LEPTINA

Asa cum am mai spus, cercetarile cu privire la reglarea

neurohormonala a metabolismului lipidic s-au suprapus peste cele referitoare
la reglarea comportamentului alimentar. Acest lucru se explica prin faptul ca
organismul poate face depozite importante doar in ceea ce priveste lipidele
(depozitarea glucidelor sub forma de glicogen nu depaseste 80% din
necesarul caloric pentru metabolismul bazal ).
Din acest motiv orice dezechilibru survenit in comportamentul
alimentar se va reflecta, intr-un sens sau altul, asupra rezervelor de lipide.
In incercarea de a explica mecanismele care stau la baza functionarii
centrului dublu hipotalamic al foamei si al satietatii s-au emis mai multe
ipoteze dintre care se desprinde teoria lipostatica a lui Kennedy. Conform
acestei teorii, functia principala a VMH-ului, centrului satietatii, este de a
regla nivelul rezervelor de lipide. Un animal ar consuma alimente in vederea
mentinerii unui anumit nivel al depozitelor adipoase. Odata ce rezervele de
lipide au atins un anumit nivel cosumul de alimente se diminueaza si
animalul consuma numai atat cat sa-i permita mentinerea acestui nivel al
rezervelor de lipide.
Teoria a capatat consistenta in urma experimentelor cu animale
parabiotice (la care circulatia a fost interconectata partial).
Daca se conecta un animal cu VMH lezat cu un animal normal acesta
din urma ajungea de consuma mai putina hrana si scadea in greutate.
Daca erau interconectate doua animale normale se constata ca rezerva
lipidica la fiecare in parte era la jumatate din cea a animalelor normale
neinterconectate.

1
Aceste rezultate sugereaza prezenta unui factor plasmatic de satietate care
semnalizeaza centrului dublu al foamei si satietatii marimea rezervelor
adipoase.
Abia in 1994 studiile efectuate pe o rasa de soareci, care deveneau
obezi in mod spontan si care au primit numele de ob/ob, au dus la izolarea
genei care codifica o proteina plasmatica ce a primit numele de leptina.
Concentratia plasmatica a leptinei este direct proportionala cu marimea
rezervelor adipoase.
Ea este sintetizata de catre adipocitele tesutului adipos alb si in mai
mica masura de catre celulele care alcatuiesc tesutul adipos brun.
Soarecele obez prezinta mutatii la nivelul genei care codifica leptina.
Asa ca practic la nivel plasmatic nu poate fi dozata nici leptina si nici
ARN-ul mesager pentru leptina.
In lipsa acestei proteine soarecele obez devine hiperfag, consuma
alimente in exces, cu preferinta pentru cele bogate in lipide, ajungand sa aiba
o masa adipoasa de 5 ori mai mare comparativ cu cei normali.
Soarecele obez prezinta caracteristicile unui animal infometat:
hiperfagie, hipotermie, scaderea cheltuielilor energetice (inclusiv in timpul
efortului fizic), scaderea functiei imune si instalarea sterilitatii.
El incearca printr-un consum exagerat de alimente sa inlature aceste
perturbari ale functiilor fiziologice insa absenta leptinei face ca SNC sa nu
reuseasca sa aprecieze statusul nutritiv in care se afla animalul.
Importanta acestei gene pentru organismul animal reiese si din faptul
ca ea a fost bine conservata la diferitele specii de animale. De exemplu,
omologia intre gena ob umana si gena ob de la soareci este de circa 83%.

2
 Administrarea leptinei la soarecii ob/ob duce la scaderea in greutate a
acestora prin reducerea rezervelor adipoase. Administrarea cronica a
hormonului face ca aceasta reducere in greutate sa se mentina.
Leptina pare sa aiba o dubla functie: pe de o parte animalul caruia i
s-a injectat leptina incepe sa consume cantitati tot mai mici de alimente (cu
alte cuvinte, hormonul stimuleaza satietatea si reduce apetitul), iar pe de alta
parte, leptina determina o intensificare a cheltuielilor energetice
(metabolismul bazal la animalele care au primit leptina este
intensificat).Cercetarile au demonstrat ca aceste modificari metabolice apar
inaintea schimbarilor survenite la nivelul comportamentului alimentar.
Concret, daca se administreaza intraperitoneal o doza de leptina de
5 micrograme / gram greutate corporala/ zi timp de 33 de zile se constata o
reducere a masei adipoase cu circa 40%.
La 48 ore de la administrarea primei injectii, animalele incep sa
consume cantitati mai mici de alimente ajungand ca dupa 4 zile consumul
alimentar sa fie cu circa 40% mai scazut.
Daca se hranesc fortat, prin sonda intragastrica, cu aceeasi cantitate de
alimente, soareci ob/ob netratati cu leptina, cat si soareci ob/ob la care s-a
administrat o cantitate de leptina, se constata ca ultimii inregistreaza o
scadere in greutate mai pronuntata, ceea ce dovedeste ca efectul leptinei nu
se limiteaza doar la modularea comportamentului alimentar, ci influenteaza
si cheltuielile energetice ale organismului.
Studiile legate de leptina s-au orientat ulterior si asupra unei alte rase
de soareci, care si ei dezvolta o obezitate spontana de natura genetica,
denumita db/db (soareci diabetici).
Animalele din aceasta rasa erau de asemenea hiperfage, masa
adipoasa era tot de 3-5 ori mai mare comparativ cu animalele normale, in

3
plus aceste animale erau diabetice. S-a constatat ca administrarea de leptina
la aceste animale nu avea nici un efect in ceea ce priveste reducerea greutatii
corporale.
Dozarea leptinei plasmatice arata concentratii cu mult peste cele
intalnite la animalele normale. Aceste constatari au orientat cercetarile spre
izolarea genei db ajungandu-se la concluzia ca ea codifica receptorii leptinei,
acest lucru explicand concentratiile crescute de leptina intalnite la aceasta
rasa de soareci. Din punct de vedere fenotipic ea era identica cu rasa ob/ob.
Cercetarile ulterioare au dus la descoperirea a 5 izoforme ale
receptorilor leptinei.
1. ob-Ra-844 aminoacizi (AA)
2. ob-Rb-1164 AA
3. ob-Rc-892 AA
4. ob-Rd -900 AA
5.ob-Re-805 AA
Dintre aceste 5 izoforme forma activa fiziologica este cea cu
molecula cea mai lunga (ob-Rb). Acest receptor este un receptor de
membrana, molecula sa strabatand membrana celulara, o parte din lantul
peptidic fiind expusa domeniului intracelular.

4
 EFECTELE LEPTINEI LA NIVELUL SISTEMULUI NERVOS
CENTRAL (SNC)

SNC reprezinta tinta cea mai importanta pentru acest hormon. Daca
se injecteaza leptina in ventriculul lateral, la 30 minute dupa injectare,
animalul inceteaza alimentarea spontana, efectul intinzandu-se pe parcursul
a 6 ore.
Din punct de vedere al receptorilor leptinei forma cea mai abundenta
este cea ob-Rb si este prezenta in special la nivelul nucleilor hipotalamici
arcuat, lateral, VMH, DMH. Alaturi de aceasta izoforma au mai fost
identificate si izoformele ob-Ra si ob-Re.
Abundenta receptorilor pentru leptina la nivelul acestor nuclei
hipotalamici nu reprezinta o surpriza, cunoscandu-se implicarea acestor
nuclei in reglarea nervoasa a comportamentului alimentar.
In ceea ce priveste mecanismul prin care leptina moduleaza activitatea
populatiilor neuronale din acesti nuclei hipotalamici lucrurile sunt departe de
a fi lamurite.
Un posibil mecanism prin care leptina ar actiona il reprezinta inhibitia
sintezei si eliberarea de neuropeptid-Y (NP-Y).
NP-Y este un neurohormon secretat de o populatie de neuroni
apartinind nucleului arcuat hipotalamic. Acest neurohormon este cea mai
potenta substanta cunoscuta in ceea ce priveste stimularea apetitului si
consumului de alimente, fiind de 500 de ori mai activa decat noradrenalina.
La soarecele ob/ob s-au dozat cantitati mari de ARN-m pentru NP-Y
la nivelul nucleului arcuat, iar administrarea timp de 30 de zile a leptinei
duce la inhibarea sintezei de NP-Y. Acest lucru poate explica diminuarea

5
consumului alimentar intalnita la soareci ob/ob injectati cu leptina.
Fenomenul se inregistreaza si la soarecii normali, injectarea de leptina in
nucleul arcuat fiind urmata de inhibitia sintezei de NP-Y si scaderea
ulterioara in greutate a animalelor.
Totusi, desi rolul NPY in intermedierea efectului leptinei la nivelul
SNC este indubitabil, se constata ca animalele care prezinta mutatii la
nivelul genei pentru NPY sunt normale in ceea ce priveste consumul de
alimente, adipozitatea si greutatea corporala.
Tratamentul cu leptina pe parcursul a 5 zile a acestor animale mutante
duce la modificari semnificative in ceea ce priveste comportamentul
alimentar si adipozitatea. Acest lucru ilustreaza ca leptina poate actiona si
pe alte cai decat prin intermediul NPY.
Cercetarile din ultimii ani au dus la identificarea a numerosi
neurohormoni cu actiune inhibitoare sau stimulatoare asupra
comportamentului alimentar.
Dintre neuropeptidele cu efect stimulator amintim :
- NPY, MCH, orexina, galanina, peptidele opioide, AGRP, NE.
Dintre neuropeptidele cu efect inhibitor asupra comportamentului
alimentar amintim:
- CCK, melanocortina, CRF, GLP-1, serotonina, citokinele.
Prezenta acestor substante, la nivelul nucleilor hipotalamici implicati
in controlul comportamentului alimentar, ilustreaza complexitatea
mecanismului prin care leptina poate actiona la acest nivel.

6
 appeti
te

Fig 1. Mecanismul intermediar de actiune a leptinei asupra apetitului