Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Lucrare practica 4
FARMACOCINETICA
I. Absorbia medicamentelor
A. Medicamentele sunt administrate pe mai multe ci: oral, sublingual, rectal, injectabil,
prin inhalare, pe tegumente i mucoase.
Calea intern este folosit cel mai frecvent pentru administrarea medicamentelor. Absorbia
medicamentelor poate s nceap la nivelul stomacului, ns locul principal de absorbie este intestinul
(jejun+ileon). n mod obinuit medicamentele ajunse la nivelul mucoasei tubului digestiv sunt
transportate prin difuziune simpl i difuziune facilitat. Din lumenul intestinal, medicamentele ajung n
snge (sistemul port), apoi sunt transportate la nivelul ficatului, iar fraciunea de medicament care nu este
metabolizat hepatic, ajunge n circulaia general, n forma primar. . De fapt, absorbia medicamentului
de la nivel digestiv pn n circulaia general trebuie s treac de barierele enzimatice situate n lumenul
intestinal, peretele intestinal i ficat. Aadar, din doza de medicament administrat pe cale oral (per
os), doar o fraciune ajunge n circulaia general, datorit inactivrii enzimatice la nivel intestinal i
metabolizrii hepatice, la primul pasaj.
1
Factorii care influeneaz absorbia intestinal.
Administrarea parenteral
- intravenoasa, intramusculara, subcutanata
- unteaza primul pasaj hepatic al
medicamentului => intreaga doza de medicament
ajunge in circulatia generala si este disponibila
pentru actiune (biodisponibilitatea = 100%)
Indicatii
monitorizare atenta a dozelor
urgenta
lipsa compliantei pacientului
a. Administrarea intravenoas.
= Calea intravenoas reprezint modalitatea cea mai rapid de obinere a efectelor medicamentelor.
= Injectarea se face cu seringa, sau prin perfuzie, efectul este rapid si nu se administreaza
preparate uleioase.
= Aceast cale se utilizeaz n urgenele medico-chirurgicale, dar i n alte condiii clinice (anestezie
general, alimentaie parenteral, etc.). Medicamentele ajung direct n snge (inima dreapt, plmn,
circulaie sistemic), dozarea putndu-se face cu exactitate. Injectarea n bolus produce n mod brusc o
concentraie crescut a medicamentului n snge.
= Unul dintre dezavantajele administrrii intravenoase n bolus l reprezint riscul reaciilor adverse
i toxice grave, datorit invaziei brute a medicamentelor. Perfuzia evit vrfurile de concentraie
asigurnd un nivel relativ constant al medicamentului n snge.
3. Administrarea sublingual.
4.Administrarea rectal.
5. Administrarea inhalatorie.
7. Administrarea intraarterial.
9. Administrarea intrarahidian
(intratecal).
Aceast cale de administrare se utilizeaz rar; se poate utiliza n anumite cazuri, n scop diagnostic.
Ex. Testare IDR la tuberculina.
B. Mecanismele absorbtiei.
4
membranare sunt libere sa se deplaseze in interiorul membranei, in mod similar fosfolipidelor, dar difuzia
lor este mult mai lenta.
Structural fosfolipidele, au un capat polar, hidrofil si doua lanturi hidrocarburice nepolare, hidrofobe.
Fosfolipidele sunt de aceea molecule amfifile (prezinta atat caracter hidrofil cat si caracter hidrofob).
Capatul polar al fosfolipidelor are o
sarcina electrica neta negativa.
La temperatura normala a
organismului, vascozitatea unei mem-
brane celulare este de cca. 100 de ori
mai mare decat cea a apei, astfel incat
o fosfolipida se deplaseaza cu 1 m in
interiorul membranei in cca. 1 minut.
1. Difuziune pasiv
2. Transport activ
3. Endocitoz
1. Difuziunea pasiva
Difuziunea pasiv este procesul prin care un medicament strbate membranele celulare, n sensul
gradientului de concentraie.Difuziunea medicamentelor depinde de liposolubilitate si de ionizarea
moleculei de medicament.
a)medicamentele liposolubile traverseaza usor membrana celulara prin difuziune.
b)medicamentele ionizate traverseaza mai greu,cele neionizate traverseaza mai usor.
Medicamentele acide care ajung intr-un mediu bazic,vor ioniza si vor traversa mai greu membranele.in
sensul gradientului de concentratie).
- difuzie facilitata.
Difuzia simpla prin canale ionice sau moleculare permite un transport molecular extrem de rapid
prin membrana. Canalele ionice joaca de aceea un rol extrem de important in procesele de semnalizare
celulara, in care viteza de transmitere a informatiei este un element critic. Un canal membranar este o
proteina integrala complexa care formeaza o cale de trecere (un por) pentru anumite molecule sau ioni
insolubili in matricea lipidica a membranei.
2. Transportul activ
In procesele de
transport activ primar
sunt implicate proteine
membranare integrale
cu proprietati
enzimatice, care
transporta ioni sau
molecule impotriva
gradientului lor de
concentratie, de
potential electric sau de
presiune osmotica.
Astfel de proteine se
numesc pompe membranare. Traversarea membranelor se face cu ajutorul unui transportor care preia
medicamentul de pe o parte a membranei i l cedeaz de partea cealalt. Caracteristicile acestui tip de
transport sunt:
- transportul se face cu consum energetic
- capacitatea de transport este limitat (procesul este saturabil)
Majoritatea pompelor functioneaza pe principiul utilizarii energiei moleculei de ATP pentru a
transporta anumiti ioni impotriva gradientului electrochimic intre cele doua fete ale membranei; molecula
de ATP se leaga la molecula pompei ionice si este hidrolizata la ADP, proces in care este eliberata o parte
din energia chimica a ATP-ului. Proteina pompei absoarbe partial energia furnizata prin hidroliza ATP si
isi schimba conformatia. Prin aceasta modificare conformationala, pompa efectueaza trecerea moleculei
hidrofile de pe o parte pe alta a membranei. Energia absorbita de proteina este in final cedata prin
relaxarea structurii pompei, care revine la conformatia initiala si ciclul poate fi reluat. Energia care nu este
absorbita de pompa este disipata prin incalzirea locala a mediului apos in care se produce hidroliza ATP.
6
Pompele care folosesc energia ATP se numesc pompe ATP-azice sau ATP-aze. Procesul de transport
activ primar este mecanismul principal prin care sunt mentinute diferentele de concentratii ionice intre
diferitele timente celulare, precum si intre citosol si mediul extracelular.
In procesele de transport activ secundar sunt implicati transportori complecsi, care cupleaza doi
gradienti electrochimici diferiti, astfel incat energia eliberata prin miscarea unor molecule de un anumit
tip in sensul gradientului lor electrochimic este folosita pentru a transporta molecule de alt tip impotriva
gradientului lor electrochimic. Astfel de transportori se numesc cotransportori, iar procesul se numeste
cotransport sau transport cuplat. Cotransportul este implicat de exemplu in transferul glucozei din
intestin in sange prin celulele epiteliului intestinal.
3. Endocitoza sau pinocitoza este o modalitate minor de transport activ pentru medicamente. Substana
activ dizolvat este preluat de pe o parte a membranei sub forma unei vezicule i apoi cedat de cealalt
parte a membranei.
7
Distributia medicamentelor in organism cuprinde:
A. Transportul in singe
- sunt doua forme de transport: forma libera si forma legata
forma legata se leaga de obicei cu albumine care greutate moleculara mare (>60000
daltoni) si de aceea nu trece in tesuturi si reprezinta forma inactiva din punct de vedere
biologic.
Vascularizatia
- creierul, inima, rinichiul, ficatul, splina, glandele endocrine sunt organe intens vascularizate
primesc aproximativ 70% din doza de medicament.\
- creterea frecvenei i debitului cardiac determin implicit i creterea vitezei de distribuie a
medicamentelor.
Structura capilarelor
Ficatul - sinusoidele hepatice au fenestratii mari care permit trecerea plasmei si chiar a proteinelor.
Rrinichiul - prezenta porilor mari la nivelul capilarelor favorizeaza distributia.
Creierul
- bariera hematoencefalica (celule endoteliale putin permeabile cu jonctiuni strinse, membrana
bazala, astrocite) scade distributia.
- se distribuie mai usor medicamentele liposolubile (anestezicele volatile) si mai greu
medicamente hidrosolubile polare (penicilina).
Structura esuturilor.
- esuturile, datorit particularitilor morfo-funcionale pot facilita acumularea unor medicamente
i pot influena aciunea i efectele acestora.
Cauze
= folosirea aceluiasi transportor plasmatic albumina
Consecinte
=> medicamentele intra in competitie pentru situsurile de legare ale albuminei
Exemplu
- aspirina deplaseaza de pe albumina sulfamidele antidiabetice si creste forma lor libera
care este activa => risc hipoglicemii
9
III. Metabolizarea medicamentelor (Biotransformarea)
Consecintele metabolizarii
Trecerea intro forma inactiva farmacologic - majoritatea medicamentelor
Trecerea din forma inactiva (prodrog) in forma activa (prednison in prednisolon, fenacetina in
paracetamol)
Trecerea din forma mai putin activa in forma mai activa farmacologic (codeina trece in morfina)
Trecerea dintro forma netoxica intro forma toxica (paraotionul trece in paraoxon)
Cauza = competitia dintre medicamente pentru situsurile de legare ale sistemelor enzimatice
Medicamentele care se leaga = inhibitori enzimatici
Medicamentele care nu se leaga => nu sunt metabolizate => consecinte toxice
Exemple
Cimetidina, omeprazolul, claritromicina, ketoconazolul, se leaga de Citocromul P450 si
impiedica oxidarea altor medicamente:
- teofilina, alprazolam, sildenafil citrat
- amlodipina, simvastatina
Inducia enzimatic apare dup administrarea repetat a unor medicamente sau substane
(fenobarbital, rifampicina, etanol, etc.) i are ca rezultat creterea sintezei i activitii enzimelor
microzomiale. Medicamentele administrate dup inducia enzimatic vor fi metabolizate mai rapid.
Exemple
- fenobarbitalul
- carbamazepina
- fenitoina
- clorpromazina
- rifampicina
- griseofulvina
Excreia medicamentelor.
Excreia este procesul prin care un medicament sau un metabolit al acestuia este ndeprtat din organism.
Cile de excreie ale medicamentelor sunt: renal, biliar, salivar, lacrimal, sudoral, pulmonar, prin
piele i fanere, prin lapte.
A. Excreia (eliminarea) renal este cea mai important cale de eliminare a medicamentelor. Procesele
care contribuie la excreia renal a xenobioticelor sunt:
- filtrarea glomerular,
- secreia tubular activ,
- reabsorbia tubular.
1) Filtrarea glomerular - filtreaza medicamentele care nu sunt legate de proteine si depinde de:
- de vascularizatie
- de debitul cardiac
- de starea rinichiului
11
Medicamentele hidrosolubile i polare ajunse n urina primar,nu se pot reasorbi.
Medicamentele liposolubile i nepolare pot fi reabsorbite.
2) Reabsorbtia tubulara,este procesul pasiv de difuziune prin care un medicament trece din urina
primara inapoi in interstitiu , consecinta fiind scaderea eliminarii medicamentelor;
- se rebsorb medicamente liposolubile
- se elimina medicamentele hidrosolubile
- influentata de pH urinar; are un rol important in excretia medicamentelor
ionizabile.Ex.medicamentele bazice care ajung in urina primara acida,ionizeaza si sunt
eliminate; medicamentele bazice ajunse in urina bazica, se reabsorb si scade eliminarea.
Starea de functionare a rinichiului influenteaza eliminarea si poate fi apreciata prin clearence-ului
creatininic.
3) Secretia tubulara este procesul prin care medicamentele sunt eliminate cu ajutorul unui
transportor la nivelul tubului contort proximal.
B) Excreia (eliminarea) biliar a medicamentelor se face prin intermediul unor sisteme transportoare
active.Scaderea fluxului biliar,determina scaderea eliminarii biliare.Circuitul enterohepatic,asigura
mentinerea in organism a unui medicament,prelungindu-i efectul.
C) Excreia pulmonar este important pentru gazele i lichidele volatile (de ex. anestezicele generale).
12
D) Excreia salivar a medicamentelor se face prin difuziune. Excreia salivar a medicamentelor este
puin important, din punct de vedere cantitativ. Poate fi importanta pentru unele reactii adverse
bucale,sau pentru dozarea plasmatica a unui medicament.
E) Excreia prin lapte a medicamentelor i toxicelor se face prin difuziune. Medicamentele i toxicele
eliminate prin lapte pot produce reacii adverse i toxice la sugar. Ex. cloranfenicolul
F) Excreia prin piele i fanere (unghii, pr) prezint importan practic n cazul tratrii unor micoze
cutanate, dozare toxicologic postmortem. Ex.griseofulvina, arsenicul.
G) Excreia prin lacrimi i transpiraie a medicamentelor este redus cantitativ. Ex. sinerdolul care se
administreaza in TBC, stafilococii,coloreaza in portocaliu,rosu lacrimile.
H) Excretia prin fecale,se face pentru medicamentele care se administreaza pe cale orala pentru
fractiunea care nu se absoarbe.
V. Parametrii farmacocinetici
13
folosesc in chirurgie) sau antibiotice aminiglicozidice (kanamicina,
gentamicina, streptomicina, metilmicina).
Distribuia dintr-un volum de ~42 litri, arata ptrunderea in toate
compartimentele lichidiene (lichidul vascular, lichidul extracelular, lichidul
intracelular). Aa se comporta medicamentele bine solubile in grsimi, de ex.
fenobarbitalul si diazepamul.
= Valorile de distribuie pot fi interferate de acumularea de diferite medicamente in
diferite esuturi (muchi, esut adipos).Se pot interfera valori mai mari dect cele care
corespund lichidului total si avem termenul de aparent.
= Pentru studiul variatiei in timp a concentratiei de medicament din plasma si alte lichide biologice s-au
elaborat modele teoretice de repartizare a medicamentului n organism..
Modelul bicompartimental se bazeaz pe ipoteza c organismul este alctuit din dou compartimente:
= Un compartiment central n care ptrunde substana administrat pe cale injectabil intravenos
i din care se face difuzarea i eliminarea;
= Un compartiment periferic n care substana difuzeaz venind dinspre compartimentul central;
14
Intre cele dou compartimente se realizeaz n permanen schimburi de substan.Conform acestui
model, compartimentul central poate fi reprezentat de plasma din vasele sanguine sau de anumite
esuturi n care ptrunderea medicamentului se realizeaz rapid.
= Corespondentul anatomic al acestui compartiment difer de la medicament la medicament.
Exemplu Pentru aspirin de exemplu (medicament cu aciune analgezic, antipiretic i
antiinflamatoare, datorat interveniei acestei substane la nivelul diferitelor formaiuni ale
SNC), compartimentul central este considerat ntreg spaiul extracelular pentru c acidul
acetilsalicilic se absoarbe rapid din stomac i poriunea iniial a intestinului, se leag de
proteinele plasmatice n proporie medie (50%) i se repartizeaz, inegal ns, n toate
esuturile: traverseaz rapid bariera hematoencefalic i placenta, iar n esuturile
inflamate nu se acumuleaz, ci se oxideaz la acid 2,5-dihidroxibenzoic (acid gentizic) i
acid 2,6-dihidroxibenzoic (resorcilic).
Pentru amfetamin (medicament care acioneaz tot la nivelul SNC, ncadrndu-
se n clasa stimulantelor psihomotorii), compartimentul central este considerat creierul,
datortit faptului c efectele nervos centrale ale amfetaminei se datoreaz aciunii acesteia
asupra sinapselor catecolaminergice centrale (amfetamina favorizeaz eliberarea de
catecolamine din terminaiile presinaptice i diminueaz recaptarea acestora din fanta
sinaptic n terminaiile presinaptice i de asemenea inhib activitatea monoamnooxidazei
intraneuronale i, prin aceasta, mpiedic inactivarea catecolaminelor). Compartimentul
periferic reprezint restul esuturilor.
= Conform acestui model, relaia care exprim concentraia plasmatic a medicamentului n
funcie de timp este o sum de dou exponeniale:
C = concentraia plasmatic
A1 i A2 = constante (proprii medicamentului)
i sunt constante de clearance
= n cazul medicamentelor care se administreaz repetat pot exista dou situaii limit:
a) cnd intervalul dintre doze este mare sau cnd epurarea se face repede, substana dispare n
ntregime nainte de urmtoarea administrare;
b) cnd intervalul dintre dou doze este mai mic dect cel corespunztor epurrii totale,
substana se acumuleaz, respectiv crete concentraia plasmatic.Viteza de cretere a
concentraiei plasmatice scade progresiv sau, altfel spus, creterea concentraiei plasmatice
este limitat, producndu-se pn ce se atinge o anumit valoare constant, denumit
concentraie de platou, care nu se mai modific n timp. Aceast limitare a creterii
concentraiei plasmatice se datoreaz procesului de epurare, care se desfoar dup o
cinetic de ordinul I, astfel nct cantitatea epurat crete odat cu creterea cantitii totale
din organism. Cnd cantitatea de medicament epurat devine egal cu cea administrat n
unitatea de timp, se realizeaz o concentraie de echilibru, corespunztoare concentraiei de
platou. Deci, n cazul acumulrii, concentraia plasmatic crete exponenial, pn cnd se
stabilizeaz la o anumit valoare care nu se mai modific un anumit interval de timp
(platou).
= Schema de dozare a unui medicament urmrete realizarea, prin acumulare, a concentraiei eficace de
medicament i meninerea acesteia n condiii optime pentru organismul bolnav. Pentru a menine n
platou nivelul concentraiei terapeutice, se administraz, pe unitatea de timp, o cantitate de medicament
egal cu cea epurat n perioada respectiv (innd seama de cinetica de ordinul I a epurrii proporia
fix de epurare). Aceast cantitate reprezint doza de ntreinere Di i depinde de concentraia n platou de
clearance-ul plasmatic i de fracia de medicament absorbit:
Di = CcCl/F
16
unde timpul de njumtire i intervalul dintre doze se exprim prin aceleai uniti de mrime.
17