Sunteți pe pagina 1din 17

Notiuni de farmacocinetica

Lucrare practica 4

Farmacologia interactiunea dintre medicament si organism


Farmacocinetica actiunea organismului asupra medicamentului
Farmacodinamia studiaz sediul, mecanismele de aciune i efectele medicamentelor.
Farmacotoxicologia studiaz reaciile adverse ale medicamentelor, precum i reaciile organismului dup
expunerea la aciunea unor substane chimice (industriale, din mediu, etc.).
Farmacoterapia se ocup cu studiul principiilor de terapie.
Medicamentul este un remediu care se foloseste in scop profilactic, terapeutic, diagnostic:
- nu creeaza functii noi,
- actioneaza asupra functiilor existente,
- trebuie sa produca efecte utile,dorite,
- reactiile adverse trebuie sa fie minime.

FARMACOCINETICA

Etape pe la care le parcurge un medicament in organism sunt:


- absorbtia
- distributia
- metabolizarea
- excretia

I. Absorbia medicamentelor

Absorbia medicamentelor este definit ca trecerea medicamentului de la locul administrrii, n snge.


Absorbia este important pentru toate cile de administrare cu excepia cii intravenoase. .

A. Medicamentele sunt administrate pe mai multe ci: oral, sublingual, rectal, injectabil,
prin inhalare, pe tegumente i mucoase.

1. Calea de administrare intern (oral sau enteral)

Calea intern este folosit cel mai frecvent pentru administrarea medicamentelor. Absorbia
medicamentelor poate s nceap la nivelul stomacului, ns locul principal de absorbie este intestinul
(jejun+ileon). n mod obinuit medicamentele ajunse la nivelul mucoasei tubului digestiv sunt
transportate prin difuziune simpl i difuziune facilitat. Din lumenul intestinal, medicamentele ajung n
snge (sistemul port), apoi sunt transportate la nivelul ficatului, iar fraciunea de medicament care nu este
metabolizat hepatic, ajunge n circulaia general, n forma primar. . De fapt, absorbia medicamentului
de la nivel digestiv pn n circulaia general trebuie s treac de barierele enzimatice situate n lumenul
intestinal, peretele intestinal i ficat. Aadar, din doza de medicament administrat pe cale oral (per
os), doar o fraciune ajunge n circulaia general, datorit inactivrii enzimatice la nivel intestinal i
metabolizrii hepatice, la primul pasaj.

1
Factorii care influeneaz absorbia intestinal.

- structura i proprietile fizico-chimice ale substanei active,


- dimensiunile moleculelor,
- liposolubilitatea,
- constanta de ionizare,
- forma farmaceutic,
- doz,
- motilitatea stomacului i intestinului,
- starea circulaiei splanhnice,
- stri patologice asociate,
- aportul concomitent de alimente, lichide i alte medicamente

Disponibilitatea farmaceutic reprezint


cantitatea de substan activ eliberat de o
form medicamentos, care poate fi absorbit.
Biodisponibilitatea reprezint cantitatea de
medicament pe care o preia organismul i care
ajunge n circulaie n form primar
(nemetabolizat), fiind o particularitate
individual.

2. Administrarea injectabil (parenteral).

Medicamentele administrate pe cale injectabil


se absorb rapid i n general complet.

Administrarea parenteral
- intravenoasa, intramusculara, subcutanata
- unteaza primul pasaj hepatic al
medicamentului => intreaga doza de medicament
ajunge in circulatia generala si este disponibila
pentru actiune (biodisponibilitatea = 100%)

Indicatii
monitorizare atenta a dozelor
urgenta
lipsa compliantei pacientului

a. Administrarea intravenoas.

= Calea intravenoas reprezint modalitatea cea mai rapid de obinere a efectelor medicamentelor.
= Injectarea se face cu seringa, sau prin perfuzie, efectul este rapid si nu se administreaza
preparate uleioase.
= Aceast cale se utilizeaz n urgenele medico-chirurgicale, dar i n alte condiii clinice (anestezie
general, alimentaie parenteral, etc.). Medicamentele ajung direct n snge (inima dreapt, plmn,
circulaie sistemic), dozarea putndu-se face cu exactitate. Injectarea n bolus produce n mod brusc o
concentraie crescut a medicamentului n snge.
= Unul dintre dezavantajele administrrii intravenoase n bolus l reprezint riscul reaciilor adverse
i toxice grave, datorit invaziei brute a medicamentelor. Perfuzia evit vrfurile de concentraie
asigurnd un nivel relativ constant al medicamentului n snge.

b. Administrarea intramuscular i subcutanat.


2
= Medicamentele administrate pe aceste ci se dizolv n lichidul extracelular, apoi trec n circulaie.
= Se pot injecta si preparate uleioase.
= Se pot injecta preparate retard care elibereaza treptat principiul activ.
= Contraindicata la :
- pacienti cu hemofilie
- pacienti cu tratament anticoagulant

Capilarele sangvine preiau din lichidul extracelular


medicamentele cu molecule mici, iar limfaticele pe
cele cu molecule mari. Absorbia medicamentelor
dup injectarea pe aceste ci depinde de forma
medicamentoas (soluie apoas, uleioas,
suspensie). Absorbia medicamentelor dup
injectare i.m. depinde i de circulaia local. De
exemplu, scderea irigaiei esuturilor cu snge (n
oc) sau administrarea de vasoconstrictoare
determin reducerea absorbiei medicamentelor.

3. Administrarea sublingual.

Medicamentele care se administreaz pe aceast


cale se dizolv n saliv i se absorb de la nivelul
mucoasei sublinguale (bogat vascularizate). Astfel,
medicamentele trec direct n circulaia sistemic,
evitnd bioinactivarea metabolic la primul pasaj
hepatic. Efectul medicamentului dup
administrarea sublingual apare rapid (n cteva
minute).

4.Administrarea rectal.

Calea rectal se utilizeaz fie pentru obinerea


efectelor sistemice, fie pentru tratarea unor
afeciuni locale. Medicamentele care se absorb de la nivelul
mucoasei rectale ajung direct n circulaia sangvin evitnd pasajul
hepatic. Aceast cale de administrare se recomand n cazul
pacienilor care prezint vrsturi, la pacienii care nu coopereaz
(de ex. pacieni n com) ori n cazul utilizrii unor medicamente
iritante pentru mucoasa gastric.

5. Administrarea inhalatorie.

Medicamentele administrate pe aceast cale ajung la nivelul


arborelui traheo-bronic. Efectele obinute sunt generale sau locale,
rapide.

6. Administrarea pe tegumente i mucoase.

Aceast cale se utilizeaz pentru tratarea unor afeciuni locale i


sistemice . Penetrarea transtegumentar a medicamentelor i
absorbia n snge depinde de suprafaa de aplicare a
medicamentelor, liposolubilitate, de patologia dermatologic
(leziuni, inflamaii), precum i de proceduri specifice (friciune,
3
pansament ocluziv). Medicamentele se pot aplica pe mucoasa conjunctival, oral, nazal, faringian,
rectal, uretral, vaginal.
Absorbia medicamentelor de la nivelul
mucoaselor poate produce reacii nedorite i
reactii adverse.

7. Administrarea intraarterial.

Calea intraarterial de administrare a


medicamentelor este rezervat unor proceduri
diagnostice i terapeutice n radiologie,
oncologie, hematologie.

8. Administrarea n caviti seroase


(intraperitoneal, intrapleural).

Aceast cale de administrare se utilizeaz rar.


nainte de injectarea medicamentelor se face
anestezie local.

9. Administrarea intrarahidian
(intratecal).

Medicamentele administrate n spaiul


subarahnoidian difuzeaz n lichidul
cefalorahidian. n acest mod se realizeaz
anestezia spinal (rahianestezia). Aceast cale
poate fi utilizat uneori i pentru administrarea
medicamentelor din alte clase (de ex.
antibiotice, analgezice opioide).

10. Administrarea intradermic.

Aceast cale de administrare se utilizeaz rar; se poate utiliza n anumite cazuri, n scop diagnostic.
Ex. Testare IDR la tuberculina.

B. Mecanismele absorbtiei.

Membranele celulare sunt structuri stabile avand o grosime de


ordinul a 10 nm, formate in principal din lipide si proteine si
care sunt caracterizate prin fluiditate si permeabilitate selectiva
fata de diferitele molecule aflate in vecinatate. Caracterul fluid
al unei membrane celulare se datoreaza flexibilitatii
fosfolipidelor (compusii majoritari ai membranei), ceea ce
determina o miscare continua a acestor molecule din structura
membranei. Ele prezinta capacitatea de difuzie laterala rapida.
Spre deosebire de lipidele membranei, majoritatea proteinelor
membranare nu pot difuza liber in membrana, fiind ancorate de
anumite structuri intracelulare (de exemplu citoscheletul) sau
de matricea extracelulara, care le limiteaza foarte mult
deplasarea in interiorul membranei. Totusi, o parte a proteinelor

4
membranare sunt libere sa se deplaseze in interiorul membranei, in mod similar fosfolipidelor, dar difuzia
lor este mult mai lenta.

Structural fosfolipidele, au un capat polar, hidrofil si doua lanturi hidrocarburice nepolare, hidrofobe.
Fosfolipidele sunt de aceea molecule amfifile (prezinta atat caracter hidrofil cat si caracter hidrofob).
Capatul polar al fosfolipidelor are o
sarcina electrica neta negativa.

Membranele sunt constituite din


dou straturi de fosfolipide.
Moleculele sunt aezate perpen-
dicular pe planul membranei celulare.
Proteinele globulare i glicoproteinele
pot servi ca transportori sau mrginesc
canale apoase.

La temperatura normala a
organismului, vascozitatea unei mem-
brane celulare este de cca. 100 de ori
mai mare decat cea a apei, astfel incat
o fosfolipida se deplaseaza cu 1 m in
interiorul membranei in cca. 1 minut.

Membranele celulare pot constitui


uneori bariere pentru unele
medicamente. Medicamentele pot
traversa membranele prin mai multe
procese:

1. Difuziune pasiv
2. Transport activ
3. Endocitoz

1. Difuziunea pasiva

Difuziunea pasiv este procesul prin care un medicament strbate membranele celulare, n sensul
gradientului de concentraie.Difuziunea medicamentelor depinde de liposolubilitate si de ionizarea
moleculei de medicament.
a)medicamentele liposolubile traverseaza usor membrana celulara prin difuziune.
b)medicamentele ionizate traverseaza mai greu,cele neionizate traverseaza mai usor.
Medicamentele acide care ajung intr-un mediu bazic,vor ioniza si vor traversa mai greu membranele.in
sensul gradientului de concentratie).

Exista trei mecanisme distincte de transport pasiv:

- difuzie simpla prin dizolvare in bistratul lipidic

- difuzie simpla prin canale ionice sau moleculare

- difuzie facilitata.

Difuzia simpla a moleculelor prin dizolvare in bistratul lipidic se datoreaza permeabilitatii


intinseci a acestuia fata de anumite tipuri de molecule si ioni si consta in traversarea bistratului fara
5
ajutorul proteinelor membranare. Fluxul net de substanta care traverseaza membrana prin difuzie simpla
are insa sensul gradientului de potential electrochimic, deoarece moleculele care vor difuza dinspre
mediul cu concentratie mai mare spre mediul cu concentratie mai mica vor fi mai numeroase decat cele
care traverseaza membrana in sens invers. Schimbul gazos la nivelul alveolelor pulmonare este un
exemplu de transport pasiv realizat prin difuzia simpla a moleculelor de CO 2 si O2 prin dizolvare in
membrana.

Difuzia simpla prin canale ionice sau moleculare permite un transport molecular extrem de rapid
prin membrana. Canalele ionice joaca de aceea un rol extrem de important in procesele de semnalizare
celulara, in care viteza de transmitere a informatiei este un element critic. Un canal membranar este o
proteina integrala complexa care formeaza o cale de trecere (un por) pentru anumite molecule sau ioni
insolubili in matricea lipidica a membranei.

Difuzia facilitata este procesul prin care


medicamentele strbat membranele, n sensul
gradientului de concentraie, cu ajutorul unui
transportor, fara consum de energie.transportul
este limitat in acest caz. In numeroase celule,
mecanismul principal prin care glucoza din
mediul extracelular intra in citoplasma este
difuzia facilitata. Deoarece exista un numar
limitat de molecule care pot transporta glucoza
prin membrana plasmatica, influxul de glucoza
nu poate depasi o anumita limita nici chiar
atunci cand concen- tratia extra-celulara de glucoza este foarte mare.

2. Transportul activ

In procesele de
transport activ primar
sunt implicate proteine
membranare integrale
cu proprietati
enzimatice, care
transporta ioni sau
molecule impotriva
gradientului lor de
concentratie, de
potential electric sau de
presiune osmotica.
Astfel de proteine se
numesc pompe membranare. Traversarea membranelor se face cu ajutorul unui transportor care preia
medicamentul de pe o parte a membranei i l cedeaz de partea cealalt. Caracteristicile acestui tip de
transport sunt:
- transportul se face cu consum energetic
- capacitatea de transport este limitat (procesul este saturabil)
Majoritatea pompelor functioneaza pe principiul utilizarii energiei moleculei de ATP pentru a
transporta anumiti ioni impotriva gradientului electrochimic intre cele doua fete ale membranei; molecula
de ATP se leaga la molecula pompei ionice si este hidrolizata la ADP, proces in care este eliberata o parte
din energia chimica a ATP-ului. Proteina pompei absoarbe partial energia furnizata prin hidroliza ATP si
isi schimba conformatia. Prin aceasta modificare conformationala, pompa efectueaza trecerea moleculei
hidrofile de pe o parte pe alta a membranei. Energia absorbita de proteina este in final cedata prin
relaxarea structurii pompei, care revine la conformatia initiala si ciclul poate fi reluat. Energia care nu este
absorbita de pompa este disipata prin incalzirea locala a mediului apos in care se produce hidroliza ATP.
6
Pompele care folosesc energia ATP se numesc pompe ATP-azice sau ATP-aze. Procesul de transport
activ primar este mecanismul principal prin care sunt mentinute diferentele de concentratii ionice intre
diferitele timente celulare, precum si intre citosol si mediul extracelular.

In procesele de transport activ secundar sunt implicati transportori complecsi, care cupleaza doi
gradienti electrochimici diferiti, astfel incat energia eliberata prin miscarea unor molecule de un anumit
tip in sensul gradientului lor electrochimic este folosita pentru a transporta molecule de alt tip impotriva
gradientului lor electrochimic. Astfel de transportori se numesc cotransportori, iar procesul se numeste
cotransport sau transport cuplat. Cotransportul este implicat de exemplu in transferul glucozei din
intestin in sange prin celulele epiteliului intestinal.

3. Endocitoza sau pinocitoza este o modalitate minor de transport activ pentru medicamente. Substana
activ dizolvat este preluat de pe o parte a membranei sub forma unei vezicule i apoi cedat de cealalt
parte a membranei.

Factorii care influenteaza absorbtia

1. Factorii locali de la locul administrarii medicamentului


- suprafata de absorbtie
- fluxul sanguin
- alimentele
- tranzitul intestinal
- enzimele digestive

2. Propietatile fizico-chimice ale medicamentului


liposolubilitatea un medicament traverseaza membrana fosfolipidica numai daca este
liposolubil
gradul de ionizare ionizare mica = absorbtie mai mare
disponibilitate formei farmaceutice
- medicamentele lichide se absorb mai usor decit cele solide
- pentru aceeasi forma farmaceutica absorbtia difera in functie de: excipienti, dimensiunile
particulelor, forma chimica, etc.

Interactiuni medicamentoase la nivelul absorbtiei


= Daca mai multe medicamente se administreaza concomitent ele pot interactiona si absorbtia poate
fi modificata prin:
- inactivarea medicamentelor
- formarea de complexe neresorbabile
- modificarea motilitatii gastrointestinale
- modificarea vascularizatiei locale
= Incompatibilitatea este interactiunea in vitro a medicamentelor.

II. Distribuia medicamentelor n organism

= Distribuia medicamentelor const n repartizarea acestora la nivelul esuturilor, celulelor, lichidelor


transcelulare.
Dup administrare medicamentele se distribuie n organism n trei compartimente:
- intravascular
- extracelular
- intracelular.

7
Distributia medicamentelor in organism cuprinde:

A. Transportul medicamentelor in singe


B. Trecerea medicamentelor din singe in tesuturi si organe

A. Transportul in singe
- sunt doua forme de transport: forma libera si forma legata
forma legata se leaga de obicei cu albumine care greutate moleculara mare (>60000
daltoni) si de aceea nu trece in tesuturi si reprezinta forma inactiva din punct de vedere
biologic.

forma libera forma nelegata de albumine


sau forma dizolvata in sange poate trece in
tesuturi si reprezinta forma activa din punct de
vedere biologic.
exista un echilibru
- intre forma legata
si cea libera - pe
masura ce forma libera trece in tesuturi,
forma legata de albumina este eliberata.
- intre concentratia
plasmatica a
medicamentului si cea
tisulara.

NB. Concentratia plasmatica nu este


intotdeauna egala cu cea tisulara

B. Trecerea medicamentelor din singe in tesuturi si organe

1. Mecanismul distributiei - difuziune (rar prin alte mecanisme)

In compozitia membranei intra lipide;


Substantele liposolubile patrund prin membrane; substantele insolubile in lipide, nu trec
membranele.
Capacitatea acizilor sau bazelor slabe de a difuza prin membrana depinde de gradul de ionizare;
8
Substantele ionizate au o foarte joasa solubilitate in lipide, astfel ca trecerea lor prin membrane
este neglijabila.
Patrunderea prin pori;
- Diametrul unui por este de aproximativ 4 va permite patrunderea moleculelor care nu depasesc
3 carboni lungime. Numai molecule mici ca apa si alcoolul pot trece prin pori. Exista insa in organism, la
nivelul tubilor renali si ai glomerulilor, membrane a caror pori pot atinge aproximativ 40 in diametru.
Prin astfel de pori pot trece molecule mari, insolubile in lipide, unele droguri, dar nu si molecule de
proteine (cea mai mica molecula de albumina plasmatica are greutatea moleculara de 69.000 fiind deci
peste limita superioara de trecere prin acesti porI). De aici se desprinde si concluzia ca daca
medicamentul este legat de proteine el nu se mai poate elimina prin rinichi.

2. Factorii care influenteaza distributia :

Factorii tisulari care influenteaza distributia:

Vascularizatia
- creierul, inima, rinichiul, ficatul, splina, glandele endocrine sunt organe intens vascularizate
primesc aproximativ 70% din doza de medicament.\
- creterea frecvenei i debitului cardiac determin implicit i creterea vitezei de distribuie a
medicamentelor.

Structura capilarelor
Ficatul - sinusoidele hepatice au fenestratii mari care permit trecerea plasmei si chiar a proteinelor.
Rrinichiul - prezenta porilor mari la nivelul capilarelor favorizeaza distributia.
Creierul
- bariera hematoencefalica (celule endoteliale putin permeabile cu jonctiuni strinse, membrana
bazala, astrocite) scade distributia.
- se distribuie mai usor medicamentele liposolubile (anestezicele volatile) si mai greu
medicamente hidrosolubile polare (penicilina).

Structura esuturilor.
- esuturile, datorit particularitilor morfo-funcionale pot facilita acumularea unor medicamente
i pot influena aciunea i efectele acestora.

Factorii dependenti de medicament care influenteaza distributia

concentratia medicamentului in plasma cresterea concentratiei creste distributia


liposolubilitatea medicamentele liposolubile se dizolva in mebrana fosfolipidica si trec
usor prin difuziune
gradul de ionizare medicamentele polare se distribuie greu - ele trec numai la nivelul
jonctiunilor dintre celule

Interactiuni medicamentoase la nivelul distributiei

Cauze
= folosirea aceluiasi transportor plasmatic albumina
Consecinte
=> medicamentele intra in competitie pentru situsurile de legare ale albuminei
Exemplu
- aspirina deplaseaza de pe albumina sulfamidele antidiabetice si creste forma lor libera
care este activa => risc hipoglicemii
9
III. Metabolizarea medicamentelor (Biotransformarea)

= Biotransformarea (metabolizarea) nsumeaz procesele prin care se modific proprietile fizico-


chimice i farmacodinamice ale medicamentelor, n organism. n urma proceselor de biotransformare
medicamentele pot fi: bioinactivate, bioactivate i biotoxificate. Biotransformarea medicamentelor este
catalizat de enzime microzomiale (preponderent n ficat - citocromul P450, i n cantiti mai mici n
rinichi, corticosuprarenale, mucoas intestinal) i enzime nemicrozomiale (enzime libere, solubile, care
se gsesc n ficat, plasm i mai puin n alte esuturi).
= Printr-o succesiune de reactii, sub influenta mai multor sisteme enzimatice (citocromul P450) medica-
mentele isi schimba:
- structura
- gradul de ionizare
- liposolubilitatea
=> favorizarea eliminarii
(compusi hidrosolubili)
=> forme inactive farmacologic

Fazele biotransformrii medicamentelor.

Metabolizarea medicamentelor n organism se face n dou faze: faza 1 i faza 2.


Faza 1 Catabolica = medicamentele sunt supuse unor reacii chimice: oxidare, reducere, hidroliz.
Faza 2 Anabolica = de sinteza, in aceast faz medicamentele sunt supuse reaciilor de
glucuronoconjugare, sulfoconjugare, metilare.
Prin biotransformare, organismul tinde sa elimine medicamentele straine (xenobiotice).

Consecintele metabolizarii
Trecerea intro forma inactiva farmacologic - majoritatea medicamentelor
Trecerea din forma inactiva (prodrog) in forma activa (prednison in prednisolon, fenacetina in
paracetamol)
Trecerea din forma mai putin activa in forma mai activa farmacologic (codeina trece in morfina)
Trecerea dintro forma netoxica intro forma toxica (paraotionul trece in paraoxon)

Factorii care influeneaz biotransformarea medicamentelor.


- specia,
- structura genetic profilul enzimatic individual este determinat genetic,
- vrsta
- ritmul circadian.
- medicamentele pot determina inducia sau inhibiia enzimelor metabolizante
- calea de administrare .
10
- stari patologice afeciunile patologice ale ficatului pot reduce capacitatea de metabolizare a
medicamentelor.

Interactiuni medicamentoase la nivelul metabolizarii


Inhibitia enzimatica

Cauza = competitia dintre medicamente pentru situsurile de legare ale sistemelor enzimatice
Medicamentele care se leaga = inhibitori enzimatici
Medicamentele care nu se leaga => nu sunt metabolizate => consecinte toxice

Exemple
Cimetidina, omeprazolul, claritromicina, ketoconazolul, se leaga de Citocromul P450 si
impiedica oxidarea altor medicamente:
- teofilina, alprazolam, sildenafil citrat
- amlodipina, simvastatina

Inducia enzimatic apare dup administrarea repetat a unor medicamente sau substane
(fenobarbital, rifampicina, etanol, etc.) i are ca rezultat creterea sintezei i activitii enzimelor
microzomiale. Medicamentele administrate dup inducia enzimatic vor fi metabolizate mai rapid.

Exemple
- fenobarbitalul
- carbamazepina
- fenitoina
- clorpromazina
- rifampicina
- griseofulvina

Fenomenul de prim pasaj hepatic


Inactivarea medicamentelor in proportie foarte mare la trecerea prin ficat
=> administrare pe alte cai
Exemplu: nitroglicerina

IV. Eliminarea medicamentelor

Excreia medicamentelor.
Excreia este procesul prin care un medicament sau un metabolit al acestuia este ndeprtat din organism.
Cile de excreie ale medicamentelor sunt: renal, biliar, salivar, lacrimal, sudoral, pulmonar, prin
piele i fanere, prin lapte.
A. Excreia (eliminarea) renal este cea mai important cale de eliminare a medicamentelor. Procesele
care contribuie la excreia renal a xenobioticelor sunt:
- filtrarea glomerular,
- secreia tubular activ,
- reabsorbia tubular.

1) Filtrarea glomerular - filtreaza medicamentele care nu sunt legate de proteine si depinde de:
- de vascularizatie
- de debitul cardiac
- de starea rinichiului
11
Medicamentele hidrosolubile i polare ajunse n urina primar,nu se pot reasorbi.
Medicamentele liposolubile i nepolare pot fi reabsorbite.
2) Reabsorbtia tubulara,este procesul pasiv de difuziune prin care un medicament trece din urina
primara inapoi in interstitiu , consecinta fiind scaderea eliminarii medicamentelor;
- se rebsorb medicamente liposolubile
- se elimina medicamentele hidrosolubile
- influentata de pH urinar; are un rol important in excretia medicamentelor
ionizabile.Ex.medicamentele bazice care ajung in urina primara acida,ionizeaza si sunt
eliminate; medicamentele bazice ajunse in urina bazica, se reabsorb si scade eliminarea.
Starea de functionare a rinichiului influenteaza eliminarea si poate fi apreciata prin clearence-ului
creatininic.
3) Secretia tubulara este procesul prin care medicamentele sunt eliminate cu ajutorul unui
transportor la nivelul tubului contort proximal.

Interactiuni medicamentoase la nivelul excretiei urinare


- modificarea pH-ului urinei modifica procesul de reabsorbtie
- un pH alcalin (prin administrarea de bicarbonat de sodiu) favorizeaza eliminarea medicamentelor
acide (fenobarbital, aspirina)
- un pH acid (prin administrarea de acid citric determina cresterea excretiei medicamentelor bazice
(imipramina, amfetamina, chinidina)
- probenecidul prin blocarea sistemului transportor necesar secretiei de penicilina determina scaderea
excretiei acesteia

B) Excreia (eliminarea) biliar a medicamentelor se face prin intermediul unor sisteme transportoare
active.Scaderea fluxului biliar,determina scaderea eliminarii biliare.Circuitul enterohepatic,asigura
mentinerea in organism a unui medicament,prelungindu-i efectul.
C) Excreia pulmonar este important pentru gazele i lichidele volatile (de ex. anestezicele generale).

12
D) Excreia salivar a medicamentelor se face prin difuziune. Excreia salivar a medicamentelor este
puin important, din punct de vedere cantitativ. Poate fi importanta pentru unele reactii adverse
bucale,sau pentru dozarea plasmatica a unui medicament.
E) Excreia prin lapte a medicamentelor i toxicelor se face prin difuziune. Medicamentele i toxicele
eliminate prin lapte pot produce reacii adverse i toxice la sugar. Ex. cloranfenicolul
F) Excreia prin piele i fanere (unghii, pr) prezint importan practic n cazul tratrii unor micoze
cutanate, dozare toxicologic postmortem. Ex.griseofulvina, arsenicul.
G) Excreia prin lacrimi i transpiraie a medicamentelor este redus cantitativ. Ex. sinerdolul care se
administreaza in TBC, stafilococii,coloreaza in portocaliu,rosu lacrimile.
H) Excretia prin fecale,se face pentru medicamentele care se administreaza pe cale orala pentru
fractiunea care nu se absoarbe.

V. Parametrii farmacocinetici

Micarea si dispoziia medicamentului in organism poate fi cuantificata folosind:

1. Concentratia plasmatica este un parametru global,fiind o rezultanta a tuturor etapelor circulaiei in


organism. Concentratia plasmatica pe care medicamentele o realizeaz in plasma, oglindete
mai mult sau mai puin riguros, concentratia la locul de aciune. Ea este corelata cu efectul
farmacologic sau toxic, mai bine dect cu doza administrata.
= Se descrie:
- zona terapeutica la nivelul plasmatic
- zona toxica
- concentraiile letale.
= Cu concentratia plasmatica se lucreaz doar in studiile tiinifice. In afara studiilor
tiinifice se msoar aceasta concentraie plasmatica doar in cazurile in care produsele
farmaceutice au pragul toxic apropiat de pargul terapeutic.

2. Biodisponibilitatea definete absorbia medicamentelor la care se aduga alte fenomene, ce intervin


intre absorbie si ajungerea in circulaie. Biodisponibilitatea se msoar prin studiul
farmacocinetic al medicamentelor noi, pentru a aprecia posibilitatea administrrii orale, ca
raportul dintre doza orala si doza parenterala(injectabila). Doza parenterala este mai mare de
obicei dect cea orala.
= Valorile mici ale biodisponibilitatii orale pot arata absorbia incompleta sau
inactivare la prima trecere prin ficat.
= In condiiile practicii terapeutice, biodisponibilitatea poate fi redusa in cazul unor
preparate farmaceutice necorespunztoare sau cnd tranzitul intestinal este rapid sau
pentru anumite modificri ale mucoasei intestinale.
= Biodisponibilitatea msoar proporia dintre doza de medicament administrata si cea
care ajunge in snge(respectiv cea care este disponibila pentru aciune).
= Ea se refera de regula la biodisponibilitatea dup administrarea orala.
3. Volumul aparent de distribuie masoara distribuia in organism a medicamentului. Volumul
aparent de distribuie msoar volumul lichidian total in care s-a rspndit medicamentul.
= Se descriu cteva modele de distribuie:
Distribuia intr-un volum de ~3 litri, nseamn o distribuie exclusiv in
compartimentul intravascular. Aa se comporta medicamentul cu moleculele
foarte mari care trec foarte greu prin porii capilari; de ex. dextranii sau heparina
Distribuia intr-un volum de ~14 litri, corespunde compartimentelor
lichidiene intravascular si extracelular. Aa se comporta medicamentele polare
care nu trec prin membrana celulara; de ex. medicamentele curarizante (se

13
folosesc in chirurgie) sau antibiotice aminiglicozidice (kanamicina,
gentamicina, streptomicina, metilmicina).
Distribuia dintr-un volum de ~42 litri, arata ptrunderea in toate
compartimentele lichidiene (lichidul vascular, lichidul extracelular, lichidul
intracelular). Aa se comporta medicamentele bine solubile in grsimi, de ex.
fenobarbitalul si diazepamul.
= Valorile de distribuie pot fi interferate de acumularea de diferite medicamente in
diferite esuturi (muchi, esut adipos).Se pot interfera valori mai mari dect cele care
corespund lichidului total si avem termenul de aparent.

4. Clearence-ul - Indicele care msoar procesul de epurare (metabolizare + excreie).


Este un parametru farmacocinetic primar care arata viteza de epurare raportata la
concentraia medicamentului in lichidele biologice.
Cunoaterea clearence-ului este importanta pentru.ca permite aprecierea perioadei cat
medicamentul ramane in organism, respectiv durata efectului.
Valoarea clearence-ului hepatic si renal arata contribuia celor doua organe la epurare.
Avem: - clearence sistemic
- clearence plasmatic
- clearance hepatic si renal
Clearence-ul renal mare al unui medicament(ex. gentamicina) semnifica ca acesta trebuie
folosit cu prudenta in doze mici sau chiar de evitat in prezenta insuficientei renale.

5. Timpul de injumatatire este timpul necesar scderii la jumtate a concentraiei de medicament in


plasma. Acest parametru depinde la nceput de distribuia medicamentului, apoi predominant
de epurarea sa. Cunoaterea timpului de injumatatire este utila pentru stabilirea posologiei si a
intervalului dintre doze.

VI. Cinetica medicamentelor in organism

1. Modele teoretice de repartizare a medicamentului n organism

= Pentru studiul variatiei in timp a concentratiei de medicament din plasma si alte lichide biologice s-au
elaborat modele teoretice de repartizare a medicamentului n organism..

Modelul monocompartimental se bazeaz pe urmtoarele ipoteze:


= Organismul formeaz un singur compartiment, incluznd sngele i esuturile;n acest compartiment
distribuia medicamentului se face uniform i foarte repede; epurarea este singurul factor care
determin scderea concentraiei.
= n acest caz procesul de epurare se exprim printr-o ecuaie corespunztoare unei cineticii obinuite
de ordinul I, ecuaie care, reprezentat semilogaritmic, red diminuarea liniar a concentraiei
plasmatice n funcie de timp:
ln C = ln C0 ke t
unde:
C = concentraia la un moment dat;
C0 = concentraia iniial (extrapolat la timpul 0);
ke = constanta de epurare (constanta de vitez a procesului de epurare)
t = timpul.

Modelul bicompartimental se bazeaz pe ipoteza c organismul este alctuit din dou compartimente:
= Un compartiment central n care ptrunde substana administrat pe cale injectabil intravenos
i din care se face difuzarea i eliminarea;
= Un compartiment periferic n care substana difuzeaz venind dinspre compartimentul central;
14
Intre cele dou compartimente se realizeaz n permanen schimburi de substan.Conform acestui
model, compartimentul central poate fi reprezentat de plasma din vasele sanguine sau de anumite
esuturi n care ptrunderea medicamentului se realizeaz rapid.
= Corespondentul anatomic al acestui compartiment difer de la medicament la medicament.
Exemplu Pentru aspirin de exemplu (medicament cu aciune analgezic, antipiretic i
antiinflamatoare, datorat interveniei acestei substane la nivelul diferitelor formaiuni ale
SNC), compartimentul central este considerat ntreg spaiul extracelular pentru c acidul
acetilsalicilic se absoarbe rapid din stomac i poriunea iniial a intestinului, se leag de
proteinele plasmatice n proporie medie (50%) i se repartizeaz, inegal ns, n toate
esuturile: traverseaz rapid bariera hematoencefalic i placenta, iar n esuturile
inflamate nu se acumuleaz, ci se oxideaz la acid 2,5-dihidroxibenzoic (acid gentizic) i
acid 2,6-dihidroxibenzoic (resorcilic).
Pentru amfetamin (medicament care acioneaz tot la nivelul SNC, ncadrndu-
se n clasa stimulantelor psihomotorii), compartimentul central este considerat creierul,
datortit faptului c efectele nervos centrale ale amfetaminei se datoreaz aciunii acesteia
asupra sinapselor catecolaminergice centrale (amfetamina favorizeaz eliberarea de
catecolamine din terminaiile presinaptice i diminueaz recaptarea acestora din fanta
sinaptic n terminaiile presinaptice i de asemenea inhib activitatea monoamnooxidazei
intraneuronale i, prin aceasta, mpiedic inactivarea catecolaminelor). Compartimentul
periferic reprezint restul esuturilor.
= Conform acestui model, relaia care exprim concentraia plasmatic a medicamentului n
funcie de timp este o sum de dou exponeniale:

C = A1e-t + A2 e-t , unde

C = concentraia plasmatic
A1 i A2 = constante (proprii medicamentului)
i sunt constante de clearance

= Constanta desemneaz partea iniial a curbei de scdere a concentraiei, denumit faza i


corespunde constantei de vitez a procesului de difuzare care se desfoar relativ rapid n
comparaie cu procesul de epurare. Procesului de epurare, mai lent, i corespunde faza ,
reprezentat de ultima poriune de pe curba de scdere a concentraiei.
= Conform relaiei de mai sus, n cadrul modelului bicompartimental, concentraia plasmatic
scade biexponenial, existnd un timp de njumtire primar al fazei , determinat de viteza
difuzrii tisulare i un timp de njumtire secundar, al fazei , determinat de viteza procesului de
epurare.

Modelele multicompartimentale complicate se folosesc destul de rar, pentru a evidenia cinetica n


anumite esuturi. Ele se aplic pentru studiul farmacocinetic al unor substane cu indice terapeutic mic,
care necesit scheme terapeutice foarte riguroase, cum sunt medicamentele citotoxice, utilizate ca
antineoplazice.

2. Cinetica medicamentelor administrate n doz unic i n doze repetate. Scheme de dozare

Cinetica medicamentelor administrate n doz unic

= Un medicament injectat intravenos n doz unic realizeaz instantaneu concentraia maxim.


= Concentraia plasmatic scade datorit contribuiei a dou procese:
- Distribuia tisular care determin scderea rapid a concentraiei plasmatice;
- Epurarea, care determin o scdere mai lent (dup o cinetic de ordinul I) a concentraiei
plasmatice.
= Prin reprezentarea semilogaritmic a scderii concentraiei plasmatice n funcie de timp se obin dou
drepte (corespunztoare unor relaii exponeniale negative), care corespund proceselor de difuzare i
15
respectiv de epurare. Prin extrapolarea primei drepte, corespunztoare fazei alfa, ce red variaia in timp a
concentraiei plasmatice ca urmare a procesului de distribuie tisular, se poate deduce concentraia
plasmatic ipotetic (la timpul 0). Prin raportarea dozei la aceast concentraie se stabilete valoarea
volumului aparent de distribuie. Cea de-a doua dreapt faza corespunztoare epurrii, permite
stabilirea timpului de njumtire palsmatic, pornind de la concentraia de echilibru, realizat n urma
distribuiei tisulare.
= In cazul medicamentelor administrate pe alt cale dect cea intravenoas, intervine procesul de
absorbie. Viteza de absorbie variaz n funcie de calea de administrare i natura medicamentului.
= Timpul scurs pn la realizarea concentraiei eficace i a concentraiei maxime depinde de viteza de
absorbie:
- dac absorbia se face repede (comparativ cu eliminarea din plasm), valoarea concentraiei
maxime se apropie de cea obinut prin injectare intravenoas.
- cu ct absorbia se face mai lent, cu att valoarea concentraiei maxime este mai mic dect cea
obinut prin injectare intravenoas; timpul de meninere a concentraiei eficace este ns
comparativ mai lung, deoarece cantitatea eliminat este parial nlocuit cu cea absorbit.

Cinetica medicamentelor care se administreaz repetat

= n cazul medicamentelor care se administreaz repetat pot exista dou situaii limit:
a) cnd intervalul dintre doze este mare sau cnd epurarea se face repede, substana dispare n
ntregime nainte de urmtoarea administrare;
b) cnd intervalul dintre dou doze este mai mic dect cel corespunztor epurrii totale,
substana se acumuleaz, respectiv crete concentraia plasmatic.Viteza de cretere a
concentraiei plasmatice scade progresiv sau, altfel spus, creterea concentraiei plasmatice
este limitat, producndu-se pn ce se atinge o anumit valoare constant, denumit
concentraie de platou, care nu se mai modific n timp. Aceast limitare a creterii
concentraiei plasmatice se datoreaz procesului de epurare, care se desfoar dup o
cinetic de ordinul I, astfel nct cantitatea epurat crete odat cu creterea cantitii totale
din organism. Cnd cantitatea de medicament epurat devine egal cu cea administrat n
unitatea de timp, se realizeaz o concentraie de echilibru, corespunztoare concentraiei de
platou. Deci, n cazul acumulrii, concentraia plasmatic crete exponenial, pn cnd se
stabilizeaz la o anumit valoare care nu se mai modific un anumit interval de timp
(platou).
= Schema de dozare a unui medicament urmrete realizarea, prin acumulare, a concentraiei eficace de
medicament i meninerea acesteia n condiii optime pentru organismul bolnav. Pentru a menine n
platou nivelul concentraiei terapeutice, se administraz, pe unitatea de timp, o cantitate de medicament
egal cu cea epurat n perioada respectiv (innd seama de cinetica de ordinul I a epurrii proporia
fix de epurare). Aceast cantitate reprezint doza de ntreinere Di i depinde de concentraia n platou de
clearance-ul plasmatic i de fracia de medicament absorbit:

Di = CcCl/F

= n cazul medicamentelor cu epurare lent, dac se administraz de la nceput doza de ntreinere,


concentraia eficace se obine trziu. Din acest motiv, este necesar ca la nceput s se foloseasc doze
mari, deci s se instituie un tratament de atac, n scopul realizrii mai rapide a concentraiei eficace, dup
care se poate trece la dozele de ntreinere care menin constant concentraia eficace. Doza de atac total
(Da) sau doza de ncrcare este direct proporional cu concentraia plasmatic n platou, necesar
efectului terapeutic i cu volumul de distribuie:
Da = Cc x Vd

Relaia nre doza de atac i doza de ntreinere este:

Da = 1,44 t1/2 Di/T

16
unde timpul de njumtire i intervalul dintre doze se exprim prin aceleai uniti de mrime.

17