PAPILOMAVIRUSURILE UMANE I CANCERUL DE COL

UTERIN
Incidena cancerului de col uterin este cuprins Fig. 1. Incidena tipurilor HPV n cancerul
n rile estice ale UE, ntre 8.0-29.9 la 100 000 femei cervical
(de toate vrstele), pe an. Prin analiza mortalitii
genotipuri fr potenial oncogenic, numite HPV
datorate cancerului de col uterin n UE, au fost
cu risc redus (low risk): 6 i 11; infecteaz de asemenea
evideniate ri cu un nivel sczut (Finlanda) i de
mucoasele, cauz a:
asemenea ri cu o mortalitate ridicat (Romnia,
condiloamelor (Condyloma acuminatum) n
Lituania). Riscul dezvoltrii acestui tip de cancer de col
zona anogenital, la nivelul laringelui i a
crete cu vrsta, atingnd un maxim n jurul vrstei de
conjunctivei
35-55 ani. Dei incidena i mortalitatea au sczut n
Europa n ultimele decenii, un trend ascendent a fost verucilor genitali plate.
remarcat la femeile tinere din numeroase ri, ca genotipuri ce produc infecii cutanate: 2, 3, 7, 10,
urmarea a stilului de via (sexual, n principal). 28, 57, 63
negi cutanai comuni (Verrucae vulgaris)
localizai la nivelul minilor, degetelor i
Papilomavirusurile umane genunchilor
Familia Papovaviridae, genul Papilomavirus
negi la nivel plantar (Myrmecias)
cuprinde peste 100 genotipuri, din care aproximativ 30
negi plai (Verrucae plana), la nivelul minilor
de tipuri au fost detectate la nivelul aparatului genital.
i a feei.
Genul a fost mprit n 5 grupe mari ce reflect
Pentru celelalte genotipuri de HPV a fost
patogenitatea i afinitatea diverselor genotipuri pentru
semnalat o distribuie limitat, doar n anumite zone
anumite esuturi.
geografice.
Clasificarea HPV Marea diversitatea genetic a HPV i incidena
Supergrupa A cuprinde marea majoritate a crescut n Africa a genotipului HPV 16, a stat la baza
tipurilor de Papilomavirus ce produc infecii la om i unor speculaii conform crora HPV a aprut cu
pot fi clasificate astfel: 200.000 ani n urm, pe teritoriul Africii i a coevoluat
genotipuri cu potenial oncogenic, numite HPV cu cu rasa uman.
risc nalt (high-risk): 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52,
56, 58, 59, 68, 69, 73. Morfologie
Papilomavirusul uman este un ADN-virus.
sunt tipuri cu muco-tropism, ce induc neoplazia
Caracteristic pentru acest virus este capsida, cu
cervical intraepitelial (CIN), carcinom
diametrul de 52-55nm, compus din 72 capsomere
cervical, vulvar, vaginal, anal, penian, dar i la
pentagonale, dispuse din punct de vedere geometric
nivelul cavitii bucale, a gtului, esofagului,
dup o structur icosaedric, avnd 7 axe de simetrie
laringelui.
(T=7) (fig. 2. A, B). Dintre capsomere 60 sunt hexonice
dintre cele 15 tipuri HPV cu risc nalt
(mrginite de 6 capsomere vecine) i doar 12 sunt
cunoscute, genotipul 16 i 18 sunt cauza a 64%
capsomere pentonice (mrginite doar cu 5).
din cazurile de cancer al colului uterin.
alte tipuri
23%

HPV-31
5% HPV-16
50%

HPV-45
8% HPV-18
14%

1
 Fig. 2. Capsida papilomavirusurilor
Grosimea nveliului proteic este de
aproximativ 8nm i nu prezint un nveli lipidic, ca
majoritatea ADN-virusurilor.
Epidemiologie
Cancerul de col uterin este al doilea n lume ca
frecven, n patologia canceroas la femei (primul loc
fiind ocupat de cancerul de sn).
n ceea ce privete Europa, aproximativ 60.000
de femei dezvolt anual forme de cancer cervical (de
col uterin), n timp ce aproximativ 25.000 mor n
fiecare an ca urmare a acestei maladii. De o egal
importan este faptul c exist mai mult de 175.000 de
femei cu cancer cervical, aflat sau nu n tratament.
Fig. 3. Distribuia cumulativ a cancerului de
col uterin n Europa, n funcie de tulpinile de HPV
implicate.
n Romnia situaia este cu att mai grav, cu
ct cazurile de cancer sunt descoperite n stadii
avansate, n acest sens fiind incriminai factorii socio-
economici i de asemenea existena unor programe
ineficiente de screening populaional. Astfel, ara
noastr se afl pe primul loc n Europa, n ceea ce
privete mortalitatea cauzat de cancerul de col uterin.
n rile dezvoltate, ca urmare a controalelor
periodice, infecia cu HPV este depistat n faze
incipiente, mult mai rar ajungndu-se pn la stadiul de
cancer de col uterin.
n prezent se estimeaz c infecia cu HPV este
cea mai comun infecie cu transmitere sexual. Un
studiu statistic realizat de The National Health and
Nutrition Examination Survey (NHANES) din Statele
Unite, n perioada 2003-2004, a avut ca eantion de
studiu, femei cu vrst cuprins ntre 14 i 59 de ani.
Fig. 4. Incidena infeciei cu HPV pe categorii
de vrst
Rezultatele studiului relev faptul c infecia cu
HPV este mai frecvent n rndul tinerelor de 20-24 de
ani. Deoarece HPV se transmite prin contact sexual,
riscul infeciei crete la persoanele care i ncep viaa
sexual mai timpuriu i crete cu numrul de parteneri
sexuali. Riscul cel mai mare l prezint femeile
infectate cu virusul imunodeficienei umane (HIV), al
cror sistem imunitar nu este capabil s lupte mpotriva
infeciei i la care HPV provoac modificri la nivelul
cervixului.
Prin studiul realizat de NHANES s-a
demonstrat c 3,7% din femeile participante la studiu
erau infectate cu HPV de tipul 6 i 11 (low-risk),
respectiv HPV de tipul 16 i 18 (high-risk): HPV-6
(1,3%), HPV-11 (0,1%), HPV-16 (1,5%), HPV-18
(0,8%).
Factori de risc
Infecia cu tipurile HPV oncogene este un
factor determinant, dar nu suficient pentru apariia
cancerului de col uterin. n majoritatea cazurilor de
infecie cu HPV, sistemul imunitar este capabil s
stopeze i s elimine virusul.
Co-factorii joac un rol n progresia infeciei cu
HPV spre leziuni cervicale. Un risc crescut de apariie a
cancerului de col la femeile HPV pozitive sunt: debut
sexual precoce, numr mare de sarcini, fumatul,
folosirea pe termen lung a contraceptivelor orale, bolile
cu transmitere sexual. Majoritatea factorilor de risc
favorizeaz transformarea malign, n special prin
suprimarea sistemului imunitar.
Mod de transmitere
Infecia cu HPV este considerat ca fiind cea
mai rspndit boal cu transmitere sexual n ntreaga
lume. Se estimeaz c mai mult de 50% din populaia
globului activ sexual, este sau a fost infectat cu cel
puin un tip de HPV.
HPV poate infecta att femeile ct i brbii,
n mod egal, ns femeile sunt mai predispuse n a
dezvolta o simptomatologie specific i a evolua spre
afeciuni maligne.
Virusurile HPV sunt uor transmisibile, infecia
poate avea loc prin contactul pielii din regiunea
genital, penetrarea n cursul actului sexual nefiind o
condiie necesar. Astfel, prezervativele reduc riscul
infeciei, dar nu sunt 100% eficiente.
Transmiterea de la mama gravid la ft este
neobinuit. Totui, transmiterea la nou-nscui n
timpul naterii normale se crede c reprezint cauza
papiloamelor laringiene i poate s contribuie la unele
din cazurile de infecie genital ntlnite la copiii mai
mari.
Infecia cu HPV nu poate fi transmis prin
alptare.
2
 Fig. 5. Metode de transmitere HPV
Patogenez
Papilomavirusul uman infecteaz stratul
epitelial al pielii i este reinut la acest nivel. Faptul c
se multiplic n keratinocitele aparent moarte reprezint
o caracteristic, fa de mecanismul de replicare al
celorlalte virusuri cunoscute.
HPV este un ADN-virus nenvelit, astfel n
cazul infeciei virale, genomul viral ptrunde n
interiorul genomului celular, iar ADN-ul viral este
Fig. 6. Infectarea celulelor epiteliale cu HPV
Complicaii
Infecia cu HPV determin o serie de
complicaii, manifestate prin leziuni epiteliale, i care
variaz de la condiloamele benigne, la carcinomul in
situ. Aproximativ 40 % din leziunile preinvazive
netratate degenereaz n cancer ntr-o perioad medie
de 10 ani, aceasta fiind cea mai grav consecin a
HPV.
Cea mai frecvent leziune genital produs de
infecia cu HPV este veruca genital benign,
condyloma acuminatum, determinat predominant de
HPV 6 i 11.
integrat i meninut indefinit n genomul celulei gazd
pe care o transform.
Tipurile HPV cu risc crescut, "hight risk"
codific dou oncoproteine, E6 i E7 (early). Funcia
acestor oncoproteine este de a stimula proliferarea
celular prin interferarea cu funcia celular ce previne
multiplicarea celular excesiv. n plus, s-a demonstrat
c proteinele E6 i E7 leag o varietate de alte proteine
celulare, putnd contribui la transformarea celular.
La femei, verucile provocate de HPV sunt
localizate la nivelul cervixului, pe pereii vaginului,
vulv i n regiunea perianal, iar la brbai leziunile
apar pe penis, n regiunea perianal i mai puin
frecvent pe scrot.
Leziunile precanceroase asociate cu HPV pot
s apar n aceleai zone ca i verucile, att la femei,
ct i la brbai, ns cele mai frecvente sunt cele de la
nivelul cervixului. Celulele int o reprezint celulele
imature, foarte sensibile, ce formeaz aa numita zon
de transformare. Aceast zon apare la pubertate i
dispare, sau devine foarte redus dup menopauz. La
nivelul epiteliului matur celulele infectate sunt mult
mai puin sensibile la conversia malign.
3
 Fig. 7. Evoluia infeciei virale cu HPV
Boala malign a penisului, rar n rile Testul Babe-Papanicolau - reprezint
industrializate, este mult mai frecvent n zonele srace examinarea citologic a unor probe prelevate de la
ale lumii, cum ar fi America de Sud i Africa. nivelul cervixului.
Virusurile asociate n mod frecvent cu cancerul
Tabel I. Rezultatele testului Babe-Papanicolau
cervical, ca HPV 16 i 18 sunt depistate n peste 50%
Clasificare
din cazurile de cancer penian. Rezultat Interpretare
Papanicolau
Msurile de prevenie a cancerului de celule epiteliale
Clasa I normal
col uterin i a infeciilor cu HPV normale
n Europa, principala msur de prevenie a esut epitelial cervical
Clasa II inflamaie
cancerului de col uterin implic examinarea inflamat
ginecologic periodic, precum i examenul displazie anomalii celulare
Clasa III
celular minore
microscopic al celulelor cervicale epiteliale (screening
carcinoma in
citologic), n scopul detectrii celulelor anormale. Clasa IV celule precanceroase
situ
Aceast form de screening a debutat dup anul 1960,
cancer
avnd ca i rezultat scderea semnificativ a incidenei Clasa V
invaziv
tumoare malign
cancerului de col uterin. n prezent programele de
La fel ca i alte teste de screening, testul
screening sunt recomandate n toate rile UE.
Babe-Papanicolau are limitrile lui, rezultatele fiind
n cazul detectrii de celule anormale, se
dependente de recoltarea adecvat a probelor,
recomand efectuarea unei colposcopii, cu examinarea
prepararea i interpretarea corect a frotiurilor.
cervixului i efectuarea unei biopsii.
n afara screeningului citologic, un loc Sistemul Bethesda (TBS) este un sistem
important n reducerea infectrii cu HPV i implicit de standardizat de raportare, ce propune o terminologie a
scdere a numrului de cazuri de cancer de col uterin, l citologiei cervico-vaginale mult mai detaliat. Astfel,
ocup metodele primare de prevenire: utilizarea anomaliile celulare pot fi clasificate n urmtoarele
prezervativului i reducerea numrului de parteneri categorii:
sexuali. A. ASC (celule scuamoase atipice; atypical squamous
n prezent un accent deosebit este pus pe cells) indic prezena, la suprafaa cervixului a
prevenia primar prin vaccinarea mpotriva HPV 16/18 celulelor epiteliale aplatizate i deshidratate. Sistemul
( 6, 11). Bethesta mparte aceast categorie de celule n dou
grupe:
Metode de diagnostic a cancerului de col a. ASCUS = celule scuamoase atipice cu
uterin a infeciei cu HPV semnificaie nedeterminat. Uneori aceste modificri
Depistarea precoce a infeciei genitale cu HPV sunt cauzate de infecia cu HPV.
este o modalitate eficient de prevenire a cancerului de b. ASCH = celule scuamoase atipice cu risc
col uterin. crescut de a deveni pre-canceroase.

4
B. AGC (celule glandulare atipice) indic prezena
celulelor glandulare, celule productoare de mucus, la
nivelul canalului endocervical. Celulele glandulare
prezint modificri privind forma i dimensiunile, ns
exist o incertitudine privind semnificaia acestora.
C. AIS (carcinom endocervical in situ) indic
prezena celulelor pre-canceroase la nivelul esutului
glandular.
D. LSIL (leziuni scuamoase intraepiteliale cu grad
sczut) indic mici zone, la nivelul esutului
Fig. 8. Proliferarea celular
Testul ADN pentru depistarea HPV
(Digenes Hybrid Capture II), detecteaz proteinele
virale. Un test HPV pozitiv nu indic prezena
cancerului cervical. El indic prezena unuia, sau mai
multor tipuri de HPV cu risc cancerigen crescut
(tipurile 16, 18, 31 i 45), ceea ce crete riscul de a avea
modificri precanceroase ale celulelor cervicale. n
aceste situaii se recomand colposcopia sau biopsia,
pentru obinerea unui diagnostic de certitudine.
Testul HPV are o fiabilitate crescut pentru a
depista prezena agentului infecios. Cu toate acestea,
testul HPV poate avea rezultate fals-pozitive.
Factorii care pot interfera cu rezultatele
testului:
splturile intravaginale, folosirea
tampoanelor interne i a cremelor vaginale
n ultimele 48 de ore dinaintea efectuarii
testului
probele insuficiente de celule cervicale
menstruaia
tratamentul cu digoxin sau tetraciclin.
Testul HPV nu este utilizat pentru
diagnosticarea de rutin a verucilor genitale, el fiind
folosit pentru a evalua dac rezultatul anormal al
intraepitelial, ce prezint anomalii celulare uore,
modificri privind forma i dimensiunea celulelor,
cauzate de infecia cu Papilomavirus uman.
E. HSIL (leziuni scuamoase intraepiteliale cu grad
ridicat) indic prezena celulelor precanceroase, cu
modificri marcante n ceea ce privete forma i
dimensiunea lor. Astfel de leziuni prezint un risc
crescut n progresia spre cancer invaziv.
testului Papanicolau este determinat de unul dintre
tipurile cu risc cancerigen crescut de HPV.
Vaccinul antipapillomavirus
n infecia natural, HPV stimuleaz n
organismul uman att imunitatea umoral (mediat de
anticorpi monoclonali) ct i imunitatea mediat celular
(mediat de limfocitele T). Organismul sintetizeaz
anticorpi fa de proteinele de suprafa L1 i L2, ns
intensitatea rspunsului imun variaz de la individ la
individ i depinde de tipul HPV care produce infecia i
de persistena acesteia.
Astfel, dezvoltarea vaccinurilor anti-HPV are
la baz observaii atente despre modul n care
organismul uman reacioneaz ca urmare a infectrii cu
HPV.
Obiectivele vaccinrii anti-HPV
Din punct de vedere terapeutic, prin
administrarea unui vaccin anti-HPV sunt urmrite 2
obiective majore, care pn n acest moment nu au
putut fi pe deplin atinse. Primul obiectiv este acela de a
asigura profilaxia unei infecii cu HPV, iar n acest
scop vaccinul trebuie s stimuleze imunitatea mediat
5
umoral, pentru a mpiedica virusul s ajung la int
(keratinocite).
Cel de-al doilea obiectiv se refer la aciunea
terapeutic i anume c vaccinul ar trebui s stimuleze
imunitatea mediat celular (limfocite T helper i
citotoxic) pentru ca odat infecia produs, organismul
s distrug keratinocitele anormale i s elimine
leziunile produse.
Clasificarea vaccinurilor anti-HPV
n funcie de scopul urmrit, vaccinurile HPV
pot fi mprite n 2 mari categorii: profilactice i
terapeutice.
Vaccinurile profilactice, sunt singurele
tipuri de vaccinuri anti-HPV existente n acest moment,
pe piaa de medicamente. Ele vor face subiectul unei
ample dezvoltri pe parcursul acestui capitol.
Vaccinurile terapeutice, n funcie de tip,
se gsesc n diferite stadii de cercetare.
Obinerea de vaccinuri terapeutice ar putea fi
util n cazul pacienilor infectai cu una sau mai multe
tulpini HPV, sau n cazul pacienilor la care
kertinocitele au suferit deja o transformare tumoral.
Ele ar trebui s stimuleze sistemul imunitar celular
specific (limfocite T helper i citotoxic) pentru a opri
evoluia bolii. Vaccinurile terapeutice se ncadreaz n
categoria vaccinurilor de generaia a doua, a cror
eficacitate urmeaz a fi demonstrat.
Vaccinul profilactic
Scopul unui astfel de vaccin este de a
neutraliza particulele virale ct mai rapid dup
ptrunderea acestuia n organism i de a mpiedica
legarea lor de celulele int, n scopul replicrii.
Aceast neutralizare viral se face prin intermediul
anticorpilor specifici formai mpotriva proteinelor
virale de suprafa: L1 i L2.
Modul de obinere al vaccinului anti-HPV
n ultimele 2 decenii s-au fcut numeroase
ncercri n vederea obinerii unei soluii pentru
prevenirea, sau chiar vindecarea afeciunilor cauzate de
HPV, ce afecteaz un numr att de mare de persoane.
Observaii privind proteinele structurale virale, capabile
de auto-ansamblare i de formarea unor particule ce
mimeaz structural un virus fr s conin materialul
genetic infecios, i obinerea cu ajutorul ingineriei
genetice a acestor particule virus-like (VLP) au stat la
baza obinerii primului vaccin profilactic anti-HPV.
Tehnica de obinere (ADN recombinant) const
n identificarea, izolarea i inducerea n plasmide a unui
segment genic care controleaz sinteza epitopilor
imunogeni eseniali din structura virusului.
Prin aceast metod, pornind de la proteinele
structurale (L1 i L2) ale HPV i folosind fie culturi de
baculovirus inactivat chimic, exprimat n celule de
insecte (Lepidopter sp.), fie culturi de celule de
Saccharomyces cerevisiae (drojdie de bere), s-au
obinut astfel de particule virus-like, capabile s
induc un rspuns imun mediat att celular (CD4+,
limfocite Tc) ct i umoral (anticorpi monoclonali).
Particulele astfel obinute, sunt aproape
identice cu virionii, att din punct de vedere morfologic
(Fig.9), dar i din punct de vedere al potenialului
antigenic. VLP pot avea mrimi diferite, majoritatea
sunt aproximativ de mrimea unui virion complet (40-
50nm). Acestea nu conin n interior informaia
genetic, fiind fr risc patogenic.
a. b.
Fig. 9. Imaginea microscopic a particulelor virale
(a) i a particulelor virus-like (b)
Cu ajutorul microscopului crioelectronic s-a
obinut imaginea tridimensional a unor astfel de
particule, obinute dintr-o singur protein structural,
L1. Acestea prezint simetrie cubic, de tip T=1,
formnd un dodecaedru cu un singur ax de simetrie.
Cele 12 capsomere pentamerice care formeaz pseudo-
capsida se gsesc toate n poziie pentavalent (fiecare
se nvecineaz cu alte 5 capsomere) i formeaz
legturi prin intermediul captului C-terminal.
Fig. 10. Modul de asamblare al HPV L1 [17]
Particulele virus-like obinute prin tehnica
recombinrii genetice, urmeaz un proces de izolare
folosind tehnici standard, rezultnd VLP de puritate >
97%. n momentul de fa exist cercetri privind
obinerea VLP in vitro, fapt ce ar putea duce la
obinerea unor particule cu puritate mai mare, fr s
existe riscul erorilor de ncorporare a mici fragmente de
proteine membranare din celula gazd.
Mecanism de aciune
Particulele virus-like ce intr n compoziia
vaccinului anti-HPV sunt foarte asemntoare
virionului, fr s aib proprieti infecioase. Ele induc
un puternic rspuns imun mediat celular (stimuleaz
receptorii celulari CD4 de la suprafaa limfocitelor T
helper, ce activeaz mai departe limfocitele T
6
citotoxice), precum i un rspuns umoral (anticorpi
specifici capabili s recunoasc proteinele virale L1 de
la suprafaa HPV). Astfel, n cazul unei infecii
ulterioare, anticorpii se fixeaz de proteinele L1 de la
suprafaa virusului i impiedic eliberarea materialului
genetic viral din interiorul capsidei.
Fig. 11. Aciunea anticorpilor n infeciile cu HPV
Datorit diferenelor serologice dintre tipurile
de HPV (chiar i ntre acelea foarte apropiate), este
indicat utilizarea de vaccinuri polivalente, ce conin
VLP, provenite de la mai multe genotipuri virale, din
moment ce un singur tip nu induce protecie
ncruciat.
Indicaii
Vaccinul profilactic bivalent conine VLP
purificate obinute prin recombinarea genetic pornind
de la proteinele structurale L1 i L2, ale HPV tip-16 i
18, iar cel tetravalent conine VLP corespunztoare
HPV tip 6, 11, 16 i 18.
Studii epidemiologice au demonstrat c
genotipurile HPV 6 i 11 sunt cauza a 90% din verucile
genitale, iar HPV 16 si 18 sunt responsabile, de 50%
din cazurile de neoplasm cervical intraepitelial (CIN 1)
i peste 64% din cazurile de cancer de col uterin (CIN 2
i 3).
Utilizarea vacinului profilactic este indicat
pentru prevenirea infeciei cu HPV. De reinut ns
faptul c, imunizarea prin vaccinare ofer protecie
mpotriva genotipurilor HPV din care a fost obinut
vaccinul, nu i a altor genotipuri i n nici un caz nu
protejeaz mpotriva bolilor cauzate de alte virusuri.
Prin vaccinarea anti-HPV pot fi prevenite
numeroase afeciuni cauzate de acesta:
verucile genitale (Condyloma acuminatum)
neoplasmul cervical intraepitelial (de grad
1, 2 i 3)
adenocarcinomul cervical in situ
cancerul cervical invaziv
neoplasmul vulvar intraepitelial (grad 2-3)
neoplasmul vaginal intraepitelial (grad 2-3).
De menionat faptul c aceste vaccinuri sunt
vaccinuri profilactice, ele nu trateaz aceste afeciuni,
doar previn infecia cu HPV, virusul cauzator.
Deoarece infectarea cu HPV are loc n
principal prin transmitere sexual i afecteaz
ndeosebi persoanele de sex feminin, este necesar
implementarea unui program de vaccinare
profilactic de care s beneficieze fete i
adolescente (9-17 ani), precum i tinere (19-26
ani), nainte de nceperea vieii sexuale.
Mod de administrare
Vaccinul profilactic anti-HPV se administreaz
prin injectare intramuscular, n regiunea deltoid a
braului sau n regiunea antero-lateral superioar a
coapsei.
Schema de vaccinare
Schema de vaccinare este uor diferit n
funcie de produsul vaccinal utilizat. Astfel, pentru
vaccinul tetravalent, schema de vaccinare recomandat
este reprezenat de 3 doze a cte 0,5mL, administrate
intramuscular la 0, 2 i 6 luni.
n cazul vaccinului bivalent, schema de
vaccinare recomandat este reprezentat tot de 3 doze a
cte 0,5mL, ns administrate la 0, 1 i respectiv 6 luni.
Grupurile int
Agenia European pentru Evaluarea
Medicamentelor (EMEA), recomand vaccinarea anti-
HPV la fete cu vrsta de 11-12 ani (titru crescut de
anticorpi). Vaccinarea se poate ncepe de la vrsta de 9
ani. Adolescentele i femeile cu vrsta mai mare de 13
ani pot beneficia de vaccin, dac rezultatele analizei
unei eventuale infecii cu tulpinile vaccinale s-au
dovedit negative.
Imunizarea la brbai
Deoarece infectarea cu HPV se face prin
transmitere sexual, se consider c vaccinarea
brbailor ar putea ajuta n prevenirea transmiterii
infeciei la femei. Studii clinice n vederea stabilirii
eficienei acestui tip de protejare indirect au avut ca
rezultate scderea riscului de infectare cu nc
aproximativ 10%. Deoarece rezultatele nu sunt
suficient de concludente i avnd n vedere costul
ridicat al imunizrii se consider c imunizarea fetelor
i tinerelor este prioritar. Cel mai mare obstacol n
stabilirea eficacitii vaccinrii la brbai a constat n
absena unei metode simple de evaluare a rezultatului.
Rspunsul imun
Rspunsul imun consecutiv administrrii
vaccinului anti-HPV se estimeaz pe baza titrului de
anticorpi specifici.
Concentraia maxim (Cmax) a fost atins la 1
lun dup administrarea celor 3 doze vaccinale.
Concentraia anticorpilor ncepe s scad la 7 luni de la
administrarea dozelor vaccinale i intr ntr-un declin
vizibil dup 18 luni, urmnd apoi o alt perioad de
stabilizare.
Au fost realizate studii clinice randomizate,
privind tolerana vaccinal i capacitatea de inducere a
rspunsului imun, pe o perioad medie de 4 ani, n mai
multe centre, pe femei cu vrsta cuprins ntre 18-55
ani. S-a mai urmrit i specificitatea vaccinurilor asupra
anumitor genotipuri, dar i eventuala eficien asupra
altor tipuri de HPV i a leziunilor asociate.
7
 Tabel IV. Rezultatele principalelor 3 studii clinice pentru vaccinul HPV
Parametri, caracteristici Studiul
Merck GSK
Tip de vaccin VLP L1 Tetravalent Bivalent
HPV 6, 11, 16, 18 HPV 16, 18
Modul de obinere Saccharomyces cerevisiae Baculovirusuri, (Lepidopter sp.)
Concentraie 20gHPV6 / 40gHPV11 20g HPV16 /
/40gHPV16 / 40gHPV18 20g HPV18
Adjuvant Fosfosulfat de hidroxi-aluminiu Hidroxid de aluminiu i 3-O-
desacil-4'-monofosforil lipidul A
Doza IM: 0,5mL IM: 0,5mL
Schema de vaccinare 0, 2 i 6 luni 0, 1 i 6 luni
Amploarea studiului 239 vaccinri / 560 vaccinri /
242 placebo 553 placebo
Intervalul de vrst 16-23 ani 15-25 ani
Criterii de includere n studiu PCR +/- , serologic +/- PCR, serologic negativ
Durata > 48 luni. > 27 luni.
36 luni AN 18 luni AN
Eficacitate fa de infeciile ~ 89% : 100%
persistente HPV6-100%, HPV11-
necunoscut, HPV16-89%,
HPV18-89%
Eficacitate fa de leziunile pre- 100% 100%
invazive
Toleran Acceptabil Acceptabil
Seroconversie 100% 100%
Nivelele anticorpilor, comparativ HPV6-18 x Pl, HPV11- 80 x mai mare HPV16
cu infecia natural nemodificat, HPV16-2 x Pl, 50 x mai mare HPV18
HPV18-1,5 x Pl
* AN: anticorpi neutralizani, Pl: placebo
Referitor la durata proteciei antivirale Studiile efectuate pn n prezent nu au reuit
conferite de vaccinul anti-HPV, nu se cunosc date s dea un rspuns exact privind durata proteciei
suficiente, elementul cheie l reprezint limfocitele B antivirale induse, sau necesitatea unor doze rapel, de
cu memorie, care asigur memoria imunologic. aceea se recomand controlul ginecologic periodic i
Acestea sunt n general celule cu via lung. Ele efectuarea testului serologic pentru depistarea
exprim pe suprafaa lor receptori pentru antigene, n concentraiei de anticorpi.
special de tip IgG i IgA, astfel la un nou contact cu
antigenul, se activeaz rapid i se transform n Reacii adverse
plasmocite, care secret anticorpii de mare afinitate. La studiile clinice desfurate pentru vaccinul
Activarea celulelor B este un proces complex i este profilactic anti-HPV, au participat 21.464 paciente cu
controlat de ctre limfocitele Th (helper), prin vrsta cuprins ntre 9 i 26 ani, crora li s-au
intermediul citokinelor, ex: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 etc. administrat fie vaccinul bivalent, cel tetravalent sau un
Existena limfocitelor de memorie este placebo. S-a urmrit sigurana i tolerabilitatea acestor
condiionat de ctre celulele dendritice, care joac un produse, iar monitorizarea pacientelor (follow up) s-a
rol important n inducerea rspunsului imun. Acestea fcut timp de 5 ani de la vaccinare.
au capacitatea s rein pe suprafaa lor diferite Rezultatele au artat c vaccinul anti-HPV a
antigene, pe care apoi le prezint limfocitelor T ntr-o fost n general bine tolerat de adolescente i femei
manier amplificat. tinere.
Rezultatele studiilor efectuate pentru vaccinul Reaciile adverse semnalate dup administrarea
profilactic anti-HPV, indic faptul c nivelul vaccinului sunt n general reaciile obinuite post-
anticorpilor rezultai dup imunizarea prin vaccinare vaccinale. Reaciile adverse au determinat oprirea
scade progresiv ajungnd n final s se menin n administrrii rapelurilor n puine cazuri (0,1%).
platou la un nivel semnificativ mai ridicat dect cel n timpul studiilor clinice efectuate,
indus prin imunizarea natural. Se cunoate c urmtoarele reacii adverse au fost observate dup
anticorpii indui prin infecia natural sunt stabili, iar administrarea vaccinului. Aceste reacii sunt
persoanele astfel infectate prezint rezultate pozitive la prezentate pe aparate, sisteme i organe i n
testul serologic i dup 10 ani. funcie de frecven (foarte frecvente ( 1/10),
8
frecvente ( 1/100 i < 1/10), mai puin frecvente
(1/1.000 i < 1/100), rare ( 1/10.000 i <
1/1000), foarte rare (< 1/10.000) sau frecven
necunoscut).
Tulburri generale i la nivelul locului de
administrare:
Foarte comune: pirexie; reacii la locul
injectrii: eritem, durere, inflamaie
Comune: reacii la locul injectrii: prurit
Tulburri respiratorii, toracice i riscul absenei rspunsului imun.
mediastinale:
Foarte rare: bronhospasm
Afeciuni cutanate i ale esutului
subcutanat:
Rare: urticarie
n cursul monitorizrii siguranei
vaccinului, dup punerea pe pia a acestuia, au
fost raportate prin Sistemul de Raportare Spontan
urmtoarele reacii adverse care nu sunt
menionate mai sus:
Tulburri hematologice i limfatice:
limfadenopatie
Tulburri ale sistemului imunitar: reacii
de hipersensibiliate, inclusiv reacii anafilactice
Tulburri ale sistemului nervos: Sindrom
Guillain-Barr, ameeli, dureri de cap, sincop
Tulburri gastro-intestinale: grea,
vrsturi
Tulburri musculo-scheletice i ale
esutului conjunctiv: mialgie, artralgie
Tulburri generale i la nivelul locului de
administrare: astenie, oboseal, ameeli, stare
general de ru
n cadrul Sistemul de Raportare a
Evenimentelor Adverse la Vaccinuri din Statele
Unite (VAERS- Vaccine Adverse Event Reporting
System) au fost semnalate, la nivelul lunii august
2008, 27 de evenimente adverse finalizate cu
deces, care implicau paciente crora, n
antecedente, li se administrase vaccinul. n toate
aceste cazuri nu s-a putut stabili relaia de
cauzalitate ntre decesele raportate i administrarea
vaccinului. Dintre cele 27 de cazuri raportate, 3
cazuri au fost relaionate cu diabet i insuficien
cardiac, alte 3 cazuri au fost relaionate cu infecii
virale i meningit, n 2 dintre cazuri pacienii erau
consumatori de droguri, n 2 dintre cazuri pacienii
aveau probleme trombotice, n alt caz pacientul
avea un istoric de convulsii, n 3 dintre cazuri nu
se cunoate cauza morii, 7 cazuri nu au putut fi
evaluate deoarece nu existau suficiente date sau nu
s-a putut identifica persoana a crui deces a fost
semnalat, iar restul de 6 raportri sunt n proces de
evaluare.
Contraindicaii la administrare
Administrarea vaccinului anti-HPV este
contraindicat la persoanele care prezint alergie
(hipersensibilitate) la oricare dintre substanele active
sau la oricare dintre celelalte componente ale
vaccinului. De asemenea este containdicat la
persoanele care au prezentat o reacie alergic dup
administrarea primei doze de vaccin.
Nu se recomand utilizarea vaccinului la
pacienii cu imunodeficien, deoarece la acetia exist
Utilizarea vaccinului anti-HPV bivalent /
tetravalent este contraindicat la persoanele care sufer
de o tulburare hematologic (ex: hemofilie,
trombocitopenie).
Administrarea vaccinului profilactic nu se
recomand la persoanele infectate cu tulpinile HPV
vaccinale.
Nu se cunoate dac antigenele din vaccinul
anti-HPV sau anticorpii rezultai n urma vaccinrii
traverseaz, sau nu bariera placentar. Studii efectuate
pe animale, n care s-au utilizat doze de vaccin de pn
la 300 de ori mai mari dect doza recomandat, nu au
demostrat un risc fetal la administrare. Deoarece nu s-
au realizat studii controlate pe femei nsrcinate, pentru
evaluarea riscului asupra sarcinii, administrarea
vaccinului este contraindicat la femei nsrcinate.
Precauii
La persoanle infectate cu HIV, cei care sufer
de imunodeficien de cauz genetic, sau indus de
medicaie (corticosteroizi), exist riscul absenei
rspunsului imun.
Se recomand precauie la pacienii aflai sub
tratament cu anticanceroase (ciclofosfamida,
doxorubicin), sau anticoagulante ( warfarina).
La pacienii cu infecii acute, se recomand
amnarea vaccinrii.
Nu exist nici o informaie care s sugereze c
administrarea vaccinului poate afecta capacitatea de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Nu se cunoate dac antigenele din vaccinul
anti-HPV, sau anticorpii rezultai n urma vaccinrii
sunt excretai sau nu prin lapte, totui se recomand
precauie la femei care alpteaz.
Vaccinul nu este un substitut pentru controlul
medical cervical de rutin. Trebuie respectat n
continuare sfatul medicului cu privire la efectuarea
periodic a testului Papanicolau i la msurile de
prevenire i protecie.
9
 Forme farmaceutice. Specialiti
Vaccinul anti-Papilomavirus uman este
condiionat sub form de suspensie injectabil ce
conine n funcie de preparat:
2 antigene (Cervarix), Glaxo Smith Kline,
Inc.
HPV tip 16, proteina L1 20 micrograme
i HPV tip 18, proteina L1 20
micrograme
4 antigene (Gardasil, Silgard), Merck &
Company, Inc.
HPV tip 6, proteina L1 20 micrograme,
HPV tip 11, proteina L1 40 micrograme,
HPV tip 16, proteina L1 40
micrograme,HPV tip 18, proteina L1 20
micrograme
Adjuvantul folosit n Cervarix, este un
adsorbant complex format din: hidroxid de aluminiu
(0,5 mg) i 3-O-desacil-4'-monofosforil lipidul A (50
g), iar n Gardasil, adjuvantul cu rol de adsorbie
pentru VLP este fosfosulfatul de hidroxi-aluminiu
(225g Al).
Excipienii folosii la obinerea vaccinului anti-
HPV sunt:
Clorur de sodiu (9,56 mg) rol izotonizant
L-histidin (0,78 mg) rol de tampon
Polisorbat 80 (50 g) rol umectant
Tetraborat de sodiu (35 g) stabilizator de
pH
Ap pentru preparate injectabile vehicul
Condiionare:
flacon unidoz cu 0,5 mL suspensie
sering preumplut cu suspensie
Conservare:
Vaccinul anti-HPV se pstreaz la frigider, la
temperaturi ntre +2C i +8C, ferit de nghe. Se
recomand pstrarea n ambalajul original, ce are i
rolul de protejare fa de lumin.
Valabilitate:
Vaccinul anti-HPV pstrat n condiii
corespunztoare are o valabilitate de trei ani de la data
fabricaiei, care obligatoriu trebuie s fie menionat pe
ambalaj. Vaccinul pstrat la temperaturi de pn la
+37C este stabil pentru o perioad de o sptmn.
Bibliografie selectiv
1. Centers for Disease Control and Prevention,
www.cdc.gov/cancer/cervical/
2. European Cervical Cancer Association,
www.ecca.info/webECCA/
3. U.S. Food and Drug Administration,
www.fda.gov/cber/products/gardasil.htm
4. European Medicines Agency,
www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/si
lgard.pdf
5. European Medicines Agency,
www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/c
ervarix/cervarix.pdf
6. Granoff A., Webster R., Encyclopedia of Virology,
Second Edition, Academic Press, 1999, 2: 1105-
1120
7. zur Hausen H., Infections Causing Human Cancer,
WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA,
Weinheim 2006, 1-16
8. Leggatt G.R., Frazer I.H., HPV vaccines: the
beginning of the end for cervical cancer, Current
Opinion in Immunology 2007, 19: 1-7
9. Greenblatt R.J., Human Papillomaviruses: Diseases,
Diagnosis and a Possible Vaccine, Clinical
Microbiology Newsletter, 2005, 18 (27): 139-145
10. Hagensee M.E., Baker T.S., Galloway D.A., Three-
Dimensional Structure of Vaccinia Virus-Produced
Human Papillomavirus Type 1 Capsids, Journal of
Virology, 1994, 68 (7): 4503-4505
11. Munoz N., Castellsague X., et al., HPV in the
etiology of human cancer, Vaccine, 2006, S3 (24) 1-
10
12. Einstein M.H., Goldberg G.L., Human
Papillomavirus and Cervical Neoplasia, Cancer
Investigation, 2002, 7-8 (20): 1080-1085
13. Baseman J.G., Koutsky L.A., The epidemiology of
human papillomavirus infections, The Journal of
Clinical Virology, 2005, S1 (32): 16-24
14. Castellsagne X., Munoz N., Cofactors in human,
papillomavirus carcinogenesis - rote of parity,
contraceptives and tabaco smoking, Journal of
National Cancer Institute, 2003, 31: 20-28
15. Saslow D., Castle P.E., Cox J.T., et al., American
Cancer Society Guideline for Human
Papillomavirus Vaccine, A Cancer Journal for
Clinicians, 2007, 57: 7-28
16. Rintala M.A., Grenman S.E., Puranen M.H., et al.,
Transmission of High-Risk Human Papillomavirus
(HPV) between Parents and Infant, Journal of
Clinical Microbiology, 2005, 1 (43): 376-381
17. Lowy D.R., Schiller J.T., Prophylactic human
papillomavirus vaccines, The Journal of Clinical
Investigation, 2006, 5 (116): 1167-1173
18. Bachmann M.F., Jennings G.T., Virus-like Particles:
Combining Innate and Adaptive Immunity for
Effective Vaccination, Novel Vaccination
Strategies, Weinheim, 2004, 415-425
10
19. Haaheim L.R., Pattison J.R., Whitley R.J., A
Practical Guide to Clinical Virology, Second
Edition, John Wiley & Sons LTD, 1994, 251-256
20. Koutsky L.A., Harper D.M., Current findings from
prophylactic HPV vaccine trials, Vaccine, 2006, S3
(24): 114-121
21. Kaufmann S.H., Novel Vaccination Strategies,
Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA,
Weinheim, 2004, 415-432
22. Bougault-Villada I., Vaccination anti-
Papillomavirus Humanins: principes et tat
davancement, La Revue de mdicine interne 2007,
28: 22-27
23. Roden R.B., Ling M., Vaccination to Prevent and
Treat Cervical Cancer, Human Pathology, 2004, 8
(35): 971-982
24. Stanley M., Lowy D.R., Frazer I., Prophylactic HPV
vaccines: underlying mechanisms, Vaccine, 2006,
24: 106-113
25. Schiller J.T., Nardelli-Haefliger D., Second
generation HPV vaccines to prevent cervical cancer,
Vaccine 2006, 24: 147-153
26. Kerrigan D., Kelly J., Understanding Cancer and
Related Topics: HPV Vaccine to Prevent Cervical
Cancer, National Cancer Institute, 2006
27. Arbyn M., Dillner J., Review of current knoledge on
HPV Vaccination: An Appendix to the European
Guidelines for Quality Assurance in Cervical
Cancer Screening, Journal of Clinical Virology
2007, 38: 189-197
28. Vaccine Adverse Events Reporting System
(VAERS), www.vaers.hhs.gov

Autori:
ef lucrri Dr. Codrua Maier
Farmacist Anamaria Ziller
CS Drd. Andreea Farca

11