarea performanelor psihomotorii, slbiciune, ataxie, cefalee, tulburri de
vedere, vertij, grea, vom, neplcere epigastric, diaree; uneori, mai ales la btrni, pot apare reacii paradoxale: anxietate,
iritabilitate, agitaie motorie (chiar convulsii), stri confuzionale.

Sunt contraindicate n miastenia gravis (sunt miorelaxante). Trebuie administrate cu pruden la oferi, dispeceri, i n general
la cei care mnuiesc maini de precizie sau periculoase.

Trebuie evitat asocierea altor deprimante centrale i ndeosebi a buturilor alcoolice.

Nitrazepamul (5 - 10 mg seara la culcare),

flurazepamul (15 - 30 mg seara la culcare),
flunitrazepamul (1 - 2 mg seara la culcare) i
triazolamul (0,25 - 1 mg seara la culcare)

sunt derivati benzodiazepinici cu aciune sedative i hipnotic rapid, de durat medie. Sunt preferate ca hipnotice deoarece reduc mai
puin somnul paradoxal, realiznd un sonm asemntor somnului fiziologic. Unele substan e (flunitrazepamul) sunt folosite i pentru
inducerea anesteziei sau pentru narcoanalgezie. Provoac de asemenea relaxare muscular.

Nu determin inducie enzimatic semnificativ. Au toxicitate redus iar riscul de dependen este considerat mai mic
comparativ cu cel al barbituricelor.

Alte benzodiazepine (diazepamul, clordiazepoxidul, bromazepamul, oxazepamul, lorazepamul, etc.) sunt preferate ca
anxiolitice.

Barbituricele

Barbituricele sunt derivai ai acidului barbituric (compus cu nucleu pirimidinic, rezultat din condensarea ureei cu acid
malonic).

Barbitalul, primul compus utilizat terapeutic (n 1903 de ctre Fisher i von Mering), astzi nu mai este folosit.

Actual sunt folosii numeroi derivai obinui prin diferite substituiri la C 5, C2 sau la N-ul nucleului de baz.

Compuii activi ca hipnotice prezint radicali alifatici, aliciclici sau aromatici la C5; numrul optim de atomi ai celor doi
radicali este de 5-8. Prezena unor radicali asimetrici nesaturai sau halogenai crete aciunea hipnotic. Substituentul 5-fenil confer
proprieti anticonvulsivante. Cnd radicalii substitueni au catena ramificat sau cu structura aliciclic ac iunea este de scurt durat.

n general, modificrile structurale care cresc liposolubilitatea cresc intensitatea efectului hipnotic, dar scurteaz induc ia i
durata aciunii i grbesc metabolizarea.
 94 Page
Nucleul barbituric de baz. Substituenii R1 i R2 la C5 precum i substituirea la C2 i N influenteaz proprietatile compusului.

nlocuirea cu sulf a oxigenului de la C2 (tiobarbiturice) sau metilarea la N crete liposolubilitatea i scurteaz durata ac iunii.
Astfel de derivai se folosesc ca anestezice intravenoase.

In funcie de doz barbituricele au aciune sedativ, hipnotic sau anestezic general.

Deprimarea sistemului nervos central are caracter nespecific i se manifest la nivelul scoar ei cerebrale, sistemului limbic,
hipotalamusului, talamusului. Chiar la doze mici este deprimat sistemul reticular activator ascendent. n principal, barbituricele
faciliteaz i prelungesc efectele inhibitoare centrale ale GABA. La dozele uzuale se fixeaz pe receptorii GABA-ergici, probabil pe
alte sedii dect cele pentru GABA i benzodiazepine, inducnd modificri conformaionale ce favorizeaz starea deschis a canalelor
pentru clor, cu hiperpolarizare i inhibiie consecutiv. Dozele mari ar activa direct canalele de clor. n plus, barbituricele diminu
aciunea depolarizant a glutamatului (neurotransmiator excitator n SNC).

In funcie de compus i de necesitile terapeutice barbituricele pot fi administrate intern, intrarectal sau injectabil intravenos
sau intramuscular (se folosesc sruri de sodiu).

Absorbia barbituricelor este n general bun. Compui cu durata de aciune scurt sau intermediar (ciclobarbital,
amobarbital), se absorb mai bine dect cei cu durata de aciune lung (fenobarbital).

Compuii cu solubilitate bun se leag parial de proteinele plasmatice, se distribuie repede n sistemul nervos, redistribuirea
ctre alte esuturi se face relativ repede, epurarea se realizeaz predominant prin metabolizare hepatic.

Compuii cu liposolubilitate redus se leag puin de proteinele plasmatice, se distribuie mai lent la creier, redistribuirea ctre
alte esuturi i apoi epurarea este de asemenea mai lent. Epurarea acestora se face att prin metabolizare hepatic ct i prin eliminare
renal.

Barbituricele trec uor n sngele fetal; n proporie mic sunt secretate n laptele matern. Metabolizarea, predominant
hepatic, se face n principal prin oxidarea radicalului la C5 cu formarea de compui carboxi, hidroxi, ceto i prin deschiderea
nucleului barbituric, N-dezalchilarea compuilor N-metilati i N-glucozilarea reprezinii ci metabolice secundare. Metaboli ii inactivi
se elimin renal. Fenobarbitalul se elimin urinar 20-30% nemodificat. Proporia eliminrii barbituricelor cre te prin alcalinizarea
urinii, fapt important practice n tratamentul intoxicaiei acute cu barbiturice.

Cantiti mici de barbiturice se elimin prin bil, fecale i secreia lactat.

Barbituricele, mai ales compuii cu timp de injumtire lung (fenobarbitalul), au aciune inductoare asupra enzimelor
microzomiale i a altor enzime hepatice (excepie face secobarbitalul). Efectul se instaleaz n cteva zile de la nceperea tratamentului
i se menine un timp (zile-sptmni) dup ntreruperea acestuia. Se produce o cretere caracteristic a cantit ii de citocrom P450,
glucuronil-transferaz, ALS-sintetaz (enzim mitocondrial cu rol n sinteza porftrinelor), aldehid-dehidrogenaz. Consecutiv cre te
viteza metabolizrii hepatice a unor compui fiziologici, a unor medicamente administrate concomitent, precum i a nsu i
barbituricului (autoinducie enzimatic.).

Fenobarbitalul are anumite particulariti privind metabolizarea hepatica i anume crete metabolismul srurilor biliare i are
aciune coleretic, putnd fi folosit n cazuri selecionate de colestaza. Deoarece mrete prin induc ie enzimatic ac iunea
glucuroniltransferazei hepatice i cantitatea de protein Y (care intervin n conjugare i transportul bilirubinei), este indicat n
tratamentul strilor de hiperbilirubinemie neconjugat i pentru profilaxia icterului nuclear.
 Aciunea inductoare a enzimelor metabolizante trebuie avut n vedere atunci cnd fenobarbitalul se asociaz altor

95
medicamente - hipnoticul scade activitatea anticoagulantelor orale, a digitoxinei, griseofulvinei i a unor hormone steroizi (se
recomand doze mai mari din aeesta din urm, iar la oprirea administrrii barbituricului, scderea dozelor).

Page
Ca hipnotice, barbiturieele sunt indicate n tratamentul insomniilor i ca premedicaie n anesteziologie. n insomnii trebuie
administrate n cure scurte, intermitente, pentru a evita dereglarea tipului fiziologic de somn i apari ia toleran ei i a dependen ei.

In funcie de durata efectului hipnotic (care este direct proporional cu timpul de injumtire plasmatic al compusului)
barbituricele se clasific n:

barbiturice cu aciune de durat lung (peste 8 ore - fenobarbitalul, barbitalul);

barbiturice cu actiune de durata medie (2-7 ore - amobarbitalul, eiclobarbitalul);
barbiturice cu aciune de durat scurt (pentobarbitalul).

Barbituricele, n doze mici, pot fi indicate i pentru aciune sedativ n stri de anxietate, agita ie, ca medica ie adjuvan ii n
afeciuni care necesit sedare (hipertensiune arterial, tulburri digestive, tireotoxicoza, hiperexcitabilitate, sindrom nevrotic n
menopauz), n stri de agitaie psihomotorie indus de diferite medicamente (stimulante psihomotorii, simpatomimetice etc.). In toate
aceste situaii benzodiazepinele sau alte sedative sunt ns de preferat.

Efectul anticonvulsivant face utile barbituricele ca antiepileptice sau n alte stri convulsive (intoxica ii cu excitante centrale,
tetanos, eclampsie).

Ca reacii adverse, barbituricele pot produce somnolen i diminuarea performanelor, nelinite i iritabilitate. La btrni, sau
n prezena durerii, barbituricele pot provoca o stare confuzional. Tratamentul prelungit duce deseori la dereglarea modelului
fiziologic de somn. La ntreruperea medicaiei pot apare fenomene de rebound (insomnie, somn neodihnitor cu co maruri, tulburri
psihice i de afect). Reaciile alergice, destul de rare, se pot manifesta prin dermatit (mai ales erup ii morbiliforme), rareori leziuni
hepatice (care pot fi grave).

Administrarea zilnic de barbiturice dezvolt toleran datorit n parte metabolizarii mai rapide, n parte mic orrii
sensibilitii neuronale. Efectul hipnotic scade dup 1-2 sptmni de tratament, dozele eficace crescnd progresiv. Sensibilitatea la
aciunea toxic se pstreaz n mare msur.

Tolerana este ncruciat pentru hipnotice, alcool, anestezice generale i partial pentru alte sedative. Tratamentul ndelungat
cu doze mari (400 - 800 mg/zi) provoac relativ frecvent fenomene de intoxicaie cronic, cu stare confuziv, tulburri afective,
nistagmus, dizartrie, ataxie, hiporeflexie. Bolnavul poate prezenta dependen fizic i psihic; sindromul de abstinen este uneori
gray (mai ales pentru compuii cu durat scurt de aciune) i const n modificri electroencefalografice, nervozitate, agita ie,
insomnie, tremor, iar n cazurile grave chiar delir i convulsii.

Toxicitatea acut, urmare a intoxicaiei n scop suicidar, sau prin supradozare terapeutic (favorizat de dezvoltarea toleran ei
i de starea confuziv) este frecvent. Insuficiena hepatic i renal marcate cresc toxicitatea, interfernd n func ie de compus cu
procesul de inactivare i eliminare. Dozele care produc intoxicaie grav sunt de aproximativ 20 de ori mai mari dect cele terapeutice;
dozele mortale sunt cuprinse ntre 3 - 109, uneori mai mari. Bolnavul prezint iniial o stare precomatoas (bolnavul i pierde
contiena i trece n somn anestezic superficial), care evolueaz ctre com, cu deprimarea respiraiei i circula iei. Uneori apar
leziuni buloase ale pielii cu necroza glandelor sudoripare. Dac doza este foarte mare moartea poate surveni prin stop respirator i
colaps circulator cu insuficien renal acut. Diagnosticul se pune n funcie de mprejurrile intoxica iei i prin determinarea
compusului sau a metaboliilor si n snge sau urin.

In funcie de condiiile producerii intoxicaiei, de timpul scurs i de compusul cu care s-a produs intoxica ia pot fi utile
diferite msuri terapeutice:

provocarea vomei,
eventual splturi gastrice (dac toxicul a fost nghiit);
susinerea respiraiei (intubaie, aspirarea secreiilor, respiraie artificial),
susinerea circulaiei i a funciei renale (perfuzie cu cristaloide sau substitueni coloidali, eventual noradrenalina sau
dopamina);
alcalinizarea urinei (favorizeaz eliminarea unor barbituricele - de ex. fenobarbital);
 diureza osmotic (se administreaz manitol);

96
dializa peritoneal sau hemodializa;
antibioterapie (scade frecvena complicaiilor infecioase pulmonare).

Page
Folosirea analepticelor (pentetrazol, nicetamida, bemegrida) crete mortalitatea, datorit dep irii frecvente a dozelor utile.

Barbituricele sunt contraindicate la persoane cu alergie specific, cu insuficien renal sau hepatic avansate, precum i la
bolnavi cu porfirie hepatic (poate fi declanat o criza sever, mergnd pn la paralizie i moarte, datorit stimulrii sintezei
porfirinelor prin aciune inductoare enzimatic hepatic).

Fenobarbitalul este un barbituric cu aciune lent i prelungit (efectul apare la circa 1 ora de la administrarea oral i se
menine 8 ore sau mai mult).

Este folosit ca hipnotic pentru meninerea somnului (100 mg la culcare), ca sedativ (15-30 mg de 2 - 3 ori/zi) i ca
anticonvulsivant n tratamentul epilepsiei (n marele ru) sau n alte stri convulsive acute.

Amobarbitalul, ciclobarbitalul, secobarbitalul sunt barbiturice cu o durat de aciune medie sau scurt. Efectul se instaleaz n
15 - 30 minute i dureaz 2-7 ore (n funcie de doz i de condiii). Sunt de preferat fenobarbitalului, atunci cnd insomnia se
datoreaz dificultii de adormire.

Alte sedative

Benzoctamina are proprieti sedative, anxiolitice i hipnotice. Este bine suportat chiar de btrni i nu deprim respira ia.
Doza oral este de 10 mg de 3 ori/zi ca sedativ sau anxiolitic i 20 mg la culcare ca hipnotic. Se poate injecta intramuscular sau
intravenos lent, 10 - 20 mg.

Hidroxizina are proprieti sedative, anxiolitice, antiemetice i antihistaminice, efecte ce dureaz 6-8 ore. Se administreaz
obinuit oral 50 - 100 mg/zi. La nevoie poate fi injectata intramuscular, chiar intravenos lent.

Alte hipnotice

In aceast grup sunt incluse substane cu structuri chimice diferite:

derivai piperidindionici,
chinazolone,
ureide,
carbonati alcooli,
aldehide,
eteri ciclici,

cu proprietati hipnotice asemntoare celor ale substanelor barbiturice.

Zolpidemul (derivat imidazopiridinic) este folosit ca hipnotic adrninistrat intern (5 - 10 mg, nainte de culcare). Grabe te
instalarea, crete durata i amelioreaz calitatea somnului. Nu are efect anxiolitic, anticonvulsivant, miorelaxant. De i structural
diferit, mecanismul aciunii este asemntor benzodiazepinelor la nivelul receptorului GABA-ergic. Are toleran bun, risc de
dependen mic.

Zopiclona (o ciclopirolona) este folosita ca hipnotic (7,5 mg; 3,75 mg la vrstnici i hepatici; nainte de culcare). Are
proprieti asemanatoare benzodiazepinelor i actioneaz de asemenea asupra receptorilor GABA-ergici.

Are efect hipnotic, sedativ, anxiolitic, miorelaxant i anticonvulsivant. Nu produce inducie enzimatic.

Glutetimida (derivat piperidindionic nrudit cu barbituricele) se folosete ca sedativ i hipnotic (doza hipnotic este 250-500
mg). Efectul se instaleaz rapid (20 - 30 minute) i dureaz 6-7 ore. Nu are aciuni fetale. Este inductor enzimatic, este contraindicat
n porfiria hepatic.
 Metaqualona (derivat chinazolonic) are proprieti hipnotice, sedative i anxiolitice, este antispastic, antitusiv, anestezic local

97
i slab antihistaminic.

Page
Efectele sunt de durat scurt-medie.

Bromizovalul (ureida acidului bromizovalerianic) este un sedativ i hipnotic, cu aciune slab, care se men ine 4-5 ore. Nu d
efecte secundare.

Cloralhidratul (un alcool) are aciune hipnotic rapid (20-30 minute) i durat medie (5-7 ore). Doza hipnotic este de 1 g.
Produce un somn linitit, foarte asemntor celui fiziologic deoarece practic nu influeneaz somnul paradoxal. Are i efect
anticonvulsivant. Dup administrare, cloralhidratul este convertit n tricloretanol (C 13C - CH20H), care este cauza imediat a
somnului.

Acesta este metabolizat n ficat i eliminat urinar conjugat cu acidul glucuronic, sub form de acid urocloralic, ca acid
tricloracetic sau ca atare. Se administreaz oral i n clisme (asociat cu protectoare ale mucoaselor deoarece are efecte iritante
putenice). Produce toleran rapid. Este contraindicat la cardiaci, n bolile hepatice i bolile renale grave (are oarecare toxicitate pentru
miocard, parenchim hepatic i renal). Este actualmente puin folosit.

Paraldehida (poliester rezultat din condensarea a trei molecule de acetaldehid) este un sedativ i hipnotic eficace, are i
efecte anticonvulsivante. Are gust neplcut i imprim un miros dezagreabil respiraiei. Este folosit rareori, mai ales n stri de
excitaie ale alcoolicilor i pentru combaterea convulsiilor acute. Este contraindicat la pulmonari i hepatici.

Alcoolul etilic sau etanolul este o substan sedativ-hipnotic care nu mai prezint astzi interes ca medicament, cnd facem
abstracie de utilizarea sa ca solvent pentru prepararea anumitor forme farmaceutice.

Alcoolul etilic prezint ns interes toxicologic putndu-se vorbi de o intoxicaie acut (beia acut) i de o intoxica ie cronic
(alcoolismul). Ca toate substanele din aceast grup dezvolt dependen fiind unul din principalele droguri admise legal.

Alcoolul ptrunde n organism n principal prin ingestie. Se absoarbe parial la nivel gastric (aprox. 20%), restul absorbindu-
se la nivel intestinal. Se distribuie bine n toate compartimentele organismului, inclusiv n sistemul nervos central. Eliminarea din
organism a etanolului se realizeaz predominant prin metabolizare, viteza maxim a acestui proces este de 100 - 125 mg/kg/or.
Metabolizarea const n transformarea iniial sub aciunea alcooldehidrogenazei n aldehid acetic, care ulterior este rapid
transformat n acid acetic sub aciunea aldehid-dehidrogenazei.

Influenarea gradat a SNC se face cu hipnotice i sedative, n timp ce influenarea brusc se face cu ajutorul anestezicelor.

Gradele deprimrii SNC sunt, n funcie de doza administrat:

la doze minime se obine un efect anxiolitic;

la doze din ce n ce mai mari se obin, n ordine, urmtoarele efecte:
o sedare;
o somn hipnotic;
o somn anestezic sau coma controlat;
o moarte.

Din aceast clas fac parte barbituricele i benzodiazepinele.

Barbituricele - sunt substane cu structur acid ce au efect anxiolitic mare. La doze mici se obineun efect sedativ.

Benzodiazepinele - au efecte mai moderate, mai uor de controlat. La doze mici se obine un efect anxiolitic.

La doze mai mari efectul difer n funcie de doz.Efectul sedativ - reprezint deprimarea global a funciilor SNC.

Sedarea produce:

scderea activitii psihointelectuale, a capacitii de nvare, de memorare, scderea performanelor intelectuale,

motorii.
 aten mai mare de instalare a reflexelor necondiionate (ca o stare ntre somn i veghe).

98
relaxare muscular - este util n unele stri spastice
o n patologia coloanei vertebrale, ce produce contractura reflex a musculaturii i comprim nervii spinali

Page
ntre corpurile vertebrale. Astfel,miorelaxarea duce la:
dispariia durerii.
nu produce analgezie;
benzodiazepinele produc amnezie anterograd ( de cnd a nceput efectul i pn cnd se
termin ). Acest efect este util n manevrele neplcute pentru pacient : tubaj duodenal,
radioterapieintern.

Benzodiazepinele se folosesc n anestezia general, n medicaia preanestezic ( nu ca

anestezic,datorit dozelor mari) datorit efectului anxiolitic.

De asemenea, poteneaz efectele anestezicelor generale.- la doze mai mari dect doza de sedare, dar mai mici dect doza
hipnotic, se produce scparea de sub control a comportamentului bolnavilor. Apare mai frecvent la btrni : agitaie, nelinite, tristee
sau veselie, insomnie, hiperexcitabilitate. Sedarea se obine cnd administrm medicamente de tip sedativ sau hipnotic asociate cu alte
categorii de medicamente: rezerpin, clonidin. La doze mai mari se obine efectul hipnotic, care este efect de favorizare a instalrii i
meninerii somnului.

Somnul fiziologic reprezint repetarea unor cicluri de aproximativ de 90 minute:

somn lent - are 4 faze: n fazele 3 i 4 apar unde lente pe EEG.

somn rapid ( REM)

Aceste medicamente se administreaz numai la persoanele cu insomnie diagnosticat. Dup administrare, se fac o serie
de teste de monitorizare.

Clinic, ne intereseaz:

traseul EEG
se pune pacientul s completeze nite formulare
se observ fenomenele ce apar a 2-a zi
fenomenele reziduale.

Medicamentele hipnotice scad durata fazelor 3 i 4 de somn lent . Barbituricele influeneaz maimult somnul fiziologic (scad
durata somnului REM) dect benzodiazepinele . Utilizarea prelungit a hipnoticelor produc modificri ale ciclului de somn. Privarea
de somn REM pentru o perioad lung detimp duce la moarte. Oprirea brusc a unui tratament cu hipnotice duce la o exacerbare a
efectelor careau fost inhibate cu tratament (exacerbarea fazelor 3 , 4 i REM, ce au fost sczute n tratament,comaruri, nevroze,
insomnie) .

Medicaia tulburrilor de micare

Antiparkinsonienele

Boala Parkinson este caracterizat printr-un sindrom hiperton hypokinetic datorat dinstrugerii idiopatice a unor neuroni
dopaminergici din corpul striat. n principal boala se manifest prin hipertonie generalizat a musculaturii striate, hipokinezie cu
pierderea supleei micrilor voluntare, uneori chiar cu amimie, i tremor fin al extremitilor. Fiziopatologia bolii Parkinson este
cunoscut din anii 1950-1960 cnd s-a constatat cu claritate pierderea neuronilor dopaminergici caracteristic acestei boli i s-a statuat
c ntreaga simptomatologie a bolii este datorat deficitului n dopamin la nivelul corpului striat. Teoria este sus inut i de faptul c
blocarea farmacologic a activitii dopaminergice n corpul striat, de exemplu prin medicamente neuroleptice care blocheaz
receptorii doparninergici sau prin rezerpin care epuizeaz depozitele presinaptice de dopamin, genereaz manifestri foarte
asemntoare bolii Parkinson, adic un sindrom parkinsonian, dei neuronii dopaminergici nu sunt distru i. n producerea bolii

99
Parkinson i a sindroamelor parkinsoniene sunt implicai n principal receptorii dopaminergici D 2 i probabil n mult mai mic msur
receptorii dopaminergici D1.

Page
n mod clasic se consider c la nivelul corpului striat exist un echilibru dinamic ntre dopamin i acetilcolina responsabil
de buna desfurare a activitii motorii voluntare. Dezechilibrarea acestui sistem n sensul scderii relative a activit ii dopaminergice
fa de activitatea colinergic, fie prin distrugerea neuroni1or dopaminergici fie prin blocarea sinapselor dopaminergice, ar fi
responsabil de apariia bolii Parkinson sau sindroamelor parkinsoniene, pe cnd dezechilibrarea sistemului n sensul scderii relative
a activitii acetilcolinei fa de activitatea dopaminergic, de exemplu prin distrugerea idiopatic a neuronilor colinergici cum se
ntmpl n coree, ar fi responsabil de apariia micrilor coreice, atetozice sau mixte, coreo-atetozice.

Aceast teorie presupune c n abordarea terapeutic a bolii Parkinson inta trebuie s fie reechilibrarea raportului ntre
dopamin i acetilcolin, fie prin creterea activitii dopaminergice cerebrale (creterea disponibilului de dopamin sau stimularea
direct a receptorilor dopaminergici cerebrali) fie prin scderea activitii colinergice (cu ajutorul medicamentelor blocante ale
receptorilor colinergici). n realitate creterea activitii dopaminergice este mult mai eficace n tratamentul bolii Parkinson dect
scderea activitii colinergice, ceea ce ridic importante semne de ntrebare privind realitatea existen ei echilibrului ntre dopamin i
acetilcolin, cu att mai mult cu ct la nivelul corpului striat exist i al i neurotransmi tori printre care acidul glutamic, GABA i
unele neuropeptide. Pe de alt parte ns, creterea exagerat a disponibilului de dopamin n creier poate nlocui manifestrile
parkinsoniene cu manifestri coreo-atetozice.

n aceste condiii principala modalitate de tratament al bolii Parkinson

const n creterea activitii dopaminergice cerebrale. Dopamina ca atare nu

se poate utiliza deoarece nu strbate bariera hemato-encefalic pentru a ajunge

n creier. Pentru creterea activitii dopaminergice cerebrale se utilizeaz:

un precursor al dopaminei, levodopa,

medicamente care impiedic degradarea dopaminei (inhibitoare ale MAO cum ar fi selegilina i ale COMT cum ar fi
entacapona),
medicamente care cresc eliberarea sinaptic de dopamine (amantadina) sau
medicamente agoniste directe ale receptorilor dopaminergici (bromocriptina).

Pentru blocarea receptorilor colinergici se utilizeaz medicamente care blocheaz cu oarecare selectivitate receptorii muscarinici
cerebrali (ex. trixehifenidilul) dar eficacitatea acestora este mai mic.

Levodopa este un precursor al dopaminei. Ea se absoarbe digestiv prin intermediul unui mecanism transportor specific. n
organism sub influenta enzimei dopadecarboxilaza se transform n dopamin. Transformarea are loc n principal la nivelul
teminaiilor sinaptice care posed aceast enzim. Cea mai mare cantitate din levodopa administrat este metabolizat n periferie la
nivelul sinapselor dopaminergice i adrenergice unde, n funcie de bagajul enzimatic coninut de termina iile sinaptice respective,
substana se transform fie n dopamin, fie dopamina sufer n continuare transformri pn la noradrenalin sau adrenalin. Aceasta
face ca numai o mic parte din levodopa administrat, cca. 1-2%, s ajung n creier pentru a crete disponibilul cerebral de dopamin.
Se apreciaz c n corpul striat al bolnavilor de boala Parkinson tratai cu levodopa cantitile de dopamin sunt de 8-10 ori mai mari
dect n cazul bolnavilor netratai. Probabil c n creier transformarea levodopei n dopamin are loc la nivelul unor termina ii
colinergice, avnd n vedere c neuronii dopaminergici sunt n bun parte distrui n boala Parkinson. Pe de alt parte formarea unor
cantiti mari de dopamin, noradrenalina i adrenalina n periferie face la levodopa s prezinte importante reac ii adverse sistemice de
natur catecolaminergic, n principal la nivelul aparatului cardio-vascular, cum ar fi tahicardie, aritmii cardiace, cre terea consumului
de oxigen al miocardului sau hipotensiune ortostatic, ultima produs probabil de dopamine prin intermediul unor receptori
dopaminergici din periferie.

Piridoxina este un cofactor n procesul dopadecarboxilrii levodopei favoriznd transformarea acesteia n dopamin n periferie,
motiv pentru care asocierea acestei vitamin este contraindicat n cursul tratamentului cu levodopa.

Aceste inconveniente au putut fi depite prin asocierea levodopei cu carbidopa sau benserazida, dou substan e care inhib
dopadecarboxilaza dar nu strbat bariera hematoencefalic. Benserazida i carbidopa, inhibnd dopadecarboxilaza din periferie, cresc
proporia de levodopa care ajunge s strbat bariera hematoencefalic de la 1-2% pn la cca. 10%, ceea ce permite scderea

100
cantitilor de levodopa administrate cu aproximativ 75-80%. Aceasta pe de o parte crete eficacitatea levodopei n ceea ce privete
creterea disponibilului cerebral n doparnin, pe de alt parte scade frecvena i gravitatea reaciilor adverse periferice ale levodopei
prin scderea producerii n periferie de dopamin, noradrenalin i adrenalin. La ora actual practic levodopa n tratamentul bolii

Page
Parkinson nu se mai utilizeaz dect n asociere fie cu carbidopa fie cu benserazida. Levodopa (n asociere cu carbidopa sau
benserazida) corecteaz toate manifestrile patologice ale bolii Parkinson. Hipertonia i hipokinezia pot s dispar, tremorul
diminueaz foarte mult i bolnavii pot chiar sa i reia activitatea. Efectul devine net manifest dup 2-3 sptmni de tratament i este
maxim dup cca. 2 luni sau mai mult. Eficacitatea este apreciat la aproximativ 50-80% din bolnavii trata i. Efectul se datoreaz
indiscutabil creterii disponibilului de dopamin n corpul striat cu stimularea receptorilor dopaminergici i reluarea controlului fin al
micrilor voluntare. Efectul levodopei este antagonizat n mod specific de medicamentele neuroleptice.

Dup civa ani de tratament efectul levodopei diminueaz progresiv i poate chiar s dispar, probabil prin continuarea
distrugerilor de neuroni doparninergici cerebrali. Medicamentul nu ncetinete n nici un fel procesul de distrugere a neuronilor
dopaminergici caracteristic bolii Parkinson. Aceast diminuare progresiv a eficacitii medicamentului datorat progresiei bolii
impune adesea creterea progresiv a dozelor de levodopa, ceea ce se asociaz cu creterea frecvenei i gravit ii reac iilor adverse.
Uneori, n fazele avansate ale bolii dup o ameliorare spectaculoas a simptomatologiei produs de administrarea fiecrei doze de
medicament urmeaz n scurt timp o revenire, de asemenea spectaculoas, a manifestrilor caracteristice acestei boli. Fenomenele se
petrec ca i cum ar funciona un sistem de cuplare i decuplare altemativ a bolnavului la boala sa, motiv pentru care aceste
manifestri sunt cunoscute n literature anglo-saxon prin expresia manifestri "on-off' (ca i cum s-ar cupla i s-ar decupla un
intreruptor). De obicei aceste manifestri "on-off' dispar prin administrarea mai frecvent a medicamentului n sensul cre terii
numrului de doze fr s se creasc doza total pe 24 de ore.

O ameliorare a acestor fenomene se poate obine de asemenea cnd se asociaz la levodopa medicamente care prelungesc durata
de via a dopaminei prin mpiedicarea eliminrii acesteia din fanta sinaptic.

Reaciile adverse ale levodopei sunt de tip toxic i sunt datorate stimulrii exagerate a receptorilor dopaminergici periferici sau
centrali. Reaciile adverse periferice, reprezentate n special prin fenomene catecolaminergice cum ar fi hipotensiunea ortostatic,
tahicardia, aritmiile, creterea consumului de oxygen al miocardului, sunt puin frecvente n cazul asocierii levodopei cu carbidopa sau
benserazida, dar pot fi prezente. Reaciile adverse nervos centrale sunt manifestri n oarecare msur inverse efectelor produse de
medicamentele neuroleptice. Cele mai frecvente sunt greurile i vrsturile. Sunt dependente de doz i nu pot fi tratate prin
medicamente antivomitive deoarece majoritatea medicamentelor antivomitive blocheaz receptorii dopaminergici din creier
antagoniznd efectul antiparkinsonian al levodopei. Dozele mari de levodopa, ntlnite mai ales la bolnavii n stadii avansate de boal,
pot produce micri coreo-atetozice sau chiar tulburri psihotice. Medicamentul este contraindicat la bolnavii cardiaci, hepatici, renali,
psihotici. Este contraindicat de asemenea la bolnavii cu melanom cruia i favorizeaz dezvoltarea.

Selegilina este un medicament care inhib monoaminoxidaza B (MAOB), enzim responsabil de degradarea dopaminei n creier.
Inhibnd MAO B selegilina crete disponibilul de dopamin n corpul striat, ceea ce face ca medicamentul s aib efect
antiparkinsonian. Eficacitatea selegilinei este apreciat ca fiind mai mic dect eficacitatea levodopei n tratamentul bolii Parkinson,
selegilina fiind eficace n principal n formele uoare i moderate de boal i mai puin n stadiile avansate ale bolii, dar selegilina
poteneaz efectul antiparkinsoniuan al levodopei, att n ceea ce privete intensitatea ct i durata acestuia. Pe de alt parte ns exist
unele studii care arat c efectul selegilinei se meine pe o perioad de timp mult mai lung (mai mul i ani) dect efectul levodopei.
Aceasta a permis lansarea unei ipoteze conform creia distrugerea neuronilor dopaminergici cerebrali ar fi datorat n boala Parkinson
produilor de metabolism ai dopaminei i din aceste considerente, selegilina, care mpiedic metabolizarea dopaminei, ar ncetini
evoluia bolii. Nu exist ns argumente suficient de convingtoare pentru aceast teorie. Selegilina este un medicament bine suportat
prezentnd aproximativ aceleai reacii adverse ca i levodopa dar mai puin intens exprimate. La doze care depesc 10 mg pe zi
selectivitatea selegilinei pentm MAO B dispare, medicamentul putnd inhiba i MAO A i putnd prezenta toate inconvenientele
caracteristice antidepresivelor IMAO. Selegilina se utilizeaz fie n formele u oare i moderate de boal ca tratament de prim
intenie, n ideea ncetinirii evoluiei bolii, fie se asociaz ulterior la levodopa cnd efectul acesteia ncepe s diminueze, pentru
potenarea efectului levodopei.

Bromocriptina este un compus asemntor chimic cu alcaloizii ergotoxinici (din secara cornut) care este un agonist al
receptorilor dopaminergici n special al celor de tip D2. Are proprieti antiparkinsoniene asemntoare levodopei, dar de mai mic
intensitate. Reaciile adverse sunt de asemenea asemntoare levodopei, dar mai puin exprimate.
 n periferie poate s produc hipotensiune ortostatic prin stimularea receptorilor dopaminergici dar reac iile adverse cardiace

101
sunt mult mai rare. Bromocriptina se utilizeaz mai puin n tratamentul bolii Parkinson. Medicamentul se utilizeaz de obicei n
endocrinologie pentru scderea secreiei de prolactin (invers dect n cazul neurolepticelor care blocheaz receptorii dopaminergici i
prin acest mechanism cresc secreia de prolactin, stimularea acestor receptori scade secre ia hormonului).

Page
Entacapona este un alt medicament utilizat n tratamentul bolii Parkinson care inhib COMT crescnd astfel disponibilul de
dopamin n fanta sinaptic. Se apreciaz c efectul sau este asemntor bromocriptinei i se folose te limitat, n asociere la levodopa,
n special pentru ameliorarea fenomenelor de tip "on-off'. Reaciile adverse sunt asemntoare levodopei.

Amantadina este o amin triciclic care are efect antiparkinsonian probabil prin creterea eliberr de dopamin n fanta
sinaptic. Efectul antiparkinsonian este de mai mic intensitate dect efectul levodopei iar reac iile adverse sunt asemanatoare
levodopei dar mai puin intens exprimate. Eficacitatea este considerat relativ slab i diminueaz progresiv dup cteva luni de
tratament. n afar de efectul antiparkinsonian i independent de acesta amantadina are de asemenea proprieti antivirale.

Anticolinergicele utilizate ca antiparkinsoniene sunt medicamente care blocheaz cu oarecare selectivitate receptorii
muscarinici cerebrali. Eficacitatea lor este mai mic dect n cazul levodopei. Ele influen eaz n principal hipertonia, mai pu in
tremorul i aproape deloc hipokinezia. Utilizarea lor n boala Parkinson este limitat. De obicei se folosesc ca adjuvante la medica ia
dopaminergic dac se consider necesar o scdere suplimentar a hipertoniei. Principala utilizare a acestor medicamente o constituie
tratamentul manifestrilor extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice, deoarece efectul lor antiparkinsonian nu presupune
diminuarea efectului neuroleptic aa cum s-ar ntmpla dac manifestrile extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice ar
fi tratate cu medicamente dopaminergice. Reaciile adverse ale acestor medicamente sunt cele caracteristice atropinei cum ar fi
constipaia, uscciunea gurii, tahicardia, agravarea glaucomului, favorizarea globului vezical la bolnavii cu adenom de prostat, etc.
Cel mai utilizat medicament anticolinergic n boala Parkinson este trihexifenidilul (romparkin). Alte anticolinergice utilizate n
tratamentul bolii Parkinson i sindroamelor parkinsoniene sunt benzotropina i difenhidramina. n afar de anticolinergicele propriu-
zise pot avea acelai tip de efecte antiparkinsoniene i unele antidepresive triciclice care prezint propriet i antimuscarinice, cum ar
fi, de exemplu, imipramina. Este po sibil ca n cazul unor antidepresive triciclice, pe lng blocarea receptorilor muscarinici, s
intervin de asemenea creterea disponibilului sinaptic n dopamina prin impiedicarea recaptrii neurotransmi torului din fanta
sinaptic. Asocierea de astfel de antidepresive n tratamentul bolii Parkinson, dac bolnavii parkinsonieni prezint i fenomene
depresive, este considerat n general bine venit.

CAPITOLUL IX

9. VITAMINOTERAPIA

Vitaminele sunt substane organice cu greutate molecular mic, active n doze reduse, fr valoare energetic intrinsec, care
ajung n organism prin aport exogen, biosinteza endogen a unor vitamine fiind insuficient pentru a asigura promovarea creterii,
meninerea vietii i a capacitii de reproducere.

Unele vitamine se gsesc n alimente ca precursori sau provitamine, n organismul uman realizndu-se transformarea lor
chimic n formele vitaminice active.

Vitaminele sunt substane eseniale, necesare pentru metabolizarea corespunztoare a principiilor alimentare (glucide, lipide
i proteine). Rolul global al vitaminelor este acela de biocatalizatori ai proceselor metabolice. Acestea ac ioneaz n calitate de
cofactor n cadrul sistemelor enzimatice din organism i sunt, prin urmare, eseniale pentru diverse func ii ale organismului.

Vitaminele sunt substane organice cu rol biocatalizator, necesare n cantiti minime (de aceea sunt considerate a fi
micronutrieni) funciilor vitale ale organismului. Acestea au primit denumirea dup literele alfabetului latin (A,B,C etc.), dup
aciunea terapeutric ( antiscorbutic- vitamina C) precum i dup structura chimic (tocoferol- vitamina E).
 Orice deviaii n realizarea acestor mecanisme metabolice determin alterri importante n morfofiziologia sistemului nervos,

102
a pielii, mucoaselor, n sinteza esutului conjunctiv (afectnd astfel procesele reparatorii cicatrizare), etc., astfel afectndu-se
condiiile normale i nevoile de cretere, difereniere i meninerea funciei normale celulare.

Page
n 1912, Kazimierz Funk a descris o substan identificat n orezul brun care avea efecte benefice asupra evoluiei
polinevritei la psri i bolii beriberi la om. Aceast substan, cu importan vital, avea structur chimic de amin (Vit/vital + amin
= vitamin) i, de aceea, a fost denumit "vitamin". Ulterior, urma s fie cunoscut sub numele de vitamina B 1 (tiamin). Funk a
naintat ipoteza c numerose boli ar putea fi vindecate cu ajutorul vitaminelor. ncepnd cu anul 1915, a nceput s lucreze pentru
diverse companii farmaceutice americane i s-a concentrat asupra produselor pe baz de vitamine. S-a demonstrat c cele mai multe
vitamine nu au structur chimic de amine (nu conin grupri amino).

Deoarece vitaminele nu sunt sintetizate n organism n cantitate suficient, acestea trebuie s fie asigurate din alimente. Un
regim alimentar obinuit, bine echilibrat furnizeaz nevoile de vitamine pentru o persoan sntoas. Dei sunt foarte importante
pentru buna desfurare a proceselor vitale dozele mari de vitamine nu vor stimula starea de sntate.

Necesarul de vitamine depinde de vrst, activitatea fizic, felul dietei, valoarea metabolismului. Necesarul este crescut la
copii, la femeile nsrcinate i la cele care alpteaz, vitaminele coninute n raia alimentar fiind uneori insuficiente n aceste situa ii.

Vitaminele sunt introduse n organism prin intermediul alimentelor, unele fiind sintetizate i n organism: vitamina K,
vitamina D3, vitamina PP, biotina, vitamina B6 etc.

Solubilitatea reprezint proprietatea vitaminelor care imprim caracteristicile ciclului biochimic, modul de absorbie,
transport i depozitare, precum i cile de eliminare din organism.

n aprecierea biodisponibilitii vitaminelor se iau n discuie doi factori:

Cantitatea de vitamin din aportul alimentar;

Cantitatea absorbit i utilizat.

Biodisponibilitatea poate fi considerat absorbia relativ a unui nutrient din dieta. Semnificaia biodisponibilitii poate fi
extins pentru a include acumularea relativ a unei substane nutritive n diferite esuturi. Diverse substane nutritive i componente
dietetice interfer cu biodisponibilitatea vitaminelor. Prin urmare, necesarul individual de vitamine nu poate fi considerat independent,
ci trebuie s fie evaluat n relaie cu alte substane nutritive consumate de un individ.

De exemplu, se poate calcula c biodisponibilitatea folailor (acid folic) este, n medie, de 50 %, datorat pe de o parte unui
efect al gamei de alimente, pe de alt parte posibilei descompuneri a compuilor sub aciunea acidului gastric, precum i incompletei
transformri la nivel intestinal n compui absorbabili.

In alimente, pot exista antivitaminici, ca de exemplu, tiaminazele, care descompun tiamina (sau vitamina B) prezent n
carnea unor peti sau unii polifenoli care o fac indisponibil pentru absorbie. Pirodoxina (vitamina B6) se gse te sub form legat de
proteine sau de ali compui, mai ales n alimentele vegetale care reprezint, astfel, surse mai pu in disponibile, din punct de vedere
biologic n raport cu cele animale.

In mod similar niacina (vitamina B3 sau PP) din cereale este sub form legat de peptide mici i, din acest motiv, n ri cum
este Mexicul, porumbul, aliment fundamental n hrana populaiei respective, este tratat specific nainte de folosirea lui pentru
prepararea turtelor, pentru a elibera vitamina, fcnd-o mai disponibil.

Numeroi compui pot chiar s lege biotina, formnd complexe care mpiedic organismul s-o utilizeze. Un exemplu n acest
fel este avidina, o glicoprotein termolabil prezent n ou, care se comport ca o antivitamin pentru biotin (vitamina B8). Prin
fierberea oului, avidina se coaguleaz i nu mai acioneaz asupra biotinei.

Dup gradul de solubilitate vitaminele se mpart n:

1. Vitamine liposolubile

Vitamina A sau antixeroftalmic;

Vitamina D sau antirahitic;
 Vitamina E sau tocoferolul;

103
Vitamina K sau antihemoragic;

2. Vitamine hidrosolubile

Page
Vitamina B1, aneurina sau tiamina;
Vitamina B2 sau riboflavina;
Vitamina B3 (PP) sau niacina;
Vitamina B5 sau acidul pantotenic;
Vitamina B6 sau piridoxina (adermina);
Vitamina B7 sau biotina;
Vitamina B9 sau acid folic;
Vitamina B12, cobalamina sau factorul antianemic;
Vitamina C sau antiscorbutic;

Vitaminele liposolubile sunt stocate n organism pentru perioade de timp variabile ntre cteva zile pn la 6 luni. Acestea
sunt, n general, depozitate n ficat de unde pot fi mobilizate ori de cte ori acestea sunt necesare pentru a fi utilizate.

Caracteristici generale:

Sunt solubile n grsimi i n solvenii acestora;

Sursa alimentar de baz o reprezint alimentele grase;
Sunt absorbite din tubul digestiv n prezena bilei, n limf i circul n curentul sanguin legate de crui proteici;
Sunt depozitate n lipidele tisulare, mai ales la nivel hepatic;
Surplusul de aport prin diet sau prin produse farmaceutice ridic riscul apariiei hipervitaminozei, cu manifestri
toxice datorate tezaurizrii excesive;
Deficitul de aport duce la folosirea iniial a rezervelor depozitate, iar semnele vitaminozei apar tardiv
Au aciune asemntoare hormonilor, participnd la procesele anabolice din organism.
Vitaminele hidrosolubile nu se depoziteaz, ele se gsesc n fluxul sanguine circulant iar surplusul este eliminate pe cale
urinar.

Caracteristici generale

Sunt solubile n ap, pierzndu-se uor din alimente prin splare excesiv sau prin meninere ndelungat n ap, iar din
organism prin transpiraii patologice.
Sunt absorbite uor din tubul digestiv n prezena acidului clorhidric din sucul gastric, direct n snge unde circul liber.
Nu se depoziteaz n organism excesul fiind preluat de lichidele extracelulare i eliminat prin urin.
Semnele hipovitaminozei apar rapid..
Catalizeaz procesele eliberatoare de energie din proteine, glucide i lipide, fiind cofermeni ai enzimelor.
Diferenele dintre vitaminelehidrosolubile i cele liposolubile.
Vitamine hidrosolubile Vitamine liposolubile

Absorbie Direct n snge. Iniial n limf apoi n snge.

Transport Circul liber n snge.
Depozitare Circul liber n compartimentele
apoase ale organismului.
Excreie Excesul se elimin urinar.
Toxicitate Poate fi atins n condiiile consumului
de suplimente vitaminice.
Necesiti Necesare n deze uzuale.
Necesit proteine de transport.
Depozitate n celule mpreun cu grsimi.
Au tendina de a rmne depzitate n grsimi.
Eliminare sczut.
Poate fi atins n condiiile consumului de
suplimente vitaminice.
Necesare de a fi suplimentate pe perioade mai
lungi (sptmni sau luni)
 104
Not: excepii s-au nregistrat, dar, n gneral aceste diferene sunt aplicabile.

Page
Organismul poate sintetiza o serie de vitamine din substanele precursoare.

Vitaminele trebuie s aib urmtoarele caracteristici:

Necesare n cantiti relativ mici.

Eseniale, deoarece anumite reacii biochimice nu pot avea loc fr ele;
Trebuie s fie obinute prin diet, deoarece organismul nu le poate sintetiza sau nu poate sintetiza n cantit i adecvate;
Trebuie consumate n mod regulat, deoarece acestea sunt stocate n cantiti limitate i sunt consumate treptat;
Deficiena duce la cel puin o tulburare specific.
Deficiena de vitamine poate duce la:
Infecii i boli de piele.
Osteoporoz.
Anemie,
Deficiene funcionale ale sistemelor:
nervos,
digestiv i
sistemul imunitar.
Edem i ntrzieri n vindecarea rnilor.
Slbiciune muscular i tulburri ale sistemului nervos.
Inflamarea gurii i a pielii.
n stadiile incipiente poate provoca grea, pierderea poftei de mncare i modificri la nivel mental i
emoional.

Definirea strilor patologice asociate cu carena sau excesul de vitamine

Cnd aportul alimentar este insuficient se instaleaz carena vitaminic. Deficienele vitaminice se datoresc:

Aportului insuficient;
Tulburrilor de absorbie intestinal (prin insuficien secretory biliar, diaree prelungit, gastrit atrofic);
Tratamentul ndelungat cu antibiotic pe cale oral (vit. K provine, n parte din sinteza intestinal);
Necesitile metabolice crescute (n caz de hipertiroidism, febr, boli consumptive, stress, etc.);
Eliminrii excesive (la bolnavii sub dializ, n condiiile alimentaiei parenterale).

Vitaminoterapia
 Se numesc preparate vitaminice substanele medicamentoase a cror baz de aciune o constituie vitaminele.

105
Se disting urmatoarele forme de vitaminoterapie:

Page
1. De substituie tratamentul hipo- i avitarninozelor;
2. De adaptare-stimularea reaciilor de acomodarea organisrnului uman;
3. farmacodinamic-utiIizarea prepararelor vitaminice pentru tratamentul maladiilor care nu se refer la hipo- sau
avitaminoze.

Vitaminele se folosesc pe larg n tratamentul diverselor maladii. n unele cazuri ele se administreaz n calitate de preparate
de baz (n avitaminoze i hipoavitaminoze), n altele-constituie o parte component a tratamentului complex. Este important rolul
vitaminelor n reducerea sau nlturarea efectelor adverse ale unor antibiotic i alte chimioterapice, n sporirea reactivit ii
imunologice a organismului. O mare nsemntate are interaciunea lor cu hormonii, aciunea antitoxic marcat.

Vitaminmoterapia are urmtoarele indicaii:

1. prevenirea i tratamentul carenelor vitaminice;

2. tratamentul unor afeciuni necareniale (infecioase, alergice, cutanate) care se bazeaz pe aciunea farmaco-
dinamic dozelor mari;

Tratamentul vitaminic n exces (doze mai mari fa de doza terapeutic), poate duce la apari ia unor efecte toxice multe dintre
ele pot fi periculoase.

Vitamina A Dozele de peste 10,000 UI pe zi la aduli i copii nu sunt recomandate. Femeile nsrcinate trebuie s evite
luarea unor cantiti mari de vitamin A, deoarece exist riscul apariiei unor malformaii ale ftului. Persoanele de peste 19 ani
necesit ntre 700 i 900 UI de vitamina A n fiecare zi. Simptomele intoxicaiei cu vitamina A sunt durerile de cap, grea a, diaree,
piele uscat i pierderea prului.

Vitamina B Vitamina B este solubil n ap i nu este pstrat n organism i, prin urmare, nu poate deveni toxic precum
alte vitamine. Cu toate acestea, excesul de vitamina B poate cauza urinri excesive i dezechilibre ale altor elemente nutritive. Dozele
de niacin (vitamina B3) de peste trei grame pe zi pot cauza tulburri funcionale hepatice, toleran anormal la glucoz, gut i ulcer
gastric. Doze de peste 300 miligrame (mg) pe zi de vitamina B6 (piridoxina) poate duce la disfuncii ale sistemului nervos.

Vitamina C Vitamina C este de asemeni solubil n ap i nu este reinut n corp. Cu toate acestea, administrarea constant
a dozelor de vitamina C de peste trei grame n fiecare zi, poate duce la:

apariia litiazei renale,

iritarea tractului urinar,
grea,
diaree, etcc.

Persoanele de peste 19 ani necesit ntre 75 i 90 mg de vitamina C pe zi, administrate prin diet sau sub forma de
suplimente.

Vitamina D Doza dietetic recomandat de vitamin D variaz n funcie de vrst, culoarea pielii i de gradul de expunere
la soare a unei persoane. n medie, o persoan adult are nevoie de 400 UI pe zi. Lund 10,000 UI sau mai mult n fiecare zi, poate
duce la:

apariia de depozite aleatorii de calciu n esuturi, cel mai frecvent litiaz renal, hipertensiune arterial i un nivel crescut al
colesterolului.
Pentru nou nscui i copii, supradozele de vitamina D pot duce la diaree, grea, urinri frecvente, pierderea apetitului,
ameeal, slbiciune, litiaz renal i exces de calciu n snge. Este recomandat copiilor s consume lapte, iaurt i, de
asemeni, plimbrile n aer liber pentru a fi satisfcut necesarul de vitamina D al corpului i s fie evitate suplimentele de
vitamina D.

Vitamina E Luat n doze mici, vitamina E este plin de proprieti antioxidante sntoase i nu prezint riscuri. Efectele
toxice apar la doze mai mari de 1,000 UI pe zi.
 Doza zilnic recomandat pentru persoanele de peste 14 ani este de 15 mg sau 22.4 UI.

106
o Simptomele supradozei cu vitamina E sunt oboseala, hipertensiune arterial, sistem imunitar slbit i sngerri
excesive datorit proprietilor anticoagulante ale acesteia. Majoritatea oamenilor asimileaz ndeajuns vitamina E
prin diet i nu ar trebui s apeleze la suplimente.

Page
9.1 VITAMINE LIPOSOLUBILE

Vitaminele liposolubile sunt cele ce se absorb n snge, fiind stocate la nivelul ficatului. Din aceast clas fac parte
vitaminele A, D, E i K, pentru care nu e necesar administrarea zilnic deoarece depirea nivelului optim al acestora n organism
produce toxicitate. Toate cele patru vitamine liposolubile sunt considerate eseniale, lipsa lor afectnd func ionalitatea normal a
organismului.

Digestia i absorbia lor este direct dependent de capacitatea organismului de a procesa lipidele primite prin alimenta ie,
astfel c la unele persoane va fi nevoie de un aport mai des sau n cantiti mai mari din aceste vitamine pe cnd la altele depozitele de
vitamine liposolubile din grsimi n ficat vor fi disponibile un timp mai lung pentru diferitele activit i ale organismului.

Un avantaj al vitaminelor liposolubile este c n timpul preparrii alimentelor, spalare sau prelucrarea termic a alimentelor,
pierderile vor fi minime. De asemenea, datorit faptului c formeaz depozite, carenele vor aprea tardiv, n urma privrii
ndelungate, dup a epuizarea depozitelor existente.

Necesarul zilnic va fi stabilit inndu-se cont de mai muli factori, cum sunt:

vrsta (n general copiii, vrstnicii i femeile nsrcinate au nevoie de o cantitate uor mai mare de vitamine),
sexul (brbaii vor avea nevoie de mai multe vitamine dect femeile),
activitatea fizic (cea mai intens va duce la un consum mai mare de energie, implicit de vitamine),
tipul de alimentaie i echilibrul dietei, precum i metabolismul persoanelor (cel mai accelerat va necesita o cantitate
mai mare de vitamine).

Dei aparin aceleai clase, a vitaminelor liposolubile, vitaminele A, D, E i K au roluri diferite la nivelul organismului.

n practica medical, farmaceutic i biochimic pentru denumirea vitaminelor se utilizeaz diferite variante.

Noiuni ntlnite:

Vitamine: grupa substanelor organice diferite ca structur chimic i proprieti i cu o activitate biologic n doze mici.

Provitamine: precursori vitaminici inactivi (exogeni) care, n organism, se transform n vitamine active.

Vitagene: factori eseniali care difer de vitamine din punct de vedere structural i cantitativ, prezint acelea i simptome
careniale, dar intr n structura celulelor, sau servesc ca surs de energie.

Vitamere: substane naturale sau sintetice nrudite cu vitaminele i care pot avea o aciune similar cu acestea.

Antivitamine: substane cu aciune antagonist vitaminelor care produc simptoame careniale specifice vitaminelor
respective.

VITAMINA A este un termen generic pentru un numr mare de compui nrudii. Prezint:

o form activ - retinol, i

pro-vitamina (precursor) - caroten.
Metaboliii de tipul retinaldehidei i acidului retinoic sunt, de asemenea, precursori identificai n esuturi.
 Retinolul, acidul retinoic i compuii nrudii sunt cunoscui sub numele de retinoizi. carotenul este un precursor de

107
vitamina A, pro-vitamina, care poate fi convertit n retinol, n mucoasa intestinal.

Retinolul i carotenul sunt substane liposolubile, care, n condiii ideale, se absorb proporii de 90% din retinolul ingerat i

Page
70% din caroteni. gtitul, n special prjitul crete absorpia carotenilor. Vitamin A absorbit este stocat n ficat sub form de retinil
palmitate ce poate fi mobilizat i transformat n retinol liber la nevoie n prezen a zincului. n condi iile unei diete normale, o persoan
dispune de reserve de vitamin A n ficat pentru 6-9 luni i chiar mai mult.

Retinolul liber este foarte active dar toxic, de aceea nu circul liber n fluxul sanguine, fiind legat de o protein specific
(RBP retinol biding protein) care este produs n ficat.

Sub numele de vitamin A sunt cunoscute o serie de substane chimic asemntoare cuprinse n diferite esuturi:

Retinol vitamina A- alcool;

3-dehidroretinol i esteri ai acestora, n principal retinol palmitat;
Retinal vitamina A aldehid;
Acid retionoic vitamina A acid;
Precursori ai vitaminei A numii carotenoide, din care, cel mai important este -carotenul.

Clasificarea vitaminelor A:

Vitamin A ajunge n organism prin alimente, mai ales sub form de retinol palmitat i de -caroten.

Sursele naturale de vitamin A sunt foarte diversificate, aceast vitamin fiind gsit att n alimente de origine animal (sub
form de retinol forma activ) ct i n cele de origine vegetal (sub form de provitamin caroten).

1. Alimente de origine animal: ficatul, oule, laptele integral, untul, smntna, brnz, petele gras i carne.

2. Alimente de origine vegetal: fructele i legumele cu frunze verzi (spanacul) i galbene precum i unele rdcinoase
(morcovii), n mod deosebir roiile i morcovii sunt bogate n -caroten.

3. Alimente cu vitamin A adugat (lactate, unele margarine, etc.) pot fi o surs important de vitamin A.
 Unitatea international de vitamin A corespunde la 0,3 mcg. Retinol activ. La adult se consider ingestia de 2500 UI retinol

108
(0,75 mg.) cantitate depit obinuit de coninutul raiei alimentare care cuprinde 3000-5000 UI. La femeile care alpteaz se
recomand 4000 UI pe zi (1,2 mg.) iar la copiii mici necesarul este de 1000 UI pe zi (0,3 mg.).

Page
Retinolul i esterii si se absorb repede i practice n totalitate n intestine, folosind un mecanism de transport activ.
Concentraia plasmatic maxim se atinge la 4 ore de la administrare (nivelul plasmatic fiziologic este de 30-70 mcg./ 100 ml. vitamina
se distribuie electiv n ficat unde realizeaz concentraii de 100mcg. /g. (cantitatea depozitat n ficat acoper nevoile pentru cteva
luni). n snge 95% din vitamin circul sub form de retinol legat de o alfa 1-globulin specific, restul sub form de esteri legai de
lipoproteine. n caz de suprancrcare vitaminic proporia esterificat crete. La nivelul esuturilor vitamina se elibereaz din
complexele proteice sau lipoproteice, ptrunde prin membrane celular i acioneaz intracelular asupra unei protein receptoare
specific.

Carotenoizii din alimente se absorb n proporie de 30-35% din intestine, disponibilitatea pentru absorb ie fiind dependent de
prezena grsimilor i a bilei. n peretele intestinal -carotenul se desface n retinal care este transformat n majoritate n retinol (forma
activ).

Rolul fiziologic al vitaminei A: Vitamina A este esenial pentru meninerea funciilor normale ale esuturilor:

Vederea normal (vitamin A este responsabil de producerea pigmenilor retinieni necesari pentru vederea crepuscular.
Este necesar pentru meninerea integritii i funcionalitii esuturilor epiteliale i glandulare (epiteliul intestinal,
respirator, al tracturilor urinare), al ppielii i ochilor.
Are rol important n cretere (n special n creterea oaselor scheletice)
Are rol antiinfecios (crete rezistena epiteliilor mpotriva aciunilor distructive ale agen ilor patogeni dar are rol de cre tere
a rspunsului imun).
Retinololul este necesar pentru spermatogenez i integritatea epiteliilor testicular i vaginal.
caroten-ul are proprieti antioxidante

Vitamina A este o vitamin important mai ales la organismul n cretere. Aceasta:

asigur i regleaz adaptarea vizual;

are funcie antiinfecioas,
particip la formarea anticorpilor,
la diferite procese metabolice cu rol reglator (respiraia tisular, metabolismul lipidic,),
regleaz funciile ficatului,
stimuleaz creterea n nlime i greutate.

Se administreaz oral sau injectabil.

Utilizri:
 pentru completarea necesarului de vitamina A la copii a cror reactive alimentar este insuficient;

109
pentru stimularea creterii la pubertate;
pentru hipo i a vitaminoza A;
pentru tratamentul:

Page
o infecilor respiratorii,
o limitelor atrofice,
o boli ulceroase, enterocolite,
o arsurilor,
o diferitelor infecii ale pielii,
o keratitei i
o xeroftamiei (lipsa adaptrii la ntuneric).

Administrarea n exces determin coloraia galben a pielii la sugari la care pots apar fenomene toxice acute dup o singur
doz de 300000 de unitii , iar intoxicaia acut apare atunci cnd se administreaz zilnic 50000 de uniti timp de mai multe luni.

Intoxicaia acut se careacterizeaz prin hidrocefalie acut, iar cea cronic prin iritabilitate, cefalee exoftalmie (ochii bulbucai),
plurit, pieleuscat hiperpigmentaie, alopecie, hepoto-spleno-magalie, dureri osoase, tumefacii dureroase ale antebraelor i
gambelor , decalcificri are craniului i vertebrelor i hiperostaza oaselor.cDecesul apare ca urmare caexiei, progresive. ntreruperea
tratamentului duce la dispariia treptat a simtomelor. La adult hipervitaminoza A duce la fibroz hepatic i creterea frecvenei
fracturilor.

Deficiena de vitamin A (manifestri clinice)

Deficient vitaminei A se manifest numai atunci cnd depozitele hepatice nu sunt suficiente pentru a satisface nevoile.
Manifestrile clinice sunt n principal remarcate la nivelul ochilor i pielii.

Unul din primele semne ale deficitului este scderea acuitii vizuale nocturne. Persoanele cu xeroftalmie disting foarte greu
obiectele n lumina crepuscular.

Carena de vitamin A poate duce i la dereglari ale funciilor sistemice:

dezvoltarea anormal a embrionului, spermatogeneza inadecvat, avort spontan;

anemie, deficite imunitare;
eruptie dentar ntrziat, deficit de mineralizare;
deficit de dezvoltare staturo-ponderal;
hiperkeratoza folicular, ce d aspectul de "piele de gsc", tegumentul devenind uscat, aspru-solzos, ini ial fiind afectate
antebraele i coapsele;
crete susceptibilitatea la infecii bacteriene, virale, parazitare, n special la nivel respirator.
Deficitul acut este tratat prin doze mari de vitamina A administrate oral. Cnd deficitul ns, este parte component a malnutri iei
proteice, malnutriia este cea care trebuie tratat mai nti.

Semnele i simptomele deficitului rspund la suplimentarea cu vitamina A, n aceeai ordine n care au aparut. Xeroftalmia
rspunde imediat, i dup caz modificrile tegumentare se pot remite, n decurs de cteva zile. La copiii ntre 1-6 ani se prefer
tratamentul cu o singur doz, oral, de 200 000 UI de vitamin A, ceea ce a dus la scderea mortalitii infantile de la 70% la 35%.
Dac apar tulburri gastrointestinale (vrsturi, diaree) se recomand injectarea intramuscular. Doza se repet n ziua urmtoare, iar
apoi dup 4 sptmni.

Copiii peste 6 ani i adulii (exceptnd femeile fertile) primesc acelai tratament, ca i cei de 1-6 ani, iar cei mai mici, sub 1 an,
primesc doar jumtate din aceast doz. La femeile fertile se evit utilizarea dozelor mari de vitamin A.

Vitamina D i compuii nrudii

Exist mai multe vitamine D, notate de la 1 la 6, cu structur chimic i aciune fiziologic asemntoare. Sub denumirea de
vitamin D sunt cuprini civa compui steroidici cu funcii importante n economia calciului:
 ergocalciferol (vitamin D2);

110
colecalciferol (vitamin D3);
calcifediol, calcitriol;
un analog de sintez dihidrotahisterol (tachystin).

Page
Majoritatea vitaminei D necesar metabolismului se formeaz n pielea expus la soare prin transformarea 7-
dehidrocolesterolului (un steroid endogen, precursor). Procesul fotochimic const n ruperea legturii C 9-C10 din inelul B al nucleului
steroidic cu formarea de colecalciferol. Ergosterolul este un alt precursor, coninut n mucegaiuri i fungi, formeaz prin iradiere
ergocalciferol.

n mod obinuit organismul folosete predominant vitamina endogen, necesarul exogen la adultul normal fiind numai de 100-
200 UI/zi (o unitate international este egal cu 0,025 mcg. Colecalciferol). n perioada de cretere, ca i n timpul sarcinii i al
alptrii este necesar un aport exogen mai mare, n jur a 400 UI/zi. n condiiile unei expuneri insuficiente la soare este, de asemenea
nevoie un plus de vitamin din afar, care depete cantitile mici de colecalciferol coninute n alimente.

Dup cum se tie, vitamina D, sub toate formele sale, este esenia1 n homeostazia calciului i fosfa ilor, asigurnd cre terea
calcemiei i a fosfatemiei. Fiind derivai steroidieni, actioneaz asupra unor receptori nucleari care apar in superfamiliei receptorilor
steroidieni i, dup fixarea de ADN, moduleaz transcriptia genic.

Sursele de vitamin D sunt reprezentate de expunerea la soare i alimentaie:

1. Alimentaie: vitamina D se fsete numai n alimente de origine animal;

ficat, ou (glbenu), unt, brz i pete gras conin vitamin D;

alimentele mbogite cu vitamin D, cum ar fi lapte, margarin etc.
2. Expunerea la soare.

Att colicalciferolul ct i ergocalciferolul sunt activate n organism printr-o dubl hidroxilare, una n ficat i una n rinichi.
Metabolitul cel mai activ este calcifriolul. Alt metabolit este calcifediolul. Vitamina D stimuleaz absoria calciului i a potasiului la
nivelul intestinelui i reabsorbia la nivelul renal favoriznd depunerea lor osoas, sub form dehidroxi-apatit.

Necesitile fiziologice de vitamina D ale sugarului deaproximativ de 1000 de uniti pe zi nu sunt satisfcute prin
alimentaia alimentar. Expunerea insuficient la soare determin apariia rahitismului.

Absorbia vitaminei D se realizeaz la nivelul intestinului subire, n prezena bilei i a lipidelor alimentare. Absorb ia se
realizeaz la 6 - 8 ore de la administrare.

Etapele absorbiei sunt:

incorporare n chilomicroni transport pe cale limfatic ficat rinichi

Absorbia vitaminei D este sczut la hepatici, n caz de obstructive biliar i la bolnavii cu steatoree. Malabsorb ia
intestinal ntrerupe i circulaia entero-hepatic a derivailor hidroxilai.

Disponibilitatea pentru absorbie este superioar pentru colecalciferol. Vitamina absorbit este transportat spre ficat, inclus
n chilomicroni.

Depozitarea se face n esutul gras i n ficat pentru timp ndelungat (cteva luni). n ficat sufer un process de hidroxilare
(catalizat de hidroxilaz microzomial) formndu-se 25-hidroxi-colecalciferol sau calcifediol i 25-hidroxi-ergocalciferol precum i
procese de:

esterificare cu acizi grai, n proporie de 10%;

activri secundare, prin procese de hidroxilare suplimentar.

Calciferolii i derivaii 25-hidroxi sunt forme circulante i de deposit.

 Circulaia sanguin se realizeaz cu vitamina legat de o alfa-globulin specific (alfa2-globuline / alfa1-globuline).

111
n rinichi 25-hidroxi derivaii sunt n continuare hidroxilai rezultnd derivai 24-25-hidroxilai cu o activitate biologic
similar i derivai 1,25-hidroxilai cu o poten de 100-1000 de ori mai mare.

Page
n rinichi se produc activri secundare, prin procese de hidroxilare suplimentar. Mecanism:

Procesele de activare prin hidroxilare a calciferolilor, sunt controlate prin procese de feed-back negative, produ ii finali, n
exces, avnd aciune de inhibare asupra enzimelor care le catalizeaz formarea.

Aceasta evit acumularea de cantiti prea mari de metabolii activi cu consecine toxice. Reacia de hidroxilare la nivel
renal este controlat de concentraiile plasmatice ale calciului i fosfailor i de hormonal paratiroidian.

Concentraia sczut a calciului determin creterea secreiei de hormon paratiroidian care stimuleaz activitatea
hidroxilazei renale. Concetraia sczut de fosfat stimuleaz direct activitatea enzimei.

Eliminarea vitaminei D se face, n majoritate, prin bil.

Rolul vitaminei D:

La nivel intestinal:

Stimuleaz absorbia calciului i fosfatului;

La nivel renal:

Crete reabsorbia calciului i fosfatului la nivelul tubilor contori proximali;

Favorizeaz aciunea parathormonului la nivel renal.

La nivel osos:

Particip la mineralizarea normal a oaselor;

Cnd exist deficit de calciu n oase, sub influena vitaminei de crete calcemia i depunerea calciului n oase.

La nivelul paratiroidelor:

Inhib sinteza parathormonului n mod indirect crescnd astfel calcemia.

Cel mai important rol al vitaminei D este acela de a preveni rahitismul i osteomalacia, prin meninerea nivelului optim al
calcemiei i implicit asigurarea unei cantiti suficiente de Ca i P pentru fixare la nivel osos.
 112 Page

Hipovitaminoza D apare:

n condiiile expunerii insuficiente la radiaia ultraviolet,

prin aportul alimentar insuficient;

n stri patologice, care reduc absorbia vitaminei sau cresc absorbia ei renal;

n boli hepatice sau renale.

 o La copil hipovitaminoza se concretizeaz prin rahitism, caracterizat prin:

113
modificri osoase caracteristice (oasele lungi se ncurbeaz;
Coxavara ,extremitatile distale ale antebraelor i gambelor se ngroa,
apar deformri toracice:

Page
o Mtnii costale;
o Torace n caren;
o Deformri craniene:
Aplatizare occipital,
bosele frontale i parietale proemin asimetric,
fontanelele nu se nchid.
o ntrziere n cretere;
o Cotracturi musculare;
o Convulsii;
o Erupie dentar ntrziat.
Hipovitaminoza D Urmare a schimbrilor survenite n viaa omului modern, adesea organismul acestuia nu obine o
cantitate suficient de vitamin (de fapt hormon) D. Cauza principal nu este aportul alimentar insuficient, de altfel minor, ci mai
degrab expunerea redus la radiaia solar. Cum se tie, hipovitaminoza D produce rahitismul i osteomalacia, dup cum apare la
copil, respectiv la adult.

Exist mai multe niveluri ale deficitului de vitamin D, care por fi stabilite n funcie de concentraia sanguin a
calcidiolului (25 OH D3), un metabolit al vitaminei D. Nivelul optim este considerat a fi de peste 30nmg/ml, hipovitaminoza este
semnalat de niveluri situate sub 10 ng/ml iar pentru valorile intermediare a fost introdus noiunea de nivel inadecvat de vitamin D
(NIVD). NIVD este ntlnit la peste 50% din populaia globului, atingnd proporii situate ntre 70-80% n unele ri din Asia i din
Orientul Mijlociu.

Exist o relaie ntre NIVD i osteoporoz, pentru c ntre 90-98,9% dintre persoanele cu fracturi non-vertebrale pe acest
fond, au fost descoperite ca avnd valori subnormale ale calcidiolului sanguin.

Corectarea NIVD se face cel mai potrivit prin expunerea adecvat la radiaia solar. n caz contrar, alternativele sunt
fortificarea alimentelor i/sau suplimentarea medicamentoas. Normele europene prevd nevoia zilnic de 400 ui/24h la persoane de
peste 65 de ani, de preferin cu suplimentare i de calciu.

Hipervitaminoza D poate induce hipercalcemie cu deprimarea sistemului nervos afectarea funciei cordului i oprirea
creterii la copil. n cazurile grave apar calceficri ectopice n diferite esuturi. Se ntrerupe administrarea de vitamina D se reduce
aportul de calciu , se crete aportul hidric, se evit iradierea cu ultraviolete i se administreaz gluco-corticoizi care antagonizeaz
aciunea intestinal a vitaminelor D.

Derivaii de vitamin D au indicaii variate:

- profilaxia i tratamentul rahitismului i osteomalaciei. Acestea sunt datorate unui deficit de vitamina D, manifestindu-se
prin scderea mineralizarii osoase la copii (rahitism) sau la aduli (osteomalacie). Profilaxia rahitismului la sugari se face prin
suplimentarea a 400 u.i. vitamina D zilnic. Curativ, n hipovitaminoze, se dau ntre 4000 u.i./zi la copii i 2000 u.i./zi la adul i, n
asociere cu preparate de calciu i fosfati i cu o diet hipercalcic. Se folosesc mai ales colecalciferolul (vitamin D3) sau
ergocalciferolul (vitamina D2), mai rar calcifediolul. n formele severe, cu tulburri digestive, sau n urgen e, se pot utiliza preparate
injectabile i.m. n doze mari (fntre 50 000 - 200 000 u.i./zi) cteva zile, cu scderea ulterioar a dozelor.

- hipoparatiroidism - se folosete vitamina D (25 000 - 100 000 u.i. de 3 ori/sptmn) n asociere cu preparate orale de
calciu. Se poate folosi i calcitriolul, cu efect mai rapid de cretere a calcemiei sau dihidrotahisterolul (derivat de ergosterol) cu
aciune semnificativ la nivel osos i care nu necesit activare renal, controlata i de parathormon.

- osteoporoza - vitamina D (400-800 u.i./zi) n asociaie cu suplimente orale de calciu pot fi utilizate cu oarecare succes
pentru a stimula absorbia intestinal a calciului, deficitar frecvent n caz de osteoporoz. n plus, inhib secre ia de parathormon i
stimularea turn-over-ului osos de ctre aceasta. Studii recente au artat c att calcitriolul ct i analogul su I alfa (OH) D3
-alfacalcidol cresc masa osoas i reduc incidena fracturilor.
 - osteodistrofia din insuficiena renal cronic este dat de inhibarea formrii de calcitriol, cu perturbarea homeostaziei

114
calciului al carui nivel plasmatic scade, i a fosfailor crora le cresc nivelurile serice, cu stimularea secundar a secre iei de
parathormon. Se folosete dihidrotahisterol, alfacalcidol sau calcitriol, compui care nu necesita activare renala.

Page
- psoriazis - se folosete calcipotriolul, un analog sintetic al calcitriolului, n aplica ii topice, n formele u oare sau medii de
psoriazis vulgar.

Toate preparatele de vitamin D sunt toxice n doze mari. Administrarea prelungit de vitamin D (50000 UI/zi sau mai mult)
la persoanele cu rspuns normal poate determina fenomene de hipervitaminoz. La copii doze de 3000 4000 UI pot fi cauz de
hipercalcemie. Supradozarea provoac mobilizarea calciului din oase, cu osteroporoz, creterea calcemiei i a eliminrii urinare de
calciu i fosfat. Calciul eliminate se poate depune n esuturile renale genernd nefrocalcinoz sau nefrolitiaz.

VITAMINA E

Din componena vitaminei E fac parte 8 tocoferoli dintre care cel mai important este alfa-tocoferolul, toti avand acelea i
aciuni fiziologice. Valoarea concentraiei alfatocoferolului este cea care este studiat pentru aprecierea necesarului de vitamina E.

Este o vitamin liposolubil, un puternic antioxidant, numit i vitamina antisterilitate, stabil la lumin i cldur, se
oxideaz n prezena oxigenului.

Vitamina E reprezint o familie de opt componente antioxidante. Printre acestea, patru tocoferoli alfa, beta, gamma i delta)
i patru tocotrienoli (tot de la alfa la delta). Forma alfa-tocoferol se gsete n cantiti mari n sngele uman i n esuturi, tot aici
gsim i forma gamma n cantiti mici.

Structura chimic a vitaminei E

Surse de vitamin E:

grsimi de origine vegetal (ulei de soia);

legume cu frunze verzi;
cereale integrale;
lapte, unt, ou;
ficat, carne;
grsimi animale.

Farmacocinetic: Vitamina E se absoarbe la nivel intestinal incomplet (ntre 20-40%), avnd nevoie pentru absorbie de
prezena srurilor biliare. Ea intr n circulaie ncorporat n chilomicroni i ajunge la ficat. Transportul n snge se face cu ajutorul
lipoproteinelor. Ea se distribuie larg n organism, esuturile cu concentraie ridicat de vitamin E sunt: esutul adipos, ficatul, anumite
glande endocrine, trombocitele. Vitamina E este puin sau deloc metabolizat n organism prin reacii de conjugare i oxidare. Se
elimin prin intermediul bilei n fecale, doar o mica parte se elimin urinar.

Alfa-tocoferolul actioneaz ca antioxidant n organism (farmacodinamie):

 Previne deteriorarea celulelor prin inhibarea oxidrii lipidelor (grsimilor) i formarea radicalilor liberi.

115
Protejeaz vitaminele solubile n grsimi de distrugerea prin oxidare i ajut la folosirea vitaminei A.
Apr, de asemenea, lipoproteinele cu densitate scazut (LDL) de oxidare.
Este cunoscut i ca antiagregant plachetar (inhibitor al coagulrii) i are alte funcii legate de activitatea sistemului

Page
munitar (crete imunitatea mediate celular la vrstnici).
Este implicate n metabolismul acizilor nucleici;
Are rol n meninerea integritii morfofuncionale a muschilor;
Are rol n metabolismul seleniului;

Cea mai obinuit form alimentar de vitamina E este gamma-tocoferol. Aceasta se depune la nivelul ficatului. Conform
ultimelor studii, forma gamma poate avea rol benefic n terapia auxiliar a cancerului de colon.

Necesarul zilnic de vitamina E

Exprimarea activitii biologice a vitaminei E se face n miligrame sau n uniti internationale (U.I.). La brba ii adul i,
necesarul zilnic de tocoferol este de cea 25 mg, direct proporional cu vrsta i cu cantitatea de acizi polinesatura i existen i n
alimentele consumate, putnd fi asigurat, n general, de o raie alimentar echilibrat. Sarcina i alptarea cresc necesarul de vitamina
E. n condiii de nematernitate, femeile au nevoie de mai puin vitamin E dect brbaii. Un aport sporit de vitamina E le este
necesar persoanelor vrstnice. De asemenea, ea trebuie administrata nou-nscuilor, pn la apari ia propriei flore intestinale, deoarece
laptele matern e foarte srac n tocoferol. n ultima vreme, dup unii autori, se estimeaz c necesarul n vitamina E este mult mai mic.
Clorul din apa de la robinet, laxativele cu ulei mineral, maternitatea i menopauza, toate necesit sporirea aportului de vitamina E.

Carena de vitamin E foarte rar, poate duce la distrofii musculare i la apariia unor leziuni nervoase, precum i la
instalarea aterosclerozei. La femei, hipovitaminoza E poate produce avort spontan. Trebuie amintit i faptul c insuficien a vitaminic
respectiv provoac boli ale muchilor i ale nervilor, iar cantitatea de colesterol crete n snge i n mu chi. Tulburrile produse n
organism de carena de vitamin E sunt reversibile la femei i ireversibile la barbai. La aduli, aceast caren vitaminic produce i o
uoar scdere a duratei de via a globulelor roii.

Carena de vitamin E se ntlnete mai des la btrni i la malnutrii, n inflamaii cronice, diferite boli cronice etc.

Hipervitaminoza E apare la doze farmaceutice foarte mari (300-800 mg/zi), ea putand produce oligospermie, ca i
azoospermie, n cazul brbailor, iar la femei - involuie ovarian i tulburri ale ciclului menstrual.

Farmacoterapie Aceast vitamin poate fi administrat cu eficien i nou-nscuilor prematur, femeilor n caz de avort
spontan, n unele anemii la copii, ca i in arterita, tromboflebita, ulcere varicoase, afectiuni reumatice inflamatorii, distrofii musculare
etc. De asemenea, administrarea vitaminei E duce la importante ameliorri n diferite afec iuni cardiovasculare, poate scdea
trombocitogeneza, etc. Datorit virtuilor sanogen-terapeutice pe care le are, tocoferolul este denumit i "vitamina snt ii".

Eficacitatea tocoferolului sporete prin asocierea acestuia cu vitaminele A, B, i C, cu inozitolul, precum i prin aportul de
mangan i seleniu. Tocoferolul intensific activitatea vitaminei A.

Vitamina K

Termenul de vitamina K se refer la o clas de compui a cror activitate este similar.

Structura vitaminelor K cuprinde nucleul naftochinonei substituit n poziia 2 cu un radical metil i n pozitia 3 cu un
radical poiliizoprenicin functie de radicalul R sunt mai multe vitamere-menadiona (vitamina K3) la care RH si care este un
compus de sinteza-menachinona (vitamina K2) la care-filochinona (vitamina K1) la caresi care se gaseste in plante

1. Vitamina K1 (filochinona) este forma major a vitaminei care se gsete n mod natural n plante.
 2. Vitamina K2 (menachinona) este prezent n alimentele de origine animal (este sintetizat de bacteriile din

116
flora intestinal). Exist multe forme ale menachinonei, forme care difer prin mrimea lanului hidrocarbonat.
3. Menadiona este un analog sintetic al vitaminei K (vitamina K3 compus care este convertit n organism prin
alchilare n vitamin K2).

Page
Aceste vitamin sunt liposolubile primele dou n form natural iar ultima de sintenz. Pornind de la menadion s-au ob inut
i alte vitamin K hidrosolubile K4, K5, K7.

Vitamina K se dizolv n grsimi, e foarte sensibil la lumin, rezistent la cldur i sensibil la oxidani.

Factori ce duc la distrugerea vitaminei K:

Radiaiile i razele X,
Aerul poluat,
Aspirina i alte produse de sintez (anticoagulante, cloramfenicol, cholestyramin, kanamicina, toate tipurile de
penicilin, propantelina, biseptol, neoxazol, tetraciclina etc.).

Vitamina K a fost descoperit n 1920 ntmpltor de Henrik

Dam, un cercetator danez, n cursul unor cercetari privind
rolul colesterolului n diet. S-a observat ca dieta sarac n
colesterol administrat unor pui timp de mai multe sptmni
determina hemoragii, n timp ce suplimentarea dietei cu
colesterol purificat nu aduce nici un beneficiu. S-a ajuns la
concluzia c n diet trebuie s mai fie prezent un factor,
acesta odat extras fiind denumit vitamina coagulrii.
Cercetarile au fost prezentate ntr-o revist german, de unde
i denumirea din limba german de Vitamina K
(Koagulationvitamin).
Structura chimic a fost descoperit mai trziu de catre
Edward Adelbert Doisy, iar 1943 Dam i Doisy au primit
premiul Nobel pentru descoperirea lor.

SURSE NATURALE

Vitamina K1 se gaseste in plante verzi ca spanacul, salata, varza, conopida, broccoli, patrunjel, n fructe precum kiwi i
avocado, n cereale, n diferite uleiuri vegetale (msline, soia).Vitamina K2 este o alt form activ a vitaminei K, sintetizat de
bacteriile intestinale ntr-un mediu acid. Vitamina K2 se gsete n glbenuul de ou, n laptele de vac, n majoritatea brnzeturilor
fermentate, n soia, n ficatul animal i unele maioneze.

Absorbia i transportul
 Vitamina K este absorbit n intestinul subire n prezena acizilor biliari. Este nglobat n chilomicroni. Ajunge la ficat prin

117
intermediul limfei. Organismul reine o cantitate mica devitamina K. Majoritatea vitaminei K se depoziteaz n ficat restul este oxidat
formndu-se produi inactivi. De aici o parte din vitamina K se distribuie spre esuturi de LDL. Eliminarea se face n cea mai mare
parte prin fecale, iar o proporie mica se elimin prin urin.

Page
Funcii

1. Indispensabil funcionrii normale a coagulrii, fiind implicat n sinteza hepatic a factorilor de coagulare II, VII, IX,
X, i a proteinei Z (amplific aciunea trombinei), proteinelor S i C (anticoagulante)
2. Implicat n procesul de mineralizare osoas (reaciile de mineralizare n care substan a secretat de celulele osoase este
implicat, osteocalcina, necesit la un moment dat prezenta vitaminei K)Vitamina K este implicat formarea unor factori
de coagulare a sngelui (protrombinei). De asemenea,vitamina K stimuleaz sinteza hepatica a unor proteine
care ncetinesc procesul de coagulare a sngelui (Proteinele C i S);
3. Se presupune c ar fi implicat i n procesul de cretere celular, prezena sa fiind necesar sintezei unei proteine
implicate n acest proces.

n absena vitaminei K, toate proteinele implicate n procesele mai sus-menionate nu pot deveni active din punct de
vedere biologic.

Funciile vitaminei K sunt condiionate de o bun funcie hepatic, celule hepatice integer care s sintetizeze precursorii
factorilor coagulrii.

Carena vitaminei K se datoreaz:

malabsorbiei sau tratamentelor ndelungate cu antibiotic care distrug flora microbian producatoare de vit k.
leziuni hepato-biliare si intestinale;
la nou-nascut, datorit absenei florei microbiene intestinale, trecerea redus a vitaminei K prin placent i aportului redus
prin laptele matern.
Dup administrarea ndelungat de antibiotice cu spectru larg care reduc flora saprofit intestinal;
La cei cu alimentaie prelungit parenteral;
Cantitate redus de bil n intestin;

n toate aceste cazuri, va scdea protrombina - datorit lipsei vit. K sau tulburrilor de resorbie generate de sarurile biliare - si se va
produce sindromul hemoragic.

Simptomatologie: carenta de vit. K. se traduce clinic prin aparitia hemoragiilor

 fie externe (epistaxis, hematoame etc),

118
fie interne (melene, hematemeze,hematurii etc).

Nevoile de vitamin K:

Page
Copiii ntre 0-6 luni au nevoie zilnic de 2 micrograme vitamina K, cei ntre 7-12 luni: 2,5 micrograme, iar cei ntre
1-3 ani: 30 micrograme. Intre 4-8 ani, cantitatea de vitamina K creste la 55 micrograme, ntre 9 -13 ani ajunge la 60
micrograme, iar la 14-18 ani 75 micrograme.
Barbaii peste 19 ani au nevoie de 120 micrograme, iar
Femeile peste 19 ani trebuie s-i completeze prin alimentaie cantitatea de vitamina K pn la 90 micrograme.
Gravidele i mamele care alpteaz sub 18 ani inclusiv, au nevoie de 75 micrograme, iar
femeilor nsrcinate i mamelor care alpteaz i au vrste peste 19 ani le sunt necesare 90 micrograme de vitamina
K.

Vitaminoterapie

Fitomenadiona se administreaz oral i parenteral.

La aduli 5-10 mg/zi intravenos n hemoragiile obinuite;

n caz de supradozare a anticoagulantelor orale 20-100 mg/zi.

Se fac determinri ale timpului de protrombin.

La nou nscui 1 mg/Kg.corp . Intramuscular ntr-o singur administrare i se repet la 2-3 zile.

La copii mai mari de 1-1,5 ani se administreaz 5-10 mg/zi 3 zile sau 10 mg. pe sptmn.