ESC - DZ Ghid PDF

Ghidul ESC de Diabet, Pre-diabet i Boli cardiovasculare
elaborat n colaborare cu EASD
Sprijinul financiar pentru acest supliment a fost oferit de ctre AstraZeneca Pharma SRL.
Vol. 23,
Supplement D, 2013
Vol. XXII, Nr. 1, 2007
Preambul D6
Introducere D7
Anomalii ale metabolismului glucozei i boala cardiovascular D8
Bazele moleculare ale bolii cardiovasculare n diabetul zaharat D15
Evaluarea riscului cardiovascular la pacienii cu afectarea
homeostaziei glucozei D18
Prevenia bolilor cardiovasculare la pacienii cu diabet zaharat D20
Managementul bolii coronariene stabile i instabile la pacienii
cu diabet zaharat D36
Insuficiena cardiac i diabetul zaharat D44
Aritmiile: Fibrilaia atrial i moartea cardiac subit D49
Boala periferic i cerebrovascular D52
Boala microvascular la nivelul ochilor i al rinichilor D57
ngrijirea centrat pe pacient D59
Bibliografie D61
THE ROMANIAN SOCIETY OF CARDIOLOGY BOARD
President: Ioan M. Coman

President elect: Gabriel Tatu-Chioiu
Former president: Dan E. Deleanu
Vice-presidents: Drago Vinereanu
Radu Ciudin
Secretary: Bogdan A. Popescu
Treasurer: Ovidiu Chioncel
Members: Eduard Apetrei
erban Blnescu
Mircea Cintez
Marian Croitoru
Dan Gai
Daniel Gherasim
Ioana Ghiorghiu
Carmen Ginghin
Adriana Ilieiu
Daniel Lighezan
Florin Mitu
Clin Pop
Radu Vtescu
Drago Vinereanu
ISSN: 1583-2996
EDITORIAL STAFF
Editor-in chief Associate editors

Eduard Apetrei Mihaela Rugin
Ruxandra Jurcu
Deputy Editor Bogdan A. Popescu
Carmen Ginghin Costel Matei
Editors
Radu Cplneanu
Cezar Macarie
Founding editor
Costin Carp
EDITORIAL BOARD
erban Blnescu - Bucureti Mihai Gheorghiade - USA Gian Luigi Nicolosi - Italia
Luigi Paolo Badano - Italia Leonida Gherasim - Bucureti Peter Nilsson - Suedia
Ion V. Bruckner - Bucureti Aurel Grosu - Chiinu, Nour Olinic - Cluj-Napoca
Alexandru Cmpeanu - Bucureti R. Moldova Fausto Pinto - Portugalia
Gheorghe Cerin - Italia Assen R. Goudev - Bulgaria Clin Pop - Baia Mare
Mircea Cintez - Bucureti Anthony Heagerty - Marea Josep Redon - Spania
Radu Ciudin - Bucureti Britanie Willem J. Remme - Olanda
D. V. Cokkinos - Grecia Alexandru Ioan - Bucureti Michal Tendera - Polonia
Ioan Mircea Coman - Bucureti Dan Dominic Ionescu - Ion intoiu - Bucureti
G. Andrei Dan - Bucureti Craiova Panagiotis Vardas - Grecia
Dan Deleanu - Bucureti Gabriel Kamensky - Slovacia Margus Viigimaa - Estonia
Genevieve Derumeaux - Frana Andre Keren - Israel Drago Vinereanu - Bucureti
Doina Dimulescu - Bucureti Michel Komajda, Frana Marius Vintil - Bucureti
Maria Dorobanu - Bucureti Giuseppe Mancia - Italia Dumitru Zdrenghea -
tefan Iosif Drgulescu - Ioan Maniiu - Sibiu Cluj-Napoca
Timioara Athanasios Manolis - Grecia
Secretary
Guy Fontaine - Frana Martin S. Martin - SUA
Mihaela Slgean
Alan Fraser - Anglia Gerald A. Maurer - Austria
Ctlina Arsenescu-Georgescu - erban Mihileanu - Frana
Iai Tiberiu Nanea, Bucureti
TECHNICAL INFORMATION
Responsibility for the contents of the published articles falls entirely on the authors. Opinions, ideas, results of studies published in the Ro-
manian Journal of Cardiology are those of the authors and do not reflect the position and politics of the Romanian Society of Cardiology. No
part of this publication can be reproduced, registered, transmitted under any form or means (electronic, mechanic, photocopied, recorded)
without the previous written permission of the editor.
All rights reserved to the Romanian Society of Cardiology
Contact: Societatea Romn de Cardiologie
Str. Avrig nr. 63, Sector 2, Bucureti
Tel./Fax: +40.21.250 01 00, +40.21.250 50 86, +40.21.250 50 87;
E-mail: office@cardioportal.ro
Romanian Journal of Cardiology | Vol. 23 | Supplement D, 2013
Ghidul ESC de Diabet, Pre-diabet i Boli cardiovasculare

elaborat n colaborare cu EASD
Grupul de lucru de diabet, pre-diabet i boli cardiovasculare al Societii Europene
de Cardiologie (ESC), n colaborare cu Asociaia European pentru
Studiul Diabetului (EASD).
Autorii/Membrii Grupului de Lucru: Lars Rydn (Coordonator ESC) (Suedia), Peter J. Grant (Coordonator EASD) (Marea
Britanie), Stefan D. Anker (Germania), Christian Berne (Suedia), Francesco Cosentino (Italia), Nicolas Danchin (Frana),
Christi Deaton (Marea Britanie), Javier Escaned (Spania), Hans-Peter Hammes (Germania), Heikki Huikuri (Finlanda),
Michel Marre (Frana), Nikolaus Marx (Germania), Linda Mellbin (Suedia), Jan Ostergren (Suedia), Carlo Patrono (Italia),
Petar Seferovic (Serbia), Miguel Sousa Uva (Portugalia), Marja-Riita Taskinen (Finlanda), Michal Tendera (Polonia), Jaakko
Tuomilehto (Finlanda), Paul Valensi (Frana), Jose Luis Zamorano (Spania).
Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CPG): Jose Luis Zamorano (Coordonator) (Spania), Stephan Achenbach
(Germania), Helmut Baumgartner (Germania), Jeroen J. Bax (Olanda), Hctor Bueno (Spania), Veronica Dean (Frana),
Christi Deaton (Marea Britanie), etin Erol (Turcia), Robert Fagard (Belgia), Roberto Ferrari (Italia), David Hasdai (Israel),
Arno W. Hoes (Olanda), Paulus Kirchhof (Germania, Marea Britanie, Juhani Knuuti (Finlanda), Philippe Kolh (Belgia),
Patrizio Lancellotti (Belgia), Ales Linhart (Czehia), Petros Nihoyannopoulos (Marea Britanie), Massimo F. Piepoli (Italia),
Piotr Ponikowski (Polonia), Per Anton Sirnes (Norvegia), Juan Luis Tamargo (Spania), Michal Tendera (Polonia), Adam
Torbicki (Polonia), William Wijns (Belgia), Stephan Windecker (Elveia).
Refereni: Guy De Backer (Coordonator) (Belgia), Per Anton Sirnes (Coordonator CPG) (Norvegia), Eduardo Alegria
Ezquerra (Spania), Angelo Avogaro (Italia), Lina Badimon (Spania), Elena Baranova (Rusia), Helmut Baumgartner
(Germania), John Betteridge (Marea Britanie), Antonio Ceriello (Spania), Robert Fagard (Belgia), Christian Funck-Brentano
(Frana), Dietrich C. Gulba (Germania), David Hasdai (Israel), Arno W. Hoes (Olanda), John K. Kjekshus (Norvegia),
Juhani Knuuti (Finlanda), Philippe Kolh (Belgia), Eli Lev (Israel), Christian Mueller (Elveia), Ludwig Neyses (Luxemburg),
Peter M. Nilsson (Suedia), Joep Perk (Suedia), Piotr Ponikowski (Polonia), eljko Reiner (Croaia), Naveed Sattar (Marea
Britanie), Volker Schchinger (Germania), Andr Scheen (Belgia), Henrik Schirmer (Norvegia), Anna Strmberg (Suedia),
Svetlana Sudzhaeva (Belarus), Juan Luis Tamargo (Spania), Margus Viigimaa (Estonia), Charalambos Vlachopoulos
(Grecia), Robert G. Xuereb (Malta).
Traducere efectuat de ctre: Maria-Corina Greavu, Carmen Elena Pleoianu, Teodora Mrginean, Vlad Greavu, Larisa Anghel, Maria Cristina
Apvloaie, Diana Brudasca, Adriana Iosip, Ioana Laslo, Victor Buzura.
Coordonatori: Prof. Dr. Dan Gai, Prof. Dr. Nicolae Hncu.

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23
Ghidul ESC de Diabet i Boli cardiovasculare Supplement D, 2013
CUPRINS 6.2.2 Boala macrovascular (cerebral,

coronarian i boala arterial periferic) .........23
1. Preambul ...............................................................................6 6.2.3 Efectele pe termen mediu ale controlului
2. Introducere............................................................................7 glicemic .................................................................23
3. Anomalii ale metabolismului glucozei i boala 6.2.4 Efectele pe termen lung ale controlului
cardiovascular .....................................................................8 glicemic .................................................................24
3.1 Definiie, clasificare i diagnostic ...............................8 6.2.5 Obiectivele glicemice ..........................................24
3.2 Epidemiologie .............................................................10 6.2.6 Agenii de scdere a glicemiei ...........................24
3.3 Screeningul pentru tulburrile metabolismului 6.2.7 Consideraii speciale ...........................................26
glucidic .........................................................................11 6.2.8 Lacune n cunoatere ..........................................27
3.4 Tulburrile metabolismului glucidic i boala 6.2.9 Recomandri privind controlul glicemic n
cardiovascular ...........................................................12 diabetul zaharat ...................................................27
3.5 ntrzierea conversiei la diabet zaharat tip 2 ...........13 6.3 Tensiunea arterial......................................................27
3.6 Recomandri pentru diagnosticul tulburrilor 6.3.1 Obiectivele de tratament ....................................27
metabolismului glucozei ............................................15 6.3.2 Gestionarea scderii tensiunii arteriale ............28
4. Bazele moleculare ale bolii cardiovasculare n 6.3.3 Concluzie ..............................................................28
diabetul zaharat ..................................................................15 6.3.4 Lacune n cunoatere ..........................................29
4.1 Continuum-ul cardiovascular n diabetul zaharat .15 6.3.5 Recomandrile pentru controlul TA la
4.2 Fiziopatologia rezistenei la insulin n diabetul pacienii cu diabet zaharat .................................29
zaharat tip 2 .................................................................16 6.4 Dislipidemia ................................................................29
4.3 Disfuncia endotelial, stresul oxidativ i 6.4.1 Fiziopatologie.......................................................29
inflamaia vascular ....................................................17 6.4.2 Epidemiologie ......................................................30
4.4 Disfuncia macrofagelor ............................................17 6.4.3 Managementul dislipidemiei .............................30
4.5 Dislipidemia aterogen ..............................................17 6.4.4 Lacune n cunoatere ..........................................33
4.6 Coagularea i funcia plachetar...............................17 6.4.5 Recomandri asupra managementului
4.7 Cardiomiopatia diabetic ..........................................18 dislipidemiei n diabet ........................................33
4.8 Sindromul metabolic ..................................................18 6.5 Funcia trombocitelor ................................................33
4.9 Celulele progenitoare endoteliale i repararea 6.5.1 Aspirina ................................................................33
vascular ......................................................................18 6.5.2 Blocanii receptorilor P2Y12 .............................34
4.10 Concluzii ......................................................................18 6.5.3 Lacune n cunoatere ..........................................34
6.5.4 Recomandri privind terapia antiplachetar
5. Evaluarea riscului cardiovascular la pacienii cu la pacienii diabetici ............................................35
afectarea homeostaziei glucozei .......................................18 6.6 Abordri multifactoriale ............................................35
5.1 Scoruri de risc elaborate pentru persoanele fr 6.6.1 Principiile managementului multifactorial......35
diabet zaharat ..............................................................18 6.6.2 Lacune n cunoatere ..........................................36
5.2 Evaluarea riscului cardiovascular la persoanele 6.6.3 Recomandri privind managementul
cu pre-diabet................................................................19 multifactorial al riscului n diabet .....................36
5.3 Calculatoare de risc elaborate pentru pacienii
cu diabet zaharat .........................................................19 7. Managementul bolii coronariene stabile i instabile
5.4 Evaluarea riscului bazat pe biomarkeri i la pacienii cu diabet zaharat ............................................36
imagistic .....................................................................19 7.1 Tratament medical optim pentru pacienii cu
5.5 Lacune n cunoatere..................................................20 boal coronarian cronic i diabet zaharat ............36
5.6 Recomandri privind evaluarea riscului 7.1.1 Beta-blocantele ....................................................37
cardiovascular n diabet .............................................20 7.1.2 Blocante ale sistemului renin-angiotensin-
aldosteron .............................................................37
6. Prevenia bolilor cardiovasculare la pacienii cu 7.1.3 Hipolipemiante ....................................................37
diabet zaharat......................................................................20 7.1.4 Nitraii i blocantele canalelor de calciu...........38
6.1 Stilul de via ...............................................................20 7.1.5 Ivabradina.............................................................38
6.1.1 Dieta ......................................................................21 7.1.6 Terapia antiplachetar i antitrombotic
6.1.2 Activitatea fizic ..................................................21 (vezi i seciunile 65 i 72) ..................................38
6.1.3 Fumatul.................................................................22 7.1.7 Controlul glicemiei n sindroamele
6.1.4 Lacune n cunoatere ..........................................22 coronariene acute ................................................38
6.1.5 Recomandri referitoare la modificarea 7.1.8 Lacune n cunoatere ..........................................39
stilului de via n diabetul zaharat ...................22 7.1.9 Recomandri privind managementul
6.2 Controlul glicemic ......................................................22 pacienilor cu boal coronarian stabil i
6.2.1 Boala microvascular (retinopatia, instabil i diabet .................................................40
nefropatia i neuropatia) ....................................22

Supplement D, 2013 Ghidul ESC de Diabet i Boli cardiovasculare
7.2 Revascularizarea .........................................................40 ABREVIERI I ACRONIME

7.2.1 Revascularizarea miocardic n boala
2hPG glicemie la 2 ore post ncrcare cu
coronarian stabil i instabil ..........................40
7.2.2 Tipul de intervenie: by-pass coronarian vs glucoz
angioplastie coronarian ....................................41 IGB indice glezn-bra
7.2.3 Aspecte specifice ale revascularizrii ACCOMPLISH Avoiding Cardiovascular Events
percutane i chirurgicale n diabetul zaharat...42 through Combination Therapy in Pati-
7.2.4 Revascularizarea miocardic i tratamentele ents Living with Systolic Hypertension
hipoglicemiante ...................................................43 ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk
7.2.5 Lacune n cunoatere ..........................................44 inDiabetes
7.2.6 Recomandri privind revascularizarea IECA inhibitor al enzimei de conversie a
coronarian la pacienii cu diabet
angiotensinei
8. Insuficiena cardiac i diabetul zaharat .........................44 SCA sindrom coronarian acut
8.1 Prevalena i incidena insuficienei cardiace la ACTIVE Atrial fibrillation Clopidogrel Trial
pacienii cu diabet zaharat tip 2 i a diabetului
with Irbesartan for prevention of Vas-
zaharat tip 2 la pacienii cu insuficien cardiac ...45
8.2 Diabetul zaharat i insuficiena cardiac: cular Events
morbiditate i mortalitate ..........................................46 ACTIVE A Atrial fibrillation Clopidogrel Trial
8.3 Managementul farmacologic al insuficienei with Irbesartan for prevention of Vas-
cardiace n diabetul zaharat tip 2 ..............................46 cular Events Aspirin
8.4 Terapii non-farmacologice ale insuficienei ACTIVEW Atrial fibrillation Clopidogrel Trial
cardiace asociate cu diabet zaharat...........................47 with Irbesartan for prevention of Vas-
8.5 Tratament de scdere a glicemiei la pacienii cu cular Events Warfarin
insuficien cardiac ...................................................47 ADA Asociaia American pentru Diabet
8.6 Lacune n cunoatere..................................................48 ADDITION Anglo-Danish-Dutch Study of Inten-
8.7 Recomandri privind managementul
sive Treatment in People with Screen
insuficienei cardiace n diabetul zaharat ................48
Detected Diabetes in Primary Care
9. Aritmiile: Fibrilaia atrial i moartea cardiac subit ..49
ADP adenosine difosfat
9.1 Diabetul zaharat i fibrilaia atrial ..........................49
9.2 Moartea cardiac subit .............................................50
ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Di-
9.3 Lacune n cunoatere..................................................52 sease: Preterax and Diamicron Modi-
9.4 Recomandri privind managementul aritmiilor fied Release Controlled Evaluation
la pacienii cu diabet zaharat .....................................52 FA fibrilaie atrial
10. Boala periferic i cerebrovascular ................................52 AGEs produi finali de glicozilare avansat
10.1 Boala arterial periferic............................................52 AIM-HIGH Atherothrombosis Intervention in
10.2 Boala arterial a extremitilor inferioare ...............53 Metabolic Syndrome with Low HDL/
10.3 Boala arterei carotide .................................................55 High Triglycerides: Impact on Global
10.4 Lacune n cunoatere..................................................56 Health Outcomes
10.5 Recomandri privind managementul bolii ALTITUDE Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes
arteriale periferice n diabetul zaharat .....................57 Using Cardio-Renal Endpoints
11. Boala microvascular la nivelul ochilor i al rinichilor..57 Apo apolipoprotein
11.1 Patofiziologia bolii microvasculare ..........................58 BRA blocani ai receptorilor pentru angio-
11.2 Tratament i intele acestuia ......................................58 tensin
11.3 Lacune n cunoatere..................................................59
ARIC Atherosclerosis Risk In Communities
11.4 Recomandri privind managementul bolii
microvasculare n diabetul zaharat...........................59
ARISTOTLE Apixaban for Reduction in Stroke and
Other Thromboembolic Events in
12. ngrijirea centrat pe pacient ............................................59
Atrial Fibrillation
12.1 Aspecte generale .........................................................59
12.2 Lacune n cunoatere..................................................60 ASCOT Anglo-Scandinavian Cardiac Outco-
12.3 Recomandri privind ngrijirea centrat pe mes Trial
pacient n diabetul zaharat ........................................60 ATLAS Assessment of Treatment with Lisi-
Bibliografie ................................................................................61 nopril And Survival
AVERROES Apixaban VERsus acetylsalicylic acid
to pRevent strOkES

AWESOME AnginaWith Extremely Serious Ope- DIABHYCAR Hypertension, Microalbuminuria or

rative Mortality Evaluation Proteinuria, Cardiovascular Events
BARI 2D Bypass Angioplasty Revascularization and Ramipril
Investigation 2 Diabetes DIAMOND Danish Investigations and Arrhythmia
BEST BEta blocker STroke trial ON Dofetilide
BMS stent metalic simplu DIG Digitalis Investigation Group
TA tensiunea arterial DIGAMI Diabetes and InsulinGlucose Infusi-
CABG by-pass aorto-coronarian on in Acute Myocardial Infarction
CAC scorul de calciu al arterelor coronare DRIECT Diabetic Retinopathy Candesartan
BAC boala arterelor coronare Trials
CAN neuropatia cardiac autonomic DZ diabet zaharat
CAPRIE Clopidogrel vs. Aspirin in Patients at DPP-4 dipeptidylpeptidase-4
Risk of Ischaemic Events ECG electrocardiogram
CARDia Coronary Artery Revascularization in EDIC Epidemiology of Diabetes Interventi-
Diabetes ons and Complications
CARDS Collaborative Atorvastatin Diabetes eNOS sintaza endotelial de oxid nitric
Study EPC celulele progenitoare endoteliale
CETP proteina de transfer cholesterilester ERFC Emerging Risk Factor Collaboration
CHA2DS2-VASc insuficien cardiac, hipertensiune, EUROASPRIE European Action on Secondary
vrsta 75 (dublat), diabet, accident Prevention through Intervention to
vascular cerebral (dublat)- boala vas- Reduce Events
cular, vrsta 6574 i gen (feminin) EUROPA EUropean trial on Reduction Of car-
CHADS2 insuficien cardiac, hipertensiune, diac events with Perindopril in stable
vrsta, diabet, accident vascular cere- coronary Artery disease
bral (dublat) FDA Food and Drug Administration
AVC accident vascular cerebral FFA acizi grai liberi
CHARISMA Clopidogrel for High Atherothrombo- FIELD Fenofibrate Intervention and Event
tic Risk and Ischaemic Stabilization, Lowering in Diabetes
Management and Avoidance FINDRISC FINish Diabetes RIsk SCore
CHARM Candesartan in Heart Failure Assess- FPG glicemia plasmatic jeun
ment of Reduction in Mortality and FREEDOM Future Revasculatization Evaluation
Morbidity in patients with Diabetes mellitus:
CI interval de ncredere Optimal management of Multivessel
CIBIS Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study disease
ICM ischemie critic a membrelor RFG rata de filtrare glomerular
COMET Carvedilol Or Metoprolol European GIK glucoz-insulin-potasiu
Trial GLP-1 glucagon-like peptide-1
COPERNICUS Carvedilol Prospective Randomized GLUT-4 transportorul pentru glucoz 4
CumulativeSurvival HAS-BLED Hipertensiune, funcie renal/hepatic
COX-1 and 2 cyclo-oxygenaza 1 i 2 Anormal (1 punct fiecare), Stroke
CTT Cholesterol Treatment Trialists (AVC), Bleeding (istoric de sngerare
BCV boala cardiovascular sau predispoziie), INR Labil, Elderly
DCCT Diabetes Control and Complications (vrstnici 65), Droguri/alcool
Trial concomitent (1 punct fiecare)
DECODE Diabetes Epidemiology:COllaborative HbA1c hemoglobina glicat A1C
analysis of Diagnostic criteria in Euro- HDL lipoproteine cu densitate nalt
pe HDL-C colesterol HDL
DES stent farmacologic activ HI-5 Hyperglycaemia: Intensive Insulin
DETECT-2 The Evaluation of Screening and Early Infusion in Infarction
Detection Strategies for T2DM and HOMA-RI Homeostasis Model Assessment of
IGT Insulin Resistance

HOPE Heart Outcomes Prevention NNT numrul necesar pentru a trata

Evaluation NO oxid nitric
HOT Hypertension Optimal Treatment NOAC anticoagulante de generaie nou
HPS Heart Protection Study NYHA New York Heart Association
HPS-2-THRIVE Heart Protection Study 2 OAT Occluded Artery Trial
Treatment of HDL to Reduce the TTGO test de toleran la glucoz oral
Incidence of Vascular Events OMT tratament medicamentos optim
HR hazard ratio ONTARGET ONgoing Telmisartan Alone and in
HSP calea hexozaminelor combination with Ramipril Global
IFG alterarea glicemiei bazale Endpoint Trial
IGT scderea toleranei la glucoz OR odds ratio
IMMEDIATE Immediate Myocardial Metabolic ORIGIN Outcome Reduction with an Initial
Enhancement During Initial Assess- Glargine Intervention trial
ment and Treatment in Emergency BAP boala arterial periferic
Care PAI-1 plasminogen activator inhibitor-1
IMPROVE-IT IMProved Reduction of Outcomes: PCI intervenie coronarian
Vytorin Efficacy International Trial percutan
INR international normalized ratio GP glucoz plasmatic
RI rezistena la insulin PI3K phosphatidylinositol 3-kinases
RIS-1 insulin receptor substrate-1 PKC protein kinaza C
ISAR-REACT Intracoronary Stenting and Anti- PLATO PLATelet inhibition and patient
thrombotic Regimen: Rapid Early Outcomes trial
Action for Coronary Treatment PPARa peroxisom proliferator-activated
ITA artera toracic intern receptor alpha
LDL lipoproteine cu densitate sczut PPARg peroxisome proliferator-activated
LDL-C LDL colesterol receptor gamma
LEAD boala arterial a extremitilor PREDIMED Primary Prevention of Cardiovascular
inferioare Disease with a Mediterranean Diet
Lp a lipoproteina a PROActive PROspective pioglitAzone Clinical
VS ventriculul stng Trial In macroVascular Events
FEVS fracia de ejecie a ventriculului stng PROCAM Prospective Cardiovascular Mnster
MACCE major adverse cardiac and cerebrovas- RAAS sistemul renin-angiotensin-aldoste-
cular events ron
MAIN COMPARE Revascularization for un- RAGE receptor pentru AGE
protected left main coronary artery RCT studiu clinic randomizat controlat
stenosis: comparison of percutaneous RE-LY Randomized Evaluation of the Long-
MERIT-HF Metoprolol CR/XL Randomized term anticoagulant therapy with dabi-
Intervention Trial in Congestive Heart gatran etexilate
Failure REGICOR Myocardial Infarction Population
MetS sindrom metabolic Registry of Girona
IM infarct miocardic RESOLVE Safety and Efficacy of Ranibizumab in
MRA antagoniti ai receptorilor mineralo- Diabetic Macular Edema Study
corticoizi RESTORE Ranibizumab monotherapy or combi-
N-ER niacina ned with laser versus laser monothera-
NAPDH nicotinamida adenin dinucleotid fosfat py for diabetic macular edema
hidrogen RIDE Ranibizumab Injection in Subjects
NDR National Diabetes Register With Clinically Significant Macular
NHANES National Health and Nutrition Exami- Edema (ME)With Center Involvement
nation Survey Secondary to Diabetes Mellitus
NICE National Institute for Health and Cli-
nical Excellence (UK)

RISE Ranibizumab Injection in Subjects 1. PREAMBUL

With Clinically Significant Macular Este pentru a doua oar cnd Societatea European de
Edema (ME)With Center Involvement Cardiologie (ESC) i Asociaia European pentru Stu-
Secondary to Diabetes Mellitus diul Diabetului (EASD) i unesc forele pentru a elabo-
ROCKET Rivaroxaban Once Daily Oral Direct ra un ghid cu privire la managementul diabetului zaha-
Factor Xa Inhibition, compared with rat (DZ), al pre-diabetului i al bolilor cardiovasculare
Vitamin K Antagonism for Prevention (BCV), ghid conceput pentru a ajuta clinicienii i ali
of Stroke and Embolism Trial in Atrial membri ai personalului sanitar s ia decizii terapeutice
Fibrillation bazate pe dovezi. Creterea gradului de contientizare a
ROS specii reactive de oxigen relaiei biologice strnse dintre DZ i BCV a determi-
RRR reducerea Riscului relativ nat cele dou mari organizaii s colaboreze pentru a
SCOREw The European Systematic Coronary elabora ghiduri relevante pentru interesele lor comu-
Risk Evaluation ne, primele fiind publicate n 2007. n acest domeniu
SGLT2 sodiuglucoz co-transportor-2 aflat n plin avnt, cinci ani de dezvoltare att a tiinei
SHARP Study of Heart and Renal Protection fundamentale ct i a celei clinice reprezint o perioad
IMS ischemie miocardic silenioas lung de timp n care au fost efectuate studii majore,
SR-B scavenger receptor B fapt ce impune actualizarea vechilor ghiduri.
SOLVD Studies Of Left Ventricular Procesele implicate n elaborarea acestor ghiduri au
Dysfunction fost descrise anterior i pot fi gsite la adresa de inter-
STEMI ST-elFevation myocardial infarction net http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-
SYNTAX SYNergy between percutaneous co- guidelines/about/Pages/rules-writing.aspx. Pe scurt,
ronary intervention with TAXus and EASD i ESC au numit membri pentru a reprezenta
cardiac surgery fiecare organizaie i a conduce activitile grupului de
DZT1 diabet zaharat tip 1 lucru. Membrii au fost alei pentru competena i per-
DZT2 diabetes zaharat tip 2 formana lor n domeniu i pentru a reprezenta diversi-
TACTICS-TIMI 18 Treat angina with Aggrastat tatea caracteristic Europei moderne. Fiecare membru
and determine Cost of Therapy with a fost de acord s elaboreze i, n mod regulat, s ac-
an Invasive or Conservative Strategy- tualizeze lista conflictelor de interese, ale cror detalii
Thrombolysis In Myocardial se afl la European Heart House i sunt disponibile la
Infarction adresa de internet: http://www.escardio.org/guidelines.
TG trigliceride Membrii grupului de lucru au realizat materialele n
AIT accident ischemic tranzitor perechi cu respectarea recomandrile ESC pentru ela-
tPA activator tisular de plasminogen borarea ghidurilor pentru a asigura coerena cu cele-
TRL lipoproteine bogate n trigliceride lalte materiale prin folosirea claselor de recomandare
UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes exemplificate mai jos (Tabelele 1 i 2).
Study Redactarea iniial i revizuirea manuscrisului au
VADT Veterans Administration Diabetes avut loc n cadrul reuniunilor grupului de lucru, cu
Trial analize i comentarii sistematice oferite de Comitetul
VEGF factor de cretere a endoteliului ESC pentru Ghiduri i a Panelului EASD pentru Supra-
vascular vegherea Ghidurilor i a Declaraiilor.
VKA antagonist al vitaminei K Aceste ghiduri sunt produsul a nenumrate ore de
VLDL lipoproteine cu densitate foarte munc grea, timp oferit gratuit i de bun voie de ctre
sczut membrii grupului de lucru, personalul administrativ,
OMS Organizaia Mondial a Sntii referenii i comitetele de supervizare ale celor dou
organizaii. Sperm c uriaul efort a generat ghiduri
care vor oferi o mai bun nelegere a relaiei dintre
aceste dou condiii complexe constituind un adjuvant
accesibil i util pentru procesul clinic de decizie, ofe-
rind claritate i mbuntind managementul bolii.
Sarcina de a elabora ghiduri acoper nu numai in-
tegrarea celor mai recente cercetri ci i crearea de in-

Tabelul 1. Clase de recomandri DZT2, n timp ce relaia puternic dintre hiperglicemie

Clase de
Definiie
Sugestii de i boala microvascular (retinopatie, nefropatie, neuro-
recomandri formulri utilizate patie) indic faptul c acest risc nu este evident pn la
Clas I Dovezi i/sau acord general c un anumit trata- Este recomandat/ este
ment sau procedur este benefic, util, eficient. indicat
apariia hiperglicemiei manifeste. Aceste concepte sub-
Clas II Dovezi contradictorii i/sau divergene de liniaz natura progresiv att a DZT2 ct i a riscului
opinii privind utilitatea/eficiena unui anumit cardiovascular asociat, constituind provocri specifice
tratament sau procedur. n diferitele etape ale vieii unui individ cu DZ. Efectele
Clas II a Dovezile sunt n favoarea utilitii/eficienei Ar trebui s fie luat n
considerare naintrii n vrst, comorbiditile i problemele aso-
Clas II b Utilitatea/eficiena sunt mai puin bine stabilite Poate fi considerat ciate anumitor grupuri impun gestionarea individuali-
de dovezi/opinii. zat a riscului prin responsabilizarea pacientului cu un
Clas III Dovezi sau consens general c tratamentul Nu este recomandat rol major n managementul bolii.
sau procedura nu este util/eficient, iar n unele
cazuri poate fi duntor. Modelele de boal i implicaiile lor variaz aa cum
lumea n general i Europa n particular se schim-
b ca rspuns la modificrile demografice i culturale.
Tabelul 2. Nivele de dovezi Orientul Mijlociu, zona Asia - Pacific i pri din Ame-
Nivel de dovezi A Date provenite din mai multe studii clinice randomizate sau meta-analize. rica de Nord i de Sud au nregistrat creteri masive n
Nivel de dovezi B Date provenite de la un singur studiu clinic randomizat sau studii ne- prevalena DZ n ultimii 20 de ani, schimbri regsite
randomizate de mari dimensiuni.
Nivel de dovezi C Consens de opinii a experilor i/sau studii mici, studii retrospective,
n aceeai perioad i n populaiile europene. Conti-
registre. entizarea problemelor specifice asociate sexului i rasei
i, mai ales, efectele DZ la femei inclusiv epigenetica i
influenele in utero asupra bolilor netransmisibile au
strumente educaionale i programe de implementare a devenit de o importan major. Se consider c n anul
recomandrilor. 2011 aproximativ 60 de milioane de aduli europeni
Pentru a implementa ghidurile sunt produse ghiduri erau diabetici, jumtate dintre acetia cu diagnostic sta-
de buzunar, slide-uri rezumative, pliante cu mesajele bilit, efectele bolii asupra sistemului cardiovascular att
eseniale i o versiune electronic pentru aplicaii dial individului ct i al urmailor constituind adevrate
gitale (smartphone-uri etc). Aceste versiuni sunt pre- provocri de sntate public ce trebuie soluionate la
scurtate i ori de cte ori este necesar se poate consulta nivel mondial.
versiunea complet a ghidului care este disponibil gra- DZ i BCV se dezvolt concomitent cu anomalii
tuit pe site-ul ESC. metabolice oglindind i provocnd modificri ale vas-
cularizaiei. Mai mult de jumtate din mortalitate i o
2. INTRODUCERE mare parte a morbiditii la persoanele diabetice sunt
Creterea prevalenei DZ la nivel mondial a dus la o legate de BCV determinnd medicii din domeniul dia-
situaie n care n 2011 aproximativ 360 de milioane betologiei i al cardiologiei s i uneasc forele pentru
de oameni au avut DZ, dintre care mai mult de 95% a cerceta i a gestiona aceste patologii (Figura 1). n
au avut DZT2. Acest numr se estimeaz c va crete acelai timp, acest lucru a ncurajat organizaii precum
la 552 de milioane pn n 2030, aproximativ jumtate ESC i EASD s lucreze mpreun iar aceste ghiduri
dintre acetia nefiind contieni de diagnostic. n plus, sunt o oglindire a acestei colaborri puternice.
se estimeaz c alte 300 de milioane de persoane au ca- Acest ghid i propune s ofere informaii asupra
racteristici care indic un risc crescut de a dezvolta ul- stadiului actual al cunoaterii cu privire la prevenirea
terior DZT2, incluznd hiperglicemia jeun, scderea i managementul diverselor probleme asociate cu efec-
toleranei la glucoz (IGT), DZ gestaional i rezisten tele DZ asupra inimii i vascularizaiei ntr-o abordare
holistic. Sperm s oferim un instrument educaio-
la insulin (RI)1 euglicemic. Majoritatea cazurilor noi
nal prin descrierea mecanismelor bolii i un algoritm
de DZT2 apar n contextul stilului de via de tip ves-
pentru acordarea celei mai bune ngrijiri pacienilor
tic, al dietelor bogate n grsimi i al scderii practicrii
prin descrierea celor mai noi strategii de management.
exerciiului fizic care duc la creterea obezitii, a RI, a
Trebuie remarcat faptul c aceste ghiduri sunt destina-
hiperinsulinemiei compensatorii i, n cele din urm,
te managementului asocierii de BCV (sau riscului de
a insuficienei celulelor beta i DZT2. Complexul ris-
BCV) i DZ, nu ca un ghid separat pentru fiecare pato-
cului vascular observat n asociere cu RI, adesea men-
logie. Acest lucru este important avnd n vedere c cei
ionat ca sindrom metabolic, a condus la concluzia c
care trateaz aceti pacieni n practica lor de zi cu zi
riscul cardiovascular apare precoce, anterior apariiei

Figura 1. Algoritmul investigaional subliniind principiile de diagnostic i management al bolilor cardio-vasculare (BCV) la pacienii cu diabet zaharat (DZ)
cu diagnostic iniial de DZ sau cu diagnostic iniial BCV. Investigaiile recomandate ar trebui s fie luate n considerare n funcie de nevoile individuale i de
judecata clinic i nu sunt destinate a fi o recomandare general pentru toi pacienii.
SCA = sindrom coronarian acut; ECG = electrocardiogram; FPG = glicemie plasmatic jeun; HbA1c = hemoglobin glicat A1c; IGT= scderea toleranei
la glucoz; IM = infarct miocardic; TTGO = test de toleran la glucoz oral.
au frecvent competen fi n DZ, fie n BCV sau prac- 3. ANOMALII ALE METABOLISMULUI GLUCOZEI I
tica general. Dac exist o cerere pentru o analiz mai BOALA CARDIOVASCULAR
complex a problemelor specifice discutate n ghidul
actual, pot fi obinute informaii suplimentare din ghi- 3.1 Definiie, clasificare i diagnostic
durile detaliate elaborate de diverse organizaii profe- DZ este o boal definit printr-un nivel ridicat de
sionale cum ar fi ESC, Societatea European de Atero- glucoz n snge. Clasificarea DZ se bazeaz pe reco-
scleroz, EASD etc. cu privire la ngrijirea coronarian mandrile Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) i
n stadiul acut, intervenii coronariene, hiperlipidemie a Asociaiei Americane de Diabet (ADA)2-6. Hemoglo-
sau terapia de scdere a glicemiei. bina glicat A1c (HbA1c) a fost recomandat ca test
A fost un privilegiu pentru membri s li se ncredin- diagnostic pentru DZ7,8 dar exist n continuare sus-
eze oportunitatea de a elabora ghiduri prin colabora- piciuni legate de sensibilitatea ei n predicia DZ iar
rea cu unii dintre cei mai renumii experi n domeniu. valori ale HbA1c <6,5% nu exclud DZ care poate fi
Dorim s ne exprimm mulumirile noastre tuturor detectat prin msurarea glicemiei sanguine7-10 aa cum
membrilor grupului de lucru care au druit att de mult este dicutat n seciunea 3.3. Au fost identificate patru
din timpul i cunotinele lor, pentru referenii care au categorii etiologice principale de DZ: diabet zaharat de
contribuit foarte mult la manuscrisul final i membrilor tip 1 (DZT1), diabet zaharat tip 2 (DZT2), alte tipuri
comisiilor ESC i EASD care au supervizat acest pro- specifice de DZ i DZ gestaional (Tabelul 3)2.
iect. n final, ne exprimm mulumirile pentru echipa Diabetul zaharat de tip 1 este caracterizat prin defi-
de ghiduri de la European Heart House, n special Ca- cit de insulin ca urmare a distrugerii celulelor pancre-
therine Desprs, Veronica Dean i Nathalie Cameron, atice beta, progresnd pn la deficit absolut de insuli-
pentru sprijinul acordat n realizarea acestui proces. n. De obicei, DZT1 apare la indivizi slabi, tineri care
se prezint cu poliurie, sete i pierderea n greutate, cu
Stockholm i Leeds, aprilie 2014 tendin la a dezvolta cetoz. Cu toate acestea, DZT1
Lars Ryden Peter Grant poate aprea la orice vrst11,uneori cu evoluie len-
t. n aceast situaie din urm, DZ auto-imun latent

Tabelul 3. Compararea criteriilor de diagnostic ale Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) din 2006 i aleAsociaiei Americane de Diabet (ADA) din
2003/2011 i 2012
Diagnostic/msurare OMS 20063/20117 ADA 2003 i 20125,6
Diabet
HbA1c Poate fi utilizat Recomandat
dac 6,5% (48 mmol/mol) 6,5 % (48 mmol/mol)
FPG Recomandat
7,0 mmol/l (126 mg/dL) 7,0 mmol/l ( 126 mg/dL)
sau sau
2hPG 11,1 mmol/L (200 mg/dL) 11,1 mmol/l ( 200 mg/dl)
IGT
FPG <7,0 mmol/l (<126 mg/dl) <7,0 mmol/L (<126 mg/dl )
Nu este necesar
2hPG 7,8-<11,1 mmol/l (140-<200 mg/dl) Dac msoar 7,8-11,0 mmol/L (140-198 mg/dL )
IFG
FPG 6,1-6,9 mmol/L (110-125 mg /dl) 5,6-6,9 mmol/l (100-125 mg/dl)
Dac msurat
2hPG <7,8 mmol/l (<140 mg/dl) -
FPG = glicemia jeun; IGT = alterarea toleranei la glucoz; IFG = alterarea glicemiei bazale; 2hPG = glicemie la 2 ore post ncrcare cu glucoz.
la aduli (LADA), dependena de insulin se dezvolt Alte tipuri specifice de DZ includ: (i) mutaii gene-
n civa ani. Persoanele care au auto-anticorpi fa de tice unice care conduc la forme rare de DZ precum
proteinele celulelor beta-pancreatice, cum ar fi gluta- MODY (maturity onset diabetes of the young); (ii) DZ
mic-acid decarboxilaza, proteina tirozin fosfataz, pro- secundar altor condiii patologice sau boli (pancreatite,
teina de transport a insulinei sau zincului, sunt suscep- traume sau intervenii chriurgicale ale pancreasului) i
tibile s dezvolte dependen de insulin fie cu debut (iii) DZ indus chimic sau de medicamente.
rapid, fie lent progresiv12,13. Auto-anticorpii care vizeaz Tulburrile metabolismului glucozei, alterarea gli-
celulele beta pancreatice sunt un marker al DZT1, dei cemiei bazale (IFG) i IGT, adesea menionate ca pre-
ei nu sunt detectabili la toi pacienii i scad cu vrsta; diabet, reflect istoria natural a progresiei de la nor-
n comparaie cu alte etnii i regiuni geografice, DZT1 moglicemie la DZT2. Frecvent aceste persoane oscilea-
este mai frecvent la indivizii caucazieni14. z ntre diferite statusuri glicemice. IGT poate fi recu-
Diabetul zaharat de tip 2 este caracterizat printr-o noscut numai prin rezultatele unui test de toleran
combinaie de RI i insuficien beta celular, n asocie- la glucoz oral (TTGO): glicemia la 2 ore post-ncr-
re cu obezitatea (de obicei cu o distribuie abdominal) care cu glucoz (2hPG) 7,8 i <11,1 mmol/L (140 i
i stilul de via sedentar - factori de risc majori pentru <de 200 mg/dL). TTGO standardizat se efectueaz di-
DZT2. Stadiul incipient al DZT2 este caracterizat de mineaa pe nemncate (dup un post de 8-14 ore). Tre-
rezisten la insulin i afectarea primei faze de secreie buie prelevat o prob de snge nainte i dup 120 de
a insulinei ce determin hiperglicemie postprandial. minute de la administrarea oral, n 5 minute a 75 g de
Aceasta este urmat de o deteriorare a celei de a doua glucoz dizolvat n 250-300 ml de ap (cronometrul se
faze a rspunsului la insulin i hiperglicemie persis- pornete n momentul n care pacientul ncepe s bea).
tent15,16. DZT2 se dezvolt de obicei dup vrsta mij- Criterii clinice actuale emise de Organizaia Mon-
locie i apare la peste 90% din adulii cu DZ. Cu toate dial a Sntii (OMS) i Asociaia American de
acestea, exist o tendin de scdere a vrstei de debut Diabet3,8. Criteriile OMS se bazeaz pe glicemia jeun
o dat cu creterea obezitii la tineri i la populaiile (FPG) i concentraiile 2hPG. Se recomand utilizarea
non-europene. TTGO n absena hiperglicemiei manifeste3. Criteriile
Diabetul gestaional apare n timpul sarcinii. Dup ADA ncurajeaz utilizarea HbA1c, glicemiei jeun i
natere, cele mai multe femei revin la un status euglice- TTGO, n aceast ordine8. Argumentele pentru utili-
mic dar rmn la Risc crescut de dezvoltare ulterioar zarea FPG sau HbA1c naintea 2hPG sunt legate n pri-
a DZT2. O meta-analiz a raportat c progresia ulte- mul rnd de fezabilitate. Avantajele i dezavantajele uti-
rioar la DZ este considerabil crescut dup diabetul lizrii testrii la glucoz i HbA1c sunt rezumate nt-un
gestaional17. Un studiu canadian de mari dimensiuni raport OMS din 20117, i sunt n continuare subiecte
a constatat c probabilitatea de a dezvolta DZ dup di- de dezbatere (a se vedea seciunea 3.3). Criteriile de di-
abetul gestaional a fost de 4% la 9 luni i 19% la 9 ani agnostic adoptate de OMS i ADA (Tabelul 3) pentru
de la natere18. nivelurile intermediare de hiperglicemie sunt similare

pentru STG, dar difer pentru IFG (alterarea glicemi- rspuns secretor insulinic adecvat i sensibilitate la
ei bazale). Pragul inferior pentru IFG susinut de ADA insulin n esuturile periferice. Este important s se
este de 5,6 mmol/l (101 mg/dl)8, n timp ce OMS re- acorde atenie metodei analitice n interpretarea probe-
comand valoarea limit de 6,1 mmol/l (110 mg/dL)3. lor. Acest lucru se aplic att pentru determinarea gli-
S-au recomandat msurtori din plasma venoas cemiei ct i a HbA1c.
pentru standardizarea determinrii glicemiei3,8. Msu-
3.2 Epidemiologie
rtorile bazate pe sngele venos integral tind s dea re-
Estimrile globale ale Federaiei Internaionale de
zultate cu 0,5 mmol/l (9 mg/dl) mai mici dect valorile
Diabet pentru anul 2011 (Tabelul 5) sugereaz c 52
plasmatice. Deoarece sngele capilar este adesea folosit
de milioane de europeni cu vrst ntre 20 i 79 de ani
pentru auto-testare, este important de subliniat faptul
au DZ i c acest numr va crete la peste 64 de mili-
c valorile capilare pot fi diferite de valorile plasmatice
oane n 20301. n 2011, 63 de milioane de europeni au
mai ales pentru cele post-ncrcare dect glicemiile
avut IGT. Un total de 281 de milioane de brbai i 317
jeun. Un studiu comparativ recent sugereaz faptul c
milioane de femei din ntreaga lume cu DZ au murit
valorile limit pentru diagnosticul DZ, IFG i IGT di-
n 2011, cei mai muli din cauza BCV. Cheltuielile de
fer atunci cnd este utilizat sngele venos i cel capilar
sntate pentru DZ n Europa au fost de aproximativ
aa cum este subliniat n Tabelul 419.
75 de miliarde de euro n 2011 i se preconizeaz c vor
Clasificarea depinde dac se folosete doar msura-
crete la 90 de miliarde pn n 2030.
rea FPG sau dac este asociat i determinarea 2hPG.
O problem n diagnosticul DZT2 este lipsa unui
Un individ cu IGT n condiii de repaus alimentar
marker biologic unic pe lng glicemia postprandial
poate avea IGT sau chiar DZ dac este investigat prin
care ar separa IFG, IGT sau DZT2 de metabolismul
TTGO. O FPG normal reflect capacitatea de a meni-
glucidic normal. DZT2 apare dup o lung perioad de
ne o secreie bazal adecvat de insulin, n combinaie
IR cu status euglicemic, care progreseaz o dat cu dez-
cu o sensibilitate hepatic la insulin suficient pentru
voltarea insuficienei celulelor beta la DZ manifest cu
a controla producia hepatic de glucoz. Un nivel de
creterea riscului de complicaii vasculare. Definiia ac-
glucoz post-ncrcare n limite normale necesit un
tual a DZ se bazeaz pe nivelul de glucoz la care apare
Tabelul 4. Valori de referin pentru diagnosticarea DZ, toleranei sczute la glucoz i modificarea glicemiei bazale pe baza altor probe de snge
dect cel standard recomandat (plasm venoas)
Diagnostic Plasm venoasa mmol/l (mg/dl) Snge venos mmol/l (mg/dl) Snge capilar mmol/l (mg/dl)
IFG FPG 6,1 (110) 5,0 (90) 5,6 (101)
IGT 2hG 7,8 (140) 6,5 (117) 7,2 (130)
Diabet FPG 7,0 (126) 5,8 (104) 6,5 (117)
Diabet 2hG 11,1 (200) 9,4 (169) 10,3 (185)
FPG = glicemie jeun; IGT = alterarea toleranei la glucoz; IFG = alterarea glicemiei bazale; 2hG = glicemia la 2 postncrcare cu glucoz.
a
Standard
Tabelul 5. Povara economic a DZ n Europa n 2011 i previziuni pentru 2030

Variabil 2011 2030
Populaia total (milioane) 896 927
Aduli (20-79 de ani; milioane) 651 670
DZ (20-79 ani)
Prevalen n Europa (%) 8,1 9,5
Numr cu DZ (milioane) 52,6 64,0
IGT (20-79 ani)
Prevalena regional (%) 9,6 10,6
Numr cu IGT (milioane) 62,8 71,3
DZ tip 1 la copii (0-14 ani)
Numr cu DZ tip 1 (mii) 115,7 -
Numr cazuri nou diagnosticate/an (mii) 17,8 -
Mortalitate DZ (20-79 ani)
Numrul de decese, brbai (mii) 281,3 -
Numrul de decese, femei (mii) 316,5 -
Cheltuieli de asisten medical cauzate de DZ (20-79 ani, Europa)
Total cheltuieli (bilioane de ) 75,1 90,2
DZ = diabet zaharat; IGT = toleran alerat la glucoz.

retinopatia dar complicaiile macrovasculare, cum ar fi

bolile coronariene, cerebrovasculare i bolile arteriale
periferice (BAP) apar mai devreme i de aceea, folo-
sind criteriile glicemice actuale, sunt adesea prezente
la momentul stabilirii diagnosticului de DZT2. Peste
60% din persoanele cu DZT2 dezvolt boal cardio-
vascular, o complicaie mai sever i mai costisitoare
dect retinopatia. Ar trebui deci s se acorde prioritate
Riscului de BCV atunci cnd sunt definite valorile prag
ale hiperglicemiei i acestea ar trebui reevaluate pe baza
riscului de BCV.
Studiul DECODE (Diabetes Epidemiology: COllabo-
rative analysis of Diagnostic criteria in Europe) (Figura
2) a raportat date privind tulburrile metabolismului
glucidic n populaia european20. Datele limitate asu- Figura 2. Nivelul mediu al concentraiilor FPG (dou linii mici) i 2hPG
pra HbA1c n aceste populaii indic discrepane majo- (dou linii mari) (intervale de ncredere de 95% indicate de barele vertica-
le) n 13 cohorte bazate pe populaii europene incluse n studiul DECODE20.
re n comparaie cu rezultatele TTGO21,dei acest lucru Media 2hPG crete n special dup vrsta de 50 de ani. Femeile au con-
nu a fost confirmat n studiul DETECT 2 (Evaluation centrii medii ale 2hPG semnificativ mai mari dect brbaii, o diferen
care devine mai pronunat la vrste de peste 70 de ani. Media FPG crete
of Screening and Early Detection Strategies for T2DM doar uor cu vrsta. FPG=glicemie jeun; 2hPG=glucoz plasmatic la 2-h
and IGT), aa cum este detaliat n cadrul seciunii 3.322. post-ncrcare.
La populaia european, prevalena DZ crete cu vrsta
la ambele sexe. Astfel, <10% dintre persoanele sub 60 identificarea persoanelor cu IGT, avnd n vedere c
de ani, 10-20% dintre cele cu vrste ntre 60 i 69 de ani cele mai multe vor progresa la DZT2 i acest progres
i 15-20% dintre cele peste 70 de ani au DZ diagnosti- poate fi ntrziat prin modificarea stilului de via27-31.
cat anterior i proporii similare sunt diagnosticate prin n mod tradiional diagnosticul DZ s-a bazat pe nivelul
teste screening cu DZ asimptomatic20. Acest lucru re- glucozei din snge, care este legat de Riscul de apariie
lev faptul c riscul apariiei DZ de-a lungul vieii este al bolii microvasculare mai degrab dect al bolii ma-
de 30-40% n populaiile europene. Similar, prevalena crovasculare. Studiul DETECT- 2 a analizat rezultate-
IGT crete liniar de la aproximativ 15% la populaia de le a 44 000 de persoane din nou studii desfurate n
vrst medie pn la 35-40% la persoanele n vrst. 5 ri22. S-a ajuns la concluzia c folosirea simultan a
Chiar i HbA1c crete cu vrsta la ambele sexe23. unei valori a HbA1c > de 6,5% (48 mmol/L) i a FPG
6,5 mmol/l (117 mg/dL) a oferit o discriminare mai
3.3 Screeningul pentru tulburrile metabolismului bun n relaie cu viziunea adoptat de ADA6 i WHO7
glucidic care, pentru populaia general, consider c o valoare
DZT2 nu cauzeaz simptome specifice timp de mul- screening a HbA1c >6,5% este diagnostic pentru DZ,
i ani, ceea ce explic de ce aproximativ jumtate din dar pentru valori ntre 6,0-6,5% necesit msurarea
cazurile de DZT2 rmn nediagnosticate20,23.Determi- FPG pentru stabilirea diagnosticului. Exist limitri n
narea glicemiei n rndul populaiei n vederea deter- ceea ce privete aceast atitudine, conform analizei ex-
minrii Riscului CV nu este recomandat, ca urmare haustive fcute de Hare i colaboratorii32. Exist proble-
a lipsei de dovezi c prognosticul BCV legate de DZT2 me n ceea ce privete sarcina, sindromul ovarului po-
poate fi mbuntit prin depistarea precoce i treat- lichistic33, hemoglobinopatiile i bolile acute plednd
ment24,25. Screeningul hiperglicemiei n vederea depis- pentru pentru neutilizarea sa n astfel de circumstane.
trii Riscului CV ar trebui s vizeze persoanelor cu risc Mai mult dect att, probabilitatea unui rezultat fals ne-
nalt. Studiul ADDITION (Anglo-Danish-Dutch Study gativ, n comparaie cu TTGO, este substanial atunci
of Intensive Treatment in People with Screen Detected cnd se ncearc detectarea DZ doar prin msurarea
Diabetes in Primary Care) a furnizat dovezi c riscul de FPG i/sau a HbA1c ntr-o populaie asiatic34. Un stu-
evenimente CV este redus la persoanele cu DZT2 detec- diu efectuat pe pacieni spanioli cu risc crescut, de ex.
tate prin screening. Totui, screening-ul pentru DZT2 >12/26 puncte n scorul FINDRISC (FINish Diabetes
ar putea fi util deoarece poate facilita reducerea riscului Risk Score) a artat c 8,6% au avut DZT2 nediagnos-
CV iar depistarea precoce poate fi benefic pentru pro- ticat de TTGO n timp ce doar 1,4% au avut o HbA1c
gresia bolii microvasculare26. n plus, este important >6,5%, indicnd necesitatea evalurii utilizrii HbA1c

ca test diagnostic primar la populaii speciale9. Rmn 3.4 Tulburrile metabolismului glucidic i boala
controverse cu privire la utilizarea HbA1c pentru de- cardiovascular
tectarea DZ nediagnosticat n boala coronarian (BAC) Att DZT2 nediagnosticat ct i alte tulburri ale
i managementul riscului CV1 dei unii susin c valori metabolismului glucidic sunt factori de Risc pentru
ale HbA1c n intervalul 6,0-6,5% necesit consiliere BCV. Cea mai convingtoare dovad pentru o astfel de
cu privire la stilul de via i gestionare individual a relaie a fost furnizat de studiul DECODE care a ana-
factorilor de risc, i c informaii suplimentare privind lizat cteva studii europene cu date privind TTGO la
2hPG nu modific aceast conduit. momentul iniial42-44. S-a observat o mortalitate crescu-
Abordrile pentru detectarea precoce a DZT2 i alte t la persoanele cu DZ i IGT, identificai prin 2hPG,
tulburri ale metabolismului glucidic sunt: (i) msura- dar nu i la persoanele cu IFG. O valoare ridicat a
rea PG sau a HbA1c pentru a stabili prezena DZT2 i 2hPG a prezis mortalitatea de toate cauzele i morta-
afectrii reglrii glicemiei; (ii) folosirea caracteristicilor litate CV dup ajustarea pentru ali factori de Risc car-
demografice i clinice precum i a testelor de laborator diovasculari, n timp ce o valoare ridicat doar a FPG
anterioare pentru a determina probabilitatea de apari- nu a fost predictiv atunci cnd valoarea 2hPG a fost
ie a DZT2 i (iii) colectarea de date pe baz de chestio- luat n considerare. Cel mai ridicat exces de mortali-
nar care ofer informaii cu privire la prezena factori- tate CV a fost observat la persoanele cu IGT, n special
lor de risc etiologici pentru DZT2. Ultimele dou stra- la cele cu valori normale ale FPG44. Relaia dintre 2hPG
tegii nu clarific statusul glicemic i testarea glicemiei i mortalitate a fost liniar, dar aceast relaie nu a fost
este necesar n toate cele 3 abordri pentru a defini cu observat n raport cu FPG (Figura 4).
precizie dac exist DZT2 sau alte tulburri ale meta- Mai multe studii au artat c o cretere a HbA1c este
bolismului glucidic. Totui, rezultatele unui astfel de asociat cu creterea riscului pentru BCV45-47. Studii
screening simplu reduc mult numrul de pacieni care care au comparat simultan toi cei trei parametri glice-
trebuie ndrumai ctre teste suplimentare cu privire la mici - FPG, 2hPG i HbA1c pentru mortalitate i riscul
glicemie i la ali factori de risc ai BCV. A doua opiune de BCV a artat c asocierea este mai puternic pentru
este potrivit n special pentru cei cu BCV pre-existen-
2hPG i c riscul evaluat prin FPG i HbA1c nu mai
t i femeilor cu antecedente de diabet gestaional, n
este semnificativ dup controlul efectului 2hPG48,49.
timp ce a treia opiune este indicat pentru populaia
Femeile cu DZT2 nou diagnosticat au un risc rela-
general i pentru persoanele supraponderale/obeze.
tiv de mortalitate BCV mai mare dect persoanele de
Au fost elaborate mai multe scoruri de risc pentru
sex masculin20,50-51. O analiz privind impactul sexului
DZ. Majoritatea sunt eficiente i nu conteaz care este
asupra mortalitii prin boal coronarian (BAC) a ra-
folosit, dup cum a subliniat o analiz sistematic re-
portat c riscul relativ global (raportul dintre riscul la
cent35. Scorul FINDRISC (www.diabetes.fi/english)
femei i cel de la brbai) a fost de 1,46 (95% CI 1,21-
este cel mai frecvent utilizat pentru screening-ul DZ n
1,95), la persoanele cu DZ i 2,29 (95% CI 2,05-2,55)
Europa (Figura 3).
la cele fr DZ, sugernd c bine-cunoscuta diferen
Acest instrument, disponibil n aproape toate limbile
legat de sex a BAC este redus n DZ53. O meta-ana-
europene, prezice riscul pe 10 ani de apariie a DZT2
inclusiv a DZT2 asimptomatic i a IGT cu o pre- liz care a inclus 37 de studii de cohort prospective
cizie de 85%36,37. A fost validat la majoritatea popula- (n= 447 064 pacieni diabetici) i care a vizat estimarea
iilor europene. Este necesar ca indivizii s fie separai riscului BAC fatale legate de sex a raportat o mortali-
n trei categorii: (i) populaia general; (ii) persoane cu tate mai mare la pacienii diabetici comparativ cu cei
anomalii suspectate (de exemplu persoane obeze, hi- fr DZ (5,4 vs 1,6%)54. Riscul relativ, sau Hazard Ra-
pertensive sau cu istoric familial de DZ) i (iii) pacieni tio (HR), la persoanele cu i fr DZ a fost semnificativ
cu BCV manifest. n populaia general i la pacienii mai mare la femei (HR 3,50; 95% CI 2,70-4,53) dect la
cu anomalii suspectate, strategia adecvat de screening brbai (HR 2,06, 95% CI 1,81-2,34). Astfel, diferena
este de a ncepe cu un scor de Risc pentru DZ i a in- legat de sex a riscului de BCV observat n populaia
vestiga indivizii cu scor ridicat printr-un TTGO sau o general este mult mai mic n cazul persoanelor cu DZ
combinaie de HbA1c i FPG36,37. La pacienii cu BCV dar motivul este nc neclar. Un studiu britanic recent
nu este nevoie de scor de Risc dar este indicat un TTGO a artat o influen negativ mai mare a DZ asupra adi-
dac HbA1c i/sau FPG nu sunt concludente, deoarece pozitii, a indicelui standard de rezisten la insulin
persoanele aparinnd acestor grupuri pot avea adesea (HOMA-IR) i presiunii arteriale, lipidelor, disfunciei
DZ evideniat numai de o valoare crescut 2hPG33-41. endoteliale i inflamaiei sistemice la femei, comparativ

Figura 3. FINish Diabetes Risk Scor (FINDRISC) pentru evaluarea riscului la 10 ani de a dezvolta DZ tip 2 la aduli. (Modificat dup Lindstrom i colab.36
disponibil la: http://www.diabetes.fi/english).
cu brbaii, care poate contribui la riscul lor relativ mai 3.5 Intrzierea conversiei la diabet zaharat tip 2
crescut de BAC55. De asemenea, se pare c, n compa- Obiceiurile alimentare nesntoase i stilul de via
raie cu brbaii, femeile iau mai mult n greutate i de sedentar sunt de o importan major n dezvoltarea
aceea sufer modificri mai importante ale factorilor DZT257,58. Aa cum este artat n ghidul european pen-
de risc pentru a dezvolta DZ56. tru prevenirea DZT259, studii clinice randomizate au
demonstrat c modificarea stilului de via, bazat pe

Figura 4. Hazard Ratio i intervalele de ncredere 95% (bare verticale) pentru mortalitate BCV pentru FPG (bare haurate) i intervalele 2hPG (bare punctate)
folosind DZ diagnosticat anterior (bara nchis) drept categorie de referin comun. Datele sunt ajustate pentru vrst, sex, grup, indice de mas corporal,
tensiune arterial sistolic, colesterol total i fumat (Adaptat dup42,43).
BCV = boal cardiovascular; DZ = diabet zaharat; FPG = glicemiei jeun; 2hPG = glicemia la 2h post ncrcare cu glucoz.
scdere ponderal uoar i creterea activitii fizice, s-a datorat incidenei mai mari a DZT2 dar reducerile
previne sau ntrzie progresia la persoanele cu IGT i riscului absolut au fost asemntoare ntre toate studii-
risc crescut. Astfel, cei cu risc crescut de DZT2 i cei cu le: aproximativ 15-20 de cazuri la 100 de persoane/ani.
IGT manifest ar trebui consiliai asupra stilului de via- S-a estimat c intervenia asupra stilului de via trebu-
(Tabelul 6). Recent a fost elaborat un kit incluznd ie s fie oferit la 6,4 persoane cu Risc ridicat pentru o
sfaturi practice pentru personalul medical60. Reducerea medie de 3 ani pentru a preveni un caz de DZ. Astfel,
riscului aparent mai mic n studiile Indian i Chinese intervenia este foarte eficient31. O urmrire la 12 ani
Tabelul 6. Prevenirea DZT2 prin schimbarea modului de via dovezile

Pacieni Urmrire RRR
Studiu Intervenie
(n) (ani) (%)
Da-Qing Study Diet 130 6 31
China62 Exerciiu 141 46
Diet + exerciiu 126 42
Control 133
Diabetes Prevention Study Diet + activitate fizic 265 3,2 58
Finland27 Control 257
US Diabetes Prevention ProgramOutcomes StudyUSA28 Diet + activitate fizic 1079 2,8 58
Metformin 1073 31
Placebo 1082
Indian Diabetes Prevention ProgramIndia31 Stil de via 133 2,5 29
Metformin 133 26
Stil de via + metformin 129 28
Control 136
Japanese trial in men with IGT Diet + exerciiu 102 4 67
Japan66 Control 356
Study on lifestyle-intervention and IGTMaastricht studyThe Nether- Diet + activitate fizic 74 3 58
lands29 Control 73
European Diabetes Prevention StudyNewcastle, UK30 Diet + activitate fizic 51 3,1 55

Control 51
Zensharenb Study Diet + activitate fizic 330 3 44
Japan31 Control 311
IGT = alterarea toleranei la glucoz; RRR = reducerea relativ a riscului; SLIM = Study on lifestyle-intervention and IGT Maastricht.
a
Reducerea riscului absolut ar fi adugat valoare dovezilor dar nu aputut fi raportat deoarece astfel de informaii sunt absente n unele studii.
b
Studiul Zensharen a recrutat pacieni cu IFG n timp de alte studii au recrutat persoane cu IGT.

a brbailor cu IGT care au participat la studiul Malmo 3.6 Recomandri pentru diagnosticul tulburrilor
Feasibility Study61 a artat c mortalitatea de orice cauz metabolismului glucozei
la brbaii din grupul care a beneficiat de intervenie
asupra stilului de via a fost mai mic (i similar cu Diagnosticul tulburrilor metabolismului glucozei
cea a brbailor cu toleran normal la glucoz), dect Recomandri Clasa Nivelb Ref.c
cea a brbailor care au primit ngrijire de rutin (6,5 Este recomandat ca diagnosticul diabetului zaharat s se
bazeze pe HbA1c i FPG combinate sau pe un TTGO dac exist I B 2-5,8,10
vs 14,0 la 1000 persoane ani; p = 0,009). Participanii cu nc dubiu.
IGT din grupul care a beneficiat de intervenie asupra Este recomandat utilizarea unui TTGO pentru diagnsticul IGT. I B 2-5,8,10
stilului de via n studiul de 6 ani Chinese Da Qing Este recomandat ca screening-ul pentru un potenial DZT2 la
pacienii cu BCV s fie iniiat cu HbA1c i FPG i s se adauge I A 36-41
au prezentat la 20 de ani, o reducere persistent a in- un TTGO dac HbA1c i FPG sunt neconcludente.
cidenei DZT2 i o reducere nesemnificativ de 17% a Ar trebui luat n considerare o atenie deosebita la aplicarea
mortalitatii CV, comparativ cu subiecii control62. n de msuri preventive la femeile cu tulburri ale metabolis- IIa C -
plus, incidena ajustat a retinopatiei severe a fost cu mului glucozei.
Este recomandat ca persoanele la risc crescut pentru DZT2 s
47% mai mic n grupul care a beneficiat de intervenie primeasc consiliere asupra stilului de via pentru reducerea I A 59, 60
asupra stilului de via comparativ cu grupul control, Riscului de dezvoltare a DZ.
fapt interpretat ca fiind legat de reducerea incidenei BCV = boli cardiovasculare; DZ = diabet zaharat; FPG = glicemie jeun; HbA1c = hemoglobin glicozilat A1c;
IGT = alterarea toleranei la glucoz; TTGO = test de toleran la glucoz oral; DZT2= diabet zaharat tip 2.
DZT263. Pe parcursul a 7 ani de urmrire a studiului a
Clas de recomandare.
Finnsh DPS s-a nregistrat o reducere marcat i sus- b
Nivel de dovezi.
c
Bibliografie(i) care sprijin nivelul de dovezi.
inut a incidenei DZT2 la pacienii care au beneficiat
de intervenii asupra stilului de via (pe o durat me- 4. BAZELE MOLECULARE ALE BOLII
die de 4 ani). La urmrirea de 10 ani, mortalitatea to- CARDIOVASCULARE N DIABETUL ZAHARAT
tal i incidena BCV nu au fost diferite ntre grupurile
cu intervenie i cel control, dar participanii DPS, care 4.1 Continuum-ul cardiovascular n diabetul zaharat
aveau iniial IGT, au avut mortalitate de orice cauz i DZT2 este caracterizat de o IR de lung durat, hipe-
inciden BCV mai sczute, comparativ cu o cohort rinsulinemie compensatorie i diferite grade de cretere
de persoane cu IGT din studiul Finnish64. Pe parcursul a glicemiei plasmatice, asociate cu risc cardiovascular
a 10 ani de urmrire n studiul US Diabetes Prevention i de dezvoltare a bolii macrovasculare nainte de dia-
Pogramme Outcomes, incidena DZT2 n grupul care a gnostic (Figura 5). Afectarea glucometabolic iniial
beneficiat de intervenie asupra stilului de via iniial a este caracterizat de o scdere progresiv a sensibilitii
rmas mai mic dect n grupul control65. la insulin i niveluri crescute de glucoz dar care se
Figura 5. Continuum-ul glicemic i bolile cardiovasculare.

afl sub pragul de diagnostic al DZT2, o stare cunoscu- Aceste schimbri au loc pe o perioad de 20-30 de ani
t sub numele de IGT. i sunt reflectate de anomalii moleculare obiectivate n
Mecanismele fiziopatologice care sprijin conceptul IR i DZT2 netratate.
de continuum glicemic de-a lungul ntregului spectru
4.2 Fiziopatologia rezistenei la insulin n diabetul
de IFG, IGT, DZ i BCV vor fi abordate n seciunile ur-
zaharat tip 2
mtoare. Dezvoltarea BCV la persoanele cu IR este un
Rezistena la insulin joac un rol important n fizio-
proces progresiv, caracterizat de disfuncie endotelial
patologia DZT2 i BCV i dezvoltarea ei este facilitat
precoce i inflamaie vascular care duc la recrutarea
att de factori genetici ct i de factori de mediu. Mai
monocitelor, formarea de celule spumoase i dezvol-
mult de 90% din persoanele cu DZT2 sunt obeze67, i
tarea ulterioar de striuri lipidice. De-a lungul anilor
eliberarea de acizi grai liberi (FFA) i citokine din e-
acest proces duce la formarea de plci aterosclerotice,
sutul adipos afecteaz n mod direct sensibilitatea la
care, n prezena contextului inflamator, devin instabile
insulin (Figura 6). n muchii scheletici i esutul adi-
i se rup cu formarea activ de trombi. Comparativ cu
pos, producia de specii reactive de oxigen (ROS) AGL-
pacienii fr DZ, pacienii diabetici au plci de aterom
induse, atenueaz activarea substratului receptorului
mai bogate n lipide, modificri inflamatorii i trombi.
Figura 6. Hiperglicemia, rezistena la insulin i bolile cardiovasculare.

AGE = produi finali de glicozilare avansat; FFA = acizigrai liberi; GLUT-4 = transportatorul de glucoz-4; HDL-C = lipoproteine cudensitate mare; LDL =
lipoproteine cu densitate mic; NO = oxidnitric; PAI-1 = inhibitor al activatorului plasminogenului; PKC = proteinkinazaC; PI3K = fosfatidilinositol 3-kinaza;
RAGE = receptor pentru AGE; ROS = specii reactive de oxigen; SR-B = receptor scavenger B; tPA = activator tisular al plasminogenului.

pentru insulin (RIS-1) i semnalizarea PI3K-Akt, fapt promovnd formarea celulor spumoase i a aterosclero-
ce determin un fenomen de downregulation a trans- zei. Aceste modificri sunt reversibile prin activarea
portatorului de glucoz tip 4 (GLUT-4)68,69. PPAR (Figura 6). n acest sens, se pare c anomaliile
macrofagelor reprezint legtura celular ntre DZ i
4.3 Disfuncia endotelial, stresul oxidativ i
BCV prin promovarea IR i contriburea la dezvoltarea
inflamaia vascular
striurilor lipidice i a deteriorrii vasculare.
Afectarea cii PI3K indus de AGL atenueaz activi-
tatea Akt i fosforilarea sintetazei endoteliale a oxidului 4.5 Dislipidemia aterogen
nitric (eNos) la Ser1177, ducnd la scderea produciei Rezistena la insulin determin eliberarea de FFA
de oxid nitric (NO), disfuncie endotelial70, i remode- prin lipoliz hepatic. Deci producia crescut de lipo-
lare vascular (creterea indicelui intim-medie), pre- proteine cu densitate foarte joas (VLDL) apare datori-
dictori importani ai BCV (Figura 6)71,72. La rndul su, t diponibilitii crescute a substratului, scderii degra-
acumularea de ROS activeaz factorul de transcriere drii apolipoproteinei B-100 (ApoB) i creterii lipoge-
NF-kB cu creterea expresiei moleculelor de adeziune nezei. n DZT2 i sindromul metabolic, aceste modifi-
i a citokinelor inflamatorii69. IR cronic stimuleaz cri duc la un profil lipidic caracterizat de trigliceride
secreia pancreatic de insulin, genernd un fenotip crescute, HDL colesterol sczut, lipoproteine crescute,
complex care include disfuncie progresiv a celulelor sintez de apolipoprotein B (ApoB) i particule mici i
beta68, niveluri sczute de insulin i niveluri crescu- dense de LDL (Figura 6)80. Acest subtip de LDL joac
te de glucoz plasmatic. Dovezile sprijin ipoteza c un rol important n aterogenez fiind mai predispus la
hiperglicemia scade n continuare disponibilitatea NO oxidare. Pe de alt parte dovezi recente arat c rolul
derivat din endoteliu i afecteaz funcia vascular protector al HDL colesterolului poate fi absent la paci-
printr-o serie de mecanisme, n principal suprapro- enii cu DZT2 ducnd la un fenotip pro-oxidant, infla-
ducie de ROS (Figura 6)73. Lanul de transport al elec- mator81. La pacienii cu DZT2, dislipidemia aterogen
tronilor mitocondriali este una dintre primele inte ale este un predictor independent al riscului CV, mai pu-
glucozei crescute, cu o cretere direct a formrii de ternic dect nivele izolate de trigliceride crescute sau
anion superoxid. O cretere n continuare a anionului HDL colesterol sczut80.
superoxid este determinat de un cerc vicios care im- 4.6 Coagularea i funcia plachetar
plic activarea ROS-induse a protein kinazei C (PKC)74. La pacienii cu DZT2, IR i hiperglicemia particip
Activarea PKC de ctre glucoz duce la fenomenul de la patogeneza unui status pro-trombotic caracterizat de
up-regulation al oxidazei NADPH, adaptorului mito- nivele crescute de inhibitor al activatorului plasmino-
condrial p66Shc, a COX-2 precum i a produciei de genului (PAI-1), factor VII i XII, fibrinogen i niveluri
tromboxan cu afectarea eliberrii de NO (Figura 6)75-77. reduse de activator tisular al plasminogenului (tPA)
La rndul lor, ROS mitocondriali activeaz cascade de (Figura 6)82. Printre factorii care contribuie la riscul
semnalizare implicate n patogeneza complicaiilor car- crescut de evenimente coronariene la pacienii cu DZ,
diovasculare, incluznd fluxul de polioli, produi finali hiper-reactivitatea plachetar este de o importan
de glicozilare avansat (AGE) i receptorii lor (RAGE), major83. Un numr de mecanisme contribuie la dis-
PKC i calea hexosaminelor (Figura 6). Date recente funcie plachetar afectnd faza de adeziune, activare i
sugereaz c hiperglicemia ROS-indus este implicat agregare plachetar. Hiperglicemia modific homeos-
n persistena disfunciei vasculare, n ciuda normali- tazia plachetar a Ca2+ ducnd la anomalii ale citosche-
zrii nivelului glucozei. Acest fenomen a fost denumit letului i secreie crescut de factori pro-agregani. Mai
memorie metabolic i poate explica de ce complica- mult dect att, fenomenul de upregulation indus de
iile macro- i microvasculare progreseaz la pacienii hiperglicemie a glicoproteinelor (Ib i IIb/IIIa), P-se-
cu DZ n ciuda controlului glicemic strict. n acest pro- lectinei i a semnalizrii P2Y12 sunt evenimente cheie
ces sunt implicate n special modificrile epigenetice care stau la baza riscului aterotrombotic la pacienii cu
induse de ROS74,78. DZT1 i DZT2 (Figura 6).
4.4 Disfuncia macrofagelor 4.7 Cardiomiopatia diabetic
Acumularea crescut de macrofage n esutul adipos La pacienii cu DZT2, reducerea insulinosensibili-
al obezilor a aprut ca un proces cheie n inflamaia tii predispune la afectarea structurii i funciei mio-
metabolic i IR79. n plus, macrofagele insulino-rezis- cardice i explic parial prevalena exagerat a insu-
tente cresc expresia receptorului scavenger B (SR-B) ficienei cardiace n aceast populaie. Cardiomiopatia
pentru lipoproteine cu densitate joas (LDL) oxidate diabetic este definit ca disfuncia ventricular care

apare n absena aterosclerozei coronariene i a hiper- nocive, ducnd la inflamaie vascular i generare de
tensiunii arteriale. Pacienii cu cardiomiopatie dilatati- ROS. Deoarece riscul cardiovascular crescut nu este
v neexplicat au avut probabilitate de 75% mai mare eradicat prin control glicemic intensiv asociat trata-
de a avea DZ comparativ cu subiecii control de ace- mentului multifactorial optim, sunt necesare strate-
eai vrst84. Insulinorezistena afecteaz contractilita- gii terapeutice bazate pe mecanismul fiziopatologic al
tea miocardic prin reducerea influxului de Ca2+ prin bolii. Concret, inhibarea enzimelor cheie implicate n
canalele de tip L i inversarea schimbului Na2+/Ca2+. afectarea vascular indus de hiperglicemie sau activa-
Afectarea cii fosfatidilinozitol 3 - kinazei (PI3K)/Akt rea cilor care mbuntesc insulinosensibilitatea, pot
secundar hiperinsulinemiei cronice are un rol esenial constitui abordri promitoare.
n disfuncia cardiac din DZT285.
mpreun cu insulinorezistena, hiperglicemia con- 5. EVALUAREA RISCULUI CARDIOVASCULAR LA
tribuie la tulburrile cardiace i structurale prin acu- PACIENII CU AFECTAREA HOMEOSTAZIEI GLUCOZEI
mularea de ROS, semnalizare AGE/RACE i flux hexo- Scopul evalurii riscului este de a clasifica populaia n
saminic84,86. Activarea cilor dependente de ROS afec- clase de risc sczut, moderat, mare i foarte mare pen-
teaz circulaia coronarian, determin hipertrofie i tru BCV pentru a intensifica strategia preventiv la ni-
fibroz miocardic cu rigiditate ventricular i disfunc- vel individual. Ghidurile Societilor Europene Reunite
ie cavitar (Figura 6)86. din 2012 referitoare la prevenirea BCV recomand ca
4.8 Sindromul metabolic pacienii cu DZ i cel puin un alt factor de risc CV
Sindromul metabolic (MetS) este definit ca un grup sau afectare de organ int s fie considerai a avea risc
de factori de risc pentru BCV i DZ2, care include va- foarte ridicat iar toi ceilali pacieni diabetici, risc ri-
lori crescute ale tensiunii arteriale, dislipidemie (tri- dicat89. Elaborarea de scoruri de risc general aplicabile
gliceride crescute i HDL colesterol sczut), glicemie este dificil din cauza factorilor legai de etnie, diferene
crescut i obezitatea central. Dei exist un consens culturale, markeri metabolici i inflamatori i din cauza
general asupra importanei MetS, a existat o vie dezba- scorurilor de accident vascular cerebral i de BAC care
tere n ceea ce privete terminologia i criteriile de dia- sunt diferite. Toate acestea subliniaz importana majo-
gnostic87. Totui, comunitatea medical este de acord c r de a manageria pacienii diabetici conform strategii-
termenul MetS este adecvat pentru a reprezenta aso- lor de atingere a intelor terapeutice bazate pe dovezi,
cierea de multipli factori de risc. Dei MetS nu include adaptate nevoilor individuale ale pacientului.
factori de risc bine stabilii (de exemplu: vrst, sex, fu- 5.1 Scoruri de risc elaborate pentru persoanele
mat), pacienii cu MetS au risc dublu pentru BCV i o fr diabet zaharat
cretere de 5 ori a riscului de apariie a DZT2. Diagramele de risc din studiul Framingham baza-
4.9 Celulele progenitoare endoteliale i repararea te pe vrst, sex, tensiune arterial, colesterol (total i
vascular HDL) i fumat, avnd statusul diabetic ca variabil,90
Celulele circulante derivate din mduva osoas sunt au fost validate prospectiv n mai multe populaii91,92.
eseniale pentru repararea endotelial. Celulele proge- La pacienii cu DZ, rezultatele sunt neconcludente,
nitoare endoteliale (EPC), o subpopulaie a celulelor subestimnd riscul de BCV ntr-o populaie din Marea
stem adulte, sunt implicate n meninerea homeostazi- Britanie i supraestimndu-l ntr-o populaie spanio-
ei endoteliale i contribuie la formarea de noi vase de l93,94. Rezultate recente din Framingham Heart Study
snge. Dei mecanismele prin care EPC protejeaz sis- au demonstrat c factorii de risc standard, inclusiv DZ
temul cardiovascular nu sunt clare, dovezile sugereaz evaluat la momentul iniial, sunt legai de incidena
c afectarea funciei i reducerea numrului EPC sunt evenimentelor cardiovasculare i dup 30 de ani de ur-
caracteristici ale DZT1 i DZT2. Prin urmare, aceste mrire95.
celule pot deveni o potenial int terapeutic pentru The European Systematic Coronary Risk Evalua-
managementul complicaiilor vasculare legate de DZ88. tion (SCORE) pentru boli coronariene fatale i BCV
nu a fost elaborat pentru a fi aplicat i pacienilor cu
4.10 Concluzii DZ89,93.
Stresul oxidativ joac un rol major n dezvoltarea Grupul de studiu DECODE a elaborat un scor de
complicaiilor micro- i macrovasculare. Acumularea risc pentru deces cardiovascular care include statusul
de radicali liberi n sistemul vascular al pacienilor cu de toleran la glucoz i FPG96. Acest scor a fost asociat
DZ este responsabil de activarea unor ci biochimice cu o subestimare de 11% a Riscului cardiovascular93.

Sistemul de scor din Prospective Cardiovascular (Hong Kong). Au existat puine dovezi care s sugereze
Mnster (PROCAM )97 a avut o eficien modest, cu c utilizarea scorurilor de risc specifice DZ ofer o esti-
un raport evenimente observate/evenimente prezise de mare mai exact a riscului de BCV109. Scorurile de risc
2,79 pentru BCV i 2,05 pentru BAC98. pentru evaluarea DZ au rezultate bune la populaiile n
Tabelele din Registrul de Infarct miocardic al po- care au fost elaborate, dar necesit validare pentru alte
pulaiei din Girona (REGICOR )99, aplicate unei po- populaii.
pulaii mediteraneene (spaniole), au subestimat riscul
5.4 Evaluarea riscului bazat pe biomarkeri i
de BCV94.
imagistic
5.2 Evaluarea riscului cardiovascular la Studiul Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC)
persoanele cu pre-diabet a evaluat prospectiv dac adugarea proteinei C-reac-
Datele din studiul DECODE au artat c valori cres- tive sau a altor 18 factori de risc individuali noi la un
cute ale 2hPG, dar nu ale FPG, au prezis mortalitatea model de risc de baz ar mbunti predicia eveni-
de toate cauzele, BCV i BAC, dup ajustarea pentru mentelor vasculare coronariene la brbaii i femeile
ali factori de risc cardiovasculari majori (pentru detalii de vrst mijlocie. Niciunul dintre aceti noi markeri
suplimentare, vezi Seciunea 3.2)43,100. nu a mbuntit scorul de risc110. Un studiu olandez
care care a inclus 972 de pacieni cu DZ a evaluat iniial
5.3 Calculatoare de risc elaborate pentru pacienii
scorul de risc UKPDS i acumularea de produi finali
cu diabet zaharat
de glicozilare avansat (AGE) n tegument111 folosind
Scorul de risc pentru BAC din United Kingdom Pro-
auto-fluorescena. Adugarea AGE la calculatorul de
spective Diabetes Study (UKPDS) a avut o sensibilitate
risc UKPDS a determinat re-ncadrarea a 27% dintre
bun (90%) ntr-o populaie din Marea Britanie101,102, a
pacienii de la grupul de risc sczut la cel ridicat. Rata
supraestimat riscul ntr-o populaie spaniol94 i a avut
de evenimente cardiovasculare la 10 ani a fost mai mare
o specificitate moderat ntr-o populaie elen103. Mai
la pacienii cu un scor UKPDS >10% atunci cnd AGE
mult, acest scor de risc a fost elaborat nainte de apari-
din tegument au fost peste medie (56 vs 39%)112. Aceas-
ia strategiilor moderne de prevenire a BCV.
t tehnic poate deveni un instrument util n stratifica-
Registrul Naional Suedez de Diabet (NDR) a fost
rea riscului n DZ dar necesit informaii suplimentare
aplicat ntr-o populaie suedez omogen i a raportat
n vederea verificrii.
o bun estimare104.
La pacienii cu DZ tip 2, albuminuria este un factor
Studiul Framingham. Accidentul vascular cerebral a
de risc pentru evenimente CV, insuficien cardiac i
fost validat doar ntr- un grup de 178 pacieni spanioli
de toate cauzele, chiar i dup ajustarea pentru ali fac-
i a supraestimat riscul105,106.
tori de risc113. Nivelul ridicat de NT-proBNP circulant
UKPDS pentru accident vascular cerebral a subes-
este, de asemenea, un predictor important de cretere
timat riscul de accident vascular cerebral fatal ntr-o
a mortalitii generale i cardiovasculare, independent
populaie din SUA107.
de albuminurie i de factorii de risc convenionali114.
The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax
Ateroscleroza subclinic, msurat prin scorul de
and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation
calciu al arterelor coronare (CAC), s-a dovedit a fi su-
(ADVANCE) este un model contemporan de predicie
perioar factorilor de risc convenionali n estimarea
a Riscului cardiovascular, dezvoltat din cohorta inter-
ischemiei miocardice silenioase i a rezultatelor pe
naional ADVANCE108. Acest model, care include vr-
termen scurt. CAC i scintigrafia de perfuzie miocardi-
sta n momentul diagnosticului, vechimea DZ, sexul,
c au fost sinergice pentru predicia pe termen scurt a
presiunea pulsului, hipertensiunea arterial sub tra-
evenimentelor cardiovasculare115.
tament, fibrilaia atrial, retinopatia, HbA1c raportul
Indicele glezn - bra (IGB)116, grosimea intim-me-
albumin/creatinin urinar, i nivelul non-HDL co-
die la nivel carotidian i detectarea plcilor carotidie-
lesterolul la momentul iniial, a artat o discriminare
ne117, rigiditatea arterial evaluat prin viteza undei de
acceptabil i o bun estimare n timpul validrii inter-
puls118 i neuropatia autonom cardiac (CAN) msu-
ne. Aplicabilitatea extern a modelului a fost testat pe
rat prin teste de reflex standard119 pot fi considerai
un grup independent de pacieni cu DZT2, unde a fost
markeri cardiovasculari utili care adug valoare pre-
demonstrat o discriminare similar.
dictiv n estimarea obinuit a riscului.
O meta-analiz recent a revizuit 17 scoruri de
Boala arterial coronarian (BAC) este adesea silen-
risc, 15 din populaia predominant alb (Statele Unite
ioas la pacienii cu DZ i pn la 60% din infarctele
ale Americii i Europa) i dou din populaia chinez

miocardice (IM) pot fi asimptomatice, fiind diagnosti- 5.6 Recomandri privind evaluarea riscului
cate numai prin screening-ul electrocardiografic (ECG) cardiovascular n diabet
sistematic120. Ischemia miocardic silenioas (SMI),
poate fi detectat prin testul ECG de stres, scintigrafie Evaluarea Riscului cardiovascular n diabet
miocardic sau ecocardiografie de stres. Ischemia mi- Recomandri Clasaa Nivelb Ref.c
ocardic silenioas afecteaz 20-35% din pacienii cu Trebuie luat n considerare clasificarea pacienilor cu DZ n pacieni
cu risc de BCV foarte crescut sau crescut n funcie de prezena unui IIa C -
DZ care au factori de risc suplimentari, iar 35-70% din- factor de risc concomitent i afectarea de organ int.
tre pacienii cu SMI au stenoze coronariene semnifica- Nu este recomandat evaluarea riscului de BCV la pacienii cu DZ pe
III C -
tive angiografic, n timp ce la ceilali, SMI poate rezulta baza scorurilor de risc folosite pentru populaia general.
Este indicat estimarea ratei de eliminare urinar a albuminei cnd
din modificri ale funciei endoteliului coronarian sau se dorete stratificarea riscului pacienilor cu DZ.
I B 113
ale microcirculaiei coronariene. Ischemia miocardic Screening-ul pentru ischemia miocardic silenioas poate fi
IIb C -
silenioas este un factor major de risc cardiac, mai ales considerat la pacienii diabetici cu risc foarte crescut.
atunci cnd se asociaz cu stenoze coronariene la angi- BCV = boal cardiovacular; DZ = diabet zaharat.
a
ografie, iar valoarea predictiv a SMI i a stenozelor co- b
Nivel de eviden.
c
Referina(e) care susine nivelul de eviden.
ronariene asimptomatice se adug riscului estimat n
mod obinuit121. Cu toate acestea, la pacienii asimpto-
matici, screening-ul de rutin pentru BAC este contro-
6. PREVENIA BOLILOR CARDIOVASCULARE LA
versat. Nu este recomandat de ctre ADA deoarece nu PACIENII CU DIABET ZAHARAT
mbunteste rezultatele att timp ct factorii de risc 6.1 Stilul de via
CV sunt tratai122. Aceast opinie este, totui, n dezba- O declaraie tiinific comun a ADA i EASD ple-
tere iar caracteristicile pacienilor care ar trebui s fie deaz pentru managementul stilului de via (inclu-
testai pentru BAC trebuie s fie mai bine definite123. znd alimentaia sntoas, activitatea fizic i nce-
Sunt necesare dovezi suplimentare pentru a sprijini tarea fumatului) ca prim msur de prevenie i/sau
screening-ul pentru SMI la toi pacienii cu risc cres- management a diabetului zaharat tip 2, cu scopul sc-
cut de DZ. Screening-ul poate fi efectuat la pacienii cu derii ponderale i a reducerii riscului cardiovascular126.
risc crescut, cum sunt cei cu boal arterial periferic O abordare individualizat a DZT2 este recomandat,
(BAP), scor CAC ridicat, proteinurie sau la cei care vor de asemenea, de alte organizaii127. O recenzie Cochra-
s nceap un program riguros de exerciii fizice124. ne recent a concluzionat c datele cu privire la efica-
Afectarea organelor cardiovasculare int, incluznd citatea interveniilor dietetice n DZT2 sunt puine i
un ABI sczut, creterea grosimii intim-medie la ni- de o calitate relativ sczut128. Declaraia de poziie a
vel carotidian, a rigiditii arteriale sau a scorului CAC, ADA, Recomandri i Intervenii Nutriionale n Di-
CAN i SMI poate fi n parte responsabil de riscul abet ofer informaii suplimentare referitoare la acest
cardiovascular rezidual prezent chiar i dup contro- subiect129,130.
lul factorilor de risc convenionali. Detectarea acestor Majoritatea europenilor cu DZT2 sunt obezi iar con-
tulburri contribuie la o estimare mai precis a riscului trolul ponderal a fost considerat o component centra-
i ar trebui s conduc la un control mai intensiv al fac- l a modificrii stilului de via. Look AHEAD (Action
torilor de risc modificabili, n special la o int strict for Health in Diabetes) a fost un mare studiu clinic re-
pentru LDL colesterol (LDL-C) de <1,8 mmol/l (~70 feritor la efectele pe termen lung ale scderii ponderale
mg/dL)125. La pacienii cu SMI, tratamentul medical asupra glicemiei i a prevenirii evenimentelor cardio-
sau revascularizarea coronarian pot fi propuse n mod vasculare n DZT2. Rezultatele dup un an de control
individualizat. Cu toate acestea, raportul cost-eficien intensiv al stilului de via au artat o scdere pondera-
al acestei strategii trebuie s fie evaluat. l medie de 8,6%, o reducere semnificativ a HbA1c i
5.5 Lacune n cunoatere o reducere a mai multor factori de risc cardiovascular
Trebuie s nvm cum s prevenim sau s beneficii care s-au meninut i dup patru ani131,132.
ntrziem apariia DZT1. Trialul a fost ns oprit din motive de inutilitate n
Sunt necesari biomarkeri i strategii de diag- 2012, deoarece nu a fost decelat nici o diferen n rata
nostic utile pentru detectarea precoce a BAC la evenimentelor cardiovasculare ntre loturi. Scderea
pacienii asimptomatici. ponderal sau cel puin meninerea greutii la paci-
Predicia riscului cardiovascular la persoanele enii supraponderali sau cu obezitate moderat va fi
cu pre-diabet este puin neleas. n continuare o component important a regimurilor

care implic stilul de via sntos i poate avea efecte pete, preferabil gras, n fiecare sptmn i de surse
pleiotrope. La persoanele foarte obeze, chirurgia baria- vegetale de acizi grai n-3 (de exemplu: ulei de rapi,
tric determin o scdere ponderal pe termen lung i ulei de soia, nuci i unele legume cu frunze verzi) sunt
reduce incidena DZT2 i a mortalitii133. recomandate pentru a asigura un aport adecvat de acizi
grai n-3. Aportul de colesterol trebuie s fie <300 mg/
6.1.1 Dieta
zi i chiar mai redus dac LDL-C este ridicat. Aportul
Interveniile dietetice recomandate de Grupul pen-
de acizi grai trans ar trebui s fie ct mai sczut posibil,
tru studiul Diabetului i Nutriiei din cadrul EASD
preferabil fr origine industrial i limitat la <1% din
sunt mai puin riguroase dect multe recomandri nu-
consumul total de energie de origine natural.
triionale anterioare57. Ei recunosc c pot fi adoptate
Glucidele pot reprezenta de la 45 la 60% din ener-
mai multe modele alimentare i subliniaz c un aport
gia total. Caracteristicile metabolice sugereaz c
adecvat de calorii i o diet n care s predomine fruc-
aportul cel mai potrivit pentru persoanele cu DZ vari-
tele, legumele, cerealele integrale i sursele de proteine
az n acest interval. Nu exist nici o justificare pentru
srace n grsimi sunt mai importante dect proporiile
recomandarea de diete cu un coninut foarte redus de
precise din energia total furnizate de macronutrien-
carbohidrai n DZ. Cantitile, sursele i distribuia
ii majori. Este de asemenea recomandat ca aportul de
carbohidrailor ar trebui s fie selectate astfel nct s
sare s fie limitat.
asigure un control glicemic aproape normal pe termen
S-a sugerat c nu exist nici un beneficiu ntre o di-
lung. La pacienii tratai cu insulin sau antidiabetice
et cu coninut ridicat de proteine comparativ cu una
orale, doza i intervalul orar de administrare a medi-
cu un coninut ridicat de carbohidrai la pacienii cu
camentelor trebuie s fie adaptate cantitii i naturii
DZT2134. Recomandri dietetice specifice includ li-
carbohidrailor. Cnd aportul de carbohidrai este la
mitarea consumul de alcool i de grsimi saturate i
limita superioar a dozei recomandate, este important
trans, monitorizarea aportului de carbohidrai i cre-
consumul de alimente bogate n fibre alimentare i cu
terea consumului de fibre alimentare. Suplimentarea de
un indice glicemic redus.
rutin cu antioxidani ca vitaminele E i C i caroten
Legumele, leguminoasele, fructele i cerealele in-
nu este recomandat din cauza lipsei de eficacitate i
tegrale ar trebui s fac parte din diet.
a suspiciunilor legate de sigurana acestora pe termen
Aportul de fibre alimentare ar trebui s fie >40 g/
lung135. Pentru cei care prefer un aport mai mare de
zi (sau 20 g/1000 kcal/zi) i aproximativ jumtate din
grsimi, este acceptat o diet de tip mediteranean, cu
ele trebui s fie solubile. Consumul zilnic a 5 porii de
condiia ca sursele de grsimi s fie obinute n princi-
legume sau fructe bogate n fibre i 4 porii de legu-
pal din grsimi mononesaturate aa cum a fost pre-
me pe sptmn poate oferi cantitatea de fibre minim
zentat n studiul Primary Prevention of Cardiovascular
necesar. Alimentele pe baz de cereale trebuie s fie
Disease with a Mediterranean Diet (PREDIMED) care
integrale i bogate n fibre.
a folosit ulei natural de msline136.
Consumul de alcool n cantiti moderate, fr s
Distribuii recomandate ale macronutrienilor57:
depeasc dou pahare sau 20 g/zi pentru brbai i un
Proteine: 10-20 % din energia total la pacienii fr
pahar sau 10 g /zi pentru femei89, este asociat cu un risc
nefropatie (mai puine proteine n prezena nefropati-
mai mic de BCV, comparativ cu abstinenii i consuma-
ei).
torii cronici de alcool, att la diabetici ct i la persoa-
Acizi grai saturai i transsaturai: n total <10%
nele fr DZ137. Aportul excesiv de alcool este asociat cu
din energia zilnic. Un consum mai mic, <8%, poate fi
hipertrigliceridemie i hipertensiune89.
benefic dac LDL-C este ridicat.
Consumul de cafea: >4 ceti/zi este asociat cu un
Grsimi bogate n acizi grai monosaturati sunt
risc mai mic de BCV la persoanele cu DZT2138, dar tre-
surse de grsimi utile i pot oferi 10-20% din energia
buie remarcat faptul c aportul de cafea fiart, nefiltra-
zilnic, cu condiia ca aportul total de grsimi s nu de-
t, crete LDL-C i ar trebui evitat139.
peasc 35% din totalul caloric.
Acizi grasi polinesaturati: pn la 10% din energia 6.1.2 Activitatea fizic
zilnic total. Activitatea fizic este important n prevenirea apa-
Aportul total de grsimi nu trebuie s depeasc riiei DZT2 la persoanele cu IGT i pentru controlul
35% din energia total. Pentru cei cu surplus ponde- glicemiei i al complicaiilor cardiovasculare legate de
ral, aportul de grsimi <30% poate facilita scderea aceasta140,141. Antrenamentele de aerobic i rezisten
n greutate. Consumul de dou pn la trei porii de mbuntesc aciunea insulinei i valorile glicemiei

plasmatice, ale lipidelor, ale tensiunii arteriale i ris- Riscul de BCV cauzat de creterea prevalenei
cul cardiovascular142. Exerciiile regulate sunt necesare DZT2 la tineri n contextul stilurilor de via ne-
pentru un beneficiu continuu. sntoase nu este cunoscut.
Se cunosc foarte puine lucruri despre modalitatea Nu se tie dac remisia DZT2 observat dup
cea mai bun de a promova activitatea fizic; cu toate chirurgia bariatric va duce la o reducere a riscu-
acestea, datele unor studii clinice randomizate susin lui de BCV.
necesitatea promovrii continue a acesteia de ctre ca- 6.1.5 Recomandri referitoare la modificarea
drele medicale143-145. Recenzii sistematice143,144 au con- stilului de via n diabetul zaharat
statat c exerciiile aerobice structurate sau exerciiile
de rezisten reduc HbA1c cu aproximativ 0,6% n
Modificarea stilului de via n diabetul zaharat
DZT2. Datorit faptului c o scdere a HbA1c este aso- Recomandri Clasaa Nivelb Ref.c
ciat cu o reducere pe termen lung a evenimentelor Renunarea la fumat, ghidat de consiliere structurat, este
I A 148
cardiovasculare i a complicaiilor microvasculare146, recomandat la toi pacienii cu DZ i IGT
n vederea preveniei DZT2 i a controlului DZ este recomandat un
practicarea pe termen lung a programelor de exerciii consum <35% de grsimi totale, <10% de grsimi saturate i I A
57,129,
care conduc la o mbuntire a controlului glicemic 132,134
>10% de grsimi mononesaturate din totalul aportului caloric.
pot ameliora apariia complicaiilor vasculare. Combi- n vederea preveniei DZT2 i a controlului DZ este recomandat ca
I A
57,129,
narea antrenamentului aerobic cu cel de rezisten are aportul de fibre alimentare s fie >40 g/zi (sau 20 g/1000 kcal/zi). 132,134
Orice diet cu un consum sczut de calorii poate fi recomandat
un impact mai favorabil asupra HbA1c dect practica- pentru reducerea excesului ponderal n DZ.
I B 129,132
rea fiecruia separat147. ntr-o metaanaliz recent a 23 Nu sunt recomandate vitaminele sau suplimentele de micronutri-
III B 129,135
de studii, programele de exerciii fizice au determinat eni pentru scderea riscului de DZ sau BCV la pacienii cu DZ.
o scdere de 0,7% a HbA1c, comparativ cu lotul con- Pentru prevenia i controlul DZT2 i prevenia BCV n DZ este
recomandat activitatea fizic moderat sau crescut de >150 I A 141,142
trol143. Programele de exerciii fizici de >150 min/spt- min/sptmn.
mn au fost asociate cu o scdere a HbA1c de 0,9% Antrenamentul aerobic i de rezisten sunt recomandate pentru
iar cele <150 min/sptmn, cu o scdere de 0,4%. Per prevenia DZT2 i controlul DZ i au un impact mai favorabil dac I A 144
sunt combinate.
ansamblu, sfaturile referitoare la activitatea fizic au BCV = Boli cardiovasculare; DZ = Diabet zaharat; DZT2 = Diabet zaharat tip 2.
fost asociate cu o scdere a HbA1c doar cnd au fost a
b
Nivel de eviden.
nsoite i de sfaturi referitoare la diet147. c
Referina(e) care susine nivelul de eviden.
6.1.3 Fumatul
Fumatul crete riscul de DZT2148, BCV i deces pre- 6.2 Controlul glicemic
matur149, i ar trebui evitat. Renunarea la fumat scade Studii clinice randomizate controlate furnizeaz do-
riscul de BCV150. Persoanelor cu DZ care sunt fum- vezi convingtoare cum c un bun control glicemic re-
toare ar trebui s le fie oferit un program structurat duce complicaiile microvasculare ale DZ151-153 i de ase-
de renunare la fumat, incluznd suport farmacologic menea exercit o influen, dei mic, favorabil asupra
cu, de exemplu, buproprion sau vareniclin, dac este BCV, care devine vizibil dup mai muli ani154,155. Cu
necesar. Instruciuni detaliate referitoare la renunarea toate acestea, controlul intensiv al glicemiei, combinat
la fumat ar trebui acordate respectnd principiul celor cu controlul tensiunii arteriale i scderea fraciunilor
cinci A (Tabelul 7), aa cum este precizat n Ghidurile lipidice par a scurta semnificativ timpul necesar pentru
Europene Comune de Prevenie din 201289. a face mbuntiri n rata evenimentelor cardiovascu-
6.1.4 Lacune n cunoatere lare156.
Stilurile de via recomandate care influeneaz 6.2.1 Boala microvascular (retinopatia,
riscul de BCV n rndul persoanelor cu DZ sunt nefropatia i neuropatia)
n continu schimbare i trebuie s fie urmate de Scderea intensiv a glicemiei, viznd o HbA1c
acestea. de 6,0-7,0%, (42-53 mmol/mol)157, a fost asociat n
Tabelul 7. Cei cinci A strategici pentru renunarea la fumat

A-ASK: ntreb sistematic despre statutul de fumtor cu fiecare ocazie.
A-ADVISE: ndeamn toi fumtorii s renune.
A-ASSESS: Determin gradul de dependen al persoanei i disponibilitatea ei de arenuna.
A-ASSIST: Adopt o strategie de renunare la fumat care s includ stabilirea unei date de renunare la fumat, consiliere comportamental i suport farmacologic.
A-ARRANGE: Aranjeaz un program de urmrire.

mod consistent cu o scdere a frecvenei i severitii incapacitatea de a controla glicemia conform intei, n
complicaiilor microvasculare. Acest lucru este valabil ciuda tratamentului agresiv de scdere a acesteia166. Un
att pentru DZT1 ct i pentru DZT2, dei rezultatele follow-up extins recent al studiului ACCORD nu sus-
sunt mai puin evidente n cazul DZT2 cu complica- ine ipoteza c hipoglicemia sever simptomatic a fost
ii existente, pentru care numrul necesar s fie tratat legat de o mortalitate mai mare167.
(NNT) este mare158-162. Analiza datelor din Diabetes Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax
Control and Complications Trial (DCCT) i UKPDS a and Diamicron Modified Release Controlled Evalua-
demonstrat c exist o relaie continu ntre creterea tion (ADVANCE). Un total de 11 140 de participani
HbA1c i complicaiile microvasculare, fr un aparent cu DZ de tip 2 cu risc cardiovascular crescut au fost
prag146,163. n DCCT, o scdere a HbA1c de 2% (21,9 randomizai pentru terapie intensiv sau conveniona-
mmol/mol) a redus semnificativ riscul de dezvoltare i l de scdere a glicemiei160. Braul intensiv a obinut o
progresie a retinopatiei i nefropatiei,151 dei reucerea HbA1c de 6,5% (48 mmol/mol), comparativ cu 7,3%
absolut a fost mic la HbA1c <7,5% (58 mmol/mol). (56 mmol/mol) n cadrul braului standard. Obiecti-
UKPDS a raportat o relaie asemntoare la persoanele vul primar (complicaiile majore macrovasculare sau
cu DZ tip2146, 152. microvasculare) a fost redus n braul intensiv (HR
0,90; 95% CI 0,82 la 0,98), datorit reducerii nefropati-
6.2.2 Boala macrovascular (cerebral,
ei. Controlul glicemic intensiv nu a reuit s influeneze
coronarian i boala arterial periferic)
componenta macrovascular a obiectivului primar (HR
Dei exist o relaie puternic ntre glicemie i boala
0,94; 95% CI 0,84-1,06). n contrast cu ACCORD, nu a
microvascular, este mai puin clar legtura cu afec-
existat nici o cretere a mortalitii (HR 0,93, 95% CI
tarea macrovascular. Hiperglicemia n intervalul nor-
0,83-1,06), n ciuda unei scderi similare a HbA1c. Hi-
mal nalt, cu creteri minore ale HbA1c164,165, a fost
poglicemia sever a fost redus cu dou treimi n bra-
asociat cu un risc cardiovascular crescut ntr-un mod
ul intensiv al ADVANCE, comparativ cu ACCORD, i
dependent de doz. Cu toate acestea, efectele mbun-
reducerea HbA1c la int a fost realizat ntr-un ritm
tirii glicemiei asupra riscului cardiovascular rmne
mai lent dect n ACCORD. n plus, studiile au avut o
nesigur i studiile randomizate recente nu au furnizat
alt baz pentru riscul de BCV, cu o rat mai mare de
dovezi clare n aceast zon159-162. Motivele, din care
evenimente n grupul de control al ADVANCE.
exist mai multe, includ prezena de multiple comorbi-
Veterans Administration Diabetes Trial (VADT). n
diti n DZT2 de lung durat i fenotipul complex de
acest trial, 1791 pacieni cu DZ de tip 2 au fost rando-
risc generat n prezena IR (pentru detalii suplimentare
mizati pentru controlul intensiv sau standard al glice-
vezi seciunea 4).
miei, cu o int a HbA1c de 6,9% (52 mmol/mol) n
6.2.3 Efectele pe termen mediu ale controlului grupul cu tratament intensiv, comparativ cu 8,4% (68
glicemic mmol/mol) n grupul terapiei standard161. Nu a existat
Action to Control Cardiovascular Risk in Diabe- nici o reducere semnificativ a obiectivului cardiovas-
tes (ACCORD). Un total de 10 251 de participani cu culare primar n grupul tratamentului intensiv (HR
DZ de tip 2 cu risc cardiovascular crescut au fost ran- 0,88, 95% CI 0,74-1,05).
domizai, fie pentru controlul intensiv al glicemiei pen- Outcome Reduction with an Initial Glargine Inter-
tru obinerea unei HbA1c de 6,4% (46 mmol/mol), fie vention Trial (ORIGIN). Acest studiu a randomizat 12
pentru tratament medical standard pentru a obine o 537 persoane (vrsta medie, 63.5 ani) cu risc ridicat de
HbA1c de 7,5% (58 mmol/mol)159. Dup o urmrire BCV plus IFG, IGT sau DZT2 pentru a primi insulina
medie de 3,5 ani studiul a fost oprit din cauza mortali- glargine (cu o int a glicemiei a jeun de 5.3 mmol/L
tii mai mari n cadrul braului cu tratament intensiv (95 mg/dl) sau tratamentul standard. Dup o urm-
(14/1000 vs 11/1000 decese/an), mortalitatea fiind mai rire medie de 6.2 ani, ratele de evenimente CV au fost
pronunat la cei cu multiplii factori de risc cardiovas- similare n grupul cu insulina glargine i grupul cu te-
cular i determinat n principal de mortalitatea car- rapie standard. Rata de hipoglicemii severe a fost de
diovascular. Aa cum era de ateptat, rata de hipogli- 1,00 vs 0,31 per 100 de persoane/ani. Greutatea medie a
cemii a fost mai mare sub tratamentul intensiv i la crescut cu 1,6 kg n grupul cu insulina glargine i a sc-
pacienii cu control glicemic mai slab, cu toate c rolul zut cu 0,5 kg n grupul cu terapie standard. Nu a existat
hipoglicemiei n evoluia BCV nu este foarte clar. Ana- niciun indiciu care s sugereze c insulina glargine ar fi
liza ulterioar a relevat c mortalitatea mai mare poate fost asociat cu cancerul168.
s fi fost din cauza fluctuaiilor glicemiei n asociere cu

Concluzie. O meta-analiz a afectrii cardiovascula- Concluzie. DCCT i UKPDS au artat c, n DZT1

re bazat pe VADT, ACCORD i ADVANCE sugereaz i DZT2: (i) controlul glicemic este important pentru
c reducerea HbA1c cu 1% a fost asociata cu o reducere reducerea pe termen lung a complicaiilor macrovascu-
de 15% a riscului relativ (RRR) n IM nonfatal dar fr lare, (ii) este necesar o perioad foarte lung de urm-
beneficii n ceea ce privete accidentul vascular cere- rire pentru a demonstra un efect i (iii) controlul pre-
bral sau mortalitatea de orice cauz169. Cu toate acestea, coce al glicemiei este important (memoria metabolic).
pacienii cu o durat mai scurt a DZT2, cu valori de
6.2.5 Obiectivele glicemice
referin ale HbA1c mai mici la randomizare i fr an-
O int a HbA1c de <7,0% (<53 mmol/mol) pentru
tecedente de BCV par s beneficieze mai mult de strate-
a reduce afectarea microvascular este un nivel gene-
giile mai intensive de scdere a glicemiei. Aceast inter-
ral acceptat151153,155,159. Dovezile pentru o int a HbA1c
pretare este susinut de ORIGIN, care a demonstrat c
n raport cu riscul macrovascular sunt mai puin con-
insulino-terapia iniiat precoce nu aduce nici beneficii
vingtoare, n parte din cauza complexitii legate de
nici nu este n detrimentul obiectivelor cardiovascula-
afectarea cronic, progresiv a DZ i efectele memoriei
re, dei insulina glargine a fost asociat cu creterea epi-
metabolice153,155,169. Consensul indic faptul c o HbA1c
soadelor de hipoglicemie. Acest lucru sugereaz c un
7% ar trebui s fie obiectivul, dar asta inndu-se cont
control glicemic intensiv ar trebui s fie aplicat ntr-un
de faptul c este necesar s se acorde atenie necesit-
mod corespunztor, individualizat, innd cont de vr-
ilor individuale ale pacientului. n mod ideal, un con-
sta, durata diabetului zaharat tip 2 i antecedentele de
trol strict ar trebui s fie promovat devreme n evoluia
BCV.
afeciunii la tineri fr alte comorbiditi. Glicemia
6.2.4 Efectele pe termen lung ale controlului jeun (GJ) ar trebui s fie <7,2 mmol/L (<120 mg/dl) i
glicemic postprandial <9-10 mmol/L (<160-180 mg/dl), evalu-
Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) i ate n mod individualizat. Terapia de succes de scdere
Epidemiology of Diabetes Interventions and Complicati- a glicemiei este favorizat de auto-monitorizarea glice-
ons (EDIC). n DCCT, rata de evenimente cardiovascu- miei, mai ales la pacienii aflai sub tratament cu insu-
lare nu a fost modificat semnificativ n grupul cu tra- lin170. Cnd obiectivul este o valoare aproape de nor-
tament intensiv151. Dup ncheierea studiului, 93% din moglicemie, glicemia postprandial trebuie s fie luat
pacienii din cohort au fost urmrii suplimentar nc n considerare n plus fa de glicemia jeun. Cu toate
11 ani n cadrul EDIC, timp n care au disprut diferen- acestea, dei hiperglicemia postprandial este asociat
ele n HbA1c154. n timpul celor 17 ani combinai de cu o cretere a incidenei evenimentelelor BCV (vezi
urmrire, riscul pentru orice eveniment cardiovascular seciunea 3:4) rmne controversat dac intele terape-
a fost redus n grupul cu tratament intensiv cu 42% (9- utice referitoare la hiperglicemia post-prandial aduc
63%, P<0,01). sau nu un beneficiu evoluiei BCV171-174.
United Kingdom Prospective Diabetes Study Ar putea fi luate n considerare obiective mai stric-
(UKPDS). Dei a fost evident o reducere clar a com- te (de exemplu HbA1c 6,0-6,5% (42-48 mmol/mol) la
plicaiilor microvasculare, reducerea IM a fost de nu- pacienii selectai cu durat scurt a bolii, expectan
mai de 16% (p = 0,052). n faza de prelungire a studiu- lung de via i fr BCV semnificativ, n cazul n
lui, reducerea riscului de IM a rmas la 15%, devenind care aceste inte se pot atinge fr hipoglicemie sau alte
semnificativ avnd n vedere c numrul de cazuri a efecte adverse. Dup cum s-a discutat mai sus, rezul-
crescut. n plus, efectele benefice au persistat pentru tatele acumulate din studiile cardiovasculare pentru
orice obiectiv legat de DZ; IM i decesul de orice cauz DZT2 sugereaz c nu toat lumea beneficiaz de pe
a fost redus cu 13%155. Ar trebui s fie precizat c acest urma unui management agresiv al glicemiei. Rezult
studiu a fost efectuat atunci cnd scderea lipidelor i a astfel c este important s se individualizeze intele te-
tensiunii arteriale au fost mai puin eficient gestionate, rapeutice126.
parial din cauza indisponibilitii la acel moment de
6.2.6 Agenii de scdere a glicemiei
medicamente potente, disponibile n prezent. Astfel,
Alegerea agentului farmacologic, a combinaiilor i
UKPDS a fost realizat atunci cnd alte pri importan-
potenialele efecte secundare sunt legate de modul de
te ale unui management multifactorial au fost mai pu-
aciune al medicamentului. Alegerea agentului terape-
in eficiente. Se poate specula c ar fi fost mai uor de
utic, condiiile de utilizare ale acestuia i rolul terapi-
verificat la acel moment efectul benefic al agenilor de
ei combinate se afl n afara domeniului de aplicare al
scdere a glicemiei, dect n studiile efectuate ulterior.
acestui document i au fost intens revizuite n ghidu-

rile comune ADA/EASD126. Pe scurt, agenii terapeu- acidoz lactic, n special la pacienii cu insuficien
tici pentru managementul hiperglicemiei pot fi carac- renal i insuficien hepatic. n recenzii sistematice
terizai n linii mari ca aparinnd uneia din cele trei ale datelor din studiile efectuate cu pacieni selectai,
grupe: (i) Furnizorii de insulin [insulina, sulfoniluree, acidoza lactic nu este supra-reprezentat176. n ciuda
meglitinide, agoniti de receptori peptide glucagon-like acestui fapt, metforminul nu este recomandat n cazul
(GLP-1), inhibitori ai dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)]; n care RFG este estimat <50 mL/min177. Exist o dez-
(ii) senibilizatori ai insulinei (metformin, pioglitazona) batere n curs de desfurare pentru a stabili dac aceste
i (iii) inhibitori de absorbie ai glucozei [inhibitori de praguri nu sunt prea restrictive. Ghidurile UK National
alfa-glucozidaz, inhibitori ai co-transportorului so- Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) sunt
diu-glucoz-2 (SGLT2)]. Sulfonilureele, meglitinidele mai flexibile, permind utilizarea acestuia pn la o
i incretin mimeticele (agoniti ai receptorilor GLP-1 RFG de 30 ml/min, cu reducerea dozei la 45 mL/min127.
i inhibitorii DPP-4) acioneaz prin stimularea celule- Pentru a atinge obiectivele glicemice, o combinaie
lor beta-pancreatice pentru a crete secreia endogen de antidiabetice este adesea necesar imediat dup di-
de insulin. Agonitii receptorului GLP-1 i inhibitorii agnostic. Terapia agresiv precoce pare a avea un rol n
DPP-4 au aciuni suplimentare asupra tractului gastro- reducerea complicaiilor cardiovasculare, dar nu a fost
intestinal i al creierului, avnd un efect benefic asupra testat n mod oficial n studii prospective.
senzaiei de saietate (Inhibitorii DPP-4 nu influeneaz Sigurana cardiovascular a agenilor de scdere a
greutatea, agonitii receptorilor GLP-1 sunt aociai cu glicemiei (Tabelul 8). Preocuprile iniiate de posibile-
pierderea in greutate), dei greaa tranzitorie poate per- le efecte adverse cardiovasculare ale rosiglitazonei178 au
sista pentru 4-6 sptmni de la iniierea tratamentului, ridicat ntrebri cu privire la sigurana cardiovascular
aprnd la aproximativ 20% din cei tratai. Pioglitazo- a acestor medicamente, n special atunci cnd sunt uti-
na este un agonist PPAR cu efecte pariale de receptor lizate n combinaie. O urmrire post-trial de 10 ani a
alfa activat pentru proliferarea peroxizomilor (PPAR), UKPDS a relevat faptul c pacienii tratai cu sulfonilu-
efecte care reduc glicemia prin ameliorarea rezistenei ree-insulin au avut o reducere a riscului (RR) pentru
la insulin, n timp ce metformina este o biguanid care IM de 0,85 (95% CI 0,74-0,97, p=0,01) i de deces de
exercit efecte similare prin activarea kinazei AMP. 0,87 (95% CI 0,79 la 0,96, p<0,007)153,155. RR corespun-
Ambii ageni au tendina de a reduce necesarul de insu- ztoare pentru metformin la pacienii supraponderali
lin la pacienii cu DZT2 insulino-tratai i, n studiul a fost 0,67 (95% CI 0.51 la 0.89, P=0.005) i 0,73 (95%
PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascu- CI 0,59-0,89, p = 0,002). Dei UKPDS a indicat c met-
lar Events (PROActive), utilizarea pioglitazonei a fost forminul are un efect benefic asupra BCV, fapt care a
asociat cu o reducere prelungit a necesarului de insu- dus la introducerea metforminului ca tratament de pri-
lin175. Acarboza reduce absorbia glucozei din tractul m linie la pacienii supraponderali cu DZT2, este im-
gastro-intestinal, n timp inhibitorii SGLT2 acioneaz portant de subliniat faptul c, n general, nu exist nici
pe tubul renal proximal pentru a reduce absorbtia glu- o dovad clar care sa susin acest lucru i c exist
cozei. Scderea preconizat a HbA1c cu fiecare dintre idei conform crora prescrierea acestuia n combinaie
tratamentele orale sau cu administrarea subcutanat cu sulfonilureele, poate duce la efecte negative legate
ca monoterapie a agonistului GLP - 1, este n general de morbiditate i mortalitate. Totui, rezultatele aces-
aproximativ 0,5-1,0%, dei aceasta poate varia ntre intei meta-analize sugereaz faptul c la pacienii tineri
divizi, n funcie de durata DZ i ali factori. Pe msur exist un avantaj dup o lung durat de tratament179.
ce afeciunea progreseaz este de obicei necesar tripla Pioglitazona a redus un obiectiv compozit secundar al
terapie cu metformin plus dou dintre pioglitazona, mortalitii de toate cauzele, IM fatal i accidentul vas-
sulfoniluree, mimetici endogeni, meglitinide i inhibi- cular cerebral n studiul PROactive (HR 0,84; 95% CI
tori ai absorbiei de glucoz. 0,72-0,98, p=0,027), la pacienii cu DZT2 cu risc ridicat
n DZT1, terapia intensiv de scdere a glicemiei de afectare macrovascular175. Cu toate acestea, pentru
folosind un regim terapeutic bazat pe un bolus bazal, c obiectivul principal n PROactive nu a atins semni-
livrat fie prin mai multe injecii cu insulin sau folosind ficaie statistic, interpretarea acestor rezultate rmne
o pomp de insulin, este Standardul de Aur151. In controversat. Utilizarea pioglitazonei este asociat cu
DZT2, metforminul este prima linie de tratament, in retenie lichidian secundar efectelor renale, iar acest
special la pacienii supraponderali126. ngrijorarea fa lucru este asociat cu edeme periferice i nrutirea in-
de utilizarea metforminului a fost legat de riscul de suficienei cardiace la indivizii susceptibili. Tratamen-

Tabelul 8. Opiuni de tratament farmacologic n DZT2

Hipoglicemie
Clas Efect Modificarea greutii Comentarii
(n monoterapie)
Metformin Sensibilizator la insulin Neutr/scdere Nu Efecte adverse gastro-intestinale, acidoz lactic, deficien de vitamina B12.
Contraindicaii, RFG sczut, hipoxie, deshidratare
Sulfoniluree Furnizor de insulin Cretere Da Alergie
Risc de hipoglicemie i cretere ponderal
Meglitinide Furnizor de insulin Cretere Da Administrare frecvent
Risc de hipoglicemie
Inhibitori de alfa-gluco- Inhibitor al absorbiei de Neutr Nu Efecte adverse gastro-intestinale
zidaze glucoz Administrare frecvent
Pioglitazona Sensibilizator la insulin Cretere Nu Insuficien cardiac, edem, fracturi, cancer de vezic urinar (?)
Agonist GLP-I Furnizor de insulin Scdere Nu Efecte adverse gastro-intestinale
Pancreatit
Injectabil
Inhibitor DPP-4 Furnizor de insulin Neutr Nu Pancreatit
Insulina Furnizor de insulin Cretere Da Injectabil
Risc de hipoglicemie i cretere ponderal
Inhibitori SGLT2 Blocheaz absorbia renal de Scdere Nu Infecii de tract urinar
glucoz n tubulii proximali
tul cu diuretice poate fi iniiat pentru a ameliora aceste diabetul zaharat tip 1 ct i n cel de tip 2. Atenia ar
efecte secundare. In studiul STOP-DZNID, acarboza, trebui s fie acordat evitrii hipoglicemiei, n timp ce
atunci cnd este administrat la pacienii cu IGT, a re- atingerea intei glicemice s fie individualizat.
dus numrul de evenimente cardiovasculare, inclusiv Agenii de scdere a glucozei n boala renal cro-
mortalitatea cardiovascular172. Meglitinidele nu au nic. n jur de 25% din persoanele cu DZT2 au boal
fost testat oficial n DZT2 dar la pacienii cu risc crescut renal cronic (BRC) stadiile 3-4 (RFG <50 ml/min).
cu IGT nateglinida nu a redus nici evenimentele car- n afar de riscul cardiovascular crescut asociat cu
diovasculare fatale nici pe cele non fatale180. Nu exist aceast patologie, ar putea fi necesar modificarea uti-
date din studii randomizate controlate n legtur cu lizrii agenilor de scdere a glicemiei, fie pentru c un
agonitii glucagon-like peptide 1, cu inhibitorii DPP-4 anumit agent este contraindicat n BRC, fie pentru c
sau inhibitorii SGLT-2, dar studii prospective mari n doza trebuie modificat184. Metforminul, acarboza i
legtur cu efectele cardiovasculare sunt n curs de de- majoritatea sulfonilureelor trebuie evitate n stadiile
rulare pentru agonitii receptorilor GLP-1 i inhibitorii 3-4 de BRC, n timp ce insulinoterapia i pioglitazona
DPP-4 i pentru inhibitorii SGLT2. pot fi utilizate n locul lor dup cum este necesar. In-
hibitorii DPP-4 necesit ajustarea dozei n cazul BRC
6.2.7 Consideraii speciale
progresive, cu excepia linagliptinului, care este bine
Hipoglicemia. Scderea intensiv a glucozei crete
tolerat n aceste circumstane. Inhibitorii SGLT2 nu au
incidena hipoglicemiei severe de trei-patru ori att n
fost evaluai n BRC.
DZT1 ct i n DZT2151,162. Insuficienta contientizare a
Vrstnicii. Persoanele mai n vrst au ateroscle-
riscului de hipoglicemie crete odat cu durata DZ i
roz mai avansat, funcie renal redus i mai multe
este un factor de risc semnificativ pentru hipoglicemie,
co-morbiditi. Sperana de via este redus, mai ales
care trebuie s fie luat n considerare atunci cnd te-
n prezena complicaiilor pe termen lung. Obiectivele
rapia de scdere a glicemiei este considerat181. n plus
glicemice la vrstnicii cu o durat mai lung a afeciu-
fa de riscurile pe termen scurt de aritmie cardiac i
nii sau cu multiple complicaii ale bolii ar trebui s fie
evenimente cardiovasculare, riscurile pe termen lung
mai puin ambiioase dect pentru cei mai tineri, mai
includ demena i disuncia cognitiv182,183. Rezultate-
sntoi. Dac intele mai joase nu pot fi atinse prin in-
le studiilor de scdere a glicemiei au ridicat ntrebarea
tervenii simple, o HbA1c de <7,5-8,0% (<58-64 mmol/
dac hipoglicemia este un factor de risc important pen-
mol) poate fi acceptabil, tranziia realizndu-se n sus
tru IM la pacienii cu DZ. Frier i colab.182 au analizat
pe msur ce vrsta crete i capacitatea de auto-ngri-
extensiv acest subiect, oferind dovezi pentru efecte-
jire, capacitatea cognitiv, starea psihologic i econo-
le adverse ale hipoglicemiei asupra sistemului CV, n
mic i sistemele de sprijin sunt n declin126.
special n prezena neuropatiei vegetative. Insulina,
ngrijirea indiviualizat. Influenele asupra calitii
meglitinida i sulfonilurea sunt asociate ndeosebi cu
vieii, efectele adverse ale polimedicaiei i neplceri-
hipoglicemia, care este un eveniment comun att n

le regimurilor intensive de scdere a glicemiei trebuie rinsulinemiei legate de reabsorbia renal crescut de
s fie evaluate cu atenie pentru fiecare individ cu DZ sodiu, (ii) tonusului simpatic crescut, (iii) activitii re-
(pentru informaii suplimentare a se vedea seciunea nin-angiotensin crescute188. Obezitatea, vrsta nain-
9). Din perspectiva sntii publice, chiar scderi mi- tat i apariia bolii renale cresc n continuare prevalen-
nore n glicemia medie se pot dovedi avantajoase. Pe de a hipertensiunii. DZ i HTA sunt factori de risc aditivi
alt parte, tratamentul intensificat de scdere a glicemi- pentru BCV. n timp ce apariia DZT2 dubleaz riscul
ei poate impune o povar considerabil i poate afecta CV la brbai i mai mult dect tripleaz riscul la femei,
individul. Fiecare individ ar trebui s fie ncurajat s hipertensiunea cauzeaz creterea de pn la 4 ori a ris-
obin cel mai bun compromis ntre controlul glicemi- cului CV la pacienii cu DZ189,190. Chiar dac intele tra-
ei i riscul vascular i, n cazul n care terapia intensi- tamentului sunt cunoscute, ar trebui s fie recunoscut
v este instituit, pacienii trebuie s fie informai i s faptul c manegementul TA trebuie sa fie implementat
neleag beneficiile i riscurile. n mod individualizat. Comorbiditile multiple, vrsta
naintat, interaciunile medicamentoase i tipul bolii
6.2.8 Lacune n cunoatere
cardiovasculare, pot toate s influeneze abordarea te-
Efectele pe termen lung asupra BCV pentru cele
rapeutic i obiectivele terapiei individuale.
mai multe tratamente de scadere a glicemiei nu
sunt cunoscute. 6.3.1 Obiectivele de tratament
Consecinele polmedicaiei asupra calitii vieii n DZ, nivelul recomandat al TA a fost mult dezb-
i alegerea adecvat a tratamentului la pacienii tut. n general, msurile pentru scderea HTA ar trebui
diabetici cu comorbiditi, n special la per- aplicate la toi pacienii cu DZ, datorita riscului cardio-
soanele vrstnice, sunt neclare. vascular substanial crescut asociat HTA la aceast
Nivelul glicemiei (FPG, 2hPG, HbA1c) la care categorie de pacieni. RCT la cei cu DZT2 au artat c
beneficiile CV pot fi vzute n DZT2 nu este cu- reducerea TA cel puin sub 140 mmHg sistolica i sub
noscut, deoarece nu exist studii n acest sens. 85 mmHg diastolic, are urmri pozitive asupra eveni-
mentelor cardiovasculare la aceast categorie de paci-
eni191-194. Studiul HOT a demonstrat c riscul scade
6.2.9 Recomandri privind controlul glicemic n
cnd TA diastolic este sub 80 mmHg195. Totui, TAD
diabetul zaharat
medie n acest grup a fost nca deasupra 80 mmHg i
TAS pn la 144 mmHg. UKPDS a artat c un control
Controlul glicemic n diabet
Recomandri Clasaa Nivelb Ref.c strict (media 144/82 mmHg) comparat cu un con-
Este recomandat ca scderea glicemiei s fie instituit ntr-o ma- trol mai puin strict (154/87 mmHg) al TA, a redus
nier individualizat, inndu-se cont de durata DZ, co-morbiditi I C - evenimentele macrovasculare cu 24%. ntr-o analiz
i vrst.
observaional post-hoc a trialului UKPDS, mortalita-
Se recomand aplicarea unui control glicemic strict, avnd ca int
151-153 tea legat de DZ a sczut cu 15% la fiecare scdere a TA
o valoare aproape normal a HbA1c (<7.0% sau<53 mmol/mol) I A
155, 159
pentru a scdea riscul complicaiilor microvaculare n DZT1 i T2. cu 10 mmHg fr a exista o indicaie de TA prag196. n
O int a HbA1c 7.0% (53 mmol/mol) ar trebui considerat studiul ACCORD, peste 4700 de pacieni au fost supui
IIa C -
pentru prevenirea BCV n DZT1 i T2.
Regimul bazal cu insulin bolus, combinat cu monitorizarea frec-
unui tratament intensiv (TAS medie 119 mmHg) sau
vent a glicemiei este recomandat pentru optimizarea controlului I A 151, 154 unui tratament standard (TAS medie 134 mmHg) pe o
glicemic n DZT1. durat medie de 4,7 ani. Reducerea relativ a obiectivu-
Metforminul ar trebui considerat ca prim linie de tratament la lui compozit (IM non-fatal, AVC non fatal sau moarte
IIa B 153
subiecii cu DZT2 dup evaluarea funciei renale.
BCV = boala cardiovasculara; DZ = diabet zaharat; HbA1c = hemoglobina de cauz CV) dat de tratamentul intensiv nu a avut
glicozilat glicozilat. semnificaie statistic. Numrul mediu de medica-
a
Clasa de recomandare.
b
Nivel de eviden. mente antihipertensive prescrise a fost de 3,5 n gru-
c
Referina(e) susinnd nivelul de eviden. pul intensiv fa de 2,1 n grupul standard. Proporia
pacienilor cu efecte adverse majore cum ar fi hipo-
6.3 Tensiunea arterial tensiunea i deteriorarea funciei renale a crescut de
Prevalena HTA este mai mare la pacienii cu DZT1 la 1,3 la 3,3% la cei cu tratament agresiv. Raportul risc-
dect n populaia general (pana la 49% n DCCT/ beneficiu nclinndu-se spre prejudicii, acest studiu nu
EDIC)185,186 i mai mult de 60% dintre pacienii diag- susine o reducere a TAS sub 130 mmHg. Bangalore i
nosticai cu DZT2 au HTA187. Potrivit consideraiilor colab.197 au raportat o metaanaliz a 13 RCT cu 37 736
fiziopatologice actuale, aceasta se datoreaz: (i) hipe- pacieni cu DZ, IFG sau IGT care, n grupul intensiv,

au avut o TAS 135 mmHg i, n grupul standard, 140 luat n considerare n mod ideal dup evaluarea am-
mmHg. Controlul mai intensiv al TA a dus la o redu- bulatorie a profilului tensional pe 24h.
cere cu 10% a tuturor cauzelor de mortalitate (95% CI O problem care a fost discutat intens n ultimele
0,83-0,98), o reducere cu 17% a AVC, dar o cretere cu decenii este dac aciunea metabolic a diferitelor anti-
20% a efectelor secundare majore. TAS 130 mmHg a hipertensive este important pentru efectele cardiovas-
fost corelat cu o reducere a ratei AVC dar nu a afectat culare pe termen lung. Este bine stabilit faptul c fo-
alte evenimente cardiovasculare. losirea diureticelor tiazidice i a beta-blocantelor este
n concluzie, dovezile actuale susin reducerea TA la asociat cu un risc crescut pentru a dezvolta DZT2,
pacienii cu DZ sub 140/85 mmHg. Reduceri mai mari comparativ cu tratamentul cu blocante de calciu sau
ar putea fi asociate cu un risc crescut de evenimente inhibitorii ai RAAS211. Nu se tie dac tratamentul cu
adverse majore, mai ales la pacienii cu vrsta naintat beta-blocante i/sau tiazidice sau diuretice tiazidic-
i cu durat lung a DZT2. Astfel, riscurile i beneficiile like la pacienii deja diagnosticai cu DZT2, are ceva
unui control mai intens al TA, trebuie s fie considerate efecte adverse de importan clinic. Observaiile din
cu grij i individualizate. UKPDS asupra controlului hiperglicemiei spre de-
osebire de un control efectiv al TA au evideniat c
6.3.2 Gestionarea scderii tensiunii arteriale
aceasta a avut o influen relativ minor asupra efec-
Schimbarea stilului de via incluznd restricia de
telor cardiovasculare, ceea ce indic faptul c efectele
sare i pierderea n greutate, reprezint baza terapeutic
metabolice negative pot fi mai puin importante atunci
pentru toi pacienii cu HTA; de obicei nu este nsa su-
cnd trebuie s tratm hipertensiunea la pacienii cu
ficient pentru un control adecvat al TA (vezi seciunea
DZ, cel puin n ceea ce privete complicaiile macro-
6.1).
vasculare. Aadar, n timp ce medicamentele cu efec-
Tratamentul farmacologic a fost evaluat doar n c-
te metabolice negative mai ales combinaia dintre
teva RCT care au comparat evenimentele cardiovascu-
un diuretic i un beta-blocant ar trebui s fie evitat
lare la pacieni tratai cu ageni antihipertensivi clasici
ca prim linie de tratament la pacienii hipertensivi i
i care au vizat n mod specific pacienii cu DZ191,198,199.
cu sindrom metabolic, obiectivul de a scdea TA pare
Totui, exist cteva RCT cu subgrupuri mari de paci-
s fie mai important dect alterrile minore n statu-
eni cu DZ, care au raportat n mod specific rezultate-
sul metabolic la pacienii cu DZ deja diagnosticat. O
le la aceste subgrupuri 200-2007. Se pare c blocarea
metaanaliz recent a accentuat prioritatea reducerii
sistemului renin-angiotensin-aldosteron (RAAS), cu
TA asupra alegerii clasei de medicamente212. n absen-
inhibitori ai enzimei de conversie (IECA) sau blocani
a comorbiditilor cardiace, beta-blocantele nu sunt
ai receptorilor de angiotensin (BRA) este n mod spe-
de prim alegere ca tratament al HTA205,206. Controlul
cial eficient, mai ales cnd se trateaz HTA la pacieni
bun al TA necesit deseori terapie combinat ntre un
cu DZ cu risc cardiovascular crescut200,201,205-207. Dove-
inhibitor al RAAS i un blocant de calciu sau un diu-
zile susin de asemenea i eficiena unui IECA, mai de-
retic. Studiul ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular
grab dect a unui blocant de calciu, ca terapie iniial,
Events through Combination Therapy in Patients Living
atunci cnd intenia este s prevenim sau s ntrziem
with Systolic Hypertension) indic faptul c blocantul de
apariia microalbuminuriei la pacienii hipertensivi
calciu Amlodipin, este superior hidroclorotiazidei n
cu DZ208. Blocada dubl a RAAS combinaia dintre
combinaie cu un IECA207. La 6946 de pacieni cu DZ,
IECA i BRA nu a dovedit a avea niciun beneficiu
numrul evenimentelor primare a fost de 307 n grupul
suplimentar n studiul ONTARGET (ONgoing Telmi-
tratat cu Amlodipin, i de 383 n grupul tratat cu hi-
sartan Alone and in combination with Ramipril Global
droclorotiazid n asociere cu benazepril (p=0,003), n
Endpoint Trial), i a fost asociat cu mai multe efecte
ciuda unei reduceri similare a TA n ambele grupuri.
adverse. n studiul ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type
2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints), adugarea 6.3.3 Concluzie
Aliskirenului la terapia cu blocani ai RAAS la pacienii Scopul principal n tratamentul hipertensiunii la pa-
cu DZT2 cu risc crescut pentru evenimente cardiovas- cienii cu DZ ar trebui s fie scderea TA sub 140/85
culare i renale, nu a determinat scderea evenimen- mmHg. Pentru atingerea acestei inte este necesar de
telor cardiovasculare i poate fi chiar duntoare209,210. cele mai multe ori o combinaie de medicamente anti-
ntruct pacienii cu DZ tind s aib valori tensionale hipertensive. La pacienii cu HTA i nefropatie cu pro-
ridicate mai ales pe timpul nopii, administrarea medi- teinurie poate fi luat n considerare si o valoare mai
camentelor antihipertensive la culcare ar trebui s fie mic a TA (TAS <130 mmHg) dac aceasta este tole-

rat de pacient (Vezi seciunea 8). Toi agenii antihi- 6.4 Dislipidemia
pertensivi disponibili pot fi folosii, dar dovezile sus-
6.4.1 Fiziopatologie
in cu trie pentru includerea unui blocant al RAAS
La indivizii cu DZT1 i control glicemic bun, pat-
(IECA sau BRA) dac este prezent i proteinuria. Ar
tern-ul anomaliilor lipidelor contrasteaz cu cel al
trebui reinut faptul c muli pacieni cu DZ nu ating
DZT2 deoarece, n cazul DZT1, trigliceridele serice
inta recomandat a TA213. Este de asemenea de notat
sunt normale i fraciunea lipoproteinelor cu densitate
c, n contrast cu cele raportate la controlul glicemic i
mare a colesterolului (HDL-C) se situeaz n limitele
statine,155 nu exist o motenire hipertensiv sau un
nalt normale sau uor crescut. Acest pattern este legat
efect de memorie194. Ca i consecin, sunt recomanda-
de terapia cu insulin, care crete activitatea lipoprotein
te controlul i monitorizarea susinut a TA, i ajustarea
lipazei n esutul adipos i rata de turnover a lipopro-
tratamentului.
teinelor cu densitate moleculara foarte joas (VLDL).
Aceste concluzii principale privind tratamentul pa-
Totui, modificrile calitative ale lipoproteinelor cu
cienilor cu DZ i HTA, sunt n concordan cu Reeva-
densitate molecular joas (LDL) i ale liporpoteinelor
luarea Ghidurilor Europene de Hipertensiune (2009) i
cu densitate molecular nalt (HDL) pot fi potenial
cu Ghidurile Europene de Hipertensiune Actualizate
aterogene.
din 2013214,215.
Un grup de anomalii ale lipidelor i apoproteinelor
6.3.4 Lacune n cunoatere acompaniaz DZT2, afectnd toate clasele de lipo-
Consecinele scderii TA prin pluriterapie medi- proteine (Tabelul 9). Cele dou componente de baz
camentoas la pacienii n vrst sunt slab ne- sunt creterea moderat a trigliceridelor pre- i post-
lese. prandiale (TGs) i scderea HDL-C. Alte elemente cu-
Dovezile existente pentru eficiena sau efectul prind creteri ale lipoproteinelor bogate n trigliceride
duntor n cazul complicaiilor microvasculare (TRLs), inclusiv chilomicronii i resturi ale VLDL, mici
att pentru monoterapie ct i pentru pluritera- particule dense de LDL.
pie sunt slabe.
ntelegerea rolului rigiditii arteriale n prezi- Tabelul 9. Caracteristicile dislipidemiei n diabetul zaharat tip 2
cerea riscului CV la pacienii cu DZ, dincolo de Dislipidemia este un factor de risc major pentru BCV.
rolul factorilor de risc convenionali, este slab. Dislipidemia reprezint un grup de anomalii ale lipidelor sau lipoproteinelor incluznd crete-
rea TG a jeun i post-prandiale, Apo B, particulelor LDL mici i dense, scderea HDL-C i Apo A.
intele optime ale TA sunt necunoscute.
Creterea circumferinei taliei i creterea TG este o metod simpl de depistare a subiecilor
Sunt efectele secundare metabolice ale beta-blo- cu risc crescut pentru a dezvolta sindrom metabolic.
cantelor sau diureticelor relevante din punct de Apo = apolipoprotein; BCV = boala cardiovascular; HDL-C = colesterol cu lipoproteine cu greutate
molecular mare; LDL = lipoproteina cu greutate molecularmic; TG = trigliceride; TRL = lipoproteine bogate
vedere clinic? in trigliceride.
6.3.5 Recomandrile pentru controlul TA la

pacienii cu diabet zaharat Aceste componente nu sunt anomalii izolate ci
sunt conectate metabolic. Supraproducia de particule
Controlul tensiunii arteriale n diabet VLDL mari cu creterea secreiei att de TG ct i de
Recomandri Clasaa Nivelb Ref.c Apo B 100 conduce la generarea de particule LDL mici
Controlul TA este recomandat la pacienii cu DZ i HTA pentru
I A
189-191, i dense i la reducerea HDL-C. Precum VLDL, restu-
reducerea riscului apariiei evenimentelor cardiovasculare. 193-195
rile i particulele LDL transport o singur molecul
Este recomandat ca un pacient cu hipertensiune i DZ s fie
191-193, Apo B 100, iar dislipidemia este caracterizat de crete-
tratat ntr-o manier individualizat, avnd ca int o TA I A
195
<140/85 mmHg. rea concentraiei Apo B 100. De aceea, natura malign
Este recomandat ca o combinaie de medicamente antihiper- a dislipidemiei n DZT2 nu este ntotdeauna evideni-
192-195,
tensive s fie folosit pentru atingerea controlului valorilor I A
tensionale.
205-207 at prin msurtorile de rutin ale lipidelor, deoarece
Un blocant al RAAS (IECA sau BRA) este recomandat n trata- LDL-C rmne n limite normale i poate fi adesea mai
200,
mentul HTA la pacienii cu DZ, mai ales n prezena proteinuriei I A
205-207
bine caracterizat prin folosirea non-HDL-C. Dovezi
sau microalbuminuriei. substaniale sugereaz c dezechilibrul dintre importul
Administrarea simultan a doi blocani ai RAAS ar trebui s fie
III B 209, 210 i exportul hepatic de lipide genereaz acumularea n
evitat la pacienii cu DZ.
IECA = inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei; BRA = blocani ai receptorilor angiotensinei; DZ = exces de lipide n ficat (steatoza hepatic non-acoolic).
diabet zaharat; RAAS = sistemul renin angiotensin aldosteron.
a
Clasa de recomandare.
Fluxul crescut al FFA rezult att din FFA sistemici ct
b
Nivel de eviden. i din lipogeneza de novo de la debutul instalrii rezis-
c
Referina(e) susinnd nivelul de eviden.
tenei la insulin216,217. Astfel coninutul hepatic de gr-

sime i insulino-rezistena hepatic par s derive din raporturile lipidelor (non-HDL/HDL-C i total/HDL-
supraproducia de particule VLDL mari la persoanele C). Apo B-Apo A este n relaie cu BCV, dar acest ra-
cu DZT2. port nu a fost superior celor tradiionale. Dintre con-
Afectarea clearance-ului particulelor VLDL mari, le- centraiile de referin de sine stttoare ale lipidelor
gat de creterea concentraiei Apo C, contribuie la o i lipoproteinelor, doar HDL-C, Apo A, non-HDL-C si
hipertrigliceridemie mai solid218. Astfel defectele me- Apo B prezic evenimente CV, dei Apo A i Apo B nu
tabolice duale contribuie la hipertrigliceridemia per- au fost superioare HDL-C sau non-HDL-C. Puterea de
soanelor cu DZT2. Date recente sugereaz c o parte predicie a evenimentelor CV a TG serice a fost ate-
din supra-aprovizionarea ficatului cu lipide n prezena nuat de ajustarea pentru HDL-C. Aceste rezultate au
obezitii poate fi datorat unui rspuns maladaptativ fost neateptate, avnd n vedere c dislipidemia n DZ
al esutului adipos de a depozita FFA circulani, condu- este un cumul de anomalii bazate pe creterea Apo B
cnd la o depozitare ectopic de grsime i lipotoxicita- i a particulelor LDL mici i dense. Datele sunt, pe de
te ce stau la baza dislipidemiei n DZ i IR219. alta parte, concordante cu rezultatele studiului Emer-
ging Risk Factor Collaboration (ERFC)231, bazat pe 68
6.4.2 Epidemiologie
de studii care au inclus 302 430 participani fr isto-
Studiul The European Action on Secondary Preven-
ric de BCV. n aceast meta-analiz, att non-HDL-C
tion through Intervention to Reduce Events (EUROAS-
ct i Apo B au avut o asociere foarte similar cu boala
PIRE III)220,221 a raportat c prevalena la nivel global
cardiac coronarian indiferent de prezena diabetu-
a hipertrigliceridemiei i scderea HDL-C s-a dublat
lui zaharat. Studiul ERFC a raportat c o cretere cu o
aproape fa de prevalena observat n EUROASPIRE
deviaie standard a HDL-C (0,38 mmol/L sau 15 mg/
II, datorit creterii prevalenei DZT2 i obezitii. Un
dl) a fost asociat cu o reducere cu 22% a riscului de
studiu populaional pe 75 048 pacieni cu DZT2 din
cardiopatie ischemic. HR pentru non-HDL i HDL-C
registrul National Diabetes din Suedia a raportat c
au fost similare cu cele observate pentru Apo B i Apo
49% dintre pacieni nu au primit medicamente hipo-
A i non-HDL-C a fost cel mai bun instrument pentru
lipemiante. Cincizeci i cinci la sut dintre cei tratai
aprecierea riscului asociat cu creterea proteinelor bo-
au avut TG <1,7 mmol/L i aproximativ dou treimi
gate n TG n practica clinic. De asemenea se pledeaz
aveau HDL-C normal222. Date din acelai studiu relev
pentru utilizarea Apo B i Apo B-Apo A ca markeri de
faptul c dou treimi dintre pacienii care au avut n
risc CV n DZT2.
tratament medicamente hipolipemiante au atins LDL-
C <2,5 mmol/L223. Totui, la pacienii cu istoric de BCV, 6.4.3 Managementul dislipidemiei
mai mult de 70% aveau LDL-C >1,8 mmol/L. De re- Diabetul zaharat tip 2. Exist date consistente i
marcat c s-au folosit doar doze moderate de diferite cuprinztoare cu privire la mecanismul de aciune i
statine, subliniindu-se necesitatea intensificrii terapiei eficacitatea statinelor n prevenia BCV n DZT2232. Be-
i un management mai bun al diferenelor existente n neficiile terapiei cu statine n scderea LDL-C i redu-
tratament. cerea evenimentelor cardiovasculare sunt observate n
Dislipidemia i riscul vascular n diabetul zaharat toate subgrupurile analizate n marile studii233. ntr-o
tip 2. O multitudine de date obinute din studii de caz, metaanaliz a 14 RCT care acopereau 18 686 persoane
mecaniciste, genetice i observaionale indic existena cu DZ, durata medie de urmrire a fost de 4,3 ani, cu
unei asocieri cauzale ntre creterea particulelor boga- 3247 evenimente vasculare majore. Studiul a raportat
te n TG i a resturilor lor, scderea HDL-C i riscul o reducere de 9% a mortalitii de orice cauz i o re-
de BCV224,225. Date din studiile cu statine ntresc po- ducere cu 21% a incidenei unor evenimente vasculare
ziia HDL-C sczut ca marker de risc independent de majore per mmol/L sczut de LDL-C (RR 0,79; 99% Cl
BCV, chiar la pacieni cu un nivel n limite normale al 0,72-0,87; p <0,0001), similar cu cea observat la paci-
LDL-C226,227. Date din studiile Fenofibrate Intervention eni fr DZ. Magnitudinea beneficiilor a fost asociat
and Event Lowering in Diabetes (FIELD) i ACCORD cu reducerea absolut a LDL-C, subliniind o relaie po-
demonstreaz c rata evenimentelor cardiovasculare a zitiv ntre LDL-C i riscul CV, i a fost observat nce-
fost semnificativ mai mare la cei cu dislipidemie (LDL- pnd de la o valoare a LDL-C de 2,6 mmol/L234.
C 2,6 mmol/L (100 mg/dl), TG 2,3 mmol/L i HDL-C Rezultatele primei metaanalize a evenimentelor car-
0,88 mmol/L)228,229. n studiul FIELD230, variabilele de diovasculare la terapia cu statine n doze intensive vs.
baz care au prezis cel mai bine evenimentele cardio- moderate arat o reducere cu 16% a riscului de moar-
vasculare pe o perioad de urmrire de 5 ani au fost te coronarian sau IM235. Date din 10 RCT, n care au

fost inclui 41 778 pacieni urmrii pe o perioad de tor actual, retinopatie, sau albuminurie239. Pe parcursul
2,5 ani, au artat c doza intensiv de statine a redus CARDS 2838 de pacieni cu DZT2 au fost randomizai
obiectivul compozit al BAC cu 10% (95% Cl 0,84-0,96; pe atorvastatin 10 mg/zi sau placebo. Studiul a fost n-
p <0,0001), dar nu a redus mortalitatea cardiovascula- cheiat prematur din cauza unei reduceri cu 37% (95%
r232. ntr-un subgrup de pacieni cu SCA, terapia in- CI -52 la -17; p= 0,0001) a obiectivului primar (primul
tensiv cu statine a redus mortalitatea de orice cauz i eveniment coronarian acut). Studiul Heart Protection
pe cea de cauz cardiovascular. Reducerea intensiv Study (HPS) a recrutat 2912 pacieni (cei mai muli cu
a LDL-C cu statine a avut un efect benefic asupra pro- DZT2) fr istoric de BCV. Simvastatina (40 mg/zi) a
gresiei ateromatozei la pacienii diabetic i non-diabe- redus obiectivul primar compozit cu 33% (p = 0,0003;
tici236. 95% Cl 17-46)240. n analiza subgrupului pacienilor cu
Intesificarea reducerii LDL-C poate fi deasemenea DZ fr BCV din cadrul Anglo-Scandinavian Cardiac
obinut prin adugarea la tratamentul cu statine a eze- Outcomes Trial (ASCOT), 10 mg de atorvastatina au
timibului, totui, nc nu sunt date dintr-un RCT care redus rata de evenimente cardiovasculare majore i a
s susin c aceast combinaie ar avea un impact sem- procedurilor cu 23% (95% Cl 0,61-0,98; p = 0,04)241.
nificativ asupra rezultatelor referitoare la BCV. Studiul Sigurana terapiei cu statine. Rapoarte din RCT
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy In- majore au demonstrat c statinele sunt sigure i bine
ternational Trial (IMPROVE-IT: ClinicalTrials.gov: tolerate242. Frecvena evenimentelor adverse, exceptnd
NCT00202878) este n desfurare. O analiz a datelor simptomele musculare, este rar. n marea majoritate
de siguran extrapolate comparnd eficacitatea i pro- a cazurilor de miopatie sau rabdomioliz apar interac-
filul de siguran al terapiei combinate cu ezetimibe/ iuni medicamentoase cu o doz mai mare dect stan-
statin vs. monoterapia cu statine n DZ i non-DZ dard de statin243. Combinaia gemfibrozil i statin ar
(n=21 794)237 a raportat c terapia combinat a asigu- trebui evitat datorit interaciunilor farmacokinetice,
rat afecte mai mari asupra valorilor tuturor lipidelor dar nu exist probleme de siguranta n cazul fenofibra-
majore. Studiul Study of Heart and Renal Protection ilor si statinelor228,229.
(SHARP) a raportat o reducere cu 17% a evenimetelor O metaanaliz incluznd 91 140 participani a
aterosclerotice majore n boala renal cronic tratat cu raportat c terapia cu statine a fost asociat cu risc de
simvastatin plus ezetimib vs. placebo238. n acest con- DZ nou-depistat (OR 1,09; 95% Cl 1,0-1,2; I2=11%),
text trebuie subliniat c, dei reducerea relativ a eveni- care crete cu vrsta244. Conform datelor exist un caz
mentelor poate fi similar pentru pacienii cu sau fr de DZT2 la 255 de pacieni tratai cu statine timp de 4
DZ, beneficiul absolut este mai mare la pacienii cu DZ ani. Pe parcursul aceleiai perioade statinele previn 5,4
datorit riscului lor mai mare. evenimente cardiovasculare pentru fiecare mmol/L de
Diabetul zaharat tip 1. Analiza Cholesterol Treat- reducere a LDL-C. O metaanaliz a 5 studii clinice cu
ment Trialists (CTT) a inclus 1466 de pacieni cu DZT1 statine a raportat c riscul de DZ nou-instalat a crescut
cu o vrst medie de 55 de ani i majoritatea cu istoric cu terapia intensiv cu statine (atorvastatina sau sim-
de evenimente cardiovasculare. Aceast analiz a artat vastatina 80 mg zilnic) (OR 1,12; 95% Cl 1,04-1,22; I2 =
o reducere similar a riscului de evenimente cardiovas- 0%), comparativ cu doze moderate (simvastatina 20 mg
culare (RR 0,79; 95% CI 0,62-1,01) cu cea observat la sau pravastatina 40 mg)245. n grupul cu tratament in-
DZT2 i cu o valoare a lui p de 1,0, validnd rezultatul tensiv, s-au observat 2 cazuri adiionale de DZ nou-in-
n ciuda unei semnificaii la limit n acest subgrup234. stalat la 1000 de pacieni, n timp ce numrul de eveni-
Trebuie recunoscut c nu exist date din studii pri- mente cardiovasculare a fost cu 6,5 cazuri mai puine.
vind eficacitatea statinelor la o populaie mai tnr cu Recent, Food and Drug Administration (FDA) n SUA
DZT1. Totui, n DZT1, terapia cu statine ar trebui s a aprobat modificri de etichetare pentru creterile gli-
fie luat n considerare la nivel individual la cei cu risc cemice i ale HbA1c pentru clasa statinelor (www.fda.
crescut de evenimente cardiovasculare, indiferent de gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM293474.pdf).
concentraia plasmatic a LDL-C de exemplu la paci- FDA consider n continuare c riscul mic de a dez-
enii cu DZT1 i insuficien renal. volta DZ este compensat de reducerea evenimentelor
Prevenia primar. Studiul Collaborative Atorvasta- cardiovasculare245,246. Un sprijin suplimentar al sigu-
tin Diabetes Study (CARDS) a evaluat beneficiul unei ranei statinelor vine dintr-o metaanaliz a 27 de studii
statine la pacienii cu DZT2 i cu cel puin unul dintre clinice randomizate care au demonstrat c, la indivizi
urmtorii factori de risc: hipertensiune arterial, fum- cu un risc la cinci ani de evenimente cardiovasculare

majore mai mic de 10%, fiecare reducere cu 1 mmol/L legat de caracteristicile funcionale anormale ale par-
a LDL-C produce o reducere absolut a evenimentelor ticulelor HDL. Dac acest lucru este adevrat, creterea
vasculare majore cu aproximativ 11 la 1000 n cinci ani, pur i simplu a numrului acestor particule fr mbu-
fr o cretere a incidenei cancerului sau morii de alt ntirea funciei lor nu va modifica riscul cardiovas-
cauz. Acest beneficiu depete cu mult orice risc cu- cular.
noscut al terapiei cu statine. Instrumentele farmacologice disponibile n prezent
Riscul rezidual al persoanelor aflate sub tratament pentru creterea HDL-C la pacienii cu DZ rmn li-
reductor al LDL. Pacienii cu DZT2 care au atins LDL-C mitate. Fenofibratul are o eficacitate nensemnat n
int rmn la risc crescut de evenimente cardiovascula- aceast privin, n timp ce niacina (N-ER) are proprie-
re224, i acest risc rezidual este legat de numeroi factori ti potenal utile, crescnd HDL-C cu 15-30%, cu o
care includ creterea proteinelor bogate n TG, HDL- cretere asociat a Apo A-1224,253, pe lng reducerea TG
C sczut i particule mici i dense de LDL. S-a sugerat (pana la 35%), LDL-C (aproximativ 20%) i Apo B i
c intirea TG crescute (>2,2 mmol/L) i/sau a HDL-C lipoproteina a (Lp a) (aproximativ 30%). Dei un studiu
sczut (<10 mmol/L) ar oferi beneficii suplimentare. n a artat efecte favorabile pe msurtori angiografice, i
studiul FIELD, terapia cu fenofibrat nu a redus obiec- o reducere a ariei peretelui carotidian cuantificate prin
tivul primar (moarte datorat bolii arterelor coronare rezonan magnetic dup un an de tratament254, dou
sau IM non-fatal) dar evenimentele cardiovasculare studii clinice recente nu au confirmat utilitatea N-ER
totale au fost reduse de la 14 la 12,5% (HR 0,9; 95% n prevenia cardiovascular. Studiul Atherothrombo-
Cl 0,80-0,99; p=0,035)228,248. n studiul ACCORD, 5518 sis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/
pacieni au primit fenofibrat plus simvastatin (20-40 High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes
mg pe zi) sau placebo fr vreun efect adiional asupra (AIM-HIGH) nu a artat niciun beneficiu adiional la
obiectivului primar. ntr-o analiza a unui subgrup pre- pacienii cu sindrom metabolic255. n studiul Heart Pro-
specificat de persoane cu TG >2,3 mmol/L (>204 mg/ tection Study 2 Treatment of HDL to Reduce the Inci-
dl) si HDL-C <0,9 mmol/L (<34 mg/dL), riscul cardi- dence of Vascular Events (HPS-2 THRIVE), 25 673 pa-
ovascular a fost redus cu 31% n grupul fenofibrat plus cieni cu boal vascular cunoscut au fost randomizai
simvastatin (pentru interaciunea dintre pacieni cu pentru placebo sau N-ER/laropiprant pe un tratament
acest profil lipidic vs. cei fr, p=0,06)229. O analiz de de fond cu statin sau statin/ezetimibe. Studiul a fost
subgrup a persoanelor dislipidemice (TG >2,3 mmol/L sistat prematur dup o urmarire medie de 3,9 ani. La
i HDL-C <0,9 mmol/L) din studiul FIELD relev o re- momentul respectiv, 15,0% dintre pacienii din ramu-
ducere cu 27% a riscului cardiovascular228. Att n stu- ra de control i 14,5% din ramura cu N-ER/laropiprant
diul FIELD ct i n ACCORD, terapia cu fenofibrat a (ns) au atins obiectivul primar, un compozit de moar-
fost asociat cu o reducere marcat a TG (22%) pe cnd te coronarian, IM non-fatal, AVC sau revascularizare
creterea HDL-C s-a fcut cu mai puin dect se atepta coronarian. Mai mult, a fost un exces semnificativ de
(+2% i +2,4%, respectiv). Metaanalizele au confirmat 3,7% de risc absolut de complicaii ale DZ i un exces
beneficiile clinice ale fibrailor asupra evenimentelor semnificativ de 1,8% de risc de DZ nou-depistat. n
cardiovasculare dar nu i asupra mortalitii de cauz plus, tratamentul cu N-ER a cauzat un risc crescut de
cardiovascular249,250. Efectele par a fi legate de mbun- infecie cu 1,4% i un risc de sngerare crescut cu 0,7%,
tirile TG250. inclusiv un risc crescut de AVC hemoragic256. Bazat
Strategii de cretere a HDL-colesterolului. Nivelul pe aceste rezultate, EMA a retras licena de marketing
HDL-C este invers legat de BCV n studiile epidemio- pentru N-ER/laropiprant.
logice i n multe studii clinice cu statine218. Nivele sc- Pn acum, interveniile asupra stilului de via, prin
zute ale HDL-C sunt asociate cu nivele crescute ale TG renunarea la fumat, creterea activitii fizice, scderea
i sunt adesea observate la pacieni cu sindrom meta- n greutate i reducerea consumului de carbohidrai ra-
bolic i/sau DZ. Vizarea HDL-C sczut n prevenia pid absorbii rmn piatra de temelie a terapiei de cre-
BCV nu este, totui, susinut de dovezi. Dou RCT tere a HDL-C.
recent raportate, care au folosit inhibitori de protein La pacienii cu TG crescute (>5,4 mmol/L) sfaturile
de transfer a colesterilesterului (CETP) ca torcetrapib asupra stilului de via (cu concentrare asupra scde-
i dalcetrapib251,252, au euat n a reduce evenimentele rii n greutate i abuzului de alcool dac este relevant
cardiovasculare n ciuda creterii cu 30-40% a nivelelor pentru caz) i mbuntirea controlului glicemiei sunt
HDL-C. O explicaie pentru aceste rezultate ar putea fi intele principale. Riscurile associate cu TG sunt pan-

creatita acuta i polineuropatia. ntr-o analiz global numeroase grupuri, i att hiperglicemia postprandial
a datelor din studiile randomizate, utilizarea statinelor ct i cea persistent au fost identificate ca fiind deter-
a fost asociat cu un risc mai sczut de pancreatit la minani majori ai activrii trombocitelor in vivo n faza
pacienii cu nivele ale TG normale sau uor crescute. incipient dar i cea avansat a DZ tip II.
Fibraii nu s-au dovedit a avea efect protector i pot
6.5.1 Aspirina
chiar crete riscul257. Acizii grasi omega-3 (2-4 g/zi) pot
Aspirina inhib activarea i agregarea plachetar
fi folosii pentru scderea nivelului TG la pacienii cu
dependent de tromboxanul (Tx) A2 prin inactivarea
niveluri crescute258. Totui, nu exist dovezi c aceste
ireversibil a activitii ciclo-oxigenazei 1 (COX-1) pla-
suplimente au un beneficiu cardiovascular la pacienii
chetare263. Niciun studiu nu a examinat dependena de
cu DZ.
doz i timp a efectului su antiplachetar la pacienii cu
6.4.4 Lacune n cunoatere DZT2 iar doza de aspirin recomandat n mod curent
Rolul particulelor HDL n reglarea secreiei de este de 75-162 mg o dat pe zi, n aceeai doz i inter-
insulin din celulele beta necesit explorri ulte- val de dozaj ca i la pacienii fr DZ263,264. Totui, admi-
rioare. nistrarea o dat pe zi a unei doze mici de aspirin poate
Eficacitatea i sigurana medicamentelor care fi asociat cu o inhibare incomplet a activitii plache-
cresc sau mbuntesc particulele de HDL-C tare a COX-1 i a funciei dependente de TXA2265-267,
este neclar. probabil datorit creterii turnoverului trombocitar n
Contribuia relativ a funciei HDL i a concen- DZ268. Date care s susin aceasta indic un potenial
traiei plasmatice a HDL n patogeneza BCV ar beneficiu i o cretere a eficacitii folosind aspirina de
trebui clarificat. dou ori pe zi la pacienii cu DZ i boal cardiovascu-
lar268,269.
6.4.5 Recomandri asupra managementului
Prevenia secundar. Prima evaluare n colaborare a
dislipidemiei n diabet
Antiplatelet Trialists Collaboration a evideniat faptul c
Dislipidemia n diabet
Recomandri Clasaa Nivelb Ref.c terapia antiplachetar (n special cu aspirin) are efecte
Terapia cu statine este recomandat la pacienii cu DZT1 i DZT2 similare la pacienii cu boal cardiovascular pre-exis-
la risc foarte nalt (ex. dac este combinat cu BCV documentat, tent simptomatic, indiferent de prezena DZ270. Ei au
BRC sever sau unul sau mai muli factori de risc cardiovasculari 227, 234,
sau/i afectare de organe) cu o int a LDL-C <1,8 mmol/L (<70
I A
238
analizat date individuale asupra evenimentelor vascu-
mg/dL) sau cel puin o reducere 50% a LDL-C dac acest lare majore (IM non-fatal, AVC non-fatal sau moartea
inta nu poate fi atins. de cauza vascular) de la aproximativ 4500 de pacieni
Terapia cu statine este recomandat la pacienii cu DZT2 la risc cu DZ din studii randomizate i au descoperit c tra-
nalt (fr nici un alt factor de risc cardiovascular i fr afectare
I A 227, 234 tamentul cu medicamente antiplachetare a determinat
de organe int) cu o int a LDL-C de <2,5 mmol/L (<100 mg/
dL). o reducere de aproximativ un sfert a acestora270. Prin
Statinele pot fi luate n considerare n DZT1 la pacienii cu risc urmare, nu exist aparent niciun motiv de a trata paci-
nalt pentru evenimente cardiovasculare indiferent de concentra- IIb C -
ia bazal a LDL-C
enii cu DZ i boala cardio-vascular diferit fa de cei
Poate fi luat n considerare o tint secundar de non-HDL-C fr DZ i c doza mica de aspirin este uniform reco-
<2,6 mmol/L (<100 mg/dL) la pacienii cu DZ la risc foarte nalt IIb C - mandat att pentru tratamentul acut al sindroamelor
si <3,3 mmol/L (<130 mg/dL) la pacienii la risc nalt.
ischemice ct i pentru prevenia secundar263.
Intensificarea terapiei cu statine trebuie s fie considerat nain-
IIa C - Prevenia primar. Aspirina n doz sczut este re-
te de introducerea terapiei combinate cu adugarea de ezetimib.
Folosirea de medicamente care cresc HDL-C n prevenia BCV n 251, 252, comandat de mai multe organizaii Nord-Americane
III A
DZT2 nu este recomandat. 256 pentru prevenia primar a evenimetelor cardiovascu-
BCV = boala cardiovascular; DZ = diabet zaharat; HDL-C = colesterol cu lipoproteina cu greutate molecular
mare; LDL-C = colesterol cu lipoproteina cu greutate molecular redus; DZT1 = diabet zaharat tip I; DZT2 = lare la adulii cu DZ264,271. Totui, lipsesc dovezile direc-
diabet zaharat tip 2; TG = trigliceride. te privind eficacitatea i sigurana n acest context, sau
a
Clasa de recomandare
b
Nivel de eviden n cel mai bun caz, sunt neconcludente272,273. Astfel, n
c
Referina(e) care susin nivelul de eviden. cea mai nou metaanaliz, care include 3 trialuri efec-
tuate n mod specific la pacienii cu DZ i alte 6 trialuri
n care acest tip de pacieni au reprezentat un subgrup
6.5. Funcia trombocitelor cu o populaie mai larg, s-a gsit c aspirina se asoci-
Activarea trombocitelor joac un rol esenial n ini- az cu o scdere nesemnificativ de 9% a riscului de
ierea i progresia aterotrombozei. Anomalii n agre- evenimente coronariene (RR 0,91; 95% CI 0,79-1,05) i
garea trombocitelor n DZ ex vivo au fost descrise n cu o reducere nesemnificativ de 15% a riscului de ac-

cident vascular cerebral (RR 0,85; 95% CI 0,66-1,11)264. cardio-protectoare adiionale atunci cnd se combin
Ar trebui subliniat faptul c numrul total de pacieni cu aspirin n doz sczut (75-160 mg o dat pe zi) la
cu DZ introdui n aceste 9 trialuri a fost de 11 787, cu pacienii cu SCA i la cei la care urmeaz s se efectue-
ratele de evenimente coronariene la 10 ani extrapola- ze o intervenie coronarian percutan (PCI)276. Exist,
te, acestea variind de la 2,5% pn la 33,5%264. Aceste totui, date din studiul CHARISMA (Clopidogrel for
rezultate au fost interpretate ca sugernd faptul c as- High Atherothrombotic Risk and Ischaemic Stabilizati-
piirna probabil produce o reducere modest a riscului on, Management and Avoidance) care indic c clopi-
de evenimente cardiovasculare, dar cantitatea limitat dogrelul, adugat aspirinei, poate avea efecte dun-
de date nu asigur o estimare precis a mrimii efec- toare la pacienii cu nefropatie avansat278. Blocanii de
tului. Avnd n vedere aceste date inexacte, terapia an- P2Y12 mai eficieni includ prasugrelul i ticagrelorul,
tiplachetar cu aspirin la adulii cu risc CV redus nu un blocant reversibil de P2Y12276. n studiul TRITON-
este recomandat de Al Cincelea Grup Reunit al ESC i TIMI 38, prasugrelul (cu o doz de ncrcare de 60 mg,
al altor Societi privind Prevenia Cardiovascular n apoi 10 mg pe zi) a artat o superioritate clar fa de
Practica Clinic89. clopidogrel (cu o doz de ncrcare de 300 mg, apoi 75
Raportul risc-beneficiu al aspirinei. Bazat pe date mg pe zi) n prevenia evenimentelor recurente ische-
obinute dintr-o metaanaliz a ase trialuri de prevenie mice post sindroame coronariene acute: cu toate aces-
primar, aspirina a fost asociat cu o cretere de 55% a tea, n cohorta general, acest beneficiu a adus cu el i
riscului de sngerare extracranial (n special gastroin- un risc mai mare de sngerri majore TIMI279. ntr-un
testinal), att la persoane fr (majoritatea) dar i cu substudiu pe DZ, o reducere similar a evenimentelor
DZ274. n ceea ce privete echilibrul dintre potenialele ischemice recurente a fost observat, dar n cohorta cu
beneficii i riscuri ale aspirinei n prevenia primar, DZ aceasta nu a fost acompaniat de o cretere a sn-
aceste rezultate reprezint probabil scenariul cel mai gerrii280. Ticagrelorul (cu o doz de ncrcare de 180
bun, cci persoanele cu risc crescut de sngerare gas- mg, urmat apoi de 90 mg de dou ori pe zi), a fost de
trointestinal au fost excluse iar persoanele vrstnice au asemenea mai eficient dect clopidogrelul (cu o doz
fost prezente n numr mic274. n aceleai analize, pre- de ncrcare de 300-600 mg, apoi 75 mg pe zi) n a re-
zena DZ la mometul iniial a fost asociat cu o cretere duce moartea de cauz cardiovascular i mortalitatea
de dou ori a evenimentelor vasculare dar i o reducere total la 12 luni n cohorta post-SCA, i scderea eve-
cu 50% a riscului major de sngerare extracranial pe nimetelor ischemice la pacienii cu DZ i fr a cauza
perioada urmririi274. o cretere a sngerrilor280. Foarte important, s-a de-
Att Ghidurile de Practic Clinic ale Societii de monstrat c ticagrelorul este superior clopidogrelului
Endocrinologie ct i Declaraia tiinific ADA/AHA/ la pacienii cu SCA i insuficien renal283. Nu exist
ACCF sugereaz folosirea aspirinei la adulii cu DZ date convingtoare care s confirme dac clopidogre-
atunci cnd riscul de evenimente cardiovasculare la lul sau noile medicamente sunt mai mult sau mai puin
10 ani este >10%271,264. Totui, se pune un accent relativ eficiente la pacienii cu DZ dect la cei fr276. Pentru
sczut n ambele declaraii asupra necesitii evalurii folosirea acestor medicamente n contextul PCI, vezi
riscului de sngerare variabil al pacientului. n timp ce capitolul 7.2.
riscul anual de evenimente cardiovasculare poate varia
de aproximativ 10 ori n DZ264, riscul anual de snge-
Nu s-a stabilit care este tratamentul antitrombo-
rare la nivelul tractului gastro-intestinal superior a fost
tic optimal pentru prevenia primar a bolilor
estimat s prezinte o variaie de 100 de ori n popula-
CV la pacienii cu DZ.
ia general, depinznd de vrsta i prezena ulcerului
peptic n antecedente263,275.
6.5.2 Blocanii receptorilor P2Y12
Clopidogrelul, un blocant ireversibil al receptorului
P2Y12 adenozina difosfat (ADP), ofer o alternativ
valid pentru pacienii care nu tolereaz aspirina sau
au boli vasculare periferice simptomatice, pentru c
are indicaii largi n ceea ce privete prevenia secun-
dar pe termen lung care sunt similare aspirinei276,277.
Mai mult, clopidogrelul (75 mg o dat pe zi) are efecte

6.5.4 Recomandri privind terapia antiplachetar astfel de metode necesit actualizri periodice287. Mai
la pacienii diabetici multe informaii pot fi obinute n Seciunea 5.
Fezabilitatea tratamentului intensiv, multifactorial
Terapia antiplachetar la pacienii diabetici pentru pacienii cu diabet zaharat tip 2 n practica cu-
Recomandri Clasaa Nivelb Ref.c rent a fost studiat de trialul ADDITION (Anglo-Da-
Nu este recomandat terapia antiplachetar cu aspirin la pacien-
III A 272-274 nish-Dutch Study of Intensive Treatment in People With
ii diabetici cu risc CV sczut.
Terapia antiplachetar pentru prevenia primar poate fi conside- Screen Detected Diabetes in Primary Care)288 Inciden-
IIb C -
rat la pacienii cu DZ cu risc nalt. a unui prim eveniment cardiovascular a fost de 7,2%
Aspirina n doza de 75-160 mg/zi este recomandat ca i preven- (13,5 per 1000 persoane/ani) n grupul tratat intensiv
I A 270
ie secundar n DZ.
Un blocant de receptor P2Y12 este recomandat la pacienii cu DZ i
i 8,5% (15,9 per 1000 persoane/ani) n grupul care a
SCA timp 1 an i acelora supui PCI (durata depinde de tipul sten- 276,277, beneficiat de tratamentul de rutin (HR 0,83%; 95% CI
tului). La pacienii cu PCI pentru SCA ar trebui s se dea preferabil I A 280,282, 0,65-1,05%), iar incidena mortalitii de orice cauz a
prasugrel sau ticagrelor. 284
fost de 6,2% (11,6 per 1000 persoane/ani) i, respectiv
Clopidogrelul se recomand ca i alternativ a terapiei antiplache-
I B 280, 285 6,7% (12,5 per 1000 persoane/ani) (HR 0,91; 95% CI
tare n caz de intoleran la aspirin.
SCA = sindroame coronariene acute; CV = cardio-vascular; DZ = diabet zaharat; PCI = intervenie coronarian 0,69-1,21). Concluzia a fost c promovarea msurilor
percutan.
a
intensive pentru pacienii cu diabet zaharat tip 2 s-a
b
Nivel de eviden asociat cu o uoar, dar nesemnificativ statistic re-
c
Referina(e) care susin nivelul de eviden.
ducere a incidenei evenimentelor cardiovasculare i a
decesului26,289. O meniune n privina lui ADDITION
6.6 Abordri multifactoriale trebuie fcut n ceea ce privete controlul doar uor
6.6.1 Principiile managementului multifactorial mai bun al factorilor de risc cardiovasculari (HbA1c,
Pacienii cu perturbri ale glicemiei necesit evalu- concentraiile colesterolului i tensiunea arterial) n
are precoce n vederea identificrii co-morbiditilor grupul tratat intensiv. n contrast, valoarea abordrii
i factorilor care cresc riscul cardiovascular. Acestea multifactoriale la pacieni cu diabet zaharat i microal-
includ evaluarea (i) factorilor de risc (ex: cei legai de buminurie a fost demonstrat de studiul STENO 2 care
stilul de via, precum fumatul, hipertensiunea i disli- a randomizat 160 de participani pentru o terapie mul-
pidemia); (ii) afeciunilor microvasculare i macrovas- tifactorial intensiv, orientat ctre inte, sau trata-
culare i a disfunciei autonome; (iii) co-morbiditilor ment convenional. intele n grupul tratat intensiv au
(ex.: insuficiena cardiac i aritmiile); (iv) ischemiei fost HbA1c <6,5%, colesterol seric total <4,5 mmol/L
inductibile prin test de efort, ecocardiografie de stress (175 mg/dl) i tensiune arterial <130/80 mmHg. Toi
sau scintigrafie miocardic i (v) aprecierea viabilitii pacienii din acest grup au primit un blocant al RAAS
miocardului i a funciei ventriculului stng prin eco- i aspirin n doz mic. Dei intele de tratament nu au
Doppler i/sau RMN286. Sensibilitatea testului de efort, fost ntotdeauna atinse n grupul cu terapie intensiv,
a ecocardiografiei de stres sau a scintigrafiei miocardi- managementul lor per ansamblu a fost considerabil mai
ce n vederea detectrii ischemiei la pacienii cu diabet bun dect la pacienii tratai convenional. A rezultat o
zaharat este de interes special n depistarea ischemiei n reducere a evenimentelor microvasculare i macrovas-
DZ. Rezultatele pot fi greu de interpretat datorit unui culare de aproximativ 50% dup 7,8 ani de urmrire.
prag ridicat de apariie a durerii n contextul disfunci- Cel mai frecvent a fost atins inta pentru valorile co-
ei autonome, datorit naturii multivasculare a afectrii lesterolului, probabil demonstrnd rolul crucial pe care
coronariene, anomaliilor ECG, co-existenei bolii ate- l ocup statinele n strategia de prevenie global290,291.
rosclerotice periferice i medicaiei multiple. Ulterior, terapia orientat ctre aceste inte a fost re-
Riscul total de complicaii cardiovasculare este, n comandat pacienilor din ambele grupuri. Acetia au
mare parte, legat de interaciuni sinergice ntre rezis- fost urmrii timp de 13 ani dup randomizare. Pn la
tena la insulin, disfuncia celulelor beta i hiperglice- acel moment, pacienii alocai iniial grupului cu ma-
mia rezultant, dar i de acumularea factorilor de risc nagement intensiv au avut o reducere a ratei absolute a
cardiovasculari. n consecin, succesul profilaxiei de- mortalitii de 20%, iar HR pentru deces, comparat cu
pinde de o detectare cuprinztoare i de managementul grupul tratat convenional, a fost de 0,54 (CI 95% 0,3-
tuturor factorilor de risc modificabili, precum poate 0,9; p <0,02). Reducerea riscului absolut al evenimen-
fi vizualizat prin folosirea instrumentelor de calcul al telor cardiovasculare a fost de 29%. n plus, a existat o
riscului (ex: UKPDS)101. Trebuie menionat, totui, c reducere substanial a riscului de nefropatie diabetic

(risc relativ 0,4; 95% CI 0,3-0,8; p <0,004) i de progre- sensibilitate la insulin, colesterol, trigliceride, glicemie
sie a retinopatiei (risc relativ 0,6; 95% CI 0,4-0,9; p = post-prandial) la aceti pacieni cu risc cardiovascular
0,01)156. La analiza economic, tratamentul intensiv a foarte crescut293.
fost mai cost-eficient dect cel convenional. Fiindc Obiectivele de tratament sunt sumarizate n Tabelul
n terapia intensiv creterea costurilor a fost datora- 10.
t costurilor de farmaceutice i consultaiilor, astfel de
tratament ar fi dominant (de ex.: reducerea costurilor i
Efectele pleiotrope ale terapiilor hipoglicemiante
creterea supravieuirii prin folosirea medicamentelor
asupra consecinelor bolilor cardiovasculare nu
generice n practica primar)292.
sunt cunoscute n ntregime.
Datele din Euro Heart Survey on Diabetes and the
Heart sprijin o abordare multifactorial ca piatr de 6.6.3 Recomandri privind managementul
temelie a managementului pacienilor. Din 1425 de pa- multifactorial al riscului n diabet
cieni cunoscui cu DZT2 i boal coronarian, 44% au
primit, n absena contraidicaiilor, terapie farmacolo- Managementul multifactorial al riscului n diabet
gic bazat pe dovezi, definit drept o combinaie ntre Recomandri Clasa Nivelb Ref.c
aspirin, beta-blocant, blocant RAAS i statine. Paci- Stratificarea riscului ar trebui luat n considerare ca parte a
IIa C -
enii tratai cu o astfel de combinaie au avut o scdere a evalurii pacienilor cu DZ i IGT.
mortalitii de orice cauz (3,5 vs. 7,7%; p=0,001) i mai Evaluarea riscului cardiovascular este recomandat persoanelor cu
I B 156, 213
DZ i IGT ca baz pentru tratamentul multifactorial.
puine evenimente cardiovasculare combinate (11,6 vs
intele de tratament, listate n tabelul 10, ar trebui luate n
14,7%; p=0,05) la un an, comparat cu cei care nu au pri- IIa B 156, 213
considerare pentru pacienii cu DZ sau IGT i BCV
mit o combinaie complet de astfel de medicamente213. BCV = boal cardiovascular; DZ = diabet zaharat; IGT = toleran alterat la glucoz.
a
HR ajustat pentru interaciunea dintre diabet zaharat b
Nivel de eviden
i tratament a artat c folosirea tratamentului bazat pe c
dovezi la pacienii cu diabet zaharat de tip 2 a avut un

efect protectiv independent (HR pentru deces: 0,4). Un 7. MANAGEMENTUL BOLII CORONARIENE STABILE I
exemplu al ineficienei tratamentului cu un singur me- INSTABILE LA PACIENII CU DIABET ZAHARAT
dicament de a reduce incidena bolilor cardiovasculare
7.1. Tratament medical optim pentru pacienii cu
se gsete ntr-un studiu care a randomizat 37 de paci-
boal coronarian cronic i diabet zaharat
eni supraponderali/obezi insulino-rezisteni, nc fr
DZ este asociat cu un prognostic mai rezervat la
diabet zaharat, la fenofibrat, rosiglitazon sau diet de
pacienii cu boala coronarian acut i stabil294-296.
restricie caloric. Niciunul dintre tratamentele testa-
Acest lucru este evident la pacienii cu diabet zaharat
te nu a reuit, izolat, s normalizeze toate - sau mcar
nou diagnosticat i tolerana alterat la glucoz297, i
majoritatea - perturbrilor metabolice (de ex.: greutate,
Tabelul 10. Sumarul obiectivelor de tratament pentru pacienii cu diabet zaharat sau toleran alterat la glucoz i boal coronarian
Tensiunea arterial (mmHg) <140/85
n caz de nefropatie Sistolic <130
Control glicemic General <7,0 (53 mmol/mol)
HbA1c (%)a Individualizat <6,5-6,9% (48-52 mmol/mol)
Profil lipidic mmol/l (mg/dl) Pacieni cu risc foarte nalt: <1,8 mmol/L (<70 mg/dl) sau o reducere de cel puin 50%
LDL-Colesterol Pacieni cu risc nalt: <2,5 mmol/L (<100 mg/dl)
Stabilizare plachetar Pacieni du DZ i BCV: AAS 75-160mg/zi
Fumtor Abandon obligatoriu
Fumtor pasiv Nicio aciune
Activitate fizic Moderat spre intens 150 min/spt.
Greutate intii stabilizarea greutii pacienilor diabetici supraponderali sau obezi n funcie de bilanul caloric, i reducerea greutii la pacienii cu IGT
pentru a preveni dezvoltarea DZT2
Obiceiuri alimentare
Consumul de grsimi (% din energia dietetic)
Total <35%
Acizi grai saturai <10%
Acizi grai mononesaturai >10%
Fibre alimentare >40 g/zi (sau 20g/1000 Kcal/zi)
BCV = boal cardiovascular; DZ = diabet zaharat; IGT = toleran alterat la glucoz; LDL = lipoproteine cu densitate mic.
a
standardul Diabetes Control and Complication Trial

dei riscul absolut este mai mare la brbai, creterea cului la pacienii post- IM cu DZ prin reducerea riscu-
proporional a riscului este mai mare la femei, prin lui de reinfarctizare, moarte subit i aritmii ventricula-
pierderea proteciei cardiovasculare o dat cu apari- re309,310. Beta-blocantele pot avea efecte negative asupra
ia DZ298. Trebuie evaluat statusul glicemic al tuturor metabolismului de exemplu, prin creterea rezistenei
pacienilor cu boal coronarian, fr tulburari ale la insulin i prin mascarea simptomelor hipoglicemiei
metabolismului glucidic cunoscute anterior, pentru i se pare c exist o diferen ntre beta 1-antagoniti
stratificarea riscului i adaptarea managementului. non-vasodilatatorii, (de exemplu, metoprolol i ateno-
Nivelurile crescute ale HbA1c i glicemiei a jeun pot lol) i beta-blocantele cu proprieti vasodilatatoare
stabili diagnosticul de DZ299, dar o valoare normal nu (de exemplu, /-blocantele carvedilol i labetalol, i
exclude anomalii ale homeostaziei glucozei. n conse- 1-blocantele ce moduleaz sinteza de NO, nebivolol),
cin, aa cum este detaliat n seciunea 3.3, metoda de acestea din urm avnd un profil glucometabolic mai
screening recomandat este testul oral de toleran la bun311. Per total efectele pozitive ale beta blocantelor
glucoz (TTGO)3,38, care nu trebuie efectuat mai deasupra prognosticului depesc efectele negative asu-
vreme de 4-5 zile de la un eveniment coronarian acut pra metabolismului glucidic.
(SCA) (de exemplu IM acut sau angin instabil), pen-
7.1.2 Blocante ale sistemului renin-
tru a minimiza rezultatele fals pozitive300,301.
angiotensin-aldosteron
Att mortalitatea intraspitaliceasc ct i cea pe ter-
Tratmentul cu IECA sau BRA ar trebui s nceap n
men lung dup IM a sczut, dar rezultatele sunt nc
timpul spitalizrii pentru SCA i apoi s fie continuat
slabe n rndul pacienilor cu DZ. Motivele sunt parial
la pacienii cu DZ i fracia de ejecie a ventriculului
inexplicabile dar o prevalen mai mare a complicaii-
stng (FEVS ) <40%, hipertensiune arterial, sau boal
lor, n combinaie cu lipsa de tratamente corespunz-
renal cronic304,306,307, i luat n considerare la toi paci-
toare bazate pe dovezi, contribuie la aceste rezulta-
enii cu IM cu supradenivelare de ST (STEMI). Pacien-
te302,303.
ilor cu DZ i boal coronarian stabil li se recoman-
Deoarece foarte puine studii farmacologice au fost
d, de asemenea, IECA n tratament305. Studiul HOPE
direcionate spre pacienii cu DZ, informaiile cu pri-
(Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) a artat
vire la eficacitatea tratamentului se bazeaz frecvent pe
o reducere cu 25% a infarctului miocardic, accidentu-
analizele de subgrup din studiile existente. Un deza-
lui vascular cerebral, sau mortalitii cardiovascular la
vantaj este riscul de a analiza grupul de pacieni cu DZ
pacienii cu boal vascular cunoscut sau DZ, paci-
considerat ca fiind potrivit pentru studiu, dar n care
enii fiind randomizai pentru placebo versus ramipril.
fenotipurile de DZ nu sunt bine definite. n plus, pa-
Aceast constatare a fost n concordan n subgrupul
cienii cu boal cardiovascular au adesea un sindrom
pre-specificat de pacieni cu DZ312. O tendin simila-
metabolic sau diabet zaharat nedetectat. Cu aceste li-
r a fost observat la subgrupul de pacieni cu DZ din
mitri, informaiile disponibile favorizeaz o eficacitate
studiul EUROPA (the EUropean trial on Reduction Of
similara n mod proporional n gestionarea riscului
cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery
cardiovascular la pacienii cu i fr DZ. Avnd n ve-
disease trial), n care au fost recrutai pacieni cu risc
dere riscul ridicat de evenimente cardiovasculare, be-
cardiovascular sczut313. Studiul ONTARGET a com-
neficiul absolut este considerabil mai mare la pacienii
parat IECA ramipril versus BRA telmisartan la o popu-
cu DZ, iar NNT pentru a evita un eveniment cardiovas-
laie cu risc ridicat similar cu cea din HOPE. n aceas-
cular este mai mic n acest grup de pacieni213.
t comparaie fa n fa, telmisartanul s-a dovedit a fi
7.1.1 Beta-blocantele echivalent cu ramiprilul n ceea ce privete obiectivul
Dup cum s-a subliniat n ghidurile europene actu- primar deces de cauz cardiovascular, infarct mio-
ale privind pacienii cu BAC, beta blocantele sunt re- cardic, accident vascular cerebral sau spitalizare pentru
comandate pentru ntregul spectru de boli cardiovas- insuficien cardiac, n timp ce o combinaie a celor
culare, cu diferite niveluri de recomandare i diferite dou medicamente a cauzat evenimente adverse fr
niveluri de dovezi304-308. Beta blocantele amelioreaz nici o cretere a beneficiului210.
simptomele de ischemie miocardic (angin pectora-
7.1.3 Hipolipemiante
l), la pacienii cu BAC stabil i ele pot oferi beneficii
Efectul benefic al statinelor la pacienii cu boal co-
de prognostic, dup cum au sugerat studiile retrospec-
ronarian i DZ este ferm stabilit. Detalii cu privire la
tive ale trialurilor placebo-controlate305. Beta blocantele
terapia hipolipemianta sunt prezentate n seciunea 6.4.
sunt deosebit de eficiente n mbuntirea prognosti-

7.1.4 Nitraii i blocantele canalelor de calciu prasugrel i ticagrelor) reduc riscul de evenimente car-
Nu exist dovezi pentru folosirea nitrailor n ceea diovasculare atunci cnd sunt asociate cu aspirina la
ce privete prognosticul, dar ele pot fi utilizate pentru pacienii cu SCA284,304,307. Incidena decesului de cauz
ameliorarea simptomelor304,306-307. Blocantele canalelor cardiovascular, a infarctului miocardic sau accidentu-
de calciu sunt eficiente n ameliorarea simptomelor lui vascular cerebral a sczut de la 11,4 la 9,3 % (RR
ischemice, iar verapamilul i diltiazemul pot preveni 0,80, 95% CI 0,72-0,90), un efect care a fost susinut la
reinfarctizarea i decesul304-307. Aceste medicamen- pacienii cu DZ282. n studiul CAPRIE (Clopidogrel vs
te pot fi adecvate pentru utilizarea pe termen lung la Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) n care
pacienii fr insuficien cardiac, ca o alternativ la au fost recrutai pacieni cu accident vascular cerebral
beta-blocante sau atunci cnd beta blocantele ar putea recent, infarct miocardic recent sau cu boal arterial
fi o alegere mai puin atractiv, de exemplu, n BPOC. periferic cei cu DZ i boal vascular au beneficiat
Combinaia dintre aceste medicamente i beta blocante de o mai bun protecie fa de evenimentele cardio-
trebuie evitat, avnd n vedere riscul de bradicardie, vasculare grave n grupul cu clopidogrel dect de cei
tulburri de conducere atrio-ventriculare, sau afectarea cu aspirin. Rata anual a evenimentelor la pacienii cu
funciei VS. O alternativ este utilizarea unui blocant al DZ a fost de 15,6% n randul celor randomizai cu clo-
canalelor de calciu dihidropiridinic, cum ar fi amlodi- pidogrel i 17,7% la cei care au primit aspirin, adic
pina, felodipina sau nicardipina. o reducere a riscului absolut de 2,1% (p = 0,042), care
corespunde unui RRR de 13% (RR 0,87; 95% CI 0,77-
7.1.5 Ivabradina
0,88) i cu mai puine complicaii hemoragice. Datorit
Ivabradina acioneaz prin inhibarea specific a cu-
ratei crescute a evenimentor la pacienii cu DZ, benefi-
rentului If care controleaz depolarizarea diastolic
ciul absolut al clopidogrelului este amplificat de aceast
spontana din nodul sinusal, avnd ca efect att scde-
situaie clinic285. ntr-o analiz de subgrup a studiului
rea ritmului cardiac ct i efect antianginos. Ivabradina
TRITON, pacienii cu DZ au avut tendina de a avea
este indicat n tratamentul anginei stabile la pacienii
o reducere mai mare a evenimentelor ischemice, fr
cu boal coronarian, la pacienii cu contraindicaie
o cretere a sngerrilor majore, cu prasugrel dect cu
sau intoleran la beta blocante, sau n combinaie cu
clopidogrel280. Este important de recunoscut faptul c
beta blocantele, dac pacientul rmne simptomatic
multe studii nu au raportat separat rezultatele pentru
sau are frecvena cardiac >70 bpm, mai ales n cazul
pacienii cu DZ i recomandrile se bazeaz pe dovezi-
n care exist i disfuncie ventricular stng. Aceasta
le disponibile din studiile incluznd pacieni cu i fr
poate fi utilizat la pacieni selectai cu SCA fr su-
DZ318.
pradenivelare de segment ST n caz de intoleran la
beta blocante, sau de insuficient reducere a frecvenei 7.1.7 Controlul glicemiei n sindroamele
cardiace, n ciuda dozei maxime tolerate de beta blo- coronariene acute
cant305,306. Frecvena cardiac crescut este asociat cu Glicemia plasmatic crescut (PG) n timpul unui
un prognostic mai prost la pacienii cu DZ314, iar iva- SCA este asociat cu un prognostic mai prost la paci-
bradina este eficient n prevenirea anginei pectorale enii cu DZ dect la cei fr319-323. Hiperglicemia poate
la aceti pacieni, fr probleme de siguran sau efecte avea legtur cu tulburri ale metabolismului glucidic
negative asupra metabolismului glucidic315. nedetectate anterior, dar i de eliberarea de catecolami-
ne indus de stres care duce la creterea concentrai-
7.1.6 Terapia antiplachetar i antitrombotic
ei de FFA, scderea produciei de insulin i creterea
(vezi i seciunile 6.5 i 7.2)
rezistenei la insulin i glicogenolizei301, cu un impact
n prevenia secundar, terapia antiplachetar sub
negativ asupra metabolismului miocardic i a funciei
form de doze mici de aspirin (75-160 mg) sau clo-
(pentru detalii a se vedea seciunea 4). Dou strategii
pidogrel (separat sau n combinaie) reduce riscul de
au fost testate ntr-o ncercare de a mbunti prognos-
accident vascular cerebral, infarct miocardic sau deces
ticul pacienilor cu SCA.
de cauz vascular, dei beneficiile sunt oarecum mai
Modularea metabolic prin intermediul soluiilor
slabe la pacienii cu DZ316. La pacienii cu SCA fr su-
glucoz-insulin-potasiu (GIK), indiferent de prezen-
pradenivelare de segment ST antagonitii de glicopro-
a DZ sau a nivelului glucozei plasmatice, se bazeaz
teina IIb/IIIa par a fi deosebit de eficieni la pacienii
pe ipoteza c o cretere a potasiului intracelular stabi-
cu DZ, dar acest lucru nu a fost confirmat n recentul
lizeaz miocitele i faciliteaz transportul glucozei n
studiu Early-ACS317. Alte medicamente antiplacheta-
celule324. Alte beneficii poteniale sunt reducerea beta
re, cum ar fi tienopiridinele (ticlopidina, clopidogrel,

oxidrii FFA, mbuntirea utilizrii glucozei pentru lin cu aciune prelungit o data sau de doua ori pe zi,
producerea de energie i mbuntirea funciei endo- n=558) asupra evenimentelor cardiovasculare la paci-
teliale si fibrinolizei301. Studiile randomizate controlate enii cu diabet zaharat tip 2. Nivelul glicemiei int a
revizuite de Kloner i Nesto nu au reuit s demonstre- fost de 7,5 mmol/L (135 mg/dl) pentru glicemia plas-
ze beneficii n ceea ce privete mortalitatea i morbidi- matic maxim respectiv 6,7 mmol/l (121 mg/dl) pen-
tatea324. Aceast lips de efect se poate datora creterii tru glicemia a jeun. Grupul bazal a avut o glicemie a
glucozei plasmatice sau efectelor negative ale ncrcrii jeun medie mai mic (7,0 vs 8,1 mmol/l; p<0,001), dar
cu fluide induse de perfuzia GIK. n studiul IMMEDI- valorile zilnice a jeun/pre-mas ale glucozei similare
ATE (Immediate Myocardial Metabolic Enhancement (7,7 vs 7,3 mmol/l; p = 0,233) fa de grupul postpran-
During Initial Assessment and Treatment in Emergency dial i un nivel similar al HbA1c. Studiul a fost oprit
Care) au fost randomizai pacieni dup un timp mediu dup o medie de urmrire de 963 zile, din cauza lipsei
de 90 de minute de la SCA suspectat pn la adminis- de eficacitate173.
trarea de urgen n afara spitalului de GIK sau placebo, Unele date de registru au sugerat c exist o relaie de
s-a demonstrat o reducere a rezultatului compozit de tip J-sau U ntre glicemia maxim i prognostic320,322,323,
stop cardiorespirator sau mortalitate n timpul spitali- cu meniunea c att hipoglicemia, ct i hiperglicemia,
zrii, dar nu a avut impact asupra obiectivului primar pot fi factori de prognostic nefavorabil. Mecanismele
pre-specificat, de exemplu, progresia SCA la IMA n 24 compensatorii induse de hipoglicemie, cum ar fi elibe-
h325. rarea catecolaminelor pot agrava ischemia miocardica
Controlul glicemic a fost testat n studiile randomi- i pot provoca aritmii332,333. Date recente indic faptul
zate controlate DIGAMI (Diabetes and InsulinGlucose c episoadele hipoglicemice identific pacienii cu risc
Infusion in Acute Myocardial Infarction)326,327 1 i 2 i n pentru alte motive (de exemplu insuficien cardiac,
HI - 5 (Hyperglycaemia: Intensive Insulin Infusion in In- insuficien renal i malnutriie) i hipoglicemia nu
farction)328. Primul studiu DIGAMI a randomizat 620 rmne ca un factor de risc independent fiind corelat
de pacieni cu infarct miocardic acut i cu DZ care au cu aceste variabile334,335.
primit fie 24 de ore de perfuzie cu insulin-glucoz, O concluzie rezonabil n urma DIGAMI 1326330,
urmat de multi-doze de insulin, fie terapiae de sc- este c DZ i IM acut pot beneficia de controlul glicemi-
dere a glicemiei folosit de rutin326. Mortalitatea dup ei dac hiperglicemia este semnificativ (>10 mmol/L
3,4 ani a fost de 33% n grupul cu insulin i 44% (p = sau >180 mg/dl). O aproximare spre normoglicemie,
0,011) n grupul control329. DIGAMI 2 nu a reuit s cu obiective mai puin stricte la cei cu comorbiditi
demonstreze beneficii n ceea ce privete prognosticul. severe, este un obiectiv rezonabil, dar obiectivele exacte
Cel mai plauzibil motiv pentru aceast discrepan este urmeaz s fie definite. Perfuzia de insulin este cel mai
c, n DIGAMI 1326,330, HbA1c de la admitere a sczut eficient mod de a obine un control rapid al glicemiei.
mai mult (1,5%), de la un nivel mai ridicat (9,1%), com- Gestionarea glicemiei pe termen lung este prezentat n
parativ cu 0,5% de la 8,3% n DIGAMI 2327. n plus, uti- alt parte n acest ghid (Seciunea 6.2).
lizarea de beta blocante, statine i revascularizarea au 7.1.8 Lacune n cunoatere
fost mai extinse n DIGAMI 2. Rolul i nivelul optim al controlului glicemic la
Diferena glicemiei ntre grupurile control i cu in- pacienii cu SCA urmeaz s fie stabilit.
sulin din studiul HI-5 a fost mic i nu a existat nicio Este posibil s se reduc dimensiunea final a
reducere a mortalitii n rndul pacienilor tratai cu infarctului prin intermediul administrarii foarte
insulin328. Datele cumulate din cele trei studii au con- devreme de GIK dup apariia simptomelor care
firmat faptul c perfuzia de insulin-glucoz nu a redus indic infarct miocardic?
mortalitatea n absena unui control glicemic la paci-
enii cu IMA i DZ (RR 1,07; 95% CI 0,85-1,36; p =
0,547)331. Din moment ce nici DIGAMI 2 i nici HI-5
nu au realizat o diferen n controlul glicemic ntre
grupul intens tratat i grupul de control, rmne nc
o ntrebare deschis dac scderea glicemiei este bene-
fic.
Heart2D a comparat efectele controlului glicemic
postprandial (insulina nainte de mas de trei ori pe zi,
n=557), comparativ cu controlul glicemic bazal (insu-

7.1.9 Recomandri privind managementul BARI2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investi-

pacienilor cu boal coronarian stabil i gation 2 Diabetes)339. Dup ce PCI sau CABG au fost
instabil i diabet alese ca cea mai adecvat modalitate de revasculariza-
re, pacienii au fost randomizai pentru OMT singur
Managementul pacienilor cu boal coronarian stabil i instabil i sau pentru revascularizare plus OMT. Dup cinci ani,
diabet nu s-au observat diferene semnificative n obiecti-
Recomandri Clasa Nivelb Ref.c
Se recomand ca pacienii cu BCV s fie investigai pentru
vul combinat de deces, infarct miocardic sau accident
I A 294, 295 vascular cerebral ntre cele doua brae OMT (12%) i
tulburri ale metabolismului glucidic.
Beta blocantele trebuie luate n considerare pentru a reduce
IIa B 309, 310
revascularizare (12%). n grupul chirurgical, efectele
mortalitatea i morbiditatea la pacienii cu DZ i SCA. adverse cardiace i cerebrovasculare majore (MACCE)
IECA sau BRA sunt indicate la pacienii cu DZ i BAC pentru a 210, 312,
reduce riscul de evenimente cardiovasculare.
I A
313
au fost semnificativ mai mari cu CABG (78%) dect
Tratamentul cu statine este indicat la pacienii cu DZ i BAC cu OMT monoterapie (70%, p = 0,01), dar nu a exis-
I A 227
pentru a reduce riscul de evenimente cardiovasculare. tat nicio diferen n supravieuire (bypass coronarian
Aspirina este indicat la pacienii cu DZ i BAC pentru a reduce 86%; OMT 84%; p = 0,33). n grupul PCI, alctuit din
I A 274, 316
riscul de evenimente cardiovasculare.
Inhibarea receptorilor P2Y12 plachetari este recomandat la 280, 282,
pacienii cu leziuni coronariene mai puin extinse de-
pacienii cu DZ i SCA, n plus fa de aspirin. I A 284, 285, ct n grupul cu CABG, nu au existat diferene sem-
304, 307 nificative n MACCE sau de supravieuire ntre PCI i
Controlul glicemic pe baz de insulin trebuie luat n conside-
rare la pacienii cu SCA i hiperglicemie semnificativ (>10
OMT. n timpul urmririi ulterioare, 38% din pacienii
IIa C - tratai cu OMT au suferit cel puin o revascularizare
mmol/L sau >180 mg/dl) cu obiective adaptate posibilelor
comorbiditi. din motive simptomatice, comparativ cu 20% n grupul
Controlul glicemiei, care poate fi realizat de ctre diferii revascularizat, artnd c o strategie iniial conserva-
326, 328,
ageni hipoglicemiani, ar trebui s fie luat n considerare la IIa B
330 toare cu OMT a salvat aproximativ 80% din intervenii
pacienii cu DZ i SCA.
IECA = inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei; SCA = sindrom coronarian acut; BRA = inhibitori ai n urmtorii cinci ani. Per ansamblu, cu excepia unor
receptorilor angiotensinei; BAC = boal arterial coronarian; BCV = boli cardiovasculare; DZ = diabet zaharat.
a
situaii specifice cum ar fi stenoza >50% de trunchi co-
b
Nivel de eviden mun, stenoza proximal a arterei descendente anteri-
c
oare, sau boala coronarian trivascular cu afectarea
funciei ventriculului stng, la pacienii cu DZ revas-
7.2. Revascularizarea cularizarea miocardic nu a mbunatait supravieuirea
Un sfert din procedurile de revascularizare miocar- n comparaie cu tratamentul medicamentos. Pentru a
dic sunt efectuate la pacieni cu DZ. Revascularizarea transfera aceste rezultate n practica general, trebuie
la aceti pacieni este o provocare datorit aterosclero- avut n vedere faptul c rezultatele au fost obinute la
zei difuze a arterelor epicardice, o tendin mai mare de o populaie selectat. Au fost exclui pacienii care ne-
a dezvolta restenoza dup PCI i ocluzia grefei safene cesitau revascularizare de urgen sau care aveau ste-
dup bypass-ul arterelor coronare (CABG) i progresia noza de trunchi comun, cei cu nivelul creatininei >2,0
nencetata a aterosclerozei care cauzeaza noi stenoze336. mg/dL (>177 mmol/L), HbA1c >13,0%, clasa III - IV
Acest lucru duce la un risc mai mare, inclusiv morta- NYHA sau dac au efectuat PCI sau bypass coronarian
litate pe termen lung, dect la pacienii fr DZ, indi- n ultimele 12 luni.
ferent de modalitatea de revascularizare (Figura 7)337. Sindroamele coronariene acute. Nu a fost docu-
Dovezile cu privire la efectul revascularizrii miocardi- mentat nicio interaciune ntre efectul revascularizrii
ce la pacienii cu DZ au fost obinute n contextul unei miocardice i prezena DZ n studiile cu SCA fr su-
continue dezvoltri a PCI, CABG i a tratamentelor pradenivelare de segment ST340-342. O strategie invazi-
farmacologice, ceea ce face dificil s se stabileasc com- v rapid a imbuntit rezultatele n populaia total
paraii adecvate308,338. din aceste studii303,340-342, cu un beneficiu mai mare la
pacienii cu DZ din studiul TACTICS-TIMI 18 (Treat
7.2.1 Revascularizarea miocardic n boala
angina with Aggrastat and determine Cost of Therapy
coronarian stabil i instabil
with an Invasive or Conservative Strategy-Thrombolysis
Boala coronarian stabil. O comparaie randomi-
In Myocardial Infarction)342. La pacienii cu STEMI, o
zat a revascularizrii miocardice prin by-pass aorto analiz comun a datelor individuale ale pacienilor
coronarian sau PCI, vs. terapie medicamentoas optim (n=6315) din 19 studii randomizate care au comparat
(OMT), la pacienii cu DZ considerai eligibili pentru PCI primar cu fibrinoliza a artat c pacienii cu DZ
PCI sau bypass coronarian, a fost efectuat n studiul (n=877; 14%) tratai cu reperfuzie au avut o mortalita-

te crescut, comparativ cu cei fr DZ. Beneficiile PCI dintre prezena DZ i tipul de revascularizare a fost
primar comparativ cu fibrinoliza au fos totui consec- semnificativ. O comparaie specific de eficacitate i
vente la pacienii cu i fr DZ343. Pacienii cu DZ au siguran a PCI i CABG la pacienii cu DZ a fost rea-
o ntrziere semnificativ a iniierii tratamentului de lizat n studiul CARDIA (Coronary Artery Revascula-
reperfuzie i timpul de ischemie mai prelungit, proba- rization in Diabetes)345. Introducerea stenturilor active
bil, legat de simptomele atipice care cauzeaz ntrzieri farmacologic (DES) a coincis cu perioada de nrolare,
semnificative ale tratamentului de reperfuzie. Cu toate ceea ce duce la o utilizare mixt de stenturi metalice
acestea, reducerea mortalitii la 30 de zile observat la simple (BMS) (31%) i DES (69%). Dup un an s-a con-
pacienii tratai cu PCI a fost mai pronunat n acest statat o rat mai mare, nesemnificativ de deces, infarct
grup. Din cauza unui risc absolut mai mare, NNT pen- miocardic i accident vascular cerebral (determinate
tru a salva o via la 30 de zile a fost semnificativ mai de o rat mai mare a IM) i rate semnificativ mai mari
mic pentru DZ (NNT 17; 95% CI 11-28) dect pentru de revascularizri repetate n grupul PCI (2 vs 12%,
pacienii non-DZ (NNT 48; 95% CI 37-60). O analiz p<0,001). Concluziile studiului au fost ngreunate de
de subgrup a pacienilor cu DZ inclui n studiul OAT dimensiunea redus a populatiei studiate (n=510).
(Occluded Artery Trial) a confirmat c la fel ca i la pa- Literatura de specialitate legat de CABG vs PCI este
cienii fr DZ, revascularizarea arterei nchise respon- confuz, influenat de registre, de dezvoltarea continu
sabile de infarct la 3-28 de zile dup IM nu mbunt- a DES i n afar de studiul FREEDOM (Future REvas-
ete rezultatul344. cularization Evaluation in patients with Diabetes melli-
7.2.2 Tipul de intervenie: by-pass coronarian vs. tus: Optimal management of Multivessel disease) duce
angioplastie coronarian lipsa studiilor prospective. Majoritatea informaiilor
Rate mai mari de revascularizri repetate dup PCI disponibile sunt obinute prin analiza de subgrup a stu-
au fost n mod constant gsite la pacienii cu DZ inclui diilor n care pacienii cu diabet pot fi relativ puini sau
n RCT care compar CABG cu PCI. O metaanaliz pe selectai. Ca o consecin a creterii revascularizrii re-
baza datelor individuale din 10 studii (7812 pacieni) petate in studiul SYNTAX346, efectuat n epoca DES (fo-
care au comparat cele dou tipuri de revascularizare, losind stenturi cu paclitaxel), rata de MACCE dup un
sugereaz un avantaj de supravieturie pentru CABG an a fost de dou ori mai mare cu PCI fa de CABG. n
(Figura 7:1)337. Mortalitatea la 5 ani a fost de 20%, cu subgrupul prespecificat cu DZ, riscul relativ pentru re-
PCI, comparativ cu 12% cu bypass coronarian (odds vascularizri repetate dup un an a fost chiar mai mare
ratio 0,7; 95% CI 0,6-0,9), n timp ce nu a fost gsit (RR 3,2; 95% CI 1,8-5,7, p<0,001). La pacienii cu DZ
nicio diferen pentru pacienii fr DZ, interaciunea i leziuni coronariene complexe, de exemplu cei cu scor
SYNTAX mare, mortalitatea la un an a fost mai mare n
grupul cu stenturi cu paclitaxel (14% vs 4%, p = 0,04)347.
Dup cinci ani de urmrire, ratele de MACCE au fost
semnificativ mai mari la pacienii cu DZ, atunci cnd se
compar PCI cu CABG (PCI: 46,5% vs CABG: 29,0%;
p<0,001), precum i pentru revascularizarea repetat
(PCI: 35,3% vs CABG: 14,6%, p <0,001). Nu a fost nicio
diferen n rezultatul compozit de mortalitate de ori-
ce cauz/accident vascular cerebral/ infarct miocardic
(PCI: 23,9% vs CABG: 19,1%; p = 0,26). Rezultate simi-
lare au fost vzute, dar cu ceva mai puine evenimente,
printre pacienii fr DZ. S-a ajuns la concluzia c, dei
PCI este o opiune de tratament la pacienii cu leziuni
mai puin complexe, CABG ar trebui s fie tehnica de
revascularizare aleas pentru pacienii cu boal coro-
narian complex mai ales n prezena DZ348.
Prin contrast, analiza pacienilor cu DZ din registre
i studiul randomizat Angina With Extremely Serio-
Figura 7:1. Mortalitatea la pacienii alocai pentru CABG sau PCI funcie de
us Operative Mortality Evaluation (AWSOME), care a
statutul de diabetic ntr-o analiz a 10 studii randomizate. Reprodus cu per- inclus pacieni cu risc crescut pentru CABG (CABG
misiune de la Hlatky i colab.337

anterior, IM recent, FEVS <30% sau tratament intra- turi (DES sau BMS cu medicamente)354. Studiul FREE-
operator cu pomp cu balon), nu a evideniat vreo DOM a randomizat 1900 de pacieni majoritatea cu
diferen semnificativ a mortalitii la trei ani ntre boal trivascular pe brae de tratament cu CABG
tehnicile de revascularizare349. Datele obinute n re- sau PCI cu stenturi farmacologic active cu sirolimus i
gistrele recente susin un rezultat mai bun la pacienii paclitaxel. Stenturile de generaie nou au putut fi folo-
cu DZ tratai cu CABG, comparativ cu DES, chiar i site atta timp ct erau aprobate de FDA. Tuturor pa-
cnd ne referim la mortalitate, n detrimentul unei rate cienilor le-au fost prescrise terapiile medicamentoase
mai mari de AVC350. ntr-o analiz a 86 244 de pacieni recomandate pentru controlul LDL-C, presiune sang-
cu vrsta 65 ani supui CABG i 103 549 pacieni su- vin sistolic i HbA1c. Rezultatele primare au cuprins
pui PCI din 2004 pn n 2008, supravieuirea la patru toate cazurile de deces i IM non fatal sau AVC. Dup
ani era semnificativ mai mare la cei supui chirurgi- o medie de 3,8 ani, rezultatul primar a fost ntlnit mai
ei, iar supravieuirea cea mai mare a fost nregistrat des n grupul PCI (p=0,005), cu o rat de supravieuire
la pacienii tratai cu insulin pentru DZ asociat cu la 5 ani de 26,6% fa de 18.7% n grupul CABG. Bene-
chirurgia351. Studiul Revascularization for unprotected ficiul CABG s-a datorat diferenelor de IM (p<0,001) i
left main coronary artery stenosis: comparison of percu- mortalitate (p=0,049; Figura 7:2).
taneous (MAIN COMPARE) a raportat rezultatele pe S-a concluzionat c CABG este superior PCI la pa-
termen lung la 1474 de pacieni cu stenoz de trunchi cienii cu DZ i BAC avansat. Nu a existat o interac-
coronarian neprotejat tratai fie cu DES sau CABG. n iune semnificativ bazat pe scorul SYNTAX, datorit
aceste cazuri specifice, s-a nregistrat o rat similar a faptului c diferena absolut a obiectivelor primare n-
obiectivului compus din deces, IM cu und Q sau AVC tre PCI i CABG a fost similar la pacienii cu scoruri
n braele PCI i CABG i o rat semnificativ mai mare SYNTAX sczute, intermediare i crescute. Datorit
de revascularizri repetate pentru braul DES. O anali- variabilitii mari de pacieni nrolai n studiul FRE-
z de subgrup a studiului ce compara pacienii cu (n= EDOM, studiul reprezint practica de zi cu zi. Analize
507; 34%) i fr DZ nu a evideniat interaciuni sem- ulterioare au evideniat c CABG a fost strategia mai
nificative ntre rezultatele tratamentului i prezena sau eficace din punct de vedere al costurilor, comparativ cu
absena DZ dup ajustarea co-variailor352. ntr-un stu- PCI355,356. Se poate concluziona c o discuie cu pacien-
diu observaional pe pacienii din Registrul Suedez de tul, n care s i fie explicat acestuia beneficiul asupra
Angioplastie i Angiografie Coronarian, ce a cuprins mortalitii a chirurgiei CABG, precum i o evaluare
94 384 de implanturi de stent consecutive, PCI asociat individualizat a riscului ar trebui s fie obligatorii na-
cu DES de generaie nou a fost asociat cu un risc sc- inte de a se lua decizia asupra tipului de intervenie308.
zut cu 38% de restenoz clinic semnificativ i o rat de
7.2.3 Aspecte specifice ale revascularizrii
decs cu 23% mai mic, comparativ cu DES de generaie
percutane i chirurgicale n diabetul zaharat
mai veche353. Aceste concluzii sunt susinute de rezulta-
Studiul DIABETES a demonstrat reducerea cu 75%
tul meta-analizei a 49 de studii randomizate controlate,
a revascularizrii vaselor vizate la pacienii cu DZ tra-
incluznd 50 844 de pacieni, comparnd diferite sten-
tai cu stenturi farmacologic active cu sirolimus (7%)
Figura 7:2. Curbe Kaplan-Meier cu privire la rezultatul primar i deces. A: ratele rezultatului primar compozit de deces, infarct miocardic sau accident vascular
cerebral i B: moartea de orice cauz la cinci ani de la randomizare. Valoarea p a fost calculat cu ajutorul testului log-rank pe baza datelor de urmrire dis-
ponibile. Reprodus cu permisiune de la Farkouh i colab.355

versus BMS (31%)357. Rezultatele au fost susinute i n) n DZ. Cu toate c dovezi observaionale sugereaz
de o meta-analiz a 35 de studii ce compar DES cu faptul c folosirea conductelor ITA bilaterale mbun-
BMS358, ce a demonstat n acest sens o eficacitate simi- tete rezultatele pacientului fr a compromite stabi-
lar a stenturilor farmacologic active cu sirolimus i a litatea sternului, folosirea lor este nc dezbtut, dato-
celor cu paclitaxel (OR 0,29 pentru sirolimus; 0,38 pen- rit prevalenei crescute a infeciei rnii i mediastinitei
tru paclitaxel), cu condiia ca terapia dubl antiplache- la pacienii cu DZ365. O metaanaliz recent a artat c
tar dup implementarea DES s fie susinut pentru recoltarea ITA prin scheletonizare (fr venele satelite
> de 6 luni. Riscul de deces asociat cu stenturi farma- i fascie) reduce riscul de infecie a plgii sternale, n
cologic active cu sirolimus a fost mai mare de dou ori special la pacienii cu DZ ce sunt supui graftrii bilate-
dect cel asociat cu BMS n opt studii care au folosit te- rale de ITA366, cu toate c nu exista studii randomizate
rapii dublu antiagregante plachetare pentru o perioad pe acest subiect. Un studiu ntr-un singur centru non-
de mai puin de ase luni. n contrast, nu s-a nregistrat randomizat ce a comparat CABG cu ITA bilateral i
un risc crescut asociat cu folosirea DES n 27 de studii PCI n DZ a raportat rezultate mbuntite (dispariia
cu terapie dublu antiagregant plachetar meninut anginei, re-interveniilor sau un compozit format din
pentru mai mult de ase luni. O analiz a datelor regis- evenimente cardiace majore adverse) n grupul chirur-
trelor de la Registrul Dinamic al Institutului Naional gical, dar fr diferene asupra supravieuirii la ase ani
al Inimii, Plmnilor i Sngelui a evideniat faptul c, (86% pentru CABG i 81% pentru PCI)367. n final, mai
comparativ cu BMS, DES au fost asociate cu mai pu- mult de 50% din pacienii cu un control glicemic sc-
ine repetri ale procedurilor de revascularizaie n zut pn la moderat dup chirurgia cardiac nu ar fi
aceeai msur la pacienii cu DZ tratai i netratai cu fost diagnosticai cu DZ la evaluarea pre-operatorie368.
insulin359. n cele din urm, a doua generaie de sten- Aceasta poate duce la un control glicemic peri-operator
turi farmacologic active cu everolimus nu s-a dovedit neadecvat, care este un factor predictor al mortalitii i
a fi superioare n termeni eec la nivelul leziunii int morbiditii intraspitaliceti.
dup o urmrire de un an ce le-a comparat fa n fa
7.2.4 Revascularizarea miocardic i tratamentele
cu stenturi farmacologic active cu pacliatxel, pe cnd
hipoglicemiante
stenturile farmacologic active cu zotarolimus au fost
Dei medicamentele hipoglicemiante pot influena
inferioare stenturilor farmacologic active cu sirolimus
sigurana angiografiei coronariene, precum i rezulta-
la pacienii cu DZ360,361.
tele precoce i tardive ale revascularizrii prin PCI sau
Tratamentul antitrombotic la pacienii cu DZ ce sunt
CABG, puine studii s-au adresat interaciunii acestora
supui revascularizrii coronariene pentru angin sta-
cu revascularizarea miocardic n DZ.
bil sau SCA nu este diferit fa de cel pentru pacienii
Timpul de njumtire plasmatic al metforminului
fr DZ317,362,363. Studiile iniiale cu inhibitori ai glico-
este de 6,2 ore. Nu exist niciun suport tiinific adec-
proteinei IIb/IIIa au raportat o interaciune cu DZ, dar
vat pentru practica frecvent de ntrerupere a metfor-
aceasta nu a fost confirmat de Intracoronary Stenting
minului cu 24 pn la 48 de ore nainte de angiografie
and Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for
sau PCI din cauza unui potenial risc de acidoz lactic,
Coronary Treatment (ISAR-REACT 2) ce s-a desfurat
urmat de reluarea tratamentului 48 de ore mai trziu.
n era clopidogrelului364. Prasugrelul este superior clo-
Recomandrile mai recente sunt mai puin restricti-
pidogrelului n reducerea obiectivului final compus din
ve308. Mai degrab dect ntreruperea tratamentului cu
moarte datorat unu episod cardiovascular sau IM sau
metformin la toi pacienii, o abordare rezonabil este
AVC fr a provoca sngerri majore n exces. Similar
reprezentat de monitorizarea cu atenie a funciei re-
ticagrelorul, comparat cu clopidogrelul n studiul PLA-
nale dup procedur i ntreruperea tratamentului cu
Telet inhibition and patient Outcomes (PLATO), a re-
metformin dac aceasta se deterioreaz timp de 48 h
dus rata evenimentelor ischemice la pacienii cu SCA,
i pn cnd funcia renal a revenit la nivelul su an-
indiferent de prezena sau absena DZ i a controlului
terior.
glicemic, fr a crete numrul evenimentelor de sn-
Datele observaionale au raportat preocuparea cu
gerare major280,282.
privire la utilizarea de sulfoniluree la pacienii tratai
Pacienii cu DZ care sunt supui CABG au de obicei
cu PCI primaa pentru IM acut: acest lucru nu a fost
boal coronarian avansat i necesit grefe multiple.
confirmat de o analiz post-hoc a studiului DIGAMI-2,
Nu exist dovezi randomizate referitor la folosirea unu-
dei numrul de pacieni supui PCI primar n acest
ia versus dou conducte pe ITA (artera toracic inter-
studiu a fost mic369. Aritmiile i complicaiile ischemi-

ce au fost, deasemenea, mai puin frecvente la pacienii 7.2.6 Recomandri privind revascularizarea
tratai cu gliclazide/glimepiride370. Tiazolidindionele ar coronarian la pacienii cu diabet
putea fi asociate cu rate de restenoz mai mici dup PCI
cu BMS371, dar prezint un risc crescut de insuficien Revascularizarea coronarian la pacienii cu diabet
cardiac din cauza retenie volemice la nivelul rinichi- Recomandri Clasa Nivelb Ref.c
Tratamentul medical optim ar trebui s fie considerat ca tratament
lor (vezi Seciunea 6.2.6).
preferenial la pacienii cu BAC stabil i DZ dac nu exist zone
Niciun studiu nu a demonstrat c administrarea de IIa B 339
mari de ischemie sau stenoz semnificativ de trunchi comun sau
insulin sau GIK ar mbuntai rezultatele PCI dup la nivelul ADA proximale.
STEMI. Date observaionale la pacienii supui CABG CABG este recomandat pacienilor cu DZ i afectare coronarian 337, 339,
multivascular sau complex (Scor SYNTAX >22) pentru a mbun- I A 346, 350,
sugereaz c utilizarea de perfuzie intravenoas conti supravieuirea fr evenimente cardiovasculare majore. 355, 374
tinu de insulin pentru a obine un control glicemic PCI pentru controlul simptomelor poate fi considerat ca o
moderat (6,6-9,9 mmol/L sau 120-180 mg/dL) este in- alternativ la CABG la pacienii cu DZ i boal coronarian 347, 349,
IIb B
multivascular mai puin complex (scor SYNTAX 22), care au 350
dependent asociat cu o mortalitate mai mic i mai nevoie de revascularizare.
puine complicaii majore dect cele observate dup re- PCI primar este recomandat a fi de preferat fibrinolizei la
gimuri mai stricte (<6,6 mmol/L sau <120 mg/dL) sau pacienii cu DZ i STEMI dac se poate efectua n limitele de timp I B 343
mai permisive (>9,9 mmol/L sau >180 mg/dL)372. n recomandate.
La pacientii cu DZ supui PCI, sunt recomandate DES, mai degrab
studiul BARI2D, rezultatele au fost similare la pacienii dect BMS pentru a reduce riscul de revascularizare la nivelul I A 351,352
sensibilizai la insulin vs. furnizarea de insulina pen- vasului int.
tru controlul glicemie sanguine. n categoria CABG, Funcia renal trebuie monitorizat atent dup angiografia
I C -
coronariana/PCI la toi pacienii tratai cu metformin.
administrarea de insulin a fost asociat cu mai multe
n cazul n care funcia renal se deterioreaz la pacienii tratai
evenimente cardiovasculare dect medicamentele insu- cu metformin care au suferit o angiografie coronarian/PCI, se
I C -
lino-sensibilizatoare339,373. recomand ntrerup tratamentul timp de 48 de ore sau pn
cnd funcia renal revine la nivelul su iniial.
7.2.5 Lacune n cunoatere BMS = stent metalic simplu; CABG = by-pass aorto-coronarian; BAC = boal coronarian DES = stent
Abordarea optim privind tratamentul cu met- farmacologic activ; DZ = diabet zaharat; ADA = artera descendent anterioar; PCI = intervenie coronarian
percutan; STEMI = IM cu supradenivelare de segment ST.
formin la pacienii supui unei PCI este nc in- a
b
Nivel de eviden
cert. c
Nivelul optim al controlului glicemic n timpul i
dup revascularizarea miocardic urmeaz s fie 8. INSUFICIENA CARDIAC I DIABETUL ZAHARAT
stabilit. Insuficiena cardiac i diabetul zaharat coexist frec-
vent, fiecare influennd evoluia celeilalte patologii.
Prevalena factorilor de risc pentru insuficiena cardia-
c n rndul pacienilor cu diabet zaharat este crescut.
Dintre acetia cei mai importani sunt boala arterial
coronarian i hipertensiunea. Mai mult, disglicemia
are ea nsi efecte nefavorabile asupra miocardului.
Aceast observaie a dus la recunoaterea unei entiti
clinice distincte numite cardiomiopatia diabetic, n
care disfuncia diastolic este o caracteristic timpu-
rie. Analiza a 987 de pacieni cu insuficien cardiac
i fracie de ejecie a ventriculului stng prezervat, n-
rolai n studiul Digitalis Investigation Group (DIG)375
a evideniat c pacienii cu diabet zaharat tip 2 aveau
un risc semnificativ mai mare de evoluie nefavorabil.
Abordarea clinic a cardiomiopatiei include evaluarea
ecocardiografic a disfunciei diastolice ventriculare
stngi, care se poate agrava n timpul efortului376. Re-
zistena la insulin, care caracterizeaz sindromul de
insuficien cardiac, indiferent de etiologie, pare a fi
un factor de risc important n dezvoltarea diabetului
zaharat la pacienii cu insuficien cardiac. n ciuda

dovezilor puternice care leag insuficiena cardiac i Prevalena i incidenta diabetului zaharat la paci-
diabetul zaharat, nu exist nc o strategie optim, ba- enii cu insuficien cardiac. Prevalena diabetului
zat pe dovezi convingtoare, de tratament a coexisten- zaharat n populaia general este de 6-8%, dar, dup
ei celor dou patologii, din cauza lipsei trialurilor in- cum prevede McDonald i colaboratorii, este mai ridi-
tite pe acest grup populaional. cat n rndul pacienilor cu insuficien cardiac (12-
30%), crescnd chiar pn la 40% la pacienii spitali-
8.1 Prevalena i incidena insuficienei cardiace
zai1,383. Totui, populaiile cu diabet zaharat sunt cu
la pacienii cu diabet zaharat tip 2 i a diabetului
vrste mai naintate dect populaia general. Trebuie
zaharat tip 2 la pacienii cu insuficien cardiac
Prevalena i incidena insuficienei cardiace la subliniat faptul c prevalena diabetului zaharat n stu-
pacienii cu diabet zaharat. Prevalena insuficienei diile cu insuficien cardiac este mai redus, ceea ce
cardiace n populaia generala este de 1-4% i 0,3-0,5% indic un grad de subiectivitate n alegerea pacienilor,
dintre pacieni au i insuficien cardiac i DZT2. cu tendina de a include pacieni mai tineri i/sau cu
Studiile efectuate n populaii cu insuficien cardiac forme mai uoare de diabet zaharat. Informaiile pri-
relev o prevalen a diabetului zaharat tip 2 cuprins vind incidena diabetului zaharat la pacienii cu insufi-
ntre 12 i 30%, n cretere o dat cu vrsta377,378. Dia- cien cardiac sunt sporadice, dar n rndul populaiei
betul zaharat tip 2 este un factor de risc major i inde- italiene cu vrsta naintat, diabetul zaharat nou-dia-
pendent n dezvoltarea insuficienei cardiace. n studiul gnosticat a fost identificat n proporie de 29% dup 3
Framingham, riscul relativ de insuficien cardiac la ani de urmrire, comparativ cu procentul de 18% la cei
pacienii cu diabet zaharat de tip 2 (vrsta cuprins n- fr insuficien cardiac384. La urmrirea mai mult de
tre 45-74 ani) a fost de dou ori mai mare la brbai 30 de ani a pacienilor cu cel puin dou participri la
i de ase ori mai mare la femei379. Incidena mare a studiul Reykjavik, s-a observat c cele dou boli, dia-
insuficienei cardiace la pacienii cu diabet zaharat tip betul zaharat i insuficiena cardiac, nu au mai repre-
2 a fost confirmat i de Sondajul Sntii Naionale zentat factori independeni de predicie una pentru
i de Examinare a Nutriiei, care a evideniat diabetul cealalt, cu toate c glicemia a jeun i indicele de mas
zaharat tip 2 ca factor de risc independent n dezvol- corporal au fost n continuare factori de risc, att pen-
tarea insuficienei cardiace cu un HR de 1,85 ori mai tru tulburrile metabolismului glucidic, ct i pentru
mare la diabeticii tip 2 fa de non-diabetici (95% CI insuficien cardiac385.
1,51-2,28)380. Boonman-de Winter i colaboatorii381, Cardiomiopatia diabetic. Hiperglicemia de lung
care a studiat un grup olandez format din 581 pacieni durat, chiar i n absena altor factori de risc, precum
cu DZT2 (vrsta >60 de ani) a raportat ca 28% aveau boala arterial coronarian, valvulopatiile sau hiper-
insuficien cardiac necunoscut anterior (95% CI tensiunea, ar putea afecta estutul miocardic, crescnd
24-31%), 5% erau cu fracie de ejecie a ventriculului astfel riscul disfunciei ventriculare. Reducerea com-
stng redus i 23% cu fracie de ejecie a ventriculului plianei ventriculare stngi, un semn precoce de car-
stng prezervat. Prevalena a crescut rapid cu vrsta, diomiopatie diabetic, ar putea fi identificat precoce
iar insuficien cardiac cu fracie de ejecie prezervat n evoluia diabetului zaharat386. Coexistena frecvent
a fost mai frecvent n rndul femeilor, comparativ cu dintre diabet zaharat i hipertensiune face dificil iden-
brbaii. Disfuncia ventricular stng a fost diagnos- tificarea i izolarea exact a contribuiei metabolis-
ticat la 26% dintre pacieni (95% CI 25-29%), iar 25% mului glucidic la disfuncia diastolic. Mecanismele
au avut disfuncie diastolic (95% CI 25-29%). Aceste fiziopatologice implic acumularea de produi finali
descoperiri subliniaz importana cutarii semnelor i de glicozilare avansat, formarea de colagen i fibroz
simptomelor de afectare a funciei miocardice la paci- interstiial, ducnd la disfuncia homeostaziei calciu-
enii cu DZT2. lui i la semnalizare insulinic miocardic deficitar
O serie de parametri clinici reprezint factori inde- (Vezi Seciunea 4 pentru mai multe detalii i referine).
pendeni de risc n dezvoltarea insuficienei cardiace, Aceste perturbri cresc rigiditatea miocardic i reduc
inclusiv HbA1c crescut, indicele de mas corporal compliana miocardic387,388. Conform recomandrilor
ridicat, vrsta naintat, boala arterial coronarian Societii Europene de Cardiologie, disfuncia diasto-
avansat, retinopatia, nefropatia i insulino-terapia. lic ventricular stng este definita prin estimri can-
Totodat, studiile recente au artat c boala cronic re- titative ale proprietilor diastolice ventriculare stngi,
nal n stadiul terminal, nefropatia, proteinuria i albu- utiliznd parametrii Doppler convenionali ai fluxului
minuria, retinopatia i vechimea diabetului, sunt core- transmitral i imagistica Doppler tisular a inelului
late cu insuficiena cardiac i progresia sa382.

mitral. Disfuncia diastolic agravat este asociat cu 8.3 Managementul farmacologic al insuficienei
o cretere progresiv a presiunii de umplere a ventri- cardiace n diabetul zaharat tip 2
culului stng, care, la rndul su, are un impact negativ Trei antagoniti neurohormonali IECA sau BRA,
asupra patternului de flux transmitral389. S-a afirmat, un beta blocant i un antagonist al receptorilor de mi-
dar fr susinere prin dovezi din studii longitudinale, neralocorticoizi (MRA) reprezint agenii farmaco-
c disfuncia miocardic ar putea avansa ntr-o mani- logici importani n tratamentul tuturor pacienilor cu
er timp-dependent dup debutul disfunciei diasto- insuficien cardiac sistolic, inclusiv al celor cu diabet
lice, ducnd la disfuncie sistolic i tabloul clasic de zaharat coexistent. Aceste medicamente sunt, de obicei,
insuficien cardiac. Coexistena frecvent a diabetu- combinate cu un diuretic pentru ameliorarea congesti-
lui zaharat, hipertensiunii i bolii arteriale coronariene, ei i pot fi, de asemenea, completate cu ivabradin389.
a dus la dezbaterea rolului tulburrii metabolismului Inhibitorii enzimei de conversie i antagonitii re-
glucidic ca factor declanator al disfunciei miocardice, ceptorilor angiotensinei. Inhibitorii enzimei de conver-
mai degrab dect efectul sinergic al celor trei. Din per- sie a angiotensinei sunt indicai n DZT2 i insuficiena
spectiva clinic, prevenia dezvoltrii disfunciei ven- cardiac, deoarece mbuntesc simptomele i reduc
triculare stngi i a insuficienei cardiace subsecvente mortalitatea. Studiul SOLVD, utiliznd enalaprilul, a
este n prezent centrat pe tratamentul farmacologic al artat o reducere semnificativ a mortalitii n DZ aso-
comorbiditilor. Aceasta ar putea explica rolul bene- ciat cu insuficien cardiac392. Reducerea riscului de
fic al reducerii stricte a valorilor tensionale la pacientul mortalitate la doze mari versus doze mici de lisinopril
diabetic. a fost de 14% n DZ i 6% la pacienii non-diabetici n
8.2 Diabetul zaharat i insuficiena cardiac: studiul ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril
morbiditate i mortalitate And Survival)395. ntr-o metaanaliz, rata riscului de
Insuficiena cardiac a fost o cauz major de spita- deces a fost aceeai n grupul tratat cu IECA i n gru-
lizare la pacienii cu diabet zaharat tip 2 n trialul DI- pul tratat cu placebo n DZT2 (n= 2398) i non-diabet
ABHYCAR (Hypertension, Microalbuminuria or Pro- zaharat tip 2 (n =10 188)396.
teinuria, Cardiovascular Events and Ramipril), care a Analizele subgrupurilor din studiile clinice indic
investigat spitalizrile la pacienii cu DZ de tip 2 cu faptul c efectele benefice ale BRA sunt echivalente cu
albuminurie382. Pe de alt parte, diabetul zaharat tip 2 a cele ale IECA397-400. Prin urmare, un BRA poate fi folo-
crescut riscul de spitalizare la pacienii cu insuficien sit ca o alternativ la pacienii cu intoleran la IECA.
cardiac din studiul BEST (BEta blocker STroke trial) IECA i BRA nu ar trebui s fie combinate la pacienii
(RR 1,16; 95% CI 1,02-1,32; p=0,02). n studiul ME- cu FEVS <40%, care sunt simptomatici n ciuda trata-
RIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention mentului optim cu un IECA n combinaie cu un beta
Trial in Congestive Heart Failure)391, pacieni cu insu- blocant. Potrivit ghidului de insuficien cardiac din
ficien cardiac i diabet zaharat tip 2 au avut rata spi- 2012, aceti pacieni ar trebui s primeasc un antago-
talizrii la un an de 31%, comparativ cu 24 % n cazul nist al receptorilor pentru mineralocorticoizi (vezi mai
celor fr diabet zaharat. jos), fapt care produce o mai mare reducere a mortali-
n cadrul studiului DIABHYCAR, combinaia de intii dect adugarea unui BRA389. Cnd IECA i BRA
suficien cardiac i diabet zaharat tip 2 a dus la o rat sunt utilizate la pacienii cu DZ, supravegherea potasi-
a mortalitii anuale de 12 ori mai mare dect n rndul ului i a funciei renale este obligatorie, deoarece nefro-
pacienilor cu diabet zaharat tip 2 dar fr insuficien patia este frecvent.
cardiac (36% fa de 3%)382. Studiile BEST i SOLVD Beta-blocantele. Adugat la un IECA (sau, dac
(Studies Of Left Ventricular Dysfunction) au raportat acesta nu este tolerat, la un BRA) un beta blocant tre-
diabetul zaharat tip 2 ca un predictor independent de buie administrat la toi pacienii cu o FEVS 40%.
mortalitate, mai ales n insuficien cardiac de etiolo- De exemplu, o analiz de subgrup din cadrul studiu-
gie ischemica390,392. De asemenea, studiile DIAMOND lui MERIT - HF arat c beta blocantele reduc mor-
(Danish Investigations and Arrhythmia ON Dofetilide) talitatea, spitalizrile i amelioreaz simptomele, fr
i CHARM (Candesartan in Heart Failure Assessment diferene semnificative ntre DZT2 i non DZT2391.
of Reduction in Mortality and Morbidity) au raportat n plus, dou metaanalize ale studiilor majore n insu-
diabetul zaharat ca un predictor independent de mor- ficiena cardiac indic faptul c RR de mortalitate la
talitate, indiferent de etiologie393,394. pacienii cu DZ care au primit un beta blocant a fost
mbuntit semnificativ (0,84 vs 0,72)396,401. Totodat,

beta blocantele reduc spitalizrile pentru insuficien melor, n insuficiena cardiac cu retenie de lichide,
cardiac att n DZ ct i n non-DZ390,391,402,403. n ciuda indiferent de FE. Se recomand diureticele de ans,
acestui fapt, pacienii cu diabet zaharat tip 2 sunt mai mai degrab dect tiazidele, care s-au dovedit a poduce
rar externai din spital cu un beta blocant (OR 0,72; hiperglicemie.
95% CI 0,55-0,94) dect nondiabeticii cu insuficien- Ivabradina. ntr-un studiu mare, randomizat, du-
cardiac404. Urmtoarele beta blocantele sunt reco- blu-orb, placebo controlat, care a inclus 6558 de paci-
mandate n coexistena insuficien cardiac - DZT2: eni cu insuficien cardiac n ritm sinusal i frecven
metoprolol succinat, forma cu eliberare lent (MERIT cardiac 70 bpm (3241 pe ivabradina, 30% cu diabet
HF), bisoprolol (CIBIS II) i carvedilol (COPERNI- zaharat tip 2), ivabradina a demonstrat o reducere sem-
CUS i COMET)402,403,405,406. nificativ a obiectivelor compozite de mortalitate car-
Efectele nedorite ale beta-blocantelor la pacienii cu diovasculara i de spitalizare pentru agravarea insufi-
insuficien cardiac i diabet zaharat: cienei cardiace. Similar s-a constatat i la o analiz de
a) Hipoglicemia. Dovezile indic faptul c beta- subgrup pre-specificat cu pacieni cu i fr DZ414.
blocantele n DZ modific mecanismele de regla-
8.4 Terapii non - farmacologice ale insuficienei
re activate n mod normal ca rspuns la hipogli-
cardiace asociate cu diabet zaharat
cemie, avnd drept rezultat reducerea tremoru-
Terapia de resincronizare cardiac i defibrilatoa-
lui i palpitaiilor, dar cu prezena transpiraiilor
rele implantabile. Terapia de resincronizare cardiac
abundente407. Hipoglicemia prelungit a fost des-
este o metod recomandat de ghiduri pentru trata-
cris ca efect al beta blocantelor non - cardiose-
mentul insuficienei cardiace, care a dovedit reducerea
lective (propranolol), dar nu al celor beta1 selec-
mortalitii la pacienii aflai n clasa NYHA III-IV, cu
tive sau al carvedilolului408,409. Pacienii vrstnici
o FEVS 35%, n ciuda tratamentului farmacologic
tratai cu insulin (n=13 559), fr insuficien
optim, n ritm sinusal i cu o durat QRS prelungit
cardiac, prezinta un risc crescut de hipogli-
(120-130 ms)415. n ciuda lipsei analizelor de subgrup,
cemie sever la beta blocada non - selectiv (RR
nu exist niciun motiv s credem c efectul terapiei
2,16; 95% CI 1,15-4,02), dar nu i la beta-1-blo-
de resincronizare ar trebui s fie diferit la pacienii cu
cada selectiv (RR 0,86; 95% CI 0,36-1,33)410.
sau fr DZ. De asemenea, nu exist niciun beneficiu
b) Efectele metabolice negative. La pacienii hiper-
suplimentar al defibrilatoarelor implantabile ntr-un
tensivi fr insuficien cardiac, diferitele beta
subgrup de pacieni cu diabet zaharat tip 2 i insufici-
blocante pot avea efecte variate asupra indicilor
en cardiac, comparativ cu pacienii fr DZ416.
glicemici, scznd sensibilitatea la insulin i
Transplantul cardiac este un tratament acceptat
crescnd riscul de DZT2410. Beneficiile clinice
pentru insuficiena cardiac aflat n stadiul terminal.
majore ale beta blocantelor la pacienii cu insu-
Prezena DZ nu este o contraindicaie, dar criteriile
ficien cardiac i DZ depesc riscurile hipo-
stricte de selecie trebuie s fie cunoscute. Probabilita-
glicemiei i dislipidemiei sau ale scderii sen-
tea mai mare de boal cerebrovascular, scderea func-
sibilitii la insulin.
iei renale i riscul crescut de infecie trebuie s fie luate
Antagoniti ai receptorilor de mineralocorticoizi.
n considerare, putnd contraindica transplantul de ini-
Pentru a reduce riscul de spitalizare i de moarte pre-
m mai frecvent la pacienii cu, dect la cei fr DZ417.
matur, sunt recomandate doze mici de antagoniti ai
DZ a fost un factor de risc independent de scdere a
receptorilor mineralocorticoizi (MRA) la toi pacienii
supravieurii la 10 ani ntr-un studiu de registru cu un
cu simptome persistente NYHA clasa II - IV i o FEVS
numr mare de pacieni (n=22 385) transplantai ntre
35%, n ciuda tratamentului cu un IECA (sau, dac nu
1987 i 1999418.
este tolerat, un BRA) i un beta blocant411. Beneficiul
pe mortalitate al spironolactonei412 i eplerenonei413 nu 8.5 Tratament de scdere a glicemiei la pacienii
difer ntre pacienii cu i fr diabet zaharat tip 2 i cu insuficien cardiac
insuficien cardiac. Supravegherea funciei renale i a Impactul diferitelor medicamente de scdere a gli-
potasiului este obligatorie, avnd n vedere riscul cres- cemiei la pacienii diabetici cu insuficien cardiac a
cut de nefropatie la pacienii cu DZ. fost revizuit sistematic de Gitt i colaboratorii419. Ei au
Diureticele. Efectul diureticelor asupra mortalitii remarcat c doar tiazolidindionele au fost abordate n
i morbiditii nu a fost investigat, dar aceste medica- trialuri clinice randomizate, n timp ce dovezile pen-
mente sunt utile pentru ameliorarea dispneei i a ede- tru ali compui se bazeaz n mare parte pe analizele
de subgrup ale unor studii de intervenie mai mari n

insuficien cardiac sistolic, studii observaionale sau experimentale indic efecte favorabile asupra funciei
pe registre. cardiace427.
Metforminul, recomandat ca prima linie n reduce- n ceea ce privete utilizarea de insulin, un studiu
rea glicemiei, a fost anterior contraindicat la pacienii retrospectiv de cohort pe 16 417 de pacieni cu DZ cu
cu insuficien cardiac, din cauza preocuprilor pri- diagnostic principal de insuficien cardiac nu a evi-
vind acidoza lactic. Cu toate acestea, acest medica- deniat nici o asociere ntre utilizarea insulinei i mor-
ment a fost raportat ca fiind asociat cu rate mai mici de talitate (HR 0,96; 95% CI 0,88-1,05), n comparaie cu
mortalitate, rate mai mici de spitalizare de toate cauzele multe alte clase de medicamente de scdere a glicemi-
i cu mai puine evenimente adverse420,421 i acumularea ei422. n trialul ORIGIN, persoanele cu risc cardiovascu-
de acidoz lactic a fost verificat ntr-un studiu de Ma- lar ridicat plus scderea toleranei la glucoz oral sau
soudi i colaboratorii, care au raportat c 2,3% dintre diabet zaharat tip 2 au primit insulin glargin sau tra-
utilizatorii de metformin au avut acidoz metabolic, tamentul standard, care include n principal metformin
n comparaie cu 2,6% din cei care nu au fost tratai cu i tratament cu sulfoniluree. De-a lungul perioadei de
metformin422. ntr-un studiu caz-control incluznd pa- urmrire (6,2 ani) nu a existat nicio diferen ntre nu-
cieni cu insuficien cardiac i DZ nou diagnosticat, mrul de spitalizri pentru insuficien cardiac168.
care au utilizat sau nu medicamente de scdere a glice-
8.6 Lacune n cunoatere
miei, utilizarea de metformin [OR ajustat 0,65 (0,48-
Impactul medicamentelor de scdere a glicemiei,
0,87)] sau metformin, cu sau fr ali ageni [OR 0,72
inclusiv metformin, analogi GLP-1 i inhibitori
(0,59-0,90)] a fost asociat cu o mortalitate mai mic,
DPP IV, cu privire la prevenirea insuficienei
n timp ce alte antidiabetice orale sau insulina au fost
cardiace este necunoscut.
neutre n aceasta privin423.
Recomandrile privind sulfonilureele i insuficiena
cardiac se bazeaz pe date observaionale. Nicio rela- 8.7 Recomandri privind managementul
ie nu a fost observat ntre sulfoniluree i mortalita- insuficienei cardiace n diabetul zaharat
tea n insuficiena cardiac n UKPDS152, dar ntr-un
numr mare de pacieni (n =12 272) din baza de date Managementul insuficienei cardiace n diabet
de sntate Saskatchewan, mortalitatea (52 vs 33%) i Recomandri Clasa Nivelb Ref.c
IECA se recomand n plus fa de beta blocante, la pacienii cu
spitalizrile (85 vs 77%) au fost mai mari n rndul pa- insuficien cardiac sistolic i DZT2 pentru a reduce mortalitatea I A
391,
394-396
cienilor tratai cu sulfoniluree dect cu metformin pe i spitalizrile.
durata unei urmriri n medie de 2,5 ani242. O diferen La pacienii cu insuficien cardiac sistolic i DZT2, care au
intoleran la IECA din cauza efectelor secundare, un BRA poate fi I A 397-399
similar, n dezavantajul sulfonilureelor, nu a fost con- folosit ca o alternativ la IECA.
firmat ntr-un studiu asupra beneficiarilor Medicare, Un beta blocant este recomandat n plus fa de un IECA (sau un
391,
concluzionnd c nu a existat nici o asociere cu astfel BRA dac un IECA nu este tolerat) la toi pacienii cu insufici-
I A 401-403,
de tratament (RR=0,99; 95% CI 0,91-1,08) sau insulin en cardiac sistolic i DZT2 pentru a reduce mortalitatea i
405, 406
spitalizrile.
(RR=0,96; 95% CI 0,88-1,05) i mortalitate422. Un MRA este recomandat pentru toi pacienii cu simptome persis-
Tiazolidindionele PPAR induc retenie de sodiu i tente (clasa II- IV NYHA) i o FEVS 35% n ciuda tratamentului
expansiunea volumului plasmatic. Retenia de lichide cu un IECA (sau un BRA dac un IECA nu este tolerat) i un beta I A 411-413
blocant, pentru a reduce riscul de spitalizri pentru insuficien
rezultat poate provoca sau agrava insuficiena cardiac cardiaca i de moartea prematur.
i poate cauza creterea numrului de spitalizri175,425,426. Adugarea de ivabradin la un IECA, beta blocant i MRA poate fi
ntr-o analiz efectuat de Gitt i colaboratorii419 s-a considerat la pacienii aflai n ritm sinusal cu DZT2 i insuficien
cardiac cu FEVS <40%, care au simptome persistente (clasa IIb B 414, 428
afirmat c tiazolidindionele nu ar trebui s fie utilizate
II-IV NYHA) i o frecven cardiac >70 bpm n ciuda dozei optim
din cauza unei rate crescute a evenimentelor la pacien- tolerate de beta blocant n plus fa de IECA (sau BRA) i MRA.
ii cu DZT2 i insuficien cardiac i o cretere mare a Tiazolidindionele nu trebuie utilizate la pacienii cu insuficien
175, 425,
incidenei insuficienei cardiace. n consecin, ghidul cardiac i DZT2, deoarece pot agrava retenia de ap sau provoca III B
426
insuficien cardiac.
descurajeaz utilizarea acestei clase de medicamente de IECA = inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei; BRA = blocant al receptorilor de angiotensina; FEVS
scdere a glicemiei la tratarea pacienilor cu DZT2 i = fracia de ejecie a ventriculului stng; MRA = antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi; NYHA = New
York Heart Association; DZT2 = diabet zaharat tip 2.
insuficien cardiac. a
Exist o lips de informaii cu privire la impactul b
Nivel de eviden
c
de analogi GLP-1 sau Inhibitorii DPP-4 la pacienii cu
insuficien cardiac, cu toate c observaiile clinice

9. ARITMIILE: FIBRILAIA ATRIAL I MOARTEA Diabetul i riscul de AVC n fibrilaia atrial. Dou
CARDIAC SUBIT analize sistematice recente au evaluat dovezile care sus-
in factorii de risc pentru accident cerebral n FA i au
9.1. Diabetul zaharat i fibrilaia atrial concluzionat c un AVC/AIT/tromboembolism n an-
Persoanele cu fibrilaie atrial (AF) au un risc sub- tecedente, vrsta, hipertensiuneq arterial, DZ i bolile
stanial crescut de a face accident vascular cerebral i structurale cardiace sunt factori de risc importani437,
au o rat dubl a mortalitii prin BCV comparativ cu 438
.
persoanele aflate n ritm sinusal429,430. Diabetul zaharat Diabetul zaharat i schemele de stratificare a ris-
este frecvent la pacienii cu FA. Studiile de populaio- cului de accident vascular cerebral. Cea mai simpl
nale demonstreaz prezena DZ la 13% din pacienii cu schem este scorul de risc CHADS2 [insuficien car-
FA431. DZ i FA prezint antecedente comune, cum ar fi diac, hipertensiune, vrst, DZ, accident vascular ce-
hipertensiune arterial, ateroscleroza i obezitatea: to- rebral (dublat)]. Ghidul ESC pentru managementul FA
tui, nu s-a putut stabili rolul DZ ca factor de risc inde- din 2010, actualizat n 2012, a propus un nou sistem.
pendent pentru FA. Utilizarea termenilor de risc sczut, moderat i ri-
Studiul Manitoba Follow-up, estimeaz incidena dicat a fost subliniat nc o dat, recunoscnd faptul
specific pe vrste a fibrilaiei atriale la 3983 brbai432. c riscul este un continuum439,440. Noua schem este
Diabetul a fost asociat semnificativ cu fibrilaia atrial, exprimat ca un acronim CHA2DS2-VASc [insuficien
cu un risc relativ de 1,82 la analizele univariate. Totu- cardiac, hipertensiune, vrsta 75 (dublat), DZ, acci-
i, n modelul multivariat, asocierea cu diabetul nu a dent vascular cerebral (dublat) boal vascular, vrsta
fost semnificativ, sugernd faptul c riscul crescut de ntre 65-74 i sexul (feminin)]. Aceasta se bazeaz pe
fibrilaie atrial la brbaii diabetici poate fi legat de un sistem de puncte n care dou puncte sunt atribuite
prezena bolii cardiace ischemice, a hipertensiunii sau pentru istoricul de accident vascular cerebral sau AIT,
insuficienei cardiace. n studiul Framingham433, dia- sau de vrsta 75 ani i un punct pentru celelalte va-
betul a fost semnificativ asociat cu fibrilaia atrial la riabile. Insuficiena cardiac este definit fie ca insufi-
ambele sexe, chiar i dup ajustarea pentru vrst sau cien cardiac clinic manifest sau disfuncie sistolic
ali factori de risc (OR 1,4 pentru brbai i 1,6 pentru de VS (FE <40%) iar boala vascular ca istoric de IM,
femei). Dei mecanismul subjacent acestei asocieri r- plac aortic de tip complex, sau BAP.
mne s fie elucidat, diabetul pare s favorizeze apariia Terapia antitrombotic la pacienii cu DZ. O meta-
fibrilaiei atriale. La elaborarea unui scor de risc pentru analiz a 16 trialuri clinice randomizate asupra a 9874
FA, studiul Framingham nu a inclus DZ ca un predictor pacieni a urmrit caracterizarea eficacitii agenilor
semnificativ de FA434. ntr-un alt studiu recent, Nicho- anticoagulani i antiplachetari pentru prevenirea AVC
las i colab. a raportat c DZ a fost un predictor inde- n fibrilaia atrial441. Anticoagularea oral a fost efici-
pendent de FA doar n cazul femeilor435. ent n prevenia primar i secundar a AVC n studii
Un studiu recent multicentric care a nrolat 11 140 care au cuprins 2900 pacieni cu o reducere global a
de pacieni cu DZ confirm faptul c FA este relativ co- riscului relativ de 62% (95% CI 48-72). Reducerea ris-
mun n DZT2 i a demonstrat faptul c, atunci cnd cului absolut a fost de 2,7% pe an pentru prevenia pri-
DZT2 i FA coexist, exist un risc substanial mai mar i de 8,4% pentru prevenia secundar. Riscul de
mare de mortalitate de toate cauzele, moarte de cauz hemoragii majore extracraniene a fost crescut de tera-
cardiovascular, accident vascular cerebral i insufi- pia anticoagulant cu 0.3% pe an. Aspirina a redus rata
cien cardiac436. Aceste constatri sugereaz faptul AVC cu 22% (95% CI 2-38), cu o reducere a riscului
c prezena FA i identific pe acei pacieni cu DZ care absolut de 1,5% pe an pentru prevenia primar i de
ar putea obine beneficii mai mari n urma manage- 2,5% pe an pentru prevenia secundar. n cinci tria-
mentului agresiv al tuturor factorilor de risc cardiovas- luri care comparau terapia anticoagulant cu agenii
culari. Deoarece FA este asimptomatic sau doar uor antiplachetari, la 2837 de pacieni, wafarina a fost mai
simptomatic ntr-o proporie substanial de pa- eficient dect aspirina, cu o reducere a riscului relativ
cieni (aproximativ 30%), screeningul pentru FA poate de 36% (95% CI 14-52). Aceste efecte au fost observate
fi recomandat n grupuri selectate de pacieni cu DZT2 n fibrilaia permanent i paroxistic.
care ridic orice suspiciune de FA paroxistic sau per- Anticoalgularea oral cu antagoniti ai vitaminei
manent, prin palparea pulsului, ECG de rutin, sau K (AVK) sau unul dintre noile anticoagulante orale
nregistrri Holter. (NOAC; pentru mai multe detalii vezi mai jos) este

recomandat la pacienii cu FA, aceste informaii sunt acetylsalicylic acid to pRevent strOkES (AVERROES) a
susinute de rezultatele mai multor studii precum i fost oprit nainte de termen, datorit unor dovezi clare
ghidul ESC de Management al FA din 2010 i actualiza- de reducere a AVC-urilor i embolismului sistemic sub
rea acestuia din 2012439,440. Alegerea terapiei antitrom- tratament cu apixaban 5 mg b.i.d. comparativ cu aspi-
botice ar trebui bazat pe riscul absolut de AVC/trom- rina 81-324 mg odat pe zi445. Un studiu recent, Apixa-
bembolism si sngerare i beneficiul clinic net pentru ban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic
pacientul respectiv. Doar aspirina nu este recomandat Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE), ce compar
pentru prevenirea bolii tromboembolice la pacienii cu warfarina cu apixaban la pacienii cu FA cu un scor me-
DZ i FA dar, la pacienii care nu pot sau nu vor s folo- diu CHADS2 de 2,1, a artat c apixaban 5 mg b.i.d.a
seasc fie AKV sau NOAC, trebuie luat n considerare fost superior tratamentului cu wrfarin n prevenia
combinaia aspirina i copidrogrel442. AVK sau NOAC AVC-ului i a embolismului sitemic, cauznd mai pu-
ar trebui folosii dac exist unul sau mai muli factori ine sngerri i rezultnd o mortalitate sczut446. Do-
de risc pentru AVC, cu condiia s nu existe contrain- uzeci i patru la sut din pacieni au avut DZ. Studiul
dicaii ca urmare a evalurii atente a ratei risc-benefi- Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibiti-
ciu i o apreciere a valorilor pacientului i preferinelor on Compared with Vitamin K Antagonism for Preven-
acestuia439,440. Se poate concluziona c AVK i NOAC tion of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation
ar trebui folosii la toi pacienii cu DZ dac nu sunt (ROCKET), ce compar warfarina cu rivaroxaban, a
contraindicaii i dac sunt acceptate de ctre pacient. demonstrat non-inferioritatea rivaroxabanului faa de
Folosind AVK, un INR de 2,0-3,0 este valoarea optim warfarin n prevenia AVC-ului, embolismului sitemic
pentru prevenia AVC i embolismului sistemic la pa- i a sngerrilor majore la pacienii cu FA i scor CHA-
cieni cu DZ. Un interval mai sczut al INR (1,8-2,5) a DS2 crescut (media de 3.5)447. Aceste noi medicaii au
fost propus pentru vrstnici dar acesta nu este susinut potenialul de a fi utilizate ca o alternativ la warfarin,
de dovezi. n special la pacienii cu intoleran la sau care nu
n cadrul ACTIVE W warfarina a fost superioar sunt potrivii pentru tratamentul cu AVK. n analiza
clopidogrelului plus aspirin (RRR 0,40; 95% CI 18-56), unor sub-grupuri pre-specificate din studiul ROCKET,
fr o diferen a ratelor de sngeare442. Braul cu aspi- pacienii cu DZ au avut un nivel de protecie similar cu
rin ACTIVE A aspirin a artat faptul c evenimentele cel al populaiei de studiu generale.
vasculare majore au fost mai reduse la pacienii care au O evaluare a riscului de sngerare trebuie efectuat
primit aspirin plus clopidogrel comparativ cu aspirina naintea nceperii tratamentului anticoagulant. Folo-
n monoterapie (RR 0,89; 95% CI 0,81-0,98; p=0,01)443. sind o cohorta format din 3978 de pacieni europeni
Astfel, terapia cu aspirin i clopidogrel poate fi consi- cu FA din Studiul Euro Heart, a fost dezvoltat un scor
derat ca o msur provizorie dac AVK sunt neadec- simplu pentru determinarea sngerrilor cuncoscut ca
vai, dar nu ca i alternativ la pacienii cu risc crescut HAS-BLED [Hipertensiune, Funcie renal/hepatic
de sngerare. Combinaii de AVK i terapie antiplache- anormal (1 punct fiecare), AVC, Istoric de sngerare
tar nu ofer efecte benefice adiionale asupra AVC- sau predispoziie, INR labil, Vrstnic (>65), Droguri/
ului ischemic sau evenimentelor vasculare i duc la mai alcool concomitent (1 punct fiecare)]448 care include hi-
multe evenimente de sngerare439 iar astfel de combina- pertensiunea, funcie renal/hepatic anormal, AVC,
ii trebuie evitate. istoric de sngerare sau predispoziie, INR labil, vrst-
Au fost dezvoltate dou clase noi de anticoagulante: nic (>65), droguri/alcool ca i factori de risc pentru
inhibitori direci de trombin orali (de exemplu: etexi- sngerare. Un scor 3 indic un risc crescut fiind nece-
late dabigatran) i inhibitori ai factorului Xa orali (de sare pruden i urmrirea regulat a pacienilor odat
exemplu: rivaroxaban, apixaban, edoxiban, betrixiban). ce a fost iniiat terapia antitrombotic.
n studiul Randomized Evaluation of the Long-term anti-
9.2 Moartea cardiac subit
coagulant therapy with dabigatran etexilate (RE-LY)444,
Studiile clinice cu privire la moartea cardiac su-
dabigatran de 110 mg b.i.d. a fost non-inferior AVK n
bit n diabetul zaharat. Moartea cardiac subit este
prevenia AVC i a embolismului sistemic i cu rate mai
responsabil de 50% din totalul morilor cauzate de eve-
mici de sngerri majore. Dabigatran 150 mg b.i.d. a
nimente cardiovasculare. Majoritatea sunt cauzate de
fost asociat cu rate mai mici de AVC i embolism sis-
tahiaritmii ventriculare, adesea declanate de un SCA,
temic i cu rate similare de hemoragii majore, compa-
care poate surveni fr a avea un istoric de boal car-
rativ cu terapia cu AVK. Studiul Apixaban VERsus
diac sau n asociere cu boala cardiac structural449,450.

Studiile epidemiologice pe eantioane din populaia ge- Patofiziologia morii subite cardiace n diabetul
neral ce au fost publicate au artat faptul c populaia zaharat. Cauzele care stau la baza vulnerabilitii cres-
cu DZ are un risc crescut de moarte cardiac subit. n cute a substratului electric n DZ sunt neclare i sunt
studiul Framigham, DZ a fost asociat cu un risc crescut cel mai probabil determinate de mai muli factori con-
de moarte cardiac subit la toate vrstele (aproape de comiteni: (i) ocluzie coronarian acut i prezena i
patru ori) i a fost n mod constant mai mare la femei amploarea BAC; (ii) fibroza miocardului ce duce la
fa de brbai451. Studiul Sntii la Asistente452, care a umplerea deficitar a VS (disfuncie diastolic) i in-
inclus 121 701 femei cu vrste cuprinse ntre 30-55 de suficien cardiac sistolic; (iii) boal microvascular
ani, desfurat timp de 22 de ani, a raportat faptul c i nefropatia diabetica; (iv) neuropatie diabetic auto-
moartea subit cardiac a reprezentat primul semn de nom; (v) anomalii ale propagrii impulsului electric
boal cardiac n 69% din cazuri. DZ a fost un factor la nivelul miocardului reflectate pe ECG ca i anomalii
de risc mare, fiind asociat unui risc crescut de trei ori de repolarizare i depolarizare i (vi) apnee obstructiv
mai mare de moarte subit, pe cnd hipertensiunea a n somn459-466. Hipoglicemia indus experimental poate
fost asociat cu un risc de 2,5 mai mare iar obezitatea cauza modificri ale proprietilor electrofiziologice ale
cu un risc de 1,6 ori mai mare. DZ crete RR (riscul re- inimii. Termenul de sindrom Mort n pat(Dead in
lativ) pentru moarte cardiac subit la diferite grupuri bed) descria moartea neasteptat n somn a unor in-
etnice453-455. Un raport recent din partea investigatorilor divizi tineri cu DZT1, sugernd faptul c hipoglicemia
ARIC demonstreaz faptul c magnitudinea creterii poate contribui la moartea subit cardiac n DZ467.
relative a riscului asociat cu DZ a fost similar pentru Jouven i colab.455 au studiat RR (Riscul relativ) de
moartea subit cardiac i pentru moartea subit non- moarte subit cardiac pe grupe de pacieni cu grade
cardiac. n acest studiu, DZ a atenuat diferena dintre diferite de disglicemie i au artat c valori crescute ale
sexe a riscului absolut de moarte subit cardiac456. glicemiei duc la un risc crescut. Dup ajustarea factori-
DZ crete mortalitatea cardiovascular la pacienii lor ce in de vrst, fumat, presiunea sangvina sistolic,
cu insuficien cardiac i la supravieuitorii unui IM. boal cardiac i tratament de reducere a valorilor gli-
ntr-o analiza a programului CHARM, DZ a reprezen- cemiei, chiar i pacieni cu DZ borderline (prediabet),
tat un predictor independent al mortalitii inclusiv definit ca o valoare a glicemiei pe mncate ntre 7,7 i
moarte subit cardiac la pacienii cu insuficien 11,1 mmol/L (140 i 200 mg/dL), au nregistrat un risc
cardiac independent de FE457. ntr-o serie de 3276 de crescut de moarte subit cardiac (OR 1,24 comparativ
pacieni post-infarct din Germania i Finlanda, inci- cu pacienii cu valori normale ale glicemiei). Prezen-
dena morii subite cardiace a fost mai mare pentru a bolii microvasculare, definit ca i retinopatie sau
DZT2 cu un HR de 3,8 (95% CI 2,4-5,8; p<0,001)458. proteinurie i sex feminin, reprezint un risc crescut n
Incidena morii subite cardiace la pacienii post-in- toate grupurile. Acest studiu subliniaz faptul c into-
farct cu DZ i FEVS >35% a fost egal cu cea a pacieni- lerana la glucoz pare s fie o variabil continu core-
lor fr DZ cu o FE 35%. Incidena morii subite car- lat direct cu riscul de moarte subit cardiac, n loc s
diace a fost substanial crescut printre pacienii cu DZ susin punctul de vedere anterior ce susinea c riscul
i FE <35%, susinnd ideea ca un defibrilator implan- este legat de un prag specific al intolreanei la glucoz.
tabil sa fie folosit profilactic la toi pacienii simptoma- Aceasta se potrivete cu conceptul actual c riscul car-
tici (clasele NYHA II-IV) cu DZ i FEVS <35% n cazul diovascular este crescut sub pragurile curente pentru
n care nu exist contraindicaii. Pacieniilor cu DZ de DZ deja la valori ale glicemiei ce au fost considerate
tip 2 i cu insuficien cardiac congestiv sau post IM oarecum normale.
trebuie s li se msoare FEVS, pentru a identifica can- Investigatorii studiului Framingham468 au demon-
didaii pentru terapia profilactic cu defibrilator im- strat, pe o populaie mare bazat pe comunitate, dup
plantabil. Similar, profilaxia secundar folosind terapia ce au fost ajustate co-variabilele, c indicii variabilitii
cu defibrilator implantabil este indicat la pacienii cu frecvenei cardiace sczute erau influenai de glucoza
DZ dup o fibrilaie ventricular resuscitat sau tahi- plasmatic. Hiperglicemia chiar i uoara poate fi
cardie ventricular susinut, aa cum este recomandat asociat cu o variablitate a frecvenei cardiace scazu-
n Ghiduri459. Toi pacienii post-infarct cu insuficien te469. Rezultate similare au fost raportate de ctre stu-
cardiac trebuie deasemenea tratai cu medicaie beta- diul ARIC470, care a artat c i pacieni cu prediabet
blocant, fiind bine cunoscut faptul c acetia reduc prezint anomalii ale funciei cardiace autonome i a
riscul de moarte cardiac subit449,450. variabilitii frecvenei cardiace. Aceste studii confir-

m pe lng cele de mai sus c nivelul glicemiei trebuie 9.3 Lacune n cunoatere
considerat ca o variabil continu ce influeneaz con- Lipsec informaii cu privire la impactul pe ter-
trolul autonom al inimii. Din pcate aceste studii nu men lung al controlului glicemic asupra inter-
au fost dezvoltate s rspund ntrebrii dac o varia- valului QTc.
bilitate a frecvenei cardiace sczute n DZ este un pre- Care este rolul hipoglicemiei i a altor predictori
dictor independent pentru moartea subit cardiac. Un n moartea subit cardiac?
studiu recent a artat c msurarea markerilor funciei
9.4 Recomandri privind managementul aritmiilor
autonome, cum ar fi turbulena frecvenei cardiace i
la pacienii cu diabet zaharat
capacitatea de decelerare de pe nregistrri Holter de
24 de ore, prezic apariia morii datorate unui episod
Managementul aritmiilor la pacienii cu diabet zaharat
cardiac sau morii subite cardiace la pacienii cu DZT2 Recomandri Clasa Nivelb Ref.c
cu un IM recent471. Screeningul pentru FA trebuie luat n consideraie deoarece
Neuropatia autonom cardiac a fost semnificativ aceasta este frecvent la pacienii cu DZ i crete morbiditatea IIa C -
i mortalitatea.
asociat cu mortalitatea ulterioar la pacienii cu DZ
Anticoagularea oral cu AVK sau cu un NOAC (de exemplu
ntr-o metaanaliz a 15 studii472. Studiul Rochester pe 439, 440,
dabigatran, rivaroxaban sau apixaban) este recomandat la
I A 442, 443,
neuropatia diabetic a fost elaborat s defineasc facto- pacienii cu DZ cu FA (paroxistic i persistent), dac nu sunt
445447
rii de risc pentru moarte subit cardiac i rolul neuro- contraindicate.
Evaluarea riscului de sngerare (ex. scor HAS-BLED) ar trebui
patiei autonome a DZ pe o populaie de 462 de pacieni s fie luat n considerare atunci cnd se prescrie terapia
cu DZ pe parcursul a 15 ani473. Aceste date au sugerat c IIa C -
antitrombotic la pacienii cu FA
disfuncia renal i boala aterosclerotic a inimii sunt i DZ.
Screening-ul pentru factorii de risc pentru moarte subit de
cei mai importani determinani ai riscului de moar-
cauz cardiac ar trebui s fie luat n considerare la pacienii IIa C -
te subit cardiac, pe cnd nici neuropatia autonom cu DZ.
nici QTc nu au fost factori de predicie independeni. Defibrilatoarele implantabile sunt recomandate pentru pacienii
Studiul nu a inclus variabilitatea frecvenei cardiace cu DZ i cardiomiopatie ischemic cu FEVS<35% i la cei
I A 459
resuscitai din fibrilaie ventricular sau tahicardie ventricular
sau alte variabile de risc printre parametrii introdui susinut.
n analiza multivariabil. n contrast, rezultatele studii- Se recomand tratamentul cu beta-blocante la pacienii cu DZ i 391,
lor MONICA/KORA au raportat c QTc a reprezentat insuficien cardiac sau dup IM acut pentru a preveni moartea 401403,
I A
subit de cauz cardiac. 405, 406,
un factor predictor independent pentru moarte subit, 449, 450
asociat cu o cretere de 3 ori la pacienii cu DZ i o FA = fibrilaie atrial; DZ = diabet zaharat; FE = fracie de ejecie; VS = ventricul stng; NOAC = anticoagu-
cretere de 2 ori la cei fr474. Msuratorile variabilitii lante de generaie nou; VKA = antagoniti de vitamina K.
a
frecvenei cardiace i a QTc pot deveni factori predic- b
Nivel de eviden
c
tori ai morii subite cardiace la pacieni cu DZ dar nc
lipsesc dovezile care s susin aceast recomandare
general.
Pe baza dovezilor disponibile, se pare ca toate nivelu- 10. BOALA PERIFERIC I CEREBROVASCULAR
rile de intoleran la glucoz sunt asociate cu dezvol- Definiia BAP (boala arterelor periferice) folosit de
tarea progresiv a unor varieti de anormaliti care ghidurile curente ESC include leziuni aterosclerotice
ulterior afecteaz supravieuriea i predispun la moarte la nivelul carotidei extracraniale i vertebrale, extremi-
subit cardiac. Identificarea predictorilor indepen- tilor superioare i inferioare, precum i la nivelul
deni pentru moartea subit cardiac n DZ nu a pro- arterelor mezenterice i renale475. Aceeai definiie va fi
gresat pn la nivelul unde ar fi posibil elaborarea unei folosit i n prezentul document. Cu toate c anevris-
scheme de stratificare a riscului pentru prevenie. mul aortic abdominal este frecvent la pacienii cu DZ,
Concluzii. Moartea subit cardiac reprezint o cau- acesta nu este inclus n definiia curent a BAP. Mai
z major de mortalitate la pacienii cu DZ. Dei exist mult, diagnosticul i managementul anevrismului aor-
factori de risc pentru moartea subit cardiac care pot tic abdominal se desfoar independent de prezena
fi legai n mod specific de DZ, cum ar fi boala micro- sau absena DZ.
vascular i neuropatia autonom, accentul ar trebui 10.1 Boala arterial periferic
pus pe prevenia primar a DZ, aterosclerozei i a BAC Diabetul zaharat este un factor de risc pentru dezvol-
i pe prevenia secundar a efectelor cardiovasculare tarea aterosclerozei la orice nivel vascular, dar n spe-
ale acestor afeciuni comune. cial pentru boala arterial a extremitilor inferioare

(LEAD), unde riscul este mai mare de dou pn la 10.2 Boala arterial a extremitilor inferioare
patru ori pentru boala arterei carotide. n LEAD, fu- Obstruciile vasculare sunt deseori localizate distal
matul, DZ i hipertensiunea reprezint factori de risc la pacienii cu DZ iar leziunile tipice apar la nivelul ar-
importani. Cu toate c asocierea DZ cu LEAD nu este terei poplitee sau la nivelul vaselor gambei. ntr-o co-
constant n analizele multivariabil, se pare ca durata hort de 6880 de pacieni cu vrsta de peste 65 de ani,
i severitatea DZ influeneaz n mod particular riscul unul din cinci pacieni suferea de LEAD, cu toate c
de gangren i ulceraii476,477. n studii populaionale, doar 10% erau simptomatici487. Incidena i prevalena
prezena stenozei arterei carotide a fost asociat cu DZ LEAD crete odat cu vrsta i durata DZ. Studiul Nati-
i alti factori de risc clasici, indiferent de vrst478-480. onal Health and Nutrition Examination Survey (NHA-
DZ este prezent la o proporie semnificativ de pacieni NES II) a determinat amplitudinea pulsului la aduli i
cu ateroscleroza n mai multe locaii, care au un prog- a fost observat diminuarea sau absena pulsaiilor la
nostic mai sumbru dect cei cu boala localizat481,482. artera dorsal a piciorului la 16 % din adulii cu DZ cu
Pacienii cu DZ ar trebui supui unei evaluri minuio- vrste cuprinse ntre 35-54 de ani i la 24 % din cei cu
ase pentru identificarea prezenei BAP n locaii vascu- vrste ntre 55-74 ani488. La mai muli pacieni vrstnici,
lare diferite. Istoricul medical i examenul fizic (Tabe- LEAD este deja prezent la momentul diagnosticului
lele 11 i 12) reprezint piatra de temelie pentru reali- de DZ. Evoluia LEAD poate duce la ulceraii ale picio-
zarea diagnosticului i ar trebui s includ examinarea rului, gangrene i ulterior amputaia unei pari din ex-
diferitelor paturi vasculare i simtomatologiei specifice tremitatea afectat. DZ este responsabil de aproximativ
ale acestora475, cu toate c muli pacieni sunt asimpto- 50% din amputaiile non-traumatice din Statele Unite,
matici. Evalurile diagnostice ulterioare i tratamentul o a doua amputaie fiind des ntlnit. Mortalitatea este
ar trebui aplicate conform Ghidurilor ESC cu privire la crescut la pacienii cu LEAD iar supravieiurea la 3 ani
BAP475. Pe scurt, la toi pacienii cu DZ trebuie efectua- de la amputaie este de sub 50%485. Diagnosticul timpu-
t o evaluare pentru detecia BAP anual iar schimbrile riu al LEAD la pacienii cu DZ este important pentru
benefice ale stilului de via trebuie sa fie ncurajate483. prevenia progresiei LEAD, precum i pentru predicia
Toi pacienii cu BAP ar trebui s primeasc tratament riscului cardiovascular general.
adecvat pentru scderea valorilor lipidice, tratament Diagnostic. Simptomele sugestive de claudicaie
antihipertensiv i antiagregant pachetar125,274,484,485, cu sunt dificultate la mers, de exemplu oboseal, durere,
un control optim al valorilor glicemiei154,291,486. crampe sau durere cu localizare la nivelul feselor, coap-
Tabelul 11. Istoric medical relevant pentru boala arterial periferic475

- Istoric familial de BCI.
- Simptome care sugereaz angina.
- Orice probleme legate de mersul pe jos, de ex., oboseal, crampe, sau dureri cu localizare la nivel fesier, coaps, gamb, sau picior, mai ales atunci cnd simptomele sunt rapid ameliorate n repaus.
- Orice durere de repaus localizat n partea inferioar a membrelor inferioare sau a picioarelor si relaia acesteia cu poziiile vertical sau culcat.
- Orice rni la nivelul extremitilor care se vindec prost.
- Durere de efort la nivelul extremitilor superioare mai ales dac este asociat cu ameeli sau vertij.
- Orice simptom neurologic tranzitor.
- Istoric de hipertensiune cu debut brusc, hipertensiune rezistent la tratament (care poate rezulta din stenoza arterei renale) sau insuficien renal.
- Dureri abdominale neobinuite sau postprandiale n special n cazul n care sunt legate de mese i asociate cu pierderea n greutate.
- Disfuncie erectil.
BCI = boal cardiac ischemic
Tabelul 12. Examen fizic relevant pentru boala arterial periferic475

- Msurarea tensiunii arteriale la ambele brae i notarea diferenelor ntre brae.
- Auscultaia i palparea zonelor carotide i cervicale.
- Palparea pulsului la nivelul extremitilor superioare i, dac este necesar, efectuarea testului Allen. Minile trebuie s fie inspectate cu atenie.
- Palparea abdominal i auscultaia la diferite niveluri, inclusiv la nivelul flancurilor i al regiunilor iliace.
- Auscultaia arterelor femurale.
- Palparea arterelor femurale, poplitee, dorsalis pedis, i tibiale posterioare.
- Inspectarea culoarii, temperaturii, integritii pielii la nivelul picioarelor. nregistrarea prezenei ulceraiilor.
- Alte indicii sugestive ale prezenei bolii arteriale la nivelul membrelor inferioare, inclusiv trebuie precizate pierderea prului la nivelul gambelor i modificri ale pielii.
- Indicele glezn-bra, calculat prin mprRIea tensiunii arteriale sistolice la nivel tibial sau la nivelul dorsalis pedis la tensiunea brahial. Un index de <0,9 este sugestive pentru boal arterial la nivelul
membrelor inferioare.

sei, gambei sau piciorului, mai ales cnd simptomele O meniune important este c beta blocantele nu
dispar rapid la repaus. Palparea pulsului i inspecia sunt contraindicate la pacienii cu LEAD i DZ. O me-
vizual a piciorului este esenial. Modificri depen- ta-analiz a 11 RCT au evideniat c beta blocantele nu
dente de poziia piciorului, roeaa i paloarea acestuia afecteaz negativ capacitatea de a merge sau simpto-
cnd acesta este ridicat, hiperemia acestuia cnd este mele de claudicaie intermitent la pacienii cu BAP
cobort, absena creterii prului, unghii distrofice sunt uoar pn la moderat492. ntr-o urmrire de 32 luni a
semne de ischemie a membrului. O msurtoare obiec- 490 pacieni cu BAP i IM, beta-blocantele au cauzat o
tiv a LEAD este IGB, calculat prin mprirea presiu- scdere semnificativ i independent de 53% a eveni-
nii sistolice de la nivelul arterei tibiale posterioare sau mentelor coronare noi493.
dorsal plantar la presiunea sistolic a brahialei. Un Managementul complet necesit ngrijire multidisci-
index de <0,9 este sugestiv pentru LEAD, mai ales n plinar pentru controlul factorilor de risc aterosclero-
prezena simptomelor sau semnelor clinice ca i sufluri tici, posibilitatea revasculrizrii acolo unde e cazul, n-
sau absena pulsului. Un IGB <0,8 indic BAP idiferent grijirea rnilor optimizat, folosirea unor pantofi spe-
de simptome. Sensibilitatea msurtorilor IGB poate ciali, tratamentul infeciilor i recuperare475. Piatra de
fi crescut dup exerciii fizice. Un IGB post-exerciiu temelie a managementului este reconstrucia arterial
fizic poate identifica un LEAD semnificativ, chiar i la i salvarea membrului, care ar trebui ncercate fr n-
persoane cu IGB de repaus normal489. Un IGB >1,40 trziere la toi pacienii cu ischemie critic a membru-
indic vase ce se comprim slab ca i rezultat al unor lui (CLI) cnd aceasta este tehnic posibil. Screeningul
perei arteriali rigizi (calcinoz medial) care poate m- sau evaluarea bolilor coronariene sau cerebrovascu-
piedica estimarea corect a presiunii n artere, chiar i lare nu ar trebui s ntrzie managementul pacienilor
n cazul unor ischemii severe ale extremitilor. cu CLI dac sunt clinic stabili. Terapia medicamentoa-
Prevenia primar i secundar a LEAD la pacien- s de baz, inclusiv inhibitorii plachetari i statinele, ar
ii cu DZ const n schimbri ale stilului de via (ce trebui iniiate conform principiilor menionate n acest
se adreseaz obezitii, fumatului i lipsei de exerciiu document n alt seciune475,494,495.
fizic) i controlul factorilor de risc, inclusiv hiperglice- Alegerea strategiei de revascularizare depinde n
mia, hiperlipidemia i hipertensiunea. principal de anatomia leziunii arteriale. Rezultate-
Tratament. ntr-o analiz sistematic a RCT-urilor le reparaiei endovasculare pe artera iliac n DZ au
programelor de exerciii fizice n caludicaia simptoma- fost similare cu- sau mai proaste fa de cele obinute
tic, terapia prin exerciii supravegheat a fost eficace la pacieni fr DZ, i permeabilitatea pe termen lung
n creterea timpului de mers, comparativ cu tratamen- este mai slab496. Rata permeabilitii pe termen lung a
tul standard490. Terapia combinat ce include medicaie interveniilor intravasculare n regiunea tibio-peronee
i exerciu este des folosit. Cu toate c unele medica- este sczut la pacienii cu i fr DZ, dar poate fi sufi-
mente precum cilostazol, naftidrofuryl i pentoxifilina cient pe termen scurt pentru facilitarea vindecrii ul-
cresc distana de mers la pacienii cu claudicaie inter- cerelor plantare496.
mitent, rolul lor este nc neclar. n plus, tratamentul Piciorul diabetic reprezint o entitate clinic care
cu statine a raportat beneficii prin creterea distanei de poate implica neuropatia, trauma, boala arterial, infec-
mers la pacienii cu BAP475,491. Dac tratamentul con- ia i inflamaia, de obicei n combinaie. Urmrile cele
servator nu este de succes, trebuie luat n considera- mai grave sunt ulceraiile, gangrena i incidena crescu-
re revascularizarea. n cazul claudicaiei debilitante ce t a amputaiilor. Tipic pentru pacienii cu DZ, LEAD
are ca i cauz leziuni la nivelul aortei sau arterei iliace, este prezent difuz i n mod particular sever la nivelul
revascularizarea trebuie s fie prima alegere, odat cu vaselor distale. Cnd se suspecteaz boala arterial, este
managementul factorilor de risc475. Un algoritm pen- indicat examenul clinic al pulsului cu msurarea IGB
tru tratamentul claudicaiei intermitente este descris n pentru evaluarea ischemiei. Cnd, datorit unor perei
Figura 8. arteriali cu calcificare important, IGB este neconclu-
Ischemia critic a membrului (CLI) este definit de dent, presiunea la nivelul degetelor picioarelor, analiza
prezena durerii ischemice la repaus i leziuni ischemi- undelor Doppler distale sau oxigenul transcutan pot
ce sau gangren ce pot fi atribuite bolii arteriale ocluzi- evalua starea arterelor. Cnd este prezent ischemia,
ve care este cronic i care se distinge de ischemia acuta testele imagistice ar trebui efectuate pentru a planifica
a membrului. Un algoritm pentru managementul CLI revascularizarea, care ar trebui aplicat conform crite-
este propus n Figura 9. riilor pentru CLI. Este important s avem flux direct

Figura 8. Algoritmul de tratament al claudicaiei intermitente (dup Tendera si colab.475 cu permisiune).
ctre picior pentru a mbunti vindecarea ulcerelor. 10.3 Boala cerebrovascular

Amputaia ampl este necesar pentru a obine perfu- Boala cerebrovascular este una din cauzele princi-
zare adecvat, care n combinaie cu revscularizarea, va pale ale morbiditii i mortaliti n Europa. DZ este
opri procesul ischemic, inflamator i pe cel infecios. un factor de risc independent pentru AVC ischemic cu
Urmrirea pacienilor trebuie s includ educarea o inciden de 2,5-3,5 ori mai mare fa de persoanele
acestora, renunarea la fumat, purtatrea de pantofi ce fr DZ498,499. n acest document, discuia despre pre-
ofer protecie, ngrijire periodic a piciorului i la venia AVC i a atacului ischemic tranzitoriu (AIT) va
nevoie chirurgie reconstructiv a piciorului. Manage- fi limitat la aspectele legate de boala arterei carotide.
mentul factorilor de risc, ce includ controlul glicemiei Trebuie menionat c doar n jur de 20% din toate AVC
i supravegherea revascularizrii, sunt obligatorii497. ischemice pot fi corelate cauzal cu stenoza arterei caro-

Figura 9. Algoritm pentru managementul ischemiei critice la nivelul membrelor (dup Tendera i colab.475 cu permisiune).
tide500. Cu toate c prezena DZ crete probabilitatea de n timp ce endarterectomia carotidei pare s ofere un
boal a arterei carotide, prezena acestuia nu schimb avantaj clar fa de tratamentul conservator la pacienii
diagnosticul general i abordarea terapeutic. cu boala carotidian simptomatic, rolul revasculari-
Diagnostic. Suflul la nivelul carotidei este ntlnit zrii la pacienii asimptomatici nu este la fel de clar475.
des la pacienii cu stenoz de arter carotid, cu toate Trebuie subliniat faptul c majoritatea datelor pacieni-
c multe cazuri rmn asimptomatice indiferent de se- lor asimptomatici au fost colectate nainte ca statinele i
veritatea leziunii. Chiar dac spectrul simptomelor este agenii anti-plachetari s devin terapia standard. Pe de
larg, doar cei care au suferit un AVC sau AIT n ulti- alt parte, att rezultatele endarterectomiei ct i cele
mele ase luni sunt considerai simptomatici501,502. n ale stentrii carotidiene s-au mbuntit de-a lungul
acest grup de pacieni, probabilitatea recurenei AVC timpului, iar rolul revascularizrii la aceast cohort
sau AIT este crecut503, prin urmare examinarea ima- trebuie reevaluat.
gistic de urgen a creierului i a vaselor supra-aortice
10.4 Lacune n cunoatere
este obligatorie la pacienii care se prezint cu AIT sau
Comparativ cu aspirina i clopidogrelul, eficaci-
AVC. Ultrasonografia duplex, angio-CT i rezonana
tatea noilor medicamente antiplachetare la paci-
magnetic sunt indicate n evaluarea stenozei arterei
enii cu DZ i BAP nu este foarte bine cunoscut.
carotide.
Este nevoie de date ce compar interveniile en-
Tratament. Managementul depinde de simptome,
dovasculare i chirurgicale n diferite subseturi
severitatea leziunilor, prognosticul supravieuirii la 5
de pacieni cu DZ asociat cu boal carotidian
ani i rezultatul procedurilor de revascularizare. Un
sau ale arterelor extremitilor inferioare
algoritm de management este prezentat n Figura 10.

Figura 10. Algoritmul de management al bolilor arterei carotide extra craniene (dup Tendera i colab.475, cu permisiune).
TMO=terapia medicamentoas optim; ACT=angiografia prin tomografie computerizat; ARM=angiografia prin rezonan magnetic; AVC=accident vas-
cular cerebral; AIT=accident ischemic tranzitor.
10.5 Recomandri privind managementul bolii 11. BOALA MICROVASCULAR LA NIVELUL OCHILOR I
arteriale periferice n diabetul zaharat AL RINICHILOR
DZ este un factor de risc important att pentru eveni-
Managementul bolii arteriale periferice la pacienii cu diabet zaharat
mentele renale ct i cardiovasculare, iar deteriorarea
Recomandri Clasa Nivelb Ref.c
Se recomand ca pacienii cu DZ s fac un screening anual pentru renal sub forma creterii eliminrii albuminei prin
a detecta BAP i s efectueze msurarea IGB pentru a detecta boala I C - urin i/sau afectarea RFG este ea nsi un predictor
arterial la nivelul membrelor inferioare. independent al evenimentelor cardiovasculare161,504,505.
Se recomand ca toi pacienii cu BAP i diabet care fumeaz s fie
sftuii s opreasc fumatul.
I B 483 Eliminarea albuminei prin urin i scderea ratei de
Se recomand ca pacienii cu BAP i DZ s aib un nivel al LDL-C filtrare glomerular (RFG) sunt ntr-o oarecare msu-
redus la <1,8 mmol/L (<70 mg/dl) sau cu 50% n cazul n care I A 125 r modificate benefic de intervenii ce scad glicemia i
nivelul-int nu poate fi atins. tensiunea arterial.
Se recomand ca pacienii cu BAP i DZ s aib tensiunea arterial
controlat la nivele <140/85 mm Hg.
I C - Retinopatia este cea mai frecvent complicaie mi-
Terapia antiagregant plachetar este crovascular a DZ. Chiar dac incidena a sczut ncet
recomandat la toi pacienii cu BAP simptomatic i DZ fr alte I A 274 ca urmare a implementrii regimurilor de tratament
contraindicaii.
intensive, retinopatia proliferativ ce afecteaz vederea
IGB = indice glezn-bra; DZ = diabet zaharat; LDL-C = lipoproteine cu densitate mic coleste-
rol; BAP = boala arterelor periferice. afecteaz 50% din persoanele cu DZT1 i 29% din cei
a
Clasa de recomandare cu DZT2 dezvolt edem macular ce afecteaz vede-
b
Nivel de eviden rea506-508. Retinopatia rapid progresiv indic un risc
c
cardiovascular crescut iar combinaia de retinopatie cu

nefropatie prezice o morbiditate i mortalitate cardio- pe termen lung al controlului adecvat al glicemiei515.
vascular n exces. n DZT2, retinopatia avansat cre- Prin contrast, n DZ de tip 2, o deteriorare similar nu
te riscul de evenimente cardiovasculare de peste dou este o caracteristic constant a mbuntirii contro-
ori509. lului glicemic. Retinopatia progresiv beneficiaz n
urma tratamentului multifactorial156. Pentru mai multe
11.1 Patofiziologia bolii microvasculare
detalii, vezi Seciunea 7.1.
Neuropatia renal i complicaiile microvasculare
Tensiunea arterial nefropatia. Ca i interven-
oculare mprtesc unele mecanisme patofiziologice
ie primar, controlul intensificat al tensiunii arteriale
care afeteaz i endoteliul macrovascular. Hiperglice-
folosind blocani ai SRAA previne debutul microalbu-
mia cronic duce la anomalii biochimice ce cauzeaz
minuriei n DZT2191,193 dar nu i n DZT1516-518. Ca i
glicarea proteinelor i supraproducerea de ROS, rezul-
intervenie secundar, controlul intensificat al tensiu-
tnd afectarea vasular i activarea rspunsului siste-
nii arteriale folosind IECA pentru a bloca SRAA a n-
melor de cretere/reparare a esuturilor510. Caracteristi-
cetinit progresia bolii renale n DZ de tip 1 i a redus
cile fenotipice ale leziunilor microvasculare n DZ sunt
insuficiena renal din stadiul final519,520. O reducere
ocluzia vascular progresiv i creterea permebilitii
concomitent a evenimentelor cardiovasculare nu a
vasculare. La nivelul retinei, ocluzia vascular progre-
fost demonstrat la aceti pacieni tineri, cu toate c era
siv duce la apariia neovascularizrii aberante, ducnd
de ateptat, avnd n vedere efectele renale ale IECA.
la retinopatie proliferativ ca i complicaie avansat.
n DZ de tip 2, doze mari de ramipril au prevenit att
n orice moment al vasoregresiei proliferative, creterea
evenimentele renale ct i pe cele cardiovasculare521.
permeabilitii vasculare determin ngroarea retinei,
BRA (blocanii receptorului angiotensinogenului II) au
care este clinic semnificativ cnd afecteaz macula
redus progresia de la microalbuminurie la proteinurie
central.
i au prevenit evenimentele renale dar nu i moartea
La nivelul rinichiului, disfuncia endotelial i cre-
cardiovascular522,523. Nivelul tensiunii arteriale reco-
terea permeabilitii vasculare sunt reprezentate clinic
mandat n acest moment este <140/85 mmHg dar la
de microalbuminurie, iar ocluzia vascular corespunde
pacieni cu hipertensiune i nefropatie cu evidenierea
unui declin progresiv al funciei renale msurate prin
proteinuriei trebuie avut n vedere o valuare a tensiu-
RFG.
nii arteriale sistolice (<130 mmHg) dac este tolerat
11.2 Tratament i intele acestuia de pacient (vezi i seciunea 6.3.3)523.
Modificarea stilului de via. Nu exist studii care Tensiunea arterial retinopatia. Controlul ten-
sa dovedeasc c doar modificrile stilului de via au siunii arteriale are efecte benefice asupra progresiei re-
un efect asupra preveniei nefropatiei, neuropatiei sau tinopatiei. Pragul recomandat este <140/85 mmHg191,524
retinopatiei. cu toate c alte afeciuni concomitente, cum ar fi ne-
Controlul glicemiei. (vezi seciunea 6.2.1) Ca i in- fropatia, pot necesita un control al tensiunii mai strict
tervenie primar, controlul strict al glicemiei previne (sistolic <130 mmHg). Scderea presiunii pn la
att evenimentele microvasculare ct i pe cele cardi- acest nivel nu influeneaz negativ retinopatia. Studii-
ovasculare cu un efect pe termen lung benefic, att la le Diabetic REtinopathy Candesartan Trials (DIRECT)
pacienii cu DZT1 ct si la cei cu DZT2151,152,154,155. n au studiat efectele scderii presiunii sangvine folosind
prevenia secundar, controlul strict al glicemiei pre- candesartan asupra dezvoltrii i pregresiei retinopa-
vine progresia afectrii renale n ambele grupe.160,511 tiei. A fost nregistrat un trend nesemnificativ pentru
Retinopatia. Nivelul recomandat al HbA1c att n reducerea progresiei retinopatiei att n DZ de tip 1 ct
DZT1 ct i n DZT2 este <7% (<53 mmol/mol)152, 512- i DZ de tip 2524,525.
514
. Peste un anumit nivel de afectare retinian, euglice- Terapiile pentru scderea lipidelor i antiplache-
mia (nivelul normal al glicemiei) nu mai are niciun be- tar nefropatia. Interveia asupra nivelului lipidelor
neficiu mpotriva progresiei retinopatiei. Pentru DZT1, n snge i asupra agregrii plachetare nu au fost asoci-
acest nivel de afectare este definit precis (de exemplu ate cu alterarea bolii renale n DZ. Fibraii i agonitii
retinopatie diabetic non-proliferativ moderat) pe PPAR pot reduce funcia renal526. n studiul FIELD
cnd la DZT2 punctul fr ntoarcere nu este cunos- s-a raportat c fenofibratul a fost asociat cu o reducere
cut515. n DZ de tip 1, agravarea tranzitorie a retinopati- a nevoii pentru laser terapie, cu toate c acest efect a
ei datorat restabilirii euglicemiei (de exemplu: terapia fost independent de efectele asupra nivelului lipidelor.
intensificat cu insulin dup o perioad prelungit de Studiul ACCORD a testat rezultatul scderii nivelului
control ineficient al glicemiei) este depit de beneficiul

lipidelor asupra progresiei retinopatiei, folosind o com- 11.3 Lacune n cunoatere

binaie de statine i fenofibrat. Progresia a fost definit Balana ntre beneficiu i riscul microvascular
ca o cretere de trei ori a nivelului retinopatiei pe scala asociat cu un control glicemic mai strns i riscul
severitii din studiul Early Treatment of Diabetic Reti- de evenimente CV nefavorabile nu este neleas.
nopathy, evaluat prin examenul fundului de ochi de
la momentul iniial, pn la momentul ncheierii stu-
11.4 Recomandri privind managementul bolii
diului de patru ani sau pn la unul din evenimentele
microvasculare n diabetul zaharat
pre-specificate de tratament (fotocoagulare sau vitrec-
tomie). OR-ul pentru reducerea progresiei retinopatiei
Managementul bolii microvasculare n diabetul zaharat
prin tratamentul nivelului lipidic a fost de 0,60 (95% CI Recomandri Clasa Nivelb Ref.c
0,42-0,86; p<0,0056). Dup 4 ani rata progresiei reti- Screening-ul pentru evidenierea prezenei retinopatiei ar
nopatiei a fost de 7.3% pentru tratament intensiv al gli- trebui s fie luat n considerare anual la pacienii cu diabet IIa B 530
cemiei fa de o rata de 10,4% pentru terapia standard zaharat tip 2.
Terapia multifactorial este recomandat atunci cnd retinopa-
(OR ajustat 0,67; 95% CI 0,51-0,87; p = 0,003)513. tia progreseaz rapid.
I B 156
Pacienii cu DZ de tip 2 necesit ageni antiplache- Un nivel al HbA1c <7% i al tensiunii arteriale <140/85 mmHg 152, 161,
tari pentru prevenia secundar a BCV. Nu exist o sunt recomandate pentru prevenia primar a retinopatiei I A 191, 512-
contraindicie specific mpotriva folosirii aspirinei diabetice. 514, 524
Scaderea nivelului lipidelor ar trebui s fie considerat pentru
sau agenilor antiplachetari, datorit faptului c nu a reduce progresia retinopatiei, nevoia de tratament cu laser, i IIa B 513
cresc incidena hemoragiilor intravitreene528. La dozele necesitatea vitrectomiei.
folosite pentru prevenia BCV, este puin probabil ca Se recomand ca retinopatia proliferativ diabetic s fie
I A 530
tratat prin fotocoagulare laser pan retinal.
aspirina s sporeasc efectele retinopatiei. Tratamentul
Fotocoagulare grid-laser ar trebui s fie luat n considerare n
cu eritropoietin la pacienii cu boal renal diabetic IIa B 532
cazul edemului macular clinic semnificativ.
justific o monitorizare atent a progresiei retinopatiei Terapia intravitroas cu factori de cretere anti-endoteliu vascu-
i pentru riscul cardiovascular528,529. lar ar trebui s fie luat n considerare la pacienii cu afectarea IIa B 531, 532
vederii i edem macular clinic semnificativ ce implic foveea.
Retinopatie ce afecteaz vederea. Retinopatia non- HbA1c= hemoglobin glicozilat A1C.
proliferativ sever sau proliferativ sau orice nivel de a
b
Nivel de eviden
edem macular asociat DZ trebuie imediat ndrumat c
ctre un oftalmolog experimentat. Retinopatia prolife-
rativ ce afecteaz vederea i edemul macular sunt tra- 12. NGRIJIREA CENTRAT PE PACIENT
tate prin fotocoagulare cu laser528,530. n anumite cazuri
de retinopatie non-proliferativ sever asociat DZ, fo- 12.1 Aspecte generale
tocoagularea laser poate fi indicat. Anumite cazuri de Importana evalurii riscului multifactorial i mana-
edem macular cu edem sub-foveal i afectarea vederii gementului stilului de via, inclusiv diet i exerciii,
<20/40 poate avea beneficii n urma administrrii in- n prevenia i tratamentul DZ i BCV a fost subliniat
travitreale a ranibizumab, un inhibitor al factorului de n seciunile anterioare. Cu toate acestea, susinerea pa-
cretere al endoteliului vascular (VEGF). n patru RCT cienilor n a atinge i menine modificrile stilului de
[Safety and Efficacy of Ranibizumab in Diabetic Macu- via n mod individual, folosind obiective i strategii
lar Edema Study (RESOLVE), Ranibizumab monothe- terapeutice definite este n continuare o problem im-
rapy or combined with laser versus laser monotherapy portant. Abordarea intensiv folosit cu succes n stu-
for diabetic macular edema (RESTORE), Ranibizumab dii clinice pentru prevenirea i tratamentul DZ i BCV
Injection in Subjects With Clinically Significant Macular este dificil de obinut n pratctic. Odat ce intervenia
Edema (ME) With Center Involvement Secondary to Di- intensiv se oprete, schimbrile pozitive ale stilului de
abetes Mellitus (RIDE) i Ranibizumab Injection in Sub- via i asupra factorilor de risc pot nceta, cu toate c
jects With Clinically Significant Macular Edema (ME) desfurarea unor sesiuni de sprijin la anumite interva-
With Center Involvement Secondary to Diabetes Melli- le pot menine efectele65.
tus (RISE)], tratementul cu ranibizumab timp de un an Strategii eficace pentru susinerea pacienilor n
sau doi a fost mai eficace fa de terapia convenional obinerea schimbrilor pozitive ale stilului de via i
sau terapia laser focala/grid n mbuntirea acuit- mbuntirea auto-gestionrii pot fi recomandate. n-
ii vizuale i reducerea ngrorii retiniene centrale la grijirea centrat pe pacient este o abordare care facili-
pacienii cu afectare vizual asociat cu edem macular teaz mprirea controlului i procesul de luare a unei
diabetic531-533. decizii ntre pacient i furnizor534. ngrijirea centrat pe

pacient favorizeaz o abordare multifactorial, dezvol- Strategiile plurivalente sunt cele mai eficace cnd
tndu-se n funcie de contextul prioritilor i intelor sunt livrate de ctre echipe multidisciplinare. Federaia
pacientului, i permite ca schimbrile stilului de via Internaional de Diabet, Masa Rotund de Diabet i
i tratamentele s fie adaptate i implementate lund n Parteneriatul Global pentru Gestionarea Eficace a Dia-
considerare credinele i obiceiurile culturale. Furni- betului sunt susintori ai ngrijirii DZ de ctre echipe
zorii trebuie s ia n considerare diferenele de vrst, multidisciplinare, iar astfel de echipe sunt componente
etnice i de gen ce apar n DZ i BCV, inclusiv stilul de eseniale pentru succesul programelor de gestionare a
via, prevalena i prezentarea bolii, rspunsul la trata- bolii pentru BCV544. Programe multidisciplinare con-
ment i rezultatele. duse de asistenti medicali, inclusiv gestionarea cazului
nelegerea perspectivei i prioritilor pacientului de ctre asisteni medicali, s-au dovedit a fi eficace n
ajut furnizorii i pacienii sa dezvolte mpreun inte mbuntirea unor factori de risc cardiovasculari i
realiste i acceptabile i programe pentru schimbarea compliana pacienilor cu BCV i DZ la ngrijirea pri-
comportamentului i auto-gestionare. Revizuriea siste- mar i secundar536,537,545,546.
matic efectuat de Cochrane Colaboration a 11 studii ngrijirea centrat pe pacient pune accentul pe per-
clinice (n=1532) a concluzionat c educaia centrat pe soane, experienele acestora, prioritile i intele lor n
pacient bazat pe grupuri ( de 6 participani) a dus la gestionarea diferitelor afeciuni, precum i pe partene-
mbuntirea clinic relevant i semnificativ a contro- riatul ntre furnizori i pacieni. Cnd aceast abordare
lului glicemic, a cunotinelor despre DZ, a concentra- este folosit de o echip multidisciplinar cu nelegere
iei trigliceridelor, tensiunii arteriale, reducerea medi- a strategiilor cognitive de comportament, se va nre-
camentelor i auto-gestionarea pentru 112-14 luni. Be- gistra o cretere a succesului ce susine pacienii n a
neficiile pentru 2-4 ani, inclusiv scderea retinopatiei obine modificri ale stilului de via i a auto-gestiona
atribuite DZ, au fost aparente cnd ntlnirile de grup eficace afeciunile lor. Este deasemnea important s re-
erau organizate anual535. Strategiile comportamentului cunoatem c intervenii unice sau limitate sau sesiuni
cognitiv, inclusiv gsirea soluiilor, stabilirea intelor, despre schimbri de comportament nu sunt suficien-
auto-monitorizarea, susinerea continu i feedback- te pentru a menine modificrile stilului de via i c
ul/ ntrirea pozitiv la sesiuni individuale sau de grup susinerea continu i sesiunile de sprijin sunt necesare
sunt eficace n a facilita schimbri comportamentale, n pentru a susine schimbarea.
special cnd se folosesc strategii multiple536-538. Cu toate
acestea, o analiz sistematic a studiilor despre cre- 12.2 Lacune n cunoatere
terea activitii fizice a evideniat c efectul pozitiv al Efectul interveniilor centrate pe pacient asu-
acestor strategii este de termen scurt (ase luni) ulteri- pra msurilor ndreptate spre rezultate, inclusiv
or aprnd declinul538, aceasta indicnd simplul fapt c complicaii micro i macro vasculare, nu sunt
este nevoie de sesiuni ulterioare de sprijin ncepnd n nc cunoscute.
jurul a ase luni. Startegii cognitive educaionale cen- 12.3 Recomandri privind ngrijirea centrat pe
trate pe pacient similare, mpreun cu simplificarea pacient n diabetul zaharat
regimurilor de doze i creterea comoditii, pot fi efi-
cace n a mbuntii compliana la tratamentul medi- ngrijirea centrat pe pacient n diabetul zaharat
camentos539-541. Este nc necesar cercetarea pentru a Recomandri Clasa Nivelb Ref.c
vedea care este cea mai eficace strategie combinat i ngrijirea centrat pe pacient este recomandat pentru a facilita
un control comun i de luare a deciziilor n contextul respectrii I C -
durata, intensitatea i programarea sesiunilor. prioritilor i obiectivelor pacientului.
Pentru pacienii cu reticen mai mare sau mpotri- Strategiile cognitive comportamentale centrate pe pacient sunt
536-538,
vire la efectuarea schimbrilor de comportament, dis- recomandate pentru a ajuta pacienii s reueasc s i schimbe I B
544
cuiile de motivare reprezint consilierea centrat pe stilul de via i auto-gestionarea.
Strategiile comportamentale cognitive centrate pe pacient,
pacient cu scopul de a trece de ambivalen i de a combinate cu simplificarea regimurilor de administrare a dozelor
IIa B 539-541
promova o agend acceptat de pacient. Discuiile de ar trebui s fie luate n considerare pentru a mbunti aderena
motivare au fost eficace n ajutarea pacienilor s i rela medicaie.
Echipe multidisciplinare i programe conduse de asistente ar
duc indicele de mas corporal i presiunea sangvin trebui s fie luate n considerare pentru a sprijini schimbarea IIa B
536, 537,
sistolic i s creasc activitatea fizic i consumul de 544, 545
stilului de via i auto-gestionarea.
fructe i legume542. Tehnicile discuiilor de motivare a
b
Nivel de eviden
sunt adesea adaptate i ncorporate n programe de c
prevenie537.

13. Bibliografie 21. Christensen DL, Witte DR, Kaduka L, Jorgensen ME, Borch-Johnsen
1. International Diabetes Federation 2011. Global Burden: Prevalence K, Mohan V, Shaw JE, Tabak AG, Vistisen D. Moving to an A1C-based
and Projections, 2011 and 2030. Available from http://www.diabete- diagnosis of diabetes has a different impact on prevalence in different
satlas.org/content/diabetes-and-impairedglucose-tolerance ethnic groups. Diabetes Care 2010; 33:580-582.
2. WHO Consultation. Definition, diagnosis and classification of di- 22. Colagiuri S, Lee CM, Wong TY, Balkau B, Shaw JE, Borch-Johnsen K.
abetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classi- Glycemic thresholds for diabetes-specific retinopathy: implications
fication of diabetes mellitus. Geneva: World Health Organization; for diagnostic criteria for diabetes. Diabetes Care 2011; 34:145-150.
1999. Report no. 99.2. http://whqlibdoc.who.int/hq/1999/who_ncd_ 23. Pani LN, Korenda L, Meigs JB, Driver C, Chamany S, Fox CS, Sullivan
ncs_99.2.pdf L, DAgostino RB, Nathan DM. Effect of aging on A1C levels in indi-
3. World Health Organization (WHO) Consultation. Definition and viduals without diabetes: evidence from the Framingham Offspring
diagnosis of diabetes and intermediate hyperglycaemia. 2006 http:// Study and the National Health and Nutrition Examination Survey
www.who.int/diabetes/publications/Definition%20and%20diagno- 2001-2004. Diabetes Care 2008; 31:1991-1996.
sis%20of%20diabetes_new.pdf 24. Saaristo TE, Barengo NC, Korpi-Hyovalti E, Oksa H, Puolijoki H, Sal-
4. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification tevo JT, Vanhala M, Sundvall J, Saarikoski L, Peltonen M, Tuomilehto
of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997; 20:1183 1197. J. High prevalence of obesity, central obesity and abnormal glucose
5. Genuth S, Alberti KG, Bennett P, Buse J, Defronzo R, Kahn R, Kitz- tolerance in the middle-aged Finnish population. BMC Public Health
miller J, Knowler WC, Lebovitz H, Lernmark A, Nathan D, Palmer J, 2008; 8:423.
Rizza R, Saudek C, Shaw J, Steffes M, Stern M, Tuomilehto J, Zimmet 25. Engelgau MM, Colagiuri S, Ramachandran A, Borch-Johnsen K,
P. Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Narayan KM. Prevention of type 2 diabetes: issues and strategies for
Care 2003; 26:3160 3167. identifying persons for interventions. Diabetes Technol Ther 2004;
6. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2012; 6:874-882.
35Suppl 1:S64 71. 26. Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, Khunti K, Rutten GE, Sand-
7. World Health Organization (WHO), Abbreviated report of a WHO baek A, Sharp SJ,Simmons RK, van den Donk M, Wareham NJ, La-
consultation. Use of glycated hemoglobin (HbA1c) in the diagnosis uritzen T. Effect of early intensive multifactorial therapy on 5-year
if diabetes mellitus. 2011 http://www.who.int/diabetes/publications/ cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected
diagnosis_diabetes2011/en/index.html by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lan-
8. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2010; cet 2011; 378:156-167.
33 Suppl 1:S62 69. 27. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H,
9. Costa B, Barrio F, Cabre JJ, Pinol JL, Cos FX, Sole C, Bolibar B, Castell Ilanne-Parikka P, Keinanen-Kiukaanniemi S, Laakso M, Louheranta
C, Lindstrom J, Barengo N, Tuomilehto J. Shifting from glucose dia- A, Rastas M, Salminen V, Uusitupa M. Prevention of type 2 diabetes
gnostic criteria to the new HbA(1c) criteria would have a profound mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose
impact on prevalence of diabetes among a high-risk Spanish popula- tolerance. N Engl J Med 2001; 344:1343-1350.
tion. Diabet Med 2011; 28:1234 1237. 28. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM,
10. Pajunen P, Peltonen M, Eriksson JG, Ilanne-Parikka P, Aunola Walker EA, Nathan DM. Reduction in the incidence of type 2 diabetes
S,Keinanen-Kiukaanniemi S, Uusitupa M, Tuomilehto J, Lindstrom with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346:393-
J. HbA(1c) in diagnosing and predicting Type 2 diabetes in impaired 403.
glucose tolerance: the Finnish Diabetes Prevention Study. Diabet Med 29. Roumen C, Corpeleijn E, Feskens EJ, Mensink M, Saris WH, Blaak
2011; 28:36-42. EE. Impact of 3-year lifestyle intervention on postprandial glucose
11. Laakso M, Pyorala K. Age of onset and type of diabetes. Diabetes Care metabolism: the SLIM study. Diabet Med 2008; 25:597-605.
1985; 8:114-117. 30. Penn L, White M, Oldroyd J, Walker M, Alberti KG, Mathers JC. Pre-
12. Gottsater A, Landin-Olsson M, Fernlund P, Lernmark A, Sundkvist vention of type 2 diabetes in adults with impaired glucose tolerance:
G. Beta-cell function in relation to islet cell antibodies during the first the European Diabetes Prevention RCT in Newcastle upon Tyne, UK.
3 yr after clinical diagnosis of diabetes in type II diabetic patients. BMC Public Health 2009; 9:342.
Diabetes Care 1993; 16:902-910. 31. Gillies CL, Abrams KR, Lambert PC, Cooper NJ, Sutton AJ, Hsu RT,
13. Tuomilehto J, Zimmet P, Mackay IR, Koskela P, Vidgren G, Toivanen Khunti K. Pharmacological and lifestyle interventions to prevent or
L, Tuomilehto-Wolf E, Kohtamaki K, Stengard J, Rowley MJ. Antibo- delay type 2 diabetes in people with impaired glucose tolerance: syste-
dies to glutamic acid decarboxylase as predictors of insulin-depen- matic review and meta-analysis. BMJ 2007; 334:299-308.
dent diabetes mellitus before clinical onset of disease. Lancet 1994; 32. Hare MJ, Shaw JE, Zimmet PZ. Current controversies in the use of
343:1383-385. haemoglobin A(1c). J Intern Med 2011.
14. Incidence and trends of childhood Type 1 diabetes worldwide 1990 33. Lerchbaum E, Schwetz V, Giuliani A, Obermayer-Pietsch B. Assess-
1999. Diabet Med 2006; 23:857-866. ment of glucose metabolism in polycystic ovary syndrome: HbA1c
15. Kahn SE. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell or fasting glucose compared with the oral glucose tolerance test as a
dysfunction to the pathophysiology of Type 2 diabetes. Diabetologia screening method. Human Reproduction 2013.
2003; 46:3-19. 34. Zhou X, Pang Z, Gao W, Wang S, Zhang L, Ning F, Qiao Q. Perfor-
16. Mari A, Tura A, Natali A, Laville M, Laakso M, Gabriel R, Beck-Ni- mance of an A1C and fasting capillary blood glucose test for scree-
elsen H, Ferrannini E. Impaired beta cell glucose sensitivity rather ning newly diagnosed diabetes and pre-diabetes defined by an oral
than inadequate compensation for insulin resistance is the dominant glucose tolerance test in Qingdao, China. Diabetes Care 2010; 33:545-
defect in glucose intolerance. Diabetologia 2010; 53:749-756. 550.
17. Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams D. Type 2 diabetes 35. Abbasi A, Peelen LM, Corpeleijn E, van der Schouw YT, Stolk RP,
mellitus after gestational diabetes: a systematic review and meta- Spijkerman AM, van der AD, Moons KG, Navis G, Bakker SJ, Beulens
analysis. Lancet 2009; 373:1773-1779. JW. Prediction models for risk of developing type 2 diabetes: systema-
18. Feig DS, Zinman B, Wang X, Hux JE. Risk of development of diabetes tic literature search and independent external validation study. BMJ
mellitus after diagnosis of gestational diabetes. CMAJ:Canadian Me- 2012; 345:e5900.
dical Associationjournal=Journal de lAssociation Medicale Canadi- 36. Lindstrom J, Tuomilehto J. The diabetes risk score: a practical tool to
enne 2008; 179:229-234. predict type 2 diabetes risk. Diabetes Care 2003; 26:725-731.
19. Carstensen B, Lindstrom J, Sundvall J, Borch-Johnsen K, Tuomilehto 37. Schwarz PE, Li J, Lindstrom J, Tuomilehto J. Tools for predicting the
J. Measurement of blood glucose: comparison between different types risk of type 2diabetes in daily practice. Horm Metab Res 2009; 41:86-
of specimens. Ann Clin Biochem 2008; 45 (Pt 2):140-148. 97.
20. Age- and sex-specific prevalences of diabetes and impaired glucose 38. Bartnik M, Ryden L, Malmberg K, Ohrvik J, Pyorala K, Standl E, Fer-
regulation in 13 European cohorts. Diabetes Care 2003; 26:61-69. rari R, Simoons M, Soler-Soler J. Oral glucose tolerance test is needed

for appropriate classification of glucose regulation in patients with 56. Logue J, Walker JJ, Colhoun HM, Leese GP, Lindsay RS, McKnight JA,
coronary artery disease: a report from the Euro Heart Survey on Dia- Morris AD, Pearson DW, Petrie JR, Philip S, Wild SH, Sattar N. Do
betes and the Heart. Heart 2007; 93:72-77. men develop type 2 diabetes at lower body mass indices than women?
39. Hage C, Lundman P, Ryden L, Mellbin L. Fasting glucose, HbA1c, or Diabetologia 2011; 54:3003-3006.
oral glucose tolerance testing for the detection of glucose abnorma- 57. Mann JI, De Leeuw I, Hermansen K, Karamanos B, Karlstrom B, Ka-
lities in patients with acute coronary syndromes. Eur J Prev Cardiol tsilambros N, Riccardi G, Rivellese AA, Rizkalla S, Slama G, Toeller
2012. M, Uusitupa M, Vessby B. Evidence-based nutritional approaches to
40. de Mulder M, Oemrawsingh RM, Stam F, Boersma E, Umans VA. the treatment and prevention of diabetes mellitus. Nutr Metab Cardi-
Comparison of diagnostic criteria to detect undiagnosed diabetes in ovasc Dis 2004; 14:373-394.
hyperglycaemic patients with acute coronary syndrome. Heart 2012; 58. Burr JF, Rowan CP, Jamnik VK, Riddell MC. The role of physical ac-
98:37-41. tivity in type 2 diabetes prevention: physiological and practical per-
41. Doerr R, Hoffmann U, Otter W, Heinemann L, Hunger-Battefeld W, spectives. PhysSportsmed 2010; 38:72-82.
Kulzer B, Klinge A, Lodwig V, Amann-Zalan I, Sturm D, Tschoepe D, 59. Paulweber B, Valensi P, Lindstrom J, Lalic NM, Greaves CJ, McKee
Spitzer SG, Stumpf J, Lohmann T, Schnell O. Oral glucose tolerance M, Kissimova-Skarbek K, Liatis S, Cosson E, Szendroedi J, Sheppard
test and HbA(1)c for diagnosis of diabetes in patients undergoing co- KE, Charlesworth K, Felton AM, Hall M, Rissanen A, Tuomilehto J,
ronary angiography: [corrected] the Silent Diabetes Study. Diabetolo- Schwarz PE, Roden M, Paulweber M, Stadlmayr A, Kedenko L, Ka-
gia 2011; 54:2923-2930. tsilambros N, Makrilakis K, Kamenov Z, Evans P, Gilis-Januszewska
42. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American A, Lalic K, Jotic A, Djordevic P, Dimitrijevic-Sreckovic V, Huhmer U,
Diabetes Association diagnostic criteria. The DECODE study group. Kulzer B, Puhl S, Lee-Barkey YH, AlKerwi A, Abraham C, Hardeman
European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes Epidemiology: W, Acosta T, Adler M, Barengo N, Barengo R, Boavida JM, Christov
Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe. Lancet 1999; V, Claussen B, Cos X, Deceukelier S, Djordjevic P, Fischer M, Gabriel-
354:617-621. Sanchez R, Goldfracht M, Gomez JL, Handke U, Hauner H, Herbst
43. The DECODE Study Group. Is the current definition for diabetes rele- J, Hermanns N, Herrebrugh L, Huber C, Huttunen J, Karadeniz S,
vant to mortality risk from all causes and cardiovascular and noncar- Khalangot M, Kohler D, Kopp V, Kronsbein P, Kyne-Grzebalski D,
diovascular diseases?Diabetes Care 2003; 26:688-696. Lalic N, Landgraf R, McIntosh C, Mesquita AC, Misina D, Muylle F,
44. Ning F, Tuomilehto J, Pyorala K, Onat A, Soderberg S, Qiao Q. Cardi- Neumann A, Paiva AC, Pajunen P, Peltonen M, Perrenoud L, Pfeiffer
ovascular disease mortality in Europeans in relation to fasting and 2-h A, Polonen A, Raposo F, Reinehr T, Robinson C, Rothe U, Saaristo
plasma glucose levels within a normoglycemic range. Diabetes Care T, Scholl J, Spiers S, Stemper T, Stratmann B, Szybinski Z, Tankova
2010; 33:2211-2216. T, Telle-Hjellset V, Terry G, Tolks D, Toti F, Undeutsch A, Valadas
45. Khaw KT, Wareham N, Bingham S, Luben R, Welch A, Day N. Associ- C, Velickiene D, Vermunt P, Weiss R, Wens J, Yilmaz T. A European
ation of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in evidence-based guideline for the prevention of type 2 diabetes. Horm
adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk. Metab Res 2010; 42 Suppl 1:S3-36.
Ann Intern Med 2004; 141:413-420. 60. Lindstrom J, Neumann A, Sheppard KE, Gilis-Januszewska A, Grea-
46. Selvin E, Steffes MW, Zhu H, Matsushita K, Wagenknecht L, Pankow ves CJ, Handke U, Pajunen P, Puhl S, Polonen A, Rissanen A, Roden
J, Coresh J, Brancati FL. Glycated hemoglobin, diabetes and cardio- M, Stemper T, Telle-Hjellset V, Tuomilehto J, Velickiene D, Schwarz
vascular risk in nondiabetic adults. N Engl J Med 2010; 362:800-811. PE, Acosta T, Adler M, AlKerwi A, Barengo N, Barengo R, Boavi-
47. Santos-Oliveira R, Purdy C, da Silva MP, dos Anjos Carneiro-Leao da JM, Charlesworth K, Christov V, Claussen B, Cos X, Cosson E,
AM, Machado M, Einarson TR. Haemoglobin A1c levels and sub- Deceukelier S, Dimitrijevic-Sreckovic V, Djordjevic P, Evans P, Felton
sequent cardiovascular disease in persons without diabetes: a meta- AM, Fischer M, Gabriel-Sanchez R, Goldfracht M, Gomez JL, Hall M,
analysis of prospective cohorts. Diabetologia 2011; 54:1327-1334. Hauner H, Herbst J, Hermanns N, Herrebrugh L, Huber C, Huhmer
U, Huttunen J, Jotic A, Kamenov Z, Karadeniz S, Katsilambros N,
48. Qiao Q, Dekker JM, de Vegt F, Nijpels G, Nissinen A, Stehouwer CD,
Khalangot M, Kissimova-Skarbek K, Kohler D, Kopp V, Kronsbein P,
Bouter LM, Heine RJ, Tuomilehto J. Two prospective studies found
Kulzer B, Kyne-Grzebalski D, Lalic K, Lalic N, Landgraf R, Lee-Bar-
that elevated 2-hr glucose predicted male mortality independent of
key YH, Liatis S, Makrilakis K, McIntosh C, McKee M, Mesquita AC,
fasting glucose and HbA1c. JclinEpidemiol 2004; 57:590-596.
Misina D, Muylle F, Paiva AC, Paulweber B, Peltonen M, Perrenoud
49. Meigs JB, Nathan DM, DAgostino RB Sr., Wilson PW. Fasting and
L, Pfeiffer A, Raposo F, Reinehr T, Robinson C, Rothe U, Saaristo T,
postchallenge glycemia and cardiovascular disease risk: the Framin-
Scholl J, Spiers S, Stratmann B, Szendroedi J, Szybinski Z, Tankova
gham Offspring Study. Diabetes Care 2002; 25:1845-1850.
T, Terry G, Tolks D, Toti F, Undeutsch A, Valadas C, Valensi P, Ver-
50. Barrett-Connor EL, Cohn BA, Wingard DL, Edelstein SL. Why is di-
munt P, Weiss R, Wens J, Yilmaz T. Take action to prevent diabetes:
abetes mellitus a stronger risk factor for fatal ischemic heart disease
the IMAGE toolkit for the prevention of type 2 diabetes in Europe.
in women than in men? The Rancho Bernardo Study. JAMA 1991;
HormMetabRes 2010; 42Suppl 1:S37-55.
265:627-631.
61. Eriksson KF, Lindgarde F. No excess 12-year mortality in men with
51. Juutilainen A, Kortelainen S, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso
impaired glucose tolerance who participated in the Malmo Preventive
M. Gender difference in the impact of type 2 diabetes on coronary
Trial with diet and exercise. Diabetologia 1998; 41:1010-1016.
heart disease risk. Diabetes Care 2004; 27:2898-2904.
62. Li G, Zhang P, Wang J, Gregg EW, Yang W, Gong Q, Li H, Jiang Y, An
52. Hu G, Jousilahti P, Qiao Q, Peltonen M, Katoh S, Tuomilehto J. The
Y, Shuai Y, Zhang B, Zhang J, Thompson TJ, Gerzoff RB, Roglic G,
gender-specific impact of diabetes and myocardial infarction at base- Hu Y, Bennett PH. The longterm effect of lifestyle interventions to
line and during follow-up on mortality from all causes and coronary prevent diabetes in the China Da Qing Diabetes Prevention Study: a
heart disease. J Am Coll Cardiol 2005; 45:1413-1418. 20-year follow-up study. Lancet 2008; 371:1783-1789.
53. Orchard TJ. The impact of gender and general risk factors on the 63. Gong Q, Gregg EW, Wang J, An Y, Zhang P, Yang W, Li H, Jiang Y,
occurrence of atherosclerotic vascular disease in non-insulin-depen- Shuai Y, Zhang B, Zhang J, Gerzoff RB, Roglic G, Hu Y, Li G, Bennett
dent diabetes mellitus. Ann Med 1996; 28:323-333. PH. Long-term effects of a randomised trial of a 6-year lifestyle inter-
54. Huxley R, Barzi F, Woodward M. Excess risk of fatal coronary heart vention in impaired glucose tolerance on diabetes-related microvas-
disease associated with diabetes in men and women: meta-analysis of cular complications: the China Da Qing Diabetes Prevention Outco-
37 prospective cohort studies. BMJ 2006; 332:73-78. me Study. Diabetologia 2011; 54:300-307.
55. Wannamethee SG, Papacosta O, Lawlor DA, Whincup PH, Lowe GD, 64. Uusitupa M, Peltonen M, Lindstrom J, Aunola S, Ilanne-Parikka P,
Ebrahim S, Sattar N. Do women exhibit greater differences in establi- Keinanen-Kiukaanniemi S, Valle TT, Eriksson JG, Tuomilehto J. Ten-
shed and novel risk factors between diabetes and non-diabetes than year mortality and cardiovascular morbidity in the Finnish Diabetes
men? The British Regional Heart Study and British Womens Heart Prevention Study: secondary analysis of the randomized trial. PLoS
Health Study. Diabetologia 2012; 55:80-87. One 2009; 4:e5656.

65. Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, Christophi CA, Hoffman HJ, 84. Bertoni AG, Tsai A, Kasper EK, Brancati FL. Diabetes and idiopathic
Brenneman AT, Brown-Friday JO, Goldberg R, Venditti E, Nathan cardiomyopathy: a nationwide case-control study. Diabetes Care
DM. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in 2003; 26:2791-2795.
the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2009; 85. Poornima IG, Parikh P, Shannon RP. Diabetic cardiomyopathy: the
374:1677-1686. search for a unifying hypothesis. Circ Res 2006; 98:596-605.
66. Saito T, Watanabe M, Nishida J, Izumi T, Omura M, Takagi T, Fuku- 86. Clark RJ, McDonough PM, Swanson E, Trost SU, Suzuki M, Fukuda
naga R, Bandai Y, Tajima N, Nakamura Y, Ito M. Lifestyle modifica- M, Dillmann WH. Diabetes and the accompanying hyperglycemia
tion and prevention of type 2 diabetes in overweight Japanese with impairs cardiomyocyte calcium cycling through increased nuclear O-
impaired fasting glucose levels: a randomized controlled trial. Arch GlcNAcylation. JbiolChem 2003; 278:44230-44237.
Intern Med 2011; 171:1352-1360. 87. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato
67. Hossain P, Kawar B, El Nahas M. Obesity and diabetes in the develo- KA, Fruchart JC, James WP, Loria CM, Smith SC Jr. Harmonizing the
ping world: a growing challenge. N Engl J Med 2007; 356:213-215. metabolic syndrome: a joint interim statement of the International
68. Saltiel AR, Kahn CR. Insulin signalling and the regulation of glucose Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; Na-
and lipid metabolism. Nature 2001; 414(6865):799-806. tional Heart, Lung and Blood Institute; American Heart Association;
69. Kim JA, Montagnani M, Koh KK, Quon MJ. Reciprocal relationships World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and
between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;
and pathophysiological mechanisms. Circulation 2006; 113:1888- 120:1640-1645.
1904. 88. Jarajapu YP, Grant MB. The promise of cell-based therapies for diabe-
70. Zeng G, Quon MJ. Insulin-stimulated production of nitric oxide is in- tic complications: challenges and solutions. Circ Res 2010; 106:854-
hibited by wortmannin. Direct measurement in vascular endothelial 869.
cells. J Clin Invest 1996; 98:894-898. 89. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren
71. Flammer AJ, Anderson T, Celermajer DS, Creager MA, Deanfield J, M, Albus C, Benlian P, Boysen G, Cifkova R, Deaton C, Ebrahim S,
Ganz P, Hamburg NM, Luscher TF, Shechter M, Taddei S, Vita JA, Fisher M, Germano G, Hobbs R, Hoes A, Karadeniz S, Mezzani A,
Lerman A. The assessment of endothelial function: from research into Prescott E, Ryden L, Scherer M, Syvanne M, Scholte op Reimer WJ,
clinical practice. Circulation 2012; 126:753-767. Vrints C, Wood D, Zamorano JL, Zannad F. European Guidelines on
72. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C. Prediction of cardio- cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012).
vascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: a syste- The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology
matic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1318- and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clini-
1327. cal Practice (constituted by representatives of nine societies and by
73. Cosentino F, Hishikawa K, Katusic ZS, Luscher TF. High glucose in- invited experts). Developed with the special contribution of the Eu-
creases nitric oxide synthase expression and superoxide anion gene- ropean Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation
ration in human aortic endothelial cells. Circulation 1997; 96:25-28. (EACPR). Eur Heart J 2012; 33:1635-1701.
74. Paneni F, Mocharla P, Akhmedov A, Costantino S, Osto E, Volpe M, 90. Anderson KM, Odell PM, Wilson PW, Kannel WB. Cardiovascular
Luscher TF, Cosentino F. Gene silencing of the mitochondrial adap- disease risk profiles. Am Heart J 1991; 121:293-298.
tor p66(Shc) suppresses vascular hyperglycemic memory in diabetes. 91. DAgostino RB Sr., Grundy S, Sullivan LM, Wilson P. Validation of
Circulation Research 2012; 111:278-289. the Framingham coronary heart disease prediction scores: results of a
75. Cosentino F, Eto M, De Paolis P, van der Loo B, Bachschmid M, Ullri- multiple ethnic groups investigation. JAMA 2001; 286:180-187.
ch V, Kouroedov A, Delli Gatti C, Joch H, Volpe M, Luscher TF. High 92. Ramachandran S, French JM, Vanderpump MP, Croft P, Neary RH.
glucose causes upregulation of cyclooxygenase-2 and alters prosta- Using the Framingham model to predict heart disease in the United
noid profile in human endothelial cells: role of protein kinase C and Kingdom: retrospective study. BMJ 2000; 320:676-677.
reactive oxygen species. Circulation 2003; 107:1017-1023. 93. Coleman RL, Stevens RJ, Retnakaran R, Holman RR. Framingham,
76. Camici GG, Schiavoni M, Francia P, Bachschmid M, Martin-Padura I,
SCORE and DECODE risk equations do not provide reliable cardi-
Hersberger M, Tanner FC, Pelicci P, Volpe M, Anversa P, Luscher TF,
ovascular risk estimates in type 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30:
Cosentino F. Genetic deletion of p66(Shc) adaptor protein prevents
1292-1293.
hyperglycemia-induced endothelial dysfunction and oxidative stress.
94. Jimeno Mollet J, Molist Brunet N, Franch Nadal J, Serrano Borraz V,
Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104:5217-5222.
Serrano Barragan L, Gracia Gimenez R. [Variability in the calculation
77. Cosentino F, Francia P, Camici GG, Pelicci PG, Luscher TF, Volpe M.
of coronary risk in type-2 diabetes mellitus]. Aten Primaria 2005; 35:
Final common molecular pathways of aging and cardiovascular di-
30-36.
sease: role of the p66Shc prot. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28
95. Pencina MJ, DAgostino RB Sr., Larson MG, Massaro JM, Vasan RS.
(4):622-628.
Predicting the 30-year risk of cardiovascular disease: the framingham
78. Ceriello A, Ihnat MA, Thorpe JE. Clinical review 2: The metabolic
heart study. Circulation 2009; 119:3078-3084.
memory: is more than just tight glucose control necessary to prevent
96. Balkau B, Hu G, Qiao Q, Tuomilehto J, Borch-Johnsen K, Pyorala K.
diabetic complications? J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 :410-415.
Prediction of the risk of cardiovascular mortality using a score that
79. Romeo GR, Lee J, Shoelson SE. Metabolic syndrome, insulin resistan-
includes glucose as a risk factor. The DECODE Study. Diabetologia
ce and roles of inflammation: mechanisms and therapeutic targets.
2004; 47:2118-2128.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012; 32 :1771-1776.
97. Assmann G, Cullen P, Schulte H. Simple scoring scheme for calcula-
80. Cannon CP. Mixed dyslipidemia, metabolic syndrome, diabetes
mellitus and cardiovascular disease: clinical implications. Am J Car- ting the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up
diol 2008; 102:5L-9L. of the prospective cardiovascular Munster (PROCAM) study. Circu-
81. Sorrentino SA, Besler C, Rohrer L, Meyer M, Heinrich K, Bahlmann lation 2002; 105:310-315.
FH, Mueller M, Horvath T, Doerries C, Heinemann M, Flemmer 98. Stephens JW, Ambler G, Vallance P, Betteridge DJ, Humphries SE,
S, Markowski A, Manes C, Bahr MJ, Haller H, von Eckardstein A, Hurel SJ. Cardiovascular risk and diabetes. Are the methods of risk
Drexler H, Landmesser U. Endothelial-vasoprotective effects of hi- prediction satisfactory? EurJCardiovasc Prev Rehabil 2004; 11:521-
gh-density lipoprotein are impaired in patients with type 2 diabetes 528.
mellitus but are improved after extended-release niacin therapy. Cir- 99. Marrugat J, Solanas P, DAgostino R, Sullivan L, Ordovas J, Cordon F,
culation 2010; 121:110-122. Ramos R, Sala J, Masia R, Rohlfs I, Elosua R, Kannel WB. (Coronary
82. Grant PJ. Diabetes mellitus as a prothrombotic condition. J Intern risk estimation in Spain using a calibrated Framingham function).
Med 2007; 262:157-172. Rev Esp Cardiol 2003; 56:253-261.
83. Ferreiro JL, Angiolillo DJ. Diabetes and antiplatelet therapy in acute 100. Consequences of the new diagnostic criteria for diabetes in older men
coronary syndrome. Circulation 2011; 123 :798-813. and women. DECODE Study (Diabetes Epidemiology: Collaborati-

ve Analysis of Diagnostic Criteria in Europe). Diabetes Care 1999; graphy in the assessment of coronary risk in a cohort of asymptomatic
22:1667-1671. type 2 diabetic subjects. Diabetes Care 2005; 28:1158-1162.
101. Stevens RJ, Kothari V, Adler AI, Stratton IM. The UKPDS risk engi- 118. Cruickshank K, Riste L, Anderson SG, Wright JS, Dunn G, Gosling
ne: a model for the risk of coronary heart disease in Type II diabetes RG. Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in
(UKPDS 56). Clin Sci (Lond) 2001; 101:671-679. diabetes and glucose intolerance:an integrated index of vascular func-
102. Guzder RN, Gatling W, Mullee MA, Mehta RL, Byrne CD. Prognos- tion? Circulation 2002; 106:2085-2090.
tic value of the Framingham cardiovascular risk equation and the 119. Pop-Busui R, Evans GW, Gerstein HC, Fonseca V, Fleg JL, Hoogwerf
UKPDS risk engine for coronary heart disease in newly diagnosed BJ, Genuth S, Grimm RH, Corson MA, Prineas R. Effects of cardi-
Type 2 diabetes: results from a United Kingdom study. Diabet Med ac autonomic dysfunction on mortality risk in the Action to Con-
2005; 22:554-562. trol Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Diabetes Care
103. Protopsaltis ID, Konstantinopoulos PA, Kamaratos AV, Melidonis 2010; 33:1578-1584.
AI. Comparative study of prognostic value for coronary disease risk 120. Valensi P, Lorgis L, Cottin Y. Prevalence, incidence, predictive factors
between the U.K. prospective diabetes study and Framingham mo- and prognosis of silent myocardial infarction: a review of the literatu-
dels. Diabetes Care 2004; 27:277-278. re. Arch Cardiovasc Dis 2011; 104:178-188.
104. Cederholm J, Eeg-Olofsson K, Eliasson B, Zethelius B, Nilsson PM, 121. Cosson E, Nguyen MT, Chanu B, Banu I, Chiheb S, Balta C, Takbou
Gudbjornsdottir S. Risk prediction of cardiovascular disease in type 2 K, Valensi P. Cardiovascular risk prediction is improved by adding
diabetes: a risk equation from the Swedish National Diabetes Register. asymptomatic coronary status to routine risk assessment in type 2 di-
Diabetes Care 2008; 31:2038-2043. abetic patients. Diabetes Care 2011; 34:2101-2107.
105. DAgostino RB, Wolf PA, Belanger AJ, Kannel WB. Stroke risk profile: 122. Young LH, Wackers FJ, Chyun DA, Davey JA, Barrett EJ, Taillefer R,
adjustment for antihypertensive medication. The Framingham Study. Heller GV, Iskandrian AE, Wittlin SD, Filipchuk N, Ratner RE, In-
Stroke 1994; 25:40-43. zucchi SE. Cardiac outcomes after screening for asymptomatic coro-
106. Costa B, Cabre JJ, Martin F, Pinol JL, Basora J, Blade J. [The Framin- nary artery disease in patients with type 2 diabetes: the DIAD study: a
gham function overestimates stroke risk for diabetes and metabolic randomized controlled trial. JAMA 2009; 301:1547-1555.
syndrome among Spanish population]. Aten Primaria 2005; 35:392- 123. Gazzaruso C, Coppola A, Montalcini T, Valenti C, Pelissero G, Solerte
398. SB, Salvucci F, Gallotti P, Pujia A, Garzaniti A, Giustina A. Screening
107. Kothari V, Stevens RJ, Adler AI, Stratton IM, Manley SE, Neil HA, for asymptomatic coronary artery disease can reduce cardiovascular
Holman RR. UKPDS 60: risk of stroke in type 2 diabetes estimated by mortality and morbidity in type 2 diabetic patients. Intern Emerg
the UK Prospective Diabetes Study risk engine. Stroke 2002; 33:1776- Med 2012; 7:257-266.
1781. 124. Marwick TH, Hordern MD, Miller T, Chyun DA, Bertoni AG, Blu-
108. Kengne AP, Patel A, Marre M, Travert F, Lievre M, Zoungas S, Chal- menthal RS, Philippides G, Rocchini A. Exercise training for type 2
mers J, Colagiuri S, Grobbee DE, Hamet P, Heller S, Neal B, Woodward diabetes mellitus: impact on cardiovascular risk: a scientific statement
M. Contemporary model for cardiovascular risk prediction in people from the American Heart Association. Circulation 2009; 119:3244-
with type 2 diabetes. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2011; 18:393-398. 3262.
109. Chamnan P, Simmons RK, Sharp SJ, Griffin SJ, Wareham NJ. Cardio- 125. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR,
vascular risk assessment scores for people with diabetes: a systematic Wiklund O, Agewall S, Alegria E, Chapman MJ, Durrington P, Erdine
review. Diabetologia 2009;52:2001-2014. S, Halcox J, Hobbs R, Kjekshus J, Filardi PP, Riccardi G, Storey RF,
110. Folsom AR, Chambless LE, Ballantyne CM, Coresh J, Heiss G, Wu Wood D, Bax J, Vahanian A, Auricchio A, Baumgartner H, Ceconi C,
KK, Boerwinkle E, Mosley TH Jr., Sorlie P, Diao G, Sharrett AR. An Dean V, Deaton C, Fagard R, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hasdai
assessment of incremental coronary risk prediction using C-reacti- D, Hoes A, Kearney P, Knuuti J, Kolh P, McDonagh T, Moulin C, Pol-
ve protein and other novel risk markers: the atherosclerosis risk in dermans D, Popescu BA, Sechtem U, Sirnes PA, Tendera M, Torbicki
communities study. Arch Intern Med 2006; 166:1368-1373. A, Vardas P, Widimsky P, Windecker S, Berkenboom G, De Graaf
111. Meerwaldt R, Graaff R, Oomen PH, Links TP, Jager JJ, Alderson NL,
J, Descamps O, Gotcheva N, Griffith K, Guida GF, Gulec S, Henkin
Thorpe SR, Baynes JW, Gans RO, Smit AJ. Simple non-invasive assess-
Y, Huber K, Kesaniemi YA, Lekakis J, Manolis AJ, Marques-Vidal P,
ment of advanced glycation endproduct accumulation. Diabetologia
Masana L, McMurray J, Mendes M, Pagava Z, Pedersen T, Prescott
2004; 47:1324-1330.
E, Rato Q, Rosano G, Sans S, Stalenhoef A, Tokgozoglu L, Viigimaa
112. Lutgers HL, Gerrits EG, Graaff R, Links TP, Sluiter WJ, Gans RO, Bilo
M, Wittekoek ME, Zamorano JL. ESC/EAS Guidelines for the ma-
HJ, Smit AJ. Skin autofluorescence provides additional information to
nagement of dyslipidaemias: the Task Force for the management of
the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) risk score for the esti-
dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the
mation of cardiovascular prognosis in type 2 diabetes mellitus. Diabe-
European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011; 32:1769-
tologia 2009; 52:789-797.
1818.
113. Gerstein HC, Mann JF, Yi Q, Zinman B, Dinneen SF, Hoogwerf B,
126. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Na-
Halle JP, Young J, Rashkow A, Joyce C, Nawaz S, Yusuf S. Albuminuria
uck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR. Management
and risk of cardiovascular events, death and heart failure in diabetic
of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach.
and nondiabetic individuals. JAMA 2001; 286:421-426.
Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and
114. Gaede P, Hildebrandt P, Hess G, Parving HH, Pedersen O. Plasma
the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabeto-
N-terminal probrain natriuretic peptide as a major risk marker for
logia 2012; 55 :1577-1596.
cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes and microal-
buminuria. Diabetologia 2005; 48:156-163. 127. NICE Type 2 diabetes: the management of type 2 diabetes: NICE
115. Anand DV, Lim E, Hopkins D, Corder R, Shaw LJ, Sharp P, Lipkin D, Clinical Guideline 87: National Institute for Health and Clinical Ex-
Lahiri A. Risk stratification in uncomplicated type 2 diabetes: pro- cellence 2009. 128. Nield L, Moore HJ, Hooper L, Cruickshank JK,
spective evaluation of the combined use of coronary artery calcium Vyas A, Whittaker V, Summerbell CD. Dietary advice for treatment of
imaging and selective myocardial perfusion scintigraphy. Eur Heart J type 2 diabetes mellitus in adults. Cochrane Database Syst Rev 2007;
2006; 27:713-721. 3:CD004097.
116. Hanssen NM, Huijberts MS, Schalkwijk CG, Nijpels G, Dekker JM, 129. Bantle JP, Wylie-Rosett J, Albright AL, Apovian CM, Clark NG, Franz
Stehouwer CD. Associations between the ankle-brachial index and MJ, Hoogwerf BJ, Lichtenstein AH, Mayer-Davis E, Mooradian AD,
cardiovascular and all-cause mortality are similar in individuals wi- Wheeler ML. Nutrition recommendations and interventions for di-
thout and with type 2 diabetes: nineteen-year follow-up of a populati- abetes: a position statement of the American Diabetes Association.
on-based cohort study. Diabetes Care 2012; 35:1731-1735. Diabetes Care 2008; 31 Suppl 1:S61-78.
117. Bernard S, Serusclat A, Targe F, Charriere S, Roth O, Beaune J, Bert- 130. Executive summary: Standards of medical care in diabetes: 2013. Di-
hezene F, Moulin P. Incremental predictive value of carotid ultrasono- abetes Care 2013; 36 Suppl 1:S4-10.

131. Pi-Sunyer X, Blackburn G, Brancati FL, Bray GA, Bright R, Clark JM, 144. Umpierre D, Ribeiro PA, Kramer CK, Leitao CB, Zucatti AT, Azeve-
Curtis JM, Espeland MA, Foreyt JP, Graves K, Haffner SM, Harrison do MJ, Gross JL, Ribeiro JP, Schaan BD. Physical activity advice only
B, Hill JO, Horton ES, Jakicic J, Jeffery RW, Johnson KC, Kahn S, Kel- or structured exercise training and association with HbA1c levels in
ley DE, Kitabchi AE, Knowler WC, Lewis CE, Maschak-Carey BJ, type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2011;
Montgomery B, Nathan DM, Patricio J, Peters A, Redmon JB, Reeves 305:1790-1709.
RS, Ryan DH, Safford M, Van Dorsten B, Wadden TA, Wagenknecht 145. Kirk AF, Barnett J, Mutrie N. Physical activity consultation for peo-
L, Wesche-Thobaben J, Wing RR, Yanovski SZ. Reduction in weight ple with Type 2 diabetes: evidence and guidelines. Diabet Med 2007;
and cardiovascular disease risk factors in individuals with type 2 dia- 24:809-816.
betes: one-year results of the look AHEAD trial. Diabetes Care 2007; 146. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA,
30:1374-1383. Hadden D, Turner RC, Holman RR. Association of glycaemia with
132. Wing RR. Long-term effects of a lifestyle intervention on weight and macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes
cardiovascular risk factors in individuals with type 2 diabetes melli- (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321:405-
tus: four-year results of the Look AHEAD trial. Arch Intern Med 412.
2010; 170:1566-1575. 147. Sigal RJ, Kenny GP, Boule NG, Wells GA, Prudhomme D, Fortier M,
133. Sjostrom L, Lindroos AK, Peltonen M, Torgerson J, Bouchard C, Car- Reid RD, Tulloch H, Coyle D, Phillips P, Jennings A, Jaffey J. Effects
lsson B, Dahlgren S, Larsson B, Narbro K, Sjostrom CD, Sullivan M, of aerobic training, resistance training, or both on glycemic control in
Wedel H. Lifestyle, diabetes and cardiovascular risk factors 10 years type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 147:357-
after bariatric surgery. N Eng J Med 2004; 351:2683-2693. 369.
134. Sacks FM, Bray GA, Carey VJ, Smith SR, Ryan DH, Anton SD, McMa- 148. Willi C, Bodenmann P, Ghali WA, Faris PD, Cornuz J. Active smoking
nus K, Champagne CM, Bishop LM, Laranjo N, Leboff MS, Rood JC, and the risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis.
de Jonge L, Greenway FL, Loria CM, Obarzanek E, Williamson DA. JAMA 2007; 298:2654-2664.
Comparison of weight-loss diets with different compositions of fat, 149. Ezzati M, Lopez AD. Estimates of global mortality attributable to
protein and carbohydrates. N Engl J Med 2009; 360:859-873. smoking in 2000. Lancet 2003; 362:847-852.
135. Hamer M, Chida Y. Intake of fruit, vegetables and antioxidants and 150. Brunnhuber K, Cummings K, Feit S, Sherman S, Woodcock J. Putting
risk of type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. J Hyper- evidence into practice: Smoking cessation BMJ Group 2007.
tens 2007; 25:2361-2369. 151. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and
136. Estruch R, Ros E, Salas-Salvado J, Covas MI, Pharm D, Corella D, progression of long-term complications in insulin-dependent diabe-
Aros F, Gomez-Gracia E, Ruiz-Gutierrez V, Fiol M, Lapetra J, La- tes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research
muela-Raventos RM, Serra-Majem L, Pinto X, Basora J, Munoz MA, Group. N Engl J Med 1993; 329:977-986.
Sorli JV, Martinez JA, Martinez-Gonzalez MA. Primary Prevention 152. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin com-
of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Eng J Med pared with conventional treatment and risk of complications in pa-
February 25, 2013 tients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes
137. Nothlings U, Ford ES, Kroger J, Boeing H. Lifestyle factors and morta- Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:837-853.
lity among adults with diabetes: findings from the European Prospec- 153. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on compli-
tive Investigation into Cancer and Nutrition-Potsdam study*. Journal cations in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK
of Diabetes 2010; 2:112-117. Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:854-
138. Bidel S, Hu G, Qiao Q, Jousilahti P, Antikainen R, Tuomilehto J. Coffee 865.
consumption and risk of total and cardiovascular mortality among 154. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Or-
patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2006; 49:2618-2626. chard TJ, Raskin P, Zinman B. Intensive diabetes treatment and cardi-
139. Jee SH, He J, Appel LJ, Whelton PK, Suh I, Klag MJ. Coffee consump- ovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;
tion and serum lipids: a meta-analysis of randomized controlled cli- 353 :2643-2653.
nical trials. Am J Epidemiol 2001; 153 :353-362. 155. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year
140. Colberg SR, Sigal RJ, Fernhall B, Regensteiner JG, Blissmer BJ, Rubin follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J
RR, Chasan-Taber L, Albright AL, Braun B. Exercise and type 2 di- Med 2008; 359:1577-1589.
abetes: the American College of Sports Medicine and the American 156. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a mul-
Diabetes Association: joint position statement executive summary. tifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med
Diabetes Care 2010; 33:2692-6. 2008; 358 :580-591.
141. Sluik D, Buijsse B, Muckelbauer R, Kaaks R, Teucher B, Johnsen NF, 157. Consensus statement on the worldwide standardization of the hemo-
Tjonneland A, Overvad K, Ostergaard JN, Amiano P, Ardanaz E, globin A1C measurement: the American Diabetes Association, Euro-
Bendinelli B, Pala V, Tumino R, Ricceri F, Mattiello A, Spijkerman pean Association for the Study of Diabetes, International Federation
AM, Monninkhof EM, May AM, Franks PW, Nilsson PM, Wennberg of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine and the International
P, Rolandsson O, Fagherazzi G, Boutron-Ruault MC, Clavel-Chape- Diabetes Federation. Diabetes Care 2007; 30:2399-2400.
lon F, Castano JM, Gallo V, Boeing H, Nothlings U. Physical Activity 158. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman RR.
and Mortality in Individuals With Diabetes Mellitus: A Prospective Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the
Study and Meta-analysis. Arch Intern Med 2012:1-11. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int
142. Vanhees L, Geladas N, Hansen D, Kouidi E, Niebauer J, Reiner Z, 2003; 63:225-232.
Cornelissen V, Adamopoulos S, Prescott E, Borjesson M, Bjarnason- 159. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr., Bigger JT, Buse JB,
Wehrens B, Bjornstad HH, Cohen-Solal A, Conraads V, Corrado D, Cushman WC, Genuth S, Ismail-Beigi F, Grimm RH Jr., Probstfield
De Sutter J, Doherty P, Doyle F, Dugmore D, Ellingsen O, Fagard R, JL, Simons-Morton DG, Friedewald WT. Effects of intensive glucose
Giada F, Gielen S, Hager A, Halle M, Heidbuchel H, Jegier A, Mazic S, lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358:2545-2559.
McGee H, Mellwig KP, Mendes M, Mezzani A, Pattyn N, Pelliccia A, 160. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M,
Piepoli M, Rauch B, Schmidt-Trucksass A, Takken T, van Buuren F, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee D, Hamet P, Harrap S, Hel-
Vanuzzo D. Importance of characteristics and modalities of physical ler S, Liu L, Mancia G, Mogensen CE, Pan C, Poulter N, Rodgers A,
activity and exercise in the management of cardiovascular health in Williams B, Bompoint S, de Galan BE, Joshi R, Travert F. Intensive
individuals with cardiovascular risk factors: recommendations from blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2
the EACPR. Part II. Eur J Prev Cardiol 2012; 19:1005-1033. diabetes. N Engl J Med 2008; 358:2560-2572.
143. Snowling NJ, Hopkins WG. Effects of different modes of exercise trai- 161. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD,
ning on glucose control and risk factors for complications in type 2 Zieve FJ, Marks J, Davis SN, Hayward R, Warren SR, Goldman S, Mc-
diabetic patients: a meta-analysis. Diabetes Care 2006; 29:2518-2527. Carren M, Vitek ME, Henderson WG, Huang GD. Glucose control

and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J 176. Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E. Risk of fatal and non-
Med 2009; 360:129-139. fatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus.
162. Hemmingsen B, Lund SS, Gluud C, Vaag A, Almdal T, Hemmingsen Cochrane Database Syst Rev 2006; 1:CD002967.
C, Wetterslev J. Intensive glycaemic control for patients with type 2 177. Holstein A, Stumvoll M. Contraindications can damage your health:
diabetes: systematic review with meta-analysis and trial sequential is metformin a case in point? Diabetologia 2005; 48 :2454-2459.
analysis of randomised clinical trials. BMJ 2011; 343:d6898. 178. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial
163. The absence of a glycemic threshold for the development of long-term infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;
complications: the perspective of the Diabetes Control and Complica- 356:2457-2471.
tions Trial. Diabetes 1996; 45:1289-1298. 179. Lamanna C, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Effect of met-
164. Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, Yusuf S. The relationship between formin on cardiovascular events and mortality: a meta-analysis of
glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2011; 13:221-228.
of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 180. Holman RR, Haffner SM, McMurray JJ, Bethel MA, Holzhauer B, Hua
12.4 years. Diabetes Care 1999; 22:233-240. TA, Belenkov Y, Boolell M, Buse JB, Buckley BM, Chacra AR, Chiang
165. Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, Gobin R, Kaptoge S, Di Angelanto- FT, Charbonnel B, Chow CC, Davies MJ, Deedwania P, Diem P, Ein-
nio E, Ingelsson E, Lawlor DA, Selvin E, Stampfer M, Stehouwer CD, horn D, Fonseca V, Fulcher GR, Gaciong Z, Gaztambide S, Giles T,
Lewington S, Pennells L, Thompson A, Sattar N, White IR, Ray KK, Horton E, Ilkova H, Jenssen T, Kahn SE, Krum H, Laakso M, Leiter
Danesh J. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration and LA, Levitt NS, Mareev V, Martinez F, Masson C, Mazzone T, Meaney
risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospec- E, Nesto R, Pan C, Prager R, Raptis SA, Rutten GE, Sandstroem H,
tive studies. Lancet 2010; 375:2215-2222. Schaper F, Scheen A, Schmitz O, Sinay I, Soska V, Stender S, Tamas
166. Bonds DE, Miller ME, Bergenstal RM, Buse JB, Byington RP, Cutler G, Tognoni G, Tuomilehto J, Villamil AS, Vozar J, Califf RM. Effect of
JA, Dudl RJ, Ismail-Beigi F, Kimel AR, Hoogwerf B, Horowitz KR, Sa- nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N
vage PJ, Seaquist ER, Simmons DL, Sivitz WI, Speril-Hillen JM, Swe- Engl J Med 2010; 362:1463-1476.
eney ME. The association between symptomatic, severe hypoglycae- 181. Graveling AJ, Frier BM. Impaired awareness of hypoglycaemia: a revi-
mia and mortality in type 2 diabetes: retrospective epidemiological ew. Diabetes Metab 2010; 36 Suppl 3:S64-74.
analysis of the ACCORD study. BMJ 2010; 340:b4909. 182. Frier BM, Schernthaner G, Heller SR. Hypoglycemia and cardiovas-
167. Gerstein HC, Miller ME, Genuth S, Ismail-Beigi F, Buse JB, Goff DC cular risks. Diabetes Care 2011; 34 Suppl 2:S132-7.
Jr., Probstfield JL, Cushman WC, Ginsberg HN, Bigger JT, Grimm RH 183. Warren RE, Frier BM. Hypoglycaemia and cognitive function. Diabe-
Jr., Byington RP, Rosenberg YD, Friedewald WT. Long-term effects of tes Obes Metab 2005; 7:493-503.
intensive glucose lowering on cardiovascular outcomes. N Eng J Med 184. Abe M, Okada K, Soma M. Antidiabetic agents in patients with chro-
2011; 364:818-828. nic kidney disease and end-stage renal disease on dialysis: metabo-
168. Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, Diaz R, Jung H, Maggioni AP, lism and clinical practice. Curr Drug Metab 2011; 12:57-69.
Pogue J, Probstfield J, Ramachandran A, Riddle MC, Ryden LE, Yusuf 185. Cleary PA, Orchard TJ, Genuth S, Wong ND, Detrano R, Backlund
S. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglyce- JY, Zinman B, Jacobson A, Sun W, Lachin JM, Nathan DM. The effect
mia. N Eng J Med 2012; 367 :319-328. of intensive glycemic treatment on coronary artery calcification in
169. Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, Byington RP, Chalmers JP, type 1 diabetic participants of the Diabetes Control and Complicati-
Duckworth WC, Evans GW, Gerstein HC, Holman RR, Moritz TE, ons Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications
Neal BC, Ninomiya T, Patel AA, Paul SK, Travert F, Woodward M. (DCCT/EDIC) Study. Diabetes 2006; 55:3556-3565.
Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 dia- 186. Soedamah-Muthu SS, Colhoun HM, Abrahamian H, Chan NN, Man-
betes. Diabetologia 2009; 52:2288-2298. gili R, Reboldi GP, Fuller JH. Trends in hypertension management
170. Farmer AJ, Wade AN, French DP, Simon J, Yudkin P, Gray A, Craven in Type I diabetes across Europe, 1989/1990-1997/1999. Diabetologia
A, Goyder L, Holman RR, Mant D, Kinmonth AL, Neil HA. Blood 2002; 45 :1362-1371.
glucose self-monitoring in type 2 diabetes: a randomised controlled
187. Nilsson PM, Cederholm J, Zethelius BR, Eliasson BR, Eeg-Olofsson
trial. Health Technol Assess 2009; 13:iii-iv, ix-xi, 1-50.
K, Gudbj Rnsdottir S. Trends in blood pressure control in patients
171. Cavalot F, Pagliarino A, Valle M, Di Martino L, Bonomo K, Massucco
with type 2 diabetes: data from the Swedish National Diabetes Regis-
P, Anfossi G, Trovati M. Postprandial blood glucose predicts cardio-
ter (NDR). Blood Press 2011; 20: 348-354.
vascular events and all-cause mortality in type 2 diabetes in a 14-year
188. Redon J, Cifkova R, Laurent S, Nilsson P, Narkiewicz K, Erdine S,
follow-up: lessons from the San Luigi Gonzaga Diabetes Study. Dia-
Mancia G. Mechanisms of hypertension in the cardiometabolic
betes Care 2011; 34:2237-2243.
syndrome. J Hypertens 2009; 27:441-451.
172. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso
189. Mogensen CE. New treatment guidelines for a patient with diabetes
M. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and
and hypertension. J Hypertens Suppl 2003; 21 :S25-30.
hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-
190. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality
NIDDM trial. JAMA 2003; 290:486-494.
from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in
173. Raz I, Wilson PW, Strojek K, Kowalska I, Bozikov V, Gitt AK, Jer-
nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N
mendy G, Campaigne BN, Kerr L, Milicevic Z, Jacober SJ. Effects of
Engl J Med 1998; 339:229-234.
prandial versus fasting glycemia on cardiovascular outcomes in type
191. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and micro-
2 diabetes: the HEART2D trial. Diabetes Care 2009; 32:381-386.
vascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective
174. Raz I, Ceriello A, Wilson PW, Battioui C, Su EW, Kerr L, Jones CA,
Milicevic Z, Jacober SJ. Post hoc subgroup analysis of the HEART2D Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317:703-713.
trial demonstrates lower cardiovascular risk in older patients targe- 192. Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC Jr., Grimm RH Jr.,
ting postprandial versus fasting/premeal glycemia. Diabetes Care Cutler JA, Simons-Morton DG, Basile JN, Corson MA, Probstfield
2011; 34:1511-1513. JL, Katz L, Peterson KA, Friedewald WT, Buse JB, Bigger JT, Gerstein
175. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Bene- HC, Ismail-Beigi F. Effects of intensive blood-pressure control in type
detti M, Moules IK, Skene AM, Tan MH, Lefebvre PJ, Murray GD, 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362:1575-1585.
Standl E, Wilcox RG, Wilhelmsen L, Betteridge J, Birkeland K, Golay 193. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Woodward M, Billot L,
A, Heine RJ, Koranyi L, Laakso M, Mokan M, Norkus A, Pirags V, Harrap S, Poulter N, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee DE,
Podar T, Scheen A, Scherbaum W, Schernthaner G, Schmitz O, Skrha Hamet P, Heller S,Liu LS, Mancia G, Mogensen CE, Pan CY, Rodgers
J, Smith U, Taton J. Secondary prevention of macrovascular events in A, Williams B. Effects of a fixed combination of perindopril and in-
patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective dapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients
pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised
controlled trial. Lancet2005; 366:1279-1289. controlled trial. Lancet 2007; 370:829-840.

194. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Neil HA, Matthews DR. Long-term 208. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Ru-
follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N bis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B, Gaspari F,
Engl J Med 2008; 359:1565-1576. Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G. Preventing
195. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2004; 351:1941-
S, Menard J, Rahn KH, Wedel H, Westerling S. Effects of intensive 1951.
blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hyper- 209. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, de Zeeuw D, Haffner SM,
tension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment Solomon SD, Chaturvedi N, Persson F, Desai AS, Nicolaides M, Ri-
(HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998; 351:1755- chard A, Xiang Z, Brunel P, Pfeffer MA. Cardiorenal end points in
1762. a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Eng J Med 2012; 367 :2204-
196. Adler AI, Stratton IM, Neil HA, Yudkin JS, Matthews DR, Cull CA, 2213.
Wright AD, Turner RC, Holman RR. Association of systolic blood 210. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais
pressure with macrovascular and microvascular complications of type G, Sleight P, Anderson C. Telmisartan, ramipril, or both in patients at
2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000; high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358:1547-1559.
321:412-419. 211. Reboldi G, Gentile G, Angeli F, Verdecchia P. Exploring the optimal
197. Bangalore S, Kumar S, Lobach I, Messerli FH. Blood pressure targets combination therapy in hypertensive patients with diabetes mellitus.
in subjects with type 2 diabetes mellitus/impaired fasting glucose: Expert Rev Cardiovasc Ther 2009; 7:1349-1361.
observations from traditional and bayesian random-effects meta- 212. Turnbull F, Neal B, Algert C, Chalmers J, Chapman N, Cutler J,
analyses of randomized trials. Circulation 2011; 123:2799-2810. Woodward M, MacMahon S. Effects of different blood pressure-lowe-
198. Tatti P, Pahor M, Byington RP, Di Mauro P, Guarisco R, Strollo G, ring regimens on major cardiovascular events in individuals with and
Strollo F. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews
Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with of randomized trials. Arch Intern Med 2005; 165:1410-1419.
hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998; 21:597-603. 213. Anselmino M, Malmberg K, Ohrvik J, Ryden L. Evidence-based me-
199. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL, Gifford N, Schrier dication and revascularization: powerful tools in the management of
RW. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardio- patients with diabetes and coronary artery disease: a report from the
vascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes Euro Heart Survey on diabetes and the heart. Eur J Cardiovasc Prev
and hypertension. N Engl J Med 1998; 338:645-652. Rehabil 2008; 15:216-223.
200. Niskanen L, Hedner T, Hansson L, Lanke J, Niklason A. Reduced car- 214. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M,
diovascular morbidity and mortality in hypertensive diabetic patients Caulfield MJ, Cifkova R, Clement D, Coca A, Dominiczak A, Erdi-
on first-line therapy with an ACE inhibitor compared with a diuretic/ ne S, Fagard R, Farsang C, Grassi G, Haller H, Heagerty A, Kjeldsen
beta-blocker-based treatment regimen: a subanalysis of the Captopril SE, Kiowski W, Mallion JM, Manolis A, Narkiewicz K, Nilsson P,
Prevention Project. Diabetes Care 2001; 24 :2091-2096. Olsen MH, Rahn KH, Redon J, Rodicio J, Ruilope L, Schmieder RE,
201. Lindholm LH, Hansson L, Ekbom T, Dahlof B, Lanke J, Linjer E, Struijker-Boudier HA, van Zwieten PA, Viigimaa M, Zanchetti A.
Schersten B, Wester PO, Hedner T, de Faire U. Comparison of an- Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a
tihypertensive treatments in preventing cardiovascular events in el- European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens
derly diabetic patients: results from the Swedish Trial in Old Patients 2009; 27 :2121-2158.
with Hypertension-2. STOP Hypertension-2 Study Group. J Hyper- 215. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertensi-
tens 2000; 18:1671-1675. on 10.1093/eur-heartj/eht151. Eur Heart J 2013.
202. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, Kjeldsen SE, Lindholm LH, 216. Adiels M, Olofsson SO, Taskinen MR, Boren J. Overproduction of
Syvertsen JO, Lanke J, de Faire U, Dahlof B, Karlberg BE. Randomised very low-density lipoproteins is the hallmark of the dyslipidemia in
trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and be- the metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28:
ta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertensi- 1225-1236.
on: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356:359-365.
217. Fabbrini E, Sullivan S, Klein S. Obesity and nonalcoholic fatty liver
203. Mancia G, Brown M, Castaigne A, de Leeuw P, Palmer CR, Rosenthal
disease: biochemical, metabolic and clinical implications. Hepatology
T, Wagener G, Ruilope LM. Outcomes with nifedipine GITS or Co-
2010; 51:679-689.
amilozide in hypertensive diabetics and nondiabetics in Intervention
218. Taskinen MR, Adiels M, Westerbacka J, Soderlund S, Kahri J,
as a Goal in Hypertension (INSIGHT). Hypertension 2003; 41:431-
Lundbom N, Lundbom J, Hakkarainen A, Olofsson SO, Orho-Me-
436.
lander M, Boren J. Dual metabolic defects are required to produce
204. Whelton PK, Barzilay J, Cushman WC, Davis BR, Iiamathi E, Kos-
hypertriglyceridemia in obese subjects. Arterioscler Thromb Vasc
tis JB, Leenen FH, Louis GT, Margolis KL, Mathis DE, Moloo J,
Biol 2011; 31:2144-2150.
Nwachuku C, Panebianco D, Parish DC, Pressel S, Simmons DL,
219. McQuaid SE, Hodson L, Neville MJ, Dennis AL, Cheeseman J, Hum-
Thadani U. Clinical outcomes in antihypertensive treatment of type 2
phreys SM, Ruge T, Gilbert M, Fielding BA, Frayn KN, Karpe F.
diabetes, impaired fasting glucose concentration and normoglycemia:
Downregulation of adipose tissue fatty acid trafficking in obesity: a
Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart At-
driver for ectopic fat deposition? Diabetes 2011; 60 :47-55.
tack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med 2005; 165:1401-1409.
220. Kotseva K, Stagmo M, De Bacquer D, De Backer G, Wood D. Treat-
205. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B, Devereux RB, Beevers G, de Faire
ment potential for cholesterol management in patients with coronary
U, Fyhrquist F, Julius S, Kjeldsen SE, Kristiansson K, Lederballe-Pe-
heart disease in 15 European countries: findings from the EUROAS-
dersen O, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H, Aurup P, Edel-
man J, Snapinn S. Cardiovascular morbidity and mortality in patients PIRE II survey. Atherosclerosis 2008; 197:710-717.
with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in 221. Kotseva K, Wood D, De Backer G, De Bacquer D, Pyorala K, Keil U.
hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lan- EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of car-
cet 2002; 359 :1004-1010. dioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European
206. Ostergren J, Poulter NR, Sever PS, Dahlof B, Wedel H, Beevers G, countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009; 16:121-137.
Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Me- 222. Eriksson M, Zethelius B, Eeg-Olofsson K, Nilsson PM, Gudbjornsdot-
hlsen J, Nieminen M, OBrien E. The Anglo-Scandinavian Cardiac tir S, Cederholm J, Eliasson B. Blood lipids in 75,048 type 2 diabetic
Outcomes Trial: blood pressurelowering limb: effects in patients with patients: a population-based survey from the Swedish National diabe-
type II diabetes. J Hypertens 2008; 26:2103-2111. tes register. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2011; 18:97-105.
207. Weber MA, Bakris GL, Jamerson K, Weir M, Kjeldsen SE, Devereux 223. Eliasson B, Svensson AM, Miftaraj M, Jonasson JM, Eeg-Olofsson K,
RB, Velazquez EJ, Dahlof B, Kelly RY, Hua TA, Hester A, Pitt B. Car- Sundell KA, Gudbjornsdottir S. Clinical use and effectiveness of lipid
diovascular events during differing hypertension therapies in patients lowering therapies in diabetes mellitus: an observational study from
with diabetes. J Am Coll Cardiol 2010; 56:77-85. the Swedish National Diabetes Register. PLoS One 2011; 6:e18744.

224. Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P, Andreotti F, Boren J, Ca- H, Tesar V, Wiecek A, Grobbee D, de Zeeuw D, Gronhagen-Riska C,
tapano AL, Descam ps OS, Fisher E, Kovanen PT, Kuivenhoven JA, Dasgupta T, Lewis D, Herrington W, Mafham M, Majoni W, Wallen-
Lesnik P, Masana L, Nordestgaard BG, Ray KK, Reiner Z, Taskinen dszus K, Grimm R, Pedersen T, Tobert J, Armitage J, Baxter A, Bray
MR, Tokgozoglu L, Tybjaerg-Hansen A, Watts GF. Triglyceride-rich C, Chen Y, Chen Z, Hill M, Knott C, Parish S, Simpson D, Sleight P,
lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at Young A, Collins R. The effects of lowering LDL cholesterol with sim-
high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for mana- vastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study
gement. Eur Heart J 2011; 32:1345-1361. of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled tri-
225. Miller M, Stone NJ, Ballantyne C, Bittner V, Criqui MH, Ginsberg al. Lancet 2011; 377:2181-2192.
HN, Goldberg AC, Howard WJ, Jacobson MS, Kris-Etherton PM, 239. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA,
Lennie TA, Levi M, Mazzone T, Pennathur S. Triglycerides and car- Livingstone SJ, Thomason MJ, Mackness MI, Charlton-Menys V, Ful-
diovascular disease: a scientific statement from the American Heart ler JH. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin
Association. Circulation 2011; 123 :2292-2333. in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study
226. Barter P, Gotto AM, LaRosa JC, Maroni J, Szarek M, Grundy SM, (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet
Kastelein JJ, Bittner V, Fruchart JC. HDL cholesterol, very low levels 2004; 364:685-696.
of LDL cholesterol and cardiovascular events. N Engl J Med 2007; 240. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R. MRC/BHF Heart
357:1301-1310. Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963
227. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet
Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R. Efficacy and safety 2003; 361:2005-2016.
of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of 241. Sever PS, Poulter NR, Dahlof B, Wedel H, Collins R, Beevers G, Ca-
data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; ulfield M, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nie-
376:1670-1681. minen M, OBrien E, Ostergren J. Reduction in cardiovascular events
228. Scott R, OBrien R, Fulcher G, Pardy C, DEmden M, Tse D, Taskinen with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes: Anglo-Scan-
MR, Ehnholm C, Keech A. Effects of fenofibrate treatment on cardi- dinavian Cardiac Outcomes Trial: lipid-lowering arm (ASCOT-LLA).
ovascular disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and Diabetes Care 2005; 28:1151-1157.
various components of the metabolic syndrome: the Fenofibrate In- 242. Armitage J. The safety of statins in clinical practice. Lancet 2007; 370:
tervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Diabetes 1781-1790.
Care 2009; 32:493-498. 243. Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, Graham I, Taskinen MR,
229. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, Crouse JR 3rd, Leiter LA, Linz Wiklund O, Agewall S, Alegria E, Chapman MJ, Durrington P, Erdine
P, Friedewald WT, Buse JB, Gerstein HC, Probstfield J, Grimm RH, S, Halcox J, Hobbs R, Kjekshus J, Perrone Filardi P, Riccardi G, Storey
Ismail-Beigi F, Bigger JT, Goff DC Jr., Cushman WC, Simons-Morton RF, Wood D. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidae-
DG, Byington RP. Effects of combination lipid therapy in type 2 dia- mias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the
betes mellitus. N Engl J Med 2010; 362: 1563-1574. European Society of Cardiology (ESC) and the European Atheroscle-
230. Taskinen MR, Barter PJ, Ehnholm C, Sullivan DR, Mann K, Simes rosis Society (EAS). Atherosclerosis 2011; 217Suppl 1:S1-44.
J, Best JD, Hamwood S, Keech AC. Ability of traditional lipid ratios 244. Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ,
and apolipoprotein ratios to predict cardiovascular risk in people with Seshasai SR, McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema JW, Macfarlane PW,
type 2 diabetes. Diabetologia 2010; 53:1846-1855. Packard CJ, Stott DJ, Westendorp RG, Shepherd J, Davis BR, Pressel
231. Di Angelantonio E, Sarwar N, Perry P, Kaptoge S, Ray KK, Thompson SL, Marchioli R, Marfisi RM, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G,
A, Wood AM, Lewington S, Sattar N, Packard CJ, Collins R, Thomp- Kjekshus J, Pedersen TR, Cook TJ, Gotto AM, Clearfield MB, Downs
son SG, Danesh J. Major lipids, apolipoproteins and risk of vascular JR, Nakamura H, Ohashi Y, Mizuno K, Ray KK, Ford I. Statins and
disease. JAMA 2009; 302:1993-2000. risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised
statin trials. Lancet 2010; 375 :735-742.
232. Mills EJ, ORegan C, Eyawo O, Wu P, Mills F, Berwanger O, Briel M.
245. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, De-
Intensive statin therapy compared with moderate dosing for preventi-
Micco DA, Barter P, Cannon CP, Sabatine MS, Braunwald E, Kaste-
on of cardiovascular events: a meta-analysis of > 40 000 patients. Eur
lein JJ, de Lemos JA, Blazing MA, Pedersen TR, Tikkanen MJ, Sattar
Heart J 2011; 32:1409-1415.
N, Ray KK. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared
233. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C,
with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011; 305:
Kirby A, Sourjina T, Peto R, Collins R, Simes R. Efficacy and safety
2556-2564.
of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data
246. Cannon CP. Balancing the benefits of statins versus a new risk-diabe-
from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet
tes. Lancet 2010; 375:700-701.
2005; 366:1267-1278.
247. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH,
234. Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R, Armi-
Voysey M, Gray A, Collins R, Baigent C. The effects of lowering LDL
tage J, Baigent C. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686
cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disea-
people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-
se: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet
analysis. Lancet 2008; 371:117-125.
2012; 380:581-590.
235. Cannon CP, Steinberg BA, Murphy SA, Mega JL, Braunwald E. Meta-
248. Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R, Taskinen MR, Forder P,
analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus
Pillai A, Davis T, Glasziou P, Drury P, Kesaniemi YA, Sullivan D, Hunt
moderate statin therapy. J Am Coll Cardiol 2006; 48:438-445. D, Colman P, dEmden M, Whiting M, Ehnholm C, Laakso M. Effects
236. Nicholls SJ, Tuzcu EM, Kalidindi S, Wolski K, Moon KW, Sipahi I, of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795
Schoenhagen P, Nissen SE. Effect of diabetes on progression of coro- people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised
nary atherosclerosis and arterial remodeling: a pooled analysis of 5 controlled trial. Lancet 2005; 366:1849-1861.
intravascular ultrasound trials. JamCollCardiol 2008; 52:255-262. 249. Bruckert E, Labreuche J, Deplanque D, Touboul PJ, Amarenco P. Fi-
237. Leiter LA, Betteridge DJ, Farnier M, Guyton JR, Lin J, Shah A, John- brates effect on cardiovascular risk is greater in patients with high
son-Levonas AO, Brudi P. Lipid-altering efficacy and safety profile of triglyceride levels or atherogenic dyslipidemia profile: a systematic
combination therapy with ezetimibe/statin vs. statin monotherapy in review and meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol 2011; 57:267-272.
patients with and without diabetes: an analysis of pooled data from 27 250. Jun M, Foote C, Lv J, Neal B, Patel A, Nicholls SJ, Grobbee DE, Cass
clinical trials. Diabetes Obes Metab 2011; 13:615-628. A, Chalmers J, Perkovic V. Effects of fibrates on cardiovascular outco-
238. Baigent C, Landray MJ, Reith C, Emberson J, Wheeler DC, Tomson C, mes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010; 375:1875-
Wanner C, Krane V, Cass A, Craig J, Neal B, Jiang L, Hooi LS, Levin 1884.
A, Agodoa L, Gaziano M, Kasiske B, Walker R, Massy ZA, Feldt-Ras- 251. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, Grundy SM, Kastelein JJ, Komaj-
mussen B, Krairittichai U, Ophascharoensuk V, Fellstrom B, Holdaas da M, Lopez-Sendon J, Mosca L, Tardif JC, Waters DD, Shear CL,

Revkin JH, Buhr KA, Fisher MR, Tall AR, Brewer B. Effects of torce- in patients with type 2 diabetes treated with low doses of aspirin. J
trapib in patients at high risk for coronary events. N Eng J Med 2007; Thromb Haemost 2007; 5:2197-2203.
357:2109-2122. 268. Rocca B, Santilli F, Pitocco D, Mucci L, Petrucci G, Vitacolonna E,
252. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, Ballantyne CM, Barter PJ, Brumm Lattanzio S, Mattoscio D, Zaccardi F, Liani R, Vazzana N, Del Ponte
J, Chaitman BR, Holme IM, Kallend D, Leiter LA, Leitersdorf E, A, Ferrante E, Martini F, Cardillo C, Morosetti R, Mirabella M, Ghir-
McMurray JJ, Mundl H, Nicholls SJ, Shah PK, Tardif JC, Wright RS. landa G, Davi G, Patrono C. The Recovery of Platelet Cyclooxygena-
Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndro- se Activity Explains Interindividual Variability in Responsiveness to
me. N Eng J Med 2012; 367:2089-2099. 253. Chapman MJ, Redfern JS, Low-Dose Aspirin in Patients With and Without Diabetes. J Thromb
McGovern ME, Giral P. Niacin and fibrates in atherogenic dyslipide- Haemost 2012; 10:1220-1230.
mia: pharmacotherapy to reduce cardiovascular risk. Pharmacol Ther 269. Dillinger JG, Drissa A, Sideris G, Bal dit Sollier C, Voicu S, Manzo Sil-
2010; 126:314-345. berman S, Logeart D, Drouet L, Henry P. Biological efficacy of twice
254. Lee JM, Robson MD, Yu LM, Shirodaria CC, Cunnington C, Kylin- daily aspirin in type 2 diabetic patients with coronary artery disease.
tireas I, Digby JE, Bannister T, Handa A, Wiesmann F, Durrington Am Heart J 2012; 164 :600-606 e1.
PN, Channon KM, Neubauer S, Choudhury RP. Effects of high-dose 270. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy: I:
modified-release nicotinic acid on atherosclerosis and vascular func- Prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged
tion: a randomized, placebo-controlled, magnetic resonance imaging antiplatelet therapy in various categories of patients. Antiplatelet Tri-
study. J Am Coll Cardiol 2009; 54:1787-1794. alists Collaboration. BMJ 1994; 308:81-106.
255. Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, Chaitman BR, Desvignes- 271. Rosenzweig JL, Ferrannini E, Grundy SM, Haffner SM, Heine RJ,
Nickens P, Koprowicz K, McBride R, Teo K, Weintraub W. Niacin in Horton ES, Kawamori R. Primary prevention of cardiovascular di-
patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin sease and type 2 diabetes in patients at metabolic risk: an endocri-
therapy. N Engl J Med 2011; 365:2255-2267. ne society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008;
256. HPS2-THRIVE.www.Thrivestudy.org (21 August 2013). 93:3671-3689.
257. Preiss D, Tikkanen MJ, Welsh P, Ford I, Lovato LC, Elam MB, LaRosa 272. Belch J, MacCuish A, Campbell I, Cobbe S, Taylor R, Prescott R, Lee
JC, DeMicco DA, Colhoun HM, Goldenberg I, Murphy MJ, MacDo- R, Bancroft J, MacEwan S, Shepherd J, Macfarlane P, Morris A, Jung
nald TM, Pedersen TR, Keech AC, Ridker PM, Kjekshus J, Sattar N, R, Kelly C, Connacher A, Peden N, Jamieson A, Matthews D, Leese
McMurray JJ. Lipid-modifying therapies and risk of pancreatitis: a G, McKnight J, OBrien I, Semple C, Petrie J, Gordon D, Pringle S,
meta-analysis. JAMA 2012; 308:804-811. MacWalter R. The prevention of progression of arterial disease and
258. Fruchart JC, Sacks FM, Hermans MP, Assmann G, Brown WV, Ceska diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled
R, Chapman MJ, Dodson PM, Fioretto P, Ginsberg HN, Kadowaki T, trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymp-
Lablanche JM, Marx N, Plutzky J, Reiner Z, Rosenson RS, Staels B, tomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008; 337:a1840.
Stock JK, Sy R, Wanner C, Zambon A, Zimmet P. The Residual Risk 273. Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, Uemura S, Kanauchi M, Doi
Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in N, Jinnouchi H,Sugiyama S, Saito Y. Low-dose aspirin for primary
dyslipidaemic patient. Diab Vasc Dis Res 2008; 5:319-335. prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a
259. Davi G, Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis. N Engl randomized controlled trial. JAMA 2008; 300:2134-2141.
J Med 2007; 357:2482-2494. 274. Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R, Bu-
260. Ferroni P, Basili S, Falco A, Davi G. Platelet activation in type 2 diabe- ring J, Hennekens C, Kearney P, Meade T, Patrono C, Roncaglioni
tes mellitus. J Thromb Haemost 2004; 2:1282-1291. MC, Zanchetti A. Aspirin in the primary and secondary prevention of
261. Santilli F, Formoso G, Sbraccia P, Averna M, Miccoli R, Di Fulvio P, vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant
Ganci A, Pulizzi N, Lattanzio S, Ciabattoni G, Consoli A, Lauro R, data from randomised trials. Lancet 2009; 373:1849-1860.
Patrono C, Davi G. Postprandial hyperglycemia is a determinant of 275. Hernandez-Diaz S, Garcia Rodriguez LA. Cardioprotective aspirin
platelet activation in early type 2 diabetes mellitus. J Thromb Haemost users and their excess risk of upper gastrointestinal complications.
2010; 8:828-837. BMC Med 2006; 4:22.
262. Davi G, Catalano I, Averna M, Notarbartolo A, Strano A, Ciabattoni 276. Patrono C, Andreotti F, Arnesen H, Badimon L, Baigent C, Collet JP,
G, Patrono C. Thromboxane biosynthesis and platelet function in De Caterina R, Gulba D, Huber K, Husted S, Kristensen SD, Morais J,
type II diabetes mellitus. NenglJ Med 1990; 322:1769-1774. Neumann FJ, Rasmussen LH, Siegbahn A, Steg PG, Storey RF, Van de
263. Patrono C, Garcia Rodriguez LA, Landolfi R, Baigent C. Low-dose Werf F, Verheugt F. Antiplatelet agents for the treatment and preven-
aspirin for the prevention of atherothrombosis. N Engl J Med 2005; tion of atherothrombosis. Eur Heart J 2011; 32:2922-2932.
353:2373-2383. 277. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients
264. Pignone M, Alberts MJ, Colwell JA, Cushman M, Inzucchi SE, at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee.
Mukherjee D, Rosenson RS, Williams CD, Wilson PW, Kirkman MS. Lancet 1996; 348:1329-1339.
Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people 278. Dasgupta A, Steinhubl SR, Bhatt DL, Berger PB, Shao M, Mak KH,
with diabetes: a position statement of the American Diabetes Associ- Fox KA, Montalescot G, Weber MA, Haffner SM, Dimas AP, Steg PG,
ation, a scientific statement of the American Heart Association and an Topol EJ. Clinical outcomes of patients with diabetic nephropathy
expert consensus document of the American College of Cardiology randomized to clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone (a post
Foundation. Circulation 2010; 121:2694-2701. hoc analysis of the clopidogrel for high atherothrombotic risk and
265. Pulcinelli FM, Biasucci LM, Riondino S, Giubilato S, Leo A, Di Ren- ischemic stabilization, management and avoidance [CHA-RISMA]
zo L, Trifiro E, Mattiello T, Pitocco D, Liuzzo G, Ghirlanda G, Crea trial). Am J Cardiol2009; 103:1359-1363.
F. COX-1 sensitivity and thromboxane A2 production in type 1 and 279. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W,
type 2 diabetic patients under chronic aspirin treatment. Eur Heart J Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, Ries-
2009; 30:1279-1286. meyer J, Weerakkody G, Gibson CM, Antman EM. Prasugrel versus
266. DiChiara J, Bliden KP, Tantry US, Hamed MS, Antonino MJ, Suarez clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Eng J Med
TA, Bailon O, Singla A, Gurbel PA. The effect of aspirin dosing on pla- 2007; 357:2001-2015.
telet function in diabetic and nondiabetic patients: an analysis from 280. Wiviott SD, Braunwald E, Angiolillo DJ, Meisel S, Dalby AJ, Verheugt
the aspirin-induced platelet effect (ASPECT) study. Diabetes 2007; FW, Goodman SG, Corbalan R, Purdy DA, Murphy SA, McCabe CH,
56:3014-3019. Antman EM. Greater clinical benefit of more intensive oral antiplate-
267. Evangelista V, de Berardis G, Totani L, Avanzini F, Giorda CB, Brero let therapy with prasugrel in patients with diabetes mellitus in the trial
L, Levantesi G, Marelli G, Pupillo M, Iacuitti G, Pozzoli G, di Summa to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet
P, Nada E, de Simone G, DellElba G, Amore C, Manarini S, Pecce inhibition with prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38.
R, Maione A, Tognoni G, Nicolucci A. Persistent platelet activation Circulation 2008; 118:1626-1636.

281. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held Heart Survey on diabetes and the heart. Eur Heart J 2006; 27:2969-
C, Horrow J, Husted S, James S, Katus H, Mahaffey KW, Scirica BM, 2974.
Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington RA, Freij A, Thorsen M. Ti- 297. Bartnik M, Malmberg K, Norhammar A, Tenerz A, Ohrvik J, Ryden L.
cagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndro- Newly detected abnormal glucose tolerance: an important predictor
mes. N Eng J Med 2009; 361:1045-1057. of long-term outcome after myocardial infarction. Eur Heart J 2004;
282. James S, Angiolillo DJ, Cornel JH, Erlinge D, Husted S, Kontny F, 25:1990-1997.
Maya J, Nicolau JC, Spinar J, Storey RF, Stevens SR, Wallentin L. Tica- 298. Meisinger C, Heier M, von Scheidt W, Kirchberger I, Hormann A,
grelor vs. clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and Kuch B. Gender-Specific short and long-term mortality in diabetic
diabetes: a substudy from the PLATelet inhibition and patient Outco- versus nondiabetic patients with incident acute myocardial infarction
mes (PLATO) trial. Eur Heart J 2010; 31:3006-3016. in the reperfusion era (the MONICA/KORAMyocardial Infarction
283. James S, Budaj A, Aylward P, Buck KK, Cannon CP, Cornel JH, Har- Registry). Am J Cardiol 2010;106 :1680-1684.
rington RA, Horrow J, Katus H, Keltai M, Lewis BS, Parikh K, Storey 299. International Expert Committee report on the role of the A1C assay
RF, Szummer K, Wojdyla D, Wallentin L. Ticagrelor versus clopido- in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009; 32:1327-1334.
grel in acute coronary syndromes in relation to renal function: results 300. Tenerz A, Norhammar A, Silveira A, Hamsten A, Nilsson G, Ryden L,
from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial. Malmberg K. Diabetes, insulin resistance and the metabolic syndro-
Circulation 2010; 122:1056-1067. me in patients with acute myocardial infarction without previously
284. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. known diabetes. Diabetes Care 2003; 26:2770-2776.
Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute co- 301. Opie LH. Metabolic management of acute myocardial infarction co-
ronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; mes to the fore and extends beyond control of hyperglycemia. Circu-
345:494-502. lation 2008; 117:2172-2177.
285. Bhatt DL, Marso SP, Hirsch AT, Ringleb PA, Hacke W, Topol EJ. Am- 302. Franklin K, Goldberg RJ, Spencer F, Klein W, Budaj A, Brieger D,
plified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes Marre M, Steg PG, Gowda N, Gore JM. Implications of diabetes in
mellitus. Am J Cardiol 2002; 90:625-628. patients with acute coronary syndromes. The Global Registry of Acu-
286. Ng AC, Delgado V, Djaberi R, Schuijf JD, Boogers MJ, Auger D, Ber- te Coronary Events. Arch Intern Med 2004; 164 :1457-1463.
tini M, de Roos A, van der Meer RW, Lamb HJ, Bax JJ. Multimodality 303. Norhammar A, Malmberg K, Diderholm E, Lagerqvist B, Lindahl B,
imaging in diabetic heart disease. Curr Probl Cardiol 2011; 36:9-47. Ryden L, Wallentin L. Diabetes mellitus: the major risk factor in un-
287. van Dieren S, Peelen LM, Nothlings U, van der Schouw YT, Rutten stable coronary artery disease even after consideration of the extent of
GE, Spijkerman AM, van der AD, Sluik D, Boeing H, Moons KG, Be- coronary artery disease and benefits of revascularization. J Am Coll
ulens JW. External validation of the UK Prospective Diabetes Study Cardiol 2004; 43:585-591.
(UKPDS) risk engine in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 304. Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, Boersma E, Budaj A, Fernan-
2011; 54:264-270. dez-Aviles F, Fox KA, Hasdai D, Ohman EM, Wallentin L, Wijns W.
288. Janssen PG, Gorter KJ, Stolk RP, Rutten GE. Randomised controlled Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment eleva-
trial of intensive multifactorial treatment for cardiovascular risk in tion acute coronary syndromes. EurHeartJ 2007; 28 :1598-1660.
patients with screen-detected type 2 diabetes: 1-year data from the 305. Fox K, Garcia MA, Ardissino D, Buszman P, Camici PG, Crea F, Daly
ADDITION Netherlands study. Br J Gen Pract 2009; 59:43-48. C, De Backer G, Hjemdahl P, Lopez-Sendon J, Marco J, Morais J, Pep-
289. Simmons RK, Sharp SJ, Sandbaek A, Borch-Johnsen K, Davies MJ, per J, Sechtem U, Simoons M, Thygesen K, Priori SG, Blanc JJ, Budaj
Khunti K, Lauritzen T, Rutten GE, van den Donk M, Wareham NJ, A, Camm J, Dean V, Deckers J, Dickstein K, Lekakis J, McGregor K,
Griffin SJ. Does early intensive multifactorial treatment reduce total Metra M, Osterspey A, Tamargo J, Zamorano JL. Guidelines on the
cardiovascular burden in individuals with screen-detected diabetes? management of stable angina pectoris: executive summary: The Task
Findings from the ADDITION-Europe cluster-randomized trial. Di- Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European
abet Med 2012; 29:e409-e416. Society of Cardiology. Eur Heart J 2006; 27:1341-1381.
290. Gaede P, Vedel P, Parving HH, Pedersen O. Intensified multifactorial 306. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, Bax J, Boersma E, Bueno H, Caso
intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microal- P, Dudek D, Gielen S, Huber K, Ohman M, Petrie MC, Sonntag F, Uva
buminuria: the Steno type 2 randomised study. Lancet 1999;353:617- MS, Storey RF, Wijns W, Zahger D, Bax JJ, Auricchio A, Baumgart-
622. ner H, Ceconi C, Dean V, Deaton C, Fagard R, Funck-Brentano C,
291. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Mul- Hasdai D, Hoes A, Knuuti J, Kolh P, McDonagh T, Moulin C, Pol-
tifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with dermans D, Popescu BA, Reiner Z, Sechtem U, Sirnes PA, Torbicki
type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 348:383-393. A, Vahanian A, Windecker S, Achenbach S, Badimon L, Bertrand M,
292. Gaede P, Valentine WJ, Palmer AJ, Tucker DM, Lammert M, Parving Botker HE, Collet JP, Crea F, Danchin N, Falk E, Goudevenos J, Gul-
HH, Pedersen O. Cost-effectiveness of intensified versus conventional ba D, Hambrecht R, Herrmann J, Kastrati A, Kjeldsen K, Kristensen
multifactorial intervention in type 2 diabetes: results and projections SD, Lancellotti P, Mehilli J, Merkely B, Montalescot G, Neumann FJ,
from the Steno-2 study. Diabetes Care 2008; 31:1510-1515. Neyses L, Perk J, Roffi M, Romeo F, Ruda M, Swahn E, Valgimigli
293. Abbasi F, Chen YD, Farin HM, Lamendola C, Reaven GM. Compa- M, Vrints CJ, Widimsky P. ESC Guidelines for the management of
rison of three treatment approaches to decreasing cardiovascular di- acute coronary syndromes in patients presenting without persistent
sease risk in nondiabetic insulin-resistant dyslipidemic subjects. Am J ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute
Cardiol 2008; 102:64-69. coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent
294. Norhammar A, Tenerz A, Nilsson G, Hamsten A, Efendic S, Ryden L, ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC).
Malmberg K. Glucose metabolism in patients with acute myocardial Eur Heart J 2011; 32:2999-3054.
infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospecti- 307. Steg PG, James SK, Atar D, Badano LP, Blomstrom-Lundqvist C, Bor-
ve study. Lancet 2002; 359:2140-2144. ger MA, Di Mario C, Dickstein K, Ducrocq G, Fernandez-Aviles F,
295. Bartnik M, Ryden L, Ferrari R, Malmberg K, Pyorala K, Simoons M, Gershlick AH, Giannuzzi P, Halvorsen S, Huber K, Juni P, Kastrati
Standl E, Soler-Soler J, Ohrvik J. The prevalence of abnormal gluco- A, Knuuti J, Lenzen MJ, Mahaffey KW, Valgimigli M, van t Hof A,
se regulation in patients with coronary artery disease across Europe. Widimsky P, Zahger D. ESC Guidelines for the management of acute
The Euro Heart Survey on diabetes and the heart. Eur Heart J 2004; myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevati-
25:1880-1890. on. Eur Heart J 2012; 33:2569-2619.
296. Lenzen M, Ryden L, Ohrvik J, Bartnik M, Malmberg K, Scholte Op 308. Wijns W, Kolh P, Danchin N, Di Mario C, Falk V, Folliguet T, Garg
Reimer W, Simoons ML. Diabetes known or newly detected, but not S, Huber K, James S, Knuuti J, Lopez-Sendon J, Marco J, Menicanti
impaired glucose regulation, has a negative influence on 1-year out- L, Ostojic M, Piepoli MF, Pirlet C, Pomar JL, Reifart N, Ribichini FL,
come in patients with coronary artery disease: a report from the Euro Schalij MJ, Sergeant P, Serruys PW, Silber S, Sousa Uva M, Taggart

D. The Task Force on Myocardial Revascularisation of the European hospital administration of intravenous glucose-insulin-potassium in
Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Car- patients with suspected acute coronary syndromes: the IMMEDIATE
dio-Thoracic Surgery (EACTS). Guidelines on myocardial revascula- randomized controlled trial. JAMA 2012; 307:1925-1933.
rization. Eur Heart J 2010; 31:2501-2555. 326. Malmberg K, Ryden L, Efendic S, Herlitz J, Nicol P, Waldenstrom
309. Malmberg K, Herlitz J, Hjalmarson A, Ryden L. Effects of metopro- A, Wedel H, Welin L. Randomized trial of insulin-glucose infusion
lol on mortality and late infarction in diabetics with suspected acute followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with
myocardial infarction. Retrospective data from two large studies. Eur acute myocardial infarction (DIGAMI study): effects on mortality at
Heart J 1989; 10:423-428. 1 year. J Am Coll Cardiol 1995; 26:57-65.
310. Kjekshus J, Gilpin E, Cali G, Blackey AR, Henning H, Ross J Jr. Dia- 327. Malmberg K, Ryden L, Wedel H, Birkeland K, Bootsma A, Dickstein
betic patients and beta-blockers after acute myocardial infarction. Eur K, Efendic S, Fisher M, Hamsten A, Herlitz J, Hildebrandt P, MacLeod
Heart J 1990; 11:43-50. K, Laakso M, Torp-Pedersen C, Waldenstrom A. Intense metabolic
311. Fonseca VA. Effects of beta-blockers on glucose and lipid metabolism. control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acu-
CurrMedRes Opin 2010; 26:615-629. te myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbi-
312. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of dity. Eur Heart J 2005; 26:650-661.
an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovas- 328. Cheung NW, Wong VW, McLean M. The Hyperglycemia: Intensive
cular events inhigh-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Insulin Infusion in Infarction (HI-5) study: a randomized controlled
Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342:145-153. trial of insulin infusion therapy for myocardial infarction. Diabetes
313. Daly CA, Fox KM, Remme WJ, Bertrand ME, Ferrari R, Simoons ML. Care 2006; 29:765-770.
The effect of perindopril on cardiovascular morbidity and mortality 329. Malmberg K. Prospective randomised study of intensive insulin
in patients with diabetes in the EUROPA study: results from the PER- treatment on long term survival after acute myocardial infarction in
SUADE substudy. Eur Heart J 2005; 26:1369-1378. patients with diabetes mellitus. DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin
314. Anselmino M, Ohrvik J, Ryden L. Resting heart rate in patients with Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) Study Group. BMJ
stable coronary artery disease and diabetes: a report from the euro 1997; 314:1512-1515.
heart survey on diabetes and the heart. Eur Heart J 2010; 31:3040- 330. Malmberg K, Ryden L, Hamsten A, Herlitz J, Waldenstrom A, We-
3045. del H. Mortality prediction in diabetic patients with myocardial in-
315. Borer JS, Tardif JC. Efficacy of ivabradine, a selective I(f) inhibitor, in farction: experiences from the DIGAMI study. Cardiovasc Res 1997;
patients with chronic stable angina pectoris and diabetes mellitus. Am 34:248-253.
J Cardiol 2010; 105:29-35. 331. Zhao YT, Weng CL, Chen ML, Li KB, Ge YG, Lin XM, Zhao WS,
316. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet thera- Chen J, Zhang L, Yin JX, Yang XC. Comparison of glucose-insulin-
py for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high potassium and insulin-glucose as adjunctive therapy in acute myocar-
risk patients. BMJ 2002; 324:71-86. dial infarction: a contemporary meta-analysis of randomised contro-
317. Giugliano RP, White JA, Bode C, Armstrong PW, Montalescot G, Le- lled trials. Heart 2010; 96:1622-1626.
wis BS, van t Hof A, Berdan LG, Lee KL, Strony JT, Hildemann S, Vel- 332. Fisher M. Impact of hypoglycaemia on coronary artery disease and
tri E, Van de Werf F, Braunwald E, Harrington RA, Califf RM, Newby hypertension. Diabetes Nutr Metab 2002; 15:456-459.
LK. Early versus delayed, provisional eptifibatide in acute coronary 333. Heller SR. Cardiac arrhythmias in hypoglycaemia. Diabetes Nutr Me-
syndromes. N Engl J Med 2009; 360:2176-2190. tab 2002; 15:461-465.
318. Valentine N, Van de Laar FA, van Driel ML. Adenosine-diphosphate 334. Kosiborod M, Inzucchi SE, Goyal A, Krumholz HM, Masoudi FA,
(ADP) receptor antagonists for the prevention of cardiovascular di- Xiao L, Spertus JA. Relationship between spontaneous and iatrogenic
sease in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2012; hypoglycemia and mortality in patients hospitalized with acute myo-
11:CD005449. cardial infarction. JAMA 2009; 301:1556-1564.
335. Mellbin LG, Malmberg K, Waldenstrom A, Wedel H, Ryden L. Pro-
319. Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Gerstein HC. Stress hyperglycae-
gnostic implications of hypoglycaemic episodes during hospitalisati-
mia and increased risk of death after myocardial infarction in pati-
on for myocardial infarction in patients with type 2 diabetes: a report
ents with and without diabetes: a systematic overview. Lancet 2000;
from the DIGAMI 2 trial. Heart 2009; 95:721 727.
355:773-778.
336. Alderman EL, Kip KE, Whitlow PL, Bashore T, Fortin D, Bourassa
320. Kosiborod M, Inzucchi SE, Krumholz HM, Xiao L, Jones PG, Fiske
MG, Lesperance J, Schwartz L, Stadius M. Native coronary disease
S, Masoudi FA, Marso SP, Spertus JA. Glucometrics in patients hospi-
progression exceeds failed revascularization as cause of angina after
talized with acute myocardial infarction: defining the optimal outco-
five years in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation
mes-based measure of risk. Circulation 2008; 117:1018-1027.
(BARI). J Am Coll Cardiol 2004; 44:766-774.
321. Norhammar AM, Ryden L, Malmberg K. Admission plasma gluco-
337. Hlatky MA, Boothroyd DB, Bravata DM, Boersma E, Booth J, Brooks
se. Independent risk factor for long-term prognosis after myocardial
MM, Carrie D, Clayton TC, Danchin N, Flather M, Hamm CW, Hueb
infarction even in nondiabetic patients. Diabetes Care 1999; 22:1827-
WA, Kahler J, Kelsey SF, King SB, Kosinski AS, Lopes N, McDonald
1831.
KM, Rodriguez A, Serruys P, Sigwart U, Stables RH, Owens DK, Po-
322. Pinto DS, Skolnick AH, Kirtane AJ, Murphy SA, Barron HV, Giugli-
cock SJ. Coronary artery bypass surgery compared with percutane-
ano RP, Cannon CP, Braunwald E, Gibson CM. U-shaped relation-
ous coronary interventions for multivessel disease: a collaborative
ship of blood glucose with adverse outcomes among patients with
analysis of individual patient data from ten randomised trials. Lancet
ST-segment elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2005; 2009; 373:1190-1197.
46:178-180. 338. Rana JS, Venkitachalam L, Selzer F, Mulukutla SR, Marroquin OC,
323. Svensson AM, McGuire DK, Abrahamsson P, Dellborg M. Associati- Laskey WK, Holper EM, Srinivas VS, Kip KE, Kelsey SF, Nesto RW.
on between hyper- and hypoglycaemia and 2 year all-cause mortality Evolution of percutaneous coronary intervention in patients with di-
risk in diabetic patients with acute coronary events. Eur Heart J 2005; abetes: a report from the National Heart, Lung and Blood Institute-
26:1255-1261. sponsored PTCA (1985-1986) and Dynamic (1997-2006) Registries.
324. Kloner RA, Nesto RW. Glucose-insulin-potassium for acute myocar- Diabetes Care 2010; 33:1976-1982.
dial infarction: continuing controversy over cardioprotection. Circu- 339. Frye RL, August P, Brooks MM, Hardison RM, Kelsey SF, MacGre-
lation 2008; 117:2523-2533. gor JM, Orchard TJ, Chaitman BR, Genuth SM, Goldberg SH, Hlatky
325. Selker HP, Beshansky JR, Sheehan PR, Massaro JM, Griffith JL, MA, Jones TL, Molitch ME, Nesto RW, Sako EY, Sobel BE. A rando-
DAgostino RB, Ruthazer R, Atkins JM, Sayah AJ, Levy MK, Richards mized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disea-
ME, Aufderheide TP, Braude DA, Pirrallo RG, Doyle DD, Frascone se. N Engl J Med 2009; 360:2503-2515.
RJ, Kosiak DJ, Leaming JM, Van Gelder CM, Walter GP, Wayne MA, 340. Lagerqvist B, Husted S, Kontny F, Stahle E, Swahn E, Wallentin L.
Woolard RH, Opie LH, Rackley CE, Apstein CS, Udelson JE. Out-of- 5-year outcomes in the FRISC-II randomised trial of an invasive

versus a non-invasive strategy in non-ST-elevation acute coronary cutaneous or surgical revascularization for patients with unprotected
syndrome: a follow-up study. Lancet 2006; 368: 998-1004. left main coronary artery disease: a subgroup analysis of the MAIN-
341. Damman P, Hirsch A, Windhausen F, Tijssen JG, de Winter RJ. 5-year COMPARE study. JACC Cardiovasc Interv 2009; 2:956-963.
clinical outcomes in the ICTUS (Invasive versus Conservative Treat- 353. Sarno G, Lagerqvist B, Frobert O, Nilsson J, Olivecrona G, Omerovic
ment in Unstable coronary Syndromes) trial a randomized compari- E, Saleh N, Venetzanos D, James S. Lower risk of stent thrombosis
son of an early invasive versus selective invasive management in pati- and restenosis with unrestricted use of new-generation drug-eluting
ents with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. J Am stents: a report from the nationwide Swedish Coronary Angiography
Coll Cardiol 2010; 55:858-864. and Angioplasty Registry (SCAAR). Eur Heart J 2012; 33:606-613.
342. Cannon CP, Weintraub WS, Demopoulos LA, Vicari R, Frey MJ, 354. Palmerini T, Biondi-Zoccai G, Della Riva D, Stettler C, Sangiorgi D,
Lakkis N, Neumann FJ, Robertson DH, DeLucca PT, DiBattiste PM, DAscenzo F, Kimura T, Briguori C, Sabate M, Kim HS, De Waha A,
Gibson CM, Braunwald E. Comparison of early invasive and conser- Kedhi E, Smits PC, Kaiser C, Sardella G, Marullo A, Kirtane AJ, Leon
vative strategies in patients with unstable coronary syndromes treated MB, Stone GW. Stent thrombosis with drug-eluting and bare-metal
with the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofiban. N Engl J Med 2001; stents: evidence from a comprehensive network meta-analysis. Lancet
344:1879-1887. 2012; 379:1393-1402.
343. Timmer JR, Ottervanger JP, de Boer MJ, Boersma E, Grines CL, Wes- 355. Farkouh ME, Domanski M, Sleeper LA, Siami FS, Dangas G, Mack M,
terhout CM, Simes RJ, Granger CB, Zijlstra F. Primary percutaneous Yang M, Cohen DJ, Rosenberg Y, Solomon SD, Desai AS, Gersh BJ,
coronary intervention compared with fibrinolysis for myocardial in- Magnuson EA, Lansky A, Boineau R, Weinberger J, Ramanathan K,
farction in diabetes mellitus: results from the Primary Coronary An- Sousa JE, Rankin J, Bhargava B, Buse J, Hueb W, Smith CR, Muratov
gioplasty vs Thrombolysis-2 trial. Arch Intern Med 2007; 167:1353- V, Bansilal S, King S 3rd, Bertrand M, Fuster V. Strategies for multi-
1359. vessel revascularization in patients with diabetes. N Eng J Med 2012;
344. Hochman JS, Lamas GA, Buller CE, Dzavik V, Reynolds HR, Abrams- 367:2375-2384.
ky SJ, Forman S, Ruzyllo W, Maggioni AP, White H, Sadowski Z, Car- 356. Magnuson EA, Farkouh ME, Fuster V, Wang K, Vilain K, Li H, Ap-
valho AC, Rankin JM, Renkin JP, Steg PG, Mascette AM, Sopko G, pelwick J, Muratov V, Sleeper LA, Boineau R, Abdallah M, Cohen DJ.
Pfisterer ME, Leor J, Fridrich V, Mark DB, Knatterud GL. Coronary Cost-Effectiveness of Percutaneous Coronary Intervention with Drug
intervention for persistent occlusion after myocardial infarction. N Eluting Stents versus Bypass Surgery for Patients with Diabetes and
Engl J Med 2006; 355:2395-2407. Multivessel Coronary Artery Disease: Results from the FREEDOM
345. Kapur A, Hall RJ, Malik IS, Qureshi AC, Butts J, de Belder M, Baum- Trial. Circulation 2012.
bach A, Angelini G, de Belder A, Oldroyd KG, Flather M, Roughton 357. Sabate M, Jimenez-Quevedo P, Angiolillo DJ, Gomez-Hospital JA,
M, Nihoyannopoulos P, Bagger JP, Morgan K, Beatt KJ. Randomized Alfonso F, Hernandez-Antolin R, Goicolea J, Banuelos C, Escaned J,
comparison of percutaneous coronary intervention with coronary ar- Moreno R, Fernandez C, Fernandez-Aviles F, Macaya C. Randomized
tery bypass grafting in diabetic patients. 1-year results of the CARDia comparison of sirolimus-eluting stent versus standard stent for percu-
(Coronary Artery Revascularization in Diabetes) trial. J Am Coll Car- taneous coronary revascularization in diabetic patients: the diabetes
diol 2010; 55:432-440. and sirolimus-eluting stent (DIABETES) trial. Circulation 2005; 112:
346. Serruys PW, Morice MC, Kappetein AP, Colombo A, Holmes DR, 2175-2183.
Mack MJ, Stahle E, Feldman TE, van den Brand M, Bass EJ, Van Dyck 358. Stettler C, Allemann S, Wandel S, Kastrati A, Morice MC, Schomig A,
N, Leadley K, Dawkins KD, Mohr FW. Percutaneous coronary inter- Pfisterer ME, Stone GW, Leon MB, de Lezo JS, Goy JJ, Park SJ, Sabate
vention versus coronary-artery bypass grafting for severe coronary M, Suttorp MJ, Kelbaek H, Spaulding C, Menichelli M, Vermeersch P,
artery disease. N Engl J Med 2009; 360:961-972. Dirksen MT, Cervinka P, De Carlo M, Erglis A, Chechi T, Ortolani P,
347. Banning AP, Westaby S, Morice MC, Kappetein AP, Mohr FW, Berti S, Schalij MJ, Diem P, Meier B, Windecker S, Juni P. Drug eluting and
Glauber M, Kellett MA, Kramer RS, Leadley K, Dawkins KD, Serruys bare metal stents in people with and without diabetes: collaborative
PW. Diabetic and nondiabetic patients with left main and/or 3-vessel network meta-analysis. BMJ 2008; 337:a1331.
coronary artery disease: comparison of outcomes with cardiac sur-
359. Mulukutla SR, Vlachos HA, Marroquin OC, Selzer F, Holper EM,
gery and paclitaxel-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1067-
Abbott JD, Laskey WK, Williams DO, Smith C, Anderson WD, Lee
1075.
JS, Srinivas V, Kelsey SF, Kip KE. Impact of drug-eluting stents among
348. Kappetein AP, Head SJ, Morice MC, Banning AP, Serruys PW, Mohr
insulin-treated diabetic patients: a report from the National Heart,
FW, Dawkins KD, Mack MJ. Treatment of complex coronary artery
Lung and Blood Institute Dynamic Registry. JACC Cardiovasc Interv
disease in patients with diabetes: 5-year results comparing outcomes
2008; 1:139-147.
of bypass surgery and percutaneous coronary intervention in the
360. Kereiakes DJ, Cutlip DE, Applegate RJ, Wang J, Yaqub M, Sood P, Su
SYNTAX trial. Eur J Cardiothorac Surg 2013.
X, Su G, Farhat N, Rizvi A, Simonton CA, Sudhir K, Stone GW. Out-
349. Sedlis SP, Morrison DA, Lorin JD, Esposito R, Sethi G, Sacks J, Hen-
comes in diabetic and nondiabetic patients treated with everolimus-
derson W, Grover F, Ramanathan KB, Weiman D, Saucedo J, Antakli
or paclitaxel-eluting stents: results from the SPIRIT IV clinical trial
T, Paramesh V, Pett S, Vernon S, Birjiniuk V, Welt F, Krucoff M, Wol-
(Clinical Evaluation of the XIENCE V Everolimus Eluting Coronary
fe W, Lucke JC, Mediratta S, Booth D, Murphy E, Ward H, Miller L,
Stent System). J Am Coll Cardiol 2010; 56:2084-2089.
Kiesz S, Barbiere C, Lewis D. Percutaneous coronary intervention ver-
361. Maeng M, Jensen LO, Tilsted HH, Kaltoft A, Kelbaek H, Abildgaard
sus coronary bypass graft surgery for diabetic patients with unstable
U, Villadsen A, Aaroe J, Thayssen P, Krusell LR, Christiansen EH,
angina and risk factors for adverse outcomes with bypass: outcome of
Botker HE, Kristensen SD, Ravkilde J, Madsen M, Sorensen HT, Ras-
diabetic patients in the AWESOME randomized trial and registry. J
Am Coll Cardiol 2002; 40:1555-1566. mussen K, Thuesen L, Lassen JF. Outcome of sirolimus-eluting versus
350. Hannan EL, Wu C, Walford G, Culliford AT, Gold JP, Smith CR, zotarolimus-eluting coronary stent implantation in patients with and
Higgins RS, Carlson RE, Jones RH. Drug-eluting stents vs. coronary- without diabetes mellitus (a SORT OUT III Substudy). Am J Cardiol
artery bypass grafting in multivessel coronary disease. N Engl J Med 2011; 108:1232-1237.
2008; 358:331-341. 362. Primary versus tenecteplase-facilitated percutaneous coronary in-
351. Weintraub WS, Grau-Sepulveda MV, Weiss JM, OBrien SM, Peterson tervention in patients with ST-segment elevation acute myocardial
ED, Kolm P, Zhang Z, Klein LW, Shaw RE, McKay C, Ritzenthaler LL, infarction (ASSENT-4 PCI): randomised trial. Lancet 2006; 367:569-
Popma JJ, Messenger JC, Shahian DM, Grover FL, Mayer JE, Shewan 578.
CM, Garratt KN, Moussa ID, Dangas GD, Edwards FH. Compara- 363. Ellis SG, Tendera M, de Belder MA, van Boven AJ, Widimsky P,
tive effectiveness of revascularization strategies. N Eng J Med 2012; Janssens L, Andersen HR, Betriu A, Savonitto S, Adamus J, Peruga
366:1467-1476. JZ, Kosmider M, Katz O, Neunteufl T, Jorgova J, Dorobantu M, Gr-
352. Kim WJ, Park DW, Yun SC, Lee JY, Lee SW, Kim YH, Lee CW, Park infeld L, Armstrong P, Brodie BR, Herrmann HC, Montalescot G,
SW, Park SJ. Impact of diabetes mellitus on the treatment effect of per- Neumann FJ, Effron MB, Barnathan ES, Topol EJ. Facilitated PCI in

patients with ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2008; 379. Kengne AP, Turnbull F, MacMahon S. The Framingham Study, diabe-
358:2205-2217. tes mellitus and cardiovascular disease: turning back the clock. Prog
364. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, Dotzer F, ten Berg J, Bollwein H, Cardiovasc Dis 2010; 53:45-51.
Graf I, Ibrahim M, Pache J, Seyfarth M, Schuhlen H, Dirschinger J, 380. He J, Ogden LG, Bazzano LA, Vupputuri S, Loria C, Whelton PK. Risk
Berger PB, Schomig A. Abciximab in patients with acute coronary factors for congestive heart failure in US men and women: NHANES I
syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clo- epidemiologic follow-up study. Arch Intern Med 2001; 161:996-1002.
pidogrel pretreatment: the ISAR-REACT 2 randomized trial. JAMA 381. Boonman-de Winter LJ, Rutten FH, Cramer MJ, Landman MJ, Liem
2006; 295:1531-1538. AH, Rutten GE, Hoes AW. High prevalence of previously unknown
365. Puskas JD, Sadiq A, Vassiliades TA, Kilgo PD, Lattouf OM. Bilateral heart failure and left ventricular dysfunction in patients with type 2
internal thoracic artery grafting is associated with significantly im- diabetes. Diabetologia 2012; 55:2154-2162.
proved long-term survival, even among diabetic patients. Ann Thorac 382. Vaur L, Gueret P, Lievre M, Chabaud S, Passa P. Development of con-
Surg 2012; 94:710-715. gestive heart failure in type 2 diabetic patients with microalbuminuria
366. Deo SV, Shah IK, Dunlay SM, Erwin PJ, Locker C, Altarabsheh SE, or proteinuria: observations from the DIABHYCAR (type 2 DIABe-
Boilson BA, Park SJ, Joyce LD. Bilateral internal thoracic artery har- tes, Hypertension, Cardiovascular Events and Ramipril) study. Diabe-
vest and deep sternal wound infection in diabetic patients. Ann Thor tes Care 2003; 26:855-860.
Surg 2013; 95 :862-869. 383. MacDonald MR, Petrie MC, Hawkins NM, Petrie JR, Fisher M,
367. Locker C, Mohr R, Lev-Ran O, Uretzky G, Frimerman A, Shaham Y, McKelvie R, Aguilar D, Krum H, McMurray JJ. Diabetes, left ventri-
Shapira I. Comparison of bilateral thoracic artery grafting with percu- cular systolic dysfunction and chronic heart failure. Eur Heart J 2008;
taneous coronary interventions in diabetic patients. Ann Thorac Surg 29:1224-1240.
2004; 78:471-475. 384. Amato L, Paolisso G, Cacciatore F, Ferrara N, Ferrara P, Canonico S,
368. Ascione R, Rogers CA, Rajakaruna C, Angelini GD. Inadequate blood Varricchio M, Rengo F. Congestive heart failure predicts the develop-
glucose control is associated with in-hospital mortality and morbi- ment of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the elderly. The
dity in diabetic and non-diabetic patients undergoing cardiac surgery. Osservatorio Geriatrico Regione Campania Group. Diabetes Metab
Circulation 2008; 118:113-123. 1997; 23:213-218.
369. Mellbin LG, Malmberg K, Norhammar A, Wedel H, Ryden L. The im- 385. Thrainsdottir IS, Aspelund T, Gudnason V, Malmberg K, Sigurdsson
pact of glucose lowering treatment on long-term prognosis in patients G, Thorgeirsson G, Hardarson T, Ryden L. Increasing glucose levels
with type 2 diabetes and myocardial infarction: a report from the DI- and BMI predict future heart failure experience from the Reykjavik
GAMI 2 trial. Eur Heart J 2008; 29:166-176. Study. European journal of heart failure 2007; 9(10):1051-7.
370. Zeller M, Danchin N, Simon D, Vahanian A, Lorgis L, Cottin Y, Ber- 386. Jarnert C, Melcher A, Caidahl K, Persson H, Ryden L, Eriksson MJ.
land J, Gueret P, Wyart P, Deturck R, Tabone X, Machecourt J, Le- Left atrial velocity vector imaging for the detection and quantification
clercq F, Drouet E, Mulak G, Bataille V, Cambou JP, Ferrieres J, Simon of left ventricular diastolic function in type 2 diabetes. Eur J Heart Fail
T. Impact of type of preadmission sulfonylureas on mortality and 2008; 10:1080-1087.
cardiovascular outcomes in diabetic patients with acute myocardial 387. Liu JE, Palmieri V, Roman MJ, Bella JN, Fabsitz R, Howard BV, Welty
infarction. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:4993-5002. TK, Lee ET, Devereux RB. The impact of diabetes on left ventricular
371. Takagi T, Okura H, Kobayashi Y, Kataoka T, Taguchi H, Toda I, Tami- filling pattern in normotensive and hypertensive adults: the Strong
ta K, Yamamuro A, Sakanoue Y, Ito A, Yanagi S, Shimeno K, Waseda Heart Study. J Am Coll Cardiol 2001; 37:1943-1949.
K, Yamasaki M, Fitzgerald PJ, Ikeno F, Honda Y, Yoshiyama M, Yoshi- 388. Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC, Marino PN, Oh JK, Smiseth
kawa J. A prospective, multicenter, randomized trial to assess efficacy OA, Waggoner AD, Flachskampf FA, Pellikka PA, Evangelisa A. Re-
of pioglitazone on in-stent neointimal suppression in type 2 diabetes: commendations for the evaluation of left ventricular diastolic functi-
POPPS (Prevention of In-Stent Neointimal Proliferation by Pioglita- on by echocardiography. Eur JEcho-cardiog 2009; 10:165 193.
zone Study). JACC Cardiovasc Interv 2009; 2:524-531.
389. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Bohm M,
372. Bhamidipati CM, LaPar DJ, Stukenborg GJ, Morrison CC, Kern JA,
Dickstein K, Falk V, Filippatos G, Fonseca C, Gomez-Sanchez MA,
Kron IL, Ailawadi G. Superiority of moderate control of hypergly-
Jaarsma T, Kober L, Lip GY, Maggioni AP, Parkhomenko A, Pieske
cemia to tight control in patients undergoing coronary artery bypass
BM, Popescu BA, Ronnevik PK, Rutten FH, Schwitter J, Seferovic P,
grafting. J Thorac Cardiovasc Surg 2011; 141:543-551.
Stepinska J, Trindade PT, Voors AA, Zannad F, Zeiher A. ESC Guide-
373. Chaitman BR, Hardison RM, Adler D, Gebhart S, Grogan M, Ocampo
lines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failu-
S, Sopko G, Ramires JA, Schneider D, Frye RL. The Bypass Angio-
re 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and
plasty Revascularization Investigation 2 Diabetes randomized trial of
Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology.
different treatment strategies in type 2 diabetes mellitus with stable
Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA)
ischemic heart disease: impact of treatment strategy on cardiac mor-
of the ESC. Eur Heart J 2012; 33:1787-1847.
tality and myocardial infarction. Circulation 2009; 120:2529-2540.
390. Domanski M, Krause-Steinrauf H, Deedwania P, Follmann D, Ghali
374. Mack MJ, Banning AP, Serruys PW, Morice MC, Taeymans Y, Van
JK, Gilbert E, Haffner S, Katz R, Lindenfeld J, Lowes BD, Martin W,
Nooten G, Possati G, Crea F, Hood KL, Leadley K, Dawkins KD, Kap-
McGrew F, Bristow MR. The effect of diabetes on outcomes of patients
petein AP. Bypass versus drug-eluting stents at three years in SYN-
with advanced heart failure in the BEST trial. J Am Coll Cardiol 2003;
TAX patients with diabetes mellitus or metabolic syndrome. Ann
Thorac Surg 2011; 92:2140-2146. 42:914-922.
375. Aguilar D, Deswal A, Ramasubbu K, Mann DL, Bozkurt B. Compari- 391. Deedwania PC, Giles TD, Klibaner M, Ghali JK, Herlitz J, Hildebran-
son of patients with heart failure and preserved left ventricular ejecti- dt P, Kjekshus J, Spinar J, Vitovec J, Stanbrook H, Wikstrand J. Ef-
on fraction among those with versus without diabetes mellitus. Am J ficacy, safety and tolerability of metoprolol CR/XL in patients with
Cardiol 2010; 105:373-377. diabetes and chronic heart failure: experiences from MERIT-HF. Am
376. Seferovic Mitrovic JP, Seferovic PM, Vujisic Tesic B, Petrovic M, Ristic Heart J 2005; 149:159-167.
AD, Lalic K, Jotic A, Tesic M, Giga V, Milic N, Singh S, Lalic NM. 392. Vermes E, Ducharme A, Bourassa MG, Lessard M, White M, Tardif
Predictors of diabetic cardiomyopathy in asymptomatic patients with JC. Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chro-
type 2 diabetes. Int J Cardiol 2012; 156:219-221. nic heart failure: insight from the Studies Of Left Ventricular Dys-
377. Thrainsdottir IS, Aspelund T, Thorgeirsson G, Gudnason V, Hardar- function (SOLVD). Circulation 2003; 107:1291-1296.
son T, Malmberg K, Sigurdsson G, Ryden L. The association between 393. Gustafsson I, Brendorp B, Seibaek M, Burchardt H, Hildebrandt P,
glucose abnormalities and heart failure in the population-based Re- Kober L, Torp-Pedersen C. Influence of diabetes and diabetes-gender
ykjavik study. Diabetes Care 2005; 28:612-616. interaction on the risk of death in patients hospitalized with congesti-
378. Bertoni AG, Hundley WG, Massing MW, Bonds DE, Burke GL, Goff ve heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 43:771-777.
DC Jr. Heart failure prevalence, incidence and mortality in the elderly 394. Young JB, Dunlap ME, Pfeffer MA, Probstfield JL, Cohen-Solal A,
with diabetes. Diabetes Care 2004; 27:699-703. Dietz R, Granger CB, Hradec J, Kuch J, McKelvie RS, McMurray JJ,

Michelson EL, Olofsson B, Ostergren J, Held P, Solomon SD, Yusuf prolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in
S, Swedberg K. Mortality and morbidity reduction with Candesartan the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised
in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dys- controlled trial. Lancet 2003; 362:7-13.
function: results of the CHARM low-left ventricular ejection fraction 407. MacDonald MR, Petrie MC, Fisher M, McMurray JJ. Pharmacologic
trials. Circulation 2004; 110:2618-2626. management of patients with both heart failure and diabetes. Curr
395. Ryden L, Armstrong PW, Cleland JG, Horowitz JD, Massie BM, Heart Fail Rep 2009; 6:126-132.
Packer M, Poole-Wilson PA. Efficacy and safety of high-dose lisi- 408. Giugliano D, Acampora R, Marfella R, De Rosa N, Ziccardi P, Ragone
nopril in chronic heart failure patients at high cardiovascular risk, R, De Angelis L, DOnofrio F. Metabolic and cardiovascular effects
including those with diabetes mellitus. Results from the ATLAS trial. of carvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus
Eur Heart J 2000; 21:1967-1978. and hypertension. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med
396. Shekelle PG, Rich MW, Morton SC, Atkinson CS, Tu W, Maglione 1997; 126:955-959.
M, Rhodes S, Barrett M, Fonarow GC, Greenberg B, Heidenreich PA, 409. Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR. Antihypertensives and
Knabel T, Konstam MA, Steimle A, Warner Stevenson L. Efficacy of the risk of serious hypoglycemia in older persons using insulin or sul-
angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers in the fonylureas. JAMA 1997; 278:40-43.
management of left ventricular systolic dysfunction according to race, 410. Kostis JB, Sanders M. The association of heart failure with insulin
gender and diabetic status: a meta-analysis of major clinicaltrials. J resistance and the development of type 2 diabetes. Am J Hypertens
Am Coll Cardiol 2003; 41:1529-1538. 2005; 18:731-737.
397. Dickstein K, Kjekshus J. Effects of losartan and captopril on mortality 411. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky
and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarcti- J, Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in
on: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation
Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet 2002; Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341:709-717.
360:752-760. 412. Fernandez HM, Leipzig RM. Spironolactone in patients with heart
398. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, Rouleau JL, Kober L, Maggi- failure. N Engl J Med 2000; 342:132.
oni AP, Solomon SD, Swedberg K, Van de Werf F, White H, Leimber- 413. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K,
ger JD, Henis M, Edwards S, Zelenkofske S, Sellers MA, Califf RM. Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B. Eplerenone in patients with systolic
Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011; 364:11-21.
heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 414. Swedberg K, Komajda M, Bohm M, Borer JS, Ford I, Dubost-Brama
349:1893-1906. A, Lerebours G, Tavazzi L. Ivabradine and outcomes in chronic heart
399. Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010;
B, Ostergren J, Pfeffer MA, Swedberg K. Effects of candesartan in pa- 376:875-885.
tients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic 415. Dickstein K, Vardas PE, Auricchio A, Daubert JC, Linde C, McMur-
function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the ray J, Ponikowski P, Priori SG, Sutton R, van Veldhuisen DJ. 2010 fo-
CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362:772-776. cused update of ESC Guidelines on device therapy in heart failure: an
400. McMurray JJ, Holman RR, Haffner SM, Bethel MA, Holzhauer B, Hua update of the 2008 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment
TA, Belenkov Y, Boolell M, Buse JB, Buckley BM, Chacra AR, Chiang of acute and chronic heart failure and the 2007 ESC Guidelines for
FT, Charbonnel B, Chow CC, Davies MJ, Deedwania P, Diem P, Ein- cardiac and resynchronization therapy. Developed with the special
horn D, Fonseca V, Fulcher GR, Gaciong Z, Gaztambide S, Giles T, contribution of the Heart Failure Association and the European Heart
Horton E, Ilkova H, Jenssen T, Kahn SE, Krum H, Laakso M, Leiter Rhythm Association. Eur J Heart Fail 2010; 12:1143-1153.
LA, Levitt NS, Mareev V, Martinez F, Masson C, Mazzone T, Meaney 416. Bardy GH, Lee KL, Mark DB, Poole JE, Packer DL, Boineau R, Do-
E, Nesto R, Pan C, Prager R, Raptis SA, Rutten GE, Sandstroem H, manski M, Troutman C, Anderson J, Johnson G, McNulty SE, Clapp-
Schaper F, Scheen A, Schmitz O, Sinay I, Soska V, Stender S, Tamas Channing N, Davidson-Ray LD, Fraulo ES, Fishbein DP, Luceri RM,
G, Tognoni G, Tuomilehto J, Villamil AS, Vozar J, Califf RM. Effect of Ip JH. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for
valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N congestive heart failure. N Engl J Med 2005; 352:225-237.
Engl J Med 2010; 362:1477-1490. 417. Mehra MR, Kobashigawa J, Starling R, Russell S, Uber PA, Para-
401. Haas SJ, Vos T, Gilbert RE, Krum H. Are beta-blockers as efficacio- meshwar J, Mohacsi P, Augustine S, Aaronson K, Barr M. Listing
us in patients with diabetes mellitus as in patients without diabetes criteria for heart transplantation: International Society for Heart and
mellitus who have chronic heart failure? A meta-analysis of large-sca- Lung Transplantation guidelines for the care of cardiac transplant
le clinical trials. Am Heart J 2003; 146:848-853. candidates: 2006. J Heart Lung Transplant 2006; 25:1024-1042.
402. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomi- 418. Kilic A, Weiss ES, George TJ, Arnaoutakis GJ, Yuh DD, Shah AS, Con-
sed trial. Lancet 1999; 353:9-13. te JV. What predicts long-term survival after heart transplantation?
403. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, Ro- An analysis of 9,400 ten-year survivors.Ann Thor Surg 2012; 93:699-
uleau JL, Tendera M, Castaigne A, Roecker EB, Schultz MK, DeMets 704.
DL. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N 419. Gitt AK, Halle M, Hanefeld M, Kellerer M, Marx N, Meier JJ,
Engl J Med 2001; 344:1651-1658. Schumm-Draeger PM, Bramlage P, Tschope D. Should antidiabetic
404. Wlodarczyk JH, Keogh A, Smith K, McCosker C. CHART: congestive treatment of type 2 diabetes in patients with heart failure differ from
cardiac failure in hospitals, an Australian review of treatment. Heart that in patients without? Eur J Heart Fail 2012; 14:1389-1400.
Lung Circ 2003; 12:94-102. 420. Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF, Majumdar SR, Tsuyuki RT,
405. Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, Wedel H, Waagstein F, Varney J, Johnson JA. Benefits and harms of antidiabetic agents in
Kjekshus J, Wikstrand J, El Allaf D, Vitovec J, Aldershvile J, Hali- patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ 2007;
nen M, Dietz R, Neuhaus KL, Janosi A, Thorgeirsson G, Dunselman 335:497.
PH, Gullestad L, Kuch J, Herlitz J, Rickenbacher P, Ball S, Gottlieb S, 421. Aguilar D, Chan W, Bozkurt B, Ramasubbu K, Deswal A. Metformin
Deedwania P. Effects of controlled-release metoprolol on total mor- use and mortality in ambulatory patients with diabetes and heart fai-
tality, hospitalizations and well-being in patients with heart failure: lure. Circulation. Heart failure 2011; 4:53-58.
the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive 422. Masoudi FA, Inzucchi SE, Wang Y, Havranek EP, Foody JM, Krumholz
heart failure (MERIT-HF). MERIT-HF Study Group. JAMA 2000; HM. Thiazolidinediones, metformin and outcomes in older patients
283:1295-1302. with diabetes and heart failure: an observational study. Circulation
406. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, Di Lenarda A, Hanrath 2005; 111 :583-590.
P, Komajda M, Lubsen J, Lutiger B, Metra M, Remme WJ, Torp-Pe- 423. MacDonald MR, Eurich DT, Majumdar SR, Lewsey JD, Bhagra S,
dersen C, Scherhag A, Skene A. Comparison of carvedilol and meto- Jhund PS, Petrie MC, McMurray JJ, Petrie JR, McAlister FA. Treat-

ment of type 2 diabetes and outcomes in patients with heart failure: 440. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH,
a nested case-control study from the U.K. General Practice Research Hindricks G, Kirchhof P. 2012 focused update of the ESC Guidelines
Database. Diabetes Care 2010; 33:1213-1218. for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC
424. Eurich DT, Majumdar SR, McAlister FA, Tsuyuki RT, Johnson JA. Im- Guidelines for the management of atrial fibrillation: developed with
proved clinical outcomes associated with metformin in patients with the special contribution of the European Heart Rhythm Association.
diabetes and heart failure. Diabetes Care 2005; 28:2345-2351. Europace 2012; 14:1385-1413.
425. Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J, Pogue J, Sheridan P, Dinccag N, Hane- 441. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic thera-
feld M, Hoogwerf B, Laakso M, Mohan V, Shaw J, Zinman B, Holman py to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis.
RR. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients Ann Intern Med 1999; 131:492-501.
with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a rando- 442. Connolly S, Pogue J, Hart R, Pfeffer M, Hohnloser S, Chrolavicius S,
mised controlled trial. Lancet 2006; 368:1096-1105. Yusuf S. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial
426. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, Gomis R, Hanefeld M, Jones fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan
NP, Komajda M, McMurray JJ. Rosiglitazone evaluated for cardiovas- for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised con-
cular outcomes: an interim analysis. N Engl J Med 2007; 357:28-38. trolled trial. Lancet 2006; 367:1903-1912.
427. Sokos GG, Nikolaidis LA, Mankad S, Elahi D, Shannon RP. Gluca- 443. Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius
gon-like peptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial
and functional status in patients with chronic heart failure. J Card Fail fibrillation. N Engl J Med 2009; 360(20):2066-78.
2006; 12:694-699. 444. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh
428. Swedberg K, Komajda M, Bo hm M, Borer J, Robertson M, Tavazzi A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavi-
L, Ford I. Effects on Outcomes of Heart Rate Reduction by Ivabradine er D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wal-
in Patients With Congestive Heart Failure: Is There an Influence of lentin L. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.
Beta-Blocker Dose?: Findings From the SHIFT (Systolic Heart failure N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
treatment with the I(f) inhibitor ivabradine Trial) Study. 2012. J Am 445. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S,
Coll Cardiol. 2012; 59:1938-1945 Flaker G, Avezum A, Hohnloser SH, Diaz R, Talajic M, Zhu J, Pais P,
429. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, Sin- Budaj A, Parkhomenko A, Jansky P, Commerford P, Tan RS, Sim KH,
ger DE. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national Lewis BS, Van Mieghem W, Lip GY, Kim JH, Lanas-Zanetti F, Gonza-
implications for rhythm management and stroke prevention: the An- lez-Hermosillo A, Dans AL, Munawar M, ODonnell M, Lawrence J,
Ticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Lewis G, Afzal R, Yusuf S. Apixaban in patients with atrial fibrillation.
JAMA 2001; 285:2370-2375. N Engl J Med 2011; 364:806-817.
430. Psaty BM, Manolio TA, Kuller LH, Kronmal RA, Cushman M, Fried 446. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Han-
LP, White R, Furberg CD, Rautaharju PM. Incidence of and risk fac- na M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, Diaz
tors for atrial fibrillation in older adults. Circulation 1997; 96:2455- R, Easton JD, Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia D, Geraldes M, Gersh
2461. BJ, Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz J,
431. Levy S, Maarek M, Coumel P, Guize L, Lekieffre J, Medvedowsky JL, Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL, Pais P, Parkhomenko
Sebaoun A. Characterization of different subsets of atrial fibrillation A, Verheugt FW, Zhu J, Wallentin L. Apixaban versus warfarin in pa-
in general practice in France: the ALFA study. The College of French tients with atrial fibrillation. N Eng J Med 2011; 365:981-992.
Cardiologists. Circulation 1999; 99:3028-3035. 447. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Brei-
432. Krahn AD, Manfreda J, Tate RB, Mathewson FA, Cuddy TE. The na- thardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC,
tural history of atrial fibrillation: incidence, risk factors and prognosis Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM. Rivaroxaban versus war-
in the Manitoba Follow-Up Study. Am J Med 1995; 98:476-484. farin in nonvalvular atrial fibrillation. N Eng J Med 2011; 365:883-
433. Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM, DAgostino RB, Belanger AJ, Wolf
891.
PA. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-ba-
448. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A
sed cohort. The Framingham Heart Study. JAMA 1994; 271:840-844.
novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of ma-
434. Schnabel RB, Sullivan LM, Levy D, Pencina MJ, Massaro JM,
jor bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey.
DAgostino RB Sr., Newton-Cheh C, Yamamoto JF, Magnani JW, Ta-
Chest 2010; 138:1093-1100.
dros TM, Kannel WB, Wang TJ, Ellinor PT, Wolf PA, Vasan RS, Ben-
449. Huikuri HV, Castellanos A, Myerburg RJ. Sudden death due to cardi-
jamin EJ. Development of a risk score for atrial fibrillation (Framin-
ac arrhythmias. N Engl J Med 2001; 345:1473-1482.
gham Heart Study): a community-based cohort study. Lancet 2009;
450. Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C, Bossaert L, Breithardt G,
373:739-745.
Brugada P, Camm AJ, Cappato R, Cobbe SM, Di Mario C, Maron BJ,
435. Nichols GA, Reinier K, Chugh SS. Independent contribution of dia-
McKenna WJ, Pedersen AK, Ravens U, Schwartz PJ, Trusz-Gluza M,
betes to increased prevalence and incidence of atrial fibrillation. Dia-
Vardas P, Wellens HJ, Zipes DP. Task Force on Sudden Cardiac Death
betes Care 2009; 32:1851-1856.
of the European Society of Cardiology. Eur Heart J2001; 22:1374-
436. Du X, Ninomiya T, de Galan B, Abadir E, Chalmers J, Pillai A,
1450.
Woodward M, Cooper M, Harrap S, Hamet P, Poulter N, Lip GY, Patel
451. Kannel WB, Wilson PW, DAgostino RB, Cobb J. Sudden coronary
A. Risks of cardiovascular events and effects of routine blood pressure
death in women. Am Heart J 1998; 136:205-212.
lowering among patients with type 2 diabetes and atrial fibrillation:
results of the ADVANCE study. Eur Heart J 2009; 30:1128-1135. 452. Albert CM, Chae CU, Grodstein F, Rose LM, Rexrode KM, Ruskin JN,
437. Hughes M, Lip GY. Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation: Stampfer MJ, Manson JE. Prospective study of sudden cardiac death
a systematic review of stroke risk factors, risk stratification schema among women in the United States. Circulation 2003; 107:2096-2101.
and cost effectiveness data. Thromb Haemost 2008; 99:295-304. 453. Balkau B, Jouven X, Ducimetiere P, Eschwege E. Diabetes as a risk
438. Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a factor for sudden death. Lancet 1999; 354:1968-1969.
systematic review. Neurology 2007; 69:546-554. 454. Curb JD, Rodriguez BL, Burchfiel CM, Abbott RD, Chiu D, Yano K.
439. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, Van Sudden death, impaired glucose tolerance and diabetes in Japanese
Gelder IC, Al-Attar N, Hindricks G, Prendergast B, Heidbuchel H, American men. Circulation 1995; 91:2591-2595.
Alfieri O, Angelini A, Atar D, Colonna P, De Caterina R, De Sutter J, 455. Jouven X, Lemaitre RN, Rea TD, Sotoodehnia N, Empana JP, Sisco-
Goette A, Gorenek B, Heldal M, Hohloser SH, Kolh P, Le Heuzey JY, vick DS. Diabetes, glucose level and risk of sudden cardiac death. Eur
Ponikowski P, Rutten FH. Guidelines for the management of atrial fi- Heart J 2005; 26:2142-2147.
brillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of 456. Kucharska-Newton AM, Couper DJ, Pankow JS, Prineas RJ, Rea TD,
the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010; 31:2369- Sotoodehnia N, Chakravarti A, Folsom AR, Siscovick DS, Rosamond
2429. WD. Diabetes and the risk of sudden cardiac death, the Atherosclero-

sis Risk in Communities study. Acta Diabetol 2010; 47 (Suppl 1):161- on. Diabetes Care 2011; 34:1833-1837. 472. Maser RE, Mitchell BD,
168. Vinik AI, Freeman R. The association between cardiovascular auto-
457. MacDonald MR, Petrie MC, Varyani F, Ostergren J, Michelson EL, nomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-
Young JB, Solomon SD, Granger CB, Swedberg K, Yusuf S, Pfeffer analysis. Diabetes Care 2003; 26:1895-1901.
MA, McMurray JJ. Impact of diabetes on outcomes in patients with 473. Suarez GA, Clark VM, Norell JE, Kottke TE, Callahan MJ, OBrien
low and preserved ejection fraction heart failure: an analysis of the PC, Low PA, Dyck PJ. Sudden cardiac death in diabetes mellitus: risk
Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality factors in the Rochester diabetic neuropathy study. J Neurol Neu-
and morbidity (CHARM) programme. Eur Heart J 2008; 29:1377- rosurg Psychiatry 2005; 76:240-245. 474. Ziegler D, Zentai CP, Perz
1385. S, Rathmann W, Haastert B, Doring A, Meisinger C. Prediction of
458. Junttila MJ, Barthel P, Myerburg RJ, Makikallio TH, Bauer A, Ulm mortality using measures of cardiac autonomic dysfunction in the
K, Kiviniemi A, Tulppo M, Perkiomaki JS, Schmidt G, Huikuri HV. diabetic and nondiabetic population: the MONICA/KORA Augsburg
Sudden cardiac death after myocardial infarction in patients with type Cohort Study. Diabetes Care 2008; 31:556-561.
2 diabetes. HeartRhythm 2010; 7:1396-1403. 475. Tendera M, Aboyans V, Bartelink ML, Baumgartner I, Clement D,
459. Zipes DP, Camm AJ, Borggrefe M, Buxton AE, Chaitman B, Fromer Collet JP, Cremonesi A, De Carlo M, Erbel R, Fowkes FG, Heras M,
M, Gregoratos G, Klein G, Moss AJ, Myerburg RJ, Priori SG, Qui- Kownator S, Minar E, Ostergren J, Poldermans D, Riambau V, Roffi
nones MA, Roden DM, Silka MJ, Tracy C, Smith SC Jr., Jacobs AK, M, Rother J, Sievert H, van Sambeek M, Zeller T, Bax J, Auricchio A,
Adams CD, Antman EM, Anderson JL, Hunt SA, Halperin JL, Nis- Baumgartner H, Ceconi C, Dean V, Deaton C, Fagard R, Funck-Bren-
himura R, Ornato JP, Page RL, Riegel B, Blanc JJ, Budaj A, Dean V, tano C, Hasdai D, Hoes A, Knuuti J, Kolh P, McDonagh T, Moulin C,
Deckers JW, Despres C, Dickstein K, Lekakis J, McGregor K, Metra Popescu B, Reiner Z, Sechtem U, Sirnes PA, Torbicki A, Vahanian A,
M, Morais J, Osterspey A, Tamargo JL, Zamorano JL. ACC/AHA/ Windecker S, Agewall S, Blinc A, Bulvas M, Cosentino F, De Backer
ESC 2006 Guidelines for Management of Patients With Ventricular T, Gottsater A, Gulba D, Guzik TJ, Jonsson B, Kesmarky G, Kitsiou
Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death: a report A, Kuczmik W, Larsen ML, Madaric J, Mas JL, McMurray JJ, Micari
of the American College of Cardiology/American Heart Association A, Mosseri M, Muller C, Naylor R, Norrving B, Oto O, Pasierski T,
Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Plouin PF, Ribichini F, Ricco JB, Ruilope L, Schmid JP, Schwehr U,
Practice Guidelines (writing committee to develop Guidelines for Sol BG, Sprynger M, Tiefenbacher C, Tsioufis C, Van Damme H. ESC
Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Pre- Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery disea-
vention of Sudden Cardiac Death): developed in collaboration with ses: Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid
the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Soci- and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries:
ety. Circulation 2006; 114:e385-e484. the Task Force on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Artery
460. OBrien IA, McFadden JP, Corrall RJ. The influence of autonomic ne- Diseases of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J
uropathy on mortality in insulin-dependent diabetes. Q J Med 1991; 2011; 32:2851-2906.
79:495-502. 476. Fowkes FG, Housley E, Riemersma RA, Macintyre CC, Cawood EH,
461. Forsen A, Kangro M, Sterner G, Norrgren K, Thorsson O, Wollmer P, Prescott RJ, Ruckley CV. Smoking, lipids, glucose intolerance and
Sundkvist G. A 14-year prospective study of autonomic nerve functi- blood pressure as risk factors for peripheral atherosclerosis compared
on in Type 1 diabetic patients: association with nephropathy. Diabet with ischemic heart disease in the Edinburgh Artery Study. Am J Epi-
Med 2004; 21:852-858. demiol 1992; 135:331-340.
462. Veglio M, Chinaglia A, Cavallo-Perin P. QT interval, cardiovascular 477. Criqui MH. Peripheral arterial disease: epidemiological aspects. Vasc
risk factors and risk of death in diabetes. J Endocrinol Invest 2004; Med 2001; 6:37.
27:175-181. 478. Bots ML, Breslau PJ, Briet E, de Bruyn AM, van Vliet HH, van den
463. Rozanski GJ, Xu Z. A metabolic mechanism for cardiac K+ channel Ouweland FA, de Jong PT, Hofman A, Grobbee DE. Cardiovascular
determinants of carotid artery disease. The Rotterdam Elderly Study.
remodelling. Clin Exp Pharmacol Physiol 2002; 29:132-137.
Hypertension 1992; 19:717-720.
464. Ewing DJ, Campbell IW, Clarke BF. The natural history of diabetic au-
479. Mathiesen EB, Joakimsen O, Bonaa KH. Prevalence of and risk factors
tonomic neuropathy. The Quarterly Journal of Medicine 1980; 49:95-
associated with carotid artery stenosis: the Tromso Study. Cerebro-
108.
vasc Dis 2001; 12:44-51.
465. Gerritsen J, Dekker JM, TenVoorde BJ, Bertelsmann FW, Kostense PJ,
480. OLeary DH, Polak JF, Kronmal RA, Kittner SJ, Bond MG, Wolfson
Stehouwer CD, Heine RJ, Nijpels G, Heethaar RM, Bouter LM. Glu-
SK Jr., Bommer W, Price TR, Gardin JM, Savage PJ. Distribution
cose tolerance and other determinants of cardiovascular autonomic
and correlates of sonographically detected carotid artery disease in
function: the Hoorn Study. Diabetologia 2000; 43:561-570.
the Cardiovascular Health Study. The CHS Collaborative Research
466. Ewing DJ, Boland O, Neilson JM, Cho CG, Clarke BF. Autonomic
Group. Stroke 1992; 23:1752-1760.
neuropathy, QT interval lengthening and unexpected deaths in male
481. Ferrieres J, Cambou JP, Gayet JL, Herrmann MA, Leizorovicz A. Pro-
diabetic patients. Diabetologia 1991; 34:182-185.
gnosis of patients with atherothrombotic disease: a prospective sur-
467. Gill GV, Woodward A, Casson IF, Weston PJ. Cardiac arrhythmia and
vey in a non-hospital setting. Int J Cardiol 2006; 112:302-307.
nocturnal hypoglycaemia in type 1 diabetes: the dead in bed syndro-
482. Alberts MJ, Bhatt DL, Mas JL, Ohman EM, Hirsch AT, Rother J, Sa-
me revisited. Diabetologia 2009; 52:42-45.
lette G, Goto S, Smith SC Jr., Liau CS, Wilson PW, Steg PG. Three-
468. Singh JP, Larson MG, ODonnell CJ, Wilson PF, Tsuji H, Lloyd-Jo-
year follow-up and event rates in the international REduction of
nes DM, Levy D. Association of hyperglycemia with reduced heart Atherothrombosis for Continued Health Registry. Eur Heart J 2009;
rate variability (The Framingham Heart Study). Am J Cardiol 2000; 30:2318-2326.
86:309-312. 483. Hobbs SD, Bradbury AW. Smoking cessation strategies in patients
469. Valensi P, Extramiana F, Lange C, Cailleau M, Haggui A, Maison with peripheral arterial disease: an evidence-based approach. Eur J
Blanche P, Tichet J, Balkau B. Influence of blood glucose on heart rate Vasc Endovasc Surg 2003; 26:341-347.
and cardiac autonomic function. The DESIR study. Diabet Med 2011; 484. Leal J, Gray AM, Clarke PM. Development of life-expectancy tables
28:440-449. for people with type 2 diabetes. Eur Heart J 2009; 30:834-839.
470. Schroeder EB, Chambless LE, Liao D, Prineas RJ, Evans GW, Rosa- 485. Campbell WB, Ponette D, Sugiono M. Long-term results following
mond WD, Heiss G. Diabetes, glucose, insulin and heart rate variabi- operation for diabetic foot problems: arterial disease confers a poor
lity: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Diabetes prognosis. Eur J Vasc Endo-vasc Surg 2000; 19:174-177.
Care 2005; 28:668-674. 486. Stettler C, Allemann S, Juni P, Cull CA, Holman RR, Egger M, Kra-
471. Barthel P, Bauer A, Muller A, Junk N, Huster KM, Ulm K, Malik M, henbuhl S, Diem P. Glycemic control and macrovascular disease in
Schmidt G. Reflex and tonic autonomic markers for risk stratification types 1 and 2 diabetes mellitus: Meta-analysis of randomized trials.
in patients with type 2 diabetes surviving acute myocardial infarcti- Am Heart J 2006; 152:27-38.

487. Diehm C, Allenberg JR, Pittrow D, Mahn M, Tepohl G, Haberl RL, 505. Ninomiya T, Perkovic V, de Galan BE, Zoungas S, Pillai A, Jardine M,
Darius H, Burghaus I, Trampisch HJ. Mortality and vascular morbi- Patel A, Cass A, Neal B, Poulter N, Mogensen CE, Cooper M, Mar-
dity in older adults with asymptomatic versus symptomatic periphe- re M, Williams B, Hamet P, Mancia G, Woodward M, Macmahon S,
ral artery disease. Circulation 2009; 120:2053-2061. Chalmers J. Albuminuria and kidney function independently predict
488. Mensah GA, Brown DW, Croft JB, Greenlund KJ. Major coronary risk cardiovascular and renal outcomes in diabetes. JamSoc Nephrol 2009;
factors and death from coronary heart disease: baseline and follow-up 20:1813-1821.
mortality data from the Second National Health and Nutrition Exa- 506. Klein R, Klein BE. Are individuals with diabetes seeing better?: a
mination Survey (NHANES II). AmJPrev Med 2005; 29:68-74. long-term epidemiological perspective. Diabetes 2010; 59:1853-1860.
489. de L II, Hoeks SE, van Gestel YR, Klein J, Bax JJ, Verhagen HJ, van 507. Klein R, Knudtson MD, Lee KE, Gangnon R, Klein BE. The Wiscon-
Domburg RT, Poldermans D. The prognostic value of impaired sin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy XXIII: the twenty-
walking distance on long-term outcome in patients with known or five-year incidence of macular edema in persons with type 1 diabetes.
suspected peripheral arterial disease. Eur J Vasc Endovasc Surg 2009; Ophthalmology 2009; 116:497-503.
38 :482-487. 508. Wong TY, Mwamburi M, Klein R, Larsen M, Flynn H, Hernandez-
490. Ashworth NL, Chad KE, Harrison EL, Reeder BA, Marshall SC. Medina M, Ranganathan G, Wirostko B, Pleil A, Mitchell P. Rates of
Home versus center based physical activity programs in older adults. progression in diabetic retinopathy during different time periods: a
CochraneDatabaseSystRev 2005; 1: CD004017. systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2009; 32:2307-
491. Momsen AH, Jensen MB, Norager CB, Madsen MR, Vestersgaard- 2313.
Andersen T, Lindholt JS. Drug therapy for improving walking distan- 509. Gerstein HC, Ambrosius WT, Danis R, Ismail-Beigi F, Cushman W,
ce in intermittent claudication: a systematic review and meta-analysis Calles J, Banerji M, Schubart U, Chew EY. Diabetic Retinopathy, its
of robust randomised controlled studies. Eur J Vasc Endovasc Surg Progression and Incident Cardiovascular Events in the ACCORD Tri-
2009; 38:463-474. al. Diabetes Care 2012.
510. Giacco F, Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications.
492. Radack K, Deck C. Beta-adrenergic blocker therapy does not worsen
Circ Res 2010; 107:1058-1070.
intermittent claudication in subjects with peripheral arterial disease.
511. de Boer IH, Rue TC, Cleary PA, Lachin JM, Molitch ME, Steffes MW,
A meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med
Sun W, Zinman B, Brunzell JD, White NH, Danis RP, Davis MD, Ha-
1991; 151:1769-1776.
insworth D, Hubbard LD, Nathan DM. Long-term renal outcomes
493. Aronow WS, Ahn C. Effect of beta blockers on incidence of new co-
of patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria: an
ronary events in older persons with prior myocardial infarction and
analysis of the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemi-
symptomatic peripheral arterial disease. Am J Cardiol 2001; 87:1284-
ology of Diabetes Interventions and Complications cohort. Arch In-
1286. tern Med 2011; 171:412-420.
494. Randomized trial of the effects of cholesterol-lowering with simvas- 512. Beulens JW, Patel A, Vingerling JR, Cruickshank JK, Hughes AD,
tatin on peripheral vascular and other major vascular outcomes in Stanton A, Lu J, Mc GTSA, Grobbee DE, Stolk RP. Effects of blood
20,536 people with peripheral arterial disease and other high-risk pressure lowering and intensive glucose control on the incidence and
conditions. J Vasc Surg 2007; 45:645-654. progression of retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus: a
495. Catalano M, Born G, Peto R. Prevention of serious vascular events by randomised controlled trial. Diabetologia 2009; 52:2027-2036.
aspirin amongst patients with peripheral arterial disease: randomi- 513. Chew EY, Ambrosius WT, Davis MD, Danis RP, Gangaputra S, Gre-
zed, double-blind trial. J Intern Med 2007; 261:276-284. ven CM, Hubbard L, Esser BA, Lovato JF, Perdue LH, Goff DC Jr.,
496. Luscher TF, Creager MA, Beckman JA, Cosentino F. Diabetes and Cushman WC, Ginsberg HN, Elam MB, Genuth S, Gerstein HC,
vascular disease: pathophysiology, clinical consequences and medical Schubart U, Fine LJ. Effects of medical therapies on retinopathy pro-
therapy: Part II. Circulation 2003; 108:1655-1661. gression in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010; 363:233-244.
497. Lepantalo M, Apelqvist J, Setacci C, Ricco JB, de Donato G, Becker 514. Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA, Basile J, Calles J, Cohen RM,
F, Robert-Ebadi H, Cao P, Eckstein HH, De Rango P, Diehm N, Sch- Cuddihy R, Cushman WC, Genuth S, Grimm RH Jr., Hamilton BP,
midli J, Teraa M, Moll FL, Dick F, Davies AH. Chapter V: Diabetic Hoogwerf B, Karl D, Katz L, Krikorian A, OConnor P, Pop-Busui
foot. Eur J Vasc Endovasc Surg 2011; 42:S60-74. R, Schubart U, Simmons D, Taylor H, Thomas A, Weiss D, Hramiak
498. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The I. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular
Framingham study. JAMA 1979; 241 :2035-2038. outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised
499. Giorda CB, Avogaro A, Maggini M, Lombardo F, Mannucci E, Turco trial. Lancet 2010; 376:419-430.
S, Alegiani SS, Raschetti R, Velussi M, Ferrannini E. Incidence and 515. The effect of intensive diabetes treatment on the progression of diabe-
risk factors for stroke in type 2 diabetic patients: the DAI study. Stroke tic retinopathy in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes
2007; 38:1154-1160. Control and Complications Trial. Arch Ophthalmol 1995; 113:36-51.
500. Grau AJ, Weimar C, Buggle F, Heinrich A, Goertler M, Neumaier S, 516. Bilous R, Chaturvedi N, Sjolie AK, Fuller J, Klein R, Orchard T, Porta
Glahn J, Brandt T, Hacke W, Diener HC. Risk factors, outcome and M, Parving HH. Effect of candesartan on microalbuminuria and al-
treatment in subtypes of ischemic stroke: the German stroke data bumin excretion rate in diabetes: three randomized trials. Ann Intern
bank. Stroke 2001; 32:2559-2566. Med 2009; 151:11-20, W3-4.
501. Randomised trial of endarterectomy for recently symptomatic caro- 517. Mauer M, Zinman B, Gardiner R, Suissa S, Sinaiko A, Strand T,
tid stenosis: final results of the MRC European Carotid Surgery Trial Drummond K, Donnelly S, Goodyer P, Gubler MC, Klein R. Renal
(ECST). Lancet 1998; 351:1379-1387. and retinal effects of enalapril and losartan in type 1 diabetes. N Engl
502. Barnett HJ, Taylor DW, Eliasziw M, Fox AJ, Ferguson GG, Haynes J Med 2009; 361:40-51.
RB, Rankin RN, Clagett GP, Hachinski VC, Sackett DL, Thorpe KE, 518. Penno G, Chaturvedi N, Talmud PJ, Cotroneo P, Manto A, Nannipieri
Meldrum HE, Spence JD. Benefit of carotid endarterectomy in pati- M, Luong LA, Fuller JH. Effect of angiotensin-converting enzyme
ents with symptomatic moderate or severe stenosis. North American (ACE) gene polymorphism on progression of renal disease and the
Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. N Engl J influence of ACE inhibition in IDDM patients: findings from the EU-
Med 1998; 339:1415-1425. CLID Randomized Controlled Trial. EURODIAB Controlled Trial of
503. Rothwell PM, Giles MF, Flossmann E, Lovelock CE, Redgrave JN, Lisinopril in IDDM. Diabetes 1998; 47:1507-1511.
Warlow CP, Mehta Z. A simple score (ABCD) to identify individu- 519. Should all patients with type 1 diabetes mellitus and microalbumi-
als at high early risk of stroke after transient ischaemic attack. Lancet nuria receive angiotensin-converting enzyme inhibitors? A meta-
2005; 366 :29 36. analysis of individual patient data. Ann Intern Med 2001; 134:370-
504. Mogensen CE. Microalbuminuria predicts clinical proteinuria and 379.
early mortality in maturity-onset diabetes. N Engl J Med 1984; 520. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angio-
tensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The
310:356-360.
Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993; 329:1456-1462.

521. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema.
people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO- Ophthalmology 2011; 118:615-625.
HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Inves- 533. Frampton JE. Ranibizumab: in diabetic macular oedema. Drugs 2012;
tigators. Lancet 2000; 355:253-259. 72:509-523.
522. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Par- 534. Lewin SA, Skea ZC, Entwistle V, Zwarenstein M, Dick J. Interventions
ving HH, Remuzzi G, Snapinn SM, Zhang Z, Shahinfar S. Effects of for providers to promote a patient-centred approach in clinical con-
losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 sultations. CochraneDatabase Syst Rev 2001; 4:CD003267.
diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345:861-869. 535. Deakin T, McShane CE, Cade JE, Williams RD. Group based training
523. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, Ritz for self-management strategies in people with type 2 diabetes melli-
E, Atkins RC, Rohde R, Raz I. Renoprotective effect of the angioten- tus. Cochrane Database Syst Rev 2005; 2:CD003417.
sin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due 536. Lindstrom J, Louheranta A, Mannelin M, Rastas M, Salminen V,
to type 2 diabetes. N Engl Jmed 2001; 345:851-860. Eriksson J, Uusitupa M, Tuomilehto J. The Finnish Diabetes Preventi-
524. Sjolie AK, Klein R, Porta M, Orchard T, Fuller J, Parving HH, Bilous on Study (DPS): Lifestyle intervention and 3-year results on diet and
R, Chaturvedi N. Effect of candesartan on progression and regression physical activity. Diabetes Care 2003; 26:3230-3236.
of retinopathy in type 2 diabetes (DIRECT-Protect 2): a randomised 537. Wood DA, Kotseva K, Connolly S, Jennings C, Mead A, Jones J, Hol-
placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372:1385-1393. den A, De Bacquer D, Collier T, De Backer G, Faergeman O. Nurse-
525. Chaturvedi N, Porta M, Klein R, Orchard T, Fuller J, Parving HH, coordinated multidisciplinary, family-based cardiovascular disease
Bilous R, Sjolie AK. Effect of candesartan on prevention (DIRECT- prevention programme (EUROACTION) for patients with coronary
Prevent 1) and progression (DIRECT-Protect 1) of retinopathy in heart disease and asymptomatic individuals at high risk of cardiovas-
type 1 diabetes: randomised, placebo-controlled trials. Lancet 2008; cular disease: a paired, cluster-randomised controlled trial. Lancet
372:1394-1402. 2008; 371:1999-2012.
526. Herz M, Gaspari F, Perico N, Viberti G, Urbanowska T, Rabbia M, 538. Tierney S, Mamas M, Woods S, Rutter MK, Gibson M, Neyses L, Dea-
Wieczorek Kirk D. Effects of high dose aleglitazar on renal function ton C. What strategies are effective for exercise adherence in heart fa-
in patients with type 2 diabetes. Int J Cardiol 2011; 151:136-142. ilure? A systematic review of controlled studies. Heart Fail Rev 2012;
527. Davis TM, Ting R, Best JD, Donoghoe MW, Drury PL, Sullivan DR, 17 :107-115.
Jenkins AJ, OConnell RL, Whiting MJ, Glasziou PP, Simes RJ, Kesa- 539. Haynes RB, Ackloo E, Sahota N, McDonald HP, Yao X. Interventions
niemi YA, Gebski VJ, Scott RS, Keech AC. Effects of fenofibrate on for enhancing medication adherence. Cochrane Database Syst Rev
renal function in patients with type 2 diabetes mellitus: the Fenofi- 2008; 2:CD000011.
brate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Study. 540. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose
Diabetologia 2011; 54:280-290. combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J
528. Silva PS, Cavallerano JD, Sun JK, Aiello LM, Aiello LP. Effect of syste- Med 2007; 120:713-719.
mic medications on onset and progression of diabetic retinopathy. 541. van Dulmen S, Sluijs E, van Dijk L, de Ridder D, Heerdink R, Bensing
Nat Rev Endocrinol 2010; 6:494-508. J. Patient adherence to medical treatment: a review of reviews. BMC
529. Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, Cooper ME, de Zeeuw D, Eck- Health ServRes 2007; 7:55.
ardt KU, Feyzi JM, Ivanovich P, Kewalramani R, Levey AS, Lewis EF, 542. Rubak S, Sandbaek A, Lauritzen T, Christensen B. Motivational inter-
McGill JB, McMurray JJ, Parfrey P, Parving HH, Remuzzi G, Singh viewing: a systematic review and meta-analysis. Br J Gen Pract 2005;
AK, Solomon SD, Toto R. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes 55:305-312.
and chronic kidney disease. N Engl J Med 2009; 361:2019-2032. 543. Aschner P, LaSalle J, McGill M. The team approach to diabetes mana-
530. Fong DS, Aiello L, Gardner TW, King GL, Blankenship G, Cavalle- gement: partnering with patients. Int J Clin Pract Suppl 2007:22-30.
rano JD, Ferris FL 3rd, Klein R. Diabetic retinopathy. Diabetes Care 544. McAlister FA, Stewart S, Ferrua S, McMurray JJ. Multidisciplinary
2003; 26:226-229. strategies for the management of heart failure patients at high risk
531. Massin P, Bandello F, Garweg JG, Hansen LL, Harding SP, Larsen for admission: a systematic review of randomized trials. J Am Coll
M, Mitchell P, Sharp D, Wolf-Schnurrbusch UE, Gekkieva M, Wei- Cardiol 2004; 44 :810-819.
chselberger A, Wolf S. Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic 545. Allen JK, Dennison CR. Randomized trials of nursing interventions
macular edema (RESOLVE Study): a 12-month, randomized, contro- for secondary prevention in patients with coronary artery disease and
lled, double-masked, multicenter phase II study. Diabetes Care 2010; heart failure: systematic review. J Cardiovasc Nurs 2010; 25:207-220.
33:2399-2405. 546. Berra K. Does Nurse Case Management Improve Implementation of
532. Mitchell P, Bandello F, Schmidt-Erfurth U, Lang GE, Massin P, Schlin- Guidelines for Cardiovascular Disease Risk Reduction? J Cardiovasc
gemann RO, Sutter F, Simader C, Burian G, Gerstner O, Weichselber- Nurs 2011; 26:145-167.
ger A. The RESTORE study: ranibizumab monotherapy or combined

ESC - DZ Ghid PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

ESC - DZ Ghid PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Ghidul ESC de Diabet, Pre-diabet i Boli cardiovasculare

elaborat n colaborare cu EASD

Vol. XXII, Nr. 1, 2007

President: Ioan M. Coman

Editor-in chief Associate editors

Ghidul ESC de Diabet, Pre-diabet i Boli cardiovasculare

CUPRINS 6.2.2 Boala macrovascular (cerebral,

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

7.2 Revascularizarea .........................................................40 ABREVIERI I ACRONIME

AWESOME AnginaWith Extremely Serious Ope- DIABHYCAR Hypertension, Microalbuminuria or

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

HOPE Heart Outcomes Prevention NNT numrul necesar pentru a trata

RISE Ranibizumab Injection in Subjects 1. PREAMBUL

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Tabelul 1. Clase de recomandri DZT2, n timp ce relaia puternic dintre hiperglicemie

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Tabelul 5. Povara economic a DZ n Europa n 2011 i previziuni pentru 2030

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

retinopatia dar complicaiile macrovasculare, cum ar fi

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Tabelul 6. Prevenirea DZT2 prin schimbarea modului de via dovezile

European Diabetes Prevention StudyNewcastle, UK30 Diet + activitate fizic 51 3,1 55

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Figura 5. Continuum-ul glicemic i bolile cardiovasculare.

Figura 6. Hiperglicemia, rezistena la insulin i bolile cardiovasculare.

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Tabelul 7. Cei cinci A strategici pentru renunarea la fumat

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Concluzie. O meta-analiz a afectrii cardiovascula- Concluzie. DCCT i UKPDS au artat c, n DZT1

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Tabelul 8. Opiuni de tratament farmacologic n DZT2

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

6.3.5 Recomandrile pentru controlul TA la

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

dovezi la pacienii cu diabet zaharat de tip 2 a avut un

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

7.1.9 Recomandri privind managementul BARI2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investi-

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Tabelul 11. Istoric medical relevant pentru boala arterial periferic475

Tabelul 12. Examen fizic relevant pentru boala arterial periferic475

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Figura 8. Algoritmul de tratament al claudicaiei intermitente (dup Tendera si colab.475 cu permisiune).

ctre picior pentru a mbunti vindecarea ulcerelor. 10.3 Boala cerebrovascular

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

lipidelor asupra progresiei retinopatiei, folosind o com- 11.3 Lacune n cunoatere

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23

Romanian Journal of Cardiology, Vol. 23