Terapia - Oncologica-Optiuni - Bazate - Pe - Evidente-Medicina Interna - Radioterapie - Oncologie Medicala PDF

Colecţia
ACADEMICA
45
Seria
medicină
Lucian Miron
Conferenţiar universitar, Disciplina de Oncologie, U.M.F. „Gr. T. Popa” Iaşi,
Medic primar, Clinica de Oncologie, Spitalul Clinic de Urgenţe „Sf. Spiridon” Iaşi.
Ingrith Miron
Conferenţiar universitar, Disciplina de Pediatrie, U.M.F. „Gr. T. Popa” Iaşi,
Medic primar, Clinica de Onco-hematologie pediatrică, Spitalul Clinic „Sf. Maria” Iaşi.
Cătălin Dănăilă
Şef de lucrări, Disciplina de Hematologie, U.M.F. „Gr. T. Popa” Iaşi,
Medic primar, Clinica de Hematologie, Spitalul Clinic de Urgenţe „Sf. Spiridon” Iaşi.
Mihai Marinca
Asistent universitar, Disciplina de Oncologie, U.M.F. „Gr. T. Popa” Iaşi,
Medic rezident, Clinica de Oncologie, Spitalul Clinic de Urgenţe „Sf. Spiridon” Iaşi.
Angela Dăscălescu
Asistent universitar, Disciplina de Hematologie, U.M.F. „Gr. T. Popa” Iaşi,
Medic specialist, Clinica de Hematologie, Spitalul Clinic de Urgenţe „Sf. Spiridon” Iaşi.
Terapia oncologică. Opţiuni bazate pe dovezi, Lucian Miron (editor)

© 2008, Institutul European Iaşi, pentru prezenta ediţie în limba română
www. euroinst.ro
INSTITUTUL EUROPEAN, editură academică recunoscută de Consiliul Naţional al
Cercetării Ştiinţifice din Învăţămîntul Superior
Iaşi, str. Lascăr Catargi nr. 43, 700107, C.P. 161
euroedit@hotmail.com
Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României
1111
. – Iaşi: Institutul European, 2008
Bibliogr.
ISBN 978-973-611-538-7
Reproducerea (parţială sau totală) a prezentei cărţi, fără acordul Editurii, constituie
infracţiune şi se pedepseşte în conformitate cu Legea nr. 8/1996.
Printed in ROMANIA
LUCIAN MIRON
(editor)
TERAPIA ONCOLOGICĂ
opţiuni bazate pe dovezi
Institutul European
2008
3
Familiilor, colegilor şi pacienţilor noştri, pentru
umanitatea, compasiunea şi curajul
cu care înfruntă fiecare zi.
Introducere
Motto:
„There is no evidence that «evidence-based» care is more effective
than the best judgment of a skilled and experienced physician.”
Barry Bennett Lowitz
Cancerul continuă să reprezinte o problemă globală de sănătate, ce determină

circa 12.5% din toate decesele pretutindeni în lume, procent mai mare decât cel cauzat,
de HIV/SIDA, tuberculoză şi malarie la un loc. Către anul 2020 se estimează o incidenţă
de 15 milioane de cazuri noi de neoplazii în fiecare an, dintre care 70% în ţările în curs
de dezvoltare, unde guvernele sunt mai puţin pregătite să facă faţă problemei dezvoltării
cancerului şi unde ratele de supravieţuire sunt adesea cu 50% mai reduse decât cele
înregistrate în ţările dezvoltate.
Practica oncologiei continuă să fie un domeniu în evoluţie rapidă, volumul de
cunoştinţe crescând în ritm accelerat comparativ cu oricare altă disciplină medicală.
Modificările în înţelegerea fiziopatologiei, diagnosticului şi tratamentului cancerelor,
asociate cu descoperirea de noi medicaţii şi terapii, şi a indicaţiilor acestora, relevante
pentru practica oncologică, au schimbat dramatic orizontul posibilităţilor terapeutice,
constrângând medicii la o permanentă necesitate de informare. Progresul, totuşi, rămâne
întotdeauna mai redus decât l-ar dori pacienţii şi oncologii, deşi studiile clinice şi
translarea rezultatelor acestora în practica clinică oferă o speranţă realistă privind
controlul cancerului în decadele următoare. Acceptarea generală a necesităţii studiilor
clinice randomizate şi testării continue de noi medicaţii, noi strategii şi noi concepte
reflectă necesitatea de a diferenţia clar ipotezele de fapte, experienţa personală de
rezultatele experimentale, cazurile anecdotice de seriile de pacienţi, şi părerile de fapte.
Această separare reprezintă fundamentul medicinei bazate pe evidenţe, iar oncologia este una
dintre specialităţile medicale cu cea mai bogată tradiţie în practicarea acesteia. De fapt,
adoptarea rapidă a medicinii bazată pe dovezi atestă orientarea ştiinţifică a oncologiei.
Practicarea medicinei pe bază de evidenţe reprezintă un principiu central care
ajută la stabilirea strategiilor terapeutice, fiind totodată extrem de utilă pentru protejarea
pacienţilor de excesele medicinei anecdotice. Totuşi, oncologia bazată pe evidenţe nu
poate rezolva toate aspectele controversate ale managementului neoplaziilor, rezultat al
complexităţii situaţiilor clinice la care practica solicită răspuns.
Cunoaşterea celui mai indicat protocol pentru tratarea unui cancer nu înseamnă
implicit şi a face faţă problemelor emoţionale şi de adaptare la boală a pacienţilor.
Modelul bolii, care include diagnosticul clinic, cel histologic, precum şi explicarea
mecanismului fiziopatologic, trebuie să se suprapună peste cel al suferinţei, care se
referă la percepţia afecţiunii de către bolnav.
Oncologii pot fi adesea criticaţi pentru că, dorind foarte mult să salveze viaţa
pacienţilor, recurg la tratamente costisitoare. În plus, programul medicului a devenit
încărcat, faptul având repercusiuni asupra relaţiei doctor-pacient. De aici, necesitatea
unui acces rapid la informaţiile cu caracter decizional, prin intermediul ghidurilor
terapeutice. Ca urmare a acestor concepte rezultă două priorităţi: necesitatea unor
programe educative şi necesitatea unor ghiduri practice, ambele ajutând oncologul să
decidă în practica clinică zilnică şi să susţină negocierile cu ordonatorii de credite,
managerii de spital şi casele de asigurări.
Utilizarea ghidurilor practice în oncologie, în scopul orientării deciziei
terapeutice, este foarte importantă pentru calitatea îngrijirii pacienţilor şi reducerea
erorilor medicale, promovând de asemenea dezvoltarea oncologiei şi alegerea unor
standarde actuale de practică medicală în Uniunea Europeană, la pacienţii cu cancer.
Din aceste perspective, acest nou volum oferă o cale de abordare accesibilă
către un domeniu vast de informaţii – literatura oncologică. Intenţia noastră este ca
această lucrare să devină un instrument util în ameliorarea practicii oncologice zilnice, să
răspundă provocărilor datelor foarte recente din literatură, punând la dispoziţia colegilor
informaţii accesibile, care reflectă progresele, complexitatea şi limitele oncologiei ca
ştiinţă dinamică, ce tinde să conserve tot mai puţin din trecutul dogmatic.
Majoritatea capitolelor cărţii sunt împărţite în secţiunile: tumori solide,
hemopatii maligne, malignităţi pediatrice, noţiuni de practică oncologică. Se încearcă
cuprinderea localizărilor specifice neoplazice, terapiilor acestora, urgenţelor oncologice
şi tratamentului simptomatic. Capitolele se concentrează asupra ultimelor noutăţi
privind abordul multidisciplinar ale cancerului. Acolo unde au fost disponibile, au fost
incluse recomandările ghidurilor clinice de referinţă în oncologie (ESMO, ASCO,
NCCN); în caz contrar, s-a căutat cea mai bună opţiune bazată pe rezultatele studiilor
publicate în literatură.
Lucrarea de faţă încearcă să ilustreze cât mai bine posibil problemele clinice şi
de management ale cancerelor, în toată complexitatea, incertitudinea şi progresele care
caracterizează oncologia ca ştiinţă medicală modernă. Pe de altă parte, ne exprimăm
speranţa ca acest volum să devină şi o provocare pentru consultarea altor surse de
informare, mai complete.
Iaşi, decembrie 2007
Autorii
Cuprins
Secţiunea I. Principii de tratament şi strategie terapeutică (L.Miron)
Tratamente loco-regionale ............................................................................................. 14
Tratamente sistemice ..................................................................................................... 18
Alegerea tratamentului oncologic.................................................................................. 25
Evaluarea eficacităţii terapiei......................................................................................... 30
Secţiunea II. Cancerele pielii (L. Miron)

Neoplaziile cutanate non-melanice................................................................................ 35
Melanomul malign......................................................................................................... 43
Carcinomul celulelor Merkel ......................................................................................... 60
Mycosis fungoides. Sindromul Sézary .......................................................................... 62
Secţiunea III. Cancerele glandelor endocrine (L. Miron)

Neoplaziile endocrine multiple...................................................................................... 65
Cancerul tiroidian .......................................................................................................... 67
Cancerul paratiroidian ................................................................................................... 74
Cancerul de corticosuprarenală...................................................................................... 77
Feocromocitomul........................................................................................................... 81
Cancerele pancreasului endocrin ................................................................................... 84
Tumorile carcinoide....................................................................................................... 89
Secţiunea IV. Cancerele capului şi gâtului (L. Miron)

Aspecte generale............................................................................................................ 94
Cancerele cavităţii orale .............................................................................................. 105
Cancerele orofaringelui ............................................................................................... 109
Cancerele hipofaringelui şi esofagului cervical ........................................................... 112
Cancerele cavităţii nazale şi sinusurilor feţei............................................................... 114
Cancerul de nazofaringe .............................................................................................. 115
Cancerul de laringe...................................................................................................... 121
Cancerele glandelor salivare........................................................................................ 126
Alte tumori ale sferei ORL .......................................................................................... 128
Secţiunea V. Cancerele toracice (L. Miron)

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular.............................................................. 132
Cancerul bronho-pulmonar microcelular..................................................................... 147
Mezoteliomul pleural................................................................................................... 156
Cancerul timusului....................................................................................................... 163
Secţiunea VI. Cancerele digestive (L. Miron, M. Marinca)
Cancerul esofagian ...................................................................................................... 169
Cancerul gastric ........................................................................................................... 182
Cancerele intestinului subţire....................................................................................... 196
Tumorile gastro-intestinale stromale ........................................................................... 201
Cancerul colo-rectal..................................................................................................... 212
Cancerul anal ............................................................................................................... 232
Cancerul hepatic .......................................................................................................... 238
Cancerul veziculei biliare ............................................................................................ 250
Cancerul căilor biliare (colangiocarcinomul) .............................................................. 254
Cancerul pancreasului exocrin..................................................................................... 260
Secţiunea VII. Cancerul mamar (L. Miron, M. Marinca)

Cancerul mamar la femei............................................................................................. 273
Cancerul mamar la bărbaţi........................................................................................... 308
Secţiunea VIII. Cancerele ginecologice (L. Miron)

Cancerul vulvar............................................................................................................ 313
Cancerul vaginal .......................................................................................................... 321
Cancerul de col uterin.................................................................................................. 326
Cancerul de corp uterin................................................................................................ 339
Cancerul de trompă uterină.......................................................................................... 351
Cancerul ovarian.......................................................................................................... 353
Boala trofoblastică gestaţională ................................................................................... 370
Secţiunea IX. Cancerele uro-genitale (M. Marinca, L. Miron)

Cancerul renal.............................................................................................................. 380
Cancerul de vezică urinară........................................................................................... 393
Cancerele căilor urinare superioare ............................................................................. 404
Cancerul penisului ....................................................................................................... 409
Cancerul de prostată .................................................................................................... 414
Cancerul de testicul...................................................................................................... 431
Secţiunea X. Cancerele musculo-scheletice (L. Miron)

Sarcoamele de părţi moi .............................................................................................. 448
Osteosarcoamele.......................................................................................................... 462
Sarcomul Ewing .......................................................................................................... 471
Condrosarcomul........................................................................................................... 477
Secţiunea XI. Alte cancere (L. Miron, I. Miron)
Tumorile sistemului nervos central.............................................................................. 478
Cancerele cu punct de plecare neprecizat .................................................................... 502
Metastazele osoase ...................................................................................................... 511
Metastazele viscerale ................................................................................................... 522
Cancerele pacientului imunodeficient.......................................................................... 527
Secţiunea XII. Hemopatii maligne (C. Dănăilă, A. Dăscălescu)

Leucemiile acute.......................................................................................................... 539
Leucemia mieloidă cronică.......................................................................................... 565
Leucemia limfatică cronică.......................................................................................... 581
Boala Hodgkin............................................................................................................. 599
Limfoamele maligne non-hodgkiniene........................................................................ 617
Sindroame mieloproliferative ...................................................................................... 651
Gammapatii monoclonale............................................................................................ 666
Sindroame mielodisplazice.......................................................................................... 712
Secţiunea XIII. Cancerele pediatrice (I. Miron)

Leucemiile acute ale copilului ..................................................................................... 735
Boala Hodgkin a copilului ........................................................................................... 745
Limfoamele maligne non-Hodgkin ale copilului ......................................................... 751
Tumorile sistemului nervos central la copil................................................................. 759
Neuroblastomul ........................................................................................................... 769
Retinoblastomul........................................................................................................... 774
Nefroblastomul ............................................................................................................ 780
Hepatoblastomul şi alte tumori hepatice...................................................................... 786
Rabdomiosarcomul şi alte sarcoame de părţi moi ....................................................... 791
Secţiunea XIV. Terapia suportivă şi simptomatică (M. Marinca, I. Miron, L. Miron,

C. Dănăilă)
Durerea în cancer......................................................................................................... 799
Emeza în cancer........................................................................................................... 811
Mielosupresia la pacientul cu cancer ........................................................................... 822
Complicaţii infecţioase la pacientul cu cancer............................................................. 838
Nutriţia pacienţilor cu cancer....................................................................................... 862
Urgenţe oncologice...................................................................................................... 875
Tulburările psihologice şi psihiatrice la pacienţii cu cancer ........................................ 904
Starea terminală ........................................................................................................... 915
I. PRINCIPII DE TRATAMENT
ŞI STRATEGIE TERAPEUTICĂ ÎN CANCER
Lucian Miron
Cancerul este un termen generic, care reuneşte o varietate extrem de largă de boli
caracterizate prin alterarea proceselor de creştere şi proliferare celulară.
În general, cancerul este definit ca grup de boli caracterizate prin creşterea anarhică,
necontrolată, monoclonală a unui anumit tip de celule, ce invadează şi distrug ţesuturile
din jur şi capătă proprietatea de a coloniza alte organe şi ţesuturi, la distanţă de tumora
primară [1].
Cancerul devine o boală poligenică, în care progresia tumorală este rezultatul unor
combinaţii infinite şi continue de alterări genetice şi epigenetice în cadrul unui proces
de selecţie darwiniană, cu instalarea fenotipului malign. Aceste alterări genetice
afectează cele şase elemente caracteristice ale cancerului, definite de către Hanahan şi
Weinberg [2]:
• independenţa faţă de semnalele inhibitorii ale creşterii şi diferenţierii;
• capacitatea de proliferare necontrolată;
• sustragerea de sub controlul apoptozei;
• capacitatea de invazie;
• angiogeneza;
• metastazarea.
Fiecare din aceste trăsături se dovedeşte o ţintă eficientă şi necesară pentru diagnostic şi
terapia cancerului.
Inhibiţia multiplicării celulare – şi interceptarea creşterii tumorale – poate fi realizată la
nivele diferite, cum ar fi [3]:
• sinteza şi funcţia macromoleculară;
• organizarea citoplasmatică şi semnalele de transducţie;
• activitatea membranară;
• expresia receptorilor de suprafaţă şi funcţia acestora;
• micromediul de creştere a celulelor maligne.
În funcţie de extensia bolii, celor două categorii majore (boala localizată/extinsă loco-
regional şi boala metastatică) li se adresează tratamente:
• loco-regionale
− chirurgia;
− radioterapia.
• sistemice:
− chimioterapia;
− hormonoterapia;
− agenţii biologici;
− terapia genică.
Aceste modalităţi terapeutice trebuie integrate, în cadrul unui plan de tratament
multimodal, astfel încât să asigure îngrijirea optimă a fiecărui pacient în parte, utilizând
într-un mod cât mai eficient şi raţional resursele disponibile.
13
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamente loco-regionale
Tratamentele loco-regionale sunt deosebit de eficiente în controlul local al evoluţiei
bolii neoplazice, jucând un rol cheie în prelungirea supravieţuirii, sau chiar în eventuala
vindecare a acesteia.
CHIRURGIA
Chirurgia reprezintă cel mai vechi tratament al cancerelor şi, până recent, singurul care
asigura vindecarea la unii pacienţi cu cancer. Actual, această modalitate îşi menţine
locul de cel mai important tratament loco-regional al cancerelor, continuând să ofere
singura speranţă de vindecare pentru majoritatea pacienţilor cu tumori solide maligne.
De asemenea, intervenţia chirurgicală poate oferi o paliaţie optimă la pacienţii cu boală
malignă avansată. Chirurgia rămâne tratamentul de elecţie în cancerele pentru care nu
există alternative mai eficace şi mai sigure. Se apreciază că la > 90% dintre pacienţii cu
cancer se efectuează diverse tipuri de proceduri chirurgicale în scop diagnostic,
terapeutic sau pentru paliaţia bolii şi îngrijirea complicaţiilor acesteia [4].
Intervenţia chirurgicală este actual integrată în asociaţii cu alte forme de tratament.
Terapia multimodală a condus la posibilitatea alegerii unor tratamente mai conservatorii
(mai puţine intervenţii radicale extinse) pentru unele neoplazii (ex. cancerul mamar).
Există o tendinţă de a apela la intervenţii agresive majore pentru unele cancere avansate,
sau de a practica intervenţii conservatorii în stadiile iniţiale. De exemplu, rezecţiile
complexe de pancreas şi ficat pot fi practicate actual cu risc mai redus datorită
progreselor tehnologiei şi creşterii tehnicităţii actului chirurgical oncologic.
Chirurgia oncologică reprezintă aplicarea principiilor chirurgicale derivate din
adaptarea procedurilor chirurgicale standard la situaţiile particulare survenite în
tratamentul pacienţilor cu cancer. Diversele intervenţii chirurgicale joacă un rol
important în tratamentul multimodal al cancerului: diagnostic, profilactic şi terapeutic.
Scopul major al terapiei chirurgicale este de a rezeca în totalitate tumora, maximalizând
pe cât posibil conservarea funcţiei (şi formei) organului. Aceasta implică extirparea
tumorii (cu margini în ţesut sănătos) şi a ganglionilor limfatici regionali, oferind şansele
cele mai mari de vindecare şi informaţii histologice precise (pentru prognostic) [5].
Obiectivele chirurgiei
• tratarea unor leziuni cu un înalt potenţial de transformare malignă – rol profilactic;
• stabilirea diagnosticului de certitudine şi tipului histologic al tumorii – rol diagnostic;
• determinarea extensiei reale a bolii – rol în stadializare;
• tratamentul major al tumorilor maligne – rol terapeutic:
− curativ: intenţia de radicalitate oncologică, în boala localizată / extinsă loco-regional;
− citoreductiv: optimizarea rezultatelor chimio- şi/sau radioterapiei, în formele avansate;
− paliativ: combaterea unor simptome grave / potenţial fatale, în boala avansată/metastatică;
− tratamentul recidivelor tumorale şi rezecţia metastazelor;
− intenţia de control (second look), evaluare sau screening terapeutic;
− reconstrucţia defectelor anatomice după terapia curativă.
Tratamentul chirurgical prezintă o singură contraindicaţie absolută: neoplasmele în pu-
seu evolutiv, caz în care trebuie aplicate metode terapeutice capabile să diminueze faza
acută a bolii maligne pentru realizarea unei intervenţii chirurgicale ulterioare [6].
14
RADIOTERAPIA
Radioterapia (RT) este o specialitate clinică al cărei scop este distrugerea totală sau
parţială a unei tumori maligne cu ajutorul radiaţiilor. Principiul de bază al RT este acela
de a administra o doză tumoricidă de radiaţii într-un volum-ţintă cât mai bine precizat,
pentru a proteja ţesuturile normale adiacente tumorii.
Prin radiaţie se înţelege producerea şi propagarea prin spaţiu sau printr-un mediu
oarecare a unei energii cu anumite caracteristici. Radiaţiile ionizante sunt acele radiaţii
care sunt capabile să producă ioni la trecerea printr-un mediu.
Primul tip de radiaţii aplicat în practica clinică (mai întâi în diagnostic şi apoi în
tratament) au fost radiaţiile X. W. Röntgen (1845-1923) anunţa în 1895 descoperirea
unui nou tip de radiaţii ce permitea „fotografierea invizibilului”; la doar câteva luni
după aceasta, E. Grubbe a propus folosirea radiaţiilor Röntgen în tratamentul cancerului,
şi a iradiat o pacientă cu cancer mamar recidivat. RT a fost, astfel, cea de-a doua metodă
de tratament a tumorilor maligne, după chirurgie.
Rezultatele RT în primele sale decade de dezvoltare au fost modeste şi marcate de
numeroase efecte secundare severe, în special cutanate (dermatite, dispariţia pilozităţii).
Ameliorarea rezultatelor şi diminuarea efectelor secundare s-a produs treptat, prin
descoperirea tubului Coolidge (1920) şi mai ales după apariţia instalaţiilor de RT de
mare energie – aparate de cobaltoterapie, acceleratoare liniare (1950). Potenţialul deplin
al RT a fost atins ulterior, odată cu progresele rapide în tehnicile de iradiere, fracţionare
şi calculul dozei în volumele tumorale ţintă. Astăzi, RT se aplică în peste 50% din
totalitatea cancerelor ca parte componentă a tratamentului multimodal, contribuind la
vindecarea a 40-50% din pacienţii cu cancer [7].
Noţiuni de fizică a radiaţiilor
Radiaţiile X şi γ fac parte din spectrul electromagnetic al radiaţiilor, alături de undele
radio, infraroşii şi ultraviolete. Radiaţiile electro-magnetice pot fi imaginate ca mici
„pachete” de energie numite fotoni. În urma impactului unui fascicul de radiaţie cu un
ţesut, energia fotonilor este cedată acestuia, producându-se ejecţia electronilor orbitali
din atomi, ceea ce determină formarea de ioni, de unde şi termenul de radiaţii ionizante.
Aceşti ioni (cel mai frecvent radicali liberi de O2) sunt compuşi instabili, toxici, capabili
să producă distrucţii la nivelul unor structuri vitale şi moarte celulară.
Cantitatea de energie cedată de către un fascicul de radiaţie unui ţesut se apreciază prin
calculul dozei absorbite (cantitatea de energie raportată la unitatea de masă). În prezent,
unitatea de măsură utilizată pentru doza de radiaţii este Gray-ul (1 Gy = 1 J/kg).
Dozele necesare pentru tratamentul unei tumori maligne sunt stabilite de către medicul
radioterapeut în funcţie de mai mulţi factori, dintre care cei mai importanţi sunt:
• Tipul şi grading-ul histologic: teoretic, cu cât tumora este mai nediferenţiată, cu atât
este mai radiosensibilă (şi cu atât doza utilă va fi mai scăzută), şi invers;
• Aspectul macroscopic: leziunile vegetante răspund la doze mai reduse decât tumorile
infiltrative sau ulcerate;
• Volumul tumoral: cu cât o tumoră este mai voluminoasă, cu atât doza tumoricidă
necesară este mai crescută;
• Organele critice: prezenţa unor organe extrem de sensibile la acţiunea radiaţiilor
(cristalin, măduva spinării etc.) în apropierea tumorii limitează dozele aplicate [8].
15
Elemente de radiobiologie
Organismul uman prezintă un conţinut bogat de apă, energia absorbită conducând la
producerea unor reacţii în lanţ finalizate prin apariţia unor radicali liberi şi intermediari
multiplu-reactivi ai apei, care lezează numeroase componente celulare (proteine, lipide,
ARN, ADN). Rupturile dublu-catenare ale ADN sunt cele mai importante şi critice
leziuni induse de radiaţiile ionizante, care, dacă nu sunt corect şi prompt reparate,
conduc la moartea celulei. Prin acţiunea radiaţiilor sunt perturbate funcţii celulare
importante precum apoptoza, semnalele de transducţie şi sistemul lipid-peroxidazelor.
Efectele clinice ale RT apar la finalul unui proces multistadial, complex, care poate fi
împărţit (didactic) în 3 etape:
• etapa fizică (10–16 sec) – fenomene de ionizare;
• etapa fizico-chimică (10–12 sec) – cuprinde 2 mecanisme distincte de acţiune:
− direct – rupturi simple sau duble ale lanţurilor ADN,
− indirect – formarea radicalilor liberi de oxigen.
• etapa biologică – are 3 componente:
− subetapa biochimică (10–6–10 sec) – reacţii de oxido-reducere,
− subetapa celulară (4-14 zile) – modificări genetice şi fenomene de moarte celulară,
− subetapa tisulară şi organică (4-30 zile) – modificări vizibile clinic.
Radiosensibilitatea unui ţesut este proporţională cu numărul celulelor aflate în ciclul de
diviziune. Din acest motiv, RT este mai eficace împotriva tumorilor cu creştere rapidă,
de dimensiuni reduse şi bine oxigenate, dar şi mai activă asupra ţesuturilor normale cu
rată crescută de multiplicare (piele, mucoasă digestivă, folicul pilos) [9].
Clasificarea metodelor radioterapeutice
• Radioterapia externă:
− radioterapie superficială – energie mică (50-150 keV),
− radioterapie convenţională – energie medie (150-500 keV),
− radioterapie de mare energie:
telegammaterapie (cobalt-60 [60Co], cesiu-137 [137Cs]) – radiaţii γ (1.17-1.20 MeV),
accelerator liniar – radiaţii X (4-40 MeV) sau fascicule de electroni (6-20 MeV),
ciclotron – radiaţii corpusculare (protoni, deuteroni, nuclee de heliu [He] etc.).
• Brahiterapia:
− de contact – endocavitară (cervix), endoluminală (bronhii), intraluminală (intravasculară);
− interstiţială – implantarea de surse radioactive în ţesuturi.
• Radioterapia metabolică:
− injectare I.V. de radionuclizi legaţi de o moleculă cu fixare preponderentă în ţesutul-ţintă.
► Radioterapia externă (RTE)

Reprezintă iradierea unui ţesut cu un fascicul de radiaţie emis de o sursă aflată la o
distanţă oarecare de acesta. Din punct de vedere clinic, RTE poate fi:
• curativă – urmăreşte vindecarea pacientului prin aplicarea unei doze de radiaţie
corespunzătoare. Se poate aplica singură sau concomitent cu chimioterapia;
• adjuvantă – aplicată înainte sau după o intervenţie chirurgicală radicală în scopul de
a îmbunătăţi rezultatele acesteia;
• paliativă – nu urmăreşte vindecarea sau creşterea supravieţuirii, ci ameliorarea
calităţii vieţii, prin combaterea principalelor simptome ale evoluţiei bolii.
În prezent, în clinică, se folosesc radiaţii de diferite energii în funcţie de profunzimea la
care se găseşte volumul-ţintă (tumora). Astfel, fasciculele de fotoni cu energie joasă
(50-150 keV) sau medie (125-500 keV) sunt folosite, împreună cu fasciculele de
16
electroni, în cazul tumorilor localizate superficial, deoarece cea mai mare parte a
energiei este cedată la o profunzime mică. Tumorile profunde sunt iradiate folosind
fascicule cu energie mare (>1 MeV). Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj este
acela că pe măsură ce energia fascicolului creşte, penetranţa radiaţiei X este mai mare,
iar doza absorbită la nivelul pielii este mai mică [10].
► Brahiterapia (curieterapia)
Constă în utilizarea în scop curativ a unor surse radioactive, fie introduse direct în
ţesutul ţintă (curieterapia interstiţială), fie plasate în contact cu tumora (curieterapia de
contact). În funcţie de debitul dozei, se poate clasifica în brahiterapie high-dose rate
(HDR) şi low-dose rate (LDR).
Sursele utilizate sunt materiale radioactive (izotopi) care emit în ţesutul din jur (prin
dezintegrare) radiaţii γ cu energii cuprinse 0.66-1.07 MeV. Brahiterapia se poate aplica
ca metodă unică sau asociată cu RTE [11,12].
► Radioterapia cu izotopi (metabolică)

Utilizează izotopi administraţi sistemic pentru iradierea tumorilor care prezintă afinitate
de fixare selectivă a acestora. Dezintegrarea subsecventă a izotopilor şi eliberarea de
radiaţii determină efectele clinice şi terapeutice urmărite.
Cele mai frecvente exemple de terapie izotopică includ: administrarea I.V. de stronţiu-
89 (89Sr) pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostată, administrarea
orală de iod-131 (131I) în cancerele tiroidiene diferenţiate şi hipertiroidii, sau utilizarea
de fosfor-32 (32P) pentru tratamentul anumitor sindroame mieloproliferative [13].
17
Tratamente sistemice
Unele neoplazii (cum ar fi leucemiile şi limfoamele) se prezintă ca boli generalizate de
la debut, iar numeroase tumori solide prezintă caracteristici biologice de agresivitate
înaltă şi metastazează înainte de a fi diagnosticate, neputând fi controlate prin terapiile
locale. Pentru pacienţii din categoria de risc crescut este necesară administrarea unei
terapii sistemice, înainte sau după un eventual tratament local radical [14].
Mijloacele de tratament sistemic actuale includ citostaticele citotoxice, agenţii
hormonali, modificatorii biologici ai răspunsului imun sau terapiile pe ţinte moleculare
ce pot afecta supravieţuirea celulelor canceroase din întreg organismul.
CHIMIOTERAPIA
Termenul clasic utilizat pentru a defini tratamentul cancerelor cu agenţi citostatici sau
citotoxici este chimioterapia (CHT).
Iniţial, CHT a fost terapia de elecţie a metastazelor. Scopul principal al tratamentelor cu
agenţi chimioterapici este de a preveni ca celulele canceroase să se multiplice, să
invadeze, să metastazeze şi în final să ucidă gazda.
Medicaţia citostatică clasică cuprinde acei compuşi care, administraţi la animalele de
experienţă sau la om, posedă capacitatea de a bloca proliferarea celulară tumorală.
Descoperirea primelor citostatice a stat, cu rare excepţii, sub semnul empirismului,
erorilor şi lipsei studiilor dedicate. Odată cu creşterea rapidă a volumului informaţiilor
despre biologia celulară şi factorii care controlează creşterea celulară, s-a deschis însă
perspectiva descoperirii unor căi selective şi specifice de control al proliferării maligne.
Chimioterapia cancerului, ca şi cea a bolilor infecţioase, se bazează pe principiul
toxicităţii selective, după care un agent antitumoral este definit ca substanţă citotoxică
care distruge selectiv celulele tumorale, fără a le afecta pe cele normale. Majoritatea
citostaticelor îşi exercită efectele asupra multiplicării celulare şi creşterii tumorale, dar
şi a ţesuturilor normale – de aici efectele toxice asupra tuturor celulelor cu rată rapidă de
diviziune (măduva osoasă, celulele germinale, foliculul pilos, celulele mucoaselor) [15].
Chimioterapia reprezintă una dintre modalitățile majore de tratament sistemic al
cancerului, al cărei scop principal este distrugerea tuturor celulelor maligne, fără a afecta
excesiv celulele normale sau a perturba procesele celulare normale [16].
Agenţii chimioterapici citotoxici reprezintă o medicaţie intens agresivă, grevată de
numeroase efecte secundare. Ţesuturile normale în diviziune sunt particular vulnerabile,
în timp ce alte forme de toxicitate survin fără relaţie cu creşterea celulară şi sunt
specifice agentului citostatic. Efectele secundare se pot subîmpărţi în acute, subacute şi
cronice. Cunoaşterea acestora este obligatorie, şi tratarea lor trebuie precedată de o
evaluare metodică a fiecărui pacient. Înaintea începerii tratamentului este necesară
evaluarea factorilor de risc, care să permită individualizarea unui program terapeutic
adaptat în funcţie de stadiul bolii.
Administrarea medicaţiei citotoxice de către un personal fără experienţă poate conduce
la compromiterea efectului benefic al chimioterapiei şi refuzul pacientului de a mai
urma acest tratament, care poate reprezenta cea mai bună şansă a sa!
Înţelegerea conceptelor de bază ale CHT este necesară pentru personalul medical care
manevrează aceste medicamente [17].
18
Principiile chimioterapiei
Celulele aflate în diviziune parcurg mai multe faze, care se regăsesc atât în ţesuturile
normale cât şi în cele maligne.
Agenţii chimioterapici acţionează în general asupra uneia dintre fazele ciclului celular
(G1, S, G0 şi M). Efectele antineoplazice ale CHT se datorează în principal faptului că
tumorile maligne tind să se dividă mai rapid decât ţesuturile normale, şi prezintă o
fracţie mai mare de celule aflate în ciclul celular reproductiv decât acestea. Într-adevăr,
o tumoră creşte în fazele definite de modelul Gompertz:
• faza lentă: pierderi celulare crescute, necroză;
• faza exponenţială: creştere foarte rapidă, accelerată;
• faza de platou: creştere încetinită.
În general, agenţii chimioterapici sunt mult mai eficace în fazele proliferative ale
ciclului celular, şi în special în timpul fazei de creştere exponenţială [18].
Timpul de dedublare a unei tumori este timpul necesar unei tumori pentru a-şi dubla
volumul. Cinetica tumorală variază în funcţie de histologie: tumori embrionare - 30 zile,
sarcoame - 40 zile, cancere epidermoide - 60 zile, adenocarcinoame - 80-90 zile.
Metastazele prezintă un timp de dedublare de 2 ori mai crescut decât tumora primitivă.
Acţiunea chimioterapicelor asupra tumorilor se desfăşoară conform legilor lui Skipper
care, deşi aplicabile numai parţial tumorilor solide maligne, au impus o serie de
principii practice valoroase:
− agenţii citotoxici acţionează conform principiului „cineticii de ordinul unu”, adică o doză de
citostatic administrată va distruge un procent constant de celule tumorale şi nu un anumit
număr absolut de celule; efectul distructiv nu va fi niciodată de 100%.
− cu cât timpul de dedublare a unei tumori la începutul tratamentului este mai scurt, cu atât
răspunsul la CHT este mai bun;
− timpul de dedublare a unei tumori creşte odată cu creşterea masei tumorale, deci eficacitatea
CHT va scădea direct proporţional cu creşterea volumului tumoral;
− citostaticele fazo-dependente sunt mai active în tumorile cu ritm rapid de creştere;
− răspunsul la tratament este direct proporţional cu numărul de celule aflate în fazele
proliferative ale ciclului celular;
− citostaticele manifestă selectivitate pentru celulele tumorale, în măsura în care tumora
posedă o fracţie mai mare de celule aflate în diviziune; cu alte cuvinte sensibilitatea
tumorilor maligne la citostatice şi selectivitatea lor depinde de caracteristicile de creştere a
ţesutului tumoral;
− eşecul acţiunii terapeutice a citostaticelor este datorat instalării rezistenţei biochimice;
− există o relaţie invers proporţională între numărul de celule tumorale şi posibilitatea de
vindecare a tumorii maligne prin CHT;
− selecţia unui citostatic eficace implică identificarea de agenţi cu efect puternic inhibitor
asupra creşterii celulelor tumorale, dar cu efecte minime asupra celulelor normale [17].
Asocierea chimioterapicelor
Pe baza cunoştinţelor despre cinetica celulară, au fost elaborate principiile moderne ale
asocierii chimioterapicelor. Polichimioterapia trebuie să îndeplinească trei importante
obiective, ce nu pot fi obţinute prin monochimioterapie:
• efect tumoricid maxim (cu toxicitate minimă pentru gazdă) pentru fiecare citostatic
din asociere;
• spectru de acţiune care include şi subpopulaţiile chimiorezistente dintr-o tumoră;
• prevenirea sau întârzierea apariţiei unor noi clone celulare rezistente la citostatic.
19
Alegerea unui protocol de polichimioterapie este condusă de următoarele principii:
• se aleg cei mai activi agenţi în monochimioterapie, de preferinţă acele citostatice ce
induc remisiunea completă;
• se aleg citostatice cu mecanisme diferite de acţiune, pentru a obţine efecte aditive sau
sinergice asupra tumorii;
• se vor asocia, pe cât posibil, citostatice cu mecanisme diferite de rezistenţă, pentru a
minimaliza instalarea rezistenţei încrucişate;
• se aleg citostatice cu profiluri de toxicitate diferite, pentru a permite asocierea în
doze optime sau aproape optime ale fiecărui citostatic;
• citostaticele trebuie administrate în doze şi scheme optime, la intervalele optime de
timp (intervalele dintre cicluri vor fi cât mai scurte posibil, dar fără a determina
toxicitate asupra ţesuturilor sensibile) [16].
Aplicaţiile clinice ale chimioterapiei
După 50 de ani de dezvoltare terapeutică, citostaticele şi-au demonstrat utilitatea prin:
• capacitatea de a vindeca singure un număr de cancere: leucemiile acute, limfoamele
maligne non-hodgkiniene, boala Hodgkin, unele cancere ale sferei ORL (la adult),
tumorile cu celule germinale etc.;
• capacitatea de a contribui la vindecarea unor cancere, în asociaţie cu radioterapia şi
chirurgia, în stadii precoce de boală (cancere de sân, ovar, osteosarcoame);
• capacitatea de a creşte speranţa de viaţă a pacienţilor cu tumori maligne în stadii
avansate (cancere de pulmon, sferă ORL).
În consecinţă, scopul administrării CHT poate fi unul din următoarele:

• curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea CHT, singură sau în asociaţie cu
alte modalităţi terapeutice;
• de control: când vindecarea nu mai este un obiectiv realist, CHT poate fi utilizată
pentru controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea calităţii vieţii (prevenirea
unor noi probleme evolutive şi simptome);
• paliativ: atunci când nici vindecarea, nici controlul malignităţii nu sunt posibile, CHT
poate fi utilizată pentru reducerea dezvoltării tumorii şi a simptomelor secundare şi,
posibil, pentru creşterea calităţii vieţii sau obţinerea unui beneficiu clinic
(ameliorarea statusului de performanţă, dispariţia/diminuarea durerilor şi/sau altor
simptome, creşterea ponderală).
Chimioterapia recunoaşte în prezent următoarele forme clinice:

• Primară, de inducţie – pentru tratamentul bolii avansate sau pentru cancerele pentru
care nu există un alt abord terapeutic eficace;
• Neoadjuvantă – pentru boala localizată care ar putea fi abordată iniţial prin forme de
terapie loco-regională (chirurgia, radioterapia, sau ambele), dar acestea nu vor fi
complet eficace;
• Adjuvantă – asociată tratamentelor loco-regionale cu scop radical (curativ), pentru
combaterea apariţiei micrometastazelor;
• Instilarea directă în sediile sanctuar sau perfuzii directe de organ sau regiuni ale
organismului afectate direct de cancer.
20
Indicaţii
• vindecarea anumitor neoplazii (Tabel 1);
• paliaţia unor simptome la pacienţii cu cancer diseminat, când beneficiile potenţiale
depăşesc efectele nefavorabile ale tratamentului;
• tratamentul pacientului asimptomatic în următoarele circumstanţe:
− cancere agresive şi tratabile (ex. leucemie acută, cancer bronho-pulmonar cu celule mici);
− tratament dovedit a scădea rata de recidivă şi a creşte intervalul liber de boală sau
supravieţuirea generală (ex. cancere de colon stadiu III, cancere mamare stadiile I-II,
sarcoame osteogene);
− pentru a permite o intervenţie chirurgicală conservatorie în locul uneia mutilante (ex. can-
cere de laringe, esofag, carcinoame anale, osteosarcoame) [18].
Contraindicaţii absolute
• neoplazii demonstrat curabile prin intervenţie chirurgicală cu intenţie de radicalitate
sau radioterapie curativă;
• gravide (CHT se prescrie numai după întreruperea sarcinii sau, în cazuri speciale,
după primul trimestru de sarcină);
• funcţie hematologică alterată;
• insuficienţă medulară recentă;
• denutriţie / caşexie;
• comă;
• boli neoplazice în stadiul terminal.
Contraindicaţii relative
• grade severe de insuficienţă renală, hepatică sau cardiacă (dozele de citostatic se
administrează in funcţie de valoarea constantelor biologice);
• coagulopatii;
• infecţii severe;
• tulburări psihice asociate;
• chimiorezistenţa tumorii;
• afecţiuni care pot fi agravate de administrarea citostaticelor (ex. fibroza pulmonară
poate fi agravată de administrarea bleomicinei);
• copii de vârste <3 luni;
• vârstnici >75 de ani;
• persoane debilitate, indiferent de vârstă;
• pacienţi necooperanţi;
• depresie psihică;
• status de performanţă depreciat (ECOG <2, IK <70%);
• anemie (Hb <8g%);
• leucopenie (GA <3000/mm3);
• trombopenie (Tr <150.000/mm3);
• hiponatremie sau alte tulburări hidro-electrolitice şi metabolice severe.
Aceste contraindicaţii impun adaptarea dozelor, înlocuirea unor citostatice cu altele sau
întreruperea temporară/definitivă a tratamentului [19].
21
TABEL 1-1. Eficacitatea globală a chimioterapiei citotoxice în diverse cancere
I. Neoplazii cu posibilitate de vindecare numai prin CHT citotoxică
Leucemie limfoblastică acută Tumori germinale testiculare
Leucemie mieloblastică acută Tumoră Wilms
Leucemie mieloidă cronică Rabdomiosarcom embrionar
Leucemie limfatică cronică Sarcom Ewing
Boală Hodgkin Carcinom pulmonar microcelular (boală limitată)
Choriocarcinom
II. Neoplazii în care tratamentul multidisciplinar intensiv incluzând CHT (+/- RT) este
susceptibil să amelioreze supravieţuirea fără boală, şi adesea şi supravieţuirea generală
Tumoră Wilms Limfoame cu grad crescut de malignitate
Rabdomiosarcom embrionar Neoplazii testiculare
Sarcom Ewing Carcinomul colo-rectal
Osteosarcom Carcinom anal
Meduloblastom Carcinomul esofagian
Neuroblastom Carcinom bronho-pulmonar non-microcelular
Boala Hodgkin Unele cancere ORL
Carcinom de col uterin
III. Neoplazii în care CHT primară este în măsură să scadă numărul intervenţiilor
chirurgicale mutilante în faza local avansată
Carcinom mamar Carcinom laringian
Osteosarcom Carcinom de vezică urinară
Sarcom de părţi moi Carcinom anal
Carcinom esofagian
„Cele 10 principii” ale chimioterapiei

1. Existenţa unei echipe specializate
Tratamentul citostatic corect necesită prezenţa unei echipe multidisciplinare specializate, pacienţii
urmând a fi trataţi numai după investigarea completă şi doar dacă există accesul total la serviciile
clinice şi de laborator.
2. Existenţa unei responsabilităţi definite

Chimioterapia citotoxică trebuie prescrisă, preparată şi administrată de medici, personal mediu şi
farmacişti specializaţi; toate aspectele tratamentului trebuie să fie subiectul unor proceduri şi
standarde controlate de medicii seniori.
3. Existenţa unor protocoale scrise

Prescrierea terapiei (standard sau în contextul trialurilor clinice) trebuie bazată pe protocoalele
vizate de medicii seniori; copiile protocoalelor trebuie să fie accesibile întregului corp medical,
prescrierea unor tratamente în afara lor trebuind autorizată de medici seniori cu mare experienţă.
4. Prescripţii clare
Prescripţiile trebuie să fie clare, detaliate şi trebuie să specifice:
− data începerii tratamentului;
− identitatea pacientului;
− numele şi dozele medicamentelor administrate;
− schemele de administrare;
− momentul, frecvenţa şi/sau durata administrării.
22
5. Existenţa unui personal de laborator specializat
Dozele de chimioterapie trebuie să fie preparate de un personal specializat, preferabil în farmacia
spitalului, şi trebuie să specifice:
− data preparării şi momentul expirării;
− identitatea pacientului;
− numele medicamentului, numele şi volumul diluţiei;
− doza şi modul de administrare.
6. Existenţa unui personal antrenat în administrarea medicaţiei

Medicii şi personalul mediu trebuie să fie familiarizaţi cu agenţii chimioterapici, dozele şi
schemele de administrare.
7. Evaluarea pacienţilor la debutul tratamentului

Valorile hematologice şi biochimice trebuie verificate înaintea începerii CHT şi, împreună cu
evaluarea toleranţei pacientului la terapia prescrisă, trebuie să reprezinte baza eventualelor
modificări ale tratamentului.
8. Informarea pacienţilor asupra tratamentului

Pacienţii trebuie să fie informaţi adecvat, în scris şi verbal, pentru a aprecia în mod real beneficiile
şi riscurile CHT.
9. Instrucţiuni clare pentru aparţinători

Pacienţii şi rudele lor trebuie instruiţi asupra administrării CHT orale şi a altor medicamente
(antiemetice, acid folinic după metotrexat etc.) după externare, şi trebuie atenţionaţi asupra
apariţiei efectelor secundare tardive/neaşteptate sau a infecţiilor.
10. Comunicarea cu medicul de familie

Medicul de familie trebuie informat prompt în momentul începerii CHT; obiectivele
tratamentului, detaliile relevante şi efectele secundare posibile trebuie explicate, informaţiile
trebuind actualizate permanent [17].
HORMONOTERAPIA
Hormonoterapia antineoplazică (HT) reprezintă o modalitate de tratament al tumorilor
hormono-dependente, prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii lor
la nivel celular. HT este eficace în blocarea căilor de creştere a tumorilor ce provin din
ţesuturi a căror proliferare este controlată de către hormoni (hormono-dependente), cum
ar fi cancerele mamare, prostatice, endometriale, neuroendocrine şi tiroidiene. În ultimii
30 de ani, au devenit disponibili un număr crescut de agenţi hormonali, odată cu
înţelegerea mecanismelor endocrinologiei moleculare.
Terapiile hormonale pot fi supresive (ablative, privative) – intervenţii chirurgicale, RT
sau medicamentoase – sau aditive.
În boala metastatică, răspunsurile la HT sunt limitate în timp şi se traduc într-o
diminuare a simptomelor (paliaţie), fără a tinde să modifice sau să vindece boala.
De exemplu, în cancerul de prostată trebuie avut în vedere că:
• HT nu prelungeşte supravieţuirea,
• HT ablativă (chirurgicală/medicală) se aplică numai în stadiile simptomatice,
• efectele secundare ale HT nu sunt de neglijat [21].
23
TERAPIILE BIOLOGICE
Una dintre caracteristicile fenotipului malign este capacitatea celulelor neoplazice de a
se multiplica în manieră autonomă. Componente variate ale căilor de semnal biologic de
proliferare şi/sau supravieţuire se activează sau sunt dereglate în cancerele umane.
Studiile actuale au demonstrat că o modificare moleculară reprezintă evenimentul-cheie
implicat în patogeneza specifică fiecărui cancer, ceea ce oferă posibilitatea identificării
unor noi intervenţii terapeutice. Odată cu creşterea volumului cunoştinţelor privind
carcinogeneza, s-a dezvoltat o pletoră de ţinte terapeutice moleculare în cancerele
umane, care au fost utilizate în dezvoltarea noilor terapii antineoplazice biologice,
„ţintite” (targeted). Prima dintre acestea a fost probabil reprezentată de hormonoterapia
cancerului mamar în funcţie de prezenţa receptorilor estrogenici (RE), şi respectiv, a
celui prostatic, în funcţie de prezenţa receptorilor androgenici.
Mai recent, peptidele receptorului factorului de creştere epidermal (EGFR, HER2/neu)
au devenit ţinte terapeutice viabile în tumorile umane solide epiteliale (cancerele
bronho-pulmonare, de cap şi gât, mamare, colo-rectale). Descifrarea mecanismelor
cascadei transducţiei semnalelor biologice intracelulare şi a interacţiunilor proteice
complexe ce reglează ciclul celular aberant în celulele maligne s-a tradus prin apariţia
unei varietăţi de „molecule mici” sau anticorpi monoclonali cu acţiune inhibitorie a
acestor căi; astfel, s-ar permite variaţilor mediatori să dezvolte şi să restaureze controlul
ciclului celular în celulele maligne. Capacitatea de a declanşa terapeutic apoptoza în
celulele canceroase adaptate la o supravieţuire prelungită reprezintă de asemenea o cale
de abord promiţătoare în viitor. În sfârşit, angiogeneza, ca fenomen complex major ce
reflectă capacitatea celulelor maligne de a dobândi vascularizaţie proprie (eveniment-
cheie în proliferarea celulelor tumorale) a stimulat apariţia de noi terapii cu acţiune, fie
asupra celulei endoteliale, fie a factorilor de creştere vasculari [20].
Principalele terapii, ţintite, disponibile actual se adresează celor 6 mari arii de impact:
• inhibiţia domeniului extracelular a factorului de creştere:
− anticorpi monoclonali (ex. trastuzumab, Herceptin®; cetuximab, Erbitux®);
• inhibiţia căii de semnal intracelular:
− inhibitori tirozinkinazici (imatinib, Glivec®; gefitinib, Iressa®; erlotinib, Tarceva®;
lapatinib);
• blocarea căilor semnalului de transducţie:
− inhibitori ai căii de semnal ras, ai căii rapamycinei, ai farnesiltransferazei (lonafarnib –
SCH66336, Sarasar®; tipifarnib – R115777, Zarnestra®; temsirolimus – CCI-779,
everolimus – RAD-001 etc.);
• reglarea ciclului celular:
− inhibitori cdk (flavopiridol), modulatori ai ciclului celular cu efecte multiple pe punctul de
control G/S (UCN-01), activatori ai complexului E-cdk2 (E7070), inhibitori proteasomici
(bortezomib, Velcade®), ai histonacetilazei (FR901228, depsipeptid; MS-27-275);
• inducerea apoptozei:
− anticorpi TRAILRI, strategii antisens Bcl-2 (G3139), strategii de acţiune asupra p53 (ONIX-
015, INGN 201, Nutilins);
• antiangiogeneza:
− inhibitori ai celulelor endoteliale (thalidomid, angiostatin, endostatin, TNP-740), ai VEGF
(bevacizumab, Avastin®; sunitinib, Sutent®; vatalanib), ai receptorilor factorilor de creştere
VEGFR1, PDGFR, c-Kit (sorafenib, Nexavar®; SU5416), ai RAF1 (AG013736), ai
tirozinkinazelor PDGFR, FGFR1, VEGFR2 (SU6668, CP-547,632, AZD2171) etc.
24
Alegerea tratamentului oncologic

Decizia terapeutică constituie evenimentul cel mai important în toată terapia medicală,
necesitând competenţă, experienţă şi informare permanentă. Factorii de care depinde
alegerea tratamentului oncologic sunt multipli (Tabel 2). Îngrijirea optimă a pacientului
cu cancer necesită o colaborare interdisciplinară strânsă, atât în procesul diagnosticului
cât şi al stabilirii strategiilor terapeutice.
TABEL 1-2. Factorii care trebuie luaţi în considerare în alegerea terapiei antineoplazice
Neoplazie
Gradul de certitudine diagnostică
Varietatea histologică
Stadiul clinic şi patologic
Viteza de creştere tumorală
Rezultatul testelor de laborator cu semnificaţie prognostică
Prezenţa complicaţiilor (ex. fractura patologică, obstrucţia viscerală, metastaze SNC)
Răspunsul efectiv/preconizat la chimio- şi/sau radioterapie
Pacient
Vârsta (< 15 ani, > 65-70 ani)
Statusul funcţional
Statusul psihologic, gradul de cunoaştere a diagnosticului şi prognosticului
Patologia concomitentă (examen diabetologic, cardiologic, boli infecţioase)
Funcţia medulară şi a altor organe vitale (ex. rinichi, ficat)
Prezenţa toxicităţii la tratamentele citostatice prealabile
Tratament
Sensibilitatea generală a neoplaziei la citostaticele citotoxice
Sensibilitatea specifică a tipului de neoplazie la un anumit citostatic / asociaţie de citostatice
Indicele terapeutic: raportul între posibilităţile de ameliorare clinică şi toxicitatea secundară severă
Stadiul neoplaziei la care se administrează tratamentul:
- CHT primară în prezenţa neoplaziei în fază local-avansată sau clinic diseminată
- CHT în asociaţie cu RT sau cu chirurgia în stadiile intermediare
- CHT şi/sau RT adjuvantă la pacienţii din grupele cu risc crescut
SCOPUL TRATAMENTULUI
Înainte de a decide asupra tratamentului recomandat pacientului cu cancer, trebuie
precizat scopul acestuia. Dacă acesta este vindecarea, strategia terapeutică este diferită
de cea aleasă în scop paliativ (simptomatic):
• când scopul este vindecarea, se va opta pentru un tratament multimodal agresiv, în
ciuda efectelor secundare pe termen lung şi scurt, care trebuie acceptate de către
pacient;
• dacă scopul principal este paliaţia, obiectivul principal este reprezentat de calitatea
vieţii şi cel secundar de prelungirea supravieţuirii, iar toxicitatea va reprezenta
parametrul esenţial în alegerea terapiei; dacă vindecarea nu este posibilă, scopul
rezonabil este cel de a permite pacientului să supravieţuiască cât mai mult cu o
calitate a vieţii convenabilă.
Este important pentru terapeut să ştie ce tip de tratament administrat pacientului
respectiv ar avea ca rezultat o supravieţuire mai lungă şi o calitate a vieţii mai bună.
25
Asemenea informaţii ajută terapeutul să aleagă programul terapeutic, şi pacientul să îl
accepte. Se recomandă ca pacientul să fie informat cu privire la scopul tratamentului, la
faptul că se ţine cont de dorinţele sale în legătură cu acesta şi dacă obiectivele acestuia
sunt realiste, ceea ce ar contribui la evitarea neplăcerilor şi anxietăţii ce survin uneori
când pacientul nu cunoaşte posibilităţile şi efectele secundare ale terapiei.
Pentru a propune obiective corecte ale tratamentului bolii neoplazice, terapeutul trebuie:
• să cunoască istoria naturală şi responsivitatea cancerului la terapia propusă;
• să aibă cunoştinţe despre principiile şi utilizarea practică a fiecărei modalităţi
terapeutice posibil eficace în cancerul respectiv;
• să fie familiarizat cu teoria şi practica utilizării chimio- şi/sau a radioterapiei;
• să fie informat cu privire la strategia terapeutică şi particularităţile de răspuns al
cancerului tratat;
• să obţină datele esenţiale cu privire la histologia, stadiul bolii, statusul de
performanţă, comorbidităţile asociate şi chiar situaţia socio-economică a pacientului;
• să ţină cont de opţiunile pacientului, să aplice tratamentul unui pacient informat şi
responsabilizat de efectele secundare ale terapiei (26).
STABILIREA DIAGNOSTICULUI DE NEOPLAZIE

Medicul oncolog trebuie mai întâi să precizeze şi să verifice, cu ajutorul elementelor
disponibile, diagnosticul de neoplazie, diagnosticul de sediu primar şi de extensie a
tumorii, înaintea varietăţii histologice; mai mult, clinicianul trebuie să fie convins că
acesta este concordant cu datele clinice [21].
Ca regulă generală, trebuie să existe dovada histologică sau citologică a bolii maligne,
asociată tabloului clinic, imagistic şi biologic de neoplazie.
Diagnosticul patologic, ca şi cel clinic, reprezintă de fapt o opinie cu diverse nivele de
certitudine. Prima parte a diagnosticului de cancer (şi cea mai facilă) este, de obicei,
stabilirea caracterului malign sau benign al ţesutului examinat. Deoarece majoritatea
anatomopatologilor nu afirmă diagnosticul de cancer dacă acesta nu este unul cu grad
înalt de certitudine, în general, diagnosticul de neoplazie este unul credibil. Clinicianul
trebuie însă să fie circumspect în faţa formulărilor de tipul „trăsături care sugerează” sau
„înalt sugestiv”, „aspecte atipice”, „discarioză majoră”, „atipii severe” etc. În asemenea
situaţii, este recomandabil a se revedea examenul histopatologic, eventual de către un al
doilea anatomopatolog (solicitarea „celei de-a doua opinii”).
Absenţa diagnosticului de cancer nu semnifică neapărat că acesta nu este prezent,
ci că nu a putut fi stabilit cu certitudine pe ţesutul disponibil şi necesită repetarea
examenului, eventual cu integrarea datelor clinice. Unele cancere necesită material
biologic mai consistent pentru coloraţii speciale, evaluări imunohistologice, citometrie
de flux, examinare în microscopia electronică sau studii mai sofisticate, ca evaluarea
rearanjării genelor sau profilul genetic.
A doua parte a diagnosticului histologic este opinia asupra tipului de cancer şi a
ţesutului de origine. Această precizare nu este întotdeauna necesară sau posibilă, dar
este de cele mai multe ori utilă în stabilirea terapiei adecvate şi a prognosticului [22].
Neoplaziile în care diagnosticul generic face necesară precizarea varietăţii histologice,
indispensabilă pentru stabilirea conduitei terapeutice, sunt reprezentate de: limfoame
(boala Hodgkin sau limfoamele maligne non-Hodgkin), neoplazii testiculare (tumori
seminomatoase „pure” sau non-seminomatoase), carcinoame bronho-pulmonare (micro-
sau non-microcelulare), sarcoame de părţi moi (subtipuri histologice mai puţin
26
chimioresponsive), osteosarcoame, sarcom Ewing şi neoplasme tiroidiene (carcinoame
foliculare, papilare, nediferenţiate).
În afara tipurilor histologice, care prezintă „reputaţii” diferite în termenii
chimiosensibilităţii, mai multe detalii predictive (pentru răspunsul la CHT) sunt
atribuite gradului de diferenţiere tumorală – element preţios în justificarea administrării
CHT, de exemplu în adenocarcinoamele colo-rectale (gradul redus de diferenţiere se
corelează cu rate de răspuns crescute la 5-fluorouracil) sau în cazul sarcoamelor de părţi
moi (gradul de diferenţiere este un element predictiv mai important decât subtipul
histologic). Un element util ar fi precizarea vitezei de creştere a tumorii, stabilită fie
anamnestic, fie prin compararea examenelor imagistice anterioare, ştiut fiind că
citostaticele citotoxice sunt mai eficace în tumorile cu ritm rapid de creştere [23,24].
STADIALIZAREA
Precizarea stadiului bolii este instrumentul de decizie în privinţa tipului de terapie:
adjuvantă, neoadjuvantă, paliativă. Extensia tumorală contribuie la alegerea unei terapii
oncologice în general (ex. în cancerul mamar – invazia ganglionilor axilari [N+/No], în
melanomul malign – nivelele Clark, în carcinoamele gastro-intestinale – gradul de
invazie a peretelui etc.).
Este cunoscut că în stadiile I şi II intenţia terapiei este în general curativă, în timp ce în
stadiile III şi IV, scopul terapiei este, în principal, paliativ. Iniţial, chimioterapia a fost
utilizată numai cu scop paliativ, atunci când chirurgia şi radioterapia nu mai erau
considerate eficace. Odată cu progresul cunoştinţelor despre biologia tumorală şi cu
demonstrarea conceptului conform căruia metastazarea, poate fi un eveniment precoce
în istoria naturală a unei tumori maligne, chiar de mici dimensiuni, a devenit evident
conceptul de terapie adjuvantă, care s-a dovedit eficace în stadiile curabile, contribuind
la creşterea semnificativă a numărului de pacienţi vindecaţi. În aceste situaţii, medicul
trebuie să verifice pe baza dovezilor disponibile dacă actul chirurgical a fost radical sau
nu, pentru a preciza rolul chimioterapiei (adjuvantă sau primară). Cu alte cuvinte, se vor
căuta dovezi în sprijinul faptului că tumora a fost rezecată în limite de siguranţă
oncologică înaintea prescrierii unui tratament activ. În caz de dubiu este bine să se
consulte un oncolog medical şi/sau un radioterapeut înainte de a se recomanda cu
dezinvoltură un tratament oncologic. Stadiul bolii neoplazice reprezintă şi elementul
principal de discriminare (dar nu şi singurul!) în algoritmurile terapeutice propuse de
ghidurile oncologice.
Prezenţa eventualelor complicaţii cauzate de localizările neoplazice în sedii strategice
poate contribui la alegerea unui tratament local de urgenţă (de exemplu, chirurgia sau
radioterapia paliativă) înaintea instituirii unui tratament specific stadiului bolii. Este
cazul clasic al fracturilor pe os patologic (ex. în carcinomul mamar, bronho-pulmonar,
renal, mielomul multiplu), metastazelor cerebrale (ex. în carcinomul bronho-pulmonar
microcelular, melanomul malign) sau sindromului de compresiune de cavă superioară
(ex. în carcinoame bronho-pulmonare, limfoame maligne). Controlul simptomelor şi
semnelor determinate de complicaţia respectivă este oportun când există premisa
fundamentală pentru a se putea continua cu o terapie activă, farmacologică sau nu, care
să poată avea un impact semnificativ asupra supravieţuirii pacientului.
27
STATUSUL DE PERFORMANŢĂ
Statusul de performanţă (performance status, PS) al pacientului se referă la nivelul de
activitate de care acesta este capabil. PS s-a dovedit un indicator prognostic şi predictiv
independent de stadiul bolii şi tipul histologic, care reflectă condiţiile de comorbiditate
ce influenţează evoluţia sub tratament.
Medicul oncolog este familiarizat cu 2 scale de apreciere a statusului de performanţă:
• scala Karnofsky este eşalonată în 10 nivele de activitate (100-0%), cu avantajul unei
aprecieri mai nuanţate, dar cu dezavantajul de a fi mai dificil de memorat şi de a face
discriminări mai puţin utile clinic;
• scala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) conţine doar 5 nivele de
activitate (0-5), prezentând avantajul facilităţii superioare de utilizare, cu păstrarea
utilităţii clinice a categoriile delimitate [24].
Criteriile de apreciere a scalelor menţionate (prezenţa simptomatologiei, nivelul de
activitate fizică posibil, gradul de imobilizare la pat) discriminează pacienţii în cei cu
status bun de performanţă şi cei cu status depreciat, care răspund mai rar la tratament şi
supravieţuiesc mai puţin. Statusul de performanţă este un criteriu foarte important de
decizie terapeutică; indiferent de stadiul bolii şi tipul histologic, statusul de performanţă
depreciat este un obstacol major, care contraindică terapia oncologică activă. La
pacientul vârstnic, decizia de administrare a terapiei este dictată în primul rând de
statusul de performanţă şi nu de variabila vârstă.
Statusul de performanţă este de asemenea un element de evaluare a rezultatelor terapiei,
fiind o parte componentă a noţiunii de beneficiu clinic (a se vedea mai jos).
DECIZIA TERAPEUTICĂ BAZATĂ PE EVIDENŢE

Toţi oncologii consideră studiile clinice şi terapiile experimentale ca o parte integrală şi
inseparabilă a oncologiei. Acceptarea largă a necesităţii studiilor clinice prospective şi
testării continue de noi terapii, noi strategii şi concepte subliniază importanţa clarificării
şi diferenţierii ipotezelor de fapte, experienţei personale de rezultatele experimentale şi
opiniilor de rezultate. Această separaţie reprezintă baza medicinei bazate pe evidenţe,
iar oncologia este una din specialităţile cu cele mai bogate tradiţii în practicarea
acesteia. Ideea centrală a medicinei bazate pe evidenţe este ierarhizarea calitativă a
dovezilor relevante în elaborarea deciziei terapeutice [26].
În alegerea unui tratament, oncologul va face apel la cunoştinţe bazate pe standardele de
terapie actuale şi mai puţin pe experienţa personală. Standardele de tratament sunt
bazate pe studii clinice, modele practice concepute pentru a elimina posibilitatea unor
erori sistematice [27].
Principiul medicinei bazate pe dovezi este extrem de util pentru protejarea pacienţilor de
excesele medicinei anecdotice. Primul stadiu al deciziei bazate pe evidenţe este
observarea atentă a observaţiilor disponibile. După conturarea unui scenariu bazat pe un
set de date clinice, se va proceda la identificarea punctelor slabe şi completarea acestor
date fie cu informaţii clinice adiţionale, fie prin căutarea în literatură, sau ambele.
Etapele deciziei terapeutice sunt:
• asocierea datelor clinice;
• etiologia;
• manifestările clinice ale bolii;
• testele diagnostice şi diagnosticul diferenţial;
• prognosticul;
28
• terapia;
• prevenţia;
• experienţa pacientului;
• ameliorarea practică.
Ulterior, se pot formula etapele de tratament, care vor conţine patru componente:
descrierea ţintelor terapeutice de interes, tipurile de intervenţie terapeutică, compararea
intervenţiilor şi a rezultatelor acestora [28].
Cunoaşterea celui mai indicat protocol pentru tratarea unui cancer nu înseamnă, totuşi,
că facem faţă tuturor problemelor terapeutice secundare acestuia, şi nici celor
emoţionale şi de adaptare la boală ale pacienţilor. Modelul bolii propriu-zise, care
presupune diagnostic clinic, histologic, explicarea mecanismului fiziopatologic etc.,
trebuie să se suprapună peste cel al suferinţei, care se referă la percepţia afecţiunii de
către bolnav. Majoritatea protocoalelor actuale standardizează, pe cât posibil, diversele
aspecte diagnostice, terapeutice şi de urmărire pentru a reduce heterogenitatea
caracteristicilor biologice ale unui pacient oncologic [29].
Oncologia bazată pe dovezi este definită ca „utilizarea conştientă, explicită şi judicioasă
a celor mai bune dovezi despre tratamentul individual al pacienţilor”. Decizia se
bazează pe nivelele de evidenţă (Tabel 5). Pentru majoritatea neoplaziilor, numai
studiile mari randomizate trebuie considerate ca bază pentru modificarea practicilor
standard. Există o tendinţă (în creştere) de utilizare a ghidurilor bazate pe dovezi – care
pot asista oncologul în selectarea variatelor opţiuni de tratament aplicabile în situaţiile
întâlnite în practică – elaborate de American Society of Clinical Oncology (ASCO),
European Society for Medical Oncology (ESMO) şi alte organizaţii [30,31].
Ghidurile bazate pe evidenţe şi grade de recomandare nu trebuie confundate cu
consensurile terapeutice (recomandările colectivelor de experţi), care nu sunt bazate pe
dovezi şi au o valoare mult mai redusă.
Se preferă administrarea tratamentului standard şi nu a celui care pare seducător în
lumina rezultatelor „ultimului” studiu din literatură [29].
TABEL 1-3. Nivelele de evidenţă şi gradele de recomandare [30,31]

Nivel Sursa evidenţelor
I Studii mari, de înaltă calitate şi cu mare putere statistică, randomizate, sau meta-analize ale
studiilor randomizate care prezintă rezultate statistice concordante
II Studii cu putere redusă, inadecvate, cu posibile erori sau care prezintă rezultate statistic
neconcordante
III Studii nerandomizate, cu braţ de control concomitent
IV Studii nerandomizate, cu un braţ de control istoric (studii de fază II, cu un singur braţ)
V Recomandări ale comisiilor de experţi (consens), comunicări de cazuri, studii retrospective
Grad Recomandare
A Există evidenţe de nivel I / date concordante din studii multiple de nivel II-IV
B Există evidenţe de nivel II-IV şi datele sunt, în general, concordante
C Există evidenţe de tip II-IV dar datele sunt, în general, neconcordante
D Există evidenţe reduse sau empirice, nesistematice
29
Evaluarea eficacităţii terapiei

Odată chimioterapia iniţiată, se impune evaluarea periodică a eficacităţii sale, în general
în termenii răspunsului tumoral. Intenţia secundară este evaluarea noţiunii de neoplazie
„rezistentă”, utilizată în alegerea tratamentului de salvare (linia a doua). Pacientul
pretratat trebuie considerat diferit faţă de cel naiv (netratat), la care terapia trebuie să
inducă regresia tumorală maximă şi, în anumite tipuri histologice, chiar vindecarea. Din
contra, la pacientul la care boala progresează, în alegerea celei de-a doua linii de
tratament trebuie să se ţină cont de faptul că procentele de regresie atinse sunt net
inferioare (în general, de ordinul a 20-30%) faţă de cele obţinute cu linia I. Pentru mai
multe neoplazii (ex. sarcoame de părţi moi, osteosarcoame etc.), noţiunea de
chimioterapie de linia a doua (sau „de salvare”) nu există. Tratamentul bolii recidivate
impune şi precizarea noţiunii de recidivă chimiorezistentă (în general, când nu se obţine
nici un răspuns sau boala recidivează la un interval < 3 luni după terminarea primei linii
de terapie) sau recidivă chimiosensibilă (la un interval >3 luni). Acest interval de timp
până la recidivă reprezintă un element decizional asupra tipului de CHT, de exemplu în
cancerele ovariene şi bronho-pulmonare small cell [16].
Alegerea unui protocol de CHT are în vedere un anumit rezultat, care trebuie măsurat
imediat sau tardiv. Rezultatele imediate vor trebui apreciate după primele 2-3 cicluri, iar
cele tardive la sfârşitul CHT şi ulterior, când se va efectua un bilanţ în termenii
răspunsului la tratament (modificarea dimensiunilor tumorale, a markerilor tumorali sau
ai altor modificări obiective care reprezintă beneficiul terapeutic), ai unor modificări
subiective (calitatea vieţii) şi ai supravieţuirii pacienţilor [17].
► Răspunsul terapeutic
Regresia tumorală este un parametru imediat de măsurare a eficacităţii terapiei, dar
numai în cazul existenţei unor leziuni-ţintă măsurabile (de exemplu, este posibilă
evaluarea rezultatelor chimioterapiei neoadjuvante, dar nu şi ale celei adjuvante).
Pacienţii pot înţelege şi accepta mai uşor noţiunea de răspuns tumoral decât cea de
probabilitate de vindecare.
Până recent, au fost utilizate tipurile de răspuns preconizate de Organizaţia Mondială a
Sănătăţii (OMS). În ultimii ani, răspunsurile au început să fie clasificate după noul
sistem de evaluare a criteriilor în tumorile solide – RECIST (Response Evaluation
Criteria In Solid Tumors) promovat de Therasse et al. (JNCI 2000).
Specificările pentru evaluarea răspunsului tumorilor solide pot fi rezumate astfel:
• evaluarea tumorilor solide se bazează numai pe măsurarea celui mai mare diametru
tumoral (măsurare unidimensională!);
• leziunile canceroase sunt considerate măsurabile numai când diametrul cel mai mare
măsurat prin tehnici convenţionale este ≥ 2 cm, sau ≥ 1 cm când este măsurat prin
examen CT spiral; pleurezia sau ascita nu constituie leziuni măsurabile;
• precizia determinărilor este dependentă de alegerea metodei de investigaţie (trebuie
să fie reproductibilă la evaluări succesive), de utilizarea acesteia, precum şi de
modalitatea de interpretare, astfel încât să se definească cel mai bun răspuns general;
• încărcătura tumorală generală este reprezentată de totalitatea leziunilor tumorale
alese ca ţinte terapeutice măsurabile, în timp ce toate celelalte leziuni (măsurabile sau
nu) sunt consemnate, dar nu incluse în evaluarea răspunsului [24].
30
Modificările în suma celor mai mari diametre tumorale (Dmax) ale tuturor leziunilor
alese ca ţintă vor defini statusul de răspuns (Tabel 4), care trebuie confirmat printr-o
nouă evaluare după un interval minim de 4 săptămâni.
TABEL 1-4. Comparaţia între criteriile OMS şi RECIST ale răspunsului tumorile solide
RECIST OMS
Răspuns
obiectiv (Dmax)Leziuni-ţintă: Dmax măsurabil, nr. Boală măsurabilă: Dmax măsurabil, fără a
≤5 pentru un organ, ≤10 în total se specifica nr. maxim de leziuni
Răspuns complet Dispariţia tuturor leziunilor-ţintă Dispariţia tuturor leziunilor-ţintă
(RC)
Răspuns parţial Scăderea cu ≥30% a sumei Dmax Scăderea cu ≥50% a sumei Dmax ale
(RP) ale tuturor leziunilor-ţintă tuturor leziunilor-ţintă
Boală progresivă Creşterea cu ≥20% a sumei Dmax Creşterea cu ≥25% a Dmax a uneia/ mai
(BP) ale tuturor leziunilor-ţintă, sau multor leziuni, sau
Apariţia de noi leziuni Apariţia de noi leziuni
Boală staţionară Nici un criteriu de RP/BP Nici o schimbare semnificativă
(BS)
Alte modificări obiective pot apărea şi pot fi uşor apreciate (dar nu şi măsurate!) în
boala evaluabilă; aceasta nu constituie o categorie a criteriilor RECIST.
De exemplu, modificările neurologice secundare tumorilor cerebrale primare nu pot fi
măsurate, dar pot fi evaluate prin teste neurologice. Un sistem arbitrar de clasificare a
severităţii afectării neurologice poate fi cel utilizat în clasificarea efectelor toxice ale
chimioterapiei (sistemul OMS sau al National Cancer Institute).
► Markerii tumorali
Modificările tumorale obiective sunt adesea dificil, dacă nu imposibil, de documentat.
Pentru unele neoplazii, dozările de produşi tumorali (hormoni, antigene, anticorpi) pot fi
un mijloc de a evalua răspunsul tumoral sau de a monitoriza apariţia recidivei; exemple
(aproape) ideale sunt imunoglobulinele (mielomul multiplu) şi gonadotrofina chorionică
umană (βHCG) (choriocarcinoame), în timp ce alţi markeri (antigen specific prostatic,
PSA; α-fetoproteina, AFP; antigen carcino-embrionar, CEA; etc.) sunt în general mai
puţin fideli şi utili. Antigenul CA-125 poate fi utilizat ca indicator care determină singur
progresia bolii după linia I de tratament în cancerul ovarian avansat.
► Modificările subiective şi calitatea vieţii

Noţiunea de beneficiu clinic reuneşte 3 parametri obiectivi uşor de evaluat: statusul de
performanţă (apreciat pe scala Karnofsky sau ECOG), durerea şi scăderea ponderală.
Ameliorarea unuia singur din aceşti trei factori (fără deprecierea celorlalţi), pe o durată
de cel puţin 4 săptămâni, semnifică obţinerea beneficiului clinic, care este o modalitate
obiectivă de evaluare a eficacităţii unui protocol terapeutic [25].
Clinicianul utilizează adesea o evaluare subiectivă a stării generale ca parametru de
orientare şi decizie (prezenţa unei ameliorări după tratament sau o evoluţie nefavorabilă,
sub forma percepţiei asupra calităţii vieţii). Parametrii de evaluare a calităţii vieţii s-au
dovedit a fi un factor independent de predicţie a răspunsului tumoral şi supravieţuirii în
anumite cancere, şi sunt componente importante ale răspunsului la terapie. Pentru unele
neoplazii, ameliorarea calităţii vieţii este cel mai fidel indicator al supravieţuirii.
31
O modificare subiectivă este percepută de pacient, dar nu neapărat şi de către clinician
sau alte persoane din anturajul pacientului. De multe ori, ameliorările subiective şi o
calitate acceptabilă a vieţii prin tratament paliativ sunt de mai mare importanţă decât un
răspuns obiectiv după un tratament oncologic activ. Mai mult, dacă acest răspuns nu se
asociază şi cu o ameliorare subiectivă, pacientul nu va fi convins că tratamentul este
util. Totuşi, pacientul va trebui informat că după o deteriorare pasageră a stării de bine,
datorată agresivităţii terapiei, poate surveni o ameliorare substanţială pe termen lung.
De exemplu, în cazul CHT adjuvante, majoritatea pacienţilor vor accepta toxicitatea secundară ca
preţ al unei posibile vindecări a cancerului, însă această atitudine depinde totuşi de severitatea şi
durata simptomelor, afectarea funcţională şi percepţia bolii în faza acută. Când CHT este
administrată cu intenţie paliativă, atât pacienţii, cât şi terapeuţii sunt mai puţin dispuşi să tolereze
efectele secundare asociate anumitor protocoale. Practic, chiar după CHT paliativă se pot obţine
ameliorări obiective, adesea asociate cu ameliorări subiective.
Gradul de tolerabilitate a efectelor secundare variază, fiind necesară o evaluare continuă
a oportunităţii continuării programului terapeutic. În asemenea situaţii, se va ţine cont
de dorinţa pacientului şi de condiţiile economice, psihologice şi sociale ale familiei şi
pacientului, decizia fiind bazată şi pe experienţa medicului oncolog.
Decizia asupra momentului opririi tratamentului este de asemenea de importanţă vitală.
Oncologul medical poate fi adesea criticat pentru că, dorind foarte mult să salveze
pacientul, nu a ştiut să aprecieze corect momentul întreruperii tratamentului citotoxic.
Calitatea vieţii este adesea ameliorată la pacienţii responsivi la CHT şi alte tratamente
oncologice, dar se poate deteriora mai rapid când tumora nu răspunde la terapie şi
pacientul prezintă toxicitate secundară. În circa 50% din cazurile nevindecabile, decizia
de sistare a terapiei este la fel de importantă ca şi selectarea tratamentului iniţial.
Recunoaşterea şi evaluarea toxicităţii secundare a terapiei
Oncologul trebuie să fie familiarizat cu toxicitatea secundară cea mai probabilă într-un
anumit protocol, dar şi cu efectele secundare mai puţin frecvente. Predicţia toxicităţii
secundare poate fi un element de alegere a protocolului terapeutic, mai ales la pacienţii
vârstnici sau care au antecedente de efecte secundare severe la tratament. În acelaşi
timp, terapeutul trebuie să fie pregătit să prevină toxicitatea severă şi să trateze
complicaţiile care nu pot fi prevenite.
► Supravieţuirea
Scopul principal al tratamentului este acela de a permite pacientului să supravieţuiască
mai mult, cu aceeaşi calitate a vieţii ca şi indivizii fără cancer. Ca parametru de evaluare
a eficacităţii unui tratament, supravieţuirea, deşi cel mai important, este dificil de
evaluat. Din punct de vedere practic, este dificil să se aştepte perioade lungi de timp
pentru aprecierea supravieţuirii. Astfel, pentru CHT adjuvantă, unde nu există ţinte
terapeutice de apreciere a răspunsului la tratament, supravieţuirea rămâne cea mai bună
măsură a eficacităţii terapeutice, dar urmărirea acestui parametru necesită ani până la
obţinerea unor rezultate definitive. Din acest motiv, alte obiective pot fi măsurarea
supravieţuirii fără boală, sau a supravieţuirii fără recidivă.
Pentru CHT neoadjuvantă, răspunsul tumoral şi rezecabilitatea sunt determinanţi parţiali
ai eficacităţii tratamentului, deşi supravieţuirea generală rămâne şi în aceste cazuri
obiectivul principal ale terapiei antineoplazice [18].
32
În concluzie, alegerea tratamentului oncologic trebuie să ţină cont de factori multipli. În
prezenţa neoplaziei netratate în prealabil, înalt chimio-/radiosensibilă, chiar dacă nu
întotdeauna potenţial curabilă, tratamentul primar trebuie ales cu maximă atenţie. În
cazurile pretratate, la pacienţii vârstnici, cu comorbidităţi asociate, cu speranţă de viaţă
limitată, alegerea terapiei trebuie să fie particular justificată în tentativa de a oferi o
paliaţie consistentă, cu un bun control al simptomelor datorate tumorii, dar fără efecte
colaterale debilitante.
Componentele unui plan terapeutic vor include următoarele întrebări:
• Trebuie tratat cancerul respectiv, şi dacă da, care este scopul tratamentului:
vindecarea, prelungirea supravieţuirii sau paliaţia simptomelor?
• Cât de agresivă trebuie să fie terapia pentru atingerea obiectivului propus?
• Care vor fi modalităţile terapeutice utilizate şi în ce secvenţă?
• Cum şi când va fi evaluată eficacitatea tratamentului?
• Care vor fi criteriile de decizie asupra duratei şi întreruperii terapiei? [30]
Abordul raţional al pacientului cu cancer este un abord pluridisciplinar. Beneficiile
potenţiale vor fi apreciate în funcţie de creşterea tumorală şi vor fi fixate obiective
realiste de îngrijire care să urmărească în primul rând calitatea vieţii. Deşi pacientul
reprezintă arbitrul final, familia şi medicul terapeut trebuie să participe şi să comunice
în cursul procesului decizional terapeutic.
Chimioterapia şi noile terapii moleculare alimentează o speranţă ferventă pentru
pacienţi şi familiile lor dar, deşi vindecarea este posibilă pentru câteva neoplazii,
intenţia tratamentului rămâne paliativă în marea majoritate a cazurilor. A supraevalua
rolul chimioterapiei, a persista cu „cure” nenumărate reprezintă de multe ori un alt
pericol. Administrarea chimioterapiei „la cerere” reflectă cedarea oncologului medical
în faţa presiunii pacientului şi a anturajului, care caută speranţă în situaţii disperate.
Când vindecarea sau diminuarea progresiei bolii nu poate fi obţinută, un tratament
paliativ competent trebuie să devină scopul medicului oncolog.
Comparativ cu alte subspecialităţi, poate mai tradiţionaliste, oncologia este o ramură
tânără, vibrantă şi progresivă a medicinei, care conservă relativ puţine legături cu
trecutul dogmatic, ridicând probleme complexe în faţa medicilor implicaţi şi a
pacienţilor lor [32].
Bibliografie
Harrington L, Bristow RG, Hill PR, et al. Introduction to cancer biology. In: Tannok IF, ed. The basic science
of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005:1-4.
Hahn WC, Winberg RA. Rules for making human tumor cells. N Engl J Med 2002;347:1593-1603.
Boyer MJ, Tannok IF. Cellular and molecular basis of drug treatment for cancer. In: Tannok IF, ed. The basic
science of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005:349-75.
Rosenberg SA. Principles of surgical oncology – general issues. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:243-267.
Sabel MS, Diehl KM, Chang AE. Principles of surgical therapy in oncology. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes
DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:58-73.
Wagman LD. Principles of surgical oncology. In: Pazdur R, Coia LR, Wagman LD, eds. Cancer management:
a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:1-8.
Conell PP, Martel MK, Hellman S. Principles of radiation oncology. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:267-294.
Gazda MJ, Coia LR. Principles of radiation therapy. In: Pazdur R, Coia LR, Wagman LD, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:9-20.
33
Kinsella TJ, Sohn J, Wessels B. Principles of radiation oncology. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:41-57.
Parker RG. Radiation oncology. In: Casciato DA. Manual of clinical oncology. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2005:44-49.
Bloomer VD, Hellman S. Normal tissue responses to radiation therapy. N Engl J Med 1975;293:80.
Nagy V, Ghilezan N. Metode de tratament. In: Ghilezan N, ed. Curs de oncologie – Universitatea de medicină
şi farmacie „Iuliu Haţieganu”, Catedra de oncologie-radioterapie 1999:63-84.
LeBougeois JP, Cavadaura J, Eschwege F. Radiothérapie oncologique. Paris: Herman 1992.
Bonadonna G. Principi clinici de chimioterapia. In: Bonadonna G, ed. Medicina Oncologica. 7ma ed. Milano:
Masson, 2003:361-412
Perry MC, Clay M, Donebower RC. Chemotherapy. In: Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, eds.
Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:483-537.
Takimoto Ch. Principles of chemotherapy. In: Pazdur R Coia LR, Wagman LD, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:21-38.
Miron L. Principiile chimioterapiei antineoplazice. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului:
principii şi practică. Iaşi: Kolos 2005:3-37.
Chu E. Drug delivery. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of
oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:307-317.
Bădulescu F, Voicu V, Pop L. Vademecum de chimioterapie antineoplazică. Bucureşti: Editura Medicală,
1999.
Johnston SRD, Chua S, Swanton CH. Principles of targeted and biological therapies. In: Chang AE, Ganz PA,
Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 73-90.
Miron L. Citostaticele, modificatorii biologici şi hormonoterapia uzuală: clasificare, utilizare, toxicitate. In:
Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii şi practică. Iaşi: Kolos 2005:38-74.
Skeel RT. Selection of treatment for the pacient with cancer. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:26-45.
Bentzen SM. A user guide to evidence-based oncology. Eur J Cancer 2003;1(6):77-91.
Miron L. Evaluarea pacientului cu cancer şi alegerea unui tratament chimioterapic. In: Miron L, Miron I, eds.
Chimioterapia cancerului: principii şi practică. Iaşi: Kolos 2005:75-88.
Ubel PA. Patient decision making. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based
approach. New York: Springer, 2006:177-183.
DeVoto E, Kramer BS. Evidence-based approach to oncology. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 3-14.
Fervers B, Philip T, Haugh M, et al. Clinical practice guidelines in Europe: time for European cooperation for
cancer guidelines. Lancet Oncol 2003;4:139-140
Skeel RT. Systemic assessment of the patient with cancer and long term medical complications of treatment.
In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2003:26-45.
Tannok IF. From evidence-based medicine to clinical practice: not always straightforward. Eur J Cancer
2003;1(6):93-101.
Therasse P. From clinical trials to evidence based medicine: how to build the evidence. Eur J Cancer
2003;1(6):55-65.
American Society of Clinical Oncology. Outcomes of cancer treatment for technology assessment and cancer
treatment guidelines. J Clin Oncol 1996;14:671-679.
Hortobagyi GN. Foreword. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach.
New York: Springer, 2006:VII-IX.
34
Neoplaziile cutanate non-melanice
II. CANCERELE PIELII

Lucian Miron
Pielea este cel mai mare organ al corpului uman. Embriologic, pielea derivă din
neuroectoderm şi mezoderm, şi este formată din 3 straturi: epiderm, derm şi hipoderm.
Cancerele pielii (CP) pot proveni din diverse tipuri celulare şi structuri ale acestor
straturi. Expunerea pielii la factorii de mediu prezintă o importanţă particulară deoarece
o mare varietate de carcinogeni interferă direct cu componentele genetice ale
structurilor pielii, conducând la un număr crescut de cancere cutanate.
CP se clasifică în neoplazii cutanate non-melanice (NCNM) şi melanoame (MMC) [1].

EPIDEMIOLOGIE
Cancerele pielii (CP) reprezintă cele mai frecvente neoplazii umane (9-13%), frecvenţa
şi prognosticul depinzând de forma histologică.
Incidenţa acestora se află în creştere constantă, dar decesele prin CP reprezintă < 0,1%
din totalitatea deceselor prin cancer. NCNM reprezintă 96% din CP (restul de 4% fiind
reprezentate de MMC), dar numai 25% din decesele prin CP [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru apariţia NCNM sunt:
• expunere la radiaţii solare, arsenic (boala Bowen);
• iradiere terapeutică (pentru acnee sau hirsutism);
• imunosupresie;
• infecţii: virusul papiloma uman (HPV):
tipurile 5 şi 8 – carcinoame spinocelulare (CSC) cutanate in situ şi invazive;
tipurile 16 şi 18 (transmitere sexuală) – CSC genitale şi anale.
• inflamaţii cronice:
fistule, dermatită de stază, cicatrici cheloide/ postvaccinare, leziuni atrofice;
• factori ereditari: xeroderma pigmentosum, sindromul nevilor bazali (CBC nevoid);
• oncogene amplificate şi mutate: H-ras, K-ras, M-ras, C-myc etc.; gene supresoare:
p53 (50-100%) [3].
DIAGNOSTIC
Diagnosticul este clinic, implică examinarea pielii în totalitate, inclusiv a:
− scalpului, urechilor, palmelor, plantelor, pielii interdigitale;
− leziunilor solare, cicatricilor, zonelor de eritem cronic, telangiectaziilor;
Biopsia cutanată a leziunilor suspecte este obligatorie:
− excizională (tumori mici);
− incizională (tumori mari).
Biopsia superficială (scalpel) se poate utiliza în leziuni ulcero-nodulare, chistice.
35
CANCERELE PIELII
Caracteristici generale:
− diagnostic precoce (clinic) posibil, examen histologic simplu;
− aspect clinic: papulă sau placard neregulat, nodul cutanat, polip sau papilom;
− ulceraţie şi hemoragie posibilă;
− frecvent în ariile de expunere solară cronică;
− evoluţie lentă, progresivă, cu simptomatologie absentă sau modestă;
− metastazare: rară în formele bazocelulare (CBC), mai frecventă în cele spinocelulare (CSC)
[4].
Există două tipuri principale de NCNM:
− carcinoamele bazo-celulare (CBC):
80% din totalul CP;
− carcinoamele spino-celulare (CSC):
16% din totalul CP.
Carcinoamele bazo-celulare
• tumora malignă cea mai frecventă a pielii (75-84%);
• la vârstele avansate, cu istoric de expunere solară, la radiaţii, arsenic, ulcer cronic,
osteomielită; pot surveni şi la tineri;
• în faza iniţială: mică papulă translucidă, aparent denivelată, cu telangiectazii fine, cu
creştere lentă şi progresivă;
• în fazele avansate se pot distinge unele subtipuri clinice [5]:
− forma nodular-ulcerată (45%):
uzual localizată în aria capului şi gâtului;
piele lucioasă, de culoare roz, papulă translucidă cu margini perlate rotunjite,
telangiectazii: unele leziuni sunt pigmentate ca melanoamele;
invadează în suprafaţă şi profunzime osul şi cartilajul; ulceraţie frecventă („ulcus
rodens”);
varianta nodulară: nodozitate deprimată central şi cu margini rotunjite, sângerânde;
− forma infiltrativă (8-10%);
− forma superficială (35%):
uneori multifocală, afectează frecvent trunchiul;
leziuni solzoase cu arii de culoare maronie/neagră, eventual cu noduli tumorali;
se extinde în suprafaţă şi plan cicatricial tip pagetoid sau bowenoid;
− forma morfeică sau sclerodermiformă (9%):
obişnuit afectează faţa;
aspect „cicatricial” (pete gălbui, infiltrative, cu margini ivorii, rău delimitate);
histologic: arii de fibroză densă morphea-like;
prezintă rata de recidivă cea mai crescută după tratament;
− alte forme:
tipul keratozic (cap, gât), sesil (trunchi inferior), exofitic (uneori gigant), chistic (nodul
de culoare albastră-verzuie localizat pe faţă).
Carcinoamele spino-celulare (epidermoid, scuamocelular)
• mai frecvent la vârstnici;
• leziuni precursoare:
− keratoză solară,
− keratoză arsenicală,
− radiodermită cronică,
− leziuni papulare premaligne viral-induse (HPV).
• sedii frecvent afectate: spatele, faţa, gâtul; leziuni unice / multiple;
36
• faza iniţială: leziune papuloasă / nodulară de culoare roşie-roz, fermă, neregulată, cu

margini ridicate, keratoză superficială, uneori ulcerată; aspect de nodul cutanat ferm,
indurat sau infiltrativ;
• fazele avansate: placard sau nodul de diametru variabil, frecvent neregulat, cu crustă
keratozică sau ulcerat, asociat cu adenopatii regionale;
• boala Bowen este o formă de CSC care constă din placarde mici eczematoide
(histologic: carcinoame in situ) [6].
STADIALIZARE
Stadiul bolii la prezentare reprezintă un element important de prognostic.
Clasificarea clinică TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a VI-a) a cancerelor cutanate nu a
suferit modificări faţă de ediţia a V-a (1997) [7].
TABEL 2-1. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 a NCNM
T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi determinată
Tis carcinom preinvaziv (carcinom in situ)
To fără existenţa tumorii primare
T1 tumoră ≤ 2cm în diametrul maxim
T2 tumoră > 2 cm dar < 5 cm în dimensiunile maxime
T3 tumoră > 5 cm în dimensiunile maxime
T4 tumoră ce invadează structurile profunde (cartilaj, schelet, muşchi, os)
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx interesarea ganglionilor regionali nu poate fi evidenţiată
No fără prezenţa invaziei ganglionare regionale
N1 metastaze în ganglionii limfatici regionali
pTNM Clasificarea patologică

Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N şi M
No - Examinarea histologică trebuie să includă minim 6 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiu 0 Tis No Mo
Stadiu I T1 No Mo
Stadiu II T4 No Mo
Stadiu III Orice T N1 Mo
Stadiu IV Orice T Orice N M1
PROGNOSTIC
Carcinoamele cutanate sunt neoplaziile cu prognosticul cel mai bun, datorită evoluţiei
lente şi posibilităţilor precoce de diagnostic.
În leziunile limitate, primul tratament poate obţine vindecarea definitivă în 80-90% din
cazuri; tratarea recidivelor determină un nivel de vindecare de 92-96%.
Pentru formele avansate supravieţuirea la 5 ani este de 55-60%, nu numai datorită
recidivelor locale, dar şi prin metastaze regionale [8].
37
CANCERELE PIELII
Scopul tratamentului este eliminarea completă a tumorii, cu consecinţe funcţionale şi
cosmetice cât mai reduse posibil.
Chirurgia reprezintă principala modalitate terapeutică, atât pentru CBC, cât şi pentru
CSC in situ / invazive.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
• Excizia chirurgicală (sub anestezie locală) oferă şanse crescute de vindecare atât
pentru CBC cât şi pentru CSC (potenţial metastatic mai mare!), asigurând margini de
excizie adecvate şi obţinerea de prelevate ce pot fi analizate histologic complet.
• Majoritatea NCNM pot fi excizate conservator cu limite de siguranţă mai înguste
decât melanoamele maligne; margini de excizie de 0,5-1 cm în ţesut sănătos sunt
suficiente în majoritatea cazurilor pentru a reduce nivelul recidivei locale sub 5%.
• Chirurgia plastică poate fi necesară pentru a acoperi defectul postoperator.
• Trebuie examinaţi ganglionii de drenaj regional; limfadenectomia se va practica când
sunt identificate adenopatii.
• Când există dovada unei excizii largi (cu margini de rezecţie probate ca histologic-
negative) se recomandă supravegherea periodică riguroasă, fără tratament adjuvant.
• Excizia chirurgicală a tumorii primare în CBC determină o rată de recidivă de 4,8%
la 5 ani (2,9% dacă dimensiunea leziunii este < 5 mm).
• Procedura Mohs este o tehnică chirurgicală progresivă ce permite excizia treptată a
tumorii până ce sunt obţinute margini de rezecţie negative [9]:
− excizia cu margini foarte înguste a tumorii şi procesarea prin examene extemporanee la
gheaţă succesive, cu control teoretic total (100%) asupra marginilor de rezecţie;
− tehnică cu durată mai redusă decât chirurgia clasică, dar foarte laborioasă;
− standard actual în SUA pentru leziunile cu risc crescut şi recidivele NCNM.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) este un tratament eficace şi relativ uşor de suportat al NCNM, care
determină rate de vindecare >90% (apropiate de cele obţinute prin intervenţia
chirurgicală).
Se recomandă în leziunile cu risc scăzut / mediu, localizate în sedii critice, în care
excizia chirurgicală ar determina mutilări şi desfigurare.
Se utilizează energii variabile, de la ortovoltaj până la fascicule de electroni.
Modalităţi terapeutice:
− radioterapia de contact
4-10 şedinţe; puţin utilizată actual datorită limitelor tehnice (radiaţii puţin penetrante);
− electrono-radioterapia externă
doze totale (DT) 20-30 Gy fracţionate în 6-8 săptămâni; penetranţă >2-5 mm (CBC infiltrative);
− curieterapia interstiţială cu Iridium-192
3-4 şedinţe; în mod special adaptată la grosimea şi sensibilitatea ţesutului iradiat.
• Pentru leziunile mici, sunt suficiente DT de 40 Gy în 10 fracţii. DT şi dozele zilnice
se cresc cu 10-15% dacă se utilizează electroni şi se adaugă boost pentru electronii cu
energii scăzute.
• RT profilactică a ariilor ganglionare regionale nu este necesară, datorită riscului
redus de diseminare locală. RT postoperatorie este indicată dacă sunt afectaţi mai
mulţi ganglioni sau dacă există extensie extracapsulară / perineurală.
38
• Răspunsul nefavorabil după RT este foarte probabil în leziunile infiltrative ale osului
sau cartilajului.
TABEL 2-2. Radioterapia în NCNM

Doza şi mărimea câmpului
Mărimea tumorii Margini Doze şi fracţionare
< 20 mm 5-10 mm 40-50 Gy, 250-300 cGy/fr
≥ 20 mm 15-20 mm 60-66 Gy, 200 cGy/fr
Contraindicaţiile RT
• genodermatozele care predispun la CP (sindromul de CBC nevoid, xeroderma
pigmentosum)
• bolile de colagen (lupus eritematos diseminat, sclerodermia) [10].
Tratamentul loco-regional: Metode dermatologice
Sunt reprezentate în special de electrocoagulare şi criochirurgie.
Electrodesicaţia şi chiuretajul lezional (EDC)
Iniţial, se practică chiuretarea largă a leziunii, repetată cu chiurete mari şi mici, pentru
citoreducţia ţesutului moale, urmată de electrodesicaţia de la bază spre periferie pentru a
distruge celulele reziduale. Se aplică 2 până la 4 cicluri, în funcţie de localizarea şi
profunzimea leziunii. Rezultatul este vindecarea plăgii în al doilea timp, cu cicatrice
atrofică hipopigmentată. În cazul în care chiuretajul trebuie extins spre ţesutul
subcutanat, sau aspectul este sclerotic, se recomandă excizia largă a leziunii.
Dezavantajul EDC este absenţa mostrei chirurgicale care să permită examinarea
marginilor şi obţinerea datelor privind profunzimea histologică a invaziei. EDC este o
metodă terapeutică puţin documentată; unele studii mici atestă rate de recidivă de 3,7%.
Rezultatele acestei tehnici sunt dependente de experienţa operatorului. Procedura este
uşor de practicat şi în ambulatoriu, cu morbiditate minimă, dar cu dezavantajele sus
menţionate.
• EDC este un tratament primar eficient în CBC cu risc scăzut, carcinoamele in situ de
mici dimensiuni sau în CSC minim-invazive în localizări de risc redus (tumorile
superficiale [profunzime 3-4 mm]. ale trunchiului) sau în boala Bowen [11].
Criochirurgia
Utilizează aplicarea de nitrogen lichid cu dispozitive de spray ce permit atingerea de
temperaturi de îngheţ profund (–195.5°C), rezultând distrucţie şi necroză tisulară, cu
vindecare în al doilea timp. Se utilizează cicluri de câte 2 aplicaţii. Cele mai frecvente
efecte secundare sunt edemul tranzitoriu, durerea şi eritemul; pot surveni necroză şi
condrită. Rezultatele cosmetice sunt similare cu cele obţinute prin EDC.
• Criochirurgia reprezintă un tratament relativ eficace în CBC de risc scăzut ca şi în
unele CSC. Se poate recomanda la pacienţii care refuză sau nu sunt candidaţi la
chirurgia clasică (tumori de mici dimensiuni ale pleoapelor, nasului, spatelui sau în
CBC de tip morfeic); este contraindicată în carcinoamele sclerozante [12].
39
CANCERELE PIELII
Tratamentul topic şi intralezional

Ocazional, pacienţii se prezintă cu numeroase cancere cutanate, ce nu pot fi rezecate
complet (particular frecvente la cei imunosupresaţi).
• Chimioterapia topică cu 5-fluorouracil (5-FU) (cremă 1% sau 5% x 2/zi, ≥ 6-8
săptămâni) poate determina rezultate mai ales în keratozele solare şi CBC.
Este de dorit a se obţine un efect inflamator, iar dacă acesta nu survine, concentraţia
medicamentului, frecvenţa aplicării sau durata tratamentului trebuie crescute.
Dezavantajele terapiei sunt fotosensibilizarea, reacţii alergice şi risc de cancer cutanat.
Permite progresia în profunzime a leziunii, în timp ce la suprafaţă aceasta lasă impresia
unei regresii clinice.
Asocierea 5-FU cu 2,4-dinitroclorobenzen se recomandă în anumite cazuri de boală
Bowen şi de carcinom epidermoid in situ.
Datele actuale (studii puţine, număr mic de pacienţi) nu susţin utilizarea 5-FU topic ca
tratament primar pentru CBC, CSC in situ sau CSC invazive !
• Injectarea directă intralezională de interferon-α (IFN-α) 1,5 U x 3/săptămână a
determinat rezultate bune în CBC, dar determină o rată crescută de recidive precoce
(tratamentul chirurgical este de preferat). Tehnica poate fi utilă în formele recidivate
local după chirurgie şi/sau RT [13].
Evidenţele actuale nu susţin utilizarea IFN intralezional ca tratament primar în NCNM!
Terapia cu laser şi fotodinamică
Laserul cu dioxid de carbon (CO2) este o metodă distructivă, ca şi electrodesicaţia şi
chiuretajul. Terapia fotodinamică implică administrarea unui drog (sistemic sau topic) şi
activarea sa ulterioară prin lumină (diode laser şi non-laser: lămpi cu halogen, xenon,
fluorescente etc.) pentru a produce radicali liberi de oxigen electronofili care distrug
selectiv celulele ţintă.
• Terapia cu laser şi fotodinamică se asociază cu un risc crescut după orice expunere
solară, mai ales la persoanele care trăiesc în climate calde. În unele studii se notează
o rată crescută de eşec comparativ cu chirurgia, criochirurgia şi RT.
Datele actuale de eficacitate nu susţin utilizarea terapiei fotodinamice în tratamentul
CBC sau CSC in situ şi invazive, în absenţa unor studii suplimentare ! [14].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) adjuvantă în CBC şi CSC nu are un rol confirmat. Totuşi, unele
citostatice (cisplatin, 5-fluorouracil, metotrexat, bleomicin) prezintă activitate
semnificativă; nu există însă date din studii clinice mari [15].
Tratamentul bolii metastatice
Metastazele la distanţă pot apare la circa 2% din pacienţii CSC şi la 0,1% din pacienţii
cu CBC. Nu există terapii standard eficace în formele metastatice de NCNM, iar studiile
din literatură sunt puţine.
• Asocierea C-DDP cu 5-FU/doxorubicin este recomandată în tratamentul NCNM
metastatice, când chirurgia nu mai este curativă, cu rate de răspuns >70%. Au fost
raportate unele rezultate în urma asocierii de IFN-α sau acid 13-cis-retinoic
(isotretinoin) [16].
40
TABEL 2-3. Chimioterapia în NCNM metastatice
Cisplatin 75 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) ziua 1

5-Fluorouracil 350 mg/m² I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4
Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni

Doxorubicin 50 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni
Tratamentul bolii recidivate

În situaţia tumorilor recidivate, tratamentul local poate determina vindecări în 80% din
cazuri. Metastazele ganglionare regionale survin la 5% din pacienţii cu CSC şi la mai
puţin de 1% din pacienţii cu CBC; sunt mai frecvente în cancerele celulelor Merkel, dar
sunt neobişnuite în sarcoamele pielii.
• Marea majoritate a NCNM sunt tratate cu succes prin chirurgie sau RT primară, cu
mai puţin de 5% recidive locale.
• Nu există un rol esenţial pentru disecţia ganglionară regională profilactică [17].
URMĂRIRE
Pacienţii cu NCNM necesită o urmărire periodică de lungă durată de către oncolog.
• Măsurile de protecţie solară (haine, creme-ecran) sunt eficace în prevenirea
keratozelor actinice.
• Pacienţii trebuie instruiţi să practice lunar autoexaminarea şi să se prezinte la medic
în cazul suspiciunii de recidivă.
• Examenul clinic periodic (la 3 luni în primii 2 ani, ulterior la fiecare 6 luni) va
include examinarea ariilor ganglionare regionale.
• Recidivele pot apare mai ales în primii 2 ani de la tratament, mai ales pe pielea
expusă la soare. Circa 36% dintre pacienţi prezintă riscul de a dezvolta un al doilea
CBC în primii 5 ani de la diagnostic. CSC prezintă un potenţial clar de metastazare,
pacienţii trebuind evaluaţi periodic, un interval de timp nedefinit.
• Tratamentul în stadii precoce determină vindecarea cu morbiditate minimă [18].
Bibliografie
1. Aasi SZ, Leffell DJ. Cancers of the skin. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1717-
1744.
2. Gloster HM Jr, Brodland DG. The epidemiology of skin cancer. Dermatol Surg 1996; 22:217.
3. Burmeister BH, Smithers BM, Poulsen MG. Skin and melanoma cancer. În: Pollock RE, ed. UICC
Manual of oncology. 7th ed. New York: Wiley & Sons, 1999:325-340.
4. Gillard M, Wang TS, Johnson TM. Nonmelanoma cutaneous malignancies. În: Chang AE, Ganz PA,
Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1093-1110.
5. Hegge PU, Gause B. Skin cancers and melanoma. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:283-307.
6. Marchesi L, Sena P, Berti EF. Carcinomi cutanei. În: Bonadonna G, ed. Oncologia medica. 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:741-750.
7. UICC/AJCC – Cancerele pielii. În: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor maligne.
Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sănătăţii, 2005:123-130.
8. Milligan KS, Quan WDY Jr. Melanoma and other skin malignancies. In: Skeel RT, ed. Handbook of
cancer chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 391-408.
9. Schweitzer ND. Cancerologie clinique. Paris: Masson, 2003:256-261.
41
CANCERELE PIELII
10. Jensen EH, Margolin KA, Sondak VK. Melanoma and other skin cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed, CMP Medica Oncology
2007:523-554.
11. Terando A, Sobel MS, Sondak VK. Melanoma: adjuvant therapy and other treatment options. Curr Treat
Opt Oncol 2003;4(3):187-199.
12. Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:355-358.
13. Wood GS, Bagberi M, Gbaria M, et al. Nonmelanoma skin cancers: basal cell and squamous carcinomas.
În: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical oncology. 3rd ed. Philadelphia: Elsevier
Churchill Livingstone, 2005:1589-1610.
14. Thissen MR, Neumann MHA, Schouten LJ. A systematic review of treatment modalities for primary
basal cell carcinomas. Arch Dermatol 1999;135:1177.
15. Pfeiffer P, Hansen O, Rose C. Systemic cytotoxic therapy of basal cell carcinoma. A review of the
literature. Eur J Cancer 1990;26:73.
16. Wolf DJ, Zitelli JA. Surgical margins for basal cell carcinoma. Arch Dermatol 1987;123:340.
17. Rowe DE, Carroll RJ, Day CL Jr. Mohs surgery is the treatment of choice for recurrent (previously
treated) basal cell carcinoma. J Dermatol Surg Oncol 1989;15:424.
18. Knox JM. Treatment of skin cancer. J Am Acad Dermatol 1985;12:589.
42
Melanomul malign
Melanomul malign
Melanomul malign cutanat (MMC) este neoplazia cea mai severă a pielii; apare prin
transformarea malignă a melanocitelor, celule de origine neuroectodermică ce
sintetizează pigmentul melanină [1].
Frecvenţa MMC este în creştere, mai ales la rasa albă. Incidenţa crescută în ultimele
decade se datorează expunerii mai intense la radiaţii ultraviolete tip B (RUV-B) [1,2].
În ciuda unor progrese terapeutice, prognosticul pacienţilor cu MMC rămâne
nefavorabil. Media de supravieţuire variază între 6-8 luni, cu o supravieţuire la 5 ani
mai mică de 5%. MMC metastatic rămâne incurabil [3].
EPIDEMIOLOGIE
• Geografie: Incidenţa brută a MMC este relativ redusă, dar în continuă creştere.
• În Uniunea Europeană survin 10 cazuri/100.000 locuitori/an, iar în S.U.A. sunt
diagnosticate anual 55100 cazuri noi (10/100.000 locuitori/an – al 6-lea cancer ca
frecvenţă). Australia prezintă rata cea mai crescută a incidenţei MMC pe glob (17
cazuri/100000 locuitori/an).
Mortalitatea este de 2.4/100000 locuitori/an, cu variaţii geografice mai reduse.
• Sex: Incidenţa MMC este în creştere rapidă la sexul feminin, mai rapid ca oricare alt
cancer cu excepţia celui pulmonar.
Bărbaţii tind să dezvolte MMC la nivelul trunchiului, iar femeile la nivelul extremităţilor.
• Vârstă: MMC este rar la copilul mic şi mai frecvent la adulţi. Incidenţa începe să
crească la pubertate, până la 65-70 ani, ulterior scade; vârsta medie la diagnostic este
de 50 ani, cu 10-15 ani înaintea altor cancere (sân, plămân, colon).
• Rasă: MMC este rar la persoanele de culoare, şi mai frecvent la cei de rasă albă.
Incidenţa creşte cu latitudinea (de la 3-5 cazuri/100.000 locuitori/an în ţările
mediteraneene, până la 12-17 cazuri/100.000 locuitori/an în ţările nordice) [4].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru MMC sunt următorii:
• Expunerea solară (RUV-B) - intermitentă, brutală, la vârste tinere, la persoanele cu
ten palid, cu păr blond / roşu, cu ochi albaştri.
• Factorii ereditari - circa 10% din MMC survin la membrii aceleiaşi familii
− Melanoamele „familiale” – tumori cu transmitere autosomal dominantă, multiple, la vârste
tinere, asociate adesea cu nevii displazici.
− Sindromul nevilor atipici sau „al nevului displazic” – sindrom familial cu transmitere
autosomal dominantă, cu expresie şi penetranţă incompletă.
• Nevii pigmentari - circa 70% din MMC survin pe nevi preexistenţi (displazici,
congenitali sau melanocitici dobândiţi). Nevii congenitali giganţi prezintă un risc
foarte crescut de transformare în MMC; excizia acestora se recomandă ori de câte ori
este posibil.
Leziunile genetice frecvente în melanom sunt:
− precoce: pierderea cromozomială 10q şi pierderea cromozomială 9p
− tardive: deleţia 6q, 1p, duplicarea cromozomului 7 şi deleţia 11q23
Au fost descrise mutaţii ale oncogenelor (N-ras, Ha-ras, K-ras), amplificări (N-ras, Ha-ras), ca şi
mutaţii ale genei supresoare p53 [5].
43
CANCERELE PIELII
EVOLUŢIE
Modificările melanocitelor producătoare de melanină, ce migrează în piele, mucoase (şi
coroida oculară) în timpul dezvoltării embrionare, determină apariţia MM.
Localizări rare - circa 5% din melanoame survin în sedii extradermale.
− MMC localizat în talpă sau subungveal (police, haluce); mai frecvent la rasa neagră.
− MM al globului ocular (la nivelul coroidei, corpului ciliar sau uveei); metastazează de
predilecţie la nivelul ficatului;
− MMC localizat la nivelul vălului palatin sau gingiei;
− MMC dezvoltate pe mucoasa anală/ vaginală; 5% din MM întâlnite la femei sunt vulvare şi
5-10% din cancerele vulvei sunt MM [3].
Diseminarea pe cale limfatică la ganglionii sateliţi (satelioză) se întâlneşte mai des în
MMC cu creştere verticală.
Metastazarea poate implica orice organ, dar cel mai frecvent sunt afectate ficatul,
plămânul, sistemul nervos central şi glandele suprarenale. În circa 5% din cazuri,
pacienţii se pot prezenta cu metastaze de melanom cu punct de plecare neprecizat.
Sindroamele paraneoplazice asociate cu MMC includ: vitiligo, dermatomiozită,
ginecomastie, anomalii neurologice [2,6].
DIAGNOSTIC
Examen fizic
Examinarea întregii suprafeţe corporale este un pas esenţial în depistarea MMC; trebuie
inspectate şi zone ca axila, scalpul, zonele interdigitale, cavitatea orală, regiunea anală şi
genitală. Examinarea ganglionilor limfatici este obligatorie; trebuie examinate toate
grupele ganglionare accesibile [4].
• modificarea unui nev pigmentar preexistent la nivelul tegumentului;
• apariţia unei leziuni cutanate noi – mai relevantă când survine după vârsta de 40 ani,
când apariţia de nevi noi este rară.
Elementele esenţiale ale diagnosticului de MMC sunt incluse în „regula ABCDE” [3]:
A - asimmetry - leziune asimetrică;
B - border - margini neregulate;
C - color - culoare neomogenă, brun-maronie închisă, cu zone depigmentate;
D - dimension - diametru > 6 mm;
E - elevation, enlargement - supradenivelare > 1 mm, creştere recentă > 1 cm.
Examene paraclinice
• Biopsia leziunii primare – în funcţie de mărimea şi localizarea acesteia, este singurul
examen prin care se poate pune diagnosticul cert de MMC.
Recomandări ESMO 2005/2007:

„Biopsia excizională în totalitate şi în profunzime a leziunii, cu limite de siguranţă în
tegumentul sănătos şi evaluată de către un anatomopatolog cu experienţă este
întotdeauna preferabilă; se evită biopsiile incizionale sau prin „ciupire”, criochirurgia şi
electrodesicaţia.
Raportul histologic va urma clasificarea OMS şi va include maximul de profunzime în
milimetri (Breslow) şi nivelul de invazie (Clark), evaluarea histologică a marginilor de
rezecţie, prezenţa ulceraţiei, prezenţa şi extensia regresiei” [20].
44
Melanomul malign
MMC se clasifică în 4 categorii clinico-histologice:
– MMC superficial (70%)
Apare mai frecvent la femei, ca macule pigmentate, de culori variate (negru, maro, roşu,
alb), cu margini neregulate, localizate în special pe faţa posterioară a trunchiului.
– MMC nodular (10-15%)
Leziunile, mai frecvente la bărbaţi, sunt de culoare albastru închis cu margine distinctă şi cu o
formă relativ simetrică; au o creştere rapidă. Melanomul nodular amelanotic este relativ frecvent,
punând probleme de diagnostic diferenţial.
– MMC lentiginos (10%)
Survine fără predilecţie de sex, fiind caracterizat de o leziune întinsă (1-5 cm), plană, în
special pe tegumentele feţei şi gâtului şi pe zonele frecvent expuse la soare. Leziunile
precursoare sunt cunoscute sub denumirile „lentigo malign” sau „pistrui Hutchinson”.
– MMC lentiginos acral (2-8% la caucazieni, 40-60% la negri, hispanici şi asiatici)
Este localizat pe tegumentele palmelor, plantelor şi subungveal. Melanoamele subungveale pot fi
foarte uşor confundate cu hematoamele cu aceeaşi localizare; prezenţa de pigment melanic
subungveal este un indicator de melanom malign [7,8].
Există de asemenea unele subtipuri histologice mai rare: MMC lentiginos mucos (oral,
genital), MMC desmoplastic, MMC verucos [7].
• Biopsia ganglionilor limfatici – ganglionii palpabili suspectaţi a fi invadaţi pot fi
diagnosticaţi prin puncţie-aspiraţie cu ac fin. Dacă examenul citologic este pozitiv se
realizează disecţia totală cu evidarea ganglionară, însă un examen citologic negativ
nu exclude metastazarea în ganglionii regionali.
• Biopsia ganglionului-santinelă – în 30% din cazuri pacienţii cu MMC prezintă
invadarea ganglionilor limfatici, chiar fără semne clinice. De aceea, tehnica detectării
ganglionului „santinelă” (prima staţie limfatică) este extrem de eficace.
• Lactatdehidrogenaza (LDH) şi proteina S100 constituie alţi factori importanţi.
Proteina S100 este eficace în diferenţierea MMC amelanotic slab diferenţiat de alte
tumori cu origine histologică imprecisă [1,2].
STADIALIZARE
Procedurile de stadializare includ:
• examinarea fizică - atenţie specială la grupele ganglionare. metastazele în tranzit
(între leziunea primară şi adenopatia regională), manifestările clinice sistemice
(pulmonare, hepatice, cerebrale) care pot sugera prezenţa metastazelor;
• excluderea bolii metastatice - radiografie toracică standard, ecografie abdominală;
• teste de laborator - hemoleucogramă, LDH, fosfatază alcalină.
Alte explorări se vor efectua numai în funcţie de simptom (V,D).
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) nu se recomandă pentru stadializarea iniţială a
MMC localizat (III,B) [20].
Evaluarea riscului de metastazare şi a indicaţiei de tratament se va face în funcţie de
nivelul Clark şi Breslow, sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (Tabel 1),
prezenţa ulceraţiei, a adenopatiilor regionale sau a metastazelor.
45
CANCERELE PIELII
TABEL 2-4. Corelaţia între nivelele Clark-Breslow şi supravieţuire în MMC
Nivel Clark Extensia tumorii Profunzime Breslow Supravieţuire la 5 ani
Clark I tumora limitată la epiderm (in situ) 0.1 mm 100%
Clark II tumora invadează dermul papilar 0.1-1 mm 85%
Clark III tumora extinsă dincolo de dermul papilar,
dar nu invadează dermul reticular 1-2 mm 65%
Clark IV tumora invadează dermul reticular 2-4 mm 50%
Clark V tumora invadează grăsimea subcutană > 4 mm 15%
Nivelele Clark sunt grupate în 5 stadii, în funcţie de gradul invaziei în raport cu

straturile pielii. În ceea ce priveşte profunzimea invaziei Breslow, nivelele clasice sunt ≤
0.75, 0.76-1.5, 1.51-4.0 şi >4 mm.
Recent (ASCO 2000), în urma unor studii clinice s-a propus modificarea acestor limite:
• T1 corespunde unei leziuni <1 mm
• T2 corespunde unei leziuni de 1-2 mm
• T3 corespunde unei leziuni de 2-4 mm
• T4 corespunde unei leziuni >4 mm
TABEL 2-5. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 a MMC [9]
T (tumora primară)
To melanom in situ
Tis hiperplazie atipică / displazie melanocitică severă; leziune neinvazivă (nivel Clark I)
T1 tumoră ≤ 1 mm în profunzime
T1a fără ulceraţie şi nivel Clark II-III
T1b cu ulceraţie sau nivel Clark IV-V
T2 tumoră > 1 mm, dar ≤ 2 mm în profunzime
T2a fără ulceraţie
T2b cu ulceraţie
T3 tumoră > 2 mm dar ≤ 4 mm în profunzime
T3b cu ulceraţie
T4 tumoră > 4 mm în profunzime
T4b cu ulceraţie
N (adenopatiile regionale)
No fără adenopatii regionale metastatice
N1 metastază în 1 ganglion
N1a micrometastaze
N1b macrometastaze
N2 metastază în 2-3 ganglioni
N2a micrometastaze
N2b macrometastaze
N2c metastaze în tranzit sau metastaze satelite, fără metastaze în ganglionii regionali
N3 ≥ 4 ganglioni cu metastaze, bloc adenopatic, sau metastaze în tranzit / satelite, cu
metastaze în ganglionii regionali
M (metastazele la distanţă)
Mo fără metastaze la distanţă
M1 cu metastaze la distanţă
M1a metastaze cutanate, subcutanate sau ganglionare la distanţă, cu valori normale ale LDH
M1b metastaze pulmonare, cu valori normale ale LDH
M1c metastaze în alte viscere, sau metastaze la distanţă asociate cu valori crescute ale LDH
46
Melanomul malign
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1a No Mo
Stadiul IB T1b-2a No Mo
Stadiul IIA T2b-3a No Mo
Stadiul IIB T3b-4a No Mo
Stadiul IIC T4b No Mo
Stadiul III Orice T N1-3 Mo
Stadiul IV Orice T Orice N M1
PROGNOSTIC
Factori prognostici în MMC sunt:
• în stadiile I şi II: indicele Breslow, ulceraţia, localizarea şi sexul masculin;
• în stadiul III cu ganglioni pozitivi: numărul şi localizarea ganglionilor;
• în stadiul III cu metastaze în tranzit: numărul şi localizarea acestora, invadarea
ganglionilor regionali;
• în stadiul IV: natura metastazelor viscerale.
Analizele statistice multifactoriale au relevat gradul de invazie în profunzime ca fiind
cel mai important factor prognostic în MMC.
MMC diagnosticate în stadii precoce prezintă nivele de invazie reduse. Circa 85% din
MMC în stadiile I şi II sunt curabile. 40-50% din MMC în stadiile III sunt încă în viaţă
la 5 ani, iar mai puţin de 5% din pacienţii în stadiul IV supravieţuiesc 5 ani [2].
Excizia leziunii primare
Se recomandă ca în cazul oricărei leziuni suspecte de MMC rezecţia tumorii primare să
se facă în limite oncologice de siguranţă:
− tumoră in situ: excizie la 0.5 cm distanţă;
− profunzime < 1 mm: excizie la 1 cm distanţă;
− profunzime 1-2 mm: excizie la ≤ 2 cm distanţă;
− profunzime > 2 mm: excizie la > 2 cm distanţă.
• Marginile de rezecţie trebuie controlate microscopic; dacă se dovedeşte că sunt
infiltrate cu melanocite atipice, hiperplazice, atunci este indicată reintervenţia [10].
Marginile pot fi modificate în funcţie de considerente anatomice particulare sau cosmetice.
În cazul leziunilor de lentigo malign cu margini rău definite situate în zona cap-gât, este
importantă confirmarea anatomo-patologică a rezecţiei în ţesut sănătos [1,2,13].
Limfadenectomia
Pentru cazurile de MMC cu ganglioni regionali palpabili clinic şi fără metastaze la
distanţă (stadiul III) trebuie efectuată evidarea ganglionară limfatică regională.
Prognosticul recidivei şi al supravieţuirii (circa 20-40% pe termen lung) este influenţat
de numărul ganglionilor invadaţi (Tabel 2).
47
CANCERELE PIELII
TABEL 2-6. Relaţia între numărul de ganglioni invadaţi şi supravieţuire în MMC
Număr de ganglioni invadaţi Supravieţuire la 5 ani
0 75% (85% pentru ganglionul-santinelă negativ)
1-3 50%
≥4 25%
Disecţia ganglionară completă

• Standard, presupune excizia şi analiza a ≥10 ganglioni inghinali, ≥15 ganglioni
axilari, ≥15 ganglioni latero-cervicali (nivelele II-V); va include nivelul I (ganglionii
submandibulari) sau parotidectomia numai dacă este clinic indicat.
• În regiunea inghinală, se va lua în considerare disecţia ganglionară selectivă dacă
există o adenopatie palpabilă clinic sau dacă cel puţin 3 ganglioni superficiali sunt
pozitivi.
• Disecţia ganglionară inghinală profundă este indicată dacă examinarea CT este
pozitivă sau dacă ganglionul Cloquet este pozitiv.
MMC cu invazie redusă (< 1 mm) prezintă o rată de invazie în ganglionii regionali
foarte mică (< 5%); excizia leziunii primare cu margini libere de 1 cm este suficientă,
însă ulterior este necesară supravegherea pacientului prin controale clinice (şi
imagistice) regulate [12].
Leziune cutanată
pigmentară suspectă
Biopsie excizională
(melanom)
Ganglioni nepalpabili Ganglioni palpabili
Indice Breslow < 1 mm Indice Breslow ≥ 1 mm Excizie ≥ 2 cm +

Nivel Clark ≤ III Nivel Clark > III limfadenectomie
Excizie ≥ 1 cm Biopsia ggl.-santinelă + Trial-uri clinice

excizie ≥ 2 cm
Ganglioni negativi Ganglioni pozitivi
Leziune primară ≤ 4 mm Leziune primară > 4 mm
Observaţie Trial-uri clinice Limfadenectomie
FIGURA 2-1. Algoritm pentru tratamentul chirurgical al MMC localizat (stadiile I şi II)
[după Karakousis N, 2001].
48
Melanomul malign
Rezecţia metastazelor
Un procent foarte redus MMC metastatice pot beneficia de tratament chirurgical.
• Metastazele cerebrale unice pot fi excizate, dar supravieţuire postoperatorie redusă.
• Metastazele pulmonare beneficiază rar de tratament chirurgical, şi aceasta doar în
cazul în care sunt unice [2].
Astăzi, radioterapia (RT) nu mai joacă un rol în terapia primară sau adjuvantă a MMC.
• Deşi MMC este considerat o tumoră radiorezistentă, RT postoperatorie poate
determina un beneficiu clinic după chirurgia primară şi disecţia limfatică în
circumstanţe precum:
− melanoame ale capului şi gâtului,
− adenopatii regionale multiple,
− afectarea ganglionilor glandei parotide,
− invazie ganglionară extracapsulară,
− recidivă locală,
− metastaze cerebrale.
• RT este utilizată ca tratament paliativ în unele localizări specifice MM (metastazele
osoase simptomatice, metastazele multiple cerebrale sau cutanate regionale
diseminate); poate reduce intensitatea simptomelor şi poate conduce la regresia
tumorilor circumscrise.
Tratamentul loco-regional: Perfuzia de membru izolat
Perfuzia de membru izolat (PMI) permite administrarea intravenoasă regională a
chimioterapiei (la doze maxim tolerate) la nivelul extremităţii afectate. Hipertermia şi
hiperoxigenarea potenţează efectele tumoricide.
− Indicaţii: tratament adjuvant după limfadenectomie, tratament paliativ în MMC recidivat sau
MMC voluminos al extremităţilor (cu sângerare, ulceraţie sau edem).
− Agenţi chimioterapici utilizaţi în PMI: melfalan, thiotepa (RR=50-60%), mecloretamina,
factorul de necroză tumorală (TNFα), interferon.
− Avantaje potenţiale: diminuarea toxicităţii sistemice, creşterea controlului local, scăderea
ratei de metastaze în tranzit, rezoluţia edemului, sângerărilor sau ulceraţiei, diminuarea
durerii.
− Dezavantaje: cost crescut, procedură chirurgicală laborioasă, ischemia membrului, miopatie,
neuropatie, supresie medulară, evenimente embolice relativ frecvente.
− Rezultate: ameliorarea supravieţuirii fără boală, reducerea metastazelor regionale/ în tranzit,
dar nu şi a celor sistemice, fără impact în ameliorarea supravieţuirii generale.
PMI în regim de hipertermie cu melfalan ± TNFα la pacienţi cu metastaze în tranzit sau cu leziuni
satelite (stadiul IIIC) ale extremităţilor a obţinut RR mai mari şi beneficii paliative.
Un studiu multicentric randomizat de fază II nu a înregistrat nici un beneficiu prin asocierea IFNγ
la un regim cu melfalan şi TNFα.
Studii clinice ce evaluează PMI cu melfalan în asociaţie cu TNFα sau alţi agenţi chimioterapici
sunt în curs.

Trebuie manifestată precauţie în interpretarea răspunsurilor la terapiile sistemice de
orice fel în MMC, acesta fiind o neoplazie capricioasă, uneori cu regresie spontană.
49
CANCERELE PIELII
Monochimioterapia
Dintre agenţii antitumorali, numai 3 grupe de citostatice – agenţii alkilanţi, nitrozureele
şi alcaloizii de Vinca – au demonstrat o activitate semnificativă în MMC.
► Agenţii alkilanţi
® 2
Dacarbazina (Daltrizen , DTIC) 250 mg/m I.V. zilele 1-5
2
850 mg/m I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.
Rate de răspuns obiectiv (RR) 15-20% (în studiile mai vechi), respectiv ≤10% (în studiile recente multicentrice)
Durata mediană a răspunsului 4 luni
Supravieţuire la 5 ani <2%
− efecte secundare majore: greaţă şi vărsături; efecte hematologice modeste [1,2,4]
® 2
Temozolomid (Temodal , TMZ) 150-200 mg/m P.O. zilele 1-5
− nu a demonstrat o ameliorare semnificativă faţă de DTIC, cu excepţia unei creşteri
marginale a supravieţuirii fără progresie a bolii (1.9 vs. 1.7 luni) [1].
► Nitrozureele
2
Carmustin (BCNU) 150 mg/m I.V. ziua 1
2
Lomustin (CCNU) 100-130 mg/m P.O zilele 1-15
Se repetă la fiecare 3-6 săptămâni.
RR 15-20%
Fotemustin (Muphoran®, FTMU)

RR 20-25% (răspunsuri complete 5-8%) [1]
► Alcaloizii de Vinca
Activitate marginală în MMC metastatic (RR 15%)
− se folosesc în polichimioterapie.
► Sărurile de platină
2
Cisplatin (C-DDP) 100 mg/m I.V. ziua 1
RR 12-35% (testat la un număr redus de pacienţi)
2
Carboplatin (CBDCA) 400 mg/m I.V. ziua 1
RR 15%
► Taxanii
® ® 2
Paclitaxel (Taxol , Onxol ) 135-215 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
® 2
Docetaxel (Taxotere ) 60-100 mg/m I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
RR 10-15% [1,2,3]
Polichimioterapia
Mai multe protocoale de CHT (Tabel 3) au indicat rate de răspuns crescute (19%) şi cu
durate mai mari comparativ cu monoterapia cu DTIC, însă nici unul nu a demonstrat un
impact cert asupra supravieţuirii. În acelaşi timp, toxicitatea (mielosupresia, greaţa,
vărsăturile şi astenia) sunt semnificativ mai frecvente după polichimioterapie.
Asocierea de tamoxifen (numai pe durata terapiei), interleukină-2 (IL-2) sau interferon
alfa (IFN-α2a, IFN-α2b) la DTIC ameliorează ratele de răspuns şi, posibil, supravieţuirea.
50
Melanomul malign
TABEL 2-7. Protocoale de polichimioterapie în MMC [4]
DI(T)
2
DTIC 250 mg/m I.V. (perfuzie scurtă) zilele 1-5 sau
2
850 mg/m I.V. (perfuzie scurtă) ziua 1 şi
2
Temozolomid 150 mg/m P.O. zilele 1-5 şi/sau
Interferon alfa 3 x 10 MU S.C. zilele 2-7
DCBT „Dartmouth”
2
DTIC 220 mg/m I.V. (perfuzie scurtă) zilele 1-3 şi
2
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (doză totală/ciclu 650 mg/m ).
2
BCNU 150 mg/m I.V. ziua 1 sau
2
2
CCNU 60-100 mg/m P.O. zilele 1-15 şi
2
2
C-DDP 25 mg/m I.V. zilele 1-3 şi
2
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (doză totală/ciclu 75 mg/m )
Tamoxifen 20 mg/zi P.O. zilele 1-42
BOLD
Bleomicin 15 U I.V. zilele 1,4
2
Vincristin 1 mg/m I.V. zilele 1,5
2
CCNU 80 mg/m P.O. zilele 1,5
2
DTIC 200 mg/m I.V. zilele 1-5
CVD (MD Anderson)

2
C-DDP 20 mg/m I.V. zilele 1-4
2
Vinblastin 1.6 mg/m I.V. zilele 1-4
2
DTIC 800 mg/m I.V. ziua 1
• Chimioterapia este adesea ineficace datorită rezistenţei intrinseci/extrinseci a

celulelor melanomatoase. MMC umane pot prezenta modificarea căilor apoptotice şi
un nivel redus al moleculelor proapoptotice.
Tratamentul sistemic: Terapiile biologice
Monoterapia
Câteva molecule par mai active în tratamentul MMC metastatic:
Interferon alfa (IFN-α2a, Roferon®; IFN-α2b, Intron-A®)
• Uzual: 3 MU/m2 S.C. x 3/săptămână (aparent superioară administrării intermitente)
dozele mari (20 MU/m2 I.V.) - mai eficace prin inhibarea proliferării celulelor tumorale
dozele reduse (<5 MU/m² S.C.) - mai mult efect imunostimulator
− RR = 8-22% (uneori cu durată de câteva luni sau chiar mai mult) [17,18].
Nu există nici o diferenţă semnificativă în OS sau DFS între administrarea de IFN-α2b
high-dose timp de 1 an sau 1 lună (Bakaloukos D. ASCO 2007, A8505).
51
CANCERELE PIELII
Interferon pegilat (pegIFN)

− studii în curs (EORTC18991 – rezultate interimare 2007: administrarea adjuvantă pe termen
lung a pegIFN în MMC stadii III prezintă un impact asupra supravieţuirii fără recidivă, dar
nu şi asupra supravieţuirii generale sau a celei fără metastaze la distanţă).
Interleukina 2 (IL-2)
• High-dose: 0.6 MU/kg I.V. (15´) la fiecare 8 ore, în total 14 doze:
− Sedii viscerale: RR 15-20%, RC 6% (unele de lungă durată); sedii cutanate: RR 50%;
− Efecte secundare: sindromul extravazării capilare (hipotensiune, retenţie lichidiană,
hipoperfuzie hepatică şi renală, edem pulmonar);
− administrarea trebuie efectuată în sistem de spitalizare şi cu titlu experimental.
• 18 MU/m² I.V. (24h), zilele 1-5
necesită supraveghere atentă
În absenţa unor studii de fază III care să demonstreze un avantaj de supravieţuire
(pentru orice doză), IL-2 nu a fost aprobată în Europa ca tratament standard, iar în
prezent nu se cunoaşte care categorie de pacienţi ar putea beneficia de acest tratament.
Sorafenib
− inhibitor de factor de creştere endotelial (VEGF-2) şi de Braf, anticorp anti-CTLA-4 care
evocă actual atenţie substanţială în terapia MMC metastatic [19].
Oblimersen
− nucleotid antisens care se leagă de proteina Bcl-2 mARN, inhibând-o, şi astfel creşte sau
reface apoptoza indusă de CHT pe liniile celulare tumorale, inclusiv de MMC.
Asocierea agenţilor biologici
Rolul asociaţiilor de agenţi biologici este în continuare în studiu.
• IL-2 şi IFN-α au fost utilizate împreună, dar majoritatea studiilor nu au demonstrat
avantaje în termenii ratelor de răspuns sau duratei acestuia, faţă de monoterapie.
• Utilizarea IFN-α după terapia cu vaccinuri antitumorale determină rate de răspuns
mai crescute [18].
• Asocierea IFN-α cu thalidomida este subiectul unor studii actuale.
• Asocierea limfocitelor killer autologe activate cu IL-2 (LAK) cu limfocitele
infiltrante tumoral în prezenţa IL-2 derivate din tumorile izolate din cultură nu a
ameliorat ratele de răspuns sau durata acestuia suficient pentru a justifica costurile şi
complexitatea administrării.
Biochimioterapia
Rezultatele modeste observate obţinute cu chimioterapia şi terapiile biologice singure
justifică tentativele de asociere a acestor modalităţi terapeutice, sub numele de
biochimioterapie sau chimioimunoterapie.
• Utilizarea IFN-α în asociere cu scheme de mono-/polichimioterapie în MMC
metastatic a condus la rate de răspuns de 12-53% (cele mai crescute au fost observate
consecutiv asocierii DTIC sau protocolului BOLD cu IFN-α).
Asocierea CHT cu IFN sau IL-2 nu aduce nici un avantaj în termenii ratelor de răspuns,
timpului de supravieţuire fără boală şi supravieţuirii generale; efectele secundare toxice
sunt însă mai frecvente şi mai severe [12,13, 19].
52
Melanomul malign
TABEL 2-8. Protocoale de biochimioterapie studiate în MMC [4]
BOLD + IFN-α
BOLD (vezi mai sus)
Interferon alfa 3 x 10 MU S.C. zilele 2-7
CVD + IL-2 + IFN-α

CVD (vezi mai sus)
2
Interleukină 2 9 MU/m /zi I.V. (perfuzie continuă 96h) zilele 1-4
2
Interferon alfa 5 MU/m S.C. zilele 1-5,7,9,11,13
Filgrastim (G-CSF) 5 µg/kg S.C. zilele 7-16
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (maxim 4 cicluri).
Ciclofosfamid + IL-2, doză moderată

2
Ciclofosfamid 350 mg/m I.V. ziua 1
2
Interleukina-2 22 MU/m I.V. ziua 4-8,11-15
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (3 cicluri), ulterior la fiecare 4-6 săptămâni.
− Studiu randomizat de fază III (771 pacienţi cu MMC în stadiile III-IV) trataţi cu DTIC
monoterapie vs. DTIC + oblimersen – creşterea supravieţuirii (9 luni vs. 7.8 luni), progresiei
fără boală (3.1 vs. 1.6 luni) şi ratelor de răspuns (13.5% vs. 7.5%) în al doilea grup, mai
semnificative la pacienţii fără valori crescute ale LDH [20].
− Studiile de proteomică şi genomică în curs urmăresc identificarea populaţiei de pacienţi cu
MMC în stadiul IV care ar putea beneficia de aceste terapii.
STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Stadiul 0
• Excizie radicală cu margini de rezecţie minime, dar libere de invazie tumorală.
Stadiul I
• Excizie radicală cu margini de rezecţie de 1 cm:
− Nu au fost semnalate diferenţe între excizia la distanţă de 2 cm vs. 4-5 cm, în termenii
recidivelor locale, dezvoltării metastazelor la distanţă şi supravieţuirii generale.
− Din contra, reducerea marginilor de rezecţie de la 4 cm la 2 cm a fost asociată cu o reducere
statistic semnificativă a necesităţii de grefă cutanată (46% vs. 11%, p<0.001) şi a numărului
de zile de spitalizare.
• Disecţia selectivă a ganglionilor regionali poate obţine un beneficiu clinic.
• Biopsia ganglionului santinelă şi mapping-ul limfatic la pacienţii cu tumori de
grosime intermediară şi/sau ulcerate:
− Identificarea pacienţilor cu metastaze oculte care ar putea beneficia de limfadenectomie
regională şi/sau terapie adjuvantă, cu rată redusă a rezultatelor fals-negative (5.2%)
− Siguranţă crescută (rata complicaţiilor minore 10.1%) [6,7,8,9].
Stadiul II
• Leziuni cu grosime 2-4 mm – Excizie radicală cu margini de rezecţie ≤ 2 cm;
• Leziuni cu grosime > 4 mm – Excizie radicală cu margini de rezecţie largi (3 cm):
− Poate necesita reparare prin chirurgie plastică (lambouri / grefă cutanată).
• Limfadenectomia regională profilactică (în absenţa adenopatiilor palpabile);
− Fără beneficiu în termenii supravieţuirii generale.
53
CANCERELE PIELII
• Limfoscintigrafia şi evaluarea ganglionului-santinelă:

− Evidenţierea metastazelor oculte ganglionare şi (posibil) identificarea pacienţilor ce pot fi
exceptaţi de la limfadenectomia regională, sau ar putea beneficia de terapie adjuvantă.
Stadiul III
• Excizie radicală cu margini de rezecţie de 1-3 cm (în funcţie de grosimea leziunii şi
localizare) – poate necesita reparare prin chirurgie plastică (lambouri/grefă cutanată).
• Limfadenectomie regională radicală.
Terapia adjuvantă în MMC stadiile II-III
Tratamentul chirurgical nu s-a dovedit suficient la pacienţii cu MMC şi ganglioni
pozitivi (ratele de supravieţuire specifică de boală la 5 ani variind de la 40% la 65%).
Chimioterapia adjuvantă la pacienţii cu MMC nu a demonstrat nici un beneficiu şi nu se
recomandă în practica curentă.
• Utilizarea citostaticelor convenţionale în terapia adjuvantă nu a demonstrat o
ameliorare a supravieţuirii.
• Chimioterapia adjuvantă high-dose asociată cu transplant autolog de măduvă nu a
demonstrat o ameliorare a supravieţuirii [1].
• Terapia adjuvantă cu interferon rămâne o controversă perpetuă. Au fost testate trei
tipuri de administrare a IFN în adjuvanţă [11]:
a) Doză redusă (low-dose) (3 MU/m2 x 3/săptămână) – impact asupra intervalului liber
de boală (DFS) în stadiul III, cu o ameliorare mai consistentă în stadiul II, dar fără
beneficiu de supravieţuire generală; nu se recomandă a fi utilizat decât în studii clinice.
Rezultatele sugerează că durata administrării IFN este mai importantă decât doza.
− În ciuda acestor rezultate, EMEA a aprobat utilizarea în Europa a dozelor reduse de IFN în
adjuvanţă. FDA nu a permis însă utilizarea acestora în S.U.A..
b) Doză intermediară/crescută (5-10 MU/m2 x 3/săptămână) – activitate prezentă, dar
nesemnificativă statistic (studii mari de fază III: EORTC18952)
c) Doză foarte mare (high-dose) (>10 MU/m2 x 3/săptămână) – rămâne experimentală
şi nu este utilizată în practica curentă, datorită rezultatelor controversate (un singur
studiu pozitiv).
− Trialul ECOG1684: IFN-α2b în MMC stadiile IIB şi III, doză „de inducţie” 20 MU/m² I.V. x
5/7, 4 săptămâni, apoi doză „de menţinere” 10 MU/m² S.C. x 3/7, 48 săptămâni;
toxicitate semnificativă (hepatică, neurologică, astenie, sindrom pseudogripal);
rezultate pozitive pentru ameliorarea supravieţuirii fără boală (46% vs. 37% la 5 ani),
dar nu şi a supravieţuirii generale, comparativ cu braţul de control.
− 5 studii randomizate şi meta-analizele ce au comparat IFN-α high-dose (HDI) cu pacienţi în
observaţie sau vaccinarea cu gangliosid BM2/hemocianin au demonstrat numai un beneficiu
modest al HDI în supravieţuirea fără recidivă (3 din 5 studii) şi supravieţuirea generală (1
din 5 studii). Eficacitatea terapiei high-dose la pacienţii cu MMC din grupa de risc crescut
(stadiile IIB-III) s-a diminuat în timp [10,16,17,18].
Deşi terapia cu IFN high-dose continuă să aibă suporterii săi, nici o modalitate
particulară de administrare nu poate fi considerată ca „standard”. Numeroşi terapeuţi
sunt sceptici cu privire la rezultatele studiilor cu HDI (ce au inclus populaţii heterogene
de pacienţi cu MMC), care nu se aplică bolii micrometastatice ganglionar, desemnate ca
stadiul IIIA în noul sistem de stadializare AJCC/UICC revizuit.
În MMC stadiul II, supravieţuirea fără recidivă la 5 ani cu IFN high-dose, low-dose şi
observaţie este de 44%, 40%, şi respectiv 35%. Nici una dintre formele de administrare
54
Melanomul malign
a IFN nu aduce un beneficiu de supravieţuire comparativ cu observaţia fără tratament
(HR=1.0; p=0.995) (I,A).
• Utilizarea dozelor mari de IFN a fost aprobată de FDA în S.U.A. şi de EMEA în
Europa pentru melanomul de “risc crescut” (stadiile IIB-III), dar acest protocol nu
este universal acceptat şi nu se utilizează curent (mai ales în Europa), datorită:
− absenţei unui impact clar dovedit pe supravieţuirea generală;
− toxicităţii de grad III/IV (78% dintre pacienţi);
− costului foarte ridicat (95.304$ per an de viaţă câştigat [quality-adjusted life years, QALY],
în stadiul IIIB, şi 76.068$ per QALY în stadiul IIIC) [2,26].
• Alegerea terapiei trebuie individualizată pentru fiecare pacient, luând în considerare
toxicitatea secundară previzibilă, substanţială, care limitează atât acceptabilitatea
pacientului cât şi a medicului. Trebuie încurajată înrolarea pacienţilor în studii clinice
cu terapie adjuvantă [27].
Stadiul IV
Tratamentul standard pentru pacienţii cu MMC metastatic rămâne nedefinit.
Chirurgia
• Metastaze la distanţă în ganglionii limfatici – limfadenectomie regională paliativă
• Metastaze izolate în plămân, tub digestiv, os sau creier - rezecţie paliativă (cu
supravieţuiri ocazionale pe termen lung).
Radioterapia
• Rol paliativ în metastazele cerebrale, osoase şi viscerale (eficacitate variabilă).
Tratamentul sistemic
MMC metastatice sunt refractare la majoritatea terapiilor sistemice; toţi pacienţii în
acest stadiu ar putea fi candidaţi pentru studii clinice.
• Ratele de răspuns obiectiv la dacarbazină, carmustin şi lomustin în MMC metastatic
sunt de aproximativ 10-20%. Răspunsurile sunt de scurtă durată (3-6 luni), iar
remisiunile pe termen lung sunt foarte rare. Alţi agenţi cu activitate modestă sunt:
alcaloizii de Vinca, sărurile de platină şi taxanii.
− Asociaţii de 2 sau 3 citostatice (ex. regimul Dartmouth) pot obţine rate mai crescute de
răspuns (22-45%) faţă de cele obţinute prin monoterapie, dar fără impact demonstrat asupra
supravieţuirii generale, şi cu o toxicitate secundară semnificativ crescută.
• Terapiile biologice nu au demonstrat, de asemenea, nici un beneficiu de
supravieţuire. Totuşi, unele citokine pot determina răspunsuri obiective.
• Sunt aşteptate cu interes rezultatele studiilor cu noi molecule (sorafenib, oblimersen).
− Asociaţia sorafenib, paclitaxel, carboplatin nu ameliorează supravieţuirea fără progresie
(PFS) sau RR faţă de CHT singură în linia II de tratament (Agarwala, studiu de fază III).
− Asocierea sorafenib cu DTIC prezintă o tendinţă de ameliorare a PFS şi RR faţă de
dacarbazina singură în linia I de tratament (McDermott, ASCO 2007).
Recomandare ESMO 2007: „Circa 30 de studii randomizate de fază III conduse în ultimii
20 ani au investigat impactul polichimioterapiei, asocierii tamoxifen, IFN-α low- şi high-
dose, IL-2, factorilor de creştere granulocitari (G-CSF, GM-CSF), în toate combinaţiile
agenţilor sus-menţionaţi. Deşi există actual o multitudine de dovezi că aceste asociaţii
cresc toxicitatea, nu există nici una asupra unui beneficiu semnificativ obţinut în
termenii ratelor de răspuns, supravieţuirii fără boală şi ai supravieţuirii generale” [29].
55
CANCERELE PIELII
Metastazele la nivelul SNC

Survin la aproape 50% dintre pacienţii cu MMC avansat (cea mai frecventă localizare),
fiind primul sediu de metastazare în 15-20% din cazuri. Supravieţuirea mediană este de
2-4 luni, iar cea la 1 an este <10-15%.
• Radioterapia – beneficii modeste;
• Rezistenţă extremă la terapia sistemică, datorită imposibilităţii traversării BHE:
− asocierea temozolomid (75 mg/m2/zi, 6 săptămâni, la fiecare 10 săptămâni) cu RT cerebrală
totală (whole brain) DT 30 Gy, 2 săptămâni – rezultate dezamăgitoare;
− monoterapia cu temozolomid – rezultate încurajatoare, dar RR contradictorii: 7-40%;
− substituirea dacarbazinei cu temozolomid în protocolul CVD+IL-2+IFN-α – studii în curs.
Boala recidivată
Decizia terapeutică depinde de mai mulţi factori, printre care terapia anterioară,
localizarea recidivei etc. Dacă este posibil, pacienţii trebuie introduşi în studii clinice.
• Rezecţia metastazelor izolate cutanate, viscerale, cerebrale la pacienţi selecţionaţi
este cea mai eficientă metodă. Se asociază uneori cu prelungirea supravieţuirii.
• Iradierea paliativă a metastazelor osoase / SNC ameliorează simptomatologia.
• Au fost raportate unele rezultate pozitive după terapia cu agenţi biologici.
MELANOMUL MALIGN AL MUCOASELOR

Melanomul malign primar la nivelul mucoaselor respiratorii, digestive (MMM) este rar,
reprezentând 3-4% din toate melanoamele diagnosticate anual.
Cele mai frecvente localizări sunt: capul şi gâtul, vulva şi vaginul, anusul şi rectul.
MMM sunt considerate mai agresive şi de prognostic mai nefavorabil decât MMC şi nu
sunt microstadializate, datele de prognostic neoperând în acelaşi mod.
• Tratamentul MMM primare – cât mai conservator posibil, cu excizia totală obţinând
margini libere, dar evitând rezecţiile radicale.
• Terapie sistemică postoperatorie (frecvent, MMM prezintă metastaze la diagnostic).
MELANOMUL MALIGN INTRAOCULAR

Este o malignitate rară, care afectează tractul uveal (mai frecvent coroida).
Factorii de risc includ: expunerea la radiaţiile UV, irisul de culoare deschisă, bronzarea
dificilă şi istoricul personal şi familial de melanom.
Diagnosticul este frecvent incidental, la individul asimptomatic (vizită de rutină la
oftalmolog). Uneori, sunt descrise tulburări vizuale sau dureri loco-regionale. Biopsia
nu trebuie întreprinsă, diagnosticul putând fi formulat adesea pe baza examenului clinic.
Opţiunile terapeutice includ:
• observaţia fără tratament;
• brahiterapia cu plăcuţe radioactive aplicate ocular (ex. 106Ru sau 125I);
• iradierea cu particule radioactive (neutroni, protoni);
• rezecţia locală sau enucleerea.
Diseminarea este numai hematogenă, cu afectare hepatică (90% dintre pacienţii cu boală
metastatică).
Prognosticul este în general nefavorabil, cu decesul prin boală metastatică [30].
56
Melanomul malign
Tratamentul bolii localizate
„În stadiile I-III se recomandă excizia largă cu margini de rezecţie în piele sănătoasă la
0.5 cm distanţă pentru MMC in situ, la 1 cm pentru MMC cu grosime Breslow de 1-2
mm şi de 2-3 cm la cel de grosime mai mare (II-III,A). Unele abateri pot fi necesare
pentru conservarea funcţiei (MMC localizate la degete sau ureche).
Limfadenectomia sau radioterapia selectivă a ganglionilor regionali în absenţa
adenopatiilor clinice nu se recomandă (II,B).
Biopsia ganglionului santinelă, cu evidarea selectivă completă a ganglionilor regionali
când acesta a fost găsit pozitiv, poate fi utilă, dar se recomandă a fi efectuată numai de
echipele din centrele cu experienţă în această procedură.
Până în prezent, nu există o terapie standard pentru MMC de risc crescut. Imunoterapia
adjuvantă cu interferon în doze foarte mari determină o prelungire semnificativă a
intervalului liber de boală, dar nu şi a supravieţuirii generale. Acest rezultat trebuie
judecat ţinând cont de toxicitatea foarte crescută a acestui tip de tratament (III,A).
Chimio- şi hormonoterapia adjuvantă nu au fost încă demonstrate ca fiind benefice.
Terapia adjuvantă cu alte citokine (interleukina-2), vaccinuri tumorale şi imunoterapia
este controversată (III,B) şi nu se recomandă a se utiliza în afara unor studii clinice.
Radioterapia va fi luată în considerare în situaţia leziunilor rezecate fără margini
adecvate, când reexicizia nu este fezabilă (MMC de la nivelul capului şi gâtului).
Tratamentul bolii avansate loco-regional (metastaze ganglionare).
Rezecţia chirurgicală completă a ganglionilor regionali pozitivi trebuie preconizată la
toţi pacienţii care tolerează chirurgia (II-III,C).
Metastazele în tranzit sau tumorile primare inoperabile ale extremităţilor pot fi tratate
prin procedura de perfuzie a membrului izolat, utilizând melfalan sau factorul de
necroză tumorală (TNF) (II-III,C). Totuşi, această procedură necesită o intervenţie
chirurgicală majoră şi va fi limitată numai la unele centre cu experienţă. În aceste
circumstanţe, poate fi recomandată radioterapia (V,D).
Se poate administra terapia adjuvantă sistemică după rezecţia chirurgicală completă
menţionată. Nici un tratament adjuvant nu este considerat standard actual.
Nu există nici un tratament sistemic care să dovedească ameliorarea semnificativă a
supravieţuirii în boala metastatică. Chimioterapia paliativă (monoterapie cu
dacarbazină, vindesină, temozolomid) poate fi administrată la pacienţii cu status bun de
performanţă (III,C), la restul pacienţilor se va administra tratament de susţinere.
Până în prezent, asocierile de chimio- sau chimio-imunoterapie nu s-au dovedit
superioare monoterapiei cu dacarbazină în studiile de fază III.
Chirurgia metastazelor viscerale poate fi adecvată la anumite cazuri selecţionate cu
status bun de performanţă şi simptome tumorale izolate.
Radioterapia poate fi luată în considerare, mai ales în cazul metastazelor cerebrale sau
osoase simptomatice, localizate” [18].
57
CANCERELE PIELII
PROGNOSTIC
• Supravieţuirea mediană globală în MMC este în jur de 55% la 5 ani, şi de 45% la 10
ani. Factorul prognostic cel mai important pentru recidivă este profunzimea leziunii
cutanate: supravieţuire la 10 ani de 80-90% în stadiul pT1, respectiv 20-30% în pT3.
• La circa 40% din pacienţii cu MMC stadiul I, recidiva survine în ganglionii regionali
în cursul primilor 5 ani de la excizia chirurgicală a tumorii primare. Atunci când sunt
prezente şi metastaze ganglionare regionale (N+), supravieţuirea la 5 ani este de
25%, faţă de pacienţii fără ganglioni invadaţi (65-70%). Prognosticul la 10 ani este
particular dependent de extensia ganglionară şi de tipul metastazării.
• Supravieţuirea medie a pacienţilor cu metastaze cutanate de MMC este de 7 luni, şi
numai 25% din aceşti pacienţi supravieţuiesc 1 an; pacienţii cu recidive cerebrale,
hepatice şi osoase supravieţuiesc în medie 2-6 luni (supravieţuire la 1 an 8-12%), iar
supravieţuirea mediană a celor cu metastaze leptomeningiene este de 5-16 săptămâni.
• Supravieţuirea la 1 an este clar corelată cu numărul de sedii metastatice (36% pentru
un singur sediu, 13% pentru două şi practic nulă la pacienţii cu trei sedii interesate).
URMĂRIRE
• Nu există standarde actuale privind frecvenţa controalelor şi examinarea periodică.
• Nu există suficiente date care să susţină monitorizarea periodică prin teste de sânge
sau examinări imagistice, inclusiv ecografie, examen CT, IRM sau PET.

„Pacienţii cu nevi displazici sporadici sau familiali, consideraţi de risc crescut pentru
MMC trebuie urmăriţi pe toată durata vieţii. Pentru melanomul localizat cu grosime
Breslow < 1.5 mm, urmărirea va dura >5 ani, şi 10 ani pentru celelalte tipuri.
Se va practica un examen fizic complet, inclusiv grupele ganglionare regionale,
inspecţia şi palparea localizării primare tumorale la 3 luni timp de 2 ani, şi la 6-12 luni
ulterior.
Pacienţii trebuie instruiţi să evite expunerile excesive solare sau radiaţiile ultraviolete
artificiale, să-şi autoexamineze pielea şi să o protejeze prin creme-ecran adecvate, să-şi
autopalpeze grupele ganglionare periferice” [14].
Melanomul malign îşi păstrează renumele de „cenuşăreasă” a oncologiei, rămânând în

prezent aproape singura neoplazie cu rezultate terapeutice nesatisfăcătoare în stadiile
avansate, care pune la grea încercare oncologul medical, motiv pentru care continuă să
reprezinte o preocupare importantă pentru cercetarea biologică şi clinică. Deoarece nu
există un tratament standard real, toţi pacienţii cu MMC metastatic ar trebui propuşi
pentru includerea în studiile clinice.
Bibliografie
1. Liu ZJ, Herlyn M. Melanoma. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1745-1824.
2. Albertini MR, Longley J, Harary PM, et al. Cutaneous melanoma. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF,
eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1073-1092.
3. Burmeister BH, Smithers BM, Poulsen MG. Skin and melanoma cancer. În: Pollock RE, ed. UICC
Manual of oncology. 7th ed. New York: Wiley & Sons, 1999:325-340.
58
Melanomul malign
4. Marchesi L, Sena P, Berti EF. Carcinomi cutanei. În: Bonadonna G, ed. Oncologia medica, 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:741-750.
5. Hegge PU, Gause B. Skin cancers and melanoma. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:283-307.
6. Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
7. Corona R, Mele A, Amini M, et al. Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous
melanoma and other pigmented skin lesions. J Clin Oncol 1996;14(4):1218-1223.
8. Farmer ER, Gonin R, Hanna MP. Discordance in the histopathologic diagnosis of melanoma and
melanocytic nevi between expert pathologists. Hum Pathol 1996;27(6): 528-531.
9. UICC/AJCC – Cancerele pielii. În: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor maligne.
Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sănătăţii, 2005:123-130.
10. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging
system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001;19(16):3635-3648.
11. Manola J, Atkins M, Ibrahim J, et al. Prognostic factors in metastatic melanoma: a pooled analysis of
Eastern Cooperative Oncology Group trials. J Clin Oncol 2000;18(22):3782-3793.
12. León P, Daly JM, Synnestvedt M, et al. The prognostic implications of microscopic satellites in patients
with clinical stage I melanoma. Arch Surg 1991;126(12):1461-1468.
13. Shen P, Guenther JM, Wanek LA, et al. Can elective lymph node dissection decrease the frequency and
mortality rate of late melanoma recurrences? Ann Surg Oncol 2000;7(2):114-119.
14. Sabel SM, Sondak VK. Malignant melanoma: current state of primary and adjuvant treatment. Cancer
Future, 2004;3:76-82.
15. Eggermont AM. Adjuvant therapy in malignant melanoma: an update based on randomized trials. În: 17th
International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT) Abstract Book, Paris, 2006:40-43.
16. Schweitzer ND. Cancerologie clinique. Paris: Masson, 1998:256-261.
17. Jensen EH, Margolin KA, Sondak VK. Melanoma and other skin cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica
Oncology 2007:523-554.
18. Jost LM, Jelic S, Purkalne G. ESMO minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of cutaneous malignant melanoma. Ann Oncol 2005; 16(suppl 1):i66-i68.
19. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al. Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg
2000;105(5):1774-1799.
20. Terando A, Sabel MS, Sondak VK. Melanoma: adjuvant therapy and other treatment options. Curr Treat
Opt Oncol, 2003;4(3):187-199.
21. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk
melanoma: first analysis of Intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000;18(12):2444-2458.
22. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk
resected cutaneous melanoma: the ECOG trial EST1684. J Clin Oncol 1996;14(1):7-17.
23. Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. În Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology, 5th ed.
24. Bedikin AY, Millward M, Pehamberger H, et al. Bcl-2 antisens (oblimersen sodium) plus dacarbazine in
patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 2006;24(9):4738-4745.
25. Tsao H, Cosimi AB, Sober AJ. Ultra-late recurrence (15 years or longer) of cutaneous melanoma. Cancer
1997;79(12):2361-2370.
26. Veronesi U, Cascinelli N. Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous
melanoma. Arch Surg 1991;126(4):438-441.
27. Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al. Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol
1999;71(4):209-213.
28. Cornier JN, Xing Y, Ding M, et al. Cost-effectiveness of adjuvant interferon in node-positive melanoma.
J Clin Oncol 2007;25(17):2442-2448.
29. Eggermont AMM, Keiholty U, et al. What is the role of biological response modifiers in the treatment pf
melanoma? In: Newton Bishop JA, Gore M, eds. Melanoma: critical debates. Oxford: Blackwell Science
2002:195-211.
30. Jost L. Cutaneous malignant melanoma: ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii71-ii73.
31. Payene A. Skin cancers. In: Cassidy J, Bissett D, Obe AJS, eds. Oxford Handbook of oncology. 2nd ed.
Oxford: Oxford University Press 2006:460.
59
CANCERELE PIELII
Carcinomul celulelor Merkel

Carcinomul celulelor Merkel (CCM) este o tumoră cutanată neuroendocrină foarte rară,
cu originea în stratul bazal al epidermului.
EPIDEMIOLOGIE
• CCM este de circa 20 de ori mai frecvent la rasa caucaziană (sexul masculin >
feminin), afectând persoanele cu vârsta mediană între 65-70 ani.
• Expunerea solară este un factor de risc.
DIAGNOSTIC
Clinic: tumoretă albăstrie / roşiatică, moale, care creşte rapid în dimensiuni în câteva
săptămâni-luni. Cele mai frecvente sedii sunt faţa, gâtul (50%) şi extremităţile (40%).
Histopatologic: celule mici, albastre, cu citoplasma clară şi nuclei hipercromatici [1].
EVOLUŢIE
În general, CCM prezintă o tendinţă de evoluţie agresivă, recidivantă, oarecum similară
cu aceea a MMC sau carcinoamelor pulmonare microcelulare (CBPM).
− Majoritatea pacienţilor prezintă recidive în decursul a 12 luni de la tratamentul iniţial;
acestea pot fi locale sau pot afecta ganglionii regionali, cu metastaze viscerale tardive.
− Cele mai frecvente sedii metastatice sunt: plămânul, ficatul şi oasele [2].
Raritatea acestor tumori explică absenţa studiilor clinice. Managementul optim al
acestor tumori rămâne controversat.
• Totuşi, terapia „standard” pentru CCM include excizia chirurgicală cu margini de
siguranţă ≥ 2 cm, dacă este posibil, urmată de limfadenectomia regională.
Tehnica ganglionului-santinelă pare a avea un rol în această situaţie, un rezultat negativ
evitând morbiditatea unei chirurgii extensive.
Deşi sunt tumori chimio- şi radiosensibile, rolul tratamentului adjuvant în boala
localizată este incert.
• Datorită riscului de recidivă locală, se poate recurge la radioterapie (RT) la nivelul
leziunii primare şi a ganglionilor regionali [3].
• Chimioterapia (CHT) adjuvantă nu are un rol confirmat. În boala metastatică, două
protocoale par a fi mai utilizate: CAV (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin) sau EP
(cisplatin, etoposid), în dozele utilizate în cancerul bronho-pulmonar microcelular.
− Ratele de răspuns pentru aceste regimuri sunt de circa 60% [4,5].
PROGNOSTIC
Rezultatele tratamentului sunt dependente de stadiul bolii la momentul prezentării [6]:
• boală localizată cu ganglioni negativi: supravieţuire la 5 ani > 90%;
• boală localizată cu ganglioni pozitivi: supravieţuire la 5 ani de 50-60%;
• boală metastatică: supravieţuire mediană de 9 luni.
60
Carcinomul celulelor Merkel
Bibliografie
1. Spiller WF, et al. Treatment of basal cell epithelioma by curettage and electrodessication. J Am Acad
Dermatol 1984;11:808.
2. Wilder RB, et al. Basal cell carcinoma treated with radiation therapy. Cancer 1991;68:2134.
3. Boyer JD, et al. Local control of primary Merkel cell carcinoma: review of 45 cases treated with Mohs
micrographic surgery and adjuvant radiation. J Am Acad Dermatol 2002;47:885.
4. O'Connor WJ, Roenigk RK, Brodland DG. Merkel cell carcinoma: comparison of Mohs micrographic
surgery and wide excision in eighty-six patients. Dermatol Surg 1997;23:929.
5. Brissett AE, et al. Merkel cell carcinoma of the head and neck: a retrospective case series. Head & Neck
2002;24:982.
6. Payene A. Merkel cell carcinoma. In: Cassidy J, Bissett D, Obe AJS, eds. Oxford Handbook of oncology.
2nd ed. Oxford: Oxford University Press 2006:446.
61
CANCERELE PIELII
Mycosis fungoides. Sindromul Sézary

Un spectru variat de limfoame B şi T pot lua naştere la nivelul tegumentelor. Mai mult,
un număr variabil de limfoame T pot implica tegumentele, în evoluţia lor. Mycosis
fungoides/sindromul Sézary, limfom T cutanat derivat din celulele T helper cu
imonofenotip CD4, este cel mai frecvent dintre acestea [1].
EPIDEMIOLOGIE
Mycosis fungoides (MF) este o formă rară de limfom (500 de cazuri/an în S.U.A. şi 2%
din toate cazurile noi de LMNH), predominant la bărbaţi (vârsta mediană de 60 ani).
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Mycosis fungoides/sindromul Sézary sunt considerate 2 manifestări ale aceleiaşi boli.
• Mulţi pacienţi pot avea un interval simptomatic de până la câţiva ani, până la
stabilirea diagnosticului. Prima manifestare poate fi un rash cutanat eritematos,
câteodată pruriginos sau ca o arsură; uneori apar pete cutanate mici sau plăci limitate.
Ulterior boala se extinde (plăci generalizate, ulceraţii şi tumori cutanate), iar tardiv
apar diseminări extracutanate. Pot fi prezente eritrodermie şi adenopatii.
• Sindromul Sézary este de fapt faza leucemică a MF (celule limfomatoase circulante
în secreţiile periferice, eritrodermie generalizată şi celule Sézary în sânge).
Evoluţia bolii poate fi variabilă, de la afectări cutanate minore (numai tegumentare), la
metastaze viscerale extinse în ficat, plămâni, splină şi tractul gastro-intestinal.
Prezentarea clasică a MF progresează pe parcursul a patru faze distincte [4]:
− faza prediagnostică – erupţie eritematoasă maculară asimptomatică, în arii expuse la soare
(trunchi bronzat); durata până la diagnostic de câţiva ani; nu poate fi confirmată bioptic;
− faza de pete – papule palpabile, eritematoase şi eczematoide (aspect histologic sugestiv);
− faza de plăci – leziuni eritematoase palpabile;
− faza tumorală – infiltratul dermic extins dincolo de dermul superior.
Investigaţii paraclinice
• Biopsia
În faza precoce („premicotică”), nu indică aspecte specifice (cea mai precoce leziune
este stadiul de pată, care poate mima o serie de patologii limfohistiocitice benigne). În
stadii mai avansate (placă, tumoră sau eritrodermie), apar leziuni mai sugestive:
− acantoza şi parakeratoza epidermului;
− infiltrat limfocitic la nivelul dermului, care şterge joncţiunile dintre acesta şi epiderm;
− infiltrarea în bandă cu celule limfoide atipice a dermului papilar;
− exocitoza (migrarea) celulelor limfoide atipice în epiderm, unde se pot agrega în infiltrate
celulare caracteristice („în cuiburi”) la nivelul dermului (microabcese Pautrier).
Ganglionii afectaţi prezintă aspecte asemănătoare.
• Sub aspect citologic, celulele neoplazice sunt extrem de heterogene ca dimensiuni:
mici (asemănătoare limfocitelor normale), intermediare şi mari. În stadiile precoce
predomină celulele mici, iar în restul, cele intermediare şi mari.
În sindromul Sézary, sunt prezente în sânge celule atipice cu dimensiuni intermediare
sau mari, cu un nucleu lobulat, cerebriform şi raport nucleo-citoplasmatic crescut [2].
62
Mycosis fungoides / Sindromul Sézary
• Imunofenotipic, celulele neoplazice sunt limfocite T mature CD2+, CD3+, CD5+; o
treime sunt CD7+, iar majoritatea cazurilor sunt CD4+, mult mai rar CD8+ [3].
• Din punct de vedere citogenetic, există o rearanjare clonală a genelor TCR.
STADIALIZARE
Stadializarea se efectuează după sistemul TNM (B) şi se bazează pe nivelul de invazie
cutanată şi prezenţa petelor, plăcilor sau tumorilor.
TABEL 2-9. Sistemul TNM de stadializare pentru mycosis fungoides* [4]
T (tumora primară)
T1 leziuni limitate sau plăci pe < 10% din suprafaţa totală a pielii
T2 leziuni sub formă de pete/plăci pe > 10% din suprafaţa totală a pielii
T3 tumori vegetante
T4 eritroderma, cu afectarea generalizată a pielii
No fără ganglioni clinic palpabili
N1 adenopatii palpabile, dar histologic negative
N2 adenopatii nepalpabile, dar histologic pozitive
N3 adenopatii palpabile şi histologic pozitive
Mo absenţa afectării viscerale
M1 cu afectare viscerală
B (celulele din sângele periferic)

Bo absenţa afectării sângelui periferic
B1 afectarea sângelui periferic
Gruparea pe stadii
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T2 No Mo
Stadiul IIA T1-2 N1 Mo
Stadiul IIB T3 No-1 Mo
Stadiul IIIA T4 No Mo
Stadiul IIIB T4 N1 Mo
Stadiul IVA Orice T N2-3 Mo
Stadiul IVB Orice T Orice N M1
*Simptomele B nu au o menţiune specială în acest sistem
În funcţie de extensie, s-a stabilit o stadializare a bolii (TNMB) care reprezintă şi un

factor de prognostic:
• stadiile I şi IIA – boala limitată la piele – prezintă o evoluţie excelentă (supravieţuire
la 5 ani 80-90%, supravieţuire mediană 11 ani). Circa 10% din pacienţii cu MF în
stadiul IA pot progresa spre stadii mai avansate;
• stadiile IIB şi III prezintă o supravieţuire mediană de 3-4 ani (supravieţuire la 5 ani
60-70%, şi respectiv 40-50%);
• stadiul IV (MF generalizată) prezintă aspectul unei boli cronice care recidivează
(supravieţuire la 5 ani 25-35%).
63
CANCERELE PIELII
Pentru formele strict cutanate, tratamentul topic poate fi suficient, dar pacienţii cu
afectare extracutanată necesită combinaţii chimioterapice.
Boala cu leziuni strict cutanate
Opţiunile terapeutice sunt următoarele:
• radioterapia cu electroni;
• asocierea radiaţiei ultraviolete cu o substanţă fotosensibilizantă - psoralen (PUVA);
• fotofereza extracorporală;
• aplicaţii topice de gel cu bexarotene sau de nitrogen muştar (mecloretamină).
Terapia locală poate conduce la obţinerea remisiunii complete şi vindecare potenţială.
Leziunile în plăci sunt mai bine tratate prin RT cu electroni, deoarece PUVA şi nitrogen
muştarul sunt mai puţin capabile să penetreze leziunile profunde.
La pacienţii cu recidivă după un tip de terapie locală se va aplica o altă modalitate
terapeutică topică, de obicei cu obţinerea controlului local al bolii.
Boala cu leziuni viscerale
• Terapia cu interferon alfa (IFN-α) 3 MU/zi x 3/săptămână SC administrat continuu
sau gradual (creştere până la o doză totală de 18 MU) poate determina rate de răspuns
(RR) de până la 60%.
• Asocierea IFN-α cu retinoizi (ex. bexaroten 150 mg/zi) a fost testată cu scop
imunostimulator.
Boala transformată în limfom B cu celule mari / boala refractară
• Asocierea clasică CHOP (ciclofosfamid, vincristin, adriamicin, prednison) pare mai
puţin activă în acest tip de limfom non-Hodgkin.
• Analogii de purină (fludarabina, pentostatin) pot determina RR de 20-70%.
• Gemcitabina (1200 mg/m2/zi, zilele 1,8,15) sau doxorubicin liposomal (Caelyx®)
(20-40 mg/m2 la fiecare 2-4 săptămâni) determină RR de 80% la pacienţii refractari.
• Denileukin difitox (Ontak®, o proteină de fuziune între toxina difterică şi IL-2) a fost
aprobată în boala refractară, înregistrând RR de 30-70% [2].
• Un studiu randomizat care a comparat RT externă cu electroni şi polichimioterapia
cu terapiile topice secvenţiale a demonstrat o ameliorare a ratelor de răspuns prin
terapia agresivă, dar nu şi o creştere a supravieţuirii generale, chiar şi la pacienţii
refractari [5].
Bibliografie
1. Siegel RS, Pandolfino T, Guitart J, et al. Primary cutaneous T-cell lymphoma: rewiew and current
concepts. J Clin Oncol 2000;18:2908-2925.
2. Milligan KS, Quan WDY Jr. Melanoma and other skin malignancies. In: Skeel RT, ed. Handbook of
cancer chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:404-406.
3. Zelanetez AD, Horwitz S. The non-Hodgkin’s lymphomas. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:1265-11266.
4. Liu ZJ, Herlyn M. Melanoma. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
5. Kaye FJ, Bunn PA Jr, Steinberg SM, et al. A randomised trial comparing combination electron-beam
radiation and chemotherapy with topical therapy in the initial treatment of mycosis fungoides. N Engl J
Med 1989;32(26):1784-1790.
64
Neoplaziile endocrine multiple
III. CANCERELE GLANDELOR ENDOCRINE

Lucian Miron
Cancerele glandelor endocrine reprezintă < 1% din totalitatea neoplaziilor umane.
Neoplaziile endocrine multiple

Neoplaziile endocrine multiple (multiple endocrine neoplasia, MEN) sunt sindroame
ereditare cu transmitere familială dominantă, ce reunesc mai multe cancere ale glandelor
endocrine. Sunt recunoscute 2 categorii: MEN I şi MEN II.
MEN I
= sindromul Wermer / sindromul genei supresoare menin (crs 11q13) [1]
• Tumori pituitare (adenom ACTH-sintetizant/ nefuncţional, prolactinom)
− asociază boala Cushing, acromegalie, tulburări de vedere, hipertiroidism, amenoree,
diagnosticul fiind biochimic, prin examene CT şi IRM.
− Tratament: rezecţie trans-sfenoidală (cel mai frecvent) sau radioterapie (rar, tumori foarte
mari); bromocriptină.
• Tumori insulare pancreatice (maligne/benigne: gastrinom, VIPom, insulinom etc.).
− Tratament: chirurgical (gastrinom) sau medical.
• Hiperplazie paratiroidiană
− Diagnostic: nivel seric crescut de calciu ionic şi PTH.
− Tratament (optim): excizia a 3.5-4 glande paratiroide ± autogrefă [2].
• Tumori rare (carcinoid bronşic/ timic/ gastro-intestinal, lipom, adenom tiroidian/
adrenocortical şi, rareori, carcinom adrenocortical; sindrom carcinoid) [2].
− Tratament: chirurgical (dacă este posibil); ± chimioterapie; octreotid; simptomatic.
MEN II
= sindromul Sipple / sindromul oncogenei ret (crs 10q11) [3]
MEN IIA
• Carcinom medular tiroidian (CMT)
− survine la vârste de 5-25 ani, înaintea feocromocitomului şi paratiroidismului primar.
• Feocromocitom (bilateral).
− Tratament: adrenalectomie laparoscopică (de elecţie).
• Hiperplazie paratiroidiană.
MEN IIB
Anomaliile endocrine asociază frecvent status corporal marfanoid, sindrom Cushing
(sinteză ectopică de ACTH de către un carcinom medular tiroidian sau un
feocromocitom), boltă palatină bombată, pes cavus, diverticuli şi sugar-loaf skull [4].
• Carcinom medular tiroidian.
• Feocromocitom (bilateral).
• Ganglioneurinoame mucoase (buze, limbă, pleoape) şi gastro-intestinale multiple.
65
CANCERELE GLANDELOR ENDOCRINE
Bibliografie
1. Carlson HE. Endocrine neoplasms. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
2. Norton JA. Multiple endocrine neoplasia. Tumors of the endocrine system. În: Chang AE, Ganz PA,
3. Weigel RJ, MacDonald JS, Haller D, et al. Cancer of the endocrine system. În: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004: 1611-1642.
4. Doherty GM, Jensen RT. Multiple endocrine neoplasias. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:575-580.
66
Cancerul tiroidian
Cancerul tiroidian
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele tiroidiene (CT) sunt neoplazii relativ rare, reprezentând mai puţin de 2% din
totalitatea cancerelor umane.
Cancerele tiroidiene sunt mai frecvente la sexul feminin şi majoritatea cazurilor survin
între 25-65 ani. Incidenţa acestei neoplazii a crescut în ultima decadă [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru cancerele tiroidiene sunt:
• Iradierea terapeutică în copilărie (timus, acnee, amigdalită, anomalii tiroidiene), cu
interval de latenţă de la 5 până la 20 de ani de la iradiere.
• Expunerea la radiaţii consecutiv unui accident nuclear (mai ales la copii).
• Istoricul personal de guşă, istoricul familial de boală tiroidiană.
• Sexul feminin, rasa asiatică [6,7].
HISTOLOGIE
Cancerele tiroidiene sunt clasificate în 5 tipuri principale:
• Carcinoame diferenţiate - includ formele papilare (75-80%) şi foliculare (11%):
− 90% din CT (0.8% din totalitatea neoplaziilor umane);
− derivate din celulele foliculare producătoare de tiroglobulină.
• Carcinoame cu celule Hurthle (3%):
− variantă a carcinoamelor foliculare, considerate de unii autori ca entitate separată.
• Carcinoame medulare (5-10%):
− derivate din celulele C parafoliculare - sintetizează calcitonina, CEA (imunoreactive).
• Carcinoame anaplazice sau nediferenţiate (2-5%);
• Limfoame (5%);
• Carcinosarcoame.
Tipul celular reprezintă un determinat important în prognosticul cancerului tiroidian, dar
managementul clinic ia în considerare 2 categorii: bine şi respectiv slab diferenţiat.
− În funcţie de tipul histologic, CT prezintă evoluţii clinice foarte diferite: tumorile
diferenţiate (papilare, foliculare) cresc lent şi sunt adesea vindecabile, cele puţin diferenţiate
(medulare, anaplazice) au evoluţie agresivă şi prognostic nefavorabil [2].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Pacienţi asimptomatici pot fi diagnosticaţi cu CT la momentul tiroidectomiei efectuate
pentru o cauză benignă [4].
• Tumefacţia asimptomatică a regiunii tiroidiene, cu creştere lentă (forma diferenţiată),
sau rapidă (forma nediferenţiată); teste funcţionale tiroidiene normale.
• Adenopatii cervicale cu sau fără prezenţa unui nodul tiroidian palpabil.
• Simptome de compresiune odată cu creşterea nodulilor în dimensiuni [3]:
− modificări ale vocii (comprimarea laringelui sau invazia nervului laringian recurent);
− durere la nivelul gâtului sau disfagie (în cazurile avansate).
67
• Nodul tiroidian/ la baza limbii (restanţa ductului tireoglos) la examinarea de rutină.

− Majoritatea pacienţilor (80%) prezintă un nodul palpabil unic, nedureros, alţii au o glandă
mărită de volum, de consistenţă normală sau multinodulară.
• Tumoră voluminoasă ce infiltrează pielea gâtului şi determină simptome respiratorii
(cancer anaplazic).
• Tumoră dură, frecvent cu invazie vasculară (carcinom medular tiroidian [CMT]).
CMT se prezintă sub două forme: sporadice şi familiale. În forma familială, tumora este
întotdeauna bilaterală, asociată cu tumori benigne sau maligne ale altor organe
endocrine, frecvent reunite în sindromul MEN 2A sau MEN 2B [4].
Investigaţii paraclinice (examene complementare)
• Radiografia toracică standard, ecografia hepatică şi scintigrafia osoasă (de rutină,
pentru evidenţierea eventualelor metastaze).
• Dozarea calcitoninei prezintă o importanţă decisivă numai în CMT.
• Examenul scintigrafic tiroidian (de elecţie) cu 131I sau 99Tc (iradiere mai redusă):
− noduli „calzi” (inclusiv cei 20% pentru care riscul de CT este foarte scăzut, sub 3%);
− noduli „reci” (frecvenţa CT = 10%).
• Ecografia tiroidiană - valoare mediocră în diagnosticul de malignitate [5]:
− sensibilitate mare (evidenţierea formaţiunilor nepalpabile, ghidarea puncţiei cu ac fin în
formaţiunile de volum redus), dar specificitate redusă (distincţia dintre nodulii solizi [a
priori mai suspecţi] şi cei cu conţinut lichidian).
Cel mai bun prognostic este determinat de diagnosticul prin screening înainte de apariţia
masei tumorale tiroidiene palpabile [6].
STADIALIZARE
Clasificarea utilizată actual este aceea a sistemului TNM propus de UICC în 1997 şi
modificat în 2002 (ediţia a 6-a) [7].
TABEL 3-1. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor tiroidiene
T (tumora primară)
To fără semne de tumoră primară
Tx tumora primară nu poate fi evaluată
T1 tumoră ≤ 2 cm sau mai puţin în dimensiunile maxime, limitată la tiroidă
T2 tumoră de 2-4 cm în diametrul maxim limitată la tiroidă
T3 tumoră > 4 cm în diametrul maxim limitată la tiroidă sau tumoră de orice dimensiune cu
extensie minimă extratiroidiană (ex. muşchi sternocleidomastoidian / ţesut peritiroidian)
T4 tumoră de orice dimensiune, extinsă dincolo de capsula tiroidiană
T4a invazia ţesuturilor moi, laringelui, traheei, esofagului sau nervului recurent
T4b invazia fasciei prevertebrale sau înglobarea arterei carotide / vaselor sangvine mediastinale
Toate carcinoamele anaplazice sunt considerate T4:
T4a carcinom anaplazic intratiroidian - rezecabil chirurgical
T4b carcinom anaplazic extratiroidian - nerezecabil chirurgical
N (adenopatiile regionale) - compartimentul central, latero-cervical şi mediastinal superior

Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi
No fără ganglioni regionali
N1 ganglioni regionali prezenţi
N1a metastaze ganglionare în nivelul IV (pretraheal, paratraheal şi prelaringian/ ganglioni delfieni)
N1b metastaze unilaterale, bilaterale, controlaterale sau în mediastinul superior
68
Cancerul tiroidian
Mx metastazele la distanţă nu pot fi determinate
M1 metastaze la distanţă prezente
Clasificarea patologică (pTNM)

Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor cT, cN şi cM.
pNo – Examinarea histologică a unui grup selectiv de ganglioni cervicali va include ≥ 6 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Se recomandă a fi efectuată separat pentru fiecare tip histologic:
Papilar sau folicular

- La vârste < 45 ani -
Stadiul I Orice T Orice N Mo
Stadiul II Orice T Orice N M1
- La vârste ≥ 45 ani -
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul III T3 No Mo
T1-3 N1a Mo
Stadiul IVA T4a No-1a Mo
T1-4a N1b Mo
Stadiul IVB T4b Orice N Mo
Stadiul IVC Orice T Orice N M1
Medular
Similar CM papilar sau folicular la vârste ≥ 45 ani
Anaplazic
Toate carcinoamele anaplazice sunt considerate în stadiul IV
Stadiul IVA T4a Orice N Mo
Stadiul IVB T4b Orice N Mo
EVOLUŢIE
Cancerele tiroidiene grupează entităţi foarte diverse, de la formele cu evoluţie lentă, cu
prognostic relativ favorabil, până la forme rapid progresive, care angajează prognosticul
vital.
În formele diferenţiate, este posibilă o supravieţuire lungă, chiar de câteva decenii !
• Metastazele în ganglionii cervicali se întâlnesc în circa 45% din carcinoamele
papilare şi în 60% din carcinoamele nediferenţiate.
− Cel mai frecvent sunt interesaţi ganglionii lanţului jugular superior, mediu şi inferior.
• Calea hematogenă este practic unica modalitate de diseminare a carcinoamelor
foliculare.
• Metastazele pe cale hematogenă apar frecvent în carcinoamele nediferenţiate şi în
stadiile tardive ale carcinoamelor papilare şi medulare.
− Localizarea la distanţă interesează frecvent plămânii şi oasele. Mai rare sunt localizările
hepatice, renale, cerebrale şi cutanate [8].
69
PROGNOSTIC
Prognosticul tumorilor tiroidiene depinde de:
• Tipul histologic
CT papilare prezintă un prognostic bun. Supravieţuirea pacienţilor cu CT foliculare este mai
redusă, de aproximativ 75% la 5 ani şi de 60% la 10 ani.
Pentru CMT nu există date de supravieţuire la distanţă, datorită rarităţii acestor forme; se
consideră totuşi că prognosticul este mai nefavorabil faţă de formele foliculare, dar net superior
faţă de CAT. Evoluţia este lentă, cu supravieţuire relativ lungă chiar şi în formele avansate.
Prognosticul CAT este nefavorabil. Supravieţuirea la 1 an este de circa 20% şi la 5 ani de 10%.
Factorii care afectează negativ prognosticul formelor diferenţiate în termenii ratelor de recidivă şi
ai supravieţuirii sunt:
− vârsta < 40 ani;
− mărimea nodulului tiroidian > 5 cm vs. ≤ 2.5 cm, extensia dincolo de capsula tiroidiană;
− prezenţa simptomelor (disfonie, disfagie) sau a metastazelor la distanţă;
− absenţa încorporării radionuclidului 131I (noduli „reci” la scintigrafia tiroidiană);
− tiroidectomia subtotală vs. tiroidectomia totală pentru tumorile de 1.5cm [9].
• Stadiul neoplaziei
Dacă neoplazia este limitată la tiroidă, supravieţuirea la 5 ani este de 85-95%, la 10 ani fiind
asemănătoare cu aceea a persoanelor normale. Totuşi, în aceste cazuri sunt posibile recidive
tardive (chiar după 12 ani), în special când tiroidectomia este subtotală. Prognosticul este mai
nefavorabil în stadii avansate invazive, dar nu este modificat de prezenţa metastazelor limfatice.
• Vârsta pacientului
Prognosticul este în general mai bun la vârstele tinere. Pacienţii tineri, chiar cu metastaze osoase
şi pulmonare, pot supravieţui decenii (30% supravieţuire la 10 ani) [15].
CARCINOAMELE PAPILARE ŞI FOLICULARE TIROIDIENE

Stadiile I şi II
• Chirurgia este tratamentul de elecţie, opţiunile chirurgicale fiind tiroidectomia totală
şi lobectomia. Decizia este determinată de vârsta pacientului şi de mărimea
nodulului. Prognosticul după rezecţia incompletă (ex. excizia nodulului tiroidian)
este mai puţin favorabil decât dacă tiroidectomia totală ar fi efectuată de la debut.
− Lobectomia
se poate aplica doar la anumiţi pacienţi cu risc scăzut (femei < 45 ani cu pT1 [<1 cm] No), având
incidenţa cea mai redusă a complicaţiilor, dar circa 5-10% dintre pacienţi vor prezenta recidive.
− Tiroidectomia totală
indicată datorită bilateralităţii frecvente şi posibilei asocieri a formei anaplazice multicentrice;
asociată cu incidenţă înaltă a hipoparatiroidismului, care poate fi prevenit doar prin păstrarea unui
relicvat de ţesut tiroidian controlateral (necesită monitorizare scintigrafică).
• Administrarea de 131I radioactiv postoperator (ablativ)
determină scăderea ratelor de recidivă;
poate fi asociat cu tratamentul de substituţie cu hormoni tiroidieni exogeni [10].
Stadiul III
• Tiroidectomia totală cu excizia ganglionilor cervicali afectaţi clinic.
• Administrarea de 131I postoperator (dacă tumora fixează izotopul).
• Radioterapia externă (dacă tumora nu captează 131I).
70
Cancerul tiroidian
Stadiul IV
Cele mai frecvente sedii metastatice sunt: ganglionii limfatici, plămânul şi oasele.
Tratamentul adenopatiilor metastatice este adesea curativ. Tratamentul metastazelor
viscerale poate determina o paliaţie semnificativă.
• Administrarea de doze ablative de 131I (dacă metastazele captează izotopul).
• Radioterapia externă (la pacienţii cu leziuni localizate neresponsive la 131I).
• Supresia hormonilor tiroidieni prin administrarea de tiroxină (T4) (la anumiţi
pacienţi cu leziuni ce nu captează 131I).
• Rezecţia metastazelor izolate, mai ales a celor simptomatice (dacă nu captează 131I).
• Terapii experimentale cu noi agenţi terapeutici (la pacienţii ce nu sunt responsivi la
131
I), dar numai în cadrul unor studii clinice. Numeroase trialuri de fază II (axitinib,
motesanib, vandetanib, sorafenib, gefitinib) au determinat rezultate promiţătoare în
cancerul tiroidian [10].
• Chimioterapia (în formele difuze ce nu prezintă indicaţii pentru alte tratamente).
− Citostaticul de elecţie în monoterapie este doxorubicin (este inclus uzual şi în protocoalele
de polichimioterapie); bleomicina a dovedit de asemenea o oarecare activitate [11].
TABEL 3-2. Protocoale de chimioterapie în carcinoamele tiroidiene

2
Doxorubicin 60-70 mg/m I.V. ziua 1
RR 25-30%
2
Doxorubicin 60-75 mg/m I.V. ziua 1
2
Cisplatin 75 mg/m I.V. ziua 1
RR 25-30%
Aşa cum s-a menţionat mai sus, tratamentul de elecţie pentru carcinomul anaplazic
tiroidian este cel chirurgical. Chimioterapia este o alternativă recomandată, dar este în
continuare necesară optimizarea eficacităţii sale [12].
CARCINOAMELE MEDULARE TIROIDIENE

• Tiroidectomia totală cu disecţia ganglionilor regionali centrali – de elecţie:
− potenţial de vindecare atât în formele primare, cât şi în cele recidivate;
− hipercalcitoninemia postoperatorie este un fenomen frecvent.
• Radioterapia externă:
− eficacitate redusă asupra tumorii primare; utilizată mai ales în metastazele osoase;
− în cazuri selectate, se poate indica postoperator, pentru boala macroscopică remanentă, în
scopul maximalizării controlului local;
− ocazional, CMT captează meta-iodo-benzil-guanidină (MIBG), la care se poate lega 131I.
• Chimioterapia:
− rol foarte limitat; au fost testate citostatice precum: cisplatin, ciclofosfamid, dacarbazină,
doxorubicin, 5-fluorouracil, streptozocin, vincristin şi vindesin, cu eficacitate redusă.
Alte opţiuni terapeutice sunt experimentale, în cadrul unor studii clinice [7].
71
CARCINOAMELE ANAPLAZICE TIROIDIENE
Carcinoamele anaplazice (nediferenţiate) tiroidiene (CAT) pot fi subclasificate în carcinoame cu
celule mici sau cu celule mari. Ambele se prezintă clinic ca mase tumorale de consistenţă dură,
imprecis delimitate, care cresc rapid şi invadează structurile învecinate tiroidei, dar CAT cu celule
mici sunt mai agresive, apar la vârste avansate şi trebuie diferenţiate (imunohistochimic) de
limfoame. Focarele microscopice de CAT identificate în carcinoamele tiroidiene bine diferenţiate
prezintă un prognostic nefavorabil.
Opţiunile terapeutice sunt limitate, iar supravieţuirea la 5 ani este foarte redusă. Decesul survine
de regulă prin evoluţie locală necontrolată, în decurs de luni de la momentul diagnosticului.
• Chirurgia
− Rezecţie locală agresivă (dacă este tehnic posibilă).
− Tiroidectomie totală (pentru reducerea simptomelor locale determinate de masa tumorală)
dacă evoluţia bolii rămâne locală (eventualitate foarte rară).
Există puţine date care să susţină rolul rezecţiei la pacienţii cu CAT de dimensiuni mari, dar se
pare că există un rol benefic prin rezecţia tumorilor mici (< 5 cm).
− Traheotomia este adesea necesară.
• Administrarea de 131I – CAT fixează foarte slab radioizotopul, ca atare această
modalitate nu are un rol în tratament.
• Radioterapia externă – eficacitate foarte redusă:
− RT postoperatorie se poate lua în considerare la unii pacienţi cu tumori rezecate complet;
− RT paliativă se utilizează mai frecvent, pentru controlul local al formelor inoperabile sau
metastatice simptomatice; >80% din pacienţi vor avea un răspuns parţial, cu durată scurtă;
− sindromul de compresiune de cavă superioară reprezintă o indicaţie urgentă de RT.
• Chimioterapia – nu se cunoaşte terapia sistemică care să reducă mortalitatea CAT.
− Monochimioterapia (doxorubicin, posibil paclitaxel) poate determina răspunsuri parţiale la
anumiţi pacienţi (30%). Asocierea doxorubicin cu cisplatin pare să fie mai activă decât
monoterapia; totuşi, beneficiul este limitat iar durata răspunsului este redusă [13].
Cancerele tiroidiene recidivate / metastatice
Aproximativ 10-30% din pacienţii cu CT vor prezenta recidive tumorale locale şi/sau
metastaze. Alegerea tratamentului în acest caz depinde de mai mulţi factori între care:
− capacitatea de captare a 131I;
− tratamentul anterior;
− sediul recidivei;
− particularităţi individuale.
• Chirurgia şi/sau administrarea ablativă de 131I pot fi utilizate pentru controlul
recidivelor locale, metastazelor ganglionare sau chiar al celor la distanţă.
− Circa 50% din pacienţii trataţi pentru recidivă obţin interval liber de boală (mai ales
recidivele loco-regionale clinic inaparente, detectate prin scintigrafia cu 131I).
Peste 25% din metastazele de CT bine diferenţiate nu captează 131I. La aceşti pacienţi
se vor utiliza alte tehnici de evaluare a recidivei precum: scintigrafia cu 201Ta, IRM şi
imagistica cu acid dimercaptosuccinic pentavalent.
• În aceste cazuri se recurge la radioterapia externă pentru controlul simptomelor
datorate recidivelor tumorale locale.
• Chimioterapia poate obţine răspunsuri parţiale ocazionale şi de scurtă durată.
• Este necesară continuarea studiului unor noi modalităţi terapeutice, dar numai în
cadrul unor trialuri clinice controlate [14].
72
Cancerul tiroidian
Bibliografie
1. Carlson HE. Endocrine neoplasms. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
2. Cavagnini F, Seregni E, Invitti C, et al. Neoplasie delle ghiandole endocrine. In: Bonnadonna G, ed.
Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1455-1489.
3. LiVolsi VA. Pathology of thyroid disease. In: Falk SA, ed. Thyroid disease: endocrinology, surgery,
nuclear medicine, and radiotherapy. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:127-175.
4. Doherty GM, Jensen RT. Multiple endocrine neoplasias. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
2001:1834-1840.
5. Doherty GM. Thyroid and parathyroid. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
based approach. New York: Springer, 2006:1005-1005.
6. Colson YL, Carty SE. Medullary thyroid carcinoma. Am J Otolaryngol 1993;14(2):73-81.
7. American Joint Committee on Cancer. Thyroid. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:77-87.
8. Carling T, Udelsman R. Thyroid tumors. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
1519.
9. Erlichman CH, Loprinzi R. Hormonal therapy. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1997:395-404.
10. National Cancer Institute. Thyroid cancer (PDQ®): Treatment. Health Professional Version, 2006.
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
11. Giuffrida D, Gharib H. Current diagnosis and management of medullary thyroid carcinoma. Ann Oncol
1998;7:695-701.
12. Khaleif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. În: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 1999:333-352.
13. Lips CJ, Landsvater RM, Hoppener JW, et al. Clinical screening as compared with DNA analysis in
families with multiple endocrine neoplasia type 2A. New Engl J Med 1994;331(13):828-835.
14. Fareau GG, Vassilopoulou-Selin R, Lustig R. Thyroid and parathhyroid cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMPMedica
Oncology 2007:83-101.
73
Cancerul paratiroidian
Hiperparatiroidismul primar (HPtP) este o circumstanţă clinică frecventă, cu incidenţă
de 27 cazuri/100000 locuitori. La majoritatea pacienţilor cu HPtP, cauza o reprezintă un
adenom sau alte tumori benigne ale paratiroidelor (85%), a doua cauză fiind hiperplazia
difuză (13%). Doar 1-3% din HPtP sunt cauzate de cancerul paratiroidian.
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele paratiroidiene (CPt) sunt neoplasme rare, prezente începând cu decada a patra
de viaţă, cu frecvenţă egală la ambele sexe, cu apariţie sporadică, dar şi ca boală
autosomală dominantă (forme multifocale, ce survin la persoane mai tinere) [1,2].
Etiologia CPt este obscură. Nu se poate demonstra implicarea iradierii terapeutice sau
accidentale ca factor etiologic [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
CPt este dificil de diferenţiat de un adenom benign, putând fi suspectat în prezenţa:
• unei mase tumorale palpabile (cervicală joasă/ paratraheală);
− noduli de consistenţă fermă, de culoare cenuşie, majoritatea > 2 cm (dar dimensiunea
singură nu este suficientă pentru diagnostic!), cu greutatea medie de 4 g;
• afectării renale:
− poliurie, polidipsie, litiază ± colică renală;
• leziunilor osoase clinice şi/sau radiologice:
− osteoporoză, chişti corticali, deformări osoase, fracturi spontane pe os patologic;
• afectării digestive:
− constipaţie, greţuri şi vărsături, dispepsie, ulcer peptic, pancreatită recurentă, anorexie;
• parezei unilaterale de coardă vocală (disfonie), dispneei, stridorului şi tusei iritative:
− secundare invaziei nervului laringeu;
• somnolenţei, asteniei fizice şi psihice, modificărilor mentale [4,5,6,7].
• hipercalcemie severă (> 14-16 mg/dl) ± hipercalciurie:
− pacienţii par să tolereze relativ bine nivelele crescute de calciu, până la apariţia nefropatiei şi
bolii osoase (uneori concomitente);
• nivele serice crescute de parathormon (PTH) x 2N:
− stabilesc diagnosticul de HPtP !
• examen CT:
− evaluarea extensiei bolii la nivelul gâtului şi excluderea metastazelor pulmonare [8].
Examen histologic
La momentul explorării chirurgicale pot lipsi semnele de malignitate locală (aderenţa de
trahee, tiroidă, nervul laringeu). Microscopic, dacă nu există semne de invazie
capsulară/ vasculară, diagnosticul poate rămâne ambiguu.
Rareori sunt diagnosticate tumori maligne nefuncţionale, care se prezintă ca formaţiuni
la nivelul gâtului, cu evoluţie similară cu a tumorilor funcţionale.
74
Cancerul paratiroidian
STADIALIZARE
Datorită incidenţei scăzute a CPt, nu a fost formulat un sistem de stadializare. De
asemenea, nici mărimea tumorii şi nici statusul ganglionilor limfatici nu par importante
ca markeri prognostici în această neoplazie.
Pacienţii sunt consideraţi a prezenta două stadii de boală [3,4]:
• Cancerul paratiroidian localizat:
Afectarea glandelor paratiroide cu sau fără invazia ţesuturilor adiacente.
• Cancerul paratiroidian metastatic:
Diseminarea dincolo de ţesuturile adiacente (în ganglionii limfatici, plămân, ficat, os, pleură,
pericard şi pancreas) [6].
Tratamentul chirurgical îşi găseşte o indicaţie fermă în cancerele paratiroidiene local
invazive sau numai nodulare. În prezenţa oricărui nodul paratiroidian asociat cu
hiperparatiroidism se recomandă explorarea chirurgicală.
• Extirparea chirurgicală trebuie să fie optimală (maximum posibil) ± autogrefă.
− Ruptura capsulei glandulare poate favoriza însămânţarea tumorală şi expune pacientul la
riscul de recidivă locală, chiar dacă tumora este benignă.
− Rezecţia în bloc a lobulului tiroidian ipsilateral este frecvent necesară.
− Dezavantaje potenţiale: perioada de hipocalcemie între autotransplant şi începerea
funcţionării autogrefei; instalarea unei hipercalcemii ce necesită excizia grefei.
• Citoreducţia tumorală repetată poate fi o metodă de control local al tumorii, dar şi al
hipercalcemiei.
• Disecţia extinsă a ganglionilor limfatici nu afectează prognosticul [1].
Timpul mediu de apariţie a recidivelor postoperatorii este de 3 ani, dar se pot înregistra
şi intervale libere de boală de 10 ani. Sediile cele mai frecvente ale recidivei sunt
regiunea cervicală (glanda tiroidă, nervul laringian, esofag, trahee) şi plămânii [9].
• Recidivele cervicale necesită reintervenţii iterative prin abord lateral (anterior de
muşchiul sternocleidomastoidian), pentru conservarea nervului laringeu.
• Metastazele pulmonare (chiar difuze şi bilaterale) pot beneficia de rezecţii limitate
paliative, în scopul ameliorării calităţii vieţii, şi posibil al normalizării calcemiei sau
creşterii supravieţuirii [10].
Radioterapia adjuvantă sau singură este în curs de evaluare clinică.
Chimioterapia are un rol limitat.
• Agenţii utilizaţi sunt dacarbazina, 5-fluorouracil şi ciclofosfamid [16].
Tratamentul simptomatic
Tratamentul medical vizează cel mai grav şi frecvent simptom în CPt: hipercalcemia, şi
poate fi dificil dacă tumora nu poate fi înlăturată.
Poate fi necesară terapia cronică cu bisfosfonaţi asociată cu hidratare energică [14,15].
Managementul hipercalcemiei este discutat pe larg în capitolul „Urgenţe oncologice”.
75
TABEL 3-3. Bisfosfonaţii în tratamentul hipercalcemiei din cancerele paratiroidiene
®
Zoledronat (Zometa ) 4 mg I.V. zilele 1-7(1-30), în funcţie de calcemie
®
Pamidronat (Aredia ) 30-90 mg I.V. zilele 1-7(1-30), în funcţie de calcemie
PROGNOSTIC
Cel mai bun factor prognostic pentru supravieţuire rămâne prezenţa sau absenţa
metastazelor. Supravieţuirea la 5 ani este de 80% la pacienţii fără metastaze şi de 30%
la cei cu metastaze la momentul diagnosticului, aceste date subliniind importanţa
diagnosticului precoce, în faza localizată a bolii [1].
Decesul se produce mai curând prin complicaţiile hipercalcemiei decât prin evoluţia
tumorii maligne. Boala în faza metastatică poate avea o evoluţie lentă, dar şi astfel, circa
50% din pacienţi decedează în primul an [17,18,19].
Bibliografie
1. Doherty GM. Thyroid and parathyroid. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
2. Clayman GL, Gonzalez HE, El-Naggar A, et al. Parathyroid carcinoma: evaluation and interdisciplinary
management. Cancer 2004;100(5):900-905.
3. Douglas LF. Parathyroid tumors. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles
and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:1763-1770.
4. Fraker DL. Parathyroid tumors. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
5. Fraker DL: Update on the management of parathyroid tumors. Curr Opin Oncol 2000;12(1):41-48.
6. Shane E. Clinical review 122: Parathyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(2):485-493.
7. Busaidy NL, et al. Parathyroid carcinoma: a 22-year experience. Head Neck 2004;26(8):716-726.
8. Anderson BJ, Samaan NA, Vassilopoulou-Sellin R, et al. Parathyroid carcinoma: features and difficulties
in diagnosis and management. Surgery 1983;94(6):906-915.
9. Sandelin K, Auer G, Bondeson L, et al. Prognostic factors in parathyroid cancer: a review of 95 cases.
World J Surg 1992;16(4):724-731.
10. Obara T, Fujimoto Y. Diagnosis and treatment of patients with parathyroid carcinoma: an update and
review. World J Surg 1991;15(6):738-744.
11. Levin KE, Galante M, Clark OH. Parathyroid carcinoma versus parathyroid adenoma in patients with
profound hypercalcemia. Surgery 1987;101(6):649-660.
12. Wynne AG, van Heerden J, Carney JA, et al. Parathyroid carcinoma: clinical and pathologic features in
43 patients. Medicine 1992;71(4):197-205.
13. Vetto JT, Brennan MF, Woodruf J, et al. Parathyroid carcinoma: diagnosis and clinical history. Surgery
1993;114(5):882-892.
14. Collins MT, Skarulis MC, Bilezikian JP, et al. Treatment of hypercalcemia secondary to parathyroid
carcinoma with a novel calcimimetic agent. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(4):1083-1088.
15. Strewler GJ. Medical approaches to primary hyperparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am
2000;29(3):523-539.
16. Cohn K, Silverman M, Corrado J, et al. Parathyroid carcinoma: the Lahey Clinic experience. Surgery
1985;98(6):1095-1100.
17. Koea JB, Shaw JH. Parathyroid cancer: biology and management. Surg Oncol 1999;8(3):155-165.
18. Sandelin K. Parathyroid carcinoma. Cancer Treat Res 1997;89:183-192.
19. Pasieka JL. What's new in general surgery: endocrine surgery. J Am Coll Surg 2004;199(3):437-445.
20. Chow E, Tsang RW, Brierley JD, et al. Parathyroid carcinoma - the Princess Margaret Hospital
experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41(3):569-572.
21. Fareau GG, et al. Thyroid and parathhyroid cancers. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:97-99.
76
Cancerul de corticosuprarenală
Cancerele de corticosuprarenală (CCS) sau carcinoamele adrenocorticale sunt neoplazii
rare cu originea în celulele adrenale corticale, cu diferenţiere histologică şi funcţională
completă sau parţială; aproximativ 50-60% din aceste tumori sintetizează steroizi
funcţionali (inclusiv cortizol, aldosteron), catecolamine, androgeni, estrogeni (sinteză
absentă în formele anaplazice).
EPIDEMIOLOGIE
CCR reprezintă 0,05-0,2% din toate cancerele umane, ceea ce presupune o incidenţă de
0,6-1,7 cazuri/1.000.000 locuitori anual; sunt responsabile de circa 0,2% din decesele
prin cancere. Circa 2/3 din carcinoamele adrenocorticale apar la femei [1,2].
CCS sunt cancere cu agresivitate crescută, cu metastazare frecventă în plămân, ficat şi
alte organe, ce se pot prezenta ca tumori voluminoase la momentul diagnosticului [3].
DIAGNOSTIC
Diagnosticul clinic şi histologic este dificil.
Examen clinic
• sindrom Cushing sau sindrom adrenogenital (aproximativ 50%);
• sindroame de virilizare / feminizare;
• pubertate precoce;
• hiperaldosteronism primar (sindrom Conn) [4,5].
• teste de laborator adecvate
• orice pacient la care este suspectat CCS va fi propus pentru examen CT sau IRM:
− – Tumorile > 5 cm prezintă o probabilitate crescută de a fi maligne şi trebuie excizate.
− – Tumorile metastatice sunt cu certitudine maligne [6].
Incidentalom
= orice tumoră asimptomatică depistată în urma unui examen CT recomandat pentru alte motive
(0,6% din examenele CT abdominale);
– majoritatea acestor tumori sunt adenoame (8,7% din autopsii), funcţionale sau nu;
– tratamentul este chirurgical.
STADIALIZARE
UICC nu a propus o stadializare TNM pentru CCS. Se utilizează sistemul propus de
AJCC în 2002 [1].
TABEL 3-4. Stadializarea TNM AJCC 2002 a CCS

T (tumora primară)
Tx tumora nu poate fi evidenţiată
T1 tumoră < 5 cm, fără invazie locală
T2 tumoră > 5 cm, fără invazie locală
T3 tumoră de orice dimensiune local invazivă, fără afectarea organelor adiacente
T4 tumoră de orice dimensiune, ce invadează organele adiacente
77
No fără invazia ganglionilor regionali
N1 cu ganglionii regionali invadaţi
Mo fără invazia ganglionilor la distanţă
M1 cu metastaze la distanţă prezente
Gruparea pe stadii
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
T1-2 N1 Mo
Stadiul IV T3-4 N1 Mo
Orice T Orice N M1
Date retrospective (608 pacienţi) au relevat următoarea distribuţie pe stadii a CCS la

diagnostic: stadiul I 3%, stadiul II 29%, stadiul III 20%, stadiul IV 49% [7].
• Chirurgia este tratamentul de elecţie la momentul diagnosticului şi trebuie luată de
asemenea în consideraţie la momentul recidivei. Rezecţii chirurgicale repetate ale
metastazelor au demonstrat ameliorarea supravieţuirii [8].
• În curs de evaluare.
• Mitotan (o,p-DDD) – singurul tratament convenţional acceptat în prezent.
− Doza uzuală iniţială = 2-6 g x 1-2/zi (trebuie crescută pentru a obţine un nivel terapeutic
seric de 15 mg/l, dar numai în absenţa toxicităţii gastrointestinale, neuromusculare şi
cutanate inacceptabile)
− Nu se va utiliza dacă nu se identifică ţinta terapeutică (metastaze măsurabile).
− Pacienţii ce nu răspund la mitotan nu au tendinţa să răspundă nici la alte citostatice.
− Studii retrospective: RR = 16-30%, cu durate medii de 10 luni, dar fără impact asupra
supravieţuirii.
− Poate ameliora excesul producţiei de hormoni (80% dintre pacienţi) [9,10].
• Alţi agenţi chimioterapici (cisplatin, ciclofosfamid, etoposid, doxorubicin) –utilizaţi
în asociaţii cu sau fără mitotan.
− RR 18-30%, dar avantajul asupra mitotan nu este clar [1].
• Suramin – derivat sulfonat cu acţiune citotoxică în CCS metastatice/ inoperabile:
− Sunt necesare studii suplimentare.
• Ketoconazol (Nizoral®) – antifungic utilizat în doze de 800 mg/zi, pentru a scădea
nivelele de cortizol.
• Aminoglutetimid – în doze de 1-2 g/zi, este utilizat în acelaşi scop, ca şi metopirona
(mextirapon) 1-4 g/zi, singure sau în asociere cu mitotan.
78
TABEL 3-5. Protocoale de chimioterapie în CCS
CAP
Ciclofosfamid 600 mg/m² I.V. ziua 1
Adriamicin 60 mg/m² I.V. ziua 1
Cisplatin 50 mg/m² I.V. ziua 1
FAP
Cisplatin 120 mg/m² I.V. zilele 1-2
Adriamicin 60 mg/m² I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. zilele 1-3
MEP
Etoposid 100 mg/m² I.V. zilele 1-3
Mitotan 4 g/zi P.O. zilnic
Stadiile I şi II
• Excizia chirurgicală completă – standard
− Supravieţuirea pe termen lung pentru tumorile nefuncţionale este comparabilă cu a celor
funcţionale.
• Excizia ganglionilor regionali normali clinic (sampling) nu se recomandă.
• Radioterapia adjuvantă şi chimioterapia adjuvantă (mitotan) – în curs de evaluare
(nu au făcut proba ameliorării supravieţuirii).
Stadiul III
• Excizia chirurgicală completă a tumorii cu sau fără disecţia ganglionilor limfatici
regionali (în funcţie de prezenţa sau nu a invaziei la examenul clinic) – standard.
• Alternative terapeutice în curs de investigaţie:
− RT (DT 45-50 Gy pe zona afectată) în tumorile nerezecabile;
− CHT primară (mitotan 10-12 g/zi perioadă îndelungată).
Stadiul IV
• CHT paliativă:
− mitotan (administrarea îndelungată – limitată de toxicitatea digestivă şi neurologică);
− cisplatin şi doxorubicin pot determina RR de până la 30%;
− cercetarea altor asociaţii citostatice, dar numai în cadrul unor studii clinice [10].
• RT paliativă (metastaze osoase).
• Excizia chirurgicală a recidivelor locale şi a localizărilor metastatice, mai ales a
celor funcţionale (hormono-secretante), când aceasta este tehnic posibilă.
− Pacienţii cu recidivă, deşi consideraţi incurabili, pot atinge supravieţuiri de 5 ani.
− Morbiditatea consecutivă rezecţiei tumorilor recidivate poate fi substanţială [12].
79
PROGNOSTIC
CCS sunt cancere cu agresivitate crescută, cu metastazare frecventă în plămân, ficat şi
alte organe, ce se pot prezenta ca tumori voluminoase la momentul diagnosticului. În
general, prognosticul este nefavorabil pentru tumorile nerezecabile / metastatice [3].
Pentru toţi pacienţii, supravieţuirea este de 10-35 % la 5 ani şi < 10% la 10 ani [11].
Bibliografie
1. Norton JA. Adrenal tumors. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
2. Cavagnini F, Seregni E, Invitti C, et al. Neoplasie delle ghiandole endocrine. În: Bonnadonna G, ed.
3. Khaleif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. În: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy. Philadelphia:
4. Javadpour N, Woltering EA, Brennan MF. Adrenal neoplasms. Curr Probl Surg 1980;17(1):1-52.
5. Nader S, Hickey RC, Sellin RV, et al. Adrenal cortical carcinoma. A study of 77 cases. Cancer
1983;52(4):707-711.
6. Percarpio B, et al. Radiation therapy of adrenocortical carcinoma. Acta Radiol 1976;15(4):288-292.
7. Pommier RF, Brennan MF. An 11-year experience with adrenocortical carcinoma. Surgery
1992;112(6):963-971.
8. MacDonald JS, Haller D, Ross I. Endocrine System. În: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill-Livingstone, 2000:1360-1397.
9. Carlson HE. Endocrine neoplasms - adrenal carcinoma. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:346-348.
10. Haq MM, Legha SS, Samaan NA, et al. Cytotoxic chemotherapy in adrenal cortical carcinoma. Cancer
Treat Rep 1980;64(8-9):909-913.
11. Hesketh PJ, McCaffrey RP, Finkel HE, et al. Cisplatin-based treatment of adrenocortical carcinoma.
Cancer Treat Res 1987;71(2):222-224.
12. Bukowski RM, Wolfe M, Levine HS, et al. Phase II trial of mitotane and cisplatin in patients with adrenal
carcinoma: a SWOG Study. J Clin Oncol 1993; 11(1): 161-165.
13. Decker R.A., Elson P., Hogan T.F., et al. – ECOG Study 1879: Mitotane and adriamycin in patients with
advanced adrenocortical carcinoma. Surgery 1991;110:1006-1013.
14. Norton JA. Tumors of the endocrine system. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:1005-1005.
15. Abu-Lebdeh HS, Khlif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. În: Skeel RT, ed. Handbook of
chemotherapy. 7th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:379-389.
80
Feocromocitomul
Feocromocitomul
Feocromocitoamele (FEO) sunt tumori secretante de catecolamine cu originea în
celulele cromafile ale medularei glandelor suprarenale (90%) sau în ganglionii simpatici
extraadrenali (10%). Majoritatea tumorilor glandulare (60-90%) nu sunt maligne, spre
deosebire de tumorile extraadrenale.
EPIDEMIOLOGIE
Feocromocitoamele pot apare la ambele sexe şi la toate grupele de vârstă, dar incidenţa
maximă se înregistrează în decadele 4 şi 5 de viaţă.
10% dintre feocromocitoame survin în cadrul unor sindroame ereditare cu transmitere
autosomal dominantă sau nonereditare, cum ar fi MEN II (nemaligne), sindromul von
Hippel-Lindau (cu hemangioblastom cerebelos, angioame retiniene şi policitemie) şi
boala von Recklinghausen. Aceste tumori sunt responsabile pentru 0,1-1% dintre
cazurile de hipertensiune arterială.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Pacienţii cu FEO pot prezenta o varietate de simptome, de la hipertensiunea arterială
(HTA) necomplicată, paroxistică, permanentă şi/sau refractară, până la criza
hipertensivă cu risc vital, infarctul de miocard sau accidentul vascular cerebral. Tabloul
clinic „clasic” de HTA poate surveni în 30-50% din cazuri (episoade repetate de cefalee,
paloare, tahicardie, palpitaţii şi diaforeză).
• Măsurarea nivelului catecolaminelor urinare pe 24h (cel mai uzual test diagnostic) şi
al metaboliţilor acestora (acidul vanil mandelic – AVM, metanefrina) (mult mai
sensibilă decât dozarea catecolaminelor totale).
• Măsurarea nivelului catecolaminelor plasmatice (rezultate fals pozitive datorită
descărcărilor prin reacţiile de stres fiziologic):
− evaluarea catecolaminelor serice după supresia cu clonidină – utilă şi mai convenabilă;
− testele dinamice – foarte rar utilizate în practica clinică.
• Hipermetabolism cu nivele normale de T4.
• Examenele CT şi IRM sunt procedurile actuale de elecţie pentru tumori ≥ 1 cm.
• Scintigrafia cu 131I-metil-iodo-benzil-guanidină (131I-MIBG) şi somatostatin
determină o imagine „funcţională”, foarte utilă în depistarea leziunilor oculte
controlaterale/ extraadrenale; poate evidenţia metastazele osoase, dar scintigrafia cu
99
Tc este mai sensibilă.
Sensibilitatea generală = 87% (78% în FEO sporadice, 91% în FEO maligne, 94% în FEO
familiale). Specificitatea = 100% (toate categoriile de FEO).
Diagnostic histologic
Diferenţierea histologică între ţesutul benign şi cel malign de feocromocitom este foarte
dificilă şi adesea imposibilă; diagnosticul necesită prezenţa metastazelor ganglionare,
hepatice, osoase sau în alte sedii.
81
TABEL 3-6. Diagnosticul diferenţial al feocromocitomului
HTA esenţială / hiperadrenergică / paroxistică, eclampsie

Miocardită, aritmie (cel mai frecvent tahicardie paroxistică)
Tireotoxicoză
Glomerulonefrită
Pseudofeocromocitom (după consum de morfină, cocaină, amfetamine, LSD, fenotiazide etc.)
Sevraj (alcoolic sau de clonidină), atacuri de panică, hemicranie
Consum excesiv de cofeină
Menopauză
Chirurgia reprezintă singurul tratament definitiv pentru feocromocitom.
Pregătirea preoperatorie se va realiza prin:
• blocarea α-adrenergică:
− iniţial – fenoxibenzamina (Terazosin®) 10 mg x 2-3/zi P.O.
determină creşterea volumului plasmatic total la pacienţii cu feocromocitom.
− 2 săptămâni preoperator – α-blocante (doxasosin 1-4 mg x 3/zi, prazosin 2-5mg x 3/zi) sau
α+β-blocante (labetalol 60-160 mg/zi);
− dacă tahicardia depăşeşte 100/min – β-blocante (propranolol 20-80 mg/zi P.O.):
propranolol nu va fi introdus niciodată înaintea α-blocantelor (vasoconstricţia provocată determină
agravarea hipertensiunii).
• corectarea hipovolemiei:
− plasma expanders (12h preoperator) şi înlocuirea pierderilor (postoperator).
Intervenţia chirurgicală clasică cu abord posterior sau lateral – necesită de obicei o
incizie largă pentru a expune glanda suprarenală. Se preferă însă abordul anterior
(reduce manipulările de expunere ale glandei, ce ar determina riscuri crescute în FEO).
Adrenalectomia laparoscopică – recent introdusă, dar cu eficacitate încă confirmată.
Metastazele localizate în ţesutul moale, sau cele viscerale (în ficat sau plămân) pot fi
rezecate chirurgical cu succes când sunt unice sau localizate.
• Tratamentul cu doze mari de 131I-MIBG (concentrată activ în celulele de FEO) a
demonstrat unele rezultate în termenii reducerii dimensiunilor tumorale şi scăderii
nivelului de catecolamine (RR 40%), dar răspunsurile nu sunt de durată.
− asocierea 131I-MIBG cu CHT are efecte aditive asupra încetinirii evoluţiei tumorii.
• Radioterapia externă (DT 40-50 Gy) poate creşte controlul local în tumorile
inoperabile şi poate fi utilizată pentru tratamentul metastazelor osoase [17].
Experienţa privind polichimioterapia în FEO este redusă.
• Protocoalele cu doxorubicină nu au determinat rezultate eficace. Asocierea CVD
(ciclofosfamidă, vincristină, dacarbazină) determină răspunsuri parţiale
semnificative, dar nu ameliorează supravieţuirea. Protocolul a fost oarecum
abandonat datorită toxicităţii şi variabilităţii răspunsurilor.
82
Feocromocitomul
TABEL 3-7. Polichimioterapia în feocromocitom
CVD
Ciclofosfamidă 750 mg/m² I.V. ziua 1
Vincristină 1,4 mg/m² I.V. ziua 1
Dacarbazină 600 mg/m² I.V. zilele 1,2
Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni
RR 80%, cu durate de 28 luni.
• Tratamentul cu streptozocin (Zanoson®) şi 131I-MIBG determină succese limitate.

− reducerea AVM în 73% din cazuri şi regresia semnificativă a dimensiunii tumorale.
− nivelele serice de cromogranin A – monitorizarea răspunsului la tratament.
• α- şi β-blocantele sunt necesare pentru menţinerea stabilităţii hemodinamice şi pentru
a preveni morbiditatea şi mortalitatea la pacienţii chimiotrataţi.
• α-metil-L-tirozina (Metyrosin®) este un agent care inhibă tirozin-hidroxilaza (enzimă
implicată în biosinteza catecolaminelor), permiţând utilizarea unor doze mai reduse
de α-blocante; este eficace în prevenirea cardiomiopatiei induse de catecolamine.
În unele cazuri hipersecreţia necontrolată de catecolamine scapă blocajului
farmacologic, cu apariţia de crize hipertensive fatale.
• Criza hipertensivă va fi tratată cu nitroprusiat de sodiu (0.5-10 µg/kg/min I.V.,
perfuzie continuă) asociat cu furosemid I.V./P.O. (cu excepţia pacienţilor cu semne
de hipovolemie) sau cu β-blocant / antiaritmic în caz de tahicardie / tahiaritmie.
PROGNOSTIC
Datele actuale indică rate de supravieţuire la 5 ani de 36% la pacienţii cu FEO.
Bibliografie
1. Bravo L. Evolving concepts in the pathology, diagnosis and treatment of pheocromocytoma. Endocr Rev
1994;15:356-368.
2. Bravo EL. Pheochromocytoma. Cardiol Rev 2002;10:44-55.
3. Cavanini F. Neoplasie delle ghiandole endocrine. În: Bonnadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:1353-1354.
4. Carling T, Udelsman R. Thyroid tumors. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1502-1520
5. Gifford RW, Manager WM. Pheocromocitoma. Endocr Hypertension 1994;23:387-404.
6. Khaleif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. În: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy. 4th ed.
7. MacDonald JS, Haller DH, McDougall JS, et al. Endocrine system. În: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill-Livingstone, 2000:1360-1397.
8. Norton JA, Hop Lee P. Adrenal tumors. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1780-1783
9. Norton JA. Tumors of the endocrine system. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
10. Weigel RJ, MacDonald JS, Haller D, et al. Cancer of the endocrine system. În: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. Elsevier Churchill Livingstone, New York, 2004: 1611-1642.
11. Abu-Lebdeh HS, Khlif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. In: Skeel RT, ed. Handbook of
chemotherapy. 7 th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:385-388.
83
Cancerele pancreasului endocrin

Tumorile pancreasului endocrin (ale celulelor insulare pancreatice: insulinom,
gastrinom, glucagonom, VIPom, somatostatinom, PPom, carcinoid) aparţin grupei
tumorilor neuroendocrine, care acoperă un spectru larg de neoplasme precum: cancerul
bronho-pulmonar cu celule mici, cancerul de col uterin, carcinomul medular tiroidian,
carcinoidele, tumora Merkel).
EPIDEMIOLOGIE
Sunt tumori foarte rare, cu o incidenţă mai redusă de 10 cazuri/ 1.000.000/ an.
• Insulinoamele sunt cele mai frecvente (1 caz/ 1.000.000/ an), iar gastrinoamele le
succed la distanţă mică. Celelalte tumori insulare sunt extrem de rare [1].
HISTOLOGIE
Tumorile endocrine pancreatice sunt clasificate primar în funcţie de sindroamele clinice
asociate [2].
• 80% dintre aceste tumori sintetizează în exces unul sau mai multe peptide active, cel
mai frecvent: glucagon, insulină, serotonină sau hormon adrenocorticotrop, şi rareori
peptid vasoactiv intestinal (VIP), somatostatină sau hormoni tropi de creştere; 20%
sunt nefuncţionale.
• Pot surveni ca tumori izolate, sau în cadrul sindroamelor endocrine cu transmitere
autosomală dominantă – MEN I (54% gastrinoame, 21% insulinoame, 3%
glucagonoame şi 1% VIPoame; circa 1/4 dintre gastrinoame sunt asociate cu
sindromul MEN I) [3].
DIAGNOSTIC
Principalele simptome ale carcinoamelor insulare sunt în funcţie de tipul histologic al
acestora [4].
TABEL 3-8. Tumori endocrine pancreatice

Celulă insulară Agent activ secretat Tumora şi sindromul
Alfa Glucagon Glucagonom (diabet, dermatită)
Beta Insulină Insulinom (hipoglicemie)
Delta Somatostatin Somatostatinom (diabet)
D Gastrină Gastrinom (ulcer peptic)
A -> D Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) VIPom (sindrom WDHA: diaree apoasă,
şi/sau alţi mediatori neidentificaţi hipokalemie, aclorhidrie)
Serotonină (5-HT) Carcinoid
ACTH Boală Cushing
MSH Hiperpigmentare
Celule interacinare Agent activ secretat Tumora şi sindromul

F Polipeptid pancreatic (PP) Sindroame hormonale multiple
EC 5-HT Carcinoid
84
Gastrinomul
• Determină simptome de ulcer peptic şi diaree severă în cadrul sindromului Zollinger-
Ellison (ulcere duodenale multiple rezistente la tratament).
• 60% din gastrinoame sunt maligne, 90% prezentând metastaze hepatice la momentul
diagnosticului; alte sedii secundare includ abdomenul, ganglionii retroperitoneali,
peritoneul, osul şi plămânul [5].
• 80-90% din gastrinoame sunt tumori mici, survenind la nivelul capului pancreasului.
• Vârsta medie de apariţie este > 60 ani.
• Prezintă valori ale gastrinei crescute la > 500 pg/ml (v.n. 150 pg/ml).
− Dacă este suspectat un gastrinom, iar nivelele serice de gastrină nu sunt crescute, se va
recurge la teste de stimulare: calciu gluconic 12 mg/kg timp de 3h determină atingerea unor
valori x 2-3N la pacienţii cu gastrinom.
− Alte cauze de hipergastrinemie: gastrita atrofică, vagotomia, staza antrală după
gastrojejunostomia tip Bilroth II, hiperplazia de celule G [1,2,6].
• Teste secretorii gastrice:
BAO:MAO ≥ 0.6 (Basal Acid Output:Maximal Acid Output);
BAO ≥ 10 mmoli/h;
overnight AO ≥ 100 mmoli;
testul secretinei pozitiv (1-2 U/kg I.V. bolus);
creşterea HCG.
Insulinomul
• Determină hipoglicemie cu simptome SNC (greu de recunoscut!); pacienţii sunt
adeseori supraponderali.
• Sunt egal prezente la nivelul capului, istmului şi cozii pancreasului.
• Sunt tumori mai frecvent benigne (90%) decât maligne (10%); 10% sunt multifocale,
iar metastazarea este predominant hepatică [4].
• Tumorile maligne sunt adesea mici, în timp ce insulinoamele benigne au > 2.5 cm.
• Survin la vârste cuprinse între 40-60 ani.
• Prezintă valori ale insulinei crescute x 2-3N sau mai mult.
Glucagonomul
• Manifestările cele mai frecvente sunt: eritem necrolitic migrator, depresie, diabet,
atrofie musculară severă, hiperaminoacidurie, tromboză venoasă profundă (50%
dintre pacienţi), ulceraţii orale şi scădere ponderală.
• 70% dintre tumori sunt maligne.
• Prezintă nivele serice de glucagon mult crescute [1,2,3].
VIPomul
• Determină sindromul Verner-Morrison (WDHA), caracterizat prin: diaree apoasă,
hipokalemie, aclorhidrie, acidoză metabolică.
• Majoritatea VIPoamelor sunt maligne (60-80%).
• Diareea refractară poate răspunde la trifluoperazină (stealazină) (38 mg/zi) sau
carbonat de litiu (600 mg/zi); preparatele de somatostatin retard (octreotid) pot
scădea nivelele de VIP şi reduce diareea.
• Supravieţuirea mediană este de 2,5 ani [7].
85
Somatostatinomul
• Determină diabet zaharat, diaree, steatoree, aclorhidrie gastrică, pierdere ponderală şi
litiază biliară.
• 90% sunt tumori maligne.
• Debutează la vârsta adultă, cu diabet.
• Prezintă nivele crescute de STH.
PPomul
• Polipeptidul pancreatic PP este o proteină care are ca efect principal inhibarea
contractilităţii veziculei biliare.
• Majoritatea se prezintă ca mase tumorale pancreatice nefuncţionale, silenţioase
biochimic.
• Tumorile benigne trebuie excizate; cele maligne răspund la octreotid şi streptozocin.
GRFomul
• Determină acromegalie (fără prezenţa tumorii hipofizare sau fără masă tumorală
abdominală).
• Sunt tumori mari cu originea fie în pancreas (1/3), fie în plămân.
• Prezintă nivele crescute de GRF.
• Rezecţia chirurgicală se va practica ori de câte ori este posibil; octreotid este eficace
în scăderea nivelelor de GRF [8].
STADIALIZARE
Nu există un sistem de stadializare general acceptat pentru tumorile celulelor insulare
pancreatice, dar acestea se pot clasifica logic în:
• Tumori localizate la un singur sediu;
• Tumori localizate în multiple sedii;
• Tumori metastazate în ganglionii regionali sau alte sedii la distanţă [5].
Ecografia intraoperatorie pancreatică este utilă pentru localizarea tumorilor.
• Terapia de elecţie în tumorile pancreatice localizate (benigne / maligne) este exereza
chirurgicală, uneori prin rezecţii extinse.
• Chirurgia citoreductivă trebuie preconizată la toţi pacienţii cu tumori maligne
nerezecabile în totalitate, ori de câte ori este posibilă.
• Hepatectomia parţială la pacienţii cu metastaze limitate la un lob nu este
recomandată.
Chimioterapia (CHT) se recomandă la pacienţii cu boală metastatică, atât pentru
citoreducţie tumorală cât şi pentru combaterea simptomelor endocrinologice.
Prezenţa metastazelor hepatice nu justifică per se administrarea CHT – unii pacienţi pot
supravieţui mulţi ani (ex. 4 ani în gastrinoame) dacă simptomele bolii sunt controlate.
86
CHT este în general rezervată pacienţilor cu boală progresivă hepatică documentată sau
fără controlul simptomelor după tratamentul cu octreotid sau alte medicaţii.
• Streptozocin (nitrozuree non-mielosupresivă cu efecte diabetogene la animal) este cel
mai activ agent chimioterapic în monoterapie (RR = 40-50%).
• Doxorubicin şi 5-fluorouracil sunt de asemenea agenţi activi.
• Asocierea streptozocin cu doxorubicin determină rate superioare de răspuns (69%),
timp de progresie tumoral (20 luni) şi supravieţuire (2,2 ani) aproximativ similare
faţă de combinaţia streptozocin–5-fluorouracil.
Streptozocin 500 mg/m² I.V. zilele 1-5

Doxorubicin 50 mg/m² I.V. zilele 1,22
Afectarea renală (nivele de creatinină crescute >2 mg/dl) după acest protocol poate
apăre la 30% dintre pacienţi; greţurile şi vărsăturile survin la circa 60% dintre pacienţi,
iar leucopenia la 75% dintre pacienţi (10% prezintă GA < 100/µl); stomatita este rară, şi
sunt posibile anomalii ale funcţiilor hepatice.
TABEL 3-9. Rezultatele chimioterapiei tumorilor endocrine pancreatice (studii fază II)
Protocol Răspunsuri obiective (%) Durată (luni)
Streptozocin + 5-FU 45-63 18-36
Streptozocin + doxorubicin 40-69 12-24
Cisplatin + etoposid 50 9
Dacarbazină 9 6
Paclitaxel 7 5
• Embolizarea arterială hepatică este utilă la anumiţi pacienţi atent selecţionaţi, cu sau
fără chimioterapie ulterioară [9].
Tratamentul sistemic: Interferon alfa
Interferon alfa (IFN-α) se recomandă ca tratament de a doua linie:
• În doze de 5 MU/m2 x 3/săptămână poate induce scăderea secreţiei excesive
hormonale şi diminuarea tumorilor, putând controla simptomele şi modificările
biochimice la 45% din pacienţii care nu prezintă efect de masă tumoral.
• Unele studii au comunicat RR de 50%.
• Gastrinom – supresia secreţiei gastrice cu inhibitori trifosfatazici ai pompei de
protoni (omeprazol, lansoprazol etc.) în doze optime individualizate şi reevaluate
periodic (doza de debut 40-60 mg/zi; dozele >80 mg/zi trebuie divizate în mai multe
prize zilnice).
• Insulinom – măsuri dietetice, supresia insulinică cu diazoxid (inhibitor al eliberării de
insulină) 1-3 mg/kg x 3/zi P.O., corticosteroizi în caz de eşec la diazoxid [10].
• Somatostatinom – analogi de somatostatin (Octreotid acetat, Sandostatin®) 50 µg
S.C. x 2/zi [11].
87
• VIPom – analogii de somatostatin sunt tratamentul de elecţie pentru pacienţii care

sunt în aşteptarea chirurgiei:
− ameliorarea simptomatică (>80% din cazuri) se asociază întotdeauna cu reducerea
concentraţiilor plasmatice de VIP, indicând o acţiune directă a analogilor de somatostatin
asupra intestinului subţire [13].
• Glucagonom – analogi de somatostatin:
− ameliorare simptomatică în aproximativ 90% din cazuri, mai ales în rash ritematos migrator;
− ameliorare biochimică în 60% din cazuri;
− mai puţin eficace în combaterea diabetului şi pierderii ponderale [13,14].
PROGNOSTIC
Prognosticul depinde de elementele diagnosticului iniţial; au fost comunicate
supravieţuiri la 5 ani de 73% în cazul tumorilor operabile [12].
Bibliografie
1. Brower TS, Benson AB, Myeson RJ. Pancreatic, neuroendocrine GI and adrenal cancers. În: Pazdur R,
ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 6th ed. NewYork: PRR-Melville,2002:249-276.
2. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical
3. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell’aparato dirigente. În: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:907-913.
4. Delcore R, Friesen SR. Gastrointestinal neuroendocrine tumors. J Am Coll Surg 1994;178(2):187-211.
5. Danforth DN Jr, Gorden P, Brennan MF. Metastatic insulin-secreting carcinoma of the pancreas: clinical
course and the role of surgery. Surgery 1984;96(6):1027-1037.
6. Evans DB, Skibber JM, Lee JE, et al. Nonfunctioning islet cell carcinoma of the pancreas. Surgery
1993;114(6):1175-81.
7. Benson AB III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:231-293.
8. Drebin JA. Carcinoma of the pancreas. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York:
Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2015-2034.
9. Jensen RT, Fraker DL. Zollinger-Ellison syndrome: advances in treatment of gastric hipersecretion and
the gastrinoma. JAMA 1994;271:1429-1435.
10. Modlin IM, Lewis JJ, Ahlman H, et al. Management of unresectable malignant endocrine tumors of the
pancreas. Surg Gynecol Obstetr 1993;176(5):507-518.
11. Preiss J, Darnoff W, Hagmann V, et al. Cancers of endocrine pancreas. În: Preiss J, ed. Oncology Pocket
guide, Munchen: W. Zuckschwerdt Publishers Ltd., 2000:162-163.
12. Moertel CG, Johnson CM, McKusick MA, et al. The management of patients with advanced carcinoid
tumors and islet cell carcinomas. Ann Intern Med 1994;120(4):302-309.
13. Shah T, Caplin M. Biotherapy for metastatic endocrine tumors. Best practice & research. Clin
Gastroenterol 2005;19(4):617-639.
14. Kvols LK, Woltering EA. Role of somatostatin analogs in clinical management of neuroendocrine solid
tumors. Anti-Cancer Drugs 2006,17:601-608.
88
Tumorile carcinoide
Tumorile carcinoide
Tumorile carcinoide (TC) sunt tumori neuroendocrine rare, derivate din sistemul
APUD, cu profile hormonale diferite în funcţie de sediul de origine.
În funcţie de originea embriologică, TC pot fi clasificate după diferitele diviziuni ale
intestinului din care au provenit [1,2]:
• TC ale intestinului anterior – localizări: bronhii (12%), stomac (8%) şi timus
− sintetizează hormoni polipeptidici (ACTH, calcitonină);
• TC ale intestinului mediu – localizări: apendice (40%), intestin subţire (27%)
− sintetizează serotonină (5-hidroxitriptamină) – determină sindromul carcinoid tipic;
• TC ale intestinului posterior – localizare: rect (13%)
− nu sintetizează serotonină
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Sindromul carcinoid apare la 10% dintre pacienţi, reprezintă evenimentul-urgenţă al TC
şi este tipic pentru localizările ileale şi apendiculare, dar rareori poate apare şi în
carcinoidele rectului.
Se datorează sintezei de 5-hidroxitriptofan (şi absenţei enzimelor care îl transformă în serotonină
sau triptofan), şi de alţi hormoni peptidici şi citokine. Datorită masei tumorale în general reduse şi
clearance-ului hepatic crescut al serotoninei, sindromul apare doar în TC avansate, cu metastaze
hepatice masive [3,4].
• Manifestări cardiace: aritmii, cardiopatii (11-66%, datorate fibrozei endocardice).
• Manifestări respiratorii: sindrom asthma-like (3-8%) sau wheezing (bronhospasm).
• Modificări cutanate: eritem facial brusc, exacerbat de emoţii şi consumul de alcool
(flush), hiperkeratoză şi pigmentare.
• Semne de disfuncţie motorie intestinală: diaree, dureri abdominale.
• Simptome de pelagră (rareori): diaree, dermatită şi demenţă.
• Dozarea acidului 5-hidroxi-indol-acetic (5-HIAA, metabolit al serotoninei) în urină
(>30 mg/dl) sau a serotoninei serice.
• Investigaţii imagistice (examen CT, IRM, angiografie, scintigrafie cu substanţe de
receptor octreotid sau MIBG) [5].
Examen histologic
Tumorile sunt formate din lanţuri monomorfe de celule mici, rotunde, cu nuclei
uniformi şi citoplasmă acidofilă. Există mai multe variante histologice (argentafin,
mucinos, mixt cu adenocarcinom), dar diferenţierea între carcinoidul malign şi cel
benign nu poate fi realizată doar pe baza histologiei.
Diagnosticul neechivoc de malignitate este determinat numai de prezenţa invaziei în
ganglionii limfatici sau a bolii metastatice la distanţă [6].
STADIALIZARE
Sistemul de stadializare TNM corespunde originii tumorii primare.
89
• Este tratamentul de elecţie al TC, care poate fi curativ la un număr mare de pacienţi
cu carcinoide de apendice, rect, plămân, deoarece metastazele sunt rare.
• La pacienţii cu tumori carcinoide ale intestinului subţire şi colonului, metastazele
hepatice şi osoase sunt frecvente, majoritatea cu simptome tardive. Evoluţia clinică
este extrem de variabilă la aceşti pacienţi (majoritatea tumorilor prezintă o creştere
foarte lentă), dar intervenţia chirurgicală va avea în unele cazuri doar rol paliativ.
• Rezecţia metastazelor hepatice este asociată cu o supravieţuire la 5 ani de 80% [7].
• TC sunt responsive numai la doze foarte mari de radioterapie (RR = 40-50%).
• Obţine un efect paliativ şi analgetic la pacienţii cu osteoliză [8].
• TC sunt în general chimiorezistente.
Chimioterapia citotoxică trebuie utilizată predominant la pacienţii cu tumori nerezecabile, cu
capacitate proliferativă crescută, sugerată de un index de proliferare crescut (Ki67 > 10-15%) şi
de o creştere tumorală rapidă. Pacienţii cu TC de intestin subţire cu sindrom carcinoid clasic, cu
index proliferativ redus (Ki67 < 2%), nu beneficiază de tratament citotoxic. Datorită evoluţiei
posibil lungi, indicaţia de tratament citostatic va fi propusă numai la pacienţii cu progresie
obiectivată rapidă a bolii cu afectare hepatică funcţională, cu simptome clinice prezente, semne
prognostice nefavorabile şi cu excreţie urinară de 5-HIAA > 150 mg/zi [9].
• Agenţi chimioterapici precum doxorubicin, 5-fluorouracil (5-FU), mitomicina C,
ciclofosfamida, metotrexat şi streptozocin au demonstrat numai o activitate limitată;
nici noile citostatice (paclitaxel, gemcitabină) nu au o valoare substanţială.
− Ratele generale de răspuns în tumorile carcinoide de origine intestinală sunt de 41%, cu o
durată mediană a răspunsului de 7 luni la pacienţii cu status bun de performanţă. Ratele de
răspuns pentru asocierea streptozocin cu ciclofosfamidă sau 5-FU sunt de 25-35%, cu o
durată a răspunsului mai redusă de 9 luni.
− Ratele de răspuns obţinute cu asocierea streptozocin cu 5-FU sau doxorubicin în tumorile
carcinoide pancreatice sunt de 40-70%. În TC clasice de intestin subţire, aceeaşi asociaţie
induce răspunsuri de durată scurtă în < 10% din cazuri.
− În tumorile anaplazice cu capacitate proliferativă crescută (Ki67 > 15%), asociaţii cu
cisplatin şi etoposid au determinat rate de răspuns de 67% şi o tendinţă de ameliorare a
supravieţuirii.
Tratamentul sistemic: Analogii de somatostatin
Analogii de somatostatin sunt utilizaţi pe baza identificării receptorilor pentru
somatostatin în 80-90% dintre tumorile neuroendocrine.
În general obţin ameliorarea simptomatică (diaree, flush) la 70% dintre pacienţi, şi reducerea cu
50% a secreţiei urinare de 5-HIAA la 50-70% dintre pacienţi. Doar un număr limitat de pacienţi
au prezentat regresie tumorală parţială după tratament, şi numai câteva cazuri remisiune completă.
Totuşi, mulţi pacienţi prezintă boală stabilă, cu ameliorare simptomatică.
• Octreotid (Sandostatin®) 100-600 µg/zi S.C. în 2-4 prize (dozele trebuie titrate în
funcţie de simptomele pacientului!) determină răspunsuri clinice simptomatice în
60%, răspunsuri biochimice în 70% şi răspunsuri tumorale în 8% din cazuri [10].
90
Tumorile carcinoide
• Utilizarea unei formule de octreotid cu eliberare lentă (Sandostatin LAR®), 20-30

mg/lună I.M. sau somatotubulină (Somatuline Autogel®), 60-120 mg/lună I.M.
prezintă o eficacitate echivalentă cu octreotid cu eliberare rapidă.
Practic, se începe cu octreotid cu eliberare imediată 30-50 µg x 2-3/zi, 3-4 zile (pentru testarea
toleranţei la analogii de somatostatin), ulterior 4 săptămâni (pentru atingerea unei concentraţii
constante), după care se continuă fie cu octreotid cu eliberare lentă 20 mg/lună, fie cu
somatubulină 90 mg/lună; dacă simptomele reapar până la următoarea doză, se reduce intervalul
de administrare la 2-3 săptămâni.
Când un pacient dezvoltă rezistenţă la analogii de somatostatin (poate surveni după 9-12
săptămâni de tratament), se vor creşte dozele (> 60 mg octreotid cu eliberare lentă, 150 mg
somatubulin); la nevoie se reia administrarea de octreotid cu eliberare rapidă. Interferon-alfa
(IFN-α) poate reprezenta o alternativă pentru recâştigarea sensibilităţii receptorilor de tip 2 pentru
somatostatin (după 2-3 luni de administrare).
În clinică, forma LAR este larg utilizată pentru controlul pe termen lung al simptomelor, iar
formele cu eliberare imediată (soluţie apoasă) sunt frecvent utilizate ca medicaţie „de salvare”
pentru controlul simptomelor acute. La doze de octreotid LAR de 30 mg/lună, mai mult de 40% din
pacienţi necesită octreotid S.C. „de salvare”, şi mai mult de 40% din pacienţi necesită creşterea
dozelor. Măsurarea frecventă a nivelelor de octreotid poate fi utilă pentru a ghida terapia la
pacienţii cu simptome puţin controlate sau la cei la care se înregistrează creşterea tumorală [19].
• Octreotid radioactiv poate fi administrat numai în studiile clinice.
• SOM230 este un nou analog de somatostatin în curs de testare clinică; prezintă un
timp de înjumătăţire prelungit (~ 24h) şi efect inhibitor crescut pe receptorii de
somatostatin de tip 1, 2 şi 3 [11,12].
• SMS201-995pa LAR este un analog de somatostatin care permite administrarea
lunară (20-30 mg/doză), ameliorând calitatea vieţii şi acceptabilitatea terapiei [18].
Tratamentul sistemic: Interferon-alfa
Interferon-alfa (IFN-α) poate fi administrat la pacienţii în eşec după octreotid, cu rate de
răspuns simptomatic şi biochimic în 40-70%, răspunsuri biochimice în 40-60%,
reducere semnificativă a tumorii în 10-12% şi boală stabilă la 35% din pacienţi.
• Doza de IFN-α recomandată este de 3-9 MU/zi S.C. la fiecare 2 zile sau, în formula
pegilată cu eliberare lentă, de 100 µg/zi S.C. săptămânal.
• Doza trebuie titrată individual, utilizând ca reper numărătoarea leucocitelor: dacă GA
<3 x 109/l, atunci doza de IFN-α este optimă.
Efectele secundare principale sesizate au fost sindromul flu-like (aproape 100% din cazuri),
astenia fizică moderată (~50%), şi reacţiile autoimune (~ 15%) [13].
Asocierea IFN-α cu un analog de somatostatin
Studiile nerandomizate indicau un efect benefic al acestei asocieri; studii recente randomizate nu
susţin aceste observaţii precoce, dar rezultatele au fost grevate de numărul redus de pacienţi.
Toleranţa IFN-α a fost ameliorată de utilizarea concomitentă cu analogii de somatostatin, şi date
experimentale indică o stimulare a expresiei receptorilor de somatostatin tip 2 de către IFN-α.
Din aceste motive, asocierea rămâne în curs de studiu [14].
Tratamentul tumorilor carcinoide poate exacerba sindromul carcinoid în cursul primei

zile de tratament. În această situaţie pot fi utilizaţi antagoniştii serotoninergici
(ciproheptadină, metisergid) şi octreotid [15].
91
TABEL 3-10. Protocoale terapeutice în tumorile carcinoide maligne
Streptozotocin 500 mg/m² I.V. zilele 1-5 şi

5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. zilele 1-5 sau
Doxorubicin 50 mg/m² I.V. zilele 1-5
Octreotid 100-150 µg x 2/zi S.C. zilnic sau

Octreotid depot 20 mg/zi I.M. zilele 1,8,15...
Se repetă săptămânal, 4 săptămâni
Interferon α 3-6 MU/zi S.C. zilnic sau

10 MU/zi S.C. zilele 1,3,5
Se repetă săptămânal.
Regim recomandat actual:

Octreotid 20-30 mg I.M. ziua 14 -28
Interferon-α 3-6 MU/zi S.C. zilnic sau
10 MU/zi S.C. zilele 1,3,5
Alte metode terapeutice

Embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice
• Utilizarea Ivalon sau Gelaspon pudră, cu sau fără CHT (ex. doxorubicin) poate fi o
opţiune la pacienţii cu tumori carcinoide sau cu carcinoame insulare pancreatice care
prezintă predominent metastaze hepatice, sau care sunt intens simptomatici [18].
• Poate determina o bună paliaţie în cazul metastazelor hepatice, mai ales a celor
simptomatice izolate, unde se pot obţine remisiuni pe termen lung.
Noi medicaţii
O nouă abordare terapeutică promiţătoare este bazată pe inhibarea receptorului EGF cu
gefitinib (Iressa®), care induce in vitro blocarea progresiei în ciclul celular şi apoptoza
celulelor din tumorile maligne neuroendocrine.
PROGNOSTIC
Prognosticul poate fi estimat numai la acei pacienţi care pot fi supravegheaţi atent,
deoarece evoluţia bolii este foarte variabilă.
• Stadiul bolii la debut este considerat principalul factor prognostic şi condiţionează
supravieţuirea.
Carcinoidele intestinului subţire tind să prezinte o evoluţie clinică indolentă, rămânând
localizate la nivelul intestinului subţire; speranţa de viaţă este asemănătoare cu cea a
populaţiei generale. Extensia la ganglionii regionali în cazul tumorilor complet
rezecabile comportă o supravieţuire la 5 ani de 80%. Aproximativ 50% din pacienţii cu
tumori abdominale rezecabile şi circa 30% din pacienţii cu boală metastatică hepatică
sunt în viaţă la 5 ani.
Odată cu apariţia sindromului carcinoid (semnifică de obicei prezenţa metastazelor),
supravieţuirea mediană este de circa 3 ani, iar supravieţuirea globală la 5 ani de
aproximativ 25% [16].
92
Tumorile carcinoide
Bibliografie
1. Carlson HE. Endocrine neoplasms. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
2. Cavagnini F, Seregni E., Invitti C, et al. Neoplasie delle ghiandole endocrine. In: Bonnadonna G, ed.
3. Mani S, Modlin IM, Ballantyne G, et al. Carcinoids of the rectum. J Am Coll Surg 1994;179(2):231-48.
4. Moertel CG, Weiland LH, Nagorney DM, et al. Carcinoid tumor of the appendix: treatment and
prognosis. N Engl J Med 1987;317(27):1699-1701.
5. Martin JK Jr, Moertel CG, Adson MA, et al. Surgical treatment of functioning metastatic carcinoid
tumors. Arch Surg 1983;118(5):537-42.
6. Kulke MH, Mayer RJ. Carcinoid tumors. N Engl J Med 1999;340(11):858-868.
7. Delcore R, Friesen SR. Gastrointestinal neuroendocrine tumors. J Am Coll Surg 1994;178(2):187-211.
8. Roberts LJ, Anthony LB, Oates JA. Disorders of vasodilator hormones: carcinoid syndrome and
mastocytosis. În: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, eds. Williams’ Textbook of Endocrinology. 9th
ed. Philadelphia: WB Saunders, 1998:1711-1731.
9. Spread C, Berkel H, Jewell L, et al. Colon carcinoid tumors. A population-based study. Dis Colon Rectum
1994;37(5):482-491.
10. Moertel CG. Treatment of the carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome. J Clin Oncol
1983;1(11):727-740.
11. Modlin IM, Sandor A. An analysis of 8305 cases of carcinoid tumors. Cancer 1997;79(4):813-829.
12. Gerstle JT, Kauffman GL Jr, Koltun WA. The incidence, management, and outcome of patients with
gastrointestinal carcinoids and second primary malignancies. J Am Coll Surg 1995;180(4):427-432.
13. Rubin J, Ajani J, Schirmer W, et al. Octreotide acetate long-acting formulation versus open-label
subcutaneous octreotide acetate in malignant carcinoid syndrome. J Clin Oncol 1999;17(2): 600-606.
14. Gorden P, Comi RJ, Maton PN, et al. NIH conference. Somatostatin and somatostatin analogue (SMS
201-995) in treatment of hormone-secreting tumors of the pituitary and gastrointestinal tract and non-
neoplastic diseases of the gut. Ann Intern Med 1989;110(1):35-50.
15. Frank M, Klose KJ, Wied M, et al. Combination therapy with octreotide and alpha-interferon: effect on
tumor growth in metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. Am J Gastroenterol 1999; 94(5):
1381-1387.
16. Norton JA. Tumors of the endocrine system. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
17. Benson Al B, III. Carcinomas of the gastrointestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy.
7th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:369-270.
18. Benson III A.B, Myerson RJ, Hoffman J. Carcinoid tumors of GI tract. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins
WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. CMPMedica Oncology 2007: 306-
310.
19. Woltering EA, Mamikunian PM, Zietz S, et al. Effect of octreotide LAR dose and weight on octreotide
blood levels in patients with neuroendocrine tumors. Pancreas 2005;31:392-400.
93
CANCERELE CAPULUI ŞI GÂTULUI
IV. CANCERELE CAPULUI ŞI GÂTULUI

Lucian Miron
Aspecte generale
Cancerele capului şi gâtului includ neoplaziile sferei oto-rino-laringologice (ORL) şi
reprezintă o varietate largă de boli maligne cu originea în celulele mucoasei tractului
aero-digestiv superior [1].
TABEL 4-1. Subsediile anatomice ale neoplasmelor capului şi gâtului

________________________________________________________________________________________
Buze Baza limbii Limbă mobilă
Gingii Planşeu bucal Palat
Cavitate orală Parotidă Glande salivare mari
Amigdale Orofaringe Rinofaringe
Sinus piriform Hipofaringe Inel Waldayer
Cavitate nazală Sinus nazal Glotă
Supraglotă Laringe Ureche mijlocie
________________________________________________________________________________________
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele ORL reprezintă 10-15% din totalitatea neoplaziilor şi determină 4-5% dintre
toate decesele prin cancer. Incidenţa brută în ţările Uniunii Europene este de 34,6
cazuri/100.000 locuitori/an şi mortalitate de 13,7 cazuri/100.000 locuitori/an.
Majoritatea pacienţilor sunt mai vârstnici de 50 ani iar incidenţa creşte cu vârsta;
raportul bărbaţi femei este de 2,5:1 [2].
ETIOLOGIE
• Fumatul creşte riscul de cancer ORL de 5-25 de ori.
• Consumul de alcooluri tari creşte riscul cancerelor ORL de 2-6 ori.
− Împreună, fumatul şi alcoolul cresc riscul de 15-40 de ori faţă de populaţia generală.
• Alţi factori: imunosupresia, infecţii virale (HPV, EBV – cancere de nazofaringe),
expunerea solară prelungită (cancere de buze), ocupaţionali (nichel – cancere de
nazofaringe şi etmoid, radiu – cancere de antrum nazal, iperită – cancere de sfenoid,
crom – cancere de sinusuri şi nazofaringe, rumeguş – cancere de etmoid), radiaţiile
(cancere de tiroidă şi glande salivare), deficitul de vitamina A şi marijuana [3].
Conceptul cancerizării în câmp presupune expunerea prelungită a mucoasei orale şi faringiene la
carcinogeni, ceea ce favorizează apariţia şi dezvoltarea anomaliilor multifocale ale mucoasei.
Există un risc de 2-6% pe an de apariţie a unei a doua neoplazii de sferă ORL, sincronă sau
metacronă; aceasta se va dezvolta la circa 20-40% dintre supravieţuitorii cancerelor ORL.
EVOLUŢIE
Majoritatea cancerelor ORL se extind prin invazia ţesuturilor adiacente şi metastaze în
ganglionii loco-regionali latero-cervicali; metastazele la distanţă sunt rare [3].
94
Aspecte generale
Circa 34% din cancerele orale şi faringiene sunt localizate, 46% sunt local-avansate şi
10% se prezintă ca boală metastatică [4].
Specificul drenajului limfatic (sistematic şi previzibil) împarte regiunea anatomică a
capului şi gâtului în mai multe nivele. Cunoaşterea regiunilor de drenaj este importantă
pentru localizarea tumorii primare, mai ales în prezenţa adenopatiilor cervicale cu
punct de plecare neprecizat, precum şi în planificarea extensiei rezecţiei gâtului (Fig. 1).
Aceste nivele sunt următoarele [5]:
− nivelul I – ganglionii submentonieri şi submandibulari;
− nivelul II – ganglionii jugulari superiori, de la ramul superior al mandibulei la bifurcaţia
carotidei, şi posterior la marginea posterioară a muşchiului sternocleidomastoidian;
− nivelul III – ganglionii jugulari mijlocii, aflaţi în regiunea delimitată superior de osul hioid,
şi inferior de cartilajul cricoid;
− nivelul IV – ganglionii jugulari inferiori, din aria delimitată superior de cartilajul cricoid
până la marginea superioară a claviculei;
− nivelul V – ganglionii localizaţi în triunghiul posterior delimitat anterior de muşchiul
sternocleidomastoidian, posterior de muşchiul trapez şi inferior de claviculă;
− nivelul VI – ganglionii din compartimentul delimitat superior de osul hioid până la marginea
superioară a manubriului sternal inferior;
De notat că metastazele sunt rare la acest nivel în absenţa metastazelor în regiunile centrale.
− nivelul VII – ganglionii localizaţi inferior de marginea suprasternală în mediastinul superior.
Muşchiul sterno-
cleidomastoidian
Osul hioid
Cartilajul tiroidian
Membrana
crico-hioidiană
VII
după AJCC Cancer Staging Manual, 2002

FIGURA 4-1. Nivelele de localizare a ganglionilor sferei ORL
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Anamneza include:
• istoricul de cancer familial;
• istoricul fumatului (număr de pachete/an, durată, status actual);
• consumul de alcool (cantitate şi tip de băuturi);
• evidenţierea altor factori de risc [8].
95
Simptomele variază în funcţie de localizarea tumorală:
• cavitate bucală: glosodinie, senzaţie de corp străin determinată de o tumefacţie/ mică
ulceraţie ce sângerează în cursul traumatismelor minore;
• orofaringe: odinofagie;
• hipofaringe: disfagie progresivă (iniţial intermitentă, ulterior permanentă);
• nazofaringe: pareză de nervi cranieni (frecvent); disfonie, disfagie, otalgie;
• laringe: disfonie, dispnee, spute hemoptoice [7].
Examenul fizic va include:
• inspecţia atentă a pielii scalpului, urechilor, nasului şi buzelor; palparea regiunii
latero-cervicale, cavităţii orale, cercetarea capacităţii de deschidere a gurii (trismus),
palparea bimanuală a limbii şi evaluarea mobilităţii acesteia, palparea planşeului
bucal; examinarea atentă a nervilor cranieni;
• examenul ORL endoscopic (rinoscopie anterioară şi posterioară, laringoscopie
directă sau indirectă, etc.):
− vizualizează cavitatea orală/ nazală, nazo-, oro- şi hipofaringele, laringele, esofagul cervical
şi traheea proximală;
− esenţial în stabilirea prezenţei şi extensiei tumorii, necesar pentru planificarea terapiei.
Investigaţii imagistice (de stadializare):
• Radiografia pulmonară.
• Ecografia de părţi moi a capului şi gâtului (anumite cazuri).
• Examenul CT – recomandat pentru evaluarea adenopatiilor metastatice.
• Examenul IRM – poate completa examenul CT.
• Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) – utilizată tot mai frecvent pentru
depistarea tumorilor inaparente la CT / restanţelor tumorale postoperatorii [2,9].
Examen histologic
Când sunt prezente adenopatiile latero-cervicale, sediul primar ORL poate fi
diagnosticat şi biopsiat la aproximativ 80% dintre pacienţi. În restul cazurilor, se
recomandă biopsia ganglionară [2,6].
− Se va efectua biopsia cu ac fin a adenopatiei (sensibilitate şi specificitate de aproape 99%),
deoarece biopsia chirurgicală deschisă poate fi detrimentală pentru controlul local, creşte
diseminarea la distanţă şi scade supravieţuirea.
90-95% dintre cancerele ORL sunt carcinoame epidermoide cu grade diferite de
diferenţiere; adenocarcinomul sau carcinomul limfoepitelial se întâlnesc extrem de rar.
Carcinoamele mixte, adenoid-chistice şi muco-epidermoide provin în general din
glandele salivare [5,6].
STADIALIZARE
În 2002, sistemul TNM a fost revizuit de către AJCC/UICC pentru a reflecta noile date
privind stadializarea, strategiile terapeutice şi aprecierea rezultatelor în cancerele ORL.
• Clasificarea N pentru adenopatiile latero-cervicale este comună pentru toate
localizările, cu excepţia cancerelor nazofaringelui
• Stadiul IV este divizat în trei grupe: boala avansată dar rezecabilă (IVA), boala local
avansată nerezecabilă (IVB) şi boala metastatică (IVC) [10,11].
96
Aspecte generale
Pacienţii cu boală nerezecabilă prezintă un prognostic nefavorabil, cu supravieţuire de
mai puţin de 25% după chimio-radioterapia definitivă. Există diferite definiţii ale bolii
nerezecabile, dar cel mai frecvent sunt utilizate criteriile Aldestein [12]:
− Hipofaringe: extensie dincolo de linia mediană a peretelui posterior faringian sau fixare la
spina cervicală.
− Laringe: extensie directă la muşchi înconjurători/ piele, sau > 3 cm din extensia subglotică.
− Cavitate orală: extensie atât de mare, încât reconstrucţia funcţională nu este posibilă.
− Baza limbii: extensie la baza limbii sau refuzul pacientului de a accepta glosectomia totală
recomandată.
− Amigdală: extensie la regiunea pterigoidiană (exprimată clinic prin prezenţa trismusului) sau
dincolo de linia mediană a peretelui posterior faringian sau direct în ţesuturile moi ale
gâtului.
− Adenopatii cervicale fixate la vasele gâtului (carotidă), mastoidă, baza craniului sau coloana
vertebrală cervicală.
TABEL 4-2. Stadializarea generală a cancerelor ORL (exc.: cancerul de nazofaringe).
T (tumora primară)
To fără evidenţa tumorii primare
Tis carcinom in situ
T1 tumoră < 2 cm în diametrul maxim
T2 tumoră > 2 cm, dar < 4 cm în diametrul maxim
T3 tumoră > 4 cm în diametrul maxim
T4 tumora invadează structurile adiacente, definite în funcţie de sediul anatomic
Nx invazia în ganglionii regionali nu poate fi determinată
No fără metastaze în ganglionii regionali
N1 metastaze într-un singur ganglion homolateral, cu dimensiuni ≤ 3 cm
N2 metastaze în ganglionii homolaterali, cu dimensiuni > 3 cm, dar < 6 cm, sau adenopatii
bilaterale sau controlaterale < 6 cm în dimensiunile maxime
N2a metastaze într-un singur ganglion homolateral, dar < 6 cm
N2b metastaze multiple în ganglionii homolaterali, dar nici unul > 6 cm
N2c metastaze în ganglionii bilaterali sau controlaterali, dar nici unul > 6 cm
N3 metastaze în ganglionii homo- sau controlaterali sau bilaterale, cu dimensiuni > 6 cm
Mo absenţa metastazelor la distanţă
M1 cu prezenţa metastazelor la distanţă
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul III T1-2 N1 Mo
T3 No-1 Mo
Stadiul IVA T1-3 N2 Mo
T4a No-2 Mo
Stadiul IVB Orice T N3 Mo
T4b orice N Mo
97
PROGNOSTIC
Fără tratament, supravieţuirea mediană este de circa 4 luni.
• Cel mai important factor prognostic al cancerelor ORL este stadiul bolii la momentul
diagnosticului. Supravieţuirea la 5 ani pentru stadiul I depăşeşte 80%, dar se reduce
la 40% în stadiile III-IV. Prezenţa adenopatiilor palpabile la nivelul gâtului scade
supravieţuirea cu 50%, la aceeaşi dimensiune a tumorii (T).
• Gradul de diferenţiere (G) prezintă o importanţă prognostică mai redusă.
• Un factor major de risc este existenţa unui cancer ORL în antecedente. După 3 ani,
dezvoltarea unui nou cancer (plămân, altă localizare ORL) devine principala cauză
de morbiditate şi mortalitate [2,14].
• Continuarea fumatului şi consumului de alcool creşte expunerea la carcinogeni şi
scade toleranţa la tratament.
• Cu excepţia carcinoamelor nazofaringiene şi de glande salivare, majoritatea
recidivelor survin în primii 2-3 ani după tratament [13].
Tratamentul cancerelor ORL este complex, alegerea modalităţilor terapeutice depinzând
de stadiul şi sediul bolii, preferinţa pacienţilor şi rezultatul funcţional [12].
În general, chirurgia sau radioterapia singure sunt suficiente la pacienţii cu cancere ORL
în stadiul I sau II, pentru majoritatea sediilor.
Pentru mai mult de 60% dintre pacienţii cu boală local avansată (stadiul III şi IV cu Mo)
se recomandă combinarea acestor două opţiuni.
Chimioterapia este în general rezervată pacienţilor cu boală metastatică sau recidivată
[2,3,4,5,13].
Chirurgia reprezintă principala modalitate de tratament al cancerelor ORL.
• Procedura presupune excizia tumorii primare şi a extensiei loco-regionale (invazie
locală, adenopatii).
La nivelul tumorii primare, exereza trebuie să fie completă, cu margini de siguranţă
oncologică de mai mulţi milimetri în toate direcţiile. Acest deziderat este relativ simplu
de îndeplinit în cazul tumorilor de mici dimensiuni, dar nu poate fi obţinut la tumorile
extinse decât cu preţul unor dilacerări importante, ce vor necesita intervenţii reparatorii
(chirurgie plastică) în acelaşi timp operator sau ulterior, pentru un rezultat cosmetic
acceptabil şi menţinerea funcţiei [3,4,5].
Radioterapia (RT) este la fel de eficace ca şi chirurgia ca modalitate unică de tratament
în stadiile iniţiale de cancere ORL (ex. T1-2).
Alegerea tratamentului în aceste stadii depinde de calitatea vieţii, rezultatele cosmetice
şi opţiunile terapeutice disponibile în caz de recidivă.
În tumorile local avansate (ex. T3-4), RT trebuie asociată cu chirurgia. În general RT
postoperatorie este de preferat RT preoperatorii (control local superior şi creştere
minimă a supravieţuirii) [11].
98
Aspecte generale
Radioterapia postoperatorie
• Indicaţii – pacienţii cu risc crescut de recidivă:
− tumori T4, margini de rezecţie înguste (< 5 mm) sau pozitive;
− invazie perilimfatică sau perivasculară.
− adenopatii multiple sau voluminoase şi/sau cu invazie extracapsulară [14].
• Tehnică: mare varietate de tipuri de fracţionare – DT medii de la 50 Gy/3 săptămâni
până la 70 Gy/7 săptămâni (standard = 1.8-2.0 Gy/zi x 5 zile):
− Studiile randomizate privind RT hiperfracţionată accelerată ca modalitate primară de
tratament în boala local-avansată au demonstrat creşterea controlului local, dar fără sau doar
cu o creştere minimă a supravieţuirii.
− Tipurile de RT (doză, fracţionare, indicaţiile de brahiterapie) variază în funcţie de
localizarea specifică şi de tipul de RT (definitivă sau adjuvantă).
• Rezultate: reducerea ratei recidivelor loco-regionale pentru tumorile cu risc de
recidivă crescut, de la aproximativ 50% la 15%.
Progresele actuale RT au impus tehnici de iradiere superioare, ce permit o mai mare
precizie în administrarea tratamentului. Tehnicile conformaţionale şi Intensity
Modulated Radiation Therapy (IMRT) permit astăzi o iradiere adaptată la volu-
mele-ţintă, cu protecţia mai bună a ţesuturilor din jur (dar cu cât etalarea este mai scurtă,
cu atât sunt mai intense reacţiile acute). Ratele de control ale tumorii sunt identice cu
cele obţinute prin RT convenţională [12,13,14].
Radioterapia preoperatorie
• Indicaţii: pacienţii cu tumori ORL local avansate la limita rezecabilităţii, precum cele
cu adenopatii latero-cervicale fixe; permite adesea excizia unor tumori considerate
iniţial nerezecabile;
• Tehnică: DT 40-50Gy/4-5 săptămâni;
• Rezultate: procentul recidivelor loco-regionale este mai mare decât după RT
postoperatorie [9,11].
Radioterapia definitivă
Se recomandă în:
• tumora primară şi masele tumorale ganglionare nerezecabile – DT ≥ 70 Gy (2 Gy/zi);
• staţiile ganglionare cu risc scăzut de invazie – DT ≥ 50 Gy (2 Gy/zi).
Cancerele sferei ORL nu fac parte din categoria neoplaziilor pentru care chimioterapia
citotoxică poate să obţină vindecarea; în formele local avansate se poate obţine doar
ameliorarea supravieţuirii, în asociaţie cu chirurgia sau radioterapia.
Citostatice active: cisplatin (RR=30%), metotrexat (RR=30%), bleomicin (RR=30%), 5-
fluorouracil (RR=15%), vincristin (RR=20%), ifosfamid (RR=15-30%), carboplatin
(RR=15-30%), paclitaxel şi gemcitabină [6].
Ratele de răspuns globale depăşesc rar 30-35%, iar supravieţuirea la 1 an este < 30%.
Chimioterapia cancerelor ORL poate prezenta indicaţii de neoadjuvanţă, adjuvanţă (?),

paliaţie şi concomitenţă cu radioterapia [15].
99
TABEL 4-3. Protocoale de chimioterapie recomandate în cancerele sferei ORL [6]
Neoadjuvanţă (inducţie) ± concomitenţă:
PF
Cisplatin 100 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) ziua 1
5-Fluorouracil 1000 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) zilele 1-5
GC
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. zilele 1,8
TPF
2
Docetaxel 75 mg/m I.V. ziua 1
Cisplatin 100mg/m² I.V. (perfuzie 30’) ziua 1
Paliaţia bolii recidivate:

PF
PDC
Paclitaxel 175 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 şi
Cisplatin 75 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) ziua 1 sau
Carboplatin AUC 5 (300 mg/m²) I.V. ziua 1
DP
Docetaxel 75 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
DFC
Docetaxel 75 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) zilele 1,8,15
5-Fluorouracil 2600 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) zilele 1,8,15
Carboplatin AUC 5 (300 mg/m²) I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (3 cicluri).
PCF
Paclitaxel 175 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
TIC/ TIP
Ifosfamidă 1000 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) zilele 1-3 şi
MESNA 400 mg/m² I.V. înainte de ifosfamidă
200 mg/m² I.V. la 4h după ifosfamidă
Carboplatin AUC 6 I.V. (perfuzie 30’) ziua 1 sau
100
Aspecte generale
Paliaţia bolii metastatice:
PF (vezi mai sus)
PFL
Leucovorin 500 mg/m² I.V. zilele 2-6
Paliaţia la pacienţii cu status de performanţă depreciat:

Metotrexat monoterapie
Metotrexat 50 mg/m² P.O. zilele 1,(8),15
În caz de mucozită severă se va administra:
Leucovorin 15 mg P.O. la 24h după MTX (4 doze unice la fiecare 6h)
► Chimioterapia de inducţie (primară, neoadjuvantă)

Tratamentul „standard” pentru pacienţii cu tumori local avansate (stadiile III-IV) a fost
chirurgia urmată de radioterapie. În ciuda rezecţiei chirurgicale adecvate, cu margini
negative, şi a radioterapiei adjuvante (pentru a reduce incidenţa recidivelor locale),
ratele de supravieţuire la 5 ani la pacienţii cu cancere ORL local avansate rămâneau în
jur de 30%. Chimioterapia (CHT) de inducţie a fost preconizată în scopul ameliorării
rezultatelor, reprezentând cea mai importantă modificare în terapia carcinoamelor local
avansate ale sferei ORL în ultimii 30 de ani [17].
După două decenii de experienţă se pot formula următoarele concluzii asupra utilizării
CHT de inducţie în cancerele ORL:
• nu demonstrează diferenţe semnificative statistic în ameliorarea supravieţuirii
generale comparativ cu chirurgia sau radioterapia singură;
• determină creşterea RR de la 70% la 90% din cazuri (răspunsuri complete de la 20%
la 50%) la pacienţii trataţi cu regimuri pe bază de cisplatin; răspunsul patologic
complet poate fi documentat la 25-60% dintre pacienţii cu răspuns clinic complet,
aceştia fiind singurii care prezintă şi un avantaj de supravieţuire;
• poate determina creşterea procentelor de conservare a organului, este un factor
predictiv de răspuns la radioterapia ulterioară şi poate ameliora calitatea vieţii;
• frecvenţa metastazelor la distanţă (expresia eşecului terapiei) este mai scăzută [19].
► Chimio-radioterapia concomitentă
Chimio-radioterapia este considerată „standardul de aur” la pacienţii cu forme local
avansate de cancere ORL rezecabile, particular la pacienţii cu cancere laringiene.
Asocierea va fi rezervată pacienţilor cu risc crescut (margini de rezecţie histologic
pozitive sau foarte apropiate de tumoră, ≥ 2 ganglioni invadaţi sau extensie tumorală
extracapsulară) cu stare generală bună, care sunt informaţi şi acceptă toxicitatea
secundară posibil severă [2,3,9].
• determină rate de răspuns (RR) de 65-70%, creşterea intervalului liber de boală şi un
beneficiu de supravieţuire la 5 ani de 8% [18];
• creşte considerabil toxicitatea acută şi tardivă, inclusiv rata deceselor asociate la 1%
dintre pacienţi (studiul MACH-NC);
• strategia actuală: CHT de inducţie (regim PF/PFL, 2-3 cicluri) → RT concomitentă
cu cisplatin/ carboplatin monoterapie; asocierea de taxani (în special docetaxel:
regimul TPF) determină un beneficiu confirmat de supravieţuire [18,20].
101
Cisplatin este considerat actual citostaticul de elecţie pentru asocierea concomitentă cu
radioterapia la pacienţii cu cancere ale sferei ORL, în unul din următoarele regimuri:
− high-dose: Cisplatin 100 mg/m² I.V., 3 cicluri la fiecare 3 săptămâni;
− săptămânal: Cisplatin 40 mg/m² I.V. săptămânal;
− în perfuzie continuă: Cisplatin 40 mg/m² + 5-FU 600 mg/m²/zi I.V. perfuzie continuă,
săptămânile 1-6 de RT, şi ulterior alte 2 cicluri.
Ultimele 2 protocoale au fost descrise ca „bine tolerate” [22].
Carboplatin prezintă aceleaşi proprietăţi radiosensibilizante şi obţine RR similare cu
asocierea cisplatin–RT, dar cu un profil toxic diferit. O modalitate atractivă este
administrarea de carboplatin 100 mg/m² (AUC 1.5) I.V. săptămânal [15].
Gemcitabina asociată cu RT determină RR crescute, dar şi o creştere apreciabilă a
toxicităţii secundare, în special mucozita şi stenoza esofagiană.
Taxanii singuri sau asociaţi cu alţi agenţi concomitent cu RT determină RR de 65%, dar
efectele secundare, în special mucozita, sunt problematice.
► Chimioterapia adjuvantă
Pacienţii cu risc redus (margini de rezecţie tumorală negative, stadii No-1, fără extensie
extracapsulară) nu beneficiază de chimioterapie adjuvantă [21].
Chimioterapia adjuvantă nu a demonstrat avantaje confirmate în termenii oncologiei
bazate pe dovezi [22].
► Chimioterapia paliativă
În cancerele ORL recidivate/ metastatice este rezonabil a se rezerva chimioterapia, în
general, pacienţilor cu stare generală bună, cu leziuni măsurabile în progresie,
simptomatice, care solicită un tratament (fără a se neglija asocierea unei terapii
simptomatice: corticoizi, antibiotice, antalgice, dietetice).
Prognosticul pacienţilor cu boala recidivată ce nu mai pot fi trataţi chirurgical/
radioterapic şi al celor cu boala metastatică la distanţă rămâne nefavorabil în ciuda
tratamentului chimioterapic paliativ [23].
• RR obţinute sunt mediocre (15-30%), iar durata răspunsului este de 3-5 luni;
supravieţuirea este puţin modificată, cu preţul unei toxicităţi crescute.
Cele mai studiate citostatice sunt: metotrexat, cisplatin, 5-fluorouracil şi bleomicin, şi
mai recent taxanii, gemcitabina, alcaloizii de Vinca, inhibitorii de topoizomerază I şi
ifosfamida (Tabel 2). Deşi determină RR mai crescute decât monoterapia, asocierile
citostatice nu ameliorează supravieţuirea.
• Metotrexat (MTX) P.O. monoterapie este considerat tratament de referinţă în
literatura anglo-saxonă: în cazurile de recidivă locală inaccesibilă chirurgical, după
terapia de inducţie fără MTX, la pacienţi vârstnici, cu neuropatii periferice (exclud
tratamentul cu cisplatin sau taxani) sau care refuză CHT pe bază de cisplatin sau
taxani, cu complianţă şi posibilităţi de urmărire mai reduse, cu stare generală
depreciată sau cu evoluţie metastatică (supravieţuire 6 luni). Este un tratament bine
tolerat, ce poate fi administrat în regim ambulator, determinând RR de 10-20%.
• Pemetrexed (Alimta®) 500 mg/m², un nou antimetabolit antifolic cu ţintă multiplă,
utilizat în tratamentul cancerelor ORL recidivate/ metastatice, determină RR de 26%,
cu durată mediană de 3,8 luni, şi o supravieţuire mediană de 6,4 luni (rezultate
asemănătoare cu cele ale agenţilor utilizaţi actual) [23].
102
Aspecte generale
• Capecitabina (Xeloda®) prezintă activitate redusă în monoterapia cancerelor ORL

recidivate; totuşi, un studiu de fază I, recent publicat, demonstrează că terapia
paliativă cu asocierea capecitabină–cisplatin este fezabilă şi cu activitate moderată
(RR 41.2%, cu o durată mediană de 8 luni, timp median până la progresie de 5,5 luni
şi supravieţuire mediană de 7,3 luni).
Tratamentul sistemic: Noi terapii moleculare
Mai mulţi agenţi biologici au demonstrat rezultate promiţătoare în cancerele ORL, în
studii de fază II.
• Receptorul factorului de creştere epidermal (EGFR) este exprimat la 60% din

pacienţii cu carcinoame epidermoide ale sferei ORL [25].
Gefitinib (Iressa®) este o moleculă mică ce inhibă tirozinkinaza EGFR prin legarea
competitivă la site-ul adenozin-5-trifosfat (ATP). Produce efecte supraaditive şi
facilitează efectele antitumorale ale unor citostatice (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin,
paclitaxel, docetaxel, etoposid, topotecan, raltitrexed şi doxorubicin) în diverse tipuri de
neoplazii, rezultând regresia completă a tumorilor xenogrefate.
Într-un studiu de fază II, gefitinib 500 mg/zi în administrare continuă a obţinut RR de 10.6% şi un
control local (RC+RP+BS) de 53%, cu rash şi diaree ca unice simptome secundare. O observaţie
interesantă a acestui studiu a fost aceea că toxicitatea cutanată este un factor predictiv al
răspunsului favorabil la tratament.
Erlotinib (Tarceva®) este de asemenea o moleculă mică ce inhibă porţiunea

tirozinkinazică a EGFR, utilizată în formele avansate/ metastatice de cancere ORL în
doză de 150 mg/zi. Toxicitatea cutanată (rash) şi diareea sunt cele mai frecvente
toxicităţi. Nu a fost observată o corelaţie între expresia EGFR şi răspunsul la
tratamentul cu erlotinib.
Cetuximab (Erbitux®) este un anticorp monoclonal himeric care se leagă competitiv de

domeniul extracelular al EGFR prevenind legarea EGF şi factorului TGF-alfa).
Tratamentul standard presupune o doză de încărcare de 400 mg/m2/săptămână I.V.,
urmat de o doză de menţinere de 250 mg/m2/săptămână I.V [26].
Cetuximab monoterapie determină rate de răspuns de circa 13% şi controlul simptomelor la 46%
din pacienţii cu forme recidivate şi/sau metastatice de boală care progresează după CHT cu
derivaţi de platină. Răspunsurile sunt comparabile cu cele obţinute prin asocierea cetuximab şi
combinaţii cu platină la aceşti pacienţi [64].
Cetuximab a fost testat în studii de fază III (123 pacienţi), în asociere cu cisplatin, vs. placebo. S-a
demonstrat o ameliorare a RR, dar nu au fost observate diferenţe în timpul de supravieţuire fără
boală sau supravieţuirea generală faţă de placebo.
În asociaţie cu RT, cetuximab a demonstrat următoarele, comparativ cu RT singură: creşterea
semnificativă a supravieţuirii mediane (49.0 vs. 29.33 luni), reducerea cu 26% a riscului de deces,
creşterea duratei mediane a controlului loco-regional (24.4 vs. 14.9 luni), reducerea cu 32% a
riscului de progresie [26].
Lapatinib, un alt anticorp monoclonal (anti-EGFR şi anti-HER2/neu), a fost utilizat în

studii de fază I.
103
• Calea reglatoare a proteasomilor controlează degradarea proteinelor, ciclul celular şi

apoptoza.
Bortezomib (Velcade®), un inhibitor proteasomic potent, a demonstrat o activitate

citotoxică şi de radiosensibilizare pe modelele preclinice de cancere ORL.
Un studiu cu doze în creştere de bortezomib şi RT concomitentă la pacienţii cu cancere ORL
recidivate (candidaţi la reiradiere de salvare) este în curs de desfăşurare, iar datele preliminare
indică o activitate antitumorală promiţătoare.
În concluzie, tratamentul formelor avansate de cancere ORL este o arie de intense

cercetări. În ciuda introducerii noilor agenţi citostatici, nu s-au obţinut avantaje de
supravieţuire şi indexul terapeutic rămâne nefavorabil.
Există argumente serioase privind terapiile moleculare în cancerele ORL; în special
EGFR pare a fi o ţintă atractivă pentru tentativele terapeutice [27].
Tratamentul simptomatic şi de susţinere
Principalele probleme de îngrijire a pacienţilor cu cancere ORL sunt:
• durerea (în tumori compresive / invazive): antalgice;
• mucozitele (în special în situaţiile de utilizare concomitentă a CHT şi RT):
modificatori de pH, eventual antifungice;
• nefro-/ototoxicitatea (pacienţi trataţi cu protocoale pe bază de cisplatin): neurotrofice;
• xerostomia (după RT capului şi gâtului): pilocarpină, preparate de salivă artificială;
• tulburările de nutriţie (disfagia, pierderea ponderală şi caşexia): suport nutriţional,
posibil gastrostomă [2,11].

Planul de tratament
„Trebuie stabilit un plan terapeutic individual pluridisciplinar, în funcţie de statusul de
performanţă al pacientului. Statusul nutriţional al pacienţilor trebuie corectat şi menţinut.
Reabilitarea dentiţiei şi igiena orală exemplară sunt indicate înaintea radioterapiei.
Tumori rezecabile
Tratamentul standard actual în tumorile ORL depinde de localizarea tumorii primare şi
de extensia (stadiul) bolii.
În stadiile precoce (I-II), opţiunile terapeutice sunt chirurgia sau radioterapia (externă
sau brahiterapia), cu rezultate similare în controlul loco-regional. Totuşi, aceste date
sunt bazate numai pe studii retrospective.
Opţiunile terapeutice standard în tumorile avansate rezecabile sunt chirurgia cu
radioterapie postoperatorie sau chimio-radioterapie postoperatorie cu cisplatin la
pacienţii cu factori de risc crescut (extensie extracapsulară şi rezecţie R1) (I,A).
Chimioterapia neoadjuvantă urmată de radioterapie permite conservarea organului la
pacienţii cu cancere laringiene şi hipofaringe avansate care ar fi fost altfel candidaţi la
laringectomie totală (I,A). Această modalitate de tratament nu prezintă un impact asupra
supravieţuirii fără boală sau a supravieţuirii generale (I,A). Într-un studiu randomizat,
chimio-radioterapia determină rate mai crescute de conservare a laringelui. Rolul CHT
de inducţie a fost reconsiderat odată cu evaluarea asociaţiilor de taxani-cisplatin.
104
Aspecte generale
Tumori nerezecabile
Este recomandată chimio-radioterapia, care este superioară radioterapiei singure în
termenii ratelor de răspuns, supravieţuirii generale şi a supravieţuirii fără boală, deşi cu
preţul unei toxicităţi crescute (I,A). Regimurile bazate pe cisplatin rămân standard
pentru chimio-radioterapia concomitentă.
Radioterapia administrată concomitent cu cetuximab a demonstrat un avantaj de
supravieţuire faţă de radioterapia singură (studiu ce a inclus atât pacienţi cu tumori
rezecabile cât şi cu tumori nerezecabile).
Chimioterapia de inducţie urmată de radioterapie nu a demonstrat un beneficiu
comparativ cu radioterapia singură (studiu randomizat). Totuşi, într-un alt studiu cu
urmărire pe termen lung, chimioterapia pe termen lung a determinat un beneficiu de
supravieţuire la pacienţii cu tumori nerezecabile. Studiile recente cu CHT neoadjuvantă
utilizând regimuri cu taxani-platină au demonstrat o ameliorare a supravieţuirii.
Recidiva loco-regională şi boala metastatică
Pentru majoritatea pacienţilor, chimioterapia paliativă este opţiunea standard.
Administrarea de metotrexat săptămânal poate fi considerată o opţiune acceptabilă (I,B).
Deşi asociaţiile de chimioterapie (cisplatin, 5-fluorouracil sau taxanii) determină rate
mai crescute de răspuns decât monochimioterapia cu metotrexat, nu au demonstrat un
beneficiu de supravieţuire (II,B)” [2,66].
URMĂRIRE
Modalităţile de urmărire post-terapeutică optimă a pacienţilor cu cancere ORL nu sunt
clare. Scopul urmăririi este depistarea precoce a recidivei regionale/ metastazelor.
Pacienţii cu cancere ale sferei ORL trataţi cu intenţie curativă trebuie urmăriţi prin
examene clinice la fiecare 1-3 luni, în primului an după tratament, la 2-4 luni în anul 2,
la 3-6 luni în anii 3-5 şi la fiecare 6-12 luni ulterior.
Rezultatele examinării fizice vor orienta spre alte investigaţii: radiografia toracică
(controversată!), ecografia abdominală, examenul CT/ IRM, scintigrafia osoasă,
examinările endoscopice ORL cu biopsii din regiunile suspecte. În cazul în care glanda
a fost inclusă în câmpul de iradiere, se recomandă evaluarea periodică a funcţiei
tiroidiene (TSH, T3, T4) la intervale de 1, 2 şi 5 ani [2].
Prevalenţa crescută a abuzului de alcool şi fumat la aceşti pacienţi creează premisele
dezvoltării celei de a doua neoplazii şi altor boli asociate (cardiovasculare, hepatice).
105
Cancerele cavităţii orale

DIAGNOSTIC
Elementele esenţiale pentru diagnostic sunt:
• ulceraţie sau nodul infiltrativ la nivelul suprafeţei mucoaselor, adesea asociate cu
durere şi sângerare minimă;
• adenopatii submandibulare şi/sau latero-cervicale (frecvenţă variabilă în funcţie de
localizare).
În fazele avansate se constată 4 aspecte principale [3]:
• formele vegetante (15-20%)
• formele ulcerate pure (20-25%)
• formele infiltrante pure (10-15%)
• forma mixtă (40-60%)
STADIALIZARE
Clasificarea pe stadii clinice cea mai frecvent utilizată este aceea TNM propusă de
AJCC/UICC în 2002 (Tabel 1) [28].
CANCERELE DE BUZĂ INFERIOARĂ

Cancerele buzelor (CB) survin la nivelul suprafeţei „roşului buzelor” (vermillon) (95%
din cazuri) şi mucoasei propriu-zise, marea majoritate fiind carcinoame epidermoide.
Pot prezenta aspecte clinice diverse, de la eritem până la mase tumorale vegetante,
ulcerate, cu distrucţie osoasă sau musculară [5].
În tumorile de mici dimensiuni (stadiile I, II şi III), chirurgia şi RT determină rezultate
echivalente, alegerea metodei de tratament depinzând de rezultatele cosmetice scontate
şi de rezultatele funcţionale. În caz de invazie a comisurii se preferă RT (mai
avantajoasă decât chirurgia). Dacă există distrucţie osoasă sau pierdere substanţială de
ţesut normal, se preferă chirurgia cu reconstrucţie.
• În stadii precoce, CB poate fi vindecat prin: intervenţie chirurgicală limitată,
radioterapie (RT) sau microchirurgie (metoda Mohs).
• Leucoplazie severă, displazie şi carcinom in situ: vermilectomie.
• Tis şi T1 (< 1 cm): radioterapie (RT externă, brahiterapie, aplicare de izotopi pe
suprafaţă, implant) sau chirurgie (rezecţie minimală) – ambele sunt eficace.
• T1-4 (> 1 cm): radioterapie – obţine rezultate cosmetice şi funcţionale mai bune
decât chirurgia, dacă nu există distrucţia tisulară de vecinătate.
• În CB local avansate rezecabile (stadiile III şi IV cu Mo), este indicată chirurgia
urmată de RT, sau RT definitivă cu sau fără CHT (la pacienţii cu boală rezecabilă în
orice stadiu cu risc medical sau chirurgical, respectiv în funcţie de preferinţa
pacientului, rezultatul cosmetic şi toxicitatea tratamentului) [3,9].
• CB de dimensiuni mari sau cu diferenţiere redusă: radioterapie.
• Adenopatii submandibulare, submentoniere şi subdigastrice prezente: rezecţie
chirurgicală cu limfadenectomie.
106
Cancerele cavităţii orale
Recidivele survin în funcţie de dimensiunile tumorii şi extensie, putând fi locale (10%
din cazuri) sau ganglionare (< 10% din cazuri dacă stadiul iniţial a fost No, 45% dacă
existau adenopatii palpabile şi voluminoase la momentul diagnosticului) [29].
• Recidiva ganglionară poate fi controlată prin limfadenectomie extinsă (disecţia largă
a gâtului).
CANCERELE LIMBII
Cancerele limbii (CL) sunt reprezentate în 75% din cazuri de carcinoame ale porţiunii
mobile a limbii (2/3 anterioare). Vârsta medie de debut este de 60 ani. Incidenţa este
mai crescută la bărbaţi (raport M/F = 3:1) [32].
În leziunile de mici dimensiuni ale porţiunii mobile a limbii se recomandă excizia largă
locală ce se poate efectua trans-oral.
În leziunile mai mari de T1 (> 2 cm), atât chirurgia cât şi RT determină rezultate
acceptabile. Se recurge fie la brahiterapie singură (implante interstiţiale) fie la asociaţia
cu radioterapia externă. În tumorile T2 cu infiltrare minimă se preferă RT pentru a
conserva funcţia organului. Chirurgia este rezervată pacienţilor cu recidivă după RT.
Limfadenectomia cervicală profundă poate fi luată în considerare când a fost utilizată
anterior brahiterapia primară.
În tumorile profund infiltrative cele mai bune opţiuni sunt: chirurgia, RT sau asociaţia
acestora. În stadiul IV, opţiunea terapeutică este RT paliativă; la anumiţi pacienţi se
poate discuta chirurgia (glosectomie totală ± laringectomie) cu RT postoperatorie.
Ratele de răspuns la RT sunt de 80% (T1), 65-70% (T2), şi respectiv 25% (T3) [34].
• În tumorile mici (< 1 cm), opţiunile terapeutice cuprind: rezecţia chirurgicală cu
închidere primară, brahiterapia interstiţială, RT externă (rareori utilizată).
• În tumorile T1 sau T2, decizia terapeutică poate implica: rezecţia chirurgicală (dacă
mutilarea este minimă), RT externă sau brahiterapia interstiţială (în funcţie de
opţiunea pacientului, statusul funcţional, factori psihosociali).
• Tumorile extinse vor face obiectul unei rezecţii chirurgicale (preferabilă când
mandibula este invadată de tumoră, în carcinoamele verucoase, la pacienţi
necooperanţi), urmată de iradiere postoperatorie, sau al RT externe definitive.
CANCERELE PLANŞEULUI BUCAL

Cancerele planşeului bucal (CPB) reprezintă aproximativ 15% din totalitatea cancerelor
cavităţii orale. Circa 80% din pacienţii cu CPB sunt de sex masculin (raport M/F = 3:1),
dar incidenţa la sexul feminin este în creştere. 2/3 din pacienţi sunt mari fumători şi
50% sunt alcoolici.
Majoritatea leziunilor sunt carcinoame epidermoide moderat sau bine diferenţiate, cu
aspect macroscopic exofitic. Diseminarea pe cale limfatică determină adenopatii
submandibulare, ganglionii lanţului jugular fiind invadaţi numai în stadiile avansate.
Semnele de prognostic nefavorabil includ: afectarea limbii, a mandibulei şi extensia
dincolo de cavitatea orală [34].
Aproximativ 40% dintre pacienţii cu cancere de planşeu lingual pot fi vindecaţi. Circa
20% dintre aceştia vor prezenta o a doua tumoră primară (50% tot în sfera ORL) [35].
107
• Chirurgia reprezintă tratamentul de elecţie în tumorile T1-2 (<2 cm) superficiale
(afectează numai mucoasa); un obstacol major în calea unei excizii corecte îl
constituie mandibula.
• Din acest motiv, o alternativă în această situaţie o reprezintă RT externă (DT 60-70
Gy), cu rezultate comparabile cu intervenţia chirurgicală. În tumorile de mici
dimensiuni (<3 cm), fără aderenţă la osul maxilar, se indică brahiterapia interstiţială,
posibilă chiar şi în cazul unei interesări linguale [14].
• În cancerele avansate (T2 >3 cm, T3-T4) este recomandată asocierea dintre RT
externă (DT 30-40 Gy) sau brahiterapia interstiţială şi CHT.
• Rezecţia chirurgicală completă ar necesita o intervenţie “compozită”: rezecţia
mandibulei, inclusiv o glosectomie parţială, şi disecţia ganglionilor cervicali.
• Pentru cancerele ce invadează mandibula prin alveolele dentare, se poate recomanda
mandibulectomie marginală (înlăturarea marginii osului, cu prezervarea continuităţii
mandibulei) [30].
• Când tumora interesează ţesutul osos sau este aderentă de planurile profunde,
brahiterapia este contraindicată (nu pot fi tratate corect decât tumori < 3 cm) şi este
preferabilă chirurgia extinsă. Prezenţa adenopatiilor cervicale este de natură să
grăbească începerea tratamentului chirurgical.
• RT postoperatorie va include şi ariile ganglionare submentoniere, submandibulare şi
jugulo-carotidiene bilateral. Dacă adenopatiile sunt fixe (> 5 cm), este de preferat RT
preoperatorie [36].
CANCERELE GINGIEI
Diagnosticul clinic de leziune malignă a gingiei nu prezintă dificultăţi, dar trebuie
confirmat prin biopsie. De multe ori, pacienţii remarcă apariţia bolii cu ocazia unei
extracţii dentare sau prin nepotrivirea unei lucrări protetice dentare.
Debutul este sub forma unei microhemoragii spontane sau la masticaţie, asociată unei
otalgii reflexe şi trismus în cazul extensiei posterioare a procesului neoplazic.
• În tumorile limitate superficiale sau vegetante, RT poate determina vindecarea.
Eventualele recidive vor fi tratate prin intervenţii chirurgicale succesive [4].
• La pacienţii cu T1, pot fi propuse intervenţii chirurgicale conservatoare (rate de
control 60%) [31].
• Dacă tumora este extinsă sau invazia osoasă este evidentă (clinic sau radiologic),
terapia recomandată este cea chirurgicală, asociată cu RT postoperatorie [9,11].
• Când sunt prezente metastazele ganglionare, este necesară disecţia ganglionară
cervicală radicală sau conservatoare efectuată „în bloc”, când tumora primitivă este
localizată inferior, şi separat, când este situată superior.
• Limfadenectomia profilactică este indicată la pacienţii în stadiile T2-T4 cu No, în
toate cazurile în care se procedează la intervenţia chirurgicală.
108
Cancerele orofaringelui
DIAGNOSTIC
Cancerele orofaringelui reprezintă circa 1% din totalitatea tumorilor maligne şi
aproximativ 15% din neoplaziile capului şi gâtului (ORL).
Localizările tumorale posibile includ: baza limbii, regiunea amigdaliană (fosa şi pilierii
posteriori), palatul moale, pereţii laterali faringieni între pliurile faringo-epiglotice şi
nazofaringe.
Elementele sugestive de diagnostic al cancerelor oro-faringelui sunt:
• odinofagie cu otalgie reflexă frecventă;
• mobilitatea redusă sau deviaţia limbii;
• prezenţa unei formaţiuni vegetante, unei ulceraţii sângerânde cu marginile dure sau
unei infiltraţii submucoase profundă de consistenţă dură;
• adenopatie laterocervicală în lanţul ganglionar jugular (nivelul II) [2,7].
Tratamentul poate include chirurgia primară şi radioterapia (RT) postoperatorie în
tumorile mai mici, sau RT primară asociată cu chimioterapia (CHT) în stadiile III-IV;
chirurgia poate fi rezervată pentru metastazele ganglionare sau ca terapie „de salvare” în
boala persistentă.
Controlul local este de 95% în tumorile T1, 85% în tumorile T2, 50-75% în tumorile T3,
şi 20% în cele T4 [34].
• Abordul chirurgical corect al unei tumori maligne a orofaringelui se face traversând
mandibula; exerezele pe căile anatomice nu permit decât rareori un gest oncologic
radical. Intervenţia de bază este bucofaringectomia transmandibulară, aceasta putând
fi lărgită către limbă sau către vălul palatin, şi necesitând uneori plastie cu lambouri
miocutanate (cel mai frecvent din marele pectoral).
În cursul unui abord lateral, limfadenectomia cervicală homolaterală trebuie realizată
sistematic, chiar şi în absenţa adenopatiilor palpabile.
• Radioterapia externă exclusivă este metoda terapeutică de elecţie în carcinoamele
orofaringiene T1 şi T2, mai ales când sunt infiltrative.
Volumele-ţintă de iradiat includ ariile ganglionare cervicale bilaterale, până la DT
minime de 50 Gy. Tumora primară va primi o doză suplimentară până la 65-75 Gy, în
funcţie de talia şi aspectul macroscopic. Tumorile extinse la limbă, cu infiltraţie
premandibulară profundă, prezintă contraindicaţii pentru RT exclusivă [30].
După chirurgia de exereză, trebuie administrată sistematic iradiere externă posterioară,
atât pe patul tumoral, cât şi pe ariile ganglionare [36].
• Chimio-radioterapia este un standard acceptabil în cancerul orofaringian local
avansat, atunci când se doreşte prezervarea organului. Studiile randomizate au
demonstrat ameliorarea semnificativă atât a controlului loco-regional, cât şi a
supravieţuirii prin administrarea CHT concomitent cu RT, comparativ cu RT singură.
Toxicitatea tratamentului asociat presupune însă ca pacienţii să prezinte un status bun
de performanţă şi resurse psiho-sociale adecvate [35].
109
Stadiile I şi II
Opţiunile terapeutice curente sunt:
• Chirurgia, modalitate terapeutică preferabilă când deficitul funcţional este minim
(cazul cancerelor de pilier amigdalian).
• Radioterapia, ce poate fi preferată când se prevede existenţa unui deficit funcţional
major (cazul tumorilor bazei limbii).
Stadiul III
Tratamentul standard este reprezentat de chirurgie, cu radioterapie postoperatorie. Sunt
în curs de evaluare clinică:
• Chimioterapia neoadjuvantă (preoperatorie);
• Chimioterapia în asociaţie cu radioterapia;
• Radioterapia cu modalităţi de hiperfracţionare şi/sau brahiterapia;
• Utilizarea acidului 13-cis-retinoic (Isotretinoin) timp de 1 an pentru a preveni
dezvoltarea tumorilor secundare ale căilor aero-digestive.
Stadiul IV
Tratamentul este complex şi reclamă un abord pluridisciplinar. Standardul terapeutic
este radioterapia şi/sau chimioterapia, eventual chirurgia (dacă este fezabilă).
CANCERELE BAZEI LIMBII

Cancerele bazei limbii (CBL) cuprind tumorile maligne dezvoltate în porţiunea
orofaringelui delimitată anterior de V-ul papilar lingual şi posterior de epiglotă.
Majoritatea pacienţilor se prezintă cu durere şi disfagie; alte semne frecvente sunt:
adenopatiile cervicale, pierdere ponderală, otalgie şi trismus.
Examinarea bimanuală concomitent cu palparea digitală reprezintă momentul esenţial al
examenului fizic. Aproximativ 70% din pacienţii cu leziuni T1 de bază a limbii prezintă
adenopatii palpabile (20-30% bilaterale); riscul de adenopatii metastatice creşte direct
proporţional cu stadiul T, atingând 85% pentru leziunile T4 [37].
Prognosticul CBL este nefavorabil, din cauza stadiului avansat al bolii la diagnostic.
• Stadiile precoce de CBL pot fi tratate prin rezecţie chirurgicală (carcinoame
spinocelulare bine diferenţiate, tumori primare de mici dimensiuni, după radioterapie,
dacă aceasta nu obţine remisiune completă sau în caz de recidivă) sau prin
radioterapie (determină deficit funcţional mai redus), fie externă (DT 60-70 Gy) fie
brahiterapie (în cazurile cu extensie limitată sau în tumorile vegetante ce nu
interesează planurile profunde).
• Intervenţia chirurgicală conservatoare poate găsi indicaţii ca alternativă la
brahiterapia interstiţială, mai ales când neoplazia este localizată pe linia mediană.
Exereza radicală este mai uşor de executat dacă tumora interesează porţiunea laterală a
limbii fără a depăşi linia mediană; intervenţia se execută prin faringotomie laterală (mai
bine după rezecţia hemimandibulei). În acelaşi timp operator este recomandată
limfadenectomia „de principiu” (chiar în absenţa adenopatiilor clinic aparente).
110
• În boala avansată poate fi necesară rezecţia totală a bazei limbii cu laringectomie

totală/ supraglotică. Rezecţia laringiană limitată determină fenomenul de aspiraţie
recurentă, dificil de suportat de către pacienţi; laringectomia totală poate constitui
ulterior unica soluţie pentru a izola căile aeriene de secreţiile orale.
• RT externă singură / în asociaţie cu brahiterapia poate fi soluţia optimă în aceste
cazuri, mai ales dacă tumora este aproape de linia mediană, şi poate fi curativă.
RT externă a orofaringelui comportă inevitabil iradierea unei mari părţi a cavităţii orale şi a
faringelui, determinând mucozită şi edem. Din acest motiv, este necesară o planificare atentă a
iradierii pentru a limita efectele secundare. Doza administrată nu trebuie să fie < 60 Gy pe întreg
câmpul, indiferent de schemele de fracţionare, iar până la 70 Gy RT se administrează pe un volum
limitat numai la tumoră.
• RT externă poate fi utilizată şi ca tratament paliativ, în formele avansate (T4) [38].
Controlul local se obţine în 85-90% din tumorile T1, 75% în T2 şi 65% în T3 [34].
CANCERELE LOJEI AMIGDALIENE

Cancerele amigdalei şi pilierului amigdalian (loja amigdaliană) sunt cele mai frecvente
tumori ale orofaringelui. Formele ulcero-vegetante (mai frecvente) tind să invadeze
precoce capsula, loja amigdaliană, pilierii (în special cel anterior). La momentul
prezentării, 55% din pacienţii cu tumori de loja amigdaliană prezintă adenopatii N2-3 şi
frecvent acestea sunt bilaterale. Tumorile lojei amigdaliene au cea mai frecventă
tendinţă de metastazare dintre cancerele ORL.
Simptomele asociate includ: durerea, disfagia, pierderea ponderală.
Diagnosticul diferenţial va lua în considerare: limfoame, tuberculoză, micoze, lues,
angină Plaut-Vincent. În aceste cazuri examenul histologic este determinant [3,7].
• Monoterapia (fie RT, fie chirurgie singură) este recomandată pentru tumorile T1-2.
Regiunea gâtului trebuie inclusă în planul de tratament.
• Stadiile avansate necesită asocierea chirurgiei cu RT (DT 60-70 Gy).
Controlul local poate fi obţinut în 95% din cazuri în tumorile T1, 85% în cele T2, 50%
în cele T3 şi în 20% din cazurile T4 [34].
CANCERELE PALATULUI MOALE

Tumorile maligne ale palatului moale sunt mai puţin frecvente decât cele ale amigdalei
sau ale bazei limbii, dar tind să fie difuze şi multifocale. Circa 30-50% dintre pacienţi se
prezintă cu adenopatii palpabile bilaterale. Ganglionii jugulo-digastrici sunt frecvent
afectaţi. Afectarea ganglionară în tumorile T1 variază între 0 şi 15%.
• Carcinoamele palatului moale sunt tratate de elecţie cu RT definitivă, deoarece
tumorile sunt adesea difuze şi prezintă risc de afectare bilaterală.
• Leziunile circumscrise, de mici dimensiuni, pot fi ocazional tratate chirurgical.
În tumorile T1-2 se obţin vindecări în 90%, şi respectiv 77% din cazuri. Ratele de
supravieţuire la 5 ani ating 86% în stadiul II, 59% în stadiul III şi 39% în stadiul IV [34].
111
Cancerele hipofaringelui şi esofagului cervical

DIAGNOSTIC
Tumorile maligne ale hipofaringelui (situate între un plan superior care trece prin osul
hioid, şi un altul inferior prin marginea cartilajului tiroid) reprezintă circa 0.6% din
totalul tumorilor maligne şi 7-10% din cele ORL. Mai mult de 95% sunt carcinoame
epidermoide.
Elementele principale care sugerează diagnosticul de cancer al hipofaringelui sunt:
• disfagia (iniţial ocazională), odinofagia, disfonia, otalgia reflexă (frecventă);
• adenopatia cervicală (frecventă: 25% la debut, 50% în total).
Cancerele hipofaringelui au o evoluţie în general gravă, datorită diagnosticului frecvent
tardiv şi a frecvenţei metastazelor ganglionare şi viscerale [36].
Tratamentul constă în asocierea dintre chirurgia radicală (faringectomie parţială sau
totală, sau faringolaringectomie totală) şi RT externă adjuvantă, sau într-o iradiere
definitivă, eventual concomitentă cu CHT.
• Rezecţia chirurgicală presupune de regulă şi evidarea ganglionară jugulo-carotidiană
de aceeaşi parte cu tumora.
În stadii iniţiale (T1,No-1), tratamentul poate fi conservator – rezecţie parţială a sinusului piriform
afectat şi a unei părţi a structurii supraglotice a laringelui şi reconstrucţie imediată cu partea
restantă a faringelui (sau RT externă definitivă). În tumorile peretelui posterior, cu extensie
limitată, se poate preconiza, dar în cazuri rare, chirurgia limitată cu repararea plastică a faringelui
în mai mulţi timpi. Neoplaziile extinse necesită un tratament chirurgical mutilant
(laringofaringectomie totală sau parţială), asociat cu o morbiditate crescută.
• Rezultatele modeste la distanţă au sugerat asocierea postoperatorie a RT cu doze
crescute (60-65 Gy în 6-7 săptămâni) [3,4,8].
• Radioterapia definitivă cu energie înaltă (DT 60-65 Gy) trebuie utilizată în leziunile
T2. Suplimentarea de doză (boost) se poate administra pe câmpuri mai reduse (focar
tumoral) până la DT 70-75Gy. Tumorile exofitice de mici dimensiuni ale peretelui
faringian posterior (T1±T2) pot fi de asemenea obiectul RT exclusive.
• Este în curs de evaluare chimio-radioterapia concomitentă, aplicată carcinoamelor
esofagului toracic cu rezultate încurajatoare.
Se recomandă administrarea a 2 cicluri de CHT cu 5-FU şi cisplatin în săptămânile 1 şi 4, după
efectuarea RT până la DT 50 Gy. Această modalitate ar permite conservarea funcţiei organului, cu
rezultate egale cu intervenţia chirurgicală în termenii ratelor de supravieţuire.
• O altă strategie terapeutică aflată actual în studiu este chimioterapia de inducţie
(neoadjuvantă); pacienţii care obţin răspuns complet după 2-3 cicluri ar urma să
beneficieze de RT definitivă, restul necesitând tratament chirurgical [57].
• În formele avansate, tratamentul este pur paliativ (terapie de suport) [24].
Ratele de control local sunt de 65-80% în stadiul T1-2 şi de 50% în stadiul T3-4 [56].
Tumorile de mici dimensiuni, fără adenopatii metastatice, prezintă o supravieţuire la 5 ani de
70%; în formele avansate, aceasta nu depăşeşte 25%. Un prognostic mai modest este înregistrat în
tumorile esofagului cervical (supravieţuire la 5 ani 10-15%), fiind însă net favorabil în cazurile de
fără metastaze ganglionare (No) sau la distanţă [14].
112
Cancerele hipofaringelui şi esofagului cervical
Stadiul I
• Laringofaringectomia cu disecţia ganglionilor cervicali (limfadenectomia cervicală)
rămâne considerată terapia standard.
• Larigofaringectomia parţială sau rezecţia unilaterală pot avea succes în conservarea
vocii doar în localizările tumorale din sinusurile piriforme (peretele lateral superior).
• RT postoperatorie cu doze mari este recomandată de majoritatea terapeuţilor.
Stadiul II
• Laringofaringectomia cu limfadenectomie cervicală, asociată cu RT postoperatorie,
este obligatorie în tumorile T2. Unele tumori T2 de mici dimensiuni pot fi tratate (cu
rezultate similare) numai prin iradiere.
• Există opinii în favoarea administrării preoperatorii a RT (doze mari pe sediul
tumorii primare şi pe ambele arii ganglionare cervicale, incluzând ganglionii
cervicali laterali şi retrofaringieni), în scopul creşterii controlului local al bolii.
• CHT preoperatorie este studiată în trialurile clinice cu scopul de a creşte controlul
tumorii, supravieţuirea şi, în plus, şansele de conservare a funcţionalităţii. Au fost
utilizate mai multe citostatice, dar nici unul nu a demonstrat până în prezent o
ameliorare semnificativă a rezultatelor.
Stadiul III
• Asocierea chirurgiei cu RT (adesea preoperatorie) este opţiunea terapeutică standard.
• La pacienţii cu forme local avansate de boală rămâne în curs de evaluare asocierea
CHT cu RT. Nu este cunoscută până în prezent cea mai bună modalitate de asociere
CHT-RT, şi nici un protocol de CHT nu poate fi recomandat ca optim.
Stadiul IV
Forme rezecabile
• Asocierea chirurgiei cu RT postoperatorie a devenit standard.
• CHT neoadjuvantă poate creşte şansele de conservare a funcţiei laringelui.
Forme nerezecabile (invazia larigelui, cartilajului tiroid, ţesuturilor moi ale gâtului)
Opţiunile terapeutice standard actuale sunt:
• RT definitivă;
• CHT-RT concomitentă (deşi nu ameliorează supravieţuirea generală, creşte ratele de
conservare a organului) – cea mai bună modalitate de asociere nu este cunoscută.
• RT hiperfracţionată cu sau fără CHT – în curs de studiu.
Boala recidivată
Opţiunile terapeutice actuale sunt:
• rezecţia chirurgicală (în cazul eşecului după RT), dacă este tehnic posibilă;
• RT (eşecului după chirurgie), dacă nu a fost utilizată deja în doze totale curative;
• chirurgia “de salvare”, dacă este tehnic posibilă;
• CHT pentru recidivele la distanţă [34].
113
Cancerele cavităţii nazale şi sinusurilor feţei

DIAGNOSTIC
Epidemiologia, istoria naturală, simptomele frecvente de debut, riscul de metastazare
ganglionară şi prognosticul cancerelor foselor nazale sau al sinusurilor feţei sunt
asemănătoare cu celelalte cancere ale sferei ORL.
Majoritatea sunt carcinoame epidermoide şi cel mai frecvent prezintă o creştere lentă,
cu o incidenţă crescută a metastazării la distanţă.
Elementele sugestive pentru diagnosticul de cancer al foselor nazale sau al sinusurilor
feţei sunt următoarele:
• rinoree, obstrucţie nazală;
• epistaxis major sau în cantitate mică, recurent;
• tumoră vegetantă sau ulcerată vizibilă rinoscopic;
• deformarea şi tumefierea faciesului sau a zonei alveolare superioare;
• opacifierea cavităţii sinusale, cu sau fără distrucţia peretelui osos (la examenul
radiologic).
Majoritatea tumorilor sinusale se prezintă ca boală avansată şi ratele de vindecare sunt
reduse (sub 50%). Afectarea ganglionară este rară (20%) [7].
STADIALIZARE
Carcinoamele cavităţii nazale şi ale sinusurilor paranazale sunt foarte frecvent
diagnosticate în stadii foarte avansate, datorită evoluţiei localizării relativ silenţioase a
tumorii, ca atare terapia fiind rareori curativă.
Tratamentul urmează aceleaşi reguli generale ca şi cel din cancerele cavităţii orale.
• Când este fezabilă, rezecţia chirurgicală reprezintă opţiunea terapeutică de elecţie.
• În tumorile parasinusale şi ale foselor nazale de mici dimensiuni, intervenţia
chirurgicală radicală urmată de radioterapie postoperatorie (mai ales când
marginile de rezecţie sunt reduse) reprezintă tratamentul de elecţie.
• Pentru tumorile sinusurilor etmoid şi sfenoid se preferă radioterapia (RT) externă
singură (definitivă).
• În cazul tumorilor local avansate, RT preoperatorie va fi sau nu urmată de ablaţia
chirurgicală, în funcţie de răspunsul tumoral şi accesibilitatea tehnică.
• Pentru tumorile avansate nerezecabile, RT externă definitivă este tratamentul
standard recomandat actual.
• CHT neoadjuvantă poate fi recomandată înaintea altor modalităţi terapeutice
susceptibile să modifice vascularizaţia tumorală, dar nu este considerată un standard,
cu excepţia prezenţei bolii metastatice, unde rolul său este paliativ [34].
114
Cancerul de nazofaringe
Carcinomul nazofaringian (CNF) diferă de alte neoplasme ORL sub numeroase aspecte.
EPIDEMIOLOGIE
Incidenţa CNF rămâne crescută în unele regiuni ale globului: China de Sud, Asia de
Sud-Est şi Africa de Nord [3].
ETIOLOGIE
CNF survin într-un context diferit (consumul de alcool şi tabagismul nu sunt factori de
risc obligatorii) şi se asociază frecvent cu o infecţie cu virusul Epstein-Barr (EBV), fiind
al doilea cancer uman cu etiologie virală presupusă după cel hepatic. Rolul infecţiei cu
EBV în CNF este bine documentat dar nu exclusiv, factorii genetici putând juca de
asemenea un rol [14].
DIAGNOSTIC
Prezentarea clinică a acestei neoplazii este foarte diversă; cel mai frecvent, tumora se
dezvoltă iniţial în pereţii nazofaringelui fără a determina nici un simptom (explicând
diagnosticul frecvent tardiv), alteori debutul clinic este ca adenopatie latero-cervicală cu
creştere rapidă.
Elementele sugestive pentru neoplasmul nazofaringian pot include:
• semne de obstrucţie nazală şi dificultate în respiraţie, hipoacuzie;
• adenopatii cervicale superioare (nivel II şi V, frecvent bilaterale) şi posterioare (75%);
• semne neurologice şi/sau radiologice de invazie a bazei craniului, pareză de nervi
cranieni (frecvent perechile II-VI şi IX-XII), cefalee cronică;
• otită medie recurentă, tinitus, durere şi epistaxis;
• nivele crescute de IgA anti-capsida virală EBV, ce reprezintă un marker tumoral şi
un factor prognostic! [42].
STADIALIZARE
AJCC/UICC în 2002 [28].
TABEL 4-4. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a CNF
T (tumora primară)
To absenţa tumorii primare
T1 tumoră limitată la nazofaringe
T2 tumoră extinsă la ţesuturile moi
T2a tumoră extinsă la orofaringe şi/sau cavitatea nazală, fără extensie parafaringeală*
T2b tumoră cu extensie parafaringeală*
T3 tumoră cu invazie a structurilor osoase şi/sau sinusurilor paranazale
T4 tumoră cu extensie intracranială şi/sau implicarea nervilor cranieni, invazia fosei
infratemporale, hipofaringelui, orbitei sau spaţiului masticator
(*extensie parafaringeală = infiltraţie tumorală postero-laterală, depăşind fascia faringo-bazilară)
115
Distribuţia şi impactul prognostic al metastazelor ganglionare regionale ale CNF (în special tipul nediferenţiat) sunt
diferite faţă de alte cancere ale sferei ORL şi justifică utilizarea unei alte clasificări N.
Nx adenopatiile regionale nu pot fi evaluate
No absenţa adenopatiilor regionale
N1 adenopatie(i) unilaterală(e)* ≤ 6 cm, superioare faţă de fosa supraclaviculară**
N2 adenopatii bilaterale ≤ 6 cm, superioare faţă de fosa supraclaviculară**
N3 adenopatie(i)* > 6 cm şi/sau extensie în fosa supraclaviculară**
N3a adenopatie(i) > 6 cm
N3b orice adenopatie inclusă (total sau parţial) în fosa supraclaviculară
(* ganglionii de pe linia mediană sunt consideraţi ipsilaterali)
(**fosa supraclaviculară [relevantă pentru stadializarea CNF]. = regiunea triunghiulară descrisă iniţial în
clasificarea stadială Ho, definită prin 3 puncte: a) marginea superioară a extremităţii sternale a claviculei, b)
marginea superioară a extremităţii externe a claviculei, şi c) punctul de unire al gâtului cu umărul. Trebuie notat că
această regiune include aşadar porţiunile caudale ale nivelelor IV şi V)
M1 prezenţa metastazelor la distanţă
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul IIA T2a No Mo
Stadiul IIB T2b No Mo
T1-2 N1 Mo
T3 No-2 Mo
Stadiul IVA T4 No-2 Mo
Stadiul IVB Orice T N3 Mo
HISTOLOGIE
Clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) împarte CNF în trei tipuri:
• tip I (carcinom scuamos keratinizat) - potenţialul cel mai crescut de diseminare
loco-regională (80-90% ganglioni regionali clinic pozitivi) şi potenţial redus de
metastazare la distanţă; mai frecvent în Europa;
• tip II (carcinom scuamos nekeratinizat) - potenţial crescut de metastazare la distanţă;
• tip III (carcinom nediferenţiat – undifferetiaded uarcinoma of nasopharyngeal type,
UCNT) - potenţial mare de diseminare limfatică (60% ganglioni clinic pozitivi) [40].
PROGNOSTIC
• Stadiul TNM este factorul prognostic central (dar stadializarea este controversată,
deoarece simultan cu sistemul AJCC/UICC este utilizată şi clasificarea Ho).
• Pacienţii cu ganglioni regionali invadaţi (N+) prezintă un risc crescut de metastaze la
distanţă (os, plămân, ficat) – risc de metastazare la 10 ani de 33% în stadiul N1 şi
respectiv de 70% în stadiul N2-3 – şi scăderea supravieţuirii.
• Prezenţa invaziei bazei craniului şi a nervilor cranieni se corelează cu riscul crescut
de recidivă locală după chimioterapie.
• Nivelul pozitiv al ADN EBV şi tipul histologic OMS I se corelează pozitiv cu
răspunsul la RT şi supravieţuirea [41].
116
CNF sunt extrem de responsive la RT (rate de control local de 90% în stadiile T1, 80%
în T2, 70% în T3 şi 50% în T4; supravieţuire mediană fără recidivă la 5 ani de 30-75%),
şi prezintă o trăsătură unică între carcinoamele sferei ORL: sunt chimiosensibile!
• De obicei, rezecţia tumorii primare nu este recomandată, deoarece nu se pot obţine
margini de rezecţie libere la baza craniului. Tratamentul chirurgical poate fi indicat
pentru adenopatiile care nu regresează după RT sau reapar după un RC clinic.
• Radioterapia cu energii înalte singură este tratamentul de elecţie în stadiile I-II (T1-
2,No,Mo), determinând o supravieţuire la 10 ani de 98%.
• În studii randomizate, RT concomitent cu administrarea de cisplatin, urmată de 2-3
cure de CHT cu cisplatin şi 5-FU a demonstrat ameliorarea supravieţuirii generale
faţă de RT singură (76% vs. 46%). Acest protocol este considerat actual tratamentul
standard în stadiile III şi IVA (T3-4,No,Mo sau orice T,N1-3,Mo) [43].
− Tehnic, tratamentul necesită o acurateţe particulară, deoarece trebuie administrate doze
crescute (60-70 Gy) în volume ample, cu o configuraţie inegală, într-o regiune cu structură
variată: oase, părţi moi, structuri vasculare şi nervoase.
− Dozele totale şi limitele câmpurilor de iradiere sunt stabilite individual în funcţie de
mărimea, sediul tumorii primare şi adenopatiilor.
− Etalarea prelungită a RT poate determina o pierdere a controlului local, motiv pentru care se
preferă administrarea unor doze mai mari, în intervale relativ scurte de timp.
− Sechelele post-radioterapie, potenţial severe (radiodermită, mucozită, ulceraţii locale,
ocazional necroză, retinopatie, fibroza ţesuturilor moi şi modificări ale urechii medii), pot fi
evitate prin planning-ul 3-D modern.
TABEL 4-5. Protocol RTOG de chimio-radioterapie concomitentă în CNF

_______________________________________________________________________________
Cisplatin 100 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) zilele 1,22,43 concomitent cu
RT tip shrinking field, 70 Gy în 35-39 fracţiuni, 1.8-2.0 Gy/zi, 5 zile/săptămână urmată de
Cisplatin 80 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) zilele 71,99,127 şi

5-Fluorouracil 100 mg/m² I.V. (perfuzie 34h) zilele 71-74,99-102,127-130
_______________________________________________________________________________
• Indicaţiile chimioterapiei în CNF sunt următoarele:

− cazuri cu metastaze generalizate;
− cazuri cu recidivă loco-regională în care RT nu mai este posibilă;
− forme local avansate ale tipurilor histologice OMS II şi III (în cadrul unor asocieri
terapeutice) [42].
• Citostaticele eficace în CNF sunt: doxorubicin, ciclofosfamid, ifosfamid, bleomicin
şi cisplatin; mai recent, la acestea s-au adăugat paclitaxel şi gemcitabina.
Capecitabina este în curs de testare în studii clinice.
• În carcinoamele nediferenţiate, rezultate bune sunt obţinute cu asociaţiile de:
vincristin, doxorubicin şi ciclofosfamid (VAC) sau cisplatin şi 5-fluorouracil (PF),
iar, mai recent, bleomicin, epirubicin şi cisplatin (BEC).
• Terapiile multitarget pe factorul de creştere endotelial (VEGF) şi inhibitorii kinazici
au demonstrat unele rezultate în trialurile clinice de fază I. Terapia cu cetuximab este
actual în curs de studiu [26].
117
Stadiile I şi II
• RT conformaţională cu doze crescute a tumorii primare (şi profilactic pe ariile
ganglionare) reprezintă tratamentul de elecţie. Limfadenectomia înaintea iradierii
primare (50% din recidive sunt ganglionare la pacienţii fără iradiere cervicală
profilactică) este posibilă, dar fără beneficiu probat.
Dozele preconizate în carcinoamele spinocelulare bine/moderat diferenţiate cu tendinţă
crescută la recidivă locală sunt de minim 65 Gy în 7-8 săptămâni (în nici un caz mai
puţin de 55 Gy în 6-7 săptămâni).
Pentru carcinoamele slab/ nediferenţiate mai puţin controlabile loco-regional este
indicată o suplimentare a DT cu 5-10 Gy (poate fi administrată şi cu ajutorul
brahiterapiei interstiţiale), în cazul persistenţei locale a bolii.
În boala avansată (cu interesarea spaţiilor parafaringiene şi a bazei craniului, T3-T4), se
iradiază întreg volumul-ţintă menţionat, crescând dozele la limita toleranţei, deoarece
rezultatele obţinute pot fi surprinzător de bune în termenii ameliorării simptomelor
locale (60% răspunsuri complete) şi ai maximalizării duratei remisiunii obţinute (30% la
3 ani).
Rezultate interesante au fost obţinute recent în cazurile local avansate tratate prin
bifracţionarea zilnică a dozei (2 fracţii de 1.6 Gy la interval de 4 ore); la 5 ani controlul
local se menţine la 77% din cazuri.
Stadiile III şi IV
• Radio-chimioterapia concomitentă reprezintă standardul actual, conferind un
beneficiu de supravieţuire generală la 5 ani de 6%, şi de supravieţuire fără eveniment
la 5 ani de 10% faţă de RT singură, dar şi o creştere semnificativă a toxicităţii acute
şi tardive. Deşi ratele de supravieţuire cu acest standard sunt în unele cazuri aproape
duble (67% supravieţuire la 5 ani), circa 50% din pacienţi nu pot completa protocolul
terapeutic datorită toxicităţii secundare severe!
• RT convenţională cu doze crescute pe tumora primară şi adenopatiile clinic prezente
se poate administra la pacienţii cu status de performanţă depreciat, care nu tolerează
sau refuză tratamentul asociat [43].
• Limfadenectomia cervicală (eventual bilaterală) este recomandată numai dacă
adenopatiile persistă după radioterapie sau în caz de recidive, şi numai dacă tumora
primară este controlată.
• Utilizarea CHT postoperatorii rămâne în curs de studiu.
• CHT de inducţie (neoadjuvantă) cu protocoalele „clasice” nu a demonstrat o
ameliorare a supravieţuirii generale, în ciuda reducerii semnificative a recidivelor
locale şi la distanţă (4 studii de fază III), şi nu se recomandă actual!
Noile citostatice (taxani, gemcitabină) au demonstrat o eficacitate crescută ca tratament
de inducţie în cancerele ORL, în asociaţie cu cisplatin şi 5-FU. Sunt însă necesare studii
de fază III pentru a demonstra definitiv eficacitatea acestora.
Circa 60% dintre pacienţii în stadiile III şi IVA-B dezvoltă metastaze, în ciuda unui
răspuns iniţial bun la tratament. Ca şi cei diagnosticaţi per primam în stadiul IVC (M1),
aceşti pacienţi pot beneficia de chimioterapie primară (RR 30-50%).
118
Boala recidivată
• Reiradierea sediului primar al tumorii sau a adenopatiilor (RT externă cu doze
limitate pe câmpuri reduse şi/sau brahiterapie interstiţială sau intracavitară) ca
suplimentare (boost) pe locul recidivei se poate efectua dacă dozele administrate
anterior o permit, sau intervalul de la prima iradiere este mai lung.
• Rezecţia recidivei poate avea unele rezultate la pacienţi selectaţi.
• În cazul bolii metastatice sau recidivei locale ce nu poate fi abordată chirurgical, se
pot încerca radioterapia şi/sau chimioterapia paliativă.
TABEL 4-6. Chimioterapia paliativă pentru boala recidivată sau metastatică [43]
2
Docetaxel 100 mg/m I.V. (perfuzie > 1h) ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (RR 27-42%)
Metotrexat 60 mg/m² I.V. ziua 1

Gemcitabină 1250 mg/m² I.V. zilele 1,8,15

Se repetă la fiecare 4 săptămâni (eventual în asociaţie cu RT).
Ifosfamid 2000-3000 mg/m² I.V. zilele 1-4

®
Uromitexan (MESNA ) 60-100% din doza de ifosfamidă zilele 1-3
Vinorelbină 30 mg/m² I.V. ziua 1

Se repetă săptamânal, eventual + 5-FU (RR 55%, durata medie a răspunsului 12,7 luni)
Topotecan 1.5 mg/m² I.V. zilele 1-5

Capecitabină 2500 mg/m² P.O. zilele 1-15

Recomandări ESMO 2007:

Tratamentul bolii localizate
„Radioterapia (RT) reprezintă principala opţiune, fiind o componentă esenţială a
tratamentului cu intenţie curativă în carcinoamele de nazofaringe (CNF) nediseminate.
Stadiile IA şi IIA se recomandă a fi tratate prin RT singură, iar stadiile III şi IV prin
chimio-radioterapie (CHT-RT) concomitentă urmată de chimioterapie (CHT) adjuvantă
(I,A). CHT-RT concomitentă poate fi luată în considerare în stadiul IIB de boală (III,B).
RT se efectuează pe câmpuri mari, care includ tumora primară, regiunile adiacente
considerate de risc pentru diseminare microscopică şi ambele părţi ale gâtului. RT
selectivă este recomandată în stadiul No de boală. Prin consens, se va administra o doză
totală de 70 Gy pentru eradicarea tumorilor voluminoase şi doze de 50-60 Gy pe
regiunile cu risc potenţial. Pentru minimalizarea riscului de toxicitate tardivă (în special
la nivelul structurilor neurologice adiacente), nu se recomandă hiperfracţionarea (>2 Gy/
fracţie) şi hiperfracţionarea (1.6 Gy/fracţie) (III,A).
119
Agentul chimioterapic utilizat concomitent cu RT este cisplatin (I,A).
Nu a fost înregistrat un avantaj de supravieţuire pentru CHT adjuvantă singură, în timp
ce asocierea concomitentă a RT cu CHT adjuvantă cu cisplatin şi 5-fluorouracil s-a
demonstrat a fi benefică (I,A).
Tratamentul bolii recidivate sau metastatice
Recidivele locale de dimensiuni reduse sunt potenţial curabile; principala problemă o
reprezintă alegerea terapiei adecvate: nasofaringectomia, brahiterapia, radiochirurgia,
RT stereotaxică, RT cu intensitate modulată sau o asociaţie între chirurgie şi RT, cu sau
fără CHT concomitentă. Deciziile terapeutice vor fi adaptate fiecărui pacient, luând în
considerare: volumul, localizarea şi extensia tumorii recidivate (III,B).
Recidiva regională este tratată prin disecţia radicală a regiunii cervicale (dacă este
rezecabilă), asociată sau nu cu brahiterapie postoperatorie (pe catetere plasate
intraoperator) (III,B).
În CNF metastatice, CHT se va lua în considerare la pacienţii cu status adecvat de
performanţă. Cisplatin şi 5-fluorouracil sunt agenţii citostatici utilizaţi curent în prima
linie de tratament. Alte citostatice active includ: paclitaxel, gemcitabina şi capecitabina,
care pot fi utilizate atât în monoterapie cât şi în asociaţii (IV,C)”
URMĂRIRE
Recomandare ESMO 2007:
„Urmărirea pacienţilor cu CNF include: examinarea periodică a nazofaringelui şi
regiunii gâtului, investigarea funcţiei nervilor cranieni şi, evaluarea simptomelor
sistemice pentru identficarea metastazelor la distanţă” [66].
120
Cancerul de laringe
Cancerul de laringe
DIAGNOSTIC
Elementele clinice sugestive pentru diagnosticul de cancer laringian sunt:
• disfagia progresivă cu odinofagie (localizări supraglotice), dispneea (forme avansate);
• prezenţa rară a adenopatiilor latero-cervicale ca semn clinic de debut;
• evoluţia progresivă silenţioasă şi lentă până la afonie şi obstrucţie respiratorie;
• predominanţa netă la sexul masculin (20:1), fumători şi consumatori de alcool [44].
STADIALIZARE
AJCC/UICC în 2002 (Tabel 1). Atât stadializarea TNM, cât şi decizia terapeutică în
cancerul laringian ţin cont de subdiviziunile anatomice ale laringelui: supraglotic, glotic
şi subglotic [28].
Decizia terapeutică în cancerele laringelui este dificilă deoarece trebuie avut în vedere
echilibrul între riscul vital şi conservarea funcţiei; tendinţa de a oferi pacienţilor un
tratament conservator poate asocia un risc crescut de recidivă, ce poate fi însă diminuat
prin controale periodice (suficient motivate în cazurile ce nu au beneficiat de terapii
radicale). Recidiva locală poate fi bine controlată prin mijloacele terapeutice existente,
dacă diagnosticul este stabilit precoce.
• Intervenţia chirurgicală parţială (conservatorie), funcţională, asociată cu RT
postoperatorie, determină rezultate asemănătoare cu chirurgia radicală mutilantă.
• Eficacitatea RT este proporţională cu integritatea organului (vascularizaţie optimă) şi
dimensiunile tumorii (reduse). Carcinoamele infiltrative sunt mai puţin curabile prin
RT, aceasta fiind contraindicată în cazurile de invazie a cartilajului. Deficienţele de
vascularizaţie expun la risc major de condrită şi necroză după RT postoperatorie.
Alterările tisulare împiedică controlul corect clinico-endoscopic.
• În carcinoamele laringiene în stadiul T3No, după 3 cicluri de chimioterapie primară
cu C-DDP şi 5-FU, se poate opera o împărţire a pacienţilor în două categorii: cei ce
vor beneficia de o intervenţie conservatoare (responsivi la CHT şi RT) şi cei ce
trebuie propuşi pentru intervenţie radicală (neresponsivi) [50].
CANCERELE LARINGIENE SUPRAGLOTICE

• Tumorile supraglotice mici pot fi tratate prin laringectomie parţială.
Tehnica cea mai indicată este laringectomia orizontală supraglotică (rezecţia 1/3
superioare a cartilajului tiroid şi a conţinutului său – corzile vocale false, epiglota,
pliurile aritenocricoglotice – trecând razant de comisura anterioară şi prin fundul
ventriculului); aceasta conservă vorbirea şi deglutiţia, însă nu este bine tolerată la
pacienţii cu disfuncţii respiratorii (risc de aspiraţie).
• Pacienţii cu tumori T1-T2 la distanţă de planul glotic pot fi trataţi prin RT externă
exclusivă (DT 65-70 Gy). RT determină un control local la 80% din pacienţi, evitând
pe cât posibil corzile vocale, dar cu condiţia de a nu scădea DT [46].
121
• Tumorile supraglotice cu extensie la glotă, mai ales cele infiltrative, trebuie tratate
prin laringectomie totală urmată de RT postoperatorie [47].
Laringectomia totală constă în extirparea completă a laringelui, valeculelor, cartilajelor
cricoidiene, urmată de reconstrucţia căii digestive (separată de cea respiratorie) prin
tubulizarea faringelui şi anastomozarea sa la trahee (stoma). Toate funcţiile laringelui
sunt abolite. Laringectomia totală este indicată în tumorile avansate (T2-T3) şi în cadrul
intervenţiilor „de salvare” pentru cancerele restante după RT.
• În tumorile avansate (T3) exofitice, RT externă singură constituie alternativa de
elecţie; chirurgia poate fi păstrată ca intervenţie „de salvare”. La pacienţii inoperabili,
RT obţine controlul local în 35% cazuri [36].
• În toate situaţiile, evaluarea adenopatiilor regionale este indispensabilă.
Circa 1/3 din tumorile fără adenopatii clinic evidente prezintă metastaze ganglionare
microscopice. În tumorile limitate (T1-2) se recomandă disecţia bilaterală selectivă
(sampling) pentru stadializare.
Prezenţa adenopatiilor palpabile constituie a priori o indicaţie de chirurgie, indiferent de
mărimea tumorii iniţiale.
• În tumorile avansate (T3No), CHT preoperatorie (protocol PF, 2-3 cicluri) determină
creşterea ratelor de control local şi a posibilităţii de tratament chirurgical conservator.
Controlul local poate fi obţinut în 95-100% din cazuri în tumorile T1, în 80-85% din
cazuri în T2, în 65-75% din cazuri în T3 şi în < 50% din cazuri în T4. Ratele de
vindecare pentru cancerele precoce (T1-2,No) sunt de peste 80%. Circa 50% din
pacienţii cu cancere T3 pot fi vindecaţi, în timp ce peste 2/3 din cei cu T4 vor deceda
prin evoluţia neoplaziei. Prezenţa metastazelor ganglionare scade nivelele de
supravieţuire la 5 ani la 40-60% [47,48].
CANCERELE LARINGIENE GLOTICE

Glota reprezintă sediul cel mai frecvent al cancerelor laringiene. Aproximativ 60%
dintre acestea sunt diagnosticate în stadiul T1 şi 20% în T2. Păstrarea mobilităţii corzii
vocale presupune prezenţa invaziei numai la nivelul submucoasei. Corzile vocale
adevărate sunt sărace în vascularizaţie limfatică, fapt ce va determina o raritate a
prezenţei adenopatiilor latero-cervicale. Tratamentul tumorilor corzilor vocale depinde
de extensia tumorii.
• În carcinoamele in situ, opţiunile terapeutice sunt: chirurgie conservatorie (stripping,
cordectomie, hemilaringectomie verticală), vaporizare cu laser sau RT (DT 65 Gy pe
un câmp limitat exclusiv la regiunea glotică, fără iradiere ganglionară profilactică).
Rezultatele sunt echivalente pentru chirurgie şi RT, iar recidivele vor fi tratate printr-o a doua
intervenţie chirurgicală. Recidivele multiple ridică suspiciunea unei componente infiltrative
tumorale şi necesită o abordare terapeutică mai agresivă.
• Tumorile T1-2 vor fi tratate fie prin laringectomie parţială, fie prin RT definitivă
(DT 65-70 Gy). În carcinoamele glotice localizate, RT cu intenţie curativă este
preferată în locul chirurgiei (mai puţine sechele), iar în stadiul T2No este metoda
terapeutică de elecţie [38].
• Tratamentul standard al tumorilor T3 cu localizare glotică a fost laringectomia, dar în
ultimul timp sunt descrise tentative de a se efectua iniţial RT preoperatorie, urmate
de laringectomie “de salvare” în prezenţa bolii reziduale [44].
122
Cancerul de laringe
• Cancerele glotice care fixează corzile vocale (T3-4) trebuie să facă obiectul unei
chirurgii radicale de tipul laringectomiei totale, urmată de iradierea postoperatorie
sau, în scopul unei bune conservări a vocii, vor fi tratate prin chimio-radioterapie.
• Chimioterapia de inducţie urmată de RT definitivă este o altă alternativă terapeutică,
care determină prezervarea laringelui la un procent mai crescut de pacienţi cu cancer
laringian avansat, dar nu ameliorează supravieţuirea [49].
• Chimio-radioterapia determină rate crescute de succes în conservarea laringelui şi
supravieţuire mai crescută decât CHT de inducţie şi este recomandată ca tratament de
elecţie în cancerele local extensive [50].
• Adenopatiile latero-cervicale palpabile necesită tratament chirurgical sau RT.
Ratele de vindecare a cancerelor glotice sunt egale cu 90% în tumorile T1, 80% în T2,
50% în T3, 40% în T4. Prezenţa adenopatiilor regionale reduce drastic supravieţuirea.
CANCERELE LARINGIENE SUBGLOTICE

Cancerele subglotice sunt rare, reprezentând circa < 10% din toate cancerele laringiene.
Aceste cancere tind să fie puţin diferenţiate şi cu expresie clinică tardivă (silenţioase),
peste 70% din tumorile acestor regiuni fiind diagnosticate în stadiul T3-T4.
Etajul subglotic este racordat amplu la circulaţia limfatică şi incidenţa metastazelor
ganglionare latero-cervicale este de 20-30%.
• Tratamentul va include laringectomie totală, cu disecţia ganglionilor regionali.
• Asocierea RT postoperatorii (DT 60-65 Gy) este recomandată în boala avansată.
Vindecarea în stadiile T1-2 este de aproximativ 70% din pacienţi. Majoritatea
recidivelor survin loco-regional. Ratele de vindecare pentru tumorile avansate (T3-4)
sunt de 40%. Controlul local se obţine în mai puţin de 25% din cazuri.
Stadiul I
Opţiuni terapeutice în cancerele laringiene supraglotice:
• Radioterapia externă singură.
• Laringectomie supraglotică; laringectomia totală poate fi rezervată pacienţilor ce nu
vor tolera complicaţiile respiratorii chirurgicale ale laringectomiei supraglotice.
Iradierea externă ar trebui preferată datorită rezultatelor mai bune, a păstrării vocii şi
posibilităţii intervenţiilor chirurgicale „de salvare” la pacienţii a căror boală a recidivat
local [40].
Opţiuni terapeutice în cancerele laringiene glotice:
• Cordectomie (pacienţi foarte bine selecţionaţi cu leziuni T1 superficiale şi limitate).
• Laringectomia parţială/ totală sau hemilaringectomie (pe consideraţii anatomice). În
anumite circumstanţe, poate fi indicată vaporizarea cu laser.
Opţiuni terapeutice în cancerele laringiene subglotice:
• Radioterapia externă singură; chirurgia este rezervată în cazul eşecului radioterapiei
sau pentru pacienţii care nu pot fi uşor evaluaţi după radioterapie.
123
Stadiile II şi III
Opţiuni terapeutice în cancerele laringiene supraglotice:
• Radioterapia externă singură (leziuni de mici dimensiuni).
• Laringectomie supraglotică / totală (în funcţie de localizarea leziunii, starea clinică a
pacientului şi experienţa echipei); va fi precedată de selecţia atentă a pacienţilor,
pentru a asigura o funcţie respiratorie şi de deglutiţie adecvată postoperator.
La fel ca şi în stadiul I, iradierea ar trebui preferată.
• Radioterapie postoperatorie (margini de rezecţie pozitive sau prea înguste).
• În curs de evaluare clinică:
− Radioterapia hiperfracţionată – pentru a ameliora ratele de control tumoral şi a diminua
toxicitatea tardivă asupra ţesutului normal.
− Acidul 13-cis-retinoic (zilnic, timp de 1 an) – pentru prevenirea dezvoltării altor tumori
primare ale tractului aerodigestiv superior.
Opţiuni terapeutice în cancerele laringiene glotice:
• Laringectomie totală/ parţială sau hemilaringectomie (pe consideraţii anatomice).
• În anumite circumstanţe, poate fi indicată microchirurgia cu laser.
Opţiuni terapeutice în cancerele laringiene subglotice:
• Radioterapia externă singură; chirurgia este rezervată cazurilor în eşec după
radioterapie, sau pentru pacienţii care nu pot fi uşor evaluaţi după radioterapie.
Stadiul IV
• Laringectomia totală cu RT postoperatorie este opţiunea terapeutică standard [34].
Boala recidivată
• Pacienţii pot fi candidaţi la terapii de salvare după RT singură (laringectomie) sau
chirurgie (radioterapie externă).
• Reiradierea pentru salvarea laringelui după radioterapie a determinat supravieţuiri pe
termen lung la anumiţi pacienţi; această conduită poate fi utilizată în recidivele de
dimensiuni mici după RT, în special la pacienţii care refuză sau nu sunt candidaţi
pentru laringectomie.
Rezultatele terapiei de salvare după asocierea chirurgiei şi RT sunt nefavorabile.
• Chimioterapia paliativă este recomandată la pacienţii ce nu răspund la asocierea
chirurgie şi RT numai în cadrul unor studii clinice (39).
Tumorile voluminoase fac obiectul unor tentative de cercetare vizând conservarea

completă a vocii: asocierea CHT-RT (simultan/secvenţial), RT hiperfracţionată etc.
În 2006, ASCO a elaborat un Ghid de practică clinică pentru conservarea laringelui,

care recomandă următoarele:
„Toţi pacienţii cu cancer laringian T1-T2 trebuie trataţi iniţial cu intenţia de conservare
a organului. Tumorile T1-T2 trebuie tratate fie cu iradiere fie cu chirurgie conservatorie
(cu rezultate similare de supravieţuire). Alegerea tratamentului se va face în funcţie de
factori depinzând de pacient şi disponibilitatea mijloacelor de susţinere.
124
Cancerul de laringe
Se vor face toate eforturile de evitare a asocierii chirurgiei cu radioterapia deoarece
aceasta conduce la rezultate funcţionale nefavorabile. Excizia chirurgicală cu margini
foarte reduse de siguranţă şi RT postoperatorie nu este o tehnică acceptabilă actual.
La pacienţi selecţionaţi cu stadiul III de boală, T2N+, se preferă chimio-radioterapia
concomitentă (de elecţie: cisplatin) când laringectomia totală ar reprezenta singura
opţiune chirurgicală sau alte tehnici conservatorii sunt considerate ca nesatisfăcătoare.
La majoritatea pacienţilor cu T3 sau T4 fără invazie tumorală prin cartilagiu în
ţesuturile moi, abordul cu intenţia de a conserva laringele presupune utilizarea chimio-
radioterapiei concomitente postoperator.
Nu există date suficiente care să susţină utilizarea chimioterapiei de inducţie
(neoadjuvantă) înaintea chimio-radioterapiei, sau utilizarea chimioterapiei concomitent
cu o RT cu fracţionare modificată.
RT singură la pacienţii la care chimio-radioterapia nu este posibilă rămâne o opţiune cu
supravieţuire similară dar cu şansă mai scăzută de conservare a laringelui” [51].
125
Cancerele glandelor salivare

DIAGNOSTIC
Tumorile maligne ale glandelor salivare alcătuiesc un grup separat de cancere (diferite
epidemiologic de carcinoamele tradiţionale ale căilor aero-digestive superioare), care
reprezintă circa 3% din toate cancerele sferei ORL [58].
Glandele salivare sunt de două tipuri: majore (parotide, submandibulare, sublinguale) şi
minore (diseminate la nivelul mucoasei tractului aero-digestiv superior) [14].
Elementele esenţiale pentru diagnostic includ :
• nodul tumoral subcutanat/ submucos, dur, adesea asimptomatic, uneori dureros;
• evoluţie lentă sau creşterea rapidă a unui nodul prezent de mai mulţi ani [7].
Caracteristica generală a acestor tumori este creşterea lentă (cu excepţia carcinomului
nediferenţiat). Sunt relativ frecvente evoluţii ale unor tumori benigne care după ani (şi
chiar decenii) dobândesc aspecte de malignitate.
Absenţa simptomelor dureroase, a ulceraţiilor şi a altor perturbări particulare face ca
pacientul să se prezinte tardiv la medic, uneori chiar şi în prezenţa semnelor evidente de
malignitate.
HISTOLOGIE
Majoritatea tumorilor glandelor salivare sunt benigne, tipul histologic cel mai frecvent
fiind adenomul pleiomorf (creştere foarte lentă, paucisimptomatic, frecvent la nivelul
glandelor parotide).
Aproximativ 20-25% dintre tumorile glandelor parotide, 35-40% dintre cele
submandibulare, 50% dintre cele palatine şi 95-100% dintre cele sublinguale sunt
maligne.
Varietăţile histologice ale carcinoamele glandelor salivare sunt următoarele, în ordinea
frecvenţelor relative:
− carcinom mucoepidermoid (35%);
− carcinom adenoid chistic (cilindrom) (25%);
− adenocarcinom (25%);
− carcinom pleiomorf (12%);
− carcinom nediferenţiat (10%);
− carcinomul epidermoid (5-10%);
− carcinomul acinos şi papilifer (4%);
− tumori diverse şi rare limfoame non-hodgkiniene (1-5%) [60,61].
Carcinoamele glandelor salivare sunt împărţite histologic în tumori:
• cu grad scăzut de malignitate (low-grade): majoritatea carcinoamelor muco-
epidermoide, carcinoamele cu celule acinice;
• cu grad crescut de malignitate (high-grade): restul carcinoamelor mucoepidermoide,
carcinoamele adenoid chistice, cele epidermoide, pleiomorfice, nediferenţiate şi
tumorile mixte [61,62].
STADIALIZARE
Clasificarea pe stadii clinice cea mai frecvent utilizată este aceea TNM, propusă de
126
Cancerele glandelor salivare
Tratamentul tumorilor glandelor salivare este în principal cel chirurgical; chimio- şi
radioterapia nu prezintă decât un rol paliativ sau adjuvant în anumite cazuri.
Majoritatea neoplasmelor parotidiene (75%) sunt puţin agresive, cu evoluţie clinică
previzibilă, fiind tratate cu succes prin parotidectomie superficială sau parţială. Pacienţii
cu leziuni în stadiul T1-2 prezintă o probabilitate foarte mare de supravieţuire la 5 ani
(70-95%), spre deosebire de cei cu stadii T3-4 (20-30%) [64].
• Neoplaziile cu grad redus de malignitate T1-T2 (carcinoamele cu celule acinice şi
cele mucoepidermoide low-grade) sunt tratate numai prin parotidectomie (cu
protejarea nervului trigemen) cu margini de siguranţă oncologică. Nu se recomandă
terapie adjuvantă datorită istoriei naturale a acestor tumori.
• Toate tumorile high-grade şi cele low-grade de dimensiuni mari vor fi tratate prin
parotidectomie totală şi excizia ganglionilor limfatici clinic palpabili.
În tumorile high-grade, chirurgul va practica obligatoriu disecţia ganglionilor
postero-laterali ai gâtului (nivelele II-V), chiar dacă nu sunt clinic aparenţi, datorită
incidenţei foarte crescute a micrometastazelor în aceste grupe.
Radioterapia şi/sau chimioterapia postoperatorie pot ameliora supravieţuirea la aceşti
pacienţi.
Pentru localizările la nivelul glandelor salivare minore, posibilităţile de rezecţie depind

de localizare.
• Principiul general este acela de a practica excizia chirurgicală cu extensie maximă
posibilă, în ciuda posibilului aspect fals de tumoră bine localizată, prezent în special
în carcinoamele adenoid chistice.
• Prezenţa metastazelor ganglionare impune limfadenectomia „în bloc” cu tumora
primară. Tratamentul profilactic al ganglionilor limfatici regionali nu este
recomandat în carcinoamele adenoid chistice şi cele pleiomorfe, dar poate fi util în
carcinoamele mucoepidermoide şi adenocarcinoame [63].
• Rolul radioterapiei este minim în cancerele glandelor salivare.
• Rolul chimioterapiei este limitat la boala recidivată, nerezecabilă sau metastazele la
distanţă. Nu există o chimioterapie standard pentru glandele salivare.
• Regimurile utilizate mai frecvent (cisplatin, carboplatin, antracicline, taxani,
ciclofosfamid şi 5-fluorouracil) determină unele răspunsuri la 14-30% dintre pacienţii
cu adenocarcinoame sau carcinoame mucoepidermoide, dar impactul asupra
supravieţuirii este necunoscut.
• Pacienţii cu boală recidivată/ progresivă, cu status bun de performanţă, trebuie
recomandaţi pentru participarea la studii clinice [34].
127
Alte tumori ale sferei ORL

SARCOAME DE PĂRŢI MOI
Sarcoamele de părţi moi ale sferei ORL sunt tumori relativ rare, heterogene, ce pot
surveni în orice localizare. Dintre acestea, 80% sunt diagnosticate la adult şi 20% la
copil. Foarte rar, sarcoamele ORL pot surveni după iradierea în antecedente a capului
şi/sau gâtului, având un prognostic mai nefavorabil decât sarcoamele primare.
Debutul clinic se produce sub formă de mase tumorale submucoase sau subcutanate
nedureroase. La nivelul hipofaringelui şi nazofaringelui, simptomele de debut pot fi:
paralizii de nervi cranieni, disfagie, obstrucţie de căi respiratorii.
Gradul de diferenţiere tumorală (G) reprezintă cel mai important factor prognostic.
Sarcoamele de grad crescut de malignitate (high-grade) precum: histiocitomul fibros
malign, angiosarcomul, sarcomul angiogenic, osteosarcomul, neurofibrosarcomul tind
să fie local agresive, diseminează de-a lungul structurilor neuro-vasculare,
aponevrozelor şi osului, şi prezintă un risc crescut de metastazare (mai ales în plămân,
os, SNC şi ficat). Boala metastatică survine fără invazia ganglionară. Ratele de
supravieţuire generală în sarcoamele ORL se apropie de 60%.
Tratamentul depinde de stadiu, vârsta pacientului, tipul tumoral, sediul neoplaziei.
• Rezecţia în bloc a tumorii, cu margini largi în ţesutul sănătos, reprezintă dezideratul
principal (adesea imposibil datorită proximităţii structurilor vitale).
• RT postoperatorie şi/sau brahiterapia adjuvantă pot ameliora controlul local, chiar şi
în sarcoamele agresive. Indicaţiile majore sunt sarcoamele high-grade sau cu margini
pozitive, tumorile mai mari de 5 cm şi boala recidivată.
• Sarcoamele de părţi moi şi osteosarcoamele ar putea beneficia de chimio-radioterapia
adjuvantă sau neoadjuvantă [3,9,14].
MELANOAME
Melanoamele mucoaselor reprezintă mai puţin de 1,5% dintre toate melanoamele; circa
50% dintre acestea survin la nivelul capului şi gâtului (sfera ORL). Sediul cel mai
frecvent afectat este palatul moale.
Vârsta de debut este 60-70 ani. Circa 1/3 din aceste tumori sunt amelanotice.
Melanoamele mucoase ORL pot fi multiple, pot prezenta leziuni satelite sau invazie
angio-limfatică şi pot metastaza, manifestând un comportament mai agresiv decât restul
melanoamelor; adenopatiile latero-cervicale pot fi observate la 50% din pacienţi.
• Rezecţia chirurgicală rămâne baza tratamentului pentru melanoamele ORL localizate
sau avansate loco-regional.
• Limfadenectomia profilactică nu este recomandată!
• RT poate fi utilizată în adjuvanţă (margini de rezecţie pozitive) sau ca metodă
paliativă (recidivă locală sau nerezecabilitate). RT adjuvantă nu a demonstrat un rol
în ameliorarea supravieţuirii.
• Nu se recomandă iradierea profilactică ganglionară!
• Chimioterapia şi imunoterapia paliativă sau adjuvantă au fost studiate, dar efectul
acestor terapii asupra supravieţuirii nu a fost definit. Supravieţuirea generală la 5 ani
este în medie de 17% (0-48%) [14].
128
Alte cancere ale sferei ORL
CANCERE CU PUNCT DE PLECARE NEPRECIZAT
Carcinoamele cu punct de plecare neprecizat reprezintă 9% din cancerele ORL.
• O adenopatie ganglionară latero-cervicală superioară (jugulară) cu histologie de
carcinom (cu excepţia ganglionilor supraclaviculari) indică o localizare posibilă a
tumorii primare la nivelul sferei ORL. O adenopatie supraclaviculară semnifică de
obicei diseminarea de la un cancer infraclavicular (toracic sau abdominal).
• Metastazele cu punct de plecare neprecizat considerate de origine ORL sunt tratate
prin disecţie chirurgicală şi radioterapie.
• Regimurile de chimioterapie cu cisplatin determină rezultate superioare.
Abordul terapeutic al metastazelor ganglionare latero-cervicale este prezentat pe larg în
capitolul dedicat metastazelor cu punct de plecare neprecizat.
Prognosticul este aproximativ echivalent cu cel al tumorilor primare cu acelaşi status N.
Supravieţuirea la 5 ani variază de la 30% la 50% la pacienţii trataţi definitiv [3,4].
Bibliografie
1. Jemal A, Murray T, Samuels A, et al. Cancer statistics, 2003. CA Cancer J Clin 2003;53:5.
2. Pivot X, Kataja VV, Jelic S. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i62-i64.
3. Mendenhall WM, Riggs CE, Cassisi JN. Treatment of head and neck cancers. În: DeVita VT Jr, Hellman
S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:662-732.
4. Schantz SP, Harrison LB, Forastiere AA. Tumors of the nasal cavity and paranasal sinuses, nasopharynx,
oral cavity, and oropharynx. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
5. Andrew JR, Glisson BS, Horowitz EM, et al. Head and neck tumors. În: Pazdur R, ed. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York, CMP Oncology, 2004:39-86.
6. Miron L. Cancerele capului şi gâtului. În: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinică. Iaşi: Editura Egal,
2001:89-178.
7. Molinari R, Demicheli A, Banti A. Neoplasie del distretto cervico-faciale. În: Bonadonna G. Medicina
8. Daly-Schweitzer N. Cancers des noises aerodigestives superieurs. În: Daly-Schweitzer N, ed.
Cancerologie clinique. Paris: Masson, 1998:215-247.
9. Cohen EEW, Stenson KM, Milano M, et al. Head and neck cancer. În: Chang AE, ed. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006: 444-528.
10. American Joint Committee on Cancer. Head and neck cancers. În: AJCC cancer staging manual. 6th ed.
New York: Springer, 2002:27-98.
11. Wang CC. Radiation therapy for head and neck neoplasms. 3rd ed. New York: Wiley-Liss, 1997:346-354.
12. Adelstein DJ, Tan EH, Lavertu P. An Intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and
two schedules of concurrent chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous cell head and
neck cancer. J Clin Oncol 2003,21:92-98.
13. O’Sullivan B, Irish G, Siu L, et al. Head and neck cancer. În: Pollock RE, ed. UICC Manual of clinical
oncology. 7th ed. New York, Wiley-Liss, 1999:341-358.
14. Conley BA, Forastiere AA, Gius D, et al. Head and neck. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda handbook of clinical oncology. 2nd ed. Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:3-31.
15. Al-Sarraf M. Treatment of locally advanced head and neck cancer: historical and critical review. Cancer
Control 2002;9(5):387-399.
16. Browman GP, Hodson DI, Makenzie RJ, et al. Choosing a concomitant chemotherapy and radiotherapy
regimen for squamous cell head and neck cancer; a systemic review of the published literature with
subgroup analysis. Head Neck 2001;23:579-589.
17. Vermorken JB. Chemotherapy in head and neck cancer: state of the art. Cancer Future 2004;3:12-18.
18. Bourtthis J, Guigay J, Ternan S, et al. Chemo-radiotherapy in head and neck cancer. Ann Oncol
2006;17(suppl.10):x39-x41.
19. Hitt R. Induction chemotherapy in head and neck cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x42-x44.
20. Licitra L, Vermorken JB. Is there still a role for neoadjuvant chemotherapy in head and neck cancer? Ann
Oncol 2004;15:7-11.
129
21. Licitra L, Locati LD, Bossi P. Head and neck cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv 267-iv 273.
22. Manam R, Al-Sarraf M. Head and neck cancer. În: Giaccone G, Schilsky R, Sondel P, eds. Cancer
chemotherapy and biological response modifiers. Annual 20. Amsterdam: Elsevier Science;2002:1-16.
23. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, et al. Chemotherapy added to loco-regional treatment for head and
neck squamous carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. Lancet 2000;355:949-955.
24. DeConti RC. Carcinomas of the head and neck. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th
ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:197-230.
25. Quan H, Hershock D, Sewell D, Weber S. Cancer of the head and neck. În: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1497-1583.
26. Licitra L, Locati L, Bossi P. Biological agents in head and neck cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x45-x48.
27. Cohen EW. Targeted therapies in squamous cell carcinoma of the head and neck. În: American Society of
Clinical Oncology 28th Annual Meeting Educational Book, New Orleans, 2004:319-324.
28. American Joint Committee on Cancer. Lip and oral cavity. În: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed.
29. Harrison LB, Sessions RB, Hong WK, eds. Head and neck cancer: a multidisciplinary approach.
Philadelphia: Lippincott-Raven, 1999:122-146.
30. Yorozu A, Sykes AJ, Slevin NJ. Carcinoma of the hard palate treated with radiotherapy: a retrospective
review of 31 cases. Oral Oncol 2001; 37(6):493-7.
31. National Cancer Institute. Oral cavity cancer - NCI (PDQ®): Treatment. Health Professional Version –
2006. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
32. Million RR, Cassisi NJ. General principles for treatment of cancers in the head and neck: selection of
treatment for the primary site and for the neck. În: Million RR, Cassisi NJ, eds. Management of head and
neck cancer: a multidisciplinary approach. 1st ed. Philadelphia: JB Lippincott Company, 1984:43.
33. Munro AJ. Chemotherapy for head and neck cancer. În: Souhami RL, Tannock I, Hohenberger P, eds.
Oxford textbook of oncology. 2nd ed. New York: Oxford University Press, 2002:1345
34. Parker RG, Rice DH, Casciato DA. Head and neck cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:143-168.
35. Thawley SE, Panje WR, Batsakis JG, et al. Comprehensive management of head and neck tumors. 2nd
ed. Philadelphia: WB Saunders, 1999.
36. Weber AL, Romo L, Hashmi S. Malignant tumors of the oral cavity and oropharynx: clinical, pathologic,
and radiologic evaluation. Neuroimaging Clin N Am 2003;13(3):443-464.
37. American Joint Committee on Cancer. Pharynx (including base of tongue, soft palate and uvula). În:
AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:31-46.
38. Laramore GE. Radiation therapy of head and neck cancer. Berlin: Springer-Verlag, 1989.
39. National Cancer Institute. Hypopharynx cancer - NCI (PDQ®): Treatment. Health Professional Version –
2006. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
40. Fandi A, Bachouchi M, Azil N et al. Long-term disease-free survivors in metastatic undifferentiated
carcinoma of nasopharyngeal type. J Clin Oncol 2000;18:1324-1330.
41. Spano JP, Busson P, Atlan D, et al. Nasopharyngeal carcinomas: an update. Eur J Cancer 2003;39:2121-
2135.
42. Guigai J, Teman S, Bourhis J, et al. Nasopharyngeal carcinoma and therapeutic management: the place of
chemotherapy. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x304-x307.
43. Cobzeanu MD. Cancerul de laringe. Iaşi: Editura Ars Longa, 1999.
44. American Joint Committee on Cancer. Larynx. În: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:47-57.
45. Institutul Oncologic “I.Chiricuţă” Cluj Napoca. Cancerele ORL. În: Colecţia enciclopedică oncologică.
Cluj Napoca, 1979;4:13-318.
46. Spaulding CA, Krochak RJ, Hahn SS, et al. Radiotherapeutic management of cancer of the supraglottis.
Cancer 1986;57(7):1292-1298.
47. MacKenzie RG, Franssen E, Balogh JM, et al. Comparing treatment outcomes of radiotherapy and
surgery in locally advanced carcinoma of the larynx: a comparison limited to patients eligible for surgery.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47(1):65-71.
48. Kiess MS, Lewin JS, Laccourrye O, Myers JN. Preservation of the larynx: what are the current standards
of care? În: American Society of Clinical Oncology 29th Annual Meeting Educational Book. New
Orleans, 2004:331-338.
49. Mendenhall WM, Parsons JT, Mancuso AA, et al. Head and neck: management of the neck. În: Perez CA,
Brady L, eds. Principles and practice of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: JB Lippincott
Company, 2004:790.
130
Alte cancere ale sferei ORL
50. Hinerman RW, Amdur RJ, Mendenhall WM, et al. Hypopharyngeal carcinoma. Curr Treat Options
Oncol 2002;3(1):41-49.
51. Pfister DG, Laurie SA, Weinstein GS, et al. ASCO Clinical Practice Guideline for the use of larynx
preservation strategies in the treatment of laryngeal cancer. J Clin Oncol 2006;24:3693-3704.
52. Urba S, Wolf G, Eisbruch A, et al. Single cycle chemotherapy selects patients with advanced laryngeal
cancer for combined chemoradiation: a new treatment paradigm. J Clin Oncol 2006;26:593-598.
53. Bachaud JM, Cohen-Jonathan E, Alzieu C, et al. Combined postoperative radiotherapy and weekly
cisplatin infusion for locally advanced head and neck carcinoma: final report of a randomized trial. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1996;36(5):999-1004.
54. Hinerman RW, Amdur RJ, Mendenhall WM, et al. Hypopharyngeal carcinoma. Curr Treat Options
Oncol 2002;3(1):41-49.
55. Godballe C, Jørgensen K, Hansen O, et al. Hypopharyngeal cancer: results of treatment based on
radiation therapy and salvage surgery. Laryngoscope 2002;112(5):834-838.
56. Johansen LV, Grau C, Overgaard J. Hypopharyngeal squamous cell carcinoma: treatment results in 138
consecutively admitted patients. Acta Oncol 2000;39(4):529-536.
57. Brandwein MS, Ferlito A, Bradley PJ, et al. Diagnosis and classification of salivary neoplasms:
pathologic challenges and relevance to clinical outcomes. Acta Otolaryngol 2002;122(7):758-764.
58. Seifert G, Sobin LH. Histological typing of salivary gland tumors. 2nd ed. Berlin: Springer-Verlag 1991.
59. Guzzo M, Andreola S, Sirizzotti G, et al. Mucoepidermoid carcinoma of the salivary glands: clinico-
pathologic review of 108 patients treated at the National Cancer Institute of Milan. Ann Surg Oncol 2002;
9(7):688-695.
60. Speight PM, Barrett AW. Salivary gland tumors. Oral Dis 2002;8(5):229-240.
61. Seifert G, Donath K. Hybrid tumors of salivary glands. Definition and classification of five rare cases.
Eur J Cancer B Oral Oncol 1996;32B(4):251-259.
62. Guzzo M, Di Palma S, Grandi C, et al. Salivary duct carcinoma: clinical characteristics and treatment
strategies. Head Neck 1997;19(2):126-133.
63. Auclair PL, Ellis GL, Gnepp DR, et al. Salivary gland neoplasms: general considerations. În: Ellis GL,
Auclair PL, Gnepp DR, eds. Surgical pathology of the salivary glands. Philadelphia: WB Saunders,
1991:135-164.
64. Vermorken JB, Trigo J, Hitt R, Koralewski P, et al. Open-label, uncontrolled, multicenter pase II study to
evaluate efficacy an toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic
squamous cell carcinoma of head and neck whofailed to respond to platimum-based therapy. J Clin Oncol
2007;25(16):2171-2177.
65. Pinto HA. Carcinoma of the head and neck. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy.7th ed.
Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2007:213-235.
66. Pivot X, Villanueva C. Squamous cell carcinoma of the head and neck: ESMO Minimum clinical
recommendation for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii65-ii66.
67. Chaan ATC, Hui EP, Leunig SF. Nasofaryngeal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl 2):ii67-ii68.
131
CANCERELE TORACICE
V. CANCERELE TORACICE
Lucian Miron
Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular

EPIDEMIOLOGIE
Cancerul bronho-pulmonar (CBP) reprezintă cea mai importantă neoplazie umană în
termenii incidenţei şi mortalităţii. Incidenţa CBP în Uniunea Europeană este de
52,5/ 100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de 48,7/100.000 locuitori/an (375.000 cazuri
noi şi 347.000 decese în 2000). La sexul masculin incidenţa este de 82,5/100.000
bărbaţi/an, şi mortalitatea de 77,0/100.000 bărbaţi/an, iar la sexul feminin de
23,9/100.000 femei/an, şi respectiv 22,3 cazuri/100.000 femei/an [1].
Aproximativ 90% din mortalitatea produsă de CBP la bărbaţi şi 80% la femei, este
atribuită fumatului. În Europa, ratele de mortalitate sunt în creştere accentuată la sexul
feminin, datorită numărului din ce în ce mai mare de femei fumătoare. Supravieţuirea la
5 ani a crescut modest în ultimii 25 ani, rămânând de aproximativ 14% [2,3].
În România, în aceeaşi perioadă, CBP înregistrează o mortalitate de 59,29/100.000
locuitori/an la bărbaţi şi respectiv 12,4/100.000 locuitori/an la femei. În cadrul
mortalităţii specifice prin cancer, CBP ocupă locul I la bărbaţi şi locul III la femei.
CBP prezintă două tipuri majore clinice, histologice şi terapeutice: cancerele bron-
ho-pulmonare non-microcelulare (non-small cell, CBPNM) şi cancerele bronho-pulmo-
nare microcelulare (small cell, cu celule mici, „în bob de ovăz”, CBPCM) [4].
HISTOLOGIE
Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular (CBPNM, 80-85% dintre carcinoamele
pulmonare) reprezintă un ansamblu heterogen format din cel puţin 3 tipuri histologice
distincte, incluzând carcinomul scuamos (epidermoid), adenocarcinomul şi carcinomul
cu celule mari (nediferenţiat). Aceste tipuri histologice sunt clasificate împreună
deoarece prezintă aspecte biologice, clinice şi terapeutice similare.
TABEL 5-1. Clasificarea OMS a cancerelor non-microcelulare [5]

I. Carcinom scuamocelular (50%)
epidermoid
cu celule fusiforme
II. Adenocarcinom (15%)
acinar
papilar
mucinos
bronhiolo-alveolar
III. Cu celule mari (anaplazic) (15%)
cu celule mari
cu celule mici
cu celule clare
IV. Adenoscuamos
132
DIAGNOSTIC
Examen clinic
O minoritate de pacienţi se prezintă cu leziune pulmonară asimptomatică.
Semnele clinice şi simptomele CBP pot fi împărţite în 4 categorii, în funcţie de origine:
• creşterea tumorală locală: tuse, spută, hemoptizie, dispnee, stridor, wheezing,
pneumonită cu febră şi tuse productivă etc.;
• extensia regională: disfonie, obstrucţie traheală, disfagie, dispnee, pareză de nerv
frenic, pleurezie, pericardită, sindrom de compresiune de venă cavă superioară etc.;
• diseminarea metastatică: dureri osoase/ fracturi patologice, hepatomegalie, icter,
deficite motorii/ paralizii, deficite senzoriale, cefalee etc.;
• sindroamele paraneoplazice: hipocratism digital, hipercalcemie, ginecomastie,
dermatomiozită, hipercoagulabilitate, sindrom Eaton-Lambert etc [6,7].
Investigaţii de stadializare şi apreciere a factorilor de risc:
• radiografie toracică;
• examen CT toracic şi abdominal superior;
• examen neurologic şi examene imagistice cerebrale (CT, IRM)
− doar în cazuri simptomatice;
• scintigrama osoasă
− în prezenţa durerilor osoase şi/sau creşterii fosfatazei alcaline/ calciului seric;
• bronhoscopie (evaluare endoscopică a extensiei tumorale, prelevare de aspirat pentru
citologie, biopsie endobronşică);
• examen anatomo-patologic al aspiratului bronşic şi/sau al fragmentului bioptic;
• mediastinoscopie cu biopsie ganglionară:
− pacienţi operabili, cu ganglioni mediastinali >1 cm în diametrul cel mai mic (examen CT);
− biopsia endobronşică este negativă sau nu s-a putut efectua;
• biopsie pleurală/ citologie din lichidul pleural
− în cazul pleureziilor asociate unor opacităţi pulmonare;
• biopsie (ghidată CT) pentru a exclude boala metastatică la pacienţi operabili cu
leziuni izolate evidenţiate imagistic la nivel suprarenalian sau hepatic;
• statusul funcţional respirator
− pentru pacienţii cu indicaţie chirurgicală;
• determinarea markerilor tumorali (AFP, CEA) nu este rezonabilă (sunt nespecifici şi
nu au valoare diagnostică şi în urmărire) [8].
STADIALIZARE
Pacienţii cu CBPNM trebuie stadializaţi conform sistemului TNM (ediţia a 6-a) adoptat
de AJCC/UICC în 2002 [8].
TABEL 5-2. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor bronho-pulmonare
T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi evaluată; sau
tumoră dovedită prin prezenţa celulelor maligne în spută sau lavaj bronşic, dar care nu
poate fi vizualizată prin imagistică sau bronhoscopie
133
CANCERELE TORACICE
T1 tumoră ≤ 3 cm, înconjurată de parenchim pulmonar sau pleură viscerală şi fără invazie
(demonstrată bronhoscopic), proximal de bronhia lobară (ex. nu în bronhia principală)*
T2 tumoră cu oricare dintre următoarele caracteristici:
- are > 3 cm în cea mai mare dimensiune
- invadează bronhia principală, la ≥ 2 cm de carină
- invadează pleura viscerală
- este asociată cu atelectazie/ pneumonită obstructivă, care se extinde până în regiunea
hilară, dar nu cuprinde întregul plămân
T3 tumoră de orice dimensiuni care invadează direct oricare din următoarele: peretele toracic
(inclusiv “tumora de sulcus superior”), diafragmul, pleura mediastinală, pericardul parietal;
sau tumoră în bronhia principală la < 2 cm de carină, dar fără invazia acesteia;
sau atelectazie/ pneumonită obstructivă a întregului plămân
T4 tumoră de orice dimensiuni care invadează direct oricare din următoarele: mediastinul,
inima, marile vase, traheea, esofagul, corpii vertebrali, carina;
sau noduli tumorali separaţi în acelaşi lob pulmonar;
sau tumora cu pleurezie malignă**
* O tumoră superficială de orice dimensiuni cu componenta invazivă limitată la peretele bronşic, care se poate
extinde proximal până la bronhia principală, este de asemenea clasificată ca T1.
** Majoritatea pleureziilor maligne asociate cu CBP sunt datorate tumorii. Totuşi, multiple examinări citopatologice
ale lichidului pleural sunt uneori negative pentru neoplazie; în aceste cazuri, lichidul nu este hemoragic şi nu este
exsudat. Când aceste elemente paraclinice şi raţionamentul clinic contribuie la concluzia că pleurezia nu este
datorată tumorii, aceasta trebuie exclusă ca element de stadializare şi pacientul trebuie încadrat ca T1, T2 sau T3.
Nx ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi
No fără metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1 metastaze în ganglionii peribronşici ipsilaterali şi/sau hilari ipsilaterali şi ganglionii
intrapulmonari inclusiv invazia prin extensie directă a tumorii primare
N2 metastaze în ganglionii mediastinali ipsilaterali şi/sau subcarinali
N3 metastaze în ganglionii mediastinali controlaterali, hilari controlaterali, ipsilaterali sau
controlaterali scalenici, sau supraclaviculari
Mx Metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
Mo Metastaze la distanţă absente
M1 Metastaze la distanţă prezente
Notă: M1 include nodulii tumorali separaţi într-un alt lob (ipsilateral sau controlateral).

Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N şi M clinice.
pNo – Examinarea histologică după limfadenectomie va include ≥6 ganglioni hilari şi mediastinali
Gruparea pe stadii
Cancer ocult Tx No Mo
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T2 No Mo
Stadiul IIA T1 N1 Mo
Stadiul IIB T2 N1 Mo
T3 No Mo
Stadiul IIIA T3 N1 Mo
T1-3 N2 Mo
Stadiul IIIB Orice T N3 Mo
T4 Orice N Mo
134
În 2007, The International Association for Study of Lung Cancer (IASLC) a lansat
proiectul de revizuire a stadializării TNM, pe baza datelor valide ale studiului a mai
mult de 100.000 pacienţi [40]. Autorii propun trei recomandări importante care să fie
luate în consideraţie pentru noua stadializare TNM, ediţia a VI-a:
- reclasificarea diseminării pleurale (pleurezie malignă / noduli pleurali) din T4 în M1a;
- subclasificarea M1 prin adăugarea şi a nodulilor în plămânul controlateral ca M1a;
- subclasificarea M1 în metastaze la nivel pleural (M1a) şi în afara plămânului (M1b).
PROGNOSTIC
Factorii de prognostic favorabil în stadiile iniţiale (I, II şi III rezecabile:)
• mărimea tumorii;
• prezenţa sau absenţa metastazelor în ganglionii regionali;
• vârsta > 60 ani;
• sexul masculin;
• posibilitatea practicării unei rezecţii radicale (pneumectomie, lobectomie,
segmentectomie).
Factorii de prognostic nefavorabil în stadiile avansate (III nerezecabile şi IV):
• statusul de performanţă depreciat;
• pierderea ponderală > 10% în 6 luni înaintea diagnosticului;
• prezenţa simptomelor sistemice;
• valorile crescute ale LDH seric şi scăzute ale hemoglobinei;
• sexul masculin;
• histologia de carcinom cu celule mari sau adenocarcinom, faţă de carcinoamele
epidermoide sau bronhiolo-alveolare [2,3].
Factorii corelaţi cu un prognostic nefavorabil în general:
• prezenţa simptomelor pulmonare;
• dimensiunile tumorii > 3 cm;
• histologia non-epidermoidă;
• metastazele multiple ganglionare;
• invazia vasculară;
• numărul mare de vase tumorale pe blocul tumoral [10].
• În majoritatea cazurilor, vindecarea ar putea fi obţinută numai printr-o rezecţie
chirurgicală completă, dar aceasta este posibilă numai în 15-20% din cazuri.
• Stadiile localizate (I, II şi IIIA) sunt considerate ca operabile şi trebuie tratate cu
chirurgie în primă intenţie. Procedura chirurgicală standard este lobectomia sau
bilobectomia (rezultate echivalente cu pneumectomia; rezecţia segmentară prezintă
un risc substanţial de recidivă locală).
135
CANCERELE TORACICE
• Radioterapia (RT) toracică, considerată ca tratament standard pentru CBP local
avansate inoperabile determină un impact limitat asupra supravieţuirii, şi obţine
remisiuni pe termen lung în numai 10% din cazuri [2].
• RT postoperatorie ameliorează supravieţuirea la pacienţii în stadiile II şi III de
CBPNM supuşi chirurgiei radicale, cu N2 rezecate, dar prezintă efect detrimental la
pacienţii cu boală No şi N1 rezecată. RT poate fi benefică la pacienţii cu N2 şi
detrimentală la pacienţii cu status N1 şi când se asociază cu chimioterapia.
• Rezultatele obţinute de RT singură în formele local avansate sunt nesatisfăcătoare:
supravieţuire medie 9-13 luni, supravieţuire la 2 ani 15-20% şi la 5 ani 3-5% [7].
• Asocierea concomitentă a chimioterapiei (CHT) la RT creşte supravieţuirea în
formele local avansate de CBP [11,12].
− Două studii randomizate au demonstrat că chirurgia nu ameliorează supravieţuirea în
comparaţie cu chimio-radioterapia (CHT-RT) secvenţială sau concomitentă definitivă la
pacienţii cu CBPNM în stadiul III.
− O meta-analiză concluzionează că administrarea concomitentă a CHT-RT ameliorează
supravieţuirea, dar cu preţul unei toxicităţi importante (esofagita acută); în ciuda riscului
crescut de spitalizare, CHT-RT concomitentă nu este o strategie mai costisitoare.
• La pacienţii în stadiul III de CBPNM, cu risc crescut de toxicitate la CHT-RT
concomitentă, se va utiliza secvenţial CHT urmată de RT accelerată (poate obţine
rezultate favorabile).
• RT de tip involved field reprezintă standardul actual la pacienţii cu CBPNM în stadiul
III (incidenţă scăzută a pneumonitei, ameliorarea supravieţuirii). Deşi dozele mai
mari de RT sunt fezabile la pacienţii în stadiul III selectaţi, nu există dovezi pentru a
susţine utilizarea de rutină a dozelor mai mari de 64-66 Gy în CHT-RT concomitentă.
Chimioterapia a devenit în ultima decadă un tratament-cheie al CBPNM avansate.
Chimioterapia primară
Chimioterapia (CHT) bazată pe cisplatin poate conduce la prelungirea supravieţuirii,
controlul simptomelor şi o calitate a vieţii superioară comparativ cu tratamentul
simptomatic (best supportive care) la pacienţii cu boală avansată; deşi ameliorarea
supravieţuirii este semnificativă statistic, acest avantaj este mic şi este limitat numai la
pacienţii cu stare generală bună (IK >70%, ECOG PS 0-2).
• Cisplatin prezintă un discret avantaj faţă de carboplatin în termenii supravieţuirii şi
ratelor de răspuns, fără o creştere a incidenţei efectelor toxice severe [15,35].
• Asocierile citostatice cu cisplatin determină rezultate mai bune decât monoterapia în
termenii ratelor de răspuns (RR), timpului până la progresie (TTP) şi supravieţuirii
generale [13]:
− risc de deces redus cu 26% în stadiile IIIB şi IV;
− supravieţuire mediană crescută cu 6-9 luni în stadiul IV (supravieţuire la 1 an – 20-30%).
• Datele disponibile actual indică faptul că sunt necesare maximum 3-6 cicluri de CHT
pentru a obţine supravieţuirea optimală, cu o toxicitate minimă.
• Chimioterapia „de menţinere” este încă în curs de studiu.
• Noile asocieri citostatice (cu gemcitabină, taxani şi vinorelbină) sunt mai bine
tolerate, determină RR şi supravieţuire cel puţin similare sau mai bune în CBPNM
avansate decât monoterapia/ asociaţiile de cisplatin cu citostatice de generaţia I.
136
Dubletele de săruri de platină cu citostatice de generaţia III sunt regimurile de
referinţă actuale, cel puţin la pacienţii cu status bun de performanţă selectaţi, atât în
stadiile avansate cât şi în cele precoce [14,22].
• Într-un studiu pe 1.725 pacienţi (Scagliotti G, 2007), asociaţia pemetrexed şi cisplatin
în linia I de tratament a pacienţilor cu CBPNM local avansat/metastatic a demonstrat
supravieţuire generală, rate de supravieţuire fără progresie şi de răspuns similare cu
asociaţia gemcitabină şi cisplatin (GC), însă cu tolerabilitate mai bună şi administrare
mai convenabilă [38] .
TABEL 5-3. Citostatice active în CBPNM [9]

Citostatic Categoria
Vinorelbină Gemcitabină Generaţia III
Docetaxel Paclitaxel
Pemetrexed
Cisplatin Carboplatin Generaţiile I şi II (“clasice”)
Etoposid Ifosfamid
Vinblastin Vindesin
Mitomicin C
• Nici una dintre asocierile cu derivaţi de platină şi noii agenţi nu pare semnificativ
superioară celorlalte în studiile mari randomizate.
• Regimuri recente de CHT ce nu includ cisplatin (ex. docetaxel-gemcitabină [DG],
paclitaxel-gemcitabină [GP], paclitaxel-carboplatin [PC]) au confirmat rezultate
echivalente cu cele cu cisplatin, dar cu toleranţă mai bună, reprezentând o alternativă
viabilă la pacienţii care prezintă contraindicaţii pentru administrarea de cisplatin [16].
− Un singur studiu mare de fază III (TAX 326), din cele 4 întreprinse până în prezent, a
demonstrat un beneficiu în termenii supravieţuirii, ratei de răspuns şi calităţii vieţii pentru
regimul docetaxel-cisplatin faţă de vinorelbină-cisplatin în linia I de tratament pentru
CBPNM avansate.
− Monoterapia cu docetaxel reprezintă o opţiune adecvată la pacienţii vârstnici, fragili sau la
cei cu status de performanţă nefavorabil [36].
• Asocierile de trei citostatice (triplete) nu conferă un beneficiu de supravieţuire faţă de
dubletele cu derivaţi de platină şi sunt mai toxice.
• Costul ridicat al noilor combinaţii impune o evaluare critică a utilizării acestora.
Terapia standard actuală a CBPNM avansate trebuie să fie o asociere de 2 citostatice, iar
selecţia acestora trebuie să fie bazată pe toxicitate, cost, disponibilitate şi experienţă.
• Pacienţii vârstnici pot beneficia de polichimioterapie, dar nu şi cei cu status de

performanţă nefavorabil (ECOG PS >1). Aceştia pot fi candidaţi pentru monoterapie
cu citostatice de generaţia III sau posibil cu noii agenţi ţintiţi (ex. erlotinib),
inhibitorii de tirozinkinază EGFR fiind la fel de activi ca şi CHT la pacienţii cu
vârste >70 de ani.
• Supravieţuirea reprezintă un parametru de măsură mai adecvat a eficacităţii
tratamentului decât răspunsurile obiective.
137
CANCERELE TORACICE
• Factorii prognostici corelaţi favorabil cu răspunsul la CHT şi supravieţuirea sunt:

ECOG PS 0-1, volumul tumoral redus, sexul feminin, vârsta > 70 ani, terapia cu
cisplatin. Vârsta nu este un factor prognostic pentru supravieţuire! [17,18,19].
Chimioterapia adjuvantă
Tratamentul primar al stadiilor II şi stadiul IIIA (cN0-1) este rezecţia chirurgicală.
Totuşi, chiar după o rezecţie completă, ratele de vindecare sunt dezamăgitoare, făcând
necesară CHT şi RT adjuvantă.
• Beneficiile CHT adjuvante (cu cisplatin) în formele rezecabile de CBPNM, în
termenii supravieţuirii generale şi supravieţuirii fără boală, sunt clar dovedite, şi sunt
independente de alţi factori prognostici [20].
Studiile randomizate cu dublete cu cisplatin au confirmat un beneficiu de supravieţuire
generală de la 5% la 15% la 5 ani, şi CHT adjuvantă este recomandată actual la pacienţii
cu ECOG PS bun cu CBPNM în stadiile IIA, IIB sau IIIA rezecate (dar nu şi în stadiul I).
• Asocierea cisplatin (DT 400 mg/m²) şi vinorelbină pare cea mai activă în adjuvanţă.
• Chimioterapia de întreţinere (menţinere) nu conferă un avantaj de supravieţuire.
TABEL 5-4. Protocoale de chimioterapie recomandate în CBPNM [8]

Linia I de tratament
PG / CG
Cisplatin 100 mg/m² I.V. ziua 1 sau
Carboplatin AUC 5 I.V. ziua 1
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. zilele 1,8,(15)
RR 30-54%, supravieţuire mediană 8-14 luni
VLB + C-DDP
Cisplatin 80-120 mg/m² I.V. ziua 1
Vinorelbină 30 mg/m² I.V. (perfuzie 10’) zilele 1,(8),(15)
RR şi supravieţuire crescute (35-51% vs. 14%, 9,3 luni vs. 7,2 luni) faţă de vinorelbina singură
PV
Vinblastin 6 mg/m² I.V. zilele 1,8
RR 20-25%, supravieţuire mediană 6,5 luni
PC
Paclitaxel 225 mg/m² I.V. ziua 1
Carboplatin AUC 5-7 I.V. (perfuzie 30’) ziua 1
PP
RR 27-52%, supravieţuire mediană 9,6-10 luni
138
EP
RR 20-30%, supravieţuire mediană 6,5 luni
CE
Carboplatin 300 -375 mg/m² I.V. ziua 1
Etoposid 100-130 mg/m² I.V. zilele 1-3
RR 10-30%
PCis
2
Pemetrexed* 500 mg/m I.V. ziua 1
2
Se repetă la fiecare 3 săptămâni, 6 cicluri.
DOC + C-DDP
Docetaxel 75 mg/m² I.V. ziua 1
Pacienţi cu indice de performanţă scăzut

Vinorelbină monoterapie
Vinorelbină 30 mg/m² I.V. (perfuzie 10’) zilele 1,8
Superioară faţă de best suportive care în CBPNM stadiul IIIB şi stadiul IV (supravieţuire mediană 28 luni vs. 21
săptămâni, ameliorează calitatea vieţii)
Gemcitabină monoterapie
Gemcitabină 1000-1250 mg/m² I.V. (perfuzie 15’) zilele 1,8,(15)
Superioară faţă de best suportive care în CBPNM stadiul IIIB şi stadiul IV (RR 20%, ameliorarea simptomelor în
70% şi a statusului de performanţă în 44% din cazuri, reducerea numărului de zile de spitalizare, scăderea
necesităţii de radioterapie la 49% vs. 79% din cazuri).
Linia a II-a de tratament

Docetaxel monoterapie
2
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4-6 cicluri).
RR 15%, supravieţuire mediană 7,5 vs. 4,6 luni, supravieţuire la 1 an 37% vs. 11% (comparativ cu placebo)
Pemetrexed monoterapie
2
Pemetrexed* 500 mg/m P.O. ziua 1
Supravieţuire mediană 8,3 luni
*Necesită suplimentare de acid folic 350-1.000 µg/zi P.O. zilnic şi vitamina B12 1000 µg/zi I.M. la fiecare 9
săptămâni, precedând cu 1-2 săptămâni debutul terapiei şi continuând până la 3 săptămâni după terminarea ei.
Chimioterapia de linia a II-a

Dacă boala progresează după sau în cursul tratamentului de linia I, se poate oferi o a
doua linie de CHT, dar numai dacă statusul de performanţă al pacientului rămâne bun
(ECOG PS 0-2); aceasta ameliorează boala simptomatică şi creşte supravieţuirea la
anumiţi pacienţi [21].
139
CANCERELE TORACICE
Puţine citostatice pot fi considerate eficiente în linia a II-a [21].
• Docetaxel (Taxotere®) 75 mg/m² la fiecare 3 săptămâni este recomandat la pacienţi
cu CBPNM recidivat/progresiv (rezistenţă la cisplatin), cu status de performanţă
adecvat (ECOG PS <2).
− Doza de 33,3-40 mg/m²/săptămână (timp de 6 săptămâni cu 2 săptămâni pauză, sau timp de
3 săptămâni cu 1 săptămână pauză) se poate utiliza la pacienţii cu risc crescut de toxicitate
hematologică sau cu neutropenie febrilă după schema la 3 săptămâni.
− Administrarea săptămânală de docetaxel (sau vinorelbină) în linia a II-a de tratament pentru
CBPNM este bine tolerată [7,22].
• Pemetrexed (Alimta®) – antifolat multitarget – determină rezultate echivalente cu
docetaxel în linia a II-a de tratament a CBPNM, şi cu un profil toxic mai favorabil
(toxicitate de grad III/IV mai redusă: neutropenie cu durată > 5 zile, neutropenie
febrilă, infecţii, anemie, trombocitopenie, astenie, greţuri, vărsături, diaree, tulburări
neurosenzoriale) [7,37].
• Gemcitabina a demonstrat de asemenea rezultate pozitive în CBPNM tratate
prealabil (RR 6-20%, supravieţuire mediană 3.9-7.8 luni).
• Inhibitorii tirozinkinazei receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR)
au prezentat rezultate destul de încurajatoare, în special la femei, nefumători, asiatici
şi în adenocarcinoame.
− Studiiile TALENT, TRIBUTE, INTACT 1 şi 2 au demonstrat că asocierea terapiei
anti-EGFR (erlotinib sau gefitinib) la chimioterapia standard de linia I (paclitaxel-carbo-
platin sau gemcitabină-cisplatin) nu ameliorează supravieţuirea decât la nefumători.
Erlotinib (Tarceva®) 150 mg/zi P.O. determină RR 12%, creşterea supravieţuirii (6,7
luni vs. 4,7 luni) şi a calităţii vieţii; este bine tolerat şi uşor de administrat (studiul
BR21) şi reprezintă o alternativă mai puţin toxică şi eficientă, eventual în asociere cu
docetaxel sau pemetrexed.
TABEL 5-5. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament cu erlotinib

Criterii de includere:
- documentare histopatologică a diagnosticului de adenocarcinom pulmonar
- nefumători
- status de performaţă ECOG 0-2
- tratament prealabil de linia I sau a II-a (cel puţin 1 linie cu derivaţi de platină)
- documentarea prin examen CT a răspunsului anterior la CHT (RC, RP sau BS)
Criterii de excludere:
- metastaze cerebrale simptomatice
- pacienţi cu progresie în timpul CHT
Nu se administrează concomitent cu CHT sau ca tratament de întreţinere după CHT!
- progresia bolii
- toxicitate inacceptabilă
Monitorizarea tratamentului:
Examen CT la interval de 2 luni. În caz de progresie tumorală, tratamentul va fi întrerupt.
Gefitinib (Iressa®) 250 mg/zi P.O. determină RR 10-20% şi ameliorarea simptomelor la

43% din pacienţii cu CBPNM trataţi cu multiple linii de CHT, dar nu şi un beneficiu de
supravieţuire. Efectele secundare sunt moderate: rash cutanat şi diaree [24].
140
Recentul studiu randomizat de fază III INTEREST (1.466 de pacienţi), care a comparat gefitinib
cu docetaxel la pacienţii cu CBPNM local avansat/metastatic pretrataţi cu derivaţi de platină, a
demonstrat non-inferioritatea gefitinib în supravieţuirea generală, şi în acelaşi timp o toxicitate
mai redusă şi o calitate a vieţii mai bună (scăderea numărului de transfuzii de sânge/trombocite).
De asemenea, în acest studiu s-a constatat că numărul de cópii genice (testul FISH) nu este
predictiv pentru răspunsul la gefitinib sau docetaxel (39).
Gefitinib ar putea fi utilizat ca tratament de linia a II-a la pacienţi simptomatici
selecţionaţi care nu sunt candidaţi la CHT, sau pentru care erlotinib nu este disponibil.
ZD 6474 (300 mg/zi) este un inhibitor TK în curs de studiu, care determină rezultate
superioare faţă de gefitinib.
• Agenţii antivasculari (endostatin, angiostatin, combrestatin-A4-fosfat, ZD6126) au ca
ţintă potenţială celulele endoteliale. De asemenea, agenţi care vizează căile multiple
de control al creşterii tumorale, oferind un potenţial beneficiu în asociere cu CHT
(YD6474 [vandetinib], sunitinib şi sorafenib) sunt în curs de studiu în CBPNM [22].
Inhibitorul VEGF bevacizumab (Avastin®) a fost evaluat în CBPNM avansate în
asociere cu CHT (studiu ECOG în curs); rezultatele preliminarii indică răspunsuri
obiective şi supravieţuire mediană mai crescute în braţul tratat cu bevacizumab vs. cel
tratat numai cu CHT [31].
Bevacizumab 7.5 mg/kg/zi la fiecare 3 săptămâni este recomandat actual ca tratament
de linia I la pacienţii cu adenocarcinoame bronho-pulmonare avansate, cu ECOG 0-1,
care nu prezintă invazie vasculară, antecedente de hemoptizie, histologie de carcinom
epidermoid, metastaze cerebrale sau tulburări de coagulare.
Asocierea bevacizumab la CHT standard (paclitaxel-carboplatin sau gemcitabină-
cisplatin) ameliorează supravieţuirea faţă de CHT singură şi tinde să devină un nou
standard terapeutic în CBPNM de tip epidermoid.
Scopul tratamentului în stadiile avansate nu este vindecarea, ci ameliorarea calităţii

vieţii şi paliaţia simptomelor; în acest scop se vor recomanda şi alte mijloace de
tratament paliativ potenţial benefice, cum ar fi radioterapia şi chirurgia [29].
Administrarea tratamentelor oncologice trebuie să ţină seama de păstrarea calităţii vieţii
la nivelul maxim posibil.
• Pacienţii cu status de performanţă depreciat (IK < 70%), cu pierdere ponderală şi
comorbidităţi asociate la momentul diagnosticului prezintă un prognostic nefavorabil,
cu o speranţă de viaţă de 5 până la 7 luni, ce nu poate fi prelungită prin chimioterapie
sau radioterapie; în aceste situaţii se recomandă tratamentul simptomatic şi/sau
antalgic (best supportive care, BSC).
• Combaterea simptomelor este importantă în toate stadiile bolii; acestea includ
simptomele secundare terapiilor oncologice (greaţa, vărsăturile, astenia etc.) şi cele în
relaţie cu boala: durerea, dispneea (afectarea parenchimului, pleurezie), ataxia
(afectare cerebrală, neuropatia periferică) şi confuzia mentală (efecte metabolice).
• Tratamentul antiemetic este esenţial la pacienţii care primesc CHT şi trebuie
administrat în funcţie de potenţialul emetogen al citostaticelor utilizate; se bazează în
principal pe medicaţia antiserotoninergică (ondansetron, granisetron).
• Anxietatea este o problemă frecventă la pacienţii cu cancer, fiind amplificată în cazul
CBP de senzaţia de lipsă de aer; se vor administra anxiolitice şi/sau sedative.
141
CANCERELE TORACICE
Evoluţia pacienţilor cu forme avansate de CBPNM netratate este predictibilă, cu o
supravieţuire mediană de 4 luni şi o rată de supravieţuire la 1 an de 10-15% [25].
TABEL 5-6. Recomandările NCCN de tratament în CBPNM
STADIUL I
Chirurgie (± RT adjuvantă)
RT cu intenţie curativă (pacienţi inoperabili)
Trialuri clinice
iCHT adjuvantă după chirurgie
iChemoprevenţie în adjuvanţă STADIUL II
iTerapie fotodinamică endoscopică Chirurgie (± RT adjuvantă)
RT cu intenţie curativă (pacienţi inoperabili)
Trialuri clinice
iCHT neoadjuvantă înainte de chirurgie
iCHT adjuvantă ± alte terapii după chirurgie
STADIUL IIIA iRT adjuvantă după chirurgie
Boala nerezecabilă
RT ± CHT
RT singură (cazuri selecţionate)
Boala rezecabilă
Chirurgie ± RT/ CHT
Chirurgie singură (cazuri selecţionate)
Trialuri clinice
iTratament multimodal
STADIUL IIIB
Boala nerezecabilă
CHT + RT
RT (pacienţi cu IK redus)
CHT (pacienţi cu pleurezie malignă)
Boala rezecabilă
CHT + RT → rezecţie chirurgicală extinsă
Trialuri clinice
iDiferite tipuri de fracţionare a RT
iRadiosensibilizatori
iAnticorpi monoclonali
iTratament multimodal STADIUL IV
RT paliativă
CHT pe bază de săruri de platină
Chirurgie → CHT ± RT (tumori rezecabile, MTS cerebrală unică)
Terapie laser endobronşică ± brahiterapie (leziuni obstructive)
Trialuri clinice
iNoi regimuri de CHT
Stadiile I şi II
• Chirurgia rămâne tratamentul standard în stadiile iniţiale ale CBPNM.
• CHT adjuvantă trebuie luată în considerare (II,A).
• RT postoperatorie (adjuvantă) nu se recomandă (I,A) [25].
• Iradierea curativă ca singură modalitate de tratament poate induce o supravieţuire la
5 ani de până la 40% la pacienţi selectionaţi în stadiul I de boală, şi trebuie luată în
considerare pentru pacienţii inoperabili pe criterii medicale, aflaţi în stadiul I-II.
142
Stadiul III
Stadiul IIIA rezecabil
• CHT preoperatorie este standard pentru stadiul IIIA rezecabil (I,A).
• Intervenţia chirurgicală iniţială, urmată de tratament adjuvant (CHT/RT) este o
opţiune recomandabilă.
• CHT adjuvantă a crescut semnificativ supravieţuirea faţă de chirurgia singură.
• RT postoperatorie (pentru pacienţii pN2) previne apariţia recidivei locale, dar fără
impact evident asupra supravieţuirii [26].
Stadiul IIIA nerezecabil şi stadiul IIIB fără pleurezie
• CHT pe bază de derivaţi de platină şi RT toracică (DT 60-65 Gy) reprezintă
standardul actual (I,A).
• CHT neoadjuvantă urmată de iradiere a crescut supravieţuirea faţă de RT singură.
• CHT concomitentă cu RT este mai eficientă decât tratamentul secvenţial, dar cu
preţul unei toxicităţi mai mari, de aceea se va administra pacienţilor selectionaţi.
• CHT sau CHT-RT (DT 30-40 Gy) preoperatorie, urmată de intervenţie chirurgicală
pentru cazurile reconvertite, se poate recomanda la pacienţi selecţionaţi.
Stadiul IIIB cu pleurezie
• CHT similară cu cea recomandată în stadiile IV.
• Pleurodeză chimică, în cazuri selecţionate.
Stadiul IV
Tratamentul de linia I
• Monoterapia cu vinorelbină, gemcitabină, taxani este recomandată pentru pacienţii
vârstnici şi/sau cu status de performanţă ECOG 2 [24].
• Tratamentul simptomatic (BSC) este recomandat pacienţilor cu status de performanţă
ECOG > 2.
• RT cu intenţie paliativă poate fi recomandată pentru anumite localizări metastatice
(III,C).
Recomandare ESMO 2005/2007:

„Combinaţiile sărurilor de platină (cisplatin/carboplatin) cu citostatice de generaţia a
III-a (vinorelbină, gemcitabină sau taxan) prelungesc supravieţuirea, ameliorează
calitatea vieţii şi controlează simptomele bolii la pacienţii cu status de performanţă
ECOG 0-1 (I,A), fiind superioare protocoalelor «clasice»” [1,27,28].
Tratamentul de linia a II-a
• Gefitinib vs. placebo ca tratament de întreţinere după chimio-radioterapie (SWOG
0023) determină un efect detrimental asupra supravieţurii (23 vs. 35 luni).
Recomandare ESMO 2005/2007: „Tratamentul sistemic de linia a II-a (docetaxel,

pemetrexed, erlotinib) ameliorează simptomele bolii şi prelungesc supravieţuirea la
categorii selecţionate de pacienţi. Ratele de răspuns la erlotinib sunt mai crescute la
nefumători, femei, adenocarcinoame şi pacienţii din Asia” [1,41].
143
CANCERELE TORACICE
The American Society of Clinical Oncology (ASCO) a publicat în 1997 un ghid de
recomandări terapeutice bazat pe dovezi privind formele nerezecabile de CBPNM
(stadiile III şi IV), ghid actualizat în 2004 [24]:
Stadiul III nerezecabil

„CHT în asociaţie cu RT definitivă este recomandată la pacienţi selectaţi (status de
performanţă 0-1, posibil 2 ECOG/Zubrod).
CHT de linia I trebuie să fie o asociere de 2 citostatice, bazată pe săruri de platină.
Asocierile fără cisplatin pot fi utilizate ca alternativă în prima linie de tratament.
La pacienţii vârstnici, sau la pacienţii cu status de performanţă 2 ECOG/Zubrod, datele
actuale susţin administrarea monoterapiei.
Docetaxel este recomandat ca tratament de linia a II-a. Pemetrexed, erlotinib sunt
recomandate după eşecul atât al CHT bazate pe săruri de platină cât şi după docetaxel.
În absenţa datelor complete, consensul ASCO 2003 pentru pacienţii candidaţi la CHT-
RT, stabileşte durata CHT (asociaţii pe bază de platină) la 2 până la maxim 4 cicluri.
CHT este cel mai bine să fie începută imediat după stabilirea diagnosticului de CBPNM
nerezecabil. Amânarea CHT până la deteriorarea statusului de performanţă sau apariţia
pierderii ponderale poate anula beneficiile de supravieţuire ale tratamentului.
Stadiul IV
CHT este recomandată la pacienţi selectaţi; prelungeşte supravieţuirea şi este mai
adecvată la pacienţii cu status bun de performanţă (0, 1, şi posibil 2 ECOG/Zubrod).
Chimioterapia administrată în stadiul IV trebuie să fie o asociere de 2 citostatice bazată
pe săruri de platină. Asocierile fără cisplatin pot fi utilizate ca alternativă în prima linie
de tratament.
La pacienţii vârstnici, sau la cei cu status de performanţă 2 ECOG/Zubrod, datele
actuale susţin administrarea monoterapiei.
CHT de linia a I trebuie limitată la 4 cicluri la pacienţii neresponsivi la tratament; nu pot
fi administrate mai mult de 6 cicluri de CHT.
Dacă se optează pentru CHT, aceasta trebuie iniţiată atât timp cât pacientul prezintă încă
un status bun de performanţă.
Docetaxel este recomandat ca tratament de linia a II-a. Gefitinib este recomandat după
eşecul atât al CHT bazate pe săruri de platină cât şi după docetaxel.” [23].
URMĂRIRE
Urmărirea post-terapeutică optimă a pacienţilor cu CBP utilizând mijloace imagistice
este controversată.

„Evaluarea răspunsurilor este recomandată după 2-3 cicluri de CHT, prin repetarea
investigaţiilor imagistice iniţiale.
La pacienţii trataţi cu intenţie curativă se vor efectua anamneza şi examenul fizic la
fiecare 3 luni în primii 2 ani şi, ulterior, la fiecare 6 luni. Evaluările imagistice nu sunt
indicate de rutină” [1,41].
144
Bibliografie
1. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow up of non-small cell lung
cancer. Ann Oncol 2005; 16(suppl.1):i28-i29.
2. Schrump DS, Altorki NK, Hensche CL, et al. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott,
3. Miron L. Cancerele toracelui: cancerul bronho-pulmonar. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia
cancerului: principii şi practică. Iaşi: Kolos, 2005:182-217.
4. Feld R, Ginsberg RJ, Payne DG, Shepherd FA. Lung. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1398-1477.
5. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al. Histological typing of lung and pleural tumours. 3rd ed. Berlin:
Springer-Verlag, 1999.
6. Bidoli P, Robustelli della Cuna P. Neoplasie del pulmone. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica.
7ma ed. Milano: Masson, 2003:857-889.
7. Ciuleanu TE. Carcinoamele bronho-pumonare. Principii şi practică. Cluj-Napoca: Editura Medicală
Universitară „Iuliu Haţieganu”, 2003.
8. Ginsberg RJ, Vokes EE, Rosenzweig K. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S,
9. American Joint Committee on Cancer. Lung. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:167-181.
10. Horvat T, Dediu M, Ţârlea A. Cancerul bronho-pulmonar. Bucureşti: Editura Universul, 2000.
11. Macbeth F, Millory R, Steward W, et al. Lung Cancer: A Practical Guide to Management. Londra:
Harwood Academic Publications, 1996.
12. Miron L, Mihăescu T. Cancerul bronho-pulmonar: aspecte de practică clinică şi tratament. Iaşi:
EditDan, 2002.
13. National Cancer Institute. Non-Small Cell Lung Cancer (PDQ®): Treatment. Health Professional Version
– 2006. Available at http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
14. Pass HI. Lung cancer: principle & practice. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000.
15. Payne D, Naruke T. Lung Cancer. In: Pollock R, ed. Manual of clinical oncology. 7th ed. New York,
Wiley-Liss Inc., 1999:385-404.
16. Miron L. Cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare. In: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului -
ghid practic. Iaşi: Editura ETP Tehnopres, 2003:86-94.
17. Horgan AM, Breathnach OS. Non-small cell lung cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:
35-51.
18. Ruckdeschel JC, Schwartz AG, Bepler G, et al. Cancer of the lung: NSCLC and SCLC. In: Abeloff MD,
ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1649-1744.
19. Choy H, Pass IH, Rosell R, et al. Lung cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer NY, 2006:545-621.
20. Eberhardt W, Gauler T, Hepp R, et al. The role of chemoradiotherapy in the treatment of stage III non-
small-cell lung cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv71-iv80.
21. Giaconne G. Twenty-five years of treating advanced NSCLC: what have we achieved? Ann Oncol
2004;15(suppl.4):iv81-iv83.
22. Consensus on medical treatment of non-small-cell lung cancer – update 2004. Lung Cancer 2005;50:129-
137.
23. Pfister D, Johnson D, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology: Treatment of
unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 2004;22:330-353.
24. Noordijk EM, vd Poest Clement E, Hermans J, et al. Radiotherapy as an alternative to surgery in elderly
patients with resectable lung cancer. Radiother Oncol 1988;13 (2): 83-9.
25. Dosoretz DE, Katin MJ, Blitzer PH, et al. Radiation therapy in the management of medically inoperable
carcinoma of the lung: results and implications for future treatment strategies. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1992;24(1):3-9.
26. Loriot Y, Soria JC, LeChevalier T. Expanding role of chemotherapy in lung cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x101-x107.
27. Felip E, Vilar E. The expanding role of systemic treatment in non small cell lung cancer neo-adjuvant
therapy. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x108-x112.
28. Stahel RA. Non-small cell lung cancer: second-line and beyond. Ann Oncol 2006; 17(suppl.10):x97x100.
145
CANCERELE TORACICE
29. Bădulescu F. Recomandări pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar non microcelular. In:
Bădulescu F. Ghid terapeutic de referinţă în oncologia medicală. Bucureşti: Editura Medicală, 2002:108.
30. Belani CP. Recent advances and targeted therapies for CBPNM. In: Proceeding Book of the 15th
International Congress on Anti-cancer Treatment, Paris 2004:19-22.
31. Sun S, Schiller JH. Carcinoma of the lung. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy.
Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2007:103-144.
32. Movsas B, Khuri RF, Kernstine K. Non-small-cell lung cancer. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds.
Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Oncology 2007: 251-271.
33. Ardizzoni A, Tiseo M. Combination of target agents: challenges and opportunities. J Thorac Oncol 2007;
2(suppl.1):S4-S6.
34. Bria E, Cuppone F, Cecere L, et al. Adjuvant chemotherapy for non small cell lung cancer. J Thor Oncol
2007;2(suppl.1):S7-S8.
35. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, et al. Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first line
treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Nat Cancer
Instit 2007;99(11):847-857.
36. Scagliotti G. Optimizing chemotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer. J Thorac
Oncol 2007;2(6):S86-S91.
37. Noble J, Elllis PM, Macay JA, et al. Second-line or subsequent systemic therapy for recurrent or
progressive non-small cell lung cancer: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol
2006;1(9):1042-1057.
38. Scagliotti G, von Pawel P, Biesma J, et al. Phase III study of pemetrexed plus cisplatin in chemonaïve
patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2007;
2(8):abstract PRS-03:S306.
39. Douillard JY, Hirsh EK, Mok V, et al. Gefitinib (Iressa) vs. docetaxel in patients with locally advanced or
metastatic non-small-cell lung cancer pre-treated with platinum-based chemotherapy: a randomized,
open-label Phase III study (INTEREST). J Thorac Oncol 2007;2(8):abstract PRS-02: S305.
40. Postmus PE, Brambilla E, Chansky K, et al. The IASCL Lung Cancer Staging Project: proposals for
revision of the M descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the classification of lung cancer. J
Thorac Oncol 2007;2(8):686-693.
41. Besse B. Non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii30-ii31.
146
Cancerul bronho-pulmonar microcelular

Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici (microcelular, small cell, CBPCM) se
distinge net din punct de vedere clinic, biologic şi terapeutic faţă de celelalte subtipuri
histologice de CBP [1].
EPIDEMIOLOGIE
• CBPCM reprezintă aproximativ 20-25% din toate formele de CBP, incidenţa bolii
fiind în scădere cu 2-5% din anii ´80 (de la 17.4% în 1986 la 13,8% în 1998).
HISTOPATOLOGIE
The International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) a propus în 1988 o
nouă clasificare patologică a CBPCM, considerând 3 categorii diferite; această
clasificare patologică a fost recunoscută şi de către OMS:
• forma „pură” cu celule mici (small cell, lymfocyte-like) – peste 90% din cazuri;
• forma intermediară (cu celule mici şi variante de celule mari) – 4-6% din cazuri;
• forma combinată (carcinom cu celule mici asociat cu carcinom scuamos sau
adenocarcinom) –1-3% din cazuri.
Subtipurile histologice de CBPCM nu prezintă diferenţe clinice sau prognostice
importante.
Tumorile carcinoide atipice şi CBPCM cu diferenţiere neuroendocrină prezintă
caracteristici genetice şi o evoluţie clinică distincte de celelalte forme de CBPCM [3].
DIAGNOSTIC
Majoritatea pacienţilor cu CBPCM prezintă o leziune pulmonară identificabilă, deşi în
aproximativ 4% din cazuri leziunea pot fi localizate în sedii extrapulmonare (cap şi gât,
esofag, colon, col uterin şi altele).
Semnele şi simptomele frecvente în CBPCM sunt datorate:
• tumorii primare şi extensiei locale:
− tuse, dispnee, wheezing, hemoptizie;
− pneumonită obstructivă;
− adenopatie hilară;
− sindromul de compresiune de venă cavă superioară (SCVCS) – 10% dintre pacienţi;
− compresiunea altor structuri mediastinale: nervul laringeu recurent (disfonie), esofagul
(disfagie).
• metastazelor la distanţă:
− cefalee, tulburări de echilibru, perturbări vizuale;
− icter, creşteri ale enzimelor hepatice;
− invazie medulară cu anemie, leucopenie sau trombocitopenie;
− pierdere ponderală, anorexie.
• sindroamelor paraneoplazice:
− hiponatremie (sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic, SSIHA);
− sindromul Cushing, datorat secreţiei ectopice de hormon adrenocorticotrop (ACTH);
− ataxie cerebeloasă, neuropatie subacută senzorială, alte sindroame neurologice;
− sindromul Eaton-Lambert (myastenic-like syndrome) etc [4,5,6].
147
CANCERELE TORACICE
Aproximativ 2/3 dintre pacienţi prezintă metastaze la distanţă la diagnostic. Sediile cele
mai frecvente sunt osul, ficatul, sistemul nervos central (SNC) şi măduva osoasă; un
număr semnificativ de metastaze se poate observa în organele endocrine. Din aceste
motive, examenele complete pentru stadializare trebuie să includă [2,10]:
• anamneză detaliată şi examinarea fizică completă;
• radiografie toracică, examen CT toraco-abdominal (mai ales dacă se va propune RT);
• bronhoscopia (pentru confirmare histologică, şi/sau dacă examenele imagistice nu au
identificat tumora pulmonară);
• hemoleucogramă, evaluarea funcţiei hepatice şi renale, dozarea LDH, Na+ plasmatic.

„Investigaţiile stadiale complete sunt recomandate numai dacă pacientul este candidat la
chimio-radioterapie sau recrutat într-un studiu clinic. În caz contrar, stadializarea va
consta numai în diferenţierea boală limitată / boala extensivă.
La pacienţii simptomatici sau cu anomalii identificate la examenul fizic care sugerează
prezenţa metastazelor, sunt recomandate şi alte explorări: sccintigrafia osoasă, examenul
CT sau IRM cerebral şi biopsia osoasă. Odată ce unul din aceste teste este pozitiv
(detectează metastaze), nu este necesară efectuarea unor explorări adiţionale (V,D)” [32].
STADIALIZARE
Deşi CBPCM prezintă o tendinţă de metastazare rapidă, iar micrometastazele sunt de
presupus a exista la toţi pacienţii în momentul diagnosticului, este de obicei clasificat ca
boală localizată (40%) şi extinsă (60%) [7].
Un sistem stadial simplificat este recomandat de Veterans Administration Lung Group
(VALG), conform căruia CBPCM prezintă următoarele forme anatomo-clinice [8]:
• boala limitată (BL) – extensie tumorală limitată numai la un hemitorace ± ganglionii
regionali (inclusiv mediastinali, controlaterali hilari şi supraclaviculari homolaterali),
putând fi cuprinsă într-un câmp de iradiere toracică tolerabil:
− la momentul diagnosticului, aproximativ 30% din pacienţii cu CBPCM au BL;
− supravieţuirea mediană este de 16-24 luni, pacienţii prezentând un prognostic mai bun.
• boala extinsă (BE) – extensie tumorală în afara regiunii supraclaviculare, incluzând
ganglionii la distanţă şi oricare altă metastază: creier, os, măduvă osoasă etc.:
− supravieţuirea mediană este de 6-12 luni cu terapiile disponibile actual, dar supravieţuirea
fără boală pe termen lung este rară.
O altă clasificare mai puţin utilizată este clasificarea Marburg:
• boală foarte limitată (stadiul I TNM) – tumoră fără afectarea unui hemitorace întreg,
cu sau fără adenopatii homolaterale;
• boală limitată (stadiul I-III TNM) – afectarea unui hemitorace întreg, cu sau fără:
adenopatii metastatice hilare homolaterale/ subclaviculare homolaterale/ mediastinale
homo-/controlaterale, pleurezie (cu sau fără citologie malignă);
• boală extinsă tip I (stadiul III-IV TNM) – afectarea unui hemitorace, cu: infiltrarea
inimii, esofagului sau coloanei vertebrale, pleurezie şi/sau pericardită malignă,
pareză de nerv recurent (disfonie) şi/sau frenic (relaxare diafragmatică obiectivată
radiologic), SCVCS, adenopatie supraclaviculară homo-/controlaterală;
• boală extinsă tip II (stadiul IV TNM) – toţi pacienţii cu metastaze hematogene [9].
148
PROGNOSTIC
CBPCM prezintă o evoluţie clinică rapidă, cu apariţia bruscă a simptomelor şi
metastazelor, şi deces rapid.
Cei mai importanţi factori prognostici preterapeutici ce pot previziona o supravieţuire
prelungită sunt: stadiul limitat de boală, sexul feminin, statusul bun de performanţă, o
funcţie bună cardio-pulmonară, hepatică şi renală.
Metastazele hepatice şi afectarea SNC la momentul diagnosticului conferă un
prognostic nefavorabil. În general, pacienţii care tolerează dificil tratamentul agresiv
prezintă o morbiditate crescută şi rareori ating 2 ani de supravieţuire fără boală; totuşi,
pacienţii cu un status de performanţă scăzut pot prezenta un beneficiu după tratamentul
paliativ şi o prelungire a supravieţuirii după tratament [11].
Meta-analiza datelor provenind din 6 studii internaţionale (3.270 pacienţi) identifică
drept principale variabile cu impact prognostic în CBPCM netrataţi anterior stadiul
iniţial al bolii (limitat vs. extins), statusul de performanţă şi valorile LDH seric.
Sexul feminin este asociat cu o chimioresponsabilitate crescută [12].
• O perioadă îndelungată de timp, diagnosticul de CBPNM a reprezentat o condiţie de
excludere de la intervenţia chirurgicală. În ultimii ani, numărul indicaţiilor
chirurgicale a crescut progresiv, de la abordul formelor periferice până la acela al
formelor local avansate cu restanţă tumorală după chimioterapie.
• Alegerea tipului de intervenţie chirurgicală se face după criterii similare cu cele
aplicate în formele non-microcelulare.
• În rare circumstanţe (mai puţin de 10% dintre pacienţii cu CBPCM), chirurgia
primară poate juca un rol în tratamentul pacienţilor cu boală foarte limitată (stadii I-II
confirmate prin mediastinoscopie); în aceste situaţii, la intervenţia chirurgicală se va
asocia CHT [14].
• CBPCM este radiosensibil; RT determină regresia tumorii primare şi a adenopatiilor
în 90% din cazuri.
• Iradierea îşi găseşte indicaţii la marea majoritate a pacienţilor, atât ca radioterapie
toracică (RTT) în formele localizate de boală (DT 50-60 Gy), cât şi ca iradiere
profilactică a encefalului (IPC) [13].
• În prezent, asocierea concomitentă precoce a RTT în cursul chimioterapiei (CHT)
(după 1-2 cicluri) reprezintă standardul pentru majoritatea pacienţilor cu CBPCM cu
boală limitată la un hemitorace [18].
− În boala limitată, meta-analize recente (2.100 pacienţi) au indicat că RTT cu CHT
concomitent creşte cu 25% controlul local al tumorii, reduce ratele de deces cu 14%,
ameliorează supravieţuirea la 3 ani cu 5,4% (14,3% vs. 8,9%) şi pe cea la 5 ani cu 20% faţă
de CHT singură, dar nu aduce nici un beneficiu la pacienţi > 65 ani [15,23].
Rezultatele diminuează dacă RTT concomitentă se amână cu > 9 săptămâni.
− Totuşi, amânarea RTT după al II-lea ciclu de CHT este justificată la pacienţii cu tumori mari
şi/sau funcţie pulmonară afectată, când un răspuns la primele două cicluri de CHT ar
permite administrarea RTT pe un câmp mai redus [16,17,18].
149
CANCERELE TORACICE
• Iradierea profilactică craniană (IPC) este indicată la pacienţii cu remisiune completă

(RC) după tratament în boala limitată de CBPCM (reduce riscul de apariţie a
metastazelor cerebrale şi ameliorează supravieţuirea):
− Doza optimă şi timpul de administrare a IPC rămân incerte; mai frecvent, doza totală nu
depăşeşte 30 Gy (fracţii 2.5 Gy).
− Efectul IPC la pacienţii cu BE şi la cei fără RC la chimioterapie este încă neclar [19].
Datorită indicelui crescut de proliferare, CBPCM este histotipul cel mai sensibil la
CHT. Numeroase citostatice s-au dovedit active în CBPCM (Tabel 5 şi 6).
Chimioterapia (CHT) reprezintă principala modalitate terapeutică în toate stadiile de
CBPCM dar, deşi adesea tumora este teoretic vindecabilă prin CHT (răspuns favorabil
în 80% din cazuri), recidiva este foarte frecventă (mai puţin de 10% din cazuri
supravieţuiesc după 2 ani) [2].
Un număr redus de pacienţi rămân în remisiune completă la 3 ani de la debutul
tratamentului şi pot fi consideraţi vindecaţi. În studiile recente, rata de vindecare este
apreciată la 3% pentru toate stadiile.
TABEL 5-7. Agenţi chimioterapici activi în CBPCM

Citostatic Rate de răspuns (%) Citostatic Rate de răspuns (%)
Ifosfamid 50 Metotrexat 35
Teniposid 50 Doxorubicin 30
Etoposid 40 Hexametilmelamină 30
Carboplatin 40 Vindesin 30
Ciclofosfamid 40 Cisplatin 15
Vincristin 35 Lomustin 15
_______________________________________________________________________________
• Mai multe asocieri chimioterapice au fost utilizate cu succes (Tabel 6), fără a exista,
până recent, diferenţe semnificative între un protocol şi altul. Protocolul cel mai
frecvent utilizat este etoposid-cisplatin (EP), datorită eficienţei şi profilului său toxic
favorabil. Asociaţia carboplatin-etoposid prezintă o activitate probabil echivalentă,
dar este cu certitudine mai bine tolerată (indice terapeutic mai bun).
• Noi citostatice s-au impus recent în tratamentul CBPCM: taxanii, gemcitabina,
vinorelbina şi derivaţii de camptotecin (irinotecan şi topotecan) [16].
− Asocierea paclitaxel la protocolul standard EP nu a demonstrat un beneficiu de supravieţuire
decât într-un singur studiu din cele 3 efectuate (avantaj de 1 lună, dar cu toxicitate secundară
importantă) [24].
• Intensitatea iniţială a dozei de CHT este importantă.
• Durata optimă a CHT este de 4-6 cicluri (sau încă 2 cicluri din momentul obţinerii
celui mai bun răspuns tumoral). O durată mai mare de 6 cicluri nu a demonstrat nici
un beneficiu!
• În boala limitată, tratamentul de întreţinere după terminarea chimioterapiei nu a
ameliorat supravieţuirea fără progresie (vandetanib vs. placebo, în studiul de fază II
randomizat NCICCTG BR20).
150
TABEL 5-8. Protocoale de chimioterapie mai frecvent utilizate în CBPCM [17]
EP
Etoposid 100-120 mg/m²/zi I.V. zilele 1-3
Cisplatin 75- 80 mg/m² I.V. ziua 1 sau
Etoposid 100 mg/m²/zi I.V. zilele 1-3
Cisplatin 25 mg/m²/zi I.V. zilele 1-3
CE
Carboplatin AUC 5-6 I.V. ziua 1
Etoposid 100 mg/m²/zi I.V. zilele 1-3
RR 60-80% (RC 10-15%), supravieţuire mediană 10-12 luni
IP
2
Irinotecan 60 mg/m I.V. zilele 1,8,15
2
CAV
Vincristin 1.4 mg/m² (Dmax 2 mg/ciclu) I.V. ziua 1
CAV alternativ cu EP
Se repetă câte un ciclu din fiecare protocol, alternativ, la 3 săptămâni.
ACE (AIE)
Ciclofosfamid 750 mg/m² I.V. ziua 1 sau
Ifosfamid 2000 mg/m² I.V. (perfuzie 30´) zilele 1-5
Doxorubicin 40-50 mg/m² I.V. ziua 1
Etoposid 100-120 mg/m² I.V. ziua 1-3
RR 70-80% (RC 40%), supravieţuire mediană 14 luni (BL) şi respectiv 9 luni (BE).
CAVE
Vincristin 1.5 mg/m² I.V. ziua 1
ICE
Ifosfamid 5.000 mg/m² I.V. ziua 1
®
MESNA 40-60% din doza de ifosfamid I.V. ziua 1
Carboplatin 300- 400 mg/m² I.V. ziua 1
Etoposid 100-120 mg/m² I.V. zilele 1 -3
VIP
2
Etoposid 75 mg/m I.V. (perfuzie 1h) zilele 1-4
Ifosfamid 1200 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) zilele 1-4
Cisplatin 20 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) zilele 1-4
151
CANCERELE TORACICE
Topotecan monoterapie
Topotecan 100 mg/m² I.V. (perfuzie 30´) zilele 1-3
Etoposid oral (terapie paliativă sau „de salvare”)

Etoposid 50 mg x 2/zi P.O. zilele:1-5
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (3-6 cicluri, în funcţie de răspuns).
RR 85% (RC 10%) la pacienţii netrataţi; RR 47% (RC 12%) la pacienţii prealabil trataţi
Boala limitată
• Se preferă asocierile cu cisplatin faţă de cele cu carboplatin, deoarece nu există
certitudinea eficacităţii similare a celor două săruri de platină în CBPCM-BL. Se vor
administra 4-6 cicluri EP (6 cicluri în caz de răspuns). Impactul intensificării dozei
(terapia high-dose) este incert, deşi unele studii relevă supravieţuiri medii mai lungi.
• RTT creşte controlul local şi supravieţuirea şi trebuie administrată tuturor pacienţilor
cu boală limitată [22].
• Asocierea chimio-radioterapiei se poate face în următoarele moduri:
− concomitent (concurent) – 3 din 4 studii: ameliorarea supravieţuirii;
− secvenţial – 1 din 3 studii: impact marginal semnificativ asupra supravieţuirii;
− alternant (tehnica „sandwich”: CHT–CHT–RT–CHT–RT–CHT–CHT–CHT) –
supravieţuire la 3 ani 20-30%.
Actual, rezultatele cele mai bune se obţin prin asocierea concomitentă precoce de CHT
(protocol EP) şi RT în regim hiperfracţionat (DT 45 Gy, 150 cGy x 2/zi) [22].

„Regimurile standard de chimioterapie sunt bazate fie pe etoposid-platină, fie pe
ciclofosfamidă-doxorubicin şi se administrează timp de 4-6 cicluri (I,A).
Chimioterapia de menţinere nu determină o ameliorare substanţială a supravieţuirii.
Regimul etoposid-cisplatin este unanim considerat ca standard (state-of-the-art) în boala
limitată, în special deoarece poate fi asociat cu iradierea concomitentă, cu toxicitate
acceptabilă (II,A).
RT toracică creşte controlul local şi supravieţuirea şi trebuie administrată la toţi pacienţi
cu boală limitată. Mai multe studii sugerează că RT toracică trebuie iniţiată precoce
(după primele 1-2 cicluri ) în cursul chimioterapiei. (II-III,A).
Iradierea craniană profilactică (ICP) este indicată la pacienţii cu boală limitată care
înregistrează remisiune completă, deoarece reduce riscul de metastaze cerebrale şi
ameliorează supravieţuirea (II,B).” [20,32].
Rezultate scontate în boala limitată:
− rate de răspuns (RR): 85-95%;
− răspuns complet (RC): 50-60%;
− supravieţuire mediană (SM): 14-20 luni;
− supravieţuire la 2 ani: 15-40%;
− supravieţuire fără semne de boală (DFS): 12 luni [21].
152
Boala extinsă
Tratamentul CBPCM-BE se bazează aproape exclusiv pe CHT.
• Opţiunile terapeutice standard (rezultate aproximativ similare) sunt următoarele [24]:
− EP/EC (etoposid-cisplatin/carboplatin);
− CAV (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin);
− ACE (ciclofosfamid, doxorubicin, etoposid);
− ICE (ifosfamid, carboplatin, etoposid);
− IP (cisplatin-irinotecan);
− carboplatin-irinotecan – RR mai bune (34% vs. 24%) şi prelungire semnificativă a
supravieţuirii faţă de regimul EP [Hermes et al., ASCO 2007].
• Alte regimuri determină rezultate similare, dar au fost mai puţin studiate sau mai
puţin utilizate [25]:
− CAVE (ciclofosfamid, doxorubicin, etoposid, vincristin);
− CEV (ciclofosfamid, etoposid, vincristin);
− etoposid monoterapie;
− PET (cisplatin, etoposid, paclitaxel).
• Radioterapia se va aplica la nivelul leziunilor metastatice care nu sunt susceptibile să
fie imediat paliate prin CHT (mai ales cerebrale, epidurale, osoase) [26].

„Chimioterapia cu aceleaşi regimuri ca în boala limitată (BL), 4-6 cicluri, ameliorează
supravieţuirea la pacienţii cu boală extensivă şi reprezintă cea mai eficace cale de
ameliorare a simptomelor clinice (II,A).
În Europa, asociaţiile cu doxorubicin (CAV) au fost până de curând standard în boala
extinsă, dar regimul etoposid-cisplatin este actual tot mai frecvent utilizat la aceşti
pacienţi (II,A)” [20].
Boala recidivată
Pacienţii cu CBPCM trataţi prealabil care recidivează prezintă un prognostic particular
nefavorabil, cu supravieţuiri de aproximativ 3 luni.
Recomandare ESMO 2005: „Pacienţii cu recidivă după prima linie de tratament trebuie
avuţi în vedere pentru chimioterapia de linia a II-a (III,B)” [20].
• Recidiva locală la pacienţii fără iradiere toracică prealabilă este cel mai bine tratată
prin RTT paliativă.
• Nu au fost identificate regimuri de chimioterapie curative la pacienţii cu CBPCM
recidivată.
• Monoterapia cu noii agenţi chimioterapici în linia a II-a poate obţine răspunsuri în >
30% din cazuri.
• Practic, în faţa recidivei de CBPCM se vor diferenţia pacienţii [26,27]:
− refractari (fără răspuns sau cu recidivă la un interval < 3 luni de la CHT de linia I);
− non-refractari (cu recidivă la un interval > 3 luni de la completarea CHT de linia I).
La pacienţi refractari, opţiunile terapeutice sunt:
− tratament simptomatic (best supportive care, BSC);
− noi agenţi, în curs de studiu sau aprobaţi în practica curentă.
153
CANCERELE TORACICE
La pacienţii non-refractari pot fi aplicate următoarele variante de tratament al bolii
recidivate [28,29]:
− reinducţie cu terapia de linia I (pacienţii cu răspuns iniţial la CHT bazată pe cisplatin);
− etoposid P.O.;
− protocolul CAV;
− topotecan I.V./P.O. (unicul citostatic actual înregistrat pretutindeni în CBPCM recidivat):
Topotecan a demonstrat ameliorarea supravieţuirii vs. best supportive care, chiar şi la
subgrupele de prognostic nefavorabil, cu status de performanţă slab şi în boala
refractară. Prezintă o activitate echivalentă cu protocolul CAV (supravieţuire mediană
25 săptămâni), dar cu un control mai bun al simptomelor (dispnee, disfonie, anorexie,
astenie etc.); ambele sunt însă asociate cu toxicitate hematologică substanţială.
− gemcitabina I.V.:
Gemcitabina a demonstrat, atât în CBPCM chimiosensibil, cât şi în formele rezistente, o
activitate similară cu topotecan (boală sensibilă, RR 16.7%; boală rezistentă, RR 5.6%,
supravieţuire mediană 5.6 luni), şi un profil toxic mai favorabil.
− noi agenţi.
URMĂRIRE
”Evaluarea răspunsului post-terapeutic este recomandată cel puţin la finalul
tratamentului, prin repetarea explorărilor imagistice radiografice iniţiale.
Nu există nici o evidenţă că urmărirea pacienţilor asimptomatici cu cancere bronho-
pulmonare small cell este necesară.
La pacienţii care supravieţuiesc pe termen lung monitorizarea pe durată mai lungă este
justificată de riscul de apariţie a celei de-a doua localizări.
O examinare specifică este indicată numai când situaţia clinică o impune” [20,32].
Strategiile terapeutice din CBPCM tind să conveargă cu cele din CBPNM:

• asocierea chimio-radioterapie reprezintă standardul în formele localizate;
• în boala avansată, metastatică, asocierile de două citostatice sunt relativ similare;
• există o asemănare remarcabilă în termenii supravieţuirii [30].
Carcinomul pulmonar cu celule mici (small-cell, CBPCM) îşi păstrează caracteristica de

neoplazie de extrem interes clinic, datorită numeroaselor probleme biologice şi
terapeutice pe care le suscită.
Tratamentul CBPCM tinde să se apropie de cel al formelor non-microcelulare:
• în boala limitată, CHT iniţială (3-4 cicluri) şi RT concomitentă;
• în boala extinsă, 4-6 cicluri de CHT cu un dublet ce conţine cisplatin:
CHT este rar curativă, cu excepţia pacienţilor cu stadii limitate de boală, ce sunt
candidaţi la asocierea CHT cu RT toracică; numai o minoritate dintre pacienţi pot
beneficia de CHT „de salvare”.
Deşi supravieţuirea este ameliorată semnificativ prin administrarea chimioterapiei,
majoritatea pacienţilor decedeazã în decurs de 1 an de la momentul diagnosticului.
Datorită acestui fapt, în CBPCM, chimioterapia este în primul rând un tratament cu scop
paliativ.
154
Bibliografie
1. Ardizzono A, Grossi F. Update on the treatment of smal cell lung cancer. Ann Oncol 2000;11(3):101-104.
2. Choy H, Pass IH, Rosell R, et al. Small cell lung cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
3. Hirsch FR, Matthews MJ, Aisner S, et al. Histopathologic classification of small cell lung cancer.
Changing concepts and terminology. Cancer 1988;62(5):973-7.
4. Ruckdeschel JC, Schwartz AG, Bepler G, et al. Cancer of the lung: NSCLC and SCLC. In: Abeloff MD,
ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1649-1744.
5. Ihde CD, Glastein E, Pass IH. Small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:911-918.
6. Bonnie S, McKenna RJ, Movsas BM. Small cell lung cancer. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a
7. Ihde D, Souhami B, Comis R, et al. Small cell lung cancer. Lung Cancer 1997;17(suppl.1):S19-S21.
8. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997;111(6):1710-17.
9. Hoang T, Schiller JH. Carcinoma of the lung. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th
ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:216-230.
10. Horvat T, Dediu M, Târlea A. Cancerul bronho-pulmonar. Bucureşti: Editura Universul, 2000:377-386.
11. Wolf M, Holle R, Hans K, et al. Analysis of prognostic factors in 766 patients with small cell lung cancer
(SCLC): the role of sex as a predictor for survival. Br J Cancer 1991;63(6):986-992.
12. Rawson NS, Peto J. An overview of prognostic factors in small cell lung cancer. A report from the
subcommittee for the management of lung cancer of the United Kingdom Coordinating Committee on
Cancer Research. Br J Cancer 1990;61(4):597-604.
13. Murren JR, et al. Small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer -
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:810-846.
14. Miron L, Mihăescu T. Cancerul bronho-pulmonar: aspecte clinice şi de tratament. Iaşi: EditDan 2002.
15. Johnson DH. Chemotherapy of small cell lung cancer. In: Pass IH, Mitchell JB, Johnson DH, Turrisi AT,
eds. Lung cancer: principles and practice. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996:825-838.
16. Miron L. Cancerele toracelui: cancerul bronho-pulmonar. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia
cancerului: principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos, 2005:182-217.
17. Miron L. Cancerul bronho-pulmonar microcelular. În: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinică, Iaşi:
Editura Egal, 2001:695-679.
18. Johnson BE. Treatment of limited-stage small cell lung cancer: recent progress and future directions.
Lung Cancer 1993;9(suppl.1):S1-S21.
19. Ball DL, Mathews JP. Prophylactic cranial irradiation in small cell lung cancer. In: Pass IH, Mitchell JB,
Johnson DH, eds. Lung cancer: principles and practice. Philadelphia: Lippincott-Raven 1996:761-74.
20. Felip E, Pavlidis N, Stahel RA. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of small cell lung cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i30-i31.
21. Denduluri N, Gutierrey ME. Small cell lung cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:53-58.
22. Miron L. Cancerele bronho-pulmonare microcelulare. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului - ghid
practic. Iaşi: Editura ETP Tehnopress, 2003:86-94.
23. Bunn PA, Arriagada R, Choi N. Combined modality therapy in small cell lung cancer. Lung Cancer
1994;10(suppl.2):25-30.
24. Chrystal K, Cheong K, Harper P. Chemotherapy of small cell lung cancer: state of the art. Curr Opin
Oncol 2004;16:136-140.
25. National Cancer Institute – Small Cell Lung Cancer (PDQ®): Treatment. Health Professional Version –
2006, available at www.cancer.gov/pdq/treatment
26. Glisson BB. Recurrent small cell lung cancer: update. Semin Oncol 2003;30:72-78.
27. Johnson DH. Small cell lung cancer in the elderly patient. Semin Oncol 1997;24(4):484-491.
28. Turrisi AT. Current perspectives in treatment of small cell lung cancer. Lung Cancer 1993;9(1):s109-s119
29. Sandler AB. Current management of small cell lung cancer. Semin Oncol 1997;24(4):440-454.
30. Spiro SG. Small cell lung cancer. Eur Respir Monograph 2001;6:234-259.
31. Tiseo M, Ardizzoni A. Current status of second line treatment and novel therapies for small cell lung
cancer. J Thorac Oncol 2007;2(8):764-772.
32. Felip E, et al. Small-cell lung cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and
155
CANCERELE TORACICE
Mezoteliomul pleural
Mezotelioamele, tumori primitive ale seroaselor care derivă din celulele mezoteliale de
înveliş, se prezintă adesea cu sediu pleural (60-70%, cea mai frecventă tumoră a
pleurei), uneori peritoneal (30-35%) şi mult mai rar pericardic sau la nivelul vaginalei
testiculului.
Mezotelioamele sunt împărţite în 3 mari categorii [2]:
• forma difuză, cu malignitate înaltă şi evoluţie rapidă (75% din cazuri);
• forma localizată, solitară, cu agresivitate înaltă (10% din cazuri);
• forma „benignă”, cu evoluţie lentă, potenţial rezecabilă (15% din cazuri).
EPIDEMIOLOGIE
Mezoteliomul pleural (MP) este un neoplasm agresiv care, deşi rar în populaţia
generală, reprezintă cea mai frecventă neoplazie pleurală. Incidenţa în populaţia
generală este de 15 cazuri la 1 milion de bărbaţi şi de 2 cazuri la 1 milion de femei. În
Marea Britanie şi Germania incidenţa este de 1,25 cazuri/100.000 locuitori/an şi
respectiv de 1,1 cazuri/100.000 locuitori/an [2].
Vârsta medie de apariţie a mezotelioamelor pleurale este 58-60 de ani.
Raportul M/F este de 3-4:1; predominanţa masculină se explică prin expunerea
profesională (65-94% dintre pacienţi), în timp ce la femei expunerea este în special
datorată mediului domestic (6-35%) [3].
ETIOLOGIE
• Expunerea ocupaţională la azbest este un factor etiologic bine stabilit (70-80% din
cazuri la bărbaţi, şi mult mai rar la femei).
• Virusul simian 40 (SV40) şi predispoziţia genetică au fost implicate în etiologia unor
MP [4].
HISTOLOGIE
Se disting două forme macroscopice de MP:
• forma solitară;
• forma difuză, cu afectarea întregii pleure viscerale şi parietale.
Metastazele pe cale limfatică sau sanguină sunt descoperite la necropsii în 50-70% din
cazuri. În cazul expunerilor la azbest se observă adesea plăci pleurale [1,2,3].
Diagnosticul histopatologic al MP este dificil. Se pot distinge următoarele forme
histologice:
• epitelială sau tubulo-papilară (45-50%), cu aspecte uneori asemănătoare unui
adenocarcinom metastatic;
• sarcomatoasă sau fibrosarcomatoasă (20-25%), ce necesită diagnostic diferenţial cu
hiperplazia mezotelială benignă – aspectul fiind de sarcom, mixofibroadenosarcom
sau fibrosarcom;
• nediferenţiată (10%), cu aspecte dificil de diferenţiat de un carcinom bronhiolo-
alveolar sau o metastază carcinomatoasă;
• mixtă (20%), cu aspecte ale tipului tubulo-papilar şi franc sarcomatoase [6].
156
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Elementele sugestive pentru diagnosticul de MP includ:
• dureri toracice (dorsale) rebele;
• dispnee progresivă;
• revărsat pleural de aspect hemoragic;
• febră, disfagie, pierdere ponderală, caşexie, astenie;
• osteoartropatie hipertrofică pneumică [7].
Interesarea peretelui toracic în totalitate („cuirasă”) conduce la o diminuare a extensiei
peretelui toracic până la imobilitate completă. Sindromul mediastinal (invazie difuză şi
compresiunea structurilor mediastinale) apare în special în formele avansate, ca şi
interesarea abdominală sau difuziunea pericardică sau la plămânul controlateral.
• Diagnosticul este de obicei sugerat (tumoră pleurală unilaterală, pleurezie, eventual
context anamnestic) de investigaţiile imagistice (radiografie/ examen CT toracic).
• Randamentul slab al examenului citologic al lichidului pleural (pozitivitate < 3%) şi
biopsiei transparietale (< 33%) fac necesare pleuroscopia (80%) sau toracotomia
exploratorie, diagnosticul histologic fiind susţinut şi de analizele imunohistochimice.
• Sunt recomandate unele examene biochimice din lichidul pleural: nivele ale LDH >
600 UI/l şi ale acidului hialuronic > 120 g/ml pot fi sugestive [7].
STADIALIZARE
Stadializarea TNM AJCC/UICC 1997 propune o clasificare a mezotelioamelor (aplicată
însă numai tumorilor pleurale), care a fost completată în 2002.
TABEL 5-9. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 a mezoteliomului pleural [8]
T (tumora primară)
T1 tumoră limitată la peretele homolateral şi/sau pleura viscerală
T1a tumora afectează pleura parietală homolaterală (mediastinală, diafragmatică); fără afectarea
pleurei viscerale
T1b focare de invazie tumorală a pleurei viscerale
T2 tumora invadează una din următoarele structuri: pleura viscerală (invazie confluentă,
incluzând scizura), muşchiul diafragmatic, parenchimul pulmonar homolateral
T3 tumora invadează una dintre următoarele: fascia endotoracică, grăsimea mediastinală,
ţesutul moale parietal (invazie focală solitară), pericard (invazie non-transmurală)
T4 tumora se extinde direct la următoarele structuri: pleura controlaterală, plămânul
controlateral, peritoneul, organele intra-abdominale, ţesuturile cervicale.
No fără metastaze în ganglionii regionali (intratoracici, scalenici şi supraclaviculari)
N1 metastaze ganglionare mediastinale şi/sau hilare homolaterale, inclusiv extensia directă
N2 metastaze în ganglionii subcarinali şi/sau mediastinali homolaterali sau mamari interni
N3 metastaze în ganglionii mediastinali controlaterali, mamari interni sau hilari şi/sau
supraclaviculari homolaterali sau controlaterali, sau scalenici.
157
CANCERELE TORACICE
Mx metastazele la distanţă nu pot fi evaluate

Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor clinice T, N şi M.
Gruparea pe stadii
Stadiul IB T1b No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul III T1-2 N1-2 Mo
T3 No-2 Mo
Stadiul IV T4 Orice N Mo
Orice T N3 Mo
Orice T Orice N M1
PROGNOSTIC
Mezotelioamele pleurale se prezintă ca neoplazii cu evoluţie în general rapidă şi fatală.
Evoluţia MP este în strânsă relaţie cu tipul histologic.
Prognosticul pacienţilor cu MP avansat este nefavorabil, cu o supravieţuire generală
mediană < 7,6 luni (cel mai frecvent 12-15 luni de la debutul simptomatologiei, 8-10
luni de la momentul diagnosticului) şi o supravieţuire la 5 ani < 1% [2].
Tratamentul multimodal, iniţiat cât mai precoce posibil, poate obţine rezultate
superioare (10% supravieţuire la 5 ani).
• MP de tip epitelial (mai ales variantele bine diferenţiate) este asociat cu o
supravieţuire de peste 2 ani de la diagnostic.
• În cadrul acestui subtip, pleurezia poate regresa temporar, uneori complet, deoarece
foiţele pleurale tind progresiv să se colabeze până la simfizare datorită proliferării
neoplazice.
• Formele histologice mixte sau sarcomatoase prezintă o evoluţie rapid fatală.
• MP metastazează rareori dar majoritatea pacienţilor se prezintă cu boală avansată.
• Difuziunea bolii poate avea loc în sens median (interesare mediastinală, cu
împingerea traheei, coborârea diafragmului, afectare hepatică) sau periferică (invazia
peretelui costal, noduli subcutanaţi, metastaze în ganglionii bronşici sau hilari [1/3
din cazuri], axilari şi supraclaviculari).
Sunt consideraţi factori prognostici favorabili:
• vârsta tânără;
• statusul bun de performanţă;
• durata simptomelor > 6 luni;
• forma localizată a bolii.
Teoretic, excizia chirurgicală reprezintă unica posibilitate terapeutică pentru tratamentul
mezotelioamelor localizate. În realitate, 1/3 din pacienţii cu forme localizate recidivează
după intervenţia chirurgicală. Din acest motiv, strategia terapeutică constă din asocierea
chirurgiei cu radio- şi chimioterapia.
158
În forma difuză, opţiunile terapeutice sunt reduse şi în prezent nu există o strategie
terapeutică bine precizată. Diversele modalităţi terapeutice utilizate (chirurgia,
radioterapia, izoterapia endocavitară, chimioterapia) nu par să modifice evoluţia
naturală a bolii.
Tratamentul agresiv al MP presupune frecvent un abord pluridisciplinar.
Se utilizează o varietate de proceduri chirurgicale, iar indicaţia acestora depinde de
extensia bolii, performanţa şi statusul funcţional al pacientului şi experienţa echipei
medicale [2].
• Pleurectomia radicală, fără rezecţia diafragmului, nu poate fi considerată radicală în
sens oncologic (nu excizează complet toate organele invadate de tumoră) [3,9].
• Pneumectomia extrapleurală cu excizia în bloc a diafragmului şi pericardului oferă
posibilitatea extirpării complete a tumorii; este în general asociată cu chimioterapia
şi/sau radioterapia, necesitând o echipă pluridisciplinară [2].
• Pleuro-pneumectomia este rezervată doar pacienţilor cu MP în stadiul I, cu tumori
încapsulate şi subtipul histologic epitelial pur. În cazurile cu radicalitate operatorie
adevărată, rezultatele pleuro-pneumectomiei sunt satisfăcătoare: supravieţuire de
25% la 2 ani şi de 5 % la 5 ani [3].
Extensia bolii dincolo de spaţiul pleural parietal (stadiul II sau mai mare) exclude
radicalitatea intervenţiei chirurgicale şi determină alegerea unei intervenţii paliative
(pleurectomie parietală, decorticare pleurală, pleurodeză, drenaj pleural, reexpansiune
pulmonară).
Absenţa unui spaţiu pleural pentru chirurgie semnifică stadiul III sau IV, în care
pacientul va fi propus pentru radioterapie (RT) [6,7,9].
• Radioterapia (RT) convenţională are un rol limitat, deoarece este imposibil să se
atingă doze mari de iradiere pe parenchimul pulmonar subjacent. RT externă este
considerată în prezent un mijloc terapeutic paliativ, capabil să controleze durerea şi
pleurezia. Dozele totale de RT externă preconizate oscilează între 20-40 Gy în 4
săptămâni. Tehnicile moderne de RT pot fi administrate cu intenţie curativă după
pneumectomia extrapleurală. RT profilactică a demonstrat că poate reduce incidenţa
metastazelor locale.
• Radioterapia intracavitară utilizează 198Au datorită calităţii sale de a emite particule β
cu penetraţie maximă de 2-3 mm şi a afinităţii sale pentru ţesutul pleural. Dozele
utilizate oscilează în general între 50-100 mCi, repetate la intervale de 3-6 luni [2].
• Terapia asociată (brahiterapie intraoperatorie cu 125I sau 192Ir), urmată – la 4-6
săptămâni după intervenţia chirurgicală – de RT externă (DT 45 Gy, 4 săptămâni)
poate obţine durate de supravieţuire mediane de circa 20 săptămâni, o supravieţuire
la 2 ani de 65% şi la 1 an de 40%.
• Asociaţiile chimio-radioterapie, cum ar fi doxorubicin (15 mg/m²) cu RT în doze
reduse (DT 17-26 Gy) nu determină rezultate superioare faţă de administrarea de
doxorubicin singur (rate de supravieţuire de 29% la 1 an şi de 12 % la 2 ani).
159
CANCERELE TORACICE

Datele actuale asupra chimioterapiei (CHT) sunt controversate, datorită absenţei
studiilor prospective randomizate asupra eficacităţii diferitelor protocoale. De
asemenea, nu au fost efectuate studii randomizate care să compare CHT cu terapia
simptomatică (best supportive care) în MP.
Pentru majoritatea pacienţilor cu mezoteliom pleural malign, CHT sistemică rămâne
unica opţiune de tratament activ. Din nefericire, numai puţine citostatice pot induce un
beneficiu în termenii răspunsului, şi aceasta la un număr redus de pacienţi [10].
• Doxorubicin a fost considerat o lungă perioadă ca fiind citostaticul de referinţă (rate
de răspuns de 20%). Alte citostatice considerate active sunt epirubicin, sărurile de
platină, mitomicina C, ifosfamid, ciclofosfamid, vinorelbina, paclitaxel, gemcitabina,
taxanii, derivaţii de camptotecin, antimetaboliţii (metotrexat, etatrexat, raltitrexed,
pemetrexed); acestea prezintă însă o activitate modestă în monoterapie şi nici unul nu
poate fi recomandat ca standard terapeutic [2,3,10,13].
• Asocierile citostatice (ex. gemcitabină cu cisplatin, pemetrexed cu cisplatin)
ameliorează simptomatologia, calitatea vieţii şi (în unele cazuri) supravieţuirea, în
comparaţie cu monoterapia, la pacienţii cu status bun de performanţă.
Rezultatele unui studiu randomizat care a comparat cisplatin singur vs. cisplatin cu pemetrexed
(Alimta®) sunt încurajatoare, indicând că asocierea este eficace şi poate fi candidată ca nou
standard de tratament al MP, mai eficace decât alte asocieri uzuale (cisplatin-gemcitabină) [11].
• Terapiile biologice, cu inhibitori de receptori ai factorilor de creştere vascular
endotelial (anti-VEGF – bevacizumab) sau derivat plachetar (anti-PDGF) au
demonstrat de asemenea o oarecare activitate în asociere cu CHT.
• Datorită rezultatelor puţin favorabile ale terapiilor actuale în MP, aceşti pacienţi vor
fi încurajaţi să participe în studiile clinice cu noi medicaţii [14].
TABEL 5-10. Chimioterapia sistemică utilizată actual în MP

Cisplatin-Pemetrexed
Pemetrexed 500 mg/m² I.V. ziua 1
Notă
Profilaxia efectelor secundare necesită suplimentare vitaminică (vitamină B12 1000 µg I.M la fiecare 9 săptămâni şi
acid folic 350-1000 µg zilnic, până la 3 săptămâni după terminarea terapiei) şi premedicaţie cu corticosteroizi
(dexametazonă 4 mg x 2/zi, zilele -1, 1 şi 2)
Cisplatin-Raltitrexed
2
Raltitrexed 3 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (dacă pemetrexed nu este disponibil).
GC
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) zilele 1,8,15
• CHT intracavitară ((intrapleurală sau intraperitoneală)), mai ales pe bază de cisplatin,

a determinat rezultate interesante (RR 63%, fără a ameliora supravieţuirea).
160
Terapia paliativă
Calitatea vieţii pacienţilor cu MP este afectată de: durere, dispnee, tuse iritativă şi
pierdere ponderală.
La pacienţi cu boală avansată (stadiile III şi IV) al căror status de performanţă este
compromis, unica posibilitate terapeutică este paliativă, având ca obiective controlul
durerii datorate invaziei peretelui toracic sau al dispneei determinate de revărsatele
pleurale recidivante.
• Chimioterapia poate uneori oferi paliaţia simptomelor şi creşterea calităţii vieţii.
• Radioterapia (DT 20-40 Gy, 4 săptămâni) se poate utiliza în scop antalgic.
• Durerea va fi tratată cu medicaţie antalgică, la care poate fi asociată cordotomia sau
alte metode antalgice intervenţionale.
• În pleureziile recidivante se poate preconiza toracoscopia cu talcaj, care însă trebuie
rezervată pacienţilor la care parenchimul pulmonar nu este compromis de tumoră şi
permite o expansiune pulmonară suficientă.
• Evacuarea pleureziei cu introducere intrapleurală de citostatice sau citokine este de
asemenea capabilă să reducă extensia tumorală pe suprafaţa pulmonară a pleurei şi să
contribuie la reexpansionarea parenchimului pulmonar.
• Se poate realiza spontan o situaţie de echilibru (pulmon fix în poziţie intermediară
între expansiune şi colaps) care opreşte producţia de lichid II [2,3].
Stadiul I (localizat)
Opţiunile terapeutice sunt:
• Rezecţia chirurgicală în bloc (incluzând structurile contigue) cu margini largi de
rezecţie; rezecţia chirurgicală a formelor polipoide sesile asigură un potenţial maxim
de vindecare;
• Pneumectomia extrapleurală;
• RT paliativă;
• CHT intracavitară după rezecţie sau terapia multimodală (în curs de evaluare).
Stadiile II-IV
Opţiunile terapeutice în boala extinsă includ:
• Tratament simptomatic (inclusiv drenajul pleural/peritoneal);
• Rezecţia chirurgicală paliativă (pleurectomia sau decorticarea, numai la pacienţi
selectaţi), cu sau fără RT postoperatorie;
• RT paliativă;
• CHT paliativă:
− asocierea pemetrexed cu cisplatin este considerată un standard la pacienţii cu MP
simptomatic cu status bun de performanţă (ECOG PS 0-1); asocierea raltitrexed cu cisplatin
poate fi o alternativă [14].
− monoterapia cu cisplatin poate fi o opţiune pentru pacienţii cu status de performanţă la
limită, dar cu funcţie renală conservată.
• Chimioterapia intracavitară (intrapleurală sau intraperitoneală) determină reducerea
tranzitorie a dimensiunilor maselor tumorale la unii pacienţi [2].
161
CANCERELE TORACICE
Boala recidivată
• Tratamentul recidivelor mezoteliale impune utilizarea unor agenţi sau proceduri
neutilizate în prima linie. Nu există tratamente standard care să amelioreze
supravieţuirea sau controlul simptomelor.
URMĂRIRE
Urmărirea pacienţilor cu MMP constă în evaluare clinică, cu atenţie particulară la
simptomele toracice ce indică necesitatea efectuării examenului CT toracic [15].
Bibliografie
1. Pass HI, Vogelzang N, Hahn S, et al. Therapy for malignant pleural mesothelioma. In: Chang AE, ed.
2. Aisner J, Belani ChB, Aisner SC. Tumors of the pleura and mediastinum. In: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York, Elsevier Churchill Livingstone 2004:1745-1786.
3. Aisner J, Antman KH, Belani CP. Pleura and mediastinum. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS,
eds. Clinical oncology. New York: Churchill Livingstone, 1995:1153-1188.
4. Pass HI, Vogelzang NJ, Hahn SM, et al. Management of mesothelioma. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: 7th ed. Lippincott Williams
& Wilkins, 2005: 1687-1716.
5. Martini N, McCormack PM, Bains MS, et al. Pleural mesothelioma. Ann Thor Surg 1987;43(1):113-120
6. Robustelli della Cuna G. Neoplasie della pleura e del´mediastino. In: Bonnadonna G, ed. Oncologia
medica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:927-937.
7. Vogelzang NJ. Malignant mesothelioma: diagnostic and management strategies for 1992. Semin Oncol
1992;19(4):64-71.
8. Robin LH, Wittekind Ch. Pleural mesothelioma. In: Robin LH, Wittekind Ch. AJCC/UICC Classification
of malignant tumors. 6th ed. New York Wiley Liss 2005:104-111
9. Miron L. Mezotelioamele pleurale. In: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului - ghid practic. Iaşi:
Editura ERP Tehnopress 2003:95-100.
10. Ong ST, Vogelzang NJ. Chemotherapy in malignant pleural mesothelioma: a review. J Clin Oncol
1996;14(3):1007-1017.
11. Vogelzang N, Ruthhoven JJ, Symanovski J, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with
cisplatin versus cisplatin alone in malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003;21:2636-2644.
12. Vorobiof DA. Progress in the medical management of malignant mesothelioma. In: Proceeding Book of
The 15th International Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris: ICACT 2004:112-122.
13. Weissmann LB, Antman KH. Incidence, presentation and promising new treatments for malignant
mesothelioma. Oncology 1989;3(1):67-72.
14. Ellis P, Davies AM, Evans WK, et al. Use of chemotherapy in patients with advanced malignant pleural
mesothelioma; a systematic review and practice guideline. J Thor Oncol 2006;1(6):591-601.
15. Manengold C, Stahel RA. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i32-i34.
162
Cancerul timusului
Cancerul timusului
Termenul de timom desemna clasic „ansamblul tumorilor timusului”, actual fiind
rezervat numai tumorilor timice epiteliale. Caracterul încapsulat sau invaziv se traduce
prin termenii de timom benign, respectiv malign.
EPIDEMIOLOGIE
Timoamele sunt cele mai frecvente tumori ale mediastinului anterior; survin tipic la
adulţi (>30-40 ani), în mod egal la femei şi bărbaţi, şi sunt foarte rare la copil [1].
Este recunoscută relaţia dintre timoame şi miastenia gravis, care apare la 30-50% dintre
pacienţii cu timom; pe de altă parte, doar 15% dintre pacienţii care suferă de miastenia
gravis vor fi diagnosticaţi cu o tumoră timică.
HISTOLOGIE
Timoamele sunt tumori cu creştere lentă, de joasă malignitate, limfo-epiteliale, cu celule
mari, anaplazice, epidermoide. Clasificarea histologică cea mai frecvent utilizată este:
• timoame cu predominanţă limfocitară;
• timoame cu predominanţă epitelială;
• timoame cu compoziţie mixtă limfo-epitelială (75%).
În ciuda aspectelor histologice, se acceptă că originea celulelor neoplazice este în
celulele timice epiteliale şi nu în limfocit [2].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
• Timoamele maligne prezintă o evoluţie clinică foarte variabilă, putând rămâne
asimptomatice perioade lungi de timp, caz în care sunt descoperite cu ocazia unui
control radiologic toracic ocazional (30-40% din cazuri).
• În absenţa simptomelor de miastenia gravis, suspiciunea diagnostică poate fi
determinată de prezenţa simptomelor de compresiune mediastinală (stridor,
bronhospasm, compresiune bronşică, disfonie, durere retrosternală).
• radiografie toracică, examen CT sau IRM, ecografie transesofagiană;
• scintigrafia osoasă;
• LDH, AFP, HCG, CEA (pentru excluderea unei tumori germinale extragonadice);
• imunoglobulinele, imunoelectroforeza, anticorpii anti-muşchi striat;
• mediastinoscopia cu histologie (adesea tumora nu poate fi identificată);
• toracotomia sau puncţia CT ghidată;
• testul cu mestinon (dacă este posibil).
Particularităţi
• perturbări imunologice paraneoplazice (70%): miastenia gravis (50%), hipo-γ-
globulinemia (5-10%) şi alte boli autoimune;
• perturbări endocrine (15%);
• cancere metacrone (10%) [3].
163
CANCERELE TORACICE
STADIALIZARE
Nu există un sistem standard de stadializare TNM a timoamelor, stadializarea fiind în
principiu chirurgicală.
În Europa este mai răspândită clasificarea chirurgicală utilizată de Grupul de Studiu al
Tumorilor Timice (GETT), derivată din clasificarea Wilkins-Masaoka (1981), care se
bazează pe relaţia strânsă între tumoră, integritatea capsulei sale şi gestul chirurgical.
TABEL 5-11. Clasificarea stadială clinică (Masaoka) a timoamelor maligne [4]

Stadiul Extensia bolii
I tumoră macroscopic complet încapsulată şi fără invazie microscopică a capsulei
II tumoră cu invazie macroscopică a ţesutului adipos sau a pleurei mediastinale, sau cu
invazie microscopică a capsulei înconjurătoare sau pleură
III tumoră cu invazie macroscopică în organele vecine (pericard, plămân, marile vase)
IVA diseminare pleurală sau pericardică
IVB metastaze limfatice sau hematogene
EVOLUŢIE
Timoamele maligne metastazează foarte rar în ganglionii regionali sau la distanţă; sunt
descrise localizări secundare latero-cervicale, pulmonare, hepatice, renale si cerebrale.
Extensia tumorală poate fi complicată de sindrom mediastinal (compresiune traheală,
esofagiană, obstrucţia venei cave superioare) [5].
Raritatea tumorilor timice nu permite în momentul actual definirea integrării optime a
celor trei modalităţi terapeutice majore: chirurgia, radioterapia şi chimioterapia. Decizia
terapeutică se va lua în funcţie de extensia bolii [10].

Majoritatea timoamelor sunt diagnosticate şi stadializate în faza în care se poate
recomanda intervenţia chirurgicală, care reprezintă de altfel tratamentul de elecţie la
pacienţii diagnosticaţi cu timom (indiferent de prezenţa sau absenţa miasteniei gravis),
sau care prezintă o tumoră mediastinală suspectă în acest sens.
Rezecţia chirurgicală completă reprezintă baza terapiei timoamelor maligne, şi cel mai
important factor predictiv al supravieţuirii pe termen lung.
• Timectomia radicală (rezecţia completă) poate fi practicată la toţi pacienţii în stadiile
I, II şi la circa 27-44% dintre cei în stadiul III de boală.
• Tumorile în stadiul IVA pot fi rareori rezecate complet, dar la aceşti pacienţi se poate
practica o chirurgie de citoreducţie (debulking) şi radioterapie (RT) postoperatorie,
cu sau fără chimioterapie (CHT).
• Când rezecţia chirurgicală este incompletă, trebuie întotdeauna urmată de iradierea
postoperatorie (DT 40 Gy, cu boost de 10 Gy pe patul tumoral), din cauza riscului de
recidivă locală [1,2].
164
Cancerul timusului
Timoamele sunt tumori radiosensibile, radioterapia (RT) fiind utilizată pentru a trata
toate stadiile de boală, ca şi recidiva tumorală.
Dozele de RT utilizate variază de la 30 Gy la 60 Gy, în fracţii de 1,8-2,0 Gy, în 3 până
la 6 săptămâni. S-a demonstrat că dozele mai mari de 60 Gy nu ameliorează controlul
local al bolii [1,2].
• În stadiul localizat (I), RT adjuvantă nu ameliorează rezultatele excelente obţinute
prin chirurgie singură (80% supravieţuire la 10 ani).
• În stadiile invazive (II şi III), RT adjuvantă scade ratele de recidivă locală după
rezecţia chirurgicală completă (de la 28% la 5%). Totuşi, în timoamele în stadiul II,
RT adjuvantă nu se recomandă ca tratament de rutină.
• În stadiile extensive (III şi IVA), RT postoperatorie după o rezecţie chirurgicală
incompletă ameliorează controlul local (de la 50% la 70% în stadiul III) şi
supravieţuirea la 5 ani (de la 20% la 50% în timoamele în stadiul IVA).

Experienţa acumulată în ultimii 15 ani demonstrează chimiosensibilitatea timomului.
Circa 30% din pacienţii cu timoame invazive dezvoltă metastaze la distanţă după
chirurgie şi RT, fiind candidaţi la chimioterapia citotoxică (CHT), ca şi cazurile
inoperabile şi pacienţii cu rezecţie incompletă sau cu o recidivă ce nu poate fi tratată cu
RT subsecventă [6].
• Sunt considerate active, în ordine, cisplatin, ifosfamid, antraciclinele, ciclofosfamid
şi CCNU. Răspunsuri parţiale tranzitorii au fost obţinute şi sub tratamentul cu
corticosteroizi, care sunt capabili de a determina regresia timomului (ex. prednison se
asociază protocoalelor de CHT în doze de 40-60 mg/zi P.O.) [1].
Rămâne încă incert dacă asocierile de citostatice sunt mai eficace decât
monochimioterapia.
• Experienţa cea mai mare este întrunită de protocolul PAC (cisplatin, adriamicin,
ciclofosfamid); utilizând acest regim în asociere cu radioterapia (DT 45 Gy în 15
fracţii) într-o serie de 30 de pacienţi în stadiul IV sau cu recidivă după chirurgie şi
RT, s-au obţinut rate de răspuns obiectiv (RR) de 70%, inclusiv 3 răspunsuri
complete (RC), cu durata medie de menţinere a răspunsului (TTP) de 12 luni şi o
supravieţuire la 5 ani de 32%.
• Asocierile PEV (cisplatin, epirubicin, etoposid) sau ADOC (cisplatin, doxorubicin,
vincristin, ciclofosfamid) determină de asemenea rate de răspuns crescute (RR 92%,
din care RC 16/37) [10].
• Asocierea ciclofosfamid, vincristin, CCNU şi prednison are o activitate particulară
(RR > 50%, cu durată de 35 săptămâni).
• Asocierea EP (etoposid şi cisplatin) a determinat răspunsuri la 56% dintre pacienţii
trataţi (9/16), cu TTP mediu de 3.4 ani şi o supravieţuire mediană de 4.3 ani [2].
• La pacienţii fără risc de cardiomiopatie, asocierile de trei citostatice (cisplatin,
epirubicin, etoposid) par să determine cele mai bune rezultate în termenii răspunsului
complet şi supravieţuirii.
165
CANCERELE TORACICE
TABEL 5-12. Asocierile de chimioterapie uzuale în timomul malign [10]
PAC
PEV
Epirubicin 100 mg/m² I.V. ziua 1
ADOC
Vincristin 0,6 mg/m² I.V. ziua 3
PE
Chimioterapia neoadjuvantă
Chimioterapia preoperatorie, urmată de rezecţie chirurgicală şi de RT postoperatorie
reprezintă un abord multimodal aplicabil în tumorile de mari dimensiuni, însă potenţial
rezecabile, putând fi preconizată şi la pacienţii inoperabili, sau ca terapie de salvare.
Rolul chimioterapiei neoadjuvante în timomul malign rămâne însă neclar în prezent.
Noi concepte terapeutice
Chimioterapia high-dose
Timoamele invazive au fost tratate recent cu succes cu chimioterapie high-dose urmată
de transplant de celule stem periferice (peripheral blood stem cells, PBSC), aparent bine
tolerată şi eficace în timoamele avansate nerezecabile.
În literatură se citează un singur caz tratat cu protocolul high-dose ICE (ifosfamid,
carboplatin, etoposid), urmat de PBSC în asociere cu regimul ADOC.
Chimioterapia high-dose rămâne în curs de studiu.
Terapiile biologice
Rituximab (MabThera®), anticorp monoclonal împotriva antigenului CD20 (exprimat pe
anumite subseturi de timocite), a cărui administrare în limfoamele maligne determină
depleţia pe termen lung a celulelor B, fără a creşte semnificativ riscul infecţiilor, este de
interes şi în tratamentul timoamelor.
Interleukina-2 (IL-2) nu a determinat efecte notabile la 14 pacienţi cu timoame spre
deosebire de un singur caz raportat.
166
Cancerul timusului
Terapia antiangiogenică
Administrarea de 5,6-dimetil-xantenonă (DMXAA) şi acid flavonic (FAA) în asociaţie
cu agentul imunomodulator B7.1 (costimulator al proliferării celulelor T pe calea CD28)
a fost utilizată pentru distrugerea vascularizaţiei tumorale pe modele animale cu timom
(tumori EL-4 pe linia murină C57BL/6).
Terapia genică
Strategii de terapie genică sunt în curs de studiu în timoame [8].
Timoamele non-invazive
Timoamele sunt neoplazii cu creştere lentă, care determină rar metastaze extratoracice,
dar tind să invadeze structurile mediastinale şi organele adiacente.
• Chirurgia este tratamentul standard al timoamelor încapsulate (60% din cazuri),
intervenţia radicală fiind crucială pentru prognostic.
Rezecţia radicală este obişnuit curativă pentru timoamele non-invazive, însă prezintă un
risc crescut de recidivă locală (pleurală, pericardică, diafragmatică).
Calea de abord chirurgicală recomandată este sternotomia mediană; calea de abord
cervicală trebuie evitată din cauza riscului crescut de recidive.
Toracotomia poate fi necesară pentru abordul tumorilor recidivate.
• RT, eventual în asociere cu CHT, se recomandă la pacienţii cu tumori non-invazive
incomplet rezecate sau în cazurile inoperabile.
• Administrarea postoperatorie a RT nu ameliorează rezultatele pentru tumorile în
stadiile I şi II rezecate complet [9].
Dozele de RT postoperatorie sunt cuprinse între 35-45 Gy (fracţii de 1,8-2,0 Gy/zi, în
3-6 săptămâni). Dozele mai mari nu ameliorează rezultatele, dar cresc riscul apariţiei
complicaţiilor, în special când se utilizează câmpuri de iradiere extinse (mai frecvent în
stadiul III) [1].
Timoamele invazive
Circa 40% dintre timoame sunt invazive la debut şi necesită un tratament combinat.
• Chirurgia constă în rezecţia „în bloc” a tumorii, când aceasta este posibilă.
La pacienţii cu miastenia gravis, mortalitatea operatorie poate fi minimalizată (de la 20
la 6%) prin monitorizarea funcţiei respiratorii.
• După rezecţia chirurgicală se recomandă RT postoperatorie, indiferent dacă exereza a
fost sau nu completă, în special în stadiile III şi IVA [8].
Studiile clinice retrospective au indicat o creştere a controlului local şi a supravieţuirii
prin adăugarea RT postoperatorii.
• În stadiile inoperabile (III şi IV) cu obstrucţia venei cave, cu afectare pleurală şi
implanturi pericardice, RT definitivă (DT 45-60 Gy, 5-6 săptămâni) poate obţine un
control local în 60-90% din cazuri.
Din cauza riscului crescut de efecte adverse tardive, DT >60 Gy nu sunt recomandate.
167
CANCERELE TORACICE
PROGNOSTIC
Prognosticul timoamelor maligne după tratamentul chirurgical este nefavorabil: tumora
tinde să recidiveze local şi să metastazeze prin contiguitate sau la distanţă.
Recidivele sunt semnalate la 6% din pacienţii cu timoame încapsulate şi la 36% dintre
cei cu tumori invazive.
Supravieţuirea globală la 5 ani este de circa 60% (cu controlul miasteniei gravis la 50%
dintre pacienţi). În timoamele localizate, după rezecţie completă şi radioterapie,
supravieţuirea la 5 şi 10 ani este de 85%, şi respectiv 80%; în tumorile invazive aceste
procente scad la 35-50%.
Factorii de prognostic nefavorabil sunt:
• depăşirea capsulei;
• prezenţa miasteniei gravis (50% din cazurile ce recidivează după chirurgie) [1,2,3]
Prezenţa miasteniei gravis şi a altor sindroame paraneoplazice nu influenţează per se
supravieţuirea. La unii pacienţi cu timoame poate surveni un al doilea cancer (10%),
fapt care trebuie luat în consideraţie în urmărire.
Bibliografie
1. Krupnik AS, Shrager JB. Mediastinum. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New
York: Springer 2006:650-655.
2. Cameron BR, Loehrer PJ, Thomas ChR Jr. Neoplasms of the mediastinum - Thymic neoplasms. In:
DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 848-852.
3. Robustelli della Cuna G. Neoplasie della pleura e del’mediastino. In: Bonadonna G, ed. Medicina
4. Masaoka A, Monden Y, Nkahara K, et al. Follow-up study of thymomas with special reference to their
clinical stages. Cancer (Phila) 1981;48:2485-2492..
5. Ciernik IF, Meier U, Lutolf UM. Prognostic factors and outcome of incompletely resected invasive
thymoma following radiation therapy. J Clin Oncol 1994;12(7):1484-1490.
6. Ariaratnam LS, Kalnicki S, Mincer F, et al. The management of malignant thymoma with radiation
therapy. Int J Rad Oncol Biol Phys 1979;5(1):77-80.
7. Miron L. Cancerul timusului. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului - ghid practic. Iaşi: ETP
Tehnopres, 2003:33-36.
8. Giaconne G. Treatment of thymoma and thymic carcinoma. Ann Oncol 2000;11(suppl.3): 245-247.
9. Mangi AA, Wright CD, Allan JS, et al. Adjuvant radiation therapy for stage II thymoma. Ann Thorac
Surg 2002;74:1033-1037.
10. Miron L. Cancerul timusului. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi practică.
Iaşi: Kolos 2005:245-258.
168
Cancerul esofagian
VI. CANCERELE DIGESTIVE

Lucian Miron, Mihai Marinca
Cancerele tubului digestiv reprezintă circa 20% dintre toate cancerele viscerale şi
determină 25% dintre decesele prin cancer, fiind în creştere constantă ca frecvenţă de
mai multe decenii, în special în ţările cu nivel socio-economic crescut. Totuşi, în cadrul
acestui grup heterogen de neoplazii, unele prezintă istorii naturale diferite: scăderea
incidenţei cancerelor gastrice şi de colon, de exemplu.
Deşi există modificări preneoplazice caracteristice, precum şi factori de risc bine
cunoscuţi, diagnosticul precoce al cancerelor digestive rămâne puţin performant, marea
majoritate a acestora fiind descoperite tardiv.
Tratamentul chirurgical rămâne mijlocul terapeutic principal în oncologia digestivă.
Totuşi, ţinând cont de rezultatele mediocre, este adesea necesar recursul la alte
tratamente asociate, în special cele radio-chimioterapice.
Chimioterapia singură nu este curativă la pacienţii cu boală clinic metastatică. Recent,
noile citostatice (camptotecin, oxaliplatin) şi noile molecule „ţintite” şi-au demonstrat
eficacitatea, lărgind sfera de acţiune terapeutică în cancerele digestive considerate iniţial
chimiorezistente.
Cancerul esofagian
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul esofagian (CE) reprezintă circa 1% dintre toate cancerele şi 6% dintre toate
cancerele gastrointestinale; mortalitatea înaltă rivalizează cu cea prin cancer pancreatic
şi este de circa 4 ori mai crescută faţă de a cancerelor rectale. Incidenţa brută (6,6/
100.000 locuitori/an) şi mortalitatea (6,1/100.000 locuitori/an) sunt în creştere în
Uniunea Europeană; vârsta medie de apariţie este de 67 ani (rar sub 25 ani) [1].
În întreaga lume sunt consemnate în prezent circa 500.000 cazuri de CE, dar există o
marcată variaţie geografică; regiunile cu incidenţă crescută includ China (Linxian), Iran,
Franţa şi Africa de Sud [2].
Factori de risc
Fumatul pe termen lung şi consumul de alcool sunt factorii cei mai importanţi de risc
pentru carcinoamele scuamocelulare, iar esofagul Barett, obezitatea, refluxul gastro-
esofagian sunt incriminate pentru adenocarcinoamele esofagiene.
Factori predispozanţi
• sindrom Howel-Evans sau tilosis (hiperkeratoză palmo-plantară, achalazia cardiei)
(30% din cazuri);
• sindrom Plummer-Vincent (anemie feriprivă, disfagie, fald esofagian) (10%);
• esofag scurt (5%);
• esofagită peptică (1%);
• boală celiacă, achalazie, infecţii cu Human Papilloma Virus (HPV), cancere de sferă
ORL etc. [3].
169
CANCERELE DIGESTIVE
HISTOLOGIE
Sediul cel mai frecvent al CE este 1/3 inferioară a esofagului (toracic inferior, 43%),
urmată de 1/3 medie (toracic superior, 37%) şi cea superioară (cervical, 20%).
Carcinoamele epidermoide sunt cele mai frecvente (95%) şi se localizează în 1/3
superioară; adenocarcinoamele (5%) se localizează aproape exclusiv în 1/3 inferioară.
În numeroase ţări vestice, incidenţa adenocarcinoamelor esofagiene (esofag distal şi
joncţiune gastroesofagiană – tipic la nivelul esofagului Barett) este în creştere rapidă,
incidenţa carcinoamelor scuamocelulare fiind în scădere.
Clasificarea Siewert subîmparte tumorile joncţiunii gastroesofagiene în 3 tipuri: tip I (tumori ale
esofagului distal), tip II (tumori ale cardiei) şi tip III (tumori gastrice subcardiale) [4].
Printre tumorile maligne neepiteliale, leiomiosarcomul este cel mai frecvent, mai rare
fiind rabdomiosarcoamele, coriocarcinoamele şi mioblastoamele.
Tumorile gastrointestinale stromale (TGIS) pot surveni la nivel esofagian, dar de obicei
sunt benigne.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
• semne precoce: disfagie progresivă, pierdere ponderală rapidă, senzaţie de presiune
retrosternală, durere iradiată interscapular în timpul deglutiţiei;
• semne tardive: paralizie a corzii vocale drepte/ diafragmatică, regurgitaţie, tuse;
• examenul fizic: adenopatii cervico-supraclaviculare, caşexie sau hepatomegalie.
• esofago-gastro-fibroscopie cu biopsie;
• tranzit esofagian baritat: stenoză neregulată, lacună sau imagine de adiţie;
• radiografie toracică;
• ecografie abdominală;
• examen CT toraco-abdominal:
− extensie peri-esofagiană aortică, traheo-bronşică şi/sau în ganglionii paraesofagieni şi
mediastinali;
− metastaze hepatice (35%), pulmonare (20%), osoase (9%) şi suprarenaliene;
• scintigrafie osoasă şi/sau examen CT cerebral – doar în cazul apariţiei de simptome
osoase, respectiv neurologice;
• examen prin IRM – rezultate similare cu examenul CT;
• fibroscopie traheo-bronşică: extensie bronşică de vecinătate (necesară în tumorile cu
dimensiuni > 25 mm pentru a exclude invazia traheei sau fistula traheoesofagiană);
• endoscopie cu ultrasunete (EUS) – poate completa informaţiile obţinute prin
examenul CT:
− profunzimea invaziei;
− metastazele în ganglionii periesofagieni (50%);
− depistarea precoce a tumorii recidivate [5,6];
• tomografie cu emisie de pozitroni (PET) - utilă atunci când examenul CT este negativ
pentru boala metastatică, iar diagnosticul ar putea schimba tratamentul (20-25%
dintre pacienţi) [7];
• mediastinoscopie, laparotomie - rar utilizate.
170
Cancerul esofagian
STADIALIZARE
În Europa este utilizată clasificarea TNM a tumorilor esofagiene a UICC, în timp ce în
S.U.A. este utilizată cea elaborată de AJCC; aceste două stadializări sunt foarte
apropiate.
Ediţia a 6-a a stadializării TNM UICC/AJCC (2002) nu aduce modificări clasificărilor
precedente [8].
Din punct de vedere practic, este importantă împărţirea esofagului în segment cervical
(18 cm de la arcada dentară), toracic superior (21 cm) şi toracic inferior (32 cm).
TABEL 6-1. Stadializarea TNM UICC/AJCC 2002 a cancerelor esofagiene
T (tumora primară)
To fără semne de tumoră esofagiană primitivă
T1 tumoră ce invadează lamina proprie sau submucoasa
T2 tumoră ce invadează musculatura proprie
T3 tumoră ce invadează adventicea
T4 tumoră ce invadează structurile adiacente
N1 metastaze în ganglionii regionali
Mo fără prezenţa metastazelor la distanţă
Pentru tumorile esofagului toracic inferior - M1a metastaze în ganglioni celiaci
- M1b alte metastaze la distanţă
Pentru tumorile esofagului toracic superior - M1a nu se aplică
- M1b alte metastaze la distanţă/ în ganglionii non-regionali

Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N, M clinice.
pNo - Examenul histologic al piesei de limfadenectomie mediastinală va include ≥ 6 ganglioni
profunzi.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul IIA T2-3 No Mo
Stadiul IIB T1-2 N1 Mo
Stadiul III T3 N1 Mo
T4 Orice N Mo
Stadiul IVA Orice T Orice N M1a
Stadiul IVB Orice T Orice N M1b
Diagnostic diferenţial
• tumori esofagiene benigne;
• stenoza esofagiană post caustică;
• achalazia cardiei;
• cancerul gastric al fornixului [9].
171
CANCERELE DIGESTIVE
EVOLUŢIE
CE se extinde pe cale limfatică, prin contiguitate sau pe cale hematogenă.
Diseminarea limfatică poate fi submucoasă sau intramurală, pe o distanţă de 5-10 cm de
tumora primară şi la ganglionii regionali. Când tumora se localizează în porţiunea medie
a esofagului sunt interesaţi (2/3 cazuri) şi ganglionii subdiafragmatici. Dacă tumora
primară se localizează în porţiunea terminală a esofagului, ganglionii pericardiali şi
coronarieni sunt afectaţi în peste 80% cazuri.
În fazele avansate de evoluţie, complicaţiile mai frecvente sunt reprezentate de: fistule
de perete posterior al traheei/ bronhiei stângi, mediastinite, hemoragii grave (prin
interesarea sau perforarea marilor vase mediastinale) [10].
Chirurgia este mijlocul cel mai important în tratamentul CE cu extensie locală sau
loco-regională şi reprezintă cea mai bună şansă pentru vindecare, paliaţia disfagiei
şi/sau controlul local.
Chirurgia cu scop curativ
Procedurile chirurgicale includ o varietate de rezecţii radicale largi (Ro, margini de
rezecţie > 5 cm în ţesut sănătos) ale tumorii primare, cu limfadenectomie regională
(esofagectomie transtoracică/ transhiatală/ toracică totală, laringo-esofagectomie [CE
cervical], esofagectomie radicală în bloc, rezecţie endoesofagiană endotoracică).
Există o relaţie demonstrată între volumul rezecţiei tumorale şi rezultatele obţinute,
rezecţia incompletă prezentând doar un beneficiu minim sau nici un avantaj.
Intervenţia de elecţie în CE constă în excizia "în bloc" a tractusului esofagian, cu ≥ 10 cm de ţesut
sănătos în amonte şi aval de neoplazie. Concomitent se extirpă întreg ţesutul mediastinal posterior
care înconjoară esofagul. În funcţie de experienţa chirurgicală, se va practica limfadenectomia
lărgită prin extensia de la plexul celiac (inferior) până la vasele pulmonare (superior). În general,
pacienţii cu CE cervicale nu sunt consideraţi candidaţi pentru rezecţia locală [3,4].
Vârsta singură nu mai reprezintă o contraindicaţie a chirurgiei.
Controverse:
• tipul de intervenţie preferabil: transtoracic, transhiatal, altele;
• extensia rezecţiei (axială, radială, limfatică);
• metodele de reconstrucţie;
• validitatea conceptului de esofagectomie „de salvare” [1].
Mortalitatea operatorie este de 5-10%, iar supravieţuirea pe termen lung nu depăşeşte
25% dacă sunt invadaţi ganglionii regionali. La pacienţii la care rezecţia completă este
posibilă (25-30%), supravieţuirea la 5 ani este de 15-30%. Supravieţuirea generală la 5
ani la pacienţii cu CE operaţi variază între 5 şi 20% [10].
Chirurgia paliativă
• Laserterapia endoscopică pentru combaterea obstrucţiei şi/sau hemoragiei
(mortalitate <1%) necesită dilataţie mecanică prealabilă, în şedinţe repetate.
Fotosensibilizarea tumorilor esofagiene cu un derivat de porfirină creşte energia
laser absorbită de tumoră, dar se asociază cu riscul de fotosensibilizare generalizată
(durează 4-6 săptămâni).
172
Cancerul esofagian
• Dilatarea esofagiană poate fi eficace în combaterea disfagiei la peste 90% din

pacienţi. Efectul său este însă temporar (durată medie ≤ 4 săptămâni).
• Protezarea endoesofagiană este necesară la circa 15% dintre pacienţii cu CE
obstructiv. Sunt disponibile 17 tipuri de proteze expandabile, relativ uşor de inserat
sub ghidaj endoscopic sau fluoroscopic, cu o rată de succes tehnic de 85-95%.
Eficacitatea este de 80-100%, dar cu o durată a răspunsului de 5-6 luni. Rata de
complicaţii precoce şi tardive este de 10-20%.
Avantaje: creşte capacitatea de înghiţire a salivei, permite alimentaţia orală, reduce
riscul de aspiraţie prin fistulă esotraheală.
Dezavantaje: perforaţie, dislocare, necroză, simptome de reflux, sângerare, senzaţie de
corp străin, preţ de cost foarte crescut.
Contraindicaţii: localizare tumorală la mai puţin de 2 cm de sfincter, speranţă de viaţă <
6 săptămâni, pacient necooperant.
• Dieta constă în eliminarea alimentelor care blochează esofagul sau aderă la locul de
fixare a protezei.
• Stent-urile pot fi utilizate cu succes înainte sau după chimio-radioterapie, pentru
combaterea edemului indus de tratament, care agravează iniţial disfagia [1,3,4].
• Sondele de gastrostomă sunt necesare pentru nutriţia enterală numai cu indicaţii
precise (a se vedea capitolul „Nutriţia la pacientul oncologic”) [11,12].
Radioterapia externă
Carcinomul epidermoid al esofagului este radiosensibil.
• Radioterapia externă (RTE) poate fi utilizată în tumorile inoperabile cu extensie
inferioară, cu intenţie curativă la 5-10% din cazurile fără metastaze sau fistule
traheo-bronşice (DT ≥ 50-60 Gy, fracţionare convenţională).
• RTE cu intenţie curativă este recomandată şi în cazurile cu tumori limitate dar cu
contraindicaţii medicale, sau cu o localizare anatomică care face dificil abordul
chirurgical.
Persistenţa sau recidiva tumorii primare după RTE se întâlnesc în 56-85% din cazuri.
Pacienţii care răspund la RTE pot fi propuşi pentru rezecţia chirurgicală.
Supravieţuirea pacienţilor trataţi cu RTE singură nu s-a modificat substanţial în ultimele
două decade: ratele de supravieţuire la 1, 2 şi 5 ani sunt de 33%, 8% şi respectiv, 7%, iar
supravieţuirea mediană este de circa 12 luni.
Radioterapia singură este considerată paliativă, şi se recomandă la pacienţii incapabili să
tolereze chimio-radioterapia concomitentă [1].
Studiile randomizate nu au demonstrat că RTE preoperatorie singură ar aduce un
beneficiu la pacienţii cu CE; aceasta nu determină o creştere semnificativă a procentelor
de rezecabilitate şi nici a supravieţuirii globale.
• Tratamentul radioterapic preoperator nu se recomandă în afara studiilor clinice şi
nu-şi găseşte indicaţii în practica curentă actuală [13].
173
CANCERELE DIGESTIVE
RTE ca singură modalitate terapeutică postoperatorie nu a confirmat beneficii în CE.
• Este indicată, dacă rezecţia chirurgicală este incompletă, sau marginile de rezecţie
sunt pozitive; scade semnificativ riscul de recidivă (de la 35% la 10%) la pacienţii cu
ganglioni negativi după rezecţia curativă, fără efect aparent pe supravieţuire [10,14].
Brahiterapia
• Brahiterapia de paliaţie poate fi utilizată numai în anumite cazuri bine selecţionate ca
tratament simptomatic şi poate fi preconizată în completarea RTE sau ca alternativă
terapeutică la pacienţii prealabil trataţi cu RTE.
• Paliaţia este obţinută în 50-90% din cazuri.
Carcinoamele scuamocelulare par a fi mai sensibile la chimioterapie, dar nu există nici
o diferenţă în rezultatele pe termen lung între acestea şi adenocarcinoame.
Chimioterapia paliativă
Chimioterapia (CHT) reprezintă frecvent o modalitate de tratament paliativ eficace; va
fi asociată cu chirurgia, RT sau protezarea esofagiană în scopul combaterii disfagiei.
Agenţii chimioterapici utilizaţi în monoterapie determină rate de răspuns (RR) de 15-25%
(răspunsuri parţiale, de scurtă durată – 2-5 luni), fără impact asupra supravieţuirii.
Polichimioterapia cu cisplatin, 5-fluorouracil (5-FU), taxani creşte RR (până la 45-80%), durata
răspunsului (7 luni), dar şi toxicitatea secundară, fără a ameliora însă supravieţuirea; rezultatele
rămân nesatisfăcătoare [12].
• Asocierea cisplatin cu 5-FU este regimul actual cel mai frecvent utilizat (eventual
concomitent cu RTE), atât în boala localizată cât şi pentru paliaţia bolii metastatice.
În prezent, datele care să clarifice rolul CHT în formele metastatice de CE lipsesc.
Terapia simptomatică, intensivă, rămâne o alternativă de preferat la vârstnici sau la
pacienţii cu stare generală alterată [21].
TABEL 6-2. Protocoale de CHT utilizate în cancerul esofagian

PF
5-Fluorouracil 1000 mg/m²/zi I.V. (perfuzie continuă) zilele1-4(5)
PFC
5-Fluorouracil 1000 mg/m²/zi I.V. (perfuzie continuă) zilele1-4(5)
RR 37.7%
IP
Irinotecan 65 mg/m²) I.V. ziua 1
Cisplatin 30 mg/m² I.V. zilele 1,8,15,22
RR 57%
174
Cancerul esofagian
Esofagectomia este asociată cu morbiditate perioperatorie considerabilă, comparativ cu
cancerul mamar, de exemplu, care limitează uneori opţiunile terapeutice ulterioare.
Chimioterapia adjuvantă a fost evaluată în două studii care au inclus numai pacienţi cu
carcinoame epidermoide. Nu au fost observate diferenţe în termenii supravieţuirii.
• Chimioterapia postoperatorie nu este recomandată ca practică de rutină (I,A) [20].
Chimioterapia neoadjuvantă (preoperatorie)
Tratamentul chimioterapic preoperator poate determina o creştere a rezecabilităţii, fără
creşterea mortalităţii şi morbidităţii operatorii; rata recidivelor la distanţă a fost
considerabil redusă cu CHT neoadjuvantă, dar recidiva locală a rămas nemodificată.
Se poate utiliza asocierea cisplatin/5-FU, 2-3 cicluri înainte de intervenţia chirurgicală
(şi 2 cicluri postoperator, dacă pacientul prezintă răspuns histologic sau boală
staţionară). Oxaliplatin ar putea deveni candidat la utilizarea în CHT preoperatorie [19].
Ratele de răspuns la polichimioterapia neoadjuvantă pot depăşi 40-50%, dintre care
peste 25% dintre pacienţi pot obţine răspuns histologic complet; totuşi, supravieţuirea
nu este ameliorată în CE epidermoide comparativ cu chirurgia singură (studiu pe 440 de
pacienţi). În ciuda beneficiilor teoretice potenţiale, sunt necesare alte studii care să
demonstreze avantajul CHT preoperatorii în supravieţuirea pacienţilor cu CE rezecabil.
• În adenocarcinoamele esofagiene, CHT preoperatorie a devenit un standard în Marea
Britanie şi unele ţări de Europa, în timp ce în S.U.A. acesta este chirurgia singură sau
chimio-radioterapia definitivă (fără chirurgie).
• În cancerele epidermoide esofagiene în stadii potenţial rezecabile (I-III), CHT
neoadjuvantă singură nu este un tratament standard.
Terapiile asociate: Chimio-radioterapia
Fiecare pacient cu CE trebuie evaluat individual. La persoanele fără comorbidităţi, cu
status bun de performanţă, stadiu avansat şi dorinţă de a fi tratat în manieră agresivă,
chimio- şi/sau radioterapia preoperatorie poate fi propusă după o discuţie cu pacientul.
Pacienţii vârstnici, sau medical compromişi, care sunt incapabili să tolereze efectele
secundare severe ale chimio-radioterapiei, vor fi trataţi chirurgical [10].
• Chimio-radioterapia concomitentă este considerată actual standard de tratament
pentru pacienţii cu CE nerezecabil, sau o alternativă la chirurgie în CE rezecabil.
Chimio-radioterapia preoperatorie
Rezultatele nesatisfăcătoare după chirurgia imediată, datorate în mare parte tehnicilor
chirurgicale neadecvate, au concentrat atenţia asupra tratamentelor asociate (chimio-
radioterapia) preoperator, mai ales în stadiile II-III de CE. Această modalitate rămâne
controversată, datorită atât dificultăţii de a dispune preoperator de o stadializare corectă,
cât şi rezultatelor contradictorii din studiile clinice randomizate.
Rezultatele chimio-radioterapiei (CHT-RT) fără chirurgie sunt comparabile cu cele
obţinute prin chirurgia singură [12].
Când se preconizează un tratament preoperator, este necesară o stadializare mai
agresivă, prin examen endoscopic (eventual cu ultrasunete), CT, laparoscopie; frecvent
este necesară montarea unei sonde de gastrostomă pentru nutriţie.
Rezultatele studiilor randomizate au demonstrat obţinerea de răspunsuri complete (RC)
la mai mult de 25% dintre pacienţi, ca şi o creştere a supravieţuirii [15].
175
CANCERELE DIGESTIVE
Asocierea concomitentă a chimio-radioterapiei determină efecte secundare importante
cu impact profund asupra stării de nutriţie a pacientului.
CHT-RT concomitentă este o cauză majoră a sindromului anorexie-caşexie la pacienţii
cu CE. Din acest motiv, instituirea precoce a terapiei nutriţionale este un principiu de
tratament în CE avansat [16,17,18].
Chimio-radioterapia adjuvantă
• Chimio-radioterapia adjuvantă rămâne în curs de studiu [10,20].
CHT-RT adjuvantă a fost testată într-un studiu randomizat (US Intergroup INT0116,
556 pacienţi) ce demonstrează ameliorarea supravieţuirii fără boală şi a supravieţuirii la
3 ani numai la pacienţii cu limfadenectomie extensivă (D2) şi CHT-RT. Totuşi, se
remarcă toxicitatea hematologică severă (grad 3/4 la 54% dintre pacienţi) şi toxicitatea
digestivă (grad 3/4 la 33% dintre pacienţi).
Recomandări NCCN 2006: „Pacienţii cu adenocarcinoamele joncţiunii eso-gastrice trataţi

chirurgical trebuie să primească CHT-RT postoperatorie dacă stadiul iniţial este IB sau
mai mare, mai ales dacă tumora invadează ganglionii limfatici regionali.” [22].
Chimio-radioterapia definitivă
Chimio-radioterapia definitivă trebuie utilizată la pacienţii cu contraindicaţii medicale
sau la cei cu tumori nerezecabile din punct de vedere tehnic (mai ales la cei cu carcinom
epidermoid), în cazul lipsei de experienţă a chirurgului toracic în practicarea
esofagectomiei sau al preferinţei pacientului/ medicului către un tratament
nechirurgical.
Rezultatele mai multor studii au evidenţiat o creştere a procentelor de răspuns cu o
supravieţuire mai lungă după asocierea CHT cu cisplatin şi 5-FU la RT (studiul RTOG
85-01: rate de supravieţuire la 5 ani de 27% vs. 0% după RT singură, supravieţuire
mediană 14.1 vs. 9.3 luni) [12].
TABEL 6-3. Chimio-radioterapia concomitentă în CE
5-Fluorouracil 1000 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1-4,29-32,50-53,71-74

Cisplatin 75mg/m² I.V. zilele 1,29,50,71
Radioterapie 2.0 Gy/zi 5 zile/săptămână săptămânile 1-5 (DT 50 Gy)
Pacienţii ce primesc tratament concomitent chimio-radioterapic prezintă un răspuns

local crescut şi scăderea frecvenţei recidivelor, însă cu preţul unei toxicităţi secundare
crescute (esofagită, neuropatii, leucopenii).
Efectele secundare ale CHT-RT concomitente sunt severe în 44% din cazuri şi cu risc
vital în 20% din cazuri, faţă de 25%, şi respectiv 3%, la pacienţii trataţi cu RT singură.
Esofagita este universală şi face necesară susţinerea nutriţională, prin plasarea unei
sonde de enterostomie pentru alimentare (alimentarea parenterală este dificilă datorită
administrărilor cvasicontinue de CHT în protocoalele de mai sus).
Din aceste motive, administrarea concomitentă a CHT-RT poate fi propusă numai
pacienţilor cu vârste tinere, cu status de performanţă bun, cu stare de nutriţie acceptabilă
şi care îşi asumă o toxicitate secundară întotdeauna severă [21].
176
Cancerul esofagian
Noile terapii
Trei noi clase de terapii biologice sunt în curs de studiu în cancerele esofagiene şi
gastrice: anticorpii monoclonali şi inhibitorii tirozinkinazici (TKI) ai receptorului
factorului de creştere epidermal (EGFR, prezent în 70% dintre CE epidermoide) şi ai
factorului vascular endotelial de creştere (VEGF, prezent în 50% dintre CE) şi reglatorii
ciclului celular.
• Studiile actuale evaluează rolul TKI de EGFR cu administrare orală (gefitinib,
Iressa®; erlotinib, Tarceva®), şi respectiv cel al anticorpilor monoclonali anti-VEGF
(bevacizumab, Avastin®) în CE, ca o componentă a tratamentului preoperator.
• Kinazele ciclin-dependente (cdk) sunt reglatori ai ciclului celular care pot fi ţintiţi
direct prin molecule mici (mai active când se asociază cu CHT sau/şi RT). Dintre
inhibitorii de cdk, flavopiridol este cel mai avansat în studiile clinice; un studiu actual
de fază II testează asocierea docetaxel săptămânal cu flavopiridol vs. docetaxel
singur la pacienţii cu cancere eso-gastrice avansate.
• Survivin este un membru al familiei de proteine inhibitorii a apoptozei (IAP) care
reglează ciclul celular şi este supraexprimat în cancerele digestive. Comparativ cu
celulele epiteliale nemaligne, celulele de cancer eso-gastric exprimă nivele de
survivin crescute de 10 ori. Un studiu actual ce utilizează rebamipide (inhibitor al
expresiei de survivin) a demonstrat activitate pozitivă şi toleranţă bună la aceşti
pacienţi.
• Studiile epidemiologice au sugerat că utilizarea medicaţiei AINS ar putea reduce
incidenţa CE, posibil prin inhibarea ciclooxigenazei 2 (COX2), o enzimă indusă de
citokine, factori de creştere şi oncogene care contribuie la sinteza prostaglandinelor
în ţesuturile neoplazice inflamate. Sunt planificate studii care să investigheze
eficacitatea AINS sau a altor inhibitori de COX2 la pacienţii cu esofag Barett.
Terapia de susţinere
Prevalenţa tulburărilor nutriţionale, valoarea lor predictivă privind incidenţa şi
severitatea complicaţiilor în timpul tratamentului este bine stabilită la pacienţii cu CE.
Terapia de susţinere (paliativă) ocupă un loc important în tratamentul CE, cele mai
frecvente simptome care necesită paliaţie fiind disfagia şi durerea, cu împiedicarea
aportului alimentar. Incidenţa tulburărilor nutriţionale este de 78,9%, acestea fiind
datorate obstrucţiei mecanice, anorexiei dar şi alterărilor metabolice (sindromul de
anorexie-caşexie). Terapia oncologică activă contribuie la deteriorarea statusului
nutriţional (radioterapia poate induce esofagită, ulterior fibroză şi strictură;
chimioterapia induce greţuri, vărsături, anorexie; intervenţiile chirurgicale interferează
cu anatomia normală, ceea ce conduce invariabil la deteriorarea statusului nutriţional).
Un număr redus de studii au abordat tratamentul nutriţional la pacientul cu cancer
esofagian. Deşi acestea raportează ameliorarea variabilelor biologice (greutate, balanţă
azotată, albumină serică), nu au demonstrat ameliorarea supravieţuirii sau scăderea
mortalităţii asociate suplimentării nutriţionale.
Evaluarea nutriţională reprezintă primul pas în identificarea şi tratamentul tulburărilor
nutriţionale, şi include: anamneza nutriţională, examinarea fizică, curba ponderală, şi
parametrii biofizici. În majoritatea cazurilor, nutriţia enterală este preferată datorită
conservării integrităţii intestinale, scăderii riscului de complicaţii post-terapeutice şi a
preţului de cost.
177
CANCERELE DIGESTIVE
Restabilirea aportului alimentar se poate obţine prin:
• Intervenţii chirurgicale (by-pass, gastro-/ jejunostomie).
• Radioterapie externă (DT 40-45 Gy), fie singură, fie în asociere cu chimioterapia,
(oferă paliaţia disfagiei la 80% dintre pacienţi, iar 50% o menţin până la deces).
• Laserterapie, dilatare (balon, bujii) sau protezare (stent) – dacă pacienţii necesită
paliaţie rapidă.
• Brahiterapie endocavitară – dacă radioterapia externă nu este posibilă.
• Nutriţie parenterală – utilitate neclară la pacienţii trataţi chimio-radioterapic (nu se
recomandă ca tratament de rutină).
Decizia de a aplica nutriţia enterală sau parenterală la pacienţii cu boală avansată,
incurabilă necesită reconsiderarea atentă a scopului şi indicaţiei intervenţiei nutriţionale.
Terapia de susţinere nutriţională nu trebuie administrată la pacienţii la care nu este
posibil un tratament antitumoral (cel puţin paliativ) eficace; aceştia vor fi mai bine
trataţi cu analgezice şi îngrijiri paliative ambulatorii.
Terapia nutriţională precoce şi abordul pluridisciplinar pot conduce la ameliorarea
toleranţei la tratament a pacienţilor cu CE trataţi chimio-radioterapic [23].
Stadiul I
• Chirurgia radicală reprezintă tratamentul standard (supravieţuirea la 3 ani este de
75% în cazul unei rezecţii complete, dar nu depăşeşte 25% dacă sunt invadaţi
ganglionii regionali).
• Pacienţii care din motive medicale nu pot suferi intervenţia chirurgicală vor fi supuşi
chimio-radioterapiei, cu rezultate superioare RT singure (I,A).
Stadiul IIA
• În cazul adenocarcinoamelor, chirurgia este tratamentul de rutină.
• Chirurgia singură nu este alegerea optimă, dacă rezecţia completă a tumorii nu este
posibilă (30% dintre tumorile T3, şi 50% dintre tumorile T4). În aceste situaţii, se
recomandă RT postoperatorie pentru a creşte controlul local. Supravieţuirea pe
termen lung rareori depăşeşte 15% chiar în cazul rezecţiei complete.
• Se poate interveni chirurgical după chimio-radioterapie, dar beneficiile acestei
modalităţi nu au fost probate de studiile multicentrice de fază III.
Stadiul IIB
• Se poate propune rezecţia chirurgicală iniţială, dar rezultatele sunt nesatisfăcătoare
la pacienţii cu afectare ganglionară.
• Se poate interveni chirurgical după chimio-radioterapie, dar beneficiile acestei
modalităţi nu au fost probate de studiile multicentrice de fază III.
• Chimioterapia primară concomitentă cu radioterapia s-a dovedit benefică (studiul
RTOG 85-01 sau studiul European)
Stadiul III
• Rezecţii chirurgicale paliative pot fi luate în considerare pentru toate leziunile T3.
178
Cancerul esofagian
„Pacienţii cu boală local-avansată ar putea beneficia de chimioterapie preoperatorie, şi în
special de chimio-radioterapie preoperatorie, prin creşterea ratelor de rezecţie completă
tumorală, creşterea controlului local şi ameliorarea supravieţuirii (I,B). Totuşi, chimio-
radioterapia preoperatorie poate creşte mortalitatea postoperatorie. Pacienţii cu răspuns
tumoral iniţial la chimio-radioterapie ar putea să nu beneficieze de chirurgie, motiv
pentru care ar trebui trataţi numai prin chimio-radioterapie definitivă (II,B).
Protocolul cisplatin cu 5-FU asociat cu RT, urmat de chirurgie, poate fi considerat cea
mai bună opţiune terapeutică (II,B). În prezent, nu este clar dacă RT creşte supravieţuirea
comparativ cu chimioterapia singură, şi care pacienţi nu ar beneficia de chirurgie” [20].
Stadiul IV
La momentul diagnosticului, circa 50% din pacienţii cu CE vor prezenta metastaze şi
sunt candidaţi la terapia paliativă. Pacienţii cu boala metastatică prezintă o supravieţuire
medie de 6 luni.
Opţiunile terapeutice standard sunt:
• Montarea unui stent esofagian
• Laserterapia endoluminală (distrucţie tumorală prin electrocoagulare).
• Radioterapia cu sau fără intubare intraluminală şi dilatare (DT 30 Gy, 2 Gy/fracţie,
zilele 1-5, săptămânile 1-3).
• Brahiterapia intraluminală.
• Chimioterapia – răspunsuri parţiale la pacienţii diagnosticaţi cu adenocarcinoame
esofagiene distale metastatice:
− Până în prezent, nu sunt disponibile date care să clarifice rolul chimioterapiei în formele
metastatice de cancer esofagian.
− Se administrează regimuri de CHT similare cu cele utilizate în carcinoamele gastrice, sau în
carcinoamele epidermoide de sferă ORL, dar cu răspunsuri obiective mai modeste. CHT nu
a fost asociată cu o prelungire a supravieţuirii.
• Terapia simptomatică (alternativă recomandabilă la vârstnici sau la pacienţii cu stare
generală alterată).

„Tratamentul în stadiul IV este paliativ. Chimioterapia poate fi administrată numai la
anumiţi pacienţi (III,B).
Protezarea (stent) esofagiană poate fi cost-eficientă pentru restaurarea nutriţiei orale
(III,B). Disfagia este rapid combătută după montarea stent-ului, dar o ameliorare pe
termen lung a disfagiei se poate obţine cu RT paliativă în doză unică de 12 Gy sau prin
brahiterapie intracavitară (II,B)” [20].
Boala recidivată
Recidivele esofagiene prezintă probleme dificile de paliaţie.
Opţiunile terapeutice în aceste situaţii se bazează pe tratamentele de susţinere şi cele
simptomatice.
Excepţional, pot fi utilizate RT sau CHT.
179
CANCERELE DIGESTIVE
PROGNOSTIC
Cei mai buni factori predictivi pentru prognostic sunt:
• prezenţa invaziei ganglionare (în special celiacă – M1a, depistată prin EUS)
• prezenţa metastazelor la distanţă [4]
Cancerul esofagian rămâne o neoplazie cu prognostic foarte grav. Supravieţuirea medie
nu depăşeşte 12 luni, iar la 5 ani mai sunt în viaţă mai puţin de 10% dintre pacienţi.
Atunci când tumora este diagnosticată în stadiile iniţiale şi când posibilitatea de rezecţie
completă este crescută, supravieţuirea la 5 ani creşte la 20-25% (experienţa ţărilor
orientale, Japonia şi China).
CE poate fi vindecat atunci când este diagnosticat în stadiul I; invazia ganglionilor
regionali reduce procentele de supravieţuire de la 30 la 10%.
Cele mai bune rezultate după chirurgie se concretizează în supravieţuiri la 5 ani între
10-20%; radioterapia poate determina supravieţuiri la 5 ani de 20% [1].
URMĂRIRE
Nu există un standard de supraveghere la pacienţii cu CE avansat loco-regional. Se
practică examenul clinic cu anamneza simptomelor recente, hemoleucograma, ureea,
electroliţii, testele hepatice la fiecare 4 luni în primul an, ulterior la 6 luni timp de 2 ani
şi apoi anual.
Radiografia toracică, examenul CT abdominal/ toracic şi endoscopia digestivă
superioară se vor solicita când aspectul clinic este sugestiv pentru recidive sau
metastazare.

„Nu există dovezi că urmărirea regulată după tratamentul iniţial influenţează
rezultatele. Vizitele de urmărire trebuie concentrate pe simptomele, problemele de
nutriţie şi psiho-sociale ale pacientului” [20].
Bibliografie
1. Leonard DG, Kelsen DP, Allegra CJ. Esophageal cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins 2005:61-71
2. Alberts R.S, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004: 185-195.
3. Chau I, Cunningham D. Cancer of the oesophagus. În: Williams C, ed. Evidence-based oncology. Londra:
BMJ Books 2003:223-242.
4. Posner MC, Forastiere AA, Minsky BD. Cancer of the esophagus. In: DeVita VT Jr., Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:861-908.
5. Miron L. Cancerul esofagian. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului - ghid terapeutic. Iaşi: Editura
Tehnopress, 2003:105-113.
6. Heitmiller FR, Forastiere AV. Esophagus. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical
7. Kleinberg LR, Forastiere AA, Heitmiller R. Esophagus. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed.
New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1787-1818.
8. American Joint Committee on Cancer. Esophagus. În: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:91-98.
9. Robustelli della Cuna G, Bonadonna G. Carcinoma dell’ esofago. In: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Mason, 2003:847-954.
10. Urshel JD. Esophageal cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based
approach. New York: Springer, 2006:664- 679.
180
Cancerul esofagian
11. Boyce HW. Esophageal malignancies and premalignant conditions. In: Kirsner J, ed. The growth of
gastroenterologic knowledge during the twentieth century. Malvern: Lea & Febiger, 1994:11-34.
12. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer:
long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01). Radiation Therapy Oncology
Group. JAMA 1999;281(17):1623-167.
13. Smith TJ, Ryan LM, Douglass HO Jr, et al. Combined chemoradiotherapy vs. radiotherapy alone for early
stage squamous cell carcinoma of the esophagus: a study of the Eastern Cooperative Oncology Group. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42 (2): 269-276.
14. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ, et al. INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase
III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose radiation
therapy. J Clin Oncol 2002; 20(5):1167-1174.
15. Bosset JF, Gignoux M, Triboulet JP, et al. Chemoradiotherapy followed by surgery compared with
surgery alone in squamous-cell cancer of the esophagus. N Engl J Med 1997; 337(3):161-167.
16. Bates BA, Detterbeck FC, Bernard SA, et al. Concurrent radiation therapy and chemotherapy followed by
esophagectomy for localized esophageal carcinoma. J Clin Oncol 1996;14(1):156-163.
17. Kelsen DP, Bains M, Burt M. Neoadjuvant chemotherapy and surgery of cancer of the esophagus. Semin
Surg Oncol 1990;6(5):268-273.
18. Benson Al-B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 257-263.
19. Chong G, Cunninham D. Oesophagian cancer: preoperative chemotherapy. Ann Oncol 2004;
15(suppl.4):iv87-iv91.
20. Stahl M, Kataja VV, Oliveira J. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatemnt and
follow up of esophageal cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i26-i28.
21. Scheithauer W. Esophageal cancer: chemotherapy. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv83-iv86.
22. Urba S. Esophageal cancer: preperative or definitive chemoradiation. Ann Oncol 2004;15(suppl.4): iv983-
iv96.
23. Riccardi D, Allen K. Nutritional management of patients with esophageal and esogastric junction cancer.
Moffitt Center Cancer Control Journal 1999;6(1):12-15.
24. Paz BI, Hwang JJ, Iyer R. Esophageal cancer. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:251-271.
25. Stahl M. Esophageal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii15-ii16.
181
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul gastric
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul gastric (CG) reprezintă a doua cauză de deces prin cancer în lume (12,1% din
totalitatea deceselor prin cancer) şi a doua sau a treia neoplazie ca frecvenţă. Prevalenţa
şi mortalitatea CG (particular a localizărilor distale) a scăzut semnificativ în toate
regiunile geografice, şi la toate vârstele, cu 2% până la 7% pe an.
Incidenţa CG în Uniunea Europeană este actual de 18.9 cazuri/ 100.000 locuitori/ an, cu
rate de 1,5 ori mai crescute la sexul masculin şi cu vârful de incidenţă în decada a
şaptea; mortalitatea este de 14,7 cazuri/ 100.000 locuitori/ an. În Japonia, Europa de Est
şi America de Sud (în special Chile şi Costa Rica), incidenţa CG este epidemică. În
Japonia, incidenţa CG este maximă (100 cazuri/100.000 locuitori/an) şi reprezintă prima
cauză de deces prin cancer. La nivel modial, CG reprezintă aproximativ 930.000 de
cazuri noi şi determină mai mult de 700.000 de decese [1,2].
ETIOLOGIE
Principalii factori asociaţi cu risc crescut de CG sunt:
• nutriţionali:
− consumul scăzut de grăsimi şi proteine;
− consumul de carne sau peşte sărat;
− consumul crescut de nitraţi;
− dieta săracă în vitaminele A şi C.
• de mediu:
− preparare insuficientă a mâncării;
− lipsa refrigerării;
− dietă hidrică săracă;
− profesie: industria cauciucului, mine de cărbuni;
− fumatul.
! alcoolul nu a demonstrat o relaţie cauzală cu apariţia CG
• sociali:
− condiţie socio-economică precară.
• iatrogeni:
− intervenţii chirurgicale anterioare pe stomac, în special pentru ulcer gastric.
! tipul intervenţiei nu influenţează riscul relativ.
• infecţioşi:
− Helicobacter pylori este detectat în 90% dintre neoplaziile gastrice de tip intestinal, în 32%
din leziunile de tip difuz şi în limfomul gastric.
• genetici:
− anomalii ale genei p53, observate în > 60% din CG;
− alterarea genei APC în >50% dintre adenocarcinoamele bine diferenţiate;
− amplificarea oncogenei c-met în CG avansat [2].
• leziuni premaligne:
− gastrita cronică atrofică sau hipertrofică (boala Ménètrier);
− anemia pernicioasă;
− indivizi cu grup sangvin AII (CG predominant de tip infiltrativ, mai rar exofitic);
− metaplazia intestinală (80% din piesele de rezecţie în Japonia).
182
Cancerul gastric
HISTOLOGIE
Recomandare ESMO 2005: „Diagnosticul de cancer gastric trebuie bazat pe biopsia
gastroscopică / chirurgicală, iar histologia se va formula în acord cu clasificarea OMS.”
Circa 90-95% din CG sunt adenocarcinoame (difuz, papilar, tubular, mucinos, de tip
intestinal etc.), restul de 5% fiind leiomiosarcoame, limfoame, tumori carcinoide,
carcinoame (scuamocelulare, nediferenţiate, cu celule “în inel cu pecete”); tumorile
gastro-intestinale stromale (TGIS) reprezintă 2-3% din toate tumorile gastrice, şi sunt
cel mai frecvent localizate la nivel gastric [4,5].
Localizarea cancerelor la nivelul stomacului este distală în 40% din cazuri, proximală în
35% din cazuri şi la nivelul corpului gastric în 25% din cazuri.
• Clasificarea histologică (Lauren):
− tip difuz (leziuni unice sau depozite reduse de celule mici în submucoasă);
− tip intestinal (celule mari columnare, cu infiltrate inflamatorii, localizate în arii de gastrită
atrofică sau metaplazie intestinală);
− tipuri mixte.
• Clasificarea anatomică macroscopică:
− tipul cu diseminare superficială, focală (polipoidă, aspect fungic sau ulcerativ);
− tipul infiltrativ (linita plastică).
• Clasificarea Societăţii Japoneze de Endoscopie (JES):
− tip I (polipoid sau pseudotumoral);
− tip II (plat, minim supradenivelat/subdenivelat);
− tip III (cancer asociat cu ulcer adevărat).
DIAGNOSTIC
Examen clinic
• astenie;
• dureri minime (jenă, disconfort) epigastrice şi/sau abdominale;
• disfagie (CG cardial);
• pierdere ponderală, anorexie/saţietate precoce (linita plastică);
• eructaţii,vărsături (CG antral);
• hematemeză (10-15%), melenă/hemoragii oculte în materiile fecale;
• masă tumorală palpabilă în epigastru;
• adenopatie metastatică supraclaviculară stângă (semnul Virchow-Troisier) sau axilară
stângă (semnul Irish);
• noduli subcutanaţi periombilicali (semnul Sister Mary Joseph);
• hepatomegalie, icter, ascită (stadiu foarte avansat, incurabil);
• sindroame paraneoplazice:
− achantosis nigricans (55%);
− polimiozita, dermatomiozita;
− eritem circinat, pemfigoid;
− demenţa, ataxia cerebeloasă;
− tromboza venoasă idiopatică;
− sindrom Cushing ectopic sau sindrom carcinoid (rar);
− semnul Lesser-Trélat.
183
CANCERELE DIGESTIVE
Investigaţii paraclinice:
• anemie hipocromă hiposideremică;
• anemie Biermer;
• markerii tumorali:
− antigenul carcino-embrionar (ACE) este crescut în 40-50% din cazuri (util în urmărirea
pacienţilor, nu însă şi în screening);
− alfa-fetoproteina (AFP) şi CA19.9 sunt crescute la 30% dintre pacienţii cu CG.
• radiografia abdominală cu substanţă de contrast (BaSO4) nu facilitează biopsia (în
75% din cazuri), dar prezintă avantajul non-invazivităţii; permite diagnosticul pozitiv
al unor leziuni de 5-10 mm:
− pierderea mobilităţii peretelui gastric;
− defecte de umplere (imagini lacunare);
− alterări ale mucoasei cu imagine de ulceraţie şi/sau zonă extinsă de rigiditate a peretelui
gastric (linita plastică).
• tomografia computerizată (torace, abdomen, pelvis) permite aprecierea:
− extensiei tumorii primare;
− implicării ganglionilor limfatici regionali;
− metastazelor la distanţă.
• ecografia endoscopică (sonde de 7.5-12 MHz) este o modalitate de stadializare
complementară examenului CT, excelentă pentru evaluarea:
− extensiei în profunzime;
− statusului ganglionilor regionali, perigastrici.
• scintigrafia osoasă se efectuează în scopul detectării metastazelor osoase, la pacienţi:
− simptomatici, cu dureri osoase sugestive;
− asimptomatici, dar cu valori crescute ale fosfatazei alcaline.
• gastrofibroscopia:
− prezenţa tumorii de diferite aspecte (vegetantă, ulcerată, linita plastică);
− tumorile submucoase infiltrative sau extensia extramurală la nivelul nervilor vagi pot fi
detectate prin alterări funcţionale (peristaltism anormal, scăderea distensibilităţii pereţilor
gastrici, tulburarea funcţiei pilorice) [6,7,8].
Ulcerele peptice persistente refractare la tratament trebuie prompt evaluate radiologic
(examen baritat) sau endoscopic !
• laparoscopia (asociată sau nu cu ecografia laparoscopică):
− detectează metastazele oculte hepatice sau peritoneale;
− permite o stadializare cu o acurateţe mai mare (este complementară evaluării CT);
• laparotomia exploratorie determină extensia bolii cu mult mai mare exactitate decât
examinarea CT.
STADIALIZARE
Actualul sistem de stadializare TNM utilizat în CG nu ia în considerare:
• localizarea tumorală la nivelul stomacului;
• tipul histologic;
• tipul creşterii tumorale (linita plastică);
• rezecabilitatea bolii [9].
184
Cancerul gastric
TABEL 6-4. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a CG
T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi evidenţiată
To fără evidenţierea tumorii primare
Tis carcinom in situ (tumoră intraepitelială, fără invazia laminei propria)
T1 tumora invadează lamina propria sau submucoasa
T2 tumora invadează stratul muscular sau subseros*
* penetrarea stratului muscular, cu extensie la nivelul ligamentelor gastrocolic sau gastrohepatic sau al marelui,
respectiv al micului epiploon, fără perforarea seroasei peritoneale viscerale ce acoperă aceste structuri, se
clasifică drept T2; dacă peritoneul visceral, ce acoperă ligamentele gastrice sau epiploanele este perforat, atunci
tumora este clasificată drept T3.
T2a tumora invadează muscularis propria
T2b tumora invadează subseroasa
T3 tumora invadează seroasa viscerală peritoneală
T4 tumora invadează structurile adiacente (splina, colonul transvers, ficatul, diafragmul,
pancreasul, peretele abdominal, glanda suprarenală, rinichiul, ansele intestinului subţire,
retroperitoneul)**
** extensia intramurală la nivelul duodenului sau esofagului este clasificată după cel mai profund nivel de invazie,
pe oricare localizare, inclusiv stomacul.
Nx ganglionii regionali nu pot fi evidenţiaţi
N1 metastaze în 1-6 ganglioni limfatici regionali
N2 metastaze în 7-15 ganglioni limfatici regionali
N3 metastaze în mai mult de 15 ganglioni regionali
** ganglionii regionali sunt cei situaţi de-a lungul marii şi micii curburi, arterei gastrice stângi, hepatice comune,
splenice, celiace, şi ganglionii hepatoduodenali. Alte adenopatii intra-abdominale (retropancreatice, mezenterice,
paraaortice) sunt clasificate drept metastaze la distanţă.
Mx nu se evidenţiază metastaze la distanţă

pNo – Examinarea histologică va include obişnuit 15 sau mai mulţi ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T1 N1 Mo
T2a/b No Mo
Stadiul II T1 N2 Mo
T2 N1 Mo
T3 No Mo
Stadiul IIIA T2a/b N2 Mo
T3 N1 Mo
T4 No Mo
Stadiul IV T4 N1-3 Mo
T1-3 N3 Mo
Orice T Orice N M1
185
CANCERELE DIGESTIVE
PROGNOSTIC
Supravieţuirea la 5 ani în CG local avansate este redusă la 5-15%, în ciuda eforturilor
constante de ameliorare diagnostică şi terapeutică. Circa 20% dintre pacienţi se prezintă
cu boală rezecabilă. Riscul de recidivă loco-regională sau la distanţă este mai mare de
80%, chiar după gastrectomia curativă [3].
Cel mai important element cu importanţă prognostică rămâne diagnosticul precoce al
bolii. Este în continuare intens discutată importanţa limfadenectomiei regionale şi a
extensiei acesteia.
Factorii asociaţi cu prognostic nefavorabil sunt:
• vârsta avansată;
• localizarea proximală;
• pierderea ponderală >10%;
• aspectul de linnitus plastica;
• grad histologic scăzut (G3-4);
• invadarea a >4 ganglioni limfatici;
• tumori aneuploide (flowcitometrie).
Analiza multifactorială a studiilor publicate relevă ca factori prognostici semnificativi:
• infiltrarea peretelui gastric (invazia sau nu a seroasei);
• prezenţa metastazelor ganglionare [10].
Tratamentul chirurgical este unica soluţie cu intenţie curativă. Problema rămâne aceea
de a stabili care sunt pacienţii candidaţi la rezecţie. În ţările europene, circa 18% din
pacienţii cu cancer gastric sunt inoperabili, 19% sunt supuşi unei intervenţii paliative şi
numai 37% sunt susceptibili de intervenţie curativă.
Rezecţia chirurgicală rămâne tratamentul definitiv în stadiile precoce de CG (T1-2), cu
supravieţuiri la 5 ani de la 70% la 95%. Totuşi, formele de CG care, deşi localizate, sunt
asociate cu extensie tumorală dincolo de submucoasă, prezintă supravieţuiri la 5 ani de
doar 20-30% din cazuri [12].
Tratamentul chirurgical cu intenţie curativă
• Obiectivele tratamentului chirurgical în CG potenţial curabile sunt: confirmarea
rezecabilităţii, rezecţia extinsă, stadializarea patologică cât mai corectă, refacerea
continuităţii tubului digestiv şi a funcţiei gastro-intestinale.
Aprecierea posibilităţilor de rezecţie
Laparoscopia s-a dovedit o excelentă modalitate pentru evaluarea extensiei şi a
rezecabilităţii bolii (înaintea efectuării laparotomiei), fiind complementară explorărilor
imagistice prin acurateţea diagnosticului însămânţărilor peritoneale sau al metastazelor
hepatice mici, nedecelabile prin alte metode; în cazul tumorilor nerezecabile,
laparoscopia reduce morbiditatea, timpul de spitalizare şi costurile de diagnostic.
În plus, ecografia laparoscopică reuşeşte să identifice leziunile cu risc crescut de
recidivă (T3-4), care necesită tratament chimioterapic neoadjuvant.
186
Cancerul gastric
Extensia rezecţiei (aprecierea gradului de rezecţie)
• Rezecţia gastrică depinde de localizarea şi de extensia tumorii primare. Gastrectomia
subtotală este preferată celei totale, care nu aduce nici un beneficiu pentru
supravieţuire şi este grevată de o morbiditate ridicată.
Singurele excepţii în care poate fi aplicată gastrectomia totală sunt: (a) cancerul treimii
superioare (proximale) a stomacului (caracterizat printr-o incidenţă crescută a penetrării
seroasei, tumori mari ulcero-infiltrative, metastaze ganglionare); (b) infiltrarea tumorală
difuză sau tumora de corp gastric cu extensie până la 6 cm spre cardia sau pilor.
Intervenţia va include în aceste cazuri rezecţia esofagului inferior (se asociază frecvent
cu infiltrarea vaselor limfatice submucoase esofagiene), a duodenului proximal şi
omentectomia. În tumorile cu localizare mediană sau distală este suficientă o margine
de siguranţă de 5 cm la periferia tumorii macroscopice [14,15].
Extensia limfadenectomiei
Trebuie excizaţi cel puţin 15 ganglioni limfatici pentru o stadializare N valabilă.
Limitele rezecţiei ganglionare în timpul gastrectomiei sunt încă un subiect de
controversă. De regulă, limfadenectomia include lanţurile limfatice situate de-a lungul
arterelor celiace, gastrică stângă, splenică şi hepatică (nivel D2), ceea ce permite o
stadializare pTNM mai corectă decât în cazul rezecţiei ganglionare D1 (numai
adenopatiile paracardiale şi perigastrice).
• Limfadenectomia extinsă (D2 sau mai mult) a fost corelată cu o stadializare mai
precisă, o îmbunătăţire a controlului loco-regional şi o creştere a supravieţuirii (cu
excepţia cazurilor cu metastaze peritoneale, diseminări ganglionare distale sau linită
plastică). În cazul CG depistat precoce, limfadenectomia sistematică poate anula
diseminarea ganglionară. Datele studiilor retrospective au arătat că disecţia D2 este
sigură şi nu prezintă o morbiditate excesiv de crescută (deşi două trialuri europene
mai recente indică o rată crescută a morbidităţii şi mortalităţii).
Totuşi, ţinând cont de valoarea sa terapeutică, disecţia D2 poate fi aplicată pe cazuri
selectate de pacienţi şi nu de rutină [12].
Rezecţia organelor adiacente
• Rezecţia organelor adiacente este indicată în cazul diverselor complicaţii ale CG,
cum ar fi ocluziile, perforaţiile în cavitatea peritoneală sau penetrarea în organele
vecine. Splenectomia nu este indicată de rutină datorită ratei crescute a complicaţiilor
ulterioare, cu excepţia extensiei tumorale directe [14].
Tratamentul chirurgical paliativ
Deoarece supravieţuirea pacienţilor cu CG avansat este oricum redusă, beneficiul
oricărei operaţii efectuate, privit ca ameliorare simptomatică, trebuie să depăşească
morbiditatea şi mortalitatea perioperatorie.
• Indicaţiile chirurgiei paliative sunt: durerea, hemoragia, disfagia şi ocluzia.
• Tehnica operatorie constă în rezecţia gastrică paliativă sau by-pass-ul intestinal.
La anumiţi pacienţi selecţionaţi, rezecţia tumorii primare realizează o ameliorare
simptomatică mai evidentă, chiar în prezenţa bolii reziduale macroscopice, cu o
morbiditate şi o mortalitate acceptabile. Indicaţiile de gastrectomie paliativă nu sunt
încă stabilite, depinzând de maniera de tratament a centrului spitalicesc în care este
internat bolnavul.
187
CANCERELE DIGESTIVE
Radioterapia adjuvantă
Carcinomul gastric este relativ rezistent la radioterapie (RT).
Radioterapia poate scădea rata recidivelor locale dar nu ameliorează supravieţuirea ca
modalitate unică postoperatorie. RT postoperatorie poate fi preconizată la pacienţii care
nu sunt candidaţi pentru chimioterapie.
Pacienţii cu tumori T3-T4 prezintă un risc crescut de recidivă locală după tratamentul
chirurgical radical (ablaţia tumorii macroscopice), chiar şi cei fără adenopatii prezente
(No) având o supravieţuire la 5 ani de doar 50%. Se pare că radioterapia externă
acţionează asupra adenopatiilor regionale sau seroasei gastrice invadate, şi sterilizează
marginile de rezecţie [2,12].
• Se poate administra o doză moderată de RT (40 Gy), eventual asociată cu
chimioterapia cu 5-fluorouracil (5-FU) şi leucovorin.
Radioterapia paliativă
La pacienţii cu recidivă locală / metastaze, se utilizează uneori doze moderate de RT
externă, mai degrabă în scopul paliaţiei simptomelor decât al ameliorării supravieţuirii.
• Recidiva gastrică locală/loco-regională sau adenopatiile metastatice survin în 40-65%
dintre pacienţi după o rezecţie gastrică cu intenţie curativă. RT singură nu a
demonstrat un efect de creştere a supravieţuirii, dar RT (DT 40 Gy, în 4 săptămâni)
în asociaţie cu 5-FU (15 mg/kg/zi I.V., în primele 3 zile de RT) poate ameliora
supravieţuirea la pacienţii cu boală localizată dar nerezecabilă.
• Această modalitate este limitată de posibilităţile tehnice, riscurile inerente ale
iradierii abdominale, delimitarea optimă necunoscută a câmpurilor de iradiere şi
diminuarea statusului de performanţă al acestor pacienţi.
• La pacienţii cu recidivă locală focală se poate încerca administrarea postoperatorie a
unor doze crescute de RT, în încercarea de a prelungi supravieţuirea, deşi în literatura
actuală nu există date care să susţină această indicaţie [16].
• În boala avansată, RT poate fi utilizată pentru paliaţia hemoragiei gastrice, durerilor
şi vomismentelor datorate obstrucţiei, metastazelor osoase sau cerebrale.
• Dozele administrate pentru paliaţia durerii sunt mai mici decât în terapia adjuvantă
(DTmax 40 Gy).
Multe citostatice au fost studiate pe parcursul a 20 ani în tratamentul CG. Deşi ratele de
răspuns s-au ameliorat continuu, supravieţuirea pacienţilor cu boală avansată continuă
să fie redusă.
Monochimioterapia
Principalul chimioterapic studiat în monoterapie a fost 5-fluorouracil (5-FU), care a
demonstrat o rată de răspuns (RR) obiectiv de 21%. Alţi agenţi chimioterapici
investigaţi au fost mitomicina C (RR 30%), doxorubicina (RR 17%), cisplatin (RR
19%), ftorafur (RR 27%). Noii agenţi de tipul taxanilor au demonstrat răspunsuri
obiective de 5% (paclitaxel) până la 14% (docetaxel). Fluoropirimidinele orale (UFT,
capecitabină), camptotecin, oxaliplatin sunt în studiu. Capecitabina s-a demonstrat a nu
fi inferioară faţă de 5-FU, iar eficacitatea oxaliplatin nu este inferioară cisplatin.
188
Cancerul gastric
Polichimioterapia
Asocierile de citostatice au fost utilizate pentru a ameliora rezultatele; s-au făcut
numeroase încercări de a dezvolta protocoale de CHT mai eficiente (RR 5-50%). Până
acum nici unul din protocoalele studiate nu s-a dovedit superior, din punct de vedere al
supravieţuirii, comparativ cu monochimioterapia cu 5-FU.
• Asocierea PF (cisplatin, 5-FU) a reprezentat protocolul "standard" în CG, în
principal datorită efectelor secundare relativ reduse.
• Asocierea FAM (5-FU, adriamicin, mitomicina C) a fost larg utilizată în anii 1980;
RR obţinute sunt de maxim 42%, cu o supravieţuire mediană de 12,5 luni; este
asociată cu efecte secundare semnificativ mai mari decât monoterapia cu 5-FU, fără
beneficii suplimentare pentru supravieţuire şi durata răspunsului.
• Asocierea FAMTX (5-FU, adriamicin, metotrexat), protocol ce aplică principiul
modulării biochimice al 5-FU, determină RR de 40% (12% RC) şi supravieţuire
mediană de 7-12 luni. Nu prezintă avantaje faţă de monoterapia cu 5-FU.
• Asocierea ECF (epirubicin, cisplatin, 5-FU) determină RR de 50-70% şi supravieţuiri
mediane de 10-17 luni; a devenit un standard în Canada şi unele ţări din Europa
(recomandare ESMO), fiind superior FAMTX [18].
• Asocierea EAP (etoposid, adriamicin, cisplatin) determină RR de 50% în boala
metastatică şi de 70% în boala localizată, cu supravieţuiri mediane de 10-17 luni; este
mai puţin benefic la pacienţii cu carcinomatoză peritoneală şi alte M1; determină
toxicitate importantă, cu decese în 10% din cazuri.
• Asocierea ELF (etoposid, 5-FU modulat cu leucovorin) determină RR de 48% (12%
RC), supravieţuire mediană de 10 luni; efectele secundare mai reduse o recomandă la
pacienţii vârstnici, cu funcţie renală alterată.
• Asocierea MLP-F (metotrexat, cisplatin, 5-FU şi leucovorin) determină RR de 82%
(33% RC) şi supravieţuire mediană de 16 luni; acest regim ameliorează rezultatele în
boala metastatică dar cu preţul unei toxicităţi severe la 25% din pacienţi ce necesită
spitalizare; procentajul de RC este obţinut şi prin asocierea RT.
• Asocierea FAP (5-FU, adriamicin, cisplatin) determină RR de 34% şi supravieţuire
mediană de 30 săptămâni, dar cu o toxicitate secundară semnificativă.
• Asocierea PELF (cisplatin, epirubicin, 5-FU cu leucovorin) determină RR de 43%,
cu preţul unor efecte secundare importante.
Mai multe studii mari randomizate sunt în curs, comparând de exemplu docetaxel şi
cisplatin cu PF, sau irinotecan şi cisplatin cu PF. Capecitabina şi oxaliplatin oferă
alternative la 5-FU şi cisplatin şi sunt încorporate în regimurile actuale de referinţă în
studiile clinice: ECF, ECX, EOF şi EOX [23].
Foarte recent, o meta-analiză a studiilor randomizate de fază II şi III care au evaluat

eficacitatea şi tolerabilitatea chimioterapiei la pacienţii cu cancer gastric (utilizând
bazele de date Cochrane Controlled Trials Register, Medline, Embase şi Cancerlitt)
până în februarie 2005 ajunge la următoarea concluzie: „Cele mai bune rezultate de
supravieţuire sunt obţinute prin utilizarea unei asocieri de trei citostatice conţinând
5-fluorouracil, o antraciclină şi cisplatin. 5-FU administrat în bolus determină o rată mai
crescută de decese datorate toxicităţii, spre deosebire de administrarea continuă în
regimul cu epirubicină, cisplatin şi 5-FU (ECF)” [24].
189
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-5. Protocoale de chimioterapie în cancerul gastric
FAMTX
2
Metotrexat 1500 mg/m I.V. ziua 1
2
5-Fluorouracil 1500 mg/m I.V. (perfuzie 30’), la 1h după MTX ziua 1
2
Calciu folinat 15 mg/m x 4/zi P.O. zilele 2-3
2
Doxorubicin 30 mg/m I.V.(perfuzie 30’) ziua 1
PLF
2
Cisplatin 50 mg/m I.V. (perfuzie 15’) zilele 1,15
2
Calciu folinat 500 mg/m I.V. (perfuzie 30’) înainte de 5-FU zilele 1,8,15,22
2
5-Fluorouracil 2600 mg/m I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1,8,15,22
EFP (standard ESMO)

2
Epirubicin 50 mg/m I.V. ziua 1
2
Cisplatin 60 mg/m I.V. (perfuzie scurtă) ziua 1
2
5-Fluorouracil 200 mg/m I.V. (perfuzie continuă 24h) ziua 1
EAP
2
Etoposid 120 mg/m I.V. zilele 4-6 sau
2
100 mg/m I.V. (la pacienţii cu vârste > 60 ani)
2
Adriamicin 20 mg/m I.V. zilele 1,7
2
Cisplatin 40 mg/m I.V. zilele 2,8
Protocoale experimentale, de linia a II-a

CI
2
Cisplatin 80 mg/m I.V. (perfuzie scurtă) ziua 1
2
Irinotecan 75 mg/m I.V. (perfuzie scurtă) zilele 1,15
DCF
2
Cisplatin 75 mg/m I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
2
Docetaxel 75mg/m I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
2
5-Fluorouracil 750 mg/m I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1-5
Chimioterapia preoperatorie (însoţită sau nu de administrarea intraperitoneală de
citostatice) este în prezent studiată într-un număr de centre din SUA, aplicarea sa în
clinică necesitând însă trialuri de fază III pentru confirmarea rezultatelor. Aparent,
ameliorează procentul de rezecabilitate al tumorilor local avansate, până la 72-77%, în
diverse studii, fără o creştere semnificativă a morbidităţii şi mortalităţii perioperatorii.
Studiul NCRI MAGIC (503 pacienţi) este primul ce identifică un avantaj de
supravieţuire pentru chimioterapia perioperatorie (24 luni vs. 20 luni). Pe baza
rezultatelor recente ale acestui trial, regimul ECF, preferat în Anglia şi unele ţări din
Europa, ar trebui considerat o opţiune terapeutică preoperatorie la pacienţii cu cancere
gastrice rezecabile. Beneficiile acestei atitudini sunt scăderea volumului tumoral,
substadializarea, creşterea susceptibilităţii de rezecţie curativă, a supravieţuirii generale
şi a intervalului liber de progresie a bolii [20].
190
Cancerul gastric
Chimioterapia adjuvantă singură nu a fost acceptată ca standard terapeutic, deoarece nu
şi-a demonstrat eficacitatea în studiile mari randomizate de fază III, deşi meta-analizele
sugerează tendinţe spre obţinerea unui beneficiu (redus). Mai mult, analiza de subset
demonstrează că acest beneficiu se aplică numai în studiile întreprinse în Asia şi Europa
de Vest. Rolurile chimioterapiei intraperitoneale şi a terapiilor biologice ţintite în
adjuvanţa CG rămân a fi definite [26].
Chimio-radioterapia
Pacienţii cu CG în stadii avansate (T3-4, orice N, Mo) prezintă un risc foarte crescut de
recidivă după chirurgia potenţial curativă (rezecţia tuturor tumorilor macroscopice).
• Asocierea chimio-radioterapiei preoperatorii la pacienţii high-risk conduce la
beneficii aparente de reducere a bolii loco-regionale, de obţinere a unei paliaţii pe
termen lung şi poate converti cancerele nerezecabile în rezecabile.
• Asocierea chimio-radioterapiei postoperatorii în CG avansate este considerată un
standard în SUA, dar nu este acceptat pretutindeni în Europa datorită toxicităţii
iradierii abdominale şi a tipului de chirurgie recomandat.
Publicaţii recente tind să acorde un beneficiu asocierii chimio-radioterapiei
postoperatorii numai în cazurile cu risc crescut de recidivă, unde aceasta poate ameliora
atât supravieţuirea generală cât şi supravieţuirea fără recidivă.
Un studiu de referinţă (INT-0166) a demonstrat un beneficiu semnificativ de
supravieţuire generală (50% vs. 41%) şi supravieţuire fără boală (48% vs. 31%) pentru
chimio-radioterapia adjuvantă comparativ cu chirurgia singură [21].
TABEL 6-6. Protocoale de chimio-radioterapie în cancerul gastric

Asociere secvenţială:
2
5-Fluorouracil 425 mg/m I.V. zilele 1-5
2
Acid folinic 20 mg/m I.V. zilele 1-5
Se administrează 1 ciclu înaintea RT şi 2 cicluri după RT.
Asociere concomitentă:
2
5-Fluorouracil 400 mg/m I.V. zilele 1-4 şi 33-35
2
Acid folinic 20 mg/m I.V. zilele 1-4 şi 33-35
Radioterapie 180 cGy, 5 zile/săptămână, 5 săptămâni (DT 45 Gy)
Chimioterapia paliativă poate determina paliaţia satisfăcătoare a simptomelor în CG
avansat (beneficiu clinic) şi, uneori, remisiuni durabile.
În ultimele studii efectuate cu regimuri de tip FAMTX s-a obţinut totuşi o ameliorare a
supravieţuirii, faţă de tratamentul simptomatic (supravieţuire la 1 an de 40%, iar la 2 ani
de 10%, în timp ce aproape toţi pacienţii care primesc numai tratament simptomatic
decedează în cursul primului an de la diagnostic).
Asocierea DCF (docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil) a demonstrat un beneficiu clinic
(ameliorarea statusului Karnofsky, greutăţii corporale şi supravieţuirii fără durere), şi
chiar prelungirea supravieţuirii comparativ cu protocolul PF (cisplatin/5-FU) la pacienţii
cu cancere gastro-esofagiene avansate (un singur studiu randomizat – V325) [28].
191
CANCERELE DIGESTIVE
Chimioterapia intraperitoneală
Aplicarea chimioterapiei intraperitoneale se bazează pe apariţia, obişnuită în cancerul
gastric, a recidivelor peritoneale şi hepatice, părând capabilă să trateze micrometastazele
cu această localizare. De asemenea, trebuie avut în vedere faptul că laparotomia creşte
riscul de extensie abdominală şi implantare la nivelul cavităţii peritoneale.
• Tratamentul se poate efectua cu mitomicină C, 5-FU şi analogii săi, cisplatin.
Citostaticele se introduc în timpul laparoscopiei exploratorii după rezecţia tumorii
primare şi se lasă în cavitatea peritoneală 1-2 ore, ceea ce permite o mare intensitate
a dozei fără toxicitate sistemică. Diverse studii arată rezultate contradictorii, în ceea
ce priveşte ratele de răspuns şi durata supravieţuirii.
• O modalitate deosebită o constituie perfuzia peritoneală hipertermică continuă, care
se dovedeşte eficientă numai în tratamentul bolii peritoneale de volum mic.
Principalele indicaţii sunt prezenţa carcinomatozei peritoneale după rezecţia tumorii
primare, sau riscul crescut de recidivă cu aceeaşi localizare.
Procentele de supravieţuire la 3 ani sunt mai crescute, comparativ cu pacienţii netrataţi,
dar fără diferenţe semnificative.
Ca efecte secundare, poate afecta anastomoza operatorie sau prelungi ileusul
postoperator.
În funcţie de prezentarea bolii, se disting trei modalităţi de abord terapeutic:
• boala localizată – chirurgia este opţiunea principală, cu posibilitatea discutabilă de a
utiliza radioterapia şi/sau chimioterapia ca tratamente adjuvante;
• boala local avansată nerezecabilă – radio- şi/sau chimioterapia pot ameliora
supravieţuirea numai la un număr redus de cazuri;
• boala diseminată – terapia este de obicei exclusiv paliativă şi simptomatică [2].
Stadiul 0
• Supravieţuirea la 5 ani la pacienţii trataţi cu gastrectomie şi limfadenectomie,
raportată în Japonia (unde CG este diagnosticat frecvent în stadiul 0), este mai mare
de 90%, fapt confirmat şi de studiile americane [2,13,18].
Stadiul I
• rezecţie gastrică subtotală (sau totală în cazuri selecţionate) şi limfadenectomie
regională;
• chimio-radioterapie postoperatorie – recomandată la pacienţii cu ganglioni pozitivi
(T1, N1) şi cu invazia musculară (T2, No);
• chimioterapie neoadjuvantă – în curs de evaluare clinică [2,13,18].
Stadiul II
• intervenţie chirurgicală parţială sau extinsă (în funcţie de localizarea tumorii
primare, aşa cum a fost descrisă anterior); rolul limfadenectomiei D2 este nesigur, şi
unele studii semnalează o morbiditate secundară crescută;
• chimioterapia adjuvantă – recomandată;
• chimioterapia neoadjuvantă – în curs de evaluare clinică [2,13,18].
192
Cancerul gastric
„Judecată prin prisma analizelor combinate, chimioterapia (CHT) pre- şi postoperatorie
cu regimul ECF creşte rata de rezecţie R0, supravieţuirea fără progresie şi
supravieţuirea generală la pacienţii cu adenocarcinoame gastrice sau eso-gastrice
(studiul european MAGIC). Pe baza acestui studiu, CHT perioperatorie cu regimuri tip
ECF poate fi considerată o alternativă la CHT-RT postoperatorie, la pacienţii cu
adenocarcinoame gastrice şi ale joncţiunii esogastrice rezecabile.
CCHT adjuvantă conferă un beneficiu minim de supravieţuire (III,C), deşi acesta nu a
fost demonstrat în studiile individuale. Deoarece toxicitatea CHT postoperatorii este
considerabilă, selecţia atentă a pacienţilor pentru acest tratament este obligatorie” [27].
Stadiul III
• chirurgia radicală – rezecţia curativă este rezervată pacienţilor fără extensie
ganglionară regională la momentul explorării chirurgicale;
• chimioterapia adjuvantă – recomandată;
• chimioterapia neoadjuvantă – în curs de evaluare clinică [2,13,18].
Toţi pacienţii cu tumori rezecabile vor fi operaţi, 15% din aceştia putând fi vindecaţi
chirurgical, în special dacă extensia limfatică este minimă (< 7 ganglioni regionali).
Supravieţuirea generală în condiţiile aplicării tratamentelor actuale uni- şi multimodale
este însă scăzută.
Terapia cazurilor cu rezecţie incompletă/inoperabili rămâne paliativă.
Toţi pacienţii din stadiul III de boală vor fi consideraţi candidaţi potenţiali pentru
trialuri clinice.
Stadiul IV
• chirurgia radicală trebuie practicată ori de câte ori este posibil, urmată de CHT-RT;
• chimioterapia neoadjuvantă – în curs de evaluare clinică.
Toţi pacienţii nou diagnosticaţi cu boală metastatică vor fi consideraţi candidaţi
potenţiali pentru participarea la studii clinice.

„Pacienţii cu CG stadiul IV pot fi luaţi în considerare pentru chimioterapie paliativă.
Sunt utilizate în general asocieri cu cisplatin, 5-fluorouracil cu sau fără antracicline
(ECF, ECF), iar la pacienţii vârstnici cu perturbări ale funcţie renale se poate administra
asocierea PLF sau monoterapia cu 5-fluorouracil.
Asocierea ECF: epirubicină 50 mg/m2, cisplatin 60 mg/m2 şi 5-fluorouracil 200 mg/m2/zi
perfuzie continuă 21 zile, este unul dintre cele mai active regimuri actuale (II,A).
Pot fi luate în considerare regimuri alternative ce includ: oxaliplatin, irinotecan,
docetaxel şi fluoropirimidine orale (capecitabină, UFT)” [24].
Boala recidivată
• chimioterapia paliativă (FAP, ECF, PLF; 5-FU monoterapie);
• terapia laser endoscopică / electrocauterizarea (posibil utile în leziunile obstructive);
• radioterapia paliativă (combaterea hemoragiei, durerii şi obstrucţiei) [22,24].
Pacienţii selecţionaţi vor intra în trialuri clinice de fază I şi II cu noi agenţi citostatici.
193
CANCERELE DIGESTIVE
REZULTATE
Rezultatele terapeutice actuale în cancerul gastric rămân nesatisfăcătoare.
• Supravieţuirea la 5 ani în absenţa invaziei seroasei gastrice variază între 33-67%, dar
scade la valori de 15-20% în prezenţa acesteia. Prezenţa metastazelor ganglionare
reduce supravieţuirea de la 35-40% (No) la 10-15% (N+).
• În ciuda impactului pozitiv al CHT actual disponibile, prognosticul pacienţilor cu CG
avansate inoperabile este dramatic, cu o supravieţuire mediană de numai 7-10 luni în
majoritatea studiilor clinice. Deşi beneficiile quod ad vitam ale CHT ar putea fi mai
mari la anumiţi pacienţi, principiile tratamentului paliativ trebuie avute în vedere la
majoritatea acestora. În faţa acestor cazuri trebuie mereu reamintită definiţia OMS a
îngrijirii paliative: „totalitatea intervenţiilor care asigură calitatea vieţii pacientului şi
familiei sale în faţa problemelor asociate bolii ce ameninţă viaţa”.
• Este posibilă o ameliorare a rezultatelor prin utilizarea CHT şi RT externe
neoadjuvante, a CHT postoperatorii în formele rezecabile şi a noilor citostatice.
URMĂRIRE
Deşi nu există actual standarde de supraveghere a pacienţilor cu CG după tratamentul
chirurgical, efectuarea anamnezei şi examenului clinic la fiecare 4 luni timp de un an,
apoi la 6 luni timp de 2 ani şi ulterior anual, pare rezonabilă. Vor fi solicitate examene
paraclinice şi imagistice numai când sunt sugerate de prezenţa unor simptome clinice.
Deficitul de vitamină B12 se poate dezvolta la majoritatea pacienţilor cu gastrectomie
totală şi la 20% dintre cei cu gastrectomie subtotală, la un interval de 4-10 ani.
Suplimentarea de vitamină B12 se face cu doze de 1000 µg intramuscular lunar [18].
Urmărirea pacienţilor după rezecţia gastrică completă presupune inclusiv evaluarea
probelor hepatice, determinarea CEA şi radiografia toracică.

„Nu există nici o dovadă că urmărirea intensivă, regulată după terapia iniţială
ameliorează rezultatele. În majoritatea cazurilor se recomandă efectuarea vizitelor în
funcţie de simptome (grad de recomandare D). În caz de apariţie a simptomelor de
recidivă se va recomanda un examen fizic şi teste sangvine. Investigaţiile radiologice
trebuie luate în considerare la pacienţii candidaţi pentru chimioterapie paliativă” [25].
Bibliografie
2. Pister PWT, Kelsen DP, Powell SM, et al. Cancer of the stomach. În: DeVita VT Jr, Hellman S,
3. Ungureanu G, Miron L. Cancerul gastric şi duodenal. În: Ungureanu G, Covic M, eds. Terapeutica
medicală. Iaşi: Editura Polirom, 2000:251-260.
4. Fine G, Chan K. Alimentary tract. În: Kissane JM, ed. Anderson's pathology. 8th ed. Saint Louis: CV
Mosby, 1985:1055-1095.
5. Maehara Y, Sakaguchi Y, Moriguchi S, et al. Signet ring cell carcinoma of the stomach. Cancer 1992;
69(7):1645-1650.
6. Gunderson LL, Donohue JH, Alberts SR. Cancer of the stomach. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology.
3th ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1819-1862.
7. Robustelli della Cuna G, Bondadonna G. Neoplasie dell’ aparato dirigente. În: Bonadonna G, ed.
194
Cancerul gastric
8. Bonin SR, Roderich E, Scwartz RE. Gastric cancer. În: Pazdur R, ed. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 7th ed. New York: CMP, 2004:259-271.
9. American Joint Committee on Cancer. Stomach. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:99-106.
10. Miron L. Cancerul gastric. În: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului - ghid practic. Iaşi: Editura
Tehnopress, 2003:125-130.
11. Miron L. Cancerul gastric. În: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii şi practică.
Iaşi: Editura Kalos, 2005:182-217.
12. Saif MW. Gastric cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of clinical
oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:73-90.
13. Hundahl SA, Macdonald JS, Smalley SR. Stomach.. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology -
an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:680-703.
14. Brennan MF, Karpeh MS Jr. Surgery for gastric cancer: the American view. Semin Oncol 1996;
23(3):352-9.
15. Bozzetti F, Marubini E, Bonfanti G, et al. Subtotal versus total gastrectomy for gastric cancer: five-year
survival rates in a multicenter randomized Italian trial. Italian Gastrointestinal Tumor Study Group. Ann
Surg 1999;230(2):170-8.
16. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery
alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345(10):725-
730.
17. Kelsen DP. Postoperative adjuvant chemoradiation therapy for patients with resected gastric cancer:
Intergroup 116. J Clin Oncol 2000;18(suppl.21):32S-40S.
18. Benson Al B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott. Williams & Wilkins, 2003:231-293.
19. Bugat R. The treatment of gastric cancer. State of the art and new drugs. În: Proceeding Book of the 15th
International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT). Paris, 2004:22-23.
20. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party. Surgical resection with or without
preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2002;
359(9319):1727-1733.
21. National Comprehensive Cancer Network. Gastric cancer. În: NCCN Clinical Practice Guidelines in
Oncology, June 2006. www.nccn.org
22. Starling N, Cunningham D. The role of systemic therapy for localised gastric cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x115-x121.
23. Wagner AD, Grothe W, Haerting J, et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systemic review
and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006;24:2903-2909.
24. Cunningham D, Jost LM, Purkalne G, et al. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up of gastric cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i22-i24.
chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:263-289.
26. Mahtani RL, Rodger JW, Macdonald JS. Gastric cancer: adjuvant therapy. In: Macdonald JS, ed.
Advances in the management of gastric cancer. New York: COAB CMP Oncology, 2006:35-53.
27. Cunningham D. Gastric cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, tratment and follow-up.
28. Ajani JA, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and
cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phase III trial of advanced gastric or gastro-
esophageal cancer adenocarcinoma: The V-225 Study Group. J Clin Oncol 2007;25(22):3205-3209.
195
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerele intestinului subţire

EPIDEMIOLOGIE
Tumorile intestinului subţire reprezintă 1-2% din toate neoplaziile gastro-intestinale.
Factorii de risc pentru cancerul intestinului sunt:
• sindromul Peutz-Jeghers (transformare malignă 2-3%);
• sindromul Gardner;
• boala Crohn;
• neurofibromatoza [1].
HISTOLOGIE
Marea majoritate a neoplaziilor intestinale este reprezentată de tumorile benigne (35%),
restul cazurilor fiind adenocarcinoame (> 50%), limfoame (22%), tumori carcinoide
(11%) şi sarcoame (7%).
Tumorile maligne se distribuie la nivel duodenal (25%), jejunal (27%) şi ileal (48%).
Adenocarcinoamele reprezintă majoritatea tumorilor maligne ale intestinului subţire,
mai ales duodenale (35%) – supraampular/periampular/subampular – şi jejunale (39%).
Tumorile carcinoide ale intestinului subţire sunt privite ca o entitate separată (prezentată
în capitolul “Tumori endocrine”) [2].
DIAGNOSTIC
Elementele sugestive pentru diagnosticul clinic sunt:
• masă abdominală palpabilă;
• semne de ocluzie intestinală;
• durere abdominală persistentă;
• hemoragii oculte în materiile fecale / hemoragie digestivă de origine neclară [3].
Diagnosticul paraclinic este dificil, în absenţa semnelor radiologice de ocluzie
intestinală, mai ales pentru tumorile primare jejunale sau ileale.
STADIALIZARE
Stadializarea carcinoamelor de intestin subţire se face conform sistemului TNM UICC
1997, care a rămas nemodificat în ediţia a 6-a TNM AJCC/UICC 2002 [4].
TABEL 6-7. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 a carcinoamelor de intestin subţire
T (tumora primară)
Tx tumora primitivă nu este definită
T1 tumora invadează lamina proprie sau submucoasa
T2 tumora invadează musculara proprie
T3 tumora depăşeşte musculara proprie, sau invadează submucoasa, sau trece în ţesutul
perimuscular, neperitonealizat (mezenter/ retroperitoneu, cu extensie ≤2 cm)
T4 tumora perforează peritoneul visceral, invadează direct alte organe sau ţesuturi
(inclusiv ansele intestinului subţire), mezenterul, retroperitoneul (>2 cm), peretele
abdominal (pe cale seroasă) sau duodenul, inclusiv invazia pancreasului
196
Nx ganglionii limfatici regionali nu sunt definiţi
No absenţa metastazelor în ganglionii regionali
N1 metastaze la nivelul ganglionilor regionali

Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N, M clinice.
pNo - Examenul histologic după limfadenectomia regională trebuie să cuprindă ≥10 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2-4 No Mo
Stadiul III orice T N1 Mo
Stadiul IV orice T orice N M1
PROGNOSTIC
Majoritatea cancerelor de intestin subţire sunt diagnosticate în faze avansate de boală,
datorită simptomatologiei nespecifice. În general, prognosticul nu este favorabil: după
extirparea chirurgicală completă, supravieţuirea globală la 5 ani este de 25%.
• Stadiul bolii este cel mai important factor predictiv pentru supravieţuire în
adenocarcinoamele intestinului subţire; alţi factori prognostici adverşi sunt vârsta
(mai mare de 75 ani) şi localizarea duodenală. Supravieţuirea generală la 5 ani este
de 20% (65%, 48%, 35% şi 4% pentru stadiile I, II, III, şi respectiv IV) [5].
• În limfoamele intestinului subţire, tratamentul multimodal asigură o supravieţuire
globală la 5 ani de 50%.
• În general, leiomiosarcomul prezintă un prognostic mai favorabil decât
adenocarcinomul, după chirurgia cu intenţie curativă supravieţuirea la 5 ani fiind de
50-75%. În cazul rezecţiilor paliative, supravieţuirea la 5 ani este de 25%.
• Carcinoidele intestinului subţire tind să prezinte o evoluţie clinică indolentă. Acestea
rămân localizate la nivelul intestinului subţire, speranţa de viaţă fiind asemănătoare
cu cea a populaţiei generale. Extensia la ganglionii regionali în cazul tumorilor
complet rezecabile comportă o supravieţuire la 5 ani de 80%. Aproximativ 50% din
pacienţii cu tumori nerezecabile şi circa 30% din pacienţii cu diseminări hepatice
sunt în viaţă la 5 ani. Odată cu apariţia sindromului carcinoid, durata medie de
supravieţuire este de circa 3 ani [7].
EVOLUŢIE
Adenocarcinoamele intestinului subţire metastazează în ganglionii regionali şi ulterior
în ficat, plămân şi os. Sarcoamele diseminează hematogen la nivel pulmonar, hepatic şi,
mai rar, în ganglionii limfatici regionali.
Complicaţiile mai frecvente sunt: ocluzia, invaginaţia, perforaţia intestinală şi
hemoragia. Sindromul carcinoid comportă apariţia unor episoade paroxistice de: astm
bronşic, fenomene vasomotorii şi tulburări acute de tranzit [6].
197
CANCERELE DIGESTIVE
Prima opţiune terapeutică este rezecţia chirurgicală, când aceasta este posibilă.
Chimioterapia (CHT) se administrează fără rezultate semnificative; radioterapia (RT) nu
este utilizată în general.
Chirurgia reprezintă tratamentul de elecţie şi presupune rezecţia segmentară cu margini
largi a intestinului (> 10 cm proximal şi distal), cu ablaţia ganglionilor regionali şi a
mezenterului adiacent.
• În neoplaziile duodenale, se practică duodeno-cefalopancreatectomia.
• În localizarea ampulară se practică o intervenţie care să conserve pilorul, pentru a
menţine activitatea funcţională a stomacului.
• Rolul chirurgiei „de citoreducţie tumorală” (debulking) în formele local avansate de
cancere intestinale rămâne controversat.
• În prezenţa metastazelor hepatice, după rezecţia tumorii primare se poate recurge la
metastazectomie, luând în consideraţie posibilitatea ameliorării simptomelor (scop
paliativ) şi eventual prelungirea supravieţuirii.
Ca şi în alte neoplazii gastro-intestinale, chirurgia reprezintă modalitatea principală de
tratament şi ratele de vindecare sunt proporţionale cu posibilitatea de rezecţie completă.
Supravieţuirea generală la 5 ani în tumorile complet rezecate este de numai 20%. Ratele
de supravieţuire la 5 ani la pacienţii cu leiomiosarcom (cea mai frecventă formă de
sarcom primar a intestinului subţire) rezecat sunt de aproximativ 50% [7].
Radioterapia (RT) are indicaţii clare (limitate) doar în limfoamele intestinului subţire.
• Experienţa utilizării chimioterapiei în adenocarcinoamele intestinului subţire este
redusă, motiv pentru care se preferă aplicarea principiilor valabile în tratamentul
cancerelor de colon. În general, rezultatele sunt însă dezamăgitoare.
− Cele mai utilizate citostatice sunt 5-fluorouracil (5-FU) şi mitomicina C, ce au demonstrat
un nivel cert, deşi modest, de activitate.
− Asocierea la 5-FU a doxorubicinei, BCNU sau ciclofosfamidei nu a demonstrat o ameliorare
substanţială a rezultatelor.
• Chimioterapia adjuvantă nu se poate recomanda în adenocarcinoamele intestinului
subţire pe baza datelor obiective actuale.
• Chimioterapia adjuvantă este indicată în cazul limfoamelor intestinale cu următorii
factori de risc nefavorabili prezenţi:
− histologia de limfom de înaltă agresivitate (cu celule mari);
− masă abdominală de mari dimensiuni (diametru > 7 cm);
− stadiul avansat în clasificarea Ann Arbor.
Se utilizează asociaţiile chimioterapice utilizate în limfoamele maligne cu debut
ganglionar (a se vedea capitolul „Limfoame maligne non-hodgkiniene”), cu supra-
vieţuiri la 5 ani între 40-50%.
• Nici în cazul leiomiosarcoamelor intestinale chimioterapia nu întruneşte suficiente
argumente de eficacitate spre a fi recomandată de rutină.
198
• Chimioterapia se recomandă în cazul tumorilor carcinoide în fază avansată,

nerezecabile, în prezenţa a cel puţin 4 elemente:
− afectare hepatică funcţională prin progresia bolii;
− tumora cu creştere rapidă;
− prezenţa de semne prognostice nefavorabile;
− excreţiei urinare de 5-HIAA mai mare de 150mg/zi.
Asociaţia citostatică cea mai eficace include: streptozocin, 5-FU, ± antraciclină.
Eficacitatea terapiei cu IFN-α recombinat este redusă (RR < 20%), dar este în măsură să
controleze satisfăcător (40-50% cazuri) simptomatologia (diaree şi flush cutanat) şi să
reducă chiar şi secreţia urinară de 5-HIAA [8].
STRATEGIA TERAPEUTICĂ
Opţiunile standard de tratament în neoplaziile intestinului subţire variază în funcţie de
stadiu şi de histologia tumorii.
Adenocarcinoame
Tumori de mici dimensiuni (rezecabile)
• Opţiunea standard este rezecţia chirurgicală radicală.
Tumori nerezecabile / metastatice
Se optează pentru:
• by-pass chirurgical al leziunii obstructive;
• radioterapie (RT) paliativă;
• tehnicile de radio-chimioterapie concomitentă (CHT cu rol de radiosensibilizare) – în
curs de evaluare;
• testarea de noi citostatice (ex. derivaţii de camptotecin) în studii de fază I şi II – în
boala metastatică.
Leiomiosarcoame
• Opţiunile terapeutice sunt identice cu cele aplicabile în adenocarcinoame.
În faţa histologiei de leiomiosarcom intestinal se va avea în vedere şi posibilitatea
diagnosticului de tumoră gastro-intestinală stromală (TGIS), motiv pentru care trebuie
solicitat un examen imunohistochimic pentru depistarea expresiei proteinei c-Kit.
Limfoame
Tumori localizate la peretele intestinal (IE)
• rezecţia chirurgicală singură cu prelevarea a minimum 12 ganglioni şi examen
histologic extemporaneu;
• dacă ganglionii sunt negativi (No) se poate recomanda chimioterapia opţional;
• în cazul extensiei bolii la ganglionii regionali (N+), CHT este tratamentul de elecţie.
Tumori avansate nerezecabile
Se recomandă:
• polichimioterapie;
• RT – ar putea reduce riscul recidivelor în patul tumoral.
199
CANCERELE DIGESTIVE
Tumori gastro-intestinale stromale (TGIS)
Tumori rezecabile
Tratamentul standard este chirurgia radicală:
• rezecţie intestinală segmentară, cu excizia în bloc a oricărei structuri aderente, dar
fără excizia extensivă a mezenterului (deoarece nu se cunoaşte riscul de metastazare
ganglionară)
Tumori nerezecabile / metastatice
Se pot avea în vedere următoarele opţiuni terapeutice:
• by-pass chirurgical (paliativ) al leziunilor obstructive / nerezecabile;
• rezecţie paliativă;
• RT paliativă;
• CHT paliativă;
• imatinib mesilat – în TGIS metastatice (a se vedea capitolul „Tumori gastro-
intestinale stromale”).
Boala recidivată
În boala recidivată local se poate recomanda:
• chirurgia;
• RT paliativă;
• CHT paliativă:
− în adenocarcinoamele sau TGIS de intestin subţire recidivate nu există o chimioterapie
considerată eficace.
− în limfoamele recidivate, chimioterapia rămâne tratamentul principal.
• includerea în studii clinice care să evalueze noi modalităţi terapeutice precum
chimio-radioterapia [6].
Bibliografie
1. Zeh H III. Cancer of the small intestine. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
2. Serour F, Dona G, Birkenfeld S, et al. Primary neoplasms of the small bowel. J Surg Oncol 1992;
49(1):29-34.
3. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell’ apparecchio dirigente. În: Bonadonna G, ed.
Medicina oncologica. Milano: Masson, 1999:907-913.
4. American Joint Committee on Cancer. Small intestine. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New
York: Springer, 2002:107-112.
5. Rose DM, Hochwald SN, Klimstra DS, et al. Primary duodenal adenocarcinoma: a ten-year experience
with 79 patients. J Am Coll Surg 1996;183(2):89-96.
6. North JH, Pack MS. Malignant tumors of the small intestine: a review of 144 cases. Am Surg 2000;
66(1):46-51.
7. Coit DG. Cancer of the small intestine. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
1216.
8. Donohue JH. Adenocarcinoma and other small intestinal malignancies. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes
DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:733- 745.
9. National Comprehensive Cancer Network. Small Intestine Cancer. In: NCCN Clinical practice guidelines
in oncology, January 2007. www.nccn.org
chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 269-270.
200
Tumorile gastro-intestinale stromale

Tumorile gastrointestinale stromale (TGIS) sunt cele mai frecvente tumori
mezenchimale care survin la nivelul aparatului digestiv (80%), reprezentând circa 5%
din toate sarcoamele de părţi moi, dar numai 3% din tumorile gastrointestinale. Înainte
de apariţia imunohistochimiei, majoritatea sarcoamelor cu celule fusiforme ale tubului
digestiv erau clasificate ca leiomioame sau leiomiosarcoame (datorită similitudinii
histologice cu muşchiul neted) şi, ocazional, ca tumori neurogene [1].
Iniţial, termenul de TGIS a fost unul pur descriptiv, dezvoltat în 1983 de către Mazur şi
Clark pentru a defini neoplasmele gastrointestinale non-epiteliale care nu prezentau
trăsături imunohistochimice de celule Schwann şi nici caracteristici ultrastructurale
specifice muşchiului neted [2].
EPIDEMIOLOGIE
Epidemiologia TGIS este incomplet cunoscută. Incidenţa este de aproximativ 11-15
cazuri/milion locuitori/an, cu o prevalenţă de 10-20 cazuri la un milion de locuitori.
La momentul prezentării, majoritatea pacienţilor cu TGIS sunt în decada a cincea sau a
şasea de viaţă, rareori, unele TGIS sunt diagnosticate la pacienţii cu vârste mai mici de
40 ani (vârsta medie 66-69 ani).
Nu este demonstrată nici o relaţie de: rasă, etnie, ocupaţie sau distribuţie geografică, dar
există o discretă predominenţă masculină [3].
HISTOLOGIE
TGIS sunt tumori cu celularitate moderată sau bogată, morfologic heterogene, de la
aspectul cu celule fusiforme (spindle-cell) la tipul epitelioid şi variate forme mixte:
• forma fusiformă (70-80%):
− celule alungite cu nucleu aplatizat şi citoplasmă bazofilă sau eozinofilă;
− pot simula tumori de muşchi neted sau tumori de teacă neurală;
− pot prezenta vascularizaţie bogată, hemoragii, hialinizare sau degenerescenţă mixoidă.
• forma epitelioidă (20-30%):
− celule rotunde sau poligonale cu nuclei rotunzi centrali sau excentrici; acestea pot prezenta
mitoze dar tipic prezintă o evoluţie mai benignă spre deosebire de varianta cu celule
fusiforme [4].
Majoritatea TGIS se dezvoltă din tunica externă musculară şi din acest motiv sunt
predominant exofitice (se dezvoltă de-a lungul peretelui intestinal, protuzând în
cavitatea abdominală). În tumorile mici, mucoasa suprajacentă este frecvent intactă, dar
ulcerarea poate apare în cele mari, agresive.
Agresivitatea TGIS a fost subestimată. Circa 50% din TGIS sunt metastatice sau
clasificate cu „risc crescut” la momentul diagnosticului [8].
Invazia organelor de vecinătate poate fi semnalată în 1/3 din cazuri. Metastazele sunt
frecvente şi pot fi observate în 50% din cazuri. Ficatul este cel mai frecvent afectat
(65%), urmat de peritoneu (21%). Metastazele în ganglionii limfatici, pulmonare şi
osoase sunt considerate rare [10].
Majoritatea pacienţilor dezvoltă recidive după rezecţia chirurgicală completă. Sediile
cele mai frecvente de recidivă sunt ficatul şi peritoneul [5].
201
CANCERELE DIGESTIVE
Biologie moleculară
TGIS definesc un grup distinct de tumori gastrointestinale cu originea în celulele
interstiţiale Cajal (CIC), care acţionează ca reglatoare ale peristaltismului intestinal (rol
de pace-maker). CIC exprimă în mod normal c-Kit (CD117) – receptor tirozinkinazic
tip III pentru factorul de creştere al celulei stem (SCF).
• Aproximativ 95% din TGIS prezintă coloraţie pozitivă pentru c-Kit (CD117), care
reprezintă cea mai bine definită caracteristică imunoreactivă a TGIS şi le diferenţiază
de tumorile cu origine reală în muşchiul neted (ex. leiomioame şi leiomiosarcoame)
şi de cele derivate din creasta neurală (ex. schwanoame şi neurofibroame) [6].
c-Kit este o glicoproteină membranară care serveşte ca receptor pentru SCF şi prezintă activitate
tirozinkinazică, corelată cu expresia receptorului de creştere a plachetelor (PDGF), factorul de
stimulare a macrofagelor şi ligandul FLT3. Funcţia c-Kit este critică pentru funcţionarea CIC şi a
precursorului celulelor hematopoietice, mastocitelor şi celulelor germinale. SCF este responsabil
pentru promovarea creşterii tumorale şi prevenirea morţii celulare în multe din aceste neoplasme.
Imunocoloraţia poate fi pozitivă şi pentru alţi markeri: Bcl-2 (80%), CD34 (70%), actina specifică
musculară (50%), actina muşchiului neted (35%), proteina neurală S-100 (10%) şi desmina (5%).
• Totuşi, şi alte tumori maligne (melanoamele maligne, seminoamele, sarcoamele şi
unele leucemii) pot exprima CD117. Din fericire, distincţia dintre TGIS şi acestea
poate fi efectuată pe criterii histologice [7].
• TGIS sunt caracterizate şi prin mutaţii la nivelul genei c-Kit, localizată pe braţul lung
al cromozomului 4 (4q11-q12), care codifică un receptor tirozinkinazic implicat în
transducerea semnalului biologic la nivel extracelular. Proto-oncogena c-KIT
prezintă un rol în dezvoltarea hematopoiezei normale, ca şi în migrarea celulelor
stem, fiind exprimată pe mastocitele umane, celulele mieloide, melanocite, celulele
epiteliale mamare şi CIC normale.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
TGIS pot surveni în orice parte a tubului digestiv, cel mai frecvent în stomac (> 70%) şi
intestinul subţire (20-30%), dar pot apare şi la nivelul rectului (5%), esofagului (2%) şi
în localizări variate (5%) precum: vezica biliară, pancreas, mezenter, epiplon şi
retroperitoneu. Manifestările clinice sunt foarte variabile, depinzând de localizare şi de
dimensiunea tumorii.
• Frecvent, TGIS de dimensiuni reduse (obişnuit asimptomatice, datorită originii
submucoase şi tendinţei de creştere exofitice) sunt diagnosticate ocazional, în cursul
unei explorări imagistice, endoscopice sau al unei intervenţii chirurgicale.
• Dimensiunile tumorilor sunt în general situate între 2 şi 30 cm la momentul
diagnosticului. Cele mai frecvente simptome sunt: hemoragia digestivă acută
(ulceraţii mucoase sau ruptură tumorală [25%]), anemia (hemoragii oculte), senzaţia
de disconfort, plenitudine sau durerea abdominală; o masă abdominală palpabilă se
poate întâlni la unii pacienţi. Localizarea submucoasă poate determina obstrucţie sau
perforaţie, în special în localizările esofagiene sau de intestin subţire. Tumorile
esofagiene se pot prezenta cu disfagie, iar cele care survin în duoden se pot asocia cu
compresiunea capului pancreatic cu febră şi icterul. TGIS rectale se pot asocia cu
simptom de efect de masă precum: disuria, flux urinar întrerupt datorat invaziei
vezicii urinare [10].
202
Investigaţii imagistice
Pentru evaluarea TGIS sunt disponibile mai multe metode imagistice ce includ:
ecografia abdominală, examenul computer tomografic (CT), imagistica în rezonanţă
magnetică (IRM) şi tomografia cu emisie de pozitroni (PET).
• Examenul CT este de elecţie în evaluarea TGIS, fiind accesibil şi cu acurateţe
crescută (particular pentru metastazele hepatice). Poate furniza informaţii utile pentru
diferenţierea TGIS de limfoame şi tumorile epiteliale gastrointestinale, şi pentru
diagnosticul ocluziei intestinale (30% din TGIS). Ocazional, pot fi detectate prin CT
tumorile intestinale mici; poate, de asemenea, ghida biopsia transparietală. Odată cu
introducerea noilor terapii moleculare, examenul CT are un rol important în
evaluarea răspunsului la tratament şi a recidivelor în TGIS [8,11].
Diagnostic diferenţial
Deoarece TGIS prezintă un spectru morfologic relativ mare, diagnosticul diferenţial
include un număr de tumori mezenchimale, neurale şi neuroendocrine ce pot apărea în
abdomen: leiomioame, leiomiosarcoame, schwanoame, tumori solitare fibroase, tumori
mioblastice inflamatorii, fibromatoză, sarcom sinovial, tumori neuroendocrine
pancreatice (carcinoide şi insulare), tumori de glomus gastric, mezoteliom malign,
angiosarcom carcinom sarcomatoid.
• Fibromatoza şi leiomiosarcomul sunt entităţile clinico-patologice cel mai frecvent
confundate cu TGIS.
Succesul recent în tratamentul TGIS cu imatinib mesilat (Glivec®) a deschis o nouă
prioritate în a efectua acest diagnostic cu acurateţe [9].
PROGNOSTIC
Majoritatea TGIS prezintă un potenţial malign incert. Aprecierea riscului de recidivă
este importantă, deoarece se va pune problema unui tratament adjuvant.
Progresia acestor tumori urmează o evoluţie caracteristică, care include recidiva la
nivelul rezecţiei, diseminarea intra-abdominală sau seroasă şi dezvoltarea metastazelor
hepatice. Se menţionează că şi în TGIS cu risc scăzut, recidivele se pot întâlni chiar şi
după 20 ani. Din acest motiv, majoritatea experţilor nu consideră TGIS ca entităţi cu
adevărat benigne [11,12].
• Vârsta, indexul mitotic şi mărimea tumorii primare (< 5 cm vs. > 5 cm) sunt factori
prognostici independenţi.
− Supravieţuirea la 5 ani este de 20% în tumorile cu diametru > 10 cm şi de aproximativ 60%
în cele cu diametru < 5 cm. Tumorile de dimensiuni mici (< 1cm) descoperite incidental
sunt aproape invariabil benigne [10].
− Tumorile cu activitate mitotică crescută (> 50 de mitoze pe câmpul microscopic de înaltă
rezoluţie) sunt considerate agresive, cu potenţial crescut de malignitate.
• Pacienţii cu ruptura tumorii în cavitatea abdominală înainte sau în timpul chirurgiei
prezintă un risc foarte crescut de recidivă [12].
• Aneuploidia este un factor prognostic negativ pentru TGIS, dar analiza prin
citometria de flux nu este utilizată în practica diagnostică curentă.
• O altă trăsătură prognostică este localizarea tumorală.
− Mai multe studii au demonstrat că tumorile cu localizare primară gastrică prezintă un
prognostic mai bun decât cele localizate la nivelul intestinului subţire sau rectului.
203
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-8. Evaluarea riscului de recidivă în TGIS rezecabile [12]
Categoria de risc Mărime T Indice mitotic
Risc foarte redus < 2 cm < 5/50 CRI
Risc scăzut 2-5 cm < 5/50 CRI
Risc intermediar < 5 cm 6-10/50 CRI
5-10 cm < 10/50 CRI
Risc crescut > 5 cm > 5/50 CRI
> 10 cm orice rată mitotică
orice dimensiune > 10/50 CRI
CRI - per câmp microscopic de rezoluţie înaltă
TABEL 6-9. Factorii prognostici pentru TGIS localizate [12,23]

Prognostic Favorabil Intermediar Nefavorabil
Tipul histologic fusiform epiteloid mixt
Mitoze CRI <3 3-15 >15
Tipul mutaţiei Kit missens exon 11 deleţii, inserţii exon 11 mutaţii exon 9 sau 13
Mărimea tumorii <5 cm 5-10 cm >10 cm
Sex feminin – masculin
CRI - per câmp microscopic de rezoluţie înaltă
În general, tratamentul optim pentru TGIS este chirurgia; formele nerezecabile şi
metastatice prezintă un prognostic nefavorabil, cu o supravieţuire mediană de 12 luni şi
un răspuns slab la chimioterapia uzuală a sarcoamele de părţi moi [13].
• Chirurgia reprezintă principala terapie la pacienţii cu TGIS primare, localizate, al
cărei scop principal este rezecţia tumorală totală.
Pentru TGIS rezecabile, confirmarea histologică preoperatorie nu este necesară (risc
crescut de ruptură, hemoragie sau diseminare).
Din aceleaşi motive, tumora trebuie înlăturată chirurgical în bloc (margini de rezecţie în
ţesut sănătos). Limfadenectomia extinsă nu este necesară de rutină, deoarece
metastazele ganglionare sunt rare.
• Rezultatele sunt relativ bune pentru pacienţii cu tumori cu risc scăzut sau
intermediar, dar recidiva este aproape inevitabilă (80-90% din cazuri), chiar după
rezecţia completă, în cazul tumorilor de risc crescut; supravieţuirea la 5 ani în aceste
cazuri este de 54%.
Datorită evoluţiei imprevizibile postoperatorii este necesară urmărirea prin metode
imagistice pentru depistarea precoce a recidivei, ceea ce asigură un beneficiu de
supravieţuire.
Deşi majoritatea recidivelor survin în primii 2 ani de la rezecţie, în tumorile cu index
mitotic scăzut metastazarea poate surveni şi după 10 ani. Recidiva este mai frecventă la
nivel local şi peritoneal, şi este frecvent asociată cu metastaze hepatice (şi uneori
peritoneale, spre deosebire de majoritatea sarcoamelor de părţi moi, care metastazează
la nivel pulmonar).
• Pacienţii cu recidive prezintă prognostic nefavorabil. Tratamentul recidivei prin
chirurgie, embolizare arterială sau iradiere este ineficace [14].
204
Tratamentul loco-regional: (Chemo)embolizarea arterială hepatică
• Embolizarea arterială hepatică sau chemoembolizarea (CHEAT) reprezintă o formă
atractivă de paliaţie la pacienţii cu TGIS metastazate hepatic.
Ocluzia arterială este eficace, deoarece tumora este hipervascularizată. Nu este clar dacă
rezultatele CHEAT sunt datorate ameliorării concentraţiei locale a citostaticului sau
întreruperii vascularizaţiei tumorale [10].
• Eficacitatea radioterapiei (RT) în TGIS nu a fost probată.
Deşi RT este esenţială în terapia locală a sarcoamelor de părţi moi ale extremităţilor, în
TGIS rolul acesteia este minim datorită potenţialului toxic pentru ţesuturile
înconjurătoare şi necesităţii iradierii pe câmpuri mari.
RT poate fi utilizată ocazional pentru paliaţia simptomelor TGIS, cum ar fi hemoragia la
nivelul recidivei tumorale peritoneale.
La pacienţii cu boală recidivată local sau diseminată, rezultatele terapiei chirurgicale
secundare şi ale RT determină rezultate uniform nefavorabile [3,6].
• Chimioterapia (CHT) convenţională prezintă o utilitate minimă în tratamentul TGIS
primare sau recidivate [1,2,7].
Este dificil a se evalua răspunsul TGIS la CHT convenţională. Analiza studiilor istorice
publicate a demonstrat rate de răspuns reduse (0-15%) la o varietate de agenţi citostatici
clasici activi în sarcoamele de părţi moi (ex. doxorubicin, ifosfamidă).
Tradiţional, standardul de îngrijire după rezecţia completă a tumorii primare este
observaţia simplă, fără tratament adjuvant: aceasta reflectă în fapt ineficacitatea CHT
convenţionale. Cu această strategie, în TGIS localizate, supravieţuirea la 1 şi 3 ani a fost
de 90% şi, respectiv de 58% [14].
• O strategie terapeutică incluzând citoreducţia peritoneală şi CHT intraperitoneală cu
cisplatin şi doxorubicin a fost preconizată de unii clinicieni.
• Deoarece metastazele peritoneale ale TGIS sunt superficiale, CHT intraperitoneală
cu mitoxantron după citoreducţia chirurgicală este sigură şi fezabilă. Toxicitatea a
fost redusă şi timpul de supravieţuire a crescut de la 8 la 21 luni. Astăzi, CHT
intraperitoneală este rezervată pacienţilor cu tumori rezistente la imatinib [11].
Tratamentul sistemic: Noile terapii moleculare
Dezvoltarea inhibitorilor de tirozinkinază a schimbat tratamentul TGIS nerezecabile.
• Imatinib mesilat (STI571, Glivec®) un inhibitor al diferite tirozinkinaze, incluzând
BCR/ABL, c-Kit şi receptorului factorului de creştere plachetar (PDGF-R). Inhibiţia
BCR/ABL explică activitatea spectaculoasă a imatinib în leucemia mieloidă cronică
(LMC), în timp ce inhibiţia c-Kit explică activitatea în TGIS [15].
Experienţa privind utilizarea imatinib este foarte recentă. Imatinib a fost aprobat în mai
2001 pentru tratamentul LMC rezistente la terapia cu interferon, şi în februarie 2002
pentru TGIS metastatice [16].
În prezent, imatinib mesilat este considerat tratamentul standard pentru formele
avansate, inoperabile şi metastatice de TGIS.
205
CANCERELE DIGESTIVE
Doza optimă de imatinib nu este standardizată dar, uzual, doza de atac variază între 400
şi 1000 mg/zi. Este bine cunoscut că doza optimă variază de la pacient la pacient şi până
ce vor fi disponibile alte date se începe cu doza de 400 mg/zi P.O.; la pacienţii în
progresie, doza se poate creşte la 600-800 mg. Nu este clar dacă dozele mai mari oferă o
eficacitate superioară.
Durata optimă a tratamentului nu a fost încă stabilită, dar se recomandă continuarea
administrării până la progresia bolii.
Ratele de răspuns (RR) variază între 51-75% şi rata generală de control al tumorii este >
90%. Aproximativ 65-70% din pacienţi obţin un răspuns parţial şi alţi 15-20% aspect de
boală stabilă. Durata mediană a răspunsului este de 12-15 săptămâni. Unele TGIS
reacţionează lent şi obţinerea unui răspuns parţial poate dura şi 1 an. Numai 5% din
pacienţii cu TGIS obţin un răspuns complet [13].
Sunt în curs noi studii privind rolul imatinib mesilat ca tratament adjuvant sau
neoadjuvant. Tratamentul adjuvant cu imatinib este eficace în boala minimă reziduală,
dar nu şi în boala local avansată [16,17].
În TGIS metastatic, rezecţia chirurgicală completă urmată de tratament cu imatinib nu
aduce beneficii suplimentare faţă de tratamentul cu imatinib de primă linie singur
(studiul BFR14, ASCO 2006).
Efectele adverse principale ale imatinib (tratabile la majoritatea pacienţilor) sunt:
• astenie moderată;
• dureri abdominale;
• rash;
• diaree;
• edem periorbitar;
• crampe musculare intermitente;
• hemoragiile gastro-intestinale intermitente (comunicate la câţiva pacienţi) sunt
asociate cu sinteza masivă de factor de necroză tumoral (TNFα) indusă de acest
agent [18].
Fenomenul de instalare a rezistenţei la imatinib reprezintă principalul obstacol al
tratamentului. Rezistenţa primară este definită ca progresia (în general multifocală) în
primele 6 luni de terapie cu imatinib; aceste tumori prezintă mutaţii în exonul 9 al Kit,
sau c-Kit wild type, sau mutaţii la nivelul PDGFRα. Rezistenţa secundară este definită
ca progresia care survine după 6 luni de tratament cu imatinib şi cunoaşte două tipuri:
parţială şi multifocală.
Aproximativ 12-14% dintre pacienţi manifestă rezistenţă primară la imatinib, peste 40%
dezvoltă rezistenţă secundară în decurs de circa 2 ani, iar o proporţie redusă de pacienţi
nu tolerează terapia iniţială cu imatinib [19,20].
Studii preliminare sugerează următoarele 4 mecanisme de rezistenţă la imatinib, după
modelul LMC:
− achiziţia unor mutaţii punctiforme la nivelul genei c-Kit sau PDGF;
− amplificarea genomică a c-Kit;
− supraexpresia kinazei;
− activarea unei căi alternative (necunoscută încă) cu pierderea supraexpresiei c-Kit şi
rezistenţă funcţională în tumorile iniţial sensibile la imatinib [21].
La pacienţii cu TGIS multifocale în progresie după imatinib sunt testate noi terapii
pentru a combate mecanismele rezistenţei moleculare.
206
• Inhibitorul kinazic cu ţintă multiplă sunitinib (SU11248, Sutent®) este actual testat în
studii de fază III, fiind activ într-o varietate de TGIS cu mutaţii dobândite, rezistente
la imatinib.
Un studiu de fază II privind utilizarea sunitinib la pacienţii cu TGIS rezistente la
imatinib a determinat remisiune parţială la 8% din pacienţi şi aspecte de boală staţionară
pe o perioadă > 6 luni la 37% din pacienţi.
Sunitinib este asociat cu eficacitate semnificativă şi tolerabilitate acceptabilă la pacienţii
cu TGIS rezistenţi sau intoleranţi la imatinib. Totuşi, nu pare să aibă o acţiune
inhibitorie eficace la pacienţii cu TGIS recidivate, cu mutaţii genice ale c-Kit la nivelul
exonului 11 [22].
• Alte medicaţii în studiu vizează mecanismele de semnal biologic intracelular, precum
calea rapamycinei, prin administrarea combinaţiei RAD001 + imatinib (la pacienţii
cu TGIS cu progresie documentată după imatinib în monoterapie), şi PKC 412.
• Alte asociaţii sunt în curs de evaluare.
Boala localizată
• excizia chirurgicală completă a tumorii, cu margini de rezecţie libere (câţiva
centimetri):
− se evită ruptura tumorală;
• tratamentul adjuvant şi/sau neoadjuvant cu imatinib este considerat experimental şi
nu se administrează de rutină:
− ar putea fi luat în considerare la unii pacienţi, pentru a obţine conservarea organului;
− se recomandă în cazul rupturii tumorale.
• radioterapia (RT) sau chimioterapia convenţională (CHT) nu prezintă o valoare
dovedită în adjuvanţă [13].
Boala recidivată/ metastatică
► Terapia de primă linie
• imatinib 400-600 mg/zi P.O. (doza de iniţiere standard); doza de 800 mg/zi P.O.
determină un avantaj în timpul de progresie a bolii (PFS), în special la pacienţii cu
mutaţii în exonul 9 al c-Kit, dar fără un avantaj de supravieţuire;
• rezecţia chirurgicală a tumorilor reziduale la pacienţii responsivi poate fi luată în
considerare în cazuri selectate, dar beneficiul terapeutic nu este probat în studii
clinice randomizate;
• excizia metastazelor infectate sau obstructive este necesară.
► Progresia TGIS în cursul terapiei cu imatinib

• creşterea dozelor de imatinib la 800 mg/zi, dacă acest lucru este fezabil;
• chirurgie sau radioterapie paliativă pentru metastazele solitare cu creştere rapidă, în
cazuri selectate;
• sunitinib (mai ales în TGIS cu mutaţia c-Kit în exonul 9);
• includerea în studii clinice [3,13,23].
207
CANCERELE DIGESTIVE
Diagnostic de tumoră intra-abdominală

Diagnostic diferenţial TGIS
Stadializare
Biopsie, dacă este necesar, pentru stabilirea strategiei terapeutice
Diagnostic histopatologic TGIS1
Metastatic Inoperabil2 Secundar operabil: Primar operabil:

Imatinib 400 mg/zi Imatinib 400 mg/zi Rezecţie3 rezecţie
sau 600 mg/zi sau 600 mg/zi
Progresie Boală stabilă Progresie Boală stabilă Rezecţie incompletă Rezecţie completă
Răspuns terapeutic Răspuns terapeutic Imatinib 400 mg/zi Terapie adjuvantă cu
sau 600 mg/zi imatinib în cadrul
studiilor clinice
Se continuă terapia cu EVALUARE
Imatinib 400 mg/zi Se continuă terapia cu
sau 600 mg/zi Imatinib 400 mg/zi
Escaladarea dozei la
800 mg/zi sau 600 mg/zi
EVALUARE
Boală stabilă 1Criterii de diagnostic:

Progresie
Răspuns terapeutic • Localizare gastro-intestinală, mezenterică
• Histologie convenţională tipică pentru TGIS
• CD117 pozitiv (TGIS CD117 negativ trebuie tratat ca TGIS CD117 pozitiv
Progresie Progresie Se continuă terapia cu – Blackstein, ASCO 2005, #9010)
locală sistemică imatinib 800 mg/zi 2inoperabil sau nu se poate efectua intervenţie chirurgicală conservativă
3ASCO 2005: Rutkowski (#9037), Gronchi (#9038)
4ESMO Consensus Guidelines, Blaz et al., Ann Oncol 2005
800 mg/zi4 Studii clinice 5Radio Frequency Ablation, Laser Induced Thermo Therapy
+ Imatinib+RAD001
Tratament local Imatinib+PKC412
(chirurgical, RFA, LITT5) Imatinib+AMN107
Sunutinib
P. Reichardt – Optimizing therapy for GIST patients,

EJC Supplements Vol. 4, Suppl. 1 (2006) 19-26
FIGURA 6-1. Algoritm de tratament în TGIS

„Tratamentul de elecţie în TGIS localizate este chirurgia (II,A). Pentru TGIS localizate,
tratamentul adjuvant este experimental.
În TGIS metastatice sau recidivate, imatinib este standardul de tratament (II,A), în timp
ce rolul chirurgiei nu este cunoscut.
În TGIS localizate, rezecţia limitată tip wedge a stomacului şi/sau cea segmentală a
intestinului este considerată adecvată deoarece acestea tind să se prezinte ca tumori
exofitice, fără afectarea ganglionilor regionali (III,B).
Adesea, pentru esofag, duoden şi rect, rezecţiile tip wedge nu sunt fezabile, astfel încât
se efectuează de elecţie rezecţii largi.
În cazul TGIS omentale sau mezenterice, sunt recomandate rezecţii complete în bloc.
De asemenea, tumorile aderente de organe se vor rezeca în bloc, pentru a evita ruptura
capsulei sau diseminarea abdominală.
Deşi rezecţia cu margini pozitive a tumorii (rezecţie intratumorală) nu este clar
detrimentală pentru supravieţuire, re-excizia trebuie luată în considerare în cazul
tumorilor excizate intralezional fără infiltrarea suprafeţei seroase (IV,C).
208
Tratamentul adjuvant cu imatinib se va administra numai în cadrul studiilor clinice
randomizate. Tratamentul preoperator cu imatinib în scop de citoreducţie se va
administra numai pentru tumorile inoperabile sau când se preconizează o intervenţie
chirurgicală conservatorie.
Pentru tumorile inoperabile şi/sau metastatice, tratamentul cu imatinib trebuie început
imediat, chiar dacă tumora nu este evaluabilă (IV,C). Nu este dovedit că rezecţia
completă a tumorii după un răspuns la imatinib ar fi utilă la aceşti pacienţi.
Imatinib 400 mg/zi este recomandat ca tratament de linia I în stadiile avansate, câtă
vreme rezultatele a 2 studii randomizate ce compară dozele de 400 şi 800 mg nu au fost
comunicate încă (I,A). De remarcat că cel mai mare studiu disponibil a comunicat o
tendinţă de creştere a supravieţuirii fără progresie după doze de imatinib de 800 mg
numai la pacienţii cu mutaţii în exonul 9 a genei c-Kit.
Întreruperea tratamentului cu imatinib este asociată cu un risc crescut de recidivă, chiar
la pacienţii cu remisiune completă.
Deşi majoritatea pacienţilor (dar nu toţi) răspund la tratamentul de reinducţie cu
imatinib, administrarea medicamentului nu trebuie sistată decât în cadrul unor studii
clinice” [23].
EVALUAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT

„Examenul CT este considerat de elecţie în evaluarea răspunsului (I,B). Criteriile
standard pentru evaluarea răspunsului prin examenul CT (RECIST / OMS) nu prezintă
suficientă acurateţe pentru identificarea responsivilor. Pe lângă pacienţii cu răspuns
parţial (RP), tratamentul cu imatinib este de asemenea benefic la pacienţii cu boală
staţionară (BS – variaţiile de mărime cuprinse între -30% şi +20%) după criteriile
convenţionale RECIST, şi chiar la pacienţii care prezintă o creştere iniţială >20% a
volumului tumoral în primele 6 luni de tratament, asociindu-se cu o ameliorare clinică
semnificativă sau un răspuns tumoral la examenul tomografic cu emisie de pozitroni 18-
fluorodeoxiglucoză (PET-18FDG).
De fapt, răspunsul TGIS la tratament a fost redefinit prin intermediul examenului PET,
reducerea dimensiunilor tumorii cu >10% sau scăderea densităţii tumorale cu >15%
fiind identificate ca net superioare sistemului RECIST în termenii valorii prognostice.
PET-18FDG este foarte sensibil în depistarea răspunsului tumoral precoce, dar costul
crescut îi limitează disponibilitatea.
Când TGIS răspunde la tratamentul cu imatinib, masa tumorală devine rapid
hipoatenuată la examenul CT cu substanţă de contrast, în timp ce reducerea
dimensiunilor tumorii poate să survină după câteva luni sau deloc. Această reducere a
densităţii tumorale la examenul CT (măsurată în unităţi Hounsfield) reflectă pierderea
vascularizaţiei tumorale şi este asociată în general cu reducerea activităţii metabolice la
examenul PET-18FDG – scăderea captării glucozei (II,A). Ameliorarea simptomatică,
reducerea densităţii tumorale la examenul CT şi răspunsul PET sunt factori predictivi ai
controlului tumoral după tratamentul cu imatinib” [19,22,23].
209
CANCERELE DIGESTIVE
URMĂRIRE
Nu există recomandări specifice pentru urmărirea pacienţilor cu TGIS.
Recidivele survin mai frecvent la nivelul peritoneului sau ficatului. Nu se ştie dacă
tratamentul precoce cu imatinib al pacienţilor cu TGIS avansate ameliorează rezultatele.

„La pacienţii din grupele cu risc crescut sau intermediar, urmărirea prin examen CT la
fiecare 3-4 luni timp de 3 ani, apoi la fiecare 6 luni până la 5 ani este considerată
rezonabilă, deşi ratele de recidivă la pacienţii cu TGIS high risk sunt crescute, iar
recidivele tardive sunt rare (V,D).
La pacienţii cu TGIS din categoriile low risk sau very low risk se recomandă urmărirea
prin examen CT la fiecare 6 luni timp de 5 ani (V,D).
În prezent nu sunt date care să indice că aceste intervale sunt optime, sau că urmărirea
regulată prin examen CT ar fi benefică” [23].
Într-o perioadă mai scurtă de zece ani, TGIS au părăsit anonimatul pentru a deveni un
model de succes a terapiilor moleculare ţintite. Studiile actuale tind din ce mai mult să
acrediteze ideea că aceste tumori nu reprezintă o singură entitate uniformă, ci mai
curând o familie de neoplazii strâns înrudite. Sunt aşteptate progresele în definirea
căilor de semnal biologic care să conducă la continuarea succesele terapeutice în
tratamentul TGIS.
Odată cu ameliorarea tehnologiilor şi descifrarea de noi mecanisme moleculare în
cancer, translaţia spre noi terapii a tumorilor solide va continua după modelul TGIS.
Bibliografie
1. Clary BM, De Matteo RP, Lewis JJ et al. Gastrointestinal stromal tumours and leyomiosarcoma of the
abdomen and retroperitoneum: a clinical comparison. Ann Oncol 2001;8:290-299.
2. Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 1995;
19:507-519.
3. Joensu H. Introduction: the TGIS story in brief. În: EIS Sarcoma and TGIS ESMO International
Symposium - Gastrointestinal stromal tumors: a comprehensive update. Novartis Oncology 2006:18-22.
4. DeMateo RP, Lewis JJ, Leung D, et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns
and prognostic factors for survival. Ann Surg 2002;23:51-58.
5. Crişan D, Olinici CD. Tumorile stromale gastro-intestinale – principii de diagnostic şi tratament. Rad &
Oncol Med 2003,4:213-217.
6. Demetri GD. Gastro-intestinal stromal tumors. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 1050-
1060.
7. Miettinem M, Sobin LH, Sarlomo-Rikala M. Immunohistochimical spectrum of TGISs at different sites
and their differential diagnosis with a refference to CD117 (KIT). Mod Pathol 2000;13:1134-1142.
8. Corless CL, Flether JA, Heinrich MC. Biology of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2005;
22:3813-3825.
9. Labianca R, Taino R, Messina C. An overview on management of gastro-intestinal stromal tumours
(TGIS). În: Proceeding Book of the 15th International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT).
Paris 2004: 65-69.
10. Saif WM. Other gastrointestinal tumors. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of
clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:145- 151.
11. Kamel RI, Elliot FK, Fishman EK. Imaging of gastrointestinal stromal tumor. În Chang AE, ed.
Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer Science, 2006:413- 424.
12. Fletcher CD, Berman JJ, Cortess C et al. Diagnosis off gastrointestinal stromal tumors: A consensus
approach. Hum Pathol 2002;152:459-465.
13. Joensuu H. Gastrointestinal stromal tumor (TGIS). Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x280-x286.
210
14. Miron L, Miron I. Gastrointestinal stromal tumors – from a poorly defined pathologic oddity to a
milestone in solid oncology. Maedica 2006;1(1):66-71.
15. Eisenberg BL. Imatinib messylate: a molecular targeted therapy for gastro-intestinal stromal tumors.
Oncology 2003;1:1615-1619.
16. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal
stromal tumors. Science 1998; 279:577-580.
17. Heinrich MC, Corless LC, Demetri DG, et al. Kinase mutation and imatinib response in patients with
metastatic gastro-intestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2003;21:4342-4349.
18. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Ricala M, et al. Effect of tyrozin kinase inbibitor STI571 in a pacient
with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. New Engl J Med 2001;344:1052-1056.
19. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced
gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002;347-472.
20. Heinrich MC, Cortess CL, Blanke ChD, et al. Molecular correlates of imatinib resistence in
gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2006;24(29):4764-4775.
21. Tuveson DA, Willis NA, Jacks T, et al. STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT
oncoprotein: biological and clinical implications. Oncogene 2001;20:5054.
22. Blay JY, Bonvalot S, Casali P, et al. Consensus Meeting for the management of gastrointestinal stromal
tumors - Report of the TGIS Consensus Conference 2004. Ann Oncol 2005;16(4):566-778.
23. Blay J-Y, Le Cesne A. Gastrointestinal stromal tumors: ESMO Clinical recommandations for diagnosis,
24. Reichardt P. Optimising therapy for GIST patients. EJC Suppl 2006;4(suppl.1):19-26.
25. Blanke CD. Gastrointestinal stromal tumors: three perspectives on current diagnosis and therapy. EJC
Suppl 2006;4(suppl.1):1-6.
211
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul colo-rectal
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele colo-rectale (CCR) reprezintă 15% din toate cancerele umane (locul doi în
lume, al treilea în România la ambele sexe), cu rate crescute de morbiditate
(aproximativ 3,5 milioane cazuri anual) şi mortalitate (circa 400.000 pe an).
• Incidenţa CCR în Europa este de 58/100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de
30/100.000 locuitori/an. În România, frecvenţa CCR este în creştere rapidă (dublarea
incidenţei şi mortalităţii în ultimii 20 de ani!), atingând în 2000 o incidenţă de
17,74/100.000 locuitori/an, care situează România printre ţările cu frecvenţă medie a
acestui neoplasm. CCR au devenit a doua cauză de deces prin cancer (după cele
bronho-pulmonar, dar devansând cancerul gastric), cu un număr de 4.150 decese în
2002 (19,05/100.000 locuitori) [1].
• Circa 50% din pacienţii cu CCR mor datorită acestei neoplazii; boala este operabilă
în 80% din cazuri, dar 35% dintre aceştia se prezintă cu recidive la distanţă [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc ai CCR sunt multipli [3]:
• Vârsta: riscul creşte cu vârsta: mai mult de 90% din CCR survin la pacienţii cu vârste
de peste 50 ani, dar 3% dintre acestea survin la pacienţii mai tineri de 40 ani.
• Sexul: incidenţa cancerului de colon este mai crescută la femei, iar cancerele rectale
sunt mai frecvente la bărbaţi.
• Etnia: mai frecvente la afro-americani; mortalitatea creşte la bărbaţii de rasă neagră.
• Istoric de CCR sau adenoame colonice: adenom tubular (risc scăzut), tubulo-vilos
(risc intermediar), vilos (risc crescut).
• Polipii colo-rectali: polipii adenomatoşi prezintă potenţial de malignizare. Polipii de
mici dimensiuni (<1 cm) nu se asociază cu creşterea incidenţei CCR, cei > 1 cm
determinând însă incidenţe crescute de 4-7 ori pentru polipoza multiplă; riscul de
malignizare a unui polip > 1 cm este de 2,5% la 5 ani, 8% la 10 ani şi 24% la 20 ani.
• Fumatul: creşte riscul de adenoame/ CCR de 2,5 ori.
• Obezitatea.
• Dieta: dietele vegetale cu conţinut bogat în fibre şi sărac în grăsimi pot reduce riscul
de CCR. Consumul crescut de grăsimi, glucide rafinate se asociază cu un risc crescut.
• Deficitul de calciu: consumul zilnic a 1.25-2 g de Ca2+ a fost asociat cu o reducere a
riscului de adenoame recurente (studii randomizate).
• Deficitul de micronutrimente: carenţa în folaţi, vitamina E şi D creşte riscul de CCR.
• Bolile inflamatorii intestinale: 1% dintre pacienţii cu CCR au un istoric de colită
ulcerativă (CU), riscul de CCR crescând de 7-11 odată ori cu vârsta: 3% la 15 ani de
la debutul CU, 5% la 20 ani şi 9% la 25 ani. Boala Crohn creşte riscul de CCR de
1.5-2 ori.
• Factorul genetic: 15% din toate CCR survin la pacienţii cu istoric de cancere colice
la rude de gradul I.
− Sindroamele polipozice familiale (polipoza adenomatoasă familială (FAP), sindromul
Gardner, Turcot, Peutz-Jeghers, sindromul adenoamelor plate [flat-adenoma syndrome,
FAS], polipoza juvenilă), sunt asociate cu un risc foarte crescut de CCR.
212
− Sindromul Lynch II este un sindrom ereditar autosomal dominant (penetranţă familială 90%)
caracterizat prin multiple carcinoame colice, pancreatice, gastrice şi extradigestive (sân,
ovar, uter). Sindromul Lynch I cuprinde cancerele colice ereditare non-polipozice (HNPCC),
sincrone şi metacrone, ce survin la vârste <50 ani la cel puţin 3 membri din aceeaşi familie,
minim 2 generaţii succesive.
• Alţi factori: istoricul personal sau familial de alte cancere (sân, endometru, ovar);
expunerea la azbest şi infecţiile virale cu papiloma virusuri pot determina CCR.
HISTOLOGIE
Tipurile histologice de cancer de colon includ:
• Adenocarcinoamele (majoritatea CCR);
• Carcinoamele mucinoase (coloide);
• Carcinoamele cu celule „în inel cu pecete”;
• Tumorile schiroase;
• Tumorile cu diferenţiere neuroendocrină – prognostic tipic mai nefavorabil decât
variantele de adenocarcinom pur [4].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Elementele sugestive pentru diagnosticul CCR sunt:
• colonul drept: durere abdominală, melenă, masă abdominală palpabilă;
• colonul stâng: tulburări de tranzit, dureri, modificări ale calibrului materiilor fecale;
• rect: rectoragii, tenesme, dureri abdominale, masa rectală palpabilă.
• stadii avansate: pierdere ponderală, hepatomegalie, icter, anemie.
Examenul fizic va include obligatoriu: tuşeul rectal, aprecierea stării generale, a
prezenţei adenopatiilor periferice şi a hepatomegaliei [5].
• Evaluarea generală: bilanţ hematologic, biochimic; radiografie toracică.
• Rectoscopia şi colonoscopia: vizualizarea tumorii, biopsia şi examenul histologic,
precum şi căutarea unei a doua leziuni (polip).
• Clisma baritată: lacune neregulate, ulceraţii, stenoze; examenul în dublu contrast
este important pentru diagnosticul leziunilor mici şi al polipilor.
• Examenul computer tomografic (CT) abdomino-pelvin: prezenţa metastazelor
hepatice sau peritoneale şi evaluarea nivelului de penetraţie a peretelui colic.
• Ecografia endoscopică (EUS): evaluarea preoperatorie a tumorilor mari, în special
rectale (combinaţia dintre tuşeul rectal şi ecografia endorectală poate preciza
indicaţia de operabilitate şi defini grupul de pacienţi ce beneficiază de chimio-
radioterapie preoperatorie) [6]
• Markerii tumorali: rol diagnostic redus, dar valoroşi în monitorizarea recidivei.
− Antigenul carcinoembrionar (CEA) este cel mai utilizat pentru urmărirea evoluţiei CCR şi
detecţia precoce a recidivei locale şi a metastazelor hepatice, dar este prea puţin sensibil şi
specific pentru a fi utilizat în depistarea precoce. Creşterea CEA seric este corelată cu
diferenţierea histologică, stadiul şi gradul de afectare viscerală. Alţi markeri (CA19.9 şi
TAG-72) sunt utilizaţi în monitorizarea recidivelor, în completarea dozării CEA [7]
213
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-10. Bilanţul preterapeutic în CCR [8]
Standard:
- Anamneza; antecedentele familiale şi personale
- Examen clinic general
- tuşeu rectal (la femei: examen ginecologic prin examen cu valve şi tuşeu vaginal)
- colon: colonoscopie (confirmare prin biopsie, verificarea tumorilor sincrone)
- rect: rectoscopie (confirmare prin biopsie), completată cu colonoscopie (tumori sincrone)
- Ecografie abdomino-pelvină
- Examen CT abdomino-pelvin
- rect: ecografie endorectală / CT / IRM pelvin (aprecierea necesităţii RT preoperatorii)
- Radiografie toracică
- Markeri tumorali: antigen carcinoembrionar (CEA)
- Hemoleucograma completă, testele de coagulare
- Probe hepatice şi renale
Opţional:
- Clisma baritată cu dublu contrast (în caz de dificultăţi la colonoscopie)
- IRM abdomino-pelvin (în caz de alergie la substanţa de contrast)
- Dozarea CA19.9 (dacă CEA este negativ)
STADIALIZARE
Se recomandă utilizarea cu prioritate a ediţiei a 6-a (2002) a sistemului de stadializare
TNM AJCC/UICC [9].
TABEL 6-11. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor de colon
T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi definită
T1 tumora ce invadează submucoasa
T2 tumora ce invadează muscularis propria
T3 tumora ce invadează peretele muscular până la subseroasă
T4 tumoră ce invadează direct alte organe sau structuri de vecinătate şi/sau perforează
peritoneul visceral
Nx starea ganglionilor regionali nu poate fi definită
N1 metastaze în 1-3 ganglioni pericolici sau perirectali
N2 metastaze în > 4 ganglioni limfatici pericolici sau perirectali
N3 metastază în oricare dintre ganglionii situaţi în lungul arterelor ileo-colice, colică dreaptă,
colică medie, colică stângă, mezenterică inferioară şi rectală superioară
Mx prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi dovedită

pNo - Examinarea histologică a adenopatiilor regionale va trebui să includă minim 12 ganglioni.
214
Gruparea pe stadii Supravieţuire la 5 ani (%)
Categoria TNM Dukes* Astler-Coller modificat
Stadiul 0 Tis No Mo – – 100
Stadiul I T1 No Mo A A 93.2
T2 No Mo A B1
Stadiul IIA T3 No Mo B B2 84.7
Stadiul IIB T4 No Mo B B3 72.2
Stadiul IIIA T1-2 N1 Mo C C1 83.4-59.8
Stadiul IIIB T3-4 N1 Mo C C2/C3 64.1-42.0
Stadiul IIIC Orice T N2 Mo C C1/C2/C3 44.3-27.3
Stadiul IV Orice T Orice N M1 – D 8.1
* stadiul Dukes B este compus din 2 subgrupe prognostice: mai bun (T3NoMo) şi mai puţin favorabil (T4NoMo)
CANCERUL DE COLON
Chirurgia reprezintă modalitatea terapeutică principală în cancerul de colon.
• Radicalitatea intervenţiei chirurgicale presupune exereza largă a segmentului
intestinal afectat tumoral şi a segmentului de drenaj limfatic; obţinerea de margini
libere proximal, distal şi lateral are importanţă capitală.
Rezecabilitatea cancerelor de colon depăşeşte 90%, numai 2-7% din cazuri fiind inoperabile.
Mortalitatea perioperatorie variază între 3-10%, depăşind 15% doar în rezecţia abdomino-pelvină.
• Tipul de intervenţie operatorie este condiţionat de localizare, dimensiunea, extensia
tumorii şi starea generală a pacientului, putând consta în colectomie (dreaptă/
transversă/ intermediară/ stângă) sau rezecţie sigmoidiană.
• Numărul ganglionilor limfatici rezecaţi şi examenul histologic al acestora este foarte
important pentru o stadializare precisă.
• Intervenţia chirurgicală paliativă (pentru simptome precum obstrucţia acută sau
sângerările persistente) include colostomia sau chiar rezecţia bolii metastatice.
Metastazectomia hepatică este asociată cu o mortalitate < 5% şi o morbiditate perioperatorie de
30%, putând determina o supravieţuire la 5 ani de 26-38%. Rezultatele pot fi ameliorate prin
asocierea terapiilor sistemice şi loco-regionale. Contraindicaţii: boala extrahepatică, dimensiunile
leziunii (>10 cm), prezenţa metastazelor multiple sau valori ale CEA > 200 mg/ml [10].
Nu sunt disponibile date din studii randomizate care să susţină utilizarea radioterapiei
(RT) în tratamentul cancerelor de colon.
• RT postoperatorie (DT 45 Gy, 1.8 Gy/zi) este testată la pacienţi cu risc de recidivă:
− în stadiul B3 – cu extensie la întreg peretele colic, cu aderenţă sau invazie a structurilor
vecine şi ganglioni negativi;
− în stadiul C3 – ca în stadiul B3, dar cu ganglionii regionali pozitivi;
− în cazul tumorilor suprainfectate sau fistulizate;
− în cazul bolii reziduale după excizia incompletă [1].
În aceste subgrupuri de pacienţi, RT poate ameliora controlul local şi supravieţuirea fără
semne de boală. Asocierea chimioterapiei (5-fluorouracil cu acid folinic) reprezintă o
tentativă de ameliorare a rezultatelor terapeutice.
215
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul cancerelor de colon a parcurs substanţiale progrese în ultimii 10-15 ani. În
baza studiilor actuale se pot deduce următoarele concluzii cu privire la chimioterapia
(CHT) adjuvantă:
• CHT adjuvantă timp de 6 luni în stadiul III (Dukes C) reduce rata de recidivă (63%
vs. 58%) şi ameliorează riscul de deces cu 25-30%, şi supravieţuirea absolută cu 10-
15%. Oricare dintre regimurile utilizate oferă rezultate echivalente.
• Valoarea CHT adjuvante în stadiul II (Dukes B) nu este încă certă; această opţiune
poate fi rezonabil oferită pacienţilor tineri, informaţi, cu caracteristici de risc crescut:
− bine stabilite – debut prin ocluzie intestinală;
− – perforaţia peretelui intestinal;
− – aderenţă tumorală.
− mai puţin certe – tumori puţin diferenţiate;
− – invazie venoasă/ limfatică/ perineurală;
− – valori crescute preoperator ale AFP [10].
• Protocolul recomandat în aceste cazuri ar fi 5-FU/AF (bine tolerat, efecte secundare
minime), dar beneficiul terapeutic este redus (ameliorare a supravieţuirii de 3-4%).
• Asocierea 5-FU cu levamisol este actual de importanţă istorică (obţine reducerea cu
41% a ratelor de recidivă şi cu 33% a mortalităţii generale) [11,12].
• Administrarea 5-FU cu acid folinic (leucovorin, AF) timp de 6 luni este echivalentă
cu administrarea timp de 12 luni.
• Asocierea 5-FU cu doze reduse de AF (20 mg/m²) este echivalentă cu administrarea
de doze mari (200-500 mg/m2) de AF.
• Nu există diferenţe între regimurile acceptate actual în adjuvanţă: administrarea 5-FU
în zilele 1-5, 6 cicluri la fiecare 4-5 săptămâni, cu AF low-dose, faţă de administrarea
5-FU săptămânal x 6, 4 cicluri la fiecare 8 săptămâni, cu AF high-dose. Profilul de
toxicitate al acestor regimuri diferă (mielosupresia şi mucozita orală sunt mai
frecvente cu protocolul Mayo Clinic, în timp ce diareea este mai severă în
administrarea săptămânală) (Tabel 10).
• Noile citostatice, active în cancerele de colon avansate (oxaliplatin, irinotecan,
tegafur [UFT], capecitabină), sunt susceptibile să prezinte o valoare ca tratament
adjuvant, dar acest fapt nu este probat încă în studiile clinice [13].
− Oxaliplatin aduce un beneficiu în termenii riscului absolut de 4%, cu preţul unei toxicităţi
neurologice reversibile.
− Irinotecan ameliorează intervalul de supravieţuire fără boală (DFS) în stadiul III de cancere
de colon.
− Fluoropirimidinele orale prezintă activitate similară cu terapia intravenoasă. În adjuvanţă,
capecitabina nu determină rezultate inferioare faţă de 5-FU/AF low-dose, devenind o
alternativă la pacienţii care nu vor tolera 5-FU, AF şi oxaliplatin.
− Asociaerea irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin (IFL), administrată în adjuvanţă la
pacienţii cu cancere de colon în stadiul III, nu ameliorează supravieţuirea generală (OS) şi
nici supravieţuirea fără boală (DFS), dar creşte toxicitatea (inclusiv letală) comparativ cu
tratamentul adjuvant cu 5-FU/AF (CALGB 89803 – studiu randomizat de fază III, 1264
pacienţi – a demonstrat că progresele înregistrate în cancerul metastatic nu se regăsesc
obligatoriu şi în terapia adjuvantă).
216
TABEL 6-12. Protocoale de CHT adjuvantă în cancerul de colon
Mayo Clinic (Poon MA et al, J Clin Oncol 1989)
2
Acid folinic 20 mg/m I.V. (bolus, 10´ înainte de 5-FU) zilele 1-5
2
5-Fluorouracil 425 mg/m /zi I.V. (bolus) zilele 1-5
Roswell Park (Wolmark N et al, J Clin Oncol 1993)

Acid folinic 500 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. (bolus 1h, după AF) zilele 1,8,15,22,29,36
FLOX (Wolmark N et al, J Clin Oncol 2005)

2
Acid folinic 500mg/m I.V. zilele 1,8,15,22,29,36
2
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22,29,36
2
Oxaliplatin 85 mg/m I.V. zilele 1,15,29
Xel (Twelves C et al, N Engl J Med 2005)

2
Capecitabina 1250 mg/m x 2/zi P.O. zilele 1-14
FOLFOX4 (Andre T et al, N Engl J Med 2004)

2
Oxaliplatin 85 mg/m I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
2
Acid folinic 200 mg/m I.V. (simultan cu oxaliplatin) ziua 1
2
5-Fluorouracil 400 mg/m I.V. (bolus 2-4’) zilele 1-2 apoi
2
600 mg/m I.V. (perfuzie 22h) zilele 1-2
Chimioterapia loco-regională adjuvantă

• Administrarea intra-tumorală de 5-FU nu a făcut proba unei eficacităţi particulare.
• 5-FU poate fi administrat intra-portal:
− Taylor et al. (1985) au comunicat reducerea semnificativă a numărului metastazelor hepatice
şi creşterea supravieţuirii după perfuzia portală continuă cu 5-FU (1 g/zi, 7 zile) (244
pacienţi). Alte 3 studii (>1.500 pacienţi) nu au obţinut rezultate semnificative [16].

„Tratamentul adjuvant este recomandat pentru stadiile T2-4,N1-2,Mo (stadiul III, Dukes
modificat C1-3) (I,A).
Chimioterapia adjuvantă poate fi luată în consideraţie la anumite cazuri selectate cu
ganglioni negativi (stadiul II), în special la pacienţii cu risc crescut de recidivă. Printre
factorii cunoscuţi de risc în stadiul II CCR sunt: T4, adenocarcinom slab
diferenţiat/nediferenţiat, invazie vasculară sau limfatică, obstrucţie sau perforaţie
tumorală la momentul diagnosticului iniţial şi > 12 ganglioni invadaţi (II,A).
Opţiunile terapeutice în adjuvanţă includ perfuzii cu asociaeri pe bază de 5-fluorouracil
(5-FU), cu sau fără oxaliplatin. 5-FU/LV plus oxaliplatin ameliorează semnificativ
supravieţuirea la 3 ani comparativ cu 5-FU/LV (II,A).
Capecitabina este cel puţin la fel de eficace ca administrarea în bolus a 5-FU/leucovorin
(LV) (II,A)” [17].
217
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul adjuvant optim în CCR rămâne a fi definit. Fiecare nou medicament a adus
un beneficiu minim, asociat însă cu costuri şi toxicitate crescute!
Viitorul va pune cu precădere accentul pe stratificarea pacienţilor în funcţie de factorii
de risc moleculari, deoarece este evident că există fenotipuri mai agresive corelate cu
riscul crescut de metastazare. Până atunci, în practica clinică sunt utilizaţi ca factori de
decizie terapeutică: statusul ganglionar, prezenţa ocluziei, perforaţia tumorală şi
invazia limfo-vasculară. Alţi factori precum: timidilat sintetaza, expresia K-ras, deleţia
18q, regiunile conţinute în gena supresoare DCC, supraexpresia markerului X,
polisomia şi mutaţiile receptorului EGF sunt în curs de investigaţie ca elemente de
decizie în alegerea celei mai bune terapii adjuvante în cancerele de colon [18].
„Intervenţia chirurgicală trebuie luată în considerare pentru metastazele unice hepatice
sau pulmonare. Pentru metastazele hepatice se poate avea în vedere CHT loco-regională.
Prima linie de chimioterapie paliativă trebuie administrată precoce şi constă în 5-FU în
diferite protocoale şi scheme de administrare; regimurile cu 5-FU/LV perfuzabile sunt
în general mai puţin toxice decât cele în bolus. Fluoropirimidina orală capecitabina este
o alternativă pentru 5-FU perfuzabil (I,B).
Se vor avea în vedere asocierile cu irinotecan sau oxaliplatin, care determină rezultate
superioare (II,A).
Administrarea noilor agenţi moleculari ţintiţi (ex. anticorpii monoclonali împotriva
VEGF şi EGFR) în asociere cu chimioterapia ar putea fi luată în considerare la anumiţi
pacienţi foarte atent selectaţi.
Chimioterapia de linia a doua (oxaliplatin sau irinotecan) trebuie luată în considerare la
pacienţi selectaţi cu status bun de performanţă menţinut (I,A)” [28].
Chimioterapia este indicată în funcţie de natura tumorii, statusul de performanţă, vârsta

şi preferinţele pacientului.
În formele metastatice întârzierea administrării CHT până la apariţia simptomelor face
prognosticul şi mai nefavorabil !
• Monoterapia cu 5-FU determină rate de răspuns (RR) de 20-25% şi o supravieţuire
mediană de 8-12 luni în CCR avansate; modularea 5-FU cu AF în asocierile Mayo
Clinic, Machover, de Gramont, Ardalan (Tabel 11) determină rezultate asemănătoare
în termenii răspunsului şi supravieţuirii. Profilul toxic al acestor protocoale diferă,
mielosupresia fiind mai frecventă în cazul administrărilor zilnice în bolus, iar diareea
şi mucozita fiind de obicei apanajul perfuziilor continue. Răspunsul trebuie evaluat
după un interval scurt de timp (cel mult 8-14 săptămâni).
• Asocierea 5-FU cu noii agenţi citostatici (irinotecan, oxaliplatin, UFT, raltitrexed)
conduce la rate de răspuns crescute, fără dovada certă a ameliorării supravieţuirii;
toxicitatea secundară este considerabilă şi poate compromite scopul paliativ al
tratamentului.
− Asocierea 5-FU, AF, irinotecan determină RR de 35-45%, supravieţuire fără progresie de 7
luni şi a probat o ameliorare a supravieţuirii generale (numai în studiile de fază II), cu preţul
unei toxicităţi severe (diaree grad IV şi neutropenie).
218
TABEL 6-13. Protocoale de chimioterapie recomandate actual în CCR metastatic
De Gramont
Acid folinic 200 mg/m² I.V. (perfuzie 2 ore) zilele 1,2
5-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1-2
5-FU 600 mg/m² I.V. (perfuzie 46h) zilele 1-2
RR crescute (32.6 vs. 14.4%), DFS mai lungă (27.6 luni vs. 14,4 luni), dar OS nemodificată comparativ cu 5-FU.
Roswell Park (vezi Tabel 10)

Se administrează până ce boala progresează sau toxicitatea devine intolerabilă.
Mayo Clinic (vezi Tabel 10)

Se administrează la fel ca şi în adjuvanţă, sau cu doze de 5-FU de 370 mg/m²/săptămână I.V., timp
de 30 săptămâni.
5-FU monoterapie (perfuzie continuă)

5-FU 750 mg/m² I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-7,22-29,34-41... sau
5-FU 2600 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1,8,15,22,29... sau
5-FU 50-300 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 24h) zilnic*
*Se administrează continuu până la apariţia semnelor de toxicitate (mucozită, eritrodisestezie, diaree), sau timp de
4 săptămâni urmat de o săptămână pauză.
Irinotecan monoterapie
Irinotecan 125 mg/m² I.V. (perfuzie 90´) zilele 1,8,15,22
IFL (Saltz)
Irinotecan 125 mg/m² I.V. (perfuzie 90´) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Leucovorin 20 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22(,29,36)
5-FU 400-500 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22(,29,36)
RR crescute (49% vs. 31%), supravieţuire mediană mai lungă (7.0 vs. 4.3 luni), OS mai lungă (17,4 vs. 14,1 luni)
comparativ cu 5-FU/AF.
FOLFIRI
Irinotecan 180 mg/m² I.V. (perfuzie 90´) ziua 1
Leucovorin 200 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
5-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1 apoi
2400-3000 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 46h) zilele 1-2
FOLFOX4
Oxaliplatin 85 mg/m² I.V. (perfuzie 120´) ziua 1
Leucovorin* 200 mg/m² I.V. (perfuzie 120´) zilele 1-2
5-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1-2 apoi
600 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 22h) zilele 1-2
*Leucovorin poate fi administrat concomitent cu oxaliplatin, dar datorită incompatibilităţii acestuia din urmă cu
serul fiziologic, ambele se vor combina în ser glucozat 5%.
FOLFOX6
Oxaliplatin 100 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
Leucovorin 400 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
5-FU 400 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1 apoi
2400-3000 mg/m² I.V. (perfuzie 46h) zilele 1-2
219
CANCERELE DIGESTIVE
Capecitabină monoterapie
Capecitabină 2000-2500 mg/m² P.O. (2 prize/zi) zilele 1-14
Se preferă dozele mai reduse, datorită toxicităţii secundare (eritrodisestezia şi mucozita) prezente, deşi limitate.
CAPOX (XELOX)
Oxaliplatin 130 mg/m² I.V. ziua 1
2
Capecitabină 2000 mg/m P.O. (2 prize/zi) zilele 1-15
UFT + AF
UFT* 100 mg/m² P.O. (3 prize/zi) zilele 1-28
Acid folinic 30 mg/m² P.O. (3 prize/zi) zilele 1-28
*Doza de UFT se referă la componentul tegafur (Dmax 600 mg/zi).
IROX
Oxaliplatin 85 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,2
Irinotecan 80 (200mg)/m² I.V. (perfuzie 30´) ziua 1(8,15)
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (cu G-CSF).
AIO
Irinotecan 80-100 mg/m² I.V. (perfuzie 90´) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Leucovorin 500 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,8,15,22(,29,36)
5-FU 2300 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Douillard
2
Irinotecan 180 mg/m I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
2
Leucovorin 200 mg/m I.V. (perfuzie 2h) zilele 1-2
2
5-FU 400 mg/m I.V. (bolus) zilele 1-2
2
600 mg/m I.V. (perfuzie 22h) zilele 1-2
5-FU/LV + bevacizumab
2
Acid folinic 500mg/m I.V. zilele 1,8,15,22,29,36
2
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22,29,36
Bevacizumab 5 mg/kg I.V. (perfuzie 90’) zilele 1,15,29
Se repetă săptămânal până în săptămâna 6, ulterior (din ziua 43) la fiecare 2 săptămâni.
Tratamentul sistemic: Noile terapii

În ultimii ani, noi molecule „inteligente” s-au adăugat la arsenalul terapeutic utilizat în
cancerele de colon; o parte dintre acestea şi-au demonstrat deja utilitatea în tratamentul
CCR metastatic.
• Edrecolomab este un anticorp monoclonal IgG2 împotriva antigenului glicopeptidic
17-1A (sau molecula de adeziune epitelială – EpCAM).
− Iniţial, un studiu de mici dimensiuni în CCR în stadiul III a demonstrat o reducere a
frecvenţei recidivelor la pacienţii trataţi cu edrecolomab după chirurgia singură [16].
− Un studiu randomizat pe 2.761 pacienţi cu stadii III de cancere de colon nu a demonstrat
ameliorarea rezultatelor la pacienţii trataţi cu 5-FU/AF + edrecolomab comparativ cu
5-FU/AF: supravieţuirea la 3 ani a fost de 74,7% vs. 76,1% (p=0.53), iar intervalul liber de
boală (DFS) de 53% vs. 65,5% (p <0.0001) [14].
220
• Cetuximab este un anticorp himeric care vizează receptorul factorului epidermal de

creştere (EGFR), activ în CCR metastatice refractare la chimioterapia cu irinotecan.
− În prima linie de tratament, studiile de fază II, nerandomizate au demonstrat rezultate
promiţătoare când cetuximab a fost asociat cu protocoalele FOLFOX sau FOLFIRI în
tumorile ce exprimă EGFR.
− Mai multe studii mari sunt planificate în SUA şi Europa pentru evaluarea rezultatelor
FOLFOX ± cetuximab în adjuvanţă (ameliorarea DFS la 3 ani la pacienţii cu CCR stadii II-
III operaţi radical) [14,15].
− Cetuximab + irinotecan ameliorează supravieţuirea faţă de cetuximab singur în cazurile de
CCR metastatic rezistente la irinotecan. Cetuximab + FOLFIRI ameliorează TTP şi RR vs.
FOLFIRI în linia I de tratament (studiul CRYSTAL).
• Bevacizumab este un anticorp monoclonal umanizat care ţinteşte receptorul factorului
vascular endotelial de creştere (VEGF), esenţial pentru angiogeneză.
− Studiile randomizate au demonstrat creşterea eficacităţii când bevacizumab este asociat cu
FOLFIRI şi 5-FU/AF în prima linie de tratament a CCR metastatice şi cu FOLFOX în linia a
doua. Două studii mari asupra tratamentului adjuvant al stadiilor II-III de CCR conţinând
bevacizumab sunt în curs de desfăşurare (NSABP C-08 şi AVANT).
− Bevacizumab asociat chimioterapiei ameliorează supravieţuirea atât în linia I (cu IFL sau 5-
FU/AF [Horwitz et al.], FOLFOX/XELOX [N016966]), cât şi în linia a II-a de tratament în
CCR metastatice (cu FOLFOX [3200]).
Circa 60% din pacienţii cu CCR se prezintă cu boală avansată (în principal metastaze
hepatice), care netratată determină o supravieţuire mediană de 5-6 luni [21].
Cei cinci agenţi care s-au adăugat într-o succesiune rapidă la panoplia terapeutică a
CCR (oxaliplatin, irinotecan, capecitabină, bevacizumab, cetuximab) au dublat
supravieţuirea mediană în CCR metastatic (de la 10 la 20 luni), faţă de rezultatele
obţinute cu asocierea 5-FU/AF. Alegerea tratamentului se bazează pe eficacitate,
profilul toxic şi preferinţa pacientului [23].
• Prima linie de tratament optim în CCR metastatic se bazează actual pe dubla
asociaţie de fluoropirimidină cu oxaliplatin sau irinotecan, care trebuie asociate cu
bevacizumab. Este bine cunoscut că, după eşecul unui regim de tip irinotecan+5-FU
în prima linie, se va continua în linia a II-a cu asocierea 5-FU+oxaliplatin, deoarece
oxaliplatin nu este foarte eficace ca monoterapie [24].
• Fluoropirimidinele orale (capecitabină UFT) au demonstrat o eficacitate similară cu
regimul clasic 5-FU/AF, uşurinţă de administrare şi ameliorarea calităţii vieţii
• Terapia cu bevacizumab poate fi responsabilă pentru expunerea crescută a pacienţilor
la complicaţii postoperatorii, motiv pentru care aceasta trebuie efectuată la interval
de 4-6 săptămâni înainte sau după chirurgie.
TABEL 6-14. Protocol de prescriere a tratamentului cu bevacizumab

Criterii de includere
- pacienţi cu CCR metastazat, ca linia I de tratament
- în asociere cu scheme de chimioterapie: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX
- în unităţi sanitare a căror dotare permite administrarea, şi unde boala poate fi corect urmărită
(criterii RECIST)
- pacienţi cu speranţă de viaţă >6 luni, funcţie renală şi hepatică adecvată, rezervă medulară
corespunzătoare, metastaze inoperabile
221
CANCERELE DIGESTIVE
Criterii de excludere
- cardiopatie ischemică, HTA necontrolată, terapie zilnică cu aspirină (>300mg/zi) sau anticoagulant
- intervenţie chirurgicală majoră la < 1 lună de la începutul tratamentului
- ulcer gastric/duodenal activ
- tumora colonică neoperată
- pacienţii necomplianţi
- metastaze cerebrale
Dozare
- bevacizumab 5 mg/kg la 2 săptămâni, în asociere cu FOLFOX4/FOLFIRI
2
- bevacizumab 7.5 mg/kg la 3 săptămâni, în asociere cu oxaliplatin 130 mg/m , ziua 1, şi
2
capecitabină 1000 mg/m x 2/zi, zilele 1-14, repetat la fiecare 3 săptămâni.
Monitorizarea pacienţilor sub tratament

- evaluarea neoplaziei după criteriile RECIST la 2 luni (maxim la 3 luni)
- analize hematologice şi biochimice în limite adecvate contiuarea terapiei
Criterii de întrerupere a tratamentului

- progresia bolii
- toxicităţi inacceptabile (beneficiul terapeutic nu justifică scăderea prea marcată a calităţii vieţii)
Chimioterapia intra-arterială hepatică

Reprezintă o modalitate de tratament local al pacienţilor cu metastaze hepatice de
cancere de colon, ce nu pot fi abordate chirurgical.
Citostaticele cu metabolizare hepatică rapidă (ex. 5-FU, FUDR) permit o creştere a
timpului de expunere a metastazelor la CHT, cu reducerea toxicităţii sistemice, atunci
când sunt injectate în artera hepatică.
• Tehnica actuală presupune instalarea chirurgicală a unui cateter în artera gastro-duo-
denală şi eventual ligatura arterei pilorice şi colecistectomia pentru evitarea
colecistitei şi ulcerelor chimice; cateterul se racordează la o pompă implantabilă sau
la o cameră sub-cutanată perfuzabilă printr-o pompă externă.
• Chimioterapia intra-arterială hepatică este grevată de toxicitate importantă: hepatită
chimică, scleroză biliară, tromboză de cateter, hemoragie digestivă.
Chimioterapia intra-arterială hepatică rămâne în studiu, datorită acţiunii sale modeste
asupra supravieţuirii, toxicităţii şi costului său ridicat, precum şi a incapacităţii de a
împiedica dezvoltarea altor metastaze hepatice.
Stadiul 0
• Excizia locală sau polipectomia simplă cu margini libere sau rezecţia segmentară de
colon (pentru leziunile mari ce nu sunt abordabile prin excizia locală).
Stadiul I
• Rezecţie largă chirurgicală şi anastomoză colo-colică.
Stadiul II
• Rezecţie chirurgicală largă şi anastomoză.
• CHT adjuvantă, RT sau imunoterapia se pot administra numai în cadrul unor trialuri.
222
Deşi unele subgrupe de pacienţi cu stadiul II de boală (obstrucţie completă, perforaţie)
prezintă un risc crescut de metastazare postoperator, nu există argumente conform
cărora chimioterapia s-ar asocia cu o ameliorare evidentă a supravieţuirii [26].
Stadiul III
Stadiul III de cancer de colon presupune invazia ganglionară regională; numărul ganglionilor
implicaţi afectează prognosticul: pacienţii cu 1-3 ganglioni invadaţi prezintă o supravieţuire mai
lungă faţă de cei cu ≥ 4 ganglioni cu metastaze.
• Rezecţia chirurgicală largă şi anastomoza.
• Chimioterapia postoperatorie cu 5-FU/AF timp de 6 luni (pentru pacienţii ce nu sunt
candidaţi pentru studii clinice).
• Chimioterapice sau terapii biologice noi (în cadrul unor studii clinice) [26].
Stadiul IV
• Metastazectomia hepatică (1-3 leziuni) poate determina supravieţuiri de 20-30%.
• Ablaţia criochirurgicală a fost asociată cu controlul pe termen lung.
• Chimioterapia intra-arterială hepatică cu 5-FU, fluoxuridină sau antraciclină poate
determina răspunsuri obiective la nivelul metastazelor hepatice, dar fără creşterea
supravieţuirii în comparaţie cu chimioterapia sistemică.
• Alte terapii propuse în metastazele hepatice includ: embolizarea intrahepatică şi
radioterapia interstiţială.
Toxicitatea locală hepatică este crescută, incluzând anomalii ale funcţiilor hepatice şi
scleroză biliară fatală.
• Chimioterapia paliativă cu 5-FU în perfuzie continuă este considerată standard:
− RR pot creşte după modularea cu AF, dar fără un efect clar asupra supravieţuirii.
− IFN-α asociat cu 5-FU adaugă un plus de toxicitate, fără nici un beneficiu clinic.
• Irinotecan (camptotecin, CPT-11) determină RR de 10-20% la pacienţii în progresie
după 5-FU, fiind considerat standard pentru acest grup de pacienţi.
• UFT (Tomudex®) a demonstrat o activitate similară cu 5-FU/AF în bolus [26,27].

„Prima linie de terapie va fi administrată precoce şi va consta în 5-fluorouracil în variate
asociaţii şi scheme. Regimurile cu 5-FU în perfuzie lungă sunt mai puţin toxice de – cât
regimurile cu bolus. Fluoropirimidinele orale (capecitabina) sunt o alternativă la
administrarea în bolus de 5-FU/LV (I, B).
Asocierea 5-FU/LV/oxaliplatin sau 5-FU/LV/irinotecan determină supravieţuri mai
lungi decât 5-FU/LV (II, A).
Anticorpii monoclonali anti-factor de creştere endotelial trebuie luaţi în considerare la
anumiţi pacienţi selecţionaţi atent. Bevacizumab creşte supravieţuirea generală şi
supravieţuirea fără progresie în pima linie de tratament în asociere cu regimurile pe bază
de irinotecan. Cetuximab în asociere cu irinotecan este activ la pacienţii cu CCR
metastatic, refractari la irinotecan.
Chimioterapia de linia II trebuie avută în vedere la pacienţii care îşi menţin un bun
status de performanţă (I,A)”[29].
223
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-15. Planuri de tratament utilizate în cancerul de colon metastatic [3]
Linia I
FOLFOX4, FOLFOX6 sau CAPOX
FOLFIRI
5-FU/AF, IFL, FOLFIRI sau FOLFOX în asociaţie cu bevacizumab
Alte regimuri
®
Capecitabina (Xeloda ) monoterapie
2
Irinotecan monoterapie (350 mg/m ) sau IFL
XELOX (oxaliplatin şi capecitabină)
XELIRI (Irinotecan şi capecitabina)
5-FU monoterapie, perfuzie continuă
Linia a II-a
Orice regim care nu a fost utilizat în prima linie de tratament (ex. FOLFOX urmat de FOLFIRI)
Cetuximab monoterapie sau în asociere cu irinotecan
Tratamentul actual al CCR avansate reprezintă o expunere continuuă la toţi agenţii

activi, incluzând 5-fluorouracil, irinotecan, oxaliplatin şi bevacizumab; aceasta va
conduce la avantajul maxim de supravieţuire, estimat actual la o medie >2 ani.
Complexitatea alegerilor terapeutice şi supravieţuirile pe termen lung actuale obligă la
individualizare terapiei; aceasta presupune utilizarea tuturor agenţilor activi în cursul
tratamentului, ţinînd cont de un echilibru corect între eficacitatea şi toxicitatea
regimurilor alese la fiecare etapă de tratament a CCR avansate. Strategiile terapeutice
actuale vor lua în considerare terapii tip „stop & go”, intervale de menţinere a terapiei,
intervalele fără terapie ca şi reutilizarea agenţilor chimioterapeutici prealabil folosiţi,
astfel încît conceptul liniilor convenţionale de tratament dispare, evoluând spre un
sistem de tratament continuu [27].
Boala recidivată
Tratamentul depinde de sediul recidivei. Opţiunile terapeutice includ [26]:
• Rezecţia chirurgicală a recidivei locale;
• Rezecţia chirurgicală a metastazelor izolate hepatice, pulmonare, ovariene;
• Radioterapia paliativă;
• Chimioterapia paliativă (fluoropirimidine cu modulare biochimică, perfuzii continue,
fluoropirimidine orale, citostatice noi);
• Terapii biologice (numai în cadrul unor studii clinice).
Bibliografie
2. Miron L. Cancerele colo-rectale. În Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi
practică. Iaşi: Editura Kolos 2005:269-288.
3. Kim GP, Takimoto Ch, Allegra CJ. Colorectal cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 107-122.
4. Niederhuber JE, Cole CE, Grochou L. Colon cancer. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1977-1942
5. Libutti SK, Saltz LB, Rustgi AK, et al. Cancer of the colon. În: DeVita VT JR, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:1061-1109.
224
6. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell’ aparecchio dirigente. În: Bonadonna G, ed. Medicina
7. Skibber JM, Minsky BD, Hohh PM. Cancer of the colon and of the rectum. În: DeVita VT Jr. Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,
8. Ellernhorn JDI, Cullinane CA, Coia LR, et al. Colorectal and anal cancers. În: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinarry approach. 8th ed. New York: CMP
Oncology, 2004:323-357.
9. UICC/AJCC – Cancerele de colon şi rect. În: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor
maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sănătăţii, 2005:72-77.
10. Taal BG, Van Tinteren H, Zoetmulder FA. Adjuvant 5-FU plus levamisole in colonic or rectal cancer:
Improven survival in stage II and III. Br J Cancer 2001;85:1437-1443.
11. Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 704-732.
12. Sobrero A, Gugliemi A. Current controversis in the adjuvant therapy of colon cancer. Ann Oncol 2004;
15(suppl.4):iv39-iv41.
13. Cassidy J. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. În: Perry CM, ed. Educational book of the American
Society of Clinical Oncology 41st annual meeting, 2005:260-263.
14. Tabernero J, Salazar R, Casado E. Targeted therapy in advanced colon cancer: the role of new therapies.
Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv55-iv62.
15. Miron L. Chimioterapia cancerelor colo-rectale. În: Stanciu C, ed. Cancerul colo-rectal: epidemiologie,
clinică, prevenţie. Iaşi: Editura „Gr.T.Popa”, 2003:262-294.
16. Miron L. Tratamentul sistemic al cancerelor colo-rectale. Standarde actuale şi perspective. Rev Med Chir
2003;107(4):752-775.
17. van Custem EJD, Oliveira J, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recomandation for diagnosis, adjuvant
treatment and follow-up of colon cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i16-i17.
18. Labianca R, Garassimo MC. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. În: Proceedings Book of 17th
International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2006:51-54.
19. Benson Al. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:231-293.
20. de Gramont A. Management of different lines of treatment in metastatic colorectal cancer. În:
Proceedings Book of the 17th International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2006:147-152.
21. de Gramont A. Overview on the management of advanced colorectal cancer. În: Proceedings Book of the
15th International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2004:35-38.
22. Mass RD, Fyfe G, Hambleton J et al. Bevacizumab in combination with 5-FU/leucovorin improves
survival in patients with metastatic colorectal cancer: a combined analysis. J Clin Oncol 2004;22:274.
23. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as
first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18(16):2938-2947
24. Miron L, Marinca M, Clement D. Tratamentul sistemic al cancerului colo-rectal metastatic: opţiuni şi
standarde actuale. Rev Ed Med Cont Gastroenterol 2006;1(5):53-61.
25. National Comprehensive Cancer Network. Colon cancer. În: Clinical practice guidelines in oncology.
2007, www.nccn.org
26. Ellenhorn JDI, Culliane CA, Coia LR, et al. Colon, rectal, and anal cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica
Oncology 2007:339-365.
27. Grothey A. The continuum of care in colo-rectal cancer: eliminanting the concept of distinct lines of
treatment. In Govindan R, ed. American Society of Clinical Oncology Education Book 43rd Annual
Meeting 2007:224-228.
28. Hermann R. Colon cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and
29. Van Cutsem EJD. Advanced colo-rectal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
225
CANCERELE DIGESTIVE
CANCERUL RECTAL
Recidiva locală şi/sau metastazele la distanţă survin la 50% din pacienţii cu cancer
rectal. Factorii de risc semnificativi sunt prezenţa adenopatiilor metastatice şi invazia
profundă în peretele intestinal.
În absenţa adenopatiilor, rata de recidivă este de 5-19% în stadiul I şi de 15-30% în
stadiul II; în stadiul III, incidenţa recidivelor pelvine creşte la peste 50%.
Recidivele locale (în absenţa bolii metastatice) sunt mult mai frecvente în cancerul
rectal spre deosebire de cancerele de colon. Procedura de excizie totală a mezorectului
scade semnificativ riscul, totuşi recidivele locale rămân frecvente la pacienţii în stadiile
II şi III. Din acest motiv, pe lîngă tehnicile chirurgicale agresive (exenteraţii pelvine
anterioare, posterioare, rezecţii sacrate), în cancerele rectale avansate sunt necesare alte
modalităţi terapeutice asociate, cum ar fi chimio-radioterapia.
Chirurgia este tratamentul primar, care poate determina vindecarea a 45% din pacienţii
cu cancer rectal [1].
Cancerul rectal poate fi tratat curativ doar dacă este diagnosticat în stadiul localizat,
prognosticul fiind în relaţie cu profunzimea invaziei tumorale în peretele rectului şi cu
prezenţa sau absenţa afectării ganglionare.
Procedurile de stadializare preoperatorii includ examinarea digitală rectală, examenul
computer tomografic sau rezonanţa magnetică nucleară, evaluarea endoscopică
ecografică (EUS), biopsia.
− EUS este o metodă sensibilă de evaluare a stadiului tumoral (95%), a extensiei ganglionare
(74%) şi a bolii regionale peritoneale [2].
− Examenele CT, IRM şi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) pot fi utilizate şi în detecţia
bolii metastatice (cel mai frecvent localizată hepatic).
− Stadializarea clinico-patologică este cel mai bun indicator prognostic.
Opţiunile chirurgicale pentru tumorile rectale includ următoarele:
• Rezecţie anterioară rectală – pentru rectul mijlociu şi superior (6-15 cm de la
marginea anală);
• Rezecţie şi anastomoză colo-anală cu/fără împingere, excizie transanală, abord
transsfincterian şi parasacrat sau rezecţie abdomino-perineală – pentru rectul inferior
(0-5 cm de la marginea anală):
• Excizia mezorectală totală (EMT);
− mezorectul este definit ca ţesutul vascular, limfatic şi neural aderent circumferenţial la rect
de la promontoriul sacrat la muşchii ridicători anali;
− date ale unor studii europene sugerează că ratele de recidivă locală ar putea fi scăzute prin
disecţia „în bloc” a întregului mezorect la momentul extirpării tumorale [5].
Radioterapia preoperatorie (neoadjuvantă) externă
• Determină ameliorarea controlului local şi a supravieţuirii fără recidivă, fiind
administrată în următoarele scopuri:
− creşterea procentelor de rezecabilitate prin reducerea volumului tumoral (down staging);
− diminuarea posibilităţii de diseminare intraoperatorie a bolii neoplazice;
− sterilizarea micrometastazelor şi/sau a adenopatiilor regionale.
226
• Se utilizează doze totale (DT) de:

− 25-35 Gy în 1-2 săptămâni (fracţii zilnice de 2, 3 şi 5 Gy);
− 45 Gy în 4-5 săptămâni (fracţii zilnice de 1,8-2 Gy);
• Riscul (singular) este cel al unui tratament excesiv al stadiilor precoce (stadiul I).
− EUS poate defini mai bine invazia neoplazică locală (acurateţe diagnostică: 87-95%),
diminuând riscul de substadializare (5%) şi suprastadializare (5-18%).
Radioterapia preoperatorie (neoadjuvantă) endocavitară
• Pentru a se obţine rezultate favorabile, tumora trebuie să îndeplinească următoarele
condiţii:
− să fie foarte accesibilă (la distanţă de cel mult 12 cm de orificiul anal);
− să aibă dimensiuni reduse (≤ 3-5 cm în diametru);
− să fie puţin infiltrativă, moderat sau bine diferenţiată [5].
• Iradierea se poate face pe volumul-ţintă de ordinul I (ganglionii pelvini, cicatricea
perineală), de ordinul II (pelvis), eventual de ordinul III (ganglionii para-aortici) prin:
− două câmpuri opuse izocentrice antero-posterioare cu supravoltaj;
− patru câmpuri izocentrice (tehnica "box");
− trei câmpuri izocentrice (unul dorsal şi două laterale, cu filtru pană);
− câmp direct.
Radioterapia postoperatorie (adjuvantă)
Radioterapia postoperatorie determină scăderea ratei recidivelor locale, dar nu prezintă
un rol cert asupra supravieţuirii.
Se pot administra DT de:
− 45-50 Gy în 5-6 săptămâni (fracţii zilnice de 1.8 Gy) pe volumul-ţintă de ordinul II (restanţe
tumorale) + 10-15 Gy în 1-2 săptămâni pe volumele-ţintă de ordinul I (boost)
− 45-50 Gy în 5-6 săptămâni (fracţii zilnice de 1.8 Gy) pe volumul-ţintă de ordinul III
Radioterapia "sandwich"
Presupune administrarea RT:
− preoperator: 25 Gy în 2 săptămâni (fracţii zilnice de 2.5 Gy)
− postoperator: 25 Gy în 2 săptămâni (fracţii zilnice de 2.5 Gy)
Chimio-radioterapia postoperatorie
Pacienţii în stadiile II-III de cancer rectal prezintă un risc crescut de recidivă locală şi
sistemică, terapia adjuvantă trebuind în aceste cazuri să combată ambele probleme.
• Asocierea 5-fluorouracil (5-FU) cu RT (DT 40-44 Gy pe volum de ordinul II,
eventual "split course") este eficace şi trebuie considerată ca standard actual [7].
• Adăugarea de derivaţi de nitrozuree, levamisol sau leucovorin la acest regim nu
ameliorează rezultatele [1].
TABEL 6-16. Asocierea chimio-radioterapiei postoperatorii în cancerul rectal
5-FU 500 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1-5 (săptămânile 1,5,17,21)

Radioterapie DT 45 Gy + boost 5.4 Gy (1,8 Gy/zi) săptămânile 9-13
5-FU 500 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1-3 (săptămânile 8,12)
sau
5-FU 225 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) zilnic (pe toată durata RT)
2
Capecitabină 850-1250 mg/m P.O. zilele 1-14,22-35 (concomitent cu RT)
227
CANCERELE DIGESTIVE
• Paliaţia poate fi atinsă cu 5-FU monoterapie la 10-20% dintre pacienţii cu cancere
rectale metastatice.
• Mai multe studii sugerează că asocierea AF la 5-FU creşte paliaţia simptomelor şi
ratele de răspuns tumoral, dar nu ameliorează întotdeauna şi supravieţuirea în
cancerul rectal.
• Asocierea irinotecan sau oxaliplatin cu 5-FU/AF poate fi eficace în tratamentul
tumorilor refractare la 5-FU [2].
Stadiul 0
• Excizie locală sau polipectomie simplă;
• Rezecţie rectală completă pe cale transanală / transcoccigiană (în leziunile mari, ce
nu sunt abordabile prin excizia locală);
• Iradiere endocavitară;
• Radioterapie externă locală.
Stadiul I
Opţiunile terapeutice recomandate în stadiul I sunt:
• Rezecţie anterioară chirurgicală cu anastomoză termino-terminală (când se poate
practica o rezecţie adecvată, cu suficient rect restant distal pentru a permite o
anastomoză convenţională sau endo-anală);
• Excizie chirurgicală largă cu rezecţie abdomino-perineală (în leziunile prea distale
pentru a fi abordate prin rezecţie anterioară);
• Rezecţie chirurgicală transanală ± radioterapie externă perioperatorie ± 5-FU;
• Radioterapie endocavitară ± radioterapie externă (în tumorile < 3 cm, mobile,
neulcerate, bine diferenţiate, fără adenopatii palpabile) [6].
Stadiul II
În aceste stadii pot fi invadate vaginul, uterul, parametrele, ovarele, vezica urinară sau
prostata; din acest motiv, opţiunile terapeutice sunt următoarele:
• Rezecţie tumorală anterioară joasă largă (cu reanastomoză, când aceasta este
posibilă), urmată de chimioterapie şi apoi de radioterapie postoperatorie.
• Rezecţie chirurgicală largă pe cale abdomino-perineală, cu chimioterapie adjuvantă şi
ulterior radioterapie postoperatorie.
• Exenteraţie pelvină totală / parţială, cu chimioterapie adjuvantă şi apoi radioterapie
postoperatorie (când se documentează invazia celorlalte organe pelvine).
• Radioterapie preoperatorie ± chimioterapie, urmată de chirurgie (în tentativa de a
conserva funcţia sfincteriană) [7].
• Radioterapia intraoperatorie (IORT) cu electroni pe sediile cu boală reziduală
microscopică sau macroscopică.
− IORT poate fi asociată cu RTE şi CHT numai la anumiţi pacienţi selecţionaţi, cu intenţia de
a ameliora controlul local [8].
228
Stadiul III
• Excizie chirurgicală largă şi rezecţie anterioară joasă cu reanastomoză colo-rectală
sau colo-anală, urmată sau nu de chimioterapie şi radioterapie postoperatorie;
• Rezecţie chirurgicală largă, pe cale abdomino-perineală, urmată de chimioterapie
adjuvantă şi radioterapie postoperatorie;
• Exenteraţie pelvină totală / parţială, urmată de CHT şi ulterior de RT adjuvantă;
• Radioterapie preoperatorie ± CHT, urmată de chirurgie (în tentativa de a conserva
funcţia sfincteriană), după care se poate administra CHT adjuvantă [7]:
− Radioterapia preoperatorie este superioară celei postoperatorii, asocierea cu chimioterapia
determinând o ameliorare suplimentară a controlului local;
• Radioterapie postoperatorie pe sediile tumorale reziduale după chirurgia de exereză;
• IORT pe sediile cu boală reziduală microscopică sau macroscopică;
• Chimio-radioterapie paliativă.
Stadiul IV
• Rezecţie chirurgicală cu anastomoză sau by-pass al leziunilor ocluzive sau rezecţie
simplă pentru paliaţia simptomelor (rectoragie);
• Rezecţia chirurgicală a metastazelor izolate (pulmonare, hepatice, ovariene);
• Chimio-radioterapia pentru paliaţia locală;
• Chimioterapia singură pentru metastazele la distanţă, după rezecţia bolii locale;
• Includerea pacientului în studii clinice de evaluare a noilor citostatice şi a terapiilor
biologice antitumorale (9).
Boala recidivată
Opţiunile terapeutice în formele recidivante de cancere de rect sunt:
• Rezecţia recidivelor locale cu intenţie paliativă sau curativă în anumite cazuri
selecţionate (mai ales dacă intervenţia iniţială nu a fost adecvată);
• Rezecţia metastazelor hepatice sau pulmonare izolate la subgrupuri selectate de
pacienţi (au fost raportate rate de vindecare la 5 ani reduse);
• Radioterapia paliativă;
• Chimioterapia paliativă;
• Chimio-radioterapia paliativă [9].

Boala localizată
„Strategia generală presupune urmărirea anumitor obiective (diminuarea riscului de
boală reziduală pelvină – preferabil <5% – cu preţul unei morbidităţi acute şi cronice
reduse; conservarea funcţiei sfincterului anal), care însă nu pot fi atinse la majoritatea
pacienţilor (<10% dintre pacienţii care se prezintă cu tumori fixate la peretele pelvin).
Tratamentul va ţine cont de riscul terapeutic:
- în stadiile T1-2 şi unele T3N0 se recomandă chirurgia singură, fie ca procedură locală
(microdisecţie endoscopică transanală) la anumite cazuri selectate T1N0 (I,A), fie ca
disecţie radicală agresivă cu excizia totală a mezorectului (ETM) (II,A).
229
CANCERELE DIGESTIVE
- în stadiile local avansate (majoritatea T3, unele T4N+) se recomandă radioterapia (RT)
preoperatorie (DT 25 Gy/5 fracţii) urmată de ETM, ca fiind o opţiune mai simplă şi
asociată cu mai puţine efecte secundare. Mai eficace, dar mai agresivă, este RT în DT
46-50 Gy (1.8-2 Gy/fracţie), cu sau fără 5-fluorouracil (5-FU) în bolus, perfuzie
continuă sau oral (III,A). Când este posibil, tratamentul preoperator este de preferat,
fiind mai eficace şi mai puţin toxic decât cel postoperator (I,A).
- în formele local avansate nerezecabile (cel mai frecvent T4, unele T3) se preferă
chimio-radioterapia (CHT-RT) (DT 50.4 Gy, 1.8 Gy/fracţie, concomitent cu 5-FU)
(I,A), urmată eventual de chirurgia radicală după 6-8 săptămâni.
CHT-RT postoperatorie nu se mai recomandă actual, dar se poate utiliza la pacienţii cu
margini circumferenţiale de rezecţie pozitive, cu perforaţie în aria tumorală sau în alte
situaţii cu risc crescut de recidivă locală (I,A).
În stadiile III şi II cu risc crescut se poate administra CHT adjuvantă, deşi nu există
dovezi suficiente ca în cazul cancerelor de colon în stadii similare (II,A).
Boala recidivată
Dacă RT nu a fost administrată anterior, pacienţii cu recidivă vor putea fi trataţi prin
CHT-RT preoperatorie (II,A). La pacienţii iradiaţi în prealabil se va tenta RT
suplimentară, fie externă fie intraoperatorie (IV,D).
Chirurgia radicală poate fi preconizată la un interval de 6-8 săptămâni după RT (II,A).
Boala diseminată
La pacienţii cu boală diseminată iniţial (metastaze sincrone) se poate administra mai
întâi tratamentul loco-regional şi apoi cel sistemic, sau invers, conduita optimă
rămânând necunoscută (IV,D). Se vor lua în considerare: preferinţele pacientului,
extensia tumorii primare şi a metastazelor.
În cazuri selectate, tratamentul va include chirurgia metastazelor hepatice/pulmonare
(III,A) sau RT, ca proceduri paliative (II,A).
Chimioterapia de linia I trebuie luată în considerare, şi va consta în variate asociaţii pe
bază de 5-FU/AF, cu oxaliplatin sau irinotecan, şi cu sau fără bevacizumab (I,A).
Chimioterapia de linia II va fi preconizată numai la anumiţi pacienţi selectaţi, care îşi
menţin statusul de performanţă bun (I,A)” [10,11].
URMĂRIRE
„Urmărirea are scopul de a identifica pacienţii care necesită terapie de salvare sau
paliativă şi pentru a preveni cancerele colo-rectale secundare. Nu există dovezi că
urmărirea periodică după un tratament eficient ameliorează rezultatele la pacienţii cu
cancer rectal.
Recomandările provizorii pentru urmărirea pacienţilor cu cancer rectal sunt:
- Anamneza şi rectosigmoidoscopia (cu endosonografia este disponibil) la fiecare 6 luni
timp de 2 ani (V,D);
- Istoric şi colonoscopie cu rezecţia polipilor la fiecare 5 ani;
- Examenul clinic, de laborator şi explorările radiologice nu prezintă un beneficiu probat
şi trebuie limitate la pacienţii cu simptome de suspiciune” [10,11].
230
Bibliografie
1. Libutti SK, Tepper JE, Saltz LB, et al. Cancer of the rectum. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:1110-1125.
2. Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:704-732.
3. UICC/AJCC – Cancerele de colon şi rect. In: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor
maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sănătăţii, 2005:72-77.
4. Ellernhorn JDI, Cullinane CA, Coia LR, et al. Colorectal and anal cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology,
2004:323-357.
5. Enker WE, Thaler HT, Cranor ML, et al. Total mesorectal excision in the operative treatment of
carcinoma of the rectum. J Am Coll Surg 1995;181(4):335-346.
6. Zaheer S, Pemberton JH, Farouk R, et al. Surgical treatment of adenocarcinoma of the rectum. Ann Surg
1998; 227(6):800-811.
7. Valentini V, Coco C, Cellini N, et al. Preoperative chemoradiation for extraperitoneal T3 rectal cancer:
acute toxicity, tumor response, and sphincter preservation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;
40(5):1067-1075.
8. Gunderson LL, Nelson H, Martenson JA, et al. Locally advanced primary colorectal cancer:
intraoperative electron and external beam irradiation +/- 5-FU. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;
37(3):601-614.
9. National Comprehensive Cancer Network. Rectal cancer. In: Clinical practice guidelines in oncology.
2007, www.nccn.org
10. Tveit KM, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up
of rectal cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i20-i21.
11. Glimelius B. Rectal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.
12. Wsalty LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Irinotecan, fluorouracil plus leucovorin is not superior to
fluorouracil plus leucovorin alone as adjuvant treatment for stage III colon cancer: results of CALGB
89803. J Clin Oncol 2007;25:3456-3461.
231
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul anal
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul anal (CA) reprezintă 1-2% dintre cancerele intestinale şi circa 4% din
totalitatea neoplaziilor tractului digestiv inferior. Peste 80% din CA survin la vârste de
50-60 ani, mai frecvent la femei (raport M/F 2:1).
Anatomic, CA sunt localizate la nivelul canalului anal (de la inelul anal la mijlocul
distanţei dintre linia pectinată şi marginea anală, mai frecvent la femei) şi al marginilor
anale (incluzând pielea perianală, mai frecvent la bărbaţi – incidenţa la adultul tânăr de
sex masculin este în creştere, în relaţie cu infecţia cu HPV şi HIV) [1].
ETIOLOGIE
Etiologia este necunoscută, dar sunt consideraţi factori favorizanţi:
• infecţia cu HPV 16 şi 18 (ar putea fi un factor etiologic) sau HIV;
• ragadele / fisurile anale / hemoroizii;
• istoric de boli cu transmitere sexuală / condiloame şi limfogranuloame veneriene;
• istoric de relaţii sexuale anale, mai mult de 10 parteneri sexuali în antecedente;
• antecedente de cancer de col uterin, vulvar sau vaginal;
• SIDA / imunosupresia după transplantele de organe solide;
• utilizarea corticosteroizilor pe termen lung;
• fumatul de ţigarete (creşte riscul de CA x 8) [2].
HISTOLOGIE
Majoritatea tumorilor sunt carcinoame epidermoide (sau adenocarcinoame):
− carcinom spinocelular – cel mai frecvent
− carcinom cloacogenic (bazaloid)
− carcinom tranziţional
− carcinom mucoepidermoid
− carcinom nediferenţiat
− adenocarcinom
Tumorile anale de alte histologii includ:
− limfoame
− carcinoame microcelulare (small cell)
− melanoame [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Simptomele sugestive pentru diagnostic sunt:
• rectoragia (50%) prurit (15%);
• durere (arsură) anală (40%), senzaţia de corp străin intrarectal (25%), tenesme;
• prezenţa la palpare a unei tumorete dure sau a unei ulceraţii anale cu margini
infiltrate (tuşeu rectal);
• prezenţa adenopatiilor inghinale [4].
232
Cancerul anal
• examinarea endoscopică (anoscopia, rectoscopia) cu descrierea leziunii şi aprecierea
invaziei în organele adiacente (vezică, uretră, vagin);
• biopsia incizională (eventual sub ghidaj anoscopic);
• biopsia ganglionară – diferenţierea adenopatiei inghinale inflamatorii de o metastază;
• examenul computer tomografic (CT) pentru evaluarea adenopatiilor pelvine;
• radiografie toracică standard şi ecografie hepatică (deşi metastazele la distanţă sunt
rare la momentul diagnosticului);
• cistoscopie şi examen ginecologic – aprecierea infiltraţiei în organele urogenitale [5].
STADIALIZARE
Mărimea tumorii primare este cel mai important factor prognostic pentru supravieţuire
la pacienţii cu carcinom anal. Stadializarea carcinoamelor anale se face conform
sistemului TNM statuat de UICC şi AJCC în 1997. Noua clasificare TNM 2002 (ediţia a
6-a) nu aduce modificări [6].
TABEL 6-17. Clasificarea TNM UICC/AJCC 2002 a tumorilor anale
T (tumora primară)
To fără semne de tumoră primară
T1 tumora ≤ 2 cm în dimensiunea maximă
T2 tumora de 2-5 cm în dimensiunea maximă
T3 tumora > 5 cm în dimensiunea maximă
T4 tumora de orice dimensiune ce infiltrează vaginul, uretra, vezica urinară (interesarea
exclusivă a muşchiului sau a sfincterului)
N (ganglionii regionali)
No fără prezenţa metastazelor în ganglionii regionali
N1 metastaze prezente în ganglionii perirectali (i)
N2 metastaze în ganglionii iliaci interni şi/sau inghinali unilaterali
N3 metastaze în ganglionii perirectali şi inghinali şi/sau iliaci interni şi/sau inghinali bilaterali
M (metastaze la distanţă)
Mo absenţa metastazelor
M1 prezenţa metastazelor

Categoriile T, N, M corespund categoriilor T, N, M clinice.
pNo - Examenul histologic al unui prelevat de limfadenectomie regională include ≥ 12 ganglioni.
Examenul histologic al unui prelevat de limfadenectomie inghinală include ≥ 6 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2-3 No Mo
Stadiul IIIA T4 No Mo
T1-3 N1 Mo
orice T N2-3 Mo
233
CANCERELE DIGESTIVE
EVOLUŢIE
Cancerul anal tinde să disemineze prin contiguitate, pe cale limfatică şi mai rar pe cale
hematogenă.
• Invazia locală (20-30%) include pielea şi ţesutul subcutanat al perineului, ţesutul
adipos al spaţiilor ischio-rectale, vaginul, uterul (femei), uretra, prostata şi veziculele
seminale (bărbaţi).
• Diseminarea limfatică se face preponderent (47%) pe calea ascendentă (ganglionii
rectali, recto-sigmoidieni, sigmoido-colici şi aortici) sau pe calea laterală (23%)
(ganglionii obturatori, hipogastrici şi sacraţi laterali). Calea limfatică superficială
conduce la prezenţa adenopatiilor inghinale.
• Pe cale hematogenă (3-12%), prin intermediul plexului hemoroidal, embolii tumorali
ajung în ficat înaintea pătrunderii în sistemul port.
Complicaţiile cele mai frecvente sunt: hemoragia, hematuria, metroragia, complicaţiile
infecţioase locale (abcese, proctită).
Efectele secundare majore ale tratamentului survin în corelaţie cu radioterapia externă
sau interstiţială: scleroza anală (ce poate face necesară practicarea colostomiei) şi
necroza postradică cu formarea de fistule [7].
PROGNOSTIC
Prognosticul carcinoamelor epidermoide ale canalului anal este relativ bun.
În formele asimptomatice de tumori anale maligne supuse chirurgiei locale,
supravieţuirea fără semne de boală poate atinge 100% cazuri. Supravieţuirea la 5 ani
oscilează între 50-80%.
Factorii prognostici majori sunt:
• sediul tumorii (canal anal vs. piele perineală);
• mărimea tumorii (tumorile < 2 cm prezintă un prognostic mai bun);
• gradul de diferenţiere tumorală (tumorile bine diferenţiate sunt de prognostic mai
favorabil faţă de tumorile mai puţin diferenţiate);
• invazia ganglionară: absenţa afectării ganglionare sau excizia locală [8].
Carcinoamele anale sunt neoplazii frecvent curabile.
În stadiile iniţiale, tratamentul chirurgical şi/sau radioterapia (RT) prezintă o finalitate
curativă. În formele local avansate, abordul terapeutic actual cuprinde o asociere de
chimio-radioterapie, indicaţia chirurgicală fiind mult redusă.
Tratamentul chirurgical, considerat standard până la apariţia chimio- şi radioterapiei,
constă din intervenţii radicale:
• Amputaţia abdomino-perineală (procedeul Miles), cu intenţie curativă, are indicaţii
limitate la cazurile recidivate sau la cele local avansate nevindecate prin tratamentul
asociat chimio-radioterapic.
• Excizia locală obţine un bun control local, cu vindecare pentru tumorile mici,
superficiale.
După chirurgia singură, chiar radicală, recidivele locale sunt frecvente [9].
234
Cancerul anal
Radioterapia externă (RTE)
RTE primară cu energii înalte are ca scop vindecarea, cu evitarea colostomiei şi cu
conservarea funcţiei sexuale masculine. Efectele toxice imediate şi tardive sunt minime,
dezavantajul major al RTE fiind posibilitatea apariţiei stricturilor sfincteriene.
• RTE poate fi singura metodă de tratament în tumorile T1-2No, în doze totale de 60-
70 Gy (1.8 Gy x 5/săptămână). Se poate lua în considerare administrarea split-course,
cu o pauză de 2 săptămâni.
Brahiterapia intracavitară
• După RTE (DT 45-50 Gy pe tumora primară şi ariile ganglionare) se poate adăuga o
doză suplimentară (boost) de 15-20 Gy prin implante intracavitare de Iridium-192
(192Ir) (supravieţuire fără boală la 5 ani de 67%).
Supravieţuirea la 5 ani a pacienţilor cu cancer anal, trataţi numai cu RT (DT 45-70 Gy)
este de 32-92%, cu rate de control local de 60-90%. Aceste rezultate sunt comparabile
cu cele obţinute prin chirurgia radicală, în funcţie de mărimea tumorii [10].

Deşi există citostatice active (cisplatin, doxorubicin, mitomicin C, 5-fluorouracil),
chimioterapia singură nu îşi găseşte indicaţie în cancerele anale în stadiile localizate.
La pacienţii cu boală metastatică, asocierea cisplatin, mitomicin C şi 5-FU poate
determina răspunsuri obiective la 50% cazuri, dar acestea sunt de scurtă durată.
Tratamentul combinat: Chimio-radioterapia

Atitudinea actuală în cancerele anale constă în chimio-radioterapie iniţială, urmată
eventual după 4-6 săptămâni de intervenţia chirurgicală (excizie locală sau amputaţie
abdomino-perineală), numai în cazul tumorilor persistente de dimensiuni mari (> 5 cm)
sau a recidivelor. Prin această modalitate terapeutică se poate evita de cele mai multe ori
o intervenţie chirurgicală mutilantă [11].
Studiul RTOG-9811 a indicat că utilizarea mitomicinei C cu 5-FU şi RT creşte controlul
local (rata de reducere a recidivei 46%) şi ameliorează supravieţuirea fără boală la 5 ani
(65%) la pacienţii N+, faţă de RT şi 5-FU singur [12].
La pacienţii cu status de performanţă depreciat sau cu risc crescut de toxicitate
secundară se poate administra 5-fluorouracil + radioterapie (fără mitomicină C) [13].
TABEL 6-18. Protocoale de CHT-RT concomitentă în cancerul anal

Protocolul RTOG
2
5-Fluorouracil 1000 mg/m I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 2-4,28-32
2
Mitomicin C 5-15 mg/m I.V. (bolus) ziua 2
RTE radicală DT 45 Gy (1.8 Gy/zi x 5/săpt.), ± boost perineal 15 Gy zilele 1-28
2
5-Fluorouracil 1000 mg/m I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1-4
2
Cisplatin 25 mg/m I.V. (perfuzie 30’) zilele 1-4
RTE radicală DT 45-50.4 Gy (1.8 Gy/zi x 5/săpt.) zilele 1-49
235
CANCERELE DIGESTIVE
Stadiul 0
• Rezecţia chirurgicală este modalitatea terapeutică acceptată pentru leziunile maligne
ce nu afectează sfincterul (indicaţia depinde şi de localizarea tumorii în canalul anal).
Stadiul I
• Pentru tumorile mici ale pielii perianale sau ale marginilor anale (ce nu afectează
sfincterul) se preferă excizia largă locală.
• În cancerul canalului anal sau pentru tumorile mari, opţiunile terapeutice includ
excizia largă locală a tumorilor de dimensiuni reduse, a pielii perianale sau a
marginilor anale, sau CHT (5-FU ± mitomicină) concomitentă cu RT definitivă ±
brahiterapie cu 192Ir pentru tumorile nerezecabile.
• Rezecţia radicală este rezervată pacienţilor cu răspunsuri incomplete sau recidivă.
Asocierea CHT-RT „de salvare” poate amâna colostomia permanentă [14].
Stadiul II
Opţiunile terapeutice sunt similare celor din stadiul II de boală.
Stadiul III
Stadiul IIIA se prezintă clinic ca un stadiu II în majoritatea cazurilor, fiind stadializat
corect doar intraoperator sau după examinarea ecografică endorectală/endoanală.
• Tratament similar cu cel din stadiile I-II (se preferă asocierea CHT-RT).
• Rezecţie abdomino-perineală cu ablaţia ganglionilor femurali, abductori şi iliaci,
urmată de RT postoperatorie.
Stadiul IIIB este vindecabil, deşi prezenţa adenopatiilor inghinale metastatice
reprezintă un semn de prognostic negativ. Din acest motiv, pacienţii în stadiul IIIB sunt
candidaţi la studii clinice ce testează noi modalităţi de abord terapeutic.
• RT asociată cu CHT (ca în stadiul II), cu rezecţia chirurgicală (locală/ abdomino-
perineală) a tumorii reziduale, sau limfadenectomia inghinală superficială/ profundă
în cazul tumorilor recidivate sau reziduale [14]
Stadiul IV
Opţiunile terapeutice în aceste stadii includ:
• Chirurgie paliativă
• Chimioterapie paliativă
• Radioterapie paliativă
• Chimio-radioterapie paliativă
Nu există o schemă de CHT standard pentru boala metastatică, paliaţia simptomelor
constituind scopul principal al tratamentului. Un protocol eficient poate fi:
2
Mitomicin C 10 mg/m I.V. ziua 1
2
Doxorubicin 30 mg/m I.V. ziua 1
2
Se repetă la fiecare 4 săptămâni x 2, apoi la fiecare 5 săptămâni (mitomicin C la 10 săptămâni)
Pacienţii în stadiul IV trebuie avuţi în vedere pentru includere în trialurile clinice [14].
236
Cancerul anal
Boala recidivată
Recidivele locale după radioterapie, chimioterapie sau chirurgie pot fi controlate
eficient, utilizând tratamentele alternative (ex. rezecţia chirurgicală după RT şi invers).
Răspunsul complet la tratamentul combinat (CHT-RT) este de aşteptat la 80-90% dintre
pacienţii cu cancer de canal anal. Este importantă evaluarea răspunsului la tratament
prin examinarea atentă a canalului anal, ţinând cont că aceste cancere pot continua să
regreseze >3 luni după terminarea tratamentului. Din acest motiv, biopsia recomandată
după completarea tratamentului nu se va practica mai devreme de 3 luni dacă nu apar
progresia bolii sau alte semne de recidivă precoce. Dacă această biopsie este pozitivă, se
va practica rezecţia abdomino-pelvină care permite obţinerea unui control pe termen
lung şi a unei supravieţuiri crescute la 40-60% dintre pacienţi [5].
URMĂRIRE
Pacienţii cu cancer anal trebuie monitorizaţi la fiecare 3 luni în primii 3 ani, la fiecare 6
luni în următorii 2 ani şi ulterior anual.
Monitorizarea presupune: anamneza simptomelor, examinarea fizică, hemoleucograma
completă, testele hepatice, radiografia pulmonară, ecografia abdominală şi un examen
computer tomografic la fiecare 6-12 luni în primii 3 ani [2].
Bibliografie
1. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-195
2. Cummings BJ, Ajani JA, Swallow CJ. Cancer of the anal region. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
Wilkins, 2005:1125-1138.
3. Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:704-732.
4. Robustelli della Cuna G, Bonadonna G. Neoplasie dell’aparecchio dirigente. In: Bonadonna G, ed.
5. Ellernhorn JDI, Culliane CA, Coia LR, et al. Colon, rectal and anal cancers. In: Pazdur R, ed. Cancer
management: a multidisciplinarry approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:339-65.
6. American Joint Committee on Cancer. Anal canal. În: Robin S, Wittekind F. AJCC Cancer Staging
Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:125-130.
7. Malik U, Mobiuddin M. Cancer of the anal canal. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed.
Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone 2004:1967-1981.
8. Minsky BD, Hoffman JP, Kelsen DP. Cancer of the anal region, În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
Wilkins, 2001:1319-1342.
9. Saif MW, Hamilton MJ. Anal cancer. În: Abraham J, Allegra JC, eds. Bethesda Handbook of clinical
oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:113-125.
10. Cummings BJ. Anal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19(5):1309-15.
11. Zucali R, Doci R, Bombelli L. Combined chemotherapy-radiotherapy of anal cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 1990;19(5):1221-3.
12. Wolmark N, Wieand HS, Hyams DM, et al. Randomised trial of postoperative adjuvant chemotherapy
with or without radiotherapy for carcinoma of the rectum. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project Protocol R-02. JNCI 2000;92:388-396.
13. Benson AlB III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2003:250-251
14. National Comprehensive Cancer Network. Anal cancer. În: Clinical Practice Guidelines in Oncology
(PDQ®). Health Professionals Version 2007. www.nccn.org
237
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul hepatic
EPIDEMIOLOGIE
Carcinomul hepatocelular (CHC) reprezintă a cincea neoplazie umană (667.000 cazuri
noi în 2005 în lumea întreagă). Indicele de mortalitate prin CHC atinge 94%.
• Europa – incidenţă de la 14/100.000/an (Italia) până la 1,7/100.000/an (Olanda) la
bărbaţi, şi de la 4/100.000/an (Spania) până la 0,3/100.000/an (Irlanda) la femei;
mortalitate de la 1,9/100.000/an (SUA, Anglia) până la 1,5-20/100.000/an (Austria,
Africa de Sud), respectiv 115/1.000.000 locuitori/an (China, Thailanda)
• România – incidenţă 7,54/100.000/an la bărbaţi, respectiv 3,79/100.000/an la femei;
mortalitate 6,73/100.000/an la bărbaţi şi 3,91/100.000/an la femei [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru apariţia CHC sunt:
• Ciroza hepatică:
− infecţia cronică cu VHB/ VHC
− consumul cronic de alcool
− aflatoxina B1 (Aspergillus flavus)
Incidenţa cumulativă la 5 ani a CHC la pacientul cirotic este de 15-20%. Bărbatul
cirotic cu valori mari ale AFP prezintă un risc foarte crescut de a dezvolta un CHC.
• Fumatul
• Diabetul zaharat (insulina)
• Tratamentele hormonale: contraceptivele orale, steroizii androgenici
• Thorotrast® (substanţă de contrast radiologică) [2].
HISTOLOGIE
Tumorile maligne primare hepatice sunt în general adenocarcinoame, cu două tipuri
majore: carcinomul hepatocelular (90%) şi colangiocarcinomul (carcinomul căilor
biliare intrahepatice) [3].
Carcinomul hepatocelular varianta fibrolamelară (1% din CHC) nu se asociază cu
ciroza hepatică, este frecvent la vârste mai tinere, prezintă o evoluţie clinică lentă şi
poate fi de obicei rezecată chirurgical.
O variantă frecvent confundată cu metastazele de carcinoame renale şi suprarenale este
carcinomul primitiv cu celule clare.
Mult mai rar, se întâlnesc sarcoame hepatice (hemangioendoteliom, sarcom cu celule
Kupfer). Hepatoblastomul apare rar la adult, fiind mult mai frecvent la copii şi
adolescenţi [5].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Diagnosticul de CHC este stabilit fie în stadiile avansate, fie întâmplător în cursul unui
examen ecografic. Multicentricitatea şi metastazele intrahepatice sunt tipice, în timp ce
localizările secundare extrahepatice sunt foarte rare; metastazele osoase sunt mai
frecvente în colangiocarcinom.
238
Cancerul hepatic
Cele mai frecvente semne clinice (nespecifice) în CHC sunt:
• durerea (91%);
• pierderea ponderală (35%);
• vomismentele (8%);
• hepatomegalia (89%);
• creşterea de volum a abdomenului (43%);
• icterul (7-41%);
• manifestări paraneoplazice (hipoglicemie, hipercalcemie, hipercolesterolemie, febră,
sindrom carcinoid, eritrocitoză, porfirie cutanată tardivă, hipertiroidism, osteoporoză,
ginecomastie, atrofie testiculară, pubertate precoce) [1,3].
• nivele crescute de alfa-fetoproteină (AFP) (70% - prognostic nefavorabil);
• creşterea transaminazelor, a fosfatazei alcaline şi a γ-glutamil-transpeptidazei (γGT),
hiperbilirubinemie.
• aspecte tumorale caracteristice de scintigrafie hepatică, ecografie abdominală,
computer tomografie (CT) şi imagistică în rezonanţă magnetică (IRM) [6].
STADIALIZARE
Sistemul de stadializare TNM a fost criticat deoarece nu evaluează boala hepatică de
bază, care este evident un factor major prognostic la pacienţii cu cancer hepatic, în afara
stadiului tumoral.
TABEL 6-19. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a tumorilor hepatice
şi ale căilor biliare intrahepatice [7]
T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi diagnosticată
T1 toate tumorile solitare fără invazie vasculară, indiferent de dimensiune
T2 toate tumorile solitare cu invazie vasculară, indiferent de stadiu şi de dimensiune, sau
tumorile multiple cu dimensiuni < 5 cm.
T3 tumori unice/ multiple cu evidenţa invaziei vasculare majore şi cu dimensiuni > 5 cm
T4 tumoră sau tumori cu invazie directă la organele adiacente, altele decât vezica biliară, sau
cu perforaţia peritoneului visceral
No fără adenopatii în ganglionii regionali
N1 adenopatii regionale metastatice prezente
Mx metastazele la distanţă nu pot fi apreciate

pNo - Examenul histologic al materialului obţinut prin limfadenectomie regională trebuie să includă >
30 ganglioni.
239
CANCERELE DIGESTIVE
Gruparea pe stadii
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
T3 No Mo
T4 Orice N Mo
PROGNOSTIC
AFP este un marker biologic util atât în diagnosticul cât şi în prognosticul CHC. Circa
50-70% dintre pacienţii cu CHC prezintă valori crescute ale AFP la momentul
diagnosticului, aceştia având o supravieţuire mediană mai redusă [8].
Alte variabile cu valoare prognostică sunt:
• statusul de performanţă;
• funcţia hepatică (rezervă hepatică adecvată: bilirubină <2.0 mg/dl, albumină serică
>3.5 g/dl, absenţa ascitei şi a disfuncţiilor neurologice, status nutriţional excelent);
• prezenţa şi severitatea cirozei în relaţie cu clasificarea Child-Pugh (Tabel 19) [4,9].
Prognosticul pacienţilor netrataţi rămâne nefavorabil: supravieţuirea mediană este de
3-6 luni şi depinde de gradul afectării hepatice.
TABEL 6-20. Clasificarea stadială conform Conferinţei de consens de la Barcelona

(BCLC 2003)
Stadiul A (iniţial)
Pacienţi cu o singură tumoră, sau trei tumori <3 cm, ce pot fi supuşi unei terapii radicale.
Substadiul A1: o singură tumoră, fără hipertensiune portală (HTP), bilirubină normală.
Substadiul A2: o singură tumoră, cu HTP, bilirubină normală.
Substadiul A3: o singură tumoră, cu HTP, bilirubină crescută.
Substadiul A4: trei tumori, indiferent de funcţiile hepatice.
Stadiul B (intermediar)
Pacienţi asimptomatici cu tumori multinodulare, fără invazie vasculară sau extensie extrahepatică
Stadiul C (avansat)
Pacienţi simptomatici, sau invazie tumorală vasculară sau extrahepatică manifestă.
Stadiul D (terminal)
Pacienţi cu simptome severe (deteriorarea statusului de performanţă), sau alterarea avansată a
funcţiilor hepatice.
Tratamentul CHC (cu intenţie curativă sau paliativ) depinde în principal de extensia
locală a tumorii şi de boala hepatică preexistentă.
Tratamentul curativ: Chirurgia
Rezecţia chirurgicală reprezintă tratamentul de elecţie la pacienţii cu hepatocarcinom
localizat, asimptomatici, cu funcţie hepatică conservată sau cu ciroză uşoară [1,2].
240
Cancerul hepatic
TABEL 6-21. Scorul Child-Pugh
Parametru 1 punct 2 puncte 3 puncte
Bilirubina (mg/dl) 1-1.9 2-2.9 > 3.0
- pentru ciroza biliară primitivă 1-3.9 4-9.9 > 10
Timpul de protrombină (sec) 1-3 4-5 >6
Albumina (g/dl) > 3.5 2.8-3.4 < 2.8
Ascită Absentă Uşoară/ Moderată Moderată/ Severă
Encefalopatie Absentă Grad 1-2 Grad 3-4
Clasă A 5-6 puncte Ciroză bine compensată

Clasă B 7-9 puncte Ciroză pe cale de decompensare
Clasă C 10-15 puncte Ciroză decompensată
Hepatectomia parţială/ extinsă

• Segmentectomia/lobectomia hepatică rămâne cea mai eficientă metodă terapeutică,
dar numai 13-35% dintre pacienţii cu CHC sunt candidaţi la chirurgie.
Cele mai bune rezultate (supravieţuire la 5 ani de 30-40%) se obţin în stadiile I şi II de
boală, la care pot fi obţinute margini de rezecţie chirurgicală de cel puţin 2 cm în
parenchimul hepatic normal. Supravieţuirea este mai scăzută (12-37%) la pacienţii cu
tumori mari, cu invazie vasculară şi ciroză avansată. Mortalitatea perioperatorie este
< 5% (mai crescută în prezenţa cirozei).
Recidiva este frecvent observată în ţesutul restant. Extinderea hepatectomiei este
posibilă la 10-29% dintre pacienţi.
• Tumorile mari pot fi înlăturate prin hemihepatectomie extinsă; riscul este reprezentat
de metastazele mici în ţesutul hepatic. Reintervenţiile pot fi de asemenea utile.
Prognosticul este sumbru: supravieţuirea la 5 ani este de numai 25% chiar după operaţia
cu intenţie curativă (recidive intrahepatice sau metastaze pulmonare şi osoase).
Transplantul hepatic ortotopic
• Este considerat actual cel mai eficace tratament al CHC (se adresează concomitent
tumorii primare, leziunilor hepatice secundare şi cirozei). Este indicat la pacienţii cu
ciroză severă sau cu rezecţie extensivă dar cu rezervă minimă hepatică; se efectuează
efectiv la doar 5-15% dintre pacienţi (contraindicaţii numeroase, absenţa donorilor).
Criteriile de transplant sunt cunoscute sub numele de „criteriile Milano”: tumoră unică
< 5 cm sau 2-3 tumori, fiecare cu diametru maxim < 3 cm şi absenţa invaziei vasculare.
Pacienţii cu colangiocarcinom intrahepatic nu sunt candidaţi la transplant.
Supravieţuirea pe termen lung (4 ani) este de 60 până la 75% (mortalitatea datorată
complicaţiilor transplantului atinge 12-14%), dar rezultatele pot fi datorate selecţiei mai
atente a pacienţilor. Recidivele survin în mai puţin de 15% din cazuri [10].
Tratamentul curativ: Distrucţia locală (tehnicile ablative)
Distrucţia locală reprezintă cea mai recent introdusă metodă curativă; utilizează metode
simple (spitalizare scurtă), bine tolerate şi care pot fi administrate percutan:
• chimice (alcool, acid acetic)
• fizice (hipertermie, laser, crioterapie, radiofrecvenţă, coagularea cu microunde,
radioterapie intraoperatorie, radioterapie interstiţială).
Distrucţia locală nu este fezabilă în cazurile cu ascită, hipocoagulare, localizare
subcapsulară cu risc crescut de hemoragie şi diseminare tumorală [11].
241
CANCERELE DIGESTIVE
Nu se înregistrează diferenţe de supravieţuire între metodele de ablaţie percutană [13].
Injectarea percutană de etanol 95% (IPE) (Sugira, 1983) determină o asociere de efecte
distructive prin deshidratare celulară şi necroză de coagulare. Totuşi, aceasta nu reuşeşte
să distrugă celulele maligne de la periferia tumorii şi nici nu poate fi folosită în
tratamentul tumorilor prea mici, nedetectabile la examenul ecografic. Avantajele acestei
metode sunt: simplitatea procedurală, preţul scăzut şi efectele adverse minime. Ratele
de răspuns sunt variabile, de la 90-100% (CHC < 2 cm, tumoră unică, Child Pugh A) la
70% (CHC 3-5 cm, tumori multiple, Child-Pugh B) şi respectiv 50% (CHC > 5 cm,
insuficienţă hepatică avansată). La pacienţii selectaţi, cu răspunsuri complete,
supravieţuirea la 5 ani este de 40-70%.
Ablaţia termică prin radiofrecvenţă (ARF) reprezintă o alternativă de tratament percutan
la pacienţii cu CHC nerezecabile dezvoltate pe ciroză cu scor Child-Pugh A sau B. Este
contraindicată în CHC localizate hilar, în organe extrahepatice, diafragm sau vase.
Determină o necroză mai mare şi mai omogenă, alte avantaje potenţiale faţă de injecţia
cu etanol incluzând numărul mai mic de şedinţe de tratament şi un mai bun control
local; supravieţuirea la 2 ani pare mai avantajoasă pentru radiofrecvenţă în unele studii
(96% vs. 62%) [12].
Patru studii recente, ce au comparat ARF cu IPE în CHC mici, au indicat un beneficiu
semnificativ în favoarea RF în termenii controlului local (rate de recidivă locală la 2 ani
de 2-18% vs. 11-45%). Totuşi, aceste date nu sunt suficiente pentru a susţine un
beneficiu de supravieţuire după RF [31].
Crioterapia a fost utilizată în tumorile > 3cm, dar necesită efectuarea unei laparotomii.
Radioterapia prezintă un rol limitat în tratament, datorită intoleranţei la iradiere a
ţesuturilor hepatice normale [4].
Tratamentul adjuvant şi neoadjuvant: Chimioterapia
Rezultatele prevenţiei secundare după (sau înainte) de intervenţiile terapeutice cu succes
necesită a fi ameliorate şi confirmate în studii mai mari, pentru a obţine un impact
asupra supravieţuirii pe termen lung a pacienţilor cu CHC.
Chemoembolizarea transarterială hepatică (CHEAT) poate influenţa pozitiv o eventuală
procedură chirurgicală ulterioară (scade riscul de hemoragie) şi ratele de supravieţuire.
CHEAT a fost testată la pacienţii cu CHC aflaţi în aşteptarea unui transplant hepatic,
unii dintre aceştia prezentând un beneficiu de supravieţuire, dar care nu a fost confirmat
în alte studii. Polichimioterapia intra-arterială hepatică ar permite obţinerea unor rate de
răspuns de 41-60%, cu supravieţuire mediană de 19-20 luni [16].
CHT adjuvantă sistemică a fost studiată în câteva trialuri, o meta-analiză din 2001 (de
mici dimensiuni !) relevând un efect detrimental al acestei modalităţi terapeutice.
În concluzie, la pacienţii cu hepatocarcinom nu este recomandată actual chimioterapia
adjuvantă/neoadjuvantă cu administrare sistemică sau intraarterială hepatică [16].
Tratamentul paliativ: Chimioterapia
Chimioterapia sistemică a determinat rezultate dezamăgitoare în CHC inoperabil,
posibil şi datorită rezistenţei multidrog native genic (MDR) a acestei neoplazii.
Chimioterapia este uzual utilizată pentru paliaţia bolii nerezecabile, iar în cazul
tumorilor diseminate reprezintă principala opţiune de tratament la pacienţii cu status
bun de performanţă.
242
Cancerul hepatic
• Doxorubicin (adriamicin) a fost considerată mult timp citostatic de referinţă, deşi a

demonstrat o foarte scăzută eficacitate: rate de răspuns (RR) de 0-29% şi nici un
beneficiu de supravieţuire (media 4 luni), înregistrând în schimb o tolerabilitate
redusă şi decese toxice la 25% din pacienţi.
• Alte citostatice „clasice” precum 5-FU (RR 17%), cisplatin (RR 17%) şi etoposid
(RR 18%) sunt chiar mai puţin active.
• Citostaticele de generaţia III nu au demonstrat activitate superioară (irinotecan - RR
14%, capecitabină - 13%, paclitaxel - RR 0-6%, doxorubicin liposomal - RR 0%).
• Nolatrexed (Thymaq® 800 mg/m2/zi, cicluri la 3 săptămâni), un nou antimetabolit
care inhibă direct şi specific timidilat-sintetaza, se află în studii de fază III, cu
rezultate preliminare promiţătoare.
Polichimioterapia asociază citostatice precum: cisplatin, adriamicin, 5-FU şi interferon
(PIAF) sau etoposid, cisplatin şi 5-FU (ECF), care determină rate de răspuns cuprinse
între 15 şi 35%, fără un beneficiu cert asupra supravieţuirii. Nu există în prezent un
regim de chimioterapie de referinţă [17,18,19].
Mai recent, regimul GEMOX (gemcitabină, oxaliplatin) a fost evaluat cu rezultate
promiţătoare într-un studiu pilot şi un altul de fază II. Ratele de răspuns observate au
variat de la 17% la 40% iar controlul bolii a fost obţinut în 67%, şi respectiv 77% din
cazuri; supravieţuirea fără boală (DFS) a fost de 6-8 luni, iar supravieţuirea generală
(OS) de 9-13 luni [26].
Chimioterapia sistemică nu este recomandată de rutină în cazul hepatocarcinoamelor
nerezecabile/ metastatice (20).
Tratamentul paliativ: (Chemo)embolizarea transarterială hepatică
Datorită particularităţilor de vascularizaţie, tumorile hepatice (primitive şi secundare)
sunt candidate la proceduri de embolizare ± CHT regională (pe calea arterei hepatice).
Embolizarea arterei hepatice s-a dezvoltat ca o alternativă la ligatura arterială
intraoperatorie. Substanţa de embolizare (amidon, polivinil alcool, ulei iodat, Gelfoam,
Spherex, colagen) se va administra, eventual în mod repetat, prin cateterizarea sub
ghidaj fluoroscopic a arterei femurale până la artera hepatică şi selectiv ramurile ce irigă
tumora), cât mai aproape de periferia teritoriului irigat, [22].
Chemo-embolizarea transarterială hepatică (CHEAT) este un tratament activ pentru
pacienţii ce nu pot beneficia de tratamentul chirurgical curativ, dar care prezintă încă o
funcţie hepatică bună (Child-Pugh A), sunt asimptomatici, au un status de performanţă
ECOG/OMS 0-2), fără hipertensiune portală sau tromboză portală, fără insuficienţă
renală sau metastaze extrahepatice.
• Se utilizează un amestec de lipiodol (colorant utilizat în limfangiografie) şi citostatic,
efectul chimic fiind combinat cu embolizarea arterială. Citostaticele utilizate –
antracicline (doxorubicin 40-60 mg/m² I.A. zilele 1-2, epirubicin), fluoropirimidine
(5-FU, FUDR), mitomicin C, cisplatin, ifosfamid – se administrează în bolus;
lipiodolizarea creşte ischemia tumorală, realizând o microembolizare periferică.
• CHEAT este indicată la circa 10% din pacienţi, iar supravieţuirea la 3 ani a
pacienţilor bine selecţionaţi poate atinge chiar 50%; permite obţinerea unor rate de
răspuns de 41-60% (superioare CHT sistemice), cu supravieţuire mediană de 19-20
luni. Prezenţa unui nodul hepatic bine vascularizat, retenţia crescută de lipiodol în
interiorul tumorii după CHEAT sunt factori de prognostic favorabil [21,24].
243
CANCERELE DIGESTIVE
Totuşi, studiile randomizate mai mari şi meta-analizele nu au confirmat că CHEAT ar
ameliora supravieţuirea faţă de terapia simptomatică (best supportive care, BSC) [18].
De asemenea, studiile comparative nu au reuşit să evidenţieze care dintre metode este
superioară. Mai mult, comparaţia chemoembolizare vs. embolizare nu a identificat nici o
diferenţă în rata de răspuns sau supravieţuire [25].
• Complicaţiile embolizării transarteriale sunt redutabile: febră (95% din cazuri),
durere abdominală (60%), anorexie (60%), toxicitate hepatobiliară (abces hepatic,
insuficienţă hepatică), ulceraţii ale stomacului şi duodenului. Decompensarea
hepatică survine în 20% din cazuri (mortalitate 3%, în special la cei cu
hiperbilirubinemie, timp de protrombină crescut şi ciroză avansată), procedura fiind
riscantă la pacienţii cu boală avansată. Mai mult de 20% din pacienţi remarcă
creşterea ascitei sau o creştere tranzitorie a transaminazelor. Alte complicaţii relativ
frecvente sunt spasmul arterei cistice şi colecistita [23,26].
Tratamentul paliativ: Imunoterapia
Interferonii (IFN) au demonstrat o oarecare eficacitate în prevenţia CHC la pacienţii
infectaţi cu virusurile hepatitei B sau C, chiar în stadiul de ciroză. Interferonul-alfa
(IFN-α) reduce leziunile hepatice şi progresia spre ciroză în 10-30% dintre pacienţii cu
hepatită cronică B.
Totuşi, IFN-α prezintă eficacitate minimă în tratamentul CHC, cu o creştere marginală
a supravieţuirii generale (14,5 vs. 7,5 săptămâni) comparativ cu terapia de susţinere
(BSC), la pacienţii fără indicaţie de chirurgie, transplant, embolizare sau ablaţie locală.
În asociere cu CHT (protocolul PIAF), IFN-α pare să crească răspunsul tumoral, dar nu
ameliorează supravieţuirea [24].
Tratamentul paliativ: Hormonoterapia
Factorii care ar sugera dependenţa androgenică a CHC, conducând la evaluarea
hormonoterapiei, sunt:
• predominenţa masculină;
• posibilitatea inducerii prin terapia androgenică;
• expresia fiziologică a receptorilor androgeni în ficatul normal (valori mari în CHC);
• prezenţa receptorilor pentru hormoni gonadotrofinici în unele linii celulare de CHC.
Antiestrogenii nu au demonstrat eficacitate nici singuri, nici în asociere cu agoniştii
hipofizari (LH-RH) cum ar fi flutamida şi triptorelina. Tamoxifen a determinat rezultate
încurajatoare, cu rate de supravieţuire > 1an, dar pe loturi de pacienţi foarte bine
selecţionaţi; datele nu au fost reproductibile [18].
Analogii de somatostatin inhibă proliferarea celulară prin stimularea subtipurilor de
receptori (SRS) care sunt exprimaţi diferit în CHC. Nu au confirmat nici un avantaj de
supravieţuire în ciuda obţinerii unor aspecte de boală staţionară [28].
Tratamentul paliativ: Radioterapia
• Radioterapia externă (RT) are rol limitat în CHC, datorită toleranţei slabe a iradierii
de către ficat. Totuşi, doze sigure şi eficace pot fi administrate pentru paliaţia durerii.
• Administrarea pe artera hepatică de izotopi radioactivi, precum Iod-131 (131I),
asociaţi cu lipiodol, poate determina ameliorarea intervalului liber de boală (un
singur studiu) [1,2].
244
Cancerul hepatic
Terapii viitoare
Inhibitorii de receptori ai factorului de creştere epidermal (EGFR)
Hepatocitele (atât normale, cât şi maligne) prezintă capacitate de regenerare prin
intermediul a numeroşi factori de creştere, inclusiv factorul de creştere epidermal (EGF)
şi factorul de transformare alfa (TGF-α).
Prin utilizarea inhibitorilor de transducţie, în special ai EGFR, incluzând gefitinib
(Iressa®), erlotinib (Tarceva®) şi cetuximab (Erbitux®) au fost aşteptate rezultate
promiţătoare în tumorile ce supraexprimă EGFR.
• Administrarea de cetuximab monoterapie a demonstrat un bun profil de siguranţă, dar
cu răspuns slab tumoral şi efect minim asupra supravieţuirii. Noi combinaţii cu
chimioterapia sau cu alte terapii biologice (ex. asociaţia GEMOX plus cetuximab)
sunt în curs de studiu [24].
• Genistein, un inhibitor specific de tirozin-kinază prezintă activitate în celulele de
hepatocarcinom uman (HepG2), ceea ce sugerează un rol în tratamentul acestei boli.
Agenţii antiangiogenetici
CHC sunt tumori bogat vascularizate asociate cu nivele crescute de factor de creştere
endotelial (VEGF) şi fibroblastic (bFGF).
• Thalidomida determină, singură sau în asociere cu chimioterapia (doxorubicin
liposomal pegilat, gemcitabină), o rată de răspuns de 5% în CHC. Deoarece
toxicitatea thalidomidei este minimă, cu excepţia neuropatiei periferice, aceasta pare
o opţiune atractivă în formele avansate de CHC.
• Sorafenib, inhibitor al receptorului VEGF şi al kinazei raf, a demonstrat o activitate
clinică semnificativă: sorafenib 400 mg x 2/zi determină creşterea OS cu 44% faţă de
placebo la pacienţii cu CHC avansat (studiul SHARP, 602 pacienţi, ASCO 2007),
creşterea supravieţuirii generale (10,7 luni vs. 7,9 luni), un timp crescut până la
progresia radiologică (5,5 vs. 2,8 luni) şi status de boală staţionară mai frecvent (71%
vs. 67%), cu o toxicitate tratabilă – cel mai frecvent reacţii cutanate tip hand-foot
syndrome (31%), diaree (43%), astenie (30%), rash (17%) şi vărsături (16%).
Sorafenib apare astfel ca primul agent molecular testat riguros care determină un
beneficiu de supravieţuire la pacienţii cu CHC avansate. Asocierea sorafenib plus
doxorubicină determină de asemenea rezultate încurajatoare [31].
• Bevacizumab, inhibitor de VEGF administrat în doză de 10 mg/kg, determină rate de
răspuns parţial de 12,5% şi boală staţionară în 54% din cazuri. Asocierea
bevacizumab cu erlotinib determină rezultate încurajatoare, cu un bun profil toxic.
• Inhibitorii de farnesil-transferază, de metaloproteinază, agenţii antisens şi noi
molecule cu efect antiangiogenetic – NP70, AM1470, PTK787 (vatalanib), SU5416
(semaxinib) – sunt de asemenea studiaţi în tratamentul CHC, rezultatele fiind
aşteptate cu interes.
• Inhibitorii de 2-ciclooxigenază (COX2) sunt în curs de studiu în CHC.
• Pravastatin (inhibitor de HMG-CoA reductază) prezintă activitate citostatică pe
celulele canceroase, demonstrând (în asociere cu embolizarea transarterială) un
beneficiu de supravieţuire (19 luni vs. 9 luni) într-un studiu japonez recent [24].
245
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul paliativ simptomatic trebuie luat în considerare la mai mult de 50% din
pacienţii cu cancere hepatice. În absenţa posibilităţii de vindecare, scopul tratamentului
este ameliorarea calităţii vieţii şi eventual prelungirea supravieţuirii.
Tratamente precum: octreotid, radioterapia internă cu 131I, radioterapia cu protoni,
antiandrogenii, IFN-α, tamoxifen au fost studiate numai în trialuri mici, necomparative,
unele fiind asociate cu rate de răspuns crescute, fără o ameliorare a supravieţuirii.
În Fig. 2 este prezentat un arbore decizional în funcţie de stadializarea TNM, prezenţa/
absenţa cirozei hepatice şi scorul Child-Pugh.
Stadiul I
• Rezecţia hepatică şi injectarea percutană de etanol sunt posibilităţi terapeutice cu
rezultate comparabile asupra supravieţuirii pe termen lung. Date recente sugerează că
hepatocarcinoamele de mici dimensiuni rezecate, chiar cele apărute în contextul
cirozei, pot prezenta supravieţuiri la 5 ani de peste 70%.
• Transplantul hepatic este o metodă curativă.
Stadiul II
Tratamentul este similar cu cel din stadiul I.
• Modalităţile terapeutice sunt mai puţin bine precizate, deoarece prognosticul este
nefavorabil, dar transplantul hepatic pare superior rezecţiei (40-60% vs. 20-40%).
Rezultatele pot fi semnificativ ameliorate prin utilizarea chimioterapiei intra-arteriale
hepatice (CHEAT). Supravieţuirea pe termen lung se situează între 40-65%.
Stadiul III
Terapia primară constă în CHEAT, cu sau fără embolizare. La pacienţi selecţionaţi,
opţiunile terapeutice standard pot include:
• Ablaţia cu radiofrecvenţă, criochirurgia, injectarea percutană de etanol;
• Transplantul hepatic - potenţial curativ la anumiţi pacienţi selecţionaţi cu boală
localizată, nerezecabilă, particular la pacienţii cu hepatom fibrolamelar;
• Chimioterapia regională (administrare intraarterială hepatică pe calea unui porth
subcutan cu pompă implantabilă); poate fi asociată cu radioterapia externă;
• Chimioterapia sistemică - au fost comunicate remisiuni durabile, dar nu a demonstrat
un beneficiu de supravieţuire concludent.
Chirurgia asociată cu chimioterapia intrahepatică şi radioterapia cu hipertermie/
radiosensibilizatori - studii clinice, mai ales în tumorile mari, multifocale [23].
Stadiul IV
Nu există standarde de tratament.
• Tratament simptomatic;
• Chimioterapia - beneficiu minim,
• Studii clinice cu noi agenţi biologici.
246
Cancerul hepatic
CHC – carcinom hepato-celular, CH – ciroză hepatică
FIGURA 6-2. Algoritm decizional în CHC [28]
CARCINOMUL HEPATOCELULAR FIBROLAMELAR

Carcinomul hepatocelular fibrolamelar este o variantă mai indolentă ca evoluţie, însă
majoritatea pacienţilor se prezintă la medic într-un stadiu avansat.
Spre deosebire de hepatocarcinom, carcinomul fibrolamelar pare a avea o predominanţă
discretă la sexul feminin. Nu se asociază cu fibroza, hepatita B sau C, sau nivele
crescute de AFP. Deşi gama-carboxiprotrombina este specific crescută, uneori există şi
nivele serice crescute de neurotensină. Diferenţierea neuroendocrină a tumorii permite
identificarea imunohistochimică a neuron-specific enolazei (NSE), VIP şi serotoninei.
Examenul CT evidenţiază frecvent calcificări intratumorale patognomonice, similare
întrucâtva cu cele din hiperplazia focală nodulară.
• Supravieţuirea pe termen lung este posibilă după rezecţie sau transplant hepatic.
• Chimioterapia de orice tip, sau tratamentul cu izotopi radioactivi nu oferă nici un
avantaj semnificativ din punct de vedere al supravieţuirii [27].
SARCOAMELE FICATULUI
Angiosarcomul este o tumoră hepatică rară. Vârsta pacienţilor variază între 24-93 ani,
cu un vârf de incidenţă în decadele 6-7 de viaţă; 85% din pacienţi sunt de sex masculin.
Simptomul iniţial cel mai frecvent este durerea abdominală. Alte sarcoame de ţesuturi
moi cu implicare hepatică (fibrosarcom, leiomiosarcom) sunt foarte rare. Diagnosticul
diferenţial se face cu metastazele de tumori gastro-intestinale sau genitale.
• Rezecţia chirurgicală este principala opţiune terapeutică pentru sarcoamele primare.
Tumorile nerezecabile au în general un prognostic nefavorabil.
Ficatul poate fi uneori situsul primar pentru un rabdomiosarcom, mai frecvent la copii
decât la adulţi. Este tratat similar cu rabdomiosarcomul cu alte localizări, prin excizie
chirurgicală (atunci când este posibil) şi chimioterapie.
Sarcoamele nediferenţiate ale ficatului sunt foarte rare şi apar de obicei la copii între
6-15 ani, sunt de obicei nerezecabile şi răspund slab la radio- şi chimioterapie [28].
247
CANCERELE DIGESTIVE
HEPATOBLASTOMUL
Hepatoblastomul afectează 1/100.000 de copii (în special înaintea vârstei de 3 ani, cu o
incidenţă de 2 ori mai mare la sexul masculin) şi este cea mai frecventă tumoră hepatică
malignă primară la aceştia. Principalul simptom este prezenţa masei tumorale
abdominale. AFP serică este crescută la 75-96% din pacienţi. Examenul CT pune în
evidenţă o masă tumorală hepatică, solitară în 80% din cazuri, sau calcificări
diseminate, în mai mult de 50% din cazuri. Angiografia este utilizată pentru localizare
(tumori hipervascularizate, cu margini imprecis definite) şi aprecierea rezecabilităţii.
Supravieţuirea pe termen lung variază între 15 şi 37%. Principalii factori de prognostic
nefavorabil sunt aneuploidia şi gradul mic de diferenţiere.
• Rezecţia completă este posibilă la 50-65% din copii cu hepatoblastoame şi este
asociată cu rate de vindecare de 30-70%.
• Chimioterapia preoperatorie a fost folosită cu oarecare succes pentru reconvertirea
tumorilor nerezecabile.
• Unele studii creditează chimioterapia adjuvantă cu obţinerea unor perioade libere de
semne de boală de 8 până la 42 luni.
• Radioterapia a fost utilizată în tratamentul hepatoblastoamelor nerezecabile, dar rolul
său este controversat.
• Transplantul ortotopic de ficat pare a avea un rol la copiii cu hepatoblastoame
nerezecabile, dacă reconversia nu poate fi obţinută prin chimioterapie (a se vedea
capitolul „Cancere pediatrice”) [1,2].
Bibliografie
1. Barlett DL, Carr BI, Marsh JW. Cancer of the liver. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:986-1008.
3. Leonard GD, Jarnagin WR, Allegra CJ. Primary cancers of the liver. În Abraham J, Allegra CJ, Gulley J,
eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:99-105.
4. Engstrom PF, Sigurdson ER, Evans AA, Pingpank JF. Primary neoplasms of the liver. În: Holland JF,
Frei BC, eds. Cancer medicine. 6th ed. Hamilton: Decker, 2003:1543-1553.
5. Fong Y, Kemeny N, Lawrence TS. Cancer of the liver and biliary tree. În: DeVita VT Jr, Hellman S,
6. Weber S, O’Reilly MO, Abou-Alfa GK. Liver and bile duct cancer. În: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology, 3th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone 2004:1981-2015.
7. American Joint Committee on Cancer. Liver (including intrahepatic bile ducts). În: Robin S, Wittekind F.
AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002,131-138.
8. Izumi R, Shimizu K, Kiriyama M, et al. Alpha-fetoprotein production by hepatocellular carcinoma is
prognostic of poor patient survival. J Surg Oncol 1992;49(3):151-5.
9. Yamashita Y, Takahashi M, Koga Y, et al. Prognostic factors in the treatment of hepatocellular carcinoma
with transcatheter arterial embolization and arterial infusion. Cancer 1991;67(2):385-391.
10. Hegate U, Grem J. Primary cancers of the liver. În: Abraham J, Allegra CJ, ed. Bethesda Handbook of
clinical oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:87-93.
11. Hemming AW, Cattral MS, Reed AI, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg
2001;233(5):652-259.
12. Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, et al. Small hepatocellular carcinoma: treatment with radio-
frequency ablation versus ethanol injection. Radiology 1999;210(3):655-661.
13. Dannielle B, DeSio I, Izzo F et al. Hepatic resection and percutaneous ethanol injection as treatment of
small hepatocellular carcinoma: a Cancer of the Liver Italian Program (CLP 08) retrospective case-
control study. J Clin Gastroenterol 2003:36:63-67.
248
Cancerul hepatic
14. Livraghi T, Bolondi L, Lazzaroni S, et al. Percutaneous ethanol injection in the treatment of
hepatocellular carcinoma in cirrhosis. A study on 207 patients. Cancer 1992;69(4):925-629.
15. Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocellulaire. A comparison of lipiodol
chemoembolization and conservative treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med
1995;332(19):1256-1261.
16. Zhou XD, Tang ZY. Cryotherapy for primary liver cancer. Semin Surg Oncol 1998;14(2):171-4.
17. Ciuleanu TE. Aportul chimioterapiei în tratamentul tumorilor hepatice primitive. Rad & Oncol Med
2003;9(4):250-257.
18. Epstein B, Ettinger D, Leichner PK, et al. Multimodality cisplatin treatment in nonresectable alpha-
fetoprotein-positive hepatoma. Cancer 1991;67(4):896-900.
19. Sitzmann JV, Abrams R: Improved survival for hepatocellular cancer with combination surgery and
multimodality treatment. Ann Surg 1993;217(2):149-154.
20. Farmer DG, Rosove MH, Shaked A, et al. Current treatment modalities for hepatocellular carcinoma. Ann
Surg 1994;219(3):236-47.
21. Iwatsuki S, Starzl TE, Sheahan DG, et al. Hepatic resection versus transplantation for hepatocellular
carcinoma. Ann Surg 1991;214(3): 221-8.
22. Venook AP: Treatment of hepatocellular carcinoma: too many options? J Clin Oncol 1994;12(6):1323-
34.
23. Bruix JB, Lovet MJ. Is there an optimal loco-regional therapy for hepato-celular carcinoma? American
Society of Clinical Oncology 26th Meeting Educational Book, 2002:316-320.
24. Johnson PJ. Is there a role for sistemic therapy in hepatocellular carcinoma and if so, can we assess
responses? American Society of Clinical Oncology 26th Meeting Educational Book, 2002: 310-315.
25. Ruff P. Therapeutic options in hepatocellular carcinoma. Am J Cancer 2004;3(2):119-131.
26. Taieb J, Barbare JC, Rougier P. Medical treatments for hepatocellular carcinoma (HCC): what’s next ?
Ann Oncol 2006;17(10):x308-x314.
27. Mor E, Kaspa RT, Sheiner P, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma associated with cirrhosis in the
era of liver transplantation. Ann Intern Med 1998;129(8):643-53.
28. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. În: Chang AE, Ganz PF,
eds. Oncology: an evidence-based approach, New York: Springer, 2006:745-763.
29. Wagman LD, Robertson JM, O’Neill B. Liver, gallbladder, and billiary tract cancers. In: Pazdur R, Coia
LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP
Medica Oncology 2007:319- 337.
30. Chaudhary RT. Carcinomas of the pancreas, liver, gallbladder, and bile ducts. In: Skeel RT, ed.
Handbook of cancer chemotherapy, 7th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott, Williams &
Wilkins, 2007:294-297.
31. Lopez PM, Patel P, Uva P, et al. Current management of liver cancer. Eur J Cancer 2007;5(5):444-446.
249
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul veziculei biliare

EPIDEMIOLOGIE
Carcinomul primar al veziculei biliare (CVB) este cea mai frecventă malignitate a
tractului biliar şi cea de-a cincea neoplazie ca prevalenţă a tubului digestiv.
Se înregistrează o predominenţă la sexul feminin, CVB fiind de 2-6 ori mai frecvent
decât la bărbaţi. Vârsta mediană la momentul diagnosticului este de 65 ani. Din punct de
vedere al distribuţiei geografice, CVB este mai frecvent în America de Sud (Peru,
Ecuador) [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru CVB sunt:
• Litiaza biliară veziculară:
− 65-90% dintre pacienţii cu pacienţii cu CVB prezintă calculi biliari, dar numai 1-3% dintre
pacienţii cu colelitiază dezvoltă CVB; riscul creşte direct proporţional cu dimensiunea
calculilor.
• Infecţiile (Salmonella typhy, Escherichia coli, Helicobacter pylori).
• Polipii vezicali sau vezicula „de porţelan”:
− polipii peste 1 cm în diametru prezintă riscul cel mai crescut de malignizare;
− vezicula „de porţelan” este o entitate patologică datorată depunerii excesive de calciu în
peretele veziculei biliare, care poate fi asociată cu CVB (< 20% dintre pacienţi).
• Diverse:
− anomaliile pancreatico-biliare de joncţiune care determină refluxul biliar şi staza biliară pot
cauza CVB. Obezitatea, estrogenii şi chimicalele din industria de coloranţi sunt asociate, de
asemenea cu această neoplazie.
HISTOLOGIE
Adenocarcinomul de veziculă biliară reprezintă mai mult de 85% din cazuri; este
subîmpărţit în: papilar, tubular, mucinos sau cu celule „în inel cu pecete”. Alte tipuri
histologice includ: carcinomul anaplazic, scuamos, cu celule mici şi carcinosarcomul.
Unele subtipuri (ex. carcinomul papilar) prezintă un prognostic mai bun [2].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
La momentul diagnosticului, CVB este obişnuit avansat, dar fără metastaze la distanţă.
Simptomele precoce se pot întâlni numai în ampulomul vaterian datorită prezenţei
icterului obstructiv.
Elementele sugestive pentru diagnostic sunt:
• durere la nivelul hipocondrului drept (82%);
• pierdere ponderală (72%);
• anorexie, greţuri şi vărsături (68%);
• masă tumorală palpabilă în hipocondrul drept (65%);
• distensie abdominală (30%);
• icter obstructiv (44%);
• prurit (20%).
250
• ecografia abdominală;
• examenul computer tomografic (CT);
• colangiografia transhepatică (în prezenţa icterului);
• colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (ERCP);
• puncţia-citologie cu ac fin;
• CA19.9 – cel mai bun marker pentru CVB (valori mai mari de 20 UI/ml prezintă o
sensibilitate şi specificitate de 79%);
• CEA – 93% specific pentru CVB.
STADIALIZARE
TABEL 6-22. Sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a CVB [3]
T (tumora primară)
T1 tumora invadează mucoasa sau musculara veziculei biliare
T1a tumora invadează mucoasa
T1b tumora invadează musculara
T2 tumora invadează ţesutul conjunctiv perimuscular, fără extensie dincolo de seroasă sau
în ficat
T3 tumora perforează seroasa (peritoneul visceral) şi/sau invadează direct ficatul sau una
dintre următoarele structuri: stomac, duoden, colon, pancreas, epiploon, căi biliare
extrahepatice
T4 tumora invadează vena portă principală sau artera hepatică sau invadează multiple
organe sau structuri extrahepatice
No ganglioni regionali fără metastaze
N1 metastaze în ganglionii regionali (ai canalului cistic, pericoledocieni şi/sau hilari, ai
ligamentului hepato-duodenal), peripancreatici (exclusiv pericefalici), periduodenali,
periportali, celiaci şi/sau mezenterici superiori

pNo - Examenul histologic după limfadenectoma regională trebuie să cuprindă ≥ 3 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T2 No Mo
Stadiul IIA T3 No Mo
T2-3 No Mo
Stadiul III T4 Orice N Mo
251
CANCERELE DIGESTIVE
PROGNOSTIC
Factorii prognostici recunoscuţi sunt: stadiul bolii (cel mai important), tipul histologic
(prognostic mai favorabil în subtipul papilar), gradul de diferenţiere tumorală, invazia
vasculară [4].
Când CVB este descoperit incidental, în absenţa simptomelor clinice şi tumora este
localizată la nivelul mucoasei vezicale, supravieţuirea la 5 ani este > 80% din cazuri.
Peste 70% din pacienţii cu CVB/ colangiocarcinom prezintă extensie locală, implicare
ganglionară sau diseminare la distanţă la momentul diagnosticului. La pacienţii cu
tumori T2-4 supravieţuirea la 5 ani pentru grupa cu No se apreciază a fi de 42,5%, iar
pentru grupa cu N+ de 31 ± 6,2%. Supravieţuirea mediană a pacienţilor care se prezintă
cu boală avansată este de 2-6 luni, cu rate de supravieţuire la 1 an de 5%, iar
probabilitatea de a fi în viaţă la 2 ani este foarte scăzută. Nici unul dintre pacienţii care
primesc terapie paliativă nu supravieţuieşte la 5 ani; durata medie de viaţă pentru cei în
stadiul IV, cu metastaze hepatice şi peritoneale la diagnostic, este de 1-3 luni.
În ciuda ameliorării metodelor diagnostice, CVB rămâne o boală fatală în majoritatea
cazurilor. Colecistectomia este singurul tratament eficace, rezecţia curativă trebuind
adaptată la extensia tumorii.
• Numai 10-30% din pacienţi pot fi consideraţi candidaţi potenţiali la chirurgia
curativă, care poate fi o colecistectomie simplă (rate de supravieţuire > 85% în
stadiul I) sau o rezecţie radicală extinsă. Limfadenectomia este obligatorie.
Procedura radicală presupune rezecţia „în ţeavă de puşcă” a patului veziculei biliare şi a
segmentelor hepatice V şi VI, excizia supraduodenală a coledocului, rezecţia în bloc a
ganglionilor limfatici (unii chirurgi preconizează pancreato-duodenectomia) [5].
Unele studii au comunicat supravieţuiri prelungite după chirurgia radicală chiar în
stadiul IV [1,5].
Unele studii (nerandomizate) au raportat ameliorări ale ratelor de supravieţuire după
radioterapia intraoperatorie sau adjuvantă [1].
• Radioterapia postoperatorie (DT 45-60 Gy în 5-6 săptămâni) este utilizată la pacienţii
care după intervenţie chirurgicală macroscopic radicală prezintă un risc crescut de
recidivă. Asocierea RT cu 5-FU oferă avantajul potenţial al creşterii controlului local.
• Experienţa japoneză indică obţinerea de rezultate prin radioterapia intraoperatorie cu
electroni (24-40 Gy în doză unică) [6].
• La pacienţii cu tumori nerezecabile, radioterapia (RT) singură este o procedură
paliativă rareori de succes.
Datorită rarităţii acestor tumori, studiile clinice au inclus atât tumorile veziculei biliare,
cât şi pe cele ale căilor biliare. Este deci dificil a decela diferenţe în răspunsul la CHT
între carcinoamele de veziculă biliară şi colangiocarcinoame (vezi capitolul „Cancerul
căilor biliare”).
252
Boala localizată
Include următoarele stadii: Tis, T1, T2 cazuri selectate, rareori T3; No; Mo.
• Intervenţia chirurgicală este curativă, fără a fi necesară altă terapie.
Boala avansată / metastatică
Include: orice T, N1, Mo; orice T, orice N, M1; majoritatea T3, toate T4, No, Mo).
Aceşti pacienţi nu sunt curabili. Tratamentul de combatere a obstrucţiei biliare poate
obţine un beneficiu clinic. Un număr redus de pacienţi pot prezenta tumori cu creştere
foarte lentă şi pot supravieţui mai mulţi ani.
• Rezecţia hepatică în jurul patului veziculei biliare sau hepatectomia extinsă şi
limfadenectomia care să includă ganglionii N1 şi N2 se pot asocia cu creşterea
intervalului până la recidivă şi ameliorarea supravieţuirii. La pacienţii cu icter
(stadiile III-IV) se va încerca preoperator drenajul biliar percutan transhepatic pentru
eliminarea obstacolului biliar.
• Radioterapia externă (RTE) cu sau fără chimioterapie (ca tratament definitiv sau
postoperator) poate obţine rate de răspuns pe termen scurt [7].
• Tratamentul paliativ:
− Chirurgie paliativă (colecisto-duodenoanastomoză) în caz de obstrucţie biliară simptomatică
(icter, prurit, disfuncţie hepatică, colangită);
− Drenaj biliar transhepatic cu cateter ghidat radiologic sau plasare endoscopică de stent;
− RTE poate ridica obstrucţia biliară la unii pacienţi, suplinind procedurile de by-pass;
− Chimioterapia nu este eficace decât ocazional, la unii pacienţi simptomatici [7].
EVOLUŢIE ŞI COMPLICAŢII
Ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor se poate obţine prin tratamentul simptomatic al
icterului, durerii, pruritului, senzaţiei de greaţă şi al vărsăturilor.
• Controlul durerii – splanhnicectomie cu etanol, percutană/intraoperatorie.
• Prurit şi icter – plasarea endoscopică/ percutană de stenturi.
• Obstrucţia duodenală tardivă – gastrojejunostomie [2].
Bibliografie
1. Leonard GD, O’Reilly EM. Primary cancers of the liver. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins 2005:91-94
2. Barlett DL, Ramanathan RK, Deutsch M. Cancer of the billiary tree - tumors of the gall bladder. În:
DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed.
3. American Joint Committee on Cancer. Gallbladder. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002, 139-144.
4. Chao TC, Greager JA. Primary carcinoma of the gallbladder. J Surg Oncol 1991;46 (4):215-21.
5. Shoup M, Fong Y: Surgical indications and extent of resection in gallbladder cancer. Surg Oncol Clin N
Am 2002;11(4):985-994.
6. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. În: Chang AE, Ganz P,
eds. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:745-763.
7. National Comprehensive Cancer Network. Gallbladder Cancer. În: Clinical Practice Guidelines in
Oncology. Health Proffessional Version, 2007. Available at www.nccn.org
253
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul căilor biliare (colangiocarcinomul)

Termenul de colangiocarcinom a fost iniţial utilizat pentru a desemna tumori ale
ductului biliar intrahepatic dar, mai recent, înglobează întregul spectru al tumorilor cu
origine în ductele intrahepatice, perihilare şi distale.
• Colangiocarcinoamele pot fi clasificate ca: extrahepatice proximale (perihilar, tumora
Klatskin, 50-60%), extrahepatice distale (20-25%), intrahepatice (tumora periferică,
20-25%) şi multifocale (5%) [1].
EPIDEMIOLOGIE
Colangiocarcinoamele sunt tumori maligne rare, cu oarecare predominenţă masculină
(survin cu frecvenţă egală la sexul feminin şi masculin după vârsta de 70 ani) [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru apariţia colangiocarcinoamelor sunt:
• condiţiile inflamatorii (colecistita primară sclerozantă, colita ulcerativă);
• anomaliile de coledoc (boala Caroli - dilataţia chistică a ductelor intrahepatice);
• infecţiile cu paraziţi (Opistorchis viverrini, O. felineus şi Clonorchis sinensis);
• hepatita / ciroza hepatică cu VHC;
• fumatul;
• azbestoza;
• radonul;
• nitrozaminele.
HISTOLOGIE
• Subtipurile histologice de colangiocarcinom sunt următoarele: adenocarcinom NOS,
de tip intestinal, mucinos, cu celule clare; carcinom cu celule „în inel cu pecete”,
scuamos, cu celule mici (oat-cell), anaplazic, papilar neinvaziv/invaziv; tumori
mezenchimale maligne (rabdomiosarcom embrionar, leiomiosarcom, histiocitom
fibros malign) [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
• Colangiocarcinomul intrahepatic se prezintă ca masă tumorală asimptomatică sau cu
simptome vagi: durere, pierdere ponderală, transpiraţii nocturne şi stare de rău.
• Colangiocarcinomul extrahepatic se prezintă uzual cu simptome şi semne de
colestază (icter, fecale decolorate, urină hipercromă, prurit) sau colangită (febră,
durere, icter) [4].
• funcţia hepatică;
• ecografie abdominală;
• examen CT abdominal.
254
Cancerul căilor biliare
STADIALIZARE
Mai mult de 50% din pacienţi prezintă afectare ganglionară la momentul prezentării şi
10-20% din pacienţi prezintă carcinomatoză peritoneală.
Stadializarea se bazează pe clasificarea TNM. Alte clasificări, precum cea aparţinând lui
Bismuth şi colab. definesc extensia afectării ductale în:
• Tip I – tumoră deasupra confluenţei dintre ductele hepatice drept şi stâng.
• Tip II – tumora afectând confluenţa dar fără invazia ductului hepatic drept/ stâng.
• Tip III – tumora ocluzionează hepaticul comun şi un duct hepatic, drept sau stâng.
• Tip IV – tumora este multicentrică sau invadează ductele hepatice drept şi stâng.
TABEL 6-23. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a tumorilor de duct
biliar [5]
T (tumora primară)
T1 tumora limitată la ductul biliar
T2 tumora invadează dincolo de peretele ductului biliar
T3 tumora invadează ficatul, vezica biliară, pancreasul şi/sau ramul unilateral al venei porte
(drepte sau stângi) sau artera hepatică (dreaptă sau stângă)
T4 tumora invadează una dintre următoarele structuri: vena portă principală sau ramurile
sale bilaterale, artera hepatică comună sau structurile adiacente precum: colon, stomac, duoden
sau perete abdominal.
N1 metastaze în ganglionii regionali

Stadiul depinde de definirea limitelor tumorii prin mijloace imagistice, prin explorarea chirurgicală şi
prin examenul histopatologic.
pNo - Examenul histologic al materialului obţinut prin limfadenectomie regională trebuie să cuprindă
≥ 3 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiu 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T2 No Mo
Stadiul III T4 orice N Mo
255
CANCERELE DIGESTIVE
Chirurgia este singura opţiune curativă posibilă la 30-60% dintre pacienţi. Scopurile
intervenţiei sunt înlăturarea tumorii şi restaurarea drenajului biliar [1].
• În cazuri izolate, cu localizare înaltă pe bifurcaţia canalului hepatic (tumora
Klatskin), se recomandă extinderea intervenţiei dincolo de hemihepatectomie
(chirurgia extensivă, cu transplant hepatic, prin procedura Whipple).
• În tumorile foarte avansate se recomandă chirurgia paliativă (combaterea obstrucţiei:
anastomoze (hepato-/gastrojejunostomia) sau implantare endoscopică de stent [6].
Explorarea intraoperatorie este utilă pentru:
• stabilirea diagnosticului,
• înlăturarea veziculei biliare (profilaxia colecistitei),
• injectarea plexului celiac cu alcool (splanhnicectomia) pentru controlul durerii,
• prevenirea sau tratamentul obstrucţiei polului inferior gastric.
• În boala nerezecabilă, utilizarea CHT-RT obţine uneori supravieţuiri pe termen lung.
• RT adjuvantă nu este recomandată, deoarece datele disponibile despre acest subiect
sunt limitate şi conflictuale.
Chimioterapia (CHT) determină beneficii paliative la pacienţii cu cancer de căi biliare,
deşi nu există dovezi că poate ameliora supravieţuirea, iar RR nu depăşesc 10-20%.
• Nu se recomandă chimioterapia adjuvantă.
• În scop paliativ, la pacienţii cu o stare generală bună şi fără afectare bio-metabolică
severă poate fi luată în consideraţie monochimioterapia (gemcitabină, 5-FU,
epirubicin sau mitomicin C). Dozele trebuie reduse la pacienţii cu icter.
• Asociaţiile cu gemcitabină şi cisplatin sau 5-FU au demonstrat RR de 20-60% şi o
supravieţuire mediană >20 luni. Nu există studii comparative cu monoterapia [9].
• Capecitabina (Xeloda®) determină rate de răspuns la 4 din 8 cazuri de carcinom de
vezică biliară, şi la numai 1 din 18 cazuri de colangiocarcinoame.
TABEL 6-24. Chimioterapia în cancerele de tract biliar avansate [9]

Monoterapia
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. perfuzie 30’ zilele 1,8,15
5-Fluorouracil 500-600 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1-5 sau

5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. zilele 1,8,15,22,29,36
Se repetă la fiecare 4, sau respectiv 8 săptămâni.
2
Epirubicin 20 mg/m I.V. zilele 1,8,15

256
Polichimioterapia
GLF
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) zilele 1,8,15
Acid folinic 20 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1,8,15
5-Fluorouracil 600 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1,8,15
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (doar la pacienţii cu status de performanţă bun).
GEMOX
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) zilele 1,8
2
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (doar la pacienţii cu status de performanţă bun).
FS
Streptozocin 500 mg/m² I.V. zilele 1-5
GemCap
Capecitabină 750 mg/m² x 2/zi P.O. zilele 1-14
Se repetă la fiecare 3 săptămîni.
XELOX
Se repetă la fiecare 3 săptămîni.
FLM
Acid folinic 200 mg/m² I.V. zilele 1-4
Mitomicin C 8 mg/m² I.V. ziua 1
CEF
5-Fluorouracil 200 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1-21
În absenţa studiilor clinice, pacienţii cu cancere biliare pot fi trataţi cu gemcitabină

şi/sau 5-FU ± leucovorin (sau capecitabină). Pot fi asociaţi şi alţi agenţi citostatici
(doxorubicin, cisplatin), dar nu există evidenţe că CHT ar determina beneficii
substanţiale în ameliorarea supravieţuirii sau a calităţii vieţii [10].
Tratamentul paliativ
Pacienţii cu boală nerezecabilă sau metastatică pot beneficia de chirurgie paliativă,
radioterapie, chimioterapie sau o asociaţie a acestora. O altă opţiune este blocarea sau
terapia fotodinamică.
• Drenajul biliar poate fi obţinut prin coledoco-jejunostomie, by-pass al canalului
hepatic drept sau stâng sau montarea endoscopică/ percutană de stent-uri.
− Stent-urile metalice au diametru mai mare şi un risc de ocluzie / migraţie mai redus, fiind
utilizate preferenţial la pacienţii cu speranţă de viaţă >6 luni şi/sau cu boală nerezecabilă.
257
CANCERELE DIGESTIVE
Boala localizată
Opţiunile terapeutice standard includ:
• Chirurgia – posibilitatea de rezecţie chirurgicală optimală variază în funcţie de
localizare, extensia afectării parenchimului hepatic şi statusul ganglionilor limfatici
regionali.
− Intervenţiile chirurgicale cu viză curativă pentru cancerele ductelor biliare sunt extensive
(procedura Whipple) şi asociate cu o mortalitate operatorie crescută (5-10%) şi curabilitate
scăzută.
− Rezecţia chirurgicală completă este posibilă doar la o minoritate de pacienţi cu cancere ale
căilor biliare proximale, spre deosebire de tumorile cu origine în ductul biliar distal, pentru
care supravieţuirea la 5 ani atinge 25% [10,12].
• La pacienţii cu icter obstructiv sunt necesare proceduri paliative (uneori de urgenţă,
mai ales când icterul este sever şi este prezentă azotemia): plasarea endoscopică de
stent-uri sau drenaj biliar percutan [10,12].
• Radioterapia externă poate fi utilizată în asociaţie cu rezecţia chirurgicală [2].
Boala nerezecabilă / metastatică

Majoritatea cancerelor ductelor biliare extrahepatice nu pot fi complet rezecate
chirurgical. Frecvent, tumorile proximale invadează direct structurile parenchimului
hepatic adiacent, artera hepatică sau vena portă (hipertensiune portală). Diseminarea la
distanţă, pe cale hematogenă sau transperitoneală, este rară.
Aceşti pacienţi nu pot fi vindecaţi; primează tratamentul paliativ pentru combaterea
durerii, icterului şi pruritului.
• Paliaţia poate fi obţinută prin anastomoza ductului biliar cu intestinul sau prin
montarea de stent-uri în ductul biliar (intraoperatorie, endoscopică sau prin tehnici
percutane).
• Radioterapia paliativă după practicarea unui by-pass biliar/ stentare poate fi benefică
pentru unii pacienţi. În centrele cu dotare corespunzătoare, dacă a fost montat un
cateter percutan, acesta poate fi utilizat drept conduct pentru plasarea unei surse
pentru brahiterapie [11].
Bibliografie
1. Leonard GD, O’Reilly EM, Allegra CJ. Billiary tract cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:
94-97.
2. Barlett DL, Ramanathan RK, Deutsch M. Cancer of the billiary tree - colangiocarcinomas. In: DeVita VT
Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
3. Henson DE, Albores-Saavedra J, Corle D. Carcinoma of the extrahepatic bile ducts. Histologic types,
stage of disease, grade, and survival rates. Cancer 1992;70(6):1498-1501.
4. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
5. American Joint Committee on Cancer. Extrahepatic bile ducts. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed.
6. Stain SC, Baer HU, Dennison AR, et al. Current management of hilar cholangiocarcinoma. Surg Gynecol
Obstet 1992;175(6):579-588.
7. de Groen PC, Gores GJ, LaRusso NF, et al. Biliary tract cancers. N Engl J Med 1999:341(18):1368-1378.
8. Bhuiya MR, Nimura Y, Kamiya J, et al. Clinicopathologic studies on perineural invasion of bile duct
carcinoma. Ann Surg 1992;215(4):344-349.
258
9. Chaudhari RT. Carcinomas of the pancreas, liver, gallbladder and bile ducts. In: Skeel RT, ed. Handbook
of cancer chemotherapy. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:285-297
10. Wagman LD, Robertson JM, O’Neil B. Liver, gallbladder, and billiary tract cancers. In: Pazdur R, Coia
LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP
Medica Oncology 2007:319-337.
11. Fong Y, Kemeny N, Lawrence TS. Cancer of the liver and biliary tree. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams
& Wilkins, 2001:1187-1199.
12. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. În: Chang AE, Ganz PF,
eds. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:745-763.
13. National Comprehensive Cancer Network. Cholangiocarcinoma. În: Clinical Practice Guidelines in
Oncology: Treatment. Health Proffessional Version 2007. Available at www.nccn.org
259
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul pancreasului exocrin

EPIDEMIOLOGIE
Cancerul pancreasului exocrin (CPE) este o problemă majoră a oncologiei, reprezentând
2% din toate cancerele, cu o incidenţă şi mortalitate (egale) în Europa de circa 11
cazuri/100.000 locuitori/an şi respectiv 50.000 decese/an (5% dintre toate decesele
cauzate de cancer, locul 5 ca mortalitate). În 2007 se apreciază o incidenţă de 37.170 de
cazuri şi 33.370 de decese prin CPE. Incidenţa CPE creşte cu vârsta după 50 ani şi
atinge maximul în decada a şaptea de viaţă [1].
ETIOLOGIE
Cauzele adenocarcinoamelor pancreatice rămân necunoscute.
Factorii de risc sunt:
• Fumatul de ţigarete: risc de CPE x 1.5, ce diminuă odată cu sistarea fumatului.
• Alimentaţia:
− risc crescut asociat cu consumul de grăsimi sau carne;
− fructele şi legumele proaspete prezintă un efect protectiv.
• Colecistokinina (hormonul care stimulează creşterea celulelor pancreasului exocrin
via EGF şi IGF).
• Diabetul zaharat: poate fi o manifestare precoce a CPE sau un factor predispozant.
• Pancreatita cronică: risc x 15.
• Substanţe toxice:
− factori chimici ocupaţionali (2-naftilamina, benzidina, derivaţii de benzen) - risc x 5;
− expunerea prelungită la DDT - risc x 2-7.
• Statusul socio-economic: risc discret mai mare în populaţii cu nivel de trai scăzut.
• Consumul de cafea: nu este asociat cu un risc demonstrat de CPE.
• Tromboza venoasă profundă idiopatică: corelată statistic cu dezvoltarea de
carcinoame mucinoase (inclusiv CPE).
• Dermatomiozita şi polimiozita: sindroame paraneoplazice asociate cu CPE şi alte
cancere.
• Tonsilectomia (amigdalectomia): factor aparent protectiv împotriva dezvoltării CPE
şi altor cancere.
• Cancerul pancreatic familial: aproximativ 3-5% din pacienţii cu CPE prezintă o
predispoziţie genetică [1,2].
HISTOLOGIE
Tipul histologic cel mai frecvent este adenocarcinomul (90%) cu origine ductală, în
general slab diferenţiat; rar se întâlnesc carcinoame epidermoide, în care diseminarea
metastatică pulmonară este tipică.
Extrem de rar sunt întâlnite chistadenocarcinomul mucinos (tumoră cu creştere lentă
dezvoltată preferenţial la nivelul corpului şi cozii pancreasului, mai frecventă la sexul
feminin), carcinoamele papilare sau cele cu celule „în inel cu pecete”.
260
DIAGNOSTIC
Examen clinic
În fazele precoce nu există simptome clinice.
Elementele sugestive pentru diagnosticul de CPE avansat sunt:
• durere abdominală cu localizare mezogastrică (80%);
• masă abdominală palpabilă (35%), ascită (25%) sau adenopatie supraclaviculară
stângă (5%);
• anorexie (65%), saţietate precoce (60%), scădere ponderală accentuată (60%),
caşexie (44%) - CPE este cancerul cel mai frecvent asociat cu tulburări de nutriţie!
• icter obstructiv progresiv, coexistând cu dilatarea căilor biliare extrahepatice (50%)
şi hepatomegalie, prurit (15%);
• xerostomie, greaţă, vărsături (30%), constipaţie (40%), diaree, disfagie;
• astenie, depresie, tulburări de somn (55%);
• pancreatită acută (poate reprezenta primul simptom al CPE).
Metastazele sunt prezente în 65% din cazuri, la nivelul unui organ major: ficat (45%),
plămâni (30%) şi oase (3%). Majoritatea metastazelor în pancreas provin din cancerele
renale [2].
• valori ale albuminei serice < 3.5 g/dl (35%);
• intoleranţă la glucoză şi grade diferite de insuficienţă pancreatică;
• markerii tumorali: nu sunt suficient de sensibili sau specifici pentru screening-ul sau
diagnosticul CPE:
− CA19,9 este utilizat pe scară largă pentru diagnosticul şi urmărirea pacienţilor cu CPE
(nivele crescute în 70-90% din cazuri, dar nu este specific).
− CEA prezintă o valoare minimă în CPE.
• ecografia abdominală poate identifica direct carcinoame pancreatice de 1-1,5 cm,
sau indirect (dilatarea canalului hepatic comun) formaţiuni tumorale localizate la
nivelul capului pancreatic, cu o sensibilitate de aproximativ 70%;
• ecografia endoscopică prezintă o acurateţe diagnostică superioară (80% pentru
tumora primară şi 50-70% pentru adenopatiile metastatice), realizând şi o mai bună
evaluare a gradului de invazie a venei porte;
• examenul CT convenţional/spiral poate detecta carcinoame pancreatice cu
dimensiuni de 1-2 cm, cu o sensibilitate de 95%. Circa 20% din tumorile pancreatice
considerate rezecabile nu sunt detectabile prin examen CT;
• examenul IRM nu a demonstrat avantaje faţă de examenul CT în diagnosticul şi
stadializarea CPE;
• colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (ERCP) poate evidenţia obstrucţia
malignă a căii biliare la pacienţi icterici cu dilataţie a canalului hepatic comun, dar
fără evidenţa unei tumori pancreatice. Cu ocazia explorării se poate recolta o biopsie,
sau se poate plasa un stent pentru protecţia împotriva colangitei;
• angiografia nu aduce detalii suplimentare faţă de tomografia computerizată cu
substanţă de contrast. Este folosită în special înaintea reintervenţiilor chirurgicale,
pentru identificarea variaţiilor anatomice ale arterei hepatice sau în aprecierea
posibilităţilor de disecţie a venei porte;
• laparoscopia este utilă pentru stadializare şi formularea planului de tratament,
aproximativ 25% dintre tumorile aparent rezecabile fiind extinse intraabdominal.
261
CANCERELE DIGESTIVE
Valoarea diagnostică a laparoscopiei este limitată, fiind cu atât mai mare cu cât este
aplicată mai precoce. Rata laparoscopiilor fals negative este <10%;
• puncţia aspirativă percutană cu ac fin este sigură şi practicabilă (eventual sub ghidaj
ecografic sau CT), cu sensibilitate de 55-95%. Se recomandă pentru confirmarea
citologică la toţi pacienţii inoperabili, permiţând diferenţierea adenocarcinoamelor
celulelor insulare de limfoame şi leziunile chistice ale pancreasului [5].
STADIALIZARE
Stadializările TNM AJCC şi UICC sunt greu de aplicat şi nu se corelează cu tratamentul
sau prognosticul CPE. Adenopatiile regionale nu pot fi determinate fără laparotomie
exploratorie, iar pTNM doar în cazul pacienţilor care au suferit o pancreato-duo-
denectomie. La toţi ceilalţi este posibilă numai stadializarea clinică, bazată pe
investigaţiile imagistice [6].
TABEL 6-25. Sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a CPE
T (tumora primară)
T1 tumoră limitată la pancreas
T1a tumoră < 2 cm
T1b tumoră > 2 cm
T2 tumoră cu extensie directă la duoden, canalul hepatic sau ţesutul peripancreatic
T3 tumoră cu extensie extrapancreatică, dar fără invazia axului celiac sau a arterei
mezenterice superioare
T4 tumoră ce invadează axul arterei mezenterice superioare (tumoră primară nerezecabilă)
No fără adenopatii regionale
N1 adenopatii regionale prezente

pNo - Examinarea histologică a piesei de limfadenectomie trebuie să includă ≥ 10 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T2 No Mo
Stadiul III T4 orice N Mo
262
PROGNOSTIC
Factorii prognostici semnificativi în CPE sunt:
− volumul tumoral;
− gradul de diferenţiere;
− marginile piesei de rezecţie;
− conţinutul ADN tumoral [7].
Mai puţin de 20% din pacienţii cu adenocarcinoame ale pancreasului supravieţuiesc
după primul an şi numai 3% sunt în viaţă după 5 ani.
• În boala rezecabilă supravieţuirea mediană este de 6-10 luni, iar supravieţuirea la 5
ani de 3-25%, putând atinge 35-55% la pacienţii cu tumori < 2 cm şi fără metastaze
ganglionare regionale.
• În boala nerezecabilă sau metastatică, supravieţuirea mediană este de 2-6 luni.
Statusul de performanţă şi prezenţa a patru simptome (dispneea, anorexia, pierderea
ponderală şi xerostomia) par să influenţeze prognosticul. Supravieţuirea la pacienţii
cu ganglioni negativi este de 25-30% la 36 luni, iar la cei cu ganglioni pozitivi de
numai 6-8 luni.
Supravieţuiri pe termen lung pot fi înregistrate la 20% din pacienţii care suferă o
rezecţie chirurgicală potenţial curativă [1].
Tratamentul loco-regional: Chirurgia radicală
Rezecţia chirurgicală reprezintă tratamentul de elecţie la pacienţii cu tumori suspecte.
Numai 5-20% dintre pacienţii cu CPE prezintă tumori rezecabile la momentul
diagnosticului. Procentul de rezecabilitate cu intenţie curativă creşte la 33%, în cazul
intervenţiilor mai agresive sau a evaluării preoperatorii atente a rezecabilităţii [8].
Procedurile cu viză curativă sunt:
− rezecţia duodeno-pancreatică;
− pancreatectomia cu conservarea pilorului;
− procedura Whipple extinsă;
− pancreatectomia regională.
• Duodeno-pancreatectomia (Whipple, 1935) se realizează în doi timpi operatori
(posibil şi într-un singur timp):
− Timp I - întreruperea circuitelor fiziologice ale bilei şi alimentelor (plastie biliară şi gastro-
jejunostomie);
− Timp II (la 3 săptămâni distanţă) - rezecţia duodenului şi a capului pancreasului, cu
implantarea bontului pancreatic în jejun prin pancreatico-jejunostomie.
Intervenţia se realizează cu intenţie curativă. Riscul de deces nu trebuie să depăşească
probabilitatea vindecării (mortalitatea perioperatorie a scăzut de la 30% la 2%).
Intervenţia chirurgicală aduce un beneficiu de supravieţuire doar pacienţilor cu boală
localizată, potenţial rezecabilă, sau cu marginile piesei de rezecţie negative la examenul
microscopic.
Tratamentul multimodal se asociază la pacienţii cu status de performanţă bun, în scopul
creşterii intervalului liber de boală.
• Pancreato-duodenectomia extinsă este operaţia efectuată pentru adenocarcinomul
localizat la nivelul capului pancreasului [8, 9, 10].
263
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul loco-regional: Chirurgia paliativă
Se adresează pacienţilor icterici, cu boală nerezecabilă sau metastatică, cu ocluzie
gastrică şi/sau dureri intense, la care supravieţuirea medie este de 4-10 luni în funcţie de
extensie.
Obstrucţia căii biliare
Intervenţia se poate realiza diferit în funcţie de indicele de performanţă al bolnavului:
► By-pass biliar
Se efectuează la pacienţii la care intraoperator se descoperă o tumoră nerezecabilă, cu
un indice de performanţă foarte bun. Mortalitatea şi morbiditatea perioperatorie sunt
mari, dar are avantajul unei durate mai mari a decompresiunii biliare obţinute.
► Dilataţie cu stent
Se efectuează la pacienţii cu indice de performanţă scăzut, în boala local avansată sau
chiar în prezenţa metastazelor microscopice care permit o supravieţuire mai lungă.
Morbiditatea şi mortalitatea sunt mici, spitalizarea este de durată foarte scurtă, dar o
complicaţie frecventă este recidiva ocluziei. Rezultatul depinde de calitatea pereţilor
canalului biliar (absenţa fibrozei). În cazul eşecului plasării stent-ului se poate proceda
la o colecisto-jejunostomie laparoscopică.
Obstrucţia duodenală
Invazia duodenală apare la 25% din pacienţi. Unii autori susţin practicarea profilactică a
by-pass-ului la toţi pacienţii.
Controlul durerii
Poate fi obţinut intervenţional prin chimioablaţia plexului celiac sau prin injectarea
intraoperatorie sau percutană de etanol 95% [11].
Radioterapia poate prelungi sau/şi ameliora calitatea vieţii la unii pacienţi cu
adenocarcinom de pancreas nerezecabil. Supravieţuirea medie obţinută este de 6-10
luni. Principalele modalităţi de administrare a dozelor de radiaţii sunt:
• Radioterapia preoperatorie (DT 45-50 Gy), în asociere cu chimioterapia (CHT),
trebuie luată în considerare în cazul cancerelor pancreatice avansate potenţial
operabile, în care îmbunătăţeşte procentul de rezecabilitate al leziunilor (60% din
leziuni, după un interval de 1-1.5 luni după terminarea radio-chimioterapiei).
• Radioterapia postoperatorie poate elimina boala reziduală microscopică din patul
tumoral sau de la nivelul adenopatiilor regionale. Utilizarea sa a fost limitată de
morbiditate, ce se suprapune celei perioperatorii. Depăşirea DT de 45-50 Gy prezintă
risc crescut de enterită severă, obstrucţie intestinală sau sângerare gastro-intestinală.
Controlul metastazelor la distanţă presupune asocierea CHT (RT cu administrare de
5-FU, după rezecţia radicală, a determinat o creştere semnificativă a supravieţuirii
medii, până la 7-10 luni) [1].
264
Tipurile de RT utilizate în CPE sunt:
• Doza totală de radiaţii este de 50 Gy în 28 fracţii, timp de 5,5 săptămâni, pe patru
câmpuri (anterior, posterior şi două laterale).
• Fracţionarea rapidă (30 Gy în 2 săptămâni) scade durata, efectele secundare şi costul
tratamentului.
• Hiperfracţionarea (1,2 Gy administraţi de 2 ori pe zi) nu aduce nici un beneficiu faţă
de fracţionarea convenţională a RT.
Asocierea hipertermiei produsă cu microunde sau ultrasunete cu RT, brahiterapia cu
125
I sau iradierea întregului pancreas
• Îmbunătăţesc controlul local, dar nu oferă nici un beneficiu de supravieţuire
comparativ cu RT convenţională asociată cu CHT cu 5-FU) [12].
Adenocarcinomul pancreatic este una dintre tumorile solide cele mai dificil de tratat,
puţini agenţi demonstrând o eficienţă mai mare de 10%.
Chimioterapia (CHT) este aplicată, de obicei:
• în tumorile pancreatice local avansate nerezecabile;
• la pacienţii cu status de performanţă bun, în asociere cu RT;
• în CPE metastatice (tratament de paliaţie) [13].
Tumorile rezecabile
Chimio-radioterapia preoperatorie
Mai multe studii clinice au evaluat rolul chimio-radioterapiei (CHT-RT) preoperatorii
(5-fluorouracil/gemcitabină + RT în DT 45-50 Gy), urmată la 1-1,5 luni de intervenţia
chirurgicală (rezecţie completă în 60-80% din cazuri); la pacienţii cu status bun de
performanţă şi fără comorbidităţi, această abordare determină o supravieţuire mediană
de 16-36 luni.
Chimio-radioterapia postoperatorie
Un studiu randomizat întreprins de Gastro-Intestinal Tumor Study Group (GITSG) a
demonstrat că tratamentul postoperator cu 5-fluorouracil (5-FU) şi RT conduce la
rezultate mai bune decât RT singură (supravieţuire mediană de 20 luni vs. 11 luni, cu
ameliorarea pe termen lung a ratelor de vindecare).
Nu există nici un tratament standard adjuvant în CPE care să confirme rezultatele
studiului GITSG.
Studiul RTOG-97-04 a demonstrat avantajele RT moderne în asociaţie cu CHT cu
gemcitabină.
Toxicitatea asocierii CHT-RT adjuvante poate compromite avantajele de supravieţuire
evidenţiate pînă în prezent numai de un singur studiu din trei.
CHT este o modalitate acceptabilă ca tratament adjuvant, însă RT rămîne încă
controversată.
Nu sunt disponibile studii randomizate care să evalueze terapia preoperatorie vs. cea
postoperatorie.
265
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-26. Protocoale de chimio-radioterapie în cancerele pancreatice local avansate
Regimul GITSG
2
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. (bolus) zilele 1-3
RT concomitentă DT 40 Gy split-course (20 Gy – 2 săptămâni pauză – 20 Gy)
Alte regimuri
5-Fluorouracil 150-300 mg/m² I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-5
RT concomitentă DT 40-50 Gy, fracţionare standard, 6 săptămâni.
5-Fluorouracil 225 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 24h) ziua 1 şi

RT concomitentă, 6 săptămâni apoi
2
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. (bolus) ziua 1 sau
2
Gemcitabină 1000 mg/m I.V. zilele 1,8,15
Leucovorin 20 mg/m² I.V. (1h înainte de 5-FU) zilele 1-4,29-31 şi

5-Fluorouracil 425 mg/m² I.V. (bolus) zilele 1-4,29-31 sau
2
Gemcitabină 1000 mg/m I.V. zilele 1,8,15
RT concomitentă, 6 săptămâni
Leucovorin 500 mg/m² I.V. (1h înainte de 5-FU) zilele 1,8,15,22,29,36

5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. (perfuzie 2h)
RT concomitentă, 6 săptămâni
La pacienţii cu stare generală (PS) bună, o meta-analiză (Heinemann) a relevat un
beneficiu de supravieţuire pentru asociaţiile de gemcitabină cu săruri de platină sau
capecitabină vs. gemcitabina singură.
Capecitabina poate fi utilizată numai în asociere, dar nu există date derivate din studii
de fază III care să îi confirme rolul în adjuvanţă [13].
Dacă este preconizată RT, aceasta se recomandă a fi efectuată la 1-2 luni după
completarea CHT [8].
TABEL 6-27. Protocoale de chimioterapie adjuvantă în cancerele pancreatice [6]
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. zilele 1,8 15


2
5-FU 225 mg/m I.V. (bolus) zilele 1,8,15 sau
Tumorile local avansate, dar potenţial curabile

Aceste leziuni reprezintă 10-15% din cazurile de CPE.
Chimioterapia singură nu este eficace la pacienţii cu boală reziduală microscopică la
nivelul marginilor de rezecţie. Datele studiilor de fază III demonstează că terapia triplă
(chirurgie, RT, CHT) este cea mai bună modalitate pentru a obţine margini de rezecţie
libere şi supravieţuiri pe termen lung. CHT (capecitabină, bevacizumab) cu RT
concomitentă preoperatorie este în curs de studiu în aceste forme de CPE [8].
266
Tumorile local avansate nerezecabile şi boala metastatică
Supravieţuirea pacienţilor, în special a celor în stadiul metastatic, nu depăşeşte 6 luni, în
multe cazuri chimioterapia având aceeaşi eficienţă ca şi tratamentul simptomatic.
Cel mai folosit citostatic „clasic” în CPE este 5-fluorouracil (RR 5-28%).
Gemcitabina a demonstrat o supravieţuire mediană de 6 luni (supravieţuire la 1 an de
20%) şi RR de 24%, cu o durată medie a răspunsului de 18 săptămâni. Gemcitabina a
fost larg acceptată ca tratament standard pe baza unui singur studiu, care indică
ameliorarea modestă dar semnificativă statistic a supravieţuirii generale şi un beneficiu
clinic comparativ cu 5-fluorouracil bolus şi leucovorin.
Docetaxel (în doză de 100 mg/m²) determină RR de 20%; activitatea paclitaxel apare
mult mai redusă.
• Protocolul FAM (5-FU, adriamicin, mitomicin C) studiat în CPE metastatic a
prezentat RR de 13% (RP) la pacienţii netrataţi anterior, cu o supravieţuire medie de
12 luni, rezultate comparabile cu monoterapia cu 5-FU.
• Regimurile pe bază de cisplatin şi 5-FU au prezentat RR maxime de 26,5%.
• Asocierea docetaxel cu gemcitabină şi/sau capecitabină se recomandă la pacienţii cu
metastaze hepatice, status bun funcţional (RP la 50% dintre pacienţi).
• Asocierea gemcitabină-cisplatin determină supravieţuiri mediane şi supravieţuiri fără
progresie mai favorabile faţă de monoterapie, deşi diferenţa nu atinge semnificaţia
statistică. Asocierea gemcitabină-oxaliplatin (GemOx) obţine rezultate promiţătoare
(RR 30%, beneficiu clinic la 40% din pacienţi, supravieţuire mediană 36%) [14,15].
• Asocierea gemcitabină-capecitabină (GemCap) ameliorează (dar nu semnificativ
statistic) supravieţuirea generală (OS) şi supravieţuirea la 1 an, comparativ cu
gemcitabina monoterapie (7,4 vs. 6,0 luni, respectiv 26% vs. 19%), dar ameliorează
semnificativ OS la pacienţii cu status bun de performanţă şi având un profil toxic
bun, putând fi considerat o alternativă la monoterapia CPE avansat/metastatic [23].
• Gemcitabina-cetuximab (doză iniţială 400 mg/m2, apoi 250 mg/m2) determină
supravieţuiri la 1 an de 33% şi o supravieţuire mediană de 6,7 luni (SWOG, SO205).
• Gemcitabina-bevacizumab (10 mg/kg la 2 săptămâni) a demonstrat într-un studiu RR
de 19% (RP), supravieţuire mediană de 8,7 luni şi o supravieţuire la 1 an de 29%.
• Gemcitabina cu erlotinib 100 mg/zi (sau axitinib) ameliorează supravieţuirea
generală (6,24 vs. 5,91 luni), supravieţuirea la 1 an (23% vs. 17%) şi supravieţuirea
până la progresia bolii (3,75 vs. 3,5 luni) faţă de gemcitabina singură (studiu de fază
III), şi reprezintă standardul actual de tratament în CPE metastatice/recidivate [23].
TABEL 6-28. Protocoale de chimioterapie în CPE nerezecabil/metastazat

EG (Moore J et al. J Clin Oncol 2005)
Erlotinib 100 mg/zi P.O. zilele 1-21
Gemcitabina 1000 mg/m² I.V. (perfuzie > 30’) zilele 1,8,15
GEM monoterapie
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. (perfuzie 15’) zilele 1,8,15,22,29.36,43
Se repetă în săptămâna 9
În ciclul 2: 1000 mg/m² I.V. (perfuzie 15’) zilele 1,8,15
Se repetă în ziua 29.
267
CANCERELE DIGESTIVE
GC
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. ziua 1
GemOx
2
GemCap
CapOx
2
GT
Gemcitabină 750-1000 mg/m² I.V. ziua 1
RR 46%
TX
Capecitabină 750 mg/m² x 2/zi P.O. x 2/zi zilele 1-14
GTX
Gemcitabină 750-1000 mg/m² I.V. ziua 1
RR 50% (pacienţi cu metastaze hepatice)
GEM + 5-FU + AF
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. (perfuzie30’) zilele 1,8,15,22
Acid folinic 200 mg/m² I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,8,15,22
5-Fluorouracil 750 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) zilele 1,8,15,22
C-DDP + AF + 5-FU
Acid folinic 500 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil 2400 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1,8,15,22,29,36
Cisplatin 50 mg/m² I.V. (perfuzie 15’) zilele 1,15,29
Se repetă în ziua 57.
FAM
5-Fluorouracil 600 mg/m² I.V. zilele 1,8,29,36
Doxorubicin 30 mg/m² I.V. zilele 1,29
Mitomicin C 10 mg/m² I.V. ziua 1
268
Chimioterapia regională
Este utilizată în special în paliaţia metastazelor hepatice, prin următoarele modalităţi:
• CHT sistemică (5-FU sau gemcitabină, săptămânal);
• perfuzie intra-arterială hepatică selectivă plus RT externă pe patul pancreatic şi ficat;
• asocierea CHT sistemice cu cea intra-arterială;
• perfuzia selectivă cu chemofiltrare extracorporeală.
Rezultatele sunt încurajatoare în ceea ce priveşte prevenirea sau întârzierea apariţiei de
noi metastaze hepatice. Rata de apariţie a diseminărilor hepatice la 3 ani este de 8%, cu
o supravieţuire medie de 50 săptămâni [16].
O meta-analiză recentă a rezultatelor chimioterapiei în CPE avansat/metastatic (113

studii randomizate, 9.970 de pacienţi) ajunge la următoatele concluzii:
• CHT paliativă determină un avantaj de supravieţuire faţă de best supporting care;
• asociaţiile cu gemcitabină ameliorează supravieţuirea faţă de monoterapie; studiul
acetora reprezintă o arie de interes, în particular al celor cu capecitabina sau cu
derivaţii de platină;
• asociaţiile cu 5-FU nu ameliorează supravieţuirea; nu sunt disponibile suficiente
dovezi pentru a susţine un avantaj al acestora faţă de alţi agenţi chimioterapici [24].
Stadiul I
Opţiunile de tratament standard sunt:
• Rezecţia tumorală pancreatică radicală, asociată sau nu cu RT adjuvantă şi/sau CHT
cu 5-FU, (administrată pre-, intra- şi postoperator);
• Rezecţia duodeno-pancreatică (duodeno-pancreatectomia prin procedura Whipple,
cu sau fără rezecţia venei mezenterice superioare);
• Pancreatectomia distală (în cazul tumorilor de corp şi coadă);
• Pancreatectomia totală (când este necesară pentru obţinerea de margini adecvate);
• Includere în studii clinic [17].
Stadiul II
Deoarece există dovezi ale obţinerii unui plus de supravieţuire prin tratamentul
combinat chimio- şi radioterapic, cei mai mulţi pacienţi cu CPE trebuie introduşi în
studiile clinice care explorează această asociaţie.
RT singură poate fi utilă în paliaţia simptomelor (ex. controlul durerii), dar nu
îmbunătăţeşte supravieţuirea.
Opţiuni standard de tratament sunt următoarele:
• Pancreatectomie, atunci când este posibilă, cu sau fără RT-CHT adjuvantă;
• CHT-RT:
− 5-FU (500 mg/m2/zi, I.V. bolus, zilele 1-3
− RT (DT 20 Gy)
− 5-FU (500 mg/m2/săptămână, 2 ani).
• Chirurgia cu scop paliativ (by-pass biliar, plasarea percutană sau endoscopică a unui
stent biliar) în condiţiile apariţiei unei obstrucţii [17].
269
CANCERELE DIGESTIVE
Stadiul III
Un număr redus de pacienţi în stadiul III CPE sunt rezecabili, majoritatea operaţiilor
efectuate fiind paliative. Având în vedere avantajul în supravieţuire obţinut cu ajutorul
CHT-RT, se recomandă introducerea pacienţilor în studii clinice cu asocierea acestor
modalităţi terapeutice.
Opţiunile standard de tratament sunt:
• Pancreatectomie când este posibilă, cu sau fără RT şi CHT adjuvantă;
• RT cu sau fără CHT;
• Intervenţii chirurgicale paliative în cazul complicaţiilor obstructive biliare;
• Chimioterapie cu gemcitabină;
• Includerea în studii clinice privind radio-chimioterapia neoadjuvantă, radioterapia cu
radiosensibilizatori, trialuri de chimioterapie, radioterapia intraoperatorie şi/sau
brahiterapia cu izotopi radioactivi.
La pacienţi cu status de performanţă scăzut se recomandă tratamentul paliativ şi
suportiv. Scopul tratamentului este prelungirea supravieţuirii [17].
Stadiul IV
Ratele reduse de răspuns şi lipsa oricărui beneficiu de supravieţuire cu chimioterapia
actuală recomandă introducerea pacienţilor nou diagnosticaţi în trialuri clinice.
Citostaticele cu rate mai crescute de răspuns (ex. gemcitabina) pot fi folosite în paliaţia
simptomatică, ca şi intervenţiile neurochirurgicale sau infiltraţiile cu alcool 50%.
Opţiuni de tratament standard sunt:
• Chimioterapia cu gemcitabină;
• Tratament antalgic (ex. blocaj celiac sau intrapleural) şi simptomatic;
• Intervenţii chirurgicale paliative (în cazul obstrucţiei de tip biliar);
• Includerea în trialuri clinice în care se evaluează administrarea modulată a 5-FU sau
noi agenţi anticanceroşi chimici sau biologici [17].

Tratamentul tumorilor rezecabile
„Rezecţia chirurgicală completă este singura modalitate de tratament potenţial curativ
disponibilă. Totuşi, supravieţuirea la 5 ani este de numai 10-20%. Supravieţuirea pe
termen lung la pacienţii cu N+ este rară.
Chimioterapia pre- sau postoperatorie, cu sau fără radioterapie, rămâne controversată.
Tratamentul bolii local-avansate sau metastatice
Tratamentul optim simptomatic are un rol principal în managementul bolii metastatice.
Acesta include protezarea căilor biliare, intervenţii de by-pass pentru icterul obstructiv
sau obstrucţia gastrică.
Rolul chimioterapiei este limitat. Gemcitabina a fost asociată cu un beneficiu minim de
supravieţuire comparativ cu 5-FU în bolus (II,B).
Evaluarea răspunsului
Evaluarea obiectivă a ratelor de răspuns prin metode radiografice nu este necesară
pentru managementul adecvat al pacientului cu CPE. Evaluarea răspunsului trebuie
ghidată în funcţie de simptom [18].”
270
Durerea
Durerea asociată CPE nerezecabile poate fi paliată cu opioide, radioterapie (cu sau fără
chimioterapie) sau prin splanhnicectomie cu alcool 50% la momentul explorării
chirurgicale. Se pot lua în considerare blocajul nervilor celiaci şi alte proceduri
neurochirurgicale locale pentru combaterea durerii [19].
Obstrucţia biliară şi intestinală
Reprezintă de asemenea o problemă frecventă, care poate fi combătută prin plasarea
unui stent sau prin by-pass chirurgical.
Tulburările de nutriţie
CPE asociază frecvent tulburări de nutriţie datorită complicaţiilor mecanice locale
tumorale cum ar fi obstrucţia biliară (malabsorbţia grăsimilor, deficit de vitamină K
asociate cu greţuri şi vărsături).
Nu există dovezi că suportul nutriţional perioperator la pacienţii cu CPE ar determina un
rol benefic.
Rezecţia pancreatică este susceptibilă să determine o creştere catabolică semnificativă, a cărei
morbiditate şi mortalitate subsecventă ar putea fi ameliorată prin nutriţie parenterală totală (NPT).
Un studiu a randomizat 117 pacienţi cu CPE fie pentru NPT fie pentru hidratare intravenoasă. Nu
au fost constatate diferenţe în durata spitalizării, mortalitatea postoperatorie sau supravieţuirea
mediană. A fost constatată o tendinţă de creştere a frecvenţei abceselor intra-abdominale după
NPT, ca şi a incidenţei peritonitei şi a obstrucţiei intestinale. Aceste date sugerează că nutriţia
parenterală perioperatorie poate fi detrimentală; există prea puţine date care să examineze
eficacitatea nutriţiei enterale la pacienţii cu cancer esofagian [20].
URMĂRIRE
Recomandare ESMO 2005: „Datorită eficacităţii limitate a tratamentelor disponibile în
CPE, după rezecţia chirurgicală completă urmărirea pacienţilor se va limita la anamneză
şi examinarea fizică [18].”
Bibliografie
1. Yeo CJ, Yeo TP, Hruban RH, et al. Cancer of the pancreas. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
2005: 945-985.
2. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers - Pancreatic cancer. În: Casciato DA, ed. Manual
of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:213-219.
3. Sanchez JA, Newman KD, Eichelberger MR, et al. The papillary-cystic neoplasm of the pancreas. An
increasingly recognized clinicopathologic entity. Arch Surg 1990;125(11):1502-1505.
4. Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, et al. Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: an
increasingly recognized clinicopathologic entity. Ann Surg 2001;234(3):313-321.
5. Kim GP, Gulley JL, Takimoto CH. Pancreatic cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins, 2005: 123-130.
6. American Joint Committee on Cancer. Exocrine pancreas. În: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New
York: Springer, 2002: 157-164.
7. Drebin JA. Carcinoma of the pancreas. În: Abeloff MD, ed. Clinical Oncology, 3rd ed. Philadelphia:
Elsevier Churchill Livingstone 2004:2015-2034.
8. Benson Al-B III, Myerson RJ, Hoffman J. Pancreatic, neuroendocrine GI and adrenal cancers. In: Pazdur
R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York:
CMP Medica Oncology 2007:287-301.
9. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell’aparrechio dirigente. În: Bonadonna G, ed. Medicina
Oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:907-913.
271
CANCERELE DIGESTIVE
10. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, et al. Pancreaticoduodenectomy for cancer of the head of the
pancreas. 201 patients. Ann Surg 1995;221(6):721-731.
11. Conlon KC, Klimstra DS, Brennan MF. Long-term survival after curative resection for pancreatic ductal
adenocarcinoma. Clinicopathologic analysis of 5-year survivors. Ann Surg 1996;223(3):273-9
12. Yeo CJ, Abrams RA, Grochow LB, et al. Pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma:
postoperative adjuvant chemoradiation improves survival. A prospective, single-institution experience.
Ann Surg 1997; 225(5):621-633.
13. Kalser MH, Ellenberg SS. Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following
curative resection. Arch Surg 1985;120(8):899-903.
14. Benson Al B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:231- 293.
15. Heineman V, Wilke H, Mergenthaler HG. et al. Gemcitabine and cisplatin in the treatment of advanced
metastaic pancreatic cancer. Ann Oncol 2001;11:569-577.
16. Heinemann V, Quietzsch D, Geisler F, et al. Randomized phase III trial of gemcitabine plus cisplatin
compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2006;25:3946-3952.
17. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the pancreas. În: Chang AE, ed. Oncology - an
18. National Comprehensive Cancer Network. Pancreatic cancer. În: Clinical practice guidelines in oncology.
www.nccn.org
19. Hermann R, Jost LM, Pavlidis N. ESMO Minimum clinical recomandations for diagnosis, treatment and
follow-up of pancreatic cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i24-i26.
20. Polati E, Finco G, Gottin L, et al. Prospective randomized double-blind trial of neurolytic coeliac plexus
block in patients with pancreatic cancer. Br J Surg 1998;85(2):199-201
21. Harrison LE. Nutritional support for cancer patient. În: Chang AE, ed. Oncology - an evidence-based
22. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in
patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada
Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25(15):1960-1967.
23. Hermann R, Bodoky G, Ruhstaller T, et al. Gemcitabine plus capecitabine compared with gemcitabine
alone in advanced pancreatic cancer: a randomized, multicentric, phase III trial of the Swiss Group for
Clinical Cancer Research and the Central European Coperative Oncology Group. J Clin Oncol 2007;
25(15):2212-2224.
24. Sultana A, Smith CT, Cunningham D, et al. Meta-analyses of chemotherapy for locally advanced and
metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2007;25(18):2607-2615.
25. Hermann R. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.
272
Cancerul mamar
VII. CANCERUL MAMAR

Lucian Miron, Mihai Marinca
Cancerul mamar la femei

Cancerul mamar (CM) este neoplazia cea mai frecventă la sexul feminin, ocupând locul
I între cauzele de deces prin cancer la femei (circa 32% din toate cancerele feminine,
18% din decesele prin neoplazii), cu peste 1.000.000 cazuri noi/an pretutindeni în lume
şi circa 373.000 de decese/an. Majoritatea deceselor în CM sunt datorate recidivelor sau
bolii metastatice; 25-50% dintre paciente, în funcţie de stadiul iniţial şi biologia
tumorală, vor dezvolta metastaze după tratamentul iniţial [1].
EPIDEMIOLOGIE
În Uniunea Europeană, incidenţa brută a CM este de 109,9 cazuri/100.000 femei/an, iar
mortalitatea de 38,4 decese/100.000 femei/an, cu variaţii geografice importante. În
ultima decadă, mortalitatea prin CM este în scădere în majoritatea ţărilor vestice, ca o
consecinţă a educaţiei, programelor de screening funcţionale şi terapiei mai eficace [1].
În România, s-au înregistrat aproximativ 6.660 cazuri noi şi 3.000 decese în 2001, cifre
care corespund unei incidenţe de 58/100.000/an şi unei mortalităţi de 26/100.000/an în
populaţia feminină. Tendinţa este de continuă creştere, dar fără modificarea mortalităţii,
care se menţine constantă în ultimii 20 de ani (60-70%) [2].
ETIOLOGIE
Factorii „protectivi” împotriva CM sunt:
• vârsta tânără la momentul primei naşteri;
• activitatea fizică;
• menopauza artificială înainte de 35 de ani;
• lactaţia prelungită;
• avorturile spontane sau induse nu au efect protector;
• consumul crescut de ulei de peşte şi fibre vegetale;
• consumul de fitoestrogeni (din plante) şi de produse din soia (boabe de soia) [4].
Factori genetici
Cancerele mamare ereditare reprezintă 8% dintre toate CM. Riscul major (20-40%)
este asociat cu mutaţii a 2 gene supresoare tumoral (GST), numite BRCA1 (17q21) şi
BRCA2 (13q12-13):
− prezente la 5-10% dintre toate femeile cu CM;
− responsabile pentru 90% din CM ereditare;
− conferă şi un risc de 20-40% de a dezvolta cancer ovarian.
Există însă şi alte gene ale căror mutaţii sunt implicate în etiopatogenia CM [4]:
• p53 – determină CM în cadrul sindromului Li-Fraumeni (incidenţă familială crescută
de sarcoame, limfoame, leucemii şi tumori cerebrale).
• PTEN (10q22-23) – GST asociată cu sindromul Cowden (tumori hamartomatoase
multiple şi tumori maligne ale pielii şi cavităţii bucale).
• CHEK-2 – GST reglatoare a punctelor de control ale ciclului celular.
273
CANCERUL MAMAR
Indicaţiile pentru testarea BRCA1 şi BRCA2 includ:
− istoric familial de CM la vârste precoce
− cancer ovarian şi mamar la aceeaşi pacientă
− CM bilateral
− descendenţi evrei ashkenazi [5]
TABEL 7-1. Factorii determinanţi pentru riscul de CM [3]

Factor Variabilă Risc relativ (%)
Istoricul familial de CM: Rude de gradul I cu CM 1.8
- la premenopauză 3.0
- la postmenopauză 1.5
- bilateral la premenopauză 9.0
- bilateral la postmenopauză 4.0-5.4
Istoricul menstrual (vârsta în ani): Menarha înaintea vârstei de 11 ani 1.7-3.4
Menarha după vârsta de 17 ani 0.3
Menopauza înaintea vârstei de 45 ani 0.5- 0.7
Menopauza la vârstele de 45-54 ani 1.0
Menopauza după vârsta de 55 ani 1.5
- cu >40 ani-menstruali 2.5-5.0
Ovarectomie înaintea vârstei de 35 ani 0.4
Cicluri menstruale anovulatorii 2.4-4.0
Istoricul sarcinilor: Prima sarcină la termen
- înaintea vârstei de 20 ani 0.4
- la vârste între 20-34 ani 1.0
- după vârsta de 35 ani 1.5-4.0
Nulipare 1.3-4.0
Alţi factori: Istoric personal de CM
Mutaţii ale genelor BRCA1 şi BRCA2
Vârsta avansată
Mastopatii ”cu risc”: hiperplazia ductală/lobulară atipică
- fără antecedente de CM 8
- cu istoric familiar pozitiv 20
Fumatul
Biopsii mamare prealabile
Terapii estrogenice în postmenopauză
Expunere în copilărie la radiaţii ionizante
Consumul de alcool
HISTOLOGIE
Examenul histopatologic furnizează: diagnosticul de certitudine, studiul şi descrierea
morfologică a tumorii, elementele prognostice, predictive şi informaţiile biologice
necesare evaluării genezei, progresiei şi riscului de recidivă a carcinoamelor mamare.
Cele mai multe tipuri de carcinoame mamare iau naştere din unitatea structurală
reprezentată de ductele glandulare (mari, mijlocii şi mici) [6].
• 75-80% dintre CM sunt carcinoame ductale invazive (CDI) şi 10% sunt carcinoame
lobulare invazive (CLI); aceste 2 tipuri histologice au trăsături biologice similare.
• celelalte subtipuri histologice invazive (ex. medular, coloid) prezintă un prognostic
mai bun dar sunt tratate în funcţie de stadiu şi nu de tipul histologic.
Clasificarea tumorilor glandei mamare este aceea a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii
(OMS), a cărei variantă simplificată este prezentată în Tabelul 2 [7]:
274
Cancerul mamar
TABEL 7-2. Tipuri histologice de cancer mamar
Leziuni de risc crescut
Hiperplazie ductală atipică (HAD)
Carcinom ductal/ lobular in situ (CDIS/ CLIS)
Carcinoame infiltrative
Carcinom ductal infiltrativ NOS; carcinom lobular infiltrativ NOS
Carcinom tubular
Carcinom mucinos
Carcinom medular
Alte carcinoame: papilar, scuamos, mioepitelial
Forme rare
Cancerul inflamator – mastita carcinomatoasă (invazia tumorală în limfaticele dermului)
Carcinomul adenoid chistic
Carcinomul apocrin
Carcinomul cu celule „în inel cu pecete”
Tumora carcinoidă
Boala Paget a mamelonului
Alte cancere primare rare ale sânului - tumora phyllodes malignă, limfoame, sarcoame
DIAGNOSTIC
Examen clinic
• istoricul complet (antecedente familiale/ personale);
• masă mamară palpabilă, dură, nedureroasă, posibil fixată la peretele toracic;
• secreţii mamelonare unilaterale, sero-sangvinolente (leziune locală);
• retracţia (aspect de „coajă de portocală”), edemul, ulceraţia tegumentelor;
• adenopatie axilară/ supraclaviculară de consistenţă dură;
• edem al braţului de aceeaşi parte cu tumora [4].
• Screening-ul: mamografia bilaterală (sensibilitate 80-90%) ± ecografia mamară.
• Examenul anatomo-patologic: orice nodul mamar trebuie luat în considerare pentru
biopsie, chiar dacă mamografia este negativă:
Metode standard de diagnostic cito-/histologic (înaintea oricărei intervenţii chirurgicale):
− puncţia aspirativă cu ac fin (citologie)
− biopsia cu ac cu dispozitiv de tăiere (TruCut)
− biopsia incizională şi excizională
− puncţia-biopsie ghidată ecografic sau prin IRM (în leziuni mamare nepalpabile)
− biopsia stereotaxică sub control mamografic
Evaluarea histopatologică:
− histologie, tip tumoral (invaziv vs. in situ), grad de diferenţiere histologică (G)
− aprecierea invaziei tumorii în marginile de excizie, a invaziei vasculare
− status special: receptorii estrogenici (RE) şi progesteronici (RPg), HER2/neu, indicii de
proliferare (ex. indexul mitotic, de fază S sau Ki-67) şi angiogeneză [1,3,4,5].
• Investigaţiile de laborator:
− hemoleucograma completă, testele hepatice şi fosfataza alcalină
− utilizarea markerilor tumorali în scop diagnostic nu este recomandată
275
CANCERUL MAMAR
• Explorările imagistice (doar în funcţie de semne/ simptome, istoric, probe sangvine):

− examen computer tomografic (CT) al toracelui şi abdomenului
− examen CT şi în rezonanţă magnetică (IRM) cerebral
− scintigrafie osoasă
− radiografie toracică
STADIALIZARE
Sunt de remarcat următoarele modificări:
• începând de la stadializarea TNM a AJCC/UICC din 1987, categoria N3 desemnează
invazia ganglionilor mamari interni homolaterali;
• adenopatiile supraclaviculare, considerate ca M1 în ediţiile a 4-a (1987) şi a 5-a
(1997), revin în categoria N3 în ediţia a 6-a (2002) a stadializării TNM pentru
cancerul mmar [8].
TABEL 7-3. Clasificarea stadială TNM-AJCC/UICC 2002 a cancerului mamar
T (tumora primară)
To fără tumora primară
Tis carcinom in situ (DCIS), carcinom lobular in situ (LCIS), boala Paget a mamelonului fără
evidenţa tumorii primare
T1 tumoră de maxim 2 cm în diametru maxim
T1a tumoră ≤ 0.5 cm în diametru maxim
T1b tumoră între 0.5-1 cm în diametru maxim
T1c tumoră > 1 cm în diametru maxim
T2 tumoră de peste 2 cm dar nu peste 5 cm în diametru maxim
T3 tumoră > 5 cm
T4 tumoră de orice dimensiune cu extensie directă la peretele toracic sau la piele
T4a extensie la peretele toracic
T4b edem (inclusiv pielea cu aspect de „coajă de portocală”), noduli de permeaţie
T4c prezenţa concomitentă de T4a şi T4b
T4d carcinom inflamator (mastită carcinomatoasă)
Nx ganglionii regionali nu pot fi definiţi (ex. excizaţi în prealabil)
No metastaze în ganglionii regionali absente
N1 metastaze in ganglionii axilari homolaterali mobili
N2 metastaze în ganglionii axilari homolaterali ficşi, metastaze clinic aparente* în ganglionii
mamari interni homolaterali, în absenţa adenopatiilor axilare clinic aparente
N2a metastaze în ganglionii axilari homolaterali fixaţi unii de alţii (bloc) sau de alte structuri
N2b metastaze clinic aparente în ganglionii mamari interni homolaterali, în absenţa adenopatiilor
axilare clinic aparente
N3 metastaze în ganglionii subclaviculari homolaterali cu sau fără afectarea ganglionară
axilară; sau în ganglionii mamari interni homolaterali clinic aparente*, în prezenţa
adenopatiilor axilare clinic aparente; sau metastaze în ganglionii supraclaviculari cu sau
fără afectarea ganglionilor mamari interni
N3a metastaze în ganglionii subclaviculari
N3b metastaze în ganglionii mamari interni, ganglionii axilari
N3c metastaze în ganglionii supraclaviculari
(*clinic aparent = detectat prin examene clinice / imagistice, exclusiv limfoscintigrafia ganglionului-santinelă)
Mo metastaze la distanţă absente
276
Cancerul mamar
Clasificarea pT include infiltrarea marginilor de rezecţie, confirmată microscopic; când marginile de
rezecţie sunt infiltrate macroscopic se clasifică ca pTx.
No – Examinarea histologică trebuie să includă ≥ 6 ganglioni axilari (preferabil ≥ 10 ganglioni); este
necesar examenul cel puţin al ganglionilor din staţia I.
pNx ganglionii regionali nu pot fi definiţi, nu au fost prelevaţi / examinaţi

pNo fără metastaze în ganglionii regionali
pN1 micrometastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari homolaterali şi/sau mamari interni
detectate prin biopsierea ganglionului-santinelă dar clinic inaparente**
pN1mi numai micrometastaze (0.2-2.0 mm)
pN1a metastaze în 1-3 ganglioni axilari
pN1b micrometastaze în ganglionii mamari interni detectate prin biopsierea ganglionului santinelă dar
clinic inaparente**
pN1c micrometastaze în 1-3 ganglioni axilari şi în ganglionii mamari interni detectate prin biopsierea
ganglionului-santinelă dar clinic inaparente (când sunt > 3 ganglioni pozitivi se clasifică ca pN3b)
pN2 metastaze în 4-9 ganglioni axilari sau metastaze în ganglionii mamari interni clinic
aparente* în absenţa metastazelor în ganglionii axilari
pN2a metastaze în 4-9 ganglioni axilari (cel puţin 1 depozit tumoral > 2.0 mm)
pN2b metastaze în ganglionii mamari interni clinic aparente în absenţa celor în ganglionii axilari
pN3 metastaze în ≥ 10 ganglioni axilari sau în ganglionii subclaviculari sau clinic aparente în
ganglionii mamari interni
pN3a metastaze în ≥ 10 ganglioni axilari (cel puţin 1 depozit tumoral > 2.0 mm) sau metastaze în
ganglionii subclaviculari
pN3b metastaze în ganglionii mamari interni clinic aparente* în prezenţa a ≥ 1 ganglion axilar pozitiv,
sau micrometastaze în > 3 ganglioni axilari şi mamari interni detectate prin biopsierea
ganglionului-santinelă dar clinic inaparente
pN3c metastaze în ganglionii supraclaviculari homolaterali
(**clinic inaparent = nedetectat prin examene clinice / imagistice, exclusiv limfoscintigrafia ganglionului-santinelă)
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul IIA To-1 N1 Mo
T2 No Mo
T3 No Mo
Stadiul IIIA To-2 N2 Mo
T3 N1-2 Mo
Stadiul IIIB T4 No-2 Mo
Stadiul IIIC Orice T N3 Mo
Clasificarea R (prezenţa sau absenţa tumorii reziduale după tratament)

Rx prezenţa tumorii reziduale nu poate fi evaluată
R0 fără tumoră reziduală
R1 tumoră reziduală microscopică
R2 tumoră reziduală macroscopică
• Deşi stadializarea clinică precede chirurgia, poate fi utilizată ca termen prognostic;

planificarea terapeutică trebuie însă să aştepte rezultatele evaluării histopatologice
postoperatorii (stadializarea definitivă). La peste 30% din pacientele cu CM, dar fără
adenopatii palpabile, evaluarea histologică a ganglionilor axilari relevă prezenţa de
micrometastaze.
277
CANCERUL MAMAR
PROGNOSTIC
Factorii prognostici cu valoare recunoscută în CM sunt următorii:
• Numărul ganglionilor axilari pozitivi
− cel mai puternic indicator prognostic
− disecţia ganglionară axilară trebuie să preleve ≥10 ganglioni pentru o evaluare adecvată
3 grupe prognostice: fără ganglioni invadaţi (No), 1-3 ganglioni invadaţi, ≥4 ganglioni invadaţi
• Mărimea tumorii
− T < 1 cm prezintă un prognostic favorabil la pacientele cu No
• Gradul nuclear şi diferenţierea tisulară
− tumorile cu histologie slab diferenţiată şi grad nuclear crescut au prognostic nefavorabil
− sistemul cel mai des utilizat este Scarff-Bloom-Richardson (SBR) şi gradul nuclear Fisher
• Statusul receptorilor estrogenici (RE) şi progesteronici (RP)
− tumorile cu RE+ prezintă un prognostic mai bun
• Tipul histologic
− prognosticul CDI şi CLI este similar
− carcinoamele mucinoase (coloide), medulare şi tubulare prezintă un prognostic favorabil
dacă dimensiunea maximă a tumorii este < 3 cm
− carcinomul inflamator are prognosticul cel mai nefavorabil
− 4 categorii de prognostic:
- excelent (>80% supravieţuire la 10 ani): carcinoamele tubulare, cribriform invaziv,
mucinos şi carcinoamele tubulo-lobulare,
- bun (60-80% supravieţuire la 10 ani): carcinoamele tubulare mixte, ductal mixt şi
carcinoamele lobulare alveolare,
- mediu (50-60% supravieţuire la 10 ani) include: carcinomul lobular clasic, invaziv
papilar, medular şi carcinomul medular atipic,
- nefavorabil (50% supravieţuire la 10 ani): carcinomul ductal invaziv (NOS), ductal
mixt şi lobular, lobular mixt şi carcinomul lobular solid [9].
• Expresia HER2/neu
− supraexpresia este evident asociată cu un prognostic nefavorabil (supravieţuire mediană de 3
ani, faţă de 6-7ani la pacientele cu CM HER2/neu–) [4,10].
• Expresia profilului genetic
− oncotipul DX (nou profil genetic identificat în studiul NSABP prin expresia a 21 de gene)
poate prevedea recidiva tumorală în stadiul I-II, No, RE+; poate fi un factor prognostic [4]
CATEGORII TERAPEUTICE
Cancerul mamar este vindecabil în proporţii importante în stadiile iniţiale şi poate fi
ameliorat frecvent şi pe lungă durată în stadiile avansate. Conduita terapeutică este
condiţionată de stadiul bolii, vârsta bolnavei, statusul menopauzal, prezenţa receptorilor
hormonali şi nivelul de expresie al HER2/neu.
În funcţie de prima secvenţă terapeutică, chirurgicală sau non-chirurgicală, se disting
mai multe categorii terapeutice.
Cancerul mamar operabil
• Leziunile din stadiile 0, I, IIA, IIB şi o parte din IIIA (T3,N1) şi IIIC (T1-3,N3a-b);
• Obiectivul terapeutic este vindecarea;
• Secvenţa terapeutică iniţială este chirurgia, cu precizarea conduitei ulterioare în
funcţie de informaţia histopatologică.
278
Cancerul mamar
Cancerul mamar local avansat (inoperabil)
• Leziunile din stadiile IIIA (To-3,N2), IIIB (T4,No-2) şi IIIC (To-3,N3c);
• Obiectivul terapeutic este vindecarea.
• Etapa iniţială constă într-un tratament sistemic, citostatic (CHT) sau hormonal (HT).
→ În cazul unui răspuns favorabil, se recurge la chirurgie (de cele mai multe
ori mastectomie radicală modificată, MRM), urmată de radioterapie (RT).
→ Dacă răspunsul este nefavorabil, se va continua cu RT (DT 50 Gy)
→ Un răspuns bun va permite, în continuare, MRM
→ Dacă răspunsul este nefavorabil, se continuă RT până la DT 70 Gy.
Cancerul mamar metastazat/ recidivat
• Leziunile din stadiul IV (M+) şi recidivele loco-regionale şi/sau la distanţă.
• Obiectivul terapeutic la aceste paciente este de obicei paliaţia (asigurarea unei
calităţi a vieţii acceptabile):
− Există o minoritate de bolnave, mai ales între cele cu recidivă loco-regională, la care
obiectivul terapeutic este vindecarea.
• Secvenţa terapeutică iniţială poate fi sistemică (CHT, HT) sau loco-regională (RT
precedată sau nu de o excizie chirurgicală) [10].
NOUA CLASIFICARE MOLECULARĂ

Foarte recent, utilizarea tehnologiei ADN microarrays şi a „semnăturii genetice” a
permis o nouă clasificare a CM în funcţie de statusul receptorilor estrogenici (RE),
progesteronici (PR) şi al HER2/neu, şi distribuirea pacientelor în cel puţin 4 subtipuri cu
implicaţii clinice majore:
• RE+, RP+, HER2/neu– (tipul luminal A): mai frecvent la femeile în postmenopauză
(67% dintre toate CM) – tumori bine diferenţiate (G1), cu mutaţii p53 în 20% cazuri,
indice de proliferare scăzut, care sunt cel mai eficient tratate prin hormonoterapie
singură; sunt considerate tumori de prognostic favorabil.
• RE+, RP+, HER2/neu+ (tipul luminal B): include tumori care nu evoluează mai bine
sub tamoxifen, ci sub inhibitori de aromatază, şi pot beneficia şi de chimioterapie, pe
lângă hormonoterapie.
• RE–, RP–, HER2/neu+ (tipul HER2 array pozitiv) (a nu se identifica cu tumorile
HER2/neu pozitive, deoarece include mai ales pacientele cu receptori estrogeni
negativi!): circa 15% din tumorile mamare, fără asociaţie cu vârsta, rasa sau factorii
de risc hormonali cunoscuţi, cu risc crescut de recidivă, chimiosensibile la
antracicline şi taxani în neoadjuvanţă (46% vs. 7%), la care se înregistrează o
eficacitate crescută a chimioterapiei în asociere cu trastuzumab şi bevacizumab în
formele metastatice.
• RE–, RP–, HER2/neu– (tipul bazal, status „triplu negativ”): mai frecvent la femeile
în premenopauză, de rasă afro-americană (20% din toate CM) – tumori cu grad de
diferenţiere redus (G3), indice de proliferare crescut, cu mutaţii BRCA1 reduse,
mutaţii p53 foarte frecvente, chimiosensibile la alkilanţi, rezistente la taxani,
trastuzumab şi endocrinoterapie; sunt considerate actual de prognostic foarte
nefavorabil şi sunt propuse pentru tratament iniţial cu chimioterapie high-dose sau cu
agenţi experimentali [68].
279
CANCERUL MAMAR
„Planul tratamentului multidisciplinar trebuie să integreze terapiile loco-regionale şi
sistemice, precum şi secvenţa acestora (III,B)” [1].
CANCERUL MAMAR OPERABIL

Leziunile benigne cu risc crescut
► Hiperplazia ductală atipică (HDA)
Riscul de CM creşte de 4-5 ori la pacientele cu HDA.
• Există o varietate de criterii diagnostice în diagnosticul HDA.
• Atitudinea curentă în prezenţa HDA constă în supravegherea periodică strictă
(examinare clinică şi mamografică).
− Studiul NSABP-P1 – reducere a riscului cu 86% la pacientele tratate cu tamoxifen [11].
Carcinoamele microinvazive (Tis, No, Mo)
► Carcinomul lobular in situ (CLIS)
• CLIS nu este considerat cancer, ci un marker pentru riscul crescut de dezvoltare a
CM invaziv (21% la 15 ani, 1% pe an).
Descoperirea CLIS este microscopică, incidentală, fără expresie mamografică; de obicei
este multicentric şi bilateral.
• Urmărire periodică riguroasă: examen clinic la fiecare 4 luni, mamografie anuală.
− Tamoxifen ar putea fi utilizat în prevenţia CM (studiul NSABP-P1 – reducerea cu 56% a
riscului de CM invaziv), dar rămâne totuşi sub evaluare [12].
− Mastectomia bilaterală profilactică nu este recomandată actual (rată crescută de recidive prin
cancere invazive).
► Carcinomul ductal in situ (CDIS)
• Tip histologic: comedo/non-comedo (micropapilar, papilar, solid, cribriform).
• Prin utilizarea extensivă a mamografiei, numărul diagnosticelor de CDIS
(microcalcificări şi anomalii de ţesut moale) a crescut în ultimii ani.
• Tratamentul standard constă în lumpectomie (tumorectomie) sau sectorectomie în
limite de siguranţă oncologică, fără disecţie axilară, urmată de radioterapie (RT) în
DT = 50 Gy + tamoxifen adjuvant (I,B) [1].
− utilizarea adecvată a chirurgiei conservatoare nu se poate realiza decât prin reperarea
preoperatorie a leziunii cu fire metalice tip harpon;
− toate calcificările maligne trebuie extirpate înainte de începerea RT;
− tamoxifen reduce riscul de recidivă in situ şi invazivă, ipsi- sau controlaterală.
• Alte opţiuni terapeutice sunt:
− chirurgia conservatorie fără RT, numai la anumite paciente cu index prognostic (indice van
Nuys) mic – tumoră unicentrică, < 5 mm, G1 [11].
Scoru van Nuys ia în considerare 4 factori: mărimea tumorii, marginile de rezecţie, clasificarea
patologică şi vârsta.
− mastectomia totală simplă (MS) cu sau fără tamoxifen adjuvant, în cazul unor leziuni
multicentrice sau întinse pe ≥ 2 cadrane sau cu margini negative ale piesei de sectorectomie
[10].
− Opţional, MS poate fi urmată de o intervenţie de reconstrucţie mamară.
280
Cancerul mamar
• Aspecte legate de opţiunile pacientelor, ţinând cont de:

− supravieţuirea pe termen lung
− posibilitatea şi consecinţele recurenţei locale
− factori psihologici (teama de cancer, atitudinea faţă de iradiere)
− aspectul cosmetic
− adaptarea sexuală
− aspectul funcţional [13].
Carcinoamele invazive
• Tratamentul chirurgical este prima secvenţă terapeutică, cu două opţiuni (intervenţia
conservatoare şi mastectomia, ambele în asociaţie cu disecţia ganglionară axilară) de
valoare egală în ce priveşte supravieţuirea, controlul local fiind însă inferior cu circa
8-10% în cazul tratamentului conservator.
► Chirurgia conservatoare
• Excizie locală largă, în limite de siguranţă oncologică, cu evidare ganglionară a
nivelelor axilare I-II, urmată obligatoriu de iradierea sânului cu DT 50 Gy, cu boost
de 16-18 Gy la nivelul patului tumoral.

„Contraindicaţiile chirurgiei conservative includ: tumorile multicentrice, mari (> 3-4 cm),
marginile invadate după rezecţie” [1].
Contraindicaţii absolute ale unei intervenţii chirurgicale conservatoare:

• ≥ 2 tumori situate în cadrane diferite sau microcalcificări difuze cu aspect malign;
• RT regiunii pectorale în antecedente, la o doză care cumulată cu doza postoperatorie
necesară de 50 Gy ar duce la o DT inacceptabilă (> 70 Gy);
• prezenţa unei sarcini, mai ales în primele 2 trimestre;
• margini pozitive ale piesei de rezecţie chirurgicală, în situaţia în care o nouă excizie
ar compromite rezultatul cosmetic al intervenţiei [13].
Contraindicaţii relative ale unei intervenţii chirurgicale conservatoare:
• colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat);
• tumori macroscopic multiple în acelaşi cadran, sau microcalcificări cu semnificaţie
incertă la mamografie;
• sân mare, cu ptoză de gradul III la care reproductibilitatea poziţiei pe masa de
iradiere şi omogenitatea dozei nu pot fi asigurate [4].
► Mastectomia radicală modificată (MRM)

• Extirparea sânului în totalitate, cu evidare ganglionară a nivelelor axilare I-II (nivelul
III se rezecă în cazul în care intraoperator se evidenţiază adenopatii suspecte) [13].
• MRM va fi urmată de iradierea peretelui toracic (DT 40 Gy) în cazul în care există
cel puţin unul dintre următorii factori:
− tumoră > 5 cm
− ≥ 4 ganglioni axilari pozitivi
− margine de rezecţie pozitivă sau la distanţă mai mică de 1 mm faţă de tumoră
− opţional: 1-3 ganglion(i) axilar(i) pozitiv(i), dar cu efracţie capsulară [14].
281
CANCERUL MAMAR
• RT adjuvantă trebuie începută imediat ce plaga operatorie este cicatrizată [15].

− dacă se administrează CHT adjuvantă, RT va fi secvenţială, după terminarea acesteia (dar
nu la >6 luni de la intervenţia chirurgicală) sau, în cazul existenţei unor factori de risc
multipli pentru recidivă, concomitentă, intercalată între administrările de citostatice.
► Disecţia ganglionară axilară

• Furnizează cea mai importantă informaţie prognostică.
• Beneficiu terapeutic minim, mai ales în CM cu axila negativă.
− dintre pacientele cNo, 30% prezintă histologie pozitivă după disecţie!
• Asociată cu risc de limfedem (10-25%) moderat până la sever (variază cu nivelul de
disecţie axilară) [16].
► Biopsia ganglionului-santinelă
În mod opţional, în instituţiile medicale în care există condiţiile şi experienţa necesare,
limfadenectomia axilară de nivel I-II poate fi înlocuită cu biopsia ganglionului-san-
tinelă, procedură minim invazivă pentru stadializarea axilară, care în aceste centre
identifică un ganglion la 92-98% dintre paciente [17]. În caz de pozitivitate a acestuia se
recomandă însă o limfadenectomie a nivelelor I şi II [18].
− un trasor radioactiv sau un colorant vital (tuş de India) este injectat intradermic, în aria
tumorii mamare;
− se explorează axila ipsilaterală, ganglionul marcat radioactiv/ colorat fiind excizat şi
examinat histologic.
► Reconstrucţia mamară
Tot opţional, la pacientele care optează pentru mastectomie totală (MRM sau MS) poate
fi utilizată chirurgia reconstructivă [19]:
− expander-ul poate fi implantat la momentul mastectomiei (reconstrucţia imediată) sau
ulterior (reconstrucţia tardivă amânată), volumul său fiind crescut lent, treptat, în câteva luni
[13];
− în unele cazuri este necesară o intervenţie corectivă la sânul controlateral.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia adjuvantă

Radioterapia (RT) este parte integrată a tratamentului conservator al sânului, obligatorie
după tumorectomie/ sectorectomie.
• Suplimentarea (boost) cu 10-15 Gy peste DT = 45-50 Gy în patul tumoral este
eficace.
• Iradierea ariilor ganglionare supraclaviculare/ mamare interne are aceleaşi indicaţii
ca după chirurgia radicală.
RT postmastectomie poate ameliora supravieţuirea pacientelor cu CM cu risc crescut (≥
4 ganglioni invadaţi) cu vârste < 70 ani. Acest beneficiu de supravieţuire trebuie
confirmat şi la pacienta vârstnică [20].
• Dacă nu sunt evidenţiaţi ganglioni axilari pozitivi, iradierea regiunilor ganglionare nu
este necesară.
− Excepţie: RT ganglionilor mamari interni când tumora primară (> 2 cm) a fost situată central
sau în cadranele interne, sau când există semne clinice sau imagistice de interesare
ganglionară mamară internă [19].
282
Cancerul mamar
• Pentru cazurile cu carcinoame invazive, pe lângă patul tumoral se iradiază şi zona

supraclaviculară dacă sunt ≥ 4 ganglioni axilari pozitivi sau există ganglioni pozitivi
la nivelul II sau III axilar (skip metastases).
• RT postmastectomie pe peretele toracic şi ganglionii supraclaviculari scade riscul de
recidivă loco-regională la pacientele cu ≥ 4 ganglioni invadaţi, la cele cu dimensiuni
tumorale > 5 cm (T3-4) şi/sau tumori cu invazia pielii / musculaturii adiacente [17].

„Radioterapia sânului este obligatorie după intervenţiile chirurgicale conservatorii (I,A).
Radioterapia postmastectomie este recomandată la pacientele cu 4 sau mai mulţi
ganglioni invadaţi (II,B) şi este sugerată de tumorile T3 cu ganglioni axilari pozitivi
(III,B)” [1].
Recomandare American Society for Therapeutic Radiology and Oncology, American

College of Radiology, ASCO, Health Canada:
„Nu există suficiente dovezi pentru a recomanda radioterapia postmastectomie radicală
la paciente cu 1-3 ganglioni axilari pozitivi.”
• La pacientele care necesită chimioterapie, RT va fi administrată în general după

aceasta, dar într-un interval care nu va depăşi 6 luni de la intervenţie.
TABEL 7-4. Indicaţiile radioterapiei conformaţionale
Includerea a > 1 cm miocard şi/sau > 2-2.5 cm plămân în câmpurile de iradiere standard
Localizarea tumorii la sânul stâng
Sâni de volum mare
Vârsta < 60 ani
Stadii incipiente
Afecţiuni cardiace sau pulmonare coexistente
Tratamente cu citostatice cu toxicitate cardiacă şi/sau pulmonară
după Ghilezan N, 2005 [13].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia adjuvantă

Înainte de a se lua decizia utilizării terapiei sistemice adjuvante se va proceda la
evaluarea factorilor prognostici.
Pentru fiecare individ, alegerea tratamentului adjuvant trebuie să ia în considerare [21]:
• beneficiile potenţiale,
• efectele secundare posibile,
• preferinţa pacientului.
Statusul ganglionar rămâne cea mai importantă caracteristică pentru definirea categoriei
de risc şi decizia terapeutică [22,23,24].
Actual se consideră că beneficiază de tratament adjuvant:
• toate categoriile de paciente cu carcinoame invazive măsurând ≥ 1cm şi/sau;
• pacientele cu tumori mamare de orice mărime asociate cu metastaze ganglionare (N–/
N+, pre-/postmenopauză, receptori –/+).
283
CANCERUL MAMAR
La pacientele cu ganglioni negativi (No), tratamentul adjuvant se va administra conform
factorilor de risc stratificaţi de ghidurile ESMO şi St. Gallen (III,B)” [1].
• Deşi au un prognostic net favorabil, aceste paciente vor prezenta totuşi recidive în
20% din cazuri.
• În funcţie de dimensiunea tumorii, statusul receptorilor hormonali, gradul de
malignitate şi vârsta, s-au stabilit şi pentru această categorie mai multe subgrupe
prognostice (Tabel 5).
• În mod opţional agresivitatea chimioterapiei (CHT) poate fi adaptată în funcţie de
grupele de risc N+ (Tabel 1).
TABEL 7-5. Stratificarea factorilor de risc în CM [1]

Dimensiuni RE/RP Grading Vârstă Comentariu
Risc scăzut < 2cm pozitiv 1 > 35 ani Toţi factorii trebuie să fie prezenţi
Risc crescut > 2cm negativ 2-3 < 35 ani Cel puţin un factor prezent

„Utilizând metoda imunohistochimică, RE/RP sunt consideraţi de obicei pozitivi când >
10% din celule se colorează (slab sau puternic) fie pentru RE, fie pentru RP (IV,B).
Unele răspunsuri la hormonoterapie se înregistrează şi când numai 1-10% din celulele
tumorale sunt pozitive (III,B). Tumorile mamare RE şi/sau RP pozitive sunt considerate
“endocrin sensibile” [1].
TABEL 7-6. Definirea categoriilor de risc pentru pacientele cu CM operat [28]

Categoria de risc Caracteristici
Risc scăzut - Ganglioni negativi ŞI toate caracteristicile de mai jos:
pT ≤ 2 cm ŞI
Grad histologic şi/sau nuclear 1 ŞI
Absenţa invaziei vasculare peritumorale ŞI
Absenţa supraexpresiei / amplificării genei HER2/neu ŞI
Vârsta ≥ 35 ani
Risc intermediar - Ganglioni negativi ŞI cel puţin una dintre caracteristicile de mai jos:
pT > 2 cm SAU
Grad histologic şi/sau nuclear 2-3 SAU
Prezenţa invaziei vasculare peritumorale SAU
Prezenţa supraexpresiei / amplificării genei HER2/neu SAU
Vârsta < 35 ani
- Ganglioni pozitivi (1-3 ganglioni invadaţi) ŞI

Absenţa supraexpresiei / amplificării genei HER2/neu
Risc crescut - Ganglioni pozitivi (1-3 ganglioni invadaţi) ŞI

Prezenţa supraexpresiei / amplificării genei HER2/neu
- Ganglioni pozitivi (≥ 4 ganglioni invadaţi)
284
Risc înalt Risc intermediar Risc scăzut
CHT→TMX sau TMX(±AO)(±CHT) sau TMX sau

CHT→TMX + AO sau CHT→TMX(±AO) sau nimic sau
CHT→IA + AO TMX sau GnRH
AO
Premenopauză
CHT→TMX sau TMX sau TMX sau

Responsiv
CHT→IA IA sau IA sau

CHT→TMX sau nimic
CHT→IA
Indicaţie de trecere la IA după TMX: exemestan / anastrozol Indicaţie de trecere la IA după TMX: exemestan / anastrozol
Postmenopauză
(2-3 ani) şi letrozol (5 ani) (2-3 ani) şi letrozol (5 ani)
CHT→TMX sau CHT→TMX(±AO) sau TMX sau

CHT→TMX + AO sau TMX ± AO (±CHT) sau nimic sau
CHT→IA + AO CHT→IA + AO sau analog GnRH
AO
Premenopauză
Neclar
CHT→IA sau CHT→IA sau TMX sau

CHT→ TMX CHT→TMX IA sau
nimic
Indicaţie de trecere la IA după TMX: exemestan / anastrozol Indicaţie de trecere la IA după TMX: exemestan / anastrozol
Postmenopauză
(2-3 ani) şi letrozol (5 ani) (2-3 ani) şi letrozol (5 ani)
CHT – chimioterapie, TMX – tamoxifen, IA – inhibitori de aromatază, AO – ablaţie ovariană

Tratamentul în funcţie de răspunsul la terapiile endocrine
CHT CHT Nu se aplică
Protocoale: AC sau A→CMF; FEC sau CAF (zilele 1,8 la Protocoale: AC, CMF; AC sau A→CMF; FEC (ziua 1 la
sau
fiecare 28 zile); FEC (ziua 1 la fiecare 21 zile); fiecare 21 zile);

Premenopauză
Protocoale pe bază de taxani: AC sau A→paclitaxel, (Protocoale pe bază de taxani: AC sau A→ paclitaxel,
postmenopauză
Non-responsiv
TABEL 7-7. Tratamentele sistemice adjuvante pentru pacientele cu CM operabile [28]
FEC100→docetaxel, TAC; (Regimuri doză dense) FEC100→ docetaxel, TAC)

Cancerul mamar
285
CANCERUL MAMAR
„Chimioterapia adjuvantă trebuie să utilizeze regimuri de polichimioterapie (I,A).
La pacientele cu ganglioni atât pozitivi (N+), cât şi negativi (No), protocoalele pe bază de
antracicline sunt discret superioare faţă de CMF intravenos (I,A). Totuşi, pare să existe
o doză-prag pentru antracicline în adjuvanţă, sub care eficacitatea este redusă (I,A).
4 cicluri AC au demonstrat o eficacitate egală cu 6 cicluri de CMF la pacientele cu 1-3
ganglioni axilari invadaţi (I,A).
La conferinţa St. Gallen 2003, 4 cicluri AC sau 6 cicluri CMF au fost considerate adecvate
pentru pacientele cu RE şi/sau RP pozitivi, în timp ce pacientele cu RE şi RP negativi
sunt considerate candidate pentru regimuri de chimioterapie mai prelungite.
În 2006, consensul de tratament presupune ca asocierea citostatică să includă o
antraciclină, iar durata chimioterapiei să fie de cel puţin patru cicluri Taxanii trebuie să
fie utilizaţi la pacienţii cu risc crescut (high risk), în special când RE sunt negativi.
Utilizarea schemelor cu densitate crescută de doză (dose-dense) cu factori de stimulare
granulocitară (G-CSF) este controversată” [1].
La conferinţa St. Gallen 2005, regimurile mai puţin intensive precum AC, EC sau CMF
„clasic” au fost recomandate la pacientele cu ganglioni axilari negativi (No). Regimurile
intensive, cum ar fi AC/A→CMF, CAF, FEC100, FEC canadian, FEC tailored,
FEC100→docetaxel, asocierea doză-densă ciclofosfamid, doxorubicin, paclitaxel, şi
TAC (docetaxel, doxorubicin, ciclofosfamid) sunt mai frecvent rezervate pacientelor cu
ganglioni pozitivi [28].
• Durata CHT este controversată; se admite că o durată de 4-6 luni (6 cicluri la 3-4
săptămâni) este recomandată la pacientele cu risc crescut de recidivă [28].
• Majoritatea experţilor (dar nu toţi!) sunt de acord cu necesitatea iniţierii CHT
adjuvantă în curs de 3-4 săptămâni de la intervenţia chirurgicală la pacientele
endocrin non-responsive.
• Beneficiile CHT adjuvante cu antracicline par să fie limitate doar la pacientele cu
tumori cu supraexpresia sau amplificarea HER-2)metaanaliză, 5.354 paciente) [71].
TABEL 7-8. Protocoale de chimioterapie adjuvantă în CM [29]
CMF „clasic” (Bonadonna)

2
Ciclofosfamidă 100 mg/m /zi P.O. zilele 1-14
2
Metotrexat 40 mg/m /zi I.V. zilele 1-8
2
5-Fluoruracil 600 mg/m /zi I.V. zilele 1-8
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri). Intensitatea optimă a dozei trebuie să fie > 65.
CMF (I.V.) „standard”

Ciclofosfamidă 600 mg/m² I.V. zilele 1, 8
Metotrexat 40 mg/m² I.V. zilele 1, 8
5-Fluorouracil 600 mg/m² I.V. zilele 1, 8
AC
Ciclofosfamida 600 mg/m² I.V. ziua 1 (+ ziua 8)
Adriamicin (doxorubicin) 60 mg/m² I.V. ziua 1
286
Cancerul mamar
CAF40 (50, 100)
Ciclofosfamida 400 (500, 1000) mg/m² I.V. ziua 1
Adriamicin (doxorubicin) 40 (50, 100) mg/m² I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 400 (500, 1000) mg/m² I.V. zilele 1,8
CAF „american”
Ciclofosfamida 100 mg/m²/zi P.O. zilele 1-14
Doxorubicin 30 mg/m²/zi I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. ziua 1
EC
Ciclofosfamida 600 mg/m² I.V. ziua 1
Epirubicin 60-120 mg/m² I.V. în ziua 1
FEC100 (90)
Epirubicin (farmorubicin) 100 (90) mg/m² I.V. zilele 1,8
5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. zilele 1,8
FEC „canadian”
Ciclofosfamida 75 mg/m²/zi P.O. zilele 1-14
Epirubicin (farmorubicin) 60 mg/m² I.V. zilele 1,8
5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. zilele 1,8
AC → paclitaxel / docetaxel
Adriamicin (doxorubicin) 60 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4 cicluri), urmat secvenţial de:
Paclitaxel 175-225 mg/m² I.V. ziua 1 sau
TAC
Doxorubicină 50 mg/m² I.V. ziua 1
TABEL 7-9. Secvenţierea chimioterapiei adjuvante în CM (ESMO 2007)

Regim Nr. cicluri Durata ciclurilor (săptămâni)
A→CMF 4→4 (-8) 3→4
FEC 6 4
AC→T 4→4 3→3
AC→T (cu G-CSF) 4→4 2→2
DAC 6 3
FEC→ D 3→ 3 3→3
FEC100 6 3
A →D→CMF 3→3→3 3→3→4
A, doxorubicin; C, ciclofosfamid; D, docetaxel; E, epirubicin; F, 5-fluorouracil, M, metotrexat; T, paclitaxel
287
CANCERUL MAMAR
Chimioterapia neoadjuvantă prezintă unele aspecte controversate în CM operabile.
• Indicaţia standard se referă la pacientele care doresc un tratament conservator, însă
acesta nu poate fi efectuat cu rezultat cosmetic bun, din cauza unui raport nefavorabil
tumoră/ sân (tumoră mare/ sân mic).
• Regimurile de tratament sistemic sunt aceleaşi ca în poziţie adjuvantă.
• Tratamentul chimioterapic se va face până în momentul în care dimensiunile tumorii
permit efectuarea unei intervenţii conservatoare cu un bun rezultat cosmetic.

„Terapia sistemică primară (neoadjuvantă) reprezintă o alternativă în tumorile mari,
operabile, pentru a permite chirurgia conservatorie (I,A).”
Radioterapia neoadjuvantă
• Este contraindicată RT preoperatorie a sânului, în intenţia de a diminua dimensiunea
tumorii, în cazul în care se doreşte efectuarea unei chirurgii conservatoare [4,5].
Tratamentul sistemic: Trastuzumab adjuvant
Trastuzumab (Herceptin®) este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă de
receptorul HER2/neu.
• Terapia adjuvantă cu trastuzumab la pacientele cu CM care prezintă supraexpresia
sau amplificarea HER2/neu determină beneficii substanţiale.
Patru studii randomizate (NSABP B-31, NCCTG-N9831, HERA, BCIRG 006), înrolând
aproximativ 13.000 de femei, au comunicat o reducere cu 33% a riscului de deces şi cu circa 50%
a ratelor de recidivă, consecutiv utilizării trastuzumab în adjuvanţă.
În adjuvanţă, o cură scurtă de 9 săptămâni cu trastuzumab asociat fie cu docetaxel, fie cu
vinorelbină, determină un beneficiu de supravieţuire fără progresie (PFS) de aceeaşi magnitudine
cu aceea observată după administrarea trastuzumab în adjuvanţă timp de 1 an (studiul FinHER).
Toxicitatea cardiacă a trastuzumab este acceptabilă, reversibilă şi responsivă la
tratamentul standard [32].
TABEL 7-10. Protocol de prescriere a tratamentului adjuvant cu trastuzumab

- IHC şi/sau test FISH pozitiv pentru HER2/neu
- ganglioni limfatici negativi şi T > 2 cm sau G2-3, vârsta <35 ani
- ganglioni limfatici pozitivi
- fracţia de ejecţie cardiacă (LVEF) > 50% la momentul iniţierii tratamentului
- LVEF < 50% la momentul iniţierii tratamentului
- afecţiuni cardiace importante (insuficienţa cardiacă, angina pectorală cu tratament, tulburări de
conducere, cardiomegalie, HTA necontrolată medicamentos, istoric recent de infarct de miocard)
Scheme recomandate
- (A)EC x 4 → P qw x 12 + T qw x 51
- (A)EC x 4 → D q3w x 3 + T qw x 12, apoi q3w x 14
- D q3w x 3 + T qw x 9 → FEC x 3
A: adriamicin 60 mg/m²; E: epirubicin: 60-70 mg/m²; C: ciclofosfamid 600 mg/m2; P qw: paclitaxel 80 mg/m²
săptămânal; D q3w: docetaxel 80-100 mg/m² la fiecare 3 săptămâni; T qw: trastuzumab 4 mg/kg (doza de
încărcare) → 2 mg/kg săptămânal; T q3w: trastuzumab 6 mg/kg la fiecare 3 săptămâni.
288
Cancerul mamar
Dacă este preconizată, RT se va administra după terminarea tratamentului şi nu va include
ganglionii mamari interni.
Durata
Recomandare ESMO 2007: „Durata standard a tratamentului standard cu trastuzumab nu
a fost încă stabilită; actual se recomandă durata de 1 an” [69].
Monitorizare
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice la intervale de 3-6 luni
- LVEF se va măsura la 3, 6, 9 şi 12 luni de la începutul tratamentului cu trastuzumab.

- dacă se constată progresia bolii sub tratament, administrarea trastuzumab se întrerupe definitiv
- dacă se constată scăderea LVEF la 10-15% sub limita normală sau cu > 16 puncte procentuale de
la momentul iniţierii tratamentului se întrerupe administrarea; se va reevalua LVEF după 4
săptămâni – dacă valoarea nu se normalizează, tratamentul se întrerupe definitiv.
Tratamentul sistemic: Hormonoterapia adjuvantă

• Terapia hormonală are indicaţii pentru toate categoriile de bolnave care prezintă
receptori estrogenici (RE) şi/sau progesteronici (RP) pozitivi.
• Probabil, expresia RE este cel mai puternic factor predictiv pentru terapia estrogenică
şi ar putea reprezenta şi un factor predictiv negativ pentru chimioterapie!
• Bolnavele în premenopauză beneficiază de inhibiţie ovariană (administrare de
agonişti GnRH, radiomenoliză sau ablaţie chirurgicală) urmată de administrarea de
tamoxifen.
• Pentru bolnavele în postmenopauză, prima linie de tratament hormonal este
reprezentată de inhibitorii de aromatază (IA); administrarea de tamoxifen (TMX) este
o alternativă mai puţin eficientă la aceste paciente (Tabel 5) [22,23].
Consens la Conferinţa St. Gallen 2005:

„Se consideră hormonoresponsive (pot beneficia de hormonoterapie) tumorile cu un
nivel al RE / RP > 10%. Trăsăturile care indică lipsa de răspuns la hormonoterapie
includ: nivele reduse de RE (obişnuit considerat < 10% din celule pozitive), absenţa RP,
supraexpresia HER2/neu” [28].
TABEL 7-11. Tratamentul hormonal în adjuvanţă

Compus Doză (mg) Interval Durată
Premenopauză:
Analog GnRH 3,6 Ziua 1 (la 28 zile) 2 ani
TMX 20 Zilnic 5 ani
Postmenopauză:
IA cf. Rp cf. Rp cf. Rp
TMX 20 Zilnic 5 ani
289
CANCERUL MAMAR
Inhibiţia ovariană
• Ablaţia ovariană (AO) prezintă rezultate echivalente cu chimioterapia de tip CMF la
femeile în premenopauză cu tumori endocrin responsive (I,A).
− Ovariectomia bilaterală şi iradierea ovarelor (radiomenoliza) conduc la supresia definitivă a
funcţiei ovariene.
− Analogii LHRH determină în general o inhibiţie ovariană reversibilă; se administrează ≥2
ani, dar durata optimă nu este precizată (III,D). Administrarea de leuprolid timp de 2 ani este
cel puţin, sau chiar mai eficace, decât 6 luni de CMF adjuvant în CM RE+ şi N+ [25].
• Rolul asocierii AO la pacientele care primesc CHT adjuvantă rămâne controversat
(majoritatea studiilor nu demonstrează beneficii), mai ales la pacientele cu vârste >40
ani cu amenoree permanentă după CHT (50%) [25,26].
− AO este cea mai veche formă de tratament sistemic la femeile în premenopauză, care
ameliorează supravieţuirea pe termen lung chiar şi în absenţa CHT; pare mai benefică la
femeile tinere, cu risc mai mic de insuficienţă ovariană postCHT.
• Inhibiţia ovariană a fost acceptată ca alternativă, când administrarea de tamoxifen
este contraindicată (St. Gallen 2005) [28].
• La femeile în premenopauză rolul ovarectomiei şi al tamoxifen este bine stabilit [27].
− AO+TMX determină o reducere a ratelor de recidivă cu 25±7% şi o reducere a mortalităţii
cu 24±7% comparativ cu femeile fără tratament, ameliorează supravieţuirea fără boală
(DFS) (45,0% vs. 39,0%) şi supravieţuirea generală (52,4% vs. 46,1%).
Tamoxifen
Tamoxifen (TMX) este un modulator selectiv al receptorului estrogenic (SERM).

„Pacientele cu RE şi/sau RP pozitivi trebuie să primească tamoxifen 20 mg/zi, 5 ani (I,A).
Prelungirea perioadei de administrare a tamoxifen mai mult de 5 ani nu a demonstrat
beneficii şi nu se recomandă. Tamoxifen trebuie început după completarea CHT (II,A).
Pacientele cu RE şi RP negativi (I,A) şi/sau HER2/neu pozitiv (II,C) nu trebuie să
primească tratament cu TMX. Utilizarea tamoxifen concomitent cu radioterapia nu este
recomandată datorită riscului crescut de toxicitate secundară pulmonară (III,C)” [1].
• În stadiile iniţiale de CM, tamoxifen scade riscul de recidivă cu 42% şi riscul absolut
de deces cu 22% la paciente cu tumori RE+, atât în pre- cât şi în postmenopauză [13].
• Tamoxifen scade incidenţa CM în sânul controlateral cu aproximativ 50%.
− Studiul EBCTCG (2005): TMX determină o reducere absolută a recidivei cu 11,8±1,3% şi a
mortalităţii cu 9,2±1,2% la femeile cu RE+ (12,6±2,0% în cazurile N+ şi 5,3±0,9% în cele
No, indiferent de vârstă, CHT adjuvantă sau doza de tamoxifen [30].
• Tamoxifen poate fi asociat cu efecte secundare severe:
− tromboembolism
− osteoporoza la pacientele în premenopauză (posibil)
− cancer esofagian
− proliferarea endometrului (circa 30% din pacientele cu tratament de lungă durată)
cancerele endometriale survin de două ori mai frecvent la paciente sub TMX (risc cumulativ
13,0/1.000 paciente cu tamoxifen vs. 5,4/1.000 paciente cu placebo); supravegherea uterină se
face prin ecografie intravaginală, orice hemoragie după TMX trebuind investigată suplimentar
(ideal: chiuretajul endometrului hiperplazic) [31].
290
Cancerul mamar
Inhibitorii de aromatază
Inhibitorii de aromatază (IA) de generaţia a III-a (anastrozol, letrozol şi exemestan) au
demonstrat rezultate superioare în termenii supravieţuirii fără boală (DFS) comparativ
cu tamoxifen sau placebo, utilizaţi:
− iniţial (upfront) (studii: anastrozol – ATAC, letrozol – BIG I-98)
− secvenţial – după tamoxifen 2-3 ani (studii: anastrozol – ABCSG/ANO-95, exemestan –
IES, letrozol – ITA), după tamoxifen 5 ani (studii: letrozol – NCIC MA17) [31].
Secvenţa optimă şi durata HT adjuvante nu a fost încă determinată, dar devine clar că
IA vor fi parteneri importanţi în tratamentul CM iniţial la femeile în postmenopauză.
Evidenţele clinice sugerează că CHT şi TMX trebuie administrate secvenţial, dar aceste
dovezi nu există şi pentru IA sau AO [31,32].

„Utilizarea inhibitorilor de aromatază (IA) în locul sau în secvenţă cu tamoxifen reduce
semnificativ riscul de recidivă comparativ cu acesta, dar nu a fost demonstrat nici un
beneficiu de supravieţuire (I,A). Mai mult, diferenţa dintre intervalele libere de boală
este <5%. Anumite subgrupe de paciente (RE pozitivi/ RP negativi, HER2/neu pozitivi)
par să beneficieze mai mult prin administrarea IA (III,C).
Efectele secundare tardive cardiace şi scheletice sunt subiecte de studiu.” [1].
► Anastrozol (Arimidex®)
• IA nesteroidian de generaţia III, utilizat ca tratament adjuvant la femeile în
postmenopauză, în doza de 1 mg/zi P.O., 5 ani
• rezultate superioare tamoxifen prin reducerea CM controlateral, supravieţuirea fără
semne de boală (studiul ATAC) [40].
• profil toxic favorabil comparativ cu tamoxifen (artralgii, osteopenie/ osteoporoză,
fracturi pe os patologic vs. boală tromboembolică şi cancer endometrial).
► Letrozol (Femara®)
• IA nesteroidian de generaţia III, eficace atât în adjuvanţa standard cât şi în adjuvanţa
extinsă (după adjuvanţa standard cu tamoxifen) [32].
• administrarea în doză de 2,5 mg/zi P.O., după completarea a 5 ani de tamoxifen,
determină reducerea cu 43% a riscului de recidivă (adjuvanţa extinsă) [31].
− Studiul randomizat dublu-orb al Breast International Group (BIG I-98) pe 8,000 de femei cu
CM precoce, RE+, în postmenopauză, tratate cu letrozol adjuvant, urmărite o perioadă
mediană de 26 luni, a raportat reducerea cu 19% (p=0,003) a riscului de recidivă, cu 27% a
riscului de metastazare viscerală (p=0,0012) şi cu 14% a riscului general de deces
comparativ cu beneficiile oferite de tamoxifen adjuvant, cu un avantaj particular
semnificativ în prelungirea intervalului liber de boală la femeile cu CM operate cu risc
crescut de recidivă (N+, sau care au primit CHT prealabilă) [28].
► Exemestan (Aromasin®)
• IA steroidian de generaţia III, a cărui administrare în doză de 25 mg/zi P.O., după 2-3
ani de tamoxifen, ameliorează semnificativ supravieţuirea fără boală (DFS) şi reduce
incidenţa CM controlateral, comparativ cu administrarea tamoxifen standard (5 ani).
291
CANCERUL MAMAR
Consens la Conferinţa St. Gallen 2005:
„Anastrozol, letrozol, exemestan sunt considerate alternative eficace, bine tolerate la
tamoxifen în adjuvanţă la femeile în postmenopauză hormono-responsive cu
contraindicaţii la tamoxifen.
Studiile actuale examinează posibilitatea de a întrerupe administrarea de tamoxifen după
2-3 ani de adjuvanţă şi a continua cu anastrozol sau letrozol, încă 2-3 ani (studiul ITA şi
MA-17), care ar prezenta beneficii mai mari în termenii supravieţuirii fără boală şi a
reducerii riscului de cancer controlateral” [30].
Hormonoterapia în premenopauză
• Rolul ovarectomiei şi tamoxifen este bine stabilit.
• Beneficiul posibil al IA (evident, asociaţi cu castrarea chimică) este în curs de
investigare în studiile clinice.
• Durata tratamentului hormonal la femeile în premenopauză rămâne de definit.
• Factori individuali, cum ar fi riscul de recidivă şi dorinţele personale (ex. fertilitate)
trebuie incluşi în decizia cu privire la durata hormonoterapiei.
TABEL 7-12. Hormonoterapia adjuvantă în premenopauză [15]

Analogi LH-RH
®
Goserelin (Zoladex ) 3.6 mg S.C. a 28 zile sau
10.8 mg S.C. la 3 luni
®
Leuprolide (Lucrin ) 3.75 mg I.M. la 28 zile sau
11.25 mg I.M. la 3 luni
®
Buserelin (Suprefact ) 6,3 mg S.C. la 2 luni
® ®
Triptorelin (Trelstar , Decapeptyl SR ) 3.75 mg I.M. la 28 zile
Modulatori selectivi de receptori estrogenici (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs)

®
Tamoxifen (Nolvadex ) 20 mg P.O. zilnic
®
Toremifen (Fareston ) 60 mg P.O. zilnic
Progestative
® ®
Megestrol acetat (Megesin , Megace ) 40 mg x 4/zi P.O. zilnic
Medroxiprogesteron acetat 400-1000 mg P.O. zilnic
Androgeni
Fluoximesteron 10-40 mg P.O. zilnic
Hormonoterapia în postmenopauză
• Prelungirea perioadei de administrare a tamoxifen mai mult de 5 ani nu a demonstrat
beneficii şi nu se recomandă în practica curentă.
• Inhibitorii de aromatază (IA) s-au dovedit superiori tamoxifen în toate marile studii
randomizate publicate, timp de 2-3 sau 5 ani.
• Adjuvanţa extinsă (adăugarea de IA 5 ani, după completarea a 5 ani de tamoxifen) a
demonstrat scăderea recidivelor şi creşterea supravieţuirii la femeile RE+ care sunt
mai susceptibile să prezinte recidive tardive [34].
292
Cancerul mamar
TABEL 7-13. Hormonoterapia adjuvantă în postmenopauză [15]
Inhibitori de aromatază
Anastrozol 1 mg P.O. zilnic
Letrozol 2.5 mg P.O. zilnic
Exemestan 25 mg P.O. zilnic
Aminoglutetimid 250 mg x 4/zi P.O. zilnic (+ HHC 20 mg/zi)
SERMs
la fel ca în premenopauză
Antiestrogeni “puri”
®
Fulvestrant (Faslodex )* 250 mg I.M. lunar
Progestative
Androgeni
Dietilstilbestrol (DES) 15 mg I.M. zilnic
* Aprobat FDA şi EMEA, neînregistrat încă în România
CANCERUL MAMAR LOCAL AVANSAT (INOPERABIL PER PRIMAM)

Tratamentul multimodal cu intenţie curativă reprezintă standardul de tratament la
pacientele cu stadiul IIIB (32% dintre acestea pot obţine supravieţuiri la 10 ani chiar în
prezenţa adenopatiilor supraclaviculare).
Tratamentul sistemic: Chimioterapia primară (neoadjuvantă)
Recomandare ESMO 2005: „Chimioterapia primară sistemică este indicată în formele
local avansate inoperabile de CM (stadiul IIIB: T4, N2-3, M1 regionale) (III,B). Dacă
este posibil, CHT va fi urmată de RT şi tratament sistemic postoperator.” [1].
• Chimioterapia (CHT) primară (neoadjuvantă) în CM local avansat are ca obiectiv

reducerea dimensiunilor tumorale şi convertirea chirurgicală (down-staging).
• Chimioterapia primară cu antracicline şi/sau taxani este standardul actual.
− Chimioterapia primară (AC x 4, E/A→CMF x 4, sau AC→docetaxel x 4) determină rate
crescute de răspuns clinic şi patologic (studiile NSABP B-18 şi B-27) [44].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia adjuvantă
• CHT adjuvantă în CM local avansat va utiliza aceleaşi protocoale ca şi în CM
precoce (operabil), în funcţie de statusul de performanţă, comorbidităţi, factorii
prognostici anatomo-patologici şi preferinţa pacientei (Tabel 8).
Tratamentul sistemic: Hormonoterapia adjuvantă
• Hormonoterapia se va administra (postoperator şi/sau în neoadjuvanţă) pacientelor cu
RE+ sau necunoscuţi, în funcţie de statusul menopauzal [45].
• Se utilizează aceleaşi secvenţe terapeutice ca şi în cazul CM precoce.
293
CANCERUL MAMAR
Tratamentul loco-regional: Chirurgia şi radioterapia
Indicaţia iniţială a chirurgiei este limitată la biopsie (confirmarea diagnosticului şi
identificarea statusului RE şi RP şi expresia HER2/neu).
Intervenţia chirurgicală cu viză curativă se va efectua după obţinerea celui mai bun
răspuns posibil la CHT preoperatorie.
Intervenţia chirurgicală constă de principiu în mastectomie radicală modificată (MRM)
cu disecţie ganglionară axilară.
Chirurgia conservatorie ar putea fi utilizată la pacientele cu răspuns histologic complet
(RC) sau parţial (RP) la CHT neoadjuvantă.
• Excizie locală largă (sectorectomie) cu evidare axilară, urmată de RT sânului (DT 50
Gy) şi regiunilor ganglionare (DT 40 Gy) şi completarea CHT până la 6 cicluri.
− Statusul pNo după CHT neoadjuvantă nu are semnificaţie prognostică decât în cazul
existenţei unui RC histopatologic şi la nivelul tumorii primare.
− În cazurile T4a, dar mai ales T4b-c, intervenţiei conservatoare îi este preferată o MRM
(datorită riscului mare de recidivă locală).
• MRM, urmată de RT pe peretele toracic şi pe regiunile ganglionare (similar cu
recomandarea precedentă).
În cazul unui RP, boală staţionară (BS) sau în evoluţie (BE), alternativele terapeutice, în
funcţie de situaţia clinică, sunt:
• MRM sau mastectomie simplă (pentru asigurarea controlului local, în cazurile cu risc
de exulcerare – nu oferă nici un alt beneficiu);
• RT exclusivă (DT 60-70 Gy/sân şi 40 Gy/regiunile ganglionare, cu boost pentru
eventuale relicvate);
• schimbarea regimului de CHT, pentru o combinaţie mai agresivă (taxani,
antimetaboliţi, molecule noi), în cadrul unui trial clinic;
• hormonoterapie de linia a doua [52].
CANCERUL MAMAR RECIDIVAT

Recidiva loco-regională izolată va fi tratată ca şi tumora mamară primară, cu intenţie
curativă, incluzând modalităţile de tratament adjuvant.
Tratamentul după mastectomie iniţială
80% din recidive survin în decurs de 5 ani.
• Tratament de elecţie: excizia chirurgicală (± a unei metastaze unice) şi/sau RT.
• Tratamentul sistemic poate fi luat în considerare, deşi impactul acestuia asupra
supravieţuirii nu este clar.
Tratamentul după tumorectomie/ sectorectomie iniţială
• Tratament de elecţie: mastectomia (paciente cu recidivă mamară unică).
− supravieţuire fără recidivă de 60-75% la 5 ani (fără alt tratament) !
• Pentru cazurile cu RE/RP pozitivi, determinări secundare osoase/ în ţesuturile moi,
sau determinări secundare viscerale asimptomatice:
− paciente cu tratament antiestrogenic cu <1 an în urmă: IA
− paciente fără tratament antiestrogenic, sau cu HT cu >1 an în urmă: IA, eventual TMX în
postmenopauză, respectiv TMX ± AO în premenopauză
294
Cancerul mamar
Tratamentul se continuă până la progresia bolii, absenţa beneficiului clinic după 3 luni
sau apariţia metastazelor viscerale simptomatice, situaţii în care fie se indică CHT
(CMF, AC, EC, CAF, FEC, taxani sau capecitabină), fie se ia în considerare includerea
pacientei într-un eventual studiu clinic (noi medicaţii, agenţi biologici).
• Pentru cazurile cu RE/RP negativi, determinări secundare viscerale simptomatice sau
boală hormono-refractară:
− cu supraexpresia HER2/neu – trastuzumab ± CHT
− fără supraexpresia HER2/neu – CHT
La anumite paciente „hormono-refractare” se poate înregistra (10% din cazuri) un

răspuns după sistarea completă a HT (cu durata medie de 10 luni), după care aceasta
poate fi reinstituită.
La pacientele cu recidive la interval > 1 an de la ultima administrare de citostatice, CHT
se poate relua cu protocolul iniţial.
Dacă după 3 cicluri de CHT nu există răspuns, sau statusul de performanţă ECOG este
>3, se indică doar tratament paliativ.
CANCERUL MAMAR METASTAZAT

Cancerul mamar metastatic (CMM) poate fi considerat o boală „independentă”, cu
prognostic separat, ce impune o reevaluare atentă şi decizii terapeutice individualizate.
Diagnostic
• Suspiciunea clinică trebuie confirmată prin explorări radiologice şi/sau scintigrafice,
probe de laborator.
• Confirmarea histopatologică sau trebuie obţinută ori de câte ori este posibil [49].
Stadializare şi categorii terapeutice
• Istoricul complet, mai ales în relaţie cu tumora primară, tratamentul acesteia şi
statusul menopauzal;
• Examenul fizic, statusul de performanţă;
• Probe de laborator:
− hemoleucograma completă
− funcţia hepatică
− funcţia renală
− calcemia
• Identificarea bolii viscerale:
− radiografie toracică
− ecografie abdominală
− examen computer tomografic (CT) toracic/abdominal
• Scintigrafia osoasă, examenul CT şi/sau RMN al SNC se vor efectua numai în
funcţie de prezenţa simptomelor.
• Dozarea RE, RP, HER2/neu se poate efectua şi în metastaze, dacă nu sunt disponibili
din tumora primară, dar verificarea histologică sau citologică de rutină a bolii
metastatice nu este necesară [50,52].
295
CANCERUL MAMAR
Prognostic
• Supravieţuirea mediană a pacientelor cu CMM este de 18-24 luni, iar 5-15% dintre
acestea pot atinge remisiuni complete durabile (supravieţuire la 16 ani de 1,6%).
TABEL 7-14. Factorii asociaţi cu prognostic favorabil în CM metastatic [50]
Interval fără boală lung (> 1-2 ani) Absenţa maselor tumorale voluminoase
Absenţa metastazelor viscerale Număr mic de sedii metastatice
RE/RP pozitivi HER2/neu negativ
Obiectivele primare ale tratamentului în CMM sunt [51]:
• maximalizarea calităţii vieţii,
• prevenţia şi paliaţia simptomelor,
• prelungirea supravieţuirii.
Recomandare ESMO 2005: „Tratamentul în CM metastatic este paliativ. Obiectivele

terapeutice includ ameliorarea calităţii vieţii şi creşterea supravieţuirii (I,A)” [1].
Decizia privind momentul optim de iniţiere (sau continuare) a tratamentului va fi luată

pe baze individuale. Alegerea tratamentului în CMM este ghidată de:
− statusul receptorilor hormonali (RE, RP) şi HER2/neu în tumora primară şi metastaze
− durata intervalului fără recidivă de la momentul diagnosticului iniţial (< 2 ani vs. > 2 ani)
− localizarea metastazelor (viscerale vs. non-viscerale)
− tratamentele prealabile, efectele şi tolerabilitatea acestora, efectele secundare anticipate
− simptomele pacienţilor
− preferinţele pacienţilor
− disponibilitatea şi accesul la tratament [52]
• Controlul local poate fi atins prin chirurgie şi/sau radioterapie.
• La pacientele cu RE/RP+ sau necunoscuţi, cu metastaze în ţesuturile moi/ oase sau cu
boală viscerală asimptomatică, în momentul progresiei bolii se va începe tratamentul
cu hormonoterapie de primă linie, dacă pacienta nu a primit terapie adjuvantă cu
SERMs sau a întrerupt această terapie o perioadă >1 an; în caz contrar, se va
recurge la a doua linie de hormonoterapie [53,56,58].
• La pacientele cu RE– sau cu boală viscerală simptomatică, chimioterapia poate fi
utilizată ca tratament de primă linie. Calitatea vieţii trebuie să rămână un element
important de urmărire a chimioterapiei.
• Majoritatea pacientelor vor fi tratate secvenţial cu monoterapie; în anumite cazuri
selectate poate fi de asemenea utilizată polichimioterapia [51].
Anumite paciente cu CMM pot beneficia de o intervenţie chirurgicală [51]:
• tumori ulcerate, suprainfectate (mastectomie de toaletă);
• metastaze parenchimatoase izolate (plămân, creier, ficat), metastaze vertebrale,
fracturi patologice, pleurezie, pericardită.
296
Cancerul mamar
Tratamentul loco-regional: Radioterapia paliativă
Radioterapia (RT) face parte integrantă din tratamentul paliativ, putând juca un rol
important în:
• tumorile mamare dureroase, cu sau fără invazia grilajului costal;
• metastazelor localizate simptomatice;
− osoase
− în SNC (cerebrale, meningiene şi medulare)
− pulmonare
Radioterapia izotopică cu radionuclidul stronţiu-99 (99Sr) poate fi utilă [52].
Tratamentul sistemic: Hormonoterapia paliativă
În general, tratamentul endocrin va fi recomandat ca primă opţiune la pacientele cu
CMM hormonosensibil. Acest subgrup de paciente este tipic caracterizat prin:
− interval liber de boală lung (> 2 ani)
− fără afectare viscerală (sau afectare limitată)
− sedii de metastazare limitate (os, derm) şi simptome de boală prezente
− progresie lentă a bolii
• Mijloacele de HT la pacientele cu CM RE+ şi/sau RP+ demonstrează rezultate
echivalente; IA determină rate de răspuns (RR) şi timp până la progresie (TTP)
superioare faţă de tamoxifen, dar nu ameliorează supravieţuirea (II,A) [50]:
− anastrozol – TTP 11.5 vs. 5,6 luni (p=0,005);
− letrozol – RR 32% vs. 21% (p=0,002), TTP 9.4 vs. 6 luni (p<0,001), dar cu o prelungire
nesemnificativă a supravieţuirii (34 vs. 30 luni; p=0,53).
• Asocierea ablaţiei ovariene (AO) şi tamoxifen determină rezultate superioare
analogilor de LHRH singuri în CM metastatic [24].
• Date despre calitatea vieţii şi eficienţa cost-beneficiu a tamoxifen vs. IA nu sunt încă
disponibile [57].
Hormonoterapia în premenopauză
• Inhibiţia ovariană (ovariectomie, radiomenoliză sau agonist LHRH) va fi practicată:
− Concomitent cu TMX, la pacientele care nu au primit/ au întrerupt HT > 1 an.
− Înainte de, sau concomitent cu IA de generaţia III (I,B) [50].
Datele (limitate) disponibile actual sugerează că asocierea dintre agoniştii de LHRH şi
tamoxifen ar fi superioară în toţi parametrii analizaţi faţă de agoniştii LHRH singuri.
În prezent nu există date suficiente pentru a utiliza IA sau fulvestrant la pacientele în
premenopauză. Dacă se va recurge totuşi la IA, aceştia se vor administra în asociaţie cu
alte forme de supresie ovariană [64].
• Pacientele cu metastaze/ limfangioză pulmonară, afectare hepatică majoră şi/sau
invazie SNC nu trebuie să primească HT ca singură modalitate terapeutică.
• Pacientele cu metastaze osoase extinse prezintă risc de hipercalcemie simptomatică
precoce în timpul HT. Agravarea durerii osoase şi creşterea valorilor fosfatazei
alcaline în primele săptămâni de evoluţie a bolii nu semnifică obligatoriu progresia
bolii şi nu necesită schimbarea liniei de HT [59].
• Eşecul precoce (< 6 luni) de la debutul primei linii de HT sugerează alegerea CHT
citotoxice ca modalitate terapeutică următoare. La restul pacientelor, se va recurge la
o altă linie de HT [61].
297
CANCERUL MAMAR
Hormonoterapia în postmenopauză
Pacientele cu RE+ vor începe tratamentul cu hormonoterapia, mai curând decât cu
chimioterapia, în situaţiile (Tabel 15) când boala nu este biologic agresivă şi nu impune
un răspuns terapeutic mai rapid.
Această recomandare se bazează pe toxicitatea mai redusă a HT şi pe durata mai lungă a
răspunsurilor, comparativ cu chimioterapia citotoxică, fără a exista însă diferenţe de
supravieţuire generală [62,64].
• Linia întâi de HT în CMM este reprezentată (de mai bine de 20 de ani) de TMX, în
cazul în care pacientele sunt endocrin-naive.
• Linia a doua de HT în CMM include IA nespecifici (aminoglutetimid), IA selectivi
de generaţia a III-a (nesteroidieni – anastrozol, letrozol, steroidieni – exemestan),
progestine (medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat), estrogeni, androgeni, la
care s-a adăugat recent un inhibitor selectiv de RE (fulvestrant).
− există unele dovezi despre rezistenţa încrucişată între IA steroidieni şi nesteroidieni !
• TMX, IA şi fulvestrant prezintă efecte secundare diferite, care trebuie luate în
considerare în alegerea tratamentului endocrin la fiecare pacientă în parte.
• Secvenţa optimă a acestor terapii nu este cunoscută [58].
− Megestrol acetat determină rezultate similare cu IA, dar aceştia sunt mai bine toleraţi.
− Fulvestrant determină rezultate similare cu anastrozol la pacientele cu CMM în progresie
după tamoxifen, în termenii supravieţuirii fără progresie a bolii (PFS).
Tratamentul „în cascadă” după eşecul IA
În cazul eşecului IA de generaţia a III-a, se poate utiliza un IA steroidian după eşecul
unui IA non-steroidian, sau tamoxifen (sau toremifen), fulvestrant, progestine, doze
mari de estrogeni sau androgeni. Totuţi, în prezent nu se pot formula recomandări
definitive pentru tratamentul „în cascadă” [64].
• Pacientele cu dovezi de hormono-rezistenţă vor primi chimioterapie.
• Administrarea concomitentă a chimio-hormonoterapiei nu este recomandată [63].
TABEL 7-15. Decizia terapeutică optimă în CM metastatic: CHT vs. HT [37]

Terapia endocrină Chimioterapia
RE şi/sau RP pozitivi RE şi/sau RP negativi
Răspuns prealabil la hormonoterapie Progresie rapidă după hormonoterapie
Interval lung până la recidivă Interval fără recidivă redus
Criză viscerală* absentă Criză viscerală prezentă
*Criza viscerală este definită ca prezenţa bolii evolutive în organele vitale, cu risc de disfuncţie de organ.
Hormonoterapia poate fi utilizată la pacientele cu metastaze pulmonare sau hepatice, dacă evoluţia şi progresia
tumorală în aceste organe este minimă.
Pe baza dovezilor actuale, atât în tratamentul CM localizat cât şi al celui avansat sau
metastatic, utilizarea concomitentă a HT şi CHT citotoxice nu trebuie încurajată [64].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia paliativă
CMM este în general responsiv la toate clasele majore de citostatice: agenţi alkilanţi,
antimetaboliţi, inhibitori ai fusului de diviziune şi antibiotice antitumorale. În general,
antraciclinele sunt incluse în protocoalele polichimioterapice [61].
298
Cancerul mamar
Chimioterapia de linia I
Datele disponibile actual nu permit formularea unor recomandări definitive privind
CHT optimă paliativă (de linia I) la pacientele cu CMM, datorită faptului că ratele de
răspuns după aceasta se translează rar în beneficii de supravieţuire generală.
Antraciclinele şi taxanii sunt cei mai activi agenţi chimioterapici, utilizarea acestora în
regimuri variate, atât ca mono- cât şi ca polichimioterapie, fiind justificată practic –
cresc ratele de răspuns şi timpul până la progresia bolii (TTP) [64].
• Pacientele care nu au primit niciodată antracicline vor urma un protocol pe bază de
doxorubicin (60 mg/m2), epirubicin (100 mg/m2) sau doxorubicin liposomal.
• Pacientele cu recidivă la interval > 12 luni de la tratamentul bazat pe antracicline pot
fi „reinduse” cu un regim cu antracicline, fără a se depăşi doza totală cumulativă
permisă (450 mg/m2 pentru doxorubicin sau 800-1000 mg/m2 pentru epirubicin).
− Se va ţine cont de potenţialul cardiotoxic al regimurilor cu antracicline (factori de risc:
vârsta avansată, RT pe peretele toracic, expunerea anterioară la antracicline, DZ, HTA şi
alte boli cardiace) şi de interacţiunea detrimentală la nivel cardiac sugerată între paclitaxel şi
doxorubicin. Riscul de cardiotoxicitate poate fi scăzut prin asocierea de dexrazoxonă
(cardioprotector) sau prin administrarea antraciclinei în perfuzie intravenoasă continuă.
Rămâne neclar dacă este de preferat mono- sau polichimioterapia în prima linie de
tratament a CMM. Deşi datele din studii randomizate sunt insuficiente, se sugerează că
monoterapia cu variaţi agenţi citotoxici cu eficacitate dovedită în CM reprezintă o
opţiune rezonabilă pentru maximalizarea calităţii vieţii şi limitarea toxicităţii
citostaticelor, în special la pacientele cu RE negativi şi CMM cu progresie lentă [64].
• Alegerea regimurilor de tratament se bazează pe caracteristicile pacientelor şi ale
bolii (ex. prognostic, rata de progresie a bolii, status de performanţă, comorbidităţi,
tratamente sistemice adjuvante), controlul simptomelor, profilul de toxicitate şi
preferinţa pacientei/ medicului, având în vedere că scopul principal al terapiei este
optimizarea calităţii vieţii [64]. Până în prezent, nu există suficiente date pentru a
susţine superioritatea unui anumit tip de regim de chimioterapie [48].
• Nu există dovezi asupra avantajului în termenii supravieţuirii generale (OS) sau ai
supravieţuirii fără recidivă (PFS) la pacientele cu CMM care primesc doze foarte
mari de citostatice (high-dose chemotherapy), cu transplant de celule stem [60,62].
• Durata optimă a CHT la paciente cu boală responsivă sau stabilă este necunoscută.
− În studii randomizate, ameliorarea calităţii vieţii şi a TTP a fost observată după tratament
prelungit, dar nu există dovezi pentru un avantaj de supravieţuire [49]
− Nu există beneficii ale continuării tratamentului cu >6 cicluri de tip CMF (studiu EORTC)
sau ale continuării administrării paclitaxel după obţinerea unui răspuns la un protocol de
CHT cu antracicline şi paclitaxel.
Datele actuale susţin următoarele recomandări:
− Decizia de a continua sau nu CHT va ţine cont de prezenţa simptomelor bolii, efectele
secundare, calitatea vieţii (care vor fi monitorizate) şi preferinţa pacientului.
− Continuarea CHT în absenţa progresiei bolii sau efectelor secundare semnificative este
rezonabilă. Totuşi, se va considera că la pacientul cu boală stabilă sau răspuns optim este
recomandată întreruperea terapiei, pentru a nu deteriora rezultatele pe termen lung.
Practic, CHT se va continua până la obţinerea celui mai bun răspuns posibil [64].
• Asocierea concomitentă a hormonoterapiei cu chimioterapia nu a demonstrat un
avantaj de supravieţuire generală faţă de tratamentul secvenţial.
299
CANCERUL MAMAR
TABEL 7-16. Monochimioterapia uzuală în CMM – nivele de activitate [62]
Răspunsuri obiective (RC+RP)

Citostatic linia I (%) linia II (%)
Doxorubicin 35-50 25-33
Paclitaxel 32-62 10-44
Docetaxel 40-68 30-57
Vinorelbină 35-53 15-47
Capecitabină 40-60 25-35
Monochimioterapia - opţiuni:
®
Capecitabină (Xeloda )
1000-1250 mg/m² x 2/zi (după mese) P.O. zilele 1-14
Indicaţii: CMM rezistent la taxani şi antracicline, sau în care nu se pot administra antracicline.
®
Docetaxel (Taxotere )
60-100 mg/m² I.V. (perfuzie 1 oră) ziua 1
® ®
Paclitaxel (Onxol , Taxol )
175 mg/m² I.V. (perfuzie 3 ore) ziua 1
®
Vinorelbină (Navelbine )
30 mg/m² I.V. ziua 1
5-Fluorouracil (5-FU)
175-250 mg/m² I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-2 sau
Leucovorin 500 mg/m² I.V. (perfuzie 30’)
5-FU 375 mg/m² I.V. (la 1h după leucovorin) zilele 1-5
Gemcitabina
800- 1250 mg/m² I.V. zilele 1,8,15
® ®
Doxorubicin liposomal (Caelyx , Doxil )
35-40 mg/m² I.V. ziua 1
TABEL 7-17. Polichimioterapia uzuală în CMM – nivele de activitate [62]
Protocol Răspunsuri obiective (%)

CMF 40-60
FEC, CAF 50-80
Antracicline + taxani 40-84
Antracicline + vinorelbină 67-77
Vinorelbină + 5-FU (perfuzie lungă) 40-62
300
Cancerul mamar
Polichimioterapia - opţiuni:
CMF I.V., CA, EC, CAF, FEC, TAC – dacă nu au fost administrate în adjuvanţă (vezi mai sus)
VD / VE / VF
Doxorubicin 50 mg/m² I.V. ziua 1 sau
Epirubicin 60 mg/m² I.V. ziua 1 sau
5-Fluorouracil 600 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1
EP / PC
Epirubicin 90 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1 sau
Carboplatin AUC = 6 I.V. ziua 1
PD / TD
Paclitaxel 200 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 sau
Doxorubicin 60 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1
ATC
XT

• Nu există un abord standard pentru CHT de linia II în CMM (sau cele ulterioare).
• Continuarea tratamentului cu linia a doua de CHT pentru CMM este justificată la
paciente cu status bun de performanţă şi răspuns la terapia anterioară.
Recomandare: la pacientele cu rezistenţă la tratamentele pe bază de antracicline se va
lua în considerare tratamentul cu taxani în monoterapie sau în asociere cu gemcitabina
sau capecitabina, având în vedere calitatea vieţii, toxicitatea, caracteristicile bolii şi
uşurinţa administrării.
− Nu există o dovadă clară a relaţiei doză-răspuns pentru paclitaxel 135-225 mg/m2,
administrat la fiecare 3 săptămâni. Administrarea săptămânală de paclitaxel determină
rezultate terapeutice mai bune, dar cu preţul unei toxicităţi neurologice crescute.
− Administrarea de docetaxel 100 mg/m2 a fost asociată cu rate de răspuns (RR) mai crescute
comparativ cu doze de 60 mg/m2 şi 75 mg/m2.
− Asocierea docetaxel cu capecitabină este superioară monoterapiei cu docetaxel (ameliorarea
RR, TTP şi supravieţuirii generale), dar cu toxicitate hematologică şi non-hematologică
crescută.
− Asociaţiile cu gemcitabină au fost asociate cu rate mai crescute de răspuns şi o mai bună
calitate a vieţii [64].
301
CANCERUL MAMAR
TABEL 7-18. Chimioterapia de linia II în CMM
CE
Carboplatin 350 mg/m² I.V. ziua 1
VAM
Vincristin 1 mg/m² I.V. zilele 1,28
Doxorubicin 50 mg/m²/zi I.V. zilele 1,28
Mitomicina C 10 mg/m² I.V. ziua 1
DC
Cisplatin 100 mg/m² I.V. (perfuzie 3h, după 3h) ziua 1
Indicaţii: CMM rezistent la 5-FU şi antracicline.
D-CARBO*
Carboplatin 200 mg/m² I.V. (perfuzie 30’, după 1h) ziua 1
Se repetă săptămânal (6 săptămâni, cu 2 săptămâni pauză).
PC*
VM*
Vinorelbină 25 mg/m² I.V. zilele 1,8
Mitomicină C 10 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
VF
5-Fluorouracil 600 mg/m² I.V. (bolus) ziua 1
VI
Vinorelbină 35 mg/m² I.V. zilele 1,15
Ifosfamidă 2000 mg/m² I.V. zilele 1-3
®
Uromitexan (MESNA ) 60-100% din doza de ifosfamidă zilele 1-
3
EI
Ifosfamidă 2000 mg/m² I.V. zilele 1,8
®
Uromitexan (MESNA ) 60-100% din doza de ifosfamidă zilele 1,8
Epirubicină 30 mg/m² I.V. zilele 1,8
Dexametazonă 8 mg I.V. zilele 1,8
*Indicaţii: CMM rezistent la 5-FU şi antracicline.
302
Cancerul mamar
„Selecţia protocoalelor de chimioterapie cel mai frecvent utilizate în CMM:
Regimuri fără antracicline
Ciclofosfamid/ metotexat/ 5-fluorouracil (CMF)
Carboplatin în asociaţii
Capecitabină în monoterapie
Vinorelbină în monoterapie
Regimuri cu antracicline
Doxorubicin/ ciclofosfamid (AC) sau epiribicin/ ciclofosfamid (EC)
5-fluorouracil/ doxorubicin/ ciclofosfamid (CAF)
5-fluorouracil/ epirubicin/ ciclofosfamid (FEC)
Doxorubicin liposomal
Regimuri cu taxani
Doxorubicin/ taxani (paclitaxel sau docetaxel)
Epirubicin/ taxani (paclitaxel sau docetaxel)
Docetaxel/ capecitabină
Paclitaxel săptămânal sau docetaxel la 3 săptămâni în monoterapie
Gemcitabină/ taxani (paclitaxel sau docetaxel)” [69].
Tratamentul sistemic: Trastuzumab paliativ
• Pacientele cu CMM – circa 25% – cu expresia substanţială a HER2/neu (+++ prin
imunohistochimie sau reacţie de hibridizare in situ prin metoda FISH sau CISH) sunt
candidate la tratament cu trastuzumab (Herceptin®) cu sau fără CHT (fără
antracicline!), indiferent de vârstă, chimioterapia adjuvantă prealabilă sau sediile
bolii metastatice (II,B) [62].
− Asocierea trastuzumab cu doxorubicin determină o creştere a toxicităţii cardiace. Ca urmare,
pacientele cu CMM cu supraexpresie substanţială a HER2/neu sunt candidate pentru
tratament cu combinaţii de trastuzumab şi paclitaxel sau (în studii clinice) cu alte combinaţii
citostatice.
• La pacientele nou-diagnosticate cu CMM care sunt atât HER2/neu pozitive, cât şi RE
pozitive, se va explora mai întâi tratamentul hormonal, deoarece nu există studii de
fază III care să confirme beneficiile terapeutice ale asocierii dintre hormonoterapie şi
trastuzumab [64].
• Unele studii din literatură semnalează o frecvenţă mai crescută a metastazelor
cerebrale la femeile tratate cu trastuzumab.
TABEL 7-19. Protocol de prescriere a tratamentului paliativ cu trastuzumab [4]

- cancer mamar documentat citologic/ histologic
- IHC şi/sau test FISH pozitiv pentru HER2/neu
- stadiu metastatic documentat imagistic
- dacă se administrează concomitent cu CHT, tratamentul cu trastuzumab va fi asociat primei linii
pentru boala metastatică
- speranţă de viaţă > 3 luni
- status de performanţă ECOG 0-2
- fracţia de ejecţie >50%
303
CANCERUL MAMAR
- metastaze cerebrale netratate
- leziuni osoase osteocondensande sau pleurezie sau ascită, ca singure semne de progresie
- cancer mamar bilateral
- boli cardiace severe (insuficienţă cardiacă, infarct miocardic recent, tulburări de ritm necontrolate)
Scheme de tratament
- P qw x 18 + T qw
- P q3w x 6 + T qw
- D q3w + T qw
- V qw + T qw
P qw: paclitaxel 80 mg/m² I.V. săptămânal; P q3w: paclitaxel 175 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) la fiecare 3 săptămâni;
D q3w: docetaxel 80-100 mg/m² la fiecare 3 săptămâni; V qw: vinorelbină 25 mg/m² săptămânal (15 mg/m² dacă
VAN = 750-1250/mm3 sau Tr = 50.000-90.000/mm3; amânare cu 1 săptămână sub aceste valori); T qw:
trastuzumab 4 mg/kg I.V. (perfuzie > 90’) (doza de încărcare) → 2 mg/kg săptămânal (doza de întreţinere).
! În studiu: administrarea trastuzumab la 3 săptămâni (încărcare 8 mg/kg, apoi 6 mg/kg I.V.)
Alte asocieri:
- Trastuzumab + paclitaxel + carboplatin
- Trastuzumab + gemcitabină
Monitorizare
- răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice la intervale de 3 luni
- fracţia de ejecţie (LVEF) se va măsura la 3, 6, 9 şi 12 luni de la începerea tratamentului

- dacă se constată progresia bolii sub tratament, administrarea trastuzumab se întrerupe definitiv
- dacă se constată scăderea LVEF la 10-15% sub limita normală sau cu > 16 puncte procentuale de
la momentul iniţierii tratamentului se întrerupe administrarea; se va reevalua LVEF după 4
săptămâni – dacă valoarea nu se normalizează, tratamentul se întrerupe definitiv.
• Nu sunt disponibile date actuale care să susţină continuarea administrării trastuzumab

după progresia bolii [66].
• În CMM devenite rezistente la Herceptin® se preconizează administrarea unui alt
medicament – lapatinib – inhibitor de tirozinkinază (TKI) cu administrare orală, cu
activitate dovedită în aceste cazuri.
Tratamentul sistemic: Terapia antiangiogenică
• Este în curs de investigare. Studiile preclinice la animalele de experienţă au
demonstrat o scădere a incidenţei metastazelor şi creşterea supravieţuirii [63].
• Poate inhiba proliferarea endoteliului vascular şi determină involuţia metastazelor
microscopice (< 0.2 mm).
Agenţi – bevacizumab (Avastin®)
– endostatin (TNP-470)
– thalidomid
– carboxiamidotriazol
– inhibitori ai metaloproteinazelor de matrice celulară (Marimastat®, BB2516)
– factorul plachetar IV
– tamoxifen
304
Cancerul mamar
METASTAZELE CEREBRALE
• Dacă metastaza este unică (examen CT, IRM) şi este accesibilă chirurgical, se
recomandă craniotomia cu excizia leziunii. După intervenţie se recomandă iradierea
complementară a întregului encefal (DT 30-35 Gy).
• În toate celelalte cazuri, corticosteroizii şi RT reprezintă tratamentul de elecţie.
• Administrarea citostaticelor ce trec bariera hematoencefalică (BCNU, CCNU)
depinde în parte de tratamentul general la momentul diagnosticului metastazelor.
METASTAZELE HEPATICE
• Dacă se evidenţiază numai 1-3 metastaze (ecografie, examen CT) accesibile
chirurgical, se recomandă excizia leziunii/leziunilor.
• În prezenţa icterului obstructiv, tratamentul recomandat, alături de cel sistemic, este
iradierea hepatică (DT 25-35 Gy).
METASTAZELE OSOASE
• Metastazele osoase pe oasele de susţinere a greutăţii vor fi supuse intervenţiilor
chirurgicale şi/sau radioterapiei în asociaţie cu tratamentul sistemic [59].
− RT externă paliativă (fracţionată sau în doză unică) în scop antalgic reprezintă o opţiune
terapeutică pentru cazurile cu speranţă de viaţă mai redusă [49].
• La pacientele cu metastaze osteolitice în corpii vertebrali, riscul de compresie
medulară trebuie evaluat chiar în absenţa simptomelor neurologice.
Bisfosfonaţii (inhibitorii de osteoclaste)
• Bisfosfonaţii pot preveni progresia leziunilor litice, reduc morbiditatea scheletică şi
ameliorează durerea la pacientele cu metastaze osoase. Administrarea bisfosfonaţilor
necesită o hidratare energică şi monitorizarea atentă a funcţiei renale.
Recomandare ESMO 2005: „Bisfosfonaţii sunt eficace în tratamentul hipercalcemiei,

paliaţia simptomelor în metastazele osteolitice (I,A). Momentul administrării şi durata
optimă a terapiei cu bisfosfonaţi nu sunt cunoscute” [1].
TABEL 7-20. Protocoale de utilizare a bisfosfonaţilor

® ®
Clodronat (Sindronat , Bonefos )* 1600 mg/zi P.O. zilnic
300 mg/zi I.V. zilele 1-5
®
Pamidronat (Aredia )* 90 mg/zi I.V. (perfuzie 90’) ziua 1
®
Zoledronat (Zometa )* 4 mg/zi I.V. (perfuzie 15’) ziua 1
Se administrează numai la pacientele cu răspuns la hormonoterapie.
Este superior faţă de pamidronat în combaterea hipercalcemiei determinate de neoplazie.
® ®
Ibandronat (Bondenza , Bondronat )* 2.5 mg/zi P.O. zilnic
6 mg I.V. ziua 1
* Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni.
305
CANCERUL MAMAR
ANEMIA
Anemia este frecventă la pacienţii cu boală metastatică şi poate fi agravată de
tratamentul citostatic.
• Eritropoietina (la pacienţi în curs de CHT, nu pentru profilaxia anemiei sau pentru a
se atinge valori-ţintă de hemoglobină) şi transfuziile de sânge sau masă eritrocitară
(la pacienţi cu simptome acute sau neresponsivi la eritropoietină) sunt opţiuni
rezonabile în tratamentul anemiei din CMM [66].
LEUCOPENIA
• În cazul leucopeniei asociate tratamentului citostatic, sau al unui istoric de
neutropenie febrilă iterativă după cure prealabile de chimioterapie, se pot utiliza
factori de creştere hematopoietici (G-CSF).
• Dacă rata anticipată de neutropenie este crescută (risc de 20% conform ghidului
NCCN, sau 40% conform ghidului ASCO), se vor administra G-CSF profilactic [65].
AFECTAREA PSIHOLOGICĂ
Femeile cu CMM prezintă frecvent perturbări psihologice incluzând: depresia,
anxietatea, sindromul de răspuns la stres, dificultatea în cooperare şi izolarea socială.
• Studiile psihologice au semnalat că intervenţiile psiho-sociale, inclusiv tratamentul
durerii şi suportul psiho-social, sunt necesare ca parte a tratamentului CMM. Datele
actuale nu permit formularea unui tip sau a unei durate optime a acestor intervenţii.
Avantajul acestora asupra supravieţuirii pacientelor cu CMM nu este confirmat [64].

Evaluarea răspunsului este recomandată după 3 luni de HT / 2-3 cicluri de CHT, prin
examen clinic, teste sangvine şi repetarea examenelor imagistice iniţial cu anomalii.
Recomandare ESMO 2005: „Markerii serici (CA15.3) pot fi utili în monitorizarea

răspunsului în sediile de boală dificil de măsurat, dar nu trebuie utilizaţi ca singur
argument în decizia terapeutică.” [62].
URMĂRIRE
• Urmărirea bolnavelor tratate pentru CM se face în primul rând prin examen clinic (la
fiecare 3-6 luni în primii 2 ani, şi la 6-12 luni după al treilea an) şi mamografie (la 2
luni după încheierea tratamentului iniţial şi apoi anual), iar în cazul unei
simptomatologii suspecte (metastaze la distanţă), semnalată de obicei de bolnavă, se
vor face examinări în consecinţă.
• Dintre examinările de rutină sunt recomandate opţional:
− hemograma
− fosfataza alcalină
− radioscopie pulmonară şi ecografie de abdomen superior (anual)
− examen ginecologic (anual)
• Evaluarea CA15.3 şi CEA are o semnificaţie limitată; nu se recomandă de rutină [65].
306
Cancerul mamar
CM tratat curativ
„Anamneza, evaluarea simptomelor şi examinarea fizică la fiecare 3-6 luni timp de 3 ani,
la 6-12 luni timp de 3 ani, apoi anual (I,A); se recomandă atenţie la efectele secundare
pe termen lung (ex. osteoporoza). Mamografie ipsilaterală (după chirurgia conservativă)
şi mamografia controlaterală la fiecare 1-3 ani (III,D).
Nu se recomandă ca examene de rutină la pacienta asimptomatică: hemoleucograma,
biochimia uzuală, radiografia toracică standard, scintigrafia osoasă, ecografia hepatică,
examenul CT toracic şi abdominal sau dozarea markerilor tumorali (CA15.3, CEA) (I,A).
CM local avansat, recidivat sau metastatic
Urmărirea după tratamentul recidivei loco-regionale se va face ca pentru CM primar.
Pacientele trebuie examinate cu o frecvenţă care să permită cea mai bună paliaţie a
simptomelor şi calitate a vieţii” [1].
CANCERUL MAMAR ÎN RELAŢIE CU SARCINA
EPIDEMIOLOGIE
Reprezintă CM diagnosticat în timpul sarcinii sau în primul an postpartum, apărând cu o
frecvenţă de 0,2-3,8% (1:10.000-1:3.000 sarcini).
DIAGNOSTIC
• Este dificil de diagnosticat, mai ales datorită modificărilor sânului induse de sarcină.
• Elementul cel mai important al diagnosticului este biopsia tumorală.
Conduita depinde de vârsta sarcinii şi de consimţământul informat al pacientei.
• Dacă CM este diagnosticat în trimestrul I de sarcină, se recomandă, de obicei, avortul
terapeutic şi ulterior tratarea cancerului după aceleaşi principii ca şi la femeia
negravidă. Avortul terapeutic nu modifică şansele de supravieţuire.
• Mastectomia radicală modificată este tratamentul de elecţie în trimestrele I şi II.
• Tumorectomia (lumpectomia) şi disecţia axilară poate fi efectuată în trimestrul III (în
cazuri bine individualizate).
• Dacă CM este diagnosticat în trimestrele II sau III se recomandă, de obicei,
chimioterapia (AC x 4) urmată de tratament chirurgical.
• RT este contraindicată în cursul sarcinii (poate fi însă utilizată după naştere).
• Chimioterapia nu se va administra în trimestrul I de sarcină.
− Nici un citostatic nu este considerat sigur de administrat în cursul sarcinii.
− Paclitaxel şi tamoxifen sunt cert teratogene şi nu vor fi utilizate în cursul sarcinii.
− Administrările trebuie spaţiate, pentru a preveni neutropenia/ trombocitopenia la momentul
naşterii.
PROGNOSTIC
• Întrucât diagnosticul se stabileşte mai tardiv, stadiul de boală este mai avansat iar
supravieţuirea este mai redusă comparativ cu femeia negravidă.
307
CANCERUL MAMAR
SARCINA DUPĂ UN CANCER MAMAR
• După ce pacienta a fost informată asupra posibilelor riscuri asociate, hotărârea de a
avea o sarcină îi revine.
• În general, se recomandă o perioadă de aşteptare (2,5-3 ani) de la terminarea terapiei.
Cancerul mamar la bărbaţi

EPIDEMIOLOGIE
Cancerul mamar masculin este o neoplazie rară (0.7-1% din toate CM).
În S.U.A. apar circa 1.400 cazuri noi/an, dintre care 400 decedează prin CM. În Africa
de Nord, 3-10% din CM apar la bărbaţi. Media de vârstă la momentul diagnosticului
este cuprinsă între 60-70 ani, deşi toate vârstele pot fi afectate [4].
ETIOLOGIE
• istoric familial;
• expunere la radiaţii şi câmpuri electromagnetice;
• administrare de estrogeni şi alte boli asociate cu hiperestrogenism (ciroză hepatică):
− sindromul Klinefelter (XXY: fenotip masculin, habitus eunucoid, ginecomastie [40%],
hipogonadism, atrofie testiculară, infertilitate, FSH şi LH crescut) – risc x 66,5.
• mutaţiile genei BRCA2 (nu apare în schimb în relaţie cu mutaţiile BRCA1 !);
• mutaţiile la nivelul liniei germinale în receptorii androgeni (crs. Xq11.2-12);
• nu este în relaţie cu ginecomastia.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Prezentarea clinică a CM masculin este caracterizată de următoarele trăsături:
• vârsta medie de apariţie 64 ani (60-70 ani);
• sânul drept > stâng;
• stadii mai avansate la depistare: formaţiuni tumorale mamare palpabile, frecvent
ulcerate (90%), modificări (20%) şi scurgeri mamelonare, frecvent sangvinolente
(14%), durere la nivelul tumorii (4%), boală metastatică (3%) [6].
Asimetria, excentricitatea, duritatea, fixarea sau ulceraţia sânului la bărbat trebuie să
ridice suspiciunea neoplaziei mamare.
• Mamografia - utilă (aceeaşi sensibilitate ca la femei).
• Ecografia mamară - posibil utilă.
Examen histopatologic
Urmează aceleaşi reguli ca şi în cazul CM la femei, histologia, afectarea ganglionară şi
pattern-ul de diseminare hematogenă fiind similare:
• aproape întotdeauna sunt carcinoame ductale infiltrative (CDI);
• carcinomul lobular invaziv (CLI) apare numai în cazurile de hiperestrogenism şi în
sindromul Klinefelter; nu au fost raportate diagnostice de CLIS la bărbaţi;
• toate celelalte variante de CM pot apare la sexul masculin.
308
Cancerul mamar
PROGNOSTIC
Factorii prognostici semnificativi în CM la bărbat sunt:
• dimensiunile tumorii;
• prezenţa sau absenţa afectării ganglionare.
Este incert dacă ploidia sau fracţia S se corelează cu supravieţuirea.
Supravieţuirea generală este similară cu aceea a femeilor cu CM. Impresia de evoluţie
mai nefavorabilă decât la sexul feminin provine din tendinţa de diagnosticare a
neoplaziei în stadii mai tardive la bărbaţi.
STADIALIZARE
La bărbat se foloseşte acelaşi sistem de stadializare TNM (AJCC/UICC 2002) al CM [8]
Tratamentul chirurgical
Reprezintă de obicei tratamentul iniţial.
Mastectomia radicală modificată cu disecţie axilară este intervenţia chirurgicală
standard (datorită localizării frecvent centrale). Lumpectomia este rareori preconizată,
deoarece nu oferă nici un beneficiu cosmetic.
Tratamentul (neo)adjuvant
Atât radio-, cât şi chimioterapia neoadjuvantă sunt puţin utilizate.
Nici o modalitate de tratament adjuvant nu a fost testată în studii clinice randomizate.
Radioterapia (RT) trebuie să urmeze de obicei intervenţiei chirurgicale, la ≤6 luni.
Chimioterapia (CHT) adjuvantă utilizează regimul CMF sau protocoale pe bază de
antracicline sau taxani.
Cancerul mamar masculin primar este descris ca având în 90% din cazuri receptori
hormonali pozitivi, tamoxifen reprezentând baza hormonoterapiei (HT) adjuvante.
Tratamentul sistemic va urma aceleaşi recomandări generale ca la femeile cu CM:
Pacienţii cu ganglioni negativi (No)
• CHT adjuvantă va fi aleasă în funcţie de aceleaşi criterii ca la sexul feminin (grupa
de risc crescut) pentru că nu există dovezi că răspunsul la tratament ar fi diferit.
• HT (tamoxifen, progestine, orhiectomie) este recomandată la toţi pacienţii cu
receptori pozitivi (85% RE+, 70% RP+).
− administrarea de tamoxifen este asociată cu o incidenţă crescută a simptomelor limitative la
pacienţii de sex masculin (bufeuri, impotenţă).
Supravieţuirea fără semne de boală (DFS) la 10 ani este de 70%. Tumorile >2 cm
prezintă un risc de recidivă de două ori mai mare decât cele < 1 cm.
Pacienţii cu ganglioni pozitivi (N+)
• CHT şi/sau HT
În funcţie de numărul de ganglioni invadaţi, DFS la 10 ani este de 10% (>10), 25% (4-
9) şi respectiv > 50% (1-3).
Tratamentul bolii recidivate local
Se recomandă excizia chirurgicală / RT, asociate cu CHT.
309
CANCERUL MAMAR
• HT: orhiectomie, analogi LHRH ± antiandrogen (blocaj androgenic total), tamoxifen
(pacienţi RE+), progestine, aminoglutetimid.
− Tamoxifen este frecvent utilizat în linia I de tratament a CM masculin metastatic, dar IA de
generaţia a III-a tind să ocupe un loc tot mai important; numai 20% din estrogenii circulanţi
sunt consideraţi a fi de origine testiculară, astfel încât acţiunea IA nu pare a fi inferioară
celei induse de tamoxifen [67];
− terapiile hormonale pot fi utilizate secvenţial.
• CHT: CMF, CAF, FEC, AC, EC.
− CHT este în general recomandată după eşecul HT, şi niciodată concomitent cu aceasta.
Răspunsurile la tratament sunt similare cu cele observate la femeile cu CMM [13].
Pacienţii bărbaţi cu HER2/neu pozitiv sunt propuşi pentru tratamentul cu trastuzumab
(după modelul CM feminin), deşi date esenţiale de eficacitate lipsesc în CM masculin.
Bibliografie
1. Pestalozzi BC, Luporosi E, Jost LM, et al. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up of primary breast cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl 1):i5-i7.
2. Ghilezan N, Vitoc C, Găleşanu MR, et al. Modalităţi şi rezultate terapeutice în cancerul mamar, România
1990-1992. Studiu multicentric al SRRO. Radioter & Oncol Med 1996;II,3-4:1-7.
3. Marchant DJ. Risk factors. In: Marchand DJ, ed. Breast diseases. Philadelphia: WB Saunders & Co.,
1997:115-133.
4. Wood WC, Muss NB, Solin LJ, et al. Malignant tumors of the breast. În: DeVita VT Jr, Hellman S,
5. Miron L. Cancerul mamar. În: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi practică.
Iaşi: Editura Kolos, 2005:323-373.
6. Abeloff MD, Wolf CA, Wood WC, et al. Cancer of the breast. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS,
eds. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2369-2470.
7. Fonseca R, Hartmann LC, Petersen IA, et al. Ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med
1997;127(11):1013-1022.
8. Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile sânului. In: UICC. TNM – Clasificarea tumorilor maligne. 6th ed.
New-York: Wiley-Liss, 2002 - versiune în limba română, Editura Ministerului Sănătăţii 2005:131-143.
9. Newmann LA, Hayes DF. Evidence based management of breast cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes
DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:951-982.
10. Box BA, Goldberg RM. Breast cancer. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
11. Mirshahidi HR, Abraham J. Breast cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook
of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:155-172.
12. Morrow M, Strom E, Bassett L, et al. Standard for management of ductal carcinoma in situ of the breast.
CA Cancer J Clin 2002:1252.
13. Ghilezan N, Peltecu GC. Indicaţii şi strategii terapeutice în cancerul mamar operabil. In: Peltecu GC, ed.
Tratamentul conservator al cancerului mamar incipient. Bucureşti: Editura Universitară "Carol Davila"
2003:321-333.
14. Fisher B, Anderson S, Redmond CK, et al. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in
randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the
treatment of breast cancer. N Engl J Med 1995;333(22):1456-1461.
15. Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et al. Ten-year results of a comparison of conservation with
mastectomy in the treatment of stage I and II breast cancer. N Engl J Med 1995;333(14):907-911.
16. Renton SC, Gazet JC, Ford HT, et al. The importance of the resection margin in conservative surgery for
breast cancer. Eur J Surg Oncol 1996;22(1):17-22.
17. EBCTCG. Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer: an overview of the randomized
trials. N Engl J Med 1995;333(22):1444-1455.
18. Veronesi U, Paganelli G, et al. Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the
breast: long-term results of 3 randomized trials on 1973 patients. Eur J Cancer 1995;31A(10):1574-1579.
19. Perez CA, Taylor ME, Bradley J, et al. Breast: stage T1 and T2 tumors. In: Perez CA, Brady L, eds.
Principles & practice of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 2004:1331-1501
310
Cancerul mamar
20. Smith BD, Haffty BG, Hurria A, et al. Postmastectomy radiation and survival in older women with breast
cancer. J Clin Oncol 2006;24,30:4901-4907.
21. Bonnadonna G, Valagussa P, Moliterni A, et al. Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and
fluorouracil in node-positive breast cancer: the results of 20 years of follow-up. N Engl J Med
1995;332:901-906.
22. Di Leo AC, Binganzoli L, Rosselli M. Use of chemotherapy in patients with node-negative breast cancer.
În: American Society of Clinical Oncology 40th Annual Meeting Educational Book, New Orleans
2004:36-43.
23. Burdette-Radoux S. The role of anthracyclines in adjuvant chemotherapy for breast cancer. În: American
Society of Clinical Oncology 39th Annual Meeting Educational Book, Chicago 2003:53-57.
24. Winer EP, Piccart-Gebhart MJ, Rugo HS, et al. Management of HER2-positive breast cancer. In: Perry
MC, ed. American Society of Clinical Oncology 2006 Abstract Book. Atlanta: ASCO 2006: 3-14.
25. Schmidt P, Untch M, Kosse V, et al. Leuprolide acetate every-3-months depot vs. cyclophosphamide,
methotrexate and fluorouracil as adjuvant treatment in premenopausal patients with node-positive breast
cancer: The TABLE study. J Clin Oncol 2007;25(18):2509-2515.
26. Di Leo AC, Panella M, Pozzesse D. Controversies in adjuvant treatment of breast cancer: the role of
taxanes. Ann Oncol 2004;15(suppl 4):iv23-iv29.
27. Coates AS, Keshaviah A, Thurlimann B, et al. Five years of letrozol compared with tamoxifen as initial
adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of
study BIG1-98. J Clin Oncol 2007;25(5):486-493.
28. Hondt VD, Piccart M. Controversies in the adjuvant treatment of breast cancer: new adjuvant endocrine
treatment strategies. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv23-iv29.
29. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al. Meeting highlights: International Expert Consensus on the
primary therapy of early breast cancer 2005. Ann Oncol 2005;16:1569-1583.
30. Castiglione-Gersh M. Adjuvant treatment of breast cancer: sequence and duration of hormonal therapy.
Ann Oncol 2006;17(suppl 10): x51-x53.
31. Konecny GE, Thomssen C, Luk JH, et al. HER2/neu gene amplification and response to paclitaxel in
patients with metastatic breast cancer. J Nat Cancer Instit 2004;86(15):1141-1151.
32. Hortobagyi GN. What is the next standard in chemotherapy of non-metastatic premenopausal breast
cancer? In: 15th International Congress on Anti-Cancer Treatment Proceeding Book, Paris 2004:59-63.
33. Goss PE, Ingle JN, Martino S., et al. A randomized trial of letrozol in postmenopausal women after five
years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003;349:1-10.
34. Clarke M. Meta-analyses of adjuvant therapies for women with early breast cancer: the Early Breast
Cancer Trialists’ Collaborative Group overview. Ann Oncol 2006;17(suppl 10):x59-x62.
35. Green MC, Hortobagyi GN et al. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer
on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005;365:1687-1717.
36. Osborne CK, Ravdin PM. Adjuvant systemic therapy of primary breast cancer. In: Harris JR, eds. Disease
of the breast. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2000:599-632.
37. Mariani G, Gianni L. Adjuvant trastuzumab in early breast cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x54-x58
38. Truica CJ, Hayes DF. Early operable breast cancer - systemic management. In: Johnson S, ed.
International handbook of breast cancer. Londra: Euromed Communications, 2002: 87-105.
39. Castiglione-Gertsh M. Adjuvant treatment of breast cancer: sequence and duration of hormonal treatment.
Ann Oncol 2006;17 (suppl.10):x51-x53.
40. O’Regan RM. Accumulating evidence to support the use aromatase inhibitors as adjuvant therapy in
postmenopausal women. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology Education Book, New
Orleans: ASCO 2004:16-21.
41. Wolf AC, Cianfrocca ME, Johnson SRD. Optimizing endocrine therapy for premenopausal and
postmenopausal women with breast cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology
Educational Book. Atlanta: ASCO 2006:31-38.
42. Piccart-Gebhardt JM, Bernard M, Cardoso F. Non-endocrine systemic therapies in advanced breast
cancer. Eur J Cancer 2003;1(6):287-298.
43. Tange UB, Mourisden HT. Endocrine therapy in locally recurrent and metastatic breast cancer. Eur J
Cancer 2003;1(6):275-286.
44. Thomas R. Examining quality of life issues in relation to endocrine therapy for breast cancer. Am J Clin
Oncol 2003;26(suppl.1):S40-S44.
45. Winer EP, Morrow M, Osborne CK, et al. Malignant tumors of the breast. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Williams & Wilkins 2001:1651-1717.
311
CANCERUL MAMAR
46. Beslija S, Bonneterre J, Burtein HJ et al. Consensus on medical treatment of metastatic breast cancer
(statement for Central European Cooperative Oncology Group). Breast Cancer Res Treat 2003;
81(suppl.1):S1-S7.
47. Bădulescu F, Schenker M. Hormonoterapia. In: Bădulescu F, ed. Patologia malignă a glandei mamare.
Bucureşti: Editura Medicală, 2007:319- 352.
48. Kataja VV, Colleoni M, Brigh J. ESMO Minimum clinical recommendation for diagnosis, treatment and
follow-up of locally recurrent or metastatic breast cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl 1):i10-i13.
49. Jassen J. Chemotherapy of metastatic breast cancer: is more better? Breast Cancer Res 2003;81:37-42
50. Taylor ME, Perez CA, Mortimer JE, et al. Breast: locally advanced (T3 and T4) and recurrent tumors. În:
Perez CA, Brady L, eds. Principles & practice of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2004:1502-1553
51. Goldhirsch A., Wood WC, Senn H, et al. Meeting highlights: International Consensus Panel on the
treatment of primary breast cancer. J Natl Cancer Inst 1995;87:1141-1145.
52. Conte PF. Management of metastatic breast cancer. In: 18th International Congress on Anti-Cancer
Treatment Abstract Book. Paris 2007: 179-191.
53. Green MC, Hortobagyi GN. Chemotherapy for breast cancer. In: Hunt KK, ed. MD Anderson Cancer
Care Series - Breast cancer. New York: Springer, 2001:309-342.
54. Alen MJ, Smith IE. The role of chemotherapy in metastatic disease. In: Dixon JM, ed. Breast cancer:
diagnosis and management. Amsterdam: Elsevier, 2000:221-428.
55. Sparano JA. Cytotoxic therapy and other nonhormonal approaches for the treatment of metastatic breast
cancer. In: Pasqualini JR, ed. Breast cancer: prognosis, treatment, and prevention. New York: Marcel
Dekker, 2002:473-996.
56. National Cancer Institute - Breast cancer 2007 (PDQ®): Treatment. Health Professional Version, 2006.
57. Gradishar WJ. Male breast cancer. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, eds. Diseases of the breast.
2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000: 661-669.
58. Morrow M, Harris JR. Local management of invasive cancer: breast. In: Harris JR, Lippman ME,
Morrow M, eds. Diseases of the breast. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2004:719-45
59. Azabuja E, Colozza M, Cardoso F, et al. Chemotherapy before or after surgery: which is better? În: 15th
International Congress on Anti-cancer Treatment Proceeding Book, Paris 2004:176-180.
60. Malik UR, Sparrano JA. Management of locally advanced breast cancer. In: Pasqualini JR, ed. Breast
cancer: prognosis, treatment, and prevention. New York: Marcel Dekker 2002:473-996.
61. Box BA, Russel CA. Breast cancer. In: Casciato D, Lowitz BB, eds. Manual of clinical oncology. 5th
62. Cardoso F, Di Leo A, Lohrish C, et al. Second and subsequent lines of chemotherapy for metastatic breast
cancer: what did we learn in the last two decades? Ann Oncol 2002;13:197-207.
63. ASCO Recommended Breast Cancer Surveillance Guidelines. J Clin Oncol 1997;15(5):2149-2156.
64. Beslija S, Burstein H, Cocquyt V, Gnant M et al. Second consensus on medical treatment of metastatic
breast cancer. Statement for CECOG. Ann Oncol 2007, 18: 215-225.
65. Leyland-Jone B, Semiglazov V, Pawliki M et al. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa
in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first line chemotherapy: a survival
study. J Clin Oncol 2005; 23: 5960-5972.
66. Piccart-Gebhart MJ, Cardoso F, Desmedt Ch et al. The evolution of treatment strategies: aiming at the
target. Primary therapy of early breast cancer. Breast 2007;16(suppl.1):S3.
67. Bergqvist J, Czene K, Hall P, et al. How to treat male breast cancer. Breast 2007;16(suppl.1):S37.
68. Brenton JD, Carey LA, Asthour A et al. Molecular classification and molecular forecasting of breast
cancer: ready for clinical application? J Clin Oncol 2005;25(29): 7361-7362.
69. Kataja VV. Recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2): ii9-ii11.
70. Bădulescu A, Bădulescu Fl. Cancerul glandei mamare la bărbaţi. In: Bădulescu F, ed. Patologia malignă
a glandei mamare. Bucureşti: Editura Medicală, 2007:515-528.
71. Gennari A, Sormani MP, Pronzato P, et al. HER2 Status and efficacy of adjuvant anthracyclines in early
breast cancer: a pooles analysis of randomized trials. J Natl Cancer Instit 2008; 100(1):14-20.
312
Cancerul vulvar
VIII. CANCERELE GINECOLOGICE

Lucian Miron
Cancerul vulvar
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele vulvei (CV) sunt relativ puţin frecvente, reprezentând circa 4% din totalitatea
cancerelor ginecologice (1,3% în România). Survin mai frecvent în postmenopauză,
vârsta medie de apariţie fiind de 65 ani (limite 50-75 ani); peste 60% dintre paciente au
vârste peste 50 ani la diagnostic, 25% depăşesc 70 ani şi 10% 80 ani. Carcinoamele
glandelor Bartholin pot surveni la orice vârstă [1,2].
Boala este asociată frecvent cu hipertensiune arterială, diabet şi obezitate.
ETIOLOGIE
Nu există o etiologie clară în CV.
• Virusurile sunt suspectate de a juca un rol în dezvoltarea CV.
− asocierea între virusul Papiloma uman (HPV) şi dezvoltarea neoplaziei intraepiteliale
vulvare (leziune precursoare) este evidentă numai la vârste tinere: HPV a fost izolat din
condiloamele vulvare, dar numai 5% din pacientele cu CV prezintă condiloame.
− proteine virale (Herpes simplex tip II) au fost identificate în leziunile invazive vulvare [3]
• Neoplazia intraepitelială vulvară (VIN) creşte riscul de CV.
• Antecedentele personale (patologice şi fiziologice) pot creşte riscul de CV, mai ales
prin asocierea obezităţii, HTA, DZ, aterosclerozei, menopauzei precoce, nuliparităţii.
• Alţi factori favorizanţi: RT pelvină, igienă deficitară, iritaţii cronice (escoriaţii de
grataj), substanţele chimice (podofilum), carenţele alimentare (fier, vitamina B12) [2].
HISTOLOGIE
Carcinoamele spinocelulare (CSC) reprezintă >90% din cazuri, melanoamele <10%, iar
restul sunt: adenocarcinoame, carcinoame bazocelulare (CBC), carcinoame verucoase,
sarcoame şi alte tumori rare.
Carcinoamele in situ
Atipiile epiteliului vulvar (neoplazia intraepitelială vulvară, VIN) se clasifică în 3 grade,
prin analogie cu neoplazia intraepitelială cervicală:
• VIN I – alterări citologice atipice în 1/3 inferioară a grosimii epiteliului vulvar;
• VIN II – extensia atipiilor la 1/2 sau 2/3 din grosimea epiteliului;
• VIN III – corespunde leziunilor de carcinom in situ, ce se subîmpart în 2 tipuri:
bowenoid (corelat cu infecţia cu HPV, frecvent la femeile tinere) şi bazaloid.
Prezintă o evoluţie lentă şi localizată, survenind la vârste de peste 50 ani.
În majoritatea cazurilor (90%), aspectele de VIN sunt localizate în zonele fără piele
(faţa internă şi externă a labiilor mici, şanţul interlabial, clitoris şi vestibul).
Simptomatologia VIN este redusă; numai în unele cazuri se pot înregistra prurit,
vulvodinie şi senzaţie de arsură.
313
CANCERELE GINECOLOGICE
Sub acest termen sunt reunite 5 entităţi histologice:
• boala Bowen:
− leziune albicioasă, superficială, eczematoidă;
− 10-15% din cazuri – aspect de papuloză bowenoidă (leziuni papilare pigmentare, maro, ce
interesează pielea superficială) [3].
• eritroplazia Queyrat:
− leziune (maculă) roşu închis, cu suprafaţă neregulată, cu aspect punctiform la vulvoscopie.
• boala Paget:
− placard infiltrativ unic de culoare roşie, cu marginile supradenivelate (aspect eczematoid),
localizat la nivelul pliurilor labiei mari, indolor, pruriginos, cu creştere lentă;
− echivalentul morfologic al bolii Paget a sânului;
− asociată frecvent (25%) unui carcinom invaziv.
• carcinomul in situ ,,simplu”;
• melanomul malign in situ.
Primele 3 forme sunt reunite sub denumirea de neoplazie intraepitelială vulvară de grad
III (VIN III), în timp ce ultimele 2 sunt entităţi distincte [4].
Carcinomul invaziv superficial (microinvaziv)
Leziune singulară de 2 cm în diametrul maxim, cu o profunzime de invazie ≤1 mm.
Carcinoamele invazive
Se disting 4 tipuri histopatologice:
• carcinoamele spinocelulare (90%):
− leziuni mici, ulcerate, cu marginile infiltrate, supradenivelate; foarte rar au aspect exofitic;
− carcinomul verucos (variantă rară, de joasă malignitate a CSC invaziv, ce survine de obicei
la vârste mai tinere) – aspect de tumoră conopidiformă, albicioasă [3,5].
• carcinoamele bazocelulare (3%):
− leziuni unice, ulcerate, cu marginile supradenivelate, localizate exclusiv pe labiile mari; au
evoluţie lentă, fără diseminare pe cale limfatică.
• adenocarcinoamele glandelor Bartholin (2%):
− prezintă iniţial un caracter încapsulat.
• carcinoamele spinocelulare ale ductului glandelor Bartholin (5%) [4].
DIAGNOSTIC
Diagnosticul este dificil datorită confuziei cu multiple circumstanţe benigne. Conduita
diagnostică în faţa unei leziuni vulvare poate fi:
• inspecţia atentă a regiunii vulvare şi ganglionilor inghinali;
• măsurarea leziunii şi a adenopatiilor regionale;
• vulvuscopia şi observaţia colposcopică;
• biopsia unică/ multiplă a leziunilor [2,3,4].
Biopsia multiplă este recomandată datorită posibilităţii coexistenţei leziunilor multiple
vulvare; biopsia unică este suficientă în tumorile exofitice.
Citologia este de utilitate redusă, cu rol diagnostic numai în leziunile ulcerate.
În cazul leziunilor incipiente, simptomele sunt reduse şi nespecifice; pacienta poate
prezenta 2 tipuri de leziuni:
• ulceraţie indurată, bine delimitată, ≤ 2 cm, mobilă pe planurile subjacente;
• leziune exofitică, polipoidă/conopidiformă, friabilă, exulcerată, sângerând la atingere.
314
Cancerul vulvar
Toate leziunile vulvare se însoţesc de prurit persistent (frecvent), jenă dureroasă (rar,
deoarece elasticitatea zonei vulvo-vaginale poate compensa creşterea de volum a
tumorii) şi senzaţie de arsură. Aceste simptome sunt frecvent disimulate la femeia
vârstnică, prin asocierea frecventă cu scleroza licheniformă, diverse micoze, vaginite
(Trichomonas), alergii, diabet zaharat, hipotiroidism sau boli psihogene.
Elementele sugestive pentru diagnosticul de cancer vulvar sunt:
• vârsta pacientei (postmenopauză);
• leziune ulcerată sau infiltrativă (asociată cu prurit şi durere, cu evoluţie lentă), uneori
leziune vegetantă; adenopatie inghinală (inflamatorie sau metastatică);
• leucoree abundentă, scurgere sero-sangvinolentă, secreţii fetide (suprainfecţii);
• hemoragii (rare, în cazul eroziunii peretelui unui vas);
• disurie sau tulburări de defecaţie [3,4,5].
EVOLUŢIE
Cancerul vulvar se extinde iniţial direct (la vagin, uretră, perineu şi rect). Riscul invaziei
laterale şi cel de diseminare metastatică la ganglionii inghinali/ femurali creşte direct
proporţional cu nivelul invaziei.
Diseminarea limfatică se face ordonat: metastazele ganglionare pelvine/para-aortice
sunt rare în absenţa invaziei ganglionilor inghinali/femurali. Incidenţa metastazelor
inghinale variază de la 10% la pacientele în stadiul I până la 89% la cele în stadiul IV de
boală.
Diseminarea hematogenă este în general tardivă (asociată cu invazia masivă ganglionară
şi/sau recidiva tumorală) [5].
STADIALIZARE
Definiţiile TNM şi gruparea pe stadii stabilite în ediţia a 5-a TNM AJCC/UICC (1997)
nu s-au modificat în ediţia a 6-a (2002).
TABEL 8-1. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor vulvei [6]
T (tumora primară)
Tx tumora nu poate fi evaluată
To fără dovada existenţei tumorii primare
T1 tumoră limitată la vulvă ± perineu, ≤ 2 cm
T1a tumoră limitate la vulvă ± perineu, ≤ 2 cm, cu invazie stromală ≤ 1 cm
T1b tumoră limitată la vulvă ± perineu ≤ 2 cm, cu invazie stromală > 1 cm
T2 tumoră limitată la vulvă sau la vulvă şi perineu > 2 cm
T3 tumoră cu invazia uretrei inferioare, vaginului, anusului
T4 tumoră cu invazia mucoasei vezicii urinare/rectale/uretrale superioare, sau fixată la pubis
Nx ganglionii regionali nu pot fi detectaţi
No fără metastaze ganglionare regionale
N1 metastaze regionale unilaterale
N2 metastaze regionale bilaterale
315
Clasificarea patologică pTNM
Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor cT, cN şi cM
pNo – Examinarea histologică a regiunii inghinale va include ≥ 6 ganglioni limfatici.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul IVA T1-3 No-1 Mo
T4 Orice N Mo
PROGNOSTIC
Supravieţuirea este determinată de stadiul bolii (variază de la 98% în stadiul I la 31% în
stadiul IV) şi este dependentă de statusul ganglionilor inghinali (supravieţuirea la 5 ani
este de 98% la pacientele cu No, respectiv de 29% la pacientele cu N+ [7].
Cancerele vulvare în stadii precoce sunt curabile prin chirurgie şi/sau RT.
Pacientele cu carcinom vulvar avansat cuprind trei grupe [11]:
• 1-3 ganglioni pozitivi – vulvectomie radicală şi limfadenectomie inghinală + RT
postoperatorie (supravieţuire fără boală la 5 ani de 75%);
• boală local avansată (afectarea uretrei/ vezicii urinare/ rectului, adenopatii bilaterale)
– chirurgie, RT ± CHT concomitentă (şansă de răspuns complet de 55-75%);
• metastaze la distanţă (primare/recidivate) – terapii paliative (prognostic nefavorabil).
Tratamentul tradiţional al carcinoamelor vulvei este cel chirurgical, depinzând de tipul
histologic, extensia locală şi extensia la ganglionii regionali a neoplaziei. Decizia
terapeutică va avea în vedere şi riscurile perioperatorii la pacientele vârstnice cu
afecţiuni concomitente (HTA, diabet, obezitate, cardiopatie ischemică), sau
repercusiunile psihice şi sexuale ale chirurgiei vulvei la pacientele tinere [2,3,4,6].
• În carcinoamele in situ (VIN III) de tip bowenoid se va practica exereza locală largă
(chirurgie / laser), iar în cele de tip bazaloid se recomandă hemivulvectomia [2,3].
• În boala Paget, terapia constă din excizia locală amplă (deoarece marginile leziunii
nu corespund cu extensia anatomică reală).
• În carcinoamele invazive superficiale (carcinomul verucos şi CBC) se practică fie
excizia chirurgicală largă a leziunii fie hemivulvectomia.
• În tumorile T1-T2 cu localizare laterală, tratamentul standard este vulvectomia
radicală cu disecţia limfoganglionară inghinală şi femurală bilaterală.
− Intervenţia comportă incizii separate: 1 vulvară şi 2 oblice paralele cu pliul inghinal. Se va
recurge la limfadenectomie pelvină doar dacă examenul extemporaneu indică prezenţa
invaziei ganglionare inghinale sau ganglionii prezintă un aspect clinic neechivoc.
• În tumorile T1-T2 localizate pe linia mediană, se va efectua vulvectomia radicală cu
disecţie ganglionară inghinală, femurală şi iliacă bilaterală.
316
Cancerul vulvar
• În tumorile T3 cu invazia uretrei, vaginului sau perineului se practică vulvectomia

radicală cu limfadenectomie inghinală femurală şi iliacă bilaterală [3,4,5].
• În tumorile T4 cu extensie la uter, vezică şi/sau rect se poate practica vulvectomia
radicală cu evisceraţie pelvină anterioară/ posterioară/ totală şi cu limfadenectomie
inghino-femurală şi iliacă bilaterală [4].
Acest tip de intervenţie chirurgicală, ce comportă o morbiditate şi o mortalitate
postoperatorie crescute, a fost complet abandonat în prezent, fiind înlocuit – cu rezultate
similare în tumorile T4 – cu radio-chimioterapia [5].
Radioterapia (RT) cu energii înalte (megavoltaj) a cucerit un loc din ce în ce mai
important în cancerele vulvei. În ultimii ani, RT a început să fie utilizată nu numai în
tumorile T3-T4 şi în cele recidivate, dar şi în tumorile T1-T2 (în anumite condiţii de
necesitate) cu rezultate însă net inferioare chirurgiei [8].
Practic, experienţa dobândită în RT cancerelor vulvare demonstrează următoarele:
• carcinoamele epidermoide vulvare sunt la fel de radioresponsive ca şi cele de la
nivelul colului uterin;
• dozele necesare pentru controlul local sunt de 50 Gy, cu fracţionare standard (150-
200 cGy/zi x 5 zile pe săptămână);
• complicaţiile tardive ale RT (fibroza, atrofia, telangiectazia şi necroza) sunt minime
dacă fracţionarea zilnică este ≤ 180 cGy, la DT > 54 Gy dar < 65 Gy;
• iradierea este mai bine suportată când se face o întrerupere a tratamentului de 1-2
săptămâni la doza de 30 Gy (split-course), după care se continuă asociind o igienă
foarte riguroasă a ariei perineale
• RT asociată cu chimioterapia este utilizată în tratamentul tumorilor T3-T4 ca mijloc
eficace de control al ganglionilor pelvini [8].
Tratamentul combinat: Asocierea radio-chimioterapie
Tratamentul combinat a înlocuit în prezent intervenţia de vulvectomie radicală cu
evisceraţie pelvină, utilizată în cazurile cu T3-T4 [9].
• Administrarea concomitentă a radioterapiei cu 5-fluorouracil (5-FU) şi cisplatin (C-
DDP) este considerată un standard, atât în adjuvanţă cât şi în neoadjuvanţă.
− 4 studii de fază II cu RT concomitentă cu 5-FU ± C-DDP au determinat RR de 53-83% în
boala iniţial nerezecabilă şi de 47-84% la pacientele ce ar fi necesitat chirurgie extinsă
(medie de urmărire de 37 luni).
Carcinoamele vulvare sunt recunoscute ca tumori puţin chimiosensibile (RR 10%).
În formele in situ (VIN), CHT topică (creme cu 5-FU 5%) poate determina RR de până
la 50-60%, dar nu este recomandabilă ca tratament de primă intenţie [4,5,11].
Pacientele cu boală metastatică, sau cele cu boală local avansată care ar necesita o
intervenţie de exenteraţie sunt candidate pentru chimioterapie (CHT). Chimioterapia
neoadjuvantă, cu sau fără RT, poate permite o intervenţie mai puţin mutilantă [10].
Ca şi în carcinoamele epidermoide cu alte localizări, cele mai utilizate citostatice sunt:
cisplatin, bleomicin, 5-fluorouracil, metotrexat, mitomicin C, doxorubicin.
317
TABEL 8-2. Asocierii citostatice utilizate în cancerul vulvar
PF
2
5-Fluorouracil 1000 mg/m I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4
Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni, în funcţie de toleranţa hematologică şi planificarea chirurgiei
BCM
Bleomicină 5 mg/zi I.M. zilele 1-5,8,11,15,18,22,25,29,32
CCNU 40 mg/zi P.O. zilele 5-7
Metotrexat 15 mg/zi P.O. zilele 1,4,8,15,22,29
Se repetă un ciclu de 6 săptămâni la fiecare 49 zile.
Stadiul 0 (carcinom in situ)
Alegerea terapiei depinde de extensia bolii.
Se poate alege între:
• terapie laser, electrorezecţie cu ansă, conizaţie:
− se pot utiliza la anumite paciente bine selectate când canalul endocervical este invadat,
pentru a conserva uterul şi a evita radioterapia şi/sau chirurgia extensivă.
• excizie locală largă (singură sau în asociere cu metodele de mai sus);
• vulvectomie cu sau fără grefă cutanată:
− determină supravieţuire de 100% la 5 ani, dar este rareori indicată.
• histerectomie totală pe cale abdominală sau vaginală:
− este acceptabilă la paciente în postmenopauză, mai ales când invazia a fost semnalată la
marginile interne ale marginilor de conizaţie.
• administrare topică de 5-fluorouracil (5-FU) cremă 5%;
• brahiterapie intracavitară cu 137Cs:
− 1-2 inserţii cu tandem şi ovoide de 5000 mg h (DT 8 Gy pe suprafaţa vaginală);
− se poate administra la pacientele inoperabile din motive medicale [11].
Stadiul I
• conizaţia sau excizia chirurgicală largă (5-10 mm):
− se recomandă în leziuni microinvazive (< 1 mm) fără distrofie vulvară asociată;
− recidiva locală în 7.2% din cazuri (faţă de 6.3% după vulvectomia radicală).
• vulvectomia radicală cu disecţie ganglionară inghinală şi femurală bilaterală:
− se recomandă în leziunile mai extinse;
− morbiditatea postoperatorie poate fi redusă prin utilizarea inciziilor inghinale separate şi a
limfadenectomiei superficiale;
− marginile de rezecţie constituie cel mai bun indicator al riscului de recidivă.
• brahiterapia şi/sau radioterapia externă (RT):
− 1-2 inserţii cu tandem şi ovoide de 6500-8000 mg h (DT 10-12.5 Gy);
− poate determina supravieţuiri pe termen lung la pacientele care nu pot tolera vulvectomia
radicală sau la care aceasta nu este fezabilă datorită localizării tumorii [4,11].
318
Cancerul vulvar
Stadiul II
• vulvectomia radicală cu limfadenectomie inghinală şi femurală, cu asigurarea
marginilor de rezecţie fără tumoră (≥ 10 mm) – supravieţuire la 5 ani de 80-90%;
• RT adjuvantă – recomandată în următoarele situaţii: margini de rezecţie < 8 mm în
ţesut sănătos, invazie în profunzime > 5 mm, adenopatii regionale prezente;
• RT ariilor ganglionare inghinale – alternativă la limfadenectomie, la pacientele care
refuză intervenţia chirurgicală sau nu o pot tolera datorită extensiei tumorale [3,4,5].
Stadiul III
Se pot propune următoarele opţiuni considerate ca standard:
• vulvectomie radicală (modificată) cu disecţie ganglionară inghinală şi femurală ± RT
postoperatorie (DT 45-50 Gy);
• RT preoperatorie (DT 55 Gy) poate fi indicată în anumite cazuri pentru a ameliora
operabilitatea şi a reduce amploarea rezecţiei chirurgicale;
• RT definitivă ± CHT (C-DDP/5-FU) la pacientele incapabile să tolereze vulvectomia
radicală [9,12].
Stadiul IV
Stadiul IVA
Opţiunile terapeutice pentru acest stadiu includ:
• vulvectomie radicală şi exenteraţie pelvină;
• chirurgie urmată de RT pe vulvă (DT 45-50 Gy), pentru tumorile mari rezecate cu
margini înguste de siguranţă oncologică:
• RT preoperatorie (DT 55 Gy) concomitent cu CHT (5-FU), ulterior chirurgie radicală:
• RT definitivă (poate determina supravieţuiri pe termen lung la femeile incapabile să
tolereze vulvectomia radicală).
Boala metastatică
• În cazul bolii metastatice nu există un tratament sistemic standard recomandabil.
Pacientele pot fi propuse pentru studii clinice cu noi modalităţi terapeutice [3,11].
Boala recidivată
• Terapia recidivei locale constă din exereză chirurgicală (excizia locală largă/
vulvectomie radicală şi exenteraţie pelvină) sau prin laser cu CO2 (când recidiva este
superficială), cu sau fără RT adjuvantă, care determină o supravieţuire la 5 ani de
56% când nu sunt afectaţi ganglionii inghinali.
• RT definitivă poate fi utilizată, eventual sincron cu CHT (5-FU ± C-DDP) atunci
când chirurgia nu este practicabilă, dar rezultatele sunt mai modeste.
CARCINOAMELE BAZOCELULARE
• CBC vulvare prezintă o istorie naturală similară cu cele cu localizare cutanată.
• Tratamentul recomandat este excizia locală largă, cu margini de rezecţie în ţesut
sănătos probate histologic [4,11].
319
MELANOMUL VULVAR
• Melanoamele vulvare sunt neoplazii relativ rare, care survin preponderent la femeia
în postmenopauză. Cel mai frecvent sunt afectate labiile mici şi clitorisul.
• Orice leziune pigmentată localizată pe mucoasa vulvară trebuie biopsiată pentru a
îndepărta suspiciunea de melanom. Carcinomul scuamos in situ se poate prezenta ca
leziune pigmentată, astfel încât biopsia este esenţială în planul de tratament.
• Stadializarea şi tratamentul melanomului vulvar urmează indicaţiile formulate pentru
melanomul mucoaselor mai curând decât cele pentru CSC vulvare.
− Leziuni profunde: vulvectomie radicală cu limfadenectomie inghinală şi pelvină;
− Leziuni limitate: excizie cu margini de rezecţie de 2 cm (invazie în profunzime <7 mm),
respectiv până la 3-4 cm (invazie în profunzime ≥ 7 mm) [11].
ADENOCARCINOAMELE GLANDELOR BARTHOLIN

• Sunt tumori foarte rare (1% din toate malignităţile vulvare), al căror vârf de incidenţă
este la femeile cu vârste > 60 ani. Prezenţa glandelor Bartholin de volum crescut la
femeia în postmenopauză necesită evaluarea suspiciunii de malignitate.
• Tratamentul include vulvectomia radicală cu margini largi de rezecţie şi
limfadenectomia inghinală [4,11].
CARCINOAMELE ADENOIDE CHISTICE

• Sunt tumori foarte rare, caracterizate printr-o progresie lentă şi recidive frecvente.
• Se recomandă excizia largă cu limfadenectomie inghinală homolaterală [4,11].
Bibliografie
1. Anderson JM, et al. Vulvar carcinoma. Intern J Rad Oncol Biol Phys 1995; 32(5):1351-1357.
2. Eifel JP, Berek JS, Thigpen JT. Cancer of the cervix, vagina and vulva. În: DeVita VT Jr, Helmann S,
3. Memarzadeh S, Farias-Eisner RP, Berek JS. Gynecologic cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of
clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2004:289-271.
4. Eifel PJ, Berek JS, Markman MA. Cancer of the cervix, vagina and vulva. În: DeVita VT Jr, Helmann S,
5. Schink JC. Cervix, vulva, and vagina. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
6. Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. În: UICC. TNM – Clasificarea tumorilor maligne.
6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002. Versiune română, Editura Ministerului Sănătăţii 2005:146-149.
7. Slevin NJ, Pointon RC, RaHomesley HD, et al. Prognostic factors for groin node metastasis în squamous
cell carcinoma of the vulva (a Gynecologic Oncology Group study). Gyn Oncol 1993;49(3):279-283.
8. Perez CA, Grigsby PW, Galakatos A, et al. Radiation therapy în management of carcinoma of the vulva
with emphasis on conservation therapy. Cancer 1993;71(11):3707-3716.
9. Boronow RC, Hickman BT, Reagan MT, et al. Combined therapy as an alternative to exenteration for
locally advanced vulvovaginal cancer. Am J Clin Oncol 1987;10(2):171-181.
10. Thomas GM, et al. Changing concepts in the management of vulvar cancer. Gyn Oncol 1991;42(1):9-21.
11. Annunziata CM, Birrer JM. Vulvar cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook
of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:257-262.
12. Russell AH, Mesic JB, Scudder SA, et al. Synchronous radiation and cytotoxic chemotherapy for locally
advanced or recurrent squamous cancer of the vulva. Gyn Oncol 1992;47(1):14-20.
320
Cancerul vaginal
Cancerul vaginal
EPIDEMIOLOGIE
Carcinoamele vaginului (CV) sunt tumori rare, reprezentând 1-2% din totalitatea
malignităţilor ginecologice. Survin mai frecvent la femeia vârstnică (vârsta medie la
diagnostic fiind de 60 ani) şi pot fi tratate eficient, iar descoperite în stadii precoce sunt
adesea curabile.
În circa 80% din cazuri, neoplazia se prezintă în stadii T1-T2 şi în circa 20% din cazuri
în stadii T3-T4 [1].
ETIOLOGIE
Ca şi în cancerul vulvar, virusul Papilloma uman (HPV) pare a fi un factor etiologic în
unele cazuri, dar nu în toate. Neoplazia intraepitelială vaginală a fost descrisă după
unele leziuni induse de virusul HIV.
Fiicele pacientelor tratate cu dietilstilbestrol (DES) în primele 18 săptămâni de gestaţie
prezintă un risc crescut de adenocarcinoame vaginale cu celule clare. Adenoza vaginală
este prezentă la circa 45% din femeile expuse la DES, iar 25% prezintă anomalii
structurale uterine, cervicale sau vaginale. Aproape toate pacientele diagnosticate cu
adenocarcinom vaginal cu celule clare prezintă adenoză vaginală [2].
HISTOLOGIE
Carcinoamele epidermoide (spinocelulare) reprezintă 85% din totalitatea cancerelor
vulvare; carcinomul in situ este în general extrem de rar la nivelul vaginului şi asociat
frecvent cu un carcinom in situ al colului uterin. Alte tipuri histologice includ:
adenocarcinoame, sarcoame botrioide, tumori de sinus endodermal, leomiosarcoame,
fibrosarcoame, melanoame, limfoame şi tumori carcinoide [1,2].
Distincţia histologică între carcinoamele epidermoide şi adenocarcinoame este
importantă, deoarece cele două tipuri reprezintă boli distincte, fiecare cu o patogeneză şi
o istorie naturală diferite.
CV este similar atât cu cancerul vulvar, cât şi cu cel cervical, în termenii invaziei directe
în ţesuturile din jur şi metastazelor limfatice [3].
DIAGNOSTIC
• Sângerarea vaginală neregulată sau scurgerile apoase profuze sunt simptomele cele
mai frecvente ale CV. În boala avansată survin simptome precum: durere pelvină sau
lombară, transpiraţii la nivelul extremităţilor inferioare, disurie, modificări în calibrul
fecalelor sau hematochezis.
• Cancerul vaginal ocult poate fi diagnosticat prin frotiu cito-vaginal sau colonoscopie.
• La pacientele cu tumori voluminoase vizibile se recomandă biopsia cu pensă
(examen histologic), cistoscopie, rectoscopie, ecografia ganglionilor inghinali,
pelvini, examen CT, IRM al ganglionilor inghinali, radiografie toracică standard.
• La pacientele cu histologie de adenocarcinom se va acorda atenţie altor posibile sedii
primare (cancer colorectal sau cancer endometrial metastatic, sau cancerul glandelor
Bartholin) [4,5].
321
STADIALIZARE
Clasificarea clinică recomandată este sistemul TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a),
rămas nemodificat din 1997.
Definiţiile categoriilor T corespund stadiilor acceptate de Federaţia Internaţională de
Ginecologie şi Obstetrică (FIGO).
TABEL 8-3. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 şi FIGO a cancerelor vaginale [6]
Categoria TNM Stadiul FIGO
T (tumora primară)
T1 I tumora limitată la vagin
T2 II tumora invadează ţesuturile paravaginale, dar nu se
extinde la peretele pelvin
T3 III tumora se extinde la peretele pelvin
T4 IVA tumora invadează mucoasa vezicii urinare sau rectală
şi/sau prezintă extensie dincolo de pelvisul real
Notă: prezenţa edemului bulos nu este suficientă pentru a clasifica o tumoră ca T4!
M1 IVB metastaze la distanţă
Nx adenopatiile regionale nu pot fi determinate
N1 prezenţa adenopatiilor regionale

Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T,N şi M clinice.
pNo – Examinarea histologică trebuie să includă ≥ 6 ganglioni inghinali; o limfadenectomie pelvină
va include ≥ 10 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2-3 No-1 Mo
Stadiul IVA T4 orice N Mo
Stadiul IVB orice T orice N M1
PROGNOSTIC
Prognosticul CV este mai nefavorabil decât cel al cancerelor cervicale sau vulvare. Au
fost identificate supravieţuiri la 5 ani de 69% în stadiul I, 46% în stadiul II, 30% în
stadiul III şi 18% în stadiul IV.
Pentru tumorile în stadiile T1-T2, prognosticul este nefavorabil când tumorile sunt
localizate în 2/3 superioare a vaginului. Se notează că majoritatea recidivelor survin la
nivelul pelvisului.
Prognosticul s-a ameliorat în ultimii ani datorită perfecţionării mijloacelor terapeutice,
prin rafinarea tehnicilor de radioterapie ce implică şi brahiterapia [3,7].
322
Cancerul vaginal
Chirurgia are un loc limitat în tratamentul CV, radioterapia externă cu energii înalte
reprezentând tratamentul de elecţie.
Chimioterapia prezintă indicaţii rare (în general ca terapie de paliaţie), asemănătoare cu
cele din carcinoamele de col uterin.
Stadiul 0 (carcinom in situ)
Se va avea în vedere că tumorile pot fi multifocale şi frecvent coexistă cu neoplasme de
col uterin.
Opţiunile terapeutice determină rezultate similare şi constă în:
• excizia largă cu sau fără grefă cutanată;
• colpectomie parţială/ totală cu grefă cutanată (boala multifocală sau extinsă);
• chimioterapia topică intravaginală cu 5-fluorouracil (5-FU) cremă 5%;
• instilaţii de 5-FU 5 g săptămânal, 10 săptămâni:
− 5-FU este mai puţin eficient în tumorile cu hiperkeratoză [1,2,4].
• vaporizare cu laser cu CO2;
• brahiterapie intracavitară (DT 60-70Gy la mucoasă), pe întreaga suprafaţă vaginală.
Stadiul I
Carcinoame epidermoide
În cazul leziunilor superficiale (grosime < 5 mm) se recomandă:
• brahiterapie intracavitară (DT 60-70 Gy în 5-7 zile; ganglionii pelvini şi/sau inghinali
vor fi iradiaţi cu doze de 45-50 Gy);
• excizie radicală largă sau colpectomie cu reconstrucţie vaginală în tumorile localizate
în 1/3 superioară a vaginului:
− În cazurile în care rezecţia se face cu margini de siguranţă foarte reduse/ pozitive se va
efectua RT postoperatorie.
Pentru leziunile mai profunde (grosime > 5 mm) se recomandă:
• colpectomie radicală şi limfadenectomie pelvină:
− ulterior, în funcţie de dorinţa pacientei, poate fi preconizată reconstrucţia vaginală.
• asocierea dintre brahiterapia interstiţială şi cea intracavitară (până la DT 75Gy);
• RT externă în asociaţie cu brahiterapia:
− recomandată pentru tumorile puţin diferenţiate sau infiltrante ce prezintă un risc crescut de
metastazare în ganglionii regionali
• RT externă pe ariile ganglionare pelvine sau inghinale (DT 45-50 Gy).
Adenocarcinoame
Opţiunile terapeutice determină rezultate echivalente. Se poate recomanda [1,2,4,7]:
• colpectomie totală şi histerectomie cu disecţia ganglionilor pelvini (datorită
diseminării subepiteliale);
• RT postoperatorie – dacă marginile de siguranţă sunt foarte reduse/ pozitive;
• brahiterapia intracavitară şi interstiţială în doze de 60-70 Gy;
• asocierea exciziei locale largi cu disecţia ganglionară şi brahiterapia interstiţială.
323
Stadiul II
Opţiunile terapeutice sunt identice în carcinoamele epidermoide şi adenocarcinoamele
vaginale [1,2,7].
Se recomandă:
• asocierea de brahiterapie şi RT externă (DT 70-80 Gy pe tumora primară, 45-50 Gy
pe ariile ganglionare pelvine şi/sau inghinale);
• chirurgie radicală (colpectomie radicală/ exenteraţie pelvină) ± RT postoperatorie.
Stadiul III
vaginale [1,2,7].
Se recomandă:
• RT externă (DT 50 Gy în 5-6 săptămâni) asociată cu curieterapie interstiţială şi/sau
intracavitară (până la DT 75-80 Gy / tumora primară, şi 55-60 Gy / peretele pelvin);
• asocierea chirurgiei cu radioterapia (rar).
Stadiul IVA
vaginale, şi sunt aceleaşi cu cele disponibile în stadiul III de boală [1,2,7].
Stadiul IVB
Terapia standard nu este precizată. Opţiunile terapeutice sunt identice în carcinoamele
epidermoide şi adenocarcinoame.
Se poate lua în discuţie:
• RT paliativă (pentru controlul simptomelor), cu sau fără chimioterapie;
• includerea în eventuale studii clinice, în scopul ameliorării rezultatelor actuale.
Boala recidivată
• În situaţia recidivei pelvine centrale se recomandă un tratament „de salvare”, prin
exenteraţie pelvină [3].
MELANOMUL VAGINAL
Melanomul mucoasei vaginale este foarte rar, dar prognosticul său este nefavorabil în
numeroase cazuri. Vârsta mediană la diagnostic este de 58 ani, majoritatea pacientelor
prezentându-se în stadiul Clark IV. Metastazele hematogene sunt frecvente, iar
supravieţuirea la 5 ani este de numai 10%.
• Tratamentul cel mai frecvent necesar este exenteraţia pelvină anterioară/ posterioară/
totală pentru a obţine margini de rezecţie adecvate în jurul leziunii melanice [7,9].
SARCOMUL VAGINAL
• Sarcomul vaginal este extrem de rar şi în general este tratat prin asocierea rezecţiei
chirurgicale cu RT postoperatorie.
• Rabdomiosarcomul embrionar (varianta pediatrică a sarcomului vaginal) trebuie
tratat prin asocierea CHT neoadjuvante cu RT şi, în unele cazuri, cu chirurgia [7].
324
Cancerul vaginal
Bibliografie
2. Memarzadeh S, Farias-Eisner RP, Berek JS. Gynecologic cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of
clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:289-271.
3. Berek JS, Hacker NF. Practical gynecology oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, Wilams &
Wilkins, 2000:604-605.
4. Dixit S, Singhal S, Baboo HA. Squamous cell carcinoma of the vagina: a review of 70 cases. Gyn Oncol
1993;48(1):80-87.
5. Eddy GL, Marks RD, Miller MC, et al. Primary invasive vaginal carcinoma. Am J Obst Gyn 1991;
165(2):292-298.
6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 - versiune în limba română, Editura Ministerului Sănătăţii 2005:146-
149.
7. Schink JC. Cervix, vulva, and vagina. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
8. Stock RG, Chen ASJ, Seski JA. A 30-year experience in the management of primary carcinoma of the
vagina: analysis of prognostic factors and treatment modalities. Gyn Oncol 1995;56:54.
9. Eifel JP, Berek JS, Thigpen JT. Cancer of the cervix, vagina and vulva. În: DeVita VT Jr, Helmann S,
Williams & Wikins, 2001:1526-1572.
325
Cancerul de col uterin

EPIDEMIOLOGIE
Cancerul cervical (CC) este una din cele mai frecvente neoplazii genitale feminine: 5%
dintre toate neoplaziile feminine şi umane (locul III la sexul feminin), 14.71% din
decesele prin neoplazii feminine (locul II după cancerul mamar) în România [1].
În ţările care au introdus screening-ul prin frotiu citodiagnostic Babeş-Papanicolau (care
poate identifica neoplazia în stadii preinvazive) s-a obţinut reducerea cu peste 70% a
deceselor prin CC [2].
ETIOLOGIE
Etiologia CC este multifactorială şi a fost studiată timp de decenii.
Infecţia virală cu Human Papilloma Virus (HPV) este necesară, dar nu suficientă ca
agent cauzal. Serotipurile HPV 16, 18, 31, 33, 34, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 69
şi 70 au un înalt potenţial oncogen şi se asociată cu neoplazia cervicală intraepitelială
(CIN) de grad crescut (CIN II, III şi carcinomul in situ) [2].
Mai mult de 99% din CC prezintă secvenţele ADN ale HPV, efectul oncogen al acestuia
fiind mediat prin intermediul proteinelor virale ale subtipurilor HPV de „risc crescut”
E6 şi E7, care inhibă genele supresoare tumoral p53 şi Rb1, cu pierderea subsecventă a
funcţiilor reglatorii ale acestora asupra ciclului celular [2,3].
Factori de risc
• debut precoce al activităţii sexuale, parteneri multipli (>6 parteneri – risc x2.2);
• sarcini multiple, vârstă tânără la prima naştere;
• statut socio-economic inferior;
• igienă genitală precară;
• istoric de boli cu transmitere sexuală (ex. infecţii cu HPV, virus herpetic etc.);
• istoric personal de fumat [1,2,3];
• leziuni precursoare [4]:
− majoritatea displaziilor uşoare şi moderate regresează spontan
− displazia moderată sau severă este cunoscută sub numele de CIN de grad I, II şi III
− rata de progresie de la displazia moderată la cea severă este de 1% pe an
− riscul de progresie a displaziei severe este de 16% la 2 ani şi de 25% la 5 ani
− CIN de grad III, netratată, va progresa spre carcinom invaziv în >12% din cazuri.
HISTOLOGIE
Carcinoamele scuamocelulare (epidermoide) reprezintă neoplazia cea mai frecventă a
colului uterin (80%), fiind urmate în ordinea frecvenţei de adenocarcinoame (6%) şi
carcinoamele adenoscuamoase (< 2 %).
Variante mult mai rare sunt carcinoamele cu celule mici / fusiforme, sarcoamele etc. [5].
DIAGNOSTIC
Carcinoamele in situ şi microinvazive (stadiul precoce) sunt asimptomatice în marea
majoritate a cazurilor. Diagnosticul precoce este posibil în aceste cazuri numai cu
ajutorul examenului citologic şi al colposcopiei [3,5].
326
Elementele sugestive pentru diagnosticul de CC invaziv sunt:
• factori de risc prezenţi anamnestic;
• scurgeri sero-sangvinolente relativ abundente, intermitente şi nedureroase la nivelul
organelor genitale externe, care pot surveni intermenstrual/ postcoital;
• leziune ulcerată/ exofitică, uşor sângerândă la atingere, frecvent palpabilă la un
examen fizic genital (tuşeu vaginal, examinare pelvină bimanuală şi tuşeu rectal);
• examen citologic şi colposcopic pozitiv [2];
În fazele avansate, la acestea se pot adăuga: durerea pelvină unilaterală iradiată în flanc.
• pierderea de urină şi/sau de materii fecale prin vagin (fistule), anemia/ hemoragia
acută vaginală cu interesarea plexurilor venoase, edemele membrelor inferioare.
Datorită extensiei tumorale la peretele pelvin şi obstrucţiei uretrale poate apărea triada
caracteristică a stadiului IIIB de boală: sciatalgie, edem uni-/bilateral al membrelor
inferioare şi hidronefroză.
STADIALIZARE
Clasificarea clinică şi patologică utilizată în prezent este cea TNM adoptată de
AJCC/UICC în 1997, care a rămas nemodificată în noua ediţie (a 6-a) din 2002.
Definiţiile categoriilor T corespund stadiilor acceptate de FIGO în 1995.
Următoarele examinări sunt permise de FIGO în stadializarea CC: palparea, inspecţia,
colposcopia, chiuretajul endocervical, histeroscopia, cistoscopia, rectoscopia, urografia I.V.,
examinarea radiologică a plămânilor şi a scheletului. Suspectarea invaziei vezicii urinare şi
rectului trebuie confirmate bioptic (histologic); conizaţia sau amputaţia cervixului sunt
considerate ca metode de examinare clinică. Alte examinări, cum ar fi laparoscopia, ecografia,
examenele CT, IRM şi PET (ce pare mai sensibil în identificarea metastazelor), sunt opţionale.
TABEL 8-4. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 şi FIGO (1995) a CC [6]

T (tumora primară)
Tis 0 carcinom in situ (carcinom preinvaziv)
T1 I carcinom cervical localizat la uter (extensia la corpul uterin nu trebuie
luată în consideraţie)
T1a IA leziune clinic inaparentă
– T1a1 – IA1 – invazia stromei ≤ 3 mm în profunzime şi ≤ 7 mm în suprafaţă orizontală
– T1a2 – IA2 – invazia stromei 3-5 mm în profunzime şi ≤ 7 mm în suprafaţă orizontală
T1b IB leziune vizibilă clinic limitată la col, sau leziuni microscopice > T1a2/ IA2
– T1b1 – IB1 – leziune vizibilă clinic ≤ 4cm în dimensiunile maxime
– T1b2 – IB2 – leziune vizibilă clinic > 4cm în dimensiunile maxime
T2 II tumora se extinde dincolo de uter, dar nu ajunge la peretele pelvin
sau la 1/3 inferioară a vaginului
T2a IIA fără invazia parametrelor
T2b IIB cu invazia parametrelor
T3 III tumora se extinde la peretele pelvin şi/sau afectează 1/3 inferioară a
vaginului şi/sau determină hidronefroză sau insuficienţă renală
T3a IIIA tumora afectează 1/3 inferioară a vaginului, fără extensie la peretele pelvin
T3b IIIB tumora se extinde la peretele pelvin şi/sau determină hidronefroză sau
insuficienţă renală
T4 IVA tumora invadează mucoasa vezicii urinare sau a rectului
Notă: prezenţa edemului bulos nu este suficientă pentru a clasifica o tumoră ca T4!
M1 IVB metastaze la distanţă prezente
327
N1 metastazele regionale ganglionare sunt prezente
Mx prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi determinată
Clasificarea patologică pTNM

Categoriile pT, pN, pM corespund celor T, N, M clinice.
No – Examinarea histologică a ganglionilor trebuie să includă minim 10 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA1 T1a1 No Mo
Stadiul IA2 T1a2 No Mo
Stadiul IB1 T1b1 No Mo
Stadiul IB2 T1b2 No Mo
Stadiul IIIA T3a No Mo
Stadiul IIIB T1-3a N1 Mo
T3b Orice N Mo
Stadiul IVA T4 Orice N Mo
PROGNOSTIC
Factorii prognostici cei mai importanţi pentru CC sunt: stadiul bolii (rol determinant),
volumul şi gradul de diferenţiere tumoral, forma histologică, diseminarea limfatică şi
invazia vasculară. Alţi factori cu rol prognostic pentru supravieţuire sunt statusul
general al pacientelor şi starea de nutriţie [7,8,9,10].
Complicaţia majoră este ureterohidronefroza, cu evoluţie spre insuficienţă renală.
Pacientele anemice răspund slab la RT, iar cele cu alterări ale funcţiilor imune nu
răspund la tratament.
Supravieţuirea generală la 5 ani pentru cancerul de col uterin este de 50%, ratele de
supravieţuire în funcţie de stadiul bolii fiind de:
95-100% în stadiul IA
75-90% în stadiul IB şi IIA
55% în stadiul IIB
10-50% în stadiul III
< 5% în stadiul IV [5,11]
Este descurajator faptul că în ciuda progreselor în tehnologia şi planning-ul RT actuale
şi în stadializarea CC, ratele de supravieţuire nu s-au ameliorat în ultimii 30 de ani!
Tratamentul CC este diferit între cele două grupuri distincte de paciente: cele cu stadii
precoce (0 şi I) şi cele cu stadii avansate (II, III şi IV) de boală.
328
Chirurgia este tratamentul de elecţie în carcinoamele in situ şi în cele preinvazive, şi
este recomandată în tratamentul stadiilor IA, IB, IIA (de preferat la femeile tinere şi
pentru conservarea funcţionalităţii ovariene) [3,5,11].
RT reprezintă unica modalitate terapeutică în stadiile nechirurgicale precum IIB, IIIA,
IIIB sau ca tratament postchirurgical în prezenţa metastazelor ganglionare.
Posibilele beneficii ale RT în CC sunt:
− diminuează/ sterilizează leziunea primară şi extensia loco-regională
− poate trata toate pacientele, indiferent de vârsta şi chiar de starea generală a acestora
− evită chirurgia mutilantă şi complicaţiile acesteia
− permite chirurgia ulterioară după doze moderate
În funcţie de scopul urmărit se disting:
− RT radicală ,,definitivă”
− RT adjuvantă (postoperatorie) sau neoadjuvantă (preoperatorie)
− RT paliativă
Administrarea RT în CC implică două faze separate:
− RT externă
− implantarea interstiţială/ endocavitară (curieterapie, brahiterapie)
Radioterapia externă (RTE) adjuvantă constă în iradierea cu energii înalte a unui volum
ţintă de ordinul II, la interval de 4-6 săptămâni după intervenţia chirurgicală
(histerectomie totală cu anexectomie bilaterală şi biopsie din ganglionii pelvini).
Se recomandă când ganglionii sunt histologic pozitivi, parametrele sunt pozitive sau
marginile de rezecţie sunt pozitive (se poate adăuga brahiterapie vaginală, când sunt
pozitive cele vaginale). Se obţin supravieţuiri fără boală la 5 ani de 70-80%.
RT abdominală totală (whole abdominal iradiation) trebuie luată în considerare la
paciente cu risc crescut (citologie pozitivă la spălătura peritoneală sau micrometastaze
în abdomenul superior).
Volumele ţintă de iradiat se stabilesc pe simulator; acestea pot fi:
− de ordinul I: tumora primară
− de ordinul II: pelvis ± ganglioni pelvini
− de ordinul III: ganglioni para-aortici
Iradierea standard se poate face cu energii înalte pe:
− 2 câmpuri opuse, paralele, izocentrice (anterior şi posterior), cu pondere de 0.5:
limita inferioară - tangenţială la conturul caudal al găurii obturatorii şi ramului ischiopubian în
situaţiile cu interesarea vaginului;
limita superioară - tangenţială la marginea superioară a vertebrelor L4-L5/ L5-S1;
limitele laterale - definite pe simulator, până la 1/3 medie a cavităţii cotiloide; nu trebuie să fie la
mai puţin de 2 cm în exterior de linia ileo-pectinee.
− 4 câmpuri (anterior, posterior şi laterale), cu pondere de 0.25 (box).
Tehnica de iradiere cuprinde (în funcţie de volumul ţintă):
− pelvisul întreg (whole pelvis) pe 2 sau pe 4 câmpuri izocentrice
− parametrele (cu bloc median de plumb)
− ganglionii paraaortici pe 2 câmpuri izocentrice [3].
Volumul pelvin va trebui să primească DT de 45-50 Gy, eventual supraimpresie (boost) de 5-10
Gy. Se foloseşte o fracţionare de 1.8-2.0 Gy/zi, timp de 4-5 săptămâni [3,12].
329
Brahiterapia (curieterapia)
Brahiterapia permite suplimentarea dozei (boost) la nivelul tumorii, la 2-3 săptămâni
după RTE. Se produce o distribuţie omogenă a energiei înalte ce tratează vaginul
superior, cervixul şi cavitatea uterină. Prin sumarea RTE cu brahiterapie LDR (40-60
cGy/h), DT în punctul A va ajunge la 75-80 Gy.
Plasarea dispozitivului de către un practician experimentat prezintă o importanţă vitală.
Doza maximă este asigurată în vecinătatea imediată a implantelor, scăzând brusc cu
distanţa.
Tratamentul determină în stadiul IB rezultate comparabile cu cele obţinute prin
chirurgie radicală.
Brahiterapia low-dose rate (LDR) a reprezentat modalitatea de abord tradiţională, actual
brahiterapia high-dose rate (HDR) fiind din ce în ce mai utilizată.
Trei studii randomizate au demonstrat eficacitatea comparabilă a brahiterapiei LDR cu aceea
HDR în termenii controlului local, ultima prezentând şi avantajul evitării expunerii personalului
medical la iradiere prin scurtarea timpului de iradiere.
Dacă brahiterapia nu este tehnic posibilă sau invazia parametrelor este masivă, se
recurge la RTE pe volume ţintă mai reduse, până la DT 70 Gy [12].
Brahiterapia asociată cu RTE preoperator
Este un protocol terapeutic ce combină preoperator RT intracavitară (iradierea în
tandem uterin şi colpostat intravaginal cu un aplicator standard Fletcher, DT 20-25 Gy
în punctul A) cu cea externă (DT 45-50 Gy, fracţionare standard, câmpuri multiple),
pentru a aduce DT de 80-90 Gy la suprafaţa vaginală. Supravieţuirea la 5 ani este de
80%, iar controlul loco-regional de 90%.
Radio-chimioterapia concomitentă definitivă
Se utilizează brahiterapia intracavitară (fie LDR, utilizând 137Cs, fie HDR, cu 192Ir), plus
RTE pelvină concomitent cu CHT (cisplatin ± 5-FU) (vezi „Chimioterapia”).
Asocierea concomitentă a RT-CHT conduce la o frecvenţă crescută a efectelor
secundare (ex. complicaţiile intestinale 4%) comparativ cu fiecare din acestea separat.
Chimio-radioterapia concomitentă reprezintă standardul actual de tratament în CC local
avansate (stadiile IIB, III, IVA) [3,7,11].
Chimioterapia singură nu se administrează cu viză curativă în CC recidivat / metastatic.
Monoterapia
Ratele de răspuns după monoterapie în CC sunt ≤40%, cu durată <6 luni. Citostatice
relativ active sunt derivaţii de platină, taxanii, irinotecan, topotecan, gemcitabina.
Cisplatin 20 mg/m2/zi, 5 zile a fost considerat timp de două decenii un standard terapeutic (rate de
răspuns obiectiv de 20%, supravieţuire fără progresie de la 3 la 5 luni şi supravieţuire generală de
6 luni), şi rămâne actual cel mai eficient citostatic în monoterapia CC metastatic/ recidivat.
Contrar rezultatelor altor citostatice „istorice”, cisplatin poate obţine răspunsuri complete (RC) la
10% din paciente, şi determină remisiuni la 25% dintre pacientele care nu au fost tratate cu CHT.
Durata răspunsului este însă nesatisfăcătoare (4-6 luni) şi supravieţuirea mediană a pacientelor
responsive este de circa 7 luni. Efectele secundare ale cisplatin (nefro- şi otoxicitatea) poate fi
particular importantă [13,14].
La pacientele cu funcţie renală compromisă, carboplatin poate reprezenta o opţiune rezonabilă.
330
Paclitaxel 170-250 mg/m² la fiecare 3 săptămâni a demonstrat rate de răspuns de 17-31% şi o
supravieţuire mediană de circa 7 luni.
Topotecan şi irinotecan au demonstrat o activitate substanţială, determinând interesul pentru
asocierile de derivaţi de camptotecin şi cisplatin [23].
TABEL 8-5. Rezultatele monoterapiei în CC recidivat/ metastatic

Paciente chimionaive
Cisplatin 50-60 mg/m² I.V. ziua 1 sau
20 mg/m²/zi I.V. zilele 1-5
RR 33-50% (RC 10%)

RR 15% (RC 6%)
Ifosfamid 5000 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) zilele 1-3

RR 11% (RC= 4%)
Epirubicin 60-90-120 mg/m² I.V. ziua 1

RR 48% (RC 21%)
Dibromdulcitol 180 mg/m²/zi P.O. zilele 1-10

RR 29% (RC 2%)
Vindesin 2 mg/m² I.V. zilele 1-2

RR 30% (RC 0%)
Paclitaxel 170 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) ziua 1 sau

250 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
RR 17-25% (RC 3-4%)
Irinotecan 100 mg/m² I.V. ziua 1 sau

150 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă săptămânal, respectiv la fiecare 2 săptămâni.
RR 24% (RC 9%)
Vinorelbină 30 mg/m² I.V. (perfuzie 20´) ziua 1

Se repetă săptămânal (12 cicluri).
RR 45% (RC 7%)
Linia II de tratament
Topotecan 1.5 mg/m²/zi I.V. zilele 1-5
RR 12.5% (RC 2.5%)
Gemcitabină 800 mg/m² I.V. ziua 1

Se repetă săptămânal (3 cicluri).
RC 0%; RC+RP 8%
331
Polichimioterapia
Asociaţiile chimioterapice par să amelioreze rezultatele faţă de monochimioterapia cu
cisplatin [13].
Cisplatin cu topotecan este prima asociere documentată (studiu pe 294 paciente) ca determinând
un beneficiu de supravieţuire statistic semnificativ comparativ cu administrarea de cisplatin singur
(9.4 luni vs. 6.5 luni); în unele cazuri este însă necesară fie reducerea dozelor, fie asocierea
G-CSF datorită leucopeniei [21].
Asocierea cisplatin, ifosfamidă, paclitaxel a obţinut RR în 67% din cazuri (RC în 33%), dar fără
impact asupra supravieţuirii [15].
Asocierea cisplatin cu ifosfamid determină o frecvenţă mai crescută a RC faţă de cisplatin singur
(12,6% vs. 6,4%), şi un interval mai lung până la progresia bolii, fără a influenţa supravieţuirea
generală (studiu GOG).
Adenocarcinoamele sunt mai puţin chimiosensibile; asocierea cisplatin cu taxani sau mitomicin C
poate fi considerată standard de tratament în aceste cazuri [20].
TABEL 8-6. Regimuri uzuale de chimioterapie în CC recidivat/ metastatic
Cisplatin 50-60 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) ziua 1

Topotecan 0.75 mg/m²/zi I.V. zilele 1-3

Ifosfamid 1600 mg/m² I.V. (perfuzie 8h) ziua 13
®
MESNA 1000 mg/m²; 400 mg/m² imediat, apoi la 4 şi 8 h după ifosfamid
Răspunsul la chimioterapie al CC recidivat / metastatic depinde de:

• sediul bolii (pelvin, extrapelvin);
• localizarea în sedii prealabil iradiate sau nu;
• extensia metastazelor;
• statusul de performanţă.
Chimioterapia adjuvantă este rareori utilizată după chirurgia radicală, doar în prezenţa
factorilor de risc (ganglioni pelvini/ para-aortici invadaţi, diseminare extracapsulară,
invazia spaţiilor capilare, micrometastaze pericervicale), şi cu rezultate neconcludente.
Numeroase studii de fază II au evidenţiat o reducere a volumului tumoral, cu o creştere
netă a indicelui de operabilitate prin utilizarea chimioterapiei primare (neoadjuvante) cu
diferite asocieri terapeutice.
Patru studii recente de fază III au demonstrat o creştere a supravieţuirii prin utilizarea
chimioterapiei primare, faţă de pacientele tratate convenţional. Această modalitate poate
fi luată în consideraţie, dar nu ca standard, la pacienţii cu stadiile IB2 şi IIA.
În termenii controlului local, 2-3 cicluri de CHT singură sunt însă insuficiente. Din
acest motiv, ar putea fi mai eficace secvenţa chimio-radio-chimioterapie, dar aceasta,
conform datelor din literatura actuală, este dificil tolerată.
332
Chimio-radioterapia concomitentă
Asocierea chimio-radioterapiei (CHT-RT) în CC a fost în curs de studiu în ultimii 20
ani. Din 1999, administrarea de cisplatin 40 mg/m2 I.V. timp de 6 săptămâni,
concomitent cu RT, a devenit standard de tratament în formele local avansate de CC.
Regimurile cu cisplatin sunt singurele care demonstrează un beneficiu de supravieţuire
statistic semnificativ; deşi active, alte citostatice asociate concomitent cu RT (5-FU,
epirubicin, mitomicin C, gemcitabina) nu ameliorează supravieţuirea. Asocierea CHT
(cisplatin) la RT determină o reducere a riscului relativ de deces prin CC de aproximativ
50%, prin scăderea recidivei locale/pelvine şi a metastazelor la distanţă [14].
• Cisplatin se poate administra fie săptămânal (40 mg/m², 6 cicluri), fie la 3 săptămâni
(75 mg/m², 4 cicluri), cu sau fără 5-FU (1.000 mg/m²/zi perfuzie continuă, 4 zile).
Administrarea săptămânală este asociată cu mai multe amânări, dar îndeplineşte
anumite criterii ale unui regim de CHT ideal: activitate antitumorală bună, toleranţă
acceptabilă (chiar cu RT concomitentă), cost scăzut şi beneficiu de supravieţuire.
O meta-analiză recentă (17 studii publicate între 1981-2000) asupra radio-chimioterapiei cu
cisplatin a demonstrat că aceasta creşte supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea generală în CC
(beneficiu net de 16%, respectiv 12%), reducând rata recidivelor locale şi la distanţă [4].
Cinci studii randomizate (GOG85, RTOG-9001, GOG120, SWOG-8797/GOG-109 şi GOG123)
demonstrează cu o remarcabilă similitudine, pe un total de 1.894 paciente, că asocierea
concomitentă a RT cu cisplatin determină o reducere a ratelor de recidivă cu 30-50% şi
ameliorează supravieţuirea la 3 ani de la 10% la 15% faţă de RT adjuvantă singură. Din acest
motiv, această asociere se recomandă a se utiliza cu începere din stadiul IB (localizat). Secvenţa
optimă de asociere nu este cunoscută [5,11].
Concluziile studiilor actuale asupra asocierii CHT-RT în CC pot fi sintetizate după cum urmează:
− HT în CC este fezabilă în asociere cu RT ca tratament de primă linie în stadiile IB şi pentru
tumorile voluminoase, reprezentând o alternativă la chirurgie [16].
− În lumina datelor mature ale ultimelor studii disponibile, regimul optim de CHT de
administrat concomitent cu RT rămâne controversat.
− În asociere cu RT, cisplatin singur sau asociat cu 5-FU este superior hidroxiureei, iar
cisplatin săptămânal este superior 5-FU în perfuzie continuă [14,15].
− În prezent, radio-chimioterapia este tratamentul standard la pacientele cu carcinom de col
uterin în stadiile local avansate (IIB, IIIA, IIIB).
Leziunile displazice
• CIN I: leziunile vor fi urmărite periodic (frotiu citovaginal repetat, colposcopie) –
57% dintre aceste leziuni regresează; în caz contrar, se vor trata ablativ.
• CIN II-III: terapii ablative (criochirurgie, terapie laser cu CO2, electrocoagulare
diatermică, excizie prin procedură electrochirurgicală [LEEP] cu electrozi de
radiofrecvenţă cu curent alternativ)
• leziunile cu risc scăzut (low-grade) sau CIN II cu zona leziunii bine vizibilă
colposcopic: terapii ablative sau urmărire riguroasă la fiecare 6 luni.
Biopsia tip core este preferată pentru leziunile care nu pot fi urmărite adecvat colposcopic sau
când se suspectează histologia de adenocarcinom.
Dacă pacienta prezintă alte indicaţii ginecologice pentru histerectomie (ex. fibrom),
aceasta se va efectua ca gest extrafascial (tip I) pe cale abdominală [5, 13].
333
Stadiul 0
Tratamentul corect al CC in situ (carcinoamele preinvazive) trebuie să determine
vindecarea la aproape 100% din cazuri. Opţiunile terapeutice includ:
• conizaţia, terapia laser cu CO2, excizia electrochirurgicală, crioterapia;
• histerectomia simplă pe cale vaginală sau abdominală:
− indicată la pacientele în postmenopauză; este în special recomandată când procesul
neoplazic se extinde în interiorul marginilor canalului endocervical [13].
• brahiterapia intracavitară:
− recomandată la pacientele inoperabile din motive medicale; DT 55 Gy în punctul A.
Noţiunile de punct A şi punct B sunt frecvent utilizate în tratamentul CC.
Punctul A este situat la 2 cm proximal şi la 2 cm lateral de orificiul cervical, şi corespunde
anatomic cu parametrul median sau cervixul lateral, unde ureterul încrucişează artera uterină.
Punctul B este situat la 3 (după alţi autori la 5 cm) lateral de punctul A şi corespunde anatomic cu
ganglionii limfatici obturatori sau parametrul lateral.
• radioterapia externă ± brahiterapie:
− RTE (doze standard, 40-50 Gy) poate fi urmată de brahiterapie (doze de 40-50 Gy în punctul
A), pentru a atinge DT 80-90 Gy în punctul A.
− în funcţie de extensia bolii se poate efectua o suplimentare cu RTE pe parametru (până la
DT 60 Gy în punctul B), urmată de brahiterapie [13].
Stadiul IA1
Riscul de recidivă şi de metastaze ganglionare în stadiile microinvazive (IA) este de
1%, iar cel de deces este de 0.2% [5].
Recomandările terapeutice actuale sunt:
• conizaţia:
− poate rămâne unica metodă terapeutică atunci când profunzimea invaziei este < 3 mm şi nu
se semnalează invazia vasculară/ limfatică, iar marginile sunt histologic negative.
− se recomandă mai ales la femeile tinere, care doresc să rămână fertile.
• histerectomia totală simplă:
− se recomandă când profunzimea invaziei este < 3 mm (conizaţie cu margini libere) şi nu se
semnalează invazia vasculară şi limfatică; afectarea limfatică în acest stadiu este în orice caz
suficient de redusă pentru a nu fi necesară recomandarea de rutină a limfadenectomiei;
− ovarectomia este opţională şi se va evita la femeia tânără.
• histerectomia radicală cu limfadenectomie regională:
− se recomandă la pacientele cu profunzime a invaziei tumorale de 3-5 mm sau incertă
(conizaţie cu margini pozitive), cu risc de apariţie a metastazelor ganglionare regionale de
aproximativ 10% [3].
• brahiterapia intracavitară singură
− se poate recomanda când profunzimea invaziei tumorale este < 3 mm şi nu se consemnează
invazia spaţiului limfatic.
• radioterapia externă ± brahiterapie.
Stadiul IA2
Recomandările terapeutice actuale includ:
• histerectomia totală abdominală, inclusiv limfadenectomia pelvină [13]
• radioterapia externă ± brahiterapie
Stadiul IB
Riscul de metastaze ganglionare variază de la 15% la 25% [13].
334
Recomandările terapeutice actuale cuprind:
• histerectomie radicală (tip III) cu limfadenectomie pelvină bilaterală şi evaluarea
ganglionilor paraaortici (sampling).
• RT externă pelvină definitivă asociată cu ≥ 2 aplicaţii intracavitare de brahiterapie
(LDR/ HDR) şi/sau CHT cu cisplatin.
− se preferă la pacientele inoperabile, sau care prezintă tumori voluminoase (> 4 cm).
• RT externă pelvină preoperatorie asociată cu chimioterapie, ulterior histerectomie
totală şi limfadenectomie bilaterală pelvină.
• RT externă postoperatorie (DT 50 Gy, 5 săptămâni), asociată cu chimioterapia
concomitentă (C-DDP ± 5-FU).
− este recomandată la pacientele cu: ganglioni pelvini invadaţi, margini de rezecţie pozitive
(invadate microscopic de tumoră), prezenţa neoplaziei reziduale în parametre.
RT externă (asociată sau nu cu brahiterapie) obţine rezultate echivalente cu
histerectomia radicală şi limfadenectomia pelvină bilaterală în termenii controlului local
şi ai supravieţuirii (supravieţuire la 5 ani 75-85%).
Stadiul IIA
Opţiunile terapeutice sunt similare cu cele disponibile în stadiul IB, şi determină rate de
vindecare de 75-80%.
Stadiul IIB
Opţiunile terapeutice standard includ:
• brahiterapia intracavitară cu 137Cs (LDR) sau cu 92Ir cu doze crescute (HDR) şi RT
externă asociată cu chimioterapie cu cisplatin ± 5-FU [23]:
− se preferă cisplatin 40-50 mg/m2 I.V. (perfuzie 30’), zilele 1, 8, 15, 22, 29, 35, 42, asociat
simultan cu RT externă.
• chirurgia - prezintă eficacitate egală, în cazul în care condiţiile chirurgicale sunt
favorabile la nivelul peretelui pelvin şi pacienta nu prezintă contraindicaţii medicale
(supravieţuire la 5 ani 70%).
Stadiul III
Opţiunea terapeutică în stadiul III este identică cu aceea din stadiul IIB tardiv:
• iradiere externă pelvină + chimioterapie concomitentă (cisplatin±5-fluorouracil) la
paciente cu status de performanţă bun!) ± radioterapie intracavitară (brahiterapie)
LDR / HDR, cu 137Cs sau 192Ir.
5 studii randomizate de fază III au demonstrat o creştere a supravieţuirii generale în
situaţiile în care RT este administrată concomitent cu CHT pe bază de cisplatin, cu
reducerea riscului de deces cu 30-50% prin scăderea ratei de recidivă pelvină şi de
metastazare la distanţă.
Administrarea de cisplatin 40 mg/m² I.V. săptămânal (6 săptămâni), în combinaţie cu

RT, reprezintă standardul actual de tratament a formelor local avansate de CC [24].
Ratele de supravieţuire în acest stadiu variază de la 25% la 50%.

Stadiul IVA
Recomandarea terapeutică actuală este identică cu aceea din stadiile IIB şi III:
335
• RT intracavitară şi RT externă pelvină asociată cu chimioterapie pe bază de cisplatin

± 5-FU.
Mărimea tumorii primare reprezintă un important factor prognostic şi trebuie evaluată
atent ca factor de decizie în alegerea tratamentului optim.
După stadializarea chirurgicală, pacientele cu adenopatii para-aortice de volum redus
pot fi vindecate: în RT de linia I se indică includerea ganglionilor para-aortici în câmpul
de iradiere.
Stadiul IVB
Nu există un tratament considerat „standard” în stadiul IVB de CC care să determine o
paliaţie eficace. Asocierile chimioterapice par să amelioreze rezultatele comparativ cu
monoterapia în tratamentul cancerelor cervicale avansate sau recidivate.
Toate pacientele în acest stadiu sunt candidate pentru studii clinice ce testează mono-sau
polichimioterapia în protocoale de fază I şi II.
• radioterapia - poate fi utilizată pentru paliaţia fie a bolii localizate pelvin central, fie a
metastazelor la distanţă.
• chimioterapia - citostaticele utilizate sunt: cisplatin (RR 15-25%), ifosfamid (RR 15-
31%), paclitaxel (RR 17%), irinotecan (RR 21% la pacienţii trataţi prealabil cu
chimioterapie); se preferă asocieri de tip ifosfamid cu cisplatin (RR 40%), paclitaxel
cu cisplatin (RR 46%) sau cisplatin cu gemcitabină (RR 41%) [23].
Boala recidivată
Ratele generale de recidivă (pentru toate stadiile de CC) sunt de 35%.
Numai 10-20% din pacientele cu stadiul IB prezintă recidivă locală; când sunt invadaţi
ganglionii regionali, procentele de recidivă cresc cu 45-60%.
Recidivele survin cu mare probabilitate în primii 2-3 ani după tratamentul iniţial, iar
majoritatea pacientelor decedează cu boală în evoluţie.
Recidivele trebuie tratate, în general, în funcţie de sediul lor şi de tratamentul iniţial
administrat (chirurgie sau radioterapie).
Recidivele pot fi locale centrale (ce pot fi rezecate şi deci curabile), regionale (situate în
pelvis dar nerezecabile, extinse la peretele pelvin sau la ganglionii limfatici) sau la
distanţă.
• Recidivele locale centrale în regiuni prealabil iradiate pot fi abordate prin chirurgie
ultraradicală – exenteraţia pelvină (ar putea oferi rate de supravieţuire la 5 ani de 32-
62% la anumite paciente selectate, când marginile de rezecţie sunt negative).
Exenteraţia pelvină este mutilantă fizic şi psihic, grevată de morbiditate şi mortalitate
crescută, ceea ce o face aplicabilă numai cu intenţie curativă [16].
• Nu există un tratament standard pentru CC recidivate în afara câmpului de iradiere.
• Recidivele după chirurgia iniţială pot fi abordate prin radioterapie (în asociaţie sau nu
cu chimioterapia cu 5-FU ± mitomicin C) poate vindeca 40-50% dintre pacienţi.
• Chimioterapia poate fi utilizată pentru paliaţie şi include aceleaşi citostatice utilizate
în stadiul IVB.
336
EFECTE SECUNDARE
• Electrorezecţia: sângerări cronice (1-8%), stenoză cervicală (1%), celulită pelvină
sau abcese anexiale (rar)
• Conizaţia: hemoragii, sepsis, infertilitate, stenoză, incompetenţă cervicală (rar).
• Histerectomia radicală: hemoragii (800-1000 ml), fistule urinare (1-3%), embolii
pulmonare (1-2%), ocluzie de intestin subţire (1%), febrilitate, disfuncţii tranzitorii
vezicale (30%), formarea de limfocel tranzitor.
• Exenteraţia pelvină: recuperare postoperatorie lungă (> 3 luni), mortalitate crescută
(10%), sepsis, embolii pulmonare, complicaţii intestinale, dehiscenţa plăgii.
• Iradierea pelvină: proctită radică, enterită cu diaree sau obstrucţie, cistită, disfuncţii
sexuale prin stenoză vaginală şi pierderea secreţiilor, pierderea funcţiei ovariene,
fistule, mortalitate (injurii de intestin subţire, sepsis pelvin) în 0.5% din cazuri [13].
URMĂRIRE
Se apreciază că circa 75% din recidivele cancerelor cervicale survin în primii doi ani de
la sfârşitul terapiei.
Mai multe studii sugerează că supravieţuirea va fi prelungită pentru recidiva în stadii
iniţiale dacă aceasta este surprinsă precoce şi tratată agresiv.
Programele actuale de supraveghere prevăd efectuarea a 3-4 controale/an în primii 2
ani, 2 controale/an în următorii 3 ani, şi 1 control/an, ulterior, timp nedefinit.
• Fiecare control va include reluarea anamnezei bolii, evidenţierea simptomelor noi
survenite şi un examen fizic complet, care se va concentra asupra sediilor şi
organelor cu probabilitate mai crescută de recidive sau metastaze.
• Frotiul citovaginal va fi efectuat o dată pe an.
• Radiografia toracică va fi efectuată o dată pe an.
• Alte investigaţii pot fi solicitate în funcţie de acuzele subiective şi datele obţinute
prin examenul obiectiv.
Dacă barierele financiare şi morale împotriva vaccinării anti-HPV vor fi depăşite,
incidenţa cancerelor cervicale va continua să descrească în următoarele decade,
devenind posibilă chiar eradicarea acestei neoplazii [24].
Bibliografie
1. Byers LJ, Fowle M, Twiggs LB. Uterus. În: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical
Oncology. 2nd ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:1987-2012.
2. De Paolo G. Neoplasie della cervice uterina. În: Bonadonna G, Robustelli della Cuna C., Valagussa P,
eds. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1099-1119.
4. Granai CO, Walter H, Robert D. Gynecologic cancer. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins, 2003:294-326.
5. Memarzadeh S, Farias-Esner RP, Berek JS. Gynecologic cancer. În: Casciato D, ed. Manual of clinical
oncology, 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004: 254-286.
6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 Versiune română, Editura Ministerului Sănătăţii 2005:154-160.
7. Russel AH, Seiden MV, Duska LR, et al. Cancer of the cervix, vagina and vulva. În: Abeloff MD, ed.
Clinical oncology, 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2217-2272.
8. Berek JS, Hacker NF. Practical gynecology oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2000:604-605.
337
9. Breibach GP. Cervical cancer. În: Preiss J, ed. Cancer therapy - pocket guide, München: Zuckschwerdt
Publishers Ltd., 2000:183-186
10. Schink JC. Cervix, vulva, and vagina. În: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New
York: Springer, 2006:874-891.
11. Eifel JP, Berek JS, Thigpen JT.- Cancer of the cervix, vagina and vulva. În: DeVita VT Jr, Helmann S,
12. Posadas EM, Koty HL. Cervical cancer. În Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of
clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 245-255.
13. Rose PG. Concurrent chemoradiation for locally advanced carcinoma of the cervix: where are we in
2006? Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x224-x229.
14. Lanciano R, Calkins A, Bundy BN. Randomised comparison of weekly cisplatin or protracted venous
infusion of fluorouracil in combination with pelvic radiation in advanced cervix cancer: a Gynecologyc
Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005;23(33):8289-8295.
15. Miron L. Cancerul de col uterin. În: Miron L, Ingrith Miron I, eds. Oncologie clinică. Bacău: Editura
Egal, 2001:685-714.
16. Chi DS, Lanciano RM, Kudella AP. Cervical cancer. În: Pazdur R, ed. Cancer management: a
17. Miron L. Cancerul de col uterin. În: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi
practică. Iaşi: Editura Kolos, 2005:373-379.
18. Miron L, Gheorghiţă E, Tomoşoiu DS. Chimioterapia cancerelor de col uterin. Rev Obst Ginecol 1996;
XLIV:31-38.
19. Miron L. Cancerele ginecologice feminine. În: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului – ghid practic.
Iaşi: Editura Tehnopress, 2003:206-215.
20. Green JA, Lainakis G. Cytotoxic chemotherapy for advanced or recurrent cervical cancer. Ann Oncol
2006;17(suppl.10):x230-x232.
21. Long HJ, Bundy BN, Grendys EC Jr. Randomised phase III trial of cisplatin with or without topotecan in
carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005;23:4626-633.
22. National Cancer Institute - Cervical cancer (PDQ®): Treatment. Health Professional Version – 2006.
23. Long III HJ. Management of metastatic cervical cancer: review of the literature. J Clin Oncol 2007;
25(20):2966- 2974.
24. Monk BJ, Tewari KS, Koh WJ. Multimodality therapy for locally advanced cervical carcinoma: state of
the art and future directions. J Clin Oncol 2007;25(20):2952-2965.
338
Cancerul de corp uterin

EPIDEMIOLOGIE
Cancerul de corp uterin sau de endometru (CE) era considerat clasic o neoplazie a
femeii vârstnice. Maximul de incidenţă este la vârstele de 55-65 ani, dar CE atinge şi
femeia tânără (sub 40 ani).
Este al IV-lea cancer genital feminin ca frecvenţă, ocupând locul 7 ca număr de decese
prin cancer. În 2004, CE a devenit cea mai frecventă neoplazie ginecologică în SUA
(40.320 cazuri noi şi 7.090 de decese anual), şi este pe cale să devină cancerul genital
feminin cel mai frecvent în toate ţările dezvoltate [1,2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru cancerul de corp uterin sunt:
• Vârsta avansată;
• Obezitatea (80%), dieta hipercalorică, bogată în lipide;
• Cicluri menstruale anovulatorii/ neregulate, infertilitate:
− nuliparele au risc de CE x 2 comparativ cu femeile cu 1 copil, şi x 3 faţă de cele cu 5 copii.
• Hipersecreţia/ secreţie prelungită de estrogeni endogeni:
− menarha precoce, menopauza tardivă (menopauza la >52 ani creşte riscul de CE x 2.4).
• Expunerea exogenă la estrogeni (inclusiv la tamoxifen):
− creşte riscul relativ de dezvoltare a CE x 2.3.
• Boala polichistică ovariană, tumorile ovariene de granuloasă (secretante de estrogeni);
• Boli cronice hepatice avansate, HTA, DZ tip II (posibil efect al hiperinsulinemiei) [3].
HISTOLOGIE
Hiperplazia adenomatoasă de endometru este considerată leziune precursoare a CE.
Adenocarcinomul reprezintă forma cea mai frecventă de carcinom endometrial (75-
80%), având mai multe grade de diferenţiere (4 grade în ultima clasificare), de la
formele G1, bine diferenţiate (cu structură glandulară în 95% din tumoră), la cele G4,
nediferenţiate (cu < 50% structură glandulară).
Diferenţierea epidermoidă (carcinom adenoscuamos) poate fi observată în 30-50%
cazuri. Forme mai rare sunt carcinomul mucoepidermoid sau cel seroadenomatos [2].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Diagnosticul de CE poate fi evocat de apariţia unor scurgeri hematice vaginale în post-/
perimenopauză (în special când se asociază cu nuliparitate, obezitate, diabet zaharat
şi/sau hepatopatii), şi de examenul colposcopic pozitiv (displazie endometrială).
Simptomul cel mai frecvent întâlnit (80-90%) este hemoragia uterină (metroragia) în
postmenopauză; pacientele pot prezenta şi leucoree sau secreţie sero-sangvinolentă. La
pacientele cu uter mărit de volum şi blocarea tumorală a canalului vaginal poate apare
piometria şi hematometria.
Durerea pelvină apare foarte rar; uneori pot apărea dureri lombare datorită invaziei
ganglionilor paraaortici.
339
Ca investigaţii diagnostice pot fi utile: histeroscopia (defineşte mărimea şi poziţia
uterului, localizarea şi extensia neoplaziei intrauterine), chiuretajul endocervical cu
biopsie endometrială, chiuretajul fracţionat sub anestezie generală, ecografia
transvaginală şi frotiul cito-vaginal (valoare limitată).
În majoritatea cazurilor, dacă uterul nu prezintă dimensiuni crescute şi nu există
semnele extensiei extrauterine a bolii, investigaţiile „de rutină” constă în radiografie
toracică şi examene hematologice şi biochimice uzuale.
Investigaţiile stadiale mai complexe precum examenul CT, examenele radiografice cu
bariu, cistoscopia, ecografia abdomino-pelvină, urografia sunt indicate la pacientele ce
prezintă semne ce sugerează extensia bolii la alte organe şi sisteme.
Imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) este utilă în evaluarea profunzimii invaziei
miometriale.
STADIALIZARE
Clasificările utilizate în cancerul de endometru sunt clasificarea TNM AJCC/UICC din
1997, care a rămas nemodificată în noua clasificare din 2002 (ediţia a 6-a), şi
clasificarea FIGO din 1988 [4].
TABEL 8-7. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 şi FIGO 1988 a CE

T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi evidenţiată
Tis 0 CIS (carcinom preinvaziv)
T1 I tumoră limitată la corpul uterin
T1a IA tumoră limitată la endometru
T1b IB tumora invadează < 1/2 din grosimea miometrului
T1c IC tumora invadează > 1/2 din grosimea miometrului
T2 II tumora invadează colul uterin dar nu se extinde în afara uterului
T2a IIA afectare endocervicală numai glandulară
T2b IIB invazia stromei cervicale
T3 şi/sau N1 III tumora prezintă invazie locală şi/sau regională
T3a IIIA tumora afectează seroasa şi/sau anexa (prin extensie directă sau
metastază) şi/sau celulele canceroase sunt prezente în ascită sau în
lichidul de spălătură peritoneală
T3b IIIB afectare vaginală (prin extensie directă sau metastază)
N1 IIIC metastaza la ganglionii pelvini şi/sau paraaortici
T4 IVA tumora invadează mucoasa vezicii urinare şi/sau intestinală
M1 IVB metastazele la distanţă (excluzând metastazele la vagin, seroasa
uterină sau anexe, incluzând cele la ganglionii intraabdominali, alţii
decât cei paraaortici şi/sau ganglionii inghinali)
Ganglioni regionali (categoria N) sunt consideraţi cei pelvini (hipogastric, obturator şi iliac intern), cei
iliaci comuni şi externi, cei parametriali şi sacraţi şi cei paraaortici.
No absenţa adenopatiilor regionale metastatice
N1 adenopatii metastatice prezente

Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T,N şi M clinice.
pNo - Este necesară examinarea a cel puţin 10 ganglioni pelvini.
340
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IC T1c No Mo
Stadiul IIIB T3b No Mo
Stadiul IIIC T1-3 N1 Mo
Stadiul IVA T4 orice N Mo
Stadiul IVB orice T orice N M1
PROGNOSTIC
În prognosticul carcinoamelor de endometru sunt implicaţi factori:
• uterini:
− tipul şi gradul de diferenţiere histologic
− invazia (profunzimea) în miometru
− invazia colului uterin
− interesarea spaţiilor capilare
• extrauterini:
− invazia anexelor
− pozitivitatea citologiei peritoneale
− metastaze ganglionare pelvine şi para-aortice
− localizarea bolii extrauterin (anexe vs. vagin vs. ganglioni limfatici)
Supravieţuirea la 5 ani este în medie de 75-90% în stadiul I de boală, de 50-65% în
stadiul II, de 20-40% în stadiul III, şi ≤10% în stadiul IV de boală [3].
CE este neoplazia ginecologică cu nivelul cel mai înalt de operabilitate şi curabilitate.
Chirurgia este elementul diagnostic şi terapeutic determinant al CE.
Datorită necesităţii de a determina gradul de invazie, invazia în miometru, diseminarea
limfatică, metastazarea ovariană, tubară şi peritoneală, este obligatoriu ca gestul
chirurgical să se facă pe cale abdominală, după chiuretajul bioptic.
• De regulă, se practică histerectomia cu anexectomie bilaterală, prin laparotomie
mediană subombilicală. Tipul de histerectomie practicat cel mai frecvent este acela al
unui gest extrafascial, fără disecţie parametrială [5].
• Limfadenectomia pelvină şi para-aortică se recomandă în absenţa unor tumori
reziduale intraperitoneale, în următoarele circumstanţe:
− invazie tumorală a >50% din grosimea miometrului, a istmului şi colului uterin, sau a
anexelor şi/sau altor structuri extrauterine
− variante histologice seroase cu celule clare nediferenţiate, sau scuamoase
− ganglioni retroperitoneali vizibili sau palpabili
• Limfadenectomia poate fi evitată în următoarele circumstanţe:
− tumoră limitată numai la endometru (stadiul I)
− tumoră G1-2 (posibilitate < 1% de diseminare la ganglionii limfatici) [2,6].
341
Radioterapia (RT) îşi asumă un rol important în CE, ca:
• intervenţie postoperatorie pe ganglionii pelvini şi vagin (tratament adjuvant);
• tratament unic (definitiv, curativ) la pacientele în stadiul I de boală neoperabile nici
pe cale vaginală (eventualitate extrem de rară!);
• terapie paliativă la pacientele cu boală local avansată (stadiul III-IVA) [2,5,6,10].
• Se administrează RT externă cu energie înaltă (DT de 44-50 Gy în 5-7 săptămâni) pe
volumele ţintă: ganglionii pelvini, ganglionii lomboaortici, vaginul în totalitate.
• Se poate administra o doză suplimentară (boost) de 5-10 Gy, numai pe sediile unde
au fost demonstrate metastazele ganglionare.
• Se administrează RT externă pe volumul tumoral pelvin (DT 44-50 Gy în 5-6
săptămâni) şi curieterapie endocavitară.
• Acelaşi tratament se va efectua în recidivele vaginale.
Acest tratament este justificat când riscul operator depăşeşte 10-15%. Rezultatele RT
definitivă (sub aspectul controlului local şi al ratelor de supravieţuire) sunt în general
bune, mai ales în relaţie cu stadiul clinic precoce, o variantă histologică puţin agresivă şi
utilizarea brahiterapiei în completarea tratamentului.
Supravieţuirea fără boală la 5 ani se situează între 87.8% (stadiul I) şi 49% (stadiul
IVA), iar controlul local la 10 ani pentru aceleaşi stadii a fost de 87%, şi respectiv 68%.
Brahiterapia (curieterapia) endocavitară
• Prin metoda after-loading HDR în tandem se administrează o doză intracavitară de
40-50 Gy în punctul A.
• La pacientele cu boală avansată, cu uter mare sau cu un tip histologic mai agresiv, se
administrează atât RT intrauterină (DT 30-35 Gy în punctul A) cât şi RTE pelvină
(DT 40-50 Gy); DT cumulativă (RTE + brahiterapie) nu trebuie să depăşească 80 Gy.
Frecvenţa complicaţiilor atribuite RT atinge 4-5% prin brahiterapia singură, şi 10-15%
prin asocierea RT externe [3].
Tratamentul sistemic: Hormonoterapia
Cancerul endometrial exprimă frecvent atât receptori hormonali estrogeni (RE), cât şi
progesteronici (RP), iar expresia crescută de RP se corelează invers proporţional atât cu
stadiul bolii cât şi cu gradul de diferenţiere tumorală, fiind totodată un factor de
prognostic independent (în unele studii) în stadiile precoce de CE.
• Agenţii hormonali utilizaţi în CE sunt:
− Medroxiprogesteron acetat (DepoProvera®) 0.4-1 g/săptămână I.M. x 6 → lunar
− Medroxiprogesteron oral (Provera®) 150 mg/zi P.O. zilnic
− Megestrol acetat (Megace®) 40-80 mg P.O. x 4/zi (160 mg/zi)
− Tamoxifen 10 mg P.O. x 2/zi
− Inhibitori de aromatază (ex. anastrozol, letrozol) – în curs de investigaţie [2,3,5,6].
Progesteronul şi derivatele progestinice reprezintă medicaţia de elecţie în fazele
avansate sau în recidiva CE. Circa 20% dintre pacientele neselectate vor răspunde la
terapia cu progestine, utilizată perioade îndelungate (ani) [7,8].
342
Progestinele determină un răspuns terapeutic obiectiv în 20-40% din cazuri (15-25%
dintre pacientele cu recidive loco-regionale sau metastaze), cu efect benefic asupra
statusului de performanţă şi a calităţii vieţii [9].
• Factorii cu valoare predictivă pentru răspunsul favorabil la progestine sau alte terapii
hormonale sunt:
− paciente de vârste avansate
− tumori bine diferenţiate
− evoluţie lentă, interval lung între diagnostic şi recidiva tumorală
− nivele crescute de RE şi RP [8,9,10].
Unele studii au demonstrat că hormonoterapia postchirurgicală cu progestine nu
determină un prognostic mai bun. În consecinţă, hormonoterapia nu se recomandă ca
tratament adjuvant în cancerele de endometru.
Tamoxifen a fost utilizat ca terapie „de salvare” de către mulţi clinicieni, dar ratele de
răspuns terapeutice nu au fost semnificative (răspuns complet + răspuns parţial = 10%).
Anastrozol a demonstrat până în prezent doar o activitate minimă (RP = 9%) [2,3,4].
Există puţine date cu privire la eficacitatea chimioterapiei (CHT) în CE, deoarece
prognosticul este în general favorabil după intervenţia chirurgicală, iar formele iniţial
avansate sunt rare.
Nu există actual o chimioterapie considerată standard în cancerele de endometru!
Justificarea utilizării CHT adjuvante ar decurge din rezultatele încurajatoare determinate
de diferite asocieri citostatice în studiile pilot.
Unii autori opiniază pentru administrarea CHT adjuvante în anumite circumstanţe, când
riscul de recidive la distanţă depăşeşte 20%:
• anumite stadii I (cu invazie miometrială profundă) şi toate stadiile II de boală;
• tumori cu histologie de celule clare sau seroase papilare;
• absenţa receptorilor hormonali;
• valori ale CA125 crescute preoperator.
Astăzi, chimioterapia în CE îşi găseşte indicaţie în formele avansate de boală, dar
beneficiile acesteia sunt reduse şi pe termen scurt. Supravieţuirea mediană de la
momentul debutului chimioterapiei este de circa 1 an [2,3,10].
Monoterapia
Numai trei citostatice „clasice” au fost considerate active în cancerele de endometru:
ciclofosfamida, doxorubicin şi cisplatin. Acestea determină rate de răspuns de circa
20%, cu durată mediană de 3-6 luni. Între citostaticele recent testate, ifosfamida,
epirubicin şi paclitaxel par să fie mai active.
Timpul până la progresie (TTP) este redus în majoritatea studiilor (4-6 luni), iar
supravieţuirea medie este de 7-10 luni. Pacientele cu răspuns complet la CHT pot
prezenta intervale fără progresie a bolii de mai mulţi ani, dar sunt reduse ca număr.
Trebuie avut în vedere că intensitatea dozei la unii agenţi chimioterapici este limitată de
vârsta avansată şi radioterapia pelvină prealabilă la multe paciente.
343
Ifosfamid 1.2 g/m²/zi I.V., 5 zile consecutiv, asociată cu uromitexan (MESNA®) ca uroprotector,
determină răspunsuri complete (RC) în 6% din cazuri şi răspunsuri parţiale (RP) în 18% din
cazuri (studiu GOG).
Paclitaxel 250 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) repetat la fiecare 3 săptămâni, asociat cu factori de
creştere, a determinat RC în 14% din cazuri şi RP în 21% din cazuri (studiu GOG).
Epirubicin 25-20 mg/m², 3 zile consecutiv, repetată la fiecare 3 săptămâni, a determinat RC în
9,5% din cazuri şi RP în 18% din cazuri (studiu EORTC) [10].
Monoterapia cu topotecan (0,8 mg/m2/zi vs. 1,5 mg/m2/zi, 5 zile consecutiv) este tolerabilă la
pacientele cu CE metastatice/ recidivate chimionaive, dar cu RT prealabilă (studiu ECOG) [11].
Polichimioterapia
În general se acceptă că polichimioterapia determină rate de răspuns (RR) crescute faţă
de monoterapie şi este de preferat la pacientele cu status bun de performanţă.
Comparativ cu monochimioterapia, răspunsurile la asocierile chimioterapice au o durată
de 4-8 luni şi sunt asociate cu o supravieţuire medie < 9-12 luni [11].
Intenţia tratamentului este însă paliativă, iar decizia privind alegerea regimului trebuie
bazată pe necesităţile individuale şi acceptul pacientei la toxicitate semnificativă [2].
Deşi asocierea cisplatin, doxorubicin, ciclofosfamid (PAC) a determinat RR global (RC+RP) de
45%, iar asocierea paclitaxel, epirubicin, cisplatin a obţinut în studii recente răspunsuri globale în
85% din cazuri (RC 46%, RP 38%), nu există dovezi clare că polichimioterapia poate ameliora
semnificativ rezultatelor faţă de monoterapie [10,12].
Asocierea doxorubicin-cisplatin este „standardul” actual; deşi are un impact de asemenea minim
asupra supravieţuirii la majoritatea pacientelor; produce însă un grad mai redus de neuro- şi
hematotoxicitate, ce nu reclamă utilizarea G-CSF, ca în cazul asociaţiilor citostatice triple.
Concluzii privind administrarea chimioterapiei în CE:

- Nici un regim de chimioterapie nu este considerat standard actual.
- Utilizarea CHT trebuie limitată la tumorile în stadiul IV, paciente cu boală recidivată
sau non-responsive la terapia hormonală.
- CHT poate fi utilizată în asociere cu hormonoterapia; asocierile testate mai recent
(carboplatin, paclitaxel; carboplatin, metotrexat, 5-fluorouracil, medroxiprogesteron;
paclitaxel, cisplatin, doxorubicin, [etoposid, medroxiprogesteron]; etc.) induc rate de
răspuns mai crescute decât cele istorice, dar nici un studiu de fază III nu a demonstrat
până în prezent o ameliorare a supravieţuirii [3].
TABEL 8-8. Protocoale de chimioterapie utilizate în cancerele de endometru [15]

Monoterapie
Epirubicin 20-25mg/m²/zi I.V. zilele 1-3

Ifosfamid 1.2 g/m²/zi I.V. zilele 1-5

Paclitaxel 250 mg/m² I.V. (perfuzie continuă 24h) ziua 1

344
Polichimioterapie

Hiperplazia endometrială
• histerectomia totală abdominală sau salpingo-ovarectomia bilaterală reprezintă
tratamentul de elecţie pentru pacientele cu hiperplazie endometrială persistentă
(eşecul terapiei corecte cu progestine).
Stadiul I
Terapia trebuie individualizată după cum urmează [3]:
Boala de risc scăzut: stadiul IA, IB (sau IC cu grad de diferenţiere crescut G1):
• histerectomie totală pe cale abdominală cu salpingo-ovarectomie bilaterală este
considerată adecvată, dacă nu există contraindicaţii medicale (ex. obezitate morbidă),
la paciente cu:
− tumori moderat sau bine diferenţiate (G1-2)
− citologie peritoneală negativă
− invazie < 50% în grosimea miometrului
− tumoră prezentă în istmul cervical
− metastaze anexiale sau extrauterine
− histologie cu celule clare, seroase, nediferenţiate sau scuamoase
− adenopatii pelvine (vizibile sau palpabile)
Este recomandată limfadenectomia selectivă a ganglionilor pelvini şi para-aortici în scopul
stabilirii indicaţiei terapeutice ulterioare. Dacă ganglionii sunt negativi (No) nu se recomandă nici
un tratament postoperator.
• radioterapia postoperatorie (iradiere pelvină totală pe câmpuri multiple, incluzând
toţi ganglionii loco-regionali, cu protecţia intestinului subţire, DT 45-50 Gy cu
fracţionare standard) se poate indica la pacientele atent selectate (datorită riscului de
complicaţii intestinale ≥ 4%) care prezintă:
− tumori slab sau nediferenţiate (G3-4)
− invazia a > 50% din grosimea miometrului
− celule tumorale în istmul cervical sau metastaze extrauterine
− ganglioni pelvini pozitivi şi ganglioni para-aortici negativi
− invazie vasculară şi/sau invazie cervicală
În cazul histologiei papilar-seroase (care se corelează cu rate mai crescute de recidive vaginale şi
abdominale superioare), RT se va administra pe întreg abdomenul până la doza de 30 Gy după
care se suplimentează pe câmp limitat până la DT de 50 Gy.
• radioterapia singură este recomandată la pacientele cu risc scăzut care nu sunt
candidate la chirurgie din motive medicale, dar ratele de vindecare sunt mai reduse.
345
Boala de risc crescut: stadiul IB cu G3, stadiul IC cu G2 sau orice stadiu cu G3:
• histerectomie totală cu anexectomie bilaterală şi limfadenectomie selectivă;
• RT adjuvantă (DT 45-50 Gy);
• RT singură – dacă există contraindicaţii pentru intervenţia chirurgicală.
Stadiul II
• Tratamentul stadiilor II cuprinde numeroase modalităţi de asociere a RT
intracavitare şi RT externe (pre-/postoperatorii) cu histerectomia şi salpingo-
ovarectomia bilaterală.
• Când este identificată histologic prezenţa invaziei stromei colului uterin, se
recomandă RT adjuvantă (RT externă şi iradierea endovaginală).
• Extensia la colul uterin creşte riscul de interesare a ganglionilor pelvini (30%), a
vaginului şi a parametrelor, care vor trebui de asemenea iradiate.
Tratamentul determină supravieţuiri la 5 ani de 80% şi obţinerea unui control local în
90% cazuri.
Stadiul IIA
Tratamentul este identic cu cel al stadiilor I de risc crescut.
Stadiul IIB
• histerectomie, salpingo-ovarectomie bilaterală şi limfadenectomie pelvină şi
paraaortică, urmate de RT postoperatorie;
• combinarea brahiterapiei intracavitare cu RTE, urmată de histerectomie şi salpingo-
ovarectomie bilaterală;
• histerectomie radicală şi limfadenectomie pelvină numai în cazurile selectate;
• chimioterapia adjuvantă nu este recomandată de rutină datorită datelor insuficiente;
poate fi luată în considerare în circumstanţele în care riscul recidivelor la distanţă
depăşeşte 20% (vide supra).
Stadiul III
În general, pacientele în stadiul III sunt inoperabile dacă tumora este extinsă la peretele
pelvin, caz în care se recomandă tratamentul radioterapic iniţial.
Opţiunile terapeutice în stadiul III sunt:
• chirurgie şi/sau asocierea brahiterapiei intracavitare şi RTE:
− RT postoperatorie când sunt identificaţi ganglioni pozitivi sau metastaze anexiale;
− RT preoperatorie când parametrele sunt invadate tumoral.
• hormonoterapie – pacientele ce nu sunt candidate la chirurgie sau RT vor fi tratate cu
agenţi progestinici;
• radioterapia abdominală totală (whole abdominal iradiation) – trebuie luată în
considerare la pacientele cu citologie tumorală pozitivă din lichidul de spălătură
peritoneală sau micrometastaze prezente în etajul abdominal superior, dar aceasta
rămâne o alternativă agresivă, cu beneficii incerte faţă de RT pelvină singură [3].
Pacientele în stadiul III prezintă frecvent metastaze în abdomenul superior şi în sedii
extra-abdominale (plămân, ficat, oase, creier). Din aceste motive, chimioterapia ar
putea fi propusă la aceste paciente, dar numai în cadrul unor studii clinice.
346
Situaţii particulare:
• pacientele cu metastaze ovariene sunt considerate ca un subgrup de prognostic relativ
mai bun (dacă acestea sunt izolate şi singulare), supravieţuirea fără boală la 5 ani
putând atinge 60-82% după histerectomie şi RT externă pelvină (DT 45-50 Gy în
fracţionare clasică, cu boost de 30 Gy la suprafaţa vaginului prin brahiterapie cu
cilindri sau colpostate);
• pacientele cu extensie parametrială prezentă trebuie tratate cu RT preoperatorie
(externă şi intracavitară);
• pacientele cu extensia bolii la ganglionii paraaortici prezintă o rată crescută de
recidive şi rate de supravieţuire fără boală de aproximativ 30% după histerectomie şi
RT adjuvantă pe pelvis şi ganglionii para-aortici (DT 45-50 Gy, câmpuri extinse); s-a
sugerat că prezenţa afectării tumorale extrauterine multiple ar fi singurul element de
prognostic nefavorabil;
• pacientele cu tumori extinse la peretele pelvin sunt considerate inoperabile şi vor fi
tratate cu radioterapie definitivă.
Stadiul IV
Tratamentul standard în stadiul IV de CE este dificil de definit. Recomandările
terapeutice depind de sediul metastazelor sau al recidivei bolii.
• exenteraţia pelvină poate fi luată în considerare la acele paciente cu:
− boala extinsă numai la vezica urinară sau rect (în ţesutul tumoral poate fi verificat statusul
receptorilor hormonali!);
− recidivă pelvină centrală după iradiere.
• radioterapia paliativă se poate indica pentru:
− boala tumorală voluminoasă pelvină (stadiul IVA);
− recidiva pelvină (RT externă cu boost intracavitar);
− metastaze ganglionare;
− metastaze la distanţă (stadiul IVB).
În cazul recidivei vaginale izolate, RT (dacă nu a fost administrată) poate fi curativă.
• hormonoterapia determină rate de răspuns la 15-30% din paciente şi se recomandă la
cele fără simptome majore şi fără prezenţa de metastaze viscerale ameninţătoare de
viaţă:
− se începe cu hormonoterapie cu progestine;
− la momentul progresiei se tratează cu agonişti de GnRH numai dacă pacienta a avut răspuns
prealabil la hormonoterapie sau dacă a prezentat o perioadă de stabilizare a bolii de peste 6
luni;
− răspunsul la hormonoterapie durează circa 1 an.
• chimioterapia iniţială trebuie luată în considerare numai la pacientele cu simptome
majore subiective, cu metastaze viscerale ce ameninţă viaţa sau la cele cu boală în
progresie sub/după terapia endocrină:
− monochimioterapie cu doxorubicin, epirubicin, un derivat de platină sau paclitaxel la
pacientele fără semne de evolutivitate importantă; alegerea chimioterapicului va ţine cont de
toxicitatea de organ şi efectul potenţial asupra localizării metastatice;
− polichimioterapie (asocierea cisplatin cu doxorubicin reprezintă probabil protocolul cel mai
eficace disponibil actual) la acele paciente cu simptome majore sau cu viaţa în pericol
datorită evoluţiei bolii maligne [2,3,10].
347
Boala recidivată pelvin
La pacientele tratate numai cu RT pentru recidive pelvine izolate au fost raportate date
privind supravieţuiri la 5 ani mai mari de 51%. Factorii ce prezintă un impact negativ
asupra evoluţiei pacientelor sunt: volumul crescut al recidivei, vârsta tânără, invazia
pelvină (comparativ cu cea vaginală) şi tratamentul recidivei cu RT externă singulară
(faţă de brahiterapia vaginală adiţională).
Tratamentul recidivei pelvine constă obişnuit în RT externă cu suplimentare prin
brahiterapie cu ajutorul colpostatelor, cilindrilor, sau implantelor interstiţiale.
URMĂRIRE
Supravegherea post-tratament sugerată actual ar include examinarea fizică, măsurarea
CA125, şi citologie vaginală la fiecare 3-6 luni timp de 2 ani, apoi anual.
Majoritatea recidivelor survin în primii 3 ani după terapia primară [3].
SARCOMUL UTERIN
EPIDEMIOLOGIE
Sarcoamele uterine (SU) reprezintă <1% din neoplaziile ginecologice şi 2-5% din cele
uterine. Pot surveni la vârste cuprinse între 30-80 ani. Vârsta medie de apariţie pentru
leiomiosarcom este de 50 ani, pentru endometrioza stromală de 40 ani şi pentru
sarcoamele stromei endometriale sau tumori mülleriene mixte de 60 ani. Circa 50%
dintre paciente sunt menstruate la momentul debutului clinic, şi 50% sunt nulipare.
HISTOLOGIE
Leiomiosarcomul este cel mai frecvent tip histologic (40-70% dintre SU; 0,2% dintre
tumorile maligne ale uterului).
STADIALIZARE
Stadializarea FIGO utilizată pentru carcinoamele endometriale este aplicată şi SU.
Stadiul I
• chirurgie singură (histerectomie totală pe cale abdominală, salpingo-ovarectomie
bilaterală, limfadenectomie pelvină şi paraaortică selectivă):
− Se recomandă examenul citologic al lichidului de spălătură peritoneală.
• radioterapie (RT) pelvină adjuvantă – în stadiile I-II de boală, determină o reducere
semnificativă a recidivelor în câmpul de iradiere, dar nu şi ameliorarea supravieţuirii;
• chimioterapie (CHT) adjuvantă – la pacientele cu boală măsurabilă, ifosfamid a
determinat rate de răspuns (RR) de 32,2% în sarcoamele mezodermale mixte şi de
17,2% în leiomiosarcoame.
Stadiile II-III
Pacientele cu SU în stadiile II-III vor fi tratate similar cu cele aflate în stadiul I de boală.
348
Stadiul IV
În prezent nu există un tratament standard pentru sarcoamele uterine în stadiul IV.
Supravieţuirea la 5 ani este de 15%; 80% dintre paciente decedează în primii 2 ani de la
diagnostic.
• Pacientele trebuie incluse în studii clinice.
• Chimioterapia este indicată în tratamentul pacientelor cu metastaze la distanţă, în
recidivele pelvine şi/sau abdominale sau în boala local avansată.
Un număr redus de citostatice au demonstrat eficacitate în sarcoamele adultului. Între
acestea, doxorubicin este reţinut ca fiind cel mai eficace, capabil să inducă răspunsuri
globale la 25% din pacienţi, cu 5% răspunsuri complete (RC). Ifosfamid este considerat
citostaticul cel mai activ în sarcoamele mixte (studiu GOG de fază II – RR 32,2% în
tumorile mixte mezodermale şi 33,2% în sarcoamele de stromă endodermală), dar nu şi
în leiomiosarcoame. Cisplatin nu este activ în sarcoamele mixte mezodermale, dar este
la fel de activ ca terapie de linia I sau II în leiomiosarcoame.
Asocierea clasică CYVADIC (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin, dacarbazină)
obţine răspunsuri în 45% din cazuri. Asocierea doxorubicin cu dacarbazină sau
ciclofosfamid nu este mai activă decât doxorubicin singur în boala avansată.
Leiomiosarcoamele răspund variabil la CHT convenţională, în funcţie de sediu şi gradul
de diferenţiere; sunt forme particular agresive de SU, care răspund la terapia cu
doxorubicin, dar nu şi la ifosfamid sau ciclofosfamid. Alte citostatice (cisplatin,
etoposid, dacarbazină) prezintă o activitate modestă spre minimă.
O combinaţia actuală cu rezultate promiţătoare este gemcitabina cu docetaxel (RR 53%,
incluzând 3 RC). Toxicitatea a fost importantă, dar cu o rată acceptabilă de sepsis
neutropenic (6%) [19].
TABEL 8-9. Protocoalele de CHT utilizate actual în SU recidivate/ metastatice
Ifosfamid 1.2-1.5 g/m²/zi I.V. zilele 1-4

MESNA 60-100% din doza de Ifosfamid zilele 1-4
Ifosfamida 1.2-1.5 g/m²/zi I.V. zilele 1-4

MESNA 60-100% din doza de Ifosfamid zilele 1-4
Cisplatin 20 mg/m²/zi I.V. zilele 1-4

• Hormonoterapia cu progesteroni este indicată în recidive, precedată când este posibil

de chirurgia de citoreducţie; poate fi propusă ca terapie adjuvantă numai în acest tip
de tumori.
• Sarcoamele stromei endometriale cu grad redus de malignitate prezintă receptori
progestinici şi pot răspunde la doze crescute de progesteroni (ex. megestrol acetat
240-360 mg/zi P.O.)
349
Bibliografie
1. Burke TW, Bajorin DF, Sheinfeld J, et al. Cancers of the uterine body. În: DeVita VT Jr, Helmann S,
2. DePaolo G, Stefanon B, Mangili G. Neoplasie del corpo dell’utero. In: Bonadonna G, ed. Medicina
3. Annunziata CM, Birrer MJ. Endometrial cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:237-245.
4. Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. In: UICC. TNM – Clasificarea tumorilor maligne.
5. Granai CO, Walter H, Robert D. Gynecologic cancers. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2003:294-326.
6. Harris EER, Wei SJ, Chu Ch. Cancer of the uterus. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2273-2310.
7. Barakat RR, Greven KM, Markman M. Endometrial cancer. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a
8. Fukuda K, Mori M, Uchiama M, et al. Prognostic significans of progesterone receptor
immunohistochemistry in endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1998;69:220-225.
9. Dai D, Wolf DM, Litman ES, et al. Progesterone inhibits human endomtrial cancer cell growth and
invasiveness: down-regulation of celular adhesion molecules through progesterone B receptors. Cancer
Res 2002;62:881-886.
10. Flemming GF, Montag AC, Mundt AJ, et al. Uterine malignancies. In: Chang AE, ed. Oncology - an
11. Walder S, Levy DE, Lincon ST, et al. Topotecan is an active agent in first line treatment of metastatic or
recuurrent endometrial carcinoma: Eastern Cooperative Oncology Study E3E93. J Clin Oncol 2003;
21:2110-2114.
12. Randal ME, Brunetto G, Muss HB, et al. Whole abdominal radiotherapy versus combination doxorubicin-
cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a randomised phase III trial of Gynecologic
Oncology Group. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:2.
13. Weber B, Mayer F, Bourgnoux P, et al. What is the best chemotherapy regimen in recurrent or advanced
endometrial carcinoma? Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:453.
14. Greven K, Winter K, Underhill K, et al. Preliminary analysis of RTOG 9708: adjuvant postoperative
radiotherapy combined with cisplatin/ paclitaxel chemotherapy after surgery for patients with high-risk
endometrial cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59:168-173.
15. Miron L. Cancerul de corp uterin. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului. Iaşi: Editura
Kolos, 2005:432-450.
16. Memarzadeh S, Farias-Eisner RP, Berek JS. Gynecologic cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of
clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2004:262-266.
17. Burke TW, Eifel PJ, Muggia FM. Cancers of the uterine body. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg
Wilkins, 2001:1573-1594.
18. Chambers SK. Molecular biology of gynecologic cancers. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA,
2001:1594-1597.
19. Fleming GF. Systemic chemotherapy for uterine carcinoma: metastatic and adjuvant. J Clin Oncol 2007;
25(20):2983-2989.
350
Cancerul de trompă uterină
Cancerul de trompă uterină

Carcinoamele trompei uterine (CTU) reprezintă cea mai rară neoplazie a aparatului
genital feminin. Simptomatologia, examenele diagnostice, evoluţia, factorii prognostici
şi terapia sunt asemănătoare cu ale cancerelor ovariene [6].
ETIOLOGIE
Cauzele CTU sunt necunoscute, dar circa 70% din paciente prezintă un istoric pozitiv de
salpingită cronică; 50% dintre paciente sunt multipare şi la vârsta postmenopauzală [1].
HISTOLOGIE
Peste 95% din tumorile primitive tubare sunt reprezentate de adenocarcinoame papilare
seroase, iar 5% sunt sarcoame şi tumori mezodermice mixte.
Adenocarcinomul este cel mai frecvent unilateral, cu originea în porţiunea ampulară,
ocupând lumenul, destinde trompa şi protuberează la exterior.
EVOLUŢIE
Pacientele cu carcinoame tubare prezintă un istoric mai scurt al simptomatologiei decât
cele cu carcinoame epiteliale ovariene.
CTU diseminează precoce prin contiguitate la ovare şi la structurile adiacente.
Diseminarea intraperitoneală şi în ganglionii retroperitoneali a CTU este similară cu cea
observată în carcinoamele epiteliale ovariene [2].
Trompele constituie frecvent sedii metastatice pentru neoplaziile ovariene, uterine (nu
numai pe cale directă, dar şi pe cale limfatică) şi chiar mamare şi colo-rectale [5].
DIAGNOSTIC
Diagnosticul preoperator de carcinom tubar primar este dificil. Cel mai frecvent
simptom este sângerarea vaginală postmenopauzală. Distensia tubară determină o durere
mai intensă decât în cancerul ovarian [3].
Teoretic, când examenul colpocitologic este pozitiv, trebuie excluse neoplaziile de col
uterin, canal cervical şi endometru, pentru a se afirma diagnosticul de carcinom tubar.
Acesta poate fi confirmat numai dacă tumora este histologic limitată la nivelul trompei;
dacă sunt interesate ovarul/uterul, originea tubară nu poate fi stabilită, iar dacă mucoasa
tubară este intactă şi tumora interesează seroasa şi miosalpingele, este metastatică.
• Tratamentul chirurgical al pacientelor cu carcinoame tubare este identic cu acela al
celor cu carcinoame ovariene epiteliale. Supravieţuirea este mai lungă la pacientele la
care chirurgia, chiar citoreductivă, este optimală.
• Chimioterapia postoperatorie este similară cu cea din cancerele ovariene epiteliale.
Tratamentul cu paclitaxel nu a fost studiat extensiv, datorită rarităţii acestor neoplazii.
Datorită similitudinii răspunsurilor obţinute prin utilizarea CHT pe bază de săruri de
platină în cancerele epiteliale ovariene, asocierea paclitaxel cu un derivat de platină
reprezintă tratamentul citostatic de elecţie în CTU [7].
351
Bibliografie
1. Burke TW, Eifel PJ, Muggia FM. Cancers of the uterine body. In: DeVita VT Jr, Helman S, Rosenberg
Wilkins, 2001:1573-1594.
2. DePaolo G., Raspagliesi F. Neoplasie del corpo dell’utero. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica.
6ta ed. Milano: Masson, 1999:1071.
3. Thigpen JT. Ovarian and fallopian tubes cancer. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical
4. Thigpen JT. Ovaries and fallopian tubes cancer. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical
oncology. 3rd edition. New York: Churchill Livingstone, 2004:2311-2346.
5. Karlan BY, Markman MA, Eifel PJ. Ovarian cancer, fallopian tube carcinoma and peritoneal carcinoma.
In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds, Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed.
352
Cancerul ovarian
Cancerul ovarian
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul ovarian (CO) este a V-a neoplazie feminină ca frecvenţă. În 2000, la nivel
mondial s-au înregistrat 202.520 cazuri noi şi 121.381 decese (4% din toate cancerele şi
5% dintre decese); incidenţa brută în Uniunea Europeană este 18/100.000 femei/an, iar
mortalitatea de 12/100.000 femei/an. În ciuda progreselor din ultimii 30 ani, ratele de
supravieţuire în tumorile epiteliale în stadiile III-IV rămân reduse (< 12% la 5 ani) [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc cunoscuţi pentru cancerul ovarian sunt următorii [2]:
• rasa caucaziană (albă), vârsta > 40 ani;
• prima sarcină tardivă (după 30 ani), menopauza tardivă;
• cicluri anovulatorii/ nuliparitate/ infertilitate/ utilizare de medicaţie profertilizantă;
• expunere cronică la talc (aplicaţii perineale), rezidenţa în arii urbane industrializate;
• istoric familial de neoplazii (ovar, endometru, sân, colon), mutaţii BRCA1 / BRCA2.
HISTOLOGIE
CO este divizat în 3 mari categorii histologice:
• carcinoame epiteliale (90%): carcinom seros, mucinos, endometrioid, tranziţional şi
cu celule clare (ultimele două cu prognostic nefavorabil);
• tumori ale celulelor germinale: disgerminoame, tumori de sinus endodermal, teratom
malign, carcinom embrionar şi coriocarcinom primar;
• tumori ale celulelor stromale cu origine mezenchimală: tumori de granuloasă sau
tumori ale celulelor Sertoli sau Leydig [2].
TABEL 8-10. Clasificarea histologică OMS a tumorilor ovariene

Tumori maligne „epiteliale” (aprox. 70%)
Seroase
Mucinoase
Endometrioide
Cu celule clare
Tumora Brenner
Nediferenţiate
Tumori maligne ale celulelor germinale (aprox. 15%)

Disgerminoame
Tumori de sinus endodermal
Carcinoame embrionare
Coriocarcinoame
Teratomul malign
Tumori maligne ale crestei germinale/stromale (aprox. 7%)

Tumorile cu celule ale granuloasei
Androblastom
Tumori cu celule tecale
353
DIAGNOSTIC
În stadiile precoce de boală, CO este total asimptomatic („silent killer”), diagnosticul
fiind ocazional. În stadiile avansate, 95% din femei prezintă simptome abdominale
nespecifice mai multe luni înainte de diagnostic:
• creştere de volum a abdomenului;
• durere cu localizare abdomino-pelvină;
• masă tumorală pelvină cu sediu anexial de formă neregulată, de consistenţă solid-
chistică şi frecvent bilaterală.
Evaluarea preoperatorie a pacientelor suspecte de cancer ovarian trebuie să includă:
• anamneza şi examenul clinic complet;
• evaluarea nivelelor CA125, după vârsta de 30 ani (în limite normale în 20-50% dintre
cazurile în stadii precoce);
• ecografia abdominală;
• eventual, irigografia sau endoscopia .
Diagnosticul definitiv de CO reclamă o probă de ţesut tumoral obţinută prin biopsie/
intervenţie chirurgicală; clasificarea histologică va fi efectuată după definiţiile OMS [3].
STADIALIZARE
• CO este o neoplazie care trebuie stadializată chirurgical, laparotomia exploratorie cu
examinarea cavităţii abdominale, conform recomandărilor FIGO (Tabel 11),
reprezentând etapa indispensabilă cu scop diagnostic, de stadializare şi terapeutic.
Aceasta va include: incizia largă abdominală verticală, evaluarea completă a tuturor viscerelor şi a
suprafeţelor parietale a cavităţii peritoneale, spălături multiple şi examene citologice, excizia /
prelevarea oricărei leziuni existente, omentectomia obligatorie, prelevări multiple (sampling) din
ganglionii pelvini şi para-aortici şi înlăturarea organelor genitale (histerectomia cu anexectomia
bilaterală). Dacă boala este limitată macroscopic la ovare se recomandă biopsia ovariană, biopsia
peritoneului diafragmatic, a spaţiilor parietocolice, a peritoneului pelvin, mostre de ganglioni
paraaortici şi pelvini, omentectomie infracolică asociată cu spălături peritoneale [4].
• Alte examene recomandată pentru stadializare pot fi:
− citologia peritoneală (65% dintre CO în stadiul IV prezintă afectare diafragmatică)
− clisma cu substanţă de contrast (mai ales în prezenţa semnelor de aderenţe)
− limfografia (a fost practic înlocuită de examenul ecografic) - frecvenţa ganglionilor limfatici
patologici creşte la 30% în stadiul III şi la 60% în stadiul IV
− examenul radiografic toracic
− examenul radiologic al aparatului urinar
− examenele CT şi IRM (valoare limitată, deoarece permit doar definirea şi delimitarea unor
formaţiuni tumorale ovariene, hepatice, omentale şi retroperitoneale cu dimensiuni de peste
2 cm [4].
Actual se utilizează sistemul de stadializare descris de AJCC/UICC (ediţia a 6-a) şi

clasificarea propusă de FIGO [5].
Spre deosebire de majoritatea stadializărilor TNM, în care stadiile precoce sunt
reprezentate în general de stadiile I şi II, iar formele avansate de stadiile III şi IV, în CO
stadiul precoce este limitat numai la stadiile IA şi IB (capsula ovariană intactă).
Diseminarea în cavitatea peritoneală poate apare precoce (stadiul IC), de unde
necesitatea asocierii din acest stadiu a chimioterapiei adjuvante.
354
Cancerul ovarian
TABEL 8-11. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 şi FIGO a CO [5]
T (tumora primară)
T1 I tumoră limitată la ovar
T1a IA tumoră limitată la un ovar
T1b IB tumoră limitată la ambele ovare
T1c IC tumoră limitată la unul / ambele ovare, capsula ruptă, tumoră superficială
vizibilă, ascită malignă sau prezenţa celulelor maligne în lichidul de
spălătură peritoneală
T2 II tumora invadează unul sau ambele ovare, cu extensie pelvină
T2a IIA extensie sau/şi implanturi tumorale pe uter sau/şi trompe
T2b IIB extensie la alte ţesuturi pelvine
T2c IIC extensie pelvină (2a şi 2b) cu ascită malignă sau prezenţa
celulelor maligne în lichidul de spălătură peritoneală
T3 III tumora invadează unul sau ambele ovare, cu metastaze confirmate
peritoneale / în afara pelvisului şi adenopatii regionale
T3a IIIA metastaze peritoneale microscopice în afara pelvisului
T3b IIIB metastaze peritoneale macroscopice în afara pelvisului < 2 cm
T3c IIIC metastaze peritoneale în afara pelvisului > 2 cm şi/sau N1
M1 IV metastaze la distanţă (nu peritoneale!)
Nx ganglionii limfatici nu pot fi evaluaţi
No absenţa metastazelor în ganglionii regionali
N1 metastaze în ganglionii limfatici regionali
M1 metastaze la distanţă

Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N, şi M clinice.
pNo - Examinarea histologică a ganglionilor după limfadenectomie va include minim 10 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul IC T1c No Mo
Stadiul IIC T2c No Mo
Stadiul IIIB T3b No Mo
Stadiul IIIC T3c No Mo
Orice T N1 Mo

„Bilanţul prechirurgical şi/sau prechimioterapic în cancerul de ovar va include,
preferabil, şi un examen computer tomografic, radiografia toracică, determinarea CA125,
evaluarea completă hematologică şi biochimică (funcţia renală şi hepatică).”
355
În general, circa 70% din paciente sunt diagnosticate în faza avansată a bolii. Distribuţia
pe stadii de boală la momentul diagnosticului este:
− stadiul I = 26%
− stadiul II = 15%
− stadiul III = 42%
− stadiul IV = 17% [6].
EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC
Carcinomul ovarian diseminează pe cale intraperitoneală (în principal), limfatică,
retroperitoneală şi diafragmatică, hematogenă şi prin contiguitate.
La examenele necroptice, metastazele sunt localizate cel mai frecvent peritoneal (90%).
Metastazele osoase şi cerebrale se întâlnesc în 1% din cazuri, cele pulmonare în 5% iar
cele hepatice parenchimatoase în 5-10% cazuri [7].
Factorii predictivi pentru evoluţia nefavorabilă a CO sunt:
• vârsta >50 ani la diagnostic, statusul de performanţă depreciat (ECOG ≥ 2);
• stadiul IC de boală (cu ruptura capsulei ovariene) sau mai avansat la diagnostic;
• volumul tumoral crescut înainte şi după chirurgia de debulking;
• prezenţa aderenţelor dense tumorale, prezenţa ascitei în cantitate mare;
• tipurile histologice cu celule clare / mucinoase, tumorile cu grad de diferenţiere G3-4;
• mutaţiile la nivelul genelor BRCA1, supraexpresia HER2/neu [1,2,7].
Supravieţuirea la 5 ani în stadiile precoce este bună, dar 75-80% din paciente se prezintă
cu stadii avansate de boală, cu o speranţă de viaţă la 5 ani de numai 20%.(6)
Chirurgia joacă un rol esenţial în toate stadiile CO când este aplicată ca secvenţă a
terapiei multimodale, constituind primul timp (diagnostic/terapeutic) al programului de
tratament, în oricare dintre variantele: radicală, conservatorie, citoreductivă de primă
instanţă, citoreductivă de interval, paliativă sau exclusiv exploratorie.
• Chirurgia, deşi agresivă (histerectomie totală, salpingo-ovarectomie bilaterală,
omentectomie şi limfadenectomie, cu excizia tuturor tumorilor vizibile), nu este
curativă pentru majoritatea pacientelor, datorită diseminării bolii în cavitatea
abdominală. Tratamentul adjuvant non-chirurgical este necesar, chiar în stadiile
precoce de boală, pentru ameliorarea rezultatelor [7].
• Chirurgia citoreductivă este un important factor de prognostic (diametrul maxim al
bolii reziduale se corelează cu supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea generală).
− Citoreducţia optimală a primit definiţii diferite de-a lungul anilor, dar actual este acceptată
ca reducerea bolii reziduale prin chirurgie la dimensiuni < 1 cm.
− Citoreducţia de interval (după 2-3 cicluri de CHT) reprezintă o opţiune la pacientele la care
chirurgia cu efort maxim nu este posibilă la momentul diagnosticului (ex. status de
performanţă redus, comorbidităţi, raţiuni tehnice), respectiv la cele cu boală reziduală
voluminoasă ce răspunde la CHT [8].
Avantajele potenţiale ale CHT primare sunt ameliorarea calităţii vieţii, facilitarea intervenţiei
chirurgicale, reducerea duratei spitalizării, reducerea costurilor. Utilizarea CHT postoperatorii este
un standard în toate stadiile bolii, mai ales cele precoce (IB, IC, IIA).
356
Cancerul ovarian
TABEL 8-12. Sistemul de explorare abdominală recomandat de FIGO [2]
Timp 1 Examinarea cavităţii peritoneale

Dacă ascita este prezentă se recoltează lichid pentru citologie.
În caz contrar se efectuează spălături din pelvis, spaţii parieto-colice, ambele cupole diafragmatice.
Timp 2 Examenul extemporaneu
Dacă tumora este malignă şi femeia nu doreşte copii se practică histerectomia totală şi salpingo-
ovarectomia; dacă tumora nu este extinsă dincolo de ovar se poate renunţa la histerectomie.
Timp 3 Examinarea atentă a peritoneului pelvin
Leziunile evidenţiate se extirpă în limita posibilului, şi se biopsiază leziunile ce nu pot fi extirpate.
Dacă nu există leziuni, se prelevă mostre de peritoneu de pe: pereţii laterali pelvini, vezica urinară,
recto-sigmoid şi fundurile de sac peritoneale (Douglas).
Timp 4 Examinarea spaţiilor parieto-colice
Se extirpă orice leziune vizibilă.
În absenţa leziunilor se prelevă câte un câmp de 1 x 3 cm din peritoneul fiecărui spaţiu.
Timp 5 Examinarea epiploonului (inclusiv a celui supracolic)
Se extirpă orice tumoră vizibilă.
Dacă nu sunt prezente leziuni, se înlătură obligatoriu epiplonul infracolic.
Timp 6 Examinarea şi palparea ambelor cupole diafragmatice, suprafeţei splinei şi ficatului
Leziunile evidenţiate se extirpă în limita posibilului, şi se biopsiază leziunile ce nu pot fi extirpate.
Dacă nu există leziuni se prelevă un câmp de peritoneu de 1 x 2 cm de pe hemidiafragmul drept
(numai peritoneu, atenţie la pneumotorax !).
Timp 7 Examinarea colonului (de la rect spre cec)
Se rezecă sau se biopsiază orice leziune suspectă a intestinului sau mezenterului (dacă se impune
se efectuează rezecţia de ansă).
Timp 8 Examinarea intestinului subţire (de la valva ileo-cecală la ligamentul Treitz sau invers)
Se rezecă sau se biopsiază orice leziune suspectă.
Timp 9 Dacă după aceste proceduri nu mai rămân leziuni reziduale de peste 1-2 cm, se prelevă
mostre din ganglionii pelvini şi para-aortici.
• Chirurgia recidivei tumorale este definită ca intervenţia practicată în momentul

reluării evoluţiei bolii, după completarea tratamentului primar (chirurgie cu sau fără
chimioterapie). Scopul este de a îndepărta cât mai mult posibil din masele tumorale;
deşi nu este curativă, aceste intervenţii chirurgicale urmăresc prelungirea
supravieţuirii, iar în practică urmează reguli similare chirurgiei primare a bolii
avansate. Ratele de citoreducţie completă variază de la 9% la 92%, reflectând
confuzii în utilizarea termenului de citoreducţie optimală (chirurgii urmăresc să
obţină dimensiuni tumorale restante diferite, între 0,5 şi 2 cm). Trei variabile
prognostice au fost corelate cu supravieţuirea mai lungă după chirurgia citoreductivă
pentru boala recidivată:
− statusul bun de performanţă al pacientei;
− absenţa lichidului de ascită;
− citoreducţie completă cu ocazia chirurgiei primare (sau, dacă extensia citoreducţiei iniţiale
este necunoscută, un stadiu iniţial FIGO precoce) [9].
În ciuda unei lungi experienţe privind utilizarea radioterapiei (RT) în cancerele
ovariene, opiniile privind utilizarea acesteia sunt foarte diverse. Aceasta se datorează
datelor limitate privind compararea rezultatelor după RT cu protocoalele moderne de
chimioterapie. De asemenea, rolul RT asociat tratamentului multimodal ca terapie ,,de
salvare” după chimioterapie sau ca tratament paliativ rămâne neclar [7,10].
357
CO este una din primele tumori solide care au fost tratate chimioterapic, iniţial fiind
utilizată monoterapia cu agenţi alkilanţi (până la mijlocul anilor ´70). Ulterior s-au
înregistrat progrese indiscutabile: supravieţuirea mediană a crescut de la 12 luni în 1975
la 37 luni în 1996. Se înregistrează răspunsuri iniţiale în 80% din cazuri, cu durată de
17-26 luni, dar cu rate crescute de recidivă.
Cisplatin a demonstrat cel mai bun nivel de activitate în monochimioterapia CO avansat
(meta-analiza a 45 de studii randomizate), diversele asociaţii în care a fost inclus
demonstrând, de asemenea, rate de răspuns cuprinse între 20-60%, ameliorarea
supravieţuirii fără progresie la 5 ani cu 11% şi a supravieţuirii generale cu 8% [7].
Carboplatin la AUC 6 (conform formulei Calvert) reprezintă o alternativă acceptabilă
pentru tratamentul de primă linie în cancerele ovariene în stadiile iniţiale (IA, IB) fără
factori de risc, şi la pacientele vârstnice [6,9].
De asemenea, taxanii joacă un rol important în tratament. Dezbaterile privesc momentul
optim de introducere a taxanilor (secvenţial/ concomitent cu derivaţii de platină) în
tratamentul CO avansate.
Mulţi terapeuţi utilizează frecvent asocierea cisplatin/carboplatin (AUC ≥ 6) cu paclitaxel în linia
I de tratament. Unii oncologi europeni pledează (studiul ICON3, 2.074 paciente) pentru utilizarea
derivaţilor de platină în prima linie şi rezervarea taxanilor pentru linia II de tratament, în formele
platină-rezistente (linii celulare chimiorezistente la platină prin defectul genei p53), unde
paclitaxel este mai eficace.
Tratamentul standard pentru pacientele cu CO epiteliale avansate constă în citoreducţia
chirurgicală optimă, preferabil până la absenţa tumorii macroscopice urmată de 6 cicluri
de chimioterapie cu derivaţi de platină şi/sau taxani.
Cel mai utilizat regim este paclitaxel cu carboplatin, proclamat ca standard actual şi
utilizat ca braţ de control în toate studiile în curs [25].
Totuşi, rezultatele cu acest protocol sunt departe de a fi satisfăcătoare: timpul până la
progresie (TTP) median, de 15-18 luni şi supravieţuirea mediană < 3 ani; la un subgrup
de paciente în stadiul III cu citoreducţie optimă s-a obţinut o supravieţuire fără progresie
(PFS) de 19-21 luni şi o supravieţuire generală (OS) de 49-57 luni.
Există mai multe studii recente (ICON1, 477 paciente; ACTION, 448 paciente) cu
privire la rolul chimioterapiei adjuvante în CO epiteliale precoce (stadiile IA, IB G2-3 şi
IC-IIA indiferent de G; carcinoamele cu celule clare sunt considerate de prognostic
nefavorabil şi devin candidate la CHT adjuvantă indiferent de stadiu).
Experienţa clinică actuală în CHT de linia I în CO se bazează pe următoarele premise:
• numărul de cicluri de CHT adjuvantă nu este stabilit, acesta variind între 3 şi 6;
• sărurile de platină trebuie să reprezinte baza oricărui regim de chimioterapie, şi
acestea trebuie administrate în doze adecvate;
• cisplatin şi carboplatin sunt la fel de eficace, ca monoterapie sau în asociaţii;
• asociaţiile cu săruri de platină sunt mai bune decât monoterapia, la aceleaşi doze;
• păstrarea intensităţii dozei de cisplatin (50-75 mg/m² la fiecare 3 săptămâni) este
importantă, şi ar putea fi compromisă prin asocierea cu ciclofosfamidă, ca urmare a
creşterii toxicităţii hematologice [11];
• asocierile cu doxorubicin determină rate de răspuns crescute, dar nu au confirmat un
avantaj de supravieţuire [12];
358
Cancerul ovarian
• în linia I de tratament, asocierea cisplatin cu paclitaxel a demonstrat rezultate mai

bune faţă de cisplatin cu ciclofosfamid (studiul GOG111); date foarte recente nu au
confirmat această superioritate faţă de monoterapia cu cisplatin sau carboplatin
(studiile GOG132 şi ICON3);
• asocierea de trei citostatice (triplet) nu confirmă un avantaj faţă de asocierea de două
citostatice (dublet);
• nu există un avantaj, în termenii supravieţuirii fără boală şi a supravieţuirii generale,
al asocierilor CP sau CAP (Tabel 12) faţă de monoterapia cu carboplatin la AUC 6
(studiul ICON3); asocierea CP ar putea determina chiar rezultate inferioare faţă de
carboplatin singur sau CAP (date evident sugerate de studiul ICON2) [12].
TABEL 8-13. Protocoale de chimioterapie uzuale în linia I în cancerul ovarian

Monoterapie

Polichimioterapie
PCD
Carboplatin AUC 5-7.5 I.V. ziua 1
CAP
CP

Peste 70% dintre pacientele cu CO avansat vor prezenta recidivă tumorală.
Terapia de linia a doua sau „de salvare” depinde de natura recidivei şi chimioterapia
anterioară. Rezecţia chirurgicală trebuie luată în considerare la pacientele cu CO care
recidivează după o perioadă de remisiune de durată > 6 luni (mai ales cele cu recidive
izolate şi cu status de performanţă bun). În celelalte cazuri, chimioterapia activă cu scop
paliativ se va administra per primam în linia a doua de tratament. Din nefericire,
răspunsurile de durată sunt puţine şi vindecarea este aproape imposibilă.
• Obiectivele principale ale chimioterapiei „de salvare” includ:
− ameliorarea calităţii vieţii şi a simptomelor;
− citoreducţia tumorală şi prelungirea supravieţuirii;
− evaluarea noilor agenţi potenţial activi care să poată fi incluşi în terapia de linia I [10].
359
• Raţionamentul practic asupra administrării CHT de linia II necesită precizarea celor

două entităţi de recidivă:
− sensibilă la cisplatin (recidiva la interval > 6 luni) – au şanse crescute de a răspunde la
asocierile pe bază de săruri de platină; alegerea între cisplatin şi carboplatin se va face în
funcţie de prima linie de tratament. Dubletele platină + taxan au probat recent (studiul
ICON4) superioritate faţă de monoterapie, atât în termenii OS, cât şi ai PFS, asocierea
carboplatin-paclitaxel fiind printre cele mai active în linia II în CO (RR 90%) [6,7,15];
− refractară la cisplatin (progresie sub tratament sau interval liber de boală <6 luni) –
asocierea paclitaxel-platină ameliorează RR (20-40%), OS şi PFS, dar de obicei pe durată
scurtă (rareori >1-2 ani). Alte asocieri cu săruri de platină obţin RR de doar 10% [16].
• Utilizarea secvenţială a agenţilor disponibili în linia a doua ar putea transforma
cancerul ovarian într-o boală cronică şi ar putea creşte durata supravieţuirii.
• Dozele foarte mari (high-dose) de chimioterapie, incluzând transplantul de celule
stem periferice, nu au demonstrat un impact pe supravieţuire.
• Pacientele în eşec după mai multe linii de CHT, cu status bun de performanţă şi
motivate să primească un tratament pot fi incluse în studii clinice cu noi medicaţii.
TABEL 8-14. Protocoale de chimioterapie uzuale în linia II în cancerul ovarian

Monoterapie
Topotecan 1-1.5 mg/m²/zi (DTmax/ciclu 7.5 mg/m²) I.V. zilele 1-5
Docetaxel 70-80 mg/m² I.V. ziua 1 sau

25-35 mg/m² I.V. zilele 1,8,15
Se repetă la fiecare 3, respectiv 4 săptămâni.
Etoposid 100 mg/zi P.O. zilele 1-14

Doxorubicin liposomal 40-50 mg/m² I.V. ziua 1

Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni (până la progresie/ 1 an).
Gemcitabină 800-1000 mg/m² I.V. zilele 1,8

Ifosfamid 1000 mg/m² I.V. zilele 1-5

MESNA 40-60% din doza de ifosfamid I.V. zilele 1-5
5-Fluorouracil 375 mg/m²/zi I.V. zilele 1-5

Acid folinic 500 mg/m²/zi I.V. zilele 1-5
Vinorelbină 30 mg/m² I.V. zilele 1,8,15

Tamoxifen 10 mg x 2/zi P.O. zilnic
Paclitaxel 70-80 mg/m² I.V. zilele 1,8,15

360
Cancerul ovarian
Polichimioterapie
IP
Ifosfamida 1500 mg/m²/zi I.V. (perfuzie 1h) zilele 2-5
MESNA 40-60% din doza de ifosfamidă zilele 2-5
CIC
Ifosfamidă 1200-1500 mg/m² I.V. zilele 1-3
®
MESNA 40-60% din doza de ifosfamidă zilele 1-3
GC
GCP
În ciuda ratelor de răspuns (RR) crescute după chimioterapia cu cisplatin, numărul de
paciente cu cancere ovariene epiteliale ce obţin un răspuns terapeutic complet (RC),
demonstrat prin intervenţiile ,,second look” negative, rămâne de 20-25%.
Conceptul de a administra agenţii antineoplazici direct în cavitatea peritoneală datează
din anii ´50; practic, abia în 1978 a fost prezentat un model teoretic de administrare
intraperitoneală (I.P.) a agenţilor antineoplazici (Dedrick et al.). Pentru pacientele
operate optimal şi/sau la care se obţine un răspuns obiectiv sau clinic după CHT de linia
I, chimioterapia intraperitoneală (CIP) este potenţial benefică, în special când tumora
este limitată la cavitatea peritoneală [16].
Deşi pacientele cu boală reziduală microscopică ce nu au suferit rezecţie de intestin pot
fi considerate candidate ideale, datele disponibile actual demonstrează că pot beneficia
de CIP şi pacientele cu tumori voluminoase, dar cu citoreducţie optimală. Definiţia
citoreducţiei optimale s-a schimbat în timp, actual condiţia esenţială pentru obţinerea
unui răspuns optim la CIP fiind existenţa unui volum rezidual tumoral <1 cm.
Rezultatele recente ale studiilor randomizate sugerează că administrarea I.P. a cisplatin
oferă un avantaj asupra celei sistemice, în termenii supravieţuirii generale şi a
supravieţuirii fără progresie a bolii [17].
Administrarea I.P. a chimioterapiei prezintă următoarele avantaje teoretice comparativ
cu administrarea pe cale intravenoasă (I.V.):
− atingerea unor concentraţii locale crescute de citostatic, ameliorarea penetrării acestuia în
tumorile de volum redus şi depăşirea chimiorezistenţei;
− prelungirea timpului de expunere a tumorii la acţiunea chimioterapicelor, cu accelerarea
acţiunii anumitelor clase de citostatice;
− diminuarea toxicităţii sistemice, cu o mai bună toleranţă la tratament [17].
361
Numeroasele studii de fază I şi II privind CIP au utilizat diferite citostatice, cum ar fi: metotrexat,
5-fluorouracil, doxorubicin, melfalan, citozin-arabinozină, mitoxantron, thiotepa, cisplatin,
carboplatin, paclitaxel. Toate au demonstrat avantaje farmacocinetice şi farmacodinamice
(conform rapoartelor de concentraţie peritoneu/plasmă), şi s-a demonstrat posibilitatea de a
expune cavitatea peritoneală la concentraţii de agenţi citotoxici substanţial mai mari decât cele
sistemice (ex. x10-20 pentru cisplatin/ carboplatin, x1000 pentru paclitaxel). Ratele generale de
răspuns au variat în subgrupul cu terapie „de salvare” de la 10% la 60% (rate de răspuns complet
histologic confirmat de la 0% la 35%). La pacientele cu boală microscopică reziduală, ratele de
răspuns complet histologic confirmat au variat de la 40% la 60%. Actual, CIP asociază o reducere
cu 21,6% a riscului de deces, iar pentru categoria de paciente cu citoreducţie optimă chirurgicală
determină un câştig în supravieţuirea mediană de circa 12 luni.
• Trei citostatice active în linia I de tratament (I.V.) s-au impus şi în administrarea I.P.:
cisplatin, carboplatin şi paclitaxel.
• Cisplatin (100 mg/m², 75 mg/m² în caz de toxicitate) şi carboplatin (AUC 6) pot fi
administrate optim pe cale I.P., cu avantaje farmacologice similare. Protocolul
carboplatin I.P. (AUC 6) plus paclitaxel I.V. (175 mg/m², perfuzie 3h) poate fi
utilizat în cazurile (rare) de intoleranţă la cisplatin I.P.
• Paclitaxel administrat I.P. (125 mg/m² la fiecare 3 săptămâni) prezintă de asemenea
un interes potenţial (studii de fază I). Toxicitatea limitativă a dozei este legată de
apariţia durerii abdominale.
• Meta-analiza recentă a 198 de studii (34.440 paciente) a demonstrat că cel mai bun
regim de CIP, din punct de vedere al ameliorării supravieţuirii, este combinaţia
derivaţi de platină cu taxani; acest protocol poate ameliora cu 55% riscul relativ de
mortalitate, comparativ cu monoterapia non-intraperitoneală, fără platină sau taxani.
Comparativ cu monoterapia, asocierile cu derivaţi de platină cu sau fără administrare
I.P. determină o reducere cu 40% a riscului relativ de deces, iar combinaţiile de
derivaţi de platină cu taxani fără administrare I.P. determină o reducere cu 42% a
acestuia. Pe baza datelor disponibile actual, regimul preferat este cisplatin I.P. (100
mg/m²) în asociere cu taxani administraţi fie numai I.V., fie I.V. plus I.P [24].
Inserţia cateterului intraperitoneal se face cu ocazia laparotomiei, şi durează 15-30
minute. Dispozitivul de perfuzie (port), în întregime implantabil, este ataşat de un
cateter venos (mărime 9,6) de silicon, putând fi puncţionat cu un ac Huber (catetere
peritoneale portcath sau Tenckhof). Sistemul port se plasează inferior toracelui, la
nivelul liniei claviculare mijlocii, şi este suturat la piele; cateterul se tunelizează
subcutanat/subfascial la 6 cm lateral de ombilic, va fi scurtat pentru a lăsa 10 cm
lungime în cavitatea abdominală şi se spală cu 10 ml heparină (100 UI/cm3).
Administrarea CIP poate fi amânată până la 24 ore din momentul montării sistemului
port. Citostaticele sunt în general mixate în 1.000 ml ser fiziologic (SF) încălzit la 37ºC
şi perfuzate cât mai rapid în sistemul port; ulterior se perfuzează încă 1.000 ml SF
pentru a asigura distribuţia largă în cavitatea peritoneală (dacă nu survine durerea
abdominală). Se va avea în vedere hidratarea I.V. cu 1.000 ml SF şi menţinerea diurezei
la 100 ml/h înaintea administrării cisplatin.
Studiile actuale au preconizat 6 cicluri de CIP ca durată suficientă a tratamentului, dar
numai 42% din pacienţi au putut completa acest program. CIP este întreruptă prematur
din 3 motive principale: problemele legate de cateterul intraperitoneal, durerea
abdominală asociată infuzei şi intoleranţa la dozele mari de cisplatin (100 mg/m²) [17].
362
Cancerul ovarian
Efectele secundare ale administrării I.P. (toxicitate acută mai importantă decât cea
consecutivă administrării I.V.) sunt disconfortul/ durerea abdominală, mielosupresia
(leucopenie < 1000 GA/mm3), infecţiile, emeza, neuropatia, tulburările metabolice.
Riscul de peritonită (greţuri, vărsături, diaree, febră, leucocitoză), fistule, perforaţie
intestinală (2,3% la administrarea paclitaxel I.P.) trebuie avut în vedere şi tratat prompt.
Complicaţiile CIP survin mai frecvent datorită lipsei de experienţă, motiv pentru care
această modalitate terapeutică rămâne rezervată echipelor pluridisciplinare antrenate.
• CIP de consolidare. Administrarea CIP după chimioterapia I.V. nu întruneşte
criteriile de practică curentă la pacientele cu boală minimă reziduală platină-sensi-
bile, în ciuda unor date sugestive.
• CIP în linia I de tratament (singură sau asociată cu administrarea I.V). Pe baza
rezultatelor a trei studii randomizate multicentrice de fază III, CIP a demonstrat
rezultate superioare faţă de administrarea standard I.V. Datele de evidenţă
cumulative indică un efect global de reducere cu 20% a mortalităţii, cu un câştig de
supravieţuire de circa 12 luni, dar şi o creştere cu 19% a riscului de deces prin
complicaţii. Câştigul de supravieţuire este obţinut cu preţul unui risc crescut de
toxicitate acută comparativ cu chimioterapia I.V [18,19,20,25].
• CIP „de salvare”. Impactul CIP „de salvare” rămâne incert, datorită absenţei
studiilor randomizate. Actual, unele date pe un număr mic de paciente sugerează
influenţă pozitivă a CIP cu cisplatin şi etoposid, sau cisplatin şi ARA-C sau
mitoxantron. Supravieţuirea mediană poate atinge 4 ani la pacientele responsive cu
boală microscopică, respectiv 40 luni la cele cu volum tumoral redus.
În ianuarie 2006, National Cancer Institute (NCI) a recunoscut chimioterapia
intraperitoneală ca un standard de tratament în S.U.A., dar aceasta este în continuare
contestată de mai mulţi experţi. Conform opiniei acestora, pacientele cu CO nu trebuie
să fie subiectul CIP decât în contextul unor studii clinice; în practică, recomandarea CIP
nu ar trebui să depăşească o limită dincolo de care nu sunt disponibile informaţii
(evidenţe) adecvate [22,25].
În concluzie, este evident că administrarea CIP reprezintă o modalitate terapeutică
promiţătoare, deşi rămân multe aspecte care trebuie precizate. Obstacolele în calea
implementării acestui tratament în practica clinică rămân toxicitatea crescută şi absenţa
expertizei tehnice.
O varietate de modalităţi terapeutice au fost cercetate în CO, în scopul ameliorării
rezultatelor. Dintre acestea se pot cita:
• inhibitorii receptorii factorilor de creştere epidermal (EGFR - ErbB1 şi ErbB2 -
exprimaţi în 35-70% dintre cancerele epiteliului ovarian), deşi nu au demonstrat o
activitate particulară în CO recidivat, au determinat o stabilizare în proporţii variabile
a evoluţiei bolii avansate. Mai multe astfel de molecule sunt în curs de studiu
(gefitinib, erlotinib, cetuximab, matuzumab [EMD72000]);
• inhibitorii receptorului factorului de creştere a endoteliului vascular (VEGFR)
(bevacizumab, sunitinib, sorafenib, AZD2171) rămân de evaluat în această boală;
• inhibitorii căii P13K/AKT/mTOR ar putea prezenta o importanţă particulară;
• căile de inhibare a apoptozei cu oligonucleotide antisens (ex. OGX-011) sunt în curs
de studiu în trialurile clinice.
363
Stadiile precoce (IA, IB, IC şi IIA FIGO)
„Chirurgia CO în stadii precoce presupune histerectomia totală abdominală şi
salpingo-ovarectomia bilaterală cu omentectomie, cu biopsii multiple de stadializare.
La pacientele tinere cu tumori localizate, unilaterale (stadiul I) şi histologie favorabilă
(fără celule clare sau mucinoase), ce doresc să-şi conserve fertilitatea, evitarea
salpingo-ovarectomiei nu este asociată cu riscul crescut de recidivă. Biopsia incizională
(wedge biopsy) a ovarului controlateral trebuie preconizată când acesta nu are un aspect
normal la inspecţie. Ocazional, tumorile în stadiul I cu aderenţe dense la alte
structuri pelvine sunt suprastadializate în stadiul II FIGO, deoarece ratele de recidivă
par să fie similare.
În stadiul FIGO IA-B bine diferenţiat, fără histologie de celule clare, este adecvată
chirurgia singură.
În stadiile IA-B, cu histologie puţin diferenţiată, cu celule clare, cu aderenţe dense, şi în
toate stadiile IC şi IIA, se recomandă chirurgia optimală (pentru a înlătura toate sau
majoritatea tumorilor), stadializarea corectă şi se va preconiza CHT adjuvantă (I,A)
CHT standard recomandată în tumorile epiteliale ovariene în stadiile I şi IIA este cel
puţin administrarea de carboplatin la AUC 5-7.
Stadiile avansate (IIB, IIC şi III FIGO)

Chirurgia trebuie să implice histerectomia totală abdominală şi salpingo-ovarectomia cu
omentectomie, cu biopsii de stadializare. Citoreducţia maximă (absenţa nodulilor
tumorali > 1 cm restanţi) trebuie efectuată în măsura posibilităţilor. După chirurgie este
indicată chimioterapia.
Chimioterapia standard recomandată în carcinomul ovarian avansat, stadiile IIB, IIC sau
IIC este carboplatin AUC 5-7.5 I.V. cu paclitaxel 175 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h), la
fiecare 3 săptămâni, timp de 6 cicluri.
Dacă nu a fost întreprinsă citoreducţia maximală, la pacientele responsive la CHT sau
cu aspect de boală staţionară trebuie luată în considerare chirurgia citoreductivă de
interval (ICI) – aplicată (ideal) după 3 cicluri de CHT şi urmată de alte 3 cicluri.
Nu există dovezi pentru un avantaj de supravieţuire după chirurgia de tip second look
urmată de completarea CHT la pacienţii care par să fie în remisiune completă. Chirurgia
de tip second look poate fi întreprinsă numai în cadrul unor studii clinice; valoarea
chirurgiei de citoreducţie secundară la momentul laparotomiei second look nu este clară.
Boala metastatică (stadiul IV FIGO)

Pacientele cu stadiul IV vor obţine un avantaj de supravieţuire după intervenţia
chirurgicală de citoreducţie maximală la momentul laparotomiei iniţiale (III,B), deşi nu
s-a studiat această problemă.
Pacientele tinere cu status bun de performanţă, cu pleurezie unilaterală, cu metastaze de
volum redus şi fără disfuncţie majoră de organ vor fi propuse pentru chirurgie.
Dacă chirurgia nu este planificată, diagnosticul trebuie confirmat prin biopsie iar
chimioterapia va fi administrată cu aceleaşi protocoale utilizate în stadiile avansate.” [3]
364
Cancerul ovarian
URMĂRIRE
„Nivelele CA125 se pot corela cu acurateţe cu răspunsul tumoral şi supravieţuirea după
chimioterapie; valorile CA125 trebuie evaluate înainte de fiecare ciclu de CHT (III,A).
La pacientele cu CT abdominal de aspect anormal la momentul diagnosticului, acesta
trebuie repetat după 6 cicluri de CHT, dacă nu există dovezi de rezistenţă la CHT (ex.
menţinerea nivelelor crescute de CA125). Pacientele cu aspect de remisiune completă
nu necesită alte examene CT dacă nu există indicaţii biochimice sau clinice de boală
progresivă; un examen CT interimar după 3 cicluri de CHT trebuie luat în considerare la
pacientele cu valori serice negative ale CA125 sau pentru care se preconizează chirurgia
citoreductivă de interval (ICI).
Studiile clinice randomizate nu au demonstrat un beneficiu pentru număr mai mare de 6
cicluri de chimioterapie, fără a se studia însă asociaţiile cu taxani. La pacientele cu un
răspuns parţial (RP) după 6 cicluri de CHT, dar evident responsive prin scăderea
valorilor CA125, se pot administra alte 3 cicluri de CHT, cu aceeaşi asociere.
Anamneza şi examinarea fizică, inclusiv examinarea pelvină, se recomandă la fiecare 3
luni în primii 2 ani după tratament, la fiecare 4 luni în anul al 3-lea şi la fiecare 6 luni în
cursul anilor 4 şi 5, până ce progresia bolii este documentată.
Dozarea CA125 poate sugera cu mare probabilitate recidiva tumorală (I,A) şi trebuie
efectuată la fiecare vizită de urmărire.
Examenul computer tomografic trebuie efectuat numai dacă există evidenţa clinică sau
valori CA125 sugestive pentru boala progresivă.” [3]
TUMORILE OVARIENE GERMINALE
Tumorile ovariene germinale (TOG) survin, tipic, la vârstele tinere.

Se prezintă cel mai frecvent ca masă tumorală pelvină asimptomatică (teratom imatur,
tumoră de sinus endodermal, disgerminom), şi în trecut erau de obicei letale, chiar dacă
erau limitate la ovar.
Factorii prognostici în TOG sunt:
• stadiul bolii (FIGO);
• prezenţa bolii reziduale;
• tipul histologic;
• valorile crescute ale markerilor serici (AFP, HCG, LDH).
Actual, pacientele cu TOG prezintă un prognostic excelent, cu rate de vindecare de
100% în stadiile iniţiale şi de 75% în cele avansate.
Chirurgia conservatorie (cu prezervarea fertilităţii) este fezabilă la majoritatea
pacientelor, şi circa 80% din cele care primesc chimioterapie (CHT) postoperatorie îşi
vor conserva funcţia reproductivă. Rolul chirurgiei de stadializare sau de restadializare
la pacientele nestadializate rămâne neclar.
În prezent, tratamentul chirurgical iniţial (ovarectomia, pentru stabilirea diagnosticului
şi stadializarea bolii) şi CHT cu protocoalele moderne – 3-5 cicluri cu asocieri de tip
BEP (bleomicin, etoposid, cisplatin) sau PVB (cisplatin, vinblastină, cisplatin) – sunt
considerate standarde terapeutice.
365
• La femeile cu vârstă prepuberă sau fertilă cu tumoră în stadiul IA se recomandă:

ovarectomia unilaterală, biopsia ovarului controlateral, limfadenectomia radicală
pelvină şi lombo-aortică homolaterală. În absenţa bolii extraovariene nu este necesar
un alt tratament postoperator; în caz contrar se recomandă CHT adjuvantă.
• La femeile de orice vârstă cu tumorile în stadiul IB se recomandă: ovarectomia
bilaterală cu sau fără histerectomie totală, limfadenectomia radicală pelvină şi lombo-
aortică. Dacă boala este limitată la ovar nu se va efectua nici o terapie ulterioară; în
prezenţa bolii extraovariene se indică CHT adjuvantă.
• În (puţinele) recidive, tratamentul de linia II obţine rezultate în 50% din cazuri [33].
TABEL 8-15. Asocieri chimioterapice recomandate în TOG

BEP
Bleomicin 18 U/m² I.V. zilele 2,9,16
PVB
Vinblastină 6 mg/m² I.V. zilele 1-2
Bleomicin 18 U/m² I.V. zilele 2,9,16
TUMORILE OVARIENE STROMALE
Tumorile ovariene stromale (TOS) reprezintă aproximativ 7% din toate neoplamele

ovariene, raritatea fiind o limitare a posibilităţilor de studiu a acestora; pot surveni la
orice vârstă, şi ocazional produc hormoni. Foarte rare, tumorile tecii granuloase sunt
exemplul clasic al producerii de hormoni care determină pubertatea precoce la fetiţe.
Singurul factor prognostic semnificativ este stadiul bolii. Ratele de supravieţuire la 5
ani variază între 75-95% în stadiul I, 55-75%în stadiul II şi 22-55% în stadiile III-IV.
• Exereza chirurgicală a tumorilor stromale este în general suficientă (sunt în mare
majoritate benigne / cu grad scăzut de malignitate). Chirurgia reprezintă tratamentul
de bază iniţial la femeile fertile, cu boala limitată la ovar, intervenţiile conservatorii
(cu prezervarea fertilităţii) fiind o opţiune rezonabilă la acest subgrup de paciente.
• Valoarea terapiei adjuvante postoperatorii la pacientele cu risc crescut nu a fost
demonstrată în studii prospective randomizate. Chimioterapia cu regimuri pe bază de
platină este utilizată curent la pacientele cu stadii avansate / boală recidivată (RR 63-
80%). Asocierea taxanilor cu derivaţi de platină reprezintă o opţiune rezonabilă.
• Nu există dovezi suficiente privind utilizarea radioterapiei sau a hormonoterapiei
(medroxiprogesteron acetat 40 mg/zi, agonişti GnRH), şi indicaţia acestor modalităţi
este restricţionată doar la pacientele nonresponsive la CHT.
Recidivele pot surveni uneori, după mai mulţi ani, ceea ce justifică urmărirea pe termen
lung. Dacă este avansată sau nerezecabilă, recidiva se poate trata chimioterapic
(protocol BEP) cu efecte favorabile, chiar dacă nu curative [34].
366
Cancerul ovarian
TUMORILE OVARIENE BORDERLINE
Tumorile ovariene borderline (TOB) reprezintă o entitate distinctă în cadrul

neoplasmelor ovariene, caracterizată de un grad de proliferare celulară şi atipii nucleare,
în absenţa creşterii distructive tumorale sau invazia stromei.
TOB sunt prezente tipic la vârsta tânără şi sunt preponderent diagnosticate în stadii
limitate, cu un prognostic excelent.
În funcţie de histologie,TOB pot fi caracterizate ca tumori:
• seroase (50%)
− sunt bilaterale în 30% şi pot fi asociate în 35% din cazuri cu leziuni extraovariene
(„implante”) invazive sau non-invazive (în funcţie de aspectul microscopic);
• mucinoase (46%)
− sunt clasificate ca intestinale (85%) sau endocervicale/tip mullerian (15%) – pot fi asociate
cu pseudomyxoma peritoneii (10%) şi în consecinţă necesită o atenţie deosebită în
investigarea tractului gastro-intestinal şi în special a apendicelui;
• mixte, endometrioide, cu celule clare, Brenner (3,9%).
Prognosticul este excelent în majoritatea cazurilor, dar o minoritate dintre acestea
prezintă un aspect de boală agresivă; supravieţuirea generală la 5 ani în stadii precoce
este de 98% şi variază de la 86% la 92% în stadiile avansate.
Excizia chirurgicală a TOB rămâne baza tratamentului, dar există dezbateri cu privire la
extensia procedurilor de stadializare şi a abordului chirurgical.
Stadializarea corectă este foarte importantă pentru un tratament optim:
• explorarea întregii cavităţi abdominale (laparotomie prin incizie mediană), pentru
evaluarea implanturilor peritoneale;
• omentectomie infracolică;
• spălături repetate şi biopsii multiple peritoneale.
Datele actuale sugerează că recidivele sunt mai frecvente după chirurgia conservatorie,
dar nu se ştie dacă acestea afectează supravieţuirea.
• În stadiul I de boală, chirurgia conservatorie (salpingo-ovarectomie unilaterală) este o
opţiune valabilă la pacientele tinere care doresc să-şi prezerve fertilitatea. Pacientele
cu boală avansată sau care nu sunt la vârsta fertilă sunt tratate prin chirurgie radicală
(histerectomie totală pe cale abdominală, salpingo-ovarectomie bilaterală asociată cu
spălături peritoneale, omentectomie infracolică, rezecţia completă a leziunilor
peritoneale macroscopice sau biopsii peritoneale multiple; în cazul TOB mucinoase,
se va practica şi apendicectomia.
• Nu există nici un beneficiu probat după chimioterapia sau radioterapia adjuvantă,
chiar în stadiile avansate şi în prezenţa implanturilor invazive. În stadiile I şi II,
radioterapia externă sau intraperitoneală urmată de chimioterapie intraperitoneală în
adjuvanţă nu numai că nu ameliorează supravieţuirea, dar este detrimentală prin
toxicitatea asociată (rate de supravieţuire de 99% vs. 94%).
Supravegherea pe termen lung a pacientelor cu TOB este necesară, deoarece recidivele
pot surveni şi la distanţă de ani. Se poate recomanda o urmărire la fiecare 3 luni în
primii 2 ani, la fiecare 6 luni în anii 3-5 şi anual, ulterior.
Pacientele trebuie evaluate prin examinare clinică, ecografie endovaginală, şi
determinări de CA-125 [35].
367
Bibliografie
1. Reed E, Altaha R. Ovarian cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of
clinical oncology. 2nd edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:227-236.
2. Berek JS, Hacker NF. Practical gynecologyc oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2000:238-265.
3. Vasey PA, Herrstedt J, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of epitelial ovarian carcinoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i13-i16.
4. Farias FR. Gynecologic cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. Philadelphia:
6. Sonda Y, Springgs D. Ovarian cancer. În: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New
York: Springer, 2006:903- 927.
7. Karlan BY, Markman MA, Eifel PJ. Ovarian cancer, fallopian tube carcinoma and peritoneal carcinoma.
În: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed.
8. DuBois A, Harter P. The role of surgery in advanced and recurrent ovarian cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x235-x240.
9. Covens AL. Critique of surgical cytoreduction in advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 2000:269-274
10. Harper P. Where are we now in ovarian cancer? În: Proceeding Book of The 15th International Congress
on Anti-Cancer Treatament, Paris, Franţa, 2004:5157.
11. van der Burg ME, van Lent M, Buyse M, et al. The effect of debulking surgery after induction
chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecologic Cancer Cooperative
Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med
1995;332:629.
12. Stewart LA, for the Advanced Ovarian Cancer Trialists Group (AOCTG). Chemotherapy in advanced
ovarian cancer: an overview of randomized clinical trials. BMJ 1991;303:884.
13. Aabo K, Adams M, Adnitt P, et al. Chemotherapy in advanced ovarian cancer: four systematic meta-
analyses of individual patient data from 37 randomized trials. Br J Cancer 1998;78:1749.
14. Bertelsen K, Jakobsen A, Stroyer I, et al. A prospective randomized comparison of 6 and 12 cycles of
cyclophosphamide, adriamycin, and cisplatin in advanced epithelial ovarian cancer: a Danish Ovarian
Study Group trial (DACOVA). Gynecol Oncol 1993;49:30.
15. Neijt JP, ten Bokkel Huinink WW, van der Burg ME, et al. Long-term survival in ovarian cancer. Eur J
Cancer 1991;27:1367.
16. Vermorken JB. The role of intraperitoneal chemotherapy in epithelial ovarian cancer. Ann Oncol
2000;10(suppl.1):26-32.
17. Markman M, Walker JL. Intraperitoneal chemotherapy of ovarian cancer: a review, with a focus on
practical aspects of treatment. J Clin. Oncol 2006;24(6):988-994.
18. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N
Engl J Med 2006;354:34-43.
19. Alberts DS, Liu PY Hanningan EV, et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for
stage III ovarian cancer. N Engl J Med 1996;2:1950-1955.
20. Markman M, Reichman B, Hakes T et al. Evidence supporting the superiority of intraperitoneal cisplatin
compared to intraperitoneal carboplatin for salvage therapy of small volume residual ovarian cancer.
Gynecol Oncol 1993;50:100-104.
21. Markman M, Bundy BN, Alberts DS, et al. Phase III trial of standard dose intravenous cisplatin plus
paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: An Intergroup study
of Gynecologic Oncology Group, Southwesten Oncology Group and Eastern Cooperative Oncology
Group. J Clin Oncol 2001;19:1001-1007.
22. Gore M. Intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer remains experimental. J Clin Oncol
2006;24(18):4528-4530.
23. Redman JR, Petrini GR, Saigo PE, et al. Prognostic factors in advanced ovarian carcinoma. J Clin Oncol
1986;4:515.
24. Kyrgiou M, Salanti G, Pavlidis N, Paraskevalidis E, et al. Survival benefits with diverse chemotherapy
regimens for ovarian cancer: meta-analysis of multiple treatments. J Nat Cancer Instit 2006; 98(22):1655-
1663.
25. Vermorken JB. Intraperitoneal chemotherapy in advanced ovarian cancer: recognition at last. Ann Oncol
2006;17(suppl.10):x241-x246.
26. Eisenhauer EA. New targets and non-cytotoxics in ovarian cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):247-50.
368
Cancerul ovarian
27. ctep.cancer.gov/highlights/ovarian.html
28. Granai CO, Walter H, Gajenschi WH, et al. Gynecologic cancers. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:294-326.
29. Thigpen JT. Ovaries and fallopian tubes cancer. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
30. Colombo N. Controversis in chemotherapy of ovarian cancer – what is the standad treatment? Eur J
Cancer 2003;1(suppl.6):107-114.
31. Memarzdeh S, Farias-Eisner RP, Berek S. Gynecologic cancers - ovarian cancer. In: Casciato DA, ed.
Manual of clinical cncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:271-285.
32. Schwartz PE, Chambers JT, Makuch R. Neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer.
Gynecol Oncol 1994;53:33.
33. Gershenson DM. Management of ovarian germ cell tumors. J Clin Oncol 2007;25(20):2938-2943.
34. Colombo N, Parma G, Zanagnolo V, et al. Management of ovarian stromal cell tumors. J Clin Oncol
2007;25(20):2944-2951.
35. Cadron I, Leunen K, Van Gorp T, et al. Management of borderline ovarian neoplasms. J Clin Oncol
2007;25(20):2928-2907.
36. Vasey P, et al. Epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment
and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii12-ii14.
369
Boala trofoblastică gestaţională

Tumorile gestaţionale trofoblastice se dezvoltă din ţesutul trofoblastic placentar după
fertilizarea anormală.
Boala trofoblastică gestaţională (BTG) cuprinde un spectru de boli proliferative ale
trofoblastului, de la mola hidatiformă benignă la choriocarcinom (forma malignă cea
mai agresivă). BTG include proliferări ale citotrofoblastului şi sinciţiotrofoblastului şi
sintetizează aproape întotdeauna hormonul βHCG (gonadotrofina corionică umană,
fracţiunea beta), care este un marker foarte sensibil şi specific [1].
EPIDEMIOLOGIE
• Mola hidatiformă survine odată la aproximativ 1.000-2.000 sarcini în S.U.A.
Sarcinile molare sunt raportate la aproximativ 3.000 paciente/an, iar transformarea
malignă survine în 6-19% din cazuri.
• Sarcina molară completă survine odată la 40 sarcini molare, odată la 15.000 avorturi
şi odată la 150.0000 de sarcini normale. În general, aproximativ 80% dintre sarcinile
molare se soldează cu avorturi, 15% sunt chorioadenoma destruens (BTG invazivă)
şi 5% sunt choriocarcinoame.
• Choriocarcinomul se asociază cu antecedente de molă (50% din cazuri), istoric de
avort (25%), naştere la termen (20%) şi sarcină ectopică (5%) [2].
HISTOLOGIE
Clasificarea bolii trofoblastice gestaţionale este următoarea [1]:
• Mola hidatiformă (sarcina molară) completă, parţială sau invazivă (local invazivă);
• Choriocarcinomul (chorioepiteliomul);
• Tumora trofoblastică cu sediu placentar (TTSP);
• Leziuni trofoblastice diverse:
− sediu placentar exagerat;
− nodulii şi plăcile cu sediu placentar;
− leziuni trofoblastice neclasificate.
• Boala trofoblastică persistentă.
Mola hidatiformă (sarcina molară) este o boală a trofoblastului, caracterizată de

îngroşarea hidropică a vilozităţilor coriale (acumularea de lichid) şi proliferarea
trofoblastului, fără evidenţa invaziei miometriale şi vasculare; vilozităţile coriale sunt
dezintegrate şi cu vasele sanguine pierdute [3].
Mola invazivă (chorioadenoma destruens) este o boală cu evoluţie locală, rareori
metastatică, caracterizată microscopic de invazia trofoblastică a miometrului, cu
structuri vilozitare identificabile. Microscopic este caracterizată prin hiperplazia
citotrofoblastului, elemente sinciţiale şi persistenţa structurilor viloase [1,2].
Coriocarcinomul este tumora malignă a epiteliului trofoblastic. Muşchiul uterin şi
vasele sangvine sunt invadate de arii de hemoragie şi necroză. Grupuri de celule
trofoblastice invadează ţesutul normal şi diseminează la distanţă în plămâni, creier,
ficat, pelvis, vagin, splină, intestine şi rinichi [3].
370
Tumorile cu sediu placentar sunt extrem de rare şi provin din sediile de implantare
placentară, fiind derivate din celulele trofoblastului intermediar (care secretă cantităţi
mai mari de hormon lactogen placentar [HPL] decât de βHCG); se prezintă clinic sub
forma unor noduli în miometru şi endometru după înlăturarea molei. HPL este prezent
în toate celulele tumorale, în timp ce coloraţia imunoperoxidazică este pozitivă pentru
βHCG numai în anumite celule, iar nivelele serice de βHCG sunt scăzute. Obişnuit,
aceste tumori survin după un avort nemolar sau o sarcină la termen şi numai ocazional
după o molă hidatiformă [2].
DIAGNOSTIC
Elementele sugestive de diagnostic pentru BTG sunt:
• sarcină în curs sau recentă;
• pierderi hemoragice vaginale după mola veziculară, avort sau graviditate normală;
• nivel crescut de βHCG în sânge şi urină [5].
TABEL 8-16. Diagnosticul diferenţial între sarcina molară completă şi cea parţială [6]
Caracteristică clinică/ patologică Mola completă Mola parţială
Sângerare vaginală frecventă frecventă
Evacuarea de vezicule cu aspect de „strugure” frecventă ocazională
Aspect ecografic de „furtună de zăpadă” frecvent ocazional
Chişti ovarieni luteinici 20% din cazuri rar
Mărimea uterului ≥ vârsta sarcinii < vârsta sarcinii
BTG post-molară 20% din cazuri 5-10% din cazuri
Aspectul histologic: - ţesut fetal absent prezent
- trofoblast proliferant abundent variabil
- vili hidropici abundenţi variabili
Cariotip 46XX / 46XY 69XXX / 69XXY
Evaluarea pacientei cu boala trofoblastică persistentă include:

• examinarea fizică;
• valorile serice ale βHCG şi testele uzuale de laborator;
• ecografia pelvină, examenul CT pelvin, abdominal şi toracic;
• examenul CT cerebral (numai în prezenţa metastazelor hepatice şi pulmonare) [7].
STADIALIZARE
TABEL 8-17. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a BTG maligne [8]
T (tumora primară)
T1 tumoră limitată la uter
T2 tumoră extinsă direct/ metastatic la alte structuri (vagin, ovar, ligament larg, trompe)
M1a metastaze pulmonare
M1b alte metastaze la distanţă +/- pulmonare
371
Sistemul anatomic de stadializare adoptat de FIGO Cancer Comitee în 1982 a fost
ulterior modificat în 2000, pentru a include scorul prognostic elaborat de OMS [8].
TABEL 8-18. Sistemul de scor prognostic propus de către OMS în BTG malignă [2]
Factor prognostic Scor 0 1 2 4
Vârsta (ani) < 39 > 39
Sarcina în antecedente molă hidatiformă avort sarcină la termen
Interval (luni)* <4 4-6 7-12 > 12
βHCG (UI/L) >1.000 1.000-10.000 10.000-100.000 >100.000
Mărimea tumorii < 3 cm 3-4 cm > 5 cm
Sediul metastazelor plămân splină, rinichi tract digestiv, ficat creier
Numărul metastazelor 1-3 4-8 >8
CHT anterioară monoterapie ≥ 2 citostatice
*Timpul scurs între sarcina anterioară şi debutul chimioterapiei.

Scorul total pentru o pacientă este obţinut prin atribuirea unui scor individual pentru fiecare factor prognostic: 4 =
risc scăzut, 5-7 = risc mediu, > 7 = risc crescut.
Sistemul OMS clasifică pacientele în 3 categorii de risc de a fi refractare la tratament

(scăzut, intermediar şi crescut). Unele centre recomandă utilizarea a numai 2 grupe de
prognostic: risc scăzut (scor ≤7) şi risc crescut (scor >7), fără grupa de risc mediu [12].
TABEL 8-19. Sistemul de stadializare FIGO pentru BTG malignă [10]

Stadiu Definiţie
I boală localizată la uter
II extensie în afara uterului, dar limitată la structurile genitale (anexe, vagin, ligament larg)
III extensie la plămâni, cu sau fără afectarea tractului genital
IV metastaze în alte sedii
Stadiu FIGO T M Risc

Stadiul I T1 Mo Necunoscut
Stadiul IA T1 Mo Scăzut
Stadiul IB T1 Mo Crescut
Stadiul II T2 Mo Necunoscut
Stadiul IIA T2 Mo Scăzut
Stadiul IIB T2 Mo Crescut
Stadiul III Orice T M1a Necunoscut
Stadiul IIIA Orice T M1a Scăzut
Stadiul IIIB Orice T M1a Crescut
Stadiul IV Orice T M1b Necunoscut
Stadiul IVA Orice T M1b Scăzut
Stadiul IVB Orice T M1b Crescut
Clasificarea clinică utilizează sistemul bazat pe grupele prognostice (propus de U.S.

Trophoblastic Disease Center) [10]:
► BTG non-metastatică
Este definită ca boala cu extensie extrauterină, dar fără diseminare la distanţă.
Diagnosticul este sugerat de:
− persistenţa valorilor crescute ale βHCG (platou)
− histologia de coriocarcinom în absenţa bolii metastatice detectabile
372
► BTG metastatică de prognostic favorabil
Este definită de următoarele trăsături:
− ultima sarcină cu mai puţin de 4 luni în urmă;
− titruri ale βHCG < 100.000 mUI/ml în urina pe 24h sau < 40.000 mUI/ml sânge;
− absenţa metastazelor hepatice sau cerebrale;
− absenţa chimioterapiei în antecedente;
− avort.
► BTG metastatică de prognostic nefavorabil
Este diagnosticată prin intermediul uneia dintre următoarele caracteristici:
− ultima sarcină cu mai mult de 4 luni în urmă;
− valori ale βHCG > 100.000 mUI/ml în urina pe 24h sau > 40.000 mUI/ml sânge;
− metastaze hepatice sau cerebrale prezente;
− chimioterapia în antecedente;
− sarcina la termen.
Tratamentul BTG este, obişnuit, bazat mai mult pe diagnosticul clinic (scenariul clinic)
decât pe cel histologic. Această boală este una dintre cele câteva tumori maligne solide
pentru care se acceptă iniţierea tratamentului oncologic pe baza valorilor unui marker
tumoral (βHCG), fără obligativitatea confirmării histologice – derogare de la unul dintre
principiile fundamentale ale oncologiei. Aceasta, deoarece biopsia acestor tumori este
complicată de riscul de hemoragie severă, ce ar contribui la amânarea terapiei [14].
Factorii prognostici joacă un rol esenţial în elaborarea strategiei terapeutice în BTG.
Chirurgia îndeplineşte un rol redus, dar determinant în terapia tumorilor trofoblastice.
Aceasta prezintă două indicaţii: chirurgia de urgenţă şi chirurgia de salvare pentru boala
chimiorezistentă.
Chirurgia de urgenţă
Chirurgia este indicată în toate situaţiile de urgenţă, fie ca tratament unic, fie în cursul
tratamentului medical. Histerectomia este indicată în prezenţa unei hemoragii
intratabile, ca şi în cazul perforaţiei uterine cu hemoperitoneu. Pneumectomia poate fi
recomandată în prezenţa unor hemoptizii intratabile. Rezecţia intestinală este indicată în
prezenţa hemoragiei digestive. Craniotomia va fi în general efectuată numai dacă survin
deficite neurologice; uneori este necesară în prezenţa hemoragiei cerebrale şi se poate
recurge la această intervenţie în prezenţa unei metastaze cerebrale unice cu sediu
periferic [15].
Chirurgia de salvare pentru boala chimiorezistentă
Chirurgia este utilă ca tratament al unui sediu unic şi accesibil al BTG în caz de
chimiorezistenţă, documentată prin prezenţa nivelelor crescute ale βHCG sub
tratamentul citostatic.
Boala trofoblastică malignă este radiorezistentă. Radioterapia este indicată totuşi în
tratamentul metastazelor cerebrale (a se vedea capitolul „Metastazele cerebrale”) [15].
373
Terapia cu citostatice citotoxice reprezintă tratamentul de elecţie pentru acele tumori
considerate a fi chimiosensibile, cu indicele de curabilitate cel mai crescut. Succesul
terapeutic depinde de selecţionarea atentă a pacientelor cu BTG, şi de farmacologie.
Citostaticele cele mai active în BTG malignă sunt: metotrexat, actinomicin D
(dactinomicin), etoposid, dar şi hidroxiuree, vincristin, ciclofosfamid, cisplatin,
bleomicin.
Recent, noi citostatice – taxanii (paclitaxel), inhibitorii de topoizomerază I
(camptotecin, topotecan) şi antimetaboliţii (gemcitabină) – au demonstrat o activitate
antitumorală semnificativă şi sunt evaluate în BTG rezistentă [16].
• Prima asociere utilizată în boala metastatică în anii ´60-80 a fost MAC (metotrexat,
actinomicin D, ciclofosfamid sau clorambucil); aceasta determina RR de 63-73% la
pacientele cu risc crescut.
• La mijlocul anilor ´70, Bagshawe introduce polichimioterapia cu 7 citostatice, în
protocolul CHAMOCA (hidroxiuree, actinomicin D, metotrexat, acid folinic,
ciclofosfamid, vincristin, doxorubicin); acesta permite obţinerea unui răspuns în >
80% din cazuri în boala de risc crescut.
• În anii ´80 (după introducerea etoposid), în BTG începe să fie utilizată asocierea
EMA-CO (etoposid, metotrexat high-dose, actinomicin D, ciclofosfamid, vincristin),
care permite remisiuni complete (RC) pe termen lung în > 80% din cazuri, fiind în
general bine tolerată, cu toxicitate moderată. Rata înaltă de răspunsuri, supravieţuirea
prelungită, toxicitatea moderată au făcut din regimul EMA-CO tratamentul de elecţie
la pacientele cu risc crescut [16].
Mola hidatiformă
Dacă diagnosticul de molă hidatiformă este stabilit înainte de evacuarea uterină (de
obicei prin ecografia antenatală), preoperator se va proceda la un examen fizic,
radiografie toracică standard şi măsurarea valorilor βHCG [8].
Mola hidatiformă (sarcina molară) este 100% curabilă. Alegerea tratamentului se
bazează pe dorinţa pacientei de a-şi conserva capacitatea reproductivă.
Tratamentul standard constă în:
• extirparea molei hidatiforme (dilataţie, chiuretaj aspirativ sau chiuretaj abraziv);
• histerectomie; numai în rare situaţii se recomandă şi anexectomia [1,16].
Monitorizarea pacientelor
După evacuarea molei hidatiforme complete sau parţiale este necesară urmărirea
valorilor βHCG la fiecare 2 săptămâni, până la normalizarea lor (valori sub 5 mUI/ml),
atestată de 2 măsurători consecutive. Ulterior, se recomandă evaluarea lunară timp de 6
luni, şi apoi la fiecare 3 luni până la 1 an.
Pacientele vor fi încurajate să utilizeze contracepţia în timpul acestei perioade.
Fiecare femeie cu istoric de molă hidatiformă prezintă un risc crescut de a dezvolta
coriocarcinom. Din acest motiv, cu ocazia fiecărei sarcini ulterioare este necesară
examinarea histologică a feţei materne a placentei şi monitorizarea valorilor βHCG timp
de 6-8 săptămâni postpartum.
374
Indicaţiile de tratament chimioterapic recunoscute de FIGO sunt:
• valori ale βHCG de 20.000 mUI/ml la prima dozare (risc de perforaţie uterină);
• 4 valori în platou ale βHCG într-un interval de minim 3 săptămâni (zilele 1, 7, 14);
• creşterea consecutivă cu >10% a valorilor βHCG în >3 săptămâni (zilele 1, 7, 14);
• diagnostic histologic de coriocarcinom;
• valori dozabile ale βHCG după 6 săptămâni de la naştere [15].
Practic, dacă valorile βHCG nu revin la normal în decurs de 2-3 luni, se recomandă
tratamentul cu metotrexat 15 mg/m² I.M. de 2 ori pe săptămână, continuat 6 săptămâni
după normalizarea valorilor βHCG; se obţine o rată de vindecare de 100%.
Transformarea malignă
Malignizarea unei mole hidatiforme se exprimă prin valori persistent crescute (în
platou) sau prin creşterea titrului valorilor βHCG în timpul perioadei de urmărire. În
aceste circumstanţe, orientarea imediată a pacientei către oncolog pentru evaluare şi
tratament reprezintă cea mai bună atitudine.
Factorii asociaţi cu riscul crescut de a dezvolta BTG post-molară sunt:
• dimensiuni uterine mai mari decât vârsta normală a sarcinii;
• chişti luteinici ovarieni > 6 cm în diametru;
• valori ale βHCG > 100.000 mUI/ml;
• complicaţii medicale în timpul sarcinii [1,2,4].
În unele centre, la pacientele care prezintă aceşti factori de risc şi care nu sunt suficient
de cooperante pentru monitorizarea ulterioară, se poate administra monochimioterapia
cu metotrexat sau actinomicin D. Totuşi, datorită acurateţei reduse a factorilor
prognostici şi a faptului că rata de transformare a molei hidatiforme este de numai 15%,
majoritatea terapeuţilor nu recomandă utilizarea profilactică a CHT, chiar la pacientele
cu risc foarte crescut. Toate pacientele trebuie menţinute sub observaţie, tratamentul
fiind rezervat pentru momentul documentării transformării maligne [8].
Stadiul I FIGO (BTG malignă nemetastatică)
Tratamentul uzual constă în monochimioterapie, deşi histerectomia a fost utilizată
ocazional la pacientele la care nu este necesară prezervarea funcţiei reproductive.
• Se preferă administrarea de metotrexat, cu excepţia pacientelor cu funcţie hepatică
anormală, situaţie în care se va utiliza actinomicin D.
• Alte protocoale de chimioterapie determină rezultate similare dar au fost mai puţin
studiate [8,15].
Stadiile II şi III FIGO (BTG malignă metastatică de risc scăzut, scor OMS ≤ 7)
• Monoterapia cu metotrexat sau actinomicin D reprezintă standardul terapeutic actual.
Monochimioterapia obţine RR de 78-94%, iar 85-90% dintre paciente pot fi vindecate
prin CHT iniţială.
Circa 40-50% dintre acestea vor dezvolta însă rezistenţă la prima linie de CHT şi
reclamă tratament de linia II (se va utiliza tot monoterapia; rareori aceste paciente
necesită polichimioterapie sau chirurgie pentru vindecare).
Este necesară monitorizarea ulterioară atentă [17].
375
TABEL 8-20. Monoterapia în BTG malignă nemetastatică/metastatică cu risc scăzut
Metotrexat* 0,4 mg/kg/zi I.V./ I.M. (maxim 25 mg/zi) zilele 1-5
Metotrexat 30-50 mg/m² I.M. ziua 1

Metotrexat* 1-1.5 mg/kg I.M. zilele 1,3,5,7

Acid folinic 0.1-0.15 mg/kg I.M. zilele 2,4,6,8
Metotrexat 100 mg I.V. (bolus) apoi

2
200 mg/m I.V. (perfuzie 12h) ziua 1
Acid folinic 15 mg x 2/zi I.M./ P.O. zilele 2-3
Se repetă la fiecare 18 zile, cât timp este necesar.
În caz de eşec sau contraindicaţii la terapia cu metotrexat

Actinomicin D* 10-12 mg/kg/zi I.V. zilele 1-5
2
Actinomicin D* 1.25 mg/m I.V. ziua 1
* Se repetă la fiecare 2 săptămâni.
Stadiul IV FIGO (BTG metastatică de risc crescut, scor OMS > 7)

• Tratamentul trebuie instituit prompt şi va consta întotdeauna în polichimioterapie.
Protocoalele recomandate la aceste paciente sunt protocoalele CHAMOCA, EMA-
CO şi MAC. Terapia suplimentară este adesea necesară [18,19].
• Regimul EMA-EP (cu substituirea etoposid şi cisplatin în locul ciclofosfamidei şi
vincristinei din regimul EMA-CO) pare să fie cea mai adecvată terapie la pacientele
care au răspuns iniţial la EMA-CO dar au recidivat [20].
TABEL 8-21. Protocolul EMA-CO [8]

Cura A
Ziua 1: Dactinomicin 0.5 mg I.V. (bolus)
Etoposid 100 mg/m² I.V. (perfuzie 30´)
Metotrexat 100 mg/m² I.V. (bolus) apoi
200 mg/m² I.V. (perfuzie 12h)
Ziua 2: Dactinomicin 0.5 mg I.V. (bolus)
Etoposid 100 mg/m² I.V. (perfuzie 30´)
Acid folinic 15 mg x 4/zi, 4 doze I.M./P.O. (iniţiat la 12h după MTX)
Paciente cu metastaze la nivelul SNC:
Metotrexat 1 g/m² I.V. (perfuzie 24h)
Acid folinic 15 mg x 3/zi, 9 doze I.M./P.O. (iniţiat la 12h după MTX)
Cura B
Ziua 8: Ciclofosfamid 600 mg/m² I.V.
Vincristin 1 mg/m² I.V. (bolus)
Ziua 15: se începe următorul ciclu cu cura A.
Cele mai bune rate de vindecare obţinute cu regimul EMA-CO la pacientele high-risk
(comunicate de diverse centre) variază între 63-82%. Toxicităţile secundare principale
sunt neutropenia, anemia, alopecia, neurotoxicitatea (parestezii), stomatita.
376
BTG metastatică de risc crescut recidivată sau refractară
BTG recidivată indică eşecul CHT, dacă chirurgia singură nu a fost singurul tratament
preconizat anterior, şi plasează automat pacienta în grupa de prognostic nefavorabil.
Majoritatea recidivelor survin în primele 36 luni de la remisiune (85% la <18 luni) [21].
Aceste paciente trebuie tratate cu CHT agresivă. Dacă s-a dezvoltat clar rezistenţă la
regimurile cu metotrexat, se vor utiliza combinaţii cu cisplatin şi etoposid.
Iniţial, în inducerea remisiunii la unele paciente cu BTG de risc crescut rezistentă au fost utilizate
regimurile ACC (cisplatin, etoposid, actinomicin D) şi PVB (cisplatin, vinblastin, bleomicin).
Mai recent, etoposid a înlocuit vinblastin, regimul BEP fiind considerat actual de elecţie la
pacientele rezistente la EMA-CO/ EMA-EP. Dacă cisplatin induce tulburări renale/neurologice,
poate fi înlocuit cu carboplatin (regimul IC) [22].
La pacientele cu metastaze SNC se administrează metotrexat 12.5 mg I.T. în ziua 8.
Chimioterapia va fi continuată până la normalizarea valorilor βHCG, demonstrată prin 3
determinări serice săptămânale consecutive. Dacă valorile βHCG cresc sau prezintă
aspect de platou între cel puţin 2 determinări, protocolul de CHT trebuie schimbat [23].
BTG metastatică de risc crescut rezistentă
Circa 30% din pacientele cu risc crescut prezintă răspunsuri incomplete la prima linie de
tratament sau reluare de evoluţie (remisiune <6 luni). CHT „de salvare” (regimuri pe
bază de etoposid-cisplatin), adesea asociată cu rezecţia chirurgicală a sediilor tumorale
persistente (de obicei uterine) poate obţine vindecarea acestor paciente [16].
TABEL 8-22. Regimuri de chimioterapie „de salvare” în BTG de risc crescut rezistentă
BEP
Bleomicin 30 mg/m² I.V. zilele 1,8,15
VIP
Ifosfamid 1.2 g/m² I.V. zilele 1-4
®
MESNA 120 mg/m² I.V. (bolus) înainte de ifosfamid
120 mg/m² I.V. (perfuzie 12h) după ifosfamid zilele 1-4
ICE
Ifosfamid 1.2 g/m² I.V. zilele 1-3
®
MESNA 120 mg/m² I.V. (bolus) înainte de ifosfamid
120 mg/m² I.V. (perfuzie 12h) după ifosfamid zilele 1-4
Pacientele care nu răspund la CHT primară prezintă un prognostic foarte nefavorabil.

Excizia chirurgicală şi/sau iradierea focarelor de rezistenţă trebuie luată în considerare
la pacientele cu boală metastatică minimă.
377
Un număr foarte redus de paciente neresponsive la EMA-CO, cu boală refractară la tratamentul de
linia II (cisplatin cu etoposid / ifosfamid), pot fi candidate la strategii terapeutice experimentale:
• CHT intensivă cu transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice periferice;
• noi medicaţii: taxani, inhibitori de topoizomerază I (camptotecin) [14,20].
Metastazele cerebrale
Pacientele cu metastaze la nivelul sistemului nervos central (SNC) prezintă eşec la
tratament cu o probabilitate crescută faţă de cele cu metastaze pulmonare / vaginale.
• Persistă controverse cu privire la utilizarea radioterapiei (RT) la pacientele cu BTG
cu metastaze cerebrale. Iradierea cerebrală totală (whole brain, DT 30 Gy/10 fracţii),
în unele centre asociată cu CHT, are un scop dublu, atât tumoricid cât şi hemostatic
(diminuarea riscului de hemoragie cerebrală în timpul primului ciclu de CHT).
• Ca alternativă la RT whole brain unele centre recomandă asocierea de metotrexat I.T.
6 mg/m2 sau excizia chirurgicală stereotaxică a metastazelor (RC în 80% din cazuri).
− Utilizarea metotrexat I.T. în BTG cu metastaze cerebrale nu este o practică de rutină. În
timpul tratamentului, aceste paciente vor fi monitorizate prin examen CT, iar nivelul βHCG
în LCR va fi monitorizat prin metode radioimune (RIA).
• În BTG metastatică cerebral recidivată se poate recomanda şi CHT (protocol ICE).
• Exereza chirurgicală este în general rezervată pacientelor decompensate neurologic
sau care necesită terapie „de salvare” pentru boala recidivată SNC [21].
Metastazele hepatice
Metastazele hepatice sunt prezente la 2-8% din pacientele care se prezintă pentru terapia
primară a BTG metastatice. Deoarece acestea prezintă o vascularizaţie intensă, decesul
se poate produce frecvent datorită hemoragiei intra-abdominale, motiv pentru care se
poate propune iradierea hepatică generală (DT 20 Gy) în asociaţie cu CHT, la pacientele
cu risc crescut de hemoragie [22].
Metastazele pulmonare
Deoarece pacientele cu metastaze pulmonare au risc crescut şi de metastaze cerebrale,
se recomandă uneori CHT profilactică cu metotrexat 12.5 mg I.T. (concomitent cu
administrarea I.V. de ciclofosfamid şi vincristin) până la scăderea nivelelor βHCG sau
dispariţia leziunilor pulmonare [23].
URMĂRIRE
Ratele de vindecare obţinute actual, cu terapiile menţionate, sunt de 100% pentru
formele de BTG cu risc scăzut şi de 80-90% pentru boala cu risc mediu şi crescut.
După obţinerea răspunsului complet clinic şi biologic (normalizarea valorilor βHCG),
pacientele vor fi urmărite prin monitorizarea valorilor βHCG la fiecare 2 săptămâni în
primele 3 luni (ser), şi apoi lunar până la 1 an (urină).
− Dacă βHCG se normalizează în 8 săptămâni, cazul se urmăreşte încă 6 luni. În caz contrar,
cazul se urmăreşte timp de 2 ani. După 12 luni, riscul de recidivă şi cel al unei a doua sarcini
molare sunt de numai 1% şi, deci, pacientele pot fi monitorizate mai rar.
− Contracepţia eficace este obligatorie, de preferinţă prin metode mecanice cât timp βHCG
rămâne crescută, şi cu contraceptive orale în primul an. Deoarece riscul de a dezvolta
coriocarcinom este prezent după fiecare sarcină, urmărirea valorilor βHCG este recomandată
cu ocazia oricărei sarcini ulterioare [13,24].
378
Bibliografie
1. Baker VV. Gestational trophoblastic disease. În: Abeloff MD, Armitage AO, eds. Clinical oncology. 2nd
ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:2041-2050.
2. Kudella AP, Freedman RS, Kavanagh JJ. Gestational trophoblastic tumors. În: Pazdur R, ed. Cancer
3. Brăila MG, Bădulescu F, Bădulescu A. Boli trofoblastice gestationale. În: Berceanu S, Bădulescu A,
Braila MG, Bădulescu F, eds. Patologia tumorală genito-mamară. Bucureşti: Editura Didactică şi
Pedagogică R.A., 2000:324-354.
4. Cohn DE, Herzog TJ. Gestational trophoblastic diseases: new standards for therapy. Curr Opin Oncol
2000;12:492-496.
5. DePaolo S, Mangili B. Tumori del trofoblasto. În: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:1135-1142.
6. Granai CO, Walter H, Robert D. Gynecologic cancer. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2003: 294-326.
7. Goldstein P, Berkowitz RS. Gestational trophoblastic disease. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd
ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2347-2368.
8. American Joint Comitee on Cancer. Gestational trophoblastic tumors. În: AJCC Cancer Staging
Handbook. 6th ed. New York: Springer, 2003:323-330
9. Bagshawe KD. Risk and prognostic factors în trophoblastic neoplasia. Cancer 1976;38(3):1373-1385.
10. Lurain JR. Gestational trophoblastic tumors. Semin Surg Oncol 1990;6(6):347-353.
11. Berkowitz RS, Goldstein DP. Recent advances in gestational trophoblastic disease. Curr Opin Obstet
Gynecol 1998;10:61-64.
12. Kohorn EI, Goldstein DP, Hancock BW, et al. Combining the staging system of the International
Federation of Gynecology and Obstetrics with the scoring system of the World Health Organisation for
Trophoblastic Neoplasia. Report of the Working Comitee of the International Society for the Study of
Trophoblastic Disease and International Gynecologic Cancer Society. Int J Gyn Cancer 2000; 10:84-88.
13. Kohorn EI. Evaluation of the criteria used to make the diagnosis of nonmetastatic gestational
trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol 1993;48(2):139-147.
14. Lurain JR. Gestational trophoblastic tumors. Semin Surg Oncol 1990;6(6):347-353.
15. Miron L. Boala trofoblastică. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi practică.
Iaşi: Kolos, 2005:402-424.
16. Muggia FM, Burke TW, Small W Jr. Gestational trophoblastic disease. În: DeVita VT Jr., Hellman S,
17. Newlands ES, Bower M, Holden L, Coll E. Management of resistent gestational trophoblastic tumors. J
Reprod Med 1998;43:53-59.
18. Roberts JP, Lurain R. Treatment of low risk metatatic gestational trophoblastic tumors with single-agent
chemotherapy. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1917-1922.
19. Berkowitz RS, Goldstein DP. Recent advances in gestational trophoblastic disease. Curr Opin Obstet
Gynecol 1998;10:61-64.
20. Society of Gynecologic Oncologists clinical practice guidelines. Gestational trophoblastic disease.
Oncology 1998;12:461:455-458.
21. Theodore C, et al. Treatment of high-risk gestational trophoblastic disease. Am J Obstet Gynecol 2000;
183:1579-1582.
22. Morrow CP. Tumors of the placental trophoblast. În: Morrow CP, Townsend DE, eds. Synopsis of
gynecologic oncology. 3rd ed. New York: John Wiley and Sons, 1987:345-388.
23. Lurain JR. Gestational trophoblastic neoplasia. În Chang AE, eds. Oncology - an evidence-based
24. Memarzadeh S, Farias-Eisner PR, Berek JS. Gestational trophoblastic neoplaia. În: Casciato DA, ed.
Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:280-283.
379
CANCERELE URO-GENITALE
IX. CANCERELE URO-GENITALE

Mihai Marinca, Lucian Miron
Neoplaziile uro-genitale masculine reprezintă circa o treime din totalitatea cancerelor
care survin la bărbat. Această mare diversitate de patologii face apel la totalitatea
aspectelor diagnostice şi terapeutice ale oncologiei, necesitând o colaborare foarte
strânsă între specialităţile medicale şi chirurgicale diferite implicate.
Astfel, de la diagnosticul precoce al cancerelor de prostată şi (parţial) al celor vezicale,
la aportul decisiv al chimioterapiei în cancerele testiculare sau, prospectiv, la cel al
terapiei antiangiogenetice în cancerele renale, oncologia aparatului genito-urinar
masculin a beneficiat de multiple progrese diagnostice şi terapeutice recente, conducând
pentru anumite tipuri de cancere la ameliorări spectaculoase de prognostic.
Cancerul renal
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul renal (CR) reprezintă 2-3% dintre toate cancerele adultului (1,9% din toate
neoplaziile) la nivel global, cu incidenţă în creştere în ţările dezvoltate (America de
Nord, Australia/ Noua Zeelandă şi Europa) [1].
Incidenţa anuală în Europa este de 2% (aproximativ 40.000 cazuri noi diagnosticate şi
20.000 decese anual).
Bărbaţii sunt mai frecvent afectaţi decât femeile (raport B/F = 1,5:1, 21.000 bărbaţi şi
14.000 femei în SUA în 2003), incidenţa maximă fiind raportată la vârstele cuprinse
între 50-70 ani (cu un maxim de incidenţă la 60 ani) şi în zonele urbane.
Factori de risc
• formele familiale (ereditare), cu caracter adesea multifocal, la tineri:
− boala von Hippel-Lindau (gena supresoare VHL cu mutaţii la 35-45% din pacienţi);
− tipul de CR ereditar papilar tip 2 multifocal bilateral;
− sindromul Birt-Hogg-Dube.
• polichistoza renală (5-10%);
• rinichiul în potcoavă;
• insuficienţele renale dializate repetat (mai ales după nefropatia chistică);
• obezitatea (la femei);
• fumatul (cea mai eficace profilaxie a CR este abandonarea fumatului!);
• hipertensiunea arterială;
• consum de alimente sărate, afumate;
• expuneri profesionale:
− azbest
− metale grele (cadmiu)
− produse petroliere
Supravieţuirea generală la 5 ani în toate stadiile de CR este de circa 40% pentru
tumorile renale primare şi de 0,4% pentru boala metastatică [2].
380
Cancerul renal
HISTOLOGIE
Carcinoamele renale au originea în epiteliul tubului proximal; 80% sunt cu celule clare
(se dezvoltă în cortexul renal) şi 15% sunt papilare. Majoritatea sunt asociate cu
inactivarea genei VHL.
Tradiţional, CR (prezentate frevent ca leziune solitară) au fost clasificate în funcţie de
morfologia celulară şi nucleară. Noile studii morfologice, citogenetice şi moleculare au
făcut posibilă distincţia în 5 subtipuri de carcinoame:
• cu celule clare (adenocarcinom renal, hipernefron, tumoră Grawitz) 60-85%
• cromofilic 7-14%
• cromofobic 4-10%
• oncocitic 2-5%
• al tubilor colectori 1-2%
Tumori renale rare sunt: nefroblastoamele (tumora Wilms), limfoamele, sarcoamele,
tumorile juxtaglmerurale, hemangiopericitoamele, adenoamele benigne.
Circa 50% din carcinoamele renale sunt constituite din forme mixte [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
CR este adesea asimptomatic (sau asociat cu simptome nespecifice) până în stadiul de
boală local avansată sau metastatică (33-66%). Simptomele şi semnele clinice mai
frecvent întâlnite în CR extinse sunt:
• hematurie macroscopică, totală, spontană, indoloră, intermitentă (56-59%);
• durere continuă în flanc (50%) ± caracter colicativ (prin blocaj ureteral cu cheaguri
de sânge);
• tumoră palpabilă (25%) – tumoră retroperitoneală, cu contact lombar, mascată de
hipersonoritatea colică la percuţia abdominală;
• pierderea ponderală (30%);
• varicocelul stâng (3% dintre pacienţii cu tumoră renală stângă);
• edemul membrului inferior (invazie locală cu obstrucţie nervoasă şi blocaj limfatic).
Triada clasică (hematurie + durere + masă tumorală lombară) este prezentă în 10% din
cazurile de CR avansate [3].
Sindroamele paraneoplazice survin în 30% din formele simptomatice de CR şi includ:
eritrocitoza (3%), hipercalcemia (5%), febra (5-20%), anomalii de funcţie hepatică,
sindromul Staufer (leucopenie, febră, zone de necroză hepatică fără metastaze hepatice,
valori crescute ale FA şi transaminazelor, 15%), HTA (40%), hiperglobulinemia (reacţie
de fază acută, 5%), anemia (35%), amiloidoza, neuromiopatia, astenia [4,5].
• Sumarul de urină – proteinurie şi hematurie (1/3 din pacienţi nu prezintă hematurie
sau masă tumorală palpabilă);
• Explorările uzuale: hemoleucograma, testele hepatice şi renale;
• Radiografia toracică – boala metastatică;
• Ecografia pelvină Doppler – evaluarea tumorii şi a unui eventual tromb în vena cavă
inferioară (VCI); ganglionii regionali nu sunt întodeauna vizualizaţi;
• Computer tomografia pelvină – evaluarea oricărei mase renale.
• IRM – la fel de precisă ca examenul CT, demonstrând invazia tumorală în VCI;
381
• Alte studii (pielografia IV, cavografia inferioară, angiografia renală) sunt de interes
istoric, fiind invazive şi asociate cu complicaţii;
• Scintigrafia osoasă – numai în prezenţa durerilor osoase, dacă nu se vizualizează
leziuni pe radiografiile osoase de segment;
• Examenul CT cerebral – dacă există semne de afectare nerurologică [6].
STADIALIZARE
Este recomandat sistemul de clasificare TNM AJCC/UICC 2002, deşi nu este clar dacă
acesta este optim pentru predicţia supravieţuirii [7].
TABEL 9-1. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a carcinoamelor renale
T (tumora primară)
Tx tumora nu poate fi identificată
To fără tumoră renală clinic evidentă
T1 tumoră limitată la rinichi, ≤ 7 cm în diametrul maxim
T1a tumoră cu diametru maxim ≤ 4 cm, limitată la rinichi
T1b tumoră cu diametrul maxim > 4 cm dar ≤ 7 cm, limitată la rinichi
T2 tumoră limitată la rinichi, > 7 cm în diametrul maxim
T3 tumoră cu invazie perirenală, în marile vase sau glandele suprarenale, dar nu dincolo de
fascia Gerota
T3a tumoră invadând glandele suprarenale sau ţesutul perinefretic, dar nu dincolo de fascia Gerota
T3b tumoră cu extensie masivă în vena renală sau vena cavă până la diafragm
T3c tumoră cu extensie masivă în vena cavă dincolo de diafragm
T4 tumoră extinsă dincolo de fascia Gerota
N (adenopatiile loco-regionali)
Nx ganglionii nu pot fi evaluaţi
No fără ganglioni invadaţi
N1 metastază într-o singură regiune ganglionară
N2 metastaze în mai mult de o regiune ganglionară
M (metastaze la dstanţă)
Mx metastazele nu pot fi determinate
Mo absenţa metastazelor
pTNM-Clasificarea patologică
Categoriile de pT, pN şi pM corespund categoriilor de T, N şi M
Notă: dacă este preconizată limfadenectomia, atunci evaluarea va include obişnuit ≥ 8 ganglioni.
Gruparea pe stadii
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
T3 No-1 Mo
Stadiul IV T4 No-1 Mo
Orice T N2 Mo
Orice T Orice N M1
Iniţial a fost larg utilizată stadializarea Robson (1969), dar aceasta nu a demonstrat o
corelaţie cu prognosticul nefavorabil.
382
Cancerul renal
Relaţia clasificării Robson cu stadializarea TNM 2002 este următoarea:
stadiul Robson I T1-2

stadiul Robson II T3a
stadiul Robson IIIa T3b-c
stadiul Robson IIIb N1-2
stadiul Robson IVa T4
stadiul Robson IVb M1
EVOLUŢIE
Carcinomul renal prezintă mai multe căi de diseminare: prin extensie directă, depăşeşte
capsula şi interesează ganglionii iliaci şi lombo-aortici. De aici, celulele maligne
traversează ductul toracic şi ajung în ganglionii cervicali. Pe cale limfo-hematogenă
(prin ductul toracic) ajung în vena cavă superioară.
Calea hematogenă de diseminare este predominantă. În ordinea frecvenţei, sediile cele
mai frecvente de metastazare sunt: plămân (55%), ficat (33%), os (32%), suprarenală
(19%), rinichi controlateral, cerebel (6%), splină (5%), colon (4%), piele (3%).
Complicaţii precum tromboza venelor suprahepatice, varicocelul acut, edemul
membrelor inferioare pot surveni prin invazie tumorală [8].
Supravieţuirea la pacienţii netrataţi este < 5% la 3 ani şi < 2% la 5 ani. Supravieţuirea
mediană în CR metastatic este de 13 luni.
PROGNOSTIC
Factorii prognostici în CR sunt:
• anatomici: mărimea tumorii (< 3 cm diametru determină rar metastaze la distanţă),
invazia venoasă, afectarea suprarenală şi ganglionară (T1-2 [< 5 cm] No:
supravieţuire la 5 ani 95%; T2 [> 5 cm] No: supravieţuire la 5 ani 60%; N+
supravieţuirea la 5 ani < 10%), prezenţa metastazelor (supravieţuire la 5 ani 0%).
• histologici: invazia microvasculară, necroza tumorală, invazia tubilor colectori,
gradul nuclear Fuhrman (cel mai larg acceptat sistem de grading tumoral).
• clinici: status de performanţă, simptome, prezenţa caşexiei, anemiei, trombopeniei,
valorile vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) la 1 oră (nivel de evidenţă 3).
• moleculari: anhidraza carbonică IX (Cal IX), factorul vascular endotelial de creştere
(VEGF), factorul indus de hipoxie (HIF), factorul de proliferare Ki67, factori de
reglare a ciclului celular (PTEN), caderinele E, molecule de adeziune (CD44) (nivel
de evidenţă 3) şi profilul genetic (analiza a 259 de gene).
• Factorii moleculari nu sunt consideraţi încă adecvaţi pentru utilizare curentă [9].
Există mai multe sisteme de evaluare a factorilor prognostici. Cel mai utilizat model a fost
elaborat de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Motzer et al, 670 pacienţi), şi identifică
cinci factori independenţi de prognostic negativ: statusul de performanţă depreciat (IK < 80%),
valorile serice crescute ale LDH (> 1,5 x N), valorile scăzute ale hemoglobinei (< 10 g%),
valorile crescute ale calciului seric (> 10 mg/dl) şi absenţa nefrectomiei prealabile. Au fost
definite trei grupe prognostice:
− 0 factori de risc, cu supravieţuire medie de 20 luni (25%);
− 1-2 factori de risc, cu supravieţuire medie de 10 luni (53%);
− ≥ 3 factori de risc (categoria poor-risk), cu supravieţuire medie de 4 luni (22%) [10].
383
TABEL 9-2. Factorii prognostici asociaţi cu supravieţuire mai scurtă în CR metastatic
Status de performanţă nefavorabil (OMS/ECOG PS >1)

Pierdere ponderală >10% în ultimele 6 luni
Interval de boală fără tratament <2 ani
Absenţa nefrectomiei (posibil)
>1 sediu metastatic
Metastaze în ficat, os sau creier
VSH >70 mm/1h
LDH >280 U/l
9
Neutrofile >6 x 10 /l
Hemoglobină <10 g%
Calcemie corectată <6.3 mmol/l
Cei mai importanţi factori predictivi pentru răspunsul la imunoterapie sunt:

• statusul ponderal (PS);
• numărul sediilor metastatice [8].
Tratamentele disponibile actual în CR vor vindeca peste 50% din pacienţi în stadiul I, în
timp ce rezultatele în stadiul IV de boală sunt nesatisfăcătoare.
Din aceste motive, se propune includerea unui număr cât mai mare de pacienţi în studii
clinice ce evaluează noi modalităţi de abord terapeutic [1].
Şansele de vindecare numai prin chirurgie depind de stadiul bolii (primar) şi gradul
histologic (secundar).
Excizia completă a tumorii localizate determină şanse de supravieţuire la 5 ani de peste
70% [10].
• Nefrectomia radicală este definită ca rezecţia rinichiului homolateral, a glandei
suprarenale, ganglionilor regionali, fasciei Gerota şi grăsimii perirenale.
• În tumorile cu dimensiuni reduse (< 4 cm în diametru), periferice (pacienţi cu boală
unilaterală şi rinichi normal controlateral), în centre specializate poate fi utilizată
chirurgia conservatorie cu procedee de nefron-sparing, care oferă supravieţuiri pe
termen lung comparabile cu cele obţinute după nefrectomia radicală [11].
• Limfadenectomia regională nu are un rol terapeutic, dar permite o stadializare mai
precisă şi va fi recomandată când statusul ganglionilor regionali nu poate fi altfel
determinat.
• Terapia adjuvantă (radioterapia sau terapiile sistemice) nu a demonstrat un rol în
prevenirea sau scăderea ratelor de recidivă.
• La pacienţii cu CR care se prezintă cu metastaze unice (în special pulmonare) sau
recidivă locală, se poate preconiza ca tratament de elecţie metastazectomia sau
rezecţia radicală a recidivei.
Nefrectomia poate fi considerată ca primum movens, înaintea tratamentelor sistemice
(imunoterapie), la anumiţi pacienţi cu CR metastatic (unele studii demonstrează
ameliorarea supravieţuirii prin această secvenţă terapeutică) [12,13].
384
Cancerul renal
Recomandările European Association of Urology (EAU) 2006:
„Chirurgia este singurul tratament curativ pentru tratamentul CR.
Pentru anumite cazuri selectate cu boală ganglionară limitată retroperitoneal,
limfadenectomia extinsă poate ameliora prognosticul clinic al pacientului. În general,
limfadenectomia extinsă nu poate fi considerată un standard terapeutic.
Adrenalectomia asociată nefrectomiei poate fi evitată la majoritatea cazurilor de
pacienţi cu CR, cu excepţia cazurilor cu tumori localizate la polul renal superior cu
invazie directă în suprarenală (grad de recomandare B).
Embolizarea ca metodă paliativă poate fi benefică la pacienţii care nu sunt recomandaţi
pentru chirurgie, cu hematurie masivă sau durere locală profundă (grad de recomandare
C)” [14].
Radioterapia (RT) nu are un rol bine definit în tratamentul stadiilor iniţiale de CR,
acestea fiind tumori radiorezistente.
• RT externă a fost utilizată ca terapie adjuvantă postnefrectomie la pacienţii cu invazie
extrarenală dar nu există argumente definitive asupra unor posibile ameliorări şi a
supravieţuirii.
• RT paliativă poate fi utilizată pentru controlul hemoragiei tumorii primare sau pentru
a ameliora simptomele datorate metastazelor cerebrale, osoase şi de ţesut moale
(control eficient la 30% din pacienţi) [1,4].
Utilizarea chimioterapiei standard (CHT) la pacienţii cu CR a determinat rezultate
dezamăgitoare.
CR este intrinsec rezistent la citostatice, cu rate de răspuns (RR) de < 10% atât la mono-
cât şi la polichimioterapie; această modalitate nu joacă un rol curent în tratamentul
pacienţilor cu CR.
În CR metastatic, monoterapia determină un răspuns tumoral foarte redus. O trecere în
revistă a 3.502 pacienţi cu CR metastatic trataţi cu unul din 72 de agenţi chimioterapici
au demonstrat RR de 2-6%.
• Dintre citostaticele utilizate în trecut, vinblastin, fluoropirimidinele (5-fluorouracil şi
fluoxuridina) au prezentat efecte terapeutice la limita eficacităţii (răspunsuri tumorale
de 3-13%); de asemenea, au fost utilizate paclitaxel, ifosfamid, gemcitabina şi
doxorubicin (RR 5-10%).
• Majoritatea răspunsurilor obţinute sunt parţiale şi de durată scurtă, eşecul
citostaticelor în CR având determinism multifactorial:
− supraexpresia proteinei p170;
− supraexpresia glutation-S-transferazei;
− dereglarea expresiei topoizomerazei II.
• Administrarea săptămânală de gemcitabină cu 5-FU a determinat RR de 17%. Când
5-FU este asociat cu interferon, determină RR de 19%.
• Carcinoamele tranziţionale ale pelvisului renal şi ureterelor pot răspunde la
regimurile utilizate în cancerul de vezică urinară (M-VAC, GC) [15].
385

Derivaţii progesteronici au fost utilizaţi pentru carcinoamele renale metastatice în urma
descoperirii prezenţei receptorilor estrogenici la nivelul tumorii.
• Medroxiprogesteron acetat (Depot-Provera®) 500 mg/săptămână I.M. x 4, apoi lunar;
• Megestrol acetat (Megace®) 40-80 mg P.O. zilnic.
Iniţial, hormonoterapia CR a fost asociată cu RR mai reduse de 15%. Studiile recente
utilizând criterii de răspuns standard au consemnat RR de 1-5%, fără a susţine un
beneficiu al hormonoterapiei în cancerul renal. Din aceste motive, numai pacienţii cu
anorexie severă şi pierdere ponderală ar putea beneficia ocazional de tratament cu
medroxiprogesteron, chiar în absenţa unui efect direct antitumoral [1,2,4].
Tratamentul sistemic: Imunoterapia
CR face parte dintre cancerele recunoscute de sistemul imun, iar studiile de laborator au
relevat capacitatea acestuia de a media regresia tumorală.
Interferonii
• Interferon alfa (IFN-α) induce rate generale de răspuns la 12-15% din pacienţi şi
răspunsuri complete la 2-5% din pacienţii cu boală metastatică pulmonar. Durata
mediană a răspunsului şi supravieţuirea sunt de 6 şi respectiv 15 luni. Dozele de IFN-
α cu RR bune sunt cele medii, de 6-20 MU/zi x 3/săptămână. Doze mai mari nu au
determinat răspunsuri mai bune, ci creşterea efectelor secundare. Regimul uzual este
de 9-10 MU/m2 S.C. în 3 administrări săptămânale.
• Ratele de răspuns generale (RR) raportate au fost de 15%, dar în studiul recent
PERCY Quattro, RR la monoterapia cu IFN-α au fost de 4% [16].
„Interferon a demonstrat rate de răspuns de 6-15%, cu o scădere cu 25% a riscului de progresie
tumorală şi un beneficiu modest de supravieţuire, de 3-5 luni, comparativ cu medicaţia placebo
echivalentă” [26].
• Ameliorarea semnificativă a supravieţuirii generale este variabilă şi nu este complet
dependentă de răspunsul tumoral şi de ameliorarea calităţii vieţii indusă de
tratamentul cu IFN [4].
• Reacţiile adverse la IFN sunt certe, toxicitatea fiind dependentă de doză. Sindromul
pseudogripal (astenie, febră, supresie medulară, modificări ale funcţiei hepatice
enzimatice, manifestări neuropsihice) survine la 90% din pacienţi, greţuri şi vărsături
apar în 85% din cazuri şi toxicitatea neurologică în 30-65%.
• Tratamentul cu IFN-α nu a demonstrat o acţiune de regresie tumorală completă pe
termen lung şi nu a îmbunătăţit supravieţuirea nici în formele metastatice de boală şi
nici ca tratament adjuvant, determinând unele rezultate numai la anumiţi pacienţi
selecţionaţi. Se vor avea în vedere cei 5 factori ce prognostichează grupa de risc
nefavorabil: statusul de performanţă redus, valorile LDH crescute, nivelul scăzut al
hemoglobinei, valorile crescute ale calciului seric şi absenţa nefrectomiei. Pe baza
acestor date nu se recomandă a oferi IFN la pacienţii din grupa cu risc nefavorabil.
• Utilizarea interferon-gamma (IFN-γ) a determinat RR de 15-30%.
În concluzie, interferonii au demonstrat numai un modest beneficiu de supravieţuire în

studiile randomizate, deşi combinaţia cu IL-2 low-dose (şi, poate, cu 5-FU) ameliorează
răspunsurile, dar fără beneficiu de supravieţuire [17].
386
Cancerul renal
Asociaerile IFN cu chimioterapia
• Asocierea vinblastinei cu IFN nu ameliorează supravieţuirea şi nu este recomandată.
• Imunochimioterapia cu IFN-α, IL-2 şi 5-FU este bine tolerată şi poate oferi beneficii
de supravieţuire pe termen lung la pacienţii cu CR metastatic cu nefrectomie [18].
Asocierea IFN-α cu CHT nu aduce nici un beneficiu în termenii supravieţuirii mediane

şi intervalului liber de boală, ci doar o creştere a toxicităţii secundare.
Interleukina-2 (IL-2)
• IL-2 exercită efecte antitumorale prin activarea sistemului imun, determinând RR la
15-20% dintre pacienţii cu factori de prognostic favorabil, cu durata mediană de 54
luni, uneori cu remisiuni durabile (> 10 ani) în 10% din cazuri. Durabilitatea
răspunsurilor nu a fost confirmată în studiile de fază II-III. În majoritatea studiilor,
IL-2 high-dose bolus determină RR de 15%, acest tratament fiind preferat de unele
centre datorită RC obţinute la 5% din pacienţi. IL-2 high-dose este singurul tratament
aprobat de FDA în SUA până foarte recent. Datele actuale sugerează că terapia cu
IL-2 high-dose trebuie oferită pacienţilor din grupa de risc favorabil, deoarece numai
la aceştia oferă şansa de răspuns (59%) [17].
Efectele secundare sunt severe şi necesită administrarea în unităţi de terapie intensivă:
sindrom pseudogripal, anemie, trombopenie, tulburări digestive, febră, frison, edeme,
hipertensiune. Majoritatea efectelor secundare sunt complet reversibile. Dozele crescute
de IL-2 sunt asociate cu mortalitate (4%) şi morbiditate importantă. Dozele intermediare
de IL-2 administrate în perfuzie continuă şi dozele reduse (low-dose) S.C. prezintă de
asemenea toxicitate apreciabilă [16].
În concluzie, numai IL-2 high-dose poate obţine răspunsuri durabile, cu preţul unei
toxicităţi considerabile. Totuşi, RR rămân scăzute şi majoritatea pacienţilor nu vor
beneficia de tratament. La pacienţii responsivi (după 1-2 cicluri de tratament),
tratamentul cu IL-2 se va continua până la obţinerea remisiunii complete sau
dezvoltarea intoleranţei [16].
Asocierile de IL-2 şi IFN-α
• Numeroase studii au cercetat efectele asocierii IL-2 cu interferonii în tratamentul CR
metastatice. Deşi unele studii au demonstrat rate de răspuns mai crescute (11-27%),
asocierea IL-2 şi IFN-α nu a demonstrat un beneficiu asupra supravieţuirii
comparativ cu administrarea în monochimioterapie, cu preţul unei toxicităţi severe.
• Nu există dovezi care să susţină administrarea IL-2 după eşecul IFN-α sau viceversa,
deoarece ratele de răspuns obţinute sunt foarte reduse (2% şi 4,8%, respectiv) [18].
• Terapia adjuvantă cu IFN-α, IL-2 sau vaccin tumoral autolog nu a demonstrat un
impact asupra supravieţuirii generale şi nu poate fi recomandată în practica curentă,
ci doar în cadrul unor studii clinice.
• Asocierea IL-2 cu TIL (limfocite infiltrante tumoral) nu a demonstrat creşterea
supravieţuirii (11,5 luni vs. 12,8 luni), astfel încât rolul asocierii IL-2 cu alte citokine
rămâne neclar.
387
TABEL 9-3. Protocoale de asociere de interferon-alfa şi interleukină-2
Interleukina-2 (rIL-2) 20 milioane UI/m² S.C. zilele 3-5, săptămânile 1 şi 4

2
5 milioane UI/m S.C. zilele 1, 3 şi 5, săptămânile 2-3, 5-6
Interferon-alfa (rIFN-α2) 6 milioane UI/m² S.C. ziua 1, săptămânile 1 şi 4
6 milioane UI/m² S.C. zilele 1, 3 şi 5, săptămânile 2-3, 5-6
În concluzie, utilizarea citokinelor (IFN-α şi IL-2) în asociere cu citostaticele (5-FU) în

CR a obţinut RR de până la 40%, dar cu efecte secundare substanţiale; cea mai bună
indicaţie a acestora ar fi la pacienţii tineri, cu status de performanţă bun, cu metastaze
doar pulmonare şi valori ale VSH > 70 mm/1h şi ale neutrofilelor < 6000/µl), dar aceste
tratamente sunt încă în curs de studiu, numai în centrele specializate [19].
Tratamentul sistemic: Terapiile anti-angiogenice
Angiogeneza este un eveniment crucial pentru creşterea şi diseminarea celulelor
canceroase. Recent, medicaţii care ţintesc etapele angiogenezei sunt investigate în CR.
• Thalidomida a obţinut RR de 7% în CR metastatice, în asociere cu agenţi ca IL-2,
IFN, gemcitabină şi 5-FU. Nu sunt disponibile date din studii randomizate care să
permită o concluzie asupra rolului acestui agent în CR metastatic.
CR este recunoscut ca o tumoră înalt vascularizată care supraexprimă receptorii
factorului de creştere endotelial (VEGF-R), cu rol-cheie în angiogeneză.
• Utilizarea unui blocant al VEGF-R, cum ar fi bevacizumab (anticorp monoclonal
umanizat care se leagă şi neutralizează formele majore izoforme de VEGF-A), este
susceptibilă să inducă un efect potent antiangiogenetic. Studiile actuale randomizate
de fază II comparând placebo vs. bevacizumab low- şi high-dose demonstrează o
ameliorare a supravieţuirii fără boală, dar nu şi a supravieţuirii generale, în CR
metastatice.
• Două studii randomizate de fază III sunt în curs comparând durata progresiei fără
boală şi supravieţuirea generală la pacienţii cu CR netratat care primesc asocierea
bevacizumab plus IFN-α sau IFN-α singur (cu sau fără placebo).
• Asocierea bevacizumab cu IFN ameliorează supravieţuirea faţă de tratamentul cu
IFN-α singur la pacienţii cu CR metastatatic cu risc standard/mediu.
• Alte molecule promiţătoare sunt: PTK/ZK (inhibitor tirozinkinazic selectiv oral:
VEGFR-1, 2 şi 3) şi Neovastat (agent anti-angiogenetic multifuncţional) [20].
• Sunitinib malat (Sutent®) este o moleculă mică, cu administrare orală, inhibitor
potent al receptorului tirozinkinazic, cu ţintă multiplă (VEGFR-1 şi 2, c-Kit, PDGF-
R şi FLT3) cu activitate aniangiogenetică şi antitumorală. În doze de 50 mg/zi P.O.
(4 săptămâni, 2 săptămâni pauză) determină rezultate promiţătoare ca tratament de
linia II în CR metastatice (RR 40%, boală staţionară la 27% şi TTP mediu de 8.7 luni
– studiu pe 63 pacienţi) [21].
• Sunitinib ameliorează supravieţuirea fără semne de boală comparativ cu terapia cu
IFN-α în tratamentul pacienţilor cu CR metastatic (47,3 vs. 24,9 săptămâni), fiind
aprobat în ianuarie 2006 de FDA în SUA ca tratament de linia II în CR avansate care
progresează după terapiile imune [22].
388
Cancerul renal
• În linia I de tratament, sunitinib ameliorează supravieţuirea fără boală faţă de IFN la

pacienţii din categoria de risc (Mozer) standard/mediu [29].
• Efectele secundare ale sunitinib includ: astenie, greţuri (56%), diaree (43%),
decolorarea pielii (42%), anorexie (31%), dispepsie (50%), hipertensiune, toxicitate
hematologică (în special trombocitopenie), toxicitate cutanată (eritem palmo-plantar,
leziuni buloase), microhemoragii subungveale, depigmentarea părului [30].
• Sorafenib (Nexavar®), inhibitor al VEGF-R, PDGF şi Raf-1-kinazei, este în curs de
studiu în CR metastatic [29].
• Doza recomandată este de 400 mg x 2/zi. Rezultatele unui studiu de fază III
identifică un beneficiu de supravieţuire generală la pacienţii trataţi cu sorafenib (19,3
luni vs. 15,9 luni) faţă de cei trataţi cu placebo. Sorafenib ameliorează PFS şi
supravieţuirea generală în linia II de tratament a CR metastatice [31].
• Efectele secundare includ: rash cutanat, sindromul mână-picior, astenie, diaree,
alopecie, vărsături şi hipertensiune.
• Rapamycina (mTOR), o serin-treonin-kinază specifică, membră a familiei
fosfo-inozital-tirozinkinazelor (PIKK), pare un agent de control central al creşterii şi
proliferării celulelor eucariote, sensibil la status nutriţional şi mitogeni. mTOR
controlează direct sau indirect mai multe evenimente precum translaţia, iniţierea
transcripţiei translaţiei şi stabilitatea proteică, permiţând progresia de la faza G1 la
faza S. Semnalele de reglare a mTOR sunt ţinte potenţiale în terapia cancerului.
• RAD001 (everolimus) este un nou derivat de rapamycin cu administrare orală, un
antibiotic macrolid identificat ca agent antifungic şi supresor potent al sistemului
imun. RAD001 este activ pe celulele tumorale direct (inhibă proliferarea celulară) şi
indirect (inhibă angiogeneza printr-un efect negativ asupra sintezei VEGF),
demonstrând o activitate promiţătoare în cancerele renale, mamare şi pulmonare.
• Temsirolimus (CCI-779) este un inhibitor de mTOR, care administrat în linia I de
tratament pentru CR avansate cu risc crescut a demonstrat o activitate mai eficace
decât terapia standard, terapia cu IFN-α şi asocierea IFN-α şi temsirolimus (RR 26%,
supravieţuire mediană 10,9 luni, TTP 5,8 luni) într-un studiu pe 626 pacienţi.
• Temsirolimus ameliorează supravieţuirea faţă de IFN-α în cazurile cu risc crescut de
CR cu celule clare şi alte tipuri histologice.
• Pazopanib este un inhibitor tirozinkinazic selectiv pentru VEGR-1, 2, 3, PDGF-α şi β
şi c-Kit, în curs de studiu [23].
Tratamentul sistemic: Terapia cu celule dendritice şi macrofage
Celulele prezentatoare de antigen au fost testate în tratamentul CR datorită capacităţii
lor de a induce activarea celulelor T.
• Utilizarea unor lizate tumorale renale cu celule dendritice autologe a dovedit
capacitatea de a induce proliferarea in vitro a celulelor T şi a macrofagelor. Un studiu
clinic cu această terapie este în curs de desfăşurare.
Terapiile viitoare în RC vor încorpora noi tehnologii imunologice, terapia genică,

vaccinuri cu celule dendritice şi terapia cu anticorpi [24].
389
Stadiul I
• Nefrectomia radicală este tratamentul de elecţie al bolii localizate, adesea curativ.
• La pacienţii ce nu sunt candidaţi pentru chirurgie din motive medicale, radioterapia
(RT) externă sau embolizarea arterială renală pot determina o paliaţie relativă [25].
• La pacienţii cu CR în stadiul I dar cu tumoră bilaterală (simultană sau metacronă),
nefrectomia parţială bilaterală sau nefrectomia parţială unilaterală cu nefrectomie
completă controlaterală reprezintă o alternativă preferabilă nefrectomiei bilaterale ce
necesită dialize cronice permanente sau transplant renal. Există dovezi clinice că
nefrectomia parţială este curativă numai la cazurile selecţionate [26].
• Pacienţii care nu pot fi selecţionaţi pentru intervenţia chirurgicală trebuie avuţi în
vedere pentru participarea în studii clinice [27].
Stadiul II
• Nefrectomia radicală este acceptată ca tratament standard, cu efect adesea curativ la
pacienţii cu CR în stadiul II. Limfadenectomia este frecvent utilizată, dar eficacitatea
sa nu este demonstrată cu certitudine.
• La pacienţii cu stadiul II de CR bilateral (concurent sau subsecvent), nefrectomia
parţială uni- sau bilaterală este preferabilă.
• RT externă poate fi administrată înainte sau după nefrectomie, fără a exista evidenţe
concludente că ar ameliora rezultatele faţă de chirurgia singură; poate fi benefică la
anumiţi pacienţi cu tumori mari, extinse.
• Nu există nici un beneficiu în practicarea embolizării tumorale înaintea nefrectomiei
radicale (nivel de evidenţă III).
Stadiul III
• Nefrectomia radicală cu rezecţia inclusiv a venei renale şi, dacă este necesar, a VCI,
este acceptată ca mijloc terapeutic principal pentru stadiul III de CR.
Limfadenectomia este utilizată frecvent dar eficacitatea sa nu este dovedită.
• RT externă poate fi administrată înainte sau după nefrectomie.
• Embolizarea arterială tumorală cu Gelaspon sau alte materiale poate fi utilizată
preoperator, pentru a reduce pierderea de sânge la momentul nefrectomiei sau pentru
paliaţia pacienţilor cu boală inoperabilă. Embolizarea tumorală este indicată la
pacienţii cu hematurie masivă care nu au indicaţie pentru tratamentul chirurgical şi
înaintea rezecţiei chirurgicale pentru metastazele paravertebrale [28].
• Terapia adjuvantă după chirurgia CR nu se recomandă ca practică curentă, ci numai
în cadrul unor studiii clinice (grad de recomandare A).
• Ameliorarea prin vaccinare tumorală (la anumite subgrupe de pacienţi) a duratei
intervalului liber de boală după nefrectomie pentru carcinoame renale T3 necesită
studii de confirmare (nivel de evidenţă I,B). Algoritmurile prognostice ar putea
identifica pacienţii susceptibili să beneficieze de vaccinoterapie.
390
Cancerul renal
Stadiul IV
Toţi pacienţii în stadiul IV sunt incurabili.
• Nefrectomia este acceptată ca metodă terapeutică şi în acest stadiu de CR. Chirurgia
trebuie să fie extinsă (excizia venei renale în întregime, a trombusului şi unei porţiuni
a venei cave dacă este necesar). Sunt disponibile foarte puţine dovezi că nefrectomia
ar induce regresia metastazelor la distanţă. Pacienţii cu metastaze unice (inclusiv
cerebrale) sau cu un număr crescut de metastaze pot fi candidaţi pentru nefrectomie,
după care rezecţia metastazelor poate obţine ameliorarea supravieţuirii.
• Embolizarea tumorală/ RT externă pot palia simptome datorate tumorii primare.
• Terapiile biologice: IFN-α (10 MU/zi x3/săptămână, 12 săptămâni) determină RR de
12-15% (RC 2-5%), numai la anumiţi pacienţi selecţionaţi (metastaze pulmonare de
volum redus [“non-bulky”] şi/sau metastaze de părţi moi, status de performanţă
ECOG 0-1, fără pierdere ponderală (nivel de evidenţă IB).
Nefrectomia tumorală în asociere cu IFN-α ameliorează supravieţuirea la pacienţii cu CR
metastatic cu status bun de performanţă (nivel de evidenţă IB) [26].
Numai CR cu celule clare metastatice pot fi tratate imunoterapic (IFN-α ± IL-2), însă asocierile de
citokine nu au demonstrat beneficii clare. Toxicitatea IL-2 este substanţial crescută în asocieri.
• CHT (5-FU) asociată cu imunoterapia pare eficace la unii pacienţii cu CR metastatic.
• Medicaţia antiangiogenetică (sorafenib, sunitinib, bevacizumab) este considerată
actual tratamentul de linia I sau II de elecţie (grad de recomandare A) [26,27].
Boala recidivată
Prognosticul oricărui pacient cu CR aflat în progresie, cu recidivă sau continuare de
evoluţie după tratament, este nefavorabil, indiferent de tipul celular sau stadiu.
Tratamentul recidivei de adenocarcinom renal depinde de mai mulţi factori precum:
tratamentul prealabil, sediul recidivei şi alte considerente individuale.
• La un subgrup restrâns de pacienţi bine selectaţi se poate propune rezecţia
chirurgicală a bolii metastatice, numai în cazul unui interval nefrectomie–metastaze
>2 ani, şi pentru metastaze solitare (examen CT, IRM) [28].
URMĂRIRE
Urmărirea pacienţilor cu CR după tratament chirurgical presupune:
• anamneza şi examenul fizic;
• radiografia pulmonară (pentru a exclude metastazele pulmonare);
• dozarea valorilor creatininei, hemoglobinei şi, opţional, ale fosfatazei alcaline.
După chirurgia conservatorie, în primii ani este necesar examenul urologic periodic.
Examenul CT se recomandă la 3 luni de la nefrectomie, după un examen ecografic, şi
ulterior la pacienţii cu semne şi simptome.
În funcţie de stadializarea TNM, controalele vor fi desfăşurate după cum urmează:
• pentru toate T: vizite periodice la 4-6 săptămâni (examen clinic, creatinină şi
hemoglobină, opţional dozarea fosfatazei alcaline).
• pentru T1-2: vizite la 6 luni timp de 3 ani, apoi anual, 3-5 ani (examen clinic şi
radiografie toracică, opţional imagistică renală şi urmărirea FA).
• pentru T3-4: vizite la fiecare 6 luni în primii 3 ani, apoi anual, 3-10 ani [14,26].
391
Bibliografie
1. Linehan M, Zbar B, Bates S, et al. Renal carcinoma. În: DeVita VT Jr, ed. Cancer: principles& practice
of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2005:1139-1168.
2. Zisman A., Belldegrun A.S., Figlin A. Renal cell carcinoma. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical
3. Linehan M. Molecular genetics of renal cancer - clinical and basic implications. În: Perry MC, ed.
American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting Educational Book 2000:660-665
4. Clark JJ, Hofmeister C, Keedy V, et al. Renal cell cancer. În: Chang AE, ed. Oncology – an evidence-
based approach. New York: Springer 2006;782-805.
5. Miron L. Cancerele aparatului urinar şi genital masculin. În: Miron L, ed. Oncologie clinică. Iaşi: Editura
Egal, 2001:542-562.
6. Simons JW, Marshall FF. Kidney and ureter. În: Abeloff MD, Armitaje JO, eds. Clinical oncology, 2nd
ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1784-1799.
7. American Joint Committee on Cancer. Kidney. În: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:323-325.
8. Khong HT, Klebanoff C, Bates S. Renal cell cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:155-172.
9. Golimbu M, Joshi P, Sperber A, et al. Renal cell carcinoma: survival and prognostic factors. Urology
1986;27(4):291-301.
10. Motzer RJ, Mazumdar M, Back J. et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with renal
cell carcinoma. J Clin Oncol 1999;17:2530-2540.
11. Robson CJ, Churchill BM, Anderson W. The results of radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J
Urol 1969;101(3):297-301.
12. Lam JS, Breda A, Belldegrun AS, et. Evolving principles of surgical management and prognostic factors
for outcome in renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006;24(35):5565-5575.
13. Harris WB, Simons JW. Kidney and ureter. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology, 3rd ed. New York:
14. Mickish G, Carballido J, Hellsten S, et al. Guidelines on renal cell cancer. Eur Urol 2001;40(3):252-255.
15. Saxman SB, Nichols CR. Urologic and male genital malignancies. În: Skeel RT, ed. Handbook of
16. Bruce RG. Current advances to advanced kidney cancer. În: American Society of Clinical Oncology 40th
Annual Meeting Educational Book, 2004:253-257.
17. Bukoski RM. Immunologic response to renal cancer and therapeutic role of interleukine-2. În: Perry MC,
ed. American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting Educational Book 2000: 651-659.
18. Parton M, Gore M, Eisen T. Role of cytokine therapy in 2006 and beyond for metastatic renal cell cancer.
J Clin Oncol 2006;24:5584-5592.
19. Wagstaff J. New horizons in the treatment of renal cell cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl 10):x19-x22.
20. Motzer RJ, Bukowski RM. Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006;
24:5601-5608.
21. Schoffski P, Dumey H, Clement P, et al. Emerging role of tyrosine kinase inhibitors in the treatment of
advanced renal cell cancer: a review. Ann Oncol 2006;17:1185-1196.
22. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell
carcinoma. N Engl J Med 2007;356(7):115-123.
23. Yang JC, Childs R. Immunotherapy for renal cell cancer. J Clin Oncol 2006;24:5576-5583.
24. Iliopoulos O. Molecular biology of renal cell cancer and identification of therapeutic targets. J Clin Oncol
2006;24(35):5593-5600.
25. Stader WM. Current approaches to advanced kidney cancer. În: American Society of Clinical Oncology
40th Annual Meeting Educational Book 2004:258-263.
26. Ljungberg B, Hanbury DC, Kuczyk MA, et al. Guidelines on renal cell carcinoma. European Association
of Urology 2006. Available at http://www.uroweb.org
27. National Cancer Institute. Renal cell cancer (PDQ®): Treatment. Health Professional Version – 2006.
Available at http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
28. Wolchock JD, Motzer RJ. Management of renal cell carcinoma. Oncology 2000;14(1):29-36.
29. Chow LQM, Eckhardt SG. Sunitinib: from rational design to clinical efficacy. J Clin Oncol 2007;
25(7):884-896.
392
Cancerul de vezică urinară

EPIDEMIOLOGIE
Cancerul de vezică urinară (CVU) reprezintă ca prevalenţă a şaptea neoplazie umană
(3,2% din totalitatea cancerelor pretutindeni, circa 4% dintre cancerele viscerale) şi a
doua neoplazie a tractului genito-urinar (aproximativ 350.000 cazuri noi anual). În
2004, OMS apreciază 125.000 decese masculine şi 54.000 decese feminine prin
carcinom urotelial; incidenţa brută în Uniunea Europeană este 19,5 cazuri/100.000/an,
iar mortalitatea de 7,9 cazuri/100.000/an. În 2006 în SUA sunt estimate 61.420 cazuri
noi şi 13.040 decese.
70% dintre pacienţii cu CVU au vârste > 65 ani. Există o predominenţă masculină,
raportul B/F fiind de 3:1 [1].
CVU este o tumoră epitelială agresivă cu rate crescute de diseminare precoce, circa 1/3
din pacienţi dezvoltând boală metastatică. Rata de supravieţuire la 5 ani pentru toate
stadiile combinate este de 82%, din care pentru cele localizate de 94% iar pentru cele
metastatice de 6% [1].
HISTOLOGIE
Neoplazia vezicală poate fi localiză în sedii variate: trigon (21%), pereţii laterali (47%),
peretele posterior (18%), cupolă (6%), peretele anterior (8%).
La momentul prezentării, 75% dintre tumori sunt superficiale, 20-25% sunt invazive şi
5-20% sunt metastatice [3].
Diagnosticul histopatologic se va efectua în funcţie de clasificarea OMS după biopsia
obţinută prin rezecţia transuretrală vezicală (TUR-V).
Circa 90% din tumorile vezicii urinare sunt carcinoame tranziţionale, restul fiind
carcinoame papilare, carcinoame scuamoase, adenocarcinoame sau carcinoame cu
celule fusiforme [2].
În tumorile invazive în musculară nu sunt prezente subtipurile uroteliale papilare cu
potenţial redus de malignitate şi carcinoamele cu risc scăzut [4].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
• hematuria macroscopică (în special cu cheaguri de sânge), cu caracter intermitent,
capricios;
• polakiuria şi disuria;
• aspecte cistoscopice întotdeauna patognomonice (tumoră vegetantă sau infiltrativă);
• citologie urinară pozitivă la un număr semnificativ de cazuri [3].
• Obligatorii: citologie urinară, sumar de urină, ecografie, cistoscopie;
• Facultative: radiografie toracică, IRM pelvină (superioară examenului CT),
rectoscopia, cistoscopia în fluorescenţă cu acid 5-aminolevulinic (teste diagnostice
fotodinamice) [4].
393
STADIALIZARE
Stadializarea clinică a CVU este determinată de profunzimea invaziei peretelui vezicii
urinare. Această localizare necesită o examinare cistoscopică sub anestezie (ce include o
biopsie) pentru a determina mărimea şi mobilitatea unei mase palpabile, gradul de
induraţie a peretelui vezical şi prezenţa extensiei extravezicale sau a invaziei organelor
adiacente (şi prin examene imagistice).
Recomandări EAU 2006:

„Investigaţiile de stadializare obligatorii sunt:
- TUR-V şi examinarea bimanuală;
- biopsia bazei tumorale, uretrei prostatice şi a colului vezical;
- radiografia toracică;
- cistografia sau ecografia vezicală.
Este necesară evaluarea profunzimii invaziei, marginilor de rezecţie, subtipului
histologic şi extensiei la nivelul ganglionilor limfatici [13].
TABEL 9-4. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerului de vezică urinară
T (tumora primară)
Sufixul (m) trebuie adăugat categoriei T pentru a indica prezenţa tumorilor multiple.
Sufixul (is) este adăugat categoriei T pentru a indica prezenţa carcinomului in situ (CIS).
Tx tumora primara nu poate fi indentificată
To fără evidenta tumorii primare
Ta carcinom non invaziv papilar
Tis carcinom in situ “flat tumor”
T1 tumora invadează ţesutul conjunctiv subepitelial
T2 tumora invadează muşchiul
T2a tumora invadează muşchiul superficial (1/2 internă)
T2b tumora invadează profund stratul muscular
T3 tumora invadează ţesutul perivezical
T3a microscopic
T3b macroscopic (tumoră extravezicală)
T4 tumora invadează oricare dintre următoarele structuri: prostată, uter, vagin, perete pelvin,
perete abdominal
T4a tumora invadează prostata sau uterul sau vaginul
T4b tumora invadează peretele pelvin sau cel abdominal
Nx ganglionii regionali nu pot fi determinaţi
N1 metastaze intr-un singur ganglion cu dimensiuni maxime ≤ 2 cm
N2 metastaze intr-un singur ganglion cu dimensiuni maxime > 2 cm, dar ≤ 5 cm, sau
adenopatii multiple, nici una > 5 cm în dimensiunea maximă
N3 metastază într-un ganglion cu dimensiuni > 5 cm în dimensiunea maximă
M (metastaze la distanţă)
Mx metastazele la distanţă nu pot fi identificate

Categoriile pT, pN, pM corespund categoriilor clinice T, N, M.
394
Gruparea pe stadii
Stadiul 0a Ta No Mo
Stadiul 0is Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul III T3-4a No Mo
Stadiul IV T4b No Mo
Orice T N1-3 Mo
Orice T Orice N M1
PROGNOSTIC
Factorii de risc
• Fumatul: cel mai cunoscut factor de risc pentru CVU; fumătorii prezintă un risc de 2
ori mai crescut decât nefumătorii.
• Factorul ocupaţional: expunerea la carccinogeni chimici (arylamine, hidrocarburi
policiclice utilizate în industriile textile, coloranţi).
• Analgezicele antiinflamatorii (în particular fenacetina).
• Tratamente cu risc: RT pelvină (cancerul de col, prostată), CHT cu ciclofosfamid.
• Infecţiile cronice: paraziţii (Schistosoma haematobium) determină metaplazie şi
creşte riscul de carcinoame scuamoase în ariile endemice (Egipt) [2].
• Alţi factori: consumul de cafea sau băuturi răcoritoare cu îndulcitori, cistita cronică.
Vârsta avansată, expresia p53, aneuploidia, multifocalitatea şi prezenţa unei mase
tumorale palpabile sunt factori de prognostic nefavorabil.
Chirurgia reprezintă tratamentul de elecţie în formele localizate şi o intervenţie paliativă
eficace în stadiile localizate. Posibilităţile de tratament chirurgical cuprind: rezecţia
transuretrală, cistectomia parţială şi totală. În ciuda indicaţiilor sale, cistectomia radicală
este o intervenţie dificilă, mutilantă, cu risc crescut, care nu poate fi propusă tuturor
pacienţilor cu CVU [7,8].
• Rezecţia vezicală transuretrală (TUR-V) este terapia de elecţie cu intenţie curativă
pentru majoritatea pacienţilor cu tumori vezicale superficiale noninvazive. Procedura
prezervă funcţia vezicii urinare, presupune o morbiditate minimă şi este repetabilă.
• Cistectomia parţială este indicată în tumorile unice, de dimensiuni mici, cu infiltraţie
parietală redusă şi agresivitate redusă, localizate în sedii vezicale (domul, pereţii
latero-superiori) uşor de rezecat fără a compromite funcţionalitatea vezicii reziduale.
• Cistectomia radicală reprezintă, în majoritatea ţărilor, „standardul de aur” pentru
cancerele invazive în musculară, deşi RT definitivă este o altă alternativă plauzibilă.
• Cistectomia la bărbaţi presupune înlăturarea vezicii, a ţesutului adipos perivezical, a
prostatei, a veziculelor seminale, uneori şi a uretrei. La femei se extirpă vezica
urinară, uterul, anexele, peretele anterior al vaginului şi uretra [2].
• Supravieţuirea la 5 ani este în cel mai bun caz de 50%, pe serii mari variind de la 36
la 48%. Pacienţii consideraţi cu risc crescut (stadiile pT3-4, şi/sau pN+, Mo) prezintă
o supravieţuire la 5 ani de numai 25-35%.
395
Indicaţiile cistectomiei radicale în tumorile vezicale superficiale includ:
− tumori de dimensiuni mari inaccesibile TUR-V, chiar în ocazii repetate;
− unele tumori cu grad crescut de diferenţiere (G3 şi G4);
− tumori multiple, ce fac TUR-V impracticabilă.
− carcinomul in situ (CIS), difuz, dovedit neresponsiv la terapia intravezicală
Indicaţiile cistectomiei radicale în formele invazive de cancere vezicale includ:
− pacienţii cu tumori invazive (nu gradul de invazie este important, ci prezenţa acesteia)
indiferent de grading-ul de diferenţiere histologică;
− pacienţii cu tumori de grad crescut de malignitae (G2-4) cu prezenţa invaziei dincolo de
lamina propria sau a invaziei limfo-vasculare, asociate sau nu CIS;
− pacienţii cu carcinoame difuze in situ sau cu forme superficiale recidivate ce nu răspund la
terapia intravezicală [3].
Carcinoamele uroteliale sunt radiosensibile. Radioterapia (RT) definitivă este indicată
numai la pacienţii la care nu se poate propune cistectomia radicală sau la care se
urmăreşte o posibilă rezecţie conservatorie ulterioară a vezicii urinare.
• Radioterapia externă (RTE) cu energii înalte (DT 60 Gy în 5-6 săptămâni) poate fi
utilizată atât în formele superficiale, cât şi în cele invazive.
În tumorile vezicale superficiale, indicaţiile RT externe sunt:
− control insuficient al neoplaziei prin chirurgia conservativă;
− leziuni papilare multiple de grosimi > 1 cm, ce nu pot fi controlate prin RT interstiţială;
− condiţii generale (medicale) ale pacienţilor care contraindică cistectomia;
În formele local avansate, RT externă este indicată ca:
− terapie definitivă, eventual urmată de cistectomia “de salvare”;
− terapie adjuvantă după intervenţiile conservative, în tumorile infiltrative;
− terapie paliativă, pentru controlul durerii, a hematuriei sau în tumorile extinse, cu obstrucţie
ureterală, pentru ridicarea blocajului şi evitarea derivaţiei urinare.
Rolul RT în carcinoamele de vezică urinară poate fi sintetizat după cum urmează:
• în tumorile Ta şi T1 – când leziunile sunt unice şi nu depăşesc 4-5cm (65-85%) se
recomandă RT interstiţială sau cea intraoperatorie; rezultatele obţinute sunt similare
cu cele obţinute prin TUR-V;
• în tumorile T2 – iradierea interstiţială şi RT intraoperatorie sunt capabile să asigure o
creştere a controlului local, conservând funcţia vezicală;
• la pacienţii candidaţi la cistectomia parţială se poate recomanda eventual şi RT
externă preoperatorie (DT 45 Gy în 5 săptămâni);
• în tumorile T3 – după cistectomie se poate administra RT adjuvantă, mai ales în
cazurile pT3b, unde RT poate constitui şi tratamentul definitiv;
• în tumorile T4 – în trecut, RT neoadjuvantă preceda cistectomia; în prezent RT este
utilizată ca tratament definitiv.
În general, volumele de iradiat în RTE sunt: de ordinul I – vezica şi 2 cm în jur, cu cone-down
boost pe regiunea tumorii; de ordinul II – pelvisul; de ordinul III – ganglionii paraaortici
Dozele de iradiere recomandate sunt:
− în RT preoperatorie – DT 50 Gy (1.8 Gy în 6 săptămâni);
− în RT definitivă – DT 50 Gy pe pelvis, ulterior suplimentare (boost) cu RTE încă 10-14 Gy
(2 Gy/fr.) sau cu RT interstiţială încă 20-25 Gy;
− în RT paliativă – DT 30 Gy (3 Gy/fr. în 2 săptămâni), pauză 3 săptămâni (split-course) sau
25 Gy (1.8 Gy în 3 săptămâni) [9].
396
Tratamentul combinat: Radio-chimioterapia
Asocierea radio-chimioterapie se află la baza tuturor strategiilor actuale de conservare a
vezicii urinare [9].
TABEL 9-5. Protocol de CHT-RT concomitentă în CVU
Cisplatin 25 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) zilele 1-5,36-40

RT concomitentă DT 45 Gy + boost 9 Gy (5 x1.8 Gy/săptămână)
Tratamentul loco-regional: Terapiile intracavitare

După rezecţia transuretrală (TUR-V) singură a tumorii vezicale, procentele de recidivă
variază între 50-70%.
Terapiile intracavitare (endovezicale) se adresează numai pacienţilor cu tumori
superficiale sau mici, cu invazie minimă (T1), cu risc de recidivă.
Gradul de diferenţiere tumorală este un indicator de progresie a bolii, pacienţii cu
tumori G3 trebuind să urmeze în general un tratament mai agresiv decât terapia
intravezicală.
Indicaţiile terapiei intravezicale includ:
− tumorile în stadiul T1, mai ales dacă sunt multiple şi nu au fost tratate prin TUR-V;
− tumorile papilare multifocale Ta, în special de grad G2-3;
− carcinomul in situ (Tis) difuz, inabordabil prin TUR-V;
− boala recidivată rapid în stadii Ta, T1 sau Tis; persistenţa Tis este o indicaţie pentru terapii
locale mai agresive (cistectomie);
− prevenirea apariţiei de noi tumori vezicale.
Chimioterapia intravezicală
Dintre cei 30 de agenţi utilizaţi intracavitar în scopul obţinerii controlului tumorilor
vezicale superficiale, sunt reţinuţi în practică mitomicin C, thio-tepa, doxorubicin,
epirubicin şi teniposid. Mitomicin C (40 mg instilaţie intravezicală) determină rate de
RC mai crescute (39-77%), comparativ cu thio-tepa (23-47%) sau BCG (57-77%) [5].
TABEL 9-6. Chimioterapia intracavitară în tumorile vezicale superficiale

Medicament Doză Terapie de inducţie Terapie de menţinere
BCG 81-120 mg săptămânal x 6 săptămânal x 3, apoi la 3 şi 6 luni,
8
= 1-5 x 10 UFC II administrare în recidivă, apoi la fiecare 6 luni, > 3 ani
tumori cu potenţial redus
de progresie
Doxorubicin 40 mg săptămânal x 6-8 lunar x 6- 12
Thio-tepa 30-40 mg săptămânal x 6-8
Mitomicină C 20 mg săptămânal x 6-8 apoi o dată/lună x 6-12 ori

în caz de răspuns complet
RC, răspuns complet; UFC, unităţi formatoare de colonii
397
Imunoterapia endovezicală
Instilaţia intravezicală de Bacillus Calmette-Guerin (BCG) poate fi prima opţiune pentru
carcinoamele vezicale in situ (Tis) sau tumorile superficiale cu grad crescut de
malignitate. Valori ale concentraţiilor optime de BCG de 1 x 108-1010 unităţi formatoare
de colonii bacteriene (UFC), echivalentul a 1 mg de BCG, obţin răspunsuri complete în
> 70% din cazurile de CIS, ca şi în recidivele acestora [11].
− se administrează o dată pe săptămână, timp de 6 săptămâni, ca tratament de inducţie;
− dacă după 3 luni persistă citologia pozitivă sau CIS, se repetă tratamentul de inducţie încă 3
sau 6 săptămâni, în funcţie de toleranţa pacientului;
− dacă pacientul prezintă un răspuns complet după 6 luni, se continuă utilizarea BCG timp de
3 săptămâni (o dată pe săptămână), în funcţie de toleranţa pacientului sau simptomele
vezicale;
− dacă aspectul de CIS persistă la biopsie după 6 luni, se va lua în considerare cistectomia.
Complicaţiile terapiei intravezicale
Agenţii menţionaţi determină simptome de iritaţie vezicală (durere, disurie, hematurie)
şi reacţii alergice. Thiotepa (Girostan®) este absorbit sistemic şi poate, ocazional,
determina mielosupresie, ceea ce este rar cu doxorubicin şi mitomicin C. Mitomicina C
poate determina rash sau dermatita regiunii perineale şi a palmelor, cistită, ulceraţii
periuretrale. BCG poate fi ocazional asociat cu febră, astenie, artralgii, rash cutanat,
cistită, hematurie.
Toxicitatea tratamentului impune pregătirea procedurii prin restricţia aportului de lichide cu 12
ore înaintea administrării şi urinare înainte de administrare. Se introduce cateterul şi se evacuează
vezica, se instilează soluţia de mitomicin C, se retrage cateterul şi pacientul reţine soluţia timp de
2 ore, schimbându-şi poziţia la 15-20 minute pentru contactul optim al acesteia cu pereţii vezicali.
Se evacuează soluţia prin cateter, spontan sau prin aspiraţie. Pacientul îşi va spăla bine mâinile şi
tegumentul perineal după urinare pentru a evita dermatita de contact.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia formelor avansate
Între citostaticele tradiţionale eficace în neoplasmele de vezică urinară, cisplatin,
antraciclinele (doxorubicin sau epirubicin), metotrexat şi carboplatin prezintă o
eficacitate echivalentă (rate de răspuns de 20-30%, cu durata mediană de 6 luni), iar
dintre noile citostatice se remarcă gemcitabina şi taxanii (paclitaxel, docetaxel).
Monochimioterapia
• Cisplatin, metotrexat şi gemcitabina sunt printre cele mai active citostatice în CVU,
cu rate de răspuns (RR) între 30 şi 45%.
Polichimioterapia
• Protocolul M-VAC (metotrexat, vinblastină, doxorubicin, ciclofosfamid) este prima
asociere de chimioterapice care a demonstrat în studii randomizate a fi superioră
monoterapiei cu cisplatin şi triplei asociaţii CISCA (metotrexat, cisplatin,
doxorubicin), în tratamentul neoadjuvant/adjuvant al CVU cu invazie a păturii
musculare, sau tratamentul paliativ al CVU metastatic. Supravieţuirea la 3 ani fără
semne de boală, la pacienţi cu CVU local avansat sau cu adenopatii metastatice, după
cistoprostatectomie radicală şi 4 cicluri de M-VAC în adjuvanţă, este de 60%.
M-VAC determină RR generale de 40-72% (12-35% RC) şi o supravieţuire globală
de 14,8-15,2 luni, dar asociază o toxicitate semnificativă, incluzând neutropenia (±
febrilă), sepsisul, mucozita şi insuficienţa renală.
398
• Asocierea cisplatin-gemcitabină (CG) determină rezultate comparabile cu M-VAC

(RR 49-71%, din care 20-23% RC, supravieţuire generală 13,8-14 luni), cu toxicitate
redusă, mai acceptabilă: anemie şi trombopenie de grad maxim 3-4.
Ca urmare a acestor date, regimul CG tinde să înlocuiască regimul M-VAC ca standard
de tratament al cancerelor vezicale avansate şi metastatice [3,10].
În prezent, oricare dintre regimurile M-VAC, M-VAC high-dose intensity (doze
standard de M-VAC la fiecare 2 săptămâni, cu G-CSF) şi CG sunt acceptabile în linia I
de tratament, dar supravieţuirea mediană a rămas neschimbată în ultimele două decade
(12-15 luni).
• Rămâne neclar dacă carboplatin poate substitui cisplatin în CVU fără a fi
compromise rezultatele; un studiu de mici dimensiuni raportează rezultate similare şi
un profil toxic mai favorabil pentru carboplatin. Asocierea carboplatin-paclitaxel
este în curs de studiu comparativ cu M-VAC.
• Recent, studii de fază II ce au inclus taxanii ca tratamente de linia I în CVU au
demonstrat RR de 52-62%, o supravieţuire mediană de la 8,2 la 13,6 luni şi o
toxicitate potenţial mai scăzută.
• Tripla asociere ifosfamidă, paclitaxel, cisplatin determină RR de 68% (23% RC) şi o
supravieţuire mediană de 20 luni, cu toxicitate secundară semnificativă.
TABEL 9-7. Protocoalele de chimioterapie în cancerul vezical [10]

M-VAC
Metotrexat 30 mg/m² I.V. zilele 1,15,22
Vinblastina 3 mg/m² I.V. zilele 1,15,22
Protocol EORTC
Metotrexat 40 mg/m² I.V. zilele 8,15
Se repetă la fiecare 3 săptămni
VM
Vinblastină 4 mg/m² I.V. zilele 1,8,15,22(29,36)
Metotrexat 40 mg/m² I.V. zilele 1,8,15,22(29,36)
La pacienţii prealabil iradiaţi sau cu funcţie renală alterată, dozele se reduc cu 25%.
CG
20 mg/m²/zi I.V. zilele 1-5
CP
399
Studiile clinice privind agenţii „ţintiţi” (targeted therapy) au survenit tardiv în cancerele
uroteliale.
• Agenţii anti-EGFR (gefitinib, trastuzumab) şi cei anti-angiogenetici (endostatin,
TNT-470, bevacizumab, sunitinib, sorafenib) sunt actual testaţi în studii de fază I şi
II în formele local avansate sau metastatice de boală.
Se speră ca în decada următoare, noii agenţi moleculari să poată fi încorporaţi în
arsenalul terapeutic, permiţând un progres real în managementul dificil al acestei
neoplazii epiteliale.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia neoadjuvantă
Chimioterapia (CHT) neoadjuvantă poate fi recomandată pacienţilor cu stadii clinice
invazive (cT2-cT4a), în scopul citoreducţiei tumorale şi creşterii rezecabilităţii; este
investigată actual în mai multe studii multicentrice, nefiind însă în prezent considerată
un tratament standard în cancerele vezicii urinare [10].
• Monoterapia cu cisplatin ar prezenta chiar un efect detrimental în neoadjuvanţă.
Meta-analizele actuale (11 studii randomizate, 3.005 pacienţi) sugerează că CHT
neoadjuvantă cu cisplatin ar determina un beneficiu absolut de supravieţuire la 5 ani
de 5% (de la 45% la 50%). Pacienţii cu risc mediu (cT2) prezintă un beneficiu mai
modest decât cei consideraţi de risc crescut (cT3) [14].
• Asocierile chimioterapice cu rezultatele cele mai promiţătoare sunt M-VAC şi CMV,
cu răspunsuri tumorale complete (RC) cuprinse între 22 şi 43%. Este de semnalat că
la un număr mare de pacienţi CHT singură nu controlează boala locală şi este
necesară asocierea unui tratament loco-regional; la pacienţii ce nu sunt candidaţi la
cistectomie electivă, după 3 cicluri de CHT se administrează RTE (DT 45-65 Gy).
Rezultate optime sunt obţinute prin administrarea a 4 cicluri de CHT la pacienţii
responsivi (evaluare după primele 2 cicluri), apoi chirurgie şi încă 2 cicluri postoperator.
Într-un studiu comparativ între CHT neoadjuvantă şi cea adjuvantă, prima opţiune nu
creşte morbiditatea perioperatorie.
Se recomandă evaluarea răspunsului în timpul chimioterapiei prin teste imagistice
radiografice. Ulterior, evaluarea se va face prin repetarea cistoscopiei după 3 luni de la
tratament.
Explorări imagistice suplimentare, cum ar fi radiografiile osoase sau scintigrafia osoasă,
prezintă o valoare minimă şi au costuri crescute [12].
Tumorile non-invazive muscular
Carcinomul in situ (Tis) este un carcinom localizat sau difuz, limitat la uroteliu, dar cu
configuraţie plată, non-papilară, şi grad crescut de malignitate (anaplazic); poate fi
concomitent cu tumori papilare.
Tumorile în stadiul Ta au o configuraţie papilară exofitică, fără penetranţă prin lamina
propria sau muşchiul detrusor.
Tumorile în stadiul T1 penetrează membrana bazală care separă uroteliul de straturile
profunde, invadând în lamina propria, dar nu şi muşchiul detrusor.
400
Factorii de risc în tumorile superficiale:

• Tumori de risc scăzut: unice, Ta G1, <3 cm diametru;
• Tumori de risc crescut: T1 G3, multifocale sau cu recidive frecvente, Tis;
• Tumori de risc intermediar: restul Ta-1, G1-2, multifocale, >3cm diametru.

„TUR-V urmată de terapie intravezicală sau supravegherea atentă este tratamentul de
elecţie la pacienţii cu boală cu risc scăzut (low risk).
Pacienţii cu risc crescut (tumori recidivate, mari, multifocale, slab diferenţiate sau
carcinom in situ) trebuie trataţi cu BCG intravezical (I,A). Dacă nu există nici un
răspuns la BCG se va recurge la cistectomia radicală, datorită riscului de progresie”
[17].
Recomandări EAU 2006:

Tumorile de risc scăzut:
1. rezecţia transuretrală completă (TUR-V) (standard)
2. instilaţie intravezicală imediată (standard) cu un agent chimioterapic (medicamentul
este opţional)
Tumorile de risc intermediar:
1. TUR-V completă (standard);
2. reluarea TUR-V dacă rezecţia completă nu afost obţinută (opţional);
3. a) chimioterapie (CHT) intravezicală adjuvantă (medicaţia şi ritmul de administrare
sunt opţionale, dar administrarea nu se va prelungi mai mult de 1 an), sau
3. b) imunoterapie (IT) intravezicală adjuvantă cu BCG (doze complete sau reduse în caz
de efecte secundare, cel puţin 1 an, opţional un interval de peste 3 ani).
Tumorile de risc crescut:
1. TUR-V completă a tumorilor papilare (standard);
2. reluarea TUR-V după 4-6 săptămâni (recomandată);
3. a) IT adjuvantă intravezicală cu BCG, sau
3. b) cistectomie radicală cu derivaţie urinară iniţială (opţional) sau dacă nu se obţine
răspuns la terapia cu BCG (standard) [11].
Derivaţia urinară după cistectomia radicală:
Se poate efectua prin patru metode: reconstrucţia cu ansă ileală, substituţia cu vezică
ortotopică (prima opţiune în numeroase centre), rezervorul de contenţie şi
ureterosigmoidostomia, fiecare prezentând avantaje şi dezavantaje. Rezultatele, în
termenii calităţii vieţii, sunt bune, iar activităţile cotidiene sunt numai moderat afectate.
Pacienţii planificaţi pentru cistectomie radicală trebuie informaţi asupra tipurilor de
derivaţie urinară disponibile, iar decizia finală trebuie bazată pe un consens între pacient
şi chirurg.
Contraindicaţii pentru substituţia cu vezică ortotopică: traumatismele uretrei prostatice
sau colului vezical, prezenţa carcinomului in situ, iradierea preoperatorie cu doze mari,
strictura uretrală şi incontinenţa urinară preexistentă (femei).
Contraindicaţiile procedurilor mai complexe: morbidităţi debilitante neurologice sau
psihiatrice, speranţa de viaţă redusă şi afectarea funcţiei hepatice sau renale [13].
401
Tumorile local invazive (T2-4a No Mo)

Alegerea terapiei este condiţionată de statusul de performanţă, comorbidităţile asociate
şi vârsta pacientului.Opţiunile terapeutice sunt:
• cistectomia radicală cu rezecţia ganglionilor pelvini dincolo de bifurcaţia vaselor
iliace (standard)
• CHT neoadjuvantă înainte de cistectomia radicală (beneficiu minim);
• radioterapia cu/fără CHT concomitentă sau chirurgia conservativă a vezicii cu CHT
neoadjuvantă/adjuvantă (alternative rezonabile în situaţii speciale);
• cistectomia „de salvare” în caz de boală persistentă;
• CHT adjuvantă la pacienţii cu risc crescut (T3-4 sau N+) a demonstrat rezultate
contradictorii, astfel încât decizia individuală trebuie bazată pe cunoaşterea ratei de
recidivă în funcţie de stadiul histologic.

„Cistectomia radicală cu disecţia ganglionilor pelvini reprezintă tratamentul standard la
pacienţii cu neoplasm vezical cu invazie musculară.
Procedurile de conservare a vezicii urinare, TUR-V completă şi CHT concomitentă,
precum şi radioterapia, sunt alternative rezonabile pentru cistectomie la pacienţii care nu
sunt capabili să suporte chirurgia sau la cei cu comorbidităţi (II,A).
Două studii mari randomizate şi o meta-analiză susţin utilizarea CHT neoadjuvante în
tumorile T2-T3 (cu invazie musculară). Această modalitate determină un beneficiu de
supravieţuire comparativ cu chirurgia singură (II,A) şi va fi luată în considerare la
pacienţii care sunt candidaţi la CHT bazată pe cisplatin şi cistectomia radicală.
Datele care susţin utilizarea CHT adjuvante sunt puţin convingătoare şi aceasta nu poate
fi recomandată în practica clinică de rutină” [17].
Boala metastatică
CHT sistemică poate induce remisiunea tumorii la 70% dintre pacienţii cu carcinom
tranziţional; totuşi, vindecarea este rareori obţinută.
Factorii predictivi pentru răspunsul la CHT includ: fosfataza alcalină, vârsta > 60 ani,
statusul de performanţă şi metastazele viscerale.
• Polichimioterapia se poate lua în considerare în boala metastatică de prognostic
nefavorabil şi va include: cisplatin, gemcitabină, vinblastină, metotrexat şi paclitaxel.

„Chimioterapia cu asocieri de platină cu metotrexat-vinblastină-doxorubicin-cisplatin
(M-VAC) sau gemcitabină-cisplatin ameliorează supravieţuirea (I,A).
Pacienţii care nu tolerează chimioterapia bazată pe cisplatin pot fi trataţi paliativ cu
asocieri pe bază de carboplatin sau monoterapie cu taxani sau gemcitabină.
Anumiţi pacienţi selecţionaţi cu boală local avansată (T4bN1) pot fi candidaţi pentru
cistectomie şi limfadenectomie pelvină sau RT definitivă după tratamentul sistemic.
Chirurgia postchimioterapie în boala limitată metastatică poate fi o opţiune la anumiţi
pacienţi selecţionaţi.
Radioterapia paliativă poate fi utilizată pentru a ameliora simptomele” [17].
402
Recomandările EAU 2006
1. Intervenţii chirurgicale paliative;
2. Radioterapia paliativă pentru controlul simptomelor locale;
3. Chimioterapia paliativă (la anumiţi pacienţi) [11].

„Evaluarea răspunsului prin cistoscopie şi citologie este obligatorie la pacienţii trataţi cu
BCG şi la cei cu intervenţii chirurgicale de tip conservator.
Evaluarea răspunsului după chimioterapie este necesară” [17].
Bibliografie
1. Herr HW, Shipley WU, Bajorin DF. Cancer of the bladder. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins,
2001:1362-1396.
2. Shipley WU. Cancer of the bladder and renal pelvis. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2005:
1168-1192.
3. Lee CT, Hollenbeck B, Wood DP. Ureter, bladder, penis and urethra. În: Chang AE, eds. Oncology - an
4. Agrawal M, Dahut WL. Bladder cancer. În: Abraham J, Alegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of
clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:203- 210.
5. Miron L. Cancerul de vezică urinară. În: Miron L, Buşilă E, eds. Cancerele genitale masculine. Satu
Mare: Editura Someşul, 2003:48-83.
6. Montie JE, Smith DC, Sandler HM. Carcinoma of the bladder. În: Abelloff MD, ed. Clinical oncology.
2nd ed. New York: Churchill-Livingstone, 2000:1800-1822.
7. Montie JE, Smith DC, Sandler HM. Carcinoma of the bladder. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology.
3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2059-2084
8. National Cancer Institute. Urinary bladder (PDQ®) – Treatment. Healthcare Proffesional Version 2007.
Available on http://www.cancer.gov/pdq
9. Bild E. Cancerul vezical. În: Bild E, ed. Planificarea radioterapiei în principalele localizări ale
cancerului. Iaşi: Editura Speranţa, 1999:148158.
11. Van den Meijden A, Bohle A, Osterlinck W, et al. Recommendations from EAU Working Party on
superficial bladder cancer. Eur J Urol 2004;46(2):147-154.
12. Kataja VV, Pavlidis N. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-
up of invasive bladder cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1): i43-i44
13. Jakse G, Algaba F, Fossa S, et al. Muscle invazive and metastatic bladder cancer. Recommendations from
the EAU Working Party on muscle invasive and metastatic bladder cancer. În: EAU guidelines –pocket
edition. EAU Central Office (ISBN 90-70244-27-6):12-18.
14. Sternberg CN. Muscle invasive and metastatic bladder cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x23-x30.
15. Stader WM. Gemcitabine doublets in advanced urothelial cancer. Semin Oncol 2002;29(suppl.3):15-19.
16. Garcia JA, Dreicer R. Systemic chemotherapy for advanced bladder cancer: update and controversies. J
Clin Oncol 2006;24(35):5545-5552.
17. Bellmont J, Albiol S. Invasive bladder cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment
403
Cancerele căilor urinare superioare

EPIDEMIOLOGIE
Cancerele căilor excretorii superioare (calice, pelvis renal, uretere) reprezintă 5-6% din
totalitatea tumorilor aparatului urinar.
Incidenţa tumorilor uroteliale este mai mare la sexul masculin (M/F 2-3:1), cu un vârf
de incidenţă în decada 5-6 de viaţă cu tendinţa de creştere odată cu vârsta.
Carcinoamele pelvisului renal sunt tumori rare (5% din toate tumorile renale), ce survin
mai frecvent la bărbaţi decât la femei (2/1 până la 3/1).
Carcinoamele tractului urinar superior sunt multifocale, aceşti pacienţi prezentând un
risc crescut de cancere la orice nivel. Probabilitatea de apariţie multifocală este mai
mare la pacienţii cu tumori de dimensiuni mari [1]. Un pacient cu un cancer urotelial de
tract urinar prezintă o probabilitate de 30-50% de a dezvolta şi o tumoră malignă
vezicală, iar circa 2-4% dintre pacienţi cu tumori uroteliale de tract superior vor
dezvolta tumori ale pelvisului renal bilaterale. Pacienţii cu cancer vezical prezintă un
risc de a dezvolta carcinoame de căi excretorii în 2-3% din cazuri [2].
Tumorile ureterale sunt cu mult mai rare, reprezentând 1/4 din incidenţa tumorilor
pelvisului renal.
HISTOLOGIE
Carcinoamele pelvisului renal şi ale ureterului sunt reprezentate în peste 90% din cazuri
de carcinoame uroteliale (carcinoame tranziţionale). Acestea pot prezenta diferenţiere
scuamoasă, glandulară sau mixtă. Mai rar, se întâlnesc carcinoame scuamoase „pure”
sau adenocarcinoame [3].
Carcinoamele in situ (CIS) sunt tipic multifocale, mai cu seamă în formele pielo-
ureterale, (iniţial) papilare şi (în evoluţie) infiltrative.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Elementele sugestive pentru cancerele pelvisului şi ureterului sunt:
• hematuria micro- şi macroscopică;
• durere lombară sau la nivelul punctelor ureterale;
• polachiurie (neoplazia ureterului terminal);
• tumoră lombară palpabilă (stadiu foarte tardiv) [4].
• Diagnosticul se stabileşte obişnuit în urma evidenţierii defectelor de umplere prin
urografie sau pielografie I.V. anterogradă/retrogradă (prin puncţie pielică directă în
cazul imposibilităţii cateterizării ureterale), până la aspectul de rinichi “mut”
urografic.
• Examenul CT poate fi util în definirea extensiei bolii, când tumora a depăşit limitele
căilor excretorii şi invadează parenchimul renal sau ţesutul periuretral.
• Citologia urinară, ghidată eventual după mostre de urină colectate etajat, este
considerată utilă numai în cazurile de pozitivitate.
Trebuie reţinut că rezultatele fals negative sunt frecvente.
404
STADIALIZARE
Stadializarea se face în acord cu sistemul TNM AJCC/UICC 1997 care a rămas
nemodificat în ediţia a 6-a (2002) [4].
TABEL 9-8. Stadializarea TNM a cancerelor pelvisului renal şi a cancerelor ureterale
T (tumora primară)
Ta carcinoame papilare neinvazive
T2 tumora invadează musculara
T3 (numai pentru pelvisul renal) tumora invadează dincolo de musculară în grăsimea
peripelvică sau în parenchimul renal
(numai pentru ureter) tumora invadează dincolo de musculară în grăsimea periureterală
T4 tumora ce invadează organele adiacente sau în grăsimea perinefretică
Lateralitatea nu afectează clasificarea N !
N1 metastaze într-o singură regiune ganglionară, ≤2 cm în dimensiunile maxime (Dmax)
N2 metastază într-un ganglion >5 cm în Dmax sau adenopatii multiple < 5 cm în Dmax
N3 metastaze într-un ganglion > 5 cm în Dmax.

Categoriile pT, pT şi pM corespund categoriilor clinice T, N, şi M.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0a Ta No Mo
Stadiul 0is Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul IV T4 No Mo
Orice T N1-3 Mo
Orice T Orice N M1
Pacienţii pot fi de asemenea clasificaţi cu boală localizată, regională sau metastatică:

Boală localizată
Pacienţii cu boală localizată pot fi subclasificaţi în 3 subgrupe:
Grup 1: tumori low-grade limitate la uroteliu, fără invazie în lamina propria (“papilom” tranziţional
grad I)
Grup 2: tumori grad I-III fără invazie subepitelială sau cu invazie focală microscopică sau
carcinoame papilare cu carcinom in situ şi/sau carcinom in situ oriunde în uroteliu.
Grup 3: tumori high grade care infiltrează pelvisul renal sau parenchimul renal sau ambele, dar
limitate la un rinichi. Infiltraţia musculară a tractusului superior poate să nu fie asociată cu potenţial
de diseminare la distanţă, cum este cazul neoplasmelor vezicii urinare.
405
Boală regională
Grup 4: Extensia tumorii dincolo de pelvisul renal în parenchim sau invazia grăsimii peripelvine sau
perirenale, a ganglionilor, vaselor hilare şi ţesuturilor adiacente.
Boală metastatică
Grup 5: Diseminarea la distanţă.
Fiecare dintre aceste stadii poate fi subclasificat în funcţie de unicentricitate sau

multicentricitate, ultima indicând un stadiu mai invaziv cu un prognostic mai puţin
favorabil. Deşi această clasificare prezintă o importanţă prognostică, nu poate fi
efectuată decât cu ocazia nefrectomiei (tratamentul de elecţie). Se remarcă o incidenţă
crescută a recidivelor la pacienţii care se prezintă cu tumori la nivelul porţiunii
intramurale a ureterului, ce nu au beneficiat de o excizie chirurgicală completă la acest
nivel [5].
PROGNOSTIC
Supravieţuirea globală la 5 ani pentru neoplaziile căilor excretorii este între 30-50%, cu
o medie de supravieţuire de 91,1 luni la pacienţii fără invazia ţesutului conjunctiv şi de
12,9 luni la cei cu invazia tunicii musculare.
• În formele de risc scăzut (Ta, G1-2), supravieţuirea la 5 ani poate atinge 100% după
ureteronefrectomie, dar scade la 60-70% în formele de risc intermediar (grupa 2) cu
T1 multifocal.
• În formele cu risc crescut (CIS, G3 invazive) (grupa 3) supravieţuirea la 5 ani este de
25-28%.
• În formele metastazante, se obţin răspunsuri obiective globale la circa 50% dintre
pacienţi, cu o durată medie de 6-8 luni [6].
• Tratamentul standard al cancerelor căilor urinare excretorii este ureteronefrectomia
radicală, când nu este semnalată existenţa altor focare neoplazice în amonte de
tumoră (30%).
Ureteronefrectomia va fi realizată prin incizie pe cale mediană hipogastrică pentru a
permite deschiderea vezicii, izolarea meatului urinar şi izolarea ureterului pelvin. O a
doua incizie, obişnuit lombară, permite extirparea în întregime a rinichiului şi a
întregului ureter. Intervenţia presupune înlăturarea fasciei Gerota şi a conţinutului său,
extirparea în totalitate a ureterului controlateral şi a unui manşon din vezica urinară.
Atunci când tumora invadează vena renală sau vena cavă, este necesară o procedură mai
extinsă care constă în extracţia trombusului sau rezecţia parţială a venei.
Raritatea neoplaziilor pelvine bilaterale, incidenţa redusă a tumorilor asincrone
controlaterale pe tractul urinar şi creşterea riscului de recidivă distal de tumoră sunt
argumente pentru ureteronefrectomia totală [1,8].
• Deşi eficientă în cazul tumorilor în stadii iniţiale la prezentare, nefrectomia simplă
intrafascială diminuează supravieţuirea la 5 ani a pacienţilor cu tumori infiltrative.
406
• Nu există date concludente care să demonstreze utilitatea radioterapiei (RT) ca
tratament primar al neoplaziilor pelvisului renal şi ureterului sau a unei RT adjuvante
(DT 40-50 Gy) la pacienţii cu carcinoame infiltrative de înaltă malignitate, la care
recidiva locală este apreciată la circa 15%.
În cazurile în care nu este prevăzută chimioterapia adjuvantă, o eventuală RT trebuie să
includă în volumul-ţintă de iradiat şi ganglionii regionali: 45 Gy în fracţii de 1.8 Gy în 5
săptămâni, urmate de o suplimentare (boost) de 5 Gy pe patul tumoral [1,3,8].
Carcinoamele calicelui, ale pelvisului renal şi ale ureterului prezintă trăsături histologic
comune cu carcinoamele vezicale, inclusiv în ceea ce priveşte sensibilitatea la chimio-
şi imunoterapie.
• Pe cale topică sunt active: doxorubicin, epirubicin, mitomicin C, thiotepa şi BCG.
Experienţa clinică s-a orientat spre utilizarea de antracicline şi BCG (acestea
determinând însă importante complicaţii sistemice).
• Pe cale sistemică sunt active: antraciclinele, cisplatin, metotrexat, vinblastin.
Mitomicin C, 5-FU şi ciclofosfamid pot participa la unele asocieri terapeutice.
Procentele de răspuns cu aceste citostatice în monochimioterapie sunt asemănătoare: RR
obiectiv de 25-35% pentru cisplatin, metotrexat, ciclofosfamid, paclitaxel, gemcitabină.
Într-un studiu recent, monochimioterapia cu gemcitabină a determinat RR de 28% [9].
• Dacă pacientul prezintă hematurie semnificativă şi durere datorită tumorii sau
ureteronefrectomiei, chiar în boala avansată loco-regional, este necesar un tratament
simptomatic (antalgice, antiinflamatorii, antispastice).
• În caz de rezistenţă la tratament se vor lua în consideraţie alte modalităţi de tratament
paliativ: de exemplu, radioterapia pentru durerile osoase [11].
Tumorile localizate
Opţiunile standard curente sunt:
• ureteronefrectomia cu excizia orificiului / coleret de mucoasă vezicală periureterală;
• rezecţia segmentară a ureterului, numai când tumora este superficială şi localizată la
nivelul 1/3 inferioare a ureterului.
În curs de evaluare clinică sunt:
• electrorezecţia şi fulguraţiile prin laserterapie, dacă tumora este superficială;
• proceduri chirurgicale conservatorii (rezecţia segmentară, rezecţia ureteroscopică
sau percutană), dacă tumora renală este unică sau rinichiul unic;
• imunoterapia intraureterală sau intrapelvică este limitată de extensia bolii în
pelvisul renal, de acurateţea evaluării extensiei tumorii primare şi de necesitatea
monitorizării active; experienţa cu instilaţie BCG endoureterală este limitată;
• vaporizarea laser/ coagularea prin acces transureteral şi percutan este dependentă de
acurateţea stadializării şi evaluarea adecvată a leziunii ce trebuie coagulată; după
această procedură monitorizarea trebuie să fie strictă [5].
407
Tumorile avansate şi metastatice
Prognosticul pacienţilor cu boală metastatică sau recidivată este în general nefavorabil,
depinzând de sediul recidivei, extensia terapiei primare şi unele consideraţii individuale.
• chimioterapia (cu protocoale care s-au dovedit eficace în cancerele vezicale
metastatice) poate fi aplicată şi carcinoamelor tranziţionale cu alte localizări.
Asociaerile citostatice cel mai frecvent utilizate sunt M-VAC sau GC [10].
URMĂRIRE
Urmărirea pacienţilor cu carcinoame ale căilor excretorii superioare supuşi unei
chirurgii radicale este esenţială. Sunt recomandate analizele funcţiei renale, citologia
urinară şi cistoureteroscopia la fiecare 3 luni timp de 2-3 ani, ulterior mai puţin frecvent.
La pacienţii cu intervenţii chirurgicale conservatorii se recomandă efectuarea periodică
a pielografiei retrograde şi a ureteroscopiei [11].
Bibliografie
1. Shipley WU, Kaufman DS, McDougal WC, et al. Cancer of the bladder and renal pelvis. În: DeVita VT
Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lipincott, Williams & Wilkins, 2005:1185-1191.
2. McCarron JP, Mills C, Vaughan ED. Tumors of the renal pelvis and ureter: current concepts and
management. Semin Urol 1983;1(1):75-81.
3. Lee CT, Hollenbeck B, Wood DP Jr. Ureter, bladder, penis and urethra. În Chang AE, ed. Oncology –an
4. American Joint Committee on Cancer. Renal pelvis and ureter. În: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed.
5. National Cancer Institute. Renal pelvis, ureter (PDQ®): Treatment. Health Professional Version – 2006.
6. Krogh J, Kvist E, Rye B. Transitional cell carcinoma of the upper urinary tract: prognostic variables and
post-operative recurrences. Br J Urol 1991;67(1):32-36.
7. Corrado F, Ferri C, Mannini D, et al. Transitional cell carcinoma of the upper urinary tract: evaluation of
prognostic factors by histopathology and flow cytometric analysis. J Urol 1991;145(6):1159-1163.
8. Mills C, Vaughan ED. Carcinoma of the ureter: natural history, management, and 5-year survival. J Urol
1983;129(2);275-277.
9. Miron L. Cancerele căilor urinare superioare. În: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinică. Iaşi: Editura
Egal, 2001:544-569.
10. Robustelli della Cuna G. Neoplasie dell’apparato urinario: carcinoma della via escretice superiore. În
Bonadonna G, ed. Medicina Oncologica. 6ta ed. Milano: Masson, 1999:979-881.
11. Simons JW, Marshall FF. Kidney and ureter. În: Abeloff MD, Armitaje JO, eds. Clinical oncology. 2nd
408
Cancerul penisului
Cancerul penisului
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul penian este o neoplazie rară, cu o incidenţă de 0,1-7,9/100.000 bărbaţi,
variabilă în funcţie de zona geografică: de la 1-2% din totalul neoplaziilor masculine în
Europa, la 10-19% în unele ţări asiatice şi africane (China, Vietman, Taiwan, Ghana).
Vârsta cea mai frecvent afectată este aceea cuprinsă în decada 5-6 de viaţă [1].
Dovezile epidemiologice sugerează similarităţile cancerului penian cu alte malignităţi.
ETIOLOGIE
• Leziunile peniene precanceroase ca: leucoplakia, eritroplazia Queyrat, carcinomul
intraepitelial (boala Bowen) şi balanita xerotică obliterantă, bolile venerice,
condiloamele acuminate (boala Buschke-Lowenstein) sunt considerate factori
favorizanţi.
• Virusul papiloma uman (HPV), virus cu transmitere sexuală asociat cu infecţiile
anogenitale la bărbaţi şi femei, este considerat de asemenea un factor de risc;
prevalenţa infecţiei este variabilă (22-71%).
• Alţi factori asociaţi: fumatul, fimoza (44-90% din pacienţii cu cancer penian la
prezentare), traumatismele peniene, igiena precară, inactivitatea fizică, istoricul de
rash genital, expunerea terapeutică la radiaţii UV-A şi -B (psoriazis).
• Circumcizia este un factor protector [2].
HISTOLOGIE
Carcinomul in situ (CIS) penian este asimilat de dermatologi şi urologi cu eritroplazia
Queyrat dacă afectează glandul penian, prepuţul sau corpul penisului şi cu boala Bowen
dacă afectează celelalte regiuni genitale sau regiunea perineală.
Virtual, toate cancerele de penis sunt carcinoame epidermoide, cu următoarele subtipuri:
carcinoame verucoase, carcinoame veruciforme, carcinoame bazaloide. Cele din urmă,
deşi mai rare, sunt mai frecvent asociate cu infecţia cu HPV-16 faţă de carcinoamele
scuamoase tipice.
Varietatea de carcinom spinocelular este cea mai frecventă, urmată de cea bazocelulară.
Ambele variante histologice prezintă grade variate de diferenţiere, până la tipul
anaplazic, dar carcinoamele spinocelulare G1 sunt cele mai frecvente.
Carcinoamele neuroendocrine se pot de asemenea întâlni la adult.
Metastazele altor tumori la nivelul penisului sunt rare; pot proveni de la carcinoame
vezicale şi prostatice, precum şi, mai rar, de la alte carcinoame (plămân, pancreas,
rinichi) [3].
DIAGNOSTIC
Elementele diagnostice sugestive pentru cancerul de penis sunt:
• prezenţa unui nodul ulcerat/vegetant, la nivelul glandului / şanţului balano-prepuţial;
• coexistenţa frecventă a fimozei;
• prezenţa adenopatiei inghinale [4].
409
STADIALIZARE
TABEL 9-9. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a tumorilor peniene [5]
T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi definită
Ta carcinom verucos neinvaziv
T2 tumora invadează corpul spongios sau cavernos
T3 tumora invadează uretra sau prostata
T4 tumora invadează alte structuri adiacente
Nx ganglionii regionali nu pot fi caracterizaţi
N1 metastaze într-un singur ganglion inghinal superficial
N2 metastaze multiple sau bilaterale în ganglionii inghinali superficiali
N3 metastaze în ganglionii inghinali profunzi sau în cei pelvini unilaterali sau bilaterali
Mx prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi demonstrată

Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor clinice T, N şi M.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Ta No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T1 N1 Mo
T2 No Mo
T3 No-2 Mo
Stadiul IV T4 Orice N Mo
Orice T N3 Mo
Orice T Orice N M1
PROGNOSTIC
Variabilele clinice (ex. adenopatia inghinală palpabilă) şi tumorale (ex. invazia
vasculară) au fost descrise ca factori prognostici în cancerele peniene.
În stadiile precoce, intervenţia chirurgicală radicală şi/sau RT pot obţine vindecarea la
aproximativ 2/3 dintre pacienţi.
Până în prezent, nu sunt disponibile rezultatele unor studii randomizate care să evalueze
rezultatele diferitelor modalităţi de management al adenopatiilor inghinale la pacienţii
cu şi fără ganglioni palpabili.
În ciuda acestor limitări, astfel de date, asociate cu stadiul histologic al ganglionilor
regionali, sunt uzual folosite în definirea indicilor prognostici de supravieţuire şi în
decizia terapeutică [6].
410
Cancerul penisului
Tratamentul cancerelor peniene este în principal loco-regional (chirurgical şi eventual
radioterapic). Succesul terapiei este în relaţie cu tumora primară şi statusul ganglionar.
La pacienţii cu ganglioni nepalpabili, riscul de metastaze poate fi definit utilizând
factorii histologici predictivi ai tumorii primare:
− risc scăzut: pacienţii cu pT1G1 sau pTa G1-2;
− riscul intermediar: pacienţii cu pT1 G2;
− risc crescut: pacienţii cu pT2-2 sau pT1 G3.
În funcţie de aceste grupe de risc se adoptă atitudinea de supraveghere în grupa de risc
scăzut, şi limfadenectomia este recomandată în grupa de risc crescut. În grupa de risc
intermediar, decizia va avea în vedere prezenţa invaziei vasculare şi/sau limfatice şi
caracteristicile de creştere tumorală [7].
• Introducerea tehnicii de disecţie a ganglionului-santinelă poate înlocui factorii
predictivi în indicaţiile limfadenectomiei.
• Limfadenectomia este eficace pentru pacienţii cu ganglioni inghinali pozitivi, dar
această procedură este asociată cu o morbiditate crescută (30-50%), chiar cu tehnicile
chirurgicale moderne. Limfadenectomia necesită o evaluare prealabilă atentă şi
evaluarea factorilor predictivi.
Stadiul I
Opţiunile terapeutice în acest stadiu includ:
• excizia largă cu circumcizie, este adecvată pentru controlul bolii;
Pentru carcinomul in situ al glandului (ca şi pentru eritroplazia Queyrat sau boala
Bowen), cu sau fără afectare cutanată, opţiunile terapeutice includ:
• aplicarea locală de creme cu 5-fluourouracil (5-FU);
• chirurgia controlată microscopic sau
În tumorile infiltrative ale glandului, cu sau fără afectarea pielii, alegerea tratamentului
se face în funcţie de:
− mărimea tumorii
− extensia infiltrării
− gradul de distrucţie al ţesutului normal
Alte opţiuni terapeutice sunt:
• amputaţia peniană;
• radioterapia (RT) externă sau brahiterapia interstiţială;
• chirurgia controlată microscopic [8,9,10];
• terapia cu laser (YAG sau cu CO2) oferă rezultate excelente în termenii vindecării şi
prezervării funcţiei sexuale [12].
Stadiul II
• alegerea între amputaţia peniană parţială şi cea totală depinde de extensia şi
localizarea bolii.
• RT împreună cu chirurgia „de salvare” este o alternativă.
• terapia laser este în curs de evaluare pentru conservarea penisului (leziuni mici) [12].
411
Stadiul III
Adenopatia inghinală la pacienţii în stadiul III este frecventă, dar poate fi datorată mai
curând infecţiei decât neoplasmului. Dacă aceasta persistă sub tratament antibiotic, sau
la 3-4 săptămâni de la rezecţia leziunii primare infectate, se recomandă limfadenectomia
inghinală bilaterală, deoarece se asociază cu invazia tumorală la >70% din pacienţi.
Opţiunile terapeutice în stadiul III sunt:
• amputaţia peniană totală urmată de limfadenectomia inghinală bilaterală;
• RT postoperatorie poate fi luată în considerare ca alternativă la limfadenectomia
bilaterală, putând reduce incidenţa recidivelor în ganglionii inghinali [11]; studii
clinice în curs evaluează RT asociată cu citostatice în scop de radiosensibilizare;
• asociaţia vincristină, bleomicin, metotrexat a fost considerată eficace atât ca terapie
adjuvantă cât şi neoadjuvantă, înaintea apariţiei protocoalelor cu cisplatin. Protocolul
5-FU şi cisplatin este eficace ca tratament neoadjuvant [12].
Stadiul IV
Nu există un tratament standard curativ pentru cancerele peniene în stadiul IV.
• chirurgia paliativă pentru controlul leziunilor locale şi pentru prevenirea necrozei,
infecţiei şi hemoragiei ce poate rezulta din evoluţia adenopatiilor regionale;
• RT paliativă pentru tumora primară, adenopatiile regionale şi/sau metastazele osoase;
• asocierile de chimioterapice, care au aparent cea mai mare eficacitate în tratamentul
carcinomului penian avansat nechirurgical, sunt în curs de evaluare clinică.
Regimurile actuale oferă rate modeste de răspuns, dar pot facilita chirurgia subsecventă;
se pot utiliza citostaticele clasice: cisplatin, vincristin, bleomicin, metotrexat şi, mai
recent, gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Asocierea cisplatin-5-FU demonstrează
rezultate promiţătoare (supravieţuire mediană de 15-57 luni la pacienţii responsivi) [13].
• asocierea chimioterapiei cu alte metode paliative [12].
Boala recidivată
• Boala recidivată local poate fi tratată cu chirurgie sau RT.
• Pacienţii în eşec după RT iniţială pot fi „salvaţi” prin amputaţia peniană.
URMĂRIRE
În cancerul penian, limfadenectomia poate determina rate crescute de vindecare, chiar
când ganglionii regionali sunt afectaţi. Urologii se confruntă cu dilema alegerii între o
procedură conservatorie (scade morbiditatea) şi una radicală (creşte controlul local).
Urmărirea (examen fizic/autopalpare) se face în funcţie de terapia leziunii primare [6]:
• în tumorile primare tratate conservator – la 2 luni în anii 1-2, la 3 luni în anul 3, şi la
6 luni în anii 4-5;
• după penectomia parţială/ totală – la 4 luni în anii 1-2, la 6 luni în anul 3, şi anual în
anii 4-5;
• dacă ganglionii regionali au fost pozitivi – la 2 luni în anii 1-2, la 3 luni în anul 3, şi
la 6 luni în anii 4-5;
• postlimfadenectomie – la 4 luni în anii 1-2 şi la 6 luni în anul 3; ulterior nu e necesară.
412
Cancerul penisului
Bibliografie
1. Ernstoff D, Heaney JA, Peschel RE. Testicular and penile cancer. Blackwell Science 1998:151-170.
2. Herr HH, Dalbagni GD, Bajorin DF, et al. Cancer of the urethra and penis. În: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams
& Wilkins, 2001:1480-1489.
3. Schwartz RA. Verrucous carcinoma of the skin and mucosa. J Am Acad Dermatol 1995;32(1):1-21.
4. Bezerra AL, Lopes A, Landman G, et al. Clinicopathologic features and human papillomavirus DNA
prevalence of warty and squamous cell carcinoma of the penis. Am J Surg Pathol 2001;25(5):673-678.
5. American Joint Committee on Cancer. Penis. În: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:303-308.
6. Lee CT, Hollenbeck B, Wood DP. Ureter, blader, penis and urethra. În: Chang AE, ed. Oncology – an
7. Shipley WU. Cancer of the bladder and renal pelvis. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of pncology. 7th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2005:
1168-1192.
8. Harty JI, Catalona WJ. Carcinoma of the penis. În: Javadpour N, ed. Principles and management of
urologic cancer. 2nd ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1983:581-597.
9. Lynch DF, Pettaway CA. Tumors of the penis. În: Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, eds. Campbell's
Urology. 8th ed. Philadelphia: Saunders, 2002:2945-2947.
10. Chao KS, Perez CA. Penis and male urethra. În: Perez CA, Brady LW, eds. Principles and practice of
radiation oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1998:1717-1732.
11. McLean M, Akl AM, Warde P, et al. The results of primary radiation therapy in the management of
squamous cell carcinoma of the penis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;25(4):623-628.
12. National Cancer Institute. Penile cancer (PDQ®): Treatment. Health Professional Version – 2006.
14. Pizzocaro G, Solsona E, Algaba F, et al. Guidelines on penile cancer. Eur Urol 2004;46(1):1-8.
413
Cancerul de prostată
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul de prostată (CP) reprezintă una din cele mai frecvente neoplazii în ţările cu
speranţă de viaţă crescută, riscul crescând progresiv cu vârsta. Incidenţa CP în Uniunea
Europeană este de 65/100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de 26/100.000 locuitori/an.
CP este al doilea cancer masculin după cel bronho-pulmonar. În 2004, s-au înregistrat
237.800 cazuri de CP în Europa, iar mortalitatea prin CP a fost de 84.064 cazuri/an (a
patra cauză de deces prin cancer la bărbat după CBP, CCR, tumorile sferei ORL) [1,2].
Vârsta medie la diagnostic este de 71 ani. La pacienţii decedaţi prin alte cauze, un CP
localizat a fost descoperit la autopsie la 8% dintre bărbaţii cu vârste cuprinse între 20-29
ani, şi la 83% dintre cei în categoria 70-79 ani [3].
Screening-ul bărbaţilor sănătoşi utilizând antigenul prostatic specific (PSA) creşte
incidenţa CP şi conduce la supradiagnostic. Efectul screening-ului asupra mortalităţii
prin CP nu este cunoscut [21].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru CP sunt:
• Vârsta înaintată;
• Istoricul familial (riscul creşte de 2 ori la persoanele cu rude de gradul I cu CP);
• Rasa (în S.U.A., incidenţa la negri > albi > asiatici);
• Localizare geografică (incidenţă redusă în Asia, crescută în Scandinavia şi S.U.A);
• Alimentaţia (consumul crescut de grăsimi animale) – posibil, dar nu definitiv [4].
Chemoprevenţia cu finasterid (inhibitor de 5-α-reductază tip II) poate preveni CP cu
grad scăzut sau mediu, dar creşte incidenţa CP de grad crescut [5].
HISTOLOGIE
Adenocarcinoamele reprezintă marea majoritate (95%) a neoplasmelor prostatice. 70%
din adenocarcinoamele prostatice apar în zona periferică, 20% în cea tranziţională şi
10% în zona centrală. Alte tipuri celulare rare de CP includ: adenocarcinoame ductale
(în majoritatea ductelor, se proiectează în uretră), carcinoame tranziţionale (în interiorul
ductelor, cu extensie minimă la acini), sarcoame şi carcinoame cu celule mici [3,4].
DIAGNOSTIC
Pacientul cu boală localizată sau local avansată poate fi asimptomatic, sau poate
prezenta simptome similare cu cele determinate de hipertrofia prostatică benignă (HPB,
adenom de prostată).
CP se poate prezenta clinic sub 4 forme:
• CP latent – neoplazie diagnosticată fortuit, prin biopsie;
• CP incidental – neoplazie diagnosticată anatomopatologic, prin examinarea ţesutului
prostatic excizat chirurgical;
− CP clinic manifest – simptome şi semne prezente; depistare la examenul rectal
• CP ocult – manifestări legate de prezenţa metastazelor (aproape în exclusivitate
osoase), fără evidenţierea tumorii prostatice.
414
Elementele esenţiale pentru diagnosticul CP sunt:
• tuşeul rectal pozitiv;
• creşterea valorilor antigenului specific prostatic (PSA);
• histologie pozitivă la biopsia prostatică;
• simptomatologie de tract urinar jos (disurie, polakiurie) [4].
STADIALIZARE
„Diagnosticul precoce (screening-ul) al CP, la bărbatul asimptomatic se va realiza prin:
evaluarea periodică a PSA, examinarea rectală digitală a prostatei (ERD) şi/sau
examinarea ecografică endorectală. Nu există nici o dovadă că screening-ul în CP
influenţează mortalitatea.
Valorile serice ale PSA trebuie evaluate la pacienţii care se prezintă cu simptome
urinare. Dacă valorile serice totale ale PSA sunt de 0-2 µg/l, probabilitatea de a avea CP
este de 1%; dacă PSA este > 10 µg/l, probabilitatea de CP este de 50%.
Evaluarea de rutină a CP va include: hemoleucograma, fosfataza alcalină, creatinina şi
dozarea PSA. Examinarea clinică se va face prin tuşeu rectal. Examinările imagistice
vor include examinarea ecografică (pentru aprecierea mărimii, formei, structurii
glandulare şi posibilei invazii a capsulei şi/sau a veziculelor seminale) şi radiografia
toracică standard.
Diagnosticul patologic se va efectua din probele de ţesut prostatic obţinute prin biopsie
pe ac, echoghidată. Anatomo-patologul trebuie să raporteze grading-ul tumoral utilizând
fie scala OMS, fie clasificarea Gleason.
Invazia ganglionilor pelvini poate fi apreciată prin biopsie ganglionară laparoscopică
sau prin chirurgie deschisă dacă explorările radiologice nu sunt disponibile.
Scintigrafia osoasă trebuie efectuată dacă este suspectată prezenţa metastazelor osoase,
dacă tumora este slab diferenţiată sau dacă valorile PSA sunt > 10 µg/l.
Se va utiliza sistemul de stadizare TNM al AJCC/UICC, ediţia a 6-a” [6].
TABEL 9-10. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 a CP [6]
T (tumora primară)
Tis carcinom in situ (prostatic in situ neoplasia, PIN)
T1 tumoră clinic inaparentă, nepalpabilă sau neidentificabilă imagistic
T1a tumoră incidentală, formaţiune < 5% din volumul biopsiat
T1b tumoră incidentală, formaţiune > 5% din volumul biopsiat
T1c tumoră identificată prin puncţiebiopsie (creşteri ale valorilor PSA, etc.)
T2 tumoră limitată la prostată
T2a tumoră invadând ½ dintr-un singur lob sau mai puţin
T2b tumoră invadând mai mult de ½ dintr-un singur lob
T2c tumoră invadând ambii lobi
T3 tumoră cu invazie depăşind capsula prostatei
T3a extensie extracapsulară
T3b afectarea veziculelor seminale (s)
T4 tumoră fixată sau invadând structurile adiacente: colul vezicii urinare, sfincterul extern al
rectului, muşchii ridicători anali, peretele pelvin
415
N (adenopatiile loco-regionale) – ganglionii pelvini de sub bifurcaţia arterelor iliace comune
No adenopatii regionale absente
N1 adenopatii regionale prezente
M1a metastaze în ganglionii limfatici non-regionali
M1b metastaze osoase
M1c metastaze în alte sedii
pTNM Clasificarea histologică

Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor clinice T, N, M.
Nu există o categorie pT1, datorită insuficienţei ţesutului prelevat.
Grading histologic
Gx gradul histologic nu poate fi evaluat
G1 bine diferenţiat (Gleason 2-4)
G2 moderat diferenţiat (Gleason 5-6)
G3-4 slab diferenţiat (Gleason 7-10)
Scorul Gleason este preconizat ca sistem de grading de preferinţă; utilizarea termenilor „clasici”
(bine diferenţiat, moderat diferenţiat şi puţin diferenţiat) nu se recomandă.
Gruparea pe stadii
Stadiul I Tis-1a No Mo G1
Stadiul II T1a No Mo G2-4
T1b-c No Mo orice G
T2 No Mo orice G
Stadiul III T3 No Mo orice G
Stadiul IV T4 No Mo orice G
orice T N1 Mo orice G
orice T orice N M1 orice G
Stadializarea TNM este completată de gradingul tumoral şi de valorile PSA. Valori ale
PSA de 10 ng/ml constituie pragul între benign şi malign, valori mai mari indicând de
multe ori prezenţa bolii metastatice.
PROGNOSTIC
Factorii prognostici la momentul diagnosticului CP sunt:
• Vârsta
• Stadiul bolii, gradul de diferenţiere tumorală (scorul Gleason);
• Nivelul PSA, nivelul fosfatazei acide serice [2,3,4];
• Ploidia ADN (diploidia este benefică în stadiile III şi IV).
Sunt identificate 3 grupe de risc:
• risc scăzut: pacienţii cu T1-T2a, PSA < 10 ng/ml şi scor Gleason < 7 (interval liber
de boală la 5 ani de 70-90%);
• risc intermediar: pacienţi cu T2b-T3a, PSA = 10-20 ng/ml şi scor Gleason = 7
(interval liber de boală la 5 ani de 50-70%);
• risc crescut: pacienţi cu T3b, PSA > 20 ng/ml şi scor Gleason > 7 (interval liber de
boală la 5 ani de 50%) [5].
416
• Prostatectomia pe cale retropelvină, asociată cu limfadenectomia pelvină, este
preferată de mulţi chirurgi.
• Abordul suprapelvin constă din limfadenectomie de stadializare şi prostato-vezi-
culectomie.
• Disecţia ganglionilor pelvini nu este necesară la pacienţii cu tumori T1c ale căror
nivele de PSA sunt < 10 ng/ml, cu un scor Gleason < 7.
• Formula de apreciere a riscului de pozitivitate a ganglionilor pelvini este [8]:
% ganglioni pelvini pozitivi = 2/3 x PSA + (scor Gleason 5-6) x 10
Deşi utilizată larg în tratamentul CP localizate, prostatectomia radicală rămâne

controversată în ceea ce priveşte beneficiul de supravieţuire. Se înregistrează reduceri
cu 26% ale mortalităţii generale, cu 44% ale mortalităţii specifice prin CP, cu 40% ale
riscului de boală metastatică şi cu 67% ale riscului de progresie locală la pacientul cu
prostatectomie radicală comparativ cu monitorizarea activă (watchful waiting), dar acest
beneficiu a fost observat numai la pacienţii cu vârste < 65 ani [7].
Complicaţiile chirurgiei includ: mortalitate perioperatorie (2%), impotenţă (35-60%),
stricturi uretrale, incontinenţă urinară (> 30%) şi pentru materii fecale (10-20%) [2,9].
• Radioterapia (RT) externă este utilizată pentru tratamentul formelor localizate de CP
(T1, T2 şi chiar T3).
• Pacienţii cu tumori pT3 sau cu margini chirurgicale pozitive trebuie să primească RT
adjuvantă.
RTE determină rezultate comparabile cu prostatectomia radicală în termenii
supravieţuirii la 5-10 ani. Controlul local al tumorii este obţinut în 80-90% din cazuri.
Recidivele survin local în 10% din cazuri, la distanţă în 50-65% din cazuri şi ambele în
25-30% din cazuri.
Se utilizează o tehnică de iradiere pe 4 câmpuri care protejează structurile normale. RTE
curentă standard utilizează doze totale (DT) de 70 Gy în 7-8 săptămâni.
• RT externă conformaţională creează o prezentare tridimensională a structurilor ţintă
ce permite o structurare ţintită a unui volum destinat unor doze de iradiere crescute
faţă de RT clasică (DT ≤ 80 Gy) [2,9].
Rezultatele preliminarii ale utilizării RT conformaţionale indică o reducere a
morbidităţii acute şi precoce.
• Brahiterapia interstiţială cu palladium (103Pa) sau iod radioactiv (125I) este utilizată la
pacienţii cu tumori T1-2, PSA < 10 ng/ml, scor Gleason < 6, ca:
− boost după RTE, prin metodele de afterloading (implante de iridium pe cale perineală);
− terapie unică, doză crescută locală via implante de 125I sau 103Pa în prostata lăsată pe loc.
• Radioterapia cu scop paliativ (simptomatic), DT 20-30 Gy, în special pe segmentele
osoase cu metastaze dureroase, fracturi patologice sau semne de compresiune.
Supravieţuirea la 10 ani după radioterapia cu intenţie curativă în CP este în funcţie de
stadiul bolii: T1 – 79%, T2 – 66%, T3 – 55% şi T4 – 22% [8].
417
Complicaţiile radioterapiei pot fi:
• acute (în cursul tratamentului): cistite, proctite, enterite şi astenie;
• pe termen lung: impotenţă, incontinenţă (3%), motilitate intestinală crescută (10%) şi
stricturi uretrale (RT trebuie amânată 4 săptămâni după rezecţia transuretrală a
prostatei – TUR-P) [9].
Deoarece CP este o tumoră dependentă de androgeni chiar şi în stadiile iniţiale, hormonoterapia
precoce reprezintă tratamentul de elecţie în toate stadiile de boală.
Iniţial, hormonoterapia (HT) a fost medicaţia stadiilor avansate de CP, când pacientul
dezvoltă metastaze detectabile clinic sau radiografic.
În prezent, datele disponibile sugerează că hormonoterapia administrată imediat la
pacientul presimptomatic ameliorează calitatea vieţii şi prelungeşte supravieţurea.
Hormonoterapia imediată la pacienţii cu CP metastatic ameliorează supravieţuirea cu
3-4 luni, dar cu preţul unei toxicităţi secundare mai pronunţate.
A fost identificat un beneficiu de supravieţuire de 3-4 luni şi la pacienţii cu CP non-me-
tastatic (7% în metanalize) atunci când hormonoterapia a fost administrată precoce, vs.
tratamentul tardiv [5,9].
Privarea de androgeni
► Orhiectomia bilaterală
• Castrarea chirurgicală reprezintă „standardul de aur” pentru reducerea nivelului de
testosteron circulant.
► Analogii de hormoni gonadotropinici hipofizari (analogii LH-RH)
• Leuprolid acetat (Lucrin® 7,5 mg S.C. lunar), goserelin acetat (Zoladex® 3.6 mg S.C.
lunar) sau triptorelin (Diphereline® 3.75 mg lunar I.M.) reglează eliberarea
hormonului luteinizant (LH) şi determină castrarea chimică.
• Aceşti agenţi menajează pacientul de traumatismul psihic al castrării chirurgicale, dar
reprezintă o medicaţie cu un preţ de cost crescut, cu administrare permanentă [2].
► Blocarea receptorului de testosteron
Antiandrogenii (steroidieni/ nesteroidieni) blochează intrarea dihidrotestosteronului
(DHT), metabolit al testosteronului, în nucleul celular prostatic.
• Antiandrogenii steroidieni, dintre care mai cunoscuţi sunt megestrol acetat
(Megace®), ciproteron acetat (Androcur®) şi bicalutamid (Casodex®), au acţiune
predominant antiandrogenică şi variabil progestinică şi glucocorticoidă. Mai frecvent
utilizat, Androcur® 4-6 capsule de câte 50 mg/zi a determinat în studii comparative o
acţiune terapeutică echivalentă cu orhiectomia şi estrogenii [10].
• Antiandrogenii nesteroidieni cuprind antiandrogenii „puri” (fără acţiune gonadică, ce
acţionează mai mult periferic decât testicular şi suprarenal), cum ar fi flutamid şi
nilutamid. Flutamid® (250 mg x 3/zi) prezintă o eficacitate identică cu
dietilstilbestrol (DES) – răspuns terapeutic 80%, cu avantajul unei toxicităţi mai
reduse (conservarea libidoului). Nilutamid (Anandron®) (50 mg x 3/zi) este un
antiandrogen nesteroidian cu proprietăţi similare cu flutamida [10].
► Blocajul androgenic total (BAT)
La pacienţii trataţi prin castrare chirurgicală sau inhibitori de LHRH, asocierea unui
antiandrogen poate determina răspunsuri la 30-40% din cazuri.
418
• BAT prin orhiectomie (sau analogi de GnRH) plus ciproteron acetat 2 tb x 2/zi (sau
flutamid 1 cp x 3/zi) nu este probat ca tratament de linia I, dar este rezonabil ca
terapie de linia a doua la pacienţii cu simptome minime de boală şi status de
performanţă bun. Meta-analizele actuale au demonstrat că BAT nu este mai eficace
decât castrarea chirurgicală sau medicală.
Blocajul androgenic total nu este recomandat ca tratament standard în CP metastatice:
nu creşte supravieţuirea, dar creşte costurile !
Castrarea hormonală are efecte secundare importante: impotenţă, scăderea libidoului,
bufeuri, osteoporoză, astenie musculară, ginecomastie, diaree, tromboembolism [10].
Estrogenii
Alături de orhiectomie, estrogenii au reprezentat tratamentul de elecţie în CP metastatic.
Principalul mecanism de acţiune este blocarea secreţiei hipofizare de LH şi reducerea
consecutivă a producţiei de testosteron din celulele Leydig testiculare, prin inhibarea
secreţiei de 5-α-reductază şi scăderea cu 30% a sintezei androgenilor suprarenali.
• Dietilstilbestrol (DES) 1-3 mg/zi este uşor de administrat, relativ ieftin, şi determină
scăderea nivelelor serice de testosteron în decurs de 1-2 săptămâni.
− În unele situaţii de urgenţă, când se intenţionează scăderea rapidă a valorilor
testosteronului seric (dureri osoase severe, simptome de compresiune medulară), se poate
recurge la DES difosfat 1 mg/zi I.V. sau P.O. 1-3 mg/zi, 2-4 săptămâni.
− DES asociază, numai la doze medii/mari, toxicitate cardiovasculară (edeme, insuficienţă
cardiacă, infarct miocardic, tromboembolism, flebite); ginecomastia este frecventă.
• Estramustin (Emcyt®, Estracyt®) – produs combinat, care asociază un agent alkilant
şi estradiol – este utilizat în prezent mai mult după eşecul altor terapii hormonale.
• Clortrianisen (Clanisen®, Tace®) – estrogen de sinteză – administrat continuu în doze
de 24-48 mg/zi (1-2 cp/zi), a fost terapia de elecţie înaintea apariţiei antiandrogenilor;
efectele secundare reduse, preţul de cost mic îl fac în continuare accesibil.
Utilizarea estrogenilor a căzut în desuetudine datorită profilului efectelor secundare
(frecvenţa crescută a complicaţiilor cardio-vasculare, fenomenelor tromboembolice,
tulburărilor gastro-intestinale şi, ocazional, retenţie lichidiană) şi mortalităţii ridicate,
mai ales la pacienţii cu predispoziţie la boli cardio-vasculare [11].
Progestinele (progestativele)
• Agenţii progestativi (medroxiprogesteron acetat: Provera®, DepoProvera® 1 g/zi
P.O., megestrol acetat: Megace®) inhibă eliberarea de LH din hipofiză şi scad
capacitatea de legare a DHT de receptorul pentru androgeni.
Rolul agenţilor progestinici în CP este limitat, datorită rezultatelor inferioare.
TABEL 9-11. Rezultatele hormonoterapiei ablative în CP avansate [8]
Orhiectomie = Analog LHRH

DES (1 mg x 2/zi) = Analog LHRH
DES (1 mg x 2/zi) < Estramustin
Megestrol acetat < DES (1 mg x 2/zi)
Antiandrogen < DES (1 mg x 2/zi)
Analog LHRH + Antiandrogen > Orhiectomie sau Analog LHRH
Orhiectomie + Antiandrogen = Orhiectomie
DES, dietilstilbestrol; LHRH, luteinizing hormone releasing hormone; =, echivalent; <, inferior; >, superior
419
Terapia de linia a doua
După eşecul primei linii de tratament hormonal, indicaţia celei de-a doua linii de
hormonoterapie sau a chimioterapiei va fi stabilită numai pe baza simptomelor clinice şi
nu pe baza măsurării valorilor PSA !
Odată ce CP „scapă” controlului mijloacelor hormonale de primă intenţie, pacientul
prezintă o durată medie de supravieţuire de circa 9-12 luni, în funcţie de tratamentul
secundar aplicat. Există un număr de modalităţi terapeutice paliative care pot fi utilizate
în cazul progresiei bolii după HT ablativă: manipularea hormonală secundară,
chimioterapia citotoxică, radioterapia externă, terapiile izotopice şi bisfosfonaţii.
• Prima modalitate de abord terapeutic a unui pacient cu CP care a devenit refractar la
ablaţia hormonală este de obicei o a doua manevră hormonală: administrarea unui
antiandrogen / prednisolon 5 mg/zi (determină supresia glandei corticosuprarenale,
care continuă să sintetizeze nivele reduse de androgeni după orhie4ctomie). O altă
manevră eficace, dar mai toxică, este utilizarea de estrogeni [12].
• Estramustin (400-600 mg/zi P.O. utilizat singur, sau 280 mg/m2/zi P.O. în asociere
cu alţi agenţi, în 2 prize zilnic, zilele 1-5, la fiecare 3 săptămâni, este o combinaţie de
estradiol legat la un radical nitrogen muştar la C17 şi funcţionează atât ca estrogen,
cât şi ca inhibitor al fusului mitotic şi al genei MDR1. Răspunsurile cu acest
medicament sunt evaluate la 80% la cei netrataţi anterior şi de 20% la cei
hormonorezistenţi. Este cotat cu activitate modestă dar este asociat cu toxicitate
semnificativă gastro-intestinală.
• Mitoxantron (Novantron®) în doză de 12 mg/m2 asociat cu prednison determină
rezultate superioare faţă de prednison singur în termenii combaterii durerii, dar nu şi
ai răspunsului valorilor PSA sau supravieţuirii [12].
• Taxanii (în special docetaxel) prezintă activitate în CP.
• La pacienţii trataţi anterior prin BAT, sistarea administrării flutamidei poate
determina remisiuni parţiale în 29% din cazuri, cu o durată medie de 2-6 luni (efectul
iniţial antagonist devine agonist) [13].
• Ketoconazol (Nizoral®), derivat imidazolic cu acţiune antimitotică în doze mari,
provoacă inhibarea complexului CYP450 ce intervine în funcţionarea sistemelor
enzimatice ale steroidogenezei şi modularea metabolismului acidului retinoic.
Ketoconazol P.O. 200 mg x 3/zi, apoi 400 mg x 3/zi + hidrocortizon 20 mg P.O. x
2/zi determină rate de răspuns (RR) de 35-50%. Efectele secundare ale ketoconazol
sunt: intoleranţă gastro-intestinală, uscăciunea pielii şi creşterea transaminazelor
hepatice, tulburări trofice unghii, insuficienţă suprarenală [8,14].
• Bicalutamid (Casodex®) 150 mg/zi simultan cu orhiectomia sau analogii LH-RH, se
recomandă în CP avansate. Prezintă un profil farmacologic mai favorabil, dar este
semnificativ mai scump. Reacţiile adverse pot fi: bufeuri, prurit, mastodinie, diaree,
greţuri, vărsături şi diaree.
• Aminoglutetimid 250 mg x 2/zi (asociat cu hidrocortizon 20 mg/zi P.O. x 2/zi) este
un anticonvulsivant ce s-a dovedit eficace în blocajul transformării colesterolului în
pregnenolon. Pacienţii pretrataţi hormonal pot beneficia de aminoglutetimid,
remisiunile obiective fiind totuşi rare (< 20%). Efectele secundare sunt: tulburări
digestive, hipotensiune ortostatică, astenie, ataxie, hipotiroidism, edeme periferice,
stări depresive, rash cutanat şi perturbări ale funcţiei hepatice [8,15].
• Prednison 10-20 mg/zi a demonstrat o ameliorare simptomatică şi remisiuni în 20%
din cazuri (reducerea valorilor PSA la pacienţii hormonorezistenţi) [8,10].
420
Chiar după sistarea anti-andogenilor, unii pacienţi pot prezenta beneficii prin
schimbarea claselor de antiandrogeni sau iniţierea tratamentului cu aminoglutetimid,
ketoconazol sau glucocorticoizi, un eventual răspuns trebuind aşteptat după o lună.
Cancerul de prostată a fost iniţial recunoscut ca neresponsiv la chimioterapie (CHT),
paliaţia bolii simptomatice rămânând scopul principal al CHT [11,12].
Monochimioterapia
Un număr mare de citostatice au fost testate de-a lungul timpului în diverse studii. Cel
mai frecvent au fost utilizate în monoterapie cisplatin, ciclofosfamid, 5-FU, metotrexat,
şi respectiv docetaxel, paclitaxel, epirubicin, vinorelbin dintre noii agenţi [2,10].
Polichimioterapia
În practica curentă se recomandă regimurile [8]:
2
Mitoxantron 12 mg/m² (DT cumulativă 140 mg/m ) I.V. ziua 1
Prednison 5 mg x 2 /zi P.O. zilele 1-14
RR 33%
Ameliorează calitatea vieţii, dar nu şi supravieţuirea fără semne de boală (DFS) sau supravieţuirea generală (2
studii randomizate vs. steroizii singuri).
Docetaxel 80-100 mg/m² I.V. ziua 1

Prednison 5 mg x 2/zi P.O. zilele 1-14
Toxicitate de grad III-IV: leucopenie (32%), infecţii (5.7%), anemie (4.9%), astenie (4.5%).
Supraveţuirea vs. mitoxantron/ prednison creşte de la 16,5 luni la 18,9 luni, reducând ricul de deces cu 24%.
2
2
Estramustin 280 mg/m P.O. ziua 1
RR 50%
2
Estramustin 280 mg/m x 2/zi P.O. ziua 1
2
Paclitaxel 120 mg/m I.V. (perfuzie 96h) ziua 2 sau
2
Docetaxel 70 mg/m I.V. (perfuzie 1h) ziua 2
RR 65% (rezultate similare)
Estramustin 15 mg/kg/zi x 2/zi P.O. zilele 1-21

2
Etoposid 50 mg/m /zi P.O. zilele 1-21
Tratamentul sistemic: Noi agenţi

• Sunt reprezentaţi de epotilone, o nouă clasă de stabilizatori ai microtubulilor fusului
de diviziune care prezintă rezultate promiţătoare pe liniile de cultură celulară de CP,
inclusiv pe liniile androgen-rezistente [20].
Un studiu randomizat cu un analog semisintetic de epotilone, cu sau fără estramustin,
este în curs de evaluare, cu rezultate preliminare încurajatoare [19].
421
Concluzii practice
• Iniţial s-a considerat că CHT prezintă un efect minim în CP hormonorefractar:
− 1990 – asocierea mitoxantron cu prednison ameliorează calitatea vieţii, comparativ cu
steroizii singuri, dar nu şi supravieţuirea;
− 2004 – asocierea docetaxel cu prednison induce beneficii de supravieţuire, determinând de
asemenea un mai bun control al durerii şi scăderea PSA la un procent crescut de pacienţi.
• Tratamentul de linia a doua la pacienţii cu CP hormonorefractar nu este foarte clar.
Mitoxantron poate induce răspunsuri la 6-15% din pacienţii în eşec la docetaxel, iar
docetaxel poate determina RR de 44-85% după eşecul mitoxantron.
• Alte chimioterapice (satraplatin, inhibitorii de microtubuli) prezintă o oarecare
activitate în CP hormonorefractare, dar locul acestora rămâne de precizat [19,20].

Este adesea dificilă în CP, deoarece numeroşi pacienţi nu prezintă leziuni măsurabile.
• Valorile PSA şi PAP sunt adesea crescute putând fi urmărite ca marker de răspuns.
• Scintigrafia osoasă este dificil de interpretat, deoarece zonele hiperfixatoare pot
reflecta fie prezenţa bolii, fie reacţia osului ca răspuns la progresia tumorii.
TABEL 9-12. Criterii de răspuns în CP (National Prostatic Cancer Project şi EORTC)

Răspuns complet (RC)
- NCPC: Dispariţia completă a tuturor leziunilor, absenţa noilor leziuni
Antigen specific prostatic (PSA) şi fosfataza acidă prostatică (PAP) cu valori normale
Recalcificarea leziunilor osteolitice
Normalizarea funcţiei hepatice şi dispariţia hepatomegaliei dacă aceasta a fost prezentă
Greutate corporală stabilă, absenţa simptomelor
Status de performanţă normal
- EORTC: Nu specifică
Răspuns parţial (RP)

- NCPC (una dintre următoarele condiţii):
Recalcifierea a ≥ 1 leziuni osteolitice
Reducerea cu > 50% a regiunii patologice la scintigrafia osoasă
Diminuarea cu 50% a cel puţin unei leziuni măsurabile
Diminuarea cu > 50% a hepatomegaliei
Absenţa noilor leziuni
Normalizarea PSA şi PAP
Greutatea corporală şi statusul de performanţă stabile
- EORTC (absenţa progresiei şi una din următoarele condiţii):
Scintigrafie osoasă normală şi recalcificarea leziunilor osteolitice
Diminuarea cu 50% a tumorii primitive
Normalizarea PAP şi PSA dacă acestea erau iniţial crescute
Boală stabilă (BS)

- NCPC (toate condiţiile următoare):
Nici o leziune nouă sau creşterea < 25% a leziunilor existente
Diminuarea valorilor PAP
Absenţa creşterii leziunilor osoase
Hepatomegalia (dacă este prezentă) nu înregistrează o creştere > 30%
Status de performanţă şi greutate corporală fără variaţii
- EORTC: Nu specifică
422
Boală progresivă (BP)
- NCPC (una dintre următoarele condiţii):
Scădere ponderală sau a statusului de performanţă cu > 10%
Apariţia de noi leziuni
Creşterea cu > 25% a leziunilor prezente
Apariţia anemiei şi a ureterohidronefrozei (obstrucţie urinară), dacă nu erau prezente
- EORTC (una dintre următoarele condiţii):
Apariţia de noi leziuni osoase sau viscerale
Creşterea cu > 25% a leziunilor existente
Creşterea cu > 50% a tumorii primare
Strategia abordării terapeutice a CP prezintă în continuare multe aspecte controversate.
Concepţia europeană este reflectată de recomandările de terapie ale European Society of
Medical Oncology (ESMO) şi ghidul European Association of Urology (EAU) [7,16].
CP localizat (T1-4, No, Mo)
Nu există un consens general asupra terapiei optime în CP localizat. Dacă stadializarea
este corectă, supravieţuirea la 10 ani va fi de 90-94%, cu toate mijloacele de tratament.
• Decizia de tratament trebuie bazată pe stadiul clinic şi clasificarea histo-patologică,
precum şi pe vârsta pacienţilor, condiţia fizică generală şi comorbidităţile existente.
• În CP localizat, cu risc scăzut, tehnicile chirurgicale şi radioterapice diferite
determină rezultate asemănătoare, dar efectele toxice sunt diferite.
Tratamentul tumorilor T1a
• Urmărirea fără tratament (supraveghere „armată”, watchful waiting) este tratamentul
standard la pacienţi cu:
− tumori bine/moderat diferenţiate
− simptome minime/absente
− speranţă de viaţă < 10 ani
La pacienţii cu speranţă de viaţă > 10 ani se recomandă restadializarea prin ecografie transrectală
şi biopsie (grad de recomandare B).
• Prostatectomia radicală (± limfadenectomie pelvină) este opţională la pacienţii
tineri, cu speranţă de viaţă lungă, în special cu tumori G3 (grad de recomandare B).
• Radioterapia este opţională la pacienţii tineri, mai ales în tumorile slab diferenţiate.
În rezecţia transuretrală a prostatei (TUR-P) se înregistrează o incidenţă mai crescută a
complicaţiilor, mai ales pentru RT interstiţială (brahiterapie) (grad de recomandare B).
Tratamentul tumorilor T1b-T2b
• Watchful waiting se poate recomanda la pacienţii:
− asimptomatici sau cu simptome minime
− cu tumori bine diferenţiate (G1)
− cu speranţă de viaţă < 10 ani
− care nu acceptă complicaţiile unui tratament mai agresiv (grad de recomandare B)
• Prostatectomia radicală (± limfadenectomie pelvină) este tratamentul standard la
pacienţii tineri cu speranţă de viaţă > 10 ani, care acceptă complicaţiile tratamentului
(grad de recomandare A). Determină reducerea mortalităţii specifice faţă de watchful
waiting (4,6% vs. 8,9%), dar nici o diferenţă în supravieţuirea generală.
423
• Radioterapia (RT) se recomandă la pacienţii:

− cu o speranţă de viaţă < 10 ani, care acceptă complicaţiile tratamentului
− cu tumori slab diferenţiate (se recomandă tratament multimodal)
− cu complicaţii la chirurgie
− cu stare generală deteriorată (grad de recomandare B)
• Hormonoterapia (HT) se poate administra la pacienţi simptomatici, care necesită
paliaţie şi care nu pot suporta tratamentul curativ (grad de recomandare C).
Androgenii determină rezultate mai puţin bune decât watchful waiting şi nu sunt
recomandaţi (grad de recomandare A).
• Tratamentul combinat poate consta în:
− terapie neoadjuvantă + prostatectomie radicală: nu determină un beneficiu cert (grad de
recomandare A);
− terapie neoadjuvantă + radioterapie: control local mai bun (grad de recomandare B);
− HT (2-3 ani) + RT: superioară radioterapiei singure pentru tumorile slab diferenţiate (grad
de recomandare A).
Tratamentul tumorilor T3-T4
• Urmărirea fără tratament este considerată adecvată la pacienţii:
− asimptomatici
− cu tumori bine şi moderat diferenţiate
− cu speranţa de viaţă < 10 ani (grad de recomandare C)
• Prostatectomia radicală este opţională la pacienţi selectaţi, cu T3a şi speranţă de viaţă
> 10 ani (grad de recomadare C).
• Radioterapia, în doze totale > 66-70 Gy (1.8-2.0 Gy/fracţie, 6-7 săptămâni), pare să
determine beneficii la pacienţii cu T3 şi speranţă de viaţă > 10 ani.
• Se recomandă asocierea concomitentă a hormonoterapiei (grad de recomandare A).
Supresia androgenică practicată înaintea, în timpul, sau după radioterapia externă (RTE) reduce
progresia tumorală, ameliorează controlul local şi supravieţuirea generală în CP de risc crescut
sau local avansat (T2-T4). Nu sunt disponibile suficiente date pentru a face o recomandare bazată
pe evidenţe, dar în studiile clinice durata hormonoterapiei este de la 3 luni la 4 ani.
Ginecomastia dureroasă poate fi tratată prin RTE mamară (DT 8-15 Gy în 1-3 fracţii)
administrată în 1-2 săptămâni înaintea iniţierii terapiei androgenice.
• Hormonoterapia determină rezultate mai bune decât urmărirea fără tratament la
pacienţii simptomatici, cu status funcţional depreciat, cu tumori extensive şi nivele
crescute ale PSA (< 25 ng/ml) (grad de recomandare A).
• Tratamentul combinat poate consta în:
− radioterapie + HT: rezultate mai bune decât RT singură (grad de recomandare A).
− tratament neoadjuvant + prostatectomie radicală: nu a indus un avantaj demonstrat (grad
de recomandare B).
CP cu ganglioni pozitivi (N+, Mo)
• Watchful waiting este o opţiune posibilă la pacientul asimptomatic, mobilizabil, dar
poate avea un efect negativ asupra supravieţuirii (grad de recomandare C);
• Hormonoterapia reprezintă standardul terapeutic (grad de recomandare A);
• Prostatectomia radicală nu este o opţiune standard (grad de recomandare C);
• Radioterapia nu este o opţiune standard (grad de recomandare C);
• Tratamentul combinat – nu există o opţiune standard (grad de recomandare B).
424
CP metastatic (M1)
• Watchful waiting nu este o opţiune standard; poate determina reducerea supravieţuirii
sau complicaţii mai numeroase faţă de HT imediată (grad de recomandare B);
• Hormonoterapia este terapia standard; nu se va temporiza la pacientul simptomatic
(grad de recomandare A).
Linia I de tratament hormonal este reprezentată de privarea androgenică, prin castrare
chirurgicală (orhiectomie) sau medicală (analogi de LH-RH). Castrarea medicală trebuie asociată
cu administrarea unui antiandrogen (blocajul androgenic total, BAT) timp de 4 săptămâni. Nu
există argumente că prelungirea BAT peste acest interval ar determina un beneficiu suplimentar.
În linia II de tratament hormonal există mai multe opţiuni, printre care antiandrogenii (ciproteron
acetat, flutamid, bicalutamid, nilutamid), corticosteroizii şi progestinele.
Tratamentul bolii hormonorezistente se va face cu corticosteroizi, chimioterapie, radioterapie
externă, radioizotopi, antiinflamatorii, opioide şi bisfosfonaţi.
• Chimioterapia (docetaxel, mitoxantron, estramustină) asociată cu prednison poate
palia durerea, dar prezintă un efect modest asupra supravieţuirii [13].
• Tratamentul antalgic (medicaţie antiinflamatorie, opioide) este extrem de important.
Paliaţia durerii osoase se poate efectua cu radioterapie externă sau radioizotopi.
• Prostatectomia radicală nu se recomandă (grad de recomandare C).
• Radioterapia nu se recomandă (grad de recomandare C).
• Tratamentul combinat – nu există opţiuni standard (grad de recomandare C).
TABEL 9-13. Strategii terapeutice în CP (recomandări ESMO 2005) [5]
- Watchful waiting T1-2NoMo, speranţă de viaţă <10 ani, Gleason 2-4, simptomatologie
absentă sau minimă
- Prostatectomia radicală + T1b-2NoMo, speranţă de viaţă > 10 ani, Gleason 2-10
limfadenectomia pelvină
- Brahiterapia prostatică T1b-2NoMo, speranţă de viaţă > 10 ani, Gleason < 6, PSA <15 µg/l
- Radioterapia externă T1b-4, Gleason 10
- Terapia antiandrogenică T1-3NoMo, Gleason 2-10.
CP recidivat după terapiile cu intenţie curativă

Se vor întreprinde investigaţii pentru evaluarea probabilităţii recidivei locale singure
şi/sau a metastazelor la distanţă.
Factori sugestivi pentru posibilitatea existenţei unei recidive la distanţă sunt:
• tumorile slab diferenţiate;
• creşterea precoce sau rapidă a valorilor PSA.
Tratamentul poate fi ghidat în funcţie de sediul recidivei, starea generală a pacientului şi
preferinţele personale. Studiile imagistice prezintă o valoare limitată, numai la pacienţii
cu valori ale PSA crescute precoce [14].
Recomandări EAU 2006 [16]:

Recidiva locală după prostatectomia radicală
„Pacienţii sunt candidaţi pentru radioterapia „de salvare”. RT poate fi administrată până
la doze totale de cel puţin 64 Gy, preferabil înainte ca valorile PSA să crească peste 1,5 ng/ml.
La ceilalţi pacienţi, cea mai bună ofertă o reprezintă monitorizarea activă (watchful
waiting) cu introducerea terapiei hormonale (grad de recomandare B).
425
Recidiva locală după radioterapie
La pacienţi selectaţi poate fi propusă prostatectomia radicală (sau alte eforturi curative),
cu condiţia asumării de către aceştia a riscului foarte crescut de complicaţii.
La ceilalţi pacienţi, cel mai bun tratament este monitorizarea activă (watchful waiting)
cu hormonoterapia administrată ulterior (grad de recomandare C).
Recidiva la distanţă ± recidivă locală
Sunt disponibile unele date care susţin că administrarea precoce a hormonoterapiei oferă
un beneficiu în termenii amânării progresiei, în comparaţie cu hormonoterapia tardivă;
rezultatele sunt însă contradictorii.
Terapiile locale nu sunt recomandate, cu excepţia existenţei unor raţiuni paliative (grad
de recomandare B).
Hormonoterapia de linia a doua
Se recomandă sistarea terapiei odată ce este înregistrată creşterea valorilor PSA (grad de
recomandare B).
După 4-6 săptămâni de la întreruperea hormonoterapiei cu flutamid sau bicalutamid,
efectele clinice vor deveni aparente (grad de recomandare B).
Nu există recomandări clare pentru manipularea hormonală de linia a doua, deoarece,
datele studiilor clinice randomizate sunt limitate (grad de recomandare C).
La pacienţii în eşec după hormonoterapie, asocierea anti-androgenilor, sistarea unui
anti-androgen, utilizarea inhibitorilor de aromatază, a hormonilor steroidieni sau
estrogeni determină răspunsuri ale valorilor PSA în 10-15% din cazuri. Eventual, se va
continua tratamentul cu un agonist de LH-RH pentru a controla subpopulaţia celulară
hormonosensibilă.
Formele hormonorezistente
La pacienţii care nu prezintă decât valori crescute ale PSA, trebuie înregistrate două
creşteri consecutive peste nivelul prealabil pentru a se putea recomanda iniţierea
chimioterapiei (CHT) (grad de recomandare B).
Pentru a asigura interpretarea corectă a eficacităţii terapiei, valorile preterapeutice ale
PSA trebuie să fie > 5 ng/ml (grad de recomandare B).
Fiecare pacient trebuie să fie informat asupra potenţialelor beneficii, dar şi asupra
efectelor secundare ale chimioterapiei (grad de recomandare C).
Monoterapia cu docetaxel 75 mg/m2 I.V. la fiecare 3 săptămâni a demonstrat un
beneficiu semnificativ de supravieţuire (grad de recomandare A).
La pacienţii cu metastaze osoase simptomatice, chimioterapia cu docetaxel sau
mitoxantron asociată cu administrarea de prednison sau hidrocortizon sunt opţiuni
terapeutice viabile (grad de recomandare A).
Bisfosfonaţii vor fi recomandaţi pacienţilor cu metastaze scheletice (în special, acidul
zolendronic – cel mai studiat – scade rata complicaţiilor osoase comparativ cu placebo)
(grad de recomandare A).
Nu există date care să susţină utilizarea bisfosfonaţilor în scop preventiv.
Tratamentul paliativ cu radionuclizi/ RT externă şi utilizarea analgezicelor vor fi luate
în considerare cât mai precoce în tratamentul metastazelor osoase dureroase (grad de
recomandare B)” [5,16].
426
Boala localizată (T1-2 No Mo/x)
Nu există un consens general asupra celui mai bun tratament.
„Pacienţii trebuie informaţi despre beneficiile şi efectele secundare adverse potenţiale.
Pentru pacienţii cu risc scăzut (T1-2a, scor Gleason < 6, PSA < 10 mg/l), opţiunile
terapeutice includ: prostatectomia radicală, radioterapia (RT) externă, brahiterapia cu
implante permanente şi supravegherea activă cu intervenţie selectivă amânată.
Într-un singur studiu randomizat, prostatectomia radicală ameliorează supravieţuirea la
10 ani (73% vs. 68%) în comparaţie cu expectativa supravegheată (watchful waiting),
crescând în schimb rata disfuncţiilor erectile cu 35% (80% vs. 45%) şi incontinenţa
urinară cu 28% (49% vs. 21%), dar aceste rezultate nu pot fi generalizate la toate
cancerele depistate prin screening.
La pacienţii low-risk, supravegherea activă cu intervenţie selectivă amânată obţine o
supravieţuire specifică de boală de 99% la 8 ani.
Radioterapia externă conformaţională trebuie administrată în doză totală de minimum
70 Gy în fracţii de 2,0 Gy sau echivalent (II,B).
În serii non-randomizate, brahiterapia cu implanturi permanente determină rezultate
pe termen lung similare cu prostatectomia radicală, cu morbiditatea urinară şi
disfuncţiile erectile mai reduse.
După prostatectomia radicală trebuie monitorizate valorile PSA, iar în caz de recidivă se
recurge la radioterapia de salvare pe patul prostatic.
Radioterapia adjuvantă imediat după prostatectomia radicală nu a demonstrat
ameliorarea supravieţuirii sau amânarea apariţiei metastazelor.
Boala local avansată (T3-4 No/x Mo/x)
Hormonoterapia (HT) pe termen lung (supresie androgenică sau monoterapie cu
bicalutamid) reprezintă tratamentul standard. Durata optimă a HT nu este cunoscută.
Pacienţii care primesc RT externă trebuie să primească supresie androgenică cu agonişti
de LH-RH îninte, în timpul şi după RT (I,A).
Pacienţii care urmează monoterapie cu bicalutamid pe termen lung trebuie să primească
RT mamară (1 x 8-10 Gy) pentru a preveni ginecomastia (I,A).
Boala metastatică şi/sau refractară
Supresia androgenică (orhiectomia bilaterală sau agoniştii de LH-RH) reprezintă
tratamentul de primă linie.
Terapia antiandrogenică de durată scurtă trebuie utilizată pentru a preveni fenomenul
flare la debutul terapiei cu agonişti de LH-RH.
Pacienţii cu boală refractară după castrare trebuie să continue supresia androgenică şi să
primească HT de linia II (antiandrogeni, corticosteroizi), şi apoi de linia III (estrogeni).
Chimioterapia cu docetaxel în administrare la 3 săptămâni va fi luată în considerare în
boala refractară după castrare (II,A).
Pacienţii cu metastaze osoase dureroase după castrare vor fi trataţi cu RT paliativă (1 x
8 Gy sau 10 x 3 Gy au eficienţă egală în paliaţia durerii) sau radioizotopi (89Sr) (II,A).
Terapia cu bisfosfonaţi I.V. (ex. pamidronat) se va utiliza la pacienţii cu durere osoasă
rezistentă la radioterapia paliativă şi analgezicele convenţionale (II,A)” [21].
Recomandări practice de tratament pentru pacienţii care se prezintă cu boală avansată:
• Este necesară castrarea chirurgicală sau chimică (analogi LHRH, numai în cazurile
de refuz motivat al orhiectomiei); aceste manevre nu au demonstrat un rol evident în
creşterea supravieţuirii, dar ameliorarea calităţii vieţii este certă.
427
• Este în general acceptat că HT trebuie iniţiată precoce. Deşi această atitudine nu a

demonstrat avantaje clare, este motivată de prelungirea supravieţuirii sau prevenirea
consecinţelor bolii avansate în situaţia dovezii clare a progresiei bolii [5,17].
• La pacienţii cu boală metastatică osoasă minimă (definită uzual ca < 5 leziuni) şi
simptome clinice minore se poate discuta BATprin asocierea la orhiectomie de
flutamid (750 mg/zi), bicalutamid (50 mg/zi), sau nilutamid (150 mg/zi). Numai în
anumite situaţii se poate recomanda goserelin (3,6 mg S.C. x 1/lună) sau triptorelin
(3,75 mg I.M. x 1/ lună) asociat cu flutamid sau bicalutamid în dozele menţionate.
• Pacienţii cu boală metastatică osoasă extinsă (> 5 sedii lezionale) sau cu alte
localizări metastatice parenchimatoase trebuie trataţi prin orhiectomie singură [18].
• Dacă orhiectomia a fost deja efectuată, se instituie tratamentul cu un antiandrogen
(flutamid, ciproteron, bicalutamid sau ketoconazol 1.200 mg/zi), preferabil la interval
de 1 lună de la efectuarea orhiectomiei. Monoterapia cu bicalutamid ar determina în
aceste situaţii o conservare pe termen mai lung a calităţii vieţii, funcţiilor sociale,
emoţionale şi a vitalităţii pacienţilor cu CP în stadii avansate.
Tratamentul urgenţelor medicale în CP
• Cel mai important simptom, care trebuie urgent tratat în CP, rămâne durerea.
Tratamentul antalgic se va institui urmând recomandările OMS, asociind medicaţia
antiinflamatorie cu cea adjuvantă şi ulterior cu opioizi.
• Datorită predilecţiei de metastazare vertebrale, pot fi frecvent prezente fenomene de
prăbuşire de corpi vertebrali şi compresiune medulară.
Pacienţii cu compresiune medulară se prezintă cu simptome minime (dureri minime sau
durere de tip sciatic). Parestezii şi perturbări ale senzoriului pot apărea frecvent, dar sunt
obişnuit discrete. Pierderea controlului sfincterelor anal şi urinar, ca şi a funcţiei
motorii, sunt semne tardive. Compresiunea spinală trebuie să fie documentată imagistic
(examen IRM, CT, mielografie).
Tratamentul cu corticoizi (dexametazonă 4-6 mg x 3-4/zi) trebuie instituit rapid, pentru
prevenirea paraliziei, şi poate fi sistat dacă nu se confirmă compresiunea medulară. Se
va iniţia de urgenţă RT (DT 30Gy/10 fracţii) (vezi capitolul „Urgenţe oncologice”) [18].
URMĂRIRE
„După prostatectomia radicală curativă, valorile serice ale PSA scad sub nivelul
detectabil în decurs de 2 luni de la intervenţie. După radioterapia externă curativă,
valorile PSA pot atinge 1 µg/l în interval de 16 luni (II,B).
Prima vizită de control a pacientului după tratamentul radical se recomandă a se efectua
la trei luni; ulterior se recomandă vizite anuale.
Pe lângă evaluarea valorilor PSA, se va practica examinarea digitală rectală a prostatei
şi evaluarea oricărui simptom (în special cele în relaţie cu tratamentul).
Nu se pot face recomandări cu privire la momentul iniţierii celei de-a doua linii de
tratament la pacienţii asimptomatici cu recidiva valorilor PSA” [7].
428
Ghidul EAU de urmărire după tratamentul loco-regional cu intenţie curativă
„La pacienţii asimptomatici se recomandă ca urmărirea periodică post-terapeutică să fie
efectuată prin anamneza simptomelor în relaţie cu boala, evaluarea valorilor PSA şi
tuşeu rectal (examinare digitală rectală), la intervale de 3, 6 şi 12 luni după încheierea
tratamentului, ulterior la fiecare 6 luni până la 3 ani, şi mai târziu anual (grad de
recomandare B).
După prostatectomia radicală, valori ale PSA mai mari de 0,2 ng/ml pot fi asociate cu
restanţa sau recidiva tumorală (grad de recomandare B).
După radioterapie, creşterea în dinamică a valorilor PSA, mai degrabă decât un anumit
prag specific, este cel mai probabil semn de boală persistentă sau de recidivă (grad de
recomandare B).
Atât un nodul prostatic decoperit la tuşeu, cât şi creşterea valorilor PSA pot fi semnele
recidivei locale (grad de recomandare B).
Depistarea recidivei locale prin ecografie endoscopică transrectală prostatică (trans-
rectal ultrasound, TRUS) şi biopsie nu sunt necesare înaintea terapiei de linia a doua
(grad de recomandare B).
Progresia loco-regională a bolii şi metastazele pot fi detectate prin examene CT/IRM
pelvine sau scintigrafie osoasă. La pacientul asimptomatic, aceste explorări pot fi omise
dacă valorile PSA sunt mai reduse de 30 ng/ml, dar datele cu privire la acest subiect nu
sunt numeroase (grad de recomandare C).
Scintigrafia osoasă şi alte explorări imagistice nu sunt recomandate de rutină la pacientul
asimptomatic. Dacă pacientul prezintă dureri osoase se va recomanda scintigrafia osoasă
fără a se ţine cont de valorile PSA (grad de recomandare B).” [16]
Ghidul EAU de urmărire după tratamentul hormonal

„Pacientul trebuie evaluat la interval de 3 şi 6 luni după debutul tratamentului.
Bilanţul minim va cuprinde determinarea valorilor PSA, examinarea prostatică rectală şi
istoricul simptomatologiei, pentru a evalua răspunsul la tratament şi efectele secundare
ale tratamentului administrat (grad de recomandare B).
Urmărirea trebuie individualizată în funcţie de simptome, factorii prognostici şi
tratamentul administrat (grad de recomandare C).
La pacienţii cu stadii Mo cu răspuns bun la tratament, urmărirea se va realiza la fiecare
6 luni şi va include cel puţin istoricul specific bolii, examinarea prostatică rectală şi
evaluarea valorilor PSA (grad de recomandare C).
La pacienţii cu stadiul M1 cu răspuns bun la tratament, urmărirea ulterioară se va face
la fiecare 3-6 luni.
Bilanţul minim la ficare vizită va include un istoric al simptomelor specifice de boală,
examenul prostatic rectal şi determinarea valorilor PSA, frecvent şi valorile
hemoglobinei, creatininei serice şi fosfatazei alcaline (grad de recomandare C).
Dacă boala progresează sau dacă pacientul nu răspunde la tratamentul administrat,
ritmul de urmărire necesită individualizat (grad de recomandare C).
Explorările imagistice nu sunt recomandate la pacienţii cu boală stabilă (grad de
recomandare B)” [16].
429
Bibliografie
1. Vesa V, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up
of prostate cancer. ESMO Guidelines Task Force, 2002.
2. Sher HI, Leibel SA. Cancer of the prostate. In: DeVita VT Jr, Helman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins, 2005:1192-1269.
3. Zisman A, Belldegrun AS, Figlin RA. Urinary tract cancers - prostate cancer. In: Cascato DA, ed. Manual
of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:309-319.
4. Bono AV, Bonadonna G. Neoplasie dell’apparecchio genitale maschile. In: Bonadonna G, Robustelli dela
Cuna B., Valagusa P, eds. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1049-1063.
5. Schrijvers D. Prostate cancer. Report at EIS-ESMO International Symposium, Antwerp 2006.
6. American Joint Committee on Cancer. Prostate. În: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:337- 347.
7. Kataja VV, Bercgk J. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up
of prostate cancer. Ann Oncol 2005;16 (suppl.1): i34-i36.
8. Guley JL, Dahut WL. Prostate cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley CJ, eds. Bethesda Handbook of
clinical oncology. 2th ed. Philadelphia: Lippincott Williamd and Wilkins, 2005:185-201
9. Horowich A. Prostate cancer management. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv307/iv312.
10. Whittington R, Vaughn DJ. Prostate cancer. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidencebased approach.
11. Kataja VV, Horwich A. ESMO Minimum clinical recommendations: Prostate cancer. Program and
Abstracts of the 27th Congress of the European Society of Medical Oncology, 2002.
12. Miron L. Cancerul de prostată. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului – ghid practic. Iaşi: Editura
Tehnopres, 2003:288-289.
13. Saxman SB, Nichols CR. Urologic male genital malignancies. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
14. Pienta KJ, Sandler H, Hollenbeck BK, et al. Prostate cancer. In: Pazdur R, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York, CMP Oncology 2004: 363-382.
15. Nelson WG, Carter HB, DeWesse LT, et al. Prostate cancer. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd
ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2085-2148.
16. Aus G, Abbou C, Bolla M, et al. European Association of Urology - Guidelines on prostate cancer
(updated March 2005). Eur Urol 2001;40(2):97-101.
17. Sher HI, Isaacs TJ, Zelefsky MJ. Prostate cancer. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology.
2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1823-1874.
18. Beer TM. Advances in systemic therapy for prostate cancer: chemotherapy for androgen-independent
prostate cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology Educational Book. New
Orleans: American Society of Clinical Oncology 2004: 225-232.
19. William K. Neoadjuvant and adjuvant systemic therapy in high-risk localized prostate cancer. In: Perry
MC, ed. American Society of Clinical Oncology Educational Book. New Orleans: American Society of
Clinical Oncology 2004:243-249.
20. Di Paola RS. Future directions of systemic therapy for prostate cancer. In: Perry MC, ed. American
Society of Clinical Oncology Educational Book. New Orleans: American Society of Clinical Oncology
2004:233- 243.
21. Horowitch A, Parker C. Prostate cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and
430
Cancerul de testicul
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul de testicul este cea mai frecventă malignitate a adultului tânăr (în decadele III-
IV de viaţă la circa 2/3 dintre pacienţi), având un profil distinctiv rasial şi geografic:
incidenţă crescută la populaţia caucaziană a nordului Europei. Este însă relativ rar
comparativ cu alte cancere (1-1,5% din toate neoplaziile sexului masculin). Rata
incidenţei brute este de 4,8/100.000 bărbaţi/an în Europa, iar mortalitatea de
0,35/100.000 bărbaţi/an.
Incidenţa TGT a crescut constant în secolul XX (15-20% la fiecare 5 ani). Motivaţia
creşterii incidenţei cancerului de testicul nu este cunoscută, dar frecvent se invocă
ipoteza creşterii nivelelor componentelor endogene sau exogene de estrogeni ce
afectează testiculul embrionar [1].
Majoritatea cancerelor testiculare sunt derivate din celulele germinale (seminoame şi
non-seminoame). Tumorile germinale testiculare seminomatoase (TGS) (40%) survin în
general la vârste de peste 40 ani, iar cele nonseminomatoase (TGNS) la vârste mai
tinere de 35 ani [2].
Tumorile testiculare sunt foarte sensibile la radio- şi chimioterapie, motiv pentru care au
devenit un model de boală neoplazică curabilă; prognosticul acestei neoplazii a fost
profund transformat (supravieţuire de la 10% în 1970 la peste 90% după 1990) [3].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru cancerul testicular includ [4]:
• istoricul familial (fraţii gemeni prezintă un risc relativ (RR) de 6-10 ori mai mare):
− o regiune localizată pe cromozomul Xq27 a fost recent asociată cu riscul familial, în
special când unul sau mai mulţi din bărbaţii afectaţi prezintă cancer testicular bilateral.
• testiculul ectopic (criptorhidia) – RR >3.8, în absenţa orhiopexiei/orhiectomiei;
• cancerul în testiculul controlateral;
• hernia infantilă (RR = 1.9);
• greutatea mică la naştere (RR = 2.6);
• sindromul Klinefelter (creşterea riscului de tumori germinale mediastinale);
• infecţia HIV/ SIDA.
HISTOLOGIE
Tumorile testiculului pot proveni din mai multe tipuri celulare (cum ar fi celulele
Sertoli sau Leydig) din structura tubului seminifer şi a ţesutului interstiţial, dar marea
majoritate (> 95%) derivă din epiteliul germinal (spermatogenic) – seminoame şi non-
seminoame (Tabel 13).
Următoarea clasificare histologică a tumorilor germinale testiculare (TGT) maligne
reflectă recomandările Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS). Tipul celular al
acestor tumori este important în aprecierea riscului de metastazare şi recidivă după
chimioterapie. Raportul histologic va include informaţii cu privire la dimensiunea
tumorii şi infiltraţia rete testis. Biopsia testiculului controlateral este necesară în special
la pacienţii cu atrofie testiculară (volum testicular < 16 ml) (III,B) [5].
431
TABEL 9-14. Compararea clasificărilor histologice actuale ale TGT
OMS (modificată) British Testicular Tumor Panel (BTTP)
TGT de un singur tip histologic
Seminom Seminom
Seminom spermatocitic Seminom spermatocitic
Carcinom embrionar Teratom malign, nediferenţiat (MTU)
Tumoră yolk sac Tumoră yolk sac (doar neoplazii pure)
Teratom Teratom, diferenţiat (TD)
Imatur TD
Cu componentă sarcomatoasă / carcinomatoasă Teratom malign, intermediar (MTI)
Choriocarcinom (pur) Teratom malign, trofoblastic (MTT)
TGT mixte
Carcinom embrionar şi teratom matur şi/sau imatur MTI
Tumoră yolk sac şi teratom matur şi/sau imatur MTI
Seminom şi teratom Tumori combinate (seminom şi TD)
Seminom şi carcinom embrionar Tumori combinate (seminom şi MTU)
Choriocarcinom şi carcinom embrionar MTT
Choriocarcinom şi teratom MTT
Choriocarcinom şi seminom Tumori combinate (MTT şi seminom)
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Cancerul testicular se poate prezenta sub următoarele forme clinice [7]:
• nodul testicular asimptomatic sau tumefacţie testiculară;
• masă testiculară dură şi/sau dureroasă (Tabel 14);
• obstrucţie urinară;
• pierdere ponderală;
• ginecomastie (creşterea valorilor βHCG);
• adenopatie supraclaviculară, durere lombară / abdominală (adenopatii lomboaortice
sau metastaze osoase), sindrom de venă cavă superioară (adenopatii mediastinale),
dispnee, hemoptizie (metastaze pulmonare), cefalee, ameţeli, tulburări de echilibru
(metastaze cerebrale).
TABEL 9-15. Diagnosticul diferenţial al formaţiunilor tumorale scrotale dureroase [7]
Orhita / epididimita acută

Torsiunea cordonului spermatic
Torsiunea epididimului sau apendixului testicular
Hernia inghinală încarcerată sau strangulată
Tumefacţii după hemoragii sau traumatisme
Hidrocel, varicocel, spermatocel, hernie
Durerea scrotală (iradiată de la ureter sau prostată, prin neuropatie)
Purpura Henoch-Schönlein cu localizare scrotală
Leucemii acute, limfoame (infiltrarea testiculului sau cordonului spermatic)
Necroza lipomatoasă scrotală idiopatică
Granulomul acut spermatic
Celulita, erizipelul, gangrena pielii scrotale
432
„Diagnosticul se va efectua pe baza prezenţei tumorii testiculare, care va fi înlăturată
prin orhiectomie pe cale inghinală (IV,B).
La pacienţii cu testicul clinic normal care se prezintă cu tumoră mediastinală sau
retroperitoneală se poate recomanda o biopsie testiculară bilaterală.
Toţi pacienţii vor fi evaluaţi biochimic prin: hemoleucogramă, uree, creatinină, electroliţi
şi biochimie hepatică. Înaintea orhiectomiei se vor preleva markerii tumorali: alfa-
fetoproteina (AFP), beta-gonadotrofina corionică umană (βHCG) şi lactatdehidrogenaza
(LDH), pentru a confirma existenţa sau nu a seminomului „pur”.
Examenele imagistice vor include:
- ecografia abdominală (adenopatii retroperitoneale, metastaze hepatice);
- radiografia toracică de faţă şi de profil (metastaze pulmonare);
- CT/IRM (examen ecografic echivoc / simptome sugestive de metastaze cerebrale);
- tomografia cu emisie de pozitroni cu 18-fluoro-deoxiglucoză (18FDG-PET) (creşte
detecţia tumorilor intratesticulare mici, dar nu este utilizată de rutină în stadializare);
- scintigrafia osoasă (numai în prezenţa valorilor crescute ale fosfatazei alcaline sau a
simptomelor osoase) (IV,B)” [8,9].
Elementele sugestive pentru diagnosticul de cancer testicular sunt:

• tumoră testiculară dură, cu senzaţie de greutate scrotală, în general nedureroasă
• prezenţa adenopatiilor retroperitoneale
• creşterea valorilor markerilor tumorali serici: α-fetoproteina, βHCG şi LDH [6].
STADIALIZARE
American Joint Committee on Cancer (AJCC) şi Union Internationale Contre le Cancer
(UICC) au revizuit în 2002 clasificarea TNM, elaborând un sistem universal de
încadrare pentru toate stadiile bolii, ce include valorile markerilor serici tumorali [10].
TABEL 9-16. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia VI) a cancerului testicular
T (tumora primară)
Cu excepţia Tis şi T4, în care orhiectomia radicală nu este întotdeauna necesară pentru clasificare,
extensia tumorală se stabileşte doar pe piesa de orhiectomie (vezi pT). În alte circumstanţe, dacă
nu s-a efectuat orhiectomia radicală se foloseşte Tx.
N (adenopatiile loco- regionale)

N1 metastaze în unul / mai mulţi ganglioni cu dimensiuni ≤ 2 cm în diametrul maxim
N2 adenopatii unice / multiple cu dimensiuni > 2 cm, dar nici una > 5 cm în diametrul maxim
N3 metastaze cu ganglioni > 5 cm în diametrul maxim
M1a adenopatii extraregionale sau metastaze pulmonare
M1b metastaze la distanţă, altele decât M1a
433
pT (tumora primară)
pTx tumora primară nu este determinată (nu s-a practicat orhiectomia radicală)
pTo fără evidenţa tumorii primare
pTis tumoră germinală intratubulară (ITGCN, carcinom in situ)
pT1 tumoră limitată la testicul şi epididim, fără invazie vasculară/limfatică; tumora poate
invada tunica albuginee, dar fără afectarea tunicii vaginale
pT2 tumoră limitată la testicul şi epididim, cu invazie vasculară/limfatică, sau tumoră cu
extensie prin tunica albuginee, cu afectarea tunicii vaginale
pT3 tumoră cu invazia cordonului spermatic, cu sau fără invazie vasculară/limfatică
pT4 tumoră ce invadează scrotul, cu sau fără invazie vasculară/limfatică
pN (adenopatiile loco-regionale)
pNx adenopatiile regionale nu pot fi determinate
pNo fără adenopatii regionale metastatice
pN1 adenopatii < 2 cm în diametrul maxim, sau ≤ 5 ganglioni pozitivi, nici unul însă > 2 cm
pN2 adenopatii 2-5 cm în diametrul maxim, sau > 5 ganglioni pozitivi, nici unul > 5 cm, sau
existenţa extensiei tumorale extraganglionare
pN3 adenopatii > 5 cm în diametrul maxim
pM (metastazele la distanţă)
Categoria pM corespunde categoriei M clinice.
S (markerii tumorali serici)

Sx studiul markerilor tumorali serici nu este disponibil sau nu a fost efectuat
So studiul markerilor tumorali serici în limite normale
LDH (mUI/ml) βHCG (mUI/ml) AFP (ng/ml)
S1 < 1,5 x N* şi < 5.000 şi < 1000
S2 1.5-10 x N sau 5.000-50.000 sau 1000-10.000
S3 > 10 x N sau > 50.000 sau > 10.000
*N - indică valorile superioare ale limitei normalului pentru aprecierea LDH.
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 pTis No Mo So, Sx
Stadiul I pT1-4 No Mo Sx
Stadiul IA pT1 No Mo So
Stadiul IB pT2-4 No Mo So
Stadiul IS Orice pT/Tx No Mo S1-3
Stadiul II Orice pT/Tx N1-3 Mo Sx
Stadiul IIA Orice pT/Tx N1 Mo So-1
Stadiul IIB Orice pT/Tx N2 Mo So-1
Stadiul IIC Orice pT/Tx N3 Mo So-1
Stadiul III Orice pT/Tx Orice N M1a Sx
Stadiul IIIA Orice pT/Tx Orice N M1a So-1
Stadiul IIIB Orice pT/Tx N1-3 Mo S2
Orice pT/Tx Orice N M1a S2
Stadiul IIIC Orice pT/Tx N1-3 Mo S3
Orice pT/Tx Orice N M1a S3
Orice pT/Tx Orice N M1b Orice S
FACTORI PROGNOSTICI
Tratamentul cancerelor testiculare determină astăzi vindecări la aproape 100% dintre
pacienţii cu forme limitate (loco-regionale) de boală şi la 80% dintre pacienţii cu forme
diseminate [11].
434
Existenţa mai multor modele de clasificare a factorilor prognostici a fost percepută la
începutul anilor ’90 ca un dezavantaj, ceea ce a condus la dezvoltarea de către
International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) a unei clasificări
acceptate universal şi utilizate actual în practica curentă [13].
TABEL 9-17. Clasificarea prognostică după Conferinţa de consens a IGCCCG (1995)

Seminoame Non-seminoame
Risc scăzut (90%) (56%)
orice HCG* HCG < 5000 mU/ml
orice AFP* AFP < 1000 ng/ml
orice LDH* LDH < 1.5 x N
metastaze viscerale non-pulmonare absente metastaze viscerale pulmonare absente
orice sediu tumoral primar tumoră primară gonadică / retroperitoneală
Supravieţuire fără boală la 5 ani: 82% Supravieţuire fără boală la 5 ani: 89%
Supravieţuire generală la 5 ani: 86% Supravieţuire generală la 5 ani: 86%
Risc intermediar (10%) (28%)

orice HCG* HCG = 5000-500.000 mU/ml
orice AFP* AFP = 1000-10.000 ng/ml
orice LDH* LDH = 1.5-10 x N
metastaze viscerale non-pulmonare prezente metastaze viscerale non-pulmonare absente
orice sediu tumoral primar sediu primar gonadic / retroperitoneal
Supravieţuire fără boală la 5 ani: 67% Supravieţuire fără boală la 5 ani: 75%
Supravieţuire generală la 5 ani: 72% Supravieţuire generală la 5 ani: 72%
Risc crescut (0%) (16%)

nu există HCG > 50.000 mU/l
AFP > 10.000 ng/ml
LDH > 10 x N
metastaze viscerale non-pulmonare prezente
(osoase, hepatice, cerebrale)
sediu primar mediastinal
Supravieţuire fără boală la 5 ani: 41%

Supravieţuire generală la 5 ani: 48%
*cel mai frecvent în limite normale

N, limita superioară a normalului;
AFP, α-fetoproteina; HCG, gonadotropina chorionică umană; LDH, lactatdehidrogenaza
Tratamentul chirurgical al leziunilor tumorale este orientat spre două ţinte principale:
• tumora testiculară – necesită orhiectomie radicală pe cale inghinală (ablaţia în bloc a
întregului testicul, a vaginalei şi a cordonului testicular) atât în scop diagnostic
(confirmarea histopatologică a naturii maligne a formaţiunii) cât şi terapeutic
(înlăturarea definitivă şi completă a leziunii primare).
• metastazele ganglionare retroperitoneale – pot fi obiectul unei limfadenectomii, cu
acelaşi dublu scop: stadializare/terapie (controlul evoluţiei tumorale retroperitoneale).
435
Orhiectomia inghinală radicală joacă un rol esenţial în diagnosticul şi tratamentul TGT,
este asociată cu o morbiditate minimă şi este practic lipsită de mortalitate. Ca prim gest
terapeutic, intervenţia este precedată şi urmată întotdeauna de evaluarea nivelelor
markerilor tumorali (AFP, HCG şi LDH).
În faţa oricărei formaţiuni tumorale testiculare, care nu se remite după 10-14 zile de
tratament simptomatic şi eventual antibiotic, orhiectomia radicală pe cale inghinală (şi
nu biopsia transscrotală!) rămâne gestul obligator ce asigură diagnosticul şi în acelaşi
timp controlul local la aproape 100% dintre pacienţii cu cancer testicular, şi chiar
vindecarea pentru unii dintre aceştia [14].
Radioterapia (RT) a constituit singura modalitate terapeutică în formele avansate de
cancere testiculare până în anii ’70.
Astăzi, rolul RT este uneori controversat şi limitat datorită rezultatelor foarte bune
obţinute prin chimioterapia sistemică, dar şi efectelor secundare tardive, după iradierea
pe câmpuri largi abdominale.
Radiosensibilitatea TGT depinde de tipul histologic, fiind satisfăcătoare pentru
seminoame şi modestă pentru tumorile nonseminomatoase.
Radioterapia rămâne tratamentul de elecţie al seminoamelor pure, în stadiile I, IIA şi
IIB, atât în scop profilactic, când tumora este limitată la testicul, cât şi în scop terapeutic
când există probele imagistice ale unor metastaze ganglionare.
În Europa se tinde a considera ca fiind optimă doza de iradiere de 20 Gy în 10 fracţii, în
timp ce în SUA se administrează 25-30 Gy în 15-17 fracţii, pe ganglionii para-aortici cu
excluderea celor iliaci homolaterali şi a celor pelvini. Câmpul de iradiere a suferit
modificări tip „dog-leg” sau „hockey-stick”, cu limita superioară la vertebra D10 şi
extensie infero-laterală la pelvisul ipsilateral [15].
Tratamentul loco-regional: Chirurgia tumorilor reziduale
Limfadenectomia postchimioterapie în seminoame
Rezecţia maselor tumorale reziduale post-chimioterapie este tehnic mai dificilă la
pacienţii cu seminoame „pure” avansate, deoarece fibroza apare mai frecvent, teratomul
rezidual nu este de obicei prezent (ratele de remisiune completă sunt foarte mari), iar
tumorile active sunt foarte rare.
Unele date susţin că majoritatea pacienţilor cu anomalii imagistice retroperitoneale nu
prezintă în realitate boală malignă. Alte studii indică faptul că pacienţii cu mase
tumorale reziduale > 3 cm recidivează sau prezintă seminom rezidual, ceea ce face ca
rezecţia să fie preferabilă observaţiei, chiar riguroase, în cazul maselor reziduale > 3 cm
diametru. Dacă prezenţa seminomului restant este documentată histologic, este necesară
terapia suplimentară.
Limfadenectomia postchimioterapie în nonseminoame
Masele retroperitoneale reziduale după terapia TGNS pot conţine celule germinale
tumorale viabile (15-20%), teratom matur (33%, poate fi identificat în metastaze chiar
în absenţa acestei variante histologice în tumora primară) şi frecvent, necroză sau
fibroză (45-50%). Dacă sunt descoperite mase tumorale viabile, chimioterapia
suplimentară creşte ratele de vindecare, întrucât aceste elemente pot răspunde (pe durate
scurte) la citostatice active asupra tipului de celulă malignă dominant.
436
Rezecţia tuturor maselor tumorale reziduale aparente la examenul CT, la pacienţii cu
markeri tumorali normali după chimioterapie, este necesară pentru a preveni creşterea
teratomului (chimio- şi radiorezistent), uneori rapidă, făcând imposibilă o rezecţie
temporizată sau determinând obstrucţie ureterală.
Teratomul este un ţesut pluripotent care suferă diferenţierea spre elemente endodermale,
ectodermale şi mezodermale ce se pot maligniza. Dintre acestea, cea mai frecventă este
diferenţierea mezodermală spre elemente sarcomatoase asociate cu teratom. Trasformarea
malignă a teratomului, prezentă la o minoritate dintre pacienţii cu teratoame retroperitoneale
rezecate, are potenţial de metastazare.
Pe de altă parte, rata de disfuncţii sexuale şi sterilitate este crescută după limfadenectomia
retroperitoneală care urmează chimioterapiei primare. Riscurile asociate cu teratomul rezidual vor
trebui contrapuse celor de morbiditate a limfadenectomie [28].
Studiile actuale au confirmat că toate sediile cu boală reziduală trebuie, în general,
rezecate, indiferent de aspectele histologice ale tumorii primare.
Un studiu recent a evidenţiat eficacitatea rezecţiei chirurgicale după eşecul
chimioterapiei high-dose [29].
TGT maligne reprezintă un model de boală curabilă prin chimioterapie (CHT), chiar şi
în stadiile avansate.
Monochimioterapia
Citostaticele cele mai active sunt: cisplatin, carboplatin, vinblastina, bleomicin,
etoposid, ifosfamida, actinomicin D, ciclofosfamida, paclitaxel şi gemcitabina. În
monoterapie, acestea sunt capabile să producă remisiuni complete (RC) la 30-50%
dintre pacienţi. Doxorubicin, epirubicin şi vincristina sunt mai puţin active (răspunsurile
obţinute sunt mai reduse de 20%).
Polichimioterapia
Asocierile citostatice sunt capabile să obţină rate mai mari de răspuns.
Cele mai active protocoale de chimioterapie utilizate în linia I sunt: BEP (bleomicin,
etoposid, cisplatin), PVB (cisplatin, vinblastin, bleomicin), EP (etoposid, cisplatin),
CEB (carboplatin, etoposid, bleomicin) şi VAB–VI (vinblastin, actinomicin D,
bleomicin, ciclofosfamid) [1,6].
TABEL 9-18. Protocoale de CHT utilizate în cancerul testicular
BEP
2
Bleomicin 30 mg/m I.V. zilele 1,8,15
2
Etoposid 100 mg/m I.V. zilele 1-5
2
Cisplatin 20 mg/m I.V. zilele 1-5
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (3 cicluri în formele de prognostic bun şi 4 cicluri în cele de
prognostic nefavorabil).
PVB (Einhorn)
2
Cisplatin 20 mg/m I.V. (perfuzie 30’) zilele 1-5
2
Vinblastin 6 mg/m I.V. zilele 1-2
2
Bleomicin 30 mg/m I.V. zilele 2,9,16,23 ... (12 săptămâni)
437
TABEL 9-19. Protocoale de CHT "de salvare" la pacienţi cu recidivă / refractari
VIP/ VeIP
2
2
Ifosfamida* 1200 mg/m I.V. zilele 1-5
Vinblastin 0.11 mg/kg I.V. zilele 1-2 sau
2
TIP
2
Paclitaxel 250 mg/m I.V. (perfuzie continuă 24h) ziua 1
2
Ifosfamida* 5 g/m I.V. zilele 1-3
2
* se administrează uromitexan (MESNA®) la 1, 4, şi 8 ore după ifosfamidă pentru a preveni cistita hemoragică.



Tratamentul sistemic: Terapia de salvare

În ciuda remarcabilelor succese ale chimioterapiei, în cancerele testiculare diseminate
20-30% din pacienţi nu obţin remisiuni complete cu tratamentele de primă linie (10%
vor suferi o recidivă după remisiunea completă, iar ceilalţi prezintă boală evolutivă
rezistentă la tratamentul de prima linie).
Spre deosebire de alte tumori solide, în neoplaziile germinale testiculare, terapiile de

salvare oferă şanse de vindecare, dar succesul terapeutic rămâne clar dependent de
prima linie de tratament.
Într-un studiu retrospectiv au fost identificate patru variabile prognostice pentru răspuns
şi supravieţuirea fără recidivă în boala refractară sau recidivată:
− boala absolut refractară
− valori foarte crescute ale HCG (> 10.000 UI/l)
− localizarea primară mediastinală a TG
− boala progresivă înainte de terapia cu doze foarte crescute
• Opţiunile terapeutice de linia a II-a au fost limitate iniţial la două citostatice: etoposid
şi ifosfamida (rate de răspuns > 25% la pacienţii rezistenţi la cisplatin sau cu boală
recidivată).
• În boala recidivată, asocierile vinblastină, ifosfamidă, cisplatin (protocolul VIP), sau
etoposid, ifosfamidă, cisplatin (protocolul VeIP) determină în 25-35% din cazuri
remisiuni complete (RC) durabile, dar numai 15% dintre pacienţi supravieţuiesc
perioade mai lungi de timp.
• Paclitaxel (Taxol®) este singurul agent care a manifestat activitate în monoterapie la
pacienţii cu TGT refractare.
438
• În asociere, se utilizează 4 cicluri de paclitaxel (250 mg/m2 perfuzie continuă 24h),

ifosfamidă (5 g/m2) şi cisplatin (100 mg/m2), administrate la fiecare 3 săptămâni
(protocolul TIP, considerat actual ca opţiune terapeutică standard de salvare la
pacienţii cu TGT).
Scăderea dozelor de paclitaxel la 175 mg/m2, şi a duratei perfuziei la 3h determină scăderea
ratelor de RC (doza de paclitaxel pare un factor important de eficacitate).
• Rate de răspuns de 30% (10 din 33 de pacienţi) au fost comunicate cu asociaţia
paclitaxel şi gemcitabină, incluzând mai mulţi pacienţi cu RC.
• Asocierea gemcitabinei cu oxaliplatin a condus la rate de răspuns de 44% la pacienţii
refractari la cisplatin.
Chimioterapia cu doze foarte mari
Chimioterapia cu doze foarte mari (CHT high-dose) cu transplant medular de celule
stem periferice a fost în curs de studiu ca terapie de salvare timp de peste 10 ani, şi
totuşi nici până în prezent nu au fost trase concluzii definitive. Mai multe studii au
comparat dozele foarte mari de chimioterapie cu 4 cicluri de chimioterapie tip BEP; nici
unul dintre acestea nu a indicat că vreun alt tratament ar fi mai avantajos decât patru
cicluri BEP în termenii supravieţuirii şi ratelor de răspuns. În schimb, CHT high-dose se
asociază cu o frecvenţă mai mare a efectelor secundare, deşi acestea sunt în general
tratabile şi nu se asociază cu o mortalitate crescută [21,28].
Indicaţiile chimioterapiei de salvare în TGNS recidivate sau boala progresivă sunt:
• recidiva după remisiune completă;
• boala în progresie după o remisiune parţială cu normalizarea markerilor tumorali
(„BP m–”) după două determinări într-un interval de 3-4 săptămâni;
• creşterea valorilor HCG şi/sau AFP după două determinări independente la interval
de 3-4 săptămâni, cu excluderea unei reactivităţi încrucişate cu a altor hormoni sau
agenţi medicamentoşi din serul pacienţilor;
• excluderea prezenţei bolii în sediile tip „sanctuar” (SNC, testicul controlateral);
• pacienţii cu boală refractară, cu progresie / creşterea markerilor tumorali în cursul
primelor 4 săptămâni după terminarea CHT de inducţie;
• excluderea prezenţei unui “sindrom de teratom diferenţiat”, reprezentat de evoluţia
metastazelor în absenţa valorilor serice crescute ale markerilor tumorali sub CHT,
posibil şi la interval de luni, sau chiar ani, după prima linie de tratament.
Nu există indicaţii pentru terapia de salvare în următoarele situaţii:
• răspunsul incomplet după prima linie de tratament, cu descreşterea valorilor
markerilor tumorali de tip „curbă-platou” (scădere, apoi stabilitate a valorilor
markerilor tumorali timp de săptămâni sau chiar luni);
• declinul inadecvat al valorilor markerilor tumorali sau diminuarea nesatisfăcătoare a
formaţiunilor tumorale.
În afara acestor studii, decizia de a administra terapia de salvare trebuie luată în funcţie
de factorii prognostici menţionaţi, între care statusul de performanţă fizică este foarte
important [22].
439
Tumorile germinale testiculare seminomatoase
Stadiul I
Încadrarea în acest stadiu se va face doar dacă pacientul prezintă un examen CT normal
al toracelui şi abdomenului şi nivele normale de AFP, HCG şi LDH. Pacienţii în stadiul
I prezintă o supravieţuire specifică la 5 ani de peste 99%.
Timp de mai multe decade, istoria naturală (risc de recidivă 15-20%) a seminoamelor în
stadiu I nu a fost cunoscută datorită utilizării sistematice a RT. Actual, doi parametri
histologici par să aibă semnificaţie prognostică independentă în seminoamele stadiu I:
dimensiunea tumorii > 4 cm (RR 2,0) şi invazia rete testis (RR 1.7). Ratele de recidivă
la 5 ani sunt de 12%, 16% şi 31% la pacienţii cu 0, 1 şi respectiv 2 factori prezenţi.
Datele curente actuale nu permit o recomandare definitivă de tratament. Pacientul
trebuie informat asupra rezultatelor tratamentului, precum şi asupra efectelor sale
secundare, astfel încât să poată participa la decizia terapeutică [1].
Există 3 opţiuni terapeutice cu rezultate echivalente, deşi toxicitatea pe termen lung a
radioterapiei este îngrijorătoare, iar cea a carboplatin este necunoscută:
• supravegherea atentă, fără tratament adjuvant;
• chimioterapia (CHT), 1-2 cicluri cu carboplatin (400 mg/m2 sau AUC 7);
• radioterapia (RT), cu rate de supravieţuire de 96,3% şi supravieţuire specifică de
99,8% (DT 20 Gy/10 fracţii, 25 Gy – standard actual! – sau 30 Gy/15 fracţii).
Supravegherea postorhiectomie
Urmărirea periodică presupune radiografie toracică şi examinare clinică la 1 lună, apoi
la 3 luni timp de 2 ani, ulterior la 6 luni până la 5 ani [16].
Avantaje: 80% din pacienţi nu vor prezenta recidivă şi vor fi scutiţi de riscurile
toxicităţii pe termen lung asociate RT, iar 98-99% dintre pacienţii cu recidive vor putea
fi trataţi cu succes dacă va fi cazul.
Dezavantaje: supravegherea poate fi costisitoare şi trebuie extinsă pe 10 ani, necesită
complianţă, se va adresa unor pacienţi cu conştienţă mai avansată a bolii (cauzează
anxietate), protocolul şi perioada de supraveghere nu sunt bine precizate, markerii
tumorali nu sunt utili în seminoamele „pure” în stadiul I [17].
Radioterapia (RT) pe ariile ganglionare paraortice ± iliace
RT profilactică reprezintă cea mai veche metodă de tratament a TGS. Ratele de recidivă
sunt de aproximativ 3-4% la 3 ani după iradierea retroperitoneală; aceste recidive survin
în afara câmpului de iradiere, în alte grupe ganglionare. Câmpul de iradiere trebuie
totuşi extins şi la ganglionii controlaterali (DT 30 Gy/15 fracţii) când a fost practicată în
prealabil orhiectomia pe cale scrotală (risc de 4% de recidive la distanţă); scrotul trebuie
inclus în câmpul de iradiere dacă există un risc crescut de contaminare.
Avantaje: RT profilactică prezintă rezultate pe termen lung bine cunoscute şi mature,
tehnicile actuale permit limitarea efectelor secundare, iradierea pe câmpuri antero-poste-
rioare nu presupune echipamente sofisticate; rata de recidivă este redusă (<5%) şi ratele
de vindecare sunt foarte mari (98-99%).
Dezavantaje: 80-85% din pacienţii cu TGS în stadiul I sunt vindecaţi prin orhiectomie
şi nu necesită RT, ale cărei efecte secundare sunt semnificative: emeză, diaree, astenie,
ulcer peptic, morbiditate cardio-vasculară, infertilitate, apariţia unei a doua neoplazii.
440
Chimioterapia adjuvantă cu carboplatin
În Europa se admite că un singur ciclu de chimioterapie cu carboplatin în adjuvanţă este
suficient pentru un bun control al TGS (supravieţuire la 4 ani 94,8%). Riscul de recidivă
după chimioterapia cu carboplatin este de mai puţin de 5%, şi virtual, toţi pacienţii vor
putea fi trataţi cu tratamente „de salvare” [6].
Avantaje: toxicitatea imediată este scăzută şi se compară pozitiv cu RT, rezultatele sunt
verificate în studiile prospective de fază III.
Dezavantaje: 80-85% dintre pacienţii cu TGS în stadiu I sunt vindecaţi prin orhiectomie
şi nu necesită carboplatin (toxicitate suplimentară), numărul optim de cicluri în
adjuvanţă nu a fost definit, consecinţele pe termen lung (>20 ani) nu se cunosc,
carboplatin este inferior ca rezultate în TGNS stadiile IIA/B, nu sunt disponibile date
despre riscul de toxicitate cardio-vasculară şi/sau apariţia celui de-al doilea cancer [18].

„Tumora de dimensiuni <4 cm şi absenţa invaziei rete testis identifică un grup de
pacienţi cu risc scăzut de recidivă (12%); pacienţii cu un singur factor de risc prezintă
un risc de recidivă de 15%, iar cei cu ambii factori un risc de 32%.
Radioterapia adjuvantă pe câmpuri para-aortice şi pelvisul renal ipsilateral (DT 20 Gy/ 10
fracţii) sau carboplatin AUC 7 (I,A) determină aceleaşi riscuri de recidivă şi supravieţuiri
pe termen lung, iar RT expune la riscul de a doua malignitate (III,C)” [31].
Stadiul II
Pentru planificarea tratamentului şi în scop prognostic, seminoamele în stadiul II sunt
subîmpărţite în boală voluminoasă (bulky disease, definită ca masă tumorală > 5 cm pe
tomografia computerizată) şi nevoluminoasă.
Tumora nevoluminoasă
• Orhiectomia inghinală radicală urmată de iradierea (RT) ganglionilor limfatici
retroperitoneali şi pelvini homolaterali; dovezile favorizează omisiunea RT
profilactice a mediastinului şi gâtului; tratamentul ganglionilor limfatici iliaci
homolaterali nu este necesar.
Tumora voluminoasă
• Orhiectomia inghinală radicală urmată de chimioterapie (cu un regim pe bază de
cisplatin: 3 BEP sau 4 EP) sau iradierea ganglionilor limfatici abdominali şi pelvini
(DT 25 Gy pe câmpuri cu configuraţie „dog-leg” ± boost de 5-7.5 Gy) [8].
• Procentul de recidive este mai mare decât în cazul tumorilor nevoluminoase,
determinând unii autori să recomande chimioterapie (CHT) primară pentru pacienţii
cu boală voluminoasă (> 5-10 centimetri).
• Radioterapia profilactică a mediastinului nu este necesară, deoarece recidivele la
acest nivel sunt rare. În stadiul IIB se înregistrează rate de recidivă de 12% după
iradiere şi acest grup de pacienţi a fost intensiv tratat sistemic, totuşi, radioterapia
trebuie să rămână tratamentul standard în stadiile IIB de TGS.
• La pacienţii în stadiul IIC de boală, ca şi la cei în stadii IIA-B cu contraindicaţii la
RT (rinichi în potcoavă, rinichi unic funcţional) se recomandă asocierea CHT.
• Supravieţuirea generală la 5 ani în stadiul IIC după chimioterapie este de 85% iar
supravieţuirea fără boală la 5 ani este de 75% [1,6,10].
441
Stadiile IIA-B
„RT (dog-leg, DT 30-36 Gy/15-18 fracţii) se va administra pe câmpul aortic afectat (III,A).
CHT, efectuată ca în stadiul IIC, este o alternativă activă (II-III,B).
Stadiul IIC
CHT va consta în 3-4 cicluri cu regimul BEP (I,A). Se poate omite bleomicina, în
special la pacienţii vârstnici, la cei cu tulburări ale funcţiei respiratorii sau cu risc crescut
de pneumonită (IV,B)” [31].
Stadiile III şi IV
Seminoamele în stadiul III şi chiar IV sunt de obicei curabile.
• Orhiectomia inghinală radicală urmată de polichimioterapie pe bază de cisplatin
(superior regimurilor cu carboplatin) este standardul de tratament.
• Se recomandă administrarea a 3 cicluri BEP, sau 4 cicluri EP la pacienţii cu
prognostic bun; regimuri cum ar fi PVB sau VIP produc supravieţuiri similare, dar
sunt rar utilizate în practică) [20,21].
• Limfadenectomia retroperitoneală nu este la fel de frecvent luată în discuţie în
tratamentul tumorilor reziduale după chimioterapie, precum în cazul TGNS, deoarece
la pacienţii cu seminom, acestea sunt deseori fibrotice, deşi persistente (Tabel 17).
• Masele restante >3 cm pot conţine seminom rezidual şi necesită terapie suplimentară,
dar mărimea tumorii nu se corelează bine cu boala activă reziduală şi majoritatea nu
cresc; evaluarea frecventă (markeri tumorali, examen CT) este o opţiune viabilă.
• La pacienţii care recidivează după radioterapia pe câmpuri tip dog-leg se recomandă
CHT (3 cicluri BEP cu doze reduse de etoposid – 360 mg/m2/ciclu) (V,D).
TABEL 9-20. Probabilitatea de existenţă a bolii reziduale după CHT în TGS

Mărime tumoră % rezecţie completă % cancer
> 3 cm 78 30
< 3 cm 40 15
TUMORILE GERMINALE TESTICULARE NON-SEMINOMATOASE

Stadiul I
Circa 50% din pacienţii cu TGNS se prezintă în stadiul I de boală (neoplasm testicular
diagnosticat histologic postorhiectomie, cu valori ale markerilor tumorali şi explorări
imagistice normale); la 20-30% dintre aceştia vor fi prezente însă metastaze ganglionare
retroperitoneale la momentul explorării chirurgicale.
Cel mai important factor predictiv independent pentru recidivă în TGNS stadiu I este
invazia în vasele venoase şi limfatice testiculare, care discriminează între grupa de risc
scăzut (recidive 15-20%) şi cea de risc crescut (recidive 40-50%). Alţi factori predictivi,
cum ar fi prezenţa elementelor de carcinom embrionar (neconfirmat în analize
multivariate), absenţa celor tumoră yolk sac, sau parametrii imunohistochimici (MIB-1,
p53, bcl-2, catepsina D, caderina E) nu sunt capabili să substituie importanţa
prognostică a invaziei vasculo-limfatice [22].
442
Stadiul clinic I de TGNS are un prognostic excelent (supravieţuiri la 5 ani de 98-99%)
cu oricare din următoarele trei opţiuni terapeutice post-orhiectomie disponibile:
• disecţia ganglionilor retroperitoneali prin tehnicile de nerve-sparing;
• chimioterapia adjuvantă;
• supravegherea periodică riguroasă [1,6,22].
Limfadenectomia retroperitoneală
Limfadenectomia retroperitoneală (LRP) reprezintă cea mai precisă tehnică de
diferenţiere între stadiile patologice I şi II de boală. Această procedură nu are numai un
rol prognostic, ci şi unul terapeutic, determinând vindecarea la 50% dintre pacienţii cu
TGNS cu afectare retroperitoneală.
Efectele secundare majore ale limfadenectomiei retropeeritoneale erau ejacularea
retrogradă şi infertilitatea funcţională, prin sacrificarea filetelor nervoase simpatice
postganglionare la pacienţii tineri, acestea fiind eliminate practic în anii ’80 prin
dezvoltarea tehnicilor chirurgicale de nerve-sparing.
Avaantaje: clasificarea patologică stadială exactă, tratamentul definitiv pentru 2/3 din
pacienţii cu stadiul patologic II de boală (şi singurul care obţine eradicarea teratomului
matur), reducerea necesităţii chimioterapiei sistemice şi a toxicităţii secundare.
Dezavantaje: supratratarea a 70% dintre pacienţii în stadiul I şi a 50% dintre cei
clasificaţi în grupa cu risc înalt de recidivă (L1V1), riscul de disfuncţie ejaculatorie,
dependenţa rezultatelor de experienţa echipei operatorii, necesitatea supravegherii
atente şi ulterior a chimioterapiei pentru boala metastatică (mai ales pulmonară) la 10%
dintre pacienţii cu LRP [22].
Supravegherea periodică riguroasă
Studii pe serii mari de pacienţi cu supraveghere au arătat că 1/3 dintre aceştia vor
recidiva (95% în primii 2 ani şi 99% în primii 3-4 ani). Timpul mediu până la recidivă
este de 5-6 luni, dar recidiva tardivă (la 2 ani după orhiectomie) survine la 10% dintre
pacienţi; 50% dintre aceştia recidivează numai la nivelul retroperitoneului, iar
metastazele pulmonare apar în 25% din cazuri. Creşterea valorilor markerilor tumorali
serici survine în circa 2/3 din cazuri şi poate reprezenta singura evidenţă a recidivei la
20% dintre pacienţi. Chimioterapia poate obţine rate importante de vindecare la
pacienţii cu recidivă.
Pacienţii cu TGNS stadii I pot fi împărţiţi în trei grupe prognostice:
• cu risc scăzut (pacienţii cu teratom matur, dar fără invazie vasculară);
• cu risc intermediar (pacienţii cu teratom matur şi invazie vasculară);
• cu risc crescut (pacienţii cu invazie vasculară, dar fără teratom matur).
Ratele de recidivă în aceste trei grupe sunt de: 0%, 29% şi 69%. Acest model identifică
un subgrup cu risc foarte redus de recidivă (1/3 din pacienţii cu TGNS în stadiul I), ce
poate fi tratat numai prin supraveghere strictă în loc de limfadenectomie sau
chimioterapie adjuvantă. Pe de altă parte, la pacienţi cu factori de prognostic favorabili,
supuşi numai supravegherii periodice, riscul de recidivă este de 15-20%, iar LRP scade
acest risc la 5%.
Avantaje: evitarea tratamentelor inutile, agresive, în stadiile T1,No,Mo,So.
Dezavantaje: acces la spitalizare, costuri semnificative, dependenţă de complianţa
pacientului şi de experienţa oncologului, necesitate frecventă a CHT şi chirurgiei [23].
443
Odată cu extinderea tehnicilor operatorii de conservare a nervilor simpatici, avantajele
chimioterapiei asupra primelor două opţiuni au devenit mai puţin clare.
La pacienţii cu TGNS stadiul I, cu risc crescut, LRP determină reducerea riscului de
recidivă cu 23%, în timp ce la un grup comparabil la care s-au administrat şi două cure
tip BEP, riscul este de 3-4%. Deşi această modalitate elimină riscurile LRP şi durata
terapiei este scurtă, pacienţii rămân expuşi la toxicitatea imediată şi tardivă a CHT.
După CHT adjuvantă, riscul de recidivă scade de la 16 la 8%. Acest rezultat nu este
mult diferit de procentul raportat de seriile iniţiale tratate numai cu LRP (5%).
La pacienţii cu stadii I de TGNS, cu factori de risc nefavorabili, administrarea a 2 cicluri de CHT
tip BEP reprezintă conduita standard actuală.
Avantaje: reducerea riscului de metastaze ganglionare şi recidivă la distanţă.
Dezavantaje: supratratarea a 70% dintre pacienţii cu TGNS în stadiul I şi a 50% dintre
cei cu T2-4NoMoSo, indisponibilitatea datelor asupra rezultatelor pe termen lung după
chimioterapie (nu poate fi considerată un tratament definitiv), riscul crescut de efecte
secundare tardive (creşterea incidenţei bolilor cardio-vasculare, sindromului metabolic
şi a unui al doilea cancer) [22].

„Pacienţii cu carcinom in situ trebuie trataţi prin orhiectomie, radioterapie testiculară
(20 Gy/10 fracţii) sau prin supraveghere armată, în funcţie de preferinţa pacientului şi
intenţia de conservare a fertilităţii (III,B).
În stadiul I low risk (20% risc de recidivă) se recomandă un protocol de supraveghere,
sau, excepţional, limfadenectomie retroperitoneală cu proceduri nerve sparing (III,A).
În stadiul I high risk (40-50% risc de recidivă) se recomandă chimioterapie adjuvantă (2
cicluri BEP) sau un protocol de supraveghere, şi în mod excepţional limfadenectomie
retroperitoneală cu proceduri de nerve sparing (III,B)” [31].
Stadiul II
Tratamentul acestor pacienţi a fost până recent numai chirurgical: ablaţia bilaterală a
ganglionilor lomboaortici. După acest tip de intervenţie s-a observat că 50% din pacienţi
prezentau ulterior metastaze, iar 30% înregistrau anejaculare. Introducerea CHT eficace
a determinat adoptarea unei atitudini diferenţiate în acest stadiu.
• Se recomandă ca la pacienţii cu adenopatii retroperitoneale cu dimensiuni > 3 cm să
se administreze CHT iniţială (4 cicluri EP sau 3 cicluri BEP) urmată de
limfadenectomie retroperitoneală, dacă persistă imagistic boala reziduală.
• Pacienţii cu adenopatii cu dimensiuni < 5 cm sunt trataţi iniţial chirurgical (LRP).
• Pacienţii în stadiul II care nu pot beneficia de o rezecţie completă a ganglionilor
retroperitoneali, sau care prezintă valori crescute ale markerilor tumorali după
limfadenectomie, vor fi trataţi în acelaşi mod ca în stadiul III de boală [24].

„În TGNS stadiile II-III, good prognosis, se va administra CHT cu un protocol de tip
BEP (3 cicluri), sau EP (4 cicluri) dacă bleomicina este contraindicată (II,A)” [31].
444
Stadiile III şi IV
Peste 1/3 din pacienţii cu TGNS se prezintă în stadii diseminate de boală, cele mai
frecvente sedii de metastazare fiind plămânii, ficatul, osul şi creierul. Aceşti pacienţi
constituie un grup heterogen, fiind împărţiţi în 2 categorii: cu factori de risc favorabili
(boală minimă şi moderată) şi cu factori prognostici nefavorabili (boală avansată) [26].
Boala de prognostic favorabil
La acest grup de pacienţi, ratele de vindecare predictibile după chimioterapie şi rezecţia
chirurgicală a unor eventuale mase reziduale sunt de peste 90%.
Tratamentul standard actual în TGNS avansate de prognostic favorabil constă în 3-4 cure de
chimioterapie cu protocol BEP [25].
Un singur studiu a comparat până în prezent administrarea a 3 vs. 4 cicluri BEP la

pacienţii cu prognostic favorabil, obţinând rezultate similare. Datele disponibile actual
indică echivalenţa a 3 cicluri BEP (etoposid 500 mg/m2/ciclu, cisplatin 100 mg/m2/ciclu
şi bleomicin 30.000 UI/săptămână x 9) cu 4 cicluri EP, la pacienţii cu TGNS stadiile III-
IV cu prognostic favorabil. Carboplatin nu a înregistrat aceleaşi rezultate şi nu se
utilizează în aceste cazuri [27].
• Cisplatin determină efecte secundare precoce şi tardive importante, incluzând
insuficienţa renală, ototoxicitatea şi neuropatia.
• Etoposid prezintă un risc tardiv de a induce leucemie mieloidă acută.
• Asociaţiile cu bleomicin posedă un potenţial redus de a determina sindrom Raynaud,
fibroză pulmonară şi decese subite. Doza maximă de bleomicin nu trebuie să
depăşească obişnuit 270 mg/m2.
Boala de prognostic intermediar şi nefavorabil
Circa 25% din pacienţi se prezintă cu metastaze viscerale non-pulmonare şi/sau cu
nivele foarte crescute de markeri serici sau cu tumori primare mediastinale; aceste
trăsături de prognostic nefavorabil sunt asociate cu o probabilitate redusă a răspunsului
complet la chimioterapie.
Chimioterapia standard actuală pentru grupele de pacienţi cu prognostic intermediar şi
nefavorabil constă din 4 cure de chimioterapie tip BEP (II,A).
Alte asocieri (ex. BEP + PVB alternant, BOP–VIP + G-CSF) nu au demonstrat nici un
avantaj.
Concluzii
• Regimurile EP x 4 sau BEP x 3 reprezintă standardul de chimioterapie pentru TGT
cu risc scăzut (good risk) şi pot vindeca circa 90% dintre pacienţi.
• Protocolul BEP x 4 este standardul de tratament la pacienţii cu risc intermediar sau
nefavorabil (poor risk), care determină RR durabile la 75% dintre pacienţii cu risc
intermediar şi la 45% dintre cei poor risk.
• În linia II-a de tratament se vor administra asocieri de tipul VIP, VeIP sau TIP.
• Chimioterapia cu doze foarte mari (high-dose) este încă în curs de studiu.
• Chirurgia tumorilor reziduale, după CHT, este esenţială în managementul TGNS.
• Experienţa în tratamentul TGT a centrului oncologic este foarte importantă.
445
URMĂRIRE
Scopurile principale ale monitorizării pacienţilor cu cancer testicular sunt următoarele:
• depistarea cancerului de testicul controlateral sau a recidivei într-un stadiu în care
terapiile de salvare conferă şansa cea mai ridicată de vindecare;
• tratarea şi monitorizarea toxicităţii în relaţie cu tratamentul;
• oferirea de ajutor şi consiliere psihologică cu privire la continuarea activităţii
profesionale, fertilitate etc.
− riscul de infertilitate creşte când s-au administrat > 4 cicluri de chimioterapie cu cisplatin
(mai mare decât la carboplatin sau alkilanţi).
Seminoame (stadii iniţiale):
• radiografia toracică şi examenul clinic la o lună, apoi la fiecare 3 luni, timp de 2 ani,
ulterior la fiecare 6 luni până la 5 ani după terminarea tratamentului;
• un examen CT abdomino-pelvin la 1, 2 şi 5 ani, poate fi indicat la pacienţii trataţi cu
radioterapie pe câmpurile para-aortice (V,D).
Seminoame (boală metastatică):
• dacă evoluţia după tratament (examen CT) este normală, urmărirea se va face ca în
stadiul I (IV,D);
• dacă evoluţia post-tratament înregistrează anomalii ale markerilor/aspecte imagistice
anormale, examenul CT va fi practicat la fiecare 6 luni, până la normalizarea acestora;
• examenul computer tomografic cu emisie de pozitroni (PET-CT) poate ajuta la
identificarea pacienţilor cu cancere reziduale active (III,B) [8,31].
Non-seminoame:
• evaluarea lunară a markerilor tumorali, radiografia toracică la 2 luni timp de 1 an,
apoi la interval de 2 luni în anul al doilea, la 4 luni în anul al treilea şi la fiecare 6
luni în anii 4 şi 5;
• examenul computer tomografic va fi efectuat după 3, 6, 9 şi 12 luni de la terminarea
tratamentului, ulterior, numai în prezenţa simptomelor clinice.
La pacienţii cu TGS/TGNS în stadiul I pare rezonabilă întreruperea urmăririi la 5 ani
după terminarea tratamentului, dar formele metastatice de TGNS păstrează un risc de
recidivă anual de 1-2% chiar şi după 10 ani, sugerând că ar fi necesară o perioadă mai
lungă de urmărire.
Deşi recidiva este rară, riscurile tardive ale chimioterapiei (cum ar fi riscul crescut de
leucemie după administrarea de etoposid şi posibile efecte secundare cardio-vasculare la
supravieţuitorii pe termen lung) sunt de asemenea importante şi trebuie avute în vedere
în urmărirea pe termen lung a pacienţilor cu cancer testicular [9].
Bibliografie
1. Bosl JG, Bajorin DF, Sheinfeld J, et al. Cancer of the testis. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers,
1997:1397-1425.
2. Bosl JG, Bajorin DF, Sheinfeld J, et al. Cancer of the testis. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:1269-1295.
3. Woodward PJ, Heidenreich A, Looijenga LHJ, et al. Germ cell tumours. In: Eble JN, Sauter G, Epstein JI,
et al. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. Lyon: IARC
Press, 2004:221-49.
446
4. Houldsworth J, Korkola JE, Bosl JG, et al. Biology and genetics of adult male germ cell tumors. J Clin
Oncol 2006;24(35):5512-5518.
5. Ulbright TM. Testicular and paratesticular tumors. In: Mills SE, ed. Sternberg’s Diagnostic surgical
pathology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004: 2169-2197.
6. Gilligan T, Kantoff PW- Testis cancer. In: Chang AE, eds. Oncology – an evidence-based approach.
New York: Springer, 2006: 844- 873.
7. Ernstoff N, Heaney JA, Peschel RE. Testicular and penile cancer. Blackwell Science 1998:151-170.
8. Huddart RA, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-
up of testicular seminoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i40-i42.
9. Huddart RA, Purkalne G. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of testicular non-seminomatous germ cell tumors. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i370-i39.
10. American Joint Committee on Cancer. Testis. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:317-322.
11. Retter SA, Kramer SB. Testicular carcinoma. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 257-226.
12. Einhorn LH. Testicular cancer. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins 2005: 286-294.
13. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International Germ Cell Consensus Classification: a
prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol 1997;15(2):594-
603.
14. Gospodarwicz MK, Sturgeon JF, Jewett MA. Early stage and advanced seminoma: role of radiation
therapy, surgery, and chemotherapy. Semin Oncol 1988; 25(2):160-73.
15. Stutzman RE, McLeod DG. Radiation therapy: a primary treatment modality for seminoma. Urol Clin
North Am 1980;7(3):757-764.
16. Francis R, Bower M, Brunström G, et al. Surveillance for stage I testicular germ cell tumours: results and
cost benefit analysis of management options. Eur J Cancer 2000;36(15):1925-32.
17. Choo R, Thomas G, Woo T, et al. Long-term outcome of postorchiectomy surveillance for stage I
testicular seminoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(3):736-40.
18. Duchesne GM, Horwich A, Dearnaley DP, et al. Orchidectomy alone for stage I seminoma of the testis.
Cancer 1990:65(5):1115-1118.
19. Oliver RT, Mason MD, Mead GM, et al. Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant
treatment of stage I seminoma: a randomised trial. Lancet 2005;366(9482):293-300.
20. De Wit R, Fizazi K. Controversis in the management of clinical stage I testis cancer. J Clin Oncol 2006;
24(35):5482-5492.
21. Duchesne GM, Stenning SP, Aass N, et al. Radiotherapy after chemotherapy for metastatic seminoma: A
Diminishing Role. Eur J Cancer 1997; 33(6):829-835
22. Kondagunta VG, Motzer RJ. Chemotherapy for advanced germ cell tumors. J Clin Oncol 2006;24(35):
5493-5502.
23. Foster RS. Testis cancer update 2003 - Management options for clinical stage I non-seminoma and post-
chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection. In: Perry MC, ed. American Cancer Society of
Clinical Oncology Educational Book, ASCO 2003:136-142.
24. Kollmansberger C, Honeker F, Bokemeyer C. Treatment of germ cell tumors – update 2006. Ann Oncol
17(suppl.10):x31-x 35.
25. Huddart RA, Deanaley DP, Horwich A. Management of testicular germ cell tumours. Am J Cancer
2003,2(5):327-334
26. Loehrer PJ, Ahlering TE, Pollack A. Testicular cancer. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology 2004:351-370
27. Miron L. Cancerul de testicul. Iaşi: Editura Polirom, 1999.
28. Small EJ, Garcia JA, Torti F. Testicular cancer. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
29. Oldenburg J, Martin JM, Fossa SD. Late relapse of germ cell malignancies: incidence, management, and
prognosis. J Clin Oncol 2006;24(35):5503-5512.
30. National Comprehensive Cancer Network. Testis cancer. In: Clinical Practice Guidelines in Oncology
2007. Available at www.nccn.org
31. Huddart RA Testicular seminoma: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and
447
CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
X. CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
Lucian Miron
Sarcoamele de părţi moi

Sarcoamele de părţi moi (SPM) sunt un grup de tumori având originea în celula
mezenchimală, cu histologie, evoluţie clinică şi prognostic diferit. Uzual – dar nu
întotdeauna – sunt localizate în muşchi, ţesutul adipos sau ţesutul conjunctiv, la nivelul
extremităţilor (50%), trunchiului, retroperitoneului (40%), capului şi gâtului (10%).
EPIDEMIOLOGIE
SPM ale adultului sunt tumori rare (9.400 cazuri noi şi 3.400 decese anual în SUA)
reprezentând 1% din ansamblul tumorilor maligne ale adultului, cu evoluţie variabilă în
funcţie de subtipul histologic, gradul de diferenţiere, localizare şi mărimea tumorii [1].
Incidenţa brută a SPM în Uniunea Europeană este de 1-3 cazuri/100.000 locuitori/an.
Pot apare la persoane de orice vârstă, dar vârful de incidenţă este la 50 de ani.
Aproximativ 2/3 din SPM sunt de grad crescut de malignitate. Circa 50% din pacienţii
diagnosticaţi cu SPM decedează din cauza acestei boli; tratamentul se asociază frecvent
cu o morbiditate acută şi pe termen lung semnificativă, iar beneficiile sunt limitate.
ETIOLOGIE
Factorii de risc ai SPM sunt:
• Sindroamele ereditare: retinoblastom (mutaţii Rb1), sindrom Li-Fraumeni (mutaţii
p53), neurofibromatoza (mutaţii NF1), adenomatoza colică familială (mutaţii APC);
• Radiaţiile: radioterapie, dioxid de thorium (Thorotrast®, substanţă de contrast);
• Limfedemul cronic;
• Corpii străini;
• Virusurile: HIV1 (sarcom Kaposi), citomegalovirus, virus Epstein-Barr (EBV) [2].
HISTOLOGIE
Sarcoamele de părţi moi par să se dezvolte din celula stem mezenchimală reziduală în
muşchi, ţesutul adipos şi conjunctiv, a cărei origine rămâne neclară. Progresele recente
în biologia moleculară au permis diferenţierea a două grupe de sarcoame:
• cu rearanjamente cromosomice reciproce simple şi specifice; survin la tineri, rareori
sunt asociate cu mutaţii p53 sau alte sindroame genetice;
• cu cariotip complex şi rearanjamente non-random nereciproce; survin la vârstnici,
prezintă frecvent mutaţii p53 şi se asociază cu sindroame genetice [3];
SPM sunt tumori maligne, al căror corespondent histologic normal este reprezentat de
diverse diferenţieri ale ţesutului conjunctiv/osos, peretelui vascular şi celulei Schwann.
Există peste 20 de tipuri diferite de sarcoame, clasificate în funcţie de linia de diferenţiere către
ţesutul normal (fibrosarcom, hemangiopericitom, leiomiosarcom, histiocitom fibros malign,
schwanom malign, rabdomiosarcom, sarcom cu celule fusiforme, sarcom sinovial). Uneori,
clasificarea precisă a acestor tipuri de tumori este imposibilă (sarcoame neclasificate).
448
Prognosticul nefavorabil al pacienţilor cu SPM este datorat tendinţei de agresivitate
locală şi evoluţiei precoce spre metastazare pe cale hematogenă, în special în plămâni,
dar şi în ficat şi os. Între 10-25% din pacienţi se prezintă cu metastaze la momentul
diagnosticului, acestea survenind în aproape 50% din cazuri. Metastazele hepatice sunt
frecvente în sarcoamele intra-abdominale, mai ales cele gastro-intestinale stromale;
metastazele în ţesuturile moi sunt frecvente în liposarcoamele mixoide. Metastazele la
nivelul SNC sunt foarte rare, cu excepţia sarcoamelor alveolare de părţi moi [4].
DIAGNOSTIC
Elementele sugestive pentru diagnosticul de SPM sunt:
• masă tumorală solidă, superficială sau profundă, care poate surveni pretutindeni în
părţile moi, în general asimptomatică;
• prezentare clinică variabilă în raport cu sediul anatomic de origine;
• histotip recognoscibil de tumoră de tip mezenchimal [5].
Spre deosebire de osteosarcoame, SPM prezintă o distribuţie echilibrată între trunchi şi
extremităţi: circa 50% sunt localizate la nivel abdominal (retroperitoneu şi mezenter) şi mai rar la
nivelul toracelui, 40% la nivelul membrelor inferioare (dintre care peste 50% interesează
coapsele) şi numai 10% la nivelul membrelor superioare.
• Sarcoamele extremităţilor: masă tumorală (>5 cm) nedureroasă, sau aspect de
„hematom cronic” (virtual toate tumorile de părţi moi ale extremităţilor nou apărute,
>5 cm şi care cresc în dimensiuni, sau orice leziune simptomatică care persistă mai
mult de 6 săptămâni după un traumatism trebuie biopsiate).
• Sarcoamele viscerale: tumori abdominale frecvent asimptomatice (necesită explorare
prin examen CT sau chirurgicală).
Sarcoamele retroperitoneale necesită un examen CT spiral abdomino-pelvin şi utilizarea selectivă
a examenului IRM pentru a stabili extensia tumorii, localizarea retroperitoneală, gradul de
necroză şi prezenţa metastazelor. Biopsia CT-ghidată reprezintă principala modalitate de
diagnostic histologic preoperator.
• Sarcoamele de cap şi gât: formaţiuni tumorale nedureroase, frecvent <5 cm [6].
Evaluarea preterapeutică
Pacienţii vor fi evaluaţi conform planului detaliat în Tabelul 2.
TABEL 10-1. Evaluarea pacienţilor cu sarcoame înainte şi în cursul chimioterapiei
Istoricul şi examinarea fizică - înaintea fiecărui tratament

Hemoleucograma completă - de 2 ori/săptămână, în timpul tratamentului
Ionograma sangvină - înainte fiecărui tratament
Biochimia „uzuală” - înaintea fiecărui tratament
Examenul sumar de urină - dacă este indicat de simptome
Radiografia toracică - înaintea fiecărui tratament
Computer tomografia (CT) toracică - dacă boala este localizată toracic
Examenul în rezonanţă magnetică (IRM), sau - preoperator
Ecografie abdominală
ECG - dacă anamneza sugerează antecedente cardiace
Ecocardiografie - pentru aprecierea fracţiei de ejecţie
Biopsie osoasă - în tumorile cu celule mici, rotunde (PNET)
Scintigrafia osoasă - în prezenţa durerilor osoase
Radiografii osoase - dacă sunt indicate de simptomele pacientului
449
STADIALIZARE
Sistemul de stadializare al sarcoamelor este complex şi necesită un anatomo-patolog cu
experienţă. Curent este utilizată stadializarea propusă de American Joint Comitee on
Cancer (AJCC) şi Union Internationale Contre le Cancer (UICC) care modifică
sistemul TNM prin asocierea gradului de diferenţiere (G), inspirat şi de sistemul
elaborat de Musculoskeletal Tumor Society [6].
Grading-ul histologic poate fi clasificat, conform sistemului TNM, ca având 2 (grad
scăzut/înalt), 3 (G1/G2/G3) sau 4 grade (G1/G2/G3/G4) (Tabel 1).
Sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) conţine următoarele
modificări faţă de TNM 1997 (ediţia a 5-a):
• Angiosarcomul şi mezenchimomul nu mai sunt incluse în lista tipurilor histologice.
• În clasificare au fost incluse:
− tumorile stromale gastro-intestinale (TGIS)
− sarcomul Ewing
− alte tumori neuroectodermale
• Termenul de fibrosarcom grad I a fost înlocuit de fibromatoză (tumoră desmoidă).
• Tumorile G1-2 T2b No Mo au fost reclasificate ca stadiu I în loc de stadiul II.
TABEL 10-2. Sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia VI) al SPM [6]
T (tumora primară)
T1 tumoră < 5 cm în dimensiunile maxime
T1a tumoră superficială faţă de fascia musculară
T1b tumoră profundă sub fascia musculară
T2 tumoră > 5 cm în dimensiunile maxime
T2a tumori superficiale
T2b tumori profunde
Notă: Tumorile superficiale sunt localizate exclusiv deasupra fasciei superficiale, fără invazia fasciei; tumorile
profunde sunt localizate fie exclusiv dedesubtul fasciei superficiale, superficial fasciei cu invazie în afară sau prin
fascie, sau ambele superficial sau traversând fascia; sarcoamele retroperitoneale, mediastinale şi sarcoamele
pelvine sunt clasificate ca tumori profunde.
No fără prezenţa ganglionilor regionali
N1 cu prezenţa ganglionilor regionali
G (gradul de diferenţiere histologică tumorală)

Gx gradul tumoral nu poate fi determinat
G1 bine diferenţiată
G2 moderat diferenţiată
G3 slab diferenţiată
G4 nediferenţiată

Categoriile pT, pN şi pM sunt stabilite postoperator şi corespund categoriilor clinice T, N şi M.
450
Gruparea pe stadii 4 grade 3 grade 2 grade
Stadiul I T1a-2b No Mo G1-2 G1 Scăzut
Stadiul II T1a-2a No Mo G3-4 G2-3 Crescut
Stadiul III T2b No Mo G3-4 G2-3 Crescut
Stadiul IV orice T N1 Mo orice G orice G Crescut sau scăzut
orice T No M1 orice G orice G Crescut sau scăzut
Notă: Acest sistem de stadializare împarte pacienţii în funcţie de terapia necesară:
Stadiul I : pacienţii care sunt adecvat trataţi prin chirurgie singură
Stadiul II : pacienţii care necesită radioterapie adjuvantă
Stadiul III : pacienţii care necesită chimioterapie adjuvantă
Stadiul IV : pacienţii care sunt trataţi cu chimioterapie, cu sau fără alte modalităţi terapeutice.
PROGNOSTIC
Numeroase studii au încercat să identifice factorii prognostici utili în selectarea celui
mai bun tratament la anumite subgrupe de pacienţi cu SPM. În tumorile local avansate
rezecabile, factorii independenţi de prognostic pentru supravieţuire sunt:
• gradul histologic (cel mai important);
• mărimea şi profunzimea tumorii;
• rezecţia completă (marginile tumorale);
• prezenţa recidivei;
• markerii moleculari: ras, c-myc, Ki-67, Rb1 şi p53, aspectul murine double minute
(MDM) sunt asociaţi cu prognostic nefavorabil.
În boala metastatică, puţinele studii efectuate au evidenţiat ca factori de prognostic:
• favorabil: vârstă tânără, histologie de liposarcom ;
• nefavorabil: vârstă avansată, metastaze hepatice, status de performanţă depreciat [8].
TABEL 10-3. Factorii prognostici negativi în sarcoamele de părţi moi

Obiectiv relativ Factor prognostic negativ Risc
Recidiva locală fibrosarcom 2.5
recidiva locală la momentul prezentării 2.0
margini de rezecţie microscopic pozitive 1.8
tumoră malignă de teacă a nervului periferic (MPNST) 1.8
vârsta > 50 ani 1.6
Recidiva la distanţă grad crescut (G3-4) 4.3

localizare profundă 2.5
mărime 5-10 cm 1.9
leiomiosarcom 1.7
non-liposarcom 1.6
mărime > 10 cm 1.5
recidiva locală la momentul prezentării 1.5
Supravieţuirea specifică bolii localizare profundă 2.8

dimensiuni > 10 cm 2.1
lemiosarcom 1.9
tumoră malignă de teacă a nervului periferic (MPNST) 1.8
margini de rezecţie microscopic pozitive 1.7
localizare la extremitatea inferioară a corpului 1.6
recidiva locală la momentul diagnosticului 1.5
451
Abordul terapeutic pluridisciplinar este esenţial pentru succesul tratamentului SPM,
procedurile variind foarte mult în funcţie de sediul, dimensiunile, gradul de diferenţiere
ca şi de tendinţa la metastazare a tumorii.
Obiectivul central al strategiei terapeutice privind SPM este obţinerea controlului local,
principala modalitate utilizată în acest scop fiind chirurgia. Toţi pacienţii diagnosticaţi
cu SPM trebuie evaluaţi în vederea rezecţiei tumorii [8].
Tipurile de intervenţie chirurgicală în cazul sarcoamelor vor urma definiţiile şi criteriile
descrise de Enneking. Marginile de rezecţie sunt un factor prognostic şi condiţionează
calitatea intervenţiei chirurgicale. În funcţie de acestea, chirurgia poate fi clasificată ca:
• intralezională – margini de rezecţie în interiorul tumorii (restanţă macroscopică);
• marginală – secţiune chirurgicală în imediata vecinătate a pseudocapsulei (în zona
reactivă peritumorală, unde posibilitatea existenţei unui reziduu microscopic este
foarte crescută), de aici riscul crescut de recidivă;
• lărgită – secţiune chirurgicală la distanţă mare de pseudocapsula sarcomatoasă şi
deci în afara zonei de risc; totuşi, riscul de recidivă nu este redus, deoarece în
sarcoamele de grad intermediar/crescut este posibilă prezenţa metastazelor la distanţă
(skip metastases), motiv pentru care postoperator trebuie asociată radioterapia (RT);
• radicală (compartimentală) – înlăturarea întregului compartiment anatomic de
origine a sarcomului [9].
Rezecţia chirurgicală cât mai largă, cu margini negative probate histologic, este
modalitatea cea mai eficace de tratament. Procedurile conservative (limb sparing
surgery), precedate de iradiere, pot evita amputaţiile în 80% din cazuri, în absenţa
contraindicaţiilor.
Limfadenectomia regională
Datorită prevalenţei reduse (2-3%) a metastazelor ganglionare, nu există nici o indicaţie
pentru limfadenectomia regională de rutină.
Radioterapia primară (exclusivă, definitivă)
Radioterapia (RT) definitivă este rezervată pacienţilor ce refuză intervenţia chirurgicală,
celor cu forme local avansate de boală inoperabile sau recidivante, şi pentru anumite
localizări metastatice.
O indicaţie specială pentru RT primară singulară o reprezintă tumorile desmoide care nu
pot fi rezecate chirurgical.
• Poate determina un control local bun al tumorii, în 30-90% din cazuri (inferior totuşi
chirurgiei radicale), însă necesită doze mari de RT ce provoacă efecte importante
secundare imediate şi sechele la distanţă.
• Unele studii au arătat că, la DT > 65 Gy, ratele de recidivă sunt corelate invers
proporţional cu mărimea tumorii. Astfel, pentru tumorile < 5 cm, controlul local este
obţinut în 88% din cazuri, pentru cele între 5-10 cm, în 53% din cazuri, iar pentru
cele > 10 cm, în numai 33% cazuri.
452
Este indicată în următoarele situaţii:
• actul chirurgical a fost conservator, necompartimental, sau nu s-a putut realiza o
intervenţie locală sigur radicală;
• examenul histologic pune în evidenţă forme cu grad crescut de malignitate (G3-4),
sau prezenţa de ţesut tumoral rezidual la nivelul marginii de rezecţie;
• marginile de rezecţie în ţesutul sănătos din jurul tumorii sunt < 2 cm;
• a fost preconizată o a doua intervenţie chirurgicală pentru recidivă locală sau pentru
radicalizarea (totalizarea) unei intervenţii prealabile; dacă a doua intervenţie
presupune o amputaţie, nu este necesară planificarea unei RT postoperatorii [1,2].
Dozele de RT utilizate cel mai frecvent sunt de 50 Gy pe întregul compartiment
anatomic, la care se adaugă o suplimentare (boost) de 12-26 Gy pe patul tumoral care
poate fi administrată prin RT externă/ intraoperatorie sau prin brahiterapie, doza variind
în funcţie de statusul marginilor de rezecţie.
RT preoperatorie prezintă o serie de avantaje teoretice în tratamentul SPM: inactivarea
celulelor tumorale şi descreşterea riscului de diseminare locală şi la distanţă în timpul
actului chirurgical, utilizarea unor câmpuri de iradiere mai reduse, extinderea
tratamentului chirurgical conservator în cazul unui răspuns tumoral favorabil şi
conversia la operabilitate a tumorilor voluminoase.
Mai multe studii actuale au demonstrat posibilitatea de conservare a membrelor afectate
în 80% cazuri după RT prealabilă, la pacienţii cu tumori voluminoase sau distale, pentru
care amputaţia era preconizată iniţial, dar rezultatele RT preoperatorii în SPM nu au fost
încă demonstrate de studii randomizate [9].
Dezavantajele RT preoperatorii ar putea fi: întârzierea rezecţiei chirurgicale, absenţa
informaţiilor privind extensia exactă a tumorii, dificultăţile la nivelul vindecării plăgii
operatorii (dehiscenţa marginilor plăgii, infecţii, necroză).
• Dozele de RT preconizate în iradierea preoperatorie sunt de aproximativ 50 Gy în 5
săptămâni. După 3-4 săptămâni se poate discuta eventualitatea unei rezecţii
conservatorii, şi se pot administra ulterior încă 16-26 Gy (boost sau implant de
curieterapie), în funcţie de statusul marginilor de rezecţie.
• Anumite studii au asociat radioterapiei chimioterapia preoperatorie cu doxorubicin,
dar rezultatele acestora sunt neconcludente.
• Complicaţiile RT în SPM sunt considerate acceptabile şi variază între 15 şi 45%.
Chimioterapia (CHT) sistemică în SPM metastatice ale adultului trebuie considerată un
tratament paliativ; răspunsurile complete durabile survin la mai puţin de 5% dintre
pacienţi.
Nu se cunoaşte, actual, influenţa CHT asupra calităţii vieţii pacienţilor cu SPM, dar
terapia agresivă poate determina efecte toxice secundare care o influenţează la pacienţii
asimptomatici; pacienţilor tineri cu SPM avansate/metastatice, cu status bun de
performanţă, precum şi celor ce doresc să-şi maximalizeze răspunsul la tratament li se
pot propune tratamente chirurgicale şi combinaţii citostatice mai agresive [8].
453
► Monoterapia
În ciuda cercetării clinice intense, numai două citostatice s-au dovedit active în SPM ale
adultului: doxorubicin şi ifosfamid. Epirubicin prezintă aparent o activitate comparabilă
cu doxorubicin în SPM (rate de răspuns > 20%) [14].
• Doxorubicin rămâne cel mai activ citostatic în tratamentul chimioterapic al SPM.
Ratele de răspuns (RR) cumulative la aceşti pacienţi sunt de circa 25%. Dintre
pacienţii trataţi cu doxorubicin, 8% supravieţuiesc la 5 ani.
Monoterapia cu doxorubicin 75 mg/m2 I.V. la fiecare 3 săptămâni este considerată tratamentul
standard al SPM metastatice (nivel I de evidenţă) [1,3,8].
• Doxorubicin liposomal (Caelyx®, Doxil®) 50 mg/m2 I.V. (perfuzie 1h) la fiecare 4
săptămâni reprezintă o nouă modalitate de administrare ce creşte efectul anti-tumoral,
cu toxicitate mai redusă (particular mielotoxicitatea).
• Ifosfamid determină RR de 25%. Totuşi, în prezent, doza optimă de ifosfamid nu este
stabilită; se pare că o doză totală de 9 g/m2 I.V. (bolus) în 3-4 zile consecutiv asigură
echilibrul optim dintre eficacitate şi toxicitate. În general, se consideră că ifosfamid
este mai toxică decât doxorubicin, şi din acest motiv reprezintă a doua opţiune [15].
• Dacarbazina a fost reţinută ca al treilea citostatic oarecum activ (RR ≤10-20%) [1,8].
• Ciclofosfamid adaugă efecte marginale, dar este inclusă în unele protocoale.
• Vincristin nu este eficace în SPM ale adultului, dar este utilizată în sarcoamele
Ewing şi rabdomiosarcomul embrionar; poate adăuga un efect neurotoxic.
• Ecteinascidina-743 (ET-743), citostatic experimental în studii de fază II (obţinut din
alge marine), determină RR de 7-18% în doze de 1650 µg/m2 I.V. la fiecare 3
săptămâni, în linia a doua de tratament în SPM.
► Polichimioterapia
• Cele mai eficace asociaţii de citostatice în SPM includ: doxorubicin-ifosfamid
(protocol AI – standard) sau doxorubicin-dacarbazină (protocol ADIC) cu sau fără
ifosfamid (protocol MAI) sau ciclofosfamid (protocol CyVADIC) (Tabel 2).
• Actualul CyVADIC este o modificare a standardului CYVADIC care include şi
vincristin, a cărei asociere, ce nu a demonstrat efecte notabile, este recomandată
numai în sarcoamele Ewing şi rabdomiosarcoame, în doză maximă de 2 mg.
• Asocierea gemcitabină-docetaxel s-a dovedit eficace în leiomiosarcomul metastatic şi
alte SPM, determinând rezultate superioare faţă de gemcitabina singură ca timp până
la progresia bolii şi supravieţuire generală, dar cu toxicitate crescută. Gemcitabina
prezintă o activitate superioară când este administrată în doze fixe (perfuzie continuă
10 mg/m2/min) faţă de administrarea convenţională (perfuzie în 30 minute) [22].
► Intensitatea dozei (chimioterapia high-dose)

Rezultatele terapiei sistemice rămân nesatisfăcătoare pentru majoritatea pacienţilor cu
SPM nerezecabile sau metastatice. Inevitabil, au fost cercetări care să determine dacă
intensificarea tratamentului aduce un beneficiu semnificativ.
• Eficacitatea CHT în SPM este legată de efectul doză-răspuns la doxorubicin (45
mg/m2 – RR <20%, vs. 75 mg/m2 – RR 37%). O relaţie similară există şi pentru
asocierile chimioterapice, cele mai bune rezultate fiind raportate după dozele cele
mai mari tolerate [1,7,8].
454
• Recent, s-a demonstrat că ifosfamid prezintă o relaţie doză-răspuns mai bine definită
la 9 g/m2 fracţionate în 3 zile, repetate la 3-4 săptămâni, aceasta fiind clar superioară
dozei de 5g/m2 în perfuzie de 24h. Totuşi, nici una din dozele intensive testate nu a
demonstrat un avantaj de supravieţuire comparativ cu monoterapia cu doxorubicin.
Actual, sunt disponibile doar câteva studii care au evaluat efectul CHT high-dose cu
susţinere de celule stem în SPM. Mai mult, majoritatea au inclus un număr redus de
pacienţi şi au fost efectuate pentru sarcoamele Ewing şi rabdomiosarcoame.
Când se utilizează CHT high-dose la pacienţii responsivi la protocoale convenţionale de
CHT, se pare că o singură cură este capabilă să inducă rate crescute de răspuns şi un
număr din aceşti pacienţi ating o supravieţuire pe termen lung, dar aceste date nu au fost
obţinute din studii randomizate, controlate; ca urmare sunt necesare date din studii de
fază III. Până în prezent, tratamentul intensificat rămâne o strategie experimentală.
► Modificarea dozelor
• Dozele de doxorubicin, ifosfamid, ciclofosfamid şi mesna pot fi crescute cu 25% sau
scăzute cu 20% pentru fiecare ciclu de CHT, până se atinge nivelul cel mai scăzut al
valorii absolute a neutrofilelor (500 GA/µL, dacă nu se utilizează factori de creştere).
• În sarcoamele Ewing şi rabdomiosarcoame, terapia poate fi continuată (chimioterapie
de întreţinere) iar doxorubicin ar putea fi substituit cu dactinomicin (actinomicină D)
în doză unică de 2 mg/m2, sau 0.5 mg/m2, 5 zile consecutiv.
TABEL 10-4. Protocoale de chimioterapie în sarcoamele de părţi moi

Doxorubicin monoterapie
2
AI
2
2
Ifosfamid 5 g/m I.V. (perfuzie continuă 24h) ziua 1
IVA
2
Ifosfamid 3 g/m I.V. zilele 1-2 (cu mesna)
2
Actinomicin D 1.5 mg/m I.V. ziua 1
2
Vincristină 1.5 mg/m (Dmax 2 mg) I.V. zilele 1,8,15
VAIA
2
Vincristin 1.5 mg/m (Dmax 2 mg) I.V. zilele 1,22
2
Actinomicin D 1.5 mg/m (Dmax 2 mg) I.V. ziua 1
2
Ifosfamid 3 g/m I.V. zilele 12,22-23
2
Doxorubicin 40 mg/m I.V. (perfuzie 3h) zilele 22-23
MAID
2
Doxorubicin 15 mg/m I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4
2
Dacarbazină 250 mg/m /zi I.V. zilele 1-4
2
Ifosfamid 2-2.5 g/m I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-3 (cu mesna)
455
EIM
2
Epirubicin 60 mg/m (Dmax 120 mg) I.V. zilele 1-2
2
Ifosfamid 1.8 g/m /zi (Dmax 9 g/ciclu) I.V. zilele 1-5
2
Mesna 360 mg/m I.V. zilele 8-15
G-CSF 300 µg S.C. zilele 8-15
GemDoc
2
Gemcitabină 900 mg/m I.V. (perfuzie 90’) zilele 1,8
2
G-CSF 300 µg S.C. zilele 9-15
Efectul chimioterapiei (CHT) adjuvante după chirurgia adecvată a fost evaluat în cel
puţin 14 studii randomizate ce au comparat CHT bazată pe doxorubicin high-dose sau
ifosfamidă, faţă de supraveghere. Unele date pledează pentru faptul că pe anumite
subgrupe de pacienţi, CHT adjuvantă ar putea determina beneficii, deşi reduse, în
termenii controlului local, timpului până la progresie şi supravieţuirii generale:
• SPM ale extremităţilor;
• SPM de cap şi gât (margini de rezecţie chirurgicală adesea invadate microscopic);
• tumorile cu grad de redus de diferenţiere (G3);
• tumorile cu dimensiuni >5 cm, localizate profund, sau cu invazie limfo-vasculară.
Nu există un consens asupra chimioterapiei adjuvante ca practică standard în SPM (cu
excepţia rabdomiosarcoamelor pediatrice), dar opţiunea rămâne în discuţie [8,10,11].

„CHT postoperatorie nu este un standard de practică, chiar dacă poate ameliora
controlul la distanţă şi local. Impactul asupra supravieţuirii generale rămâne subiect de
dezbatere (II,A). Poate fi luată în considerare la pacienţi tineri, cu tumori high grade (II,C).
În tumorile cu risc crescut (>5 cm, G2-3, cu rezecţie extracompartimentală, localizare
profundă), chimioterapia cu sau fără hipertermie poate oferi o alternativă la chirurgia
radicală, în special în sarcoamele viscerale sau retroperitoneale (II,C)” [18,23].
Pacienţii cu vârste < 60 de ani care nu au primit tratament preoperator pot primi CHT
postoperatorie cu un regim ce include doxorubicin sau epirubicin plus ifosfamid (5
cicluri). CHT adjuvantă ameliorează supravieţuirea fără boală la pacienţii atent
selecţionaţi. Chimio-radioterapia concomitentă trebuie evitată pe cât posibil! [21].
CHT neoadjuvantă a fost propusă în cazul SPM având ca model rezultatele favorabile
din osteosarcoame, dar sunt necesare mai multe date din studii clinice randomizate
pentru a putea intra în practică. Obiectivele acestei strategii terapeutice sunt:
• diminuarea volumului tumoral;
• creşterea supravieţuirii prin acţiunea asupra eventualelor metastaze infraclinice;
• evaluarea chimiosensibilităţii pe piesa de rezecţie [1,2,3].
Sunt posibile şi unele dezavantaje, cum ar fi amânarea chirurgiei şi compromiterea
vindecării plăgii operatorii.
456
Deşi s-au utilizat mai multe metode pentru a evalua eficacitatea CHT neoadjuvante,
doar necroza histologică s-a dovedit a fi un factor predictiv independent, atât pentru
recidiva locală cât şi pentru supravieţuirea generală.
Recomandare ESMO 2005: „CHT preoperatorie nu este un standard de practică actuală la

pacienţii cu tumori operabile (III, B). Poate fi luată în considerare, împreună cu RT, la
pacienţii cu tumori operabile la limită” [18].
CHT preoperatorie se poate recomanda individual, la unii pacienţi la care se prevăd

dificultăţi chirurgicale, dar aceste situaţii trebuie să fie foarte rare în practică [12].
CHT preoperatorie poate fi recomandată la pacienţii high risk, cu stare generală bună,
după discutarea riscului şi beneficiilor; pacienţii vârstnici, mai ales cei cu probleme
cardiace sau renale nu sunt candidaţi pentru acest tratament [21].
Pe baza datelor disponibile actual se poate concluziona:

- CHT adjuvantă/neoadjuvantă poate fi propusă pacienţilor cu SPM în stadiul III,
beneficiul maxim obţinându-se la cei cu tumori ale extremităţilor şi trunchiului;
- chimio- şi radioterapia se pot integra în secvenţa terapeutică, dar cu toxicitate crescută;
- chimio-(radio)terapia poate ameliora controlul local şi amâna apariţia metastazelor, dar
creşterea supravieţuirii este marginală; acest tratament se va utiliza cu precauţie şi nu la
pacienţii cu vârste de > 65 de ani sau cu comorbidităţi;
- CHT va include o antraciclină şi ifosfamid; există date despre efecte specifice din
punct de vedere histologic ale ifosfamid;
- momentul terapiei (neoadjuvantă, adjuvantă) nu pare a juca un rol critic, dar trebuie
elaborat un plan terapeutic [20].
CHT sistemică poate fi preconizată la pacienţii cu metastaze la distanţă şi/sau cu boală
complet inoperabilă. Deşi există numeroase tipuri de SPM, diferenţele în termenii
răspunsului la asociaţiile standard de chimioterapie sunt puţine. De altfel,
chimiosensibilitatea SPM ale adultului poate fi considerată de grad intermediar
(frecvenţa răspunsurilor la protocoalele cele mai active la adult este de 30-40%, cu
răspunsuri complete în numai 5% din cazuri). Mai sensibile sunt osteosarcoamele şi
sarcoamele cu celule mici (sarcoamele Ewing extrascheletice, tumorile PNET,
rabdomiosarcoamele embrionare şi alveolare). Tumorile gastro-intestinale stromale
(TGIS), SPM alveolare, sarcoamele epitelioide şi cele cu celule clare răspund mai puţin
frecvent la regimurile cu doxorubicin şi ifosfamid [13].
Scopul chimioterapiei la pacienţii cu sarcoame în stadii avansate este în primul rând
paliativ. 10-30% dintre pacienţii care ating un răspuns complet după chirurgie, CHT sau
ambele vor fi în viaţă la 5 ani.
La pacienţii vârstnici, strategia terapeutică adecvată implică utilizarea secvenţială a
monochimioterapiei la momentul fiecărei recidive.
Administrarea de asocieri chimioterapice trebuie judecată cu precauţie; cea mai activă
este ifosfamid-doxorubicin. Alte citostatice active în monoterapie sunt: dacarbazină,
etoposid, actinomicin D, cisplatin, carboplatin, derivaţii de Vinca, camptotecin.
457
Chimioterapia de linia a doua

Nu există un consens cu privire la regimul de CHT ideal în linia II de tratament la
pacienţii cu SPM metastatice, refractare la CHT cu doxorubicin-ifosfamid.
• Chimioterapia „de salvare” la pacienţii cu sarcoame este relativ iluzorie, cu RR
<10% pentru toate citostaticele convenţionale sau protocoalele testate în prima linie.
Cel mai bun citostatic disponibil rămâne ifosfamida, dacă nu a fost utilizată în prima
linie de tratament (la circa 20% din pacienţi). Dozele mari de ifosfamid (12-14 g/m2)
pot obţine răspunsuri la pacienţi rezistenţi la dozele mai reduse, dar toxicitatea
reclamă o selecţie atentă a pacienţilor şi exclude o mare parte din pacienţii vârstnici.
• Gemcitabina a determinat RR de 18% (tratament „standard” de salvare).
• Asocierea gemcitabină-docetaxel a determinat rate crescute de răspuns chiar şi la
pacienţii trataţi anterior cu doxorubicin şi ifosfamid (acest regim este particular
eficace în leiomiosarcoame, dar şi în alte subtipuri histologice) [8].
• Paclitaxel în doze reduse a fost utilizat în angiosarcoame, iar metotrexat (RR 15%) şi
vinblastin în tumorile desmoide.
• Pacienţii care nu răspund la tratamentele cu doxorubicin, ifosfamid sau gemcitabină
trebuie încurajaţi să participe în studiile de fază II cu noi agenţi experimentali,
deoarece alte alternative rezonabile nu există !
Tratamentul individualizat
Deşi date substanţiale atestă sensibilitatea particulară a diferitelor subtipuri de SPM la
anumite chimioterapice, evaluările prospective ale unor regimuri specifice pentru un
anumit subtip sunt limitate.
• Leiomiosarcoamele răspund variabil la chimioterapia convenţională în funcţie de
sediu şi grad de diferenţiere, fiind mai ales rezistente la ifosfamid. Topotecan sau
gemcitabina au înregistrat unele rezultate în leiomiosarcoame, ceea ce implică
necesitatea unei evaluări ulterioare în alte tipuri histologice. De altfel, sarcoamele
pediatrice au deschis calea utilizării şi altor citostatice (topotecan, etoposid).
• Leiomiosarcoamele uterine sunt forme particular agresive, ce nu răspund la
ifosfamid, dar au fost raportate răspunsuri după gemcitabină high-dose cu docetaxel,
cu susţinere de G-CSF (RR 53%, inclusiv 3 RC). Toxicitatea a fost importantă, dar
cu o rată de sepsis neutropenic acceptabilă, de 6%.
• Angiosarcoamele pot fi considerate un alt subtip care ar trebui tratat diferenţiat.
Angiosarcoamele scalpului şi feţei au fost responsive la doze reduse de paclitaxel
administrate cronic; experienţa recentă sugerează că taxanii ar prezenta o activitate în
angioarcoamele cu alte localizări, chiar dacă durata răspunsurilor este mai redusă
decât cea din localizările faciale. Forma pegilată de doxorubicin liposomal (Caelyx®,
Doxil®) pare activă în angiosarcoamele cutanate radiorezistente ale scalpului.
• În tumorile desmoide au fost administrate doze reduse (low-dose) de metotrexat şi
vinblastin, cu unele răspunsuri obiective.
• Sarcoamele sinoviale sunt cunoscute ca exprimând receptorul factorului de creştere
epidermal (EGFR), gefitinib fiind testat actual în acest subgrup (EORTC-STBSG).
• Imatinib a demonstrat eficacitate în dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP,
asociată cu translocaţia genelor COLIA1 şi PDGF-B, şi supraexpresia PDGF-B.
Studiile actuale vor determina RR ale DFSP la imatinib, atât în formele localizate
recidivate, inoperabile cât şi în cele mai agresive, cu diseminare metastatică.
458
• Tumorile gastro-intestinale stromale (TGIS) reprezintă o individualitate recent

izolată de tumori mezenchimale care survin din ţesutul conjunctiv al tractusului
digestiv – sarcoame, care iniţial au fost clasificate ca leiomiosarcoame. Prin consens,
s-a stabilit recent că TGIS constituie o entitate separată, caracterizată prin expresia
CD34+ şi CD117+. TGIS prezintă mutaţii la nivelul genelor c-Kit, ce codifică un
receptor tirozinkinazic implicat în transducerea semnalului extracelular. Kit
(„CD117”) este receptorul factorului de creştere al celulei stem, responsabil pentru
promoţia creşterii tumorale şi prevenirea morţii celulare la numeroase din aceste
tumori. Inhibarea acestei gene ar fi capabilă să controleze boala, fapt devenit posibil
prin utilizarea imatinib mesilat [15,16].
• Sarcoamele retroperitoneale reprezintă 15% din toate SPM şi 50% din toate tumorile
retroperitoneale. Rezecţia completă chirurgicală este dezideratul major cu limite în
ţesutul sănătos care se realizează frecvent cu sacrificiul organelor adiacente.
Probabilitatea de supravieţuire la 5 ani este de circa 50%. Rolul terapiei adjuvante
este în curs de evaluare dar în prezent aceasta nu trebuie utilizată de rutină [19].
TABEL 10-5. Individualizarea terapiei în sarcoamele de părţi moi metastatice
Subtip histologic Medicaţie

Tumori gastro-intestinale stromale imatinib mesilat
Angiosarcom taxani, vinorelbină
Sinovialosarcom ifosfamid
Leiomiosarcom ecteinascidina-743 (ET-743), dacarbazină
Leiomiosarcom uterin gemcitabină, cisplatin
Liposarcom doxorubicin
Liposarcom abdominal rosiglitazon
Chimioterapia regională (perfuzia de membru izolat)

Studiile clinice recente au evaluat rolul perfuziei hipertermice de membru izolat în
tratamentul sarcoamelor extremităţilor. Aceste studii au fost în general extrapolate din
cele iniţial efectuate în tratamentul melanoamelor maligne local avansate.
• Cel mai frecvent folosiţi agenţi pentru perfuzia de membru izolat au fost melfalan,
actinomicin D şi cisplatin. Asocierea TNF-α şi a IFN-γ la melfalan în perfuzia de
membru izolat a determinat o creştere remarcabilă a ratelor de răspuns local, atât
pentru melanoame cât şi pentru sarcoame.
Ratele de supravieţuire pe termen lung, intervalele libere de recidivă, supravieţuirea fără
metastaze sunt similare cu acelea comunicate cu CHT sistemică postoperatorie.
Până în prezent, nu există studii care să compare direct CHT preoperatorie cu cea
postoperatorie în sistemul perfuziei de membru izolat. Dovezile actuale susţin un posibil
rol pentru perfuzia de membru izolat cu TNF-α la pacienţii cu SPM local avansate sau
multifocale, pentru care amputaţia este singura alternativă chirurgicală posibilă [8].
Recomandare ESMO 2005: „În tumorile nerezecabile limitate la o extremitate,

chimioterapia cu sau fără RT, sau perfuzia de membru izolat cu hipertermie şi/sau
citokine oferă o alternativă la amputaţie (III,B)” [18].
459
Stadiile I-IIA (localizate), cu grad redus de malignitate
SPM de grad 1-2 (redus, low-grade) prezintă un potenţial metastatic scăzut, dar pot
recidiva local dacă nu sunt corect tratate.
• Excizia chirurgicală cu obţinerea unei margini de rezecţie de cel puţin 1 cm în toate
direcţiile (rezecţie largă sau compartimentală) constituie conduita optimă, de elecţie
în tumorile localizate.
• RT preoperatorie este recomandată la pacienţii cu tumori iniţial nerezecabile.
• RT postoperatorie după intervenţii conservatoare, la pacienţi cu tumori rezecate dar
la care probabilitatea de boală reziduală este crescută (margini de rezecţie < 2 cm, în
special SPM ale capului şi gâtului) şi când excizia largă necesită fie amputaţia fie
înlăturarea de organe vitale.
• Se preferă RT cu energii înalte pe câmpuri multiple, în doze mari.
• Deoarece aceste tumori prezintă natural un potenţial redus de metastazare nu se
recomandă CHT adjuvantă.
Stadiile IIB şi III (localizate), cu grad crescut de malignitate
• În cazul sarcoamelor extremităţilor, controlul local se obţine prin amputaţie sau prin
chirurgia conservatoare (excizie largă, cu margini de ţesut sănătos de mai mulţi
centimetri).
• Pentru sarcoamele retroperitoneale, excizia chirurgicală completă este adesea
dificilă datorită dimensiunii masei tumorale sau localizării anatomice (necesită
rezecţia viscerelor adiacente); spre deosebire de SPM ale extremităţilor, recidiva
locală este principala cauză de deces.
• RT preoperatorie ± CHT neoadjuvantă pot converti chirurgical unele tumori, aflate la
limita rezecabilităţii.
• RT postoperatorie (DT 60-65 Gy, shrinking field), în special dacă diametrul tumorii
depăşeşte 5 cm.
• Deşi sarcoamele în stadiile II şi III cu grad crescut de malignitate prezintă un
potenţial crescut de diseminare metastatică, CHT adjuvantă (doxorubicin) nu
reprezintă o indicaţie de rutină, deoarece datele actuale nu au confirmat un avantaj în
termenii supravieţuirii generale sau ai intervalului liber de boală.
Stadiul IV (boala metastatică)
Invazia exclusiv ganglionară
SPM diseminează spre ganglionii limfatici mult mai rar decât sarcoamele sinoviale,
epitelioide şi rabdomiosarcoamele.
• Modalitatea optimă de a obţine controlul local al tumorii primare este probabil
rezecţia chirurgicală cu limite largi în ţesutul sănătos, asociată cu limfadenectomie
(când este posibilă).
• RT externă postoperatorie a tumorii primare.
• RT poate fi utilizată înaintea extirpării chirurgicale.
• CHT adjuvantă poate adăuga unele beneficii.
460
Metastazele viscerale
Metastazele (în special pulmonare) pot surveni la 2-3 ani de la diagnosticul iniţial. Dacă
metastazele au putut fi rezecate, se poate obţine o supravieţuire de 30% la 3 ani.
• Chirurgia este recomandată mai ales la pacienţii cu metastaze pulmonare limitate,
care pot suporta iniţial o rezecţie completă a tumorii primare (şi eventual RT
postoperatorie) şi ulterior metastazectomie.
• Rolul terapiei adjuvante pentru metastazele pulmonare este în continuare în studiu.
Valoarea rezecţiei metastazelor hepatice este neclară.
• Dacă tumora primară este nerezecabilă, poate fi utilizată adesea RT cu doze mari
(high-dose irradiation) în asociere cu CHT.
• Se poate propune CHT cu următoarele citostatice: doxorubicin monoterapie,
doxorubicin cu ifosfamid sau dacarbazină sau ambele (protocolul MAID).
• CHT high-dose (ifosfamid) cu sau fără transplant de celule stem hematopoietice nu a
influenţat supravieţuirea fără semne de boală sau supravieţuirea generală în studiile
clinice, ca urmare rămâne în curs de evaluare la pacienţii cu SPM aflaţi în RC, după
rezecarea metastazelor pulmonare, sau în tumorile mari primare.

„Chirurgia metastazelor izolate este recomandată dacă acestea sunt complet rezecabile.
Chimioterapia este standardul de tratament al bolii metastatice incomplet rezecabilă.
Doxorubicin cu sau fără ifosfamid este frecvent utilizat. Doxorubicin singur este
echivalent în termenii supravieţuirii cu asocierea sa cu alţi agenţi, în ciuda unor rate mai
reduse de răspuns (II,B). Asocierea gemcitabină-docetaxel pare să fie eficace în
leiomiosarcoame.
Trabectedin (ET-743, Yondelis®) este un nou agent care, deşi determină rate reduse de
răspuns, pare eficace în inducerea aspectului de boală stabilă în liposarcoame (mixoide
sau cu celule rotunde) şi leiomiosarcoame.
Imatinib (inhibitor de receptor tirozinkinazic c-Kit sau PDGFR) este tratamentul
recomandat în tumorile gastro-intestinale stromale (TGIS). În TGIS recidivat, sunitinib
este actual recunoscut ca tratament de linia II” [18,23].
TABEL 10-6. Strategia tratamentului în SPM la adulţi: standarde actuale [12]

Boală locală operabilă Metastaze pulmonare izolate
Grad redus / tumori superficiale: - metastazectomie
- chirurgie - rezecţie concomitentă a bolii locale (dacă este posibil)
Grad crescut:
- chirurgie ± RT
CHT adjuvantă nu este standard ! CHT adjuvantă nu este standard !
Boală locală inoperabilă Boală avansată şi metastatică

2
- citoreducţie: CHT / RT / perfuzie - CHT linia I: doxorubicin 75 mg/m la 21 zile
membru izolat (pacienţi selectaţi) asociaţii citostatice (pacienţi selectaţi)
- chirurgie (dacă este posibil) - CHT linia II: noi agenţi în studiu (pacienţi selectaţi)
461
Boala recidivată
În ciuda unor modalităţi primare de tratament optime, recidivele locale pot surveni la 0-
50% din pacienţii cu SPM, la un interval mediu fără recidivă de aproximativ 24 luni.
Incidenţa recidivelor locale este în funcţie de sediul tumorii primare, fiind mai crescută
în sarcoamele retroperitoneale (40%) şi ale sferei ORL (>50%). Pacienţii cu SPM
recidivate pot fi trataţi în funcţie de sediul recidivei şi prezentarea iniţială.
Pacienţii cu recidive locale pot fi salvaţi printr-un tratament local agresiv:
• excizie locală şi RT (după terapie prealabilă minimă);
• amputaţie (după un tratament anterior agresiv).
Monochimioterapia cu doxorubicin sau ifosfamid poate determina RR >20% în
recidivele locale/ la distanţă. Mai puţin active, dar utilizate în recidivele SPM sunt
dacarbazina, cisplatin, metotrexat şi vinorelbina.
URMĂRIRE
Ghidul de supraveghere a SPM ale extremităţilor elaborat de NCCN (2006) prevede:
Stadiul I
• Anamneză şi examen fizic la fiecare 3-6 luni, timp de 2-3 ani, ulterior anual;
• Studii imagistice (examene CT sau IRM) la nivelul sediului tumoral iniţial, în funcţie
de riscul de recidivă loco-regională;
• Radiografii toracice la fiecare 6-12 luni.
Stadiile II-III
• Anamneza simptomelor recente şi examenul clinic la fiecare 3-4 luni, timp de 3 ani,
ulterior la fiecare 6 luni în următorii 2 ani, ulterior anual;
• Examen CT sau IRM la nivelul sediului tumorii la fiecare 6 luni, 2-3 ani, apoi anual;
• Imagistică toracică (radiografii, CT, IRM) la fiecare 3-6 luni, 5 ani, apoi anual.
Ghidul de supraveghere a sarcoamelor de părţi moi ale retroperitoneului al NCCN
conţine următoarele recomandări, în funcţie de gradul histologic de malignitate:
Grad redus
• Examen fizic şi explorări imagistice (examene CT toraco-abdomino-pelvin) la fiecare
3-6 luni timp de 2-3 ani, şi ulterior anual.
Grad crescut
• Examen fizic şi explorări imagistice (examene CT toraco-abdomino-pelvin) la fiecare
3-4 luni timp de 3 ani, la fiecare 6 luni următorii 2 ani, ulterior anual [17].

„Depistarea precoce a bolii locale sau metastatice prezintă un impact major în
prognosticul pe termen lung.
Pacienţii trebuie urmăriţi la fiecare 3-4 luni prin examen clinic fizic. Examenul IRM
trebuie efectuat o dată pe an. La pacienţii cu tumori high grade se recomandă un examen
radiologic la fiecare 3-4 luni în primii 2-3 ani, de 2 ori pe an până la 5 ani şi odată pe an,
ulterior (IV,B). Examenul CT poate detecta leziunile mici şi trebuie efectuat în
sarcoamele retroperitoneale sau cu alte sedii dificil de urmărit prin examen clinic” [23].
462
Bibliografie
1. Brennan AF, Singer S, Maki RG, et al. Soft tissue sarcoma. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
2005:1581-1637.
2. Casali P, Gronchi A, Olmi P, et al. Sarcomi delle parti molli nell’adulto. In: Bonadonna G, ed. Medicina
3. Forsher CA, Casciato DA. Sarcomas. In: Casciato D, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004: 370 –382.
4. Piester PWT, Casper ES, Mann GN, et al. Soft-tissue sarcomas. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds.
Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. CMP Oncology 2004: 561- 590.
5. Benjamin RS. Soft tissue sarcomas. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:389-399
6. Piester PWT, Bramwell VHC, Rubin P, et al. Sarcomas of soft tissue. In: Abeloff MD, ed. Clinical
7. Robin LH, Wittekind L. Soft tissue sarcoma. In: Robin LH, Wittekind L, eds. AJCC Cancer staging
manual. 6th ed. New York: Springer-Verlag, 2002:221-230.
8. Christopher T, Sondak VK. Soft tissue sarcoma. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based
9. Verma S. Soft tissue sarcoma. In: Williams Ch, ed. Evidence-based oncology. Londra: BMJ Books
2003:539-559.
10. Suit HD, van Groeningen GJ, Mankin HJ, et al. Sarcoma of soft tissues. In: Peckman M, Pinedo H,
Veronesi U, eds. Oxford Textbook of oncology. Oxford: Oxford Universitary Press, 1995:1917-1939.
11. Judson I. Systemic therapy of soft tissue sarcoma: an improvement in outcome. Ann Oncol 2004;
14(suppl.4):iv193-iv196.
12. Nielsen OS. Role of systemic treatment in adult soft tissue sarcomas. Eur J Cancer 2003;1(6):299-306.
13. Nielsen OS, Blay JY, Judson IR, et al. Metastatic soft tissue sarcoma in adults. Prognosis and treatment
options. Am J Cancer 2003;2(5):223-234.
14. O’Byrne K, Steward WP. The role of chemotherapy in the treatment of adult soft tissue sarcoma.
Oncology 1999;56:13-23.
15. Miron L. Sarcoamele de părţi moi. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi
practică. Iaşi: Editura Kalos, 2005:481-494.
16. Joensu H, Fletcher C, Dimitrijevic S, et al. Management of malignant gastro-intestinal stromal tumours.
Lancet Oncol 2002;4:655-664
17. National Comprehensive Cancer Network. Soft tissue sarcomas. In: NCCN Clinical practice guidelines in
oncology, 2006. Available at www.nccn.org
18. Leyvray S, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of
osteosarcoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i69-i71.
19. Bonvalot S. Clinical symposium on advances in the biology, evaluation and multidisciplinary
management of soft tissue sarcomas. In: Abstract book of the 18th International Congress on Anti-Cancer
Treatment. Paris: ICACT, 2007:69-71.
20. Bramwell V. When to consider adjuvant/neoadjuvant therapy for adult soft-tissue sarcoma. Oncology
2007;21(4):511-514.
21. Pisters TWP, Weiss, M, Maki R, et al. Soft-tissue sarcomas. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds.
Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:
577- 607.
22. Malki RG, Wathen K, Shreyaskumar RP, et al. Randomised phase II study of gemcitabine and docetaxel
compared with gemcitabine alone in patients with metastatic soft tissue sarcomas. J Clin Oncol
2007;25(19):2755-2763.
23. Leyvraz S et al. Soft tissue sarcomas: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and
463
Osteosarcoamele
Sarcoamele osului sunt neoplazii care, deşi rare, reprezintă cele mai frecvente tumori
maligne primare ale osului (excluzând mielomul multiplu), reprezentând circa 20% din
totalitatea malignităţilor.
Majoritatea sarcoamelor scheletului se împart în trei tipuri histologice: osteosarcoamele,
sarcoamele Ewing şi condrosarcoamele [1]
EPIDEMIOLOGIE
OS este o neoplazie primară a osului cu incidenţa maximă la pubertate (15-19 ani,
vârsta mediană la diagnostic 16 ani) cu debut în metafiza osoasă, cu creştere rapidă.
65% dintre tumori sunt localizate la extremităţi, celelalte fiind mult mai frecvente la
persoanele vârstnice. Incidenţa brută a osteosarcoamelor (OS) în Uniunea Europeană
este de 0,3/100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de circa 0,15/100.000 locuitori/an [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc cunoscuţi pentru OS sunt:
• factorul genetic: sindrom Li-Fraumeni, retinoblastom bilateral (independent de
terapie), pierderea genelor supresoare p53 şi Rb neasociată cu alte tumori maligne;
• iradierea osoasă (osteosarcomul secundar) [3].
HISTOLOGIE
OS sunt tumori maligne primare ale scheletului extremităţilor, caracterizate prin
formarea de ţesut osos sau osteoid de către celulele tumorale. Clasificarea histologică a
OMS împarte tumorile în:
• centrale (medulare):
− osteosarcomul central clasic
− osteosarcomul telangiectatic
− osteosarcomul intraosos bine diferenţiat (low grade)
− osteosarcomul cu celule mici
• superficiale (periferice):
− osteosarcomul paraosos bine diferenţiat (low grade)
− osteosarcomul periosos (low grade şi intermediate grade)
− osteosarcomul superficial (high grade) [3]
OS central clasic este cel mai frecvent subtip, fiecare dintre celelalte survenind cu o
frecvenţă < 5%; este caracterizat prin arii de necroză, mitoze atipice şi ţesut osteoid
şi/sau cartilaginos malign. OS telangiectatic poate fi confundat radiologic cu un chist
osos anevrismal sau o tumoră cu celule gigante; va fi tratat la fel ca şi OS clasic.
Diagnosticarea OS intraosos bine diferenţiat şi a OS paraosos este importantă, aceste
subtipuri având cel mai favorabil prognostic şi putând fi vindecate doar prin excizie
radicală. OS periosos are un prognostic intermediar, iar tratamentul va fi ales în funcţie
de gradul histologic.
Histiocitomul fibros malign al osului (HFM) necesită diagnostic diferenţial cu
histiocitomul fibros angiomatos (tumoră low grade, de obicei non-invazivă). HFM va fi
tratat cu aceleaşi protocoale ca şi OS, obţinându-se rate de supravieţuire similare.
464
Osteosarcoamele
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Elementele sugestive pentru diagnosticul de OS sunt:
• durerile continue, intense;
• tumora (tumefacţia) osoasă.
• Semne radiodiagnostice:
− distrucţia osoasă sau pierderea structurii trabeculare;
− zone de liză (radiotransparente) sau scleroză;
− formare de os nou;
− semnul „arsurii solare” (supradenivelarea periostului de către tumora ce penetrează în
corticala osoasă) [6].
• Pacienţii cu imagini radiologice sugestive de OS trebuie propuşi pentru biopsie
osoasă chirurgicală, unui centru cu experienţă în tratamentul OS [2].
• IRM pentru evaluarea limitelor tumorale de-a lungul osului (timp T1) cu identificarea
leziunilor în tranzit (skip).
• Scintigrafia osoasă cu 99Tc.
• Examenul CT toracic/ abdominal.
Deşi metastazele sunt tipic pulmonare, pot surveni ocazional metastaze osoase unice
(skip metastases) în acelaşi os / în alte oase, sau alte metastaze viscerale (15-20%) [5].
• Investigaţiile de laborator de rutină vor evalua funcţia renală (creatinina şi rata de
filtrare glomerulară), electroliţii, transaminazele, fosfataza alcalină şi LDH (element
prognostic puternic, poate fi crescută la 30% dintre pacienţii fără metastaze).
STADIALIZARE
Stadializarea este frecvent efectuată după sistemul Enneking, bazat pe gradul de
malignitate, extensia în suprafaţa osului şi prezenţa metastazelor detectabile.
TABEL 10-7. Stadializarea TNM AJCC/UICC a OS
T (tumora primară)
T1 tumoră ≤ 8 cm
T2 tumoră > 8 cm
T3 tumori discontinue la nivelul localizării osoase primare
No fără prezenţa ganglionilor regionali
N1 cu prezenţa ganglionilor regionali
M1a metastaze pulmonare
M1b alte metastaze viscerale
465
Gruparea pe stadii
Stadiul IA T1 No Mo G1-2
Stadiul IB T2 No Mo G1-2
Stadiul IIA T1 No Mo G3-4
Stadiul IIB T2 No Mo G3-4
Stadiul III T3 No Mo orice G
Stadiul IVA orice T No M1a orice G
Stadiul IVB orice T N1 orice M orice G
orice T orice N M1b orice G
PROGNOSTIC
Factorii prognostici nefavorabili includ:
• volum mare tumoral, localizarea în afara extremităţilor (pelvin, coloană vertebrală);
• metastaze detectabile la momentul diagnosticului sau recidiva locală;
• valori crescute ale fosfatazei alcaline şi LDH;
• răspuns redus la chimioterapia preoperatorie [2].
Fractura pe os patologic nu este asociată cu un prognostic nefavorabil şi nu mai
reprezintă o indicaţie absolută de amputaţie.
Teoretic, toţi pacienţii cu OS prezintă boală micrometastatică subclinică. Din acest
motiv, strategia terapeutică reclamă ablaţia tumorii primare (amputaţie sau chirurgie
conservatorie) ori de câte ori este posibilă, şi chimioterapie pre- şi postoperatorie.
Tratamentul chirurgical reprezintă mijlocul terapeutic esenţial în tratamentul OS.
• Procedurile chirurgicale principale sunt amputaţia sau chirurgia conservatorie, pe
principiul exciziei în bloc a tumorii (margini de rezecţie negative) şi traseului bioptic
în ţesutul sănătos.
Atât amputaţia cât şi intervenţiile conservatorii determină rezultate echivalente în
termenii ratelor de supravieţuire şi recidivei locale, chirurgia conservatoare fiind
preferate actual datorită capacităţii de salvare funcţională a extremităţilor. Invazia
directă a arterei şi a structurilor nervoase este rară, dar reprezintă o contraindicaţie
majoră pentru chirurgia conservatorie [6].
• Radioterapia (RT) este utilizată în sfera paliaţiei şi în cazurile parţial inoperabile (ex.
invazia craniului visceral), deoarece OS sunt înalt radiorezistente [7].
În cadrul tratamentului multidisciplinar, chimioterapia (CHT) contribuie semnificativ la
creşterea supravieţuirii la 5 ani la pacienţii cu OS localizate (de la 20% la 60%). Pentru
pacienţii care prezintă un răspuns complet la CHT preoperatorie, cu distrucţie tumorală
> 90%, supravieţuirea este semnificativ ameliorată; ratele de răspuns (RR) în tumorile
evaluabile variază între 30-80%. Vindecarea după intervenţia chirurgicală şi CHT
adjuvantă se obţine la 50-80% din cazuri.
466
Osteosarcoamele
Chimioterapia trebuie să fie intensivă, cu o durată totală de 7-12 luni, şi se bazează pe
asociaţii de doxorubicin şi cisplatin (supravieţuire fără boală la 5 ani 57%), ifosfamid,
metotrexat high-dose (MTX-HD) cu leucovorin rescue, etoposid.
TABEL 10-8. Protocoale de chimioterapie în osteosarcoame

EDI (pre- şi postoperator) - protocol EORTC 80931
Regim 1
2
2
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (2-3 cicluri preoperator, chirurgie în săptămâna 6 sau 9, urmată
după 2 săptămâni de alte 3-4 cicluri postoperator).
Regim 2
2
2
G-CSF 5 µg/kg/zi S.C. zilele 4-13
Fluconazol 50 mg/zi P.O. zilele 4-13
AP
2
Doxorubicin 90 mg/m I.V. (perfuzie continuă 96h) zilele 1-4
2
Cisplatin 120 mg/m I.A. sau I.V. ziua 6
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (3-4 cicluri preoperator; terapia postoperatorie depinde de
răspunsul tumorii primare).
MTX-HD
2
Metotrexat 7.5 g/m I.V. (perfuzie 6h) ziua 1
Leucovorin 15 mg x 4/zi I.V., cu începere la 24h după iniţierea MTX, 6 doze
MCA
2
Metotrexat 8 g/m I.V. (perfuzie 6-8h) ziua 1
2
Cisplatin 120 mg/m I.A. (perfuzie 72h) zilele 7-9
2
Doxorubicin 60 mg/m I.V. (perfuzie 8h) ziua 11
Protocol alternativ postoperator (la pacienţii cu răspuns terapeutic grad III-IV)

2
Metotrexat 12 g/m I.V. ziua 1
- 3 săptămâni mai târziu:

2
Ifosfamid 2 g/m I.V. (perfuzie 3h) zilele 1-5
2
Mesna 1200 mg/m /zi I.V. (la 4h x 3 / perfuzie continuă) zilele 1-5
- 3 săptămâni mai târziu:

ADIC
2
Doxorubicin 75 mg/m I.V. (perfuzie continuă 72h) zilele 1-3
2
Dacarbazină 750 mg/m I.V. (perfuzie continuă 72h) zilele 1-3
La 4 săptămâni se repetă întregul protocol: 4 cure de metotrexat high-dose, 4 cicluri de ifosfamid şi 2

cicluri ADIC; se termină cu 4 cicluri de MTX high-dose
467
Protocoale de salvare
EC
2
Carboplatin 350 mg/m I.V. (perfuzie 1h) zilele 1-4
2
Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni (maximum 5-6 cicluri).
EI
2
Ifosfamid 3 g/m I.V. (perfuzie 3h) zilele1-4
2
Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni (2 cicluri).
• Iniţiere cât mai precoce după biopsia osoasă, investigaţiile de stadializare şi
evaluarea statusului măduvei osoase, a funcţiei cardiace, hepatice şi renale;
• Durata: 9-12 săptămâni (înaintea chirurgiei definitive a tumorii primare);
• După 4-6 cure de CHT se face evalarea răspunsului histologic (valoare prognostică
importantă).
TABEL 10-9. Gradul histologic de răspuns terapeutic al OS după CHT primară

Grad I - nici un răspuns
- necroză 0%
Grad II - răspuns slab: arii de neoplazie viabilă

- necroză > 50% din componenta tumorală
Grad III - răspuns favorabil: rare focare de celule tumorale viabile

- necroză > 90% din componenta tumorală
Grad IV - răspuns complet: fără celule tumorale reziduale

- necroză 100%
• Iniţiere imediat după chirurgia definitivă a tumorii primare şi evaluarea statusului
măduvei osoase, a funcţiei cardiace, hepatice şi renale.
• Durata: 35-45 săptămâni.
• Evaluarea extensiei necrozei tumorale (postchimioterapie neoadjuvantă) pe piesa
chirurgicală este un element prognostic important pentru supravieţuirea fără boală şi
supravieţuirea generală).
Pacienţii cu necroză tumorală ≥ 90% din componenta tumorală trebuie să continue
postoperator CHT cu acelaşi protocol, încă 3-6 cicluri sau până la atingerea dozei
cumulative maxime de doxorubicin (800 mg/m2). Dacă cisplatin trebuie întrerupt, doza
de doxorubicin va fi redusă la 75 mg/m2 I.V. (perfuzie de 72h) şi se asociază ifosfamid
2500 mg/m2 I.V. (perfuzie 72h) (protocolul AI menţionat la sarcoamele de părţi moi).
Ca alternativă, se poate administra protocolul cu MTX-HD, ifosfamid, doxorubicin şi
cisplatin (Tabel 7).
Asociaţia BCD (bleomicin, ciclofosfamid, doxorubicin) nu mai este recomandată!
468
Osteosarcoamele
Boala localizată
„Deşi aproape toate protocoalele actuale de tratament includ chimioterapia (CHT) pre-şi
postoperatorie, aceasta nu a probat un beneficiu de supravieţuire faţă de CHT
postoperatorie singură.
Evaluarea răspunsului histologic după 4-6 cicluri de CHT constituie o importantă
informaţie prognostică, dar modificarea CHT postoperatorii la pacienţii ce nu răspund
nu a probat ameliorarea rezultatelor.
În centrele specializate, procedurile chirurgicale conservatorii sunt întreprinse în 80%
din cazurile cu OS ale extremităţilor. Intervenţia chirurgicală trebuie să asigure margini
largi de rezecţie în ţesut sănătos pentru a diminua riscul de recidivă locală, indiferent de
răspunsul tumoral” [2].
Boala metastatică şi recidivată
„Boala metastatică trebuie tratată cu asociaţii de chimioterapice, ulterior intervenţie
chirurgicală pentru tumora primară şi metastazele rezecabile; adesea sunt indicate
toracotomiile şi/sau metastazectomiile repetate.
Dacă este posibilă, rezecţia completă a tuturor metastazelor pulmonare poate asigura o
supravieţuire la 5 ani de 40%.
Opţiunile pentru chimioterapia de linia a II-a depind de tratamentul iniţial, dar cel mai
frecvent se bazează pe metotrexat high-dose, ifosfamid şi etoposid; se mai pot utiliza
doxorubicin, cisplatin, carboplatin, ciclofosfamid, dacă nu au fost utilizate anterior” [2].
URMĂRIRE
„Pacienţii cu OS trebuie urmăriţi la fiecare 3 luni până la 3 ani de la terminarea
tratamentului, apoi la 6 luni până la 5 ani şi ulterior la 8-12 luni până la 10 ani.
Pacienţii de vârste pediatrice ar trebui, ideal, urmăriţi o perioadă mai lungă, datorită
efectelor secundare tardive ale CHT.
Pacienţii cu OS trebuie monitorizaţi frecvent pentru riscul de metastaze pulmonare
(radiografii toracice), cel puţin 5 ani de la terminarea terapiei. Majoritatea recidivelor
survin la nivelul plămânilor şi sunt asimptomatice” [2].
Bibliografie
1. Malawer MM, Link PM, Donaldson SS. Sarcomas of bone. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
2001:1891-1937.
2. Saeter G, Klote O, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of bone sarcomas. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i71-i73.
3. Mansky PJ, Helman L. Sarcomas and malignancies of the bone. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:
265-279.
4. Bridge JA, Schwartz SH, Neff JR. Sarcomas of bone. In: Abeloff MD, eds. Clinical oncology. 2nd ed.
NewYork: Churchill-Livingstone, 2000:2160-2257.
469
5. Malawer MM, Helman LJ, O’Sullivan B. Sarcomas of bone. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:1683-1687.
6. Neff JR. Sarcoma of bone. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill
Livingstone, 2004: 2471-2573.
7. Yasko PW, Chow W. Bone sarcomas. In: Pazdur R, Coia LR, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology 2004: 549-560.
8. Rosier RN, Bukata S. Sarcomas of bone. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003: 89-399.
10. Miron L. Osteosarcoamele. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi practică.
11. Saeter G et al. Osteosarcoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.
470
Sarcomul Ewing
Sarcomul Ewing
Sarcoamele Ewing (SE) pot surveni în os şi/sau părţile moi, adesea exprimând trăsături
de tumori periferice neuroectodermice (PNET); nu s-a demonstrat că prezenţa acestui
tip de diferenţiere ar afecta evoluţia.
EPIDEMIOLOGIE
Sarcoamele Ewing reprezintă cele mai frecvente tumori osoase, după osteosarcoame, la
copil şi adultul tânăr. Incidenţa este de 0,1-0,15 cazuri/100.000 locuitori/an.
Mortalitatea este de 0,05 cazuri/100.000 locuitori/an [3].
50% dintre tumori sunt localizate la extremităţi şi 20% prezintă localizări pelvine.
Vârsta medie de apariţie este de 14 ani; 70-90% dintre pacienţi au vârste sub 20 ani.
Vârful de incidenţă este între 11-12 ani la fete şi între 15-16 ani la băieţi. Raportul
bărbaţi / femei este de 2:1 [4].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru SE includ:
• factori genetici (anomaliile genelor supresoare Rb şi p53);
• radiaţiile ionizante.
HISTOLOGIE
Această familie de tumori include:
• sarcoamele Ewing osoase (60%);
• sarcoamele Ewing extraosoase (SEE);
• tumorile periferice primitive ectodermale (PNET) [2,3].
Majoritatea SE sunt caracterizate de prezenţa unei translocaţii specifice (11:22) ce
implică gena EWS (crs 22q12) şi un membru al familiei ETS (factori de transcripţie):
FLI (crs 11q24, 83%), ERG (crs 21q22, 13%) sau ETS (mai rar). Rezultă un factor de
transcripţie anormal (ex. EWS-FLI-1) care contribuie la patogeneză [4].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
• tumefacţie;
• durere localizată: pelvis (25%), oasele lungi (27% extremităţile inferioare), coaste
(13%), craniu (13%); SEE şi PNET afectează cu predilecţie zonele capului şi gâtului
(18%) sau toracelui (44%) [5];
• simptome generale cu evoluţie de luni.
Diagnosticul diferenţial se face (posibil) cu osteomielita.
15-20% din metastazele primare apar în plămâni şi oase [6].
• radiografia osoasă (aspecte de exostoză periostică);
• examenele CT şi IRM sunt facultative, pentru evaluarea leziunilor corticale;
• biopsia cu histologie este esenţială [7].
471
STADIALIZARE
Până la momentul actual, nu există o clasificare pe stadii clinice unanim acceptată
pentru planificarea terapiei, care să aibă şi semnificaţie prognostică.
Se utilizează stadializarea osteosarcoamelor (diferenţă: mărimea de discriminare a
tumorii > 5 cm!); o clasificare frecvent utilizată este aceea propusă de Musculoskeletal
Tumor Society.
TABEL 10-10. Stadializarea sarcoamelor Ewing [2,7,8,9]
a. Numărul roman reflectă gradul tumoral

Stadiul I grad redus
Stadiul II grad crescut
Stadiul III orice grad tumoral, dar cu prezenţa metastazelor la distanţă
b. Literele mari reflectă compartimentalizarea tumorală

Stadiul A tumoră limitată la os
Stadiul B tumoră extinsă la ţesutul moale adiacent
Clasificare stadială
Boala localizată:
Tumora Ewing osoasă - investigaţiile clinico-imagistice nu identifică diseminare la distanţă în afara
sediului primar sau ganglionilor regionali; poate surveni extensia contiguă în ţesuturile adiacente.
Tumora Ewing extraosoasă (conform sistemului de stadializare a rabdomiosarcoamelor pediatrice)

Grup I: complet excizabile
Grup II: cu restanţă (reziduu) microscopică
Grup III: cu restanţă voluminoasă
Boala metastatică:
Stadiul IV sau grupul IV: diseminări la distanţă (plămân, os şi/sau măduvă osoasă);
metastazele ganglionare, şi mai ales cele la nivelul SNC, sunt puţin frecvente.
PROGNOSTIC
• Tratamentul chirurgical al leziunii primare este asociat cu un prognostic mai bun
decât radioterapia singură.
• Răspunsul la chimioterapia neoadjuvantă este înalt corelat cu prognosticul.
• Localizarea spinală sau pelvină conferă un prognostic nefavorabil faţă de cea la
nivelul extremităţilor.
• Prezenţa metastazelor la diagnostic reprezintă un factor de prognostic negativ.
• Volumul tumoral este invers corelat cu prognosticul.
• Fractura patologică nu se asociază cu un prognostic nefavorabil şi nu justifică
amputaţia.
• Prognosticul pacienţilor cu SE osoase recidivate după terapia primară este
nefavorabil, deşi prognosticul pacienţilor cu recidivă după tratament este mai bun ca
al celor ce recidivează în timpul chimioterapiei.
• Răspunsurile secundare sunt extrem de reduse şi supravieţuirea la pacientul cu
sarcom Ewing recidivat se măsoară în săptămâni [6, 12].
472
Sarcomul Ewing
Sarcoamele Ewing (SE) şi tumorile PNET sunt neoplazii radio- şi chimiosensibile.
Obiectivul principal al tratamentului este obţinerea unui control local complet şi
definitiv (conservând la maxim funcţionalitatea segmentului corporal afectat) şi evitarea
diseminării metastatice. Strategia generală include asocierea chimioterapiei (CHT) şi
radioterapiei (RT) iniţiale (pentru citoreducţie şi prevenirea metastazelor) cu chirurgia
radicală ulterioară şi CHT postoperatorie [7].
Rolul chirurgiei în terapia SE este în continuă evoluţie. Iniţial, a constituit singura
modalitate terapeutică la pacienţii cu SE, însă cu posibilităţi limitate de vindecare.
Rezecabilitatea chirurgicală a tumorii depinde de răspunsul la chimioterapia sistemică,
vârsta pacientului, localizarea tumorii şi gradul de mutilare indus.
• Chirurgia va fi utilizată pentru asigurarea controlului local dacă intervenţia
presupune o morbiditate redusă şi pierderea minimă a funcţiei.
• Principiul general al chirurgiei este excizia radicală a neoplaziei/ segmentului osos,
cu limite largi de rezecţie în ţesutul sănătos.
• Pentru unele localizări tumorale (claviculă, peroneu, omoplat) se poate efectua o
intervenţie chirurgicală nemutilantă [1,2,6].
Radioterapia (RT) cu energii înalte (preferabil cu accelerator liniar) reprezintă un
tratament eficace când poate să includă în câmpul de iradiere tumora în întregime şi
margini de minim 2 cm de ţesut înconjurător. RT implică riscuri potenţiale (pierderea
funcţiei şi leziuni în toate organele incluse în câmpul de iradiere), care pot fi însă
diminuate prin utilizarea tehnologiilor moderne de planning terapeutic.
• Iradierea (DT 40-45 Gy, 2 Gy/fr.) va fi administrată postoperator pe câmpuri opuse
paralele, urmate de suplimentare (boost) de 10-15 Gy pe eventuala restanţa tumorală.
• În unele cazuri, RT poate fi administrată preoperator, după CHT primară.
• RT poate fi asociată cu CHT în faza metastatică a bolii, pentru localizările care
necesită un răspuns rapid (ex. leziuni vertebrale cu risc de compresiune epidurală,
leziuni cerebrale), DT de 30-40 Gy determinând paliaţia rapidă a simptomelor [2,6].
Sarcoamele Ewing sunt extrem de sensibile la numeroase citostatice: actinomicin D,
ciclofosfamid, vincristin, doxorubicin şi, mai recent, ifosfamid şi etoposid [12].
Circa 50-70% din pacienţi ar putea fi vindecaţi cu CHT neoadjuvantă şi rezecţia
chirurgicală a tumorii primare.
Modificarea dozelor
Ciclurile de chimioterapie se repetă la fiecare 3-4 săptămâni (cu condiţia ca valorile
neutrofilelor şi ale trombocitelor să depăşească 1.500/mm3, şi respectiv 100.000/mm3),
cu posibilitatea de creştere sau reducere a dozelor de ciclofosfamid şi doxorubicin în
funcţie de morbiditate. Terapia trebuie oprită când doza cumulativă de doxorubicin
atinge 800 mg/m2.
CHT high-dose cu suport de celule stem nu a demonstrat ameliorarea supravieţuirii [11]
473
TABEL 10-11. Protocoale de chimioterapie în sarcomul Ewing
VAIA
2
Vincristin 1.5 mg/m I.V. (bolus) zilele 1,21
2
2
Ifosfamid 2 g/m I.V. (perfuzie 1h) zilele 1-3,21-23
MESNA 60% din doza de ifosfamid zilele 1-3,21-23
2
Actinomicin D 0.5 mg/m I.V. (bolus) zilele 21-23
VACA
2
Vincristin 1.5 mg/m I.V. (bolus) zilele 1,21
2
Ciclofosfamid 1200 mg/m I.V. (perfuzie 1h) zilele 17-21
2
EVAIA
2
Etoposid 150 mg/m I.V. (perfuzie 1h) zilele 1-3,21-23
2
Vincristin 1.5 mg/m I.V. (bolus) zilele 1-2
2
2
Ifosfamid 2 g/m I.V. (perfuzie 1h) zilele 1-3,21-23
2
CyVADIC – perfuzie continuă

2
2
Vincristin 1.4 mg/m (Dmax 2 mg) I.V. săptămânal x 6, apoi doar în ziua 1
2 2
Doxorubicin 60 mg/m (15 mg/m /zi) I.V. (perfuzie continuă 96h) zlele 1-4
2 2
Dacarbazină 1000 mg/m (250 mg/m /zi) I.V. (perfuzie continuă 96h) zilele 1-4
VadCA – la pacienţii pediatrici

Regim de inducţie:
2
Ifosfamid 1800 mg/m /zi I.V. zilele 1-5
MESNA 60% din doza de ifosfamid zilele 1-5
2
Etoposid 100 mg/m /zi I.V. zilele 1-5
După 3 săptămâni:
2
Vincristin 1.5 mg/m I.V. ziua 1
2
2
După alte 3 săptămâni:
Acelaşi protocol ca în inducţie etc.
Chimioterapia continuă timp de circa 1 an.
2 2
La doza cumulativă de 375 mg/m , doxorubicin se substituie cu actinomicin D 1.25 mg/m I.V.
Boala localizată
„Asocierile de chimioterapie (CHT) ca parte a tratamentului multidisciplinar determină
o creştere a ratelor de supravieţuire la 5 ani de la < 10% la aproximativ 60%, actual.
Se vor administra 12-15 cicluri de CHT, cu o durată totală a tratamentului de 8-12 luni.
474
Sarcomul Ewing
Unele protocoale diferenţiază intensitatea tratamentului şi durata în funcţie de grupele
de risc. Tratamentul este împărţit în CHT de inducţie (3-6 cure), urmată de terapia
locală şi CHT de consolidare (8-10 cure). Terapia locală este reprezentată de chirurgie,
radioterapie (RT) sau o asociere a celor două.
Deşi sarcomul Ewing este o tumoră radiosensibilă, chirurgia este tratamentul de elecţie
pentru controlul local; trebuie asigurate margini largi de rezecţie chirurgicală.
Utilizarea RT trebuie limitată la situaţiile când chirurgia presupune o morbiditate
exagerată, când intervenţia nu a asigurat limite de siguranţă tumorală, sau în tumorile
inoperabile.
Dozele de RT depind de sediul tumorii şi trebuie să fie de 40-50 Gy pentru boala
reziduală microscopică şi de 50-60 Gy pentru boala macroscopică” [12].
Boala metastatică şi recidivată
„Pacienţii cu boala metastatică la diagnostic trebuie să beneficieze de aceeaşi
chimioterapie standardizată ca şi cei cu boală localizată.
La pacienţii cu metastaze pulmonare la care s-a obţinut remisiunea completă (RC), se va
lua în consideraţie iradierea pulmonară totală; toracotomia trebuie practicată la pacienţii
cu boală reziduală macroscopică limitată.
Iradierea suplimentară a metastazelor osoase este uzual recomandată.
Cu posibila excepţia a cazurilor cu recidivă după un interval lung fără boală, la pacienţii
cu recidive sistemice se recomandă tratament paliativ” [12].
Selecţia pacienţilor după tratamentele ulterioare depinde de numeroşi factori, incluzând

sediul recidivei şi tratamentul prealabil.
• Asocierea citostaticelor ifosfamid şi etoposid este relativ eficace în tratamentul SE
recidivate local sau la distanţă, mai ales când aceste citostatice nu au fost utilizate în
terapia iniţială.
• De asemenea, răspunsuri ocazionale şi de scurtă durată au fost observate cu
nitrozuree, dacarbazină, doxorubicin şi cisplatin.
• Administrarea de doze înalte de citostatice nu se recomandă în SE recidivat.
• RT administrată pe leziunile osoase izolate dureroase / cu risc de fractură patologică
determină efecte paliative eficace.
• Metastazele pulmonare izolate – reziduale după CHT – au indicaţie de rezecţie
chirurgicală.
URMĂRIRE
• Pacienţii cu sarcoame Ewing trebuie urmăriţi la intervale de 3 luni până la 3 ani după
terminarea tratamentului, apoi la intervale de 6 luni până la 5 ani şi la interval de 8-
12 luni până la 10 ani.
Ideal, pacienţii trebuie urmăriţi perioade mai lungi de timp, datorită:
• riscului de toxicitate pe termen lung;
• riscului de 5% de apariţie al celui de-al doilea cancer (în special leucemia acută
mieloidă sau sarcoamele secundare RT) [13].
475
Bibliografie
1. Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. Ewing’s sarcoma and peripheral
primitive neuroectodermal tumor. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles &
practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 1919-1922.
2. Coffin CM, Dehner LP. Neurogenic tumors of soft tissue. In: Coffin CM, Dehner LP, O'Shea PA, eds.
Pediatric soft tissue tumors: a clinical, pathological, and therapeutic approach. Baltimore: Williams &
Wilkins, 1997:80-132.
3. Delattre O, Zucman J, Melot T, et al. The Ewing family of tumors – a subgroup of small-round-cell
tumors defined by specific chimeric transcripts. N Engl J Med 1994; 331(5):294-299.
4. Parham DM, Hijazi Y, Steinberg SM, et al. Neuroectodermal differentiation in Ewing's sarcoma family of
tumors does not predict tumor behavior. Hum Pathol 1999;30(8):911-918.
5. Bernstein M, Kovar H, Paulssen M, et al. Ewing sarcoma family of tumors: Ewing sarcoma of bone and
soft tissue an peripheral primitive neuroectodermal tumors. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles
and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006:1002-
1032.
6. Herzog CE, Mahajan A, Lewis VO. Ewing’s sarcoma. In: Chan WK, Rainey RB, eds. MD Anderson
Cancer care series. Pediatric oncology. New York: Springer Science 2005:121-141.
7. Ahmad R, Mayol BR, Davis M, et al. Extraskeletal Ewing’s sarcoma. Cancer 1999;85(3):725-731.
8. Raney RB, Asmar L, Newton WA Jr, et al. Ewing's sarcoma of soft tissues in childhood: a report from the
Intergroup Rhabdomyosarcoma Study, 1972 to 1991. J Clin Oncol 1997;15(2):574-582.
9. Paulussen M, Ahrens S, Burdach S, et al. Primary metastatic (stage IV) Ewing tumor: survival analysis of
171 patients from the EICESS studies. European Intergroup Cooperative Ewing Sarcoma Studies. Ann
Oncol 1998;9(3):275-281.
10. Aparicio J, Munarriz B, Pastor M, et al. Long-term follow-up and prognostic factors in Ewing’s sarcoma:
a multivariate analysis of 116 patients from a single institution. Oncology 1998;55(1):20-26.
11. Whelan J, Morland B. Bone tumours. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds. Paediatric oncology.
3rd ed. Londra: Arnold, 2004:380-385.
13. Saeter G, Oliveira & Bergh J. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of Ewing sarcoma of bone. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i73-i75.
14. Rosier RN, Bukata S. Sarcomas of bone. In: Chang AE, eds. Oncology - an evidence based approach.
15. Saeter G et al. Ewing’s sarcoma of bone: Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann
Oncol 2007; 18(suppl.2):ii77-ii78.
476
Condrosarcomul
Condrosarcomul
Condrosarcoamele (CS) sunt neoplazii rare, care apar la vârste >50 ani, fiind însă cele
mai frecvente tumori maligne ale cartilajului, caracterizate de sinteza unei matrice de
proteoglicani condrocit-specifice; se pot dezvolta fie intramedular, fie periferic.
CS pot surveni ca neoplazie primară, dar şi ca malignitate secundară (10%) pe tumori
osteo-cartilaginoase benigne preexistente (osteocondroame, encondroame, exostoze
ereditare multiple), prezentând de obicei gradul I-III de diferenţiere tumorală (G).
CS cu grad crescut de diferenţiere (90%) sunt leziuni lent evolutive care nu pot fi
diferenţiate de tumorile benigne. OS secundare (10%) se pot diferenţia în sarcoame de
grad crescut (high grade) sau, mai rar, în CS mezenchimale [1].
DIAGNOSTIC
• Pacienţii cu CS acuză durere sau se prezintă cu mase tumorale, deşi, ocazional,
tumora poate fi descoperită fortuit (radiografic). Simptomele sistemice sunt absente.
• Metastazele survin mai frecvent în plămân şi alte oase; sunt rare în tumori low-grade.
• Radiografic, poate fi prezentă distrucţia osoasă; condrosarcoamele conţin calcificări
în matricea cartilaginoasă (element foarte util în diagnostic).
• Investigaţiile de stadializare a tumorii includ examenul CT (sau mai frecvent IRM)
pentru delimitarea extensiei locale, examenul CT toracic pentru evaluarea
metastazelor pulmonare, scintigrafia osoasă pentru metastazele osoase.
PROGNOSTIC
• Gradul histologic este cea mai semnificativă variabilă prognostică. CS secundare par
să prezinte o evoluţie mai favorabilă datorită preponderenţei leziunilor low-grade [2].
• Prognosticul, deşi excelent când leziunea primară este excizată complet, poate fi
nefavorabil în localizările cu abord chirurgical dificil (vertebre, scapulă, pelvis).
• Terapia de elecţie este excizia chirurgicală a leziunii, cu margini largi de rezecţie.
• Tratamentul adjuvant radio- şi/sau chimioterapic nu este eficace în aceste tumori.
• Terapiile adjuvante locale (crioterapie, implante de metilmetacrilat, injectare de
fenol) determină rezultate excelente în prevenţia recidivelor locale ale CS low grade,
dar leziunile cu grad crescut de malignitate nu sunt candidate la aceste terapii.
URMĂRIRE
Progresia bolii este adesea lentă, şi este necesară urmărirea pe termen lung. Recidivele
locale sunt foarte frecvente, chiar după chirurgie optimă, mai ales în tumori high-grade.
Bibliografie
1. Rosier RN, Bukata S. Sarcomas of bone. In: Chang AE, eds. Oncology - an evidence based approach.
2. Malawer MM, et al. Sarcomas of bone. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:1891-1937.
477
ALTE CANCERE
XI. ALTE CANCERE

Lucian Miron, Ingrith Miron
Tumorile sistemului nervos central

Termenul de tumori primare ale sistemului nervos central (SNC) se referă la un grup
heterogen de neoplazii caracterizate printr-o largă varietate de comportamente clinice şi
modalităţi evolutive, de la cele rapid letale (ex. glioblastom) la cele cu evoluţie lentă sau
potenţial curabile (ex. astrocitom pilocitic, tumori germinale, meduloblastom) [1].
EPIDEMIOLOGIE
Tumorile SNC reprezintă mai puţin de 5% din totalitatea cancerelor (tumorile cerebrale
reprezintă 2% din toate neoplaziile), dar determină circa 2% din totalitatea deceselor
prin cancere; la copii reprezintă al doilea cancer ca frecvenţă. Incidenţa este de 4-5
cazuri/100.000/an la adult şi 9,5 cazuri/100.000/an în total, 80% fiind localizate la creier
(dintre acestea, 50-60% sunt glioame difuze) şi 20% la nivelul măduvei [2,3].
Tumorile intracraniene pot proveni, teoretic, din orice structură: creier, meninge, glandă
hipofiză, craniu, eventual ţesut embrionar rezidual. Sunt în relaţie cu vârsta, prezentând
2 vârfuri de frecvenţă, unul în perioada copilăriei şi altul către vârstele de 50-70 ani [4].
ETIOLOGIE
Deşi etiologia majorităţii tumorilor SNC este necunoscută, se cunosc unii factori de risc:
• sindroamele familiale tumorale: neurofibromatoza tip I (17q11) şi tip II (22q12),
boala von Hippel-Lindau (3p25-26), sindromul Turcot tip 1 (3p21, 7p22) sau tip 2
(5q21), sindromul Li-Fraumeni (17p13), scleroza tuberoasă (9q34, 16p13), sindromul
carcinoamelor bazale nevoide (9q22.3);
• radiaţiile ionizante, infecţia cu virusul uman al imunodeficienţei (HIV).
Rolul altor factori, cum ar fi substanţele chimice edulcorante din băuturile sintetice sau
telefoanele mobile, în etiologia glioamelor rămâne speculativ [5,6].
HISTOLOGIE
Spectrul tumorilor primare SNC include o mare varietate de tumori derivate din
neuroectodermul primar, din elementele de suport şi învelişurile cerebrale.
Sistemul de clasificare elaborat de către OMS în 1993 (şi actualizat în anul 2000) este
bazat pe histologie şi gradul de malignitate, utilizând patru asemenea grade (Tabel 1):
• Tumori gliale: astrocitoame low grade, astrocitoame anaplazice, glioblastoame
• Oligodendroglioame
• Ependimoame (< 2%)
• Meduloblastoame (la copil)
• Tumori primitive neuroectodermale (PNET)
• Tumori extra-axiale: meningioame [7]
478
GLIOAMELE MALIGNE
EPIDEMIOLOGIE
Glioamele reprezintă 45-60% dintre toate tumorile SNC, având o incidenţă de 5-7
cazuri/100.000 locuitori/an. Se pot dezvolta la orice vârstă, incidenţa maximă
încadrându-se între decadele V şi VI de viaţă.
Circa 90% dintre glioamele maligne sunt localizate la nivelul emisferelor cerebrale
(supratentorial), şi 10% la nivelul cerebelului, bazei creierului, nervului optic
(subtentorial) şi al măduvei spinării.
HISTOLOGIE
Din celule gliale pot deriva tumori cu diverse caracteristici biologice. În categoria
tumorilor „benigne” sunt clasificate craniofaringioamele, meningioamele şi glioamele
bine diferenţiate. Tumorile gliale provin din astrocite sau oligodendrocite şi prezintă
grade foarte variabile de malignitate, care reflectă tranziţia fluidă de la benign (grad I) la
înalt malign (grad IV). Grading-ul histologic este bazat pe următoarele caracteristici
microscopice: densitate tumorală, extensie celulară, grad de polimorfism nuclear, grad
mitotic, proliferare endotelială, hemoragie şi necroză tumorală (Tabel 1).
Glioamele includ o mare varietate de tumori care prezintă trăsături morfologice şi
imunohistochimice ale celor cinci tipuri de celule ale liniei gliale cu originea în foiţa
neuroectodermică (astrocite, oligodendrocite, celule ependimale, celule microgliale şi
nevroglie), caracterizate prin expresia proteinei acide gliale fibrilare (GFAP+).
Glioamele maligne (în special glioblastoamele) sunt considerate tumori difuze, fiind
extrem de invazive în ţesuturile din jur (celule tumorale uneori prezente până la >4 cm
de marginea macroscopică a tumorii). Glioamele multifocale sunt rareori întâlnite (5%).
Metastazele extracraniene (hematogene / pe calea LCR) sunt foarte rare (< 1%) [11].
În subgrupul glioamelor maligne sunt incluse:
• glioblastomul multiform (grad OMS IV)
• astrocitomul anaplazic (grad OMS III)
• oligoastrocitomul mixt anaplazic (grad OMS III)
• oligodendrogliomul anaplazic (grad OMS III) [8,10].
TABEL 11-1. Clasificarea OMS a glioamelor şi gradului de malignitate

Tipul tumoral Grad OMS
Astrocitoamele infiltrative
Astrocitomul II
Protoplasmatic
Fibrilar
Gemistocitic
Astrocitomul anaplazic (AA) III
Glioblastomul multiform (GBM) IV
Astrocitomul cu celule gigante
Gliosarcomul
Oligodendroglioamele
Oligodendroglioamele II
Oligodendroglioamele anaplazice III
479
ALTE CANCERE
Oligoastrocitoamele mixte
Oligoastrocitoamele II
Oligoastrocitoamele anaplazice III
Ependimoamele II
Ependimomul anaplazic III
DIAGNOSTIC
Simptomatologia tumorilor cerebrale variază în funcţie de sediu, dimensiuni şi
agresivitate, putând fi prezente semne ale unei leziuni localizate (deficite senzitive,
motorii sau mixte) sau ale sindromului de hipertensiune intracraniană (HIC).
Examenele CT şi IRM identifică astrocitoamele ca leziuni primare în substanţa albă.
Astrocitoamele high grade (grad III şi IV) captează obişnuit substanţa de contrast şi se
asociază cu edem focal; ocazional, glioamele anaplazice nu sunt accentuate la IRM.
STADIALIZARE
Stadializarea TNM nu este aplicabilă în varianta clasică (AJCC/UICC) la majoritatea
tumorilor cerebrale primare, deoarece acestea sunt local invazive şi nu diseminează la
ganglionii limfatici şi la distanţă. În practică se utilizează o stadializare în funcţie de
extensia tumorală locală (Tabel 2) [13].
Mijloacele de stadializare includ investigaţiile imagistice (ideal, examenul IRM). Dacă
repetarea imagisticii este necesară pentru identificarea bolii reziduale, se va efectua la
24-48 ore după chirurgie. Puncţia lombară şi evaluarea altor organe nu sunt necesare.
TABEL 11-2. Clasificarea glioamelor
T1 tumoră < 5 cm, limitată la un sediu

T2 tumoră > 5 cm, limitată la un sediu (în tumorile infratentoriale, dimensiuni > 3 cm)
T3 invazia ventriculilor cerebrali
T4 invazia sediilor omologe controlaterale sau invazia infratentorială
PROGNOSTIC
Factorii prognostici mai importanţi în glioame sunt:
• gradul histologic de malignitate;
• vârsta pacientului (gradul de diferenţiere scade direct proporţional cu vârsta);
• starea generală la momentul diagnosticului.
50% din toate astrocitoamele sunt glioblastoame (supravieţuire mediană 9-15 luni).
Prezenţa necrozei are un impact predictiv decisiv, în timp ce glioamele de grad redus, cu
componentă oligodendroglială >50% au prognostic ceva mai favorabil (supravieţuire
mediană 2-4 ani). Datorită caracterului infiltrativ, rezecţia chirurgicală singură nu este
suficientă pentru a vindeca pacienţii, însă tumorile sunt rezistente la RT şi CHT [9,12].
Analiza statusului de metilare a 6-metil-guanidin-ADN-metiltransferazei (MGMT) este
un marker predictiv pentru beneficiul chimioterapiei cu temozolomid (Temodal®).
Pacienţii cu status metilat al MGMT trataţi cu temozolomid prezintă un avantaj de
supravieţuire de 9 luni (supravieţuire mediană 21.7 vs. 12.7 luni) [16].
480
Tratamentul tumorilor cerebrale primare este atât simptomatic cât şi radical.
Tratamentul actual al glioamelor maligne (astrocitoamele high grade) include rezecţia
chirurgicală, radioterapia adjuvantă şi, la unii pacienţi selectaţi, chimioterapia.
Indicaţiile (relative) ale rezecţiei glioamelor diferă în funcţie de localizarea tumorală,
simptomele preoperatorii şi diagnosticul histologic specific. Rolul chirurgiei în
ameliorarea prognosticului acestor tumori este controversat.
Rezecţia chirurgicală a glioamelor cerebrale este indicată la pacienţii la care:
• se poate preconiza fără morbiditate semnificativă;
• ameliorează simptomele preoperatorii (cefalee, tulburări senzitivo-motorii, sindrom
de hipertensiune intracraniană);
• ar putea ameliora prognosticul pe termen lung.
Chirurgia radicală nu este posibilă în majoritatea cazurilor, datorită limitelor tumorale
difuze. Rezecţia tumorală extensivă este utilă pentru diminuarea volumului tumoral în
spaţiile limitate, ameliorarea calităţii vieţii, creşterea duratei remisiunii, şi contribuie
esenţial la creşterea speranţei de viaţă [17].
Glioamele low-grade
Rezecţia totală, ori de câte ori este posibilă, este principalul scop al intervenţiei
chirurgicale, şi ameliorează supravieţuirea pe termen lung. Deoarece multe tumori low
grade sunt descoperite la pacienţi cu epilepsie, tratamentul chirurgical va avea în vedere
atât vindecarea crizelor comiţiale, cât şi rezecţia cât mai completă a tumorii.
Glioamele high-grade (maligne)
Rezecţiile extinse ameliorează calitatea vieţii şi statusul de performanţă al pacienţilor,
prin reducerea efectului de masă, a edemului şi a consumului de corticosteroizi. Ablaţia
totală aduce un beneficiu de supravieţuire, în timp ce rezecţia parţială nu s-a dovedit
superioară rezecţiilor limitate sau intervenţiilor în scop bioptic. Din aceste motive,
majoritatea neurochirurgilor încearcă rezecţii maximale, concomitent cu protejarea
ariilor cerebrale critice. Tumorile profunde sau multifocale beneficiază de aportul
tehnicilor stereotaxice.
Radioterapia (RT) poate fi utilizată postoperator sau ca tratament de primă linie, şi este
un standard actual de tratament.
• În glioamele cu grad redus de malignitate (grad OMS I-II), RT postoperatorie (DT 54
Gy) se recomandă dacă rezecţia chirurgicală a fost incompletă, deşi nu a fost
demonstrat un avantaj de supravieţuire.
• Glioblastoamele tind în general să recidiveze la 4-6 luni după rezecţia radicală
macroscopic; în aceste situaţii, RT postoperatorie creşte supravieţuirea mediană cu
12 luni (de la 20 la 36 săptămâni) faţă de tratamentul simptomatic. Pentru marea
majoritate a pacienţilor cu glioame high grade, beneficiul obţinut prin RT este
temporar, fiind urmat inevitabil de recidivă, progresie şi deces [18].
Practica curentă în glioamele high grade este administrarea de RT externă (DT 30 Gy în
30 fracţii, 6 săptămâni), pe un volum limitat cuprinzând tumora şi 2-5 cm în jur.
481
ALTE CANCERE
Studiile actuale au demonstrat rezultate echivalente la pacienţii care au urmat cure
scurte de RT (ex. DT 30 Gy în 10 fracţii) şi cei cu RT prelungită (ex. DT 55-60 Gy în 30
fracţii). Până în prezent, creşterea dozelor de RT peste aceste valori nu a demonstrat
ameliorarea rezultatelor [19].
Astrocitoamele low grade supratentoriale la copil răspund perioade lungi de timp la
chimioterapia (CHT) cu asociaţia carboplatin cu vincristin, tumorile pilocitice tinzând
să fie mai responsive decât astrocitoamele difuze.
CHT adjuvantă a demonstrat un avantaj de supravieţuire modest la pacienţii cu
astrocitoame anaplazice sau glioblastoame. Factorii prognostici cum ar fi vârsta,
histologia sau statusul de performanţă sunt utili, dar nu suficienţi pentru selectarea
pacienţilor care ar putea beneficia de chimioterapie.
Rezultatele CHT în glioamele maligne sunt relativ nesatisfăcătoare până în prezent.
Rolul polichimioterapiei vs. monochimioterapiei rămâne controversat. Ambele opţiuni
pot fi utilizate atât în adjuvanţă, cât şi în paliaţie la pacienţii care prezintă recidive, cu
rezultate aproximativ similare (Tabel 2). Pacienţii cu status de performanţă depreciat nu
prezintă nici un beneficiu prin asocierea CHT.
• Cele mai eficace citostatice sunt: nitrozureele (în glioblastoamele multifocale cresc
supravieţuirea mediană de la 38 la 51 săptămâni), procarbazina şi temozolomid.
• Cel mai frecvent este utilizat protocolul PCV (procarbazină, lomustin [CCNU],
vincristin), ce a obţinut rate de răspuns durabil în 50% dintre glioamele maligne şi
poate ameliora supravieţuirea la anumiţi pacienţi [20].
• Temozolomid (Temodal®, TMZ) este indicat în glioblastoamele recidivate, dar poate
fi folosit ca primă linie în absenţa procarbazinei şi nitrozureelor, deşi nu prezintă o
activitate semnificativă în aceste cazuri. Nu sunt disponibile date prospective care să
justifice utilizarea temozolomid post-RT în astrocitoamele anaplazice. Tratamentul
va fi continuat până când progresia bolii devine evidentă sau pentru un maximum de
12 cicluri. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru riscul de mielosupresie (relativ rar), şi
se va avea în vedere profilaxia infecţiei cu P. carinii (cotrimoxazol P.O.) [24].
• Irinotecan prezintă o oarecare activitate la pacienţii cu glioblastoame multiforme
recidivate (rate de răspuns de 0-17%, similară cu alţi agenţi în linia II).
Tratamentul combinat: Chimio-radioterapia
• Actual, la pacienţii diagnosticaţi cu glioblastom, cu status de performanţă bun, se
recomandă administrarea de temozolomid anterior sau concomitent cu RT (noul
standard terapeutic), care determină regresia tumorală şi creşterea supravieţuirii cu
2,5 luni faţă de pacienţii care au primit RT singură (supravieţuirea la 2 ani creşte de
la 10% la 27%).
− Studiul-pilot iniţial (2002) a utilizat tratamentul chirurgical de citoreducţie cât mai extinsă
sau biopsia urmată de RT standard focală (DT 60 Gy/30 fracţii) cu TMZ 75 mg/m²
administrat concomitent pe întreaga durată a iradierii, zilnic, cu aproximativ o oră înaintea
RT, sau dimineaţa în zilele fără RT. Ulterior, s-au administrat 6 cicluri adiţionale de TMZ
150-200 mg/m², 5 zile la fiecare 4 săptămâni [24].
• La pacienţii cu oligodendroglioame anaplazice, asocierea în postoperator a CHT cu
protocolul PCV (timp de un an) cu RT ar putea fi benefică [21].
482
TABEL 11-3. Chimioterapia tumorilor cerebrale
Monoterapia
BCNU 200 mg/m² I.V. ziua 1
2
Se repetă la fiecare 8 săptămâni (Dmax cumulativă 1500 mg/m )
BCNU 80 mg/m²/zi I.V. zilele 1-3

CCNU 120 mg/m² P.O. ziua 1

Temozolomid 150 mg/m² P.O. zilele 1-5

La ciclurile ulterioare, dacă nu survine hematotoxicitatea, dozele se cresc până la 200 mg/m².
Polichimioterapia
PCV standard
Procarbazina 60 mg/m²/zi P.O. zilele 8-21
Vincristin 1.4 mg/m² (Dmax 2 mg) I.V. zilele 8,29
Se repetă la fiecare 6-8 săptămâni, 6 cicluri.
PCV intensificat
Procarbazina 75 mg/m²/zi P.O. zilele 8-21
Vincristina 1.4 mg/m² (fără doză limită) I.V. zilele 8,29
Chimio-radioterapia
Temozolomid 75 mg/m²/zi P.O. zilele 1-42, ulterior
RT DT 60 Gy în 30 fracţii ulterior
Temozolomid 150-200 mg/m² P.O. zilele 1-5
Se repetă la fiecare 4 săptămâni, începând la 28 zile după terminarea RT (6 cicluri).
Tratamentul sistemic: Noi agenţi

Pentru a deţine un rol mai important în tratamentul tumorilor primare cerebrale, CHT
aşteaptă descoperirea unor noi agenţi antineoplazici. Terapiile care „ţintesc” receptorii
factorilor de creştere, semnalele de transducţie celulară, angiogeneza, invazia tumorală
sunt în prezent în curs de studiu în tumorile cerebrale (Tabel 8) [36].
TABEL 11-4. Noii agenţi terapeutici în glioame
Imatinib Inhibitor al receptorului kinazic al factorului de creştere derivat din plachete (PDGF)
Geftinib Inhibitor al receptorului kinazic al EGF
Erlotinib Inhibitor al receptorului tirozinkinazic al EGF
Tamoxifen Inhibitor al proteinkinazei C
Thalidomid Inhibitor al factorului tumoral angiogenetic
Retinoizi Agent de diferenţiere
Fenilactat Agent de diferenţiere
PTK787 Inhibitor al angiogenezei
483
ALTE CANCERE
Totuşi, pe baza datelor actuale pare puţin probabil ca inhibitorii de semnal biologic să
prezinte activitate antineoplazică suficientă pentru a schimba istoria naturală a acestor
tumori. Asocierile acestor molecule cu alte terapii (ex. agenţii citotoxici, radioterapia)
necesită a fi investigate.
Tratamentul simptomatic se focalizează asupra îmbunătăţirii funcţiei neurologice a
pacientului. Principalii agenţi utilizaţi sunt anticonvulsivantele şi corticosteroizii.
Anticonvulsivantele
Sunt administrate la aproximativ 20% dintre pacienţii care prezintă crize epileptice la
momentul diagnosticului.
• Cel mai utilizat anticonvulsivant este fenitoin (300-400 mg/zi), dar la fel de eficace
sunt carbamazepina (600-1000 mg/zi), fenobarbital (90-150 mg/zi) şi acidul valproic
(750-1500 mg/zi).
Titrarea concentraţiei serice a medicamentului utilizat permite un control maximal al
simptomatologiei.
Corticosteroizii
Reduc edemul peritumoral, efectul de masă şi presiunea intracraniană, ameliorând
cefaleea şi simptomele de lateralizare.
• Datorită acţiunii sale mineralo-corticoide minime, cel mai utilizat este dexametazona
(doza de atac – 4 mg P.O./I.V. la fiecare 6h – poate fi ulterior ajustată pentru un
control simptomatic optim).
Utilizarea cronică a corticosteroizilor poate fi asociată cu complicaţii, cum ar fi:
hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, starea hiperosmolară non-cetozică, câştigul
ponderal, insomnia, miopatia steroidiană, osteoporoza, tulburări afective.
Doza de corticosteroid se va reduce cât mai rapid în momentul începerii unui tratament
cu intenţie de radicalitate. Majoritatea pacienţilor vor întrerupe consumul de steroizi în
momentul în care vor termina iradierea craniană completă.

„Pacienţii cu glioblastom malign trebuie evaluaţi de o echipă multidisciplinară
specializată. O atenţie particulară trebuie acordată statusului de performanţă şi funcţiei
neurologice.
Chirurgia este frecvent tratamentul iniţial, în scop de citoreducţie şi obţinerea de ţesut
pentru diagostic. Intervenţia chirurgicală prezintă valoare prognostică, dar rezecţia
tumorală maximală rămâne controversată (IV,C).
Chimioterapia impregnată în granule de polimer implantabile în cavitatea de rezecţie
(polimeri cu BCNU) determină numai un beneficiu marginal (II,B).
Radioterapia focală fracţionată (DT 60 Gy/30 fracţii sau echivalent) reprezintă
standardul de tratament după rezecţie sau biopsie (I,A). Creşterea dozelor peste 60 Gy
nu a demonstrat avantaje. La pacienţii vârstnici sau cu status de performanţă alterat se
pot propune regimuri de iradiere hipofracţionate (ex. DT 40 Gy/15 fracţii) (II,B).
Administrarea concomitentă şi adjuvantă de temozolomid a demonstrat ameliorarea
semnificativă a supravieţuirii la 2 ani – un singur studiu randomizat (I,A).
484
S-a sugerat selectarea pacienţilor care ar putea beneficia de chimioterapie în funcţie de
metilarea promotorului genei MGMT, a cărui valoare predictivă este validată de studiile
clinice actuale ca marker predictiv al răspunsului la alkilanţi: pacienţii cu această
modificare sunt puţin susceptibili să beneficieze de CHT cu temozolomid (II,B).
CHT adjuvantă cu regimul PCV nu a ameliorat supravieţuirea în studiile prospective
randomizate (I,A). Totuşi, pe baza datelor unei meta-analize pe număr mare de pacienţi,
se pare că utilizarea derivaţilor de nitrozuree ar putea ameliora supravieţuirea la pacienţi
selecţionaţi” [37].
Tratamentul bolii recidivate
• Recidiva după chirurgie şi/sau radioterapie trebuie tratată per primam simptomatic,
cu steroizi (dexametazonă 8 mg x 3-4/zi) şi diureză osmotică (ex. manitol 20%).
• Numai în anumite cazuri se poate efectua o a doua rezecţie chirurgicală şi/sau
brahiterapie stereotaxică.
• Chimioterapia paliativă poate fi recomandată numai în funcţie de statusul de
performanţă, vârstă şi dorinţa pacientului. Deoarece polichimioterapia nu este
superioară monoterapiei, se poate iniţia tratamentul cu derivaţi de nitrozuree
alternativ cu temozolomid.
• Asociaţia bevacizumab (10 mg/kg) şi irinotecan (125 mg/m²), cicluri la 2 săptămâni,
reprezintă un tratament eficace în glioblastoamul multiform recidivat (supravieţuire
generală la 6 luni de 77%), cu toxicitate moderată [38].
Astrocitoamele grad II şi III recidivate pot fi tratate prin citoreducţie chirurgicală,
radiochirurgie sau chimioterapie.
În general, glioamele maligne recidivate sunt rezistente la majoritatea tipurilor de
terapie şi participarea pacienţilor în studii clinice cu noi medicaţii este o alternativă
recomandată actual [23].

„CHT poate determina unele beneficii la pacienţii cu boală recidivată cu status adecvat
de performanţă, care nu au primit terapie adjuvantă. Astrocitomul anaplazic este mai
susceptibil de a răspunde la CHT decât glioblastomul (III,B).
Pentru pacienţii în eşec la CHT prealabilă nu există un tratament standard, aceştia fiind
mai bine trataţi în cadrul unor studii clinice. Chirurgia iterativă şi CHT cu implant în
polimeri poate prelungi supravieţuirea la anumiţi pacienţi selecţionaţi (II,B).

Când răspunsul la tratament trebuie evaluat, se va recurge la examenul IRM. Priza
crescută de contrast şi presupusa progresie tumorală reprezintă artefacte ce pot surveni
la 4-8 săptămâni de la sfârşitul RT, şi trebuie reevaluate după 4 săptămâni printr-un alt
examen IRM.
Răspunsul la CHT se va evalua după criteriile OMS/RECIST, dar trebuie să includă o
evaluare a funcţiei neurologice şi a necesarului de corticoizi (criteriile Macdonald).
Numărul pacienţilor în viaţă şi supravieţuirea fără progresie la 6 luni, şi nu răspunsul
tumoral, sunt obiectivele finale recunoscute ale tratamentului, incluzând pacienţii la care
se obţine aspectul de boală stabilă.
485
ALTE CANCERE
REZULTATE
Prognosticul neoplaziilor cerebrale primitive rămâne invariabil nefavorabil, fie pe
termen scurt pentru unele tipuri tumorale, fie pe termen mai lung pentru altele.
Tumorile maligne cerebrale ale adultului reprezintă un grup de tumori dificil de tratat,
cu o speranţă de viaţă medie de 10-12 luni. Pacienţii diagnosticaţi cu glioblastoame
multiforme (GBM), cea mai letală neoplazie (gradul IV în clasificarea OMS) prezintă
supravieţuire mediană de la 8 la 12 luni. Pacienţii cu astrocitom anaplazic (AA) (gradul
III în clasificarea OMS) prezintă un prognostic mai bun, dar speranţa medie de viaţă
actuală este de 24-36 luni. La apariţia recidivei, supravieţuirea fără boală este redusă la
6-8 luni pentru GBM şi la 12-16 luni pentru AA, iar supravieţuirea medie este de 4 luni
pentru ambele, în ciuda tratamentelor actuale. Oligodendroglioamele de grad OMS II au
o supravieţuire mediană de la 9,8 la 16,7 luni, iar cele de grad OMS III de 3,9 luni.
Chirurgia singură este capabilă să obţină o supravieţuire mai lungă (supravieţuire medie
de 3-4 luni pentru toate tipurile de tumori); RT poate prelungi supravieţuirea cu 3-4
luni, în timp ce asocierea CHT cu nitrozuree la cele două modalităţi convenţionale
prelungeşte supravieţuirea medie la 12 luni.
La sfârşitul primului an, circa 20% din pacienţii cu glioame maligne rămân în viaţă, iar
după 2 ani, numai 10% [35].
URMĂRIRE
Urmărirea este adaptată necesităţilor pacienţilor. Deoarece vindecarea nu poate fi
obţinută, urmărirea regulată la intervale fixe nu este rezonabilă.
Evaluarea clinică va acorda o atenţie particulară funcţiilor neurologice, convulsiilor şi
simptomelor echivalente, şi consumului de corticosteroizi (care trebuie întrerupt cât mai
curând posibil). Evenimentele trombotice venoase survin frecvent la pacienţii cu tumori
nerezecabile sau recidivate.
Testele de laborator nu se indică decât dacă pacienţii primesc CHT (hemoleucograma)
sau medicaţie anticonvulsivantă (probe de sânge, teste hepatice) [10].
ASTROCITOAMELE CIRCUMSCRISE
ASTROCITOMUL PILOCITIC
Astrocitoamele pilocitice reprezintă o entitate clinică distinctă, care survine la copii şi
adultul tânăr (de unde şi denumirea veche de astrocitom pilocitic juvenil). Este cea mai
frecventă formă de gliom a copilului, cu localizare de obicei cerebeloasă.
Aceste tumori prezintă un aspect radiologic distinct; sunt bine circumscrise, frecvent
chistice cu priză crescută de substanţă de contrast.
• Tratamentul presupune rezecţia chirurgicală (de elecţie), care poate fi curativă (după
rezecţia completă, rezultatele sunt excelente).
• Tumorile nerezecabile pot fi iradiate (DT 54 Gy) pe câmpuri focale.
• La copiii mici se recomandă CHT (nitrozuree, procarbazină, ciclofosfamid, săruri de
platină, vincristin, etoposid), dacă simptomatologia impune un tratament imediat.
Supravieţuirea depinde de localizare şi extensia rezecţiei. Ratele de supravieţuire
mediană sunt de 80% la 10 ani şi de 70% la 20 de ani [25,26].
486
XANTOASTROCITOMUL PLEIOMORFIC
Este o tumoră rară (>1% din toate tumorile astrocitice), a copilului şi adultului tânăr, ce
prezintă expresia imunohistochimică a markerilor neuronali, dar ţine fundamental de
celulele gliale astrocitice. Cea mai frecventă localizare este lobul temporal (leziune
chistică superficială care afectează leptomeningele), debutul fiind deseori prin convulsii.
• Capacitatea rezecţiei chirurgicale de a obţine margini de rezecţie libere reprezintă cel
mai puternic factor predictiv pentru supravieţuirea fără boală şi cea generală.
Prezintă o evoluţie relativ favorabilă comparativ cu astrocitomul difuz. Indicele mitotic
tumoral crescut şi prezenţa necrozei au fost cel mai puternic asociate cu frecevenţa
recidivei şi supravieţuirii. Foarte rar, aceste tumori pot să progreseze spre neoplazii
high-grade, însă factorii determinanţi ai acestei transformări nu sunt cunoscuţi [13,26].
ADENOMUL PITUITAR
Adenoamele epifizare pot fi tumori secretante sau nesecretante.
Tumorile secretante determină acromegalie (hormon de creştere, STH), infertilitate,
galactoree (prolactină, PRL) sau sindrom Cushing (hormon adrenocorticotrop, ACTH);
sunt microadenoame (<1 cm), dar se pot vizualiza la IRM. Tumorile nesecretante sunt
tipic macroadenoame (>1 cm) şi determină hemianopsie bitemporală (compresiunea
chiasmei optice), apoplexie hipofizară (hemoragie intratumorală), sau hipopituitarism.
• Micro-/macroadenoamele beneficiază de rezecţie chirurgicală (abord transfenoidal).
• Tumorile secretorii sunt tratate farmacologic: prolactinoamele cu cabergolin, iar
tumorile secretante de factori de creştere cu somatostatină sau analogi (octreotid).
• Tumorile recidivate necesită radioterapie [13, 27].
NEURINOMUL DE ACUSTIC (SCHWANOMUL VESTIBULAR)

Neurinoamele de acustic provin din ramura vestibulară a nervului cranian VIII. Sunt
tumori cu creştere lentă, numai 1/3 ating dimensiuni măsurabile la 5 ani de observaţie.
Rareori se poate constata degenerescenţa sarcomatoasă. Neurinoamele de acustic
bilaterale fac parte din tabloul de neurofibromatoză tip II. Simptomele de debut constă
în hipoacuzie, tinitus şi tulburări de echilibru. Afectarea structurilor neurale adiacente
pot cauza areflexie facială, pareză facială, disfagie şi ataxie. Diagnosticul este uşor la
examenul IRM (masă care captează substanţă de contrast, localizată în canalul acustic).
Alegerea tratamentului şi prognosticul depind de extensia defectului de auz şi/sau de
prezenţa bilaterală a tumorilor.
• Opţiunile de tratament cuprind abstenţia terapeutică şi observaţia periodică, rezecţia
chirurgicală sau iradierea focală cu radiochirurgie [26,28].
PROGNOSTIC
Astrocitomul pilocitic, xantoastrocitomul pleomorfic, astrocitomul subendotelial cu
celule gigante şi astrocitomul infantil desmoblastic (rar) reprezintă entităţi diferite de
astrocitomul difuz, caracterizate de un pattern de creştere relativ circumscris şi cu un
prognostic favorabil (supravieţuire mediană de 5-15 ani); cei mai mulţi pacienţi
decedează prin transformarea malignă a tumorii primare [8,15].
487
ALTE CANCERE
OLIGODENDROGLIOAMELE
EPIDEMIOLOGIE
Oligodendroglioamele (ODG) bine diferenţiate şi anaplazice sunt tumori gliale care se
găsesc exclusiv în emisferele cerebrale şi reprezintă 4-15% din toate glioamele.
Incidenţa maximă se întâlneşte între decadele a IV-a şi a VI-a de viaţă.
HISTOLOGIE
ODG provin din oligodendrocite sau celulele producătoare de mielină, şi survin în
asociaţie cu astrocitoamele şi tumorile mixte. Majoritatea sunt tumori cu grad redus de
malignitate (grad OMS II), dar pot fi şi anaplazice (grad OMS III). Sunt caracterizate de
pierderea heterozigozităţii (loss of heterozigosity, LOH) cromozomilor 1p şi 19q, care
se corelează cu chimiosensibilitatea şi un prognostic mai bun.
DIAGNOSTIC
Comparativ cu astrocitoamele, ODG produc mai frecvent convulsii şi prezintă o
tendinţă mai crescută de hemoragie (circa 10% dintre pacienţi).
ODG sunt mai frecvente în lobul frontal şi temporal, particular în cortexul insular. O
caracteristică radiologică este tendinţa de a forma calcificări intratumorale [1].
Tratamentul optim pentru aceste tumori rămâne controversat, dar în linii mari este
similar cu cel al astrocitoamelor. ODG low grade nu necesită tratament imediat
(supravieţuire mediană 15 ani), însă toate ODG high grade necesită iniţierea terapiei la
momentul diagnosticului (supravieţuire mediană 5 ani).
Sunt recomandate următoarele opţiuni terapeutice:
• Dexametazona şi medicaţia anticonvulsivantă urmăresc controlul simptomelor.
• Rezecţia tumorală agresivă (completă, sau cel puţin maximă posibilă) reprezintă
tratamentul de elecţie în ODG.
• Radioterapia (RT) postoperatorie (DT 60 Gy) pe câmpuri limitate (involved field)
conferă un avantaj în termenii duratei scurte (6 săptămâni, faţă de 12-24 luni cu
chimioterapie), cu menţinerea pe termen lung a controlului [30].
• Chimioterapia (CHT) adjuvantă obţine rate de răspuns în jur de 50%, între care un
număr mare de răspunsuri complete (RC). ODG sunt cele mai chimiosensibile tumori
cerebrale ale adultului; pot fi tratate cu asociaţia de procarbazină, lomustin, vincristin
(protocol PCV, de elecţie) sau temozolomid, dar şi alte citostatice prezintă o anumită
eficacitate terapeutică (melfalan, thiotepa, carboplatin, cisplatin, teniposid, etoposid).
În ODG de grad III, CHT poate fi administrată fie înaintea radioterapiei pe câmpuri
limitate (involved field), fie post-iradiere. Regimul PCV intensificat a fost relativ bine
tolerat (40% leucopenie, 15% trombocitopenie severă, 40% neuropatie indusă de
vincristin). Ratele de răspuns (RR) la PCV pot atinge 60-100%, dar în ciuda lor CHT
adjuvantă cu acest protocol nu a demonstrat ameliorarea supravieţuirii. Temozolomid
determină RR de 26% în tumorile oligodendrogliale recidivate. În ciuda absenţei
dovezilor, numeroşi clinicieni recomandă utilizarea iniţială a temozolomid ca
tratament de primă linie la pacienţii cu ODG cu deleţia 1p/19p.
488
• Chimio-radioterapia adjuvantă a fost comparată în două studii de fază III cu RT

singură la pacienţii cu oligodendroglioame anaplazice; a fost identificat un subset de
tumori cu un profil genetic particular (pierderea alelelor 1p şi 19q), care prezintă un
prognostic mai bun după tratamentul asociat CHT-RT, fiind mai puţin agresive.
Recomandare ESMO 2005/2007: „Oligodendroglioamele par să prezinte un prognostic

ceva mai bun decât alte glioame. Particular, pacienţii cu deleţia cromozomului 1p şi 19q
au un prognostic favorabil şi răspund mai bine la chimioterapie. Totuşi, analiza deleţiei
1p/19q nu se recomandă actual de rutină şi nu influenţează decizia terapeutică iniţială.
La pacienţii cu oligodendroglioame se va lua considerare chimioterapia (II,B)” [10].
EPENDIMOAMELE
EPIDEMIOLOGIE
Ependimoamele reprezintă 3-9% din toate tumorile neuroepiteliale, cu o incidenţă
maximă bimodală: primul vârf la vârsta de 6 ani, al doilea între 30-40 ani. Peste 70%
dintre aceste tumori sunt localizate la nivelul fosei posterioare, acestea fiind mai
frecvente la copii decât la adulţi.
HISTOLOGIE
Sunt tumori neuroepiteliale cu creştere lentă, dezvoltate din celulele ependimare care
mărginesc sistemul ventricular şi canalul spinal, deci în calea de circulaţie a lichidului
cefalo-rahidian (LCR).
DIAGNOSTIC
Întrucât neoplazia poate disemina pe calea LCR, procedurile de diagnostic şi
stadializare trebuie să includă un examen IRM al encefalului şi o puncţie-citologie
lombară.
PROGNOSTIC
Indicatorii de prognostic nefavorabili sunt:
• vârsta < 3 ani;
• histopatologia anaplazică;
• rezecţia incompletă;
• absenţa radioterapiei postoperatorii.
Ependimoamele spinale prezintă o evoluţie mai bună decât cele cerebrale, iar cele
supratentoriale rezultate mai bune decât cele infratentoriale.
• Tratamentul de primă intenţie este cel chirurgical, atât în ependimoamele de grad
OMS II cât şi în cele de grad III. Ablaţia este de cele mai multe ori incompletă,
datorită localizării profunde a acestor tumori. Pacienţii cu rezecţie tumorală cât mai
completă supravieţuiesc mai mult decât cei cu rezecţie subtotală sau numai cu
biopsie.
489
ALTE CANCERE
• Radioterapia pare să aducă un beneficiu în termenii supravieţuirii, dar induce o

morbiditate semnificativă (mai ales la copii < 3 ani). Deoarece extensia la nivelul
LCR apare în 8-30% din cazuri, nu există un standard pentru mărimea câmpului de
iradiere. Riscul de diseminare în LCR este mai mare pentru tumorile infratentoriale şi
de aceea specialiştii recomandă iradierea întregului ax craniospinal atunci când
examenele paraclinice evidenţiază prezenţa celulelor maligne la nivelul LCR, sau la
pacienţii cu tumori infratentoriale high grade chiar în absenţa acestora.
• Rolul chimioterapiei (CHT) în ependimoame nu este clar definit. Există răspunsuri la
agenţi precum lomustin (CCNU), etoposid şi derivaţii de platină, dar CHT adjuvantă
este administrată numai la pacienţii tineri, în scopul evitării RT craniene.
• Cel mai frecvent, CHT este administrată în boala progresivă sau recidivată după
eşecul chirurgiei şi RT şi prezintă numai un impact modest. În studii nerandomizate,
au fost folosiţi ca agenţi nitrozureele, mecloretamina, vincristin, procarbazina,
prednison. Cisplatin a prezentat răspunsuri până la 50% în studii de fază II, iar
regimul CCNU cu vincristin a conferit un beneficiu de supravieţuire.
• CHT cu carboplatin, vincristin, ifosfamid este relativ activă la copiii cu ependimom.
• Protocolul cel mai frecvent utilizat derivă din protocolul Pediatric Oncology Group
(POG) cu ciclofosfamid, vincristin şi cisplatin (Tabel 4).
TABEL 11-5. Asociaţii chimioterapice în ependimoame (protocolul POG)

2
Vincristin 1.6 mg/m² (0.065mg/kg, Dmax 1.5mg/m ) I.V. (bolus) zilele 1,8
Ciclofosfamid 1600 mg/m² (65 mg/kg) I.V. (perfuzie 30’) ziua 1
Se repetă în ziua 29 (2 cicluri).
apoi:
Cisplatin 100 mg/m² (4 mg/kg) I.V. (perfuzie 6h) ziua 1
Etoposid 160mg/m² (6.5 mg/kg) I.V. zilele 3,4
Se repetă după efectuarea a încă 2 cicluri cu vincristin şi ciclofosfamid.
Ependimoamele bine diferenţiate, inclusiv cele mixopapilare, sunt frecvent curabile.

Opţiunile de tratament standard sunt:
• Intervenţie chirurgicală singură, dacă tumora este rezecabilă în totalitate.
• RT adjuvantă, dacă există / se bănuieşte existenţa unui reziduu tumoral postoperator
În cazul recidivei apărute după intervenţia chirurgicală, pacienţii pot fi reoperaţi şi
iradiaţi (dacă nu au primit anterior RT), sau vor fi consideraţi candidaţi pentru CHT pe
bază de nitrozuree sau pentru trial-uri clinice de evaluare a noilor citostatice sau a
modificatorilor de răspuns biologic.
Ependimoamele maligne au un prognostic variabil, în funcţie de localizarea şi extensia
bolii. Frecvent, dar nu în mod obişnuit, ependimoamele anaplastice au un prognostic
mai rău decât cele bine diferenţiate.
Ependimoblastomul prezintă prognosticul cel mai nefavorabil.
• Tratamentul standard constă în intervenţia chirurgicală urmată de RT.
• Sunt în curs studii care investighează aplicarea CHT înainte, în timpul şi post-RT.
În cazul recidivei, pacienţii vor fi consideraţi candidaţi pentru un trial clinic cu CHT
bazată pe compuşi nitrozureici, citostatice noi şi modificatori de răspuns biologic [31].
490
MENINGIOAMELE
HISTOLOGIE
Meningioamele sunt tumori cu originea (presupusă) în celulele arahnoidiene. După
clasificarea OMS 2000, meningioamele sunt împărţite în: gradul I (clasic), grad II
(atipic) şi III (anaplazic sau malign).
Menigioamele de grad OMS III sunt tumori cu prognostic grav prin evoluţia rapidă
(index mitotic >20 mitoze/câmp) şi franc malignă, similare mai ales cu sarcoamele, dar
şi cu carcinoamele sau melanoamele (pot metastaza la distanţă!). Circa 90% dintre
meningioame sunt tumori cu creştere lentă (low-grade), dar şi acestea sunt considerate
„biologic maligne” deoarece tratamentul chirurgical este frecvent imposibil, datorită
localizării. Meningioamele asimptomatice, descoperite incidental, nu necesită tratament.
Opţiunile de tratament standard constă în:
• Intervenţie chirurgicală radicală – marginile de rezecţie libere asigură un interval
mai lung de supravieţuire fără boală
• Intervenţie chirurgicală urmată de RT (DT 54 Gy/30 fracţii, cu planning 3D), dacă
există / se suspectează existenţa unui reziduu tumoral postoperator (leziuni cu invazia
bazei craniului sau a sinusului venos), sau în recidivele după o intervenţie anterioară.
• RT intraoperatorie (DT 13-18 Gy), oferă o rată de control crescută la 10 ani.
• CHT adjuvantă trebuie recomandată mai ales în cazurile de meningiom malign cu
tendinţă de recidivă după intervenţii chirurgicale succesive şi RT. Hidroxiureea,
interferonii şi agenţii antiprogestativi nu au demonstrat beneficii [32].
• Pacienţii cu tumori cerebrale incurabile sau nerezecabile vor fi consideraţi candidaţi
pentru trial-uri clinice care evaluează brahiterapia interstiţială, radiosensibilizatorii,
hipertermia sau radioterapia intraoperatorie asociată cu RT externă pentru
îmbunătăţirea controlului local şi/sau studii de evaluare a noilor citostatice sau a
modificatorilor de răspuns biologic administraţi după RT.
PROGNOSTIC
Factorii asociaţi cu recidivele postoperatorii sunt rezecţia incopletă, vârsta <40 de ani,
sexul masculin şi prezenţa anaplaziei.
MEDULOBLASTOAMELE
EPIDEMIOLOGIE
Meduloblastoamele sunt tumori maligne embrionare; 80% dintre acestea se dezvoltă la
vârste < 15 ani, fiind cele mai frecvente tumori cerebrale la copii, dar pot apare
ocazional şi la adult (1% din tumorile pacienţilor cu vârste > 20 ani). Cele mai multe
meduloblastoame apar la nivelul fosei cerebrale posterioare şi au o puternică tendinţă de
diseminare prin intermediul LCR. Diagnosticul invaziei leptomeningeale (prin citologie
LCR şi mielografie) este pus la 30% din pacienţi în momentul diagnosticului. Spre
deosebire de celelalte tumori cerebrale, metastazele pot apare în 5% din cazuri.
491
ALTE CANCERE
• Intervenţia chirurgicală este prima intenţie de tratament. Există o corelaţie directă
între extensia bolii şi supravieţuire, şi majoritatea recidivează, atunci când chirurgia
nu este asociată cu alte modalităţi terapeutice, indiferent de radicalitatea rezecţiei.
• Câştigul spectaculos de supravieţuire este datorat în mare parte dezvoltării RT. Se
recomandă iradierea întregului ax craniospinal cu doze de 25-35 Gy, urmată de un
boost la nivelul fosei posterioare (DT 50-55 Gy).
• Metastazele descoperite la nivelul SNC sunt iradiate concentrat până la DT 40 Gy.
Supravieţuirea la 5 ani a pacienţilor trataţi cu RT agresivă este de 50-60%.
• În mod curent, CHT nu joacă un rol major în tratamentul meduloblastoamelor.
Singurele citostatice active în monoterapie sunt cisplatin (RR 40%), carboplatin (RR
78%), etoposid (RR 60%) şi BCNU (RR 33%); asocierile care s-au dovedit active
sunt PCV (RR 62%) şi MOPP (RR 45%, actual abandonată). Frecvent, se recomandă
un protocol pediatric similar cu cel utilizat în cazul ependimoamelor (etoposid,
cisplatin, ciclofosfamid, vincristin), obţinându-se rezultate bune la copii cu afectarea
bazei craniului după rezecţii subtotale.
La pacienţii cu meduloblastoame recidivate, CHT cu doze foarte mari cu transplant de
celule stem autologe poate fi benefică (răspunsuri variabile, de la 30 la 60%).
În ciuda răspunsurilor terapeutice promiţătoare, efectul este tranzitor şi nu determină un
avantaj concret în supravieţuirea pe termen lung.
• Tratamentul standard al meduloblastoamelor adultului constă în rezecţie chirurgicală
urmată de iradiere craniospinală la pacienţii cu prognostic favorabil.
• Pentru pacienţii cu prognostic nefavorabil, la acestea se poate adăuga CHT.
CRANIOFARINGIOAMELE
EPIDEMIOLOGIE
Sunt tumori congenitale derivate din epiteliul pungii lui Rathke, care survin tipic la
nivelul regiunii selare sau supraselare. Apar cu precădere la copii (5-10% din toate
malignităţile primare intracraniene ale copilului).
DIAGNOSTIC
Simptomatologia este dominată de compresiunea chiasmei optice sau axului
hipotalamo-pituitar de către tumoră. Prezenţa calcificării chistice chiasmatice
supraselare este patognomonică pentru diagnosticul de craniofaringiom.
• Tratamentul optim este rezecţia chirurgicală completă, după care recidivele sunt
foarte rare. Nu este necesară terapia adjuvantă.
• Dacă rezecţia nu poate fi completă şi riscurile pierderii vederii sunt iminente se poate
recurge la RT adjuvantă (rate de control comparabile sau superioare faţă de cele
dobândite prin chirurgia optimă singură.)
• Alte alternative terapeutice sunt: iradierea intracavitară (fosfor radioactiv),
radiochirurgia stereotaxică şi chimioterapia intachistică (bleomicin) [33].
492
PROGNOSTIC
Factorii prognostici nefavorabili includ: hidrocefaleea severă, evenimentele adverse
intraoperatorii, tipul epitelial mucoid, vârsta < 5 ani.
LIMFOAMELE PRIMITIVE ALE SNC
EPIDEMIOLOGIE
Limfoamele primare ale SNC sunt limfoame cu celule mari B (cunoscute de asemenea
sub denumirea de microglioame sau sarcoame cu celule reticulare); sunt relativ rare,
reprezentând doar 1,5-6% din tumorile cerebrale primare, dar pot apărea mai frecvent la
indivizii imunodeprimaţi, în special după efectuarea unui transplant sau în SIDA.
Tumorile sunt frecvent multicentrice, cu localizare profundă la nivelul substanţei albe,
60% fiind supratentoriale; localizarea oculară este întâlnită în 5-20% din cazuri.
• Intervenţia chirurgicală bioptică permite diagnosticul de certitudine; rezecţiile mai
extinse nu determină un beneficiu pentru supravieţuire.
Radioterapia prezintă un răspuns foarte bun, dar majoritatea tumorilor recidivează.
• Iradierea cerebrală totală (whole brain radiation therapy) determină rate de răspuns
în 90% din cazuri, dar supravieţuirea mediană după RT singură este de 12-18 luni.
• Circa 25% din limfoamele cerebrale primare diseminează la nivel LCR. Există câteva
rapoarte privind supravieţuiri de lungă durată după RT întregului ax craniospinal.
• Utilizarea RT (tip de administrare, fracţionare) va trebui clarificată în studii clinice.
• Radioterapia poate fi utilizată ca tratament de salvare la pacienţii care recidivează.
CHT a fost administrată numai în studii mici, nerandomizate.
• Principalii agenţi activi în limfoamele primare sunt: ciclofosfamid, doxorubicin,
vincristin, 6-mercaptopurina, prednison şi ACNU. Pacienţii trataţi cu regimul CHOP
(ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednison) au prezentat cele mai lungi
supravieţuiri. Au fost semnalate răspunsuri şi pentru protocoale cu dexametazonă,
citarabină (ara-C) high-dose, cisplatin, metotrexat high-dose administrat înaintea RT,
regimul PCV post-RT / înaintea RT (asociat cu administrare de ara-C după RT), sau
pentru tratamentul simptomatic cu megadoze de corticosteroizi. Supravieţuirea
mediană după CHT singură este de 30-44 luni, şi este practic nulă la 5 ani [34].
• Uzual, prima linie de tratament este metotrexat high-dose şi citostaticele care trec
bariera hemato-encefalică (BHE).
• Administrarea intratecală (I.T.) de citostatice (metotrexat şi ara-C) este rezonabilă
numai la pacienţi cu afectare meningeală. RT complementară prealabilă, utilizată
frecvent în trecut, a fost abandonată datorită riscului crescut de leucoencefalopatie
(>50% după dozele mari de metotrexat).
493
ALTE CANCERE
TABEL 11-6. Chimioterapia limfoamelor primitive cerebrale
2
BCNU 80 mg/m I.V. ziua 1
Metotrexat 15 mg I.T. ziua 1
2
Metotrexat 1500 mg/m I.V. (perfuzie 24h) ziua 2
2
Leucovorin rescue 30 mg/m I.V. la 36h, 42h, 48h, 54h, 68h şi 78h după metotrexat
2
Procarbazină 100 mg/m P.O. zilele 1-8
Dexametazonă 8 mg x 3/zi P.O. zilele 1-14
PROGNOSTIC
Dintre toate limfoamele agresive, limfoamele primare ale SNC prezintă prognosticul cel
mai nefavorabil (în special la pacienţii imunodeprimaţi); din acest motiv, tratamentul ar
trebuie oferit în cadrul studiilor clinice:
• rate de răspuns 80-90%;
• supravieţuire mediană 32-54 luni;
• supravieţuirea la 5 ani între 30-40%.
Limfomul SNC primar la pacienţii imunodeprimaţi
Tratamentul pacienţilor care dezvoltă un limfom SNC primar după efectuarea unui
transplant prezintă câteva particularităţi.
Cel mai frecvent, cauza este infecţia cu virus Epstein-Barr (EBV), ce determină o
limfoproliferare policlonală benignă pe care sistemul imun deficitar nu o poate controla,
cu probabilitatea de apariţie a unei clone maligne.
Dacă diagnosticul este precoce, înaintea apariţiei malignizării, administrarea de
imunostimulatoare şi antivirale poate determina remisiunea completă a bolii.
TUMORILE GERMINALE CEREBRALE
EPIDEMIOLOGIE
Tumorile germinale cerebrale (TGC) reprezintă 1% din toate tumorile intracraniene şi
sunt localizate cel mai frecvent la nivelul regiunilor pineale şi supraselare (30-40% din
toate tumorile pineale sunt germinoame).
TG intracraniene se dezvoltă în primele trei decade de viaţă şi toate – cu excepţia
teratoamelor – sunt maligne.
HISTOLOGIE
Există două tipuri de bază:
• germinoame (extrem de radiosensibile):
− similare cu seminoamele
• non-germinoame (relativ radiorezistente):
− teratoame
− carcinoame de sinus endodermal
− coriocarcinoame
− tumori cu histologie mixtă
494
DIAGNOSTIC
Simptomele sunt în relaţie cu structurile pineale de vecinătate invadate:
• hidrocefalia obstructivă: cefalee, greţuri, vărsături, letargie;
• pareză de nervi cranieni: upward-gaze, diplopie.
Creşteri ale valorilor markerilor serici: alfa-fetoproteina (AFP), gonadotropina umană
corionică (βHCG) şi fosfataza alcalină placentară (PLAP) sunt întâlnite mai frecvent în
non-germinoame, la fel ca şi în cazul tumorilor germinale testiculare.
STADIALIZARE
Deoarece TGC diseminează rapid la nivelul nevraxului, toţi pacienţii necesită o
stadializare completă, inclusiv examenul IRM cerebral şi al măduvei spinării,
examinarea citologică a LCR şi determinarea AFP, βHCG şi LDH în LCR.
• Chirurgia reprezintă primul tratament aplicat, cu scopul manifest de excizie
completă. Rezecţia completă reprezintă terapia curativă pentru teratoamele mature.
• Dacă rezecţia nu este posibilă, biopsia este necesară pentru diagnosticul histologic.
• Microchirurgia infratentorială supracerebeloasă/ supratentorială sub lobul occipital se
utilizează pentru stabilirea diagnosticului şi practicarea rezecţiei în tumorile
radiorezistente.
• Germinoamele localizate sunt tratate cu doze totale de 24 Gy pe tumoră şi 26 Gy pe
sistemul ventricular.
• Germinoamele diseminate sunt tratate cu 20-35 Gy pe axul craniospinal, în asociaţie
cu chimioterapia sistemică.
• TGC non-germinoame sunt iradiate după chimioterapie.
• Tumorile localizate vor fi iradiate cu 24 Gy pe sistemul ventricular, cu un boost de
54-60 Gy pe tumoră.
• Pentru tumorile diseminate se va efectua iradiere craniospinală cu 54-60 Gy pe
ventriculi şi 35 Gy pe măduva spinării.
Chimioterapia (CHT) este utilizată ca tratament primar pentru TGC non-germinale, deşi
contribuţia acesteia rămâne neclară.
• Regimurile de chimioterapie sunt similare cu cele utilizate în TG testiculare:
cisplatin, etoposid, bleomicin (BEP), sau carboplatin, etoposid, vinblastin, în dozele
preconizate în tumorile germinale extragonadice.
PROGNOSTIC
Supravieţuirea la 5 ani este mai mare de 80% numai cu RT în cazul germinoamelor.
Prognosticul este semnificativ mai nefavorabil pentru TG non-germinoame şi mixte.
495
ALTE CANCERE
Metastazele cerebrale
EPIDEMIOLOGIE
Metastazele cerebrale sunt cele mai frecvente tumori solide intracraniene identificate la
adult: apar ca rezultat al diseminării hematogene, la 10-30% dintre pacienţii cu cancer în
cursul vieţii, şi sunt descoperite în 25-40% din cazuri la necropsie.
Metastazele cerebrale sunt mai puţin frecvente la vârstele pediatrice (circa 3% dintre
copiii cu tumori solide aparent localizate şi 7% din cei cu boală metastatică cunoscută).
Cancerele de sân şi cele bronho-pulmonare metastazează cel mai frecvent la nivelul
SNC (10% din pacienţii cu cancer pulmonar cu celule mici prezintă metastaze cerebrale
la diagnostic, 20-25% din ei dezvoltând metastaze în timpul evoluţiei bolii).
Metastazele de melanom, carcinom testicular şi renal sunt rare (în ciuda tendinţei mari
de diseminare la nivel nervos a acestor neoplazii) ca urmare a incidenţei scăzute a
tumorilor primare.
Pacienţii cu metastaze cerebrale provenite de la tumori primare non-pulmonare au o
incidenţă de 70% a metastazelor pulmonare [19]
TABEL 11-7. Riscul de metastazare cerebrală în funcţie de neoplazie
Cancerul pulmonar cu celule mici > 80% Cancerul pulmonar non-microcelular 25-30%
Cancerul mamar 10-20% Coriocarcinomul 10-15%
Cancerul renal 5-10% Cancerul de testicul 8-15%
Melanomul > 50% (50-75% la autopsie)
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Semnele şi simptomele clinice depind de localizarea formaţiunii şi sunt asemănătoare cu
cele întâlnite în alte leziuni cerebrale înlocuitoare de spaţiu. Există însă câteva
simptome specifice care permit diagnosticul.
• Crizele comiţiale focale/ generalizate reprezintă primul simptom acuzat în momentul
diagnosticului la 15-20% din pacienţi. Metastazele de melanom prezintă o incidenţă a
comiţialităţii de 50%, probabil datorită naturii lor hemoragice.
• Semnele de lateralizare, prezente la mai mult de jumătate dintre pacienţi, includ
hemipareza, afazia sau deficitele de câmp vizual.
• Cefaleea este prezentă la circa 50% dintre pacienţi; este în general refractară la
tratament şi asociată altor simptome.
• Tulburările stării de conştienţă/ funcţiilor cognitive apar la aproape 75% din pacienţi.
• Unii pacienţi cu metastaze cerebrale multiple prezintă tulburări senzoriale, ca
singură manifestare a bolii metastatice, şi sunt uneori diagnosticaţi greşit ca având o
encefalopatie de natură metabolică.
Diagnosticul metastazelor cerebrale se realizează prin examen computer tomografic
(CT) sau imagistică în rezonanţă magnetică (IRM). Numărul metastazelor cerebrale
identificate este înalt dependent de modalitatea de explorare imagistică utilizată.
496
• IRM este mult mai sensibilă şi de aceea va fi primul examen indicat în cazul unui
pacient suspicionat cu metastaze cerebrale; poate pune în evidenţă numărul nodulilor
metastatici sau invazia leptomeningeală (sensibilitate 75%). IRM se impune ca prima
examinare şi la pacienţii cu simptome spinale sau radiculare.
• Dacă IRM nu este disponibil, examenul CT permite diagnosticul de excludere al
metastazelor cerebrale la majoritatea pacienţilor, deşi poate uneori neglija leziuni
mici sau tumori localizate la nivelul fosei posterioare (sensibilitate 47%). În
consecinţă, indicaţia operatorie pentru extirparea unei metastaze solitare, trebuie
susţinută obligatoriu de examenul IRM.
• Tipul histologic al metastazei orientează în general asupra localizării tumorii primare.
Totuşi, 5-13% din pacienţi prezintă diseminări cerebrale cu sediu primar neprecizat.
STADIALIZARE
Orice pacient cu metastaze cerebrale se găseşte în faza diseminată (stadiul IV) şi
stadializarea nu se foloseşte decât atunci când rezecţia chirurgicală este posibilă iar
extensia bolii este necunoscută.
PROGNOSTIC
Pentru cea mai mare parte a pacienţilor cu metastaze cerebrale, supravieţuirea medie
este de numai 4-6 luni după RT pe întregul encefal (whole brain).
Totuşi, unii pacienţi (vârsta sub 60 ani, o metastază cerebrală solitară, fără/cu semne
limitate de diseminare neoplazică, cu tumori primare care pot răspunde la tratament)
prezintă un prognostic mai bun şi de aceea necesită un tratament mai agresiv
(metastazectomie, eventual radiochirurgie stereotaxică), obţinându-se supravieţuiri
medii de peste 40 săptămâni.
Tratamentul metastazelor cerebrale este atât simptomatic, cât şi cu intenţie curativă.
Majoritatea metastazelor cerebrale sunt solitare şi în consecinţă potenţial curabile prin
tratament local.
• Chirurgia este recomandată în metastazele unice sau în număr limitat (maxim 3-4),
posibil asociată cu RT externă, stereotaxică sau implantarea de microcapsule
radioactive. Metode chirurgicale uzuale sunt trepanaţia, excizia microchirurgicală,
puncţia formaţiunilor chistice, chirurgia de şunt; la nivelul coloanei vertebrale se
poate practica laminectomie sau rezecţii de corp vertebral cu stabilizare (fixare
definitivă) [8].
Radioterapia cerebrală totală
• Radioterapia cerebrală totală (RCT, whole brain radiotherapy) a reprezentat, istoric,
tratamentul standard pentru tumorile cerebrale primare, dar şi secundare. Prin această
tehnică, iradierea cu megavoltaj (fascicule de fotoni de 4-6 MeV) este administrată
pe întreg creierul şi pe meninge, prin două câmpuri laterale opuse.
497
ALTE CANCERE
Ameliorarea rapidă a simptomelor neurologice (şi scăderea neurotoxicităţii tardive) s-a
observat la 60-90% dintre pacienţii trataţi (mai ales dacă s-au utilizat DT crescute cu
hiperfracţionare), ceea ce susţine utilizarea RCT la majoritatea pacienţilor, pe baza
factorilor prognostici [7].
• Radiochirurgia stereotaxică (RCS) a determinat în ultima decadă progrese
semnificative în tratamentul tumorilor cerebrale. RCS utilizează o singură fracţie de
iradiere cu megavoltaj administrată direct pe o ţintă terapeutică discretă, identificată
într-un spaţiu stereotaxic tridimensional, via un colimator modificat de accelerator
liniar sau gamma-knife cu surse de cobalt, la intersecţia fasciculelor (focal point).
Utilizarea chimioterapiei sistemice pentru a trata metastazele cerebrale pare atractivă,
deoarece ar permite tratarea concomitentă a metastazelor multiple şi a tumorii primare;
are însă un rol limitat în aceste cazuri, nedovedindu-şi eficacitatea în tratamentul
adjuvant după operaţie sau radioterapie. Această lipsă de eficacitate se datorează
dificultăţii de concentrare adecvată în tumori a citostaticului, a prezenţei BHE (deşi
examenele CT şi IRM pun în evidenţă o permeabilitate crescută a acesteia la nivelul
metastazelor cerebrale) şi a instaurării rezistenţei la pacienţii pretrataţi.
• Eficacitatea asupra tumorii primare a citostaticelor folosite pentru boala metastatică
este esenţială. Metastazele cerebrale de tumori chimiosensibile (carcinoame
microcelulare, coriocarcinom, cancer mamar) pot răspunde la terapia sistemică.
Mono-/polichimioterapia va fi aleasă în funcţie de activitatea asupra tumorii primare.
• Administrarea de temozolomid (150 mg/m², zilele 1-5, la fiecare 4 săptămâni) la
pacienţii cu cancere bronho-pulmonare non-microcelulare cu metastaze cerebrale,
trataţi anterior, determină o supravieţuire mediană de 6,6 luni (faţă de 3,5 luni fără
acest tratament).
Metastazele leptomeningiene
Tratamentul metastazelor leptomeningiene include:
• RT paliativă pe sediile SNC afectate (ex.: invazia bazei craniului)
• CHT intratecală (metotrexat, citozin-arabinozină sau thiotepa)
TABEL 11-8. Chimioterapia intratecală (I.T.) în metastazele cerebrale

2
Metotrexat 12 mg/m (Dmax 15 mg) I.T. x 1-2/săptămână
Se repetă până când examenul citologic indică absenţa din LCR a celulelor tumorale, ulterior
x 1/lună (terapie de menţinere)
Citozin-arabinozină 50 mg I.T. ziua 1

Se repetă la fiecare 2 săptămâni (prezintă avantajul unor administrări mai rare)
Se asociază cu corticoizi orali (dexametazonă 4 mg x 2/zi în zilele 1-5).
Thiotepa 12 mg I.T. ziua 1

Se poate administra la pacienţii care nu răspund la metotrexat sau citarabină; T1/2 foarte redus al thiotepa la nivel
LCR poate însă compromite eficacitatea acestui citostatic.
498
Complicaţiile CHT intratecale includ arahnoidita şi leucoencefalopatia. Mielosupresia
este rară, dacă pacientul nu a fost supus iradierii spinale sau CHT sistemice. Pentru
prevenirea toxicităţii hematopoietice medulare se administrează acid folinic (10 mg P.O.
x 4/zi) cu începere la 24 ore după metotrexat.
• Tratamentul edemului cerebral (datorat lezunii sau tratamentului loco-regional al
acesteia) reprezintă o componentă frecventă a terapiei metastazelor cerebrale. Acesta
presupune administrarea de dexametazonă 8 mg I.V., apoi 4 mg I.V./P.O. la fiecare 6
ore pentru a elimina simptomele secundare: cefaleea, letargia, tulburările vizuale şi
unele simptome neurologice de focar (hemipareza). Tratamentul corticoid trebuie
oprit după rezecţia chirurgicală sau după terminarea radioterapiei. Dozele trebuie
administrate la nivelele cele mai reduse posibil, cu efecte utile maxime şi efecte
secundare minime (hemoragia digestivă, insomnia, modificările cushingoide,
miopatia cortizonică, creşterea poftei de mâncare). Dacă există semne clinice de lipsă
de răspuns se pot creşte dozele de corticoizi până la 10-24 mg la fiecare 4-6 ore, dar
acestea nu pot fi menţinute perioade mai lungi de 48-72 ore.
• Diureza osmotică este o metodă la care se poate apela în situaţia unei urgenţe, când
se scontează pe un efect mai rapid decât cel al corticoizilor. Se administrează manitol
75-100 g (soluţie 15-25%) I.V. în perfuzie rapidă (20-30´), repetată la 6-8 ore
interval. Se monitorizează electroliţii şi osmolaritatea serică, aportul hidric, diureza şi
greutatea (atenţie la deshidratare!). Diureza osmotică se întrerupe când se obţine
ameliorarea semnelor şi simptomelor de edem cerebral, şi se continuă cu corticoizi.
• Convulsiile pot surveni la aproximativ 20% dintre pacienţii cu tumori cerebrale. În
aceste cazuri se administrează fenitoin 300 mg/zi sau carbamazepină, fenobarbital,
acid valproic. De asemenea, noile anticonvulsivante (gabapentin, lamotrigin,
topiramat, vigabatrin) pot fi utilizate în funcţie de experienţa terapeutului. Dacă
pacientul continuă să prezinte convulsii se va recurge la asocierea unui al doilea
anticonvulsivant. În practica curentă se administrează profilactic anticonvulsivante
după biopsie, craniotomie sau în cursul radioterapiei.
• Efectele secundare ale anticonvulsivantelor sunt: sedare, greţuri, vărsături, rash
cutanat, diplopie dismetrie, ataxie şi disfuncţii hepatice (prin stimularea sistemului
monooxigenazic al citocromului P450). Această ultimă complicaţie poate induce
creşterea metabolismului anumitor citostatice cu metabolizare hepatică; s-a
demonstrat că irinotecan atinge nivele serice de 4 ori mai crescute la pacienţii cu
glioame maligne trataţi cu anticonvulsivante.
• Hidrocefalia reclamă de obicei plasarea unui şunt ventriculo-peritoneal.
• Simptomele generate de necroza radică a tumorii se pot ameliora sub tratament cu
dexametazonă, dar frecvent este necesară chirurgia de citoreducţie.
• Tromboza venoasă profundă apare în 20% din cazurile de pacienţi cu glioame high
grade şi este optim tratată cu anticoagulante (heparine cu GM mică).
• Hernia cerebrală este o urgenţă ce necesită tratament prompt prin: ridicarea capului
pacientului de pe planul patului, hiperventilarea până la presiuni parţiale ale O2 de 30
mm Hg, crearea unui gradient osmotic prin administrarea de manitol până la 1g/kg
I.V. (obişnuit 50-100 g la adult), dexametazonă în doze de peste 100 mg I.V.
499
ALTE CANCERE
Bibliografie
1. Fine HA, Bakker FG, Markett JM, et al. Neoplasms of the central nervous system. In: DeVita VT Jr,
Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins 2005:1834-1888.
2. Abrey LE, Mason WP. Fast facts: brain tumors. Oxford: Health Press, 2003:7-134.
3. DeAngelis LM, Loeffler JS, Mamelak AN. Primary brain tumors and metastatic brain tumors. In: Pazdur
R, Coia LR, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology,
2004:591-614.
4. Kleihues P, Davis RL, Ohgaki H, et al. Diffuse astrocytoma. In: Kleihues P, Cavenee WK, eds. Pathology
and genetics of tumours of the nervous system. Lyon: International Agency for Research on Cancer,
2000:22-26.
5. Kitange GJ, Templeton KL, Jenkins RB. Recent advances in the molecular genetics of primary gliomas.
Curr Opin Oncol 2003;15(3):197-203.
6. DeAngelis LM. Neurological tumors. In: Casciato D, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
7. Ueki K, Nishikawa R, Nakazato Y, et al. Correlation of histology and molecular genetic analysis of 1p,
19q, 10q, TP53, EGFR, CDK4, and CDKN2A in 91 astrocytic and oligodendroglial tumors. Clin Cancer
Res 8(1):196-201,2002.
8. Rao RD, Brown PD, Giannini C, et al. Central nervous system tumors. In: Chang AE, Ganz PA, eds.
Oncology – an evidence based approach. New York: Springer, 2006:487-527.
9. DeAngelis LM. Brain tumors. N Engl J Med 2001;344(2):114-23.
10. Stupp R, Pavlidis N, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of malignant glioma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i64- i65.
11. Kaye AH, Laws ER Jr. Brain tumors. An encyclopedic approach. 2nd ed. New York: Churchill
Livingstone, 2001:122-156.
12. Lawer BE, Batchelor TT. Primary and metastatic brain tumors. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003: 378-388.
13. Mansky PJ, Hamilton MJ. Central nervous system tumors. In: Abraham J, Allegra CJ, eds. Bethesda
handbook of clinical oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2001:397-417.
14. Miron L. Tumorile cerebrale. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului – ghid practic. Iaşi: Editura
Tehnopres, 2003:334-347.
15. Miron L. Tumorile cerebrale. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului – principii şi practică.
16. Maity A, Pruitt AA, Kevin DJ, et al. Cancer of the central nervous system. In: Abeloff MD, ed. Clinical
17. Plotkin SR, Batchnelor TT. Primary central nervous system lymphoma. Lancet Oncol 2001;2:354-365.
18. Robustelli della Cuna GR. Neoplasie del’sistema nervoso. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica.
7ma ed. Milano: Masson, 2003:803-835.
19. Shapiro WR, Juan R, Walker RW. Central nervous system. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 2nd
20. Surawicz TS, Davis F, Freels S, et al. Brain tumor survival: results from the National Cancer Database. J
Neur Oncol 1998;40(2):151-160.
21. Van den Bent MJ. Adjuvant treatment of high grade gliomas. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x186-x190.
22. Hegi ME, Murat A, Lambiv L, et al. Brain tumors: molecular biology and target therapies. Ann Oncol
2006, 17(suppl.10):x191-x1197.
23. Yung WKA. Temozolomid in malignant glioma. Semin Oncol 2000;27:27-34.
24. Stupp R, Dietrich P, Ostermann Krajevic S, et al. Promising survival for patients with newly diagnosed
glioblastoma multiforme treated with concomitant radiation plus temozolomide followed by adjuvant
temozolomide. J Clin Oncol 2002;20:1375-1382.
25. Ricci PE. Imaging of adult brain tumors. Neuroimaging Clin N Am 1999;9(4):651-669.
26. Buckner JC. Factors influencing survival in high-grade gliomas. Semin Oncol 2003;30 (6):10-14.
27. Louis DN, Cavenee WK. Neoplasms of the central nervous system. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
& Wilkins, 2001:2091-2100.
28. Giordana MT, Ghimenti C, Leonardo E, et al. Molecular and genetic study of a metastatic
oligodendroglioma. J Neurooncol 2004;66(3):265-271.
29. Patchell RA. The management of brain metastases. Cancer Treat Rev 2003;29(6):533-540.
500
30. Wen PY, Black PM, Loeffler JS. Treatment of metastatic cancer. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
& Wilkins, 2001:2655-2670.
31. Posner JB, Chernik NL. Intracranial metastases from systemic cancer. Adv Neurol 1978;19:579-592.
32. Noordijk EM, Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, et al. The choice of treatment of single brain metastasis
should be based on extracranial tumor activity and age. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29(4):711-7.
33. Schaefer PW, Budzik RF Jr, Gonzalez RG. Imaging of cerebral metastases. Neurosurg Clin N Am 1996;
7(3):393-423.
34. Rao RD, Brown PD, Buckner JC. Innovation in the treatment of brain metastases. Oncology 2007;
21(4):473- 481.
35. Gerstner ER, Fine RL. Increased permeability of the blood-brain barrier to chemotherapy in metastatic
brain tumors: establishing a treatment paradigm. J Clin Oncol 2007;23(16):2306-2312.
36. Muldom LL, Soussain C, Jahnke K. Chemotherapy delivery issues in central nervous system malignancy:
a reality check. J Clin Oncol 2007;25(16):2295-2305.
37. Stupp R, Heggi ME, Gilbert MR, et al. Chemoradiotherapy in malignant glioma: standard of care and
future directions. J Clin Oncol 2007;25:4127-4136.
38. Vradenburgh JJ, Desjardins A, Hernandon JE, et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent
glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2007;25(30):4722-4729.
501
ALTE CANCERE
Cancerele cu punct de plecare neprecizat

Apariţia metastazelor de la o tumoră primară necunoscută este un eveniment puţin
frecvent în practica oncologică, luând în consideraţie că aproximativ 10-15% din toate
cancerele se prezintă în stadiul metastatic.
Cancerele cu punct de plecare neprecizat (CPPN) reprezintă un grup heterogen de
tumori care se prezintă iniţial ca metastaze a căror origine nu poate fi identificată prin
anamneză, examinare fizică, imagistică, investigaţii biochimice, imunohistochimice sau
anatomo-patologice. Acestea constituie un sindrom clinic distinct, deţinând aproximativ
5-10% (3-5% după alţi autori) din totalul diagnosticelor de cancer [1,2].
EPIDEMIOLOGIE
Incidenţa CPPN este de circa 3-5% din toate diagnosticele oncologice, raportul
bărbaţi/femei fiind de 1:1. Incidenţa maximă este în decada a şasea a vieţii [3].
Vârsta şi sexul pacientului reprezintă elemente importante de orientare diagnostică (mai
ales în cancerul mamar şi prostatic) sugerând apariţia diferitelor tipuri de metastazare în
funcţie de datele epidemiologice. Localizarea şi distribuţia adenopatiilor metastatice pot
sugera sediul tumorii primare, şi permit încadrarea CPPN în grupe clinico-terapeutice:
• Adenopatii metastatice cervicale: 80% sunt tumori ale sferei ORL (ex. cancerul
rinofaringian ocult).
• Adenopatii metastatice supraclaviculare: cancere bronho-pulmonare sau mamare
(frecvent); supraclavicular stâng: cancere ale tubului digestiv (ex. cancerul gastric –
ganglionul Virchow-Troisier).
• Adenopatii metastatice axilare: cancer mamar (femei, adenocarcinoame, mai ales cu
receptori hormonali pozitivi), cancer bronho-pulmonar (bărbaţi, mari fumători).
• Adenopatii metastatice abdominale: cancere pancreatice, digestive, genitale.
• Adenopatii metastatice inghinale: cancer anal, vulvar, penian, rectal, tumori cutanate
ale membrelor inferioare.
• Metastazele hepatice: tumori gastro-intestinale (colon), mamare, bronho-pulmonare.
• Metastaze pulmonare: cancer testicular (bărbaţi tineri), cancer mamar (femei).
• Metastaze osoase: cancer mamar (caracter osteolitic sau mixt), prostată (caracter
osteocondensant), rinichi, tiroidă, stomac, vezică urinară (caracter mixt), mielom
multiplu (caracter osteolitic, la nivelul cutiei craniene).
• Sindromul de tumoră germinală extragonadică: tumori predominant pe linia mediană
(mediastin, retroperitoneu), valori crescute ale AFP şi/sau HCG (tineri).
• Carcinoame neuroendocrine slab diferenţiate: tumori agresive, sedii metastatice
multiple, înalt responsive la chimioterapia pe bază de derivaţi de platină [6].
HISTOLOGIE
Din punct de vedere biologic, CPPN prezintă o predominanţă a fenotipului metastazant
(cu potenţial crescut de diseminare la distanţă), faţă de cel local invaziv [7].
Histologic, trebuie evaluată natura epitelială sau non-epitelială a metastazelor; în cazul
malignităţilor epiteliale se va preciza histotipul tumoral (epidermoid, adenocarcinom
sau cu celule tranziţionale), a cărui identificare corectă reprezintă un moment crucial în
evaluarea ulterioară a CPPN [8].
502
• Adenocarcinoamele şi carcinoamele nediferenţiate reprezintă circa 40% din toate

carcinoamele cu origine neprecizată.
• Circa 15% din cancerele cu origine neprecizată sunt carcinoame scuamoase
(epidermoide) şi circa 2-5% sunt melanoame maligne.
• Alte histologii cu care se prezintă pacienţii cu CPPN includ limfoame, tumori
germinale şi carcinoame neuroendocrine.
Circa 50% dintre pacienţii cu adenocarcinoame şi carcinoame nediferenţiate se prezintă
cu hepatomegalie, mase tumorale sau alte simptome abdominale. 10-20% dintre pacienţi
se prezintă cu metastaze osoase, pulmonare sau pleurale, iar < 10% dintre pacienţi
prezintă afectarea SNC.
Adenopatiile periferice sunt prezente la circa 15-25% din pacienţii cu CPPN şi trebuie
căutate sistematic, deoarece oferă posibilitatea unei examinări histologice rapide.
Adenopatiile latero-cervicale inferioare sau cele supraclaviculare sunt frecvente în
adenocarcinoame sau carcinoamele nediferenţiate, în timp ce adenopatiile latero-
cervicale superioare sunt mai frecvent asociate cu carcinoamele epidermoide [9].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
• Simptomele nespecifice constituţionale mai frecvente sunt:
− anorexia;
− pierderea ponderală;
− astenia.
• Majoritatea pacienţilor (97%) prezintă simptome la nivelul sediului metastatic:
ganglioni (26%), plămân (17%), os (15%), ficat (11%), creier (8%), pleură (7%),
piele (5%), peritoneu (4%) [4].
• La momentul diagnosticului, mai mult de 50% dintre pacienţi au sedii metastatice
multiple [5].
Principalele obiective ale examenului anatomopatologic sunt:
• identificarea punctului de plecare, pornind de la tipul histologic descoperit prin
biopsia metastazelor;
• identificarea tipului de neoplasm dificil de diagnosticat prin microscopie optică,
folosind tehnici de analiză aprofundată (imunohistochimie, microscopie electronică,
studii citogenetice); metodele imunohistochimice trebuie aplicate de rutină în formele
histologice puţin diferenţiate, pentru a nu trece cu vederea tumori potenţial curabile
(ex. limfoame, tumori germinale) sau cel puţin chimiosensibile (ex. tumorile
neuroendocrine) [10].
Dacă diagnosticul histologic este de adenocarcinom, se va evalua PSA (la bărbaţi) şi
receptorii estrogenici (RE) şi progesteronici (RP) la femeile cu adenopatii axilare
metastatice.
Citokeratina cu greutate moleculară (GM) crescută şi p63 sunt exprimate în
carcinoamele epidermoide şi cele tranziţionale, dar şi în adenocarcinoame.
Antigenul carcinoembrionic (CEA), citokeratinele cu GM redusă şi HER2/neu sunt mai
frecvent exprimate în adenocarcinoame decât în carcinoamele epidermoide.
503
ALTE CANCERE
TABEL 11-9. Diagnosticul carcinoamelor cu punct de plecare neprecizat [11]
Primul pas:
- anamneza
- identificarea factorilor de risc
- examinarea fizică obiectivă
- evaluarea anatomo-patologică
Al doilea pas:
- dacă este suspectată existenţa unuia dintre subgrupurile clinico-patologice, sau dacă sediul bolii
permite, procedurile de laborator şi radiodiagnostice se vor orienta în consecinţă
- toţi ceilalţi pacienţi vor beneficia de o evaluare standard incluzând:
- sumar de urină
®
- test Haemoccult fecal
- radiografie toracică, ecografie / examen CT abdominal şi pelvin
± examen CT toracic şi examen computerizat cu emisie de pozitroni (PET-CT)
STADIALIZARE
„Se începe cu examinarea fizică (inclusiv examen ORL, rectal, genital, mamar),
hemoleucograma, teste biochimice, sumarul de urină, examenul materiilor fecale,
radiografie toracică, ecografie abdominală, CT abdominal şi pelvin.
Evaluarea ulterioară cuprinde examene endoscopice, ghidate de simptom.
Evaluarea markerilor tumorali PSA, AFP şi βHCG, se face pentru a exclude tumori
germinale extragonadice sau cancere prostatice.
Examenul computer tomografic cu emisie de pozitroni şi 2-fluorouridin-2-deoxi-D-
glucoză (18FDG-PET) poate contribui la managementul pacienţilor cu CPPN, mai ales la
cei cu adenopatii cervicale şi metastaze unice” [12,19].
Etapele abordării CPPN

I. Precizarea tipului histologic
► Adenocarcinoame
În cazul adenocarcinoamelor, care reprezintă cea mai frecventă variantă histologică
(60%), punctul de plecare al metastazelor poate fi determinat în doar 15% din cazuri în
timpul vieţii pacientului. Tumora primitivă poate fi localizată în: pancreas (25%),
plămân (20%), tubul digestiv (8-12%), sân, ovar, prostată (2-3% fiecare), alte localizări
(<1% fiecare) [4].
Se va preconiza imunocoloraţia pentru PSA, receptorii estrogenici şi progesteronici.
► Limfoame
Sunt rareori confundate cu adenocarcinoamele, dar confuzia este posibilă în cazul
folosirii unor fragmente bioptice mici şi de calitate redusă.
Diagnosticul diferenţial între carcinoame şi limfoame (ex. ganglionare, gastrice) poate fi
făcut prin examene imunohistochimice şi microscopie electronică.
504
► Carcinoame epidermoide
În adenopatiile unice cu histologie de carcinom epidermoid (cel mai frecvent latero-
cervicale sau supraclaviculare), un tratament adecvat poate obţine supravieţuirea pe
termen lung. Pentru carcinoamele epidermoide (5%), originea metastazelor poate fi
localizată la nivel de: cap şi gât (cel mai frecvent în sfera ORL), plămân, col uterin,
penis, esofag, anus, rect (tractul gastrointestinal [pancreas, stomac] poate dezvolta
metastaze de carcinom epidermoid bine diferenţiat – acantocarcinom), vezică urinară
(carcinom dezvoltat pe metaplazie epidermoidă) [4]
► Carcinoame slab diferenţiate cu celule mari (5%)

Pot avea originea primară în: carcinoame cu orice localizare, tumori germinale,
limfoame cu celule mari [4].
► Carcinoame slab diferenţiate cu celule mici

Metastazele de carcinom nediferenţiat cu celule mici, ce pot fi observate în microscopie
optică, pot proveni din: carcinom bronho-pulmonar, mielom, rabdomioblastom,
melanom, limfom cu celule mici, seminom anaplazic, sarcom Ewing, neuroblastom [4].
► Carcinoame microcelulare
Carcinomul microcelular reprezintă una din cele mai tratabile neoplazii. Majoritatea
metastazelor au tumora primitivă localizată la nivelul plămânilor, doar 2,5% având
origine extrapulmonară, în: căile aero-digestive superioare, tractul gastro-intestinal,
timus, col uterin, endometru, sân, prostată, vezica urinară, piele [4].
► Melanoame maligne
Aproximativ 4% din melanoamele maligne se prezintă la medic ca metastaze cu punct
de plecare neprecizat, din mai multe motive:
• Boala se poate manifesta iniţial sub forma unei adenopatii izolate, fără evidenţa
tumorii primare; această formă reprezintă stadiul II de boală şi prezintă o rată
crescută de curabilitate, prin intervenţie chirurgicală locală (supravieţuire la 5 ani de
30% după limfadenectomie).
• Leziunea primară a fost excizată sau cauterizată printr-o intervenţie anterioară
diagnosticului metastazei.
• Leziunea primară a suferit un proces de regresie spontană (autoamputaţie) [1,2]
Uneori, diagnosticul diferenţial cu un carcinom nediferenţiat este foarte dificil, de
exemplu în cazul melanomului amelanotic, caz în care vor fi utilizate examenele
imunohistochimice (evidenţierea proteinei S100) sau microscopia electronică.
Prezenţa metastazelor viscerale ubiquitare (hepatice, pulmonare şi cerebrale) este
sugestivă pentru melanomul malign.
II. Examenul clinic şi imagistic (corelaţia clinico-histologică)
Sediul metastazei poate sugera uneori un posibil punct de origine, orientând în acest
sens examenul clinic investigaţiile imagistice [10].
505
ALTE CANCERE
TABEL 11-10. Corelaţii între sediul anatomic şi metastaza cu origine neprecizată
Sediu de apariţie Sediul prezumtiv primar
Supradiafragmatic
- toate sediile plămâni
- ganglioni axilari sân, plămân, stomac, intestin
- ganglioni supraclaviculari cap şi gât, tiroidă, plămân, stomac, intestin
- ganglioni latero-cervicali cap şi gât, tiroidă, plămân
Subdiafragmatic
- toate sediile pancreas
- ombilical tract gastro-intestinal (mai ales stomac), ovar, uter
- inghinal rect, anus, prostată, vulvă, testicul
III. Stabilirea unor subgrupe clinico-terapeutice pe baza unor modele de răspuns

terapeutic cunoscut (ex. cancere ORL, cancer ovarian, tumori germinale)
Când se decide continuarea căutării punctului de plecare al metastazelor, trebuie luate în

consideraţie costurile în timp şi bani, ca şi beneficiul final. O cercetare critică a
literaturii nu relevă o ameliorare a prognosticului acestor pacienţi prin căutarea
exhaustivă şi extensivă, chiar cu succes, a tumorii primare [13].
Se recomandă identificarea subgrupelor de pacienţi tratabili şi, în unele cazuri, curabili.
Teoretic, circa 10-15% dintre pacienţii cu CPPN beneficiază de un tratament specific.
Recomandare ESMO 2005: „Terapia trebuie structurată individual, prin recunoaşterea
subseturilor clinico-patologice care prezintă un prognostic diferit (III,B)” [10].
Femei cu adenopatii axilare cu histologie de adenocarcinom
Se va suspecta diseminarea ganglionară de la un carcinom mamar.
Evaluarea iniţială va include evaluarea RE, RP şi HER2/neu; prezenţa acestora
reprezintă un argument puternic pentru diagnostic.
La pacientele cu examen clinic şi mamografic normal se va preconiza examenul IRM
pentru identificarea tumorii mamare primare (sensibilitate 90%); examenul PET poate fi
de asemenea avut în vedere.
Prognosticul acestui grup este similar cu al cancerului mamar în stadiul II, iar
tratamentul va fi corespunzător nivelului de invazie ganglionară: supravieţuirea la 5 ani
este de 87% la pacientele cu 1-3 ganglioni, şi de 42% la cele cu ≥ 4 ganglioni pozitivi
[10,14].
► Standarde, recomandări, opţiuni terapeutice:
• standard – tratamentul loco-regional al sânului;
• standard, recomandare – dacă rezultatul examenului IRM este negativ, nu se va
efectua intervenţia chirurgicală şi radioterapia sânului, ci doar disecţia axilară;
• opţiune, recomandare – radioterapia axilară şi/sau supraclaviculară;
• standard – tratament sistemic identic cu cel al pacientelor cu tumoră mamară şi
ganglioni axilari invadaţi (antracicline, taxani) [10,15].
506
Femei cu adenocarcinom papilar seros peritoneal, cu ovare intacte histologic
(sindromul carcinomatozei peritoneale cu histologie papilară seroasă)
Se va suspecta punctul de plecare ovarian al carcinomatozei peritoneale.
Se va doza nivelul seric de CA125 (uzual crescut).
Prognosticul şi tratamentul sunt similare cu cele ale cancerului ovarian în stadiul III
FIGO, fiind un neoplasm chimiosensibil, în care se pot obţine remisiuni pe termen lung
la circa 15% din paciente [10].
► Standarde, recomandări, opţiuni terapeutice
• standard, recomandare – citoreducţia chirurgicală (nivel de evidenţă D);
• standard, recomandare – 6 cicluri de polichimioterapie postoperatorie cu săruri de
platină şi taxani [15].
Pacienţi cu adenopatii cervicale de carcinom epidermoid
Evaluarea pacienţilor include examinarea fizică, panendoscopia (oro-, hipo-,
rinofaringe, laringe şi esofag superior) cu biopsia tuturor sediilor suspecte, examenul
CT şi/sau IRM. Examenul tomografic cu emisie de pozitroni (18FDG-PET) poate
identifica o tumoră primară la 25% dintre pacienţi şi poate modifica tratamentul.
În absenţa leziunilor detectabile, tonsilectomia homolaterală poate identifica leziunea în
25% din cazuri.
Tratamentul acestor pacienţi urmează modelul cancerelor ORL, incluzând chirurgia
singură sau urmată de radioterapie (RT). Asocierea RT şi a chimioterapiei (CHT) poate
determina rezultate mai bune. Extensia câmpurilor de RT este încă subiect de discuţie.
Prognosticul pacienţilor cu adenopatii cervicale este mult mai favorabil decât al
pacienţilor cu CPPN cu alte localizări (supravieţuirea la 5 ani de 20-60%).
Recomandare ESMO 2005: „Radioterapia se recomandă la pacienţii N1-N2; eventual, se poate
sugera CHT neoadjuvantă (de inducţie) cu asociaţii pe bază de platină” [10].
• standard – disecţie ganglionară şi RT complementară (nivel de evidenţă C);
• standard – dacă chirurgia nu este posibilă, va fi preconizată RT definitivă;
• opţiune – CHT la pacienţii care nu pot fi trataţi cu RT sau chirurgie [15].
Pacienţi cu metastaze de carcinom nediferenţiat cu trăsături neuroendocrine
La aproximativ 10% dintre pacienţi cu metastaze de carcinom slab diferenţiat,
microscopia electronică (ME) relevă granule neurosecretorii sugerând un carcinom
neuroendocrin („tumori slab diferenţiate neuroendocrin”, „carcinoide atipice”, „tumori
primitive neuroectodermale”). ME este cea mai sensibilă metodă diagnostică, dar
imunohistochimia poate evidenţia ca pozitive: imunoperoxidaza, enolaza neuron
specifică (NSE), cromogranin şi/sau sinaptozin.
Recunoaşterea acestui subset de pacienţi este importantă, deoarece sunt foarte
responsivi la chimioterapia cu cisplatin şi etoposid.
Recomandări ESMO 2005: nu sunt disponibile [10].
• recomandare – tratamentul nu este modificat de identificarea sediului primar;
• standard, recomandare – planul terapeutic va lua în considerare diferenţierea celulară;
• standard – la pacienţii cu metastază unică se va preconiza un tratament local (rezecţie
chirurgicală sau RT);
507
ALTE CANCERE
• standard, recomandare – în formele slab diferenţiate se va avea în vedere CHT cu o

asociaţie de săruri de platină şi etoposid, deşi rezultatele studiilor clinice nu
demonstrează eficacitate în termenii supravieţuirii (nivel de evidenţă C);
• nu există standarde pentru formele bine diferenţiate [15].
Bărbaţi cu carcinoame slab diferenţiate localizate pe linia mediană
În anii ’80 a fost recunoscut „sindromul de tumoră germinală extragonadică” (STGE),
entitate care poate fi utilizată conceptual în tratamentul pacienţilor cu CPPN cu cel puţin
unele din următoarele caracteristici:
• bărbat cu vârsta < 50 ani;
• intervalul de timp de la debut foarte scurt (< 3 luni);
• tumori localizate predominant pe linia mediană (mediastin, retroperitoneu);
• metastaze pulmonare bilaterale;
• concentraţii serice crescute de AFP şi/sau βHCG;
• răspuns bun la CHT şi RT (nu întotdeauna corelat cu nivelele serice de βHCG/ AFP).
STGE va fi tratat în mod similar cu tumorile germinale testiculare, în funcţie de tipul
histologic, deşi studiile recente nu evidenţiază clar o chimioresponsivitate crescută a
acestei entităţi.
Este posibil ca aceste tumori germinale şi limfoamele să fie mai frecvent identificate
comparativ cu anii ’70-’80 datorită progreselor anatomiei patologice, şi mai ales ale
imunohistochimiei. Nu este cert în prezent că subgrupul pacienţilor cu carcinoame ale
liniei mediane trebuie identificaţi în mod curent ca subset specific al CPPN.
Recomandare ESMO 2005: „Nu trebuie trecut cu vederea subsetul tumorilor chimiosensibile şi
potenţial curabile, cum ar fi metastazele ganglionare ale liniei mediane cu histologie
predominantă de carcinom nediferenţiat ale adultului” [10].
• nu sunt disponibile recomandări specifice [15].
Pacienţi cu leziuni metastatice unice cu punct de plecare neprecizat
Leziuni metastatice unice pot fi întâlnite în ganglioni, creier, glande suprarenale,
plămân, ficat şi os. Posibilitatea unui sediu tumoral primar neobişnuit care mimează o
leziune metastatică trebuie întotdeauna avută în vedere, dar această posibilitate se poate
exclude pe baza examenelor clinice sau histologiei.
Examenele imagistice (inclusiv PET) sunt utile pentru a exclude alte sedii metastatice
ale CPPN. La majoritatea pacienţilor care se prezintă cu leziuni metastatice unice, alte
localizări secundare devin evidente după perioade scurte de timp.
Totuşi, tratamentul local definitiv determină uneori la aceşti pacienţi intervale lungi de
supravieţuire fără boală şi, ocazional. chiar supravieţuiri pe termen lung.
Conduita terapeutică presupune rezecţia leziunii solitare ori de câte ori este clinic
fezabilă. Uneori se poate recomanda tratamentul adjuvant; RT poate contribui la
maximalizarea şanselor de control local. Totuşi, nu există studii care să ateste
valabilitatea acestei conduite.
Recomandări ESMO 2005: nu sunt disponibile [10]
• recomandare, opţiune – tratamentul specific localizării şi histologiei leziunii [15].
508
TABEL 11-11. Individualizarea terapiei în cancerele cu punct de plecare neprecizat
Subtipul histo-clinic Tratamentul propus
Carcinom slab diferenţiat, boală predominant ganglionară CHT bazată pe cisplatin
Carcinomatoză peritoneală (femei) Similar cu cancerele ovariene în
stadiul III FIGO: CHT bazată pe
derivaţi de platină
Adenopatii metastatice axilare (femei) Similar cu cancerul mamar cu extensie
ganglionară
Adenopatii latero-cervicale de carcinom epidermoid Similar cu cancerele de sferă ORL:
iradiere N1-N2.
Pentru stadiile avansate, CHT de
inducţie bazată pe cisplatin
Metastaze de adenocarcinom în ficat, os sau multiple CHT cu toxicitate joasă cu intenţie
paliativă, sau tratament simptomatic
activ (best supportive care)
PROGNOSTIC
Supravieţuirea mediană la pacienţii cu CPPN este de 3-4 luni, până la 12 luni în unele
studii recente. Majoritatea pacienţilor (55-85%) vor deceda în decurs de 1 an, şi doar
5-10% vor supravieţui 5 ani [14].
Unele studii au demonstrat că prognosticul CPPN nu este mai favorabil dacă este
identificat sediul tumoral primar. Circa 20-40% din pacienţi decedează fără a se
descoperi un diagnostic de tumoră primară la necropsie. Totuşi, chiar în absenţa
recunoaşterii punctului de plecare al metastazelor, prognosticul poate fi mai bun prin
aplicarea unui tratament specific la anumite subgrupe de pacienţi.
• Următorii factori de prognostic negativ au fost identificaţi la majoritatea pacienţilor
cu CPPN (80-90%): sexul masculin, statusul de performanţă depreciat, histologia de
adenocarcinom, afectarea hepatică, adenopatia supraclaviculară, valorile crescute ale
LDH [15].
Asocierea a doi factori (statusul de performanţă şi valorile LDH) a permis identificarea
a două subgrupe prognostice valide, cu supravieţuirea mediană de 4 luni (nefavorabil) şi
de 12 luni (favorabil) [16].
Cel mai bun prognostic îl au pacienţii cu metastaze izolate, non-viscerale [17].
Până în prezent, nu există un tratament considerat standard în CPPN, motiv pentru care
identificarea subgrupelor de pacienţi caracterizate histologic (carcinom slab diferenţiat
vs. adenocarcinom bine diferenţiat vs. carcinoame neuroendocrine) permite obţinerea
unor răspunsuri obiective la circa 50% din pacienţi, cu supravieţuire mediană oscilând
între 12 şi 30 luni. La aceste rezultate se ajunge datorită disponibilităţii citostaticelor de
generaţia a III-a (taxani, vinorelbină, gemcitabină, carboplatin, oxaliplatin,
capecitabină). În grupa de prognostic favorabil se recomandă de regulă tratamentul
chimioterapic cu două citostatice; în grupa cu prognostic nefavorabil se recomandă
monochimioterapia sau tratamentul simptomatic (best supportive care) [18].
Evaluarea răspunsului este recomandată după 2-3 cicluri de CHT, prin efectuarea unor
teste individualizate adecvat. Nu există dovezi că urmărirea pacienţilor cu CPPN
asimptomatici este necesară. Examinarea clinică specifică (pe organ) este indicată în
funcţie de simptom [10].
509
ALTE CANCERE
Bibliografie
1. Abruzzese JL, Lenzi R, Raber MN. Carcinoma of unknown primary site. In: Abeloff MD, Armitage JO,
Lichter AS, eds. Clinical oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000; 2314-2329
2. Casciato DA. Metastases of unknown origin. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 4th ed.
3. Glover KZ, Varadbachardy GR, Lenzi R, et al. Unknown primary cancer. In: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2059-2084
4. Kong HT. Carcinoma of unknown primary. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook
of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:423-431.
5. Greco JA, Hainsworth JD. Cancer of unknown primary site. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
2005: 2213-2235.
6. Pavlidis N, Briasoulis E, Hainsworth J, et al. Diagnostic and therapeutic management of cancer of an
unknown primary. Eur J Cancer 2003;39(14):1990-2005.
7. Hainsworth JD, Greco FA. Treatment of patients with cancer of an unknown primary site. N Engl J Med
1993;329(4):257-263.
8. Hess KR, Abbruzzese MC, Lenzi R, et al. Classification and regression tree analysis of 1000 consecutive
patients with unknown primary carcinoma. Clin Cancer Res 1999;5(11):3403-3410.
9. Hainsworth JD. Carcinoma of unknown primary site: current treatment recommendations. In: Perry MC
American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting Educational Book. ASCO 2002:335-342.
10. Briasoulis E, Tolis C, Bergh J et al. ESMO Minimum clinical recommendations – Cancers of unknown
primary site. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i5-i6.
11. Pavlidis N. Cancer of unknown primary: biological and clinical characteristics. Ann Oncol 2003;
14(suppl.3):iii11-iii18
12. Oken MM. Metastatic cancer of unknown origin. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy.
6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:539-545
13. Miron L. Cancerele cu punct de plecare neprecizat. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului – ghid
practic. Iaşi: Tehnopres, 2003:348-352.
14. Miron L. Cancerele cu punct de plecare neprecizat. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului:
principii şi practică. Iaşi: Kolos 2005:534-545
15. Fizazi K. Treatment of patients with specific subsets of carcinoma of an unknown primary site. Ann
Oncol 2006;17(suppl.10):x177-x180.
16. Jerusalem G, Rorive A, Ancion G, et al. Diagnosis and therapeutic management of carcinoma of unokon
primary: radio-imaging investigations. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x167- x174.
17. Viale G, Mastropasqua G. Diagnostic and therapeutic management of carcinoma of unknown primary:
histopatological and molecular diagnosis. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x164-x165.
18. Briasoulis E, Pavlidis N. Cancer of unknown primary origin. Oncologist 1997;2(3):142-152.
19. Briasoulis E, Pavlidis N. Cancer of unknown primary site: ESMO Clinical recommendations for
diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii81-ii82.
510
Metastazele osoase
Metastazele osoase
Osul este cel mai frecvent sediu al metastazării, reprezentând circa 40% dintre toate
leziunile secundare iniţiale.
Metastazele osoase (MO) survin frecvent, în numeroase cancere, şi determină un
potenţial crescut de morbiditate. Riscul crescut de fractură pe os patologic trebuie să
domine strategia terapeutică.
Afectarea osoasă este o sursă constantă de durere, limitând activitatea pacientului şi
calitatea vieţii, durere care se datorează: stimulării periostului, fracturilor patologice,
creşterii presiunii intraosoase, invaziei directe.
EPIDEMIOLOGIE
Incidenţa metastazelor osoase variază de la un tip tumoral la altul: sunt frecvente în
carcinoamele de sân (73%), prostată (68%) şi plămân (36%), aceste trei neoplazii
reprezentând aproximativ 80% din totalul cancerelor metastazate osos [1].
MO pot determina complicaţii multiple, cum ar fi durerea, fracturile patologice,
hipercalcemia. Dintre acestea, unele sunt catastrofice şi pun viaţa în pericol (a se vedea
capitolul „Urgenţele în oncologie”), şi toate reduc calitatea vieţii pacienţilor cu cancer
metastatic mamar, prostatic, renal pulmonar, limfoame etc. Complicaţiile MO şi
tratamentele necesare cresc mult costul îngrijirilor medicale [2].
HISTOLOGIE
• Celulele maligne joacă un rol direct minor în procesul de apariţie a MO, dar produc
şi secretă o mare varietate de factori ce recrutează precursorii osteoclastului şi
activează osteoclastele mature: factorul de creştere transformant (TGF), factorul de
creştere epidermal (EGF), prostaglandina E (PGE) şi o varietate de alte citokine şi
factori de creştere (TNF, IL-1, GM-CSF etc.). Celulele maligne pot determina
resorbţia osoasă şi prin stimularea secreţiei factorilor activatori ai osteoclastelor de
către celulele imune asociate tumorii.
• În afara acestor factori locali, activitatea osteoclastică poate fi stimulată şi de factori
sistemici, în special de proteina asociată hormonului paratiroidian (paratiroid
hormone related protein, PTH-rP), imunologic diferită de PTH, dar cu omologie
structurală la nivelul aminoacizilor terminali, necesari pentru recrutarea precursorilor
osteoclastului şi activarea osteoclastelor mature.
• Receptor activator of nuclear kappa-B (RANK) este unul dintre principalii stimulatori
ai activităţii osteoclastice. RANK şi osteoprotogerin (decoy receptor) sunt activate
prin legarea de ligandul natural (RANK-L) şi astfel, în circumstanţe fiziologice,
modulează activitatea osteoclastică şi remodelarea osoasă normală.
Dacă activarea excesivă a osteoclastelor nu este echilibrată printr-o activitate
osteoblastică corespunzătoare, rezultă o osteoresorbţie excesivă şi alte sindroame
patologice (osteoporoză, boala Paget a osului etc.).
Din acest motiv, blocarea recrutării, interferarea maturării şi activării osteoclastelor şi a
eliberării de citokine devin principalele ţinte terapeutice, în acest scop putând fi utilizate
numeroase substanţe (calcitonină, nitrat de galiu, bisfosfonaţi) [3].
511
ALTE CANCERE
CLASIFICARE
Activarea osteoclastelor este momentul cel mai important în dezvoltarea metastazelor
osoase, dar se produce de asemenea şi stimularea activităţii osteoblastelor.
Predominanţa osteolizei sau a osteosclerozei dă naştere diferitelor aspecte radiografice a
metastazelor osoase: distrucţie sau osteocondensare focală. Chiar când unul dintre
aceste elemente predomină, ambele procese sunt accelerate în zona osoasă adiacentă.
Mecanismele variază la diferiţi pacienţi, chiar şi la cei cu acelaşi tip de cancer. În cele
mai multe neoplazii (în special mielomul multiplu şi majoritatea cancerelor de sân),
predomină osteoliza, deşi histologic sunt deseori identificate şi zone de neoformaţie,
chiar dacă acestea nu sunt vizibile radiografic (caracter mixt). Osteoscleroza apare
frecvent în cancerul de prostată şi se pare că formarea de masă osoasă se datorează
secreţiei de către tumoră a unui factor stimulator al osteoblastelor.
Clinic, metastazele osoase litice sunt mai frecvente şi au o morbiditate crescută.
Evenimentele scheletice (fracturi patologice, hipercalcemie) sunt mai rar observate la
pacienţii cu leziuni sclerotice, în timp ce durerea, când este prezentă, poate fi cauzată de
o leziune litică minoră [4].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
• Durerea este principalul simptom al metastazelor osoase, totuşi aceasta nu este
întotdeauna prezentă. Aproximativ 30-50% din pacienţi nu prezintă durere, sau
atunci când este prezentă, aceasta este legată numai de unele şi nu de toate
metastazele existente. Durerea prezintă o componentă biologică şi una mecanică.
Durerea iniţială determinată de metastazele osoase mimează pe cea din tumora
osoasă primară sau din osteonecroză. Simptomele sunt intermitente, dar pot fi intense
şi severe. Durerea se accentuează noaptea şi poate fi parţial ameliorată de activitatea
fizică. Pe măsură ce leziunile progresează, simptomele devin mai constante şi
prezintă un caracter mecanic. Repausul la pat şi reducerea activităţii sunt frecvent
recomandate pentru calmarea durerii osoase datorate metastazelor.
• Tumefacţia osoasă – o metastază scheletică se poate prezenta rareori ca o masă
tumorală de consistenţă scăzută, în special dacă este afectat un os situat superficial
(claviculă, falange); o astfel de tumefacţie poate mima uneori o infecţie [5].
• Radiografia rămâne cel mai specific test pentru diagnosticul metastazelor osoase,
fiind investigaţia cea mai rapidă şi mai ieftină. Deşi alte tehnici pot fi mai sensibile,
radiografia furnizează cea mai completă imagine a întregii structuri osoase, pentru
evaluarea caracteristicilor mecanice ale osului şi corelarea lor cu aspectele clinice.
Astfel, radiografia trebuie să fie primul test indicat în evaluarea durerii osoase.
Boala metastatică este caracterizată prin prezenţa de multiple leziuni osoase. Leziunile
solitare apar rar, trebuind diferenţiate de tumorile osoase primare. În general, aşa-numita
„metastază solitară” este de fapt prima dintre multele leziuni ce urmează a fi identificate.
Majoritatea leziunilor osoase se dezvoltă la nivelul medularei şi infiltrează tardiv
corticala. S-a demonstrat că pentru a fi vizibile radiografic, leziunile trebuie să cuprindă
cel puţin 50% din medulară. Din contra, leziunile care invadează mai întâi corticala pot
fi detectate la dimensiuni foarte mici [6].
512
Metastazele osoase
Există 3 tipuri de aspecte radiografice ale metastazelor osoase: osteolitic, osteoblastic şi
mixt. Leziunile osteoblastice apar mai frecvent în cancerul de prostată, dar pot apare şi
în neoplasmul de sân, vezică urinară sau tract gastro-intestinal. Leziunile litice pot fi
asociate oricărui tip de tumoră primară, iar leziunile mixte îşi au originea în special din
carcinomul mamar.
• Scintigrafia osoasă cu Technetiu-99-difosfonat (99Tc) este extrem de utilă în
depistarea leziunilor oculte şi în diagnosticul mai precoce al bolii metastatice.
Captarea osoasă a radionuclidului nu este specifică, şi pot fi necesare investigaţii
ulterioare pentru a determina cauza apariţiei zonelor cu captare crescută.
• Examenul computer tomografic (CT) este extrem de eficace în evaluarea integrităţii
tridimensionale a osului, pentru o mai bună vizualizare a leziunilor osoase
evidenţiate scintigrafic şi în a demonstra extensia invaziei neoplazice la nivelul
ţesuturilor moi. Investigaţia poate exclude anomaliile de natură benignă care
determină modificări scintigrafice (ex. boala degenerativă articulară), chiar şi când
acestea coexistă cu leziunile metastatice.
• Imagistica în rezonanţă magnetică (IRM) este examenul de elecţie pentru evaluarea
coloanei vertebrale (prima localizare pentru multe dintre cancerele metastazate),
determinarea unei eventuale compresiuni la nivelul acesteia, şi de asemenea pentru
diferenţierea (imperfectă însă) între fracturile patologice datorate osteoporozei şi cele
de natură tumorală (importantă mai ales la femeile în postmenopauză, la care cele
două afecţiuni pot coexista) [7].
• Biopsia osoasă (BO) este necesară dacă scintigrafia relevă zone cu captare crescută şi
celelalte cauze de creştere a captării radionuclidului nu pot fi eliminate prin
radiografii convenţionale, CT, IRM, sau tumora primară nu a putut fi identificată.
Markeri biochimici ai metabolismului osos
Deoarece remodelarea osoasă este un proces metabolic dinamic, statusul acesteia poate
fi reflectat în nivelul seric şi urinar al metaboliţilor, care pot fi consideraţi markeri
biologici pentru a monitoriza progresia bolii şi eficacitatea terapiei (ex. tratamentul cu
bisfosfonaţi).
Procolagenul, o proteină bogată în aminoacizi hidroxilaţi (OH-prolină, OH-lizină), este secretat
de osteoblaste înainte de clivarea capătului N-terminal şi C-terminal, transformându-se ulterior în
colagen tip I. Atât fragmentul N-terminal (procolagen tip I N-terminal propeptid, PINP) cât şi
fragmentul C-terminal (procolagen C-terminal tip I propeptid, PICP) pot fi folosiţi ca markeri
pentru creşterea osoasă, ca şi alţi markeri ai activităţii osteoclastice (fosfataza alcalină specific
osoasă, osteocalcina).
Colagenul de tip I este principala proteină osoasă, reprezentând 95% din matricea osoasă
extracelulară nemineralizată. Prezintă o structură helicoidală, cu excepţia capetelor N şi C, care
sunt cunoscute ca N-telopeptid (Ntx) şi C-telopeptid (Ctx). Aceste molecule pot fi legate încrucişat
prin intermediul a 3 molecule de OH-lizină reziduale la lanţurile de piridină (PYD), în timp ce
deoxipiridinolina (DPD) rezultă din combinarea a două molecule de OH-lizină cu una de lizină
reziduală.
• Degradarea osului de către osteoclaste eliberează iniţial mineralele (calciu şi fosfaţi),
apoi fragmentele de colagen tip I (Ntx, Ctx, PYD, DPD, OH-prolina) şi alţi
metaboliţi proteici non-colagenici. Aceşti produşi de degradare ai structurii osoase
apar în ser şi sunt excretaţi nemodificaţi de către rinichi, putând fi determinaţi
cantitativ prin ELISA sau HPLC [8].
513
ALTE CANCERE
Terapia MO se impune când leziunile devin simptomatice, datorită posibilei apariţii a
unor complicaţii ( hipercalcemie, durere, fracturi, compresiune medulară).
Scopurile medicale ale tratamentului sunt confortul şi independenţa pacientului, acestea
putând fi atinse prin calmarea durerii şi stabilizarea osoasă. În timp ce indicaţiile
terapiei locale (radioterapia, chirurgia) sunt bine definite, persistă controverse în ceea ce
priveşte efectele terapiei sistemice asupra metastazelor osoase.
Radioterapia poate obţine un control satisfăcător al simptomatologiei. Majoritatea
pacienţilor fără fracturi nu necesită intervenţie chirurgicală pentru metastazele osoase.
Utilizarea agenţilor hormonali, a ablaţiei endocrine, a bisfosfonaţilor şi citostaticelor
determină răspunsuri terapeutice subiective şi obiective, dar efectele rămân temporare.
Durata oricărei terapii trebuie stabilită atent la pacienţii cu speranţă de viaţă limitată.
Actual, tratamentul chirurgical al MO poate obţine sistarea rapidă a durerii şi revenirea
pacientului la viaţa normală: stabilizarea chirurgicală reprezintă adesea primul pas în
tratamentul fracturilor pe osul lung, patologic. Dacă manifestarea iniţială a tumorii este
o fractură pe os patologic, este necesară biopsia de confirmare a neoplaziei.
Dacă fracturile sunt localizate în sedii importante pentru arhitectura osoasă, acestea pot fi
stabilizate satisfăcător prin tijă intramedulară sau placă înşurubată; distrucţia osoasă poate
necesita plombarea defectelor canalului medular şi corticalei cu ciment metil metacrilat. Fracturile
patologice pe oase care nu susţin greutatea corporală pot fi tratate prin fixare (coaste) sau
imobilizare cu fragment osos (humerus), pentru a accelera recuperarea funcţională, urmate de
radioterapie pentru a promova vindecarea. În general, intervenţiile ortopedice de fixare sunt
recomandate numai dacă speranţa de viaţă este > 3 luni şi acestea pot determina o ameliorare
semnificativă a durerii şi o reducere a riscului de compresie medulară şi/sau neurală (9).
Tratamentul metastazelor osoase reprezintă o parte importantă a activităţii curente în
radioterapia (RT) oncologică. Efectele benefice ale RT se observă mai ales la pacienţii
cu leziuni simptomatice localizate, în număr limitat (în 80% din aceste cazuri).
Calmarea durerii este unul din rezultatele constante ale RT, totuşi, evaluarea obiectivă a
efectelor paliative este greu de realizat. De asemenea, RT opreşte creşterea tumorală
locală la majoritatea cancerelor, determinând o diminuare uneori imediată, alteori după
2-3 săptămâni, a masei tumorale şi a presiunii asupra structurilor adiacente. Terapia cu
radiaţii de înaltă energie are cea mai redusă morbiditate, beneficiul depăşind riscurile în
aproape toate situaţiile.
• Câmpul de iradiere trebuie să includă aria lezională osoasă evidentă radiologic, cu
extensie suficientă spre marginile indemne spre a preveni recidiva. Iradierea
întregului os este adesea necesară, dar afectează rezerva medulară hematopoietică,
ceea ce ar putea compromite terapia sistemică ulterioară.
• Se utilizează doze totale (DT) de la 15-20 Gy/3-5 fracţii (reducerea durerii la 50%
dintre pacienţi), până la 30 Gy/10 fracţii sau 40 Gy/15-20 fracţii (ameliorarea
simptomelor la 80-90% dintre pacienţi), în funcţie şi de speranţa de viaţă. Ratele de
răspuns (mai ales în termenii durerii) sunt de 33% după o singură fracţie de iradiere,
durata răspunsului fiind de 11-24 de săptămâni la 70-80% din pacienţi.
514
Metastazele osoase
Radioterapia poate fi utilizată după fixarea fracturilor patologice, mai ales de membru
inferior, pentru a accelera procesul de remineralizare şi a combate durerea.
În studii de fază II s-a demonstrat că RT conduce la o recuperare funcţională mai rapidă în aceste
cazuri, comparativ cu observaţia (53% vs. 11%; p<0.01), o DT de 8 Gy într-o singură fracţie fiind
mai eficientă în acest sens decât o DT de 30 Gy în 10 fracţii.
Metastazele care invadează coloana ar trebui tratate cât mai precoce în cadrul planului
terapeutic multimodal, fiind răspunzătoare de o morbiditate crescută [10].
Radionuclizii
Administrarea de radionuclizi poate fi foarte eficientă în terapia simptomatică a
metastazelor osoase, prin această metodă putându-se trata rapid şi selectiv toate zonele
afectate. Se utilizează mai frecvent izotopii 125Iod (125I) şi 89Stronţiu (89Sr), care se
localizează în os în special la nivelul zonelor active în procesul de calcificare (principiu
similar cel al scintigrafiei osoase). Pentru a se obţine un control cât mai bun al durerii în
boala metastatică osoasă, administrarea sistemică de radionuclizi poate fi completată cu
radioterapie (RT) externă locală.
Izotopul 89Sr emite radiaţii β cu penetraţie redusă în ţesuturile din jur; este înalt selectiv
pentru os (afinitatea osului metastatic pentru 89Sr este de 2-25 ori mai crescută faţă de
osul normal). Terapia este utilizată la pacienţii cu cancer mamar sau prostatic care au
primit doza maximă de RT externă pe un sediu specific. Studiile actuale au demonstrat
că 10-20% din pacienţii trataţi cu 89Sr prezintă abolirea durerilor, în timp ce alţi 50-60%
prezintă numai o reducere moderată a simptomelor. Răspunsul clinic (ameliorarea/
dispariţia durerii) survine la minimum 1-2 săptămâni după prima administrare şi
durează ≥ 3-6 luni. Pacienţii care răspund necesită administrarea de doze multiple la
interval de 3 luni. Toxicitatea 89Sr este predominant hematologică (leucopenie,
trombocitopenie). Circa 10% din pacienţi pot prezenta un fenomen paradoxal de
exacerbare a durerilor osoase (flare) similar cu cel observat după primele administrări
de tamoxifen în cancerul mamar. Această reacţie este adesea o garanţie a unui răspuns
favorabil la tratament [11].
Tratamentul sistemic: Terapia endocrină
Aproximativ 30% din pacientele cu cancer de sân cu metastaze osoase răspund la
terapia endocrină. Ratele de răspuns (RR) sunt crescute dacă pacientele sunt selectate în
funcţie de receptorii hormonali estrogenici/ progesteronici şi nu de statusul menopauzal.
• Medicamentul antiestrogenic tamoxifen este larg utilizat ca terapie de primă linie la
femeile cu cancer mamar avansat şi metastatic în postmenopauză, cu RR de 25-50%.
• Inhibitorii de aromatază (IA), cei mai eficace agenţi endocrini în cancerul mamar
primar şi metastatic la pacientele hormono-responsive în postmenopauză, reduc mai
mult de 90% din producţia endogenă de bisfosfonaţi şi cresc consecutiv osteopenia şi
osteoporoza. Din acest motiv, oncologul medical va trebui să monitorizeze periodic
densitatea osoasă la pacientele tratate cu această clasă de hormoni şi să intervină
pentru a preveni osteoporoza sau fracturile osteoporotice când pragul densităţii
osoase este depăşit. IA (ex. aminoglutetimid) par a fi mai eficace decât tamoxifen sau
progestativele la pacientele cu metastaze osoase în postmenopauză; totuşi,
aminoglutetimid este folosit mai ales ca agent hormonal de linia II, cu RR de 35%.
• Progestativele (medroxiprogesteron acetat, megestrol) sunt de asemenea eficiente în
neoplasmul mamar metastatic, determinând RR ce variază între 12 şi 48%.
515
ALTE CANCERE
Datorită ratelor de răspuns asemănătoare, dar cu toxicitate crescută comparativ cu HT,
utilizarea chimioterapiei (CHT) trebuie limitată la pacientele rezistente la HT.
Timpul mediu de răspuns după CHT variază între 16-31 luni. Ratele de răspuns par să
fie uşor mai scăzute în cazul monoterapiei comparativ cu polichimioterapia, dar
supravieţuirea fără semne de boală nu diferă semnificativ. Majoritatea studiilor au
indicat o superioritate a combinaţiilor ce conţin antracicline [12].
Tratamentul sistemic: Bisfosfonaţii
Cercetările recente au condus la o mai bună înţelegere a dezvoltării metastazelor osoase,
ca interacţiune continuă între celulele tumorale şi osul activ.
Celulele tumorale secretă în canalul medular o multitudine de factori paracrini care stimulează
activitatea celulelor osoase (proteina legată de parathormon [PTH-rP], IL-6, endotelina-1); aceştia
determină afectarea raportului osteoblast/osteoclast, care are ca urmare osteoliza excesivă. Se
acceptă în general că activitatea osteoclastelor este elementul cheie în constituirea şi dezvoltarea
tuturor metastazelor osoase. Datele biochimice indică faptul că resorbţia osoasă este importantă
nu numai în boala „clasică” litică, ci şi la pacienţii cu metastaze de tip osteocondensant.
Într-adevăr, valorile markerilor resorbţiei osoase sunt cel puţin la fel de mari ca cele observate la
pacienţii cu metastaze litice.
Pe lângă eliberarea factorilor activatori ai celulelor osoase de către tumoră, este astăzi apreciat că
factorii de creştere „derivaţi din os” şi citokinele rezultate din resorbţia osoasă pot atrage celulele
tumorale la suprafaţa osoasă şi le pot facilita creşterea şi dezvoltarea. Inhibarea resorbţiei osoase
poate aşadar avea efecte asupra dezvoltării şi progresiei bolii metastatice osoase şi este o strategie
terapeutică adjuvantă de o importanţă potenţială.
• Bisfosfonaţii sunt o clasă de medicamente dezvoltată în ultimele două decade,
utilizată în tratamentul a diferite boli osoase, dentare şi ale metabolismului calcic. În
ultimii 10 ani, bisfosfonaţii au apărut ca o abordare valoroasă, alături de tratamentele
existente, pentru cancerul metastatic la nivel osos.
Toţi bisfosfonaţii sunt analogi de pirofosfat, ce conţin o legătură P–C–P (în loc de P–O–P) cu un
lanţ variabil R’, care stabilesc eficacitatea biologică, efectele secundare şi probabil mecanismul de
acţiune. Legătura P–C–P conferă bisfosfonaţilor rezistenţă la acţiunea fosfatazei şi favorizează
aderarea la matricea osoasă mineralizată. După administrare, bisfosfonaţii îşi dezvoltă afinitatea
pentru materialul osos, distrus de osteoclaste, conducând la concentraţii locale crescute de
bisfosfonaţi în lacune (până la 1000 µM). Bisfosfonaţii pătrund în osteoclaste, unde provoacă
blocarea proceselor biochimice implicate în resorbţia osoasă (distrugerea citoscheletului
osteoclastelor, ruptura „zonei de obturare” la suprafaţa osoasă şi pierderea marginii ondulate,
unde sunt secretate în mod normal enzimele hidrolitice şi protonii necesari distrugerii osoase) şi
induc, de asemenea, apoptoza acestora. Deşi ţinta moleculară precisă responsabilă pentru
inducerea apoptozei este necunoscută, bisfosfonaţii au demonstrat activitate ca inhibitori ai
enzimelor căii mevalonatului, care sunt responsabile pentru evenimentele care induc modificarea
post-translaţie a proteinelor legate de GTP, ca Ras şi Rho. Studii recente sugerează că
bisfosfonaţii pot induce efect apoptotic direct asupra celulelor tumorale.
Trebuie făcută distincţia între tratamentul hipercalcemiei şi cel ce urmăreşte creşterea
calităţii vieţii. În general, hipercalcemia se tratează prin administrarea I.V. de
bisfosfonaţi, până când nivelul calciului sangvin atinge un platou. Dacă acest platou este
mai înalt decât cel dorit, fie se creşte doza, dacă este posibil, fie se utilizează un compus
mai puternic. Odată ce nivelul calciului seric se normalizează, administrarea se sistează
până când calcemia creşte din nou la nivele inacceptabile. O altă opţiune este
administrarea repetată la 2-4 săptămâni, pentru a preveni reapariţia hipercalcemiei.
516
Metastazele osoase
Deşi radioterapia (RT) este tratamentul de elecţie pentru durerea osoasă localizată, mulţi
pacienţi prezintă durere osoasă difuză iar alţii vor avea recidive ale durerii osoase în
sediile iradiate anterior, pentru care bisfosfonaţii oferă o alternativă de tratament eficace
şi bine tolerată.
Pentru a obţine efectul analgezic optim, este necesară administrarea I.V., cel puţin până
când vor fi descoperiţi bisfosfonaţi orali mai puternici şi mai bine toleraţi digestiv.
Efectul bisfosfonaţilor asupra durerii pare să fie independent de natura aspectului
radiografic al metastazelor, leziunile sclerotice răspunzând la fel ca şi cele litice. O
comparaţie directă între ibandronat I.V. şi RT paliativă pentru durerea osoasă de cauză
metastatică este în curs de desfăşurare în Marea Britanie (studiul RIB).
• Toţi bisfosfonaţii prezintă o biodisponibilitate scăzută în administrare orală (P.O.),
care este în plus extrem de variabilă cu ingestia de alimente. Administrarea P.O. se
face pe stomacul gol, pentru că legarea de calciul alimentar poate determina
toxicitate gastro-intestinală: greaţă, vărsături, indigestie şi diaree.
• Studiile clinice au demonstrat că administrarea intravenoasă (I.V.) de bisfosfonaţi
reprezintă tratamentul standard al hipercalcemiei din cancere. Aproximativ 25-40%
din doza injectată este excretată renal, restul concentrându-se în os.
• Clodronat, pamidronat, ibandronat şi acidul zolendronic prezintă capacitatea,
demonstrată în studii clinice, de a reduce semnificativ evenimentele scheletice
(durerea, fracturile pe os patologic, hipercalcemia, compresiunea medulară), cu
creşterea timpului, până la primul eveniment scheletic (bone event-free survival).
Utilizarea sistemică, în special a aminobisfosfonaţilor (pamidronat, ibandronat şi acid
zolendronic), reduce necesitatea RT externe paliative şi a chirurgiei ortopedice.
• Terapia cu bisfosfonaţi trebuie continuată timp nedefinit, cu monitorizarea periodică
a funcţiei renale. Această recomandare este bazată pe consensurile experţilor, atât
timp cât nici un studiu clinic nu a abordat durata optimă a terapiei cu bisfosfonaţi.
Clodronat
Pentru tratamentul hipercalcemiei s-a propus iniţial o doză de 300 mg de clodronat
administrată I.V. timp de 5 zile. Acest regim poate fi înlocuit cu o singură doză de 900-
1500 mg de clodronat (Bonefos®) I.V. Clodronat este mai potent decât etidronat, dar
mai puţin activ decât pamidronat.
Durata efectului este variabilă, recăderea apărând în aproximativ 1-4 săptămâni, în
funcţie atât de severitatea bolii cât şi de doza totală administrată. Tratamentul trebuie
reînceput când calcemia creşte din nou.
O altă posibilitate este administrarea de capsule de clodronat P.O. (Sindronat®,
Bonefos® oral) ca terapie de susţinere după tratamentul I.V. iniţial. După administrarea
iniţială de 800 mg zilnic, doza poate fi crescută la 1.600 mg (pentru terapia pe termen
lung sau a altor complicaţii legate de boala metastatică osoasă), sau chiar 3.200 mg,
dacă efectul dorit nu a fost obţinut.
Există şi o altă formă de prezentare, în drajeuri peliculate, care au o biodisponibilitate
crescută şi pentru care doza propusă este de 1.600 mg/zi.
Clodronat are ca singur efect secundar dovedit o uşoară disfuncţie gastrointestinală,
atunci când se administrează oral. Suspiciunea că administrarea de clodronat ar putea
induce o leucemie nu a fost confirmată.
517
Etidronat
Există un număr mai mic de studii cu etidronat faţă de pamidronat sau clodronat.
Etidronat (Didronel®) poate fi administrat în doză zilnică de 7.5 mg/kg I.V., 3 zile, în
scopul scăderii hipercalcemiei, calciuriei şi hidroxiprolinuriei. Are un efect mai slab
decât alţi bisfosfonaţi, de aceea nu este un compus des utilizat în această afecţiune.
Administrarea orală poate determina disfuncţii gastrointestinale, care în general sunt
minore. Efectele secundare ale tratamentului îndelungat nu sunt clare, dar se pare că
poate induce la un moment dat apariţia unor mici defecte în mineralizarea osoasă; de
asemenea, poate determina creşterea fosfatului plasmatic.
În ultimii ani s-au descoperit compuşi de 10.000 de ori mai puternici ca etidronat, fără a
fi mai activi în inhibarea mineralizării.
Ibandronat
Acidul ibandronic se găseşte sub formă de comprimate de 50 mg (1 cp/zi) sau fiole de 6
mg (1 mg/ml) soluţie perfuzabilă de ibandronat monosodic monohidrat (1 fiolă la
fiecare 3-4 săptămâni).
S-a observat, în urma studiilor efectuate, că ibandronat este de 50-100 de ori mai activ
decât clodronat şi pamidronat când este administrat în perfuzie timp de 2 ore, în 500 ml
ser fiziologic. Tratamentul cu ibandronat I.V. determină o ameliorare semnificativă a
durerilor şi o recuperare funcţională mai bună la pacientele cu metastaze osoase,
asociată cu o ameliorare a calităţii vieţii [13].
Tratamentul cu ibandronat nu se asociază aparent cu toxicitate renală, iar efectele
secundare de clasă (în principal digestive) survin într-o proporţie mai redusă faţă de alţi
bisfosfonaţi [20].
Pamidronat
Cele mai multe studii privind tratamentul hipercalcemiei au fost întreprinse cu
pamidronat (Aredia®) administrat I.V., doze diferite fiind testate pe perioade de timp
diferite. S-a demonstrat că se obţin efecte similare dacă aceeaşi cantitate de medicament
a fost administrată în doză unică sau etalată pe mai multe zile. Doza optimă variază între
15 şi 90 mg şi trebuie adaptată nivelului hipercalcemiei iniţiale. Când se utilizează o
doză corectă, normocalcemia poate fi obţinută în 90% din cazuri. Ca şi în cazul altor
bisfosfonaţi, tratamentul se reia când calcemia creşte din nou.
Doze de 15-30 mg sunt în general suficiente la valori ale calciului sangvin ≤ 12 mg%,
30-60 mg – pentru calcemia între 12-14 mg%, 60-90 mg – pentru calcemia între
14-16 mg% şi 90 mg – pentru calcemia > 16 mg%. Pentru simplificare, se pot utiliza
doze de 60 mg pentru nivele ale calciului sangvin ≤ 13,5 mg% şi 90 mg pentru calcemii
ce depăşesc această concentraţie.
Există multe studii cu privire la tratamentul cronic optim pentru a reduce morbiditatea
prin metastaze osoase şi în special pentru a preveni dezvoltarea de fracturi sau noi
focare de osteoliză. Doze între 45-90 mg de pamidronat administrate într-o singură
perfuzie, la fiecare 3-4 săptămâni, pot încetini progresia afectării osoase şi calmează
durerea.
Poate determina, ca şi ceilalţi bisfosfonaţi, pirexie tranzitorie (reacţie secundară acută).
În administrare I.V., la doze crescute, pamidronat poate induce o inhibare tranzitorie a
mineralizării. În rare cazuri, poate determina reacţii adverse oculare.
Metastazele osoase
Zoledronat
Este cel mai potent bisfosfonat introdus în clinică. Doza de 4 mg acid zoledronic I.V. (în
100 ml ser fiziologic, timp de 15 minute) s-a dovedit superioară dozei de 90 mg de
pamidronat în hipercalcemia malignă, şi la fel de eficace ca şi aceasta în tratamentul
metastazelor osteolitice şi mixte la pacienţii cu cancere mamare avansate sau mielom
multiplu. Acidul zoledronic (Zometa®) creşte densitatea minerală osoasă la pacienţii cu
cancere de prostată nemetastatice, care au primit terapie deprivativă cu androgeni. Un
studiu de fază III demonstrează că acidul zoledronic este primul bisfosfonat care reduce
complicaţiile scheletice la pacienţii cu metastaze de tumori solide, altele decât cancerele
mamare şi de prostată (ex. cancerul bronho-pulmonar).
Cele mai frecvente efecte secundare observate sunt: durerea osoasă, greaţa, vărsăturile,
febra, oboseala, mielosupresia şi alte efecte hematologice; necroza de mandibulă poate
fi o complicaţie rară. Creatinina serică trebuie evaluată înainte de fiecare administrare.
Alendronat
În studiile clinice s-a demonstrat ca alendronat (Fosamax®) este foarte bine tolerat la o
doză zilnică orală de 20 mg/zi.
Extrem de rar pot apare efecte secundare esofagiene, ce pot fi substanţial reduse dacă se
administrează medicamentul cu un pahar plin cu apă şi dacă se evită poziţia declivă
după ingerare şi până la prima masa a zilei.
Următorii bisfosfonaţi sunt curent recomandaţi în practica oncologică [21]:

- Clodronat (Sindronat®, Ostac®) 1600 mg P.O. zilnic
- Pamidronat (Aredia®) 90 mg I.V. lunar
- Ibandronat (Bondronat®) 6 mg I.V. lunar
- Zoledronat (Zometa®) 4 mg I.V. lunar / 3 luni
Utilizarea optimă a bisfosfonaţilor
Criteriile de iniţiere şi oprire a terapiei cu bisfosfonaţi în boala metastatică osoasă rămân
de precizat. Acestea trebuie să ţină cont de extensia bolii, speranţa de viaţă a pacienţilor,
probabilitatea de apariţie a unui eveniment osos sever (EOS) şi accesul pacientului la
tratament (sau posibilitatea de a fi tratat la domiciliu).
Recomandările actuale internaţionale sugerează că pacienţii cu metastaze osoase trebuie
să primească bisfosfonaţi de la momentul diagnosticului, în special dacă au prezentat un
eveniment scheletic, întrucât evidenţele studiilor randomizate indică faptul că utilizarea
bisfosfonaţilor reduce incidenţa (cu 25-40%) şi amână apariţia metastazelor osoase. În
contextul bolii metastatice extinse visceral, tratamentul cu bisfosfonaţi nu este probabil
necesar, în special dacă boala osoasă este asimptomatică.
Deoarece bisfosfonaţii sunt o medicaţie paliativă (reduc evenimentele osoase, fără a le
aboli), criteriile de întrerupere a tratamentului diferă de cele utilizate în terapia
antineoplazică; administrarea nu trebuie oprită atunci când survine un eveniment
scheletic sau când boala este în progresie la nivel osos. În ciuda unor beneficii evidente
clinic, terapia este aparent activă numai la o parte din pacienţi, doar un anumit procent
de evenimente scheletice fiind prevenite sau paliate. Din acest motiv, este încă imposibil
a se prezice dacă un pacient necesită sau va beneficia de terapia cu bisfosfonaţi.
Raportul cost-beneficiu al tratamentului de rutină cu bisfosfonaţi pe termen lung este
controversat şi este necesară stabilirea priorităţii terapiei cu această medicaţie.
519
ALTE CANCERE
Toxicitatea bisfosfonaţilor
Bisfosfonaţii sunt puţin absorbiţi în schelet în administrare orală, dar mult mai eficient
după administrarea I.V. Odată depuşi în ţesutul osteoid, bisfosfonaţii rămân aici un timp
nedefinit. Implicaţiile farmacologice constă în acumularea pe termen lung, dar efectele
tardive ale acesteia sunt necunoscute. În cazul administrării împreună cu aminoglicozide
poate apare o hipocalcemie severă, de aceea nu se recomandă această asociere.
• Sunt semnalate câteva efecte secundare acute de clasă: astenia, hiperpirexia, durerea
osoasă, hipocalcemia, hipofosfatemia, toxicitatea digestivă (în cazul administrării
P.O.: dispepsie, emeză, până la – rareori – hemoragii digestive), dar nici unul nu este
de obicei suficient de sever pentru a impune sistarea terapiei.
• Efectul cronic cel mai frecvent (mai ales după doze mari), dar care apare la un număr
redus de pacienţi, este reprezentat de disfuncţia renală. Sunt disponibile ghiduri care
ajustează doza de bisfosfonaţi în raport cu funcţia renală. Un alt efect secundar tardiv
semnificativ, descris recent, este osteonecroza de mandibulă (din 4.000 de pacienţi
trataţi cu bisfosfonaţi, circa 1,2% din pacientele cu cancer mamar şi 2,4% din
pacienţii cu mielom multiplu). Incidenţa creşte cu administrarea mai lungă, doza
cumulativă şi procedurile dentare. Studiile actuale caută să identifice factorii
predispozanţi, incidenţa, severitatea, reversibilitatea, prevenţia optimă şi tratamentul
acestui efect secundar.
Contraindicaţiile administrării de bisfosfonaţi
• Nu există contraindicaţii absolute privind utilizarea bisfosfonaţilor în insuficienţa
renală, totuşi doza trebuie redusă.
• Administrarea orală trebuie să se facă cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni
inflamatorii gastro-intestinale.
• Bisfosfonaţii nu trebuie administraţi în timpul sarcinii şi alăptării.
• De asemenea, nu trebuie administraţi împreună cu alţi compuşi din aceeaşi clasă sau
împreună cu antibiotice aminoglicozidice.
Profilaxia metastazelor osoase cu bisfosfonaţi
Încurajate de rezultatele studiilor pe modele tumorale animale şi folosind o gamă largă
de bisfosfonaţi, au fost întreprinse studii privind rolul acestora în prevenţia metastazelor
osoase. Date recente au arătat doar o reducere nesemnificativă la 5 ani a frecvenţei
metastazelor osoase la pacientele tratate cu clodronat faţă de braţul cu placebo (12% vs.
15%, p=0.127); mai mult, acest avantaj a dispărut la întreruperea tratamentului.
Rolul adjuvant al bisfosfonaţilor
The National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) a început recent un studiu
placebo controlat (peste 3.000 paciente) asupra administrării de clodronat oral, în
încercarea de a stabili valoarea acestuia în tratamentul adjuvant.
Se speră ca acidul zoledronic să determine efecte benefice în adjuvanţă, nu numai prin
inhibarea resorbţiei osoase, dar şi prin efecte directe asupra celulelor tumorale din
măduvă. S-a demonstrat că acidul zoledronic poate inhiba adeziunea şi invazia celulelor
tumorale, efect mediat pe calea mevalonatului, aceeaşi ca şi în cazul bisfosfonaţilor care
inhibă activitatea osteoclatelor. Date experimentale pe animale arată că acidul
zoledronic poate inhiba angiotensina.
520
Metastazele osoase
Tratamentul bolii metastatice osoase necesită o echipă pluridisciplinară antrenată,

pentru a asigura diagnosticul şi integrarea adecvată a tratamentului local şi a celui
sistemic al metastazelor osoase.
Efectul celulelor tumorale asupra funcţiei osoase, în special asupra activităţii
osteoclastelor justifică administrarea de bisfosfonaţi, aceasta fiind acceptată actual ca
parte integrantă a tratamentului multimodal al cancerelor osteofile.
Bibliografie
1. Manoso MW, Healey JH. Metastatic cancer to the bone. In: De Vita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,
2005:2368-2381.
2. Casciato DA, Chansky HA. Bone and joint complications. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004:601-614.
3. Coleman R. Guidelines for use of bisphosphonates in bone metastases. Eur J Cancer 2003;1(6):299-306.
4. Coleman RE, Rubens RD. Bone metastases. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology. 2nd
ed. New York: Churchill Raven, 2000:836-872.
5. Colleoni M, O’Neil A, Goldhirsch A, Gelber RD, et al. Identifying breast cancer patients at high risk for
bone metastases. J Clin Oncol 2000;18:3925-3935.
6. Conte PF, Mauriac L, Calabresi F, et al. Delay in progression of bone metastases treated with intravenous
pamidronate: results from a multicentre randomized controlled trial. J Clin Oncol 1996; 14:2552-2559.
7. Davis MD, Jacobson MC. Rehabilitation of the cancer patient. In: Pollock E, ed. Manual of clinical
oncology. 7th ed. New York: Wiley-Liss, 1999:779-790.
8. Diel IJ, Kaufmann M, Bastert G. Metastatic bone disease. Berlin: Springer-Verlag, 1994:122-135.
9. Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease: from the laboratory to the patient. 3rd ed. New York: The
Parthenon Publishing Group, 1997:15-26.
10. Healey JH. Metastatic cancer to the bone. In: De Vita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:2750-2586.
11. Hilner BE, Ingle NJ, Chebowski RT, et al. ASCO 2003: Update on the role of bisphosphonates and bone
health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 2003;21(21): 1-16.
12. Hortobagyi GN. Modern management of bone metastases. In: Abstract book of The 18th International
Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris: ICACT 2007:168-172.
13. Diel IJ, Body JJ, Lichinitser MR, et al. Improved quality of life after long-term treatment with the
bisphosphonate ibandronate in patients with metastatic bone disease due to breast cancer. Eur J Cancer
2004;40:1704-1712.
14. Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications
in patients with breast cancer and lytic bone metastases. N Engl J Med 1996;35:1785-1791.
15. Hultborn R, Ryden S, Gunderson S, et al. Efficacy of pamidronate on skeletal complications in patients
with breast cancer metastases: a randomized prospective double-blind placebo-controlled trial. Acta
Oncol 1996;35(suppl.5):73-74.
16. Powels T, Paterson S, Kanis JA, et al. Randomized, placebo-controlled trial of clodronate in patients with
primary operable breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:3219-3224.
17. Rosen SE, Gordon D, Tchemedyian S, et al. Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal
metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: a phase III, double-blind randomized trial
– The Zoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group. J Clin Oncol 2003;21: 3150-
3157.
18. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal
metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III double-
blind, comparative trial. Cancer J 2001;7(5):377-387.
19. Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, et al. Systematic review of the role of bisphosphonates on skeletal
morbidity in metastatic cancer. BMJ 2003; vol. 327: 469-472.
20. Body JJ, Diel IJ, Lichinitzer M, et al. Oral ibandronate reduces the risk of skeletal complications in breast
cancer patients with metastatic bone disease: results from two randomized, placebo-controlled phase III
studies. Br J Cancer 2004;90:1133-1137.
21. Bartl R, Frish B, von Tresckow E, et al. Bisphosphonates in medical practice - actions, side effects,
indications, strategies. Berlin: Springer, 2007:199-213.
521
ALTE CANCERE
Metastazele viscerale sunt responsabile pentru majoritatea deceselor prin cancer. Odată
metastazarea instalată, neoplazia devine mult mai dificil de tratat, şi vindecarea este
improbabilă. În acest stadiu de boală există mai puţine opţiuni terapeutice eficiente, iar
şansele de supravieţuire sunt mult mai reduse decât atunci când cancerul este depistat
precoce. Circa 40% din populaţia ţărilor dezvoltate prezintă probabilitatea de a dezvolta
cancer şi 50% dintre acestea vor avea o evoluţie fatală [1].
Problematica pe care o ridică tratamentul cancerelor metastatice a fost prezentată
detaliat în capitolul dedicat fiecărei localizări.
CLASIFICARE TNM
Localizare M1
Plămân PUL Pleură PLE
Oase OSS Peritoneu PER
Ficat HEP Glande suprarenale ADR
Creier BRA Piele SKI
Ganglioni LYM Altele OTH
Măduvă osoasă MAR
_______________________________________________________________________________
HISTOLOGIE
Clasificarea depinde de histologia tumorii primare. Diferenţierea este specificată de

cifra secundară din codul histologic. Mxxxx/6 )în loc de Mxxxx/3).
În general, metastayele la distanţă sunt fie limfogene, fie hematogene:
• în ganglionii limfatici regionali;
• în seroase (pleură, peritoneu);
• în organele interne (ficat, plămân), oase, piele etc. (teoria cascadei).
Unele localizări tumorale prezintă tipuri metastatice speciale (ex. tumorile digestive:
coloana vertebrală; tumorile pulmonare – os).
Metastazele hepatice
Rezecţia chirurgicală a metastazelor este în general indicată doar dacă are viză curativă
(ex. metastaze solitare, cu tumoră primară sau recidivă loco-regională rezecabilă).
• Chirurgia curativă: rezecţia tuturor metastazelor hepatice (MH) recognoscibile, cu
limită de 1 cm în ţesut sănătos (se poate înlătura circa 80% din parenchimul hepatic,
fără consecinţe funcţionale majore).
• Chirurgia paliativă: la pacienţii cu cancere primare endocrine, cu localizări
metastatice „favorabile”, la care metastazectomia este posibilă fără risc crescut
trebuie înlăturată majoritatea masei tumorale (debulking). Chirurgia paliativă a MH
provenite din alte cancere este posibilă în cazuri izolate [2].
522
Tratamentul loco-regional: Alte opţiuni terapeutice

• Pot fi preconizate alte tipuri de terapii regionale în vederea distrucţiei tumorale
(criochirurgia, coagularea interstiţială cu laser, injectarea percutană de etanol,
distrucţia termică, embolizarea selectivă arterială).
• Terapia locală adjuvantă (chimioterapia regională după rezecţia radicală) nu
determină avantaje suplimentare [3].
• În durerea capsulară hepatică (hepatalgie) se recomandă administrarea de
dexametazonă sau radioterapie (RT) în doze reduse pe întreg ficatul
• În boala inoperabilă (MH difuze), chimioterapia (CHT) sistemică sau regională
(chimioterapia/chemoembolizarea intraarterială hepatică, CHEAT) poate fi utilizată
ca tratament paliativ.
• În tumori active endocrin, cu MH bine vascularizate, se recomandă CHEAT [4].
Protocoalele de CHT utilizate în tratamentul MH sunt prezentate în capitolul „Cancerele
colo-rectale”.
PROGNOSTIC
Când numărul metastazelor este < 3, prognoticul este (uneori) mai favorabil decât în
cazul unui număr mai mare.
MH hilare se asociază cu un prognostic nefavorabil.
Metastazele cancerelor colo-rectale rezecate permit o supravieţuire la 5 ani de 20-48%.
Metastazele pulmonare
Plămânul reprezintă al doilea sediu ca frecvenţă bolii metastatice în circa 20% din
cazuri la necropsie.
• În metastazele pulmonare (MP) se recomandă, când este posibilă, terapia chirurgicală
prin toracotomie laterală sau sternotomie mediană (în funcţie de distribuţia
metastazelor) şi excizia loco-regională a leziunilor (metastazectomie, rezecţii atipice,
lobectomie, pneumectomie).
În ultimii 40 de ani, metastazectomia pulmonară a devenit o metodă de tratament cu
potenţial curativ pentru anumiţi pacienţi selecţionaţi. Există multe date derivate din
studii retrospective care demonstrează, comparativ cu alte modalităţi, beneficiile
metastazectomiei pentru MP izolate, dar persistă absenţa datelor din studii randomizate
care să ateste acest beneficiu.
• Chimioterapia MP este particulară tipului de neoplasm primar (carcinoame bronho-
pulmonare, renale, sarcoame de părţi moi etc.), protocoalele terapeutice fiind
caracteristice acestor tumori.
523
ALTE CANCERE
PROGNOSTIC
După metastazectomie, majoritatea pacienţilor vor deceda prin boală pulmonară
recidivată, dar 20-40% din pacienţi supravieţuiesc la 5 ani [5].
• Metastazectomia poate conferi un avantaj de supravieţuire în funcţie de anumiţi
factori prognostici, dintre care cei mai semnificativi sunt posibilitatea rezecţiei
complete, intervalul de supravieţuire fără boală şi numărul MP. Utilizând aceşti trei
factori, International Registry of Lung Metastases (IRLM) a elaborat un sistem de
clasificare ce poate identifica pacienţii cu şansă de a supravieţui >36 luni [6].
TABEL 11-12. Sistemul de grupare prognostică al IRLM [2]

Grup Descriere
I Rezecabil, fără factori de risc: DFI > 36 de luni şi o singură metastază
II Rezecabil, un singur factor de risc: DFI < 36 de luni sau metastaze multiple
III Rezecabil, doi factori de risc: DFI < 36 de luni şi metastaze multiple
IV Nerezecabil
DFI (disease free interval) – timpul dintre încheierea tratamentului tumorii primare şi apariţia metastazelor
Metastazele SNC (cerebrale şi vertebro-spinale)

Metastazele cerebrale (MC) sunt cele mai frecvente tumori solide intracraniene la adult
(incidenţă >10%, vârstă mediană la diagnostic 60 ani), fiind însă mai puţin frecvente la
copil. Tumorile primare care determină cel mai adesea MC sunt cancerul bronho-
pulmonar microcelular şi cel mamar. Pacienţii cu cancere de prostată, gastro-intestinale
şi cu neoplazii fără punct de plecare precizat se prezintă frecvent cu MC unice [5].
Circa 2/3 din pacienţi prezintă simptome neurologice la momentul diagnosticului,
majoritatea sunt însă descoperiţi incidental, în cursul examenelor de stadializare [6].
Leziunile SNC pot prezenta următoarele complicaţii: metastazele cerebrale – cefalee, greţuri,
vărsături (semne de hipertensiune intracraniană), perturbări neurologice, modificări de
personalitate, confuzii, simptome auditive/vizuale; metastazele spinale – dureri spinale, parestezii,
tulburări sfincteriene sau de motilitate intestinală.
Prima modalitate de abord terapeutic la pacienţii cu MC simptomatice se centrează pe
combaterea edemului cerebral peritumoral manifest (creşterea presiunii intracraniene).
• Corticoizii sunt utilizaţi pentru a reduce permeabilitatea capilarelor tumorale.
Dexametazona este utilizată preferenţial, în doză de încărcare de 10-20 mg, apoi 16-
24 mg/zi I.V. la fiecare 6-8 ore; la pacientul instabil neurologic se pot utiliza doze de
100 mg/zi (a se vedea capitolul „Urgenţe oncologice”) . În monoterapie, corticoizii
cresc supravieţuirea de la 1 lună (pacientul netratat) la 2 luni; 65-70% dintre pacienţi
prezintă ameliorarea simptomelor la 6-24h după debutul terapiei cu dexametazonă.
Când pacientul este stabilizat clinic se recomandă diminuarea dozelor de menţinere, deoarece
utilizare corticoizilor pe termen lung este asociată cu efecte secundare bine-cunoscute (candidoză
orală, acnee, gastrită, miopatie, hiperglicemie, câştig ponderal, retenţie de fluide, osteoporoză,
imunosupresie, tulburări de somn şi personalitate) [7].
524
• La pacienţii nou-diagnosticaţi cu MC care nu prezintă convulsii, rolul profilactic al

terapiei cu anticonvulsivante este controversat. În termenii oncologiei bazate pe
evidenţe, se poate concluziona că la pacienţii cu tumori cerebrale nou-diagnosticate,
medicaţia anticonvulsivantă nu este eficace în prevenirea convulsiilor primare şi,
datorită efectelor secundare potenţiale, nu trebuie utilizate profilactic de rutină la
aceşti pacienţi [2].
Tratamentul loco-regional: Chirurgia şi radioterapia
• La pacienţii cu MC unice sau în număr limitat, tratamentul local agresiv (rezecţie
chirurgicală combinată eventual cu RT) determină o supravieţuire şi o calitate a vieţii
superioară celei obţinute la pacienţii trataţi numai cu RT. Tratamentul local agresiv
va fi indicat doar bolnavilor la care extensia tumorii primare este ţinută sub control.
Indicaţiile RT, deşi metoda este neinvazivă, sunt similare cu cele ale intervenţiei
chirurgicale (a se vedea capitolul „Cancerele SNC”).
• La pacienţii asimptomatici sau cu simptome minore, cu leziuni metastatice mici, RT
intraoperatorie reprezintă o alternativă excelentă în tumorile nerezecabile.
• Intervenţia chirurgicală şi iradierea intraoperatorie nu sunt justificate după RT whole
brain la pacienţii cu boală sistemică progresivă.
Diferiţi agenţi chimioterapici au demonstrat activitate în tratamentul metastazelor
cerebrale, incluzând: etoposid, teniposid, cisplatin, carboplatin, topotecan, vinorelbină,
gemcitabină, temozolomid, thalidomida, IL-2, BCNU şi metil-CCNU. Istoric, CHT a
prezentat un succes limitat datorită dificultăţii penetrării barierei hemato-encefalice
(BHE). Unele comunicări privind activitatea metil-CCNU nu au demonstrat ameliorarea
supravieţuirii faţă de RT cerebrală totală (whole brain) singură [7].
Temozolomid prezintă activitate în MC de tumori solide, şi particular în cele de cancere
bronho-pulmonare non-microcelulare. Deşi majoritatea studiilor au demonstrat o
creştere a ratelor de răspuns prin asocierea RT whole brain cu temozolomid, nici unul
nu a probat până în prezent o ameliorare statistic semnificativă a supravieţuirii generale
prin utilizarea în prima linie de tratament [10].
Nu există un standard acceptat de CHT în tratamentul MC, aceasta fiind în general
limitată la agenţii alkilanţi lipofili.
Mai mult de 50% din agenţii chimioterapici sunt produse naturale, rareori utilizate în
tratamentul tumorilor metastatice cerebral. Ipoteza conform căreia MC de tumori
primare care exprimă nivele reduse de P-glicoproteină (implicată în chimiorezistenţa
naturală a localizărilor SNC) – cum ar fi cancerele de plămân, sân şi melanomul malign
– ar putea fi mult mai responsive la chimioterapicele derivate din produşii naturali, oferă
un nou concept în abordul MC [11].
Metastazele leptomeningiene
Tratamentul metastazelor leptomeningiene include RT paliativă şi/sau CHT intratecală
cu metotrexat, citozin-arabinozină sau thiotepa. Complicaţiile cele mai frecvente ale
CHT intratecale sunt arahnoidita, leucoencefalopatia şi (rareori) mielosupresia [9].
525
ALTE CANCERE
Metastazele ganglionare
La diagnostic, în timpul tratamentului sau al urmăririi post-terapeutice, adenopatiile
regionale pot fi identificate în diverse cancere primare, indiferent de localizare.
• Biopsierea/excizia ganglionilor limfatici invadaţi are în primul rând un rol diagnostic
şi prognostic în tumorile solide. Trebuie menţionată importanţa particulară a
limfadenectomiei sau rezecţiei „ganglionului-santinelă” (prima staţie ganglionară de
drenaj a tumorii, care poate fi evidenţiată cu ajutorul unui colorant vital – blue dye –
sau al unui trasor radioactiv injectat în dermul peritumoral) în unele neoplazii
(cancerul mamar, melanomul malign). Limfadenectomia radicală este, de asemenea,
o secvenţă extrem de importantă în protocolul operator al unor tumori cu tropism
limfatic pronunţat, cum ar fi cancerele sferei ORL, cancerul bronho-pulmonar sau cel
de col uterin, atunci când acestea sunt diagnosticate în stadii rezecabile.
• Chirurgia cu intenţie curativă a adenopatiilor periferice, la un pacient a cărui tumoră
primară nu este controlată, este întâmplătoare. Adenopatiile clinic evidente pot fi
excizate chirurgical „în bloc” la pacienţii cu suspiciune de metastaze ganglionare,
fără risc, sau cu risc acceptabil de diseminare sistemică.
• Cu cât metastazele sunt mai difuze, cu atât chimio- şi/sau radioterapia este mai
eficace şi indicaţia chirurgicală mai relativă [1].
Bibliografie
1. Casciato DA. Metastases of unknown origin. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
2. van Dongen JS. Metastatic cancer to the lung. In: Chang AE, ed. Oncology – an evidence based
3. van Dongen JS, van Slooten EA. The surgical treatment of pulmonary metastases. Cancer Treat Rev
1978;5(1): 29-48.
4. Tanabe KK, Zoon SS. Surgical and regional therapy for liver metastases. In: Chang AE, ed. Oncology –
an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1636-1654.
5. Davey P. Brain metastases. Curr Probl Cancer 1999;23:59-98.
6. Patchell R. Brain metastases. Handl Neurl 1997;25:135.
7. Eisenstein DB. Metastatic cancer in the central nervous system. The care of the terminal patient. In:
Chang AE, ed. Oncology – an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1601-1611.
8. Larson DA, Rubenstein JL, McDermott MW. Treatment of metastatic brain cancer. In: DeVita VT Jr,
Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins 2005:2323-2336.
9. van den Vijler MJ. Evolving concepts in metastasis: implications for clinical practice. In: Perry MC, ed.
American Society of Clinical Oncology 2004 Educational Book. New Orleans: ASCO 2004:709-712.
10. Rao RD, Brown PD, Buckner JC. Innovation in the treatment of brain metastases. Oncology 2007;
21(4):473-481.
11. Gerstner ER, Fine RL. Increased permeability of the blood-brain barrier to chemotherapy in metastatic
brain tumors: establishing a treatment paradigm. J Clin Oncol 2007;23(16):2306-2312.
526
Cancerele pacientului imunodeficient

Cancerele pacientului imunodeficient sunt neoplazii care survin la circa 40% dintre
pacienţii ce prezintă sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA).
Deşi nu reprezintă cauza primară de deces la pacienţii imunodeficienţi, aceste cancere
determină o morbiditate importantă.
Trei neoplasme sunt asociate mai frecvent sindromului de imunodeficienţă umană
dobândită (SIDA) şi survin mai frecvent la pacienţii infectaţi:
• sarcomul Kaposi (SK);
• limfomul malign non-hodgkinian (LMNH) agresiv cu celule B;
• cancerul de col uterin.
Alte neoplazii pot fi considerate în relaţie cu SIDA, survenind mai frecvent la pacienţii
infectaţi cu virusul uman al imunodeficienţei (HIV): boala Hodgkin (BH), boala
Castelman (hiperplazia angiofoliculară ganglionară) multicentrică, mielomul multiplu,
angiosarcomul, tumorile cerebrale, cancerul bronho-pulmonar şi seminoamele [1].
Terapia antiretrovirală activă în infecţia HIV determină o diminuare a complicaţiilor
SIDA, inclusiv a neoplaziilor.
Se pot formula două concluzii ale situaţiei actuale:
• deşi nu există vindecare în SIDA, terapia antiretrovirală activă creşte longevitatea, şi
deci, prevalenţa pacienţilor cu HIV şi SIDA;
• este de aşteptat o creştere a prevalenţei cancerului la persoanele infectate HIV [2].
Sarcomul Kaposi
Sarcomul Kaposi (SK) a fost descris pentru prima oară în 1872, de către dermatologul
austro-ungar M. Kaposi. SK a fost considerat o tumoră rară până la apariţia formei
epidemice a sindromului de imunodeficienţă dobândită (SIDA) provocat de virusul
imunodeficienţei umane (HIV).
Un moment important în evoluţia cunoştinţelor despre patogenia SK a fost descoperirea
în 1994 a unui herpes virus gamma numit herpes virus uman tip 8 (HHV-8), cunoscut şi
sub numele de virusul sarcomului Kaposi.
EPIDEMIOLOGIE
Majoritatea cazurilor sunt observate în Europa şi în America de Nord; SK survine la
bărbaţii vârstnici de naţionalitate italiană sau la evrei din ţările Europei de Est, fiind
semnalat şi la bărbaţi adulţi din Africa, copii de vârstă prepubertară, pacienţi cu grefe
renale sau la cei ce au urmat terapii imunosupresive, homosexualii infectaţi cu HIV.
• Sexul: la pacienţii cu SIDA, în S.U.A. şi Europa, incidenţa este mai crescută la
bărbaţi faţă de femei.
• Vârsta: distribuţia pe vârste urmează răspândirea infecţiei HIV, deci SK poate apare
la toate vârstele.
• Rasa: nu au fost observate diferenţe etnice în incidenţa SK aflat în relaţie cu SIDA.
• Geografie: în S.U.A., 10-15% din SK sunt observate la homosexualii cu SIDA şi
1-5% la alte persoane infectate; proporţia SK este mai scăzută la persoanele cu SIDA
din Europa faţă de Africa, unde SK este endemic.
527
ALTE CANCERE
Din punct de vedere clinic şi epidemiologic sunt descrise următoarele forme de SK:
• forma sporadică (clasică, europeană) – predominantă la bărbaţii vârstnici din zona
bazinului mediteranean şi Europa de Est;
• forma endemică (africană) – diseminată, cu evoluţie fulminantă, diagnosticată
frecvent în Africa (regiunea Nilului şi Congo, în particular tribul bantu);
• forma apărută la persoanele cu imunosupresie de alte cauze – iatrogenă, după
transplantul de organ;
• forma epidemică – în relaţie cu SIDA [3].
Deşi histopatologia celor 3 tipuri de SK este identică, manifestările clinice şi evoluţia
bolii diferă esenţial la varietăţile amintite.
HISTOLOGIE
Înţelegerea patogeniei SK este condiţionată de răspunsul la o serie de întrebări privind
originea celulelor SK, rolul factorilor autocrini şi paracrini şi cel al HHV-8.
Histogeneza SK este controversată. Celulele de SK prezintă trăsături de celule
mezenchimale, în particular de celule endoteliale. Conform opiniei majorităţii autorilor,
SK îşi are originea într-o celulă endotelială, probabil la nivelul vaselor limfatice.
Recent, identificarea unei α-actine musculare netede, atât în probele de ţesut cât şi în
celulele SK de cultură, pledează în favoarea originii într-o celulă progenitorie din
muşchiul neted. Markerii celulari indică prezenţa unor situsuri de legare pentru lectine
de tipul Aglutin-1 (UEA-1), CD34, EN-4, PAL-E, tirozinkinazele specifice endoteliale
precum şi pentru receptorul factorului de creştere vascular (VEGF-R). HHV-8 a fost
identificat în ţesuturile cu leziuni de SK la toţi pacienţii cu forme clasice de SK, la cei
cu transplant de organ şi cei cu SK asociat cu SIDA [3].
La microscopul optic, leziunile rezultate sunt constituite din fascicule de celule de
aspect fusiform, intricate cu structuri vasculare într-o matrice de fibre colagenice şi
reticulare. Între celulele fusiforme, ce prezintă un marcat pleiomorfism nuclear, se
găsesc depozite de hemosiderină; se pot întâlni şi macrofage ce prezintă semne de
fagocitoză a hemosiderinei. Printre altele, poate fi prezent şi un infiltrat de celule
mononucleare, mai ales în leziunile de provenienţă recentă [4].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Aspectul clinic principal este reprezentat de plăci sau noduli izolaţi sau multipli pe orice
suprafaţă cutanată sau mucoasă a corpului, mai frecvent la nivelul extremităţilor
inferioare (confluente şi circumferenţiale), feţei (preponderent pe urechi şi nas) şi
orofaringelui. Heterogenitatea acestora acoperă un spectru larg, de la macule de aspect
cărnos discret supradenivelate la placarde sau noduli cutanaţi, de culoare roşu intens sau
violacee, cu tendinţă evolutivă, ocazional ulcerate şi suprainfectate. Edemul articulaţiei
sau al segmentului afectat apare frecvent, şi poate fi prezent şi la distanţă de leziuni.
Aspectul de piele „în coajă de portocală” este datorat obstrucţiei limfatice. În circa 10-
15% din cazuri se pot identifica adenopatii superficiale, fără prezenţa leziunilor
cutanate.
Este posibilă coexistenţa unor simptome sistemice de infecţie cu bacterii oportuniste.
Uneori, se descrie şi interesarea viscerală, mai ales a tractului gastrointestinal [2,7].
528
Forme clinice
• Sarcomul Kaposi „clasic”
SK clasic este o boală rară, ce survine mai ales la bărbaţi (raport B/F 10-15:1). În Europa şi
America de Nord, vârsta de debut este între 50-70 ani. Se manifestă prin prezenţa de plăci
cutanate brune, nedureroase, localizate la extremităţi (mai ales coate şi genunchi), cu evoluţie
benignă (>10-15 ani), indoloră (creştere lentă în dimensiuni, apariţia de leziuni cutanate noi).
Complicaţiile mai frecvent asociate sunt staza venoasă şi edemul extremităţii afectate. În
cazurile cu evoluţie îndelungată pot apare leziuni viscerale (mai ales ale tractului
gastro-intestinal, prin afectare ganglionară); acestea sunt în general asimptomatice, şi cel mai
adesea sunt descoperite numai la autopsie, deşi pot surveni hemoragii digestive superioare.
Circa 1/3 din pacienţii cu SK clasic pot dezvolta o neoplazie secundară, cel mai frecvent un
limfom malign non-Hodgkin (LMNH) [4].
• Sarcomul Kaposi african
În 1950, SK a fost recunoscut ca o entitate relativ frecventă, endemică la populaţiile native din
Africa ecuatorială (aproximativ 9% din toate cancerele bărbatului survenite în Uganda). SK
african prezintă o evoluţie indoloră, ca şi aceea observată în Europa şi America de Nord, şi
prezintă de asemenea o predominanţă masculină, dar sub o formă agresivă – tumori exofitice,
ce invadează ţesutul subcutanat şi cele înconjurătoare, inclusiv osul. În general, pacienţii din
Africa sunt semnificativ mai tineri faţă de europeni; există şi o formă adenopatică, mai ales la
copiii prepuberi (adenopatii generalizate, frecvent asociate cu afectare viscerală). Prognosticul
este extrem de nefavorabil, cu letalitate de 100% în primii 3 ani de la diagnostic [5].
• Sarcomul Kaposi la pacienţii cu tratamente imunosupresive
În 1969 a fost descris primul caz de SK apărut la un pacient cu transplant renal, şi ulterior mai
multe survenite la interval scurt de timp după debutul unui tratament imunosupresiv cu
prednison şi azatioprină. Incidenţa SK la pacienţii cu transplant renal este de circa 16%. Deşi
în majoritatea cazurilor leziunile rămân localizate la nivelul pielii, este posibilă şi diseminarea
în regiunile muco-cutanate/ viscerale. În unele cazuri, SK regresează ca urmare a reducerii sau
modificării terapiei imunosupresive. Tratamentul transplantului renal la pacienţii ce dezvoltă
SK este dificil şi necesită un echilibru între riscul de deces prin SK generalizat şi cel prin rejet
al grefei sau prin complicaţiile renale ce pot surveni dacă imunoterapia este întreruptă [5].
• Sarcomul Kaposi epidemic
În 1981 a fost descrisă pentru prima oară o formă diseminată de SK cu evoluţie rapidă la
bărbaţii tineri, homosexuali/ bisexuali (circa 95% din toate cazurile de SK epidemic în
S.U.A.; sub 3% din consumatorii cronici de droguri cu administrare I.V. infectaţi cu HIV),
componentă a entităţii epidemice cunoscută sub numele de SIDA. De atunci, frecvenţa SK
asociat cu infecţia HIV a descrescut constant (de la 48% dintre pacienţi în 1981, la mai puţin
de 20% în 1987). Etiologia SIDA este reprezentată de un retrovirus limfotrop pe celulele T
numit HIV (virusul uman al imunodeficienţei). Deficienţele imunologice ce caracterizează
SIDA determină o dezordine profundă a funcţiilor imune mediate celular, care predispune la o
varietate de infecţii oportuniste şi neoplasme rare cum ar fi sarcomul Kaposi. Virusul HIV în
sine joacă doar un rol indirect în dezvoltarea SK. Introducerea unei terapii anti-retrovirale
foarte eficace (HAART) poate preveni sau amâna apariţia tulpinilor HIV şi determină
creşterea supravieţuirii. SK epidemic este caracterizat printr-o progresie ordonată până la
leziuni multiple, generalizate, care pot afecta pielea, mucoasa orală, ganglionii şi viscerele
(tractul gastro-intestinal, plămânii, ficatul, splina). Aspectul leziunilor este mult mai variat
decât în oricare alt tip de SK. Majoritatea pacienţilor cu SIDA care prezintă leziuni mucoase
caracteristice pentru SK nu prezintă simptome generalizate, spre deosebire de cei care
dezvoltă infecţii oportuniste. Afectarea pleuro-pulmonară este un semn ce apare tardiv în
evoluţia bolii, mai ales la pacienţii ale căror decese sunt direct atribuite SK. Aproape toţi
pacienţii cu SK de tip epidemic vor dezvolta boală metastatică, şi majoritatea decedează din
cauza uneia sau a mai multor complicaţii infecţioase oportuniste [6].
529
ALTE CANCERE
• Sarcomul Kaposi non-epidemic la homosexuali

Sunt comunicate şi cazuri de SK la bărbaţii homosexuali la care nu se evidenţiază nici o
dovadă a infecţiei cu HIV, ceea ce indică prezenţa altor factori cauzali la care homosexualii
pot fi expuşi în cursul vieţii. Aceşti pacienţi prezintă o formă indoloră cutanată de SK, cu
apariţia anuală a câtorva noi leziuni cutanate, mai frecvent pe extremităţi şi regiunile genitale.
Deşi de multe ori diagnosticul de SK este foarte clar sugerat clinic şi anamnestic, se
consideră totdeauna oportună practicarea unei biopsii cutanate, mucoase (4-6 mm) sau,
mai rar, ganglionare; biopsia chirurgicală extinsă nu este necesară şi nici utilă clinic.
• Diagnosticul diferenţial include leziuni cutanate, mucoase sau ganglionare similare
cu SK: angiomatoza bacilară epitelioidă, melanomul malign, granulomatoza de
etiologii multiple sau predominanţa vascularizaţiei în ganglionii limfatici.
• Atunci când se suspicionează SK, trebuie solicitată serologia HIV!
STADIALIZARE
Evaluarea stadială a pacienţilor cu SK clasic trebuie individualizată.
• Factori precum vârsta avansată, tipul de boală localizată, raritatea bolii viscerale sunt
de natură să tempereze extensia evaluării. În aceste cazuri, examinarea atentă a pielii
şi a ganglionilor este suficientă în majoritatea cazurilor.
• La pacienţii cu SK rapid progresiv sau cu semne de visceralizare se recomandă
evaluarea completă a extensiei a bolii. Nu există o clasificare universal acceptată
pentru SK epidemic; deoarece majoritatea pacienţilor nu decedează datorită bolii în
sine, factorii ce participă la stadializare sunt implicaţi în supravieţuire. Comitetul de
oncologie al Grupului de Studii Clinice în SIDA (AIDS Clinical Trials Group,
ACTG) a publicat un sistem de clasificare (TIS) ce încorporează extensia bolii (T),
severitatea imunodeficienţei (I) şi prezenţa semnelor sistemice de SIDA (S), fiind cel
mai frecvent utilizat actual (Tabel 1).
TABEL 11-13. Sistemul de stadializare TIS al ACTG pentru SK [8]

Factor Risc scăzut (good risk) Risc crescut (high risk)
(toate din următoarele) (unul din următoarele)
Tumora (T) Boala limitată la piele şi/sau ganglioni Edem / ulceraţie asociate tumorii,
limfatici şi/sau cu localizare minimă orală
boală cu localizare orală, digestivă
sau în alte viscere
3 3
Sistem imun (I) Celule CD4+ ≥ 150/mm Celule CD4+ < 150/mm
Boala sistemică (S) Fără istoric de infecţii oportuniste sau Cu istoric de infecţii oportuniste
candidoză orală, fără simptome “B”, şi/sau candidoză orală,
cu status de performanţă bun (IK ≥ 70%) cu simptome “B”, IK < 70%,
cu alte boli oportuniste în relaţie cu
HIV (neurologice, limfoame)
Categoriile de risc sunt desemnate prin indicativul 0 (good risk) sau 1 (poor risk).
Statusul imun ale celor 2 categorii nu mai este actual considerat factor predictiv, mai
important fiind răspunsul la terapiile anti-retrovirale. Sistemul TIS este aplicabil în
forma originală la pacienţii HIV multidrog-rezistenţi.
530
PROGNOSTIC
Răspunsul la terapia SK poate fi în relaţie cu o varietate de factori:
• extensia tumorală;
• statusul de performanţă;
• prezenţa unei tulpini HIV sensibile la terapia anti-retrovirală;
• extensia replicării HIV (controlul mai bun al replicării HIV poate determina o
evoluţie indoloră a SK).
Mai mulţi factori pot influenţa negativ prognosticul SK epidemic:
• infecţiile oportuniste;
• prezenţa simptomelor sistemice (febră > 38°C, scădere ponderală > 10%);
• gradul avansat de imunosupresie (număr absolut de limfocite CD4+ < 300/µL) [9].
Supravieţuirea medie a pacienţilor cu SK este de circa 30 luni; în absenţa infecţiilor
oportuniste, a semnelor sistemice şi cu un număr de limfocite CD4+ > 300/µL, dar cu
prezenţa semnelor sistemice de boală (“B”), supravieţuirea medie este de 15 luni, iar în
prezenta infecţiilor oportuniste progresive, aceasta scade la numai 7 luni.
Prognosticul este infaust dacă localizările viscerale coexistă (ex. în prezenţa afectării
gastro-intestinale concomitente, supravieţuirea mediană a pacienţilor cu localizări
pulmonare este de numai 4 luni). Cauza cea mai frecventă de deces sunt infecţiile
oportuniste, şi numai foarte rar acesta survine prin progresia sarcomului Kaposi [10].
Alegerea tipului de tratament în sarcomul Kaposi depinde de numeroşi factori precum:
stadiul extensiei bolii, rapiditatea progresiei, prezenţa simptomelor obiective.
La pacienţii cu leziuni ce nu pun probleme estetice importante, fără simptome, se poate
recomanda o perioadă de observaţie atentă. În cazurile cu boală stabilă sau cu progresie
lentă se poate recurge tot la simpla observaţie sau (eventual) numai la tratamente locale
(excizie chirurgicală, crioterapie cu azot lichid, scleroterapie şi terapie cu laser cu
argon); alte modalităţi terapeutice locale sunt reprezentate de radioterapie şi/sau
administrarea intralezională de vincristin, vinblastin, interferon-α. Terapia locală este
rezervată pentru boala minimă, limitată la piele sau la cavitatea orală; indicaţia este
limitată în unele cazuri de către rezultatele cosmetice. Terapiile sistemice (interferon-α
şi chimioterapia citotoxică) sunt recomandate la pacienţii cu SK rapid progresiv [11].
Excizia chirurgicală determină rezultate cosmetice acceptabile doar în circumstanţe
foarte limitate (leziuni mici, superficiale), şi nu trebuie utilizată ca terapie definitivă.
Tratamentul loco-regional: Crioterapia şi electrodesicaţia
Crioterapia cu azot lichid şi electrodesicaţia sunt utile în leziunile mici. Distrugerea
melanocitelor este permanentă şi poate determina apariţia de zone depigmentate
(rezultat cosmetic inacceptabil, mai ales la persoanele de rasă neagră).
Tratamentul loco-regional: Terapia fotodinamică
În cursul unei singure şedinţe pot fi tratate eficient leziuni multiple. Efectele secundare
sunt reprezentate de durere şi fotosensibilitate (poate surveni după mai multe şedinţe,
sau la câteva săptămâni după tratament).
531
ALTE CANCERE
Tratamentul loco-regional: Chimioterapia intralezională
Administrarea locală de vinblastin (0.1 mg) sau tetradodecil sodiu sulfat (0.1-0.3 ml)
determină necroză sau scleroză nespecifică a ţesutului musculo-cutanat, cu rezultate
cosmetice rezonabile în leziunile mici. Tratamentul intralezional cu vinblastin este
particular recomandat în unele leziuni mucoase ale palatului [16].
Radioterapia (RT) externă se poate aplica în leziunile solitare, cu extensie redusă. SK
sunt foarte responsive la RT locală şi o foarte bună paliaţie poate fi obţinută cu DT ≤ 20
Gy (un studiu demonstra rate de răspuns > 90%, cu timp de progresie de 21 luni). Deşi
nu au fost comunicate diferenţe în răspunsurile la diferite tipuri de fracţionare a RT, se
recomandă administrarea unei singure doze de 8 Gy (este asociată cu mai puţine reacţii
secundare). Ariile lezionale dureroase pot răspunde rapid la RT; leziunile orale prezintă
o indicaţie specială, dar cu risc de efecte secundare acute severe (mucozită, xerostomie);
efectele secundare tardive sunt hiperpigmentarea şi telangiectazia [11,14].
În practică se utilizează:
• iradierea cu fotoni de voltaj redus (100 kV) în doză unică de 8-10 Gy, sau DT 15-20
Gy administrată fracţionat timp de o săptămână, pentru leziunile superficiale.
• iradierea cu electroni cu energii înalte (4-6 MeV) în fracţii de 4 Gy administrate
odată pe săptămână, timp de 6-8 săptămâni consecutiv. Câmpul de iradiere va
include suprafaţa pielii la 15 cm în jurul leziunii.
Tratamentul loco-regional: Acidul 9-cis-retinoic
Aproximativ 45% dintre leziuni pot răspunde la aplicarea topică de acid 9-cis-retinoic;
inflamaţia şi depigmentarea pielii reprezintă efecte cosmetice inadecvate în unele
cazuri.
Tratamentul loco-regional: Terapia cu laser carbon-dioxid
Terapia cu laser carbon-dioxid (CO2) poate determina unele efecte benefice imediate; de
exemplu, tratamentul tumorilor invazive în orofaringe şi laringe poate ameliora aportul
alimentar oral, cu toxicitate minimă faţă de cea a radioterapiei cavităţii orale [11].
Tratamentul sistemic: Imunoterapia
Imunoterapia cu interferon-α (IFN-α) a fost mult studiată, observându-se rate de răspuns
de 40% la pacienţii cu SK epidemic. În aceste studii, răspunsurile diferă semnificativ în
funcţie de următorii factori predictivi negativi: extensia bolii, prezenţa infecţiilor
oportuniste, tratamentele prealabile cu chimioterapie, nivelul limfocitelor CD4+ < 200
celule/mm3, creşterea β-2 microglobulinei şi prezenta IFN-α circulant. IFN-α nu este
recomandat în tratamentul pacienţilor cu boală simptomatică, rapid progresivă.
• Se recomandă creşterea progresivă a dozelor, de la 5 la 10-20 MU/zi I.M./S.C. de 3
ori pe săptămînă, timp de 12 săptămâni, urmată de o fază de menţinere cu doze mai
reduse; alte scheme de utilizare pot fi la fel de eficace.
Răspunsul terapeutic este lent, iar efectul maxim este observat după cel puţin 6 luni de
tratament. Mai multe studii au testat asocieri de IFN-α cu CHT, dar rezultatele nu au
indicat beneficii faţă de administrarea IFN-α singur. Toxicitatea include simptome
pseudogripale, depresie, mielosupresie (leucopenie), alterarea funcţiei hepatice [17].
532
În administrarea chimioterapiei (CHT) sistemice în SK epidemic, trebuie să se ţină cont
de existenţa unui status imunologic depreciat, care îi limitează utilizarea. Monoterapia a
înlocuit polichimioterapia în standarde, deoarece asigură o paliaţie mai bună, toxicitate
mai redusă şi simplitate crescută a administrării împreună cu terapia anti-retrovirală.
• Regimul de polichimioterapie includea doxorubicin, bleomicin vincristin (protocol
ABV) sau vinblastin. Ratele de răspuns (RR) variază între 28-84%, în funcţie de doza
de doxorubicin, dar dozele mai mari şi/sau tratamentul de lungă durată se asociază cu
o toxicitate inacceptabilă (mielosupresie).
• Doxorubicin, bleomicin, vinblastin, vincristin, etoposid au fost testate în monoterapia
SK, diferenţele între RR obţinute reflectând variaţiile de selecţie şi heterogenitatea
criteriilor utilizate, mai curând decât diferenţe semnificative în chimiosensibilitate.
• S-a demonstrat recent că cele două forme liposomale de antracicline, daunorubicin
(DaunoXome®) şi doxorubicin (Doxil®, Caelyx®) 20 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni,
sunt mai puţin toxice şi mai eficace (RR 58,7% vs. 23,3%) faţă de asocierea ABV (se
prelungeşte timpul de circulaţie [T1/2] şi creşte concentraţia intratumorală).
• Pe baza acestor studii, daunorubicin liposomal a fost recent aprobat ca tratament de
linia I în SK din SIDA, iar doxorubicin ca tratament de linia a II-a. Neutropenia este
cel mai important efect secundar al acestor agenţi [15,16,17,18].
• Paclitaxel 135 mg/m2 I.V. la fiecare 3 săptămâni sau 100 mg/m2 I.V. la fiecare 2
săptămâni a obţinut RR de 53-69% în studii de fază II; este rezervat pentru cazurile
particular severe, datorită toxicităţii mai mari decât a antraciclinelor liposomale.
Tratamentul sistemic: Terapia antiangiogenetică
Sunt în curs de investigaţie diferite molecule cu efecte antiangiogenetice, cum ar fi:
• Thalidomid – două studii de fază II sugerează activitate la unii pacienţi cu SK;
• Interleukina-12 (IL-12) – efect antiangiogenetic şi proprietăţi imunomodulatorii;
• COL-3 – inhibitor de matrix-metaloproteinază derivat din tetraciclină, cu efecte
antiangiogenetice şi antimetastatice;
• Bevacizumab (Avastin®) – anticorp monoclonal blocant al VEGF-R [5,11].
Sarcomul Kaposi „clasic”
SK clasice sunt în mod obişnuit forme limitate la piele, cu evoluţie indoloră. Deoarece
pacienţii prezintă o tendinţă crescută de a dezvolta o a doua malignitate, se va avea în
vedere o urmărire riguroasă.
Opţiunile standard pentru SK clasice cuprind:
Leziunile izolate
• Radioterapia (RT) cu radiaţii superficiale (de voltaj scăzut) – obţine controlul local în
100% din cazuri, dar frecvent apar recidive;
• RT externă cu energii înalte (electroni) – rezultate bune;
• Excizia chirurgicală sau alte modalităţi de tratament local (laser, crioterapie,
chimioterapie intralezională) – pot fi utile la unii pacienţi cu leziuni mici, superficiale
(recidive frecvente!) [12].
533
ALTE CANCERE
Leziunile extinse
• RT externă determină rezultate modeste; se recomandă numai în leziunile limitate la
regiunea genunchiului. Iradierea cu fascicule de electroni de energie înaltă determină
rezultate pe termen lung superioare.
• Chimioterapia sistemică a fost rareori utilizată în formele diseminate de SK (cu
afectare ganglionară şi/sau a tractului gastrointestinal). Mai mulţi autori au utilizat
monochimioterapia cu vinblastin 0.1 mg/kg în administrare săptămânală; aproape toţi
pacienţii prezintă rezultate bune până la excelente, dar în majoritatea cazurilor este
nevoie de cure prelungite mai mulţi ani pentru a menţine un răspuns parţial [13,14].
• S-a încercat şi administrarea intralezională de vincristin 0,25-0,50 mg, până la
dispariţia completă a leziunilor (sunt necesare mai multe administrări, datorită
incidenţei crescute a recidivei bolii în zonele netratate).
Sarcomul Kaposi survenit după tratamentul imunosupresiv
• Sistarea terapiei imunosupresive;
• RT numai pe leziunile limitate la piele;
• Mono- sau polichimioterapia.
Oportunitatea aplicării acestor terapii în sarcoamele Kaposi la pacienţii imunosupresaţi
este incertă [15].
Sarcomul Kaposi epidemic
Tratamentul SK epidemic poate determina dispariţia sau reducerea în dimensiuni a
leziunilor, şi astfel să îndepărteze disconfortul datorat edemului cronic, ulceraţiilor şi
simptomelor asociate tumorilor multiple cutanate, mucoase sau viscerale. Până în
prezent, nu există date care să demonstreze că tratamentul ameliorează supravieţuirea.
Strategia terapeutică în SK epidemic include:
• Tratamentul anti-retroviral;
• Chimioterapia sistemică (antracicline liposomale sau paclitaxel);
• Profilaxia infecţiilor oportuniste;
• Recunoaşterea rapidă şi tratamentul infecţiilor intercurente.
Boala recidivată
Prognosticul pentru SK tratate dar cu boala progresivă, recidivată sau recurentă este
foarte variabil. Decizia terapeutică depinde de numeroşi factori, majoritatea fiind
identificaţi în cercetarea clinică (SK clasic, tratamentul imunosupresiv sau SIDA), şi de
motive particulare. Pacienţii trebuie incluşi în studii clinice când este posibil [19].
Limfomul cerebral primitiv

EPIDEMIOLOGIE
Limfoamele cerebrale primitive (LCP) au fost considerate boli rare până în anii ’80,
când s-a înregistrat o creştere dramatică a incidenţei în asociere cu sindromul
imunodeficienţei dobândite (SIDA). LCP reprezintă aproximativ 96% din cazurile de
SIDA diagnosticate iniţial şi a doua leziune SNC ca frecvenţă la adulţii cu SIDA.
534
Reprezintă 15% din totalitatea limfoamelor HIV corelate şi circa 2% din totalitatea
pacienţilor cu infecţie HIV, acest procent crescând odată cu prelungirea supravieţuirii.
Limfomul cerebral primitiv survine relativ tardiv în cursul infecţiei HIV, o dată cu
reducerea nivelelor de limfocite CD4+ (valoare medie < 50/µL) [5].
HISTOLOGIE
Limfoamele HIV-induse sunt limfoame tip B agresive, cu celule mari, difuze, sau
imunoblastice. Spre deosebire de limfoamele sistemice, asociate numai în 30-50% din
cazurile cu infecţie cu virus Epstein-Barr (EBV), LCP SIDA-induse se asociază în
proporţie de 100% cu infecţia EBV, ceea ce sugerează rolul patogenic al EBV [20].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Diferenţele faţă de un proces infecţios cerebral (ex. neurotoxoplasmoza) sunt minime.
Pacienţii prezintă evidenţa bolii SIeDA, în stadiu avansat, cu simptome sistemice şi
debilităţi severe şi asociind frecvent semne şi simptome precum: cefaleea, deficitele
nervilor cranieni, deficitele neurologice nespecifice sau focale şi manifestările de tip
convulsiv. Alterarea statusului mental sau modificările de personalitate pot coexista cu
deficitele neurologice, sau pot constitui unica manifestare a bolii.
• Evaluarea computer tomografică (CT) evidenţiază leziuni ce captează substanţa de
contrast, care nu pot fi întotdeauna diferenţiate de alte formaţiuni tumorale ale SNC
(toxoplasmoza) la pacienţii cu SIDA.
• Examenul imagistic în rezonanţă magnetică nucleară (IRM) utilizând gadolinium
poate fi utilizat ca diagnostic iniţial, pentru diferenţierea LPC de toxoplasmoza
cerebrală sau leucoencefalopatia progresivă multifocală. Limfoamele tind să se
prezinte ca leziuni mari ce captează substanţa de contrast, în timp ce leziunile din
toxoplasmoza cerebrală tind să fie mai mici şi multiple, foarte frecvent cu inel
periferic [21].
• Utilizarea scannerelor cu emisie pozitronică (PET) a crescut capacitatea de a
diferenţia LPC de toxoplasmoză. Astfel, în timp ce LPC prezintă captare crescută a
substanţei de contrast (18FDG), leziunile de toxoplasmoză sunt metabolic inactive.
• Dozarea anticorpilor anti-toxoplasma este foarte utilă; dacă titrul IgG este sub 1:4,
toxoplasmoza este puţin probabilă. Pacienţii cu SIDA primesc adesea profilactic,
terapie antitoxoplasmică; în absenţa unui răspuns după 10-15 zile de tratament,
diagnosticul de limfom poate fi suspicionat cu mare probabilitate, dar va trebui
confirmat prin biopsie (obţinută în special pe cale stereotaxică).
• Puncţia lombară poate fi utilă în a detecta, în peste 23% din cazuri, celulele maligne
prezente în lichidul cefalorahidian (LCR).
• Evaluarea LCR pentru ADN-ul EBV poate fi un instrument util în diagnosticul
limfoamelor, deoarece EBV este prezent la toţi pacienţii cu LPC.
• În ciuda tuturor acestor evaluări, pentru majoritatea pacienţilor cu LPC este necesar
diagnosticul anatomo-patologic. LPC sunt frecvent identificate ca manifestări
terminale ale SIDA, sau la examenul necroptic [22].
535
ALTE CANCERE
Evoluţia clinică fără tratament a LPC la pacientul HIV pozitiv determină o rapidă
deteriorare a stării generale, cu deces la un interval mai mic de o lună, prin infecţii cu
oportunişti sau progresie tumorală.
Tratamentul optim nu este încă definit.
• Radioterapia (RT) singură a fost frecvent utilizată la aceşti pacienţi (DT 35-40 Gy),
cu o durată medie a supravieţuirii de numai 72-119 zile (mai lungă de 2-3 luni la
pacienţii tineri, cu un status mai bun de performanţă şi în absenţa infecţiilor
oportuniste). Majoritatea pacienţilor (75% din cazuri) răspund la tratament printr-o
ameliorare parţială a simptomelor neurologice.
• Tratamentul pacienţilor cu LPC este complicat de apariţia şi a altor infecţii SNC,
incluzând encefalita cu citomegalovirus (CMV) sau cu toxoplasma.
• Asocierea chimio- şi radioterapiei a condus la prelungirea supravieţuirii pacienţilor
cu LCP necorelate cu SIDA; absenţa studiilor prospective nu permite afirmaţia că o
asemenea ameliorare se poate obţine şi la pacienţii cu LPC şi infecţie HIV [23].
Boala Hodgkin
Boala Hodgkin (BH) reprezintă cea mai frecventă neoplazie la pacienţii cu infecţie HIV,
după sarcomul Kaposi şi LMNH, având o prezentare clinico-patologică atipică şi un
prognostic nefavorabil faţă de populaţia generală, în special în cazurile cu:
• sex masculin;
• sedii multiple afectate;
• histologie de celularitate mixtă (CM) sau depleţie limfocitară (DL) [11].
HISTOLOGIE
Varietatea histologică cea mai frecventă este cea cu celularitate mixtă (CM) (45-50%
din cazuri), ca şi cea cu depleţie limfocitară (DL) (circa 25% din cazuri, adesea asociată
creşterii celulelor stromale fibrohistiocitare).
Rezultatele unor analize de hibridizare in situ prin metoda Southern Blot au condus la
depistarea unei proteine membranare latente a EBV (LMP-1), demonstrând o asociere
aproape totală cu BH a acestui virus la subiecţii infectaţi HIV. În aceste cazuri, BH
survine la vârsta de 30 ani, cu celularitate mixtă şi se prezintă în stadii avansate [24].
DIAGNOSTIC
Debutul BH la seropozitivi poate fi confundat cu SIDA sau toxoplasmoză. În 80% din
cazuri, BH se prezintă în stadiu avansat de boală, cu simptome şi semne sistemice,
adesea dificil de diferenţiat de o altă neoplazie sau de infecţia HIV.
Într-o treime din cazuri, diagnosticul este stabilit în urma biopsiei ganglionare.
Interesarea extraganglionară (60%) este frecventă: măduvă osoasă (40%), ficat (30%),
splină (35%) şi alte localizări neobişnuite (5%). Adesea, BH prezintă o extensie atipică
(afectarea ganglionilor mediastino-hilari şi preponderenţa subtipului cu scleroză
nodulară).
La momentul diagnosticului, stadiul de imunodepresie se exprimă ca număr absolut de
limfocite CD4+ (valoare mediană 250/µL) şi progresia SIDA în 15% din cazuri.
536
• Tratamentul BH la pacienţii seropozitivi se bazează pe protocoalele chimioterapice
uzuale (ABVD sau EBVD), însă determină rezultate inferioare faţă de populaţia
generală (rate de răspuns de 50-80%).
• Deoarece SNC este rareori afectat, profilaxia SNCnu se recomandă de rutină.
Chimioterapia nu este bine tolerată, datorită toxicităţii hematologice şi infecţiilor
oportuniste, administrarea făcându-se adesea în doze mai reduse şi la intervale amânate.
Noile modalităţi terapeutice trebuie să ia în consideraţie asocierea concomitentă a
antibioterapiei pentru oportunişti, a factorilor de creştere hematopoietici şi a terapiei
antiretrovirale la chimioterapia citotoxică [25].
PROGNOSTIC
• Progresia bolii şi recidiva sunt mai frecvente în BH asociată cu SIDA.
• Supravieţuirea este strict dependentă de obţinerea unui control satisfăcător al infecţiei
HIV, supravieţuirea mediană la 1 an fiind de 50% faţă de aceea a populaţiei generale.
• Cauza de deces cea mai frecventă sunt infecţiile cu oportunişti asociate cu SIDA.
Alte tumori maligne la pacienţii HIV-pozitivi

La pacienţii seropozitivi HIV sunt raportate cazuri de tumori maligne diferite de cele
din SIDA. Creşterea recentă a incidenţei acestora reclamă observarea epidemiologică
atentă, înaintea formulării unei concluzii definitive privind asocierea lor cu infecţia
HIV. De asemenea, numărul tumorilor maligne diagnosticate la pacienţii cu SIDA
creşte o dată cu supravieţuirea acestora. Întregul spectru oncologic, în cursul infecţiei
HIV, poate fi în întregime schimbat, dacă subiecţii infectaţi cu virus supravieţuiesc
perioade suficient de lungi pentru a depăşi perioada de latenţă a acestor neoplazii [26].
• Se observă creşterea incidenţei tumorilor pielii, cavităţii nazale şi a celor ano-rectale
(frecvenţă crescută a displaziei epiteliale anale şi incidenţă x25-50 a carcinomului
epidermoid şi cloacogenic al anusului, la pacienţii seropozitivi homosexuali).
• Cancerele de col uterin se pot întâlni la 11-29% dintre femeile infectate HIV. Cele cu
valori ale celulelor CD4+ <500/mm3 prezintă un prognostic mai nefavorabil [11].
• Au fost descrise numeroase cazuri de tumori germinale ale testiculului.
• Este notabil intervalul lung de timp (circa 100 de luni) între transplantul de organ şi
dezvoltarea tumorilor solide, mult mai crescut decât cel necesar pentru dezvoltarea
unui sarcom Kaposi, sau a unui limfom [27].
Bibliografie
1. Safai B. Kaposi's sarcoma and acquired immunodeficiency syndrome. In: DeVita VT, Hellman S,
Rosenberg S, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven,
1997:295-318.
2. Gao SJ, Kingsley L, Li M, et al. KSHV antibodies among Americans, Italians and Ugandans with and
without Kaposi's sarcoma. Nat Med 1996;2(8):925-928.
3. Chang Y, Ziegler J, Wabinga H, et al. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus and Kaposi's sarcoma in
Africa. Uganda Kaposi's Sarcoma Study Group. Arch Intern Med 1996;156(2):202-204.
4. Safai B, Good RA. Kaposi's sarcoma: a review and recent developments. Clin Bull 1980;10(2):62-69.
5. Yarchoan R. AIDS-related malignancies. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg S, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005:2247-263
537
ALTE CANCERE
6. Misuyasu RT, Cooper JS. AIDS-related malignancies. Pazdur R, Coia LR, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. New York: CMP Oncology, 2004:615-641.
7. Dezube JB, Krown S, Yarchom R. AIDS-related Kaposi’s sarcoma: current treatments, future trends.
Oncology 2000;14(6):867-874.
8. Nasti G, Talamamini R, et al. AIDS-related Kaposi’s sarcoma: evaluation of potential new prognostic
factors and assessment of the AIDS Clinical Trial Group Staging System in the HAART era – The Italian
Cooperative Group on AIDS and Tumors and the Italian Cohort of Patients Naïve From Antiretrovirals. J
Clin Oncol 2003;21(15):2876-2882.
9. Krown SE, Metroka C, Wernz JC. Kaposi's sarcoma in the acquired immune deficiency syndrome: a
proposal for uniform evaluation, response, and staging criteria. AIDS Clinical Trials Group Oncology
Committee. J Clin Oncol 1989;7(9):1201-1207.
10. Krown SE, Testa MA, Huang J. AIDS-related Kaposi's sarcoma: prospective validation of the AIDS
Clinical Trials Group staging classification. AIDS Clinical Trials Group Oncology Committee. J Clin
Oncol 1997;15(9):3085-3092 .
11. Kumar PP, Little RF. Acquired immunodeficiency syndrome-related malignancies. In: Abraham J,
Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:403-421.
12. Whelan P, Scadden DT. Cancer in the immunosuppressed patient. In: Chang AE, ed. Oncology – an
evidence-based approach. New York: Springer, 2006:1680-1708.
13. Hamilton CR, Cummings BJ, Harwood AR. Radiotherapy of Kaposi's sarcoma. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1986;12(11):1931-1935.
14. Berson AM, Quivey JM, Harris JW, et al. Radiation therapy for AIDS-related Kaposi's sarcoma. Int J
15. Nisce LZ, Safai B, Poussin-Rosillo H. Once weekly total and subtotal skin electron beam therapy for
Kaposi's sarcoma. Cancer 1981;47(4):640-644.
16. Brenner DE. Liposomal encapsulation: making old and new drugs do new tricks. JNCI 1989;81(19):
1436-1438.
17. Solan AJ, Greenwald ES, Silvay O. Long-term complete remissions of Kaposi's sarcoma with vinblastine
therapy. Cancer 1981;47 (4):637-639.
18. Epstein JB, Lozada-Nur F, McLeod WA, et al. Oral Kaposi's sarcoma in acquired immunodeficiency
syndrome: review of management and report of the efficacy of intralesional vinblastine. Cancer 1989;
64(12):2424-2430.
19. Tucker SB, Winkelmann RK. Treatment of Kaposi sarcoma with vinblastine. Arch Dermatol 1976;
112(7):958-961.
20. Klein E, Schwartz RA, Laor Y, et al. Treatment of Kaposi's sarcoma with vinblastine. Cancer 1980;
45(3):427-431.
21. Odom RB, Goette DK. Treatment of cutaneous Kaposi's sarcoma with intralesional vincristine. Arch
Dermatol 1978;114(11):1693-1694.
22. Levine AM. Acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma. Blood 1992;80(1):8-20.
23. Gail MH, Pluda JM, Rabkin CS, et al. Projections of the incidence of non-Hodgkin's lymphoma related to
acquired immunodeficiency syndrome. JNCI 1991;83(10):695-701.
24. O'Neill BP, O'Fallon JR, Earle JD, et al. Primary central nervous system non-Hodgkin's lymphoma:
survival advantages with combined initial therapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;33(3):663-673.
25. Schultz C, Scott C, Sherman W, et al. Preirradiation chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin,
vincristine, and dexamethasone for primary CNS lymphomas: initial report of radiation therapy oncology
group protocol 88-06. J Clin Oncol 1996;14(2):556-564.
26. Pluda JM, Yarchoan R, Jaffe ES, et al. Development of non-Hodgkin lymphoma in a cohort of patients
with severe human immunodeficiency virus (HIV) infection on long-term antiretroviral therapy. Ann Int
Med 1990;113(4):276-282.
27. Brada M, Dearnaley D, Horwich A, et al. Management of primary cerebral lymphoma with initial
chemotherapy: preliminary results and comparison with patients treated with radiotherapy alone. Int J
28. Rabkin CS, Yellin F. Cancer incidence in a population with a high prevalence of infection with human
immunodeficiency virus type 1. J Nat Cancer Instit 1994;86(22):1711-1716.
29. Cote TR, Biggar RJ, Rosenberg PS, et al. Non-Hodgkin's lymphoma among people with AIDS:
incidence, presentation and public health burden. Int J Cancer 1997;73(5):645-650.
538
Leucemiile acute
XII. HEMOPATII MALIGNE

Cătălin Dănăilă, Angela Dăscălescu
Leucemiile acute
Leucemiile acute (LA) reprezintă un grup heterogen de proliferări maligne ale celulelor
stem pluri-/unipotente, caracterizate prin expansiunea clonală a unor celule imature care
şi-au pierdut capacitatea de diferenţiere şi proliferare [9,15].
EPIDEMIOLOGIE
Incidenţa LA variază între 1-6,5 cazuri/100000 locuitori/an.
• Leucemia acută limfoblastică (LAL) este mai frecventă la copii (cea mai des
diagnosticată neoplazie, x 4 ori faţă de LA non-limfoide) şi tineri (60% din cazuri la
vârste <20 ani). Incidenţa specifică vârstei este bimodală: primul vârf de incidenţă
apare între 2-4 ani, frecvenţa scade apoi în copilărie, adolescenţă, la adultul tânăr, şi
un al doilea vârf de incidenţă (mai mic: 1% din toate neoplaziile şi 20% din LA)
apare în decada a şasea de viaţă [2,9,15].
• LAM poate apărea la orice vârstă dar este mai obişnuită la adulţi, incidenţa crescând
cu înaintarea în vârstă (mediana vârstei la diagnostic este 64 ani). LAM reprezintă
mai puţin de 15% din leucemii la copilul <10 ani şi 20-25% din cazuri la copii între
10-15 ani. Incidenţa brută a LAM la adulţi în Europa este de aproximativ 5-8
cazuri/100.000 locuitori/an (80-85% dintre leucemii). Mortalitatea este de circa 4-6
cazuri/100.000 locuitori/an [9,15,16].
ETIOLOGIE
Majoritatea cazurilor de LA nu au o cauză bine definită. Au fost identificaţi o serie de
factori implicaţi în procesul de leucemogeneză:
• Factorii de mediu – expunerea la radiaţii, benzen şi citostatice (în special agenţii
alchilanţi şi inhibitorii de topoizomerază II).
• Evoluţia după o hemopatie clonală - în special LAM poate apare în evoluţia unor
boli clonale ale celulei stem hematopoietice ca: leucemia granulocitară cronică,
policitemia rubra vera, trombocitemia esenţială, osteomielofibroza idiopatică,
sindroamele mielodisplazice, hemoglobinuria paroxistică nocturnă [15].
• Virusurile – rol demonstrat la animale, iar pentru unele (ex. HTLV-1), şi pentru
organismul uman.
• Factorii congenitali şi familiali – agregarea familială a unor cazuri de LA şi alte
neoplazii hematologice, incidenţa crescută a LA la copiii cu deficite imunologice
congenitale sau unele instabilităţi cromozomiale [15].
Pentru majoritatea cazurilor cauza rămâne necunoscută şi cazurile sunt considerate
primitive. Pentru un număr mai restrâns de cazuri, apariţia LA se asociază unui context
bine definit, cum ar fi: evoluţia altor hemopatii, alte neoplazii hematologice sau
non-hematologice, sau alte afecţiuni ce au necesitat chimioterapie şi/sau radioterapie,
cazuri considerate secundare.
539
HEMOPATII MALIGNE
CLASIFICARE
Tipurile de LA se diferenţiază în funcţie de tipul celular proliferant, manifestările
clinice, evoluţie şi răspunsul terapeutic. Prima etapă a clasificării leucemiilor acute a
presupus diferenţierea între LA limfoblastice şi cele non-limfoblastice (mieloide).
Ulterior, s-a efectuat o caracterizare cât mai completă a diferitelor stadii de maturare,
atât pe linia limfoidă cât şi pe cea mieloidă. În acest scop, în afara analizei morfologice
a celulelor leucemice, s-au folosit tehnici citochimice, imunofenotipice, citogenetice, de
biologie moleculară.
CLASIFICAREA FAB
Clasificarea FAB descrie gradul de diferenţiere al celulei leucemice pe baza aspectului
morfologic. Pentru diagnosticul pozitiv şi precizarea subtipului, examenul medular este
indispensabil.
Diagnosticul de LA este stabilit în prezenţa celulelor blastice într-un procent > 30% din totalul
celulelor nucleate medulare.
Leucemiile acute limfoblastice
Clasificarea FAB recunoaşte 3 subtipuri de leucemii acute limfoblastice (LAL), definite
pe baza caracterelor morfologice ale celulelor leucemice (mărimea celulei, aspectul
cromatinei nucleare, forma nucleului, aspectul nucleolilor, cantitatea de citoplasmă)
[2,9].
• L1 – populaţie limfoblastică cvasiomogenă, cu celule mici (dublul dimensiunii
limfocitelor normale), cu un raport nucleo-citoplasmatic crescut. Reprezintă 80% din
LAL la copil şi doar 30% din cele ale adultului.
• L2 – populaţie celulară mai heterogenă ca dimensiuni şi aspect, cu celule mai mari ca
în L1; nucleu neregulat, cu cromatina mai heterogenă, unul sau mai mulţi nucleoli
proeminenţi. Reprezintă 67% din LAL la adult şi doar 18-20% din cazurile la copil.
• L3 (de tip Burkitt, cu celule similare celor din limfomul Burkitt) – celule mari, cu
nucleu regulat, cromatină fin granulară şi dispusă omogen, nucleoli mari; citoplasmă
moderat abundentă, intens bazofilă şi vacuolară. Este forma cea mai rară (sub 3% din
cazuri) şi cu prognosticul cel mai rezervat.
Leucemiile acute mieloblastice
Sistemul de clasificare FAB recunoaşte 8 subtipuri de leucemii acute mieloblastice
(LAM) sau non-limfoblastice.
• Mo (LAM fără maturaţie, 2-3% din cazuri) – populaţie blastică formată din
mieloblaşti mari, agranulari ce pot fi uneori confundaţi cu cei din LAL2.
Diagnosticul nu poate fi stabilit în microscopie optică (MO), ci doar pe baza
demonstrării prezenţei granulaţiilor citoplasmatice în microscopia electronică (ME),
a exprimării de către celulele blastice a unor antigene aparţinând liniei mieloide
(CD13, CD33, mieloperoxidaza), ca şi absenţa exprimării antigenelor specifice liniei
limfoide [2,7].
• M1 (LAM cu maturare minimă, 20% din cazuri) – populaţia blastică (80-90% din
celulele non-eritroide) este formată din mieloblaşti mari cu rare granulaţii azurofile
fine; în jumătate din cazuri sunt prezenţi corpii Auer. Diagnosticul este pozitiv dacă
>3-5% din celule reacţionează pozitiv pentru mieloperoxidază sau negru Sudan [2,7].
540
Leucemiile acute
• M2 (LAM cu maturare, 20-25% din cazuri) – circa 30-80% dintre celulele

non-eritroide sunt mieloblaşti bine diferenţiaţi, cu citoplasma bogată, cu număr
variabil de granulaţii azurofile; în 65% din cazuri sunt prezenţi corpii Auer, iar în
10% dintre celule maturaţia depăşeşte stadiul blastic. Reacţia pentru mieloperoxidază
este intens pozitivă, ca şi cea cu negru Sudan [2,7].
• M3 (LA promielocitară, 8-15% din cazuri) – populaţia mieloidă este dominată de
prezenţa promielocitelor (patologice), celule mari cu nucleu rotund sau ancoşat,
citoplasma abundentă cu numeroase granulaţii azurofile, mai mari ca cele normale,
cu corpi Auer aşezaţi în snopi, mascând adesea nucleul. Reacţia mieloperoxidazică
este foarte intensă.
• Există şi o variantă microgranulară (20-25% din M3) – celule cu nucleu neregulat,
lobulat, reniform sau similar celui monocitar; citoplasma conţine granulaţii fine. Deşi
confundabilă cu M5, analizele citogenetice, citochimice şi ultrastructurale permit
încadrarea acestei forme în M3 [2,7].
• M4 (LA mielomonocitară, 20-25% din cazuri) – în măduvă sunt prezenţi precursori
ai liniilor granulocitare şi monocitare în proporţii variabile, fiecare linie reprezentând
>20%, dar nu >80% din celulele nucleate. Mieloblaştii conţin corpi Auer.
Monoblaştii sunt celule mai mari decât mieloblaştii, cu nucleu rotund/ovalar, cu
cromatina fin dispersată, nucleoli evidenţi, citoplasma este abundentă, cu granulaţii
azurofile. Există un număr crescut de monocite şi promonocite în sânge. Diagnosticul
este completat de citochimie, cu reacţii pentru mieloperoxidază şi esteraze specifice
şi nespecifice [2,7].
• M5 (LA monoblastică, 5% din cazuri) – monoblaştii, promonocitele şi monocitele
reprezintă 80% din celulele non-eritroide. Reacţia pentru mieloperoxidază este
negativă, cea pentru esteraza nespecifică fiind intens pozitivă. Există două variante:
− M5a – 80% din celulele monocitare sunt monoblaşti, cu nucleu cu cromatina fin granulară
şi citoplasmă abundentă, bazofilă, agranulară.
− M5b – monoblaştii sunt în număr mai redus, iar 20% dintre celule prezintă maturaţie,
având nuclei plicaturaţi, citoplasma albastră-cenuşie şi granulaţii fine [2].
• M6 (eritroleucemia acută, 5% din cazuri) – precursorii eritrocitari reprezintă >50%
din celulele nucleate medulare, fiind caracterizaţi prin modificări megaloblastice şi
anomalii nucleare, similare celor din mielodisplazii. Peste 20% din celulele nucleate
sunt mieloblaşti (sub această cifră, se consideră a fi un sindrom mielodisplazic).
Corpii Auer pot fi întâlniţi în 2/3 din cazuri. Citochimic, eritroblaştii sunt pozitivi
pentru PAS şi esterază.
• Este descrisă şi o formă de eritroleucemie pură, fără prezenţa de mieloblaşti în
măduva osoasă [2].
• M7 (LA megakariocitară, 1 % din cazuri) – numeroşi megakarioblaşti cu stadii
diferite de diferenţiere: forme nediferenţiate, mai mici, cu nucleu cu cromatina densă,
omogenă şi nucleoli greu vizibili, cu citoplasma redusă, sau forme diferenţiate, mai
mari, cu cromatina fin granulară, citoplasma abundentă cu granulaţii azurofile. Se
asociază cu creşterea fibrelor de reticulină, ceea ce face adesea dificilă puncţia
medulară. În general, diagnosticul este dat de examenele citochimice, imuno-
fenotipice (prezenţa markerilor specifici) şi ultrastructurale (prezenţa peroxidazei
plachetare) [2].
541
HEMOPATII MALIGNE
CLASIFICAREA IMUNOLOGICĂ
Permite diferenţierea – în funcţie de markerii antigenici exprimaţi pe suprafaţa sau în
citoplasma blaştilor – între LAL şi LAM, şi identifică diferite subtipuri corespunzătoare
stadiilor de diferenţiere celulară [1,7].
TABEL 12-1. Markerii imunofenotipici de lineaj celular (subclasificarea LAL) [7]

Citoplasmă Markeri pozitivi Markeri negativi
Linia T
TI (protimocite) CD3 CD7 Alţi markeri T
TII(timocite imature) CD3 CD7,CD2,CD5 CD1,CD3
TIII (Tcortical) CD3 CD1a CD3
TIV (Tmatur) CD3 CD3 CD1
Linia B
BI (pro-B) CD79a CD19,CD22 CD10,cµ, sIg
BII(pre-B) CD79a CD19,CD22,CD10 cµ, sIg
BIII (pre-B tranziţional) CD79a CD19,CD22, cµ sIg
BIV (B matur) CD79a CD19, CD22,sIg
Linia mieloidă MPO CD13,CD33,Cd117,CD65s,
CD64,CD14,CD15
Linia megakariocitară CD61,CD41,CD42
Linia eritroidă CD36,glicoforina A
Fără fidelitate de lineaj CD9,DR,CD38,TdT
Leucemia acută bifenotipică

Înainte de introducerea imunofenotipajului, aproximativ 15-20% din cazurile de LA nu
puteau fi încadrate ca aparţinând liniei limfoide sau mieloide, fiind etichetate ca LA
nediferenţiate. Există însă tipuri de LA în care celulele blastice au caractere aparţinând
ambelor linii celulare, mieloidă şi limfoidă (LA bifenotipice). În prezent, există criterii
de diagnostic ale acestui subtip, exprimate de un scor diagnostic (EGIL) [15].
TABEL 12-2. Scorul EGIL pentru diagnosticul LA bifenotipice [15]

LA bifenotipică*
Scor Linie B Linie T Linie mieloidă
2 CD79a**,cyIgM,cyCD22 sCD3,cyCD3,TCRα/β MPO,(lizozim)
1 CD10,CD19,CD20 CD2,CD5,CD8,CD10 CD117,CD13,CD33,CD65
0.5 Tdt,CD24 Tdt,CD7,CD1a CD14,CD15,CD64
LA nediferenţiată
CD34+,HLA+DR+,CD38+,CD7+
*LA bifenotipică este caracterizată de un scor >2 pentru lineajul mieloid şi >1 pentru lineajul mieloid.
**CD79a poate fi exprimat în unele cazuri de leucemie/limfomT
CLASIFICAREA CITOGENETICĂ ŞI MOLECULARĂ (OMS)

Tehnicile convenţionale, ce folosesc bandarea cromozomilor, reprezintă „standardul de
aur” al examenului citogenetic în LA, acesta oferind cele mai importante informaţii
prognostice, atât în LAM cât şi în LAL.
Studiile de biologie moleculară au identificat noi factori de prognostic şi noi subtipuri.
Identificarea profilului expresiei genice a LA defineşte noi categorii prognostice [15].
542
Leucemiile acute
Leucemiile acute mieloblastice
Anomaliile cromosomiale clonale sunt detectabile în aproximativ 70% din cazurile de
leucemii acute mieloblastice (LAM).
În tabelul de mai jos sunt prezentate cele mai frecvente anomalii cromosomiale, alături
de genele implicate în anomalie şi de asocierea cu particularităţi morfologice. Această
frecvenţă a fost determinată pe 1.311 pacienţi diagnosticaţi de novo cu LAM, înrolaţi
într-un studiu CALGB (Cancer And Leukemia Group B) [15]
TABEL 12-3. Anomaliile cromosomiale frecvente în LAM [15]

Anomalie citogenetică Gene implicate Asociere morfologică Incidenţă
Translocaţii-inversiuni
2
t(8;21)(q22;q22) RUNX1/CBFA2T1 M cu corpi Auer 6%
inv(16)(p13;q22)sau CBFB/MYH11 M4 Eo 7%
t(16;16)(p13;q22)
t(15;17)(q22;q11-21) PML/RARA M3/M3v 7%
t(9;11)(p22;q23) MLL/AF9 M5 2%
t(6,11)(q27;q23) MLL/AF6 M4 şi M5 1%
inv(3)(q21);q26)sau EVI1/RPN1 M1, M4, M6, M7? 1%
2
t(3;3)(q21;q26) DEK/CAN M , M4 1%
t(6;9)(p23 ;q34)
Anomalii structurale
2
+8 M , M4, M5 9%
-7/7q- Orice FAB 7%
-5/5q- Orice FAB 7%
-17/17p- P53 Orice FAB 5%
-20/20q- Orice FAB 3%
9q- Orice FAB 3%
+22 M4,M4Eo 3%
+21 Orice FAB 2%
+13 Mo, M1 2%
2
+11 MLL duplicaţia parţială M1, M 2%
tandem aMLL
Cariotip complex 10%

≥3 anomalii cromosomiale în absenţa t(8;21), inv(16)/t(16;16), t(15;17) sau t(9;11)
Cariotip normal 44%
Sistemul de clasificare şi diagnostic al LAM implementat de OMS diferă semnificativ

de sistemul FAB prin:
• reducerea procentului de blaşti medulari ce separă sindromul mielodisplazic de
LAM, de la 30% la 20%;
• luarea în consideraţie a cazurilor precedate de sindroame mielodisplazice sau
mieloproliferative cronice;
• crearea de noi categorii definite de anomaliile citogenetice neîntâmplătoare sau
anomaliile moleculare echivalente – t(8;21), t(15;17), inv(16)/t(16;16), t(v;11q23);
• luarea în consideraţie a displaziei multilineare, cu/fără afectare medulară precedentă
• includerea în clasificare a terapiei citotoxice precedente;
• introducerea de noi subtipuri morfologice [3].
543
HEMOPATII MALIGNE
Clasificarea OMS a LAM recunoaşte următoarele subtipuri:
• LAM cu anomalii citogenetice recurente:
− LAM cu t(8;21)(q22;q22) şi AML1(RUNX1)/ETO(CBFA2T1);
− LAM cu eozinofile medulare anormale şi inv(16)(p13;q22) sau t(16;16)(p13;q22);
− Leucemia acută promielocitară cu t(15;17)(q22;q11-21) (PML/RARA) şi variante;
− Leucemia acută mieloblastică cu anomali ce implică 11q23 (MLL).
• LAM cu displazie multilineară:
− Precedată de sindrom mielodisplazic/mieloproliferativ;
− Fără sindrom mielodisplazic/mieloproliferativ în antecedente, dar cu displazie în >50%
din celulele a două sau mai multe linii mieloide.
• LAM şi sindromul mielodisplazic legat de terapie:
− Tipul legat de agenţi alkilanţi/radiaţii;
− Tipul legat de inhibitorii de topoizomerază II (unele pot fi limfoide);
− Alte tipuri.
• LAM neclasificată în alt fel:
− LAM cu diferenţiere minimă (Mo);
− LAM fără maturare (M1);
− LAM cu maturare (M2);
− Leucemia acută mielomonocitară (M4);
− Leucemia acută monoblastică şi monocitică (M5);
− Leucemia acută eritroidă (eriroidă/mieloidă şi eritroleucemia pură) (M6);
− Leucemia acută megakariblastică (M7);
− Leucemia acută bazofilică;
− Panmieloza acută cu mielofibroză;
− Sarcomul mieloid.
• Leucemia acută cu lineaj ambiguu:
− Leucemia acută nediferenţiată;
− Leucemia acută bilineară.
• Leucemia acută bifenotipică [3,15].
Leucemiile acute limfoblastice
Anomaliile cromosomiale alături de genele implicate la pacienţii cu leucemie acută
limfoblastică (LAL) sunt prezentate în tabelul de mai jos:
TABEL 12-4. Anomalii cromosomiale frecvente în LAL [15]

Anomalia Gena implicată
Leucemia acută limfoblastică de linie B
LAL B matur
t(8;14)(q24;q32) MYC/IGH
t(2;8)(p12;q24) MYC/IGK
t(8;22)(q24;q11) MYC/IGL
LAL cu cel B precursoare

t(9;22)(q34;q11.2) BCR/ABL
t(12;21)(p13;q22) ETV6/RUNX1
t(4;11)(q21;q23) MLL/AF4
t(1;19)(q23;p13.3)/der(19) E2A/PBX1
t(1;19)(q23;p13.3)
t(11;19)(q23;p13.3) MLL/ENL
544
Leucemiile acute
Anomalia Gena implicată
Leucemia acută limfoblastică de linie T
t(5;14)(q35;q32) Supraexpresia TLX3(HOX11L2)
t(11;14)(p15;q11) LMO1(RBTN1)TCRD
t(11;14)(p13;q11) LMO2/TCRD
t(10;14)(q24;q11) TLX1(HOX11)/TCRD
t(7;10)(q35;q24) TLX1(HOX11)/TCRB
t(7;19)(q35;p13) TCRB/LYL1
DIAGNOSTIC
Diagnosticul leucemiei acute limfoblastice
Examen clinic
Semnele şi simptomele prezente la pacienţii cu LAL sunt expresia creşterii necontrolate
a celulelor leucemice în măduva osoasă, organele limfoide sau la nivelul altor
determinări extramedulare [2,9,15].
Debutul bolii poate fi insidios sau acut, uneori LAL fiind descoperită întâmplător.
Simptomele pot apărea cu câteva zile până la câteva luni înaintea diagnosticului, dar
sunt nespecifice (diagnosticul este uneori tardiv sau neclar).
• Semne şi simptome generale:
− Febra (50%) este de obicei indusă de citokinele pirogene eliminate de celulele leucemice
(IL-1, IL-6, TNF) sau de origine infecţioasă (30%).
• Semne şi simptome datorate insuficienţei medulare:
− Astenia este o manifestare frecventă a anemiei la diagnostic. La pacienţii vârstnici anemia
se poate manifesta prin dispnee, dureri anginoase, ameţeli.
• Semne şi simptome datorate proliferării leucemice (sindromul tumoral):
− Durerile osoase, artralgiile sau impotenţa funcţională (20-30%, mai rare la adulţi) se
explică prin infiltrarea periostală/osoasă/articulară sau expansiunea medulară datorată
proliferării leucemice. O parte dintre pacienţi pot avea necroză medulară manifestă (dureri
osoase intense şi sensibilitate la palpare, febră şi valori crescute ale LDH).
− Simptome mai rare sunt cefaleea, vărsăturile, oligo-/anuria. Rar, pacienţii pot prezenta
infecţii severe şi hemoragii masive potenţial fatale (intracraniene etc.).
− La nivelul tegumentelor se observă paloare, erupţie purpurică de tip peteşial, echimoze.
− La palpare se remarcă sensibilitate la compresiunea sternului sau a metafizelor osoase
datorată infiltrării leucemice periostale.
− Organomegaliile (hepato-/splenomegalie [50-60%], adenopatii [10-20%]) sunt cele mai
frecvente determinări extramedulare, mult mai pronunţate la copii decât la adulţi. Masa
tumorală mediastinală (7-10% din copii şi 15% din adulţi, în special cei cu LAL-T) se
poate manifesta prin sindrom de compresiune mediastinală (tuse, dispnee, ortopnee,
stridor, disfagie, cianoză, edem facial, hipertensiune intracraniană, sincopă).
− Infiltrarea leucemică la nivelul SNC (3% la copii, 10% la adulţi) este de obicei
asimptomatică sau se poate asocia cu pareza nervilor cranieni (mai ales nervul facial).
Compresiunea măduvei spinării (rară) reprezintă o urgenţă terapeutică pentru a evita
instalarea leziunilor ireversibile neurologice.
− Examinarea oftamologică poate evidenţia edem papilar, infiltrarea leucemică a nervului
optic, retinei, irisului, corneei, conjunctivei; rar, infiltrarea orbitei poate duce la proptoză.
− Mărirea de volum asimptomatică a scrotului poate fi semnul infiltrării testiculare (1-2%
dintre pacienţi, în special copii, cei cu LAL-T şi hiperleucocitoză) sau a hidrocelului
datorat obstrucţiei limfatice.
545
HEMOPATII MALIGNE
− Alte manifestări rare includ nodulii subcutanaţi, mărirea de volum a glandelor salivare
(sindromul Mikulicz), priapismul (datorat leucostazei în copul cavernos şi venele dorsale).
La copii poate apare o infiltrare amigdaliană, adenoidiană, apendiculară sau a ganglionilor
mezenterici, putându-se ajunge la intervenţie chirurgicală înaintea diagnosticării
leucemiei [2].
► Hemograma
• hiperleucocitoza (60%; GA>10.000/mm3 la <20% din cazuri) cu predominanţa
celulelor blastice; prezenţa celulelor blastice şi a celor mature, fără elementele
intermediare de maturare, creează aspectul de „hiatus leucemic”
• semne de insuficienţă medulară: anemie normocromă normocitară aregenerativă,
neutropenie, trombopenie;
• hipereozinofilie, chiar cu câteva luni înaintea diagnosticului de LAL:
− Unii pacienţi, în principal cei de sex masculin ce asociază t(5;14)(q31;q32), pot să
prezinte manifestările clinice ale sindromului hipereozinofilic (febră, tuse, wheezing,
insuficienţă cardiacă congestivă) [2].
• uneori tablou de pancitopenie cu rare celule leucemice, sau chiar absenţa acestora
(forme hipo- sau aleucemice); alteori citopenie izolată.
► Mielograma
Este indicată pentru precizarea diagnosticului pozitiv şi de subtip, utilizând toate
metodele semnalate mai sus (morfologică, citochimică, imunologică, citogenetică):
• măduvă bogată, hipercelulară, compusă în special din celule blastice (≥25%, uneori
>80-85%), cu diminuarea netă a liniilor celulare normale.
► Alte investigaţii
• evaluare pentru CID – apare mai frecvent la pacienţii cu LAL pre-B ce asociază
t(17;19)(q22;p13), sau la cei cu alte coagulopatii (mai rare decât în LAM)
• dozarea LDH, vitaminei B12, transcobalaminei – crescute datorită turn-over-ului
crescut al celulelor leucemice (creşterea LDH corespunde unei mase tumorale mari şi
este un factor de prognostic negativ);
• ionograma urinară, ureea, creatinina, calcemia, fosforemia, magneziemia, uricemia şi
uricozuria;
• transaminazele – crescute (10-20% din pacienţi);
• imunoglobulinele serice (mai ales IgA şi IgM) – uşor scăzute;
• bilanţul bacteriologic;
• puncţia lombară sistematică (este obligatorie în toate cazurile de LAL pentru
depistarea unei eventuale infiltrări neuro-meningee ce poate fi prezentă chiar în lipsa
unor manifestări clinice neurologice).
Este importantă puncţionarea atraumatică, pentru a evita contaminarea LCR cu celulele blastice
din sângele periferic !
• radiografia toracică (masă tumorală în mediastinul anterior ± revărsat pleural în 5-
10% din cazuri, în special în LAL- T);
• radiografii osoase (linii radio-transparente transversale situate la nivel metafizar, în
apropierea zonelor de creştere sau la extremitatea oaselor lungi ale membrelor,
osteoporoză difuză, leziuni osteolitice corticale şi trabeculare – 50% dintre pacienţi)
[2,9,15].
546
Leucemiile acute
DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
• adenopatii febrile/limfocitoze reactive: mononucleoza infecţioasă, toxoplasmoza,
infecţia cu citomegalovirus, bruceloza;
• artrita reumatoidă juvenilă, lupusul eritematos sistemic;
• tumori solide cu metastaze medulare;
• aplazii medulare (în formele cu pancitopenie);
• purpura trombocitopenică idiopatică;
• LAM puţin diferenţiate (mai ales formele Mo şi M7) – necesită imunofenotipare;
• LAL secundare transformării LMC sau unui SMD;
• LMNH cu celule din manta (varianta blastică), LMNH hepato-splenic cu celule T γ/δ
– necesită imunofenotipare;
• hematogoniile (celule progenitoare limfoide din măduva osoasă) – prezente în număr
crescut la copil, dar şi la adult, mai ales în măduva care regenerează după CHT; nu
pot fi diferenţiate (morfologic) de limfoblaşti, dar în general celulele leucemice
reziduale tind să se aşeze în grămezi (>5 celule), în timp ce hematogoniile sunt
dispersate şi nu exprimă markeri aberanţi (CD7, CD13, CD33) [2,9,15].
FORME CLINICE
• LAL pre-pre B (CD10–,cIg–,sIgµ–):
− prezentă la copil şi la adult, se manifestă în general cu hiperleucitoză, infiltrare SNC,
rearanjamente ale genei MLL; prognostic prost.
• LAL comună (LAL cu celule pre-B precoce; CD10+, cIg–, sIgµ–):
− 2/3 din formele la copil şi mai rară la adulţi, asociază hiperploidie, număr scăzut de
globule albe; prognosticul cel mai bun.
• LAL pre-B (CD10+/–,cIg+, sIgµ–):
− 20% din LAL la copil, mai frecventă la rasa neagră, asociază frecvent t(1;19),
hiperleucocitoză, recidive frecvente medulare / în SNC; durată de supravieţuire redusă dar
prognostic ameliorat prin chimioterapie intensivă.
• LAL cu celule B mature (tip Burkitt):
− formă rară (1-2%) cu aspect citologic particular (L3), mai frecventă la tineri, asociază
t(8;14), afectare extramedulară (abdomen, rinichi, SNC); răspunsul terapeutic la
tratamentul standard pentru LAL este redus, dar răspunde favorabil la noile terapii
agresive, pentru limfoamele Burkitt [1].
• LAL-T:
− 10-15%, mai frecventă la sexul masculin şi adulţii tineri, se prezintă ca formă
hiperleucocitară şi tumorală (masă mediastinală în 50-60% din cazuri) şi atingerea SNC;9.
• LAL pro-T (CD34+, CD8–, CD4–, CD3–, CD10–):
− expresie înaltă a genelor BCL şi LYL1; prognostic nefavorabil [9].
• LAL pre-T (CD8+, CD4+, CD1+, CD10+, CD3+low):
− 30% din LAL-T la adult şi 10% la copil, expresie crescută a genei HOX11; prognostic
favorabil [9].
• LAL-T corticale (CD8+, CD4+, CD3+high, CD2+, CD10–):
− expresia moleculelor anti-apoptotice BCL2A1, cu prognostic nefavorabil [9].
• LA mixte (cu dublă populaţie limfo- şi mieloblastică sau cu celule cu fenotip mixt):
− 10-15% din cazuri la copil şi 30% la adult; prognostic mai sever.
547
HEMOPATII MALIGNE
• LAL secundare unei LMC;

• LAL cu cromosom Philadelphia:
− mai puţin frecvente la copil (2-6%) decât la adult, se asociază cu hiperleucocitoză, număr
crescut de blaşti circulanţi şi de trombocite; prezenţa crs Ph1 se asociază cu un prognostic
rezervat, impunând o terapie mai agresivă [2,9,15].
Diagnosticul leucemiei acute mieloblastice
Examen clinic
• Semne şi simptome generale:
− alterarea stării generale, febră sau subfebrilităţi fără context infecţios evident (datorită
proliferatului leucemic), transpiraţii, inapetenţă, scădere în greutate, dureri osoase.
• Semne şi simptome datorate insuficienţei medulare:
− Sindrom anemic (paloare, astenie, ameţeli, dispnee, palpitaţii, tahicardie);
− Sindrom infecţios (angină ulcero-necrotică, infecţii diverse şi frecvente, febră);
− Sindrom hemoragic (hemoragii cutanate şi mucoase).
• Semne şi simptome datorate proliferării leucemice (sindromul tumoral):
− hipertrofie gingivală dureroasă (în special în formele M4 şi M5);
− hepato-/splenomegalie moderată (5 cm sub rebord); splenomegalia masivă sugerează
transformarea unui sindrom mieloproliferativ cronic;
− adenopatiile (rare faţă de LAL, prezente mai ales în formele M4, M5) pot atinge un volum
tumoral impresionant (diagnostic diferenţial cu LMNH sau BH);
− hematodermia sau leucemia cutis (14% din cazuri, mai ales în formele monocitare) –
infiltraţii blastice dermo-epidermice, sub formă de leziuni nodulare violacee, nedureroase;
se asociază adesea cu alte infiltraţii extramedulare;
− sindromul Sweet (dermatoza acută neutrofilică) – sindrom cutanat paraneoplazic (plăci şi
noduli dureroşi în special la nivelul extremităţilor) care poate uneori precede diagnosticul
cu câteva luni; apare frecvent în LA monocitară, prin stimularea de către factorii de
creştere leucemici (IL-1, IL-6, G-CSF) a celulelor epidermice şi dermice, cu acumularea
locală de neutrofile, şi răspunde la tratamentul cortizonic;
− sarcomul granulocitar (cloromul) – tumoră unică cu localizare predominant orbitară şi în
sinusurile paranazale, dar şi în tubul digestiv, aparatul genito-urinar, sâni, mediastin,
pleură, peritoneu; frecvent (4-12%) în formele M1, M2, se asociază cu prognostic negativ
− infiltrarea SNC (mai rară ca în LAL; mai frecventă la vârste tinere, în formele cu
hiperleucocitoză şi în cele cu componentă monocitară) – asimptomatică sau manifestă:
paralizii de nervi cranieni sau masă expansivă intracraniană (cefalee, greţuri, vărsături,
letargie, iritabilitate, tulburări vizuale);
− leucocitoză extremă (GA>200.000/mm3) asociată cu hiper-vâscozitate, leucostază şi
hemoragie cerebrală;
− tiflită (dureri intense în fosa iliacă dreaptă, ce pot mima o apendicită) [2,9,14,15].
► Hemograma
• hiperleucocitoză (>50% din cazuri) cu predominanţa celulelor blastice cu granulaţii
şi corpi Auer, la care se asociază pancitopenie pe liniile normale (anemie
normocromă normocitară aregenerativă, neutropenie, trombopenie); uneori forme
hipo- sau aleucemice sau anomalii moderate (monocitopenii izolate)
− numărul GA poate varia de la 1000/mm3 la peste 200.000/mm3, majoritatea pacienţilor
având între 5.000-30.000 GA/mm3 la diagnostic
548
Leucemiile acute
► Mielograma
• măduvă bogată în care predomină (≥30% dintre celulele nucleate) celulele
leucemice tinere, cu nucleu nucleolat, raport nucleo-citoplasmatic ridicat, granulaţii
azurofile şi corpi Auer (mai ales în formel M1, M2, M3, M4); liniile celulare
normale sunt aproape absente; caracterul mieloid este dat de prezenţa granulaţiilor
şi pozitivitatea reacţiei mieloperoxidazice;
• se poate identifica seria eritroblastică sau granulocitară cu aspect displazic
(semnificaţie prognostică controversată în LA de novo – displazia trilineară pare a
indica prognostic negativ, dar este greu de precizat dacă este un factor independent).
► Biopsia osteo-medulară
• este, în principiu, necesară la toţi pacienţii cu LAM – apreciază celularitatea
medulară, numărul de megacariocite, fibroza reticulinică şi este singura manevră
diagnostică în cazul puncţiei albe – dar nu este indicată în mod curent.
► Alte investigaţii
• lizozim sangvin şi medular crescut (M4 şi M5) – poate leza tubii renali proximali
determinând hipopotasemie;
• LDH şi acid uric crescute (proliferare celulară crescută);
• bilanţul hemostazei poate evidenţia un tablou de CID (constant în M3 şi frecvent în
M5), fie la debut, fie precipitat de CHT de inducţie – datorită eliberării din
granulaţiile blaştilor a unor procoagulanţi de tip factor tisular;
• ionogramă (hipokaliemie, hipercalcemie), uricemie şi uricozurie (crescute), uree şi
creatinina (alterate în sindromul de liză blastică);
• bilanţ bacteriologic;
• radiografie toracică (focar infecţios, plămân hiperleucocitar) [2,9,14,15].
TABEL 12-5. Teste minimale de laborator recomandate pentru diagnosticul LAM [3]
Aspirat medular şi biopsie osteo-medulară

Imunofenotipare
CD3, CD7, CD13, CD14, CD33, CD34, CD64, CD117 , cyMPO, HLA-DR
Citochimie
mieloperoxidază sau negru Sudan, esteraze
Citogenetică
RT-PCR pentru AML1-ETO, CBFB-MYH11 în formele non-promielocitare
RT-PCR pentru PML-RARA în formele promielocitare
FISH (cazuri selecţionate)
PROGNOSTIC
Prognosticul leucemiei acute limfoblastice
Aprecierea prognosticului unui caz este esenţială în stabilirea atitudinii terapeutice.
Două criterii sunt definitorii în evaluarea prognosticului: obţinerea remisiunii complete
şi durata acesteia. Au fost identificaţi o serie de factori prognostici esenţiali în LAL
(Tabel 6), însă răspunsul terapeutic rămâne elementul prognostic principal. Expresia
markerilor mieloizi la nivelul blaştilor din LAL este considerată un factor de prognostic
negativ, în special la adulţi [5,6,9,15].
549
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-6. Factori de prognostic negativ la pacienţii cu LAL [6]
Caracteristici clinice
Adulţi Copii
Vârsta >60 ani (>50 ani) Vârsta <1 an sau >9 ani
3 3
GA >30.000/mm (pacienţi cu LAL-B) GA >50.000/mm
Imunofenotipare
Pro-T (lineaj T, CD1a–, sCD3–)
T matur (lineaj T, CD1a–, s CD3+)
Pro-B (lineaj B, CD10–)
Citogenetică
t(9;22)/BCR-ABL (crs Ph1) t(9;22)
t(4;11)/ALL1-AF4 t(4;11) sau alte anomalii 11q23
Hipoploidia (<45 cromosomi)
Răspuns terapeutic
Remisiune completă (RC) la >3-4 săptămâni Fără răspuns după 7-14 zile de terapie de inducţie
Boală minimă reziduală* prezentă Fără RC după 28 zile
Nivele crescute de boală minimă reziduală
Terapie cortizonică prelungită
(înaintea diagnosticării LAL)
Răspuns nefavorabil la terapie cu prednison 7 zile
(după diagnosticarea LAL)
*Boala minimă reziduală (minimal residual disease, MRD): cuantificarea celulelor leucemice prin citometrie de flux
sau prin identificarea PCR a markerilor moleculari clonali; pacienţii cu remisiune imunologică sau moleculară au
<0.01% blaşti, obţinerea acestui răspuns la 6 săptămâni de la începerea tratamentului de inducţie fiind un factor
de prognostic pozitiv.
Pozitivitatea bolii minime reziduale presupune prognostic negativ, şi în funcţie de aceasta se poate realiza
stratificarea riscului – pacienţii cu MRD<10-4 în orice moment după inducţie sunt consideraţi cu risc scăzut, iar cei
cu MRD>10-4 sunt consideraţi cu risc înalt.
În funcţie de aceşti factori de prognostic s-a stabilit o stratificare a riscului de recădere

care permite alegerea strategiei terapeutice, orientând eventual spre o abordare mai
agresivă (includerea unei grefe de celule stem etc.) [9]:
LAL cu risc scăzut
• GA<30.000/mm3
• Intervalul de obţinere a RC <4 săptămâni
• Alte forme decât pro-B şi t(4;11)
• LAL-T – timocite corticale
LAL cu risc crescut
• GA >30.000/mm3
• Intervalul de obţinere a RC> 4 săptămâni
• LAL pro-B şi t(4;11)
• LAL pro-T şi T matur
LAL cu risc foarte crescut
• LAL Ph1+/BCR-ABL pozitiv
• LAL-B matur
550
Leucemiile acute
Prognosticul leucemiei acute mieloblastice
În absenţa oricărui tratament, evoluţia pacienţilor cu LAM este sistematic letală.
Obţinerea remisiunii sub tratament este esenţială pentru evoluţia ulterioară a pacienţilor.
Studiile efectuate au evidenţiat existenţa unor factori prognostici şi predictivi care pot
influenţa negativ răspunsul terapeutic şi durata acestuia [3,9,15]:
Factori legaţi de pacient:
• vârsta >50 ani şi <2 ani;
• patologii asociate – procentaj crescut de decese în timpul tratamentului de inducţie;
• statusul de performanţă ECOG/Zubrod 3-4.
Factori legaţi de caracteristici ale LAM:
• formele secundare vs. cele de novo;
• formele citologice Mo, M5, M6, M7, M3 varianta microgranulară;
• imunofenotiparea: prezenţa CD34, CD15 sau absenţa CD13, CD14;
• cariotipul medular – factor prognostic foarte important (alături de vârstă):
− prognostic bun: t(8;21), t(15;17), inv(16), t(16;16)
− prognostic intermediar: pacienţii ce nu se încadrează în prognostic bun sau rezervat
− prognostic rezervat: del11q23, t(9;22), anomalii de număr (trisomia 8, monosomia 7),
deleţii braţ lung crs 7 şi 5, deleţii / inversiuni crs 3, t(6;9);
• statusul FLT3;
• mutaţiile în gena ce codifică nucleofosmina (NPM1);
• supraexpresia genelor WT1, BAALC, EVI1 şi ERG;
• duplicaţiile genei MLL;
• mutaţiile C/EBPα;
• polimorfism ereditar al metabolizării carcinogenilor şi citostaticelor/ reparării ADN.
Factori legaţi de masa tumorală:
• hiperleucocitoza (>40.000/mm3) în momentul diagnosticului;
• sindrom tumoral (hepato-/splenomegalie, adenopatii, hematodermie) la diagnostic.
Factori legaţi de rezistenţa celulelor leucemice la citostatice:
• studiul in vitro al cineticii celulare şi apoptozei;
• studiul in vitro al chimiosensibilităţii celulelor leucemice;
• prezenţa unor markeri ai chimiorezistenţei – glicoproteina P(MDR-1)15;
• obţinerea sau nu a remisiunii complete şi durata până la instalarea acesteia.
TABEL 12-7. Factori de prognostic în LAM [9]

Factor Prognostic favorabil Prognostic nefavorabil
Vârsta <50 ani >60 ani
Leucemia De novo Secundară
3 3
Număr GA <25.000/mm >100.000/mm
Subtipul FAB M3, M4eo Mo, M5a, M5b, M6, M7
Citogenetică t(15;17), inv(16;16), t(8;21) Anomalii 5, 7, 8 şi crs Ph1
Cariotip normal
Determinări extramedulare Absente Prezente
551
HEMOPATII MALIGNE
Tratamentul leucemiei limfoblastice acute
Tratamentul LAL ale adultului se inspiră, în mare parte, din cel utilizat în cazurile
pediatrice (vindecabile în marea majoritate), dar rezultatele sunt net inferioare celor
obţinute la copil.
Terapia LAL se adaptează, ca şi la copii, în funcţie de clasele de risc. În general, există
4 etape ale tratamentului: inducţia remisiunii, consolidarea/intensificarea, întreţinerea şi
profilaxia recăderilor în SNC [5].
Pacienţii cu LAL Ph1+ şi cei cu LAL-B matur (tip Burkitt) necesită tratament diferit
faţă de celelalte forme.
TABEL 12-8. Opţiuni de ameliorare a terapiei de inducţie şi consolidare în LAL [8]

Clasificarea rapidă şi completă a LAL nou diagnosticate
Inducţia
Intensificarea administrării tratamentului non-mielotoxic: vincristină, steroizi, asparaginază
Evaluarea rezistenţei la medicament şi adaptarea în consecinţă a protocoalelor terapeutice
Consolidarea şi întreţinerea
Respectarea protocoalelor de tratament pentru a obţine un raport mai bun doză/timp
Indicaţii adaptate la risc pentru transplantul de celule stem
Cicluri de chimioterapie adaptate la boala minimă reziduală
Intensificarea tratamentului cu doze mari de metotrexat şi asparaginază
Toate etapele terapeutice

Evaluarea remisiunii moleculare pentru a aborda noile regimuri terapeutice
Folosirea terapiilor noi (ţintite) – inhibitorii de tirozinkinază şi anticorpii monoclonali
Protocoale adaptate vârstei (intensificarea dozelor la adolescenţi / adaptarea lor la vârstnici)
Reguli de conduită terapeutică adaptate vârstei
Îmbunătăţirea profilaxiei infecţiilor şi a mucitei pentru a reduce mortalitatea şi morbiditatea
Tratamentul de inducţie al remisiunii complete

Scopul tratamentului de inducţie este de a ameliora semnele şi simptomele bolii şi de a
restaura hematopoieza normală. Aceste aspecte sunt de obicei obţinute prin reducerea
numărului de celule leucemice şi instalarea remisiunii complete.
Remisiunea completă (RC) este definită prin:
• lipsa oricărui simptom/semn legat de boală;
• <5% blaşti la examenul morfologic al măduvei osoase;
• constante hematologice normale;
• absenţa bolii extramedulare şi a infiltrării SNC detectabile la examenul clinic şi
investigarea LCR [3].
Tratamentul constă în general în administrarea a patru citostatice (vincristin,
corticosteroizi, antracicline, L-asparaginază) şi se etalează pe o durată de 4-8 săptămâni.
Protocoale terapeutice recente folosesc tratamentul cu citarabină (ara-C) în doze mari
(1-3 g/m2), 12 administrări înaintea sau după tratamentul standard de inducţie. Se pare
că această abordare nu modică rata RC (79%), dar ar prelungi supravieţuirea [5,6,9].
552
Leucemiile acute
TABEL 12-9. Protocoale de inducţie utilizate în LAL
Protocolul francez LALA 94 – inducţie (săptămânile 1-4)
2
Vincristin 1.5 mg/m I.V. zilele 1,8,15,22
2
Daunorubicin 50 mg/m I.V. (perfuzie 30’) zilele 1-3,15,16
2
Ciclofosfamid 600 mg/m I.V. (perfuzie 30’) zilele 1,8
2
Prednisolon 60 mg/m P.O. sau I.V. zilele 1-21
Protocolul Linker 2002 – inducţie

2
Vincristin 1.4 mg/ m I.V. zilele 1,8,15,22
2
Daunorubicin 60 mg/m I.V. zilele 1-3(15, dacă în ziua14
se descoperă blaşti în m.o.)
2
Prednison 60 mg/m P.O. zilele 1-28
2
L-Asparaginază (±) 6.000 U/m I.M. sau I.V. zilele 17-28
Protocolul M.D. Anderson (Hyper-CVAD) – inducţie

2
Ciclofosfamid 300 mg/m I.V. (perfuzie 3h la fiecare 12h) zilele 1-3 (6 administrări)
2
Mesna 600 mg/m I.V. (perfuzie continuă, încă 6h zilele 1-3
după ultima perfuzie cu CTX)
Vincristin 2 mg I.V. ziua 4
2
Doxorubicin 50 mg/m I.V. zilele 1-4,11-14
Dexametazonă 40 mg P.O. zilele 1-14
Alternativ la 21 de zile cu:
2
Metotrexat 1 g/m I.V. (perfuzie continuă) ziua 1
2
Citarabină 3 g/m I.V. (perfuzie 2h la fiecare 12h) zilele 2,3 (4 administrări)
Leucovorin 50 mg P.O. (după perfuzia cu MTX şi zilele 1-3
apoi la fiecare 6h, timp de 48h)
După tratamentul de inducţie persistă între 108-109 celule leucemice reziduale. În cazul
în care terapia nu ar fi continuată, majoritatea pacienţilor ar reevolua rapid, astfel încât
se impune un tratament de consolidare asociat cu profilaxia recăderilor în sistemul
nervos central (SNC), urmate de un tratament de întreţinere.
Tratamentul de consolidare
Tratamentul de consolidare / intensificare se aplică numai după obţinerea remisiunii
complete. Constă fie în chimioterapie (CHT) în doze mari, fie în utilizarea unor agenţi
terapeutici noi, fie în reluarea administrării tratamentului de inducţie.
• CHT de consolidare la adult include teniposid, etoposid, amsacrin, idarubicin, ara-C
high-dose sau metotrexat în doze intermediare sau mari.
• Transplantul alogenic de celule stem şi autotransplantul sunt cele mai eficiente
opţiuni terapeutice în LAL cu risc înalt. Indicaţiile de transplant în prima remisiune
sunt reprezentate de LAL Ph1+/BCR-ABL+ şi LAL cu t(4;11) [5,8,9].
− Tratamentul de consolidare cu ara-C high-dose (1-3 g/m2 la 12h, 4-5 zile) nu este eficient
la toţi pacienţii cu LAL; se pare că beneficiază mai mult copiii cu LAL-B (supravieţuire
>80%), adulţii cu LAL pro-B (supravieţuire 50%). Acest tip de tratament este util în
infiltrarea SNC, mai ales la doze de 3 g/m2 [2,9].
− Tratamentul cu metotrexat high-dose este folosit în special la copiii cu LAL (la doze de 6
g/m2 s-au obţinut 80% remisiuni complete la copii cu recădere în SNC, şi ameliorarea
supravieţuirii). Dozele pentru administrarea în perfuzie continuă sunt limitate la adulţi la
1,5-2 g/m2, datorită toxicităţii (în special mucită); pentru reducerea acesteia s-a dovedit
eficace administrarea în perfuzie scurtă (4h) [9,15].
553
HEMOPATII MALIGNE
• Schemele terapeutice de consolidare (ex. LALA 94, Linker) sunt indicate în cazurile
de LAL cu risc standard. În cele cu risc crescut (vezi mai sus) sau cu crs Ph1+ se
recomandă (postinducţie) un tratament de intensificare (ex. Hyper-CVAD) urmat de
grefă de celule stem hematopoietice de la donor (alogrefă) sau proprii (autogrefă).
Protocolul M.D. Anderson (Hyper-CVAD), bazat pe administrarea fracţionată de
ciclofosfamid asociată cu vincristin, doxorubicin şi dexametazonă şi citarabină
high-dose, şi-a demonstrat eficacitatea în LAL, ca şi în alte neoplazii hematologice
(limfom Burkitt, LMNH limfoblastic sau cu celule din manta) [15].
• Protocoale recente de tratament includ şi administrarea de rituximab (MabThera®) în
LAL-B, dintre care 80% sunt CD20+.
Profilaxia recăderilor în SNC
LAL cu infiltrarea SNC la diagnostic apare la 6% din cazuri. Unele particularităţi (LAL-
B matur, LAL-T, LDH crescut, hiperleucocitoză, index de proliferare leucemică crescut,
afectare organică extramedulară) sunt asociate cu o rată mai mare de recădere în SNC.
Profilaxia recăderilor în SNC constă în administrări intratecale (I.T.) de metotrexat ±
ara-C şi metilprednisolon, iradiere craniană, sau tratament sistemic cu metotrexat high-
dose şi ara-C.
Pacienţii cu LAL ce nu primesc tratament profilactic recad în SNC în proporţie de 30%
[5,6,9,15].
TABEL 12-10. Protocoale de consolidare/intensificare utilizate în LAL

Protocolul francez LALA 94 – consolidare fără alogrefă
Consolidare precoce intensivă (ziua 28-35)
2
Citarabină (ara-C) 1000 mg/m x 2/zi I.V. (perfuzie 3h) zilele 1-4
2
Mitoxantron 10 mg/m I.V.
Consolidare precoce standard (ziua 28-35)
2
Ciclofosfamid 1000 mg/m I.V. zilele 1,15,29
2
Citarabină 75 mg/m I.V. zilele 3-6,10-13,17-20
2
6-Mercaptopurină (MP) 60 mg/m P.O. zilele 1-28
MTX/ASP (9 cicluri)
2
Metotrexat (MTX) 1.500 mg/m I.V. ziua 1
2
L-Asparaginază 10000 U/m I.V. ziua 2
CTX/AraC (8 cicluri)
2
2
Citarabină 500 mg/m I.V. (perfuzie 24h) ziua 1
VAD (2 cicluri, zilele 160,190)
2
Doxorubicin 12 mg/m I.V. zilele 1-4
2
Vincristin 0.4 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 1-4
Dexametazonă 40 mg/zi P.O. zilele 1-4
RT craniană (DT 18 Gy)
ITT (administrare triplă intratecală) (MTX+ara-C+MP) zilele 35,130,160,190
Protocolul Linker – consolidare + profilaxia SNC

Consolidare 1B, 2B
2
Citarabină 2000 mg/m I.V. (perfuzie 2h) zilele 1-4
2
G-CSF 5 µg/kg S.C. din ziua 14
Consolidare 2A
2
Daunorubicin 60 mg/m S.C. / I.M. zilele 1-3
2
Vincristin 1.4 mg/m I.V. zilele 1,8,15
2
L-Asparaginază 12000 U/m I.V. 6 doze/2 săptămâni
554
Leucemiile acute
Consolidare 1C, 2C
2
Metotrexat 220 mg/m I.V. (bolus) zilele 1,2,15,16
2
Metotrexat 60 mg/m /h I.V. (perfuzie 36h) zilele 1,2,15,16
6-Mercaptopurină 75 mg/zi P.O. zilele 1-28
2
Leucovorin 50 mg/m I.V. (la 6,12,18h, apoi P.O.) MTX seric <0.05 µmoli/l
Profilaxie SNC
Metotrexat 12 mg/săptămână I.T. (prima administrare în x6 sau
inducţie, restul ulterior) x 10 + RT (în cazul afectării SNC la diagnostic)
Protocolul Hyper-CVAD* – intensificare

Hyper-CVAD – ciclurile 1, 3, 5, 7
2
Ciclofosfamid 300 mg/m x 2/zi I.V. (perfuzie 3h) zilele 1-3
2
Mesna 600 mg/m /zi I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-3
Vincristină 2 mg I.V. zilele 4,11
2
Dexametazonă 40 mg I.V. zilele 1-4,11-14
Profilaxie SNC (16 cicluri la pacienţii cei cu risc crescut / 8 cicluri la cei cu risc standard)
Metotrexat 12 mg I.T. ziua 2 (fiecare ciclu)
Citarabină 100 mg I.V. ziua 6 (fiecare ciclu)
MTX/HDAC – ciclurile 2, 4, 6, 8
2
Metotrexat 200 mg/m I.V. (perfuzie 2h), apoi
2
800 mg/m I.V. (perfuzie 24h) ziua 1
Folinat de calciu 15 mg x 4/zi I.V. zilele 3-4
2
Citarabină 3.000 mg/m x 2/zi I.V. (perfuzie 2h) zilele 2-3
Metilprednisolon 50 mg x 2/zi I.V. zilele 1-3
* Dozele se modulează în funcţie de vârstă, funcţia renală şi funcţia hepatică.
Tratamentul de întreţinere
Are scopul de a elimina boala minimă reziduală. Durata optimă nu este cunoscută, dar
în general se întinde pe 24-30 luni.
• Tratamentul standard este reprezentat de asocierea 6-mercaptopurină 60-75 mg/m2 cu
metotrexat 20-25 mg/m2.
• Se asociază cure scurte, de intensitate mai mare, cu ara-C, ciclofosfamid, metotrexat,
L-asparaginază, etoposid la intervale diferite (4-8 săptămâni) [5,9,15].
TABEL 12-11. Protocoale de întreţinere utilizate în LAL

Protocolul francez LALA 94 – întreţinere
2
6-Mercaptopurină 75 mg/m /zi P.O 30 luni
2
Metotrexat 25 mg/m /săptămână I.M. 30 luni
Protocolul Linker – întreţinere

2
6-Mercaptopurină 75 mg/m /zi P.O 30 luni
2
Metotrexat 25 mg/m /săptămână I.M. 30 luni
Protocolul Hyper-CVAD – întreţinere (protocol POMP)

6-Mercaptopurină 50 mg x 3/zi P.O. 36 luni
2
Metotrexat 20 mg/m x 1/săptămână P.O. 36 luni
Vincristin 2 mg x 1/lună I.V. 36 luni
Prednison 200 mg/zi x 1-5/lună P.O. 36 luni
555
HEMOPATII MALIGNE
Atitudini terapeutice noi
Boala minimă reziduală (minimal residual disease, MRD), definită prin prezenţa
celulelor leucemice nedetectabile morfologic, poate fi detectată prin tehnici avansate de
imunofenotipare şi biologie moleculară.
La copiii cu LAL s-a demonstrat că nivelul şi evoluţia MRD sunt factori independenţi
de prognostic, pacienţii MRD negativi (<10-4) având cel mai bun prognostic.
Pacienţii adulţi MRD negativi sunt în număr foarte redus, şi se pare că în aceste cazuri
evoluţia MRD este mai importantă decât nivelul său [5,8].
TABEL 12-12. Noi tratamente în LAL [8]

Medicament Mecanism de acţiune Subgrup Eficienţa în LAL
Anticorpi monoclonali
Rituximab anti-CD20 linie B Trialuri LAL de novo
Alemtuzumab anti-CD52 linie B–/T Trialuri LAL de novo
Gemtuzumab anti-CD33 CD33+ Cazuri raportate
pro-T, pro-B
Epratuzumab anti-CD22 linie B
Trastuzumab anti-HER2 nespecificat
Citostatice
Clofarabin analog purinic nespecificat Trialuri de fază I-II
Nelarabin analog purinic linie T Trialuri de fază I-II
Forodesin inhibitor al fosforilazei linie T (linie B?) Trialuri de fază I-II
nucleozidelor purinice
Preparate liposomale
Citarabină I.T. acţiune prelungită infiltrare SNC Trialuri LAL recădere
Daunorubicin ↓ cardiotoxicităţii (?) nespecificat Trialuri LAL recădere
Vincristin ↓ neurotoxicităţii (?) nespecificat
Inhibitori de tirokinaze (TKI)
Imatinib inhbitor al TK Abl Ph/BCR-ABL+ Trialuri LAL de novo
Dasatinib inhibitor al TK Abl-Src Ph/BCR-ABL+ Trialuri de fază I-II
Nilotinib inhibitor al TK Abl Ph/BCR-ABL+ Trialuri de fază I-II
Altele
Tipifarnib inhibitor al (LAL-T?)
farnesil-transferazei
LY450139, inhibitori ai γ-secretazei LAL-T Trialuri de fază I-II
MK0752 etc. Notch1 aberant
Rapamycin etc. inhibitor mTOR nespecificat
PKC412 etc. inhibitor FLT3 rearanjament MLL
Tratamentul recăderilor
Majoritatea pacienţilor cu LAL vor reevolua sub tratament sau la intervale variabile de
la tratament, brutal sau progresiv, medular sau extramedular (mai frecvent la nivel
neuromeningean sau testicular)
Recăderile extramedulare pot fi izolate, dar sunt rapid şi constant urmate de recăderi
medulare.
Tratamentul recăderilor este mai puţin bine standardizat. Rezultatul acestuia depinde de
durata primei remisiuni: pacienţii cu remisiune >18 luni au aproape aceeaşi şansă de a
obţine o remisiune completă ca şi prima dată.
556
Leucemiile acute
• Când prima remisiune este lungă, se poate utiliza acelaşi tratament de inducţie. Cu
cât recăderea este mai precoce, se recomandă utilizarea de cure mai intensive, cu
citostatice care nu dau rezistenţă încrucişată cu cele utilizate iniţial. Se recomandă
folosirea schemelor terapeutice cu ara-C şi/sau metotrexat high-dose, la care se
asociază antracicline (mitoxantron, rubidazon), ce pot duce la remisiune în proporţie
de 30%; etoposid, teniposid, amsacrin obţin răspunsuri în proporţie de aproximativ
10-15%. Cele mai eficiente protocoale par a fi totuşi cele cu ara-C high-dose şi
idarubicin / fludarabină.
• Durata medie a remisiunii este de 5 luni, iar supravieţuirea pe termen lung este de
aproximativ 5%. Totuşi, odată recăderea instalată, prognosticul este fatal în absenţa
unei grefe de celule stem hematopoietice, şi după obţinerea unei a doua remisiuni
pacienţii trebuie orientaţi spre alogrefă. În absenţa unui donator potenţial, se va
practica o autogrefă sau o alogrefă de la un donor parţial compatibil.
• Transplantul de celule stem hematopoietice este principala strategie terapeutică
postremisiune. Rata supravieţuirii (post-transplant alogenic de la donor înrudit) la a
doua remisiune este de 26%, iar în cazul formelor refractare de aproximativ 18%.
În concluzie, toţi pacienţii cu LAL de risc înalt sunt candidaţi pentru alotransplant în prima
remisiune, la fel ca şi pacienţii cu recădere şi cei aflaţi la a doua remisiune.
Atitudinea terapeutică în funcţie de subtipul de LAL
• LAL T – răspund relativ bine la chimioterapia standard (incluzând ciclofosfamid şi
citarabină), dar mai ales la pretratamentul cu ciclofosfamid şi dexametazonă.
Tratamentul trebuie să fie intensiv, în special cu metotrexat şi citarabină high-dose,
(ameliorează prognosticul la adulţii cu hiperleucocitoză), şi ar putea fi etalat pe o
durată mai scurtă (8-12 luni). Noile terapii ale LAL-T includ analogi purinici
(cladribina) sau anticorpi monoconali anti-CD52 [9].
• LAL B fără factori de risc – pot beneficia de un tratament similar formelor T,
rămânând de precizat rolul auto-/alogrefelor de celule stem în prima remisiune. Rata
de remisiune a adulţilor a ajuns la 80%, dar supravieţuirea ramâne de aproximativ
40% la 5 ani.
• LAL B cu risc crescut – factorii de risc (GA>30.000/mm3, remisiunea completă
obţinută după >3-4 săptămâni, crs Ph1+) scad rata supravieţuirii la 25%. Se impune
dezvoltarea tehnicii de alogrefă cu celule stem, pentru a fi aplicată rapid după
obţinerea primei remisiuni.
• LAL cu cromosom Ph1 – sunt rezistente la CHT uzuală, astfel încât se impune
asocierea de imatinib şi utilizarea sistematică a alogrefei. La pacienţii rezistenţi la
imatinib se pot folosi noii inhibitori de tirozinkinază (nilotinib, dasatinib) [15].
• LAL B de tip Burkitt – trebuie să beneficiaze (ca şi LMNH tip Burkitt) de regimuri
speciale de CHT (ex. Hyper-CVAD) [9].
• LAL la pacienţi >60 ani – terapia se adaptează în funcţie de tarele organice pre-
existente, interacţiuni medicamentoase, status nutriţional, profil farmacocinetic
(diferit faţă de adulţii tineri – toxicitatea citostaticelor poate fi crescută). Aceşti
pacienţi pot beneficia în cea mai mare măsură de terapii ţintite (ex. imatinib [în cazul
LAL Ph1+], anticorpi monoclonali) şi medicaţii noi (nelarabin, clofarabin) [6,8].
557
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-13. Protocol de CHT de inducţie la pacienţi >60 ani
2
Vincristin 1 mg/m I.V. zilele 1,8,15,22 sau
2
Vindesin 2 mg/m I.V. zilele 1,8,15,22 şi
2
Daunorubicin 40 mg/m I.V. (perfuzie 30’) zilele 1,8 şi
2
Ciclofosfamid 400 mg/m I.V. (perfuzie 30’) zilele 1,8,15,22 şi
2
Prednisolon 60 mg/m P.O. / I.V. (la 2 zile) zilele 1-21
Tratamentul leucemiei acute mieloblastice

Tratamentul LAM ale adultului se bazează în mod esenţial pe chimioterapie. Strategia
terapeutică cuprinde 2 etape principale: tratamentul de inducţie al remisiunii complete,
şi tratamentul postinducţie (tratamentul de consolidare sau de intensificare, tratamentul
de întreţinere, grefa de celule stem hematopoietice) [3,9,14,15].
• Scopul principal al tratamentului este obţinerea şi menţinerea remisiunii complete
(RC), definită prin dispariţia semnelor clinice de infiltrare tumorală, a semnelor de
insuficienţă medulară (>1.000 neutrofile/mm3 şi >100.000 trombocite/mm3 în
sângele periferic), absenţa celulelor blastice din sângele periferic şi o măduvă de
aspect normal cu <5% celule blastice [4].
• Remisiunea parţială (RP) are aceleaşi caracteristici clinice, număr de neutrofile şi de
trombocite ca şi RC, dar cu un procent de blaşti medulari între 6-25%.
• A fost propus şi un alt tip de răspuns – RC cu refacerea incompletă a plachetelor – la
pacienţii ce întrunesc criteriile de RC dar au valori ale trombocitelor cuprinse între
30.000-100.000/mm3.
• Remisiunea completă citogenetică se defineşte ca prezenţa de anomalii citogenetice
la diagnostic, care nu mai pot fi detectate prin metodele standard după obţinerea RC.
• Remisiunea moleculară extinde conceptul de remisiune citogenetică, dar este
relevantă din punct de vedere terapeutic numai în cazul LA promielocitare [4,9].
Tratamentul de inducţie
• Trerapia de inducţie standard asociază citozin-arabinosid (citarabină, aracitină, ara-
C, Cytosar®) şi o antraciclină, cel mai adesea daunorubicin.
− Ara-C este un antimetabolit (analog nucleozidic al citidinei), care după conversia în ara-
C-trifosfat este încorporat în ADN şi duce la moartea celulară. Se administrează 100-200
mg/m2/zi, 7-10 zile, în perfuzie continuă (seringă automată) sau fracţionată în 2 prize [9].
− Daunorubicin 45-60 mg/m2/zi, timp de 2-3 zile, poate produce 40%RC (60 mg/m2zi, 3
zile). Ca alternative se pot folosi idarubicin, rubidazon sau mitoxatron şi etoposid.
• Acest tip de asociere a fost denumit convenţional “3+7”, în funcţie de numărul de
zile de administrare. Oricare dintre cele două citostatice se poate utiliza şi în
monoterapie (RC în 30-50% din cazuri). Se administrează 1-3 cicluri, în funcţie de
obţinerea RC [9,14,15].
• Pentru a îmbunătăţi rata RC după tratamentul de inducţie, s-a propus intensificarea
dozelor citostaticelor folosite în regimul standard, în primul rând doza de ara-C (până
la 2-6 g/m2 [doze mari] sau 0,4-1 g/m2 [doze intermediare]), de care pot beneficia
unele subgupuri de pacienţi (ex. cei cu risc intermediar/ înalt citogenetic). De
asemenea, s-a propus administrarea de doze mai mari de antracicline sau agenţi noi,
cum ar fi analogii purinici (fludarabină) sau topotecan.
558
Leucemiile acute
• O variantă a tratamentului de inducţie este tratamentul secvenţial intensiv (folosit

mai frecvent la copii), ce presupune administrarea unei a doua cure de inducţie la un
interval fix de timp, indiferent de răspunsul medular (ex. dexametazonă, ara-C,
etoposid, 6-thioguanină şi daunorubicin administrate în zilele 0-4 şi 10-14) [15].
TABEL 12-14. Protocoale de inducţie utilizate în LAL

„3 + 7”
2
Daunorubicin 40-50 mg/m I.V. zilele 1-3 sau
2
Idarubicin 12 mg/m I.V. zilele 1-3 sau
2
Doxorubicin 30 mg/m I.V. zilele 1-3 şi
2
Citarabină 100 mg/m I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-7
ICE/ MICE/ DCE

2
Idarubicin 10 mg/m I.V. (perfuzie 5’) zilele 1,3,5 sau
2
Mitoxantron 12 mg/m I.V. (perfuzie 30’) zilele 1,3,5 sau
2
Daunorubicin 50 mg/m I.V. (perfuzie 5’) zilele 1,3,5 şi
2
Citarabină 100 mg/m x 2/zi I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-10 şi
2
Cura de inducţie la pacienţi >60 ani

2
Mitoxantron 7 mg/m I.V. (perfuzie 30’) zilele 1,3,5
2
2
Citarabină 100 mg/m I.V. (perfuzie 30’) zilele 1-7
Recomandări European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007:

„CHT de inducţie poate fi amânată până la obţinerea de material biologic satisfăcător pentru
diagnostic. Pacienţii cu hiperleucocitoză la momentul diagnosticului necesită efectuarea
leucaferezei de urgenţă (înaintea CHT de inducţie) pentru a evita riscul sindromului de liză
tumorală în primele zile de tratament.
CHT de inducţie va include o antraciclină şi citarabină (I,A). Pacienţii care nu răspund la 1-2
cicluri de CHT sunt consideraţi refractari. În leucemia acută promielocitară, CHT de inducţie va fi
completată cu acid cis-all-transretinoic (ATRA) (II,A). Factorii de creştere hematopoietici sunt
opţionali ca tratament adjuvant la CHT intensivă” [16].
Tratamentul postremisiune (consolidare şi întreţinere)
Tratamentul postremisiune este necesar la toţi pacienţii pentru a preveni recăderea.
Protocoalele recente preferă o terapie intensivă, apropiată de momentul obţinerii RC.
• Cel mai utilizat protocol constă în 2-4 cicluri de ara-C high-dose cu daunorubicin,
mitoxantron sau amsacrin, permiţând antrenarea unui procentaj important de RC
prelungite şi supravieţuire fără recăderi de 20-50%. Deoarece dozele mari de ara-C
pot antrena toxicitate neurologică (somnolenţă, sindrom cerebelos), pulmonară sau
oculară majoră, unii autori preferă utilizarea de doze intermediare, cu eficienţă
posibil comparabilă.
• O altă opţiune terapeutică postremisiune este transplantul de celule stem
hematopoietice, în general de la donor histocompatibil din fratrie sau cu propriile
celule stem recoltate în remisiune (autotransplant).
559
HEMOPATII MALIGNE
− Scopul transplantului alogenic este dublu: 1) reconstituirea hematopoiezei după un
tratament citostatic în doze mari; 2) efectul grefă-contra-leucemie, celulele donorului
recunoscând celulele leucemice ca non-self [9,15]
− Rezultatele autotransplantului (la adulţi sau la copii) nu s-au dovedit semnificativ mai
bune faţă de cele ale alotransplantului sau ale CHT. Există subgrupuri de pacienţi ce se
pare că ar beneficia mai mult de transplant în prima remisiune (pacienţii cu LAM cu risc
înalt citogenetic), în timp ce pacienţii cu risc scăzut citogenetic – în special cei cu t(15;17)
sau pacienţii tineri cu t(8;21) şi inv(16) – ar beneficia mai mult de CHT intensivă de
consolidare [3,9,14,15].
TABEL 12-15. Protocoale de consolidare utilizate în LAL

®
Cura de consolidare cu doze intermediare de Cytosar
2
Daunorubicin 50 mg/m I.V. (perfuzie 30’) zilele 3-5 sau
2
Mitoxantron 10 mg/m I.V. zilele 1-3 şi
2
Citarabină 500-1000 mg/m x 2/zi I.V. zilele 1-5
2
± Etoposid 100 mg/m I.V. zilele 1-5
®
Cura de consolidare cu doze mari de Cytosar
2
Citarabină 3000 mg/m x 2/zi I.V. (perfuzie 3h) zilele 1,3,5 (6 doze)
Repetat la 28 de zile 4 cure
În concluzie, se pot afirma următoarele în legătură cu tratamentul postinducţie în LAM

[14]:
• există un răspuns dependent de doză la tratmentul postinducţie cu ara-C la pacienţii
tineri;
• tratamentul postinducţie de elecţie la pacienţii <60 de ani este ara-C high-dose;
• numărul optim de cure de consolidare cu ara-C high-dose pare a fi între 2-4;
• la pacienţii >60 ani numărul optim de cure postinducţie este necunoscut; se poate
administra tratament cu ara-C în doze intermediare (1-1.5 g/m2 x 2/zi, zilele1,3,5),
sau chiar doze mai mici;
• la pacienţii adulţi risc intermediar şi înalt citogenetic, aflaţi în prima remisiune
completă, trebuie avut în vedere transplentul alogenic;
• la copii, tratmentul de elecţie este transplantul alogenic de la donor histocompatibil
din fratrie.

„Pacienţii care intră în remisiune clinică şi hematologică trebuie să primească unul sau
mai mai multe cicluri de CHT de consolidare (II,A).
Nu există un consens asupra celei mai bune strategii terapeutice postremisiune. Pacienţii
din categoria de risc scăzut vor fi trataţi preferabil cu doze mari de citarabină. Pacienţii
din celelalte categorii sunt candidaţi la transplantul cu celule stem alogenice (III,A).
Pacienţii cu factori de risc nefavorabili şi fără donori familiali sunt candidaţi la
transplantul alogenic de la donor compatibil (III,A). Rolul terapiei de menţinere lunară
cu doze foarte mari şi susţinere de celule stem autologe este controversat în LAM.
Terapia de menţinere şi administrarea ATRA sunt benefice la pacienţii cu leucemie
acută promielocitară (III,A)” [16].
560
Leucemiile acute
Tratamentul recăderilor şi formelor refractare

• Dacă există donor histocompatibil (din fratrie/neînrudit), prima opţiune de tratament
este alotransplantul, dacă este posibil, efectuat chiar înainte de obţinerea unei a doua
remisiuni la pacienţii cu recădere precoce şi procent scăzut de blaşti medulari
(supravieţuire la 5 ani de 25-30%), sau după tratamentul de reinducţie [9].
• Dacă transplantul nu poate fi efectuat, tratamentul acestor cazuri se bazează pe
utilizarea asocierii între ara-C high-dose şi alte citostatice (în general antracicline)
sau fludarabină sau topotecan.
• Există şi opţiuni terapeutice noi pentru aceşti pacienţi, ce includ anticorpi
monoclonali anti-CD33 (gemtuzumab ozogamicin) sau inhibitori de FLT3 [9,13].
TABEL 12-16. Protocoale de chimioterapie utilizate în recăderea LAM

Protocolul FLAG
2
Fludarabină 25-30 mg/m I.V. (perfuzie 30’) zilele 1-5
2
Citarabină 2000 mg/m /zi I.V. zilele 1-5
G-CSF 0.4 mg/zi S.C. până la remisie
Protocolul CAT
2
Ciclofosfamid 500 mg/m x 2/zi I.V. zilele 1-3
2
Topotecan 1.25 mg/m I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-3
2
Citarabină 2000 mg/m /zi S.C. zilele 2-6

„La momentul celei de-a doua remisiuni sau la remisiunile subsecvente, pacienţii sunt candidaţi
pentru transplant alogenic cu un donator HLA compatibil neînrudit.
În leucemia acută promielocitară, terapia cu trioxid de arsenic poate induce remisiunea chiar şi la
pacienţii care au devenit refractari la ATRA (III,B)” [16].
Tratamentul LA promielocitare (LAM3)
Se deosebeşte de celelalte forme prin frecvenţa crescută a sindromului de coagulare
intravasculară diseminată (CID) – care necesită o terapie susţinută (vezi „Tratamentul
simptomatic”) – şi răspunsul terapeutic la un agent non-citostatic: isotretinoin (acid all-
trans-retinoic, ATRA).
• ATRA 45 mg/m2/zi P.O. poate induce RC (în cadrul protocolului de inducţie) la 70-
90% din pacienţii cu LAM3 ce posedă şi translocaţia t(15;17)16,17. Remisiunea nu
este de lungă durată şi de aceea se preferă asocierea cu CHT clasică a LAM.
− ATRA acţionează ca un agent diferenţiator, permiţând deblocarea procesului de
diferenţiere şi maturare a celulelor leucemice şi restaurarea hematopoiezei nonclonale.
Răspunsul se caracterizează prin creşterea progresivă a numărului de globule albe, cu un
maxim între zilele 12-14, urmată de creşterea progresivă a maturaţiei mieloide şi
dispariţia promielocitelor leucemice.
• Strategia terapeutică a LA promielocitare include o fază de inducţie (bazată pe
ATRA şi antracicline), o fază de consolidare (antracicline), o fază de întreţinere
(ATRA şi metotrexat+6-mercaptopurină în doze mici).
− mai multe studii au arătat că antraciclinele sunt esenţiale în terapia LAM3, şi că în această
formă s-ar putea renunţa la tratamentul cu citarabină.
561
HEMOPATII MALIGNE
• Rata RC este de 80-90%, cu supravieţuiri de 70-75%. Numărul crescut de leucocite

la diagnostic este un factor de prognostic negativ semnificativ.
− Având în vedere potenţialul de curabilitate al LAM3, diagnosticul corect este foarte
important. Dacă nu se evidenţiază anomalia caracteristică t(15;17) prin examen
citogenetic, este necesară efectuarea PCR sau FISH pentru evidenţierea PML-RARα. De
asemenea, este importantă monitorizarea bolii reziduale prin testare moleculară.
Aproximativ 90% din pacienţi pot deveni PCR-negativi pentru PML-RARα după faza de
inducţie şi 2 cure de consolidare.
− Dacă PCR redevine pozitivă, se poate administra trioxid de arsenic (induce apoptoza
celulelor PML-RARα şi diferenţierea celulelor leucemice, putând induce remisiunea
moleculară la 85% din pacienţi (şi, eventual, la a doua remisiune) se poate efectua auto-/
alogrefă sau se poate continua tratamentul de întreţinere cu trioxid de arsenic [9,14,15].
Principii terapeutice în LA promielocitară
• tratament de inducţie bazat pe ATRA şi CHT (antracicline);
• tratament de consolidare (2-3 cicluri de CHT pe bază de antracicline);
• se pare că nu există un rol semnificativ al ara-C în inducţie şi consolidare;
• tratament de întreţinere cu ATRA şi CHT low-dose (6-mercaptopurină+metotrexat);
• scopul tratamentului este negativitatea moleculară;
• trioxidul de arsenic este eficient la pacienţii cu recădere sau boală refractară [14].
TABEL 12-17. Tratamentul LA promielocitare

Faza de inducţie
2
Idarubicin 12 mg/m I.V. zilele 2,4,6,8
2
Isotretinoin 45 mg/m P.O. zilele 1-90 (sau până la RC)
Faza de consolidare
Ciclul 1
2
Idarubicin 5 mg/m I.V. zilele 1-4
Ciclul 2
2
Mitoxantron 10 mg/m I.V. zilele 1-5
Ciclul 3
2
Idarubicin 12 mg/m I.V. ziua 1
Faza de întreţinere
2
Isotretinoin 45 mg/m P.O. zilele 1-15, la fiecare 3 luni
2
Metotrexat 15 mg/m I.M. ziua 1, săptămânal
2
6-Mercaptopurină 90 mg/m P.O. zilnic
Se repetă timp de 2 ani.
Se adresează complicaţiilor leucemiei şi celor antrenate de chimioterapie.
Tratamentul anemiei
• transfuzii de masă eritrocitară când hemoglobina (Hb) scade la <7 g/dl.
− iniţierea transfuziilor eritrocitare va ţine seama şi de toleranţa clinică a anemiei; tarele
organice asociate pot antrena decompensări (crize anginoase, atacuri ischemice
tranzitorii), obligând la efectuarea transfuziei la valori mai mari ale Hb).
562
Leucemiile acute
Tratamentul infecţiilor
Infecţiile reprezintă complicaţia majoră la pacienţii cu LA şi una dintre principalele
cauze de mortalitate în perioada de aplazie, datorită neutropeniei determinate de
infiltraţia leucemică/ CHT, ruperii barierelor naturale (ex. mucite secundare), şi feno-
menului de translocaţie microbiană. Factorii patogeni implicaţi sunt în primul rând cei
saprofiţi şi cei multiplu rezistenţi (de spital), putând surveni infecţii bacteriene
(stafilococ coagulazo-negativ, S. aureus, S. viridans, E. coli, Klebsiella, Pseudomonas),
fungice (Candida, Aspergillus) sau virale (Herpex simplex, Cytomegalovirus) [2,9,15].
• izolarea pacienţilor în camere sterile sau cel puţin curate, limitarea vizitelor, igiena
specială a persoanelor care au acces, obiectelor şi alimentelor;
• instituirea antibioterapiei în momentul când febra depăşeşte 38°C, după efectuarea
prelevărilor bacteriologice:
− se demarează empiric, cu o asociere cu spectru larg care să acopere şi bacteriile Gram-
negative: beta-lactamină/ cefalosporină de generaţia III + aminoglicozid ± antistafilococic
(vancomicină, fosfomicină);
− dacă febra persistă >48h, se asociază antistafilococicul, iar ulterior, un antifungic
(amfotericina B 1-2 mg/kg/zi, fluconazol [Diflucan®] 200 mg/zi) şi, eventual, tratament
antiviral (aciclovir pentru HSV, foscarnet pentru CMV) [2,9,15].
• tratamentul profilactic antibiotic – nu se mai recomandă;
• transfuziile de concentrat leucocitar – în infecţii grave/ abcese/ celulite necontrolate
de antibioterapie; determină reacţii alergice şi au eficacitate de scurtă durată.
Tratamentul hemoragiilor
• Trombocitopenie
− concentrat plachetar multi-/monodonor, sub controlul anticorpilor antiplachetari, când
trombocitele (Tr) ating valoarea-prag de 10.000/mm3 (factori de risc crescut – sepsis, altă
tulburare de coagulare asociată, folosirea concomitentă a antibioticelor). Valoarea Tr
trebuie menţinută >20.000/mm3, respectiv >50.000/mm3 la pacienţii cu LAM3 [2,9,15].
• Sindrom de coagulare intravasculară diseminată (CID)
− transfuzii de concentrat trombocitar pentru menţinerea Tr >20.000/mm3 la pacienţii
asimptomatici, şi >50.000/mm3 la cei care sângerează;
− crioprecipitat sau fibrinogen liofilizat pentru menţinerea fibrinogenului >100 mg/dl;
− plasmă proaspătă congelată pentru corectarea TQ şi aPTT la cei cu sângerare activă;
− heparină 500 U/h în lipsa controlului sângerării şi a corectării parametrilor de coagulare
− antifibrinolitice (acid epsilon-amino-caproic [EACA] sau acid tranexamic) pentru cei care
continuă să sângere sub heparină [2,9,15].
Reechilibrare hidro-electrolitică şi acido-bazică
• aport hidro-electrolitic I.V., sub controlul ionogramei sangvine şi urinare.
Profilaxia sindromului de liză şi a nefropatiei urice
Pot fi provocate de distrucţia celulară masivă sub acţiunea citostaticelor, mai ales în
formele hiperleucocitare.
• aport lichidian I.V. ≥2-3 l/24h, cu asigurarea unei diureze corespunzătoare;
• alcalinizarea urinei – bicarbonat de sodiu 42%o (50 ml la fiecare litru de ser glucozat)
sau 14%o (o treime din aportul lichidian);
• uratoxidază 1000-3000 U/zi (determină degradarea acidului uric) şi, ulterior,
allopurinol 100-300 mg/zi; sau allopurinol 400-600 mg/zi de la început [2,9].
563
HEMOPATII MALIGNE
Combaterea leucostazei în formele hiperleucocitare:
• leucafereză până când numărul de celule blastice scade la >50.000/mm3;
• hidratare + alcalinizare;
• hidroxiuree în doze mari, sau demararea rapidă a tratamentului de inducţie;
• evitarea transfuziilor eritrocitare (pot agrava vâscozitatea sanguină) [2,9].

„Răspunsul la terapia de inducţie va fi monitorizat prin examinare fizică, examene
hematologice şi puncţii aspirative medulare repetate. În cursul aplaziei medulare induse
de terapia de inducţie se va efectua un aspirat medular (evaluarea persistenţei blaştilor).
Remisiunea LAM este certificată de celularitatea medulară normală, nivelul blaştilor
<5% în măduvă, şi hematopoieză de aspect morfologic normal (grad de recomandare
B)” [16].
URMĂRIRE
„Pacienţii vor fi urmăriţi clinic şi prin examene hematologice pentru a depista precoce
recidiva. Examinarea repetată a măduvei prin puncţii aspirative prezintă o valoare
incertă la pacienţii în remisiune, fără evidenţe clinice/hematologice de recidivă” [16].
Bibliografie
1. Béné M, Bernier M, Castoldi G, et al. Impact of immunophenotyping on management of acute leukemias.
Hematologica 1999;84(11):1024-1034.
2. Beutler E, Lichtman M, Coller B, et al. Williams’ Hematology. 6th ed. Londra: McGraw-Hill Medical
Publishing Division, 2001:1047-1085,1141-1162.
3. British Committee for Standards in Hematology / British Society for Hematology. Guidelines on
management of acute myeloid leukemia in adults. Br J Hematol 2006;135:450-474.
4. Cheson B, Bennet M. Revised recommendations of International Working Group for diagnosis,
standardization of response criteria, treatment outcomes and reporting standards for therapeutic trials in
acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2003;21(24):4642-4649.
5. Conter V, Rizarri C. Acute lymphoblastic leukemia. Orphanet Encyclopedia 2004.
6. Densmore J, Camitta B, Williams M. Acute lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma. ASH-
SAP (American Society of Hematology Self-Assessment Programme) 2006:228-234
7. Faguet G. Hematological malignancies: methods & techniques. Londra: Humana Press, 2000:198-201.
8. Gökbuget N, Hoelzer D. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Hematology ASH 2006:122.
9. Hoffman R. Hematology - basic principles and practice. New York: Elsevier, 2006:cap 59-66.
10. Johnson PRE, Liu Yin JA. Acute myeloid leukemia in the elderly: biology and treatment. Br J Hemtol
1993;83:1-6.
11. Larson R. Acute lymphoblastic leukemia in adults. Treatment of Philadelphia chromosome positive acute
lymphoblastic leukemia. Hematology ASH 2005:118-121.
12. Linker C, Damon L, Ries C, et al. Intensified and shortened cyclical chemotherapy for adult acute
lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2002;20(10):2464-2471.
13. Tallman M. New strategies for the treatment of acute myeloid leukemia including antibodies and other
novel agents. Hematology ASH 2005:143-149.
14. Tallman M, Nabhan C, Camitta B. Acute myeloid leukemia. ASH-SAP (American Society of Hematology
Self-Assesement Programme) 2006:211-223.
15. Young N, Gerson S, High K. Clinical hematology. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins 2006:
348-402, 417-447.
16. Fey M. Acute myeloblastic leukemia in adult patients: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis,
564
Leucemia mieloidă cronică

Leucemia mieloidă cronică (LMC) sau leucemia granulocitară cronică (LMC) este o
boală clonală a celulei stem hematopoietice, ce se manifestă în primul rând prin
expansiunea compartimentului mieloid. LMC apare la nivelul unei celule stem ce a
dobâdit o anomalie moleculară specifică – cromosomul Philadelphia (crs Ph1) – care
îi conferă un avantaj de proliferare în raport cu celulele stem normale [6,12].
Crs Ph1 apare atât la nivelul liniei granulocitare cât şi al celor monocitare, megacariocitare,
eritroide, într-o parte din limfocitele B şi chiar (într-o proporţie mică) în limfocitele T. Crs Ph1,
rezultă dintr-o translocţie reciprocă între braţul lung al crs 9 şi braţul lung al crs 22 – t(9;22); prin
unirea genei ABL cu regiunea BCR de pe crs 22 se formează gena de fuziune BCR/ABL, ce are
ca produs o proteină anormală cu greutatea moleculară de 210 kDa – p210. Există variante ale
acestei proteine – p230 (foarte rară, la pacienţii cu leucemie cu neutrofile) şi p190 (la pacienţii cu
LAL Ph+) – în care punctul de fractură în gena BCR este altul (m-BCR sau BCR2), rezultând o
genă de fuziune a cărei transcripţie va duce la sinteza unei proteine de fuziune mai mici.
Crs Ph1 este depistat la examenul citogenetic la 90% din pacienţii cu LMC. La aproximativ 40%
dintre pacienţii Ph–, gena de fuziune BCR/ABL a fost evidenţiată la nivelul crs 22 prin tehnici
FISH. La aproximativ 5% dintre pacienţii cu LMC nu se identifică modificări citogenetice sau
moleculare. La foarte puţini pacienţi s-au identificat alte anomalii citogenetice – t(5;12) sau
t(8;13) – considerându-se că aceştia au un alt sindrom mieloprolferativ [6,9,12].
EPIDEMIOLOGIE
LMC reprezintă 15–20% din cazurile de leucemie la adult. Incidenţa LMC este de circa
13/1.000.000 locuitori/an, şi creşte progresiv cu vârsta (mediana la diagnostic este în jur
de 55 ani, dar boala poate apare la orice vârstă). Se semnalează, în ultimii ani, o creştere
a incidenţei la vârste tinere, şi apariţia chiar la copii şi nou-născuţi. Frecvenţa bolii este
aproximativ egală la cele două sexe (raport B:F=1.4-2.2) [6].
ETIOLOGIE
Factorii cauzali rămân necunoscuţi în majoritatea cazurilor. Implicarea radiaţiilor
ionizante rămâne stabilită. Mai recent au fost sugerate ca fiind implicate expunerea la
benzen şi fumatul, dar studiile extensive nu au reuşit să confirme această asociere [6].
Proteina himerică de fuziune p210 (şi respectiv p190) are o activitate tirozinkinazică
mult crescută (net superioară echivalentei sale normale, c-abl) şi o capacitate crescută
de autofosforilare. Proteina p210 este prezentă numai în citoplasmă, unde este capabilă
să fosforileze câteva substrate, activând o serie de cascade de semnale intracelulare ce
influenţează procesul de creştere şi diferenţiere celulară [6,12]:
− activarea şi cooperarea cu ciclina D (permite tranziţia între fazele G1-S din ciclul celular)
− activarea cascadelor de semnalizare intracelulară activate de citokine cu rol în procesul de
creştere şi diferenţiere, cu dobândirea independenţei acestor procese şi a supravieţuirii
− perturbarea activităţii integrinelor (molecule cu rol în adeziunea celulelor precursoare şi
progenitoare hematopoietice la structurile stromale medulare, ceea ce reduce controlul
acestora din urmă asupra proliferării şi diferenţierii celulelor hematopoietice) poate fi
responsabilă de eliberarea prematură în sânge a progenitorilor granulocitari Ph1+ şi a
precursorilor prematuri; astfel se explică şi invadarea leucemică a altor organe, cu apariţia
hematopoiezei extramedulare, predominant în splină [6,9,12]
Toate aceste elemente fac ca celulele cu translocaţia BCR/ABL să scape de sub
controlul fiziologic asupra creşterii şi diferenţierii celulare şi să devină leucemice.
565
HEMOPATII MALIGNE
Pe de altă parte, prezenţa BCR/ABL poate induce inhibiţia apoptozei în celulele
leucemice, aparent prin activarea genei ras, ducând la creşterea transcripţiei genei myc.
Proteina rezultantă are rol în protejarea celulei de declanşarea apoptozei [6,9,12].
Consecinţele prezenţei BCR/ABL, prin intermediul afectării proliferării şi diferenţierii
celulare şi a apoptozei, vor fi [6,9]:
• proliferare/ expansiune anormală, necontrolată a celulelor progenitoare şi precursoare
Ph1+, eliberarea lor prematură în circulaţie şi dirijarea spre situsuri extramedulare;
• afectarea predominantă a liniei mieloide, dar şi a liniilor eritroidă şi limfoidă;
• tendinţa de a achiziţiona, în evoluţie, noi anomalii cromosomiale, care vor permite
trecerea spre faza accelerată şi, în final, cea blastică.
DIAGNOSTIC
Evoluţia spontană a bolii, în absenţa tratamentului, este progresivă (mediană de
supravieţuire de 3-5 ani), şi cuprinde adesea două faze, uneori trei [6,9,12]:
• fază cronică (<10% blaşti şi promielocite în măduvă sau în sângele periferic;
hiperleucocitoză cu mielemie şi un procent important de polinucleare cu funcţie
conservată) – poate fi, în general, controlată prin terapia convenţională, însă cu
menţinerea unui procentaj scăzut de celule Ph1+; în timp, eficacitatea terapeutică
diminuează, astfel că după un interval de 2-6 ani evoluează spre:
• fază de accelerare (10-19% blaşti în măduvă sau în sângele periferic; asociază
deseori semne de insuficienţă medulară) – este mai rezistentă la tratamentul
convenţional; nu este obligatorie, fiind oricum urmată, relativ rapid (6-18 luni), de:
• fază de acutizare sau transformare blastică (>20% blaşti în măduvă sau în sângele
periferic; semne de insuficienţă medulară şi semne de sindrom tumoral) – are
evoluţie letală în 6 luni [6,9,12].
FAZA CRONICĂ
În 25-37 % din cazuri, descoperirea LMC este întâmplătoare, ocazionată de un examen
sistematic al hemogramei. De obicei, simptomele apar când numărul de leucocite
depăşeşte 30.000/mm3.
Examen clinic
Debutul clinic este adesea insidios, şi poate fi marcat de:
• semne funcţionale – astenie, anorexie, scădere în greutate, dispnee, hemoragii,
manifestări digestive, alterarea stării generale (datorată anemiei, splenomegaliei, sau
metabolismului accelerat), transpiraţii profuze, febră (rar);
• splenomegalie (50-70%) – semn clinic major; adesea monstruoasă, uneori corelată
invers proporţional cu durata fazei cronice;
• hepatomegalie – mai rară (20-45% din cazuri);
• adenopatii – rare; pot semnifica un prognostic rezervat, iar apariţia lor marchează
adesea instalarea fazei accelerate;
• dureri la compresiunea sternului în dreptul spaţiului V intercostal (semnul Craver);
• complicaţii – criză de gută, infarct splenic, priapism, hemoragii (gingivoragii
spontane, purpură, echimoze extinse etc.), tromboze, tulburări de vedere (datorate
hemoragiilor retiniene, edemului papilar şi stazei venoase).
566
Rar, la pacienţii cu hiperleucocitoză majoră pot apărea manifestări de hiper-vâscozitate
sanguină (leucostază): cefalee, ameţeli, vertije, tinitus, tulburări ale stării de conştienţă,
confuzie, neuropatie centrală şi periferică, manifestări de insuficienţă respiratorie,
gangrena extremităţilor, accidente vasculare cerebrale, necroză medulară [6,9,12].
• Hemograma – este sugestivă pentru diagnostic:
− Hiperleucocitoză (GA 20.000-200.000/mm3; uneori <12.000/mm3 sau >500.000/mm3);
analiza frotiului de sânge periferic pune în evidenţă o mielemie importantă, cu prezenţa
precursorilor mieloizi în toate stadiile de maturaţie: mieloblaşti (<10%), promielocite,
mielocite, metamielocite şi nesegmentate, neutrofile segmentate (30-40%);
− Bazofilele de obicei crescute (dar >7% în mai puţin de 10-15% din cazuri; creşteri spre
15-20 % survin în faza accelerată);
− Eozinofilele crescute (dar în mai mică măsură decât bazofilele);
− Anemie normocromă, normocitară (adesea discretă până la moderată);
− Trombocitoză (500.000-600.000/mm3, rar mai importantă) la 35-50% dintre pacienţi; se
asociază adesea un deficit funcţional al trombocitelor.
• Mielograma – nu este necesară pentru confirmarea diagnosticului, dar se efectează
pentru a exclude transformarea blastică şi pentru examenul citogenetic.
− Se depistează o măduvă bogată, hiperplazică, cu o celularitate de 75-90% şi reducerea
procentului de adipocite medulare. Seria granulocitară, în toate etapele de maturaţie, este
net predominantă (80-90%), cu o deviere la stânga a curbei de maturaţie mult mai
evidentă ca în periferie. Sunt prezente un număr crescut de eozinofile şi bazofile.
Raportul între seria eritroidă şi mieloidă în măduvă este mult crescut. Adesea, se remarcă
o hiperplazie megakariocitară (celule mici, hipolobulate) şi modificări displazice pe toate
liniile celulare. Uneori sunt depistaţi nuclei de megakariocite şi în sângele periferic. În
măduva (şi splina) a 10-20% dintre pacienţi se evidenţiază celule asemănătoare celulelor
Gaucher. Ele reprezintă fagocite mononucleare care au fagocitat sfingolipide leucocitare
eliberate în exces de granulocitele leucemice [1,2,7].
• Biopsia medulară confirmă hiperplazia ţesutului hematopoietic cu dispariţia
completă a spaţiilor grase medulare şi prezenţa fibrelor de reticulină în proporţie
normală sau uşor crescută.
• Alte investigaţii :
− fosfataza alcalină leucocitară (FAL) evident scăzută, chiar absentă, în 90% din cazuri; în
caz de infecţii, procese inflamatorii, sarcină, evoluţia spre faza acutizată, apariţia unei a
doua neoplazii sau inducerea terapeutică a remisiunii hematologice, FAL revine la normal
sau creşte la niveluri patologice;
− Scăderea scorului FAL nu este patognomonică pentru LMC, fiind semnalată şi în
hemoglobinuria paroxistică nocturnă, hipofosfatasia congenitală, unele cazuri de
mielofibroză idiopatică, sindrom mielodisplazic şi LAM;
− creşterea importantă a concentraţiei serice a vitaminei B12 şi a lizozimului seric;
− trombopatie dobândită, cu alungirea TS şi scăderea adezivităţii şi agregabilităţii
plachetare, eventual o alungire a timpului de protrombină Quick (TQ) prin asocierea unui
deficit de factor V;
− creşterea uricemiei şi uricuriei, creşterea LDH;
− creşterea histaminemiei şi a nivelului metaboliţilor urinari ai histaminei;
− falsă hiperpotasemie (datorită eliberării K+ intracelular din plachete sau leucocite, după
recoltarea de sânge venos);
− hipercalcemie (datorată distrucţiilor osoase sau, foarte rar, unei substanţe serice cu
activitate parathormon-like produsă de celulele blastice);
567
HEMOPATII MALIGNE
− studiul in vitro al funcţiilor granulocitare evidenţiază adezivitate scăzută la stroma
medulară, încetinirea migrării extravasculare, reducerea activităţilor de fagocitoză şi
bactericidie, scăderea conţinutului în lactoferină şi lizozim. Totuşi, la pacienţii în faza
cronică a LMC, riscul infecţios nu este crescut (spre deosebire de cei cu leucemie
limfatică cronică).
• Depistarea translocaţiei şi a transcriptului BCR/ABL – examen decisiv pentru
diagnosticul pozitiv şi diferenţial al LMC, şi în monitorizarea răspunsului terapeutic:
− analiza citogenetică convenţională – studiul cariotipului celulelor tumorale, cu
evidenţierea crs Ph1;
− fluorescenţa cu hibridizare in situ (FISH) şi polymerase chain reaction (PCR) – permit
studiul în biologie moleculară al cariotipului, pentru confirmarea translocaţiei la pacienţii
Ph1+, şi evidenţierea ei la cei Ph1–;
− revers-transcriptază–PCR (RT-PCR) şi PCR cantitativă (QT-PCR) – pot evidenţia
trancriptul BCR/ABL în sângele periferic.
FAZA ACCELERATĂ
Este o fază de tranziţie spre transformarea blastică, cu durata mediană de circa 1 an; este
destul de imprecis caracterizată, iar uneori pacienţii pot fi asimptomatici [6,9,12].
Examen clinic:
• febră, scădere în greutate, transpiraţii nocturne, dureri şi leziuni litice osoase,
hepatosplenomegalie progresivă, complicaţii hemoragice sau trombotice;
Semnele şi simptomele sunt tot mai greu de controlat de către tratamentul uzual.
• Hemograma:
− hiperleucocitoză progresivă, cu anomalii ale celorlalte linii celulare (anemie progresivă,
trombocitopenie/trombocitoză) dar cu persistenţa mielemiei;
− creşterea procentului de eozinofile şi bazofile peste 20%;
− procent de blaşti crescut în sânge şi măduvă, fără a depăşi 20%;
− fibroză medulară mai accentuată.
• Citogenetică
− examenul cariotipului evidenţiază apariţia de anomalii cromosomiale suplimentare pe
lângă crs Ph1: trisomia 8, izocromosomul 17, un al doilea crs Ph etc.
FAZA DE ACUTIZARE (BLASTICĂ)

Este modul constant de evoluţie a bolii, după 1-10 ani (în medie 4-5 ani) putându-se
instala rapid, brutal, sau treptat, etalată pe mai multe luni. Aproximativ 20-40% dintre
pacienţi evoluează direct, fără a trece prin faza de accelerare.
Principala diferenţă citologică între faza blastică şi cea cronică o constituie gradul de
diferenţiere a celulelor precursoare mieloide. În faza cronică, mieloblaştii seamănă cu
cei normali, nereacţionând la reacţiile citochimice cu PAS, negru Sudan, peroxidază. În
faza blastică, celulele blastice au aspect patologic şi reacţii pozitive.
În plus, în plan citogenetic, apar noi anomalii cromozomiale, care preced cu luni de zile
instalarea fazei de acutizare şi pot fi detectate în celule din măduvă, tumori
extramedulare, splină [6,9,12].
568
Examen clinic:
• astenie, anorexie, scădere în greutate, febră, transpiraţii, prurit;
• instalarea insuficienţei medulare (anemie, trombopenie, număr variabil de leucocite
şi blastice circulanţi) poate avea drept consecinţă apariţia de complicaţii infecţioase,
hemoragii cutaneo-mucoase, infiltrări extramedulare – ganglioni limfatici, pleură,
tegumente, ţesut subcutanat (cloroame), SNC (manifestări neurologice) [6,12].
Investigaţii paraclinice:
• Hemograma:
− eozinofilele, şi mai ales bazofilele (>20%), cresc în sângele periferic; bazofilia extremă se
poate asocia cu hiperaciditate şi ulcer peptic [6,12];
− blaşti ± promielocite > 30% în măduvă sau în sângele periferic;
− creşterea fibrozei medulare.
• Citogenetică:
− aproximativ 70% dintre pacienţi au blaşti de linie mieloidă (Mo-M2, M4-M7), 20% au
blaşti de linie limfoidă B, iar restul de 10% au blaşti de lineaj mixt, mieloid şi limfoid;
− anomalii citogenetice suplimentare crs Ph1 – 70-80 % dintre pacienţii în faza blastică
posedă hiperdiploidie (68%), pseudodiploidie (23%), hipodiploidie (8%), trisomie 8
(50%), duplicare Ph1 (40%), izocromosom 17 (25%), pierderea crs Y (12%) [6,12].
TABEL 12-18. Criteriile de definire a fazelor LMC [10,12]

Criteriile OMS
Faza cronică
- blaştii din sânge şi măduva osoasă <10-12%
- scăderea dimensiunilor splinei şi revenirea la normal a constantelor sangvine sub tratament
Faza accelerată (unul sau mai multe criterii)

- blaştii din sângele periferic şi/sau blaştii medulari 10-19%
- bazofilie în sângele periferic >20%
3 3
- trombopenie persistentă <100000/mm (fără relaţie cu terapia), sau trombocitoză >1.000.000/mm
(fără răspuns la tratament)
- creşterea progresivă a dimensiunilor splinei, fără răspuns la tratament
- creşterea progresivă a valorii GA, fără răspuns la tratament
- evidenţierea citogenetică a evoluţiei clonale
Faza de transformare blastică (unul sau mai multe criterii)

- blaştii în sânge sau în măduvă >20%
- prezenţa de localizări extramedulare ale celulelor blastice
- dispunerea în grămezi de dimensiuni mari a blaştilor (biopsie osteomedulară)
Criteriile Sokal de definire a fazei accelerate

Blaşti periferici sau medulari >5%
Bazofile >20%
3
Trombocite >1.000.000/mm (sub tratament), sau anemie şi trombocitopenie (ără relaţie cu terapia)
Neutrofile numeroase, cu anomalii Pelger-Huet-like, eritroblaşti, fragmente de nuclei de
megacariocte în sângele periferic
Timpul de dublare al leucocitelor <5 zile
Evoluţie clonală
Fibroză medulară colagenică
Splenomegalie progresivă
Febră de origine neprecizată
569
HEMOPATII MALIGNE
Criteriile Registrului Internaţional de Transplant
Blaşti medulari sau periferici >10%, blaşti periferici sau medulari+promielocite >20%
Valoarea leucocitelor dificil de controlat cu hidroxiuree sau busulfan
Timp scurt de dublare a GA (<5 zile)
Anemie şI trombocitopenie neresponsive la tratamentul cu busulfan sau hidroxiuree
Trombocitoză persistentă
Bazofile şi eozinofile în sângele periferic 20%
Evoluţie clonală
Splenomegalie progresivă
Mielofibroză
Criteriile MD Anderson Cancer Center

Blaşti în sângele periferic >15%
Blaşti periferici+promielocite >30%
Bazofile >20%
3
Trombocite <100.000/mm , fără legătură cu terapia
Evoluţie clonală
FORME VARIANT
LMC fără crs Ph1
Cazurile de LMC fără cromozom Ph1 sau translocaţie BCR/ABL la investigaţiile de
biologie moleculară au caractere care le diferenţiază de forma clasică [6,9,12]:
• pacienţi mai vârstnici (vârsta mediană la diagnostic 60-65 ani);
• discretă predominanţă masculină;
• majoritatea pacienţilor sunt simptomatici la diagnostic (<20% diagnosticaţi fortuit);
• manifestările clinice se datorează mai frecvent disfuncţiei medulare decât infiltraţiei
organice (astenie, fatigabilitate, dispnee de efort, paloare, dureri anginoase,
manifestări de insuficienţă cardiacă sau status hiperdinamic, scădere în greutate,
alterarea stării generale (statusul de performanţă ECOG ≥2), complicaţii infecţioase
şi hemoragice (20-40%);
• splenomegalie mai redusă;
• leucocitoză moderată (<75.000-50.000/mm3), asociind frecvent monocitoză, bazofilie
scăzută, anemie şi trombocitopenie;
• prognostic mai rezervat, cu o durată mediană de supravieţuire între 6-30 luni; factorii
de prognostic sever sunt reprezentaţi de vârsta înaintată, starea generală alterată,
scăderea în greutate, anemia, trombocitopenia, procentul crescut de blaşti în sângele
periferic sau măduvă;
• terapia citostatică nu antrenează remisiuni şi se complică adesea cu anemie şi
trombocitopenie refractare.
LMC juvenilă
Survine la copii sub vârsta de 4 ani (mediana vârstei la diagnostic 22 luni). Se manifestă
prin:
• anemie, trombopenie <100.000/mm3, leucocitoză modestă (15.000-50.000/mm3), cu
monocite şi celule monocitoide în proporţie de 25-30%;
• număr scăzut de blaşti (<10 %);
• răspuns terapeutic redus [12].
570
Leucemia mielo-monocitară cronică
Este o formă rară, ce afectează predominant bărbaţii vârstnici, dar se poate diagnostica
la orice vârstă, prin:
• manifestări clinice legate de anemie, hemoragii, splenomegalie;
• lipsa crs Ph1 din celulele medulare;
• monocitoză cu valori uneori >50.000/mm3, trombocitopenie, lipsa eozinofiliei şi
bazofiliei în sângele periferic;
• modificări displazice pe seria eritroidă şi mieloidă.
Un număr mic de pacienţi prezintă un tablou asemănător cu al LAM3, cu eozinofilie
importantă şi absenţa bazofiliei, dar cu asocierea unor anomalii citogenetice: t(5;12)
(răspuns bun la terapia cu imatinib), t(8;13) (evoluţie nefavorabilă) [12].
Leucemia cronică cu neutrofile
Este o afecţiune foarte rară, caracterizată prin:
• măduvă hipercelulară şi creşterea numărului de neutrofile în sângele periferic, fără
prezenţa precursorilor imaturi, a bazofiliei sau a eozinofiliei;
• nivel FAL crescut;
• examen citogenetic normal.
Este necesar diagnosticul diferenţial cu alte cauze de neutrofilie, însă majoritatea
pacienţilor sunt asimptomatici, au splenomegalie moderată şi nu necesită tratament [12].
• Reacţii leucemoide din infecţii, sindroame inflamatorii severe, cancere: mielemie mai
redusă (5%), cu forme mai mature, biopsie medulară normală, FAL crescută,
anomalii citogenetice absente;
• Osteomielofibroză: debut mai tardiv, fibroză medulară colagenică mutilantă
(biopsie), asociată cu metaplazie mieloidă în splină, splenomegalie enormă, eritremie
cu eritrocite „în lacrimă” (frotiu), crs Ph1 absent;
• Poliglobulie primitivă, trombocitemie esenţială: leucocitoză şi mielemie moderate,
crs Ph1 absent;
• Leucemii acute: hiatus leucemic (frotiu), blastoză medulară >30%, asocierea unei
insuficienţe medulare cu pancitopenie manifestă.
• Leucemie mielo-monocitară cronică (aparţine sindroamelor mieloproliferative;
sindromul mielo-monocitar cronic aparţine sindroamelor mielodisplazice): masă
tumorală uneori mai voluminoasă, serozite, atingeri cutanate, insuficienţă medulară
(anemie, trombopenie), leucocitoză cu monocitoză şi mielemie moderată (frotiu),
dismielopoieză şi mieloproliferare (mielograma, biopsia medulară), crs Ph1 absent;
• Tabagism cronic: hiperleucocitoză cu polimorfonucleare neutrofile [6,9,12].
COMPLICAŢII
Sunt datorate proliferării leucemice sau terapiei: anemie, infecţii (rare în faza cronică),
hemoragii (prin trombopatia asociată) sau tromboze (priapism), infarct splenic, ruptură
splenică, adenopatii (prognostic negativ), complicaţii pulmonare (infarct, infecţii),
osoase (dureri, distrucţii, hipercalcemie), ale SNC (leucostază, hemoragii, tromboze,
infiltraţii subarahnoidiene), metabolice (crize de gută, litiază urinară) [6,9,12].
571
HEMOPATII MALIGNE
PROGNOSTIC
Având în vedere această multitudine de factori, Sokal a propus, în urma unor studii
multicentrice, o ecuaţie (Tabel 3) ce permite obţinerea unui indice de risc relativ, pentru
aprecierea prognosticului şi modularea terapiei. Acesta stratifică bolnavii cu risc crescut
(scor >1.2), intermediar (scor 0.8-1.2) sau scăzut (scor <0.8) [13].
TABEL 12-19. Scorul prognostic Sokal

Ecuaţia Sokal
2
λ(+)/λ0(t)* = 0,0116 x (V–43,4) + 0,0345 x (S–7,51) + 0,188 [(Tr/700) –0,563] + 0,0887 x (B–2,10)
V, vârsta; S, dimensiunea splinei; Tr, numărul de trombocite (x109); B, procentul de blaşti din sânge
* pentru pacienţii sub 45 ani: splina, procentul de blaşti în sânge, hematocritul, sexul (negativ pentru bărbaţi)
Indicele Sokal Durata mediană de supravieţuire

IS = < 0.8 60 luni
IS = 0.8-1.2 45 luni
IS = >1.2 30 luni
O altă variantă de scor prognostic este scorul european Hasford (1998), ce are în
vedere vârsta (ani), numărul de trombocite (x109), dimensiunea splinei (cm sub rebordul
costal), procentul de blaşti în sângele periferic (%), procentul de eozinofile în periferie
(%), procentul de bazofile în sângele periferic (%). Categoriile de risc sunt:
• risc scăzut (SH <780) – supravieţuire 98 luni;
• risc intermediar (SH 781-1480) – supravieţuire 65 luni;
• risc înalt (SH >1481) – supravieţuire 42 luni [5].
Scorul Sokal rămâne instrumentul prognostic cel mai larg utilizat. Acesta permite
estimarea medianei de supravieţuire pentru fiecare grup de pacienţi, ca şi compararea
rezultatelor diferitelor scheme terapeutice propuse.
Tratamentul eficient al LMC trebuie să realizeze două obiective principale:
• controlul manifestărilor hematologice ale bolii:
− asigurarea citoreducţiei, pentru a evita complicaţiile trombotice;
− prevenirea progresiei spre faza blastică, prelungind astfel durata de supravieţuire;
• suprimarea clonei patologice (Ph1+).
În ultimii ani s-au făcut progrese considerabile în tratamentul LMC. Există posibilitatea
eradicării celulelor leucemice pin transplant de celule stem, iar tratamentul cu imatinib a
dus la prelungirea semnificativă a supravieţuirii comparativ cu tratamentele anterioare.
Răspunsul terapeutic la pacienţii cu LMC se apreciază la nivel:
• hematologic;
• citogenetic (definit în funcţie de procentajul cel mai redus de mitoze Ph1+ observat
într-un moment oarecare al tratamentului);
• molecular (permiţând evaluarea bolii minime reziduale) [10].
572
Răspunsul hematologic
• Complet:
− normalizarea numărului de leucocite (<10.000/mm3);
− normalizarea numărului plachetelor (<450.000/mm3);
− fără celule imature în sângele periferic: blaşti, promielocite, mielocite;
− dispariţia tuturor semnelor şi simptomelor, dispariţia splenomegaliei palpabile.
• Parţial:
− persistenţa celulelor imature în sângele periferic;
− trombocite scăzute cu 50% faţă de valoarea pretratament, dar cu valori >450.000/mm3;
− remisiune hematologică completă, cu persistenţa splenomegaliei dar <50% faţă de
dimensiunile preterapeutice.
Răspunsul citogenetic:
• Complet – nici o metafază Ph1+;
• Parţial – 1-34% metafaze Ph1+;
• Major – complet + parţial;
• Minor – 35-95% metafaze Ph1+;
• Minim – >95% metafaze Ph1+;
Răspunsul molecular:
• Minor (RMMin) = scăderea cu 3 log a nivelului BCR-ABL/BCR comparativ cu
valoarea mediană pretratament (calculată prin măsurarea nivelului BCR-ABL/BCR
la 30 pacienţi în sângele prelevat imediat înainte de începerea studiului);
• Major (RMMaj) = BCR-ABL/BCR 0.045%;
• Complet (RMC) = BCR-ABL nedetectabil sau scădere BCR-ABL/BCR cu >4.5 log.
MODALITĂŢI TERAPEUTICE
Imatinib mesilat
Imatinib este un agent terapeutic având ca acţiune specifică inhibarea tirozinkinazei
BCR/ABL, şi unii dintre receptorii tirozinkinază din subgrupul III (receptorul c-Kit,
receptorul PDGF [platelet-derived growth factor], ca şi receptorul factorului celulelor
stem), ceea ce îl face un agent terapeutic activ în LMC şi în tumorile gastro-intestinale
stromale (TGIS) [3,12].
BCR/ABL este o tirozinkinază permanent activă, care funcţionează prin legarea ATP
(adenozintrifosfat) şi transferarea grupului fosfat (PO4) de pe ATP pe reziduurile
tirozinice de pe diferite substrate. Aceasta determină excesul proliferativ al celulelor
mieloide care caracterizează LMC.
Imatinib este un inhibitor de tirozinkinază din clasa 2-fenilaminopirimidine, care
acţionează prin blocarea legării ATP pe tirozinkinaza BCR/ABL, inhibând astfel
acţiunea enzimei. În absenţa activităţii tirozinkinazice ale BCR/ABL, substratele nu mai
pot fi fosforilate, ceea ce determină întreruperea evenimentelor următoare şi, deci, a
proliferării aberante.
Tratamentul cu imatinib s-a dovedit superior ca tratament de primă linie comparativ cu
asocierea de interferon cu ara-C, cu o rată a răspunsului citogenetic major la 1 an de
83% vs. 20% [11].
573
HEMOPATII MALIGNE
Se constată, de asemenea, că tratamentul cu imatinib duce la o rată mult scăzută de
progresie a pacienţilor către faza blastică şi produce răspuns citogenetic complet şi
răspuns molecular major la un procent important de pacienţi în fază cronică (69%, şi
respectiv 40%) după 12 luni de tratament.
Studiile moleculare pe termen lung au arătat că aproximativ 25-30% dintre pacienţi nu
vor obţine răspuns molecular major după 60 de luni de tratament, şi aproximativ 10-
15% dintre pacienţii trataţi cu imatinib în prima linie vor avea progresia bolii. Cu toate
că majoritatea pacienţilor vor obţine răspuns citogenetic major, se pare că nu este
posibilă eradicarea completă a boli cu acest tratment [6,7,9,12].
Monitorizarea tratamentului
• La iniţierea tratamentului şi, periodic, în timpul acestuia (săptămânal în prima lună,
bilunar în următoarele 2 luni, apoi lunar), se vor face bilanţuri clinico-biologice:
hemograma completă, testele hepatice (transaminaze, bilirubina, FA, GGT).
• Se va monitoriza răspunsul terapeutic, iniţial la nivel hematologic, ulterior la nivel
citogenetic şi cel molecular (PCR sau QT-PCR pentru detectarea transcriptului
BCR/ABL), pentru a depista din timp pacienţii ce dezvoltă rezistenţă la tratamentul
cu imatinib sau cei refractari. În prezent se consideră că nu este oportună şi sigură
oprirea tratamentului cu imatinib, chiar la pacienţii cu răspuns molecular major,
existând riscul recăderii bolii la sistarea tratamentului [6].
• Analiza mutaţiilor domeniului kinazei ABL (KD) poate aduce informaţii
suplimentare şi trebuie efectuată în faza cronică şi accelerată, în următoarele
circumstanţe:
− răspuns inadecvat (fără răspuns hematologic la 3 luni, fără răspuns minim citogenetic la 6
luni, fără răspuns citogenetic major la 12 luni);
− apariţia oricărui semn al pierderii răspunsului terapeutic (recădere hematologică,
reapariţia celulelor Ph1+ sau creşterea nivelului BCR/ABL) [10].
Modificarea dozelor
Doza de imatinib recomandată în faza cronică a bolii este de 400 mg/zi, iar în faza
accelerată sau în faza blastică de 600 mg/zi.
Creşterea dozei de la 400 mg la 600 mg în faza cronică sau de la 600 mg la 800 mg în
fază blastică poate fi luată în considerare dacă boala este progresivă, dacă nu s-a obţinut
un răspuns satisfăcător sau dacă se pierde răspunsul hematologic / citogenetic obţinut
iniţial.
În cazul apariţiei neutropeniei sau trombocitopeniei severe, doza de imatinib trebuie
ajustată sau tratamentul trebuie întrerupt [6].
Creşterea dozelor de imatinib în faza cronică a bolii se recomandă în următoarele
circumstanţe [9]:
• lipsa răspunsului hematologic complet după 3 luni de tratament;
• lipsa oricărui tip de răspuns citogenetic după 6 luni de tratament;
• lipsa răspunsului citogenetic major după 12 luni de tratament;
• imposibilitatea obţinerii unei reduceri cu 3 log a BCR/ABL/ABL comparativ cu
nivelul preterapeutic;
• creşterea de 2 ori a BCR/ABL/ABL detectată prin PCR cantitativă (RT-PCR);
• detecţia mutaţiilor domeniului kinazei ABL, mai ales a celor din bucla P.
574
TABEL 12-20. Managementul efectelor secundare ale imatinib [3]
Efect secundar Măsuri terapeutice
Greţuri şi vărsături Ingerarea imatinib după dejun
Antiemetice (ondansetron, proclorperazină)
Hidratare corespunzătoare
Diaree Loperamid (Dmax 16 mg/zi), difenoxilat atropină 20 mg/zi)
Rash cutanat Evitarea expunerii la soare
Steroizi topici (triamcinolon 0,1%)
Steroizi sistemici (prednison 20 g/zi, 3-5 zile)
Crampe musculare Substituţie cu electroliţi
Apă tonică (chinină)
2+
Preparate cu Mg
Dureri osoase AINS (celecoxib 200 mg/zi, rofecoxib 25 mg/zi)
Alterarea funcţiei hepatice Oprirea administrării imatinib şi reluarea după 1-2 săptămâni
Scăderea dozei (nu <300 mg/zi)
Mielosupresie Eritropoietină
Anemie G-CSF
3
Neutropenie Oprirea tratamentului dacă Tr <40.000/m
Trombocitopenie Administrarea de doze mari de acid folic
Tratament cu IL-11
Administrarea de doze mai mici de Imatinib (nu <300 mg/zi)
Rezistenţa la tratament
Unii dintre pacienţii cu LMC trataţi cu imatinib au demonstrat rezistenţă la acţiunea
medicamentului, în ceea ce priveşte răspunsul hematologic şi/sau citogenetic, fie de la
început, fie prin pierderea răspunsului obţinut iniţial.
Criteriile de definire a pierderii răspunsului la imatinib sunt:
− semne recurente sau modificări hematologice specifice fazei cronice a bolii;
− creşterea numărului de metafaze Ph1+ sau de celule BCR/ABL+ identificate în sângele
periferic prin FISH;
− creşterea nivelului transcriptului BCR/ABL în sângele pacienţilor aflaţi în remisiune
completă citogenetică [8].
Rezistenţa la imatinib poate fi:
• primară (imposibilitatea de a obţine de la început răspuns la tratament) – 2% dintre
pacienţii ce au primit tratament în faza cronică nu obţin răspuns hematologic, şi
8-13% dintre pacienţi nu obţin răspuns citogenetic major sau complet;
• secundară (pierderea unui răspuns citogenetic sau hematologic obţinut iniţial la
imatinib şi progresia către faze mai avansate ale bolii) [8].
Principalele mecanisme de rezistenţă la imatinib sunt [6,8,12]:
• capacitatea genei de fuziune BCR/ABL de a suferi transformări genetice capabile să
menţină activitatea kinazică prin alterarea structurii de aminoacizi, modificând astfel
conformaţia situsului de fixare a imatinib;
• amplificarea genei BCR/ABL (sugerează faptul că ar fi necesare doze sporite de
medicament pentru a continua tratamentul);
• capacitatea celulelor Ph1+ de a acumula anomalii citogenetice suplimentare la
trecerea în faza accelerată şi blastică, devenind astfel tot mai puţin dependente de
activitatea BCR/ABL pentru a supravieţui şi diminuând eficacitatea imatinib în
monoterapie.
575
HEMOPATII MALIGNE
Grefa de celule stem hematopoietice
Grefa alogenică
Reprezintă la ora actuală singura modalitate terapeutică cu potenţial curativ al LMC.
Sunt recunoscuţi doi factori limitativi importanţi: vârsta pacientului şi existenţa unui
donor potenţial. În general, grefa este indicată la pacienţii sub 40-50 ani, cu donor
compatibil; totuşi, poate fi propusă şi la pacienţi de 50-60 ani, fără tare viscerale majore.
Rezultatele sunt influenţate de vârsta pacientului, faza bolii, intervalul de timp de la
diagnostic până la realizarea grefei şi histocompatibilitate donor-primitor, genul
donorului faţă de cel al primitorului. Cele mai bune rezultate se obţin la pacienţii <20
ani, aflaţi în faza cronică a bolii, în primul an de la diagnostic. A fost creat un scor
prognostic ce indică evoluţia posttransplant (Gratwohl et al.) [1,2,4].
TABEL 12-21. Criteriile de definire a scorului Gratwohl (EBMT) [4]

Factor Scor
Vârsta <20 ani 0
20-40 ani 1
>40 ani 2
Donor Compatibil HLA 0
Compatibil din fratrie 1
Alt tip 2
Faza bolii Cronică 0
Accelerată 1
Blastică 2
Durata bolii <1 an 0
>1 an 1
Compatibilitatea donorului Pacient bărbat cu donor femeie 0
Altă combinaţie 1
Există un subgrup de pacienţi nou diagnosticaţi care au indicaţie de alotransplant de

primă intenţie. Acest subgrup poate fi identificat conform scorului EBMT, ce stabileşte
o mortalitate scăzută legată de transplant, coroborat cu scorul Sokal, ce identifică
pacienţii cu risc înalt [12].
Mult timp s-a afirmat necesitatea de a practica grefa în primul an de la diagnostic, dar
studii recente au arătat un răspuns mai slab de abia din al treilea an de evoluţie al bolii.
Efectul „grefă-contra-leucemie” pare a avea un rol crucial în eradicarea LMC
post-transplant, de aceea a apărut posibilitatea transplantului non-mieloablativ
(condiţionarea cu intensitate redusă), cu mortalitate legată de transplant mai mică; nu se
cunoaşte încă evoluţia pe termen lung a acestor pacienţi [9,12].
• Rata recăderilor postgrefă este de 10-20% în faza cronică, 25% în faza accelerată şi
de până la 60% în faza blastică, majoritatea apărând în primii 2-3 ani de la grefă. În
caz de recădere se poate recurge la o nouă alogrefă, sau doar la injectarea de
limfocite T prelevate de la donor, care se pare că pot induce o reacţie “grefă-contra-
leucemie” cu distrugerea celulelor monoclonale. Rezultatul este superior pentru
recăderea citogenetică faţă de recăderea hematologică. În concluzie, la cei grefaţi se
impune o supraveghere citogenetică (prin tehnici de biologie moleculară) periodică:
la 3 luni în primul an, la 6 luni în următorii 2 ani, iar ulterior anual [6,10,12].
576
Grefa autologă
Observaţiile clinice şi experimentale indică persistenţa de celule stem hematopoietice
normale (Ph1–) în măduva şi chiar sângele periferic al pacienţilor cu LMC. Precursorii
hematopoietici normali ar putea poseda un avantaj proliferativ faţă de progenitorii
leucemici. Aceste observaţii au condus la ideea realizării autogrefei la pacienţii cu
LMC, fără donori potenţiali [2].
Şansa de a găsi progenitori hematopoietici normali este mai mare la debutul bolii.
Aceasta impune recoltarea lor cât mai precoce faţă de momentul diagnosticului.
• Autogrefa se poate utiliza în perioadele de transformare blastică, ceea ce permite
reinstalarea unei faze cronice, cu durată variabilă, sau în fază cronică, cu celule
prelevate în momentul diagnosticului, la cei cu un scor prognostic crescut şi fără
donator potenţial. Grefa autologă realizată în faza cronică pare a oferi pacienţilor cu
risc crescut (scor Sokal >1.2) o supravieţuire identică celor cu risc scăzut trataţi
convenţional; în plus, pare a ameliora răspunsul la interferon. Se preferă utilizarea sa
în primul an de la diagnostic, cu consolidarea şi întreţinerea răspunsului prin alt
tratament, de preferinţă interferon [6].
După apariţia tratamentului cu imatinib, rolul autogrefei în tratamentul LMC a scăzut,
deşi se pare că există posibilitatea folosirii acesteia în asociere cu imatinib pentru a
reface sensibilitatea la tratament la pacienţii rezistenţi la imatinib, pentru a elimina
clonele Ph1+ ce conţin mutaţii în domeniul kinazei BCR/ABL sau pentru reducerea
nivelului bolii reziduale la pacienţii cu remisiune citogenetică la care se recrutează
pentru grefare celulele Ph1– [12].
Tratamentul pacienţilor rezistenţi la imatinib
Pacienţii ce nu răspund la tratamentul cu imatinib vor fi orientaţi către transplant
alogenic de celule stem dacă au donor compatibil, deoarece aceasta este singura
modalitate terapeutică ce poate duce la vindecare.
Dacă nu există donator compatibil se poate recurge la:
• creşterea dozei de imatinib la 800 mg/zi;
• asocierea la tratamentul cu imatinib de interferon alfa, citarabină în doze mici sau
trioxid de arsenic, care ar putea creşte ratele de răspuns;
• imatinib se poate asocia cu inhibitorii de farnesiltranferază (tipifarnib, lorafarnib), ce
cresc efectul antiproliferativ al imatinib faţă de celulele BCR/ABL pozitive, chiar şi
asupra celor ce exprimă o mutaţie în domeniul kinazei BCR/ABL (T315I) ce duce la
o rezistenţă completă la imatinib [9];
• s-a încercat şi asocierea imatinib cu rapamycin, ce pare să aibă efect sinergic [10];
• noii inhibitori de tirozinkinază sunt mult mai potenţi decât imatinib şi inhibă toate
mutaţiile BCR/ABL rezistente la imatinib, cu excepţia T315I.
− Dasatinib produce răspuns hematologic complet la 90% din pacienţii rezistenţi la imatinib
(35% răspuns citogenetic complet). Efectele adverse importante ale dasatinib sunt
mielosupresia (neutropenia, trombocitopenia) şi pleurezia [6,9]
− Rezultate la fel de bune au fost obţinute şi cu nilotinib (AMN107), cu răspuns hematologic
la 92% dintre pacienţii aflaţi în faza cronică a bolii, 39% în faza blastică şi 51% în faza
accelerată, şi cu răspuns citogenetic la 35% dintre pacienţii în fază cronică, 14% în faza
accelerată, şi 6% în faza blastică. Efectele adverse ale nilotinib sunt mielosupresia,
creşterea enzimelor de citoliză hepatică şi amilazelor, creşterea intervalului QT [6,9].
577
HEMOPATII MALIGNE
Tratamentul cu inhibitori de tirozinkinază a revoluţionat tratamentul pacienţilor cu
LMC. Este importantă identificarea pacienţilor ce necesită fie creşterea dozei de
imatinib, fie asocierea la imatinib a altor medicamente, fie administrarea de noi
inhibitori de tirozinkinază, prin monitorizare hematologică, citogenetică şi moleculară a
răspunsului şi depistarea rezistenţei la tratament [6,9,12].
Interferon
Interferon (IFN) 3-5 MU/m2/zi este utilizat din 1982 în tratamentul LMC, dar
importanţa sa s-a diminuat după apariţia imatinib şi a altor inhibitori de tirozinkinază.
• Se pare că acţionează mai bine în asociere cu citarabină (ara-C) 15 mg/m2/zi, 7 zile,
în cicluri de 28 zile, sau în doze de 10 mg/zi continuu. Aceasta se datorează faptului
că ara-C acţionează asupra celulelor în fază S şi se pare că este citotoxică numai pe
progenitorii leucemici, în timp IFN este toxic pe celulele Ph1+ şi protejează celulele
stem normale, blocându-le în faza G0-G1.
Această asociere pare a asigura un control mai rapid al bolii, cu un procentaj mai mare
de remisiuni hematologice complete, şi o durată mai lungă a remisiunilor [12].
Tratamentul convenţional
Până în 1980, hidroxiureea şi busulfan au fost agenţii cei mai eficace în tratamentul
pacienţilor cu LMC, asigurând un bun control al bolii (remisiuni hematologice la >70%
dintre pacienţi în faza cronică a bolii), cu toxicitate minimă, la un preţ scăzut. Aceste
tipuri de tratament nu produc remisiune citogenetică semnificativă şi de aceea sunt
considerate paliative.
Tratamentul cu hidroxiuree este de preferat celui cu busulfan, datorită prelungirii duratei
fazei cronice şi a supravieţuirii, şi a unei toxicităţi mai reduse [12].
Noi terapii
Inhibitorii de farnesiltransferază
• Inhibă proliferarea celulelor BCR/ABL pozitive, chiar şi a celor rezistente la
imatinib, dar studiile indică răspunsuri modeste la monoterapia cu aceşti agenţi [9].
Homoharringtonina
• Este o substanţă alcaloidă (derivat din Cephalotaxus fortuneii), utilizată pentru prima
dată de medicii chinezi. Se administrează în doze de 2.5 mg/m2/zi I.V. (perfuzie
continuă), timp de 14 zile ca tratament de inducţie, apoi 7 zile pe lună, singură sau în
asociere cu ara-C [9].
Decitabina (DAC, 5-aza-2’-deoxicitidina)
• Este un analog de citidină care exercită un puternic efect hipometilant asupra ADN
prin legarea covalentă la ADN-metiltransferază. Hipermetilarea ADN la nivelul
celulelor tumorale se asociază cu progresia şi agresivitatea acesteia, şi a fost
semnalată la >50% dintre pacienţii cu LMC. DAC. Medicamentul este în studiu, şi ar
putea fi util mai ales în fazele tardive ale bolii [9].
Alte terapii
• inhibitorii deacetilazei histonelor;
• vaccinuri cu peptide BCR/ABL [9].
578
TRATAMENTUL FAZEI BLASTICE / DE ACCELERARE
• Grefa medulară este unica şansă a acestor pacienţi, dar răspunsul este mult inferior
celui obţinut prin grefele din faza cronică.
• Pentru faza de accelerare se pot aplica scheme de asociere ale tratamentului cu
imatinib (dacă pacienţii nu au fost sub acest tratament), iar unii pot răspunde la
hidroxiuree sau busulfan; se recomandă de asemenea tratament cu dasatinib sau alte
terapii noi.
• Polichimioterapia poate fi recomandată în funcţie de tipul de acutizare, eventual
asociată cu imatinib, dasatinib sau alte terapii noi:
− asocierea vincristin, doxorubicin, dexametazonă (în transformări limfoblastice) poate
induce o a doua fază cronică la 50% dintre pacienţi;
− asocierea ara-C high-dose cu antraciclină/mitoxantron (în transformări mieloblastice)
poate induce o a doua fază cronică la 20-30% dintre pacienţi.
• Utilizarea noilor terapii experimentale, în special decitabina, trebuie încurajată;
• Splenectomia are indicaţii rare în LMC, de obicei în complicaţii ca ruptura splenică
sau infarctele multiple, eventual în cazul persistenţei splenomegaliei în condiţiile
unui tratament optim, sau suboptim datorită anemiei şi/sau trombopeniei. În aceste
ultime situaţii pot fi însă, eficace, câteva şedinţe de iradiere splenică [6,9,12].
Recomandările European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007

„Inhibitorul tirozinkinazic imatinib (400 mg/zi P.O.) reprezintă tratamentuil standard de
primă linie datorită toleranţei bune şi ratelor crescute de răspuns clinic, citogenetic şi
molecular. După un interval de 54 de luni, pacienţii cu LMC trataţi cu imatinib prezintă
o rată scăzută de progresie spre faza accelerată sau blastică şi o supravieţuire mai lungă
(90%) comparativ cu pacienţii trataţi cu IFN-α/ara-C (I,A).
Totuşi, dacă remisiunea hematologică, citologică sau moleculară nu este obţinută după
intervale de 3, 12 şi, respectiv, 18 luni de tratament cu imatinib, se va discuta
oportunitatea transplantului alogen de celule stem, ca singurul tratament curabil
disponibil. Pacientul trebuie implicat în procesul decizional, care va lua în considerare
şansa de vindecare vs. riscul de mortalitate asociat transplantului, în funcţie de scorul de
risc EBMT (vârsta, intervalul de la diagnostic, faza de boală, sexul/tipul donorului).
Deoarece scopul tratamentului rămâne numai ameliorarea simptomelor, se va lua în
consideraţie tratamentul cu hidroxiuree sau IFN-α în doze reduse (I,A)” [15].
Bibliografie
1. Apperley J. Managing the patient with chronic myeloid leukemia through and after allogeneic stem cell
transplantation. Hematology 2006, ASH Educational Programme
2. Deininger M. Management of early stage disease. Hematology 2005, ASH Educational Programme
3. Garcia-Manero G, Faderl S, O´Brien S, et al. Chronic myelogenous leukemia: a review and update of
therapeutic strategies. Cancer 2003;98:437-457.
4. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukemia
before allogeneic bone marrow transplantation. Lancet 1998;352:1087-1092.
5. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic
myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Commitee for the Collaborative CML Prognostic
Factors Project Group. J Natl Cancer Instit 1998;90:850-858.
6. Hoffman R. Hematology: Basic principles and practice. New York: Elsevier, 2006:69.
7. Hughes T. ABL kinase inhibitor therapy for CML: baseline assessments and response monitoring,
Hematology 2005, ASH Educational Programme
8. Mauro M. Defining and managing imatinib resistance. Hematology 2006, ASH Educational Programme
9. Melo J, Goldman J. Myeloproliferative disorders. New York: Springer 2007:11-219.
579
HEMOPATII MALIGNE
10. O´Brien S, Berman E, et al. NCCN Practice Guidelines in Oncology: Chronic myeloid leukemia,
v1.2008. www.nccn.org
11. O'Brien S, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib mesylate compared with interferon and low-dose
cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348;994-
1004.
12. Young N, Gerson S, High K. Clinical hematology. New York: Elsevier, 2006:402-417.
13. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in “good risk” chronic granulocytic
leukemia. Blood 1984;63:789-799.
14. Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999;34:1330-1340.
15. Simonsson B. Chronic myelogenous leukemia: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment
580
Leucemia limfatică cronică

Leucemia limfatică cronică (LLC) este un sindrom limfoproliferativ cronic caracterizat
prin proliferarea clonală şi acumularea de limfocite cu aspect morfologic relativ matur,
dar cu funcţie imatură (iniţial în măduva osoasă şi sânge, ulterior, în ganglioni, splină,
ficat şi alte organe, determinând mărirea lor de volum).
Cinetica progresiei tumorale în LLC este lentă, prin acumularea de limfocite patologice
datorată mai degrabă inhibării apoptozei decât proliferării, ceea ce explică, cel puţin în
parte, sensibilitatea relativ scăzută a clonei maligne la citostatice.
EPIDEMIOLOGIE
Este forma cea mai frecventă de leucemie la adult (aproximativ 30% din leucemii în
ţările occidentale); apare predominant la vârste >50-55 ani, fiind rară înainte de 40 ani
(10% din cazuri), incidenţa crescând de la 5,2 la 30,4 cazuri/100.000 locuitori/an între
vârsta de 50, şi respectiv de 80 ani.
Repartiţia pe sexe evidenţiază predominanţa masculină a bolii (B:F 1.4-3.2/1) [1-4].
ETIOLOGIE
Etiologia LLC rămâne necunoscută. Au fost semnalaţi o serie de factori ce par a se
asocia mai frecvent cu incidenţa crescută a bolii, fără a se demonstra o corelaţie fermă:
• Produse chimice utilizate în agricultură (insecticide, ierbicide, fertilizatori – în
special DDT);
• Agenţi fizici – nu există argumente clare privind rolul expunerii la radiaţii ionizante
sau la câmpuri electromagnetice;
• Agenţi chimici în industria cauciucului (benzen, sulfură de carbon, tetraclorură de
carbon, xilen etc.);
• Factori de mediu – risc crescut la fumători şi utilizatorii anumitor produse cosmetice;
• Anumite infecţii virale (HTLV-1 şi -2, virusul Ebstein-Barr);
• Factori genetici – antecedentele familiale de LLC sau alte boli limfoproliferative
cresc riscul apariţiei bolii de două ori faţă de populaţia generală; cauzele agregării
familiale ar putea fi genetice, unii factori ambientali comuni, sau o combinaţie a lor.
De remarcat prezenţa fenomenului de anticipare, care constă în apariţia unor forme
mai severe şi la vârste progresiv mai precoce la generaţii succesive [1-4].
CLASIFICARE
Celulele leucemice din LLC sunt caracterizate printr-un fenotip distinct, absenţa (tipică)
a răspunsului la stimuli exogeni, absenţa unei proliferări măsurabile şi un proces de
apoptoză deficitar.
În 95% din cazuri, limfocitul proliferant este de tip B, mai puţin de 5% din cazurile de
LLC având fenotip T. Celulele B leucemice au trei trăsături fenotipice principale [5-6]:
• expresia de antigene pan-B: CD19+, CD20+, CD21+, CD24+, asociind un singur
antigen pan-T – CD5+;
• imunoglobuline membranare în cantitate redusă, cu acelaşi tip de lanţ uşor (κ sau λ)
şi greu, în special M ± D (conferind caracterul de monoclonalitate al proliferării);
• expresia CD79b+ (BCR+), CD20+ şi CD22+ cu densitate scăzută.
581
HEMOPATII MALIGNE
Aspectul fenotipic a suscitat numeroase discuţii asupra celulei de origine. Cea mai
acceptată a fost ipoteza unei celule B „naivă” imunologic, provenind din centrul
pregerminal. Celulele leucemice B prezintă o afectare majoră a răspunsului la
stimularea antigenică prin intermediul receptorului specific B (B-cell receptor, BCR),
care este exprimat în cantitate redusă. Studii mai recente, vizând statusul mutaţional al
genelor codante ale regiunii variabile a lanţurilor grele de imunoglobuline (IgVH), au
permis evidenţierea a 2 tipuri de celule leucemice, sugerând existenţa a 2 tipuri de
leucemie cu origini diferite, şi cu potenţial evolutiv şi prognostic diferit:
• I – celulele neoplazice exprimă la nivel membranar Ig codate de gene care nu au
suferit mutaţii la nivelul genelor regiunii variabile (IgV); este posibil ca acestea să fie
celule B naive originare din zona marginală a teritoriilor limfatice (marginal zone,
MZ), surprinse de transformarea neoplazică în momentul expansiunii datorate
stimulării antigenice T-independente. Celulele sintetizează anticorpi (Ac) naturali,
polispecifici, şi exprimă un nivel mai mare de BCR membranar, de unde, posibil, şi
capacitatea de a răspunde mai bine la stimuli antigenici şi capacitatea evolutivă mai
mare decât cealaltă formă (prognostic mai rezervat). Tirozinkinaza ZAP-70 a fost
detectată în concentraţii ridicate în majoritatea acestui tip de celule leucemice.
• II – celulele neoplazice exprimă la nivel membranar Ig codate de gene care au suferit
mutaţii la nivelul genelor regiunii variabile, ca urmare a stimulării antigenice
anterioare transformării maligne, fapt ce sugerează că celulele de origine au trecut
prin centrul germinativ al foliculilor limfatici secundari. Aceste celule leucemice
exprimă şi CD27+, marker al limfocitelor B cu memorie, şi au o capacitate foarte
scăzută de răspuns la stimuli antigenici, de unde şi un potenţial evolutiv mai scăzut
(prognostic mai bun).
LLC reprezintă un exemplu sugestiv de neoplazie umană care rezultă, în principal, din
anomaliile reglării apoptozei în raport cu mecanismul de proliferare celulară. Totuşi,
celulele leucemice nu posedă un defect intrinsec al apoptozei, ci primesc semnale de
creştere şi activatoare din micromediu, care inhibă apoptoza şi favorizează proliferarea.
Stimulii accesează BCR, receptorii pentru citokine, chemokine şi alţi liganzi, sau
acţionează prin contact celular direct cu celulele accesorii şi cele stromale. Efectele
stimulilor de creştere care accesează BCR apar, în special, la celulele în care acesta şi-a
păstrat capacitatea de legare a autoantigenelor şi de transmitere a semnalului către
nucleu – celulele fără mutaţii în genele VH.
În LLC, studiile citogenetice clasice detectează anomalii cromosomiale clonale doar în
40-50% din cazurile studiate. Tehnicile de biologie moleculară (FISH, Southern blot,
PCR), care nu necesită celule aflate în diviziune, pun în evidenţă anomalii clonale în
80% din cazuri: trisomia 12 (10-20%), deleţia 13q14 (>50%), deleţiile 11q22-23, deleţia
17p13, şi 14q+ (14q32). Anomaliile citogenetice sunt depistate rar în clona leucemică
precoce, apărând de obicei în cursul progresiei bolii.
Depistarea anomaliilor citogenetice în celulele leucemice asociază o semnificaţie
prognostică. Anumite anomalii cromozomiale au fost asociate cu anumite manifestări
ale bolii: del(11q) se asociază cu masă tumorală (adenopatii) mare, iar del(17p) cu
rezistenţa la tratament (asociind, în ansamblu, un prognostic rezervat), în timp ce
trisomia 12 şi del(13q) izolată conferă un prognostic favorabil. Anomaliile citogenetice
nefavorabile apar în cazurile fără mutaţii ale genelor VH, iar cele favorabile în cazurile
cu mutaţii ale acestora [9].
582
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Aproximativ 25% dintre pacienţi sunt asimptomatici la diagnostic, acesta fiind fortuit,
ocazionat de un consult pentru altă patologie sau un control periodic, de rutină.
Simptomele ce pot marca debutul şi evoluţia sunt:
• astenie, fatigabilitate, inapetenţă, scădere ponderală, febră (rar), transpiraţii;
• poliadenopatie superficială cu ganglioni diseminaţi, simetrici, cu diametrul de 1-2
cm, elastici, mobili, nedureroşi (frecventă);
• adenopatii mediastinale/ retroperitoneale, de obicei nedureroase şi necompresive (rar);
• splenomegalie moderată (la <10 cm sub rebordul costal în 90% din cazuri),
hepatomegalie (50%), hipertrofie amigdaliană (77%);
• infiltraţii limfocitare organice şi cutanate (predominant în formele T) [13,14,15,18].
► Hemograma
• hiperleucocitoză cu hiperlimfocitoză (limfocite leucemice de aspect morfologic
similar celor mature, în valoare absolută >5.000-10.000/mm3, de obicei între 30.000-
100.000/mm3);
• se pot asocia: anemie normocromă, normocitară; trombocitopenie (prin insuficienţă
medulară, sechestrare splenică sau fenomenele autoimune care complică evoluţia
bolii); neutropenie.
► Mielograma şi biopsia medulară (nu sunt absolut necesare pentru diagnostic):
• mielograma confirmă diagnosticul, prin evidenţierea unei infiltraţii limfocitare >30%
din celularitatea medulară; ca şi cel periferic, infiltratul medular conţine limfocite cu
aspect matur, mici, cu nucleu hipercrom, cu cromatina densă, fără nucleoli, cu
citoplasmă bazofilă, limitată la o bandă îngustă în jurul nucleului; infiltratul medular
creşte cu stadiul bolii;
• biopsia medulară este utilă în demonstrarea tipului histologic de infiltraţie medulară:
interstiţială, difuză (prognostic rezervat), sau nodulară (prognostic bun).
► Biopsia ganglionară:
• nu este necesară pentru diagnostic, aspectul histologic fiind cel al unui LMNH,
subtipul limfocitic din clasificarea Working Formulation;
• poate fi necesară dacă se suspicionează transformarea într-un limfom agresiv;
► Tulburări imunologice:
• hipogammaglobulinemie (30-70% din cazuri), corelată cu masa tumorală;
• perturbarea imunităţii celulare, cu incapacitatea de imunizare la noi antigene;
• prezenţa unei imunoglobuline monoclonale (10% din cazuri), predominant de tip
IgM, fără a atinge amploarea celor din gammapatiile monoclonale;
• anemie hemolitică autoimună;
• trombopenie autoimună;
• prezenţa altor autoanticorpi: factor reumatoid, Ac antinucleari, Ac antitiroidieni etc.
Studiile imunologice au pus în evidenţă anomalii ale funcţiei imune limfocitare. Astfel,
limfocitele leucemice răspund slab la stimulii antigenici, cu scăderea producţiei de
imunoglobuline normale (hipogammaglobulinemie); la acestea se asociază anomalii
cantitative şi calitative ale celulelor B, T şi NK normale.
583
HEMOPATII MALIGNE
► Anomalii citogenetice şi de biologie moleculară:
• anomalii cromosomiale: trisomia 12, del(13q14), şi 14q+ (14q32)
► Analizele biochimice (nu sunt sugestive pentru boală):
• creşteri ale lactatdehidrogenazei (LDH), bilirubinei sau acidului uric (mai ales în
formele hipercelulare, sau post-terapeutic) [13,14,15,18].
DIAGNOSTIC POZITIV
Grupul de lucru internaţional pentru studiul LLC (IWCLL) şi Grupul de lucru al
National Cancer Institute (NCI) au făcut recomandări asemănătoare în ceea ce priveşte
criteriile de diagnostic, evaluarea răspunsului terapeutic, şi indicaţiile terapeutice [12].
TABEL 12-22. Criteriile IWCLL şi NCI pentru diagnosticul LLC

Parametru diagnostic NCI IWCLL
6
Limfocite (x10 /l) 5; >1 LyB (CD19, CD20, >10 + fenotip B / implicare medulară
CD21, CD23) + CD5 <10 + fenotip B + implicare medulară
Celule atipice (%) <55 Nespecificat
Durata limfocitozei Nespecificată Nespecificată
Limfocitoza medulară (%) >30 >30
Stadializare Rai modificată / Binet IWCLL
Pentru marea majoritate a pacienţilor, diagnosticul de LLC este uşor de stabilit.
Problemele de diagnostic diferenţial sunt legate mai mult de dificultăţile de clasificare a
unui număr de boli strâns înrudite sau a unor variante ale bolii. Oricum, în cazurile în
care limfocitoza este <5000-10000/mm3, sau limfocitele au aspect atipic / pleiomorf,
trebuie luate în considerare alte patologii limfoproliferative [13,14,15].
TABEL 12-23 Diagnosticul diferenţial al LLC

Proliferări cu celule B
LLC variant (LLC atipică, LLC/LPL)
Leucemia cu prolimfocite (LPL-B)
Leucemia cu tricholeucocite
Limfomul splenic cu limfocite viloase
LMNH leucemizate (folicular, limfoplasmocitar, cu celule din manta, monocitoid/MALT)
Proliferări cu celule T
Leucemia cu prolimfocite (LPL-T)
Sindromul Sézary
Leucemia/limfom cu celule T a adultului (ATLL)
Limfocitoza cu celule mari granulare
Realizarea frotiurilor de sânge periferic constituie metoda de elecţie pentru evaluarea

iniţială a LLC. Imunofenotiparea este principala tehnică de diferenţiere a limfocitozelor
benigne de cele maligne şi de clasificare a ultimelor. La aceasta se pot adăuga tehnicile
de analiză citogenetică şi de biologie moleculară, dar cu specificitate mai redusă.
584
STADIALIZARE
LLC se prezintă sub un spectru foarte larg în ceea ce priveşte durata de supravieţuire.
Astfel, sunt cazuri cu boală avansată, simptomatică, asociind insuficienţă medulară şi cu
o durată de supravieţuire <2 ani, până la cazuri ce pot rămâne asimptomatice şi stabile,
pe durate >20 ani. Această legătură între masa tumorală şi durata de supravieţuire a
determinat crearea unor sisteme de stadializare a bolii (ca bază pentru atitudinea
terapeutică), dintre care două au rămas în uzul general.
Rai et al. (1975) a realizat un sistem cu 5 stadii, ţinând cont de limfocitoză, prezenţa sau
absenţa adenopatiilor, splenomegaliei, anemiei, şi trombocitopeniei. Stadiul 0 reprezintă
30%, stadiile I-II 60%, iar stadiile III-IV doar 10% din cazuri [16,17].
TABEL 12-24. Clasificarea Rai

Stadiu Caracteristici clinico-biologice Grupă de risc Supravieţuire
0 Limfocitoză în sânge şi măduvă Scăzut >120 luni
I Limfocitoză în sânge şi măduvă + adenopatii 96 luni

II Limfocitoză în sânge şi măduvă ± adenopatii Intermediar
+ splenomegalie şi/sau hepatomegalie 72 luni
III Limfocitoză în sânge şi măduvă ± adenopatii

± hepato-/splenomegalie + anemie (Hb<110g/l) 30 luni
IV Limfocitoză în sânge şi măduvă ± adenopatii Crescut
± hepato-/splenomegalie + trombocitopenie 30 luni
Binet et al. (1981) prezintă un sistem tristadial bazat pe numărul ariilor ganglionare
implicate (integrat cu insuficienţa medulară), şi prezenţa sau absenţa anemiei sau
trombocitopeniei. Proporţia cazurilor conform acestei stadializări este de 60%, 30%, şi
respectiv 10%. Avantajele majore ale sistemului de stadializare Binet rezidă în
recunoaşterea formei de boală cu implicare predominant splenică, care pare a avea un
prognostic mai bun ca în stadializarea Rai, şi a faptului că prezenţa anemiei sau
trombocitopeniei are acelaşi prognostic şi nu necesită o încadrare separată. Nici unul
dintre sisteme nu face însă o departajare clară între citopeniile de natură autoimună şi
cele prin infiltrare medulară, care antrenează un prognostic mai rezervat decât primele.
TABEL 12-25. Clasificarea Binet

Stadiu Caracteristici clinico-biologice Grupă de risc Supravieţuire
3
A Hb >10 g/dl, Tr >100.000/mm Scăzut >120 luni
+ <3 arii ganglionare* implicate
3
B Hb >10 g/dl, Tr >100.000/mm Intermediar 61 luni
+ ≥3 arii ganglionare implicate
3
C Hb <10 g/dl şi/sau Tr <100.000/mm Crescut 32 luni
(indiferent de numărul ariilor ganglionare implicate)
*Ariile ganglionare – cap şi gât (incluzând inelul Waldayer) / axilar / inghinal / hepato-/splenomegalie clinică
Ulterior, IWCLL a propus includerea de substadii Rai în sistemul Binet (A/0, B/I+II,
C/III+IV), în încercarea de unificare şi standardizare internaţională a clasificării LLC.
585
HEMOPATII MALIGNE
Monserrat a observat că o parte dintre pacienţii aflaţi în stadiul A au o speranţă de viaţă
similară celei din populaţia generală (corelată cu vârsta şi sexul), creând categoria
„smoldering LLC” (30% dintre pacienţi) caracterizată prin:
• Hb >13 g/dl;
• limfocitoză moderată (<30.000/mm3), cu durată de dublare a limfocitelor >12 luni;
• infiltraţie medulară non-difuză.
PROGNOSTIC
Progresele recente în înţelegerea biologiei şi evoluţiei naturale a LLC fac ca tot mai
mulţi pacienţi să fie diagnosticaţi în stadii asimptomatice şi la vârste tinere, ducând
astfel la prelungirea duratei de supravieţuire. În paralel, au fost realizate studii pentru a
evidenţia factorii care influenţează efectiv răspunsul terapeutic şi durata acestuia, în
scopul adoptării unei strategii terapeutice cât mai bine individualizate [1,2,3,4,18].
Analize recente au demonstrat că încadrarea în stadializarea Rai şi/sau Binet nu mai este
suficientă în adoptarea deciziei terapeutice. Astfel, în grupul cu risc scăzut, în care
pacienţii au vârsta mediană la diagnostic de 64 ani şi o speranţă de viaţă >10 ani
(similară populaţiei normale), aproximativ 25% din pacienţi vor muri de boală, 40% vor
progresa spre stadii avansate, iar 50% vor necesita cel puţin o linie terapeutică.
Progresele realizate în domeniul biologiei moleculare, şi mai ales în studiul statusului
mutaţional al genelor IgVH, a condus la evaluarea de noi factori de prognostic, şi la
încadrarea în două grupe prognostice pe baza acestora (Tabel 5).
TABEL 12-26. Factori de prognostic nefavorabil în LLC

Factori prognostici „clasici”
Stadiu avansat la diagnostic (C/Binet sau III-IV/Rai)
Procent crescut de prolimfocite sau celule atipice în sânge, timp de dublare a limfocitelor <12 luni
Infiltraţie medulară difuză (biopsie medulară)
Nivel seric crescut al LDH
+ – + +
Fenotip anormal (FMC7 , CD23 , CD11b sau CD13 )
Cariotip anormal
Răspuns insuficient la tratament
Factori prognostici „noi”

Statusul mutaţiilor genelor V ale imunoglobulinelor (VH)
+
Markeri surogat pentru statusul mutaţiilor genei VH - CD38
+
- ZAP-70
- LPL
Anomalii cromosomiale
Lungimea şi statusul mutaţional al telomerelor
Grupe prognostice
Prognostic rezervat Absenţa mutaţiilor genelor IgVH
+
CD38
+
ZAP-70
del(17p) sau del(11q)
Prognostic bun Prezenţa mutaţiilor genelor IgVH

–
CD38
–
ZAP-70
586
EVOLUŢIE
Supravieţuirea globală în LLC variază între 4-6 ani, mergând până la 10-35 ani de la
diagnostic. Pacienţii aflaţi în stadiul A pot avea o evoluţie lentă, etalată pe mai mulţi
ani, cu o supravieţuire similară populaţiei generale.
Unele forme sunt agresive de la început, cu evoluţie rapidă şi complicaţii:
• Infecţii – cauză majoră de morbiditate şi mortalitate în LLC. Patogenia infecţiilor este
multifactorială: deficitul imun (hipogammaglobulinemie, deficitele funcţionale ale
limfocitelor B şi T normale restante), deficitul în componente ale complementului,
neutropenia (prin infiltrare medulară în formele avansate, şi de origine iatrogenă),
factori terapeutici (splenectomia, citostaticele). Riscul infecţios se corelează şi cu
vârsta, stadiul bolii, terapia anterioară, răspunsul terapeutic, alterarea funcţiei renale.
− La pacienţii trataţi cu agenţi alkilanţi, majoritatea infecţiilor sunt bacteriene (S. aureus, S.
pneumoniae, H. influenzae, E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, mycobacterii), mai rar
fungice (Candida, Aspergillus) sau virale (Herpex simplex, Varicella zoster).
− În cazul pacienţilor trataţi cu analogi purinici, predomină infecţiile cu germeni oportunişti
(Pneumocystis, Listeria, M. tuberculosis, Nocardia, herpesvirusuri).
• Insuficienţă medulară – apare în faza terminală de evoluţie sau post-terapeutic,
antrenând complicaţii infecţioase şi hemoragice.
• Manifestări autoimune – frecvente, dar cauza rămâne necunoscută (posibil secreţia
de autoanticorpi de către celulele leucemice). Fenomenelor autoimune declanşate de
analogii purinici sunt atribuite alterării funcţiei celulelor T la pacienţii cu LLC.
− Anemie hemolitică autoimună (AHAI) – cu Ac la cald, mai frecventă ca în populaţia
generală (incidenţă variabilă între 10-35%). LLC este cea mai frecventă cauză a AHAI.
− Trombocitopenie autoimună (2%) – trombopenie izolată, megacariocite normale/crescute
în măduvă, creşterea volumului mediu şi a distribuţiei plachetare, Ac antiplachetari în ser
sau pe membrana trombocitară. Asocierea cu AHAI este cunoscută ca sindrom Evans.
− Neutropenie imună – mai frecvent în leucemia cu limfocite mari granulare.
− Aplazie eritroidă pură
− Sindrom nefrotic şi glomerulonefrită cu complexe imune având în componenţă
imunoglobuline monoclonale secretate de celulele leucemice.
− Angioedem dobândit – instalarea tardivă a angioedemului şi durerilor abdominale datorate
unui deficit dobândit în inhibitorul primului component al complementului (C1-INH).
− Leziuni cutanate autoimune (pemfigoid bulos) – ulceraţii dureroase orofaringiene, margini
carminate ale buzelor, conjunctivită membranoasă, leziuni cutanate pruriginoase
polimorfe (eritem confluent, zone de denudare, papule cu evoluţie spre vezicule).
• Sindrom Richter – denotă dezvoltarea secundară a unei limfoproliferări maligne
agresive la un pacient cu LLC; spectrul de limfoproliferări ce pot complica evoluţia
LLC a fost lărgit în ultimii ani la:
− limfom agresiv, difuz cu celule mari (definiţia iniţială a sindromului Richter, 65-70% din
transformări) – adenopatii izolate sau asimetrice, simptome tip B, infiltraţii extralimfoide,
paraproteinemie, creşterea LDH şi evoluţie rapidă (supravieţuire mediană <5 luni).
− leucemie prolimfocitară (2% dintre LLC, 20% dintre sindroamele Richter) – survine lent,
după 2-3 ani, cu agravarea progresivă a citopeniilor, accentuarea adenopatiilor şi/sau
splenomegaliei, rezistenţă la tratament
− boală Hodgkin (15% dintre sindroamele Richter)
− leucemii acute (<1%)
− mielom multiplu (<1%)
• Tumori solide secundare: melanom, carcinoame (mai ales bronho-pulmonar) [4,18].
587
HEMOPATII MALIGNE
Vârsta înaintată a pacienţilor, posibilitatea unei evoluţii cronice, indolente, uneori pe
perioade suficient de lungi, cât şi caracterul incurabil recunoscut al bolii sub tratamentul
convenţional fac ca abstenţia terapeutică cu supravegherea pacienţilor („watch and
wait”) să fie o atitudine larg acceptată.
Tratamentul se efectuează în anumite condiţii, principalele obiective fiind prelungirea
supravieţuirii şi ameliorarea calităţii vieţii. Decizia privind momentul iniţierii
tratamentului şi mai ales modalitatea terapeutică va lua în considerare perspectiva de
supravieţuire şi factorii de prognostic individuali. În prezent, decizia este mult mai
complexă, ţinând seama de existenţa noilor medicamente disponibile, mai active, dar şi
mai toxice decât tratamentele clasice.
Indicaţii de instituire a tratamentului
Se recomandă iniţierea tratamentului ori de câte ori unul dintre următoarele elemente
(semnificative pentru boală activă) este prezent:
• semne de insuficienţă medulară: anemie şi/sau trombopenie;
• simptome generale de tip B: febră fără focar infecţios, transpiraţii profuze, scădere în
greutate >10%;
• masă tumorală mare cu adenopatii voluminoase: splenomegalie (splină palpabilă la
>6 cm sub rebord) şi/sau adenopatii voluminoase (blocuri adenopatice >10 cm
diametru);
• masă tumorală circulantă mare, cu limfocitoză peste 250.000/mm3 ;
• limfocitoză progresivă – creşterea numărului de limfocite cu >50% în ultimele 2 luni
sau un timp de dublare a numărului de limfocite anticipat la <6 luni.
Categorii cu risc:
• stadiile III-IV Rai, prezenţa unor anomalii citogenetice;
• anemie sau trombocitopenie autoimune rezistente la corticosteroizi;
• progresia bruscă a bolii (cazuri cu evoluţie indolentă până în momentul respectiv).
Prezenţa unei hipogammaglobulinemii severe sau a unei componente monoclonale, în
absenţa altor criterii de activitate, nu impune iniţierea tratamentului. Numărul absolut de
limfocite nu trebuie să constituie singurul factor în decizia terapeutică, el trebuie corelat
cu manifestările clinice şi cu rata de progresie a bolii [12].
Criterii de răspuns la tratament
Grupul de studiu al LLC al Institutul naţional american de cancer (National Cancer
Institute, NCI) a creat un alt sistem de apreciere al răspunsului terapeutic, utilizat
predominant în SUA [12].
• Răspuns complet (RC):
− Absenţa adenopatiilor şi hepato-splenomegaliei la examenul clinic şi/sau examenele
imagistice.
− Absenţa simptomelor constituţionale (simptome B).
− Hemograma normală: GA >1.500/mm3, Tr >100.000/mm3, Hb >11 g/dl.
Toate aceste criterii trebuie să fie prezente >2 luni pentru a concluziona obţinerea unui
RC; ulterior se va practica mielograma şi biopsia medulară pentru confirmarea
răspunsului. Măduva trebuie să fie normală, conform vârstei, cu limfocite <30% din
celulele nucleate şi noduli limfoizi absenţi. În caz de măduvă hipocelulară, examinarea
se va repeta după 4 săptămâni.
588
• Răspuns parţial (RP):

− scăderea limfocitozei periferice cu >50%;
− reducerea adenopatiilor şi/sau a volumului ficatului şi/sau splinei cu >50%;
− GA >1.500/mm3 şi/sau Tr >100.000/mm3 şi/sau Hb >11g/dl (sau ameliorarea acestor
parametri cu 50% faţă de valoarea iniţială), timp de >2 luni.
• Boală progresivă (BP):
− Creşterea >50% a sumei produsurilor diametrelor a ≥2 ganglioni, între 2 examinări la 2
săptămâni interval (cel puţin 1 ganglion >2 cm), sau apariţia de noi ganglioni;
− Creşterea >50% a dimensiunii splinei şi/sau ficatului, sau spleno-/hepatomegalie de novo;
− Creşterea >50% a numărului de limfocite circulante, la cel puţin 5000/mm3;
− Transformare histologică în forme agresive (sindrom Richter, leucemie cu prolimfocite).
• Boală stabilă (BS):
− Absenţa atât a răspunsului complet cât şi al celui parţial;
− Absenţa semnelor de progresie a bolii.
Recomandare European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007:

„Evaluarea răspunsului se va efectua prin examene de laborator (hemoleucograma şi
biopsia medulară) periodice, ca şi prin radiografie toracică şi ecografie abdominală sau
examen computer tomografic, numai la pacienţii în remisiune completă (V,D)” [37].
Monochimioterapia
• Clorambucil (Leukeran®) este medicamentul citotoxic cel mai frecvent utilizat şi cel
mai bine tolerat. Se administrează P.O. continuu/intermitent (asociat cu prednison
40-60 mg/zi, 7 zile pe lună), şi antrenează răspunsuri în 38-87% din cazuri.
• Ciclofosfamid (Endoxan®) în administrare P.O./I.V., asociată sau nu cu prednison,
sub control hematologic, poate constitui o alternativă acceptabilă.
• O altă opţiune sunt derivaţii de Vinca asociaţi cu prednison, în cure repetate lunar.
• Corticoizii pot fi utilizaţi uneori în monoterapie, fiind eficace în reducerea
adenopatiilor şi splenomegaliei, ameliorarea anemiei şi/sau trombocitopeniei asociate
[24].
• Fludarabina (Fludara®) este un analog nucleozidic de adenină şi reprezintă, la ora
actuală, cel mai eficace medicament anti-LLC (pacienţi pretrataţi: răspuns global 60-
70% din cazuri, 13-20% RC; pacienţii chimionaivi: răspuns global 87% din cazuri,
33% RC). Comparativ cu alte tratamente (clorambucil, COP, CAP, CHOP),
fludarabina s-a dovedit superioară ca procentaj de răspunsuri obţinute, dar fără o
ameliorare statistic semnificativă a supravieţuirii globale. Tratamentul antrenează un
important risc infecţios (în special pneumonii şi febre de origine neprecizată, datorită
mielo- şi imunosupresiei), neurotoxicitate, greţuri, vărsături, stomatită; limfopenie
prelungită, mai ales pe LyT CD4+. Ca şi ceilalţi analogi nucleozidici, fludarabina a
fost utilizată ca tratament de a doua linie în LLC, dar există tendinţa de a o utiliza ca
terapie de primă intenţie.
• Pentostatin (2-deoxicoformicin) este un inhibitor de adenozindezaminază cu rezultate
relativ bune (3% RC şi 23% RP). Tratamentul se complică cu infecţii, mielo- şi
imunosupresie.
589
HEMOPATII MALIGNE
• Cladribina (2-cloro-deoxiadenozină, 2-CdA) poate obţine 4% RC şi 40% RP la

pacienţii refractari sau reevoluaţi după terapiile anterioare, şi până la 85% răspunsuri
la pacienţii netrataţi în prealabil. Studiile comparative între cladribină şi clorambucil
+ prednison, în primă intenţie terapeutică, au evidenţiat o superioritate evidentă din
punct de vedere a răspunsului terapeutic (rata RC de 47% vs. 12%), dar fără
ameliorarea supravieţuirii (78% vs. 82% la 48 luni). Ca şi pentru pentostatin,
asocierea cu un agent alkilant, pentru ameliorarea răspunsurilor (mai ales la cei care
reevoluează), rămâne încă în studiu [21,22,23,24].
TABEL 12-27. Monoterapia în LLC

2
Clorambucil 4-8 mg/m /zi P.O. zilele 1-28(1-56) sau
2
12 mg/m /zi P.O. zilele 1-7 sau
0,5 mg/kg P.O. zilele 1,15 sau
2
15 mg/m P.O. zilele 1-5
± Prednison 40-60 mg/zi P.O. zilele 1-7
Ciclofosfamid 1-3 mg/kg/zi P.O. zilele 1-21 sau

20 mg/kg I.V. ziua 1
2
Vincristin 1 mg/m I.V. ziua 1 sau
Vinblastin 10 mg I.V. ziua 1
Fludarabină 25 mg/m2/zi I.V. zilele 1-5 sau

30 mg/m2/zi I.V. zilele 1-3
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (minim 6-8 cicluri).
Pentostatin 4 mg/m2 I.V. ziua 1

Se repetă la fiecare 2-4 săptămâni (10-12 cicluri).
Cladribină 0.1 mg/kg/zi I.V. / S.C. zilele 1-7

Polichimioterapia
Asocierea mai multor citostatice citotoxice, în diferite combinaţii, a fost indicată în
formele mai avansate, cu un prognostic mai rezervat.
• Una din combinaţiile larg utilizate este COP (ciclofosfamid, vincristin, prednison)
care a antrenat răspunsuri în proporţie de 44-82% din cazuri. Totuşi, compararea
acestei asocieri cu clorambucil plus prednison nu a evidenţiat nici un avantaj în
termenii procentului de răspunsuri sau ai supravieţuirii.
• Protocolul CHOP a determinat un procent mai mare de răspunsuri, cu o durată de
supravieţuire mai lungă.
• Alte protocoale utilizate: M2 (vincristin, BCNU, ciclofosfamid, melfalan, prednison),
CMP (ciclofosfamid, melfalan, prednison), CAP (ciclofosfamid, adriamicin,
prednison), POACH (ciclofosfamid, adriamicin, ara-C, vincristin, prednison).
590
Pentru pacienţii refractari sau care reevoluează la un interval variabil după tratamentul
iniţial, au fost testate mai multe combinaţii ale analogilor nucleozidici cu alţi agenţi.
• Asocierile fludarabinei cu prednison, doxorubicin, mitoxantron sau cisplatin nu au
ameliorat procentul de răspunsuri sau supravieţuirea, favorizând în schimb toxicitatea
hematologică şi complicaţiile infecţioase.
• Cea mai promiţătoare pare asocierea fludarabină-ciclofosfamid (FC), care poate
obţine RR global de 64-100 (50% RC), şi tinde să devină terapia de primă intenţie.
Combinaţia FC este superioară faţă de fludarabina singură, atât ca răspuns global (93% vs. 84%)
şi complet (20% vs. 9%), cât şi ca durată a răspunsului (49 vs. 20 luni), fără a creşte toxicitatea.
• Asocierea de mitoxantron la FC (FCM) antrenează RR superioare, mai ales la
pacienţii rezistenţi sau în recădere (răspuns global 86%, cu 36% RC, dintre care 28%
fără boală minimă reziduală). Durata răspunsului a fost de 55% la 72 luni [25,26,27].
TABEL 12-28. Protocoale de CHT în LLC

COP
2
Ciclofosfamid 400 mg/m /zi P.O. / I.V. zilele 1-5
2
Prednison 100 mg/zi P.O. zilele 1-5
CHOP
2
2
2
2
CAP
2
2
Doxorubicin 50 mg/m I.V. ziua1
2
POACH
2
Vincristin 2 mg/m I.V. ziua 1
2
Citarabină 25 mg/m x 2/zi I.V. zilele 1-5
2
2
Doxorubicin 15 mg/m I.V. zilele 1,8,15
FC – I.V.
2
Fludarabină 25 mg/m /zi I.V. zilele 1-4 sau
2
30 mg/m /zi I.V. zilele 1-3
2
Ciclofosfamid 200-350 mg/m I.V. zilele 1-3
FC – oral
2
Fludarabină 24 mg/m /zi P.O. zilele 1-5
2
Ciclofosfamid 150 mg/m I.V. zilele 1-5
591
HEMOPATII MALIGNE
FCM
2
Fludarabină 25 mg/m /zi I.V. zilele 1-3
2
2
Mitoxantron 6 mg/m I.V. ziua 1
PCP
2
Pentostatin 2 mg/m I.V. ziua 1
2
Clorambucil 30 mg/m P.O. ziua 1
CC
2
Cladribină 4 mg/m /zi I.V. zilele 1-3
2
Ciclofosfamid 200-350 mg/m I.V. zilele 1-3
Modulatorii răspunsului biologic

• Interferon alfa (IFN-α) – utilizat la pacienţii în stadiul A deja trataţi sau naivi, cu un
procent scăzut de răspunsuri. Utilizarea interferon pentru întreţinerea remisiunii, şi în
asociere cu alte citotoxice pentru a stopa progresia bolii, este în studiu.
• Interleukina-2 (IL-2) – rezultatele studiilor clinice nu par încurajatoare.
Imunoterapia
► Imunoterapia pasivă
Anticorpii monoclonali pot fi utilizaţi în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia, a
doua opţiune fiind preferată datorită mecanismului de acţiune diferit (potenţial sinergic),
toxicităţii diferite (risc cumulativ scăzut), mai bunei penetranţe în formele cu masă
tumorală mare (bulky disease). Rămâne în studiu modalitatea de administrare optimă:
simultană sau secvenţială [29,30,31,32,33].
• Rituximab (MabThera®) este un anticorp monoclonal himeric dirijat împotriva CD20
(antigen prezent pe membrana tuturor limfocitelor (Ly) pre-B şi LyB mature
normale, pe celulele din limfomul folicular şi Ly din LLC), care antrenează
citotoxicitate mediată de către complement şi anticorpi, alături de inducerea
apoptozei. Produsul, deja utilizat în terapia limfoamelor foliculare, a fost testat şi în
LLC, cu un răspuns global de 40% (majoritatea răspunsuri parţiale), superior la doze
mari (2.250 mg/m2/zi I.V., zilele 1,8,15). Sindromul pseudogripal este reacţia adversă
predominantă, şi trebuie subliniat riscul crescut al unui sindrom de liză tumorală
sever, cu eliberare marcată de citokine mai ales la prima administrare.
• La ora actuală se desfăşoară trei tipuri de studii clinice cu rituximab în LLC:
asocierea cu fludarabină (FR), asocierea cu fludarabină şi ciclofosfamid (FCR),
asocierea cu alţi anticorpi monoclonali. Motivaţia asocierii o constituie acţiunea
modulatorie inhibitorie a rituximab asupra expresiei factorilor antiapoptotici in
celulele leucemice (sensibilizarea la acţiunea citostaticelor). Asocierile FR şi FCR
s-au dovedit superioare faţă de fludarabina monoterapie, şi respectiv asocierea FC,
din punct de vedere al răspunsurilor obţinute (RC 47% vs. 28%) şi al supravieţuirii.
Aceste combinaţii terapeutice devin o opţiune terapeutică importantă în a doua, şi
chiar în primă intenţie.
592
• Alemtuzumab (MabCampath®) este un anticorp himeric umanizat, obţinut din

regiunea variabilă a anticorpului anti-CD52 (de la şoarece) şi regiunea constantă a
lanţului greu şi uşor al IgG1 umane. Antigenul CD52 este exprimat de peste 95% din
limfocitele umane şi, mai ales, de celulele B şi T maligne din majoritatea neoplaziilor
limfoide. Anticorpul se fixează pe limfocite, inclusiv cele leucemice, şi poate induce
citotoxicitate celulară mediată de complement şi dependentă de anticorpi,
determinând rate de răspuns de 33-45% (80% la pacienţii netrataţi anterior), cu
durata medie de 9-15 luni, şi o ameliorare evidentă a citopeniilor datorate bolii, chiar
şi în cazurile cu risc crescut (deleţii ale crs 11 sau 17). Utilizarea alemtuzumab ca
terapie de consolidare după fludarabină a antrenat ameliorarea răspunsului terapeutic
(inclusiv răspunsuri moleculare complete – boală minimă reziduală negativă), cu
prelungirea duratei acestuia şi a intervalului până la recădere; poate fi util şi în
eradicarea bolii reziduale înainte de autotransplant. Asocierea fludarabină +
alemtuzumab (FA) pare a fi cea mai eficientă ca rată şi durată a răspunsurilor, fără a
antrena o toxicitate superioară.
Administrarea s.c. este la fel de eficace ca şi cea I.V., antrenează mai puţine efecte
adverse (de primă doză) şi avantajează tratamentul în regim ambulator. Efectele
adverse legate de perfuzie sunt: hipotensiune (32%), febră (85%), dispnee (26%),
bronhospasm (9%), frisoane, rash (40%), mai rar sincopă, edem pulmonar, sindrom
de detresă respiratorie acută, aritmii cardiace, infarct miocardic acut, stop cardio-
respirator. Alemtuzumab induce limfopenie profundă, care se poate asocia cu
infecţii oportuniste; orice infecţie severă impune sistarea terapiei până la rezolvare.
TABEL 12-29. Tratamentul cu anticorpi monoclonali în LLC

FR
Fludarabină 25 mg/m2/zi I.V. zilele 1-4
Rituximab 375 mg/m2 I.V. ziua 1
FCR
2
2
Ciclofosfamid 250 mg/m /zi I.V. zilele 1-3
2
Rituximab 375 mg/m I.V. ziua 1
FA
2
2
Alemtuzumab 30 mg/m /zi I.V. (perfuzie 2h) / S.C. zilele 1-3
Alemtuzumab – consolidare (după FC / FCM 4-6 cicluri)

Alemtuzumab 3/10/30 mg I.V. / S.C. zilele 1,3,5 (iniţiere) apoi
30 mg x 3/săptămână 12 săptămâni
► Imunoterapia activă:
• dezvoltarea de vaccinuri specifice;
• utilizarea de celule T stimulate şi activate (în studiu);
• transplantul de celule stem.
593
HEMOPATII MALIGNE
Noile tendinţe terapeutice
• Flavopiridol – inhibitor puternic al kinazelor ciclin-dependente (în special
proteinkinaza C), putând bloca producţia factorului de creştere al fibroblastelor
(FGF), citokină cu rol important în patogenia LLC prin intermediul stimulării
expresiei Bcl-2 (protector împotriva apoptozei).
• Bryostatin – produs natural derivat din Bugula neritina, inhibitor al proteinkinazei C.
• UCN-01 – derivat hidroxilat de staurosporină, puternic inhibitor al proteinkinazei C
şi inductor al apoptozei.
• Transplantul medular sau de celule stem:
Transplantul de celule suşe reprezintă o alternativă terapeutică la pacienţii cu prognostic
rezervat: răspuns terapeutic insuficient sau reevoluţie după terapia cu analogi purinici
(la <12 luni) sau combinaţii chimioterapice (la <24 luni), deleţii 17p. Anterior trebuie
evaluate durata evoluţiei de la diagnostic, numărul de linii terapeutice anterioare,
chimiosensibilitatea, vârsta, comorbidităţile, şi se va lua în discuţie alegerea auto- sau
alotransplantului, existenţa unui donor potenţial şi dorinţa pacientului [34,35,36,37].
• Alotransplantul de celule stem a fost utilizat la pacienţi <50 ani (după pregătire cu
ciclofosfamid şi iradiere corporală totală), cu rezultate bune (inclusiv remisiuni
complete moleculare), dar complicarea cu reacţii grefă-contra-gazdă acute/cronice, şi
morbiditatea şi mortalitatea precoce crescute (46%) pot deprecia prognosticul.
Existenţa reacţiei grefă-contra-leucemie îi conferă un avantaj faţă de autogrefă,
fenomenul putând fi potenţat prin injectarea periodică, postgrefă, de limfocite de la
donor. Utilizarea tehnicilor recente de condiţionare non-mieloablative a permis
aplicarea grefei la vârste mai înaintate.
• Autogrefa de celule stem medulare sau din sângele periferic poate constitui o opţiune
terapeutică la pacienţii vârstnici sau la cei mai tineri, dar fără rude compatibile HLA
şi rezistenţi la tratamentele uzuale. S-au obţinut RP şi RC cu o durată variabilă, dar
există un risc crescut de contaminare a grefonului cu celule leucemice.
Stadiul A (0)
• abstenţie terapeutică şi consult periodic la 3-6 luni („watch and wait”);
• monoterapia poate fi iniţiată în cazul creşterii limfocitelor >80.000-120.000/mm3;
• se poate avea în vedere, ca opţiune, administrarea unui protocol de tip FC sau FCR,
dacă se evidenţiază prezenţa a 2-4 dintre factorii (noi) de prognostic nefavorabil.
Stadiul B (I, II)
Factori de risc absenţi
• abstenţie terapeutică şi consult periodic la 2-4 luni;
• tratamentul se iniţiază în caz de progresie tumorală solidă sau circulantă (în condiţii
similare cu stadiul A).
Factori de risc prezenţi
• monoterapie cu clorambucil sau ciclofosfamid ± iradiere splenică la cei cu
splenomegalie simptomatică;
• eşec – polichimioterapie sau analogi nucleozidici (fludarabină, pentostatin, 2-CdA).
594
Stadiul C (III, IV)
• mono- sau polichimioterapie;
• eşec – analogi nucleozidici (tind să ocupe poziţia terapiei de primă intenţie!):
− Pacienţi cu stare generală bună (ECOG PS 0-2) şi funcţie renală normală – protocol FC/
FCR/ FCM;
− Pacienţi cu stare generală alterată (ECOG PS 3-4) şi funcţie renală depreciată –
fludarabină (30 mg/m2/zi zilele 1,3,5), asociind ulterior tratament cu eritropoietină;
− Pacienţi cu deleţii 17p sau mutaţii p53 – protocoale cu alemtuzumab (există frecvent
rezistenţă la fludarabină sau FC);
− Pacienţi care asociază anemie hemolitică – protocol R-CHOP;
− Pacienţi cu vârste avansate şi/sau comorbidităţi majore – clorambucil, ciclofosfamid (rol
mai mult paliativ).
Boala refractară sau reevoluată
Se recomandă utilizarea noilor terapii sau a grefei de celule stem hematopoietice.
• Pacienţi netrataţi anterior cu analogi purinici – monoterapie cu fludarabină sau
combinaţia fludarabină + ciclofosfamid ± anticorpi monoclonali (FC[R]).
• Pacienţi trataţi anterior cu analogi purinici, cu răspunsuri favorabile şi durabile (>12
luni) – repetarea tratamentului cu analogi purinici sau combinaţia FC[R].
• Pacienţi tineri refractari la analogii purinici şi cu prognostic relativ bun – alogrefă cu
celule stem hematopoietice; la cei fără donor potenţial şi la cei mai în vârstă (dar <60
ani) se poate tenta autogrefa cu celule stem periferice.
• Pacienţi vârstnici refractari la anologii purinici sau combinaţii ale acestora şi cu
factori de prognostic rezervat – noi terapii experimentale sau tratament paliativ cu
clorambucil.

„Prima linie de chimioterapie se va putea repeta dacă recidiva sau progresia bolii
survine la interval >12 luni după terapia iniţială (V,D).
Dacă recidiva apare la interval <12 luni sau dacă LLC nu răspunde la prima linie de
tratament, sunt recomandate următoarele opţiuni:
- fludarabina singură sau asociaţia fludarabină+ciclofosfamid (FC) după clorambucil;
- asociaţii de fludarabină cu ciclofosfamid (FC) şi/sau mitoxantron (FCM) +/- rituximab
la pacienţii refractari la fludarabină;
- anticorpi monoclonali (alemtuzumab) la pacienţii refractari la chimioterapie;
- terapia high-dose urmată de transplant de măduvă autolog sau alogenic (în studiu).
Transplantul alogenic de celule stem reprezintă singura terapie curativă indicată la
pacienţii cu risc crescut (deleţia 17p) sau cu boală refractară” [37].
Terapii complementare
Splenectomia
Este rar utilizată în LLC, putând fi indicată în caz de:
• hipersplenism cu citopenii rezistente la corticoterapie şi chimioterapie;
• anemie hemolitică şi/sau trombocitopenie autoimună rezistente la corticoterapie;
• splenomegalie tumorală, simptomatică.
595
HEMOPATII MALIGNE
Radioterapia
Indicaţiile RT sunt relativ restrânse:
• iradiere splenică ca alternativă pentru splenectomie, cu diminuarea dimensiunilor
splinei şi ameliorarea tabloului hematologic la 63-78% pacienţi;
• iradierea ariilor limfatice voluminoase la pacienţii rezistenţi la chimioterapie;
• iradiere corporală totală în cadrul protocolului de condiţionare a grefei.
Tratamentul simptomatic şi al complicaţiilor
Infecţii
Se administrează:
• profilactic – gamaglobuline polivalente 400 mg/kg I.V. odată la 3-4 săptămâni
• curativ – antibioterapie
Anemia hemolitică autoimună (AHAI)

În cazul în care AHAI se datorează fludarabinei, se va renunţa la orice tratament ulterior
cu derivaţi purinici. În general, se recomandă evitarea curelor cu fludarabină, şi se va
recurge la terapie de tip CHOP-R sau asociind alemtuzumab.
Tratamentul AHAI se face „în paliere”, în funcţie de răspunsul la treapta anterioară:
• tratament standard: prednisolon 1mg/kg/zi, 10-14 zile, cu reducere treptată a dozei în
următoarele 3 luni;
• lipsa de răspuns la prednisolon, sau LLC în stadiu avansat (ce implică şi infiltrare
medulară): agenţi citostatici (clorambucil, ciclofosfamid, azatioprină);
• eşec: imunoglobuline I.V. 0.4 g/kg/zi, 5 zile, eventuală repetare la 3-4 săptămâni;
• eşec: splenectomie, iradiere splenică, danazol, plasmafereză;
• eşec: ciclosporină A 5-10 mg/kg/zi, cu scădere treptată până la doza de întreţinere (3
mg/kg/zi).
Trombocitopenia autoimună
Formele asimptomatice trebuie tratate doar când Tr <30.000/mm3, şi vor fi internate
doar cazurile cu hemoragii mucoase sau alte hemoragii severe. Atitudinea terapeutică
este similară cu cea din AHAI:
• tratament standard: Prednisolon 1 mg/kg/zi;
• eşec: imunglobuline I.V.;
• derivaţi de Vinca (vincristin 1 mg/săptămână x 6, vinblastin 10 mg/săptămână x 6);
• eşec: splenectomia poate fi mai eficace decât în AHAI;
• hemoragii severe, cu risc vital: metilprednisolon 1 g/zi x 3, ulterior transfuzie de
concentrat plachetar ± acid tranexamic.
Hipersplenism
• splenectomie, sub profilaxia infecţiei cu pneumococ (vaccin antipneumococic).
Hiperuricemie
• hidratare minim 1.500-2.000 ml/zi;
• eventual alcalinizarea urinilor cu soluţie bicarbonatată;
• allopurinol 100-300 mg/zi.
596
URMĂRIRE
„Urmărirea pacienţilor asimptomatici va include hemoleucograma la fiecare 3 luni,
precum şi examenul clinic al ariilor ganglionare, ficatului şi splinei. O atenţie specială
va fi acordată limfocitelor atipice, particular prolimfocitelor (V,D)” [37].
Bibliografie
1. Johnston JB. Chronic lymphoid leukemia. In: Wintrobe’s Clinical Hematology. 10th ed. Philadelphia:
Williams & Wilkins 1999:2405-2427
2. Farcet JP. Leucémie lymphoide chronique a cellules B. In: L’Hématologie de Bernard Dreyfus. Paris:
Flammarion Médecine-Sciences, 1992:974-983
3. Rai KR, Kipps TJ, Dall-Favera R. Chronic lymphocytic leukemia. Hematology ASH 1998:313-319.
4. Keating M. Chronic leukemia. Hematol/Oncol Clin N Am 1990;4(2).
5. Dighiero G. Unsolved issues in CLL biology and management of leukemia. Blood 2003, 17:2385-2391
6. Dighiero G. CLL biology and prognosis. Hematology ASH 2005: 278-284.
7. Stevenson FK, Caligaris-Cappio F. Chronic lymphocytic leukemia: revelations from the B-cell receptor.
Blood 2004: 4389-4395.
8. Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Chronic lymphocytic leukemia: mechanism of disease. N Engl J Med
2005;352:804-815.
9. Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic
leukemia. N Engl J Med 2000;343:1910-16.
10. Rassenti LZ, Huynh L, Toy TL, et al. ZAP-70 compared with immunoglobulin heavy-chain gene
mutation status as a predictor of disease progression in chronic lymphatic leukemia. N Engl J Med
2004;352:893-901
11. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. IgV gene mutations and CD38 expression as novel prognostic
indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999:94(6):1840-7.
12. Cheson BD, Bennet JM, Grever M, et al. National Cancer Institute – Sponsored Working Group
Guidelines for chonic lymphocytic leukemia: Revised Guidelines for Diagnosis and Treatment. Blood
1996;87(12):4990-7.
13. Faguet GB. Chronic lymphocytic leukemia: an updated review. J Clin Oncol 1994;12(9):1974-1990.
14. O’Brien S, del Giglio A, Keating M. Advances in the biology and treatment of B-cell chronic
lymphocytic leukemia. Blood 1995;85(2):307-318.
15. Dighiero G, Binet JL. Chronic lymphocytic leukemia. Hematol Cell Ther 1996;38:S41-S61.
16. Rai KR, Sawitski A, Cronkite EP, et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;
46:219-34.
17. Binet JL, Auquier A, Dighiero G et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia
derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48:198-204.
18. Cheson BD. Chronic lymphoid leukemias. 2nd ed. Philadelphia: Marcel Dekker 2001.
19. Keatink MJ, McLaughlin P, Plunkett W, et al. Fludarabine – present status and future developments in
chronic lymphocytic leukemia and lymphoma. Ann Oncol 1994;5(suppl.2):S79-S83.
20. Plunkett W, Gandhi V, Huang P, et al. Fludarabine: pharmacokinetics, mechanisms of action, and
rationales for combination therapies. Semin Oncol 1993;20:2-12
21. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy
for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1750-1757.
22. Leporrier M, Chevret S, Cazin B, et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938
previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2001;98:2319-2325.
23. Montillo M, Tedeschi A, O’Brien S, et al. Phase II study of cladribine and cyclophosphamide in patients
with chronic lymphocytic leukemia and prolymphocytic leukemia. Cancer 2003;97:114-120.
24. O’Brien S, Kantarjian H, Cortes J, et al. Results of the fludarabine and cyclophosphamide combination
regimen in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2001;19:1414-1420.
25. Hallek M, Schmitt B, Wilhelm M, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide for the treatment of chronic
lymphocytic leukemia: results of a phase II study (CLL2 protocol) of the German CLL Study Group
(GCLLSG). Br J Haematol 2001;114:342-348
26. Bosch F, Ferrer A, Lopez-Guillermo A, et al. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the
treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2002;119:976-984
27. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. N
Engl J Med 1998;338:1508-14
597
HEMOPATII MALIGNE
28. Huhn D, von Schilling C, Wilhelm M, et al. Rituximab therapy of patients with B-cell chronic
lymphocytic leukemia. Blood 2001;98:1326-1331
29. Schulz H, Klein SH, Rehwald U, et al. Phase II study of a combined immunochemotherapy using
rituximab and fludarabine in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100:3115-3120
30. Byrd JC, Rai K, Peterson BL, et al. Addition of rituximab to fludarabine may prolong progression-free
survival and overall survival in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: an
updated retrospective comparative analysis of CALGB 9712 and CALGB 9011. Blood 2005;105:49-53.
31. Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have
failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002;99:3554-3561
32. Kennedy B, Rawstron A, Carter C, et al. Campath-1H and fludarabine in combination are highly active in
refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;99:2245-2247.
33. Khouri I, Champlin R. Allogeneic bone marrow transplantation in chronic lymphocytic leukemia. Ann
Intern Med 1996;125:780-787
34. Pavletic ZS, Arrowsmith ER, Bierman PJ, et al. Outcome of allogeneic stem cell transplantation for B cell
chronic lymphocytic leukemia. Bone Marr Transpl 2000;25:717-722
35. Dreger P, von Neuhoff N, Kuse R, et al. Early stem cell transplantation for chronic lymphocytic
leukaemia: a chance for cure? Br J Cancer 1998;77:2291-2297
36. Dreger P, Stilgenbauer S, Benner A, et al. The prognostic impact of autologous stem cell transplantation
in patients with chronic lymphocytic leukemia: a risk-matched analysis based on the VH gene mutational
status. Blood 2004;103:2850-2858.
37. Halek M. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18 (suppl.2):ii49-ii50.
598
Boala Hodgkin
Boala Hodgkin
Boala Hodgkin (BH) este o afecţiune tumorală malignă a ţesutului limfoid (entitate
distinctă în cadrul limfoamelor maligne), al cărei diagnostic se bazează pe un criteriu
strict morfologic: prezenţa de celule Sternberg-Reed (SR) pe fondul unui infiltrat celular
limfoid polimorf şi variabil.
BH prezintă, în general, un debut ganglionar unifocal. Există însă, rar, şi forme
generalizate de la debut.
Extinderea bolii se realizează pe cale:
• limfatică (în majoritatea cazurilor), din aproape în aproape, urmând sensul fiziologic
al fluxului limfatic;
• hematogenă (rar) precoce, fără a implica staţiile ganglionare intermediare, ceea ce
explică frecvenţa atingerilor extraganglionare (40% din cazurile biopsiate au
evidenţiat invazie vasculară) – splenice (15-30%) medulare, pulmonare, hepatice,
cerebrale, cutanate, digestive – care trebuie diferenţiate de leziunile viscerale datorate
extensiei de la ganglionii de vecinătate.
Cele două modalităţi de extensie pot coexista chiar şi în cazurile cu forme localizate.
EPIDEMIOLOGIE
Incidenţa bolii în Europa şi America de Nord (constantă în ultimii 20 de ani) este de
aproximativ 2-3 cazuri la 100.000 locuitori pe an, în timp ce mortalitatea prin BH a
scăzut de la 2 la circa 0,5 la 100.000 locuitori pe an (datorită progreselor realizate în
strategia terapeutică).
Boala predomină la bărbaţi (B/F 2:1); poate surveni la orice vârstă, dar prezintă o
distribuţie predominant bimodală (creşterea frecvenţei de la pubertate, cu un maximum
către 30 de ani, şi o nouă creştere după vârsta de 50 de ani).
ETIOLOGIE
Anchetele epidemiologice nu au permis reţinerea cu certitudine a unui factor etiologic
genetic sau de mediu. Deşi studii recente au evidenţiat prezenţa genomului viral în
celulele tumorale la 20-30% dintre pacienţii investigaţi, până în prezent nu se poate
confirma implicarea virusului Epstein-Barr în etiologia bolii.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
• Adenopatii superficiale (80% din cazuri) cervicale (localizarea cea mai frecventă la
debut, 70% din cazuri), supraclaviculare, axilare sau inghinale (10% din cazuri) –
sunt asimetrice, de talie inegală, consistenţă fermă, nedureroase şi necompresive, deşi
uneori pot creşte rapid în volum, asociind fenomene inflamatorii şi compresive local.
• Adenopatii mediastinale descoperite la un examen radiologic toracic sistematic
(10%) – aspect de opacităţi policiclice, asimetrice în mediastinul antero-superior;
uneori (mai ales în BH cu scleroză nodulară) masă ganglionară voluminoasă (definită
ca un raport > 0,33 între diametrul transversal maxim al tumorii şi diametrul
transvers al toracelui la nivelul D5-D6).
• Apariţia durerii într-un teritoriu ganglionar după ingestia de alcool este sugestivă.
599
HEMOPATII MALIGNE
• Splenomegalie – splina poate fi implicată (şi fără mărirea sa de volum), mai ales în
cazul prezenţei de adenopatii de ambele părţi ale diafragmului, în asociere cu
simptome generale, şi în tipurile cu celularitate mixtă şi depleţie limfocitară.
• Hepatomegalie – implicarea hepatică precoce este rară (5-6%), şi survine în acelaşi
context ca şi în cazul splinei.
• Asocierea, uneori, de semne generale considerate semne de evolutivitate (tip B):
− febră prelungită, neregulată (38-39°C), fără focar infecţios decelabil
− diminuarea apetitului, cu scădere în greutate > 10% în ultimele 6 luni
− transpiraţii abundente, predominant vesperale şi/sau nocturne
− prurit generalizat, cu semne de grataj
• Rareori forme generalizate de la debut – poliadenopatii, organomegalie, alterarea
stării generale, febră prelungită; afectarea organelor extralimfatice poate surveni prin
extensie de la un teritoriu ganglionar din vecinătate sau independent.
Modul de debut al bolii este adesea dependent de subtipul histologic:
• predominanţă limfocitară: adenopatii cervicale superioare;
• scleroză nodulară: adenopatii supradiafragmatice şi mediastinale;
• celularitate mixtă: adenopatii toracice superioare / de ambele părţi ale diafragmului;
• depleţie limfocitară: adenopatii abdominale şi implicare extralimfatică.
• Hemograma:
− anemie normocromă, normocitară, de tip inflamator; leucocitoză moderată, cu neutrofilie,
eventual eozinofilie, monocitoză şi limfopenie; uneori trombocitoză moderată
− rar pancitopenie (invazie medulară), excepţional anemie şi/sau trombopenie autoimune
• Examinarea măduvei osoase:
− este adesea normală, dar poate fi invadată (de proliferatul patologic) la diagnostic în 15%
din cazuri (50% din cazurile în stadiul IV), mai frecvent în cele cu masă tumorală mare şi
semne de evolutivitate; se caracterizează prin mielofibroză şi prezenţa de granuloame
limfocitare ± celule SR, şi adesea nu are manifestare în sângele periferic
• Examene biologice:
− VSH accelerată, hiperfibrinogenemie, hipoalbuminemie cu creşterea α2- şi γ-globulinelor
− hiperuricemie
− diminuarea imunităţii celulare (negativarea testelor cutanate)
• Examenul histopatologic:
− biopsie ganglionară dintr-o adenopatie periferică (suficient de voluminoasă) sau profundă,
ocazional biopsii osteo-medulare, hepatice sau dintr-un alt organ implicat
− celule Sternberg-Reed (SR) (element indispensabil diagnosticului), de obicei rare (5%),
înconjurate de o populaţie de celule non-tumorale şi un grad de fibroză variabilă (fond
reacţional de aspect variabil, subclasificabil, cu implicaţie evolutivă şi prognostică)
− aspectul clasic al celulei SR este de celulă gigantică cu citoplasmă abundentă, uşor
eozinofilă, cu nucleu bi-/multilobat şi nucleoli mari, eozinofilici, înconjuraţi de un halou
clar („ochi de bufniţă”). Celula de origine este o celulă B postgerminală transformată.
Analiza fenotipică evidenţiază: Ki-1/CD30 (pozitiv în 90% din cazuri), CD40, CD15
(pozitiv în 80% din cazuri), antigenul Ki-67 (celulele aflate în ciclu celular). Aproximativ
30% dintre celule exprimă antigene specifice liniei limfoide B, de tipul CD20
− deşi evidenţierea celulelor neoplazice este esenţială pentru stabilirea diagnosticului
pozitiv, aprecierea fondului tisular înconjurător este importantă pentru încadrarea în
subtipul histologic şi aprecierea prognosticului.
600
Boala Hodgkin
Dintre diferitele clasificări histologice, actual se utilizează cea a lui Rye, modificată de
OMS în 1998 (Tabel 1) [8,9,10]. Această ultimă clasificare a rămas valabilă, dar
tendinţa actuală este de a considera că există două tipuri de leziuni: unele corespunzând
„bolii Hodgkin clasice” sau „adevăratei boli Hodgkin” (regrupează ultimele trei
subtipuri de mai jos) şi formele cu predominanţă limfocitară (considerate limfoame
maligne non-hodgkiniene cu fenotip B).
TABEL 12-30. Clasificarea Rye (1966) şi clasificarea OMS (1998) a BH

Clasificare Rye (tip) Fenotip EBV Origine Clasificare OMS
celulară
-
I Nodular B(100%),CD30 , – B BH nodulară, predominanţă limfocitară
CD15-,CD45+,EMA+/- (paragranulom Lennert-Poppema)
B(100%),CD30-, LMNH cu celule mari B bogat în celule T

CD15-,EMA+/-
– B
Difuz CD30+,CD15+/-, «BH clasică»

CD20+/-,EMA+/- +/– Probabil B
II Sclero-nodular CD20-/+,CD79a-/+, 30% Probabil B BH sclero-nodulară
+ +/- -
III Celularitate mixtă CD30 ,CD15 ,EMA 60% BH cu celularitate mixtă
IV CD30+,CD15+/-, +/– Probabil B BH clasică cu depleţie limfocitară (adesea

Depleţie CD20-/+,EMA- forma cu scleroză nodulară bogată în
limfocitară celule SR)
CD30+,CD15+/-, LMNH anaplazic cu celule mari (T/nul)
CD3+/-,EMA+/-,ALK+/-
– T citotoxic
• Forma sclero-nodulară reprezintă 60-70% din totalul cazurilor (mai frecventă la

sexul feminin). Se caracterizează prin prezenţa de celule tumorale puţin numeroase
înconjurate de celule inflamatorii (limfocite, plasmocite, polinucleare, histiocite,
fibroblaşti), numeroase celule lacunare şi o fibroză care delimitează noduli celulari.
• Forma cu celularitate mixtă reprezintă 20-30% din cazuri, fiind a doua formă ca
frecvenţă. În această formă, celulele SR sunt înconjurate de o bogată populaţie
celulară reacţională formată din polinucleare, predominant eozinofile, limfocite
(T4>>T8), plasmocite, histiocite, fibroblaşti, celule epitelioide.
• Forma cu depleţie limfocitară, denumită şi forma bogată în celule tumorale
(sarcomul Hodgkin), reprezintă 0,8-1% din cazuri, întâlnită mai frecvent la bărbaţii
mai vârstnici. Este considerată ca cea mai agresivă formă, adesea în stadiul III-IV la
diagnostic. Aspectul histologic pretează la confuzii cu un limfom anaplazic cu celule
mari; diferenţierea se face pe baza analizei imunohistochimice.
• Forma bogată în limfocite este destul de rară (<3-5% din cazuri), şi este definită prin
prezenţa de celule SR înconjurate de o populaţie celulară non-tumorală constituită
aproape exclusiv din limfocite (mai ales T); pot fi prezente rare histiocite, dar
polinuclearele şi plasmocitele sunt absente. Comportă două varietăţi histopatologice:
una nodulară şi una difuză. Forma nodulară (paragranulomul Poppema-Lennert) se
prezintă ca noduli constituiţi în principal de limfocite B cu câteva celule atipice cu
nucleu lobat („floricele de porumb”) de tip „limfo-histiocitar”, înconjurate de o
coroană de celule T şi NK; celulele SR tipice lipsesc. În prezent, există tendinţa de a
considera aceste forme ca limfoame B de joasă malignitate. Variantele difuze (1-3%)
pot fi probabil încadrate parte în „BH clasică”, bogată în limfocite, parte ca
„limfoame B bogate în celule T”.
601
HEMOPATII MALIGNE
Odată ce diagnosticul este stabilit, bilanţul de extensie trebuie realizat cât mai complet
pentru identificarea tuturor situsurilor tumorale iniţiale, cu rol prognostic şi terapeutic
[5,8,9,10].
• Bilanţul de extensie:
− Anamneza - vârstă, sex, antecedente personale (imunosupresie / alte malignităţi) şi
familiale, prezenţa / absenţa semnelor B, dureri adenopatice induse de consumul de alcool
− Examenul clinic al adenopatiilor superficiale şi organomegaliilor accesibile
− Examenul ORL (inelul Waldayer)
− Radiografia toracică (faţă şi profil), tomografia simplă sau computerizată toracică
− Limfografia pedioasă bilaterală (fiabilitate mare pentru regiunile iliacă si aortică joasă) -
examen de referinţă, ce tinde să fie înlocuit de tehnicile noi (scintigrafia cu galiu,
tomografia cu emisie de pozitroni)
− Examenul CT abdominal - mai fiabil pentru evaluarea grupelor ganglionare situate în
abdomenul superior
− Ecografia abdominală - interes limitat
− Laparotomia exploratorie de stadializare cu splenectomie - mult timp practicată în
cazurile cu stadiul I-II pentru detectarea implicărilor subdiafragmatice oculte, ceea ce ar
permite restadializarea într-un stadiu superior (20-25% din pacienţi)
− Ţinând cont de riscul operator, de riscul de leucemie secundară la cei splenectomizaţi şi
de noile protocoale terapeutice cu răspuns crescut şi scăderea riscului de recădere, nu se
mai recomandă actual practicarea de rutină a laparotomiei
− Mielograma si biopsia medulară (de preferat) - în special, în cazurile extinse (stadiul III-
IV), cu mase tumorale mari, cu semne B, cu hemograma modificată
− Hemograma, electroforeza, VSH, CRP, LDH şi β2-microglobulina (markeri indirecţi ai
masei tumorale), funcţia hepatică şi renală.
− Bilanţul viral - HIV, EBV, virusurile hepatitice B şi C
− Eventual: fibroscopie bronşică (la cei cu masă tumorală mare), probe funcţionale
respiratorii, biopsie hepatică, echocardiografie
− CT cu Gallium (67Ga) la debut şi la sfârşitul tratamentului permite diferenţierea între un
ţesut tumoral activ şi fibroza reziduală
− Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) - rezoluţie spaţială superioară, contrast mai bun,
eliminarea artefactelor intestinale. Este utilă în bilanţul de extensie preterapeutic şi în
supraveghere [6,7].
În urma acestui bilanţ complet se precizează stadiul bolii conform clasificării anatomo-clinice.
O primă clasificare stadială s-a făcut la Rye în 1965, apoi la Ann-Arbor, în 1971, pentru
ca în 1989, la Cotswolds, să se aducă ultimele modificări (Tabel 2).
TABEL 12-31. Clasificarea stadială (anatomo-clinică) Cotswolds
Stadiul I: Implicarea unui singur grup ganglionar supra-/subdiafragmatic sau structură

limfoidă (splină, timus, inel Waldayer), sau implicarea unui singur teritoriu extralimfatic (IE)
Stadiul II: Implicarea a ≥ 2 teritorii ganglionare de aceeaşi parte a diafragmului (când

ganglionii hilari sunt implicaţi bilateral); implicarea locală, prin contiguitate, a unui singur
organ sau teritoriu extralimfatic de aceeaşi parte a diafragmului (IIE). Se precizează
numărul teritoriilor implicate (ex. II2, II3* etc.)
*
în stadiul II supradiafragmatic se disting 5 arii ganglionare: cervical drept/stâng, axilar
drept/stâng, mediastinale.
602
Boala Hodgkin
Stadiul III: Implicări ganglionare de ambele părţi ale diafragmului (splina reprezintă un
teritoriu ganglionar IIIS) cu eventuala implicare, prin contiguitate, a unui teritoriu/organ
extralimfatic (IIIE)
– III1: cu atingere abdominală superioară (splină, ganglioni hilari hepatici/ celiaci/ portali)
– III2: cu atingere abdominală inferioară (ganglioni para-aortici/ iliaci/ mezenterici)
Stadiul IV: Invadarea la distanţă a ≥ 1 organ sau ţesut extralimfatic, cu / fără afectare
ganglionară
Fiecare stadiu se subdivide în:

A/B: absenţa/prezenţa semnelor B
a/b: absenţa/prezenţa semnelor biologice inflamatorii (VSH, α2-globulina mult crescute)
E: desemnează invadarea unui organ extralimfatic prin contiguitate de la un grup ganglionar de vecinătate.
X: desemnează o masă tumorală mare (cu lărgirea mediastinului >1/3 din diametrul toracic, sau cu Dmax >10 cm)
CS: stadiu clinic (Clinical Stage)
PS: stadiu anatomo-patologic (Pathological Stage) - după laparotomie
PROGNOSTIC
Factorii de prognostic obţinuţi prin analiza statistică multivariată a numeroase loturi de
pacienţi, în diferite centre de specialitate, joacă un rol important în adoptarea atitudinii
terapeutice. În funcţie de prezenţa sau absenţa lor, se poate aprecia şansa de a obţine şi
de a menţine un răspuns terapeutic, riscul de recădere, şi în consecinţă se poate modula
protocolul terapeutic.
Într-o primă etapă s-a putut face o departajare între formele localizate (stadiile I-II) şi
cele avansate (stadiile III-IV), de care depind principalii factori de prognostic.
Pentru stadiile I-II, parametrii cu rol prognostic negativ semnificativ statistic sunt:
• vârsta pacienţilor > 50 ani;
• numărul de arii ganglionare implicate ≥ 3;
• implicare extralimfatică prezentă;
• VSH > 50 mm/1h;
• masa tumorală mare;
• semnele B prezente (diametru tumoral ≥ 10 cm sau raport mediastin/torace < 0.33).
În funcţie de aceşti factori formele localizate se împart în: forme cu prognostic favorabil
(stadiul I sau II fără factori de risc) sau cu prognostic negativ (stadiul I sau II cu factori
de risc prezenţi)
Pentru formele extinse (stadiile III-IV) parametrii cu valoare prognostică independentă
demonstrată sunt:
• albumină < 4.0 g/dl
• hemoglobină < 10.5 g/dl
• sex masculin
• vârstă ≥ 45 ani
• stadiul IV la diagnostic
• leucocitoză (GA ≥ 15.000/mm3)
• limfopenie (limfocite < 600/mm3 sau < 8%)
Pe baza acestor factori de prognostic s-a stabilit un Indice Prognostic Internaţional (IPI)
notat de la 0 la 7. În funcţie de IPI, şi în contextul tratamentelor de primă linie utilizate
în mod curent, formele extinse (avansate) se împart în: forme cu prognostic favorabil
(IPI = 0-3, DFS la 5 ani de 60-80%) şi cu prognostic rezervat (IPI = 4-7, DFS la 5 ani de
42-51%) [11].
603
HEMOPATII MALIGNE
Tratamentul bolii Hodgkin a evoluat în mod constant, mai ales în cursul anilor ’60-’70
când au fost introduse protocoalele polichimioterapice deja consacrate, astfel încât, în
prezent, aproximativ 70-80% dintre pacienţi pot fi vindecaţi. Pentru majoritatea stadiilor
există posibilitatea de alegere între diferite atitudini terapeutice, care trebuie să ţină cont
de volumul tumoral, doza terapeutică optimă şi rezistenţa primară a celulelor tumorale
(handicap major pentru orice asociere citotoxică).
Radioterapia (RT) reprezintă tratamentul de elecţie pentru formele localizate şi ca
terapie de reducerea rapidă a maselor tumorale compresive. Poate vindeca majoritatea
cazurilor în stadiul I şi II, şi numeroase echipe continuă s-o folosească în cazurile cu
prognostic favorabil, dar există tendinţa de a i se restrânge indicaţiile.
Este necesar să se folosească aparate cu energii înalte, în special acceleratoarele liniare
cu fotoni de 10-25 MeV, ce pot garanta calitate balistică, securitate şi protecţie.
Se pot utiliza mai multe modalităţi de administrare:
• iradierea strictă a ganglionilor implicaţi (involved fields);
• iradiere extinsă (extended fields) – includerea în acelaşi câmp a ariilor ganglionare
atinse şi a zonelor adiacente (ţinând cont de modul de extindere a bolii):
− doze totale (DT) ≥ 40 Gy, în fracţionare convenţională.
• iradiere supradiafragmatică („în manta”):
− DT 30-36 Gy pentru tumori de dimensiuni reduse, şi 36-44 Gy când tumora este
voluminoasă; ritm de administrare ≤ 1.5 Gy/zi dacă se iradiază inima şi plămânii, şi 1.8-2
Gy/zi când aceste organe sunt protejate.
• iradiere subdiafragmatică („în Y inversat”) ± aria splenică:
− DT 30-36 Gy în stadiile IA-IIA subdiafragmatice, şi 25-30 Gy dacă se asociază
concomitent chimioterapia.
• iradierea pelvină (include ganglionii iliaci şi inghinali):
− DT 30-36 Gy când masa tumorală nu este importantă, 36-40 Gy pentru tumori mari, şi 25-
30 Gy în asociere cu chimioterapia.
• iradiere ganglionară subtotală sau totală.
Sunt utilizate protocoale de polichimioterapie dintre care cele mai cunoscute sunt
MOPP (primul utilizat cu succes), ABVD sau combinaţii ale acestora (Tabel 3):
• MOPP reprezintă prototipul polichimioterapiei ciclice cu rezultate bune, dar apariţia
protocolului de a doua linie ABVD a schimbat strategia terapeutică.
• Aparent, ABVD are o eficacitate cel puţin similară cu MOPP, este mai bine tolerat, şi
efectele secundare tardive sunt mai reduse.
ABVD singur, administrat de atâtea ori cât este necesar pentru a obţine remisiunea
completă, plus încă 2 cicluri de consolidare, reprezintă tratamentul de elecţie („gold
standard”) al bolii, baza de comparaţie pentru toate terapiile noi.
• Datorită asocierii a 7 citostatice cu mecanism diferit, în aceeaşi cură, protocolul

hibrid MOPP/ABV este printre cele mai utilizate în formele cu prognostic rezervat.
604
Boala Hodgkin
• Protocoalele de tip VBM (vinblastin, bleomicin, metotrexat) sau EBVP (epirubicin,

bleomicin, vinblastin, prednison), mai recente, sunt mai bine tolerate atât pe termen
scurt, cât şi la distanţă.
TABEL 12-32. Protocoale de chimioterapie uzuale în tratamentul bolii Hodgkin

MOPP*
2
Mecloretamină 6 mg/m I.V. zilele 1,8
2
Vincristin 1.4 mg/m I.V. zilele 1,8
2
2
COPP*
2
Ciclofosfamidă 650 mg/m I.V. zilele 1,8
2
2
2
ClVPP*
2
Clorambucil 650 mg/m I.V. zilele 1,8
2
Vinblastin 6 mg/m I.V. zilele 1,8
2
2
VBM*
2
2
Bleomicin 10 mg/m I.V. zilele 1,8
2
Metotrexat 30 mg/m I.V. zilele 1,8
2
ABVD* 25 mg/m I.V. zilele 1,15
2
Bleomicin 10 mg I.V. zilele 1,15
2
2
Dacarbazină 375 mg/m I.V. zilele 1,15
MOPP/ABV (hibrid)*
2
Mecloretamină 6 mg/m I.V. zilele 1,8
2
2
2
2
Bleomicin 10 mg I.V. ziua 8
2
Vinblastin 6 mg/m I.V. ziua 8
Tratamentul combinat: Radio-chimioterapia

Observaţia că eşecul unei iradieri optime în obţinerea unei remisiuni de lungă durată se
poate datora existenţei unor focare oculte situate în afara câmpurilor de iradiere, şi că
efectul citoreductiv al chimioterapiei singure poate fi insuficient în cazurile cu masă
tumorală mare, mai ales mediastinală, a condus la concluzia logică de a combina cele
două modalităţi în mod secvenţial pentru a obţine rezultate superioare.
605
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-33. Indicaţiile tratamentului combinat (radio-chimioterapie)
Stadiile precoce
- În cazurile în care RT nu poate fi, sau nu ar trebui administrată, în doza optimă tumoricidă sau pe
câmpurile corespunzătoare
- Dacă diagnosticul sau informaţiile de stadializare sunt inadecvate
- Dacă, potrivit datelor din literatură, RT singură ar da rezultate pozitive în ceea ce priveşte durata
de supravieţuire fără recăderi la < 50% dintre pacienţi
- Dacă pacienţii prezintă factori de prognostic negativ (ex. masă tumorală voluminoasă)
Stadiile avansate
- Dacă boala este limitată la teritorii ganglionare
- Dacă pacientul se prezintă la debut cu masă tumorală voluminoasă
- Dacă,după chimioterapie persistă o masă tumorală reziduală
- Dacă boala recade în teritoriile neiradiate anterior
Alegerea terapiei se bazează în principal pe stadiul anatomo-clinic şi factorii de
prognostic (Tabel 5).
Formele localizate (stadiile I-II)
Formele cu prognostic favorabil (fără factori de risc)
Tratamentul „clasic” l-a reprezentat radioterapia (RT) – iradiere ganglionară subtotală
(DT 40-44 Gy pe ariile implicate şi 35 Gy pe restul), cu răspuns favorabil în 85-90% din
cazuri şi supravieţuire fără recăderi la 10 ani de 70-80%. Totuşi, mortalitatea tardivă
prin tumori solide (cancere de sân, bronho-pulmonare, gastro-intestinale) sau prin
afectare cardiovasculară a determinat reorientarea opţiunilor terapeutice.
Tendinţa actuală este de a reduce volumul şi doza de iradiere, asociind chimioterapia
(CHT), sau sau utilizarea exclusivă a CHT [12-17]:
• ABVD x 4-6
• ABVD x 2 + iradiere limitată (DT 20-30 Gy)
Formele cu prognostic nefavorabil (cu factori de risc)
Din punct de vedere istoric tratamentul clasic a fost reprezentat de RT.
Rata recăderilor la 5 ani după RT singură a fost evaluată la 30%, ceea ce a orientat rapid
şi indiscutabil spre o terapie combinată. S-au realizat numeroase studii clinice,
analizând diferite combinaţii [12-14,18-21]:
• ABVD x 4-6
• ABVD x 4 + iradiere limitată (30 Gy ± 6 Gy pe leziunile reziduale)
Formele cu tumoră mediastinală mare sau cu extensie extraganglionară
• 4-6 cure de chimioterapie (MOPP, ABVD sau MOPP/ABV) urmate de iradierea „în
manta” (DT 40-44 Gy).
• asocieri de 2 cure BEACOPP escaladat + 2 cure ABVD cu RT, sau 6 cure ABVD cu
RT (în studiu).
Formele cu predominanţă limfocitară, tipul nodular
• iradiere limitată (pe zonele afectate)
606
Boala Hodgkin
Formele localizate laterocervical sau epitrohlear
• iradiere limitată
Formele mediastinale unice
• iradiere „în manta”
TABEL 12-34. Noi regimuri terapeutice

Stanford V
2
Doxorubicin 25 mg/m I.V. zilele 1,15,29,43,57,71
2
Vinblastin 6 mg/m I.V. zilele 1,15,29,43,57,71
2
Mecloretamină 6 mg/m I.V. zilele 1,29,57
2
Vincristin 1.4 mg/m I.V. zilele 8,22,36,50,64,78
2
Bleomicin 5 mg/m I.V. zilele 8,22,36,50,64,78
2
Etoposid 60 mg/m I.V. zilele 15,43,71
2
BEACOPP*
2
Bleomicin 10 mg/m I.V. ziua 8
2
2
2
Ciclofosfamidă 650 mg/m I.V. ziua 1
2
2
2
BEACOPP (intensificat)*
2
2
2
2
Ciclofosfamidă 1200 mg/m I.V. ziua 1
2
2
2
Formele extinse / avansate (stadiile III-IV)

Formele cu prognostic favorabil (IPI 0-3)
După apariţia CHT de tip MOPP, aceasta a fost utilizată mulţi ani în terapia formelor
avansate de BH, antrenând remisiuni persistente la peste 50% dintre pacienţi.
Ulterior a apărut protocolul ABVD care a înlocuit MOPP, rămânând la ora actuală
standardul terapeutic, etalonul faţă de care se vor compara noile scheme terapeutice.
În scopul potenţării efectului antitumoral s-au testat protocoale hibrid (MOPP/ABV) şi
administrări alternative (MOPP/ABVD), care nu s-au dovedit însă superioare ABVD.
Asocierea RT de consolidare post-CHT nu a adus nici un avantaj în supravieţuire,
datorită numărul mai mare de neoplazii secundare şi prognosticului mai rezervat al
acestor pacienţi după recădere.
În concluzie, atitudinea terapeutică recomandată la momentul actual pentru aceste
cazuri este:
• ABVD x 6-8
• ABVD x 6-8 + iradiere limitată (30 Gy ± 6 Gy în caz de leziuni voluminoase)
607
HEMOPATII MALIGNE
Formele cu prognostic nefavorabil (IPI 4-7)
Iniţial s-au utilizat curele de tip MOPP, urmate de ABVD, iar ulterior, în încercarea de a
potenţa efectul terapeutic s-au utilizat curele alternative MOPP/ABVD, curele hibrid
MOPP/ABV şi protocoale mai intensive, de tip BEACOPP, BEACOPP intensificat şi
Stanford V.
Nu a fost stabilită încă oportunitatea utilizării intensificării precoce şi autogrefei de
celule suşe hematopoietice, care par mai indicate în caz de recădere.
Asocierea RT în aceste forme rămâne controversată, deoarece nu pare a aduce un
avantaj în supravieţuire, putând în schimb creşte riscul leucemiilor secundare şi mai ales
al infertilităţii. Iradierea (DT 20 Gy pe teritoriile implicate iniţial) poate fi utilă la
pacienţii cu răspuns parţial la CHT [22-24].
Atitudinea terapeutică recomandată la momentul actual pentru aceste cazuri este:
• ABVD x 6-8 ± iradiere limitată (30 Gy ± 6 Gy în caz de leziuni voluminoase)
• BEACOPP x 6-8
• BEACOPP intensificat x 6-8
Atitudine practică
• Se administrează CHT (4-6 x ABVD sau 4 x BEACOPP / BEACOPP intensificat)
• În caz de remisiune completă sau remisiune completă incertă se pot administra încă
2-4 cure de CHT, se poate sista tratamentul, sau se practică iradierea teritoriilor
atinse iniţial (DT 15-25 Gy, sau 36 Gy pentru o masă tumorală iniţială > 10 cm)
• În caz de remisiune parţială (reducerea masei tumorale > 50%) se practică iradierea
maselor reziduale (DT 36-40 Gy)
• În caz de răspuns terapeutic < 50% sau reevoluţie se consideră eşec
• La 3 luni de la terminarea tratamentului se va realiza un nou bilanţ de evaluare a
răspunsului terapeutic:
− răspuns complet/răspuns complet incert, sau răspuns parţial: supraveghere cu reluarea
imediată a CHT în caz de reevoluţie/restadializare, ca în cazurile rezistente sau reevoluate
− eşec terapeutic: rebiopsiere, restadializare ± examen citogenetic, şi terapie de linia a doua
Formele rezistente şi recăderile
După tratamentul curativ iniţial, în stadiile I-II se înregistrează 5% cazuri rezistente, şi
10-20% cazuri printre stadiile avansate (III-IV). Mai mult, la 25-40% dintre pacienţii
care au răspuns, boala îşi va relua evoluţia în următorii 10 ani după terminarea
tratamentului (80-90% în primii 2-4 ani).
Adevăratele recăderi, cele care survin în teritoriul tratat (90%), sunt rare în condiţiile
unei RT optime, fiind mai frecvente în formele avansate, chimiotratate. Recăderile
marginale sau în alte situsuri sunt rare (10%). Iniţial, localizarea recăderii corespunde
ariilor cu tumoră voluminoasă.
În momentul recăderii se consideră ca factori de prognostic negativ:
− vârsta peste 40 ani
− prezenţa simptomelor B
− prezenţa de atingeri viscerale
− recăderea precoce (<1 an) – rezistenţa primară la terapie este situaţia cea mai defavorabilă
• Pacienţii care reevoluează după un tratament de primă linie care a inclus RT extinsă
au prognostic bun. Terapia combinată antrenează o supravieţuire fără recădere la 10
ani de 57-81% şi o supravieţuire globală de 57-89% [25,26].
608
Boala Hodgkin
• Pentru pacienţii care reevoluează după utilizarea CHT ca tratament de primă linie,
principalul factor prognostic este intervalul până la recădere. Pacienţii care
reevoluează tardiv (la > 1 an de la obţinerea remisiunii) au o supravieţuire de lungă
durată cu terapia de salvare (22-71%), în timp ce pacienţii care reevoluează precoce
au o supravieţuire de 11-46%.
TABEL 12-35. Protocoale chimioterapice utilizate în cazul recidivei BH

MIME
2
Metil-GAG 500 mg/m I.V. zilele 1,14
2
Ifosfamid 1000 mg/m I.V. zilele 1-5
2
Metotrexat 30 mg/m I.V. zilele 3
2
CEM
2
CCNU (Lomustin) 100 mg/m P.O. ziua 1
2
2
Metotrexat 30 mg/m P.O. zilele 1,8,21,28
CEVD
CCNU (Lomustin) 80 mg/m2 P.O. ziua 1
Etoposid 120 mg/m2 P.O. zilele 1-5
Vindesin 3 mg/m2 I.V. zilele 1,22
Dexametazonă 3 mg/m2 P.O. zilele 1-8
1.5 mg/m2 P.O. zilele 9-26
DHAP
Cisplatin 100 mg/m2 I.V. ziua 1
Citarabină 2 g/m2 x 2 /zi I.V. ziua 2
Dexametazona 40 mg I.V. zilele 1-4
Atitudinea terapeutică în caz de recăderi sau rezistenţă la tratament este:

• recădere strict ganglionară (cervicală/axilară), survenind tardiv într-un teritoriu
neiradiat prealabil:
− iradiere exclusivă (rezultate mediocre)
• RT exclusivă iniţial:
− CHT clasică (minimum 6 cicluri, sau până la obţinerea remisiunii complete plus încă 2
cicluri)
− ± iradierea ariilor implicate
• CHT iniţial – rezultatul noului tratament depinde de durata primului răspuns:
− remisiune > 1 an – acelaşi protocol
− remisiuni < 1 an sau rezistenţă terapeutică primară – cure mai agresive, fără rezistenţă
încrucişată (ABVD, MINE, CEP, DHAP), sau cure intensificate (ciclofosfamid high-dose,
CBV, BEAM) asociate cu autogrefă de celule suşe medulare sau periferice.
Compararea celor 2 metode a indicat superioritatea grefei în termenii supravieţuirii fără
recădere şi ai supravieţuirii la 72 luni (75% vs. 45% şi 55% vs. 34%). Totuşi, răspunsul
depinde de statusul pacientului (rezistenţă primară 15-30%, recădere la <1 an 30-50%,
recădere la >1 an 50-80%).
609
HEMOPATII MALIGNE
Autogrefa de celule suşe hematopoietice periferice sau medulare este standardul
terapeutic actual pentru pacienţii tineri care reevoluează precoce sau sunt rezistenţi la
tratamentul de primă linie. 20-50% dintre pacienţii cu recădere chimiosensibilă vor fi
vindecaţi prin acest abord terapeutic.
• Schemele terapeutice pre-grefă care au scopul de a reduce la minim masa tumorală şi

a permite recoltarea de celule suşe înregistrează mari variaţii geografice:
− În centrele europene se preferă curele agresive de tip mini-BEAM, Dexa-BEAM, DHAP,
ICE, ESHAP şi ASHAP (Tabel 7), cu RR = 60-88% (RC = 17-49%) şi mortalitatea
datorată toxicităţii între 0-5%.
− Centrele nord americane preferă curele bazate pe gemcitabină (GVD, GDP), în cazul
cărora mortalitatea a fost de 0%.
TABEL 12-36. Protocoale chimioterapice utilizate în pregătirea pentru grefă

Dexa-BEAM
Dexametazonă 8 mg x 3 P.O. zilele 1-10
2
2
2
Citarabină 100 mg/m x 2 I.V. zilele 4-7
2
Melfalan 20 mg/m I.V. ziua 3
ESHAP
2
2
Metiprednisolon 250-500 mg/m I.V. zilele 1-5
2
Citarabină 2 g/m I.V. ziua 5
2
GDP
2
Gemcitabină 1000 mg/m I.V. zilele 1,8
Dexametazonă 40 mg I.V. zilele 1-4
2
GVD
2
Gemcitabină 1000 mg/m I.V. zilele 1,8
2
Vinorelbină 20 mg/m I.V. zilele 1,8
2
Doxorubicin liposomal 15 mg/m I.V. zilele 1,8
Alogrefa de celule stem hematopoietice

• Nu aparţine strategiei terapeutice standard în boala Hodgkin.
Reacţia grefă-contra-gazdă depăşeşte beneficiile unei reacţii grefă-contra-boală,
toxicitatea şi mortalitatea fiind ridicate.
O comparaţie retrospectivă a supravieţuirii, la 48 luni, la pacienţii cu alogrefă faţă de cei
cu autogrefă este net defavorabilă (24% vs. 60%).
În plus, se asociază alte două aspecte limitative, vârsta pacienţilor şi existenţa donorilor.
În momentul de faţă se află în studiu realizarea de alogrefe utilizând cure de
condiţionare mai puţin agresive, nonmieloablative, care să reducă toxicitatea şi
mortalitatea prin grefă.
610
Boala Hodgkin
Imunoterapia
Şi în BH, la fel ca în cazul altor limfoproliferări – LLC, LMNH – cercetarea s-a orientat
spre utilizarea de anticorpi monoclonali, concentrându-se asupra a 2 structuri antigenice
de pe suprafaţa celulei tumorale: CD20 şi CD30 [14,27-29].
• Au fost creaţi şi utilizaţi deja în studii clinice 2 anticorpi monoclonali anti-CD30 –
SGN-30 (umanizat) şi MDX-060 (complet uman), care antrenează citotoxicitate
dependentă de complement şi dependentă de anticorp.
• Rituximab (anti-CD20) în 4 doze săptămânale de 375 mg/m2 s-a dovedit util în
tratarea formelor nodulare din tipul cu predominanţă limfocitară (RR = 100%). În
formele clasice de boală, administrarea a până la 6 doze săptămânale a antrenat un
răspuns obiectiv doar la 22% din pacienţi, pe o durată mediană de 8 luni.
O variantă a imunoterapiei este radio-imunoterapia, care utilizează anticorpi
monoclonali (anti-feritină, anti-CD30) cuplaţi cu izotopi radioactivi (131I şi 90Y), care
emit radiaţii de tip α şi β pe o arie mai restrânsă, afectând celulele pe care se fixează
anticorpul şi celulele învecinate. Rezultate mai bune au fost obţinute la pacienţii cu
volum tumoral scăzut (<30 cm3). Pentru moment această terapie rămâne experimentală.
COMPLICAŢII IMEDIATE ALE TRATAMENTULUI

• Dacarbazina şi adriamicin sunt citostatice emetizante.
• Datorită efectelor inhibitorii asupra monoaminoxidazei ale procarbazinei, se impune
evitarea alcoolului, narcoticelor, tranchilizantelor, antihistaminicelor şi simpato-
mimeticelor pe parcursul curelor MOPP.
• Vincristin provoacă neuropatie periferică la 70-85% din pacienţi (incidenţa scade la
15-20% cu vinblastin), precum şi alopecie, mucite moderate, hiperpigmentări.
• Iradierea poate determina mucite, hipervâscozitate salivară, modificări ale gustului,
reacţii cutanate, alopecie zonală, oboseală, greţuri. La cei cu iradiere „în manta”
poate apare semnul Lhermitte – senzaţie de şoc electric la flectarea gîtului.
TABEL 12-37. Complicaţiile tratamentului bolii Hodgkin

Complicaţii potenţial fatale
Leucemii acute sau forme agresive de LMNH
Tumori solide
Septicemii severe
Complicaţii severe
Cardite de iradiere, cardiopatii post-antracicline
Pneumonii de iradiere, fibroze pulmonare post-bleomicină
Ulcere gastro-duodenale, perforaţii, HDS
Neuropatii severe, pareze intestinale
Infecţii oportuniste
Anomalii de creştere la copii şi adolescenţi
Tulburări ale funcţiei de reproducere
Tulburări psihologice
Complicaţii minore
Hipotiroidism chimic sau clinic
Alterări pe termen lung ale funcţiei limfocitare post-iradiere ganglionară totală
611
HEMOPATII MALIGNE
COMPLICAŢII TARDIVE ALE TRATAMENTULUI
Pacienţii vindecaţi de BH prezintă un risc crescut de complicaţii tardive, datorită
toxicităţii terapeutice (radice şi chimice) care le grevează prognosticul la distanţă; peste
30% din pacienţi decedează datorită unei complicaţii post-terapeutice [30-31]. În primii
10 ani, principala cauză de deces o reprezintă boala de bază, în timp ce, ulterior cauzele
sunt similare celor din populaţia generală, dominate însă de efectele secundare.
Complicaţiile pot fi tumorale sau non-tumorale.
Complicaţii non-tumorale
► Infecţii
Infecţiile pot fi bacteriene sau virale (herpes-zona), şi se datorează depresiei imunitare.
Mai frecvent se întâlnesc pneumonii, bacteriemii, infecţii cutanate, meningite.
O atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor splenectomizaţi (diagnostic şi
terapeutic), în cazul cărora trebuie să se apeleze la vaccinare anti-pneumococ,
meningococ şi H. influenzae.
► Perturbări tiroidiene
Hipotiroidia biologică compensată apare la 50% din cei cu iradiere supradiafragmatică.
Necesită uneori tratament substitutiv.
► Afectare cardiovasculară
Este secundară iradierii (pericardite acute/cronice, leziuni miocardice sau coronariene)
şi chimioterapiei (în special antracicline în doze cumulative > 550 mg/m2).
Se poate manifesta ca infarct, aritmii, miocardită, pericardită lichidiană sau constrictivă.
Majoritatea survin după iradierea „în manta”, datorită includerii în câmp a arterelor
coronare şi ţesutului miocardic. Introducerea protecţiei subcarinare nu pare să fi
ameliorat situaţia.
Riscul apariţiei acestor complicaţii depinde de vârsta la diagnostic: <21 ani = riscul
relativ din populaţia generală (RRp) x 14, 20-30 ani = RRp x 7, 30-40 ani = RRp x 5.
► Complicaţii pulmonare
Fibroza pulmonară este o complicaţie frecventă la cei cu iradiere „în manta”
(pneumonită radică, uneori severă), mai ales la cei la care se asociază chimioterapia, în
special cu bleomicin.
► Complicaţii digestive
Se manifestă ca infecţii, ulcer, gastrită, ocluzii şi perforaţii.
► Oboseala cronică
Survine mai ales după chimioterapie şi poate dura 6-12 luni de la terminarea
tratamentului.
► Afectarea funcţiei reproductive
Depinde de tipul de tratament, doză, asociere, vârstă, pubertate. Curele de tip MOPP sau
COPP pot induce azoospermie şi atrofie testiculară cu aplazia celulelor germinale la
bărbat, şi amenoree persistentă la 60% dintre femei.
La categoria de vârstă copii şi adolescenţi, şansa de prezervare a funcţiei reproductive
este mai mare la fete. În acest context se recomandă prelevarea şi conservarea de
spermă la cei ce doresc ulterior copii, şi ooforopexie la fetele cu iradiere pelvină.
Nu există dovezi în favoarea creşterii frecvenţei anomaliilor congenitale la descendenţii
acestor pacienţi.
612
Boala Hodgkin
Complicaţii tumorale
► Leucemii acute sau sindroame mielodisplazice
La 5 ani de la tratament, riscul cumulativ pentru aceste complicaţii este de 1%, în timp
ce incidenţa lor variază între 1-6,3% după o evoluţie de 6-20 ani. Majoritatea
leucemiilor acute sunt non-limfoblastice. Riscul e mai mare la cei cu chimioterapie ±
iradiere, depinzând de natura citostaticelor (agenţi alkilanţi [MOPP] – timp de latenţă 3-
8 ani, inhibitori de topoizomerază – timp de latenţă 2-3 ani), numărul de cure, doza
totală, numărul agenţilor alkilanţi utilizaţi. Prognosticul acestor cazuri este extrem de
rezervat. Splenectomia poate constitui un factor suplimentar de risc pentru apariţia
cancerelor secundare, ceea ce a determinat renunţarea la laparotomia şi splenectomia
sistematică.
► Limfoame non-hodgkiniene
Survin la 5-15 ani de la tratament, şi se datorează depresiei imunitare induse de acesta,
anomaliilor cronice ale funcţiei imunitare din cadrul bolii, tipului histologic cu
predominanţă limfocitară.
► Tumori solide
A fost observată o creştere a incidenţei tumorilor solide, mai ales la pacienţii trataţi cu
RT sau terapie combinată. Aproape 3/4 din tumori (cel mai frecvent pulmonare,
mamare, tiroidiene, osoase, gastrice, esofagiene, de corp şi col uterin, cap şi gât) apar în
teritoriul iradiat. Riscul relativ de apariţie a unui cancer secundar este de 13% la 15 ani,
22% la 25 ani şi 30% la 30 ani de la primul tratament. Cancerul pulmonar apare mai
frecvent după chimioterapie (fără radioterapie), riscul fiind suplimentat prin fumat.
Cancerul de sân survine mai frecvent după radioterapie sau tratamentul combinat (mai
redus), riscul fiind superior la pacientele iradiate înainte de 30 ani; instalarea
menopauzei înainte de vârsta de 35 ani (în special datorită terapiei combinate) pare a
reduce riscul.
TRATAMENTUL COMPLICAŢIILOR BOLII

Complicaţiile BH apar ca rezultat a două mecanisme: deficitul calitativ şi cantitativ al
celulelor normale, şi infiltrarea diferitelor organe cu afectarea funcţiei acestora.
Sindromul de obstrucţie al venei cave superioare
În formele localizate se indică un tratament diuretic asociat cu 4 cure de ABVD sau
MOPP-ABVD, urmate de iradiere „în manta” sau iradiere subtotală, iar în cazurile
avansate chimioterapie sistemică cu iradiere locală.
Pleurezia
În revărsatele pleurale survenite prin obstrucţie limfatică mediastinală se indică o
iradiere mediastinală, iar în cele survenite prin infiltrare pleuro-pulmonară este
recomandată chimioterapia (ABVD sau MOPP-ABVD).
La cei trataţi deja se recomandă evacuarea cît mai completă a lichidului şi injectarea
repetată de bleomicin 30-60 U.
Sindromul de compresiune medulară
În urgenţă se recomandă o laminectomie decompresivă, urmată în 1-3 zile de iradiere
locală (30-40 Gy/4 săptămâni) şi corticoizi. În formele diagnosticate precoce şi cu
progresie lentă se recomandă chimioterapie şi iradiere locală, iniţiate imediat.
613
HEMOPATII MALIGNE
Infecţii
Tratamentul se alege în funcţie de agentul cauzal bănuit sau demonstrat.
Hiperuricemia
Se administrează allopurinol 100-200 mg/zi, hidratare şi alcalinizare.
Simptome sistemice
Se recomandă indometacin 50-200 mg/zi pentru controlul sindromului febril.
Anemia hemolitică
Se va tenta chimioterapia sau măcar administrarea de prednison 50-100 mg/zi.
Splenectomia este indicată la pacienţii cu hipersplenism.
EVALUARE
Pacienţii care au răspuns la terapia de primă linie trebuie supravegheaţi ulterior, dat
fiind riscul recăderilor şi al complicaţiilor post-terapeutice tardive, pe o perioadă de
minim 5 ani. Controalele vor fi în general trimestriale în primii 2 ani, semestriale
următorii 2 ani, apoi anuale.
Investigaţiile de efectuat sunt:
• Hemograma, VSH, teste biochimice renale şi hepatice;
• TSH – semestrial în caz de RT pe regiunea cervicală;
• Radiografie toracică (CT de preferat) – la 3-6 luni primii 2-3 ani, apoi anual;
• Ecografia abdominală (CT de preferat);
• Mamografie – la 5-10 ani după RT supradiafragmatică, ulterior anual;
• Consult cardiovascular, pneumoftiziologic;
• Revaccinare pneumococică – la 6 ani la cei splenectomizaţi;
• Vaccinare antigripală anuală la cei trataţi cu bleomicin şi/sau RT toracică.
Evaluarea răspunsului terapeutic, la nivelul tuturor teritoriilor implicate iniţial, se
practică în cursul (evaluare intermediară) şi la sfârşitul tratamentului (evaluare finală):
• Remisiune completă: dispariţia tuturor semnelor şi simptomelor bolii iniţiale –
examen clinic / imagistic al maselor tumorale normal şi examen medular normal.
• Remisiune completă incertă: examen clinic / imagistic al maselor tumorale normal şi
status medular necunoscut, sau examen clinic normal, reducere > 75% a maselor
tumorale la un examen imagistic şi status medular normal / necunoscut.
• Remisiune parţială: examen clinic / examen imagistic al maselor tumorale normal şi
status medular pozitiv, sau examen clinic normal, reducere > 50% a maselor
tumorale la un examen imagistic şi status medular irelevant, sau reducerea
dimensiunilor splinei/ficatului la examenul clinic, reducere > 50% a maselor
tumorale la un examen imagistic şi status medular irelevant.
• Eşec terapeutic: boala stabilă sau progresia bolii sau recădere.
Evaluarea intermediară a răspunsului terapeutic se realizează, de obicei, la jumătatea
intervalului terapeutic global, stabilit iniţial, şi are rolul de a reevalua strategia
terapeutică. În cazul obţinerii unui răspuns complet sau cel puţin parţial, se continuă
schema terapeutică propusă iniţial. În cazul pacienţilor la care răspunsul este sub acest
nivel sau absent, se va decide schimbarea schemei terapeutice (cazuri rezistente la
tratament) [32].
614
Boala Hodgkin
Bibliografie
1. Stein RS. Hodgkin disease. In: Wintrobe’s clinical hematology. 10th ed. Philadelphia: Williams &
Wilkins 1999:2538-2571.
2. Reyes F. Maladie de Hodgkin. In: L’Hématologie de Bernard Dreyfus. Paris: Flammarion Médecine-
Sciences, 1992:947-967.
3. Sieber M, Engert A, Diehl V. Hodgkin’s disease. In: Degos L, Linch DC, Lowenberg B, eds. Textbook of
malignant haematology. New York: Lartin Dunitz Ltd. 1999:623-634.
4. Poppema S. Immunobiology and pathophysiology of Hodgkin’s lymphoma. The American Society of
Hematology Education Program Book. Hematology 2005;2(3):226-238.
5. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and
staging of patients with Hodgkin’s disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989;7(11):1630-636.
6. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, et al. Whole-body positron emission tomography using 18F-
fluorodeoxyglucose compared to standard procedures for staging patients with Hodgkin’s disease.
Haematologica 2001;86(3):266-273.
7. Munker R, Glass J, Griffeth LK, et al. Contribution of PET imaging to the initial staging and prognosis of
patients with Hodgkin’s disease. Ann Oncol 2004;15(11):1699-704.
8. Pazdur R. Cancer management: a multidisciplinary approach. 6th ed. New York: PRR Huntigton
2002:603-622.
9. Hodgkin’s Disease. Hem/Oncol Clin N Am 1989;3(2):121-128.
10. Maladie de Hodgkin. La Revue de Praticien 1998;48:1058-1100.
11. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. International Prognostic
Factors Project on advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1998;339(21):1506-14.
12. Conors JM. Evolving approaches to primary treatment of Hodgkin lymphoma. The American Society of
Hematology Education Program Book. Hematology 2005;2(3):239-244.
13. Raemaeckers JMM. Treatment of stages I and II Hodgkin lymphoma – The European Hematology
Association Educational Program. Hematology 2006;2:161-165.
14. Klimm B, Schnell R, Diehl V, et al. Current treatment and immunotherapy of Hodgkin’s lymphoma.
Haematologica 2005;90(12):1680-1692.
15. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al. Randomized comparison of ABVD chemotherapy
with a strategy that includes radiation therapy in patients with limited-stage Hodgkin’s lymphoma:
National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Eastern Cooperative Oncology Group.
J Clin Oncol 2005;23(21):4634-42.
16. Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, et al. ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy
in early-stage Hodgkin’s disease: long-term results. J Clin Oncol 2004;22(14):2835-2841
17. Engert A, Pluetschow A, Eich H, et al. Combined modality treatment of two or four cycles of ABVD
followed by involved field radiotherapy in the treatment of patients with early stage Hodgkin’s
lymphoma: update interim analysis of the randomized HD10 study of the German Hodgkin Study Group.
Blood 2005;106:A-2673.
18. Engert A, Schiller P, Josting A, et al. Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic
compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-stage
unfavorable Hodgkin’s lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin’s Lymphoma Study
Group. J Clin Oncol, 2003;21(19):3601-3608.
19. Diehl V, Brillant C, Engert A, et al. Recent interim analysis of the HD11 trial of the GHSG:
intensification of chemotherapy and reduction of radiation dose in early unfavorable stage Hodgkin’s
lymphoma. Blood 2005;106(11):A-816
20. Noordijk EM, Thomas J, Fermé C, et al. First results of the EORTC-GELA H9 randomized trials: the H9-
F trial (comparing 3 radiation dose levels) and H9-U trial (comparing 3 chemotherapy schemes) in
patients with favorable or unfavorable early stage Hodgkin’s lymphoma (HL). J Clin Oncol 2005;
23(suppl.16):A-6505,561
21. Longo DL, Glatstein E, Duffey PL, et al. Alternating MOPP and ABVD chemotherapy plus mantle-field
radiation therapy in patients with massive mediastinal Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 1997;15
(11):3338-46
22. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al.: Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy
compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med, 2003; 348 (24): 2386-95.
23. Aleman BM, Raemaekers JM, Tirelli U, et al.: Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin’s
lymphoma. N Engl J Med, 2003;348(24):2396-2406.
24. Horning SJ, Hoppe RT, Advani R, et al. Efficacy and late effects of Stanford V chemotherapy and
radiotherapy in untreated Hodgkin’s disease. Blood 2004;104:92a.
615
HEMOPATII MALIGNE
25. Horwich A, Specht L, Ashley S. Survival analysis of patients with clinical stages I or II Hodgkin’s
disease who have relapsed after initial treatment with radiotherapy alone. Eur J Cancer 1997;33(6):848-
853.
26. Josting A, Franklin J, May M, et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with
relapsed Hodgkin’s lymphoma registered in the database of the German Hodgkin’s lymphoma study
group. J Clin Oncol 2002;20(1):221-230.
27. Ansel SM, Byrd JC, Horwitz SM, et al. Phase I/II open label, dose-escalating study of MDX-060
administred weekly for 4 weeks in subjects with refractory/relapsed CD30 positive lymphoma. Blood
2004;104:2636a.
28. Leonard JP, Rosenblatt JD, Barlet NL, et al. Phase II study of SGN-30 (anti-CD30 monoclonal antibody)
in patients with refractory or recurrent Hodgkin’s disease. Blood 2004;104:2635.
29. Lenhard RF Jr, Order SF, Spunberg JJ. Isotopic immunglobulin: a new systemic therapy for advanced
Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 1985;3:1296-300.
30. Josting A, Wiedenmann S, Franklin J. Secondary myeloid leukemia and mielodisplastic syndromes in
patients treated for Hodgkin disease: a report from the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J
Clin Oncol 2003;21:3440-3446.
31. Aleman BMP, van den Belt-Dusebout R, Klokman WJ, et al. Long term cause-specific mortality of
patients treated for Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 2003;21:3431-3439.
32. Cheson BD, Homing SJ, Coiffier B. Report of an international workshop to standardise the response
criteria for non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 1999,17(4):1244.
33. Jost L, et al. Hodgkin’s disease: ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
616
Limfoamele maligne non-hodgkiniene

Limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH) reprezintă proliferări celulare maligne
monoclonale ce au ca punct de plecare ţesutul limfoid, afectând limfocitele B şi T, cu
prezentare clinică şi evolutivă spontană foarte variată, în funcţie de forma histologică.
În Europa şi America de Nord, LMNH au o origine limfoidă B în majoritatea cazurilor
(aproximativ 85% din cazuri), în timp ce în Japonia limfoamele T sunt mai numeroase
(50%). Per total, limfoamele difuze cu celule mari B reprezintă 30-50% din toate
LMNH; incidenţa brută în Uniunea Europeană este de 3-4 cazuri/100.000 locuitori/an,
fiind în creştere cu vârsta: de la 0,3 cazuri/100.000 locuitori/an (35-39 ani) la 26.6
cazuri/100.000 locuitori/an (80-84 ani).
Diagnosticul bolii este strict histologic. Tratamentul valabil la ora actuală antrenează
vindecări într-o proporţie mai mică decât cea a prelungirilor duratei de supravieţuire cu
o calitate a vieţii ameliorată [1,2,3,4,5].
ETIOLOGIE
Factori asociaţi cu incidenţa crescută a LMNH sunt :
• Factori infecţioşi – EBV (limfom la pacienţi cu imunodepresie congenitală/
dobândită, limfom Burkitt endemic), HIV (risc x 59-104, mai ales pentru limfoame
agresive: Burkitt/Burkitt-like, sau limfom difuz cu celule mari B), HTLV-1
(leucemie/limfom cu celule T a adultului, ATLL), VHC (limfom B), H. pylori
(limfom gastric, MALT), Borrelia burgdorferi (limfom cutanat) [6,7,8,9].
• Factori de mediu (profesionali/neprofesionali) – erbicide, pesticide, lacuri, adezivi,
diluanţi, praf de lemn, vopsele de păr, expunere la soare, unele profesii (agricultori,
forestieri, vopsitori, tăbăcari), dieta.
• Factori familiali – rar, agregări familiale (risc x 3-4 la persoane cu rude de grad I cu
limfoame sau alte neoplazii hematologice).
• Imunodeficienţe congenitale – sindromul ataxie-telangiectazie, sindromul Wiscott-
Aldrich, sindromul de imunodeficienţă combinată severă/variabilă etc.
• Imunodeficienţe dobândite – tratament cu imunosupresoare, transplant de organe,
infecţia cu HIV, boli autoimune (sindrom Sjögren, tiroidită Hashimoto, artrită
reumatoidă, boală inflamatorie a intestinului etc.).
DIAGNOSTIC
Examen clinic
► Localizări ganglionare
Deşi unele manifestări clinice specifice pot fi asociate cu diferite subtipuri de limfom,
2/3 dintre pacienţi se prezintă la diagnostic cu adenopatii (mai frecvent în cazul LMNH
de joasă malignitate, în raport cu cele agresive).
• toate ariile ganglionare pot fi implicate, inclusiv inelul lui Waldayer;
• descoperire fortuită sau cu ocazia unui examen sistematic al uneia sau mai multor
adenopatii superficiale cu dimensiuni variabile (în general >1 cm) asimetrice, ferme,
nedureroase, mobile, fără caracter inflamator;
617
HEMOPATII MALIGNE
• adenopatiile profunde (mediastinale, abdominale) sunt adesea latente clinic, dar pot
determina semne de compresiune pe structurile de vecinătate; sunt frecvente în
limfoamele agresive – limfoblastice (50%), difuze cu celule mari (>20%);
• localizările secundare splenice (50-60% din LMNH de joasă malignitate, 20-40% din
LMNH agresive) sunt asimilate celor ganglionare; localizările splenice primare
reprezintă <1% din cazuri;
• asocierea eventuală de semne generale (clasează limfomul în grupa prognostică B):
− scădere în greutare >10% în ultimele 6 luni ;
− transpiraţii importante şi frecvente, predominant nocturne
− sindrom febril prelungit (>38°C), fără focar infecţios dovedit [1,10].
► Localizări extraganglionare
Localizările extraganglionare sunt frecvent întâlnite şi pot implica aproape orice organ;
pot fi primitive sau asociate cu cele ganglionare.
• Tubul digestiv (cea mai frecventă localizare extraganglionară):
− dureri abdominale, emeză, tulburări de tranzit, tulburări de apetit, hemoragii digestive,
masă tumorală abdominală/rectală, ocluzie intestinală, invaginaţie, peritonită.
• Măduva osoasă (32% din cazuri):
− frecventă în formele cu malignitate redusă (70% din limfoamele foliculare, 50% din cele
limfoblastice, doar 20% în cele difuze cu celule mari şi în cele imunoblastice);
− semne de insuficienţă medulară ± prezenţa de celule limfomatoase în sângele periferic
− confirmarea se face prin biopsie medulară (obligatorie).
• Sfera ORL (limfoame ale inelului Waldayer în 5-10% din cazuri):
− disfagie (amigdale palatine sau linguale), tulburări nazale sau auditive (nazofaringe);
− predomină limfoamele cu celule mari;
− se asociază relativ frecvent cu o localizare gastrică (gastroscopie obligatorie).
• Localizarea pleuro-pulmonară:
− mai frecventă în formele agresive (10-15% din cazuri);
− adesea asimptomatice (infiltrat pulmonar de contiguitate a unei implicări ganglionare
hilare, atelectazii lobare, noduli parenchimatoşi sau opacităţi pneumonice).
• Ficat:
− mai frecvente în LMNH de joasă malignitate (80% în limfoamele limfocitice, 50% în cele
foliculare, 10-20% în cele agresive);
− hepatomegalie omogenă cu tablou biologic adesea normal (diagnostic bioptic).
• Localizarea neuromeningeală:
− predomină în limfoamele agresive (15% din cele Burkitt) şi mai ales în cele survenite pe
depresie imunitară (20%);
− limfoamele primitive ale SNC reprezintă 1-2% din tumorile cerebrale, mai frecvent la cei
cu deficit imun;
− deficite focale, tulburări psihice, comiţialitate, semne de hipertensiune intracraniană sau
atingeri de nervi cranieni (frecvent anestezie mentonieră, paralizie oculomotorie);
− examenul fundului de ochi poate evidenţia o uveită limfomatoasă în 15% din cazuri;
această eventualitate impune puncţia lombară şi profilaxie sistematică.
• Alte localizări
− osoase, uro-genitale, tiroidiene, oculare, cutanate (hematodermie) – mai ales în formele T
(mycosis fungoides/sindrom Sézary).
618
Diagnosticul limfoamelor maligne se bazează, în mod fundamental, pe aspectul
histologic şi citologic al biopsiei ganglionare sau al unui ţesut extraganglionar.
Tehnicile de citogenetică şi biologie moleculară pot juca un rol important, mai ales în
cazurile cu diagnostic dificil, permiţând demonstrarea clonalităţii populaţiei limfoide
sau prezenţa unor produşi de transcripţie virală [1,10,11].
Etapele de diagnostic ale unui limfom sunt:
• recunoaşterea originii limfoide a proliferării tumorale;
• încadrarea într-un sistem de clasificare (de preferinţă OMS);
• bilanţul de extensie tumorală.
Aceste elemente vor permite încadrarea precisă a entităţii respective pentru alegerea
tratamentului optim:
• Hemograma completă:
− frotiu de sânge periferic şi studii imunofenotipice acolo unde se impune (prezenţa de
celule atipice în sânge);
− scopul este de a evita biopsia la pacienţii cu LLC, sau, mai rar, cu leucemie acută.
• Biopsia/excizia masei tumorale:
− de elecţie pentru stabilirea diagnosticului;
− se pot practica biopsii ghidate imagistic, dar se va prefera abordul direct.
• Puncţia aspirativă / puncţia-biopsie din masa tumorală:
− mai rapide;
− evită o intervenţie suplimentară la pacienţii cu stare generală influenţată;
− sunt adesea neconcludente şi duc la erori diagnostice.
Produsul de biopsie va fi adresat rapid laboratorului de anatomie patologică, unde va fi
divizat: cea mai mare parte va fi utilizată pentru apoziţie (examen citologic), apoi va fi
fixată (ex. în formol tamponat), iar restul va fi congelat (studii imunohistochimice şi de
biologie moleculară); se recomandă ca un fragment să fie introdus în mediu de cultură
celulară (examen citogenetic).
Analiza produsului de biopsie se va face după fixare şi includere în parafină:
• Analiza morfologică - examinarea princeps;
• Analiza imunofenotipică – permite:
− confirmarea diagnosticului pozitiv de limfom
− diferenţierea de proliferări neoplazice non-limfomatoase/hiperplazie limfoidă reacţională
− căutarea caracterului monoclonal al unui sindrom limfoproliferativ
− studierea expresiei unor oncogene/ proteine virale/ proteine asociate cu ciclul celular
− precizarea originii celulei proliferante (celule B/T, cu subpopulaţiile lor), în funcţie de
profilul antigenic obţinut
• Analiza citogenetică – permite:
− identificarea de anomalii citogenetice recurente / rearanjări cromosomiale neîntâmplătoare
− evidenţierea unor corelaţii semnificative între anomaliile de cariotip, aspectul histologic,
imunofenotipic şi evoluţia clinică
• Analiza de biologie moleculară – tehnicile de hibridizare in situ, Southern blot, PCR
şi, mai nou, studiul profilului expresiei genice (micro-array) permit:
− identificarea genelor implicate în procesul de oncogeneză şi în progresia bolii
− identificarea unor profile prognostice şi a unor posibile ţinte terapeutice
619
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-38. Anomalii cromosomiale în LMNH
Anomalia crs Tipul histologic Oncogena implicată
LMNH tip B
t(14;18)(q32;q21) Folicular /difuz cu celule mari bcl-2
t(1;14)(p22;q32) MALT bcl-10
t(11;14)(q13;q32) Cu celule din manta bcl-1
t(8;14)(q24;q32) Cu celule Burkitt şi Burkitt-like c-myc
t(2;8)(p11-12;q24)
t(8;22)(q24 ;q11) Difuz cu celule mari sau mici clivate
t(3;22)(q27;q11) bcl-6
LMNH tip T
t(11;14)(p13;q11) LAL-T tcl-2
t(1;14)(p32 ;q11) tcl
t(t;14)(q34-36;q32) Limfoblastic tcl-4
t(2;5)(p23;q35) Anaplazic cu celule mari npm,alk
BILANŢUL DE EXTENSIE
Realizarea un bilanţ complet (clinic, biologic, imagistic) de extensie a bolii va permite
stabilirea stadiului anatomo-clinic, factorilor prognostici şi atitudinii terapeutice [1,2,3]:
• anamneza: infecţii (inclusiv HIV), boli autoimune, tratamente imunosupresive;
• examen clinic: adenopatii periferice, atingeri extraganglionare, semne generale;
• ecografie abdominală, radiografie toracică, examen CT toracic şi abdomino-pelvin;
• bilanţul localizărilor extraganglionare: endoscopie gastro-duodenală la pacienţii cu
implicarea inelului Waldayer, sau cu simptome abdominale;
• bilanţ biologic: hemoleucograma, imunelectroforeza, teste cutanate (anergie), acid
uric, fosforemie, LDH, β2-microglobulina (sindrom de liză), funcţia renală, calcemie
(crescută în formele HTLV-1+), VSH, examen citologic al lichidelor din seroase;
• puncţia lombară: limfom difuz cu celule mari/ celule mici neclivate/ limfoblastic,
localizări nazofaringiene/ epidurale/ testiculare, pacienţii cu infecţie HIV);
• bilanţ viral: Ac anti-HIV, HTLV-1, EBV, VHC);
• bilanţ medular (mielogramă şi biopsie medulară), imunologic, citogenetic.
Bilanţul de extensie permite stabilirea stadiului bolii conform sistemului Ann Arbor.
TABEL 12-39. Stadializarea Ann Arbor pentru LMNH

Stadiu Extindere
Stadiul IA/B 1 teritoriu ganglionar sau organ/situs extralimfatic (IE)
Stadiul IIA/B ≥2 teritorii ganglionare de aceeaşi parte a diafragmului, sau 1
organ/situs extralimfatic (IIE) şi ≥ 1 teritoriu ganglionar de aceeaşi parte
a diafragmului
Stadiul IIIA/B ≥2 teritorii ganglionare de ambele părţi ale diafragmului ± 1 organ/situs
extralimfatic (IIIE), splina (IIIS) sau ambele (IIISE)
Stadiul IVA/B ≥ 1 organ/situs extralimfatic ± implicare ganglionară (difuză sau
diseminată)
Simptomele B: febră >38°C, transpiraţii nocturne/vesperale şi/sau pierdere în greutate

>10% în ultimele 6 luni
620
• poliadenopatii reacţionale:
− toxoplasmoza
− mononucleoza infecţioasă
• boala Hodgkin (debut prin adenopatie izolată, aspect anatomo-patologic tipic);
• alte patologii limfoide (LLC, leucemia cu tricholeucocite);
• sarcoidoza ganglionară;
• metastaze de carcinom nediferenţiat;
• febră neexplicată:
− infecţii (bruceloză, endocardită infecţioasă etc.)
− colagenoze
TABEL 12-40. Diagnosticul diferenţial între BH şi LMNH

Boala Hodgkin (BH) Limfoamele non-Hodgkin (LMNH)
Debut adesea unicentric Debut adesea multicentric
Extindere ordonată, din aproape în aproape Extindere aparent haotică
Implicarea predominantă a grupelor ganglionare Implicare mai frecventă a grupelor ganglionare
centrale sau axiale periferice
Ganglioni mezenterici şi inel Waldayer rar Ganglioni mezenterici şi inel Waldayer adesea
implicaţi implicaţi
Afectări extraganglionare rare Afectări extraganglionare mai frecvente
CLASIFICARE
Coroborarea datelor obţinute prin examenele histologic, imunofenotipic, citogenetic,
permite definirea fiecărui caz de limfom şi încadrarea acestuia într-un anumit tip, în
contextul unui sistem de clasificare general acceptat [12-15].
Clasificarea LMNH a constituit unul din subiectele cele mai dificile, spinoase, confuze
şi controversate ale oncohematologiei. De-a lungul timpului au fost realizate multiple
scheme de clasificare, cu acceptare mai mult sau mai puţin largă, pretând la confuzii şi
neînţelegeri între anatomopatologi şi clinicieni. Clasificările iniţiale se bazau pe
caracteristicile arhitecturale şi citologice ale elementelor neoplazice; odată cu înmulţirea
informaţiilor asupra complexităţii sistemului imun, s-a căutat un abord mai funcţional.
• În clasificarea Revised European-American Lymphoma (REAL), fiecare variantă
poate fi distinsă printr-o combinaţie de analize morfologice, imunologice şi
genotipice, şi fiecare a fost asociată cu un mod de comportament clinic, o modalitate
de extensie şi răspuns la tratament. Este deasemenea subliniată distincţia între
gradele histologice şi agresivitatea clinică, precum şi că situsul de implicare
(ganglionar vs. extraganglionar) este un important indicator de diferenţiere.
• Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) a adus câteva modificări la clasificarea
REAL: a împărţit limfomul folicular în trei grade (I-III) şi a considerat limfomul cu
celule mici limfocitic ca sinonim cu leucemia limfocitică cronică. Unele entităţi
provizorii au fost reţinute, iar altele au fost eliminate din schema de clasificare. Au
fost propuse şi unele modificări minore în terminologia unor entităţi.
621
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-41. Clasificarea REAL / OMS a LMNH
Neoplazii cu celule B
Neoplazii cu precursori limfocitari B
Limfom/leucemie limfoblastică B
Neoplazii cu celule B mature

Leucemie limfatică cronică/Limfomul limfocitic B
Leucemie prolimfocitară B
Limfom limfoplasmocitic/Macroglobulinemie Waldenström
Limfom cu celule din manta
Limfom folicular
Grad I: cu celule mici clivate
Grad II: mixt (cu celule mici şi mari)
Grad III: cu celule mari
Limfom al zonei marginale

Extraganglionare (limfom tip MALT)
Ganglionare (limfom ± celule monocitoide B)
Splenice (limfom cu limfocite viloase)
Leucemie cu tricoleucocite
Plasmocitom/Mielom multiplu
Limfom difuz cu celule mari

Forma mediastinală
Forma intravasculară
Forma seroaselor
Limfom/Leucemie Burkitt şi cu celule Burkitt-like
Neoplazii cu celule T şi NK
Neoplazii cu limfocite T precursoare
Limfom/Leucemie limfoblastică T
Limfom cu celule T/NK periferice

Forma leucemică
Leucemie prolimfocitară T
Leucemie limfatică T cu granulaţii azurofile
Leucemie cu celule NK agesivă
Leucemie/Limfom cu limfocite T a adultului (HTLV1+)
Forma cu localizare predominant ganglionară
Limfom T periferic (fără altă specificare)
Limfom T de tip angio-imunoblastic
Limfom cu celule mari anaplazice
Forme extraganglionare
Limfom T/NK de tip nazal
Limfom T/NK de tip enteropatie
Limfom T hepatosplenic
Limfom T subcutanat de tip paniculită
Limfom T cutanat
Mycosis fungoides/sindrom Sézary
Limfom cu celule mari anaplazice cutanat primitiv
Limfom blastic NK
622
LIMFOAMELE CU CELULE B
Reprezintă aproximativ 85% din limfoamele adultului. Didactic, OMS împarte aceste
limfoame în neoplazii ale precursorilor limfocitari şi în proliferări limfoide mature.
Acestea mimează etapele de diferenţiere ale limfocitului B, asemănarea morfologică şi
fenotipică a celulelor tumorale cu celulele normale reprezentând una dintre bazele
clasificării [1,2,10,11].
Neoplazii cu precursori limfocitari B
Leucemia/Limfomul limfoblastic cu celule B precursoare
Este echivalentul LMNH limfoblastic din clasificările Kiel şi Working Formulation.
Mai puţin de 10% din limfoamele limfoblastice sunt de origine B. Aspectul morfologic
nu permite diferenţierea între formele B şi cele T, astfel imunofenotipajul este necesar.
Copiii sunt mai frecvent afectaţi decât adulţii. Se manifestă prin mase tumorale
implicând adesea ganglionii cervicali, oasele, pielea (feţei şi scalpului), sistemul nervos
central, măduva osoasă. Este o formă cu agresivitate ridicată, dar cu potenţial de
curabilitate post-terapeutică. Limfomul limfoblastic se deosebeşte de leucemia acută
limfoblastică prin absenţa limfoblaştilor în sângele periferic, cel puţin la diagnostic,
absenţa sau numai infiltrarea parcelară a măduvei osoase de către blaşti (<25%), iar în
plan clinic, prin importanţa maselor tumorale extramedulare.
− Celulele tumorale sunt TdT+ (terminal-deoxinucleotidil-transferaza), CD19+, CD79a+,
CD22+, CD20–/+, CD10+/–, HLA-DR+, cu absenţa imunglobulinelor citoplasmatice.
Limfoblaştii conţin întotdeauna un rearanjament al genei codante ale lanţurilor grele ale
Ig. Au fost semnalate translocaţii neîntâmplătoare ca t(9;22), t(1;19), şi translocaţii
implicând 11q23.
Neoplazii cu celule B periferice
Leucemia limfatică cronică B/Leucemia prolimfocitară/Limfomul limfocitic
Reprezintă forma ganglionară a leucemiei limfatice cronice (LLC). Majoritatea
cazurilor survin la vârstnici, cu implicarea sângelui periferic şi măduvei, alături de
poliadenopatii, spleno- şi hepatomegalie. Evoluţia este indolentă, dar incurabilă prin
terapiile actuale. În mai puţin de 5% din cazuri este posibilă evoluţia spre o formă mai
agresivă, cum ar fi limfomul cu celule mari (sindromul Richter).
− Celulele tumorale exprimă rare Ig de suprafaţă, de obicei IgM, uneori asociat cu IgD
(sIgM+, sIgD+/–, cIg–/+), CD19+, CD20+, CD79a+, CD5+, CD23+, CD43+, CD11–/+, CD10–,
CD79b–, FCM7–. Se caracterizează prin prezenţa rearanjamentului genelor lanţurilor grele
şi uşoare ale imunglobulinelor, prezenţa unor anomalii particulare ca trisomia 12, deleţia
13q14, deleţia 11q22-23, t(11;14).
Limfomul limfoplasmocitoid/Imunocitomul
Apare la persoanele în vârstă, manifestându-se prin sindrom hemoragic mucos,
poliadenopatii, hepatomegalie, splenomegalie, neuropatie periferică, manifestări legate
de sistemul nervos central, anemie, peak monoclonal de tip IgM (când depăşeşte 30 g/l
poate apare un sindrom de hipervâscozitate cu tablou clinic de tip boală Waldenström).
Evoluţia este lentă, dar incurabilă prin terapia actuală; poate evolua spre o formă
agresivă. Prezenţa unui component monoclonal de tip IgM nu este patognomonică
pentru limfomul limfoplasmocitar – poate apărea şi în limfoamele zonei marginale.
623
HEMOPATII MALIGNE
Când se asociază prezenţa IgM monoclonale cu atingeri tumorale extraganglionare se
poate suspiciona un limfom MALT.
− Celulele exprimă imunglobuline de suprafaţă (sIg) şi citoplamatice (cIg), de obicei de tip
IgM, şi le lipseşte adesea IgD. Exprimă antigene (Ag) asociate liniei B (ex. CD19+,
CD20+, CD22+, CD79a+), dar sunt CD5–, CD10– şi CD43+/–; în unele cazuri, pot exprima
slab CD25+ sau CD11c+. CD5– şi prezenţa marcată a cIg sunt utile în diferenţierea de
LLC. Rearanjarea genelor lanţurilor grele şi uşoare, t(9;14)(p13;q32) este prezentă la 50%
din cazuri. În translocaţie este implicată gena PAX5 (codează un factor de transcriptie
specific liniei B, implicat în controlul diferenţierii şi proliferării).
Limfomul cu celule din manta (mantle-cell lymphoma)
Reprezintă 5% din LMNH, fiind limfoproliferarea cea mai agresivă dintre cele „de joasă
malignitate”. Survine la o vârstă mediană de 65 ani, predominant la bărbaţi.
Se manifestă prin splenomegalie, eventual adenopatii periferice şi limfocitoză sangvină
(pretând la confuzii cu LLC), şi în 1/3 din cazuri prin infiltrări extraganglionare (tub
digestiv); o formă particulară este polipoza limfomatoidă digestivă. Se asociază frecvent
semne biologice de evolutivitate (anemie, creşterea LDH, β2-microglobulina).
Evoluţia este progresivă, cu rezistenţă la chimioterapie; este incurabil cu terapia actuală,
iar durata de supravieţuire nu depăşeşte 3 ani.
− Celulele tumorale exprimă sIgM+ şi IgD+, (CD19, CD20, CD22, CD79a)+, CD5+, CD10–
/+
, CD23–, CD43+, ciclina D1. În marea majoritate a cazurilor este prezentă translocaţia
t (11;14) ce implică gena lanţului greu al Ig, şi bcl-1, rezultând exprimarea în exces a
genei PRAD1 (codează ciclina D1, proteină implicată în ciclul celular). Alterări
suplimentare, implicând alte molecule reglatorii ale ciclului celular – RB, p53 şi
inhibitorii CDK (p16, p27) – au fost descrise în formele mai agresive de boală.
Limfomul B al zonei marginale (marginal zone B-cell lymphoma)
În organismul uman, zona marginală este o zonă distinctă din punct de vedere
morfologic şi imunologic a teritoriului celular B din splină, situată la periferia coroanei
foliculare (mantle) ce înconjură centrul germinativ. Zona marginală mai este prezentă la
nivelul plăcilor Peyer din ţesutul limfatic asociat mucoaselor (MALT), iar la nivelul
ganglionilor se întrepătrunde cu celulele din coroana foliculară.
Pornind de la aceste trei teritorii, clasificarea OMS/REAL recunoaşte ca forme distincte
limfoamele zonei marginale B:
• splenice
• extrasplenice (limfomul MALT şi limfomul monocitoid B).
► Limfomul zonei marginale B splenice, cu sau fără limfocite viloase

Reprezintă forma tipică. Pacienţii sunt de obicei vârstnici, cu predominanţă feminină. Se
manifestă prin splenomegalie cu absenţa simptomelor B, anemie şi trombocitopenie cu
prezenţa celulelor limfomatoase în măduvă şi sângele periferic. Adesea, celulele
prezente în sânge au prelungiri citoplasmatice viloase, sugerând aspectul de
tricholeucocit (dar sunt mai scurte, mai groase, mai puţin numeroase şi neuniform
distribuite) – limfocite viloase. Evoluţia este adesea insidioasă, iar splenectomia poate
determina remisiuni prelungite.
− Celulele neoplazice sunt CD19+, CD20+ (exprimă sIgM monotipică), CD10–, CD5–,
CD23–, CD43–. Se evidenţiază expresia proteinei bcl-2. Cea mai frecventă anomalie este
trisomia 3 (parţială sau completă).
624
► Limfomul MALT
Survine la adulţi, la nivelul ţesutului limfoid extraganglionar asociat mucoaselor, care
poate fi prezent în mod normal la locul de emergenţă a limfomului (plăcile Peyer
intestinale sau ţesutul bronşic), sau poate să apară prin stimulare antigenică în bolile
autoimune (tiroidita Hashimoto, sialoadenita mioepitelială din sindromul Sjögren,
gastrita cronică cu H. pylori); de aici ipoteza potrivit căreia, în stadiile iniţiale, tumora
se datorează unei stimulări antigenice, iar îndepărtarea Ag ar putea duce la regresia sa
(verificată în cazul limfoamelor MALT gastrice). Apare la nivelul tractului digestiv
(stomac, intestin), tiroidei, timusului, sânului, anexelor oculare, veziculei biliare,
tractului respirator (faringe, laringe, trahee), glandelor salivare, tractului urinar (rinichi,
vezică, prostată). Aceste limfoame au tendinţa de a rămâne localizate intervale mari de
timp. În 30% din cazuri se produce diseminarea, frecvent în alt teritoriu extraganglionar.
În formele localizate, exereza poate duce la vindecare. Formele diseminate au evoluţie
insidioasă, dar nu sunt curabile. Poate evolua spre o formă agresivă.
− Celulele neoplazice exprimă lanţuri uşoare monotip (κ>λ), de obicei IgM şi Ag pan-B.
Există rearanjarea genelor lanţurilor uşoare şi grele, dar fără rearanjarea oncogenelor bcl-
1, bcl-2, bcl-3, bcl-6 sau c-myc. Trisomia 3 este prezentă frecvent.
► Limfomul zonei marginale ganglionare (cu celule B monocitoide)

Boala apare la vîrstnici (predominanţă feminină), prin adenopatii (frecvent cervicale), în
stadiul I-II la bilanţul de extensie; parotida este invadată în 10-20% din cazuri, dar
ficatul, splina, măduva osoasă sunt rar implicate. Boala este generalizată în 30% din
cazuri. În teritoriile extraganglionare ţesutul tumoral are aspect de limfom MALT.
Formele localizate răspund bine la tratament (adesea excizie) şi au supravieţuire
îndelungată, spre deosebire de cele diseminate. Pot evolua spre forme mai agresive.
− Profilul imunofenotipic şi citogenetic este similar cu precedentele două.
Limfomul folicular (centro-folicular)
Limfoamele foliculare sunt cele mai frecvente tipuri întâlnite în Europa şi S.U.A. Sunt
definite de o dezvoltare arhitectonică tumorală de tip folicular, putând asocia şi zone cu
dezvoltare difuză. Foliculii tumorali conţin un amestec de celule centrofoliculare,
centrocite şi centroblaşti (de obicei în minoritate, dar întotdeauna prezenţi). Proporţia de
centroblaşti şi mărimea centrocitelor variază individual. Limfoamele centrofoliculare nu
pot fi împărţite în subtipuri disticte, ci mai degrabă după o gradare continuă a numărului
de celule mari (grad I-III în clasificarea REAL). Survin predominant la adulţi, fără
preferinţă de sex, majoritatea fiind în stadiul III-IV la diagnostic. Sunt afectaţi în special
ganglionii, splina, măduva, ocazional sîngele periferic sau teritorii extraganglionare.
Evoluţia este insidioasă, incurabilă în prezent. Numărul de centroblaşti şi mărimea
centrocitelor se corelează cu prognosticul. Boala poate evolua spre forme mai agresive.
− Celulele neoplazice aparţin limfocitelor B mature. Majoritatea limfoamelor foliculare de
grad I-II exprimă Ig, cu monotipie de lanţ uşor (κ>λ): în principal IgM, în 25% din cazuri
IgG sau IgA. Peste 50% dintre limfoamelor foliculare de grad III sunt Ig–. Celulele
exprimă markeri pan-B cum ar fi CD19+, CD20+, CD22+; sunt CD10+/–, CD5–, CD23–/+,
CD43–, CD11c–. Markerul acestui tip de limfoame (90%) este t(14;18)(q32;q21), care
alătură oncogena bcl-2 de pe crs 18 şi regiunea de joncţiune a genei lanţurilor grele de pe
crs 14, având drept consecinţă inhibarea apoptozei celulare şi creşterea riscului de
producere a unor anomalii genetice adiţionale, cu rol în transformarea neoplazică. În unele
cazuri s-a evidenţiat o translocaţie adiţională, t (8;14), implicând o evoluţie mai agresivă.
625
HEMOPATII MALIGNE
Limfomul difuz cu celule mari B
Face parte dintre limfoamele agresive, constituind 30-40% din limfoamele adultului.
Mediana vârstei la diagnostic este de 60 ani, dar cu un spectru foarte larg, începând din
copilărie. Debutul şi evoluţia pot fi adesea zgomotoase, cu apariţia şi creşterea rapidă a
masei tumorale ganglionare sau extraganglionare (>40%) şi semne tip B. Deşi evoluţia
este rapidă, este potenţial curabil sub terapie agresivă.
− Celulele aparţin liniei B mature. Două treimi exprimă lanţuri uşoare Ig monotipice (κ>λ):
mai ales IgM, uneori IgA sau IgG, dar nu IgD. Celulele exprimă şi Ag pan-B CD19+,
CD20+, CD22+, CD79a+, CD45+/-, mai rar CD5 sau CD10. Majoritatea exprimă markeri
de activare (CD38+, CD25+) şi de proliferare (Ki-67+, CD71+). Aceste limfoame prezintă
rearanjamentul genelor Ig. Gena bcl-2 este rearanjată în 30% din cazuri, uneori în
contextul unei t(14;18), ceea ce indică provenienţa evolutivă dintr-un limfom folicular cu
celule clivate (centrocitic), şi un prognostic mai rezervat. Alte 20-40% din cazuri pot
prezenta rearanjamente ale genei bcl-6 de pe crs 3.
► Limfomul mediastinal primitiv cu celule mari B

Reprezintă o formă agresivă, ce survine predominant la femeile tinere. Datorită situării
şi volumului său poate determina fenomene de compresiune pe vena cavă superioară sau
căile aeriene. Multe din cazuri au ca punct de plecare timusul (celulele B timice).
Sub aspect histologic, tumora are o dezvoltare difuză, cu aspect de celule foliculare
centroblastice, celule mari cu nucleu polilobat sau celule pleiomorfe (necesită
diagnostic diferenţial cu un carcinom anaplazic sau boala Hodgkin).
− Celulele tumorale sunt adesea sIg–, dar Ag pan-B+, sunt CD45+, şi negative pentru Ag
membranare epiteliale: CD30– (Ki-1–) şi CD15– (LeuM1–), spre deosebire de BH sau
carcinomul anaplazic. Nu prezintă niciodată translocaţii implicînd bcl-2 sau bcl-6.
► Limfomul cu celule B bogat în celule T

Reprezintă doar 1-2% din limfoame, şi adesea sunt confundate cu un limfom cu celule T
periferice sau cu boala Hodgkin. Tumora are dezvoltare difuză, conţinînd un număr
redus de celule tumorale B mari, dispersate sau dispuse în grămezi printre numeroase
celule T mici, reactive – aspect global de limfom difuz mixt, cu limfocite mici şi mari.
− Diagnosticul impune analize imunofenotipice şi citogenetice, care pun în evidenţă o
populaţie redusă monoclonală de celule B.
Limfomul Burkitt
Sub aspect clinic, limfomul Burkitt poate fi împărţit în trei subgrupe – endemic,
sporadic şi asociat SIDA – fără diferenţe sub aspect histologic.
• Forma endemică a fost descrisă în Africa ecuatorială. Survine la copii (mediana de
vîrstă 7 ani), predominant la sexul masculin. Tumora este frecvent localizată la
nivelul maxilarelor (60%) dar şi la nivel abdominal (mase retroperitoneale mari),
gastro-intestinal sau gonadal. În >95% din cazuri este prezentă infecţia cu virusul
Ebstein-Barr (EBV).
• Forma sporadică este întâlnită în ţările dezvoltate, cu prezenţa infecţiei cu EBV la
25% din pacienţi. Boala survine în decada II-III de vîrstă, cu predominanţă
masculină. Mai frecvent se manifestă cu mase mari abdominale, infiltrînd regiunea
ileocecală; mai pot fi implicaţi ganglionii abdominali şi periferici, pleura, faringele.
În ambele forme, implicarea măduvei osoase şi a SNC este rară la debut, dar apare
frecvent în evoluţie.
626
• Forma asociată cu SIDA este asociată cu infecţia cu EBV în 40% din cazuri, şi
implică ganglionii şi teritoriile extraganglionare.
− Celulele tumorale sunt sIgM+, (CD19, CD20, CD22, CD79a)+, CD10+, CD5-, CD23-.
Tumora prezintă rearanjarea genelor lanţurilor uşoare. Aproape 80% din cazuri prezintă
t(8;14)(q24;q32), cu 2 variante în restul cazurilor: t(2;8)(p11;q24) şi t(8;22)(q24;q11). În
toate aceste translocaţii este implicată regiunea 8q24 (situsul oncogenei c-myc), juxtapusă
cu gena lanţurilor uşoare sau grele, dereglarea ei favorizând proliferarea celulară.
► Limfomul cu celule B de grad înalt Burkitt-like

Apare (rar) la adult, cu predominanţă masculină, şi implică mai des inelul Waldayer şi
măduva osoasă decît limfomul Burkitt. Este potenţial curabil sub tratament agresiv.
− Celulele sunt sIg+/–, Ag pan-B+, CD25+, CD38+, CD5–, CD10–. Prezintă rearanjarea
lanţurilor Ig şi rearanjarea bcl-2 în 30% cazuri.
LIMFOAMELE CU CELULE T
Limfomul cu celule T precursoare limfoblastice
Reprezintă forme extrem de agresive, frecvente la copil şi adultul tînăr (40% din
limfoamele copilului şi 15% din LAL). Se manifestă prin mase mediastinale (timice)
şi/sau periferice, supradiafragmatice, care cresc rapid, devenind simptomatice; SNC este
adesea implicat. În absenţa tratamentului evoluţia este letală, trecînd printr-o fază
leucemică finală, însă prezintă un potenţial curabil sub tratament agresiv.
− Majoritatea cazurilor sunt CD7+ şi CD3+ (CD3 citoplasmatic este cel mai specific marker
precoce al celulelor T, prezent şi în LAL-T); expresia altor Ag T (CD2, CD5) este
variabilă. Celulele tumorale sunt în mod tipic TdT+, CD1a+/–, CD4+CD8+, CD4–CD8–.
Ocazional exprimă Ag NK (CD16+, CD57+). Pot apare rearanjamentul genelor
receptorului celulelor T (TCR) şi alte anomalii citogenetice variabile [1,2,10,11].
Limfoamele cu celule T periferice
Forme leucemice
► Leucemia limfatică cronică T/Leucemia prolimfocitară T
Reprezintă 1% din LLC şi 20% din leucemiile cu prolimfocite. Sunt în general, forme
hiperleucocitare (frecvent >100.000 leucocite/mm3), care implică ganglionii, ficatul,
splina, măduva, tegumentele şi mucoasele. Este mai agresivă decât LLC-B, şi cu un
răspuns terapeutic mai slab.
− Celulele tumorale sunt CD7+, CD2+CD3+CD5+, CD4+ (65%) sau CD4+CD8+ (21%), mai
rar CD4–CD8+. Se evidenţiază rearanjamentul clonal al genelor TCR, prezenţa
inv14(q11;q32) în 75% din cazuri, trisomia 8q.
► Leucemia cu celule mari granulare (tip celule T şi celule NK)

Denumită leucemia limfatică cronică cu celule T (LLC-T) în celelalte clasificări. Se
manifestă prin leucocitoză moderată cu neutropenie, şi anemie. Tipul cu celule T
asociază splenomegalie moderată fără adenopatii sau hepatomegalie. Evoluţia este
insidioasă, complicată de citopenii. Imunofenotipic există două tipuri:
− Tipul cu celule T: CD2+, CD3+, CD5–, CD7–, TCR+, CD4–, CD8+, CD16+, CD56–,
CD57+/–, CD25–. Este prezent rearanjamentul clonal al TCR.
− Tipul cu celule NK: CD2+, CD3-, TCR–, CD4–, CD8+/–, CD16+, CD56+/–, CD57+/–.
627
HEMOPATII MALIGNE
► Leucemia-limfom cu celule T a adultului (ATLL)
Este o entitate clinico-patologică distinctă, asociată cu (şi determinată de) infecţia cu un
retrovirus (Human T-cell Leukemia/lymphoma Virus 1, HTLV-1), cu incidenţă crescută
în Japonia, Africa de Vest, Caraibe, vestul Statelor Unite. Boala survine la adulţi
(mediana vîrstei la diagnostic 41 ani). Au fost descrise 4 sindroame clinico-biologice:
• forma acută (cea mai frecventă) – adenopatii generalizate, hepatosplenomegalie,
leziuni cutanate, celule neoplazice circulante, hipercalcemie ± leziuni osoase litice.
Evoluţia este agresivă, cu o supravieţuire la 1 an de 1-2%.
• forma limfomatoasă – adenopatii, tumori extraganglionare, fără hepato-spleno-
megalie, hipercalcemie, sau prezenţa de celule maligne în sînge.
• forma cronică – leziuni cutanate, adenopatii, tumori extraganglionare, limfocitoză şi
celule neoplazice în sânge. Evoluţia este mai lentă (supravieţuire >2 ani).
• forma indolentă (smoldering) – leziuni cutanate şi implicare periferică redusă.
Evoluţia este insidioasă, etalată pe mai mulţi ani.
− Celulele tumorale exprimă Ag T CD2+, CD3+, CD5+ dar CD7–. Majoritatea sunt CD4+,
CD25+, mult mai rar CD8+. Genele TCR sunt clonal rearanjate. Genomul HTLV-1 este
integrat în celulele tumorale. Demonstrarea serologică a Ac anti-virus, sau detectarea
acestuia prin Southern blot sau PCR susţin diagnosticul.
Forme ganglionare
► Limfomul cu celule T periferice – variante nespecifice
Reprezintă <15% din LMNH în Europa şi America, fiind mai frecvente în Japonia.
Survine la adulţi, adesea sub formă generalizată, cu implicare extraganglionară (piele,
ficat, plămâni, inel Waldayer), eventual prurit, eozinofilie, sindrom hemofagocitic.
Evoluţia este agresivă; deşi este potenţial curabilă, boala prezintă recăderi mai frecvente
decât limfoamele B.
− Celulele tumorale sunt de origine T matură şi exprimă Ag asociate celulelor T: (CD3,
CD2, CD5, CD7)+/–, CD4+>CD8+ sau CD4–CD8–, fără a exprima şi antigene celulare B.
Genele TCR sunt rearanjate, dar nu şi cele ale Ig.
► Limfomul cu celule T periferice – variante specifice

Câteva subtipuri de limfoame cu celule T periferice au fost considerate ca având
suficiente criterii morfologice, imunologice şi citogenetice definitorii, pentru a fi
recunoscute ca entităţi distincte în clasificarea REAL de către anatomo-patologi.
Limfomul angio-imunoblastic cu celule T
A fost denumit iniţial (1974) limfadenopatie angioimunoblastică cu disproteinemie,
limfadenopatie imunoblastică sau limfogranulomatoză X. Deşi s-a emis ipoteza că acest
tip de patologie ar fi o reacţie imunologică anormală, în majoritatea cazurilor s-a
demonstrat prezenţa rearanjamentelor clonale ale genelor receptorului celulelor T
(TCR). Boala este sistemică la diagnostic: adenopatii generalizate, febră, transpiraţii,
scădere în greutate, rash cutanat, hipergamaglobulinemie policlonală. Evoluţia este
moderat agresivă, cu posibilitatea unor remisiuni spontane; pot apare complicaţii
infecţioase sau progresia spre un limfom agresiv T (sau, mai rar, B).
− Celulele tumorale exprimă Ag T, de obicei CD4+. Genele TCR sunt rearanjate în 75% din
cazuri. Au fost identificate o serie de anomalii cromosomiale implicînd crs 3 sau 5.
Genomul EBV a fost detectat în celulele tumorale.
628
► Limfomul cu celule mari anaplazice
Este o boală rară, ce poate surveni la orice vîrstă (15-30% din cazuri la vârste <20 ani).
Majoritatea cazurilor apar de novo, dar o parte survin în evoluţia mycosis fungoides sau
a unei boli Hodgkin.
Se poate manifesta sub două forme: sistemică (adenopatii, implicări cutanate şi
extraganglionare cu o evoluţie agresivă; survine la copii şi adulţi) şi cutanată primitivă
(localizată, moderat agresivă; survine la adulţi). Poate fi vindecată prin terapie agresivă.
− Celulele tumorale sunt CD30+, CD45+/–, CD25+/–, EMA+/–, CD15–/+, CD3–/+, alte AgT+ şi
prezintă rearanjamente ale genelor TCR. A fost semnalată t(2;5)(p23;q35) care implică crs
5, juxtapunând gena kinazei limfomului anaplazic de pe crs 2 cu gena fosfoproteinei
nucleofosmin nucleolare, şi are ca rezultat o proteină himerică implicată aparent în
transformarea neoplazică.
Forme extraganglionare
► Limfomul angiocentric (Limfomul T/NK de tip nazal)
Acest grup heterogen de limfoame cu caractere morfologice similare este mai frecvent
în Asia, putând afecta orice vârstă.
Marea majoritate a cazurilor au localizări extraganglionare (pulmonare, nazofaringiene
şi cutanate, mai rar renale şi în SNC); implicarea ganglionară este rară. Adesea se
asociază un sindrom hemofagocitic (febră, hepatosplenomegalie, pancitopenie şi semne
biologice de hemoliză).
Limfoamele angiocentrice pulmonare includ cazuri cu morfologie de granulomatoză
limfomatoidă. Deşi toate conţin predominant celule mici T, în majoritatea cazurilor,
există o mică populaţie clonală de celule B atipice infectate cu EBV, ceea ce ar putea
sugera natura B a limfomului.
− Celulele tumorale exprimă Ag pan-T (CD2+, CD5+/–, CD7+/–), dar sunt adesea CD3–,
CD4+ sau CD8+, CD56+ (Ag NK). Se caracterizează prin absenţa rearanjamentelor TCR
sau ale imunoglobulinelor. Genomul EBV este prezent în celulele B.
► Limfomul T/NK de tip enteropatic

Limfomul intestinal T primitiv este o formă rară, dar cu caracteristici clinico-patologice
atât de distincte, încît este descris ca o entitate separată în clasificarea REAL. Iniţial a
fost denumit histiocitoza malignă intestinală, datorită morfologiei celulare;
imunofenotiparea a permis însă evidenţierea apartenenţei celulelor tumorale la linia
celulară T matură.
Boala survine la adulţi (>40 ani) şi deşi iniţial a fost descrisă la pacienţi cu istoric de
enteropatie la gluten sau boală celiacă, care se asociază frecvent cu un limfom, boala
survine şi la pacienţi fără acest istoric.
Manifestările de debut sunt adesea durerile abdominale, inapetenţa şi scăderea în
greutate, mai rar diareea; în evoluţie se poate instala ocluzia sau perforaţia intestinală.
Este o formă agresivă de limfom, majoritatea pacienţilor decedând în primii 2 ani de la
debutul bolii.
− Celulele tumorale exprimă Ag pan-T (CD2, CD5, CD7)+, inclusiv CD3+, sunt adesea
CD4–CD8– sau CD4–CD8+; majoritatea sunt CD103+ (Ag exprimat de limfocitele normale
din mucoasa intestinală), iar recent a fost semnalată şi prezenţa CD30+. Genele TCR-β şi
TCR-γ sunt rearanjate.
629
HEMOPATII MALIGNE
► Limfomul hepatosplenic cu celule T gamma/delta
Îşi are probabil originea în celulele γ/δ din pulpa roşie splenică. Majoritatea cazurilor
apar la adulţi tineri de sex masculin; se manifestă prin simptome de tip B, absenţa
adenopatiilor, hepatosplenomegalie enormă, anemie, trombocitopenie. Evoluţia este
agresivă, majoritatea deceselor survenind în primii 2 ani de la diagnostic.
− Celulele tumorale sunt CD2+, CD3+, CD4–, CD5–, CD7+, CD8–, TCR-α/β– şi TCR γ/δ+, şi
exprimă şi Ag NK, CD16+, CD56+. Există rearanjament clonal al genelor lanţurilor γ şi δ
ale TCR. Sunt semnalate trisomia 8, pierderea crs Y, izocromosomul 7q.
► Limfomul T cu implicare subcutanată, mimând o paniculită

Este o formă de limfom recent recunoscută introdusă în clasificarea REAL ca o
categorie provizorie. Boala survine la adult şi se manifestă prin noduli subcutanaţi
eritematoşi multipli mici, uneori pînă la 12 cm pe extremităţi sau trunchi. Evoluţia este
moderat agresivă, dar la 1/3 din pacienţi se poate complica cu un sindrom hemofagocitic
fatal.
− Celulele tumorale exprimă antigene T, majoritatea sunt CD4 sau CD8 cu expresia TCR
alfa/beta. Rareori sunt CD4-, CD8- şi TCR gamma/delta. Asociază expresia CD56 (NK).
Au fost identificate rearanjamente clonale ale genelor TCR.
► Mycosis fungoides/Sindromul Sézary

Un spectru variat de limfoame B şi T pot lua naştere la nivelul tegumentelor. Mai mult,
un număr variabil de limfoame T pot implica tegumentele, în evoluţia lor. Mycosis
fungoides reprezintă aproximativ 70% din limfoamele T cutanate şi, împreună cu
sindromul Sézary (forma leucemică a bolii), constituie grupul limfoamelor T cutanate
epidermotrope. Mulţi pacienţi pot avea un interval simptomatic de până la câţiva ani
până la stabilirea diagnosticului. La început pot apărea pete mici sau plăci limitate,
ulterior boala se extinde cu plăci generalizate şi tumori cutanate, iar tardiv apari
diseminări extracutanate. În sindromul Sézary, pacienţii prezintă eritrodermie
generalizată, adenopatii şi celule Sézary în piele şi sânge.
În funcţie de extensie s-a stabilit stadializarea bolii, care este şi un factor prognostic:
• stadiul I – boală limitată la piele (evoluţie lentă de până la 30 ani);
• stadiul II – afectare cutanată şi adenopatii (fără confirmare bioptică);
• stadiul III – implicare ganglionară dovedită histologic;
• stadiul IV – visceralizare.
Pentru formele strict cutanate, tratamentul topic poate fi suficient, dar celelate cazuri
necesită combinaţii chimioterapice.
− Celulele neoplazice au fenotip de celule T mature: CD2+, CD3+, CD5+; 1/3 sunt CD7+, iar
majoritatea sunt CD4+, mult mai rar CD8+. Există o rearanjare clonală a genelor TCR.
FORME CLINICE
Limfoamele sunt un grup heterogen în plan clinico-evolutiv şi anatomo-patologic, ceea
ce poate ridica adesea serioase probleme clinicianului în adoptarea unei atitudini
terapeutice corespunzătoare. Recunoscând această dificultate, clasificarea Working
Formulation a încercat să simplifice lucrurile prin gruparea limfoamelor pe criterii
clinico-biologice şi mai ales prognostice, în 3 mari categorii: de malignitate joasă,
intermediară şi înaltă. Deşi este o clasificare imperfectă, care grupează entităţi separate
şi nu ţine seama de imunofenotipaj, această grupare merită a fi reţinută [1,2,10,11].
630
Limfoamele cu malignitate redusă
• Reprezintă 25-40% din LMNH. Survin aproape exclusiv la adult (vârsta medie la
diagnostic 55 ani), mai frecvent la bărbaţi. Sub aspect histologic, includ limfomul
limfocitic, limfoplasmocitic, limfoplasmocitoid, limfoamele foliculare, limfomul
marginal, limfomul cu celule din manta. Se manifestă prin adenopatii periferice,
adesea generalizate. La unii pacienţi, prezenţa de adenopatii care apar şi dispar poate
preceda cu câţiva ani diagnosticul. Semnele generale apar la 25% din pacienţi.
• Celula limfomatoasă de joasă malignitate este frecvent circulantă, astfel încât circa
70% din cazuri sunt în stadiul III-IV la diagnostic. Majoritatea pacienţilor au
infiltrare medulară, iar implicarea altor organe extralimfatice este mai rară.
• Evoluţia bolii este indolentă, putându-se etala pe mai mulţi ani (mediana de
supravieţuire 7-8 ani). Au fost semnalate cazuri de regresie spontană (aparent legată
de numărul de celule T normale, prezente la nivelul tumorii). Decesul survine fie prin
înlocuirea ţesutului hematopoietic sau limfoid normal, fie printr-o transformare
într-un limfom agresiv, rezistent la tratament (sugerată de creşterea de volum a unei
adenopatii, apariţia de simptome de evolutivitate, apariţia de localizări rare – SNC,
os, testicul). În aceste situaţii se impune o nouă biopsie ganglionară de reevaluare.
• Răspunsul terapeutic este relativ modest, în general fără a se obţine vindecări.
Limfoamele agresive (cu malignitate intermediară şi crescută)
• Acest grup cuprinde limfoame cu malignitate intermediară (folicular cu celule mari,
difuze mixte, difuze cu celule mici) şi cu malignitate crescută (imunoblastic,
limfoblastic, Burkitt), 80% fiind de origine B. Mediana vârstei la diagnosic este 57
ani, dar cu limite mult mai largi (limfomul limfoblastic şi limfomul Burkitt apar
adesea înainte de 30 ani). Peste 50% din cazuri sunt limfoame difuze cu celule mari
sau imunoblastice. Celulele limfomatoase au frecvent aspect atipic sau anaplazic.
• Celulele limfoide normale, corespondente celor neoplazice, nu circulă, astfel încât
pacienţii (15-20%) se prezintă frecvent la diagnostic cu o formă localizată.
• Localizările extralimfatice primitive / asociate cu cele limfatice sunt mai frecvente,
cu predilecţie în sfera digestivă, ORL, os, SNC (impun bilanţ şi profilaxie sau
tratament). Unele forme (limfoblastice) invadează frecvent (50%) măduva osoasă, cu
fenomene de insuficienţă medulară. Semnele generale sunt frecvent prezente.
• Sunt rapid evolutive, cu deces în scurt timp în absenţa terapiei, dar sub tratament
intensiv au un răspuns terapeutic şi potenţial de curabilitate superior precedentelor.
PROGNOSTIC
Tratamentul pacienţilor cu LMNH este o sarcină complexă şi dificilă. Peste 30 de tipuri
diferite de LMNH sunt recunoscute de clasificarea OMS şi, în plus, există o mare
heterogenitate în cadrul fiecărui subtip. Progresele continue realizate de biologia
moleculară permit ameliorări în clasificarea limfoamelor (recunoaşterea de noi entităţi,
omogenizarea subtipurilor). Totuşi, la momentul actual, clinicienii sunt confruntaţi cu
provocarea de a trata pacienţi care au, teoretic, diagnostice similare, dar prezintă
manifestări clinice şi profile moleculare şi evolutive diferite.
Identificarea factorilor prognostici este esenţială, deoarece predicţia evoluţiei cazului şi
răspunsului terapeutic permite o alegere adaptată a strategiei terapeutice [16-23].
631
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-42. Factori prognostici în LMNH
Parametri tumorali
Stadiul (I-II vs. III-IV)
Masa tumorală (<10 cm vs. >10 cm)
Numărul situs-urilor extralimfatice (<2 vs. >2)
Implicarea măduvei hematopoietice
Linia celulară (B vs. T) şi histologia (forme agresive vs. indolente)
Indexul de proliferare (Ki-67)
Cariotipul (prezenţa anomaliilor cromosomiale)
Genotipul
Parametri biologici
Lactatdehidrogenaza (LDH)
Beta2-microglobulina (β2M)
Nivelul seric al receptorului pentru interleukina-2 (IL-2R)
Nivelul seric al tumor necrosis factor (TNF-α)
Parametri legaţi de pacient

Vârsta (<60 ani vs. >60 ani)
Simptomele B
Statusul de performanţă (ECOG 1 vs. 2-4)
Hipoalbuminemia (<35 g/l)
Parametri terapeutici
Numărul de cicluri necesar pentru obţinerea remisiunii complete (≤5 vs. >5)
Protocoalele terapeutice recente ţin cont de un indice prognostic simplu elaborat pe baza
câtorva date clinico-biologice:
− vârsta
− stadiul
− statusul de performanţă
− nivelul LDH
Pe baza acestora s-a creat un Indice Prognostic Internaţional (International Prognostic
Index, IPI) care a condus la crearea a 4 grupe de prognostic cu evoluţie diferită şi o
supravieţuire globală la 5 ani variind de la 26% la 73%.
TABEL 12-43. Indicele Prognostic Internaţional (IPI)
Factor de prognostic Grupe valorice

Vârsta (ani) <60 60-69 ≥70
Statusul de performanţă (ECOG) 0-1 ≥2
Nivelul LDH Normal Crescut
Localizări extralimfatice 0-1 ≥2
Stadiul anatomo-clinic I-II III-IV
Grupa de risc Număr de factori prezenţi

Scăzut 0-1
Intermediar–scăzut 2
Intermediar–crescut 3
Crescut 4-5
632
În ultimii ani, au fost realizate importante progrese în terapia pacienţilor cu LMNH.
Strategia terapeutică variază de la caz la caz şi trebuie nuanţată în funcţie de diverşi
factori incluzând subtipul histologic al limfomului, stadiul de extensie al acestuia, vârsta
pacientului, statusul performant, şi de alţi factori de prognostic. Prezenţa unor
complicaţii acute (fenomene de compresie medulară sau de venă cavă superioară,
hipercalcemie etc.) pot influenţa atitudinea terapeutică iniţială. Terapia limfoamelor
impune o colaborare multidisciplinară între chirurgi, hematooncologi şi radioterapeuţi.
Obiectivul principal al tratamentului este obţinerea remisiunii complete, definite ca
dispariţia oricărui semn de boală din toate teritoriile implicate în momentul
diagnosticului (nu este echivalentă cu vindecarea). După obţinerea răspunsului
terapeutic complet, tratamentul de întreţinere nu prezintă nici un avantaj (spre deosebire
de leucemii). Se impune o supraveghere a acestor pacienţi până la 5 ani după tratament,
prin controale periodice la intervale ce cresc progresiv.
LMNH DE JOASĂ MALIGNITATE (LIMFOAME FOLICULARE GRAD I-II)
Alegerea atitudinii terapeutice la aceşti pacienţi trebuie să ţină cont de 2 elemente
aparent contradictorii: evoluţia spontană a acestor bolnavi este lentă, etalată pe mai
mulţi ani, cu o calitate a vieţii relativ bună, ceea ce impune ca tratamentul iniţial să
antreneze o iatrogenitate minimă/nulă; pe de altă parte, răspunsul la terapia iniţială este
un criteriu prognostic de prim rang – în caz de eşec se imune o atitudine mai agresivă.
• Factorii de prognostic care influenţează negativ evoluţia şi durata de supravieţuire
sunt următorii: subtipul histologic, stadiul avansat, vârsta >60 ani, sexul masculin,
semnele de evolutivitate, volumul tumoral al formelor localizate, localizările
extraganglionare, alterarea stării generale, creşterea LDH, absenţa răspunsului la
tratamentul iniţial [1,3,24,25,26,27].
Stadiile localizate (I şi II)
• Radioterapie (RT) – este indicată în formele fără masă tumorală mare. Se poate
utiliza de primă intenţie în formele compresive, sau adjuvant chimioterapiei (CHT)
pe masele tumorale reziduale. Se administrează în doză totală (DT) de 35-40 Gy în
fracţii de 1.8-2.5 Gy, 4-5 săptămâni. Iradierea poate fi limitată strict la teritoriul
ganglionar implicat, sau şi la teritoriile limitrofe. La pacienţii în stadiul II, datorită
frecvenţei crescute a recăderilor în teritoriile invecinate sau la distanţă de teritoriile
iradiate, se recomandă iradierea ganglionară totală.
• Supraveghere periodică (abstenţie terapeutică) – până la apariţia semnelor de
evolutivitate a bolii.
• Chimio-radioterapia – asocierea CHT (protocol CVP sau CHOP) cu RT nu pare
superioară RT singure, dar ameliorează răspunsul terapeutic în cazul pacienţilor cu
factori de prognostic rezervat.
• Rituximab – anticorp monoclonal anti-CD20, singur sau în combinaţii cu CHT.
• Alte terapii utilizate în stadiile avansate.
633
HEMOPATII MALIGNE
Recomandările European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007:
„La un procent redus de pacienţi cu boală limitată, în stadii I-II, radioterapia pe câmpuri limitate
(involved field) sau extinse, în DT 30-40 Gy, reprezintă tratamentul de elecţie cu potenţial curativ
(II,B).
La pacienţii cu tumori mari cu evoluţie rapidă, se recomandă terapia sistemică, identică cu aceea
din sadiile avansate, administrată înaintea radioterapiei (IV,B)” [40].
Stadiile extinse (III şi IV)
Înaintea deciziei terapeutice trebuie testată expresia antigenului CD20 în ţesutul limfoid.
Opţiunile terapeutice în aceste stadii sunt:
• Abstenţie terapeutică cu supraveghere – în cazurile asimptomatice sau cu puţini
factori de prognostic negativ.
• Agenţi alkilanţi (clorambucil/ciclofosfamid, ± corticoizi) – în limfoamele indolente
în stadii avansate, monoterapia este capabilă să inducă rate de răspuns (RR) de 54-
72% (răspunsuri complete [RC] 30-70%) şi o supravieţuire mediană de 4.5-9 ani.
• Polichimioterapia – protocol CVP, C-MOPP, CHOP repetat la 3-4 săptămâni.
• Analogi nucleozidici purinici (fludarabină, 2-clorodeoxiadenozină) – monoterapia
poate obţine RR de 60-70% (RC 30-37%), totuşi nici supravieţuirea fără progresie
nici cea globală nu au fost influenţate semnificativ faţă de polichimioterapie.
Regimurile pe bază de fludarabină cu antracicline (mitoxantron ± dexametazonă
[FM±D] sau idarubicin [FI]) sau ciclofosfamid (FC) au fost capabile să inducă RR
crescute (81-94%, cu RC 39-79%) şi ameliorarea supravieţuirii.
• Rituximab (MabThera®) 375 mg/m2/zi – de elecţie, în monoterapie sau în asociere cu
CHT (protocol R-CVP, R-CHOP, R-F, R-FM, R-FCM).
• Radio-imunoterapia (anticorp monoclonal, de preferinţă anti-CD20, cuplat cu un
izotop radioactiv) – ibritumomab tiuxetan+Yitrium-90 (90Y) şi tositumomab+131I sunt
disponibili pentru pacienţii netrataţi sau cei recăzuţi cu implicare medulară minimă
(<25%) sau absentă.
• Terapie intensivă (CHT ± iradiere corporală totală, sau radioimunoterapie în doze
mari urmate de grefa de celule stem) – în studiu.
• Radioterapie (numai in stadiul III) – RT pe câmpuri extinse (iradiere ganglionară
totală) poate fi utilizată singură în stadiile III fără factori de prognostic negativ, sau în
asociere cu CHT.
TABEL 12-44. Protocoale uzuale în tratamentul LMNH de joasă malignitate

COP (CVP)*
2
2
2
CH(E)OP*
2
2
2
2
Prednison 40 mg/m P.O. zilele 1-5 şi eventual
2
634
CHOP - IFN
2
2
2
2
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri), apoi la fiecare 8 săptămâni (6 cicluri).
Interferon 5 MU/zi x 3/săptămână S.C. 18 luni
Cladribin monoterapie*
Cladribina 0.12 mg/kg I.V. zilele 1-5
Fludarabină monoterapie*
2
Fludarabină 25 mg/m I.V. zilele 1-5
FC(M)*
2
2
Ciclofosfamid 200 mg/m I.V. zilele 1-3 şi eventual
2
FND*
2
2
2
Dexametazonă 20 mg/m I.V. zilele 1-5
ANTI-CD20 monoterapie
2
Rituximab 375 mg/m I.V. zilele 1,8,15,22,28,(35,42,49,56)
131
I-ANTI-CD20
Tositumomab 5 mCi (doză dozimetrică), urmată de 75 cGy (doză terapeutică) la 7-14 zile
90
Y-ANTI-CD20
Ibritumab 0,4 mCi/kg (Dmax 32 mCi)
*Se repetă la fiecare 4 săptămâni (în general 6 cicluri).

În regimurile cu rituximab (R-CVP, R-CHOP, R-FC, R-FCM etc.), acesta se administrează în doza de
2
375 mg/m în ziua 1 a fiecărui ciclu.

Terapia de inducţie
„La cea mai mare parte a pacienţilor cu stadii avansate (III şi IV) nu există actual un
tratament curativ. Deoarece evoluţia naturală a bolii este caracterizată de regresii
spontane în 15-20% din cazuri (variaţii individuale de la caz la caz), chimioterapia va
trebui iniţiată numai în prezenţa simptomelor (inclusiv cele de tip B), a modificărilor
hematologice, a adenopatiilor voluminoase sau a progresiei spre forme de limfom mai
agresive (II,B).
Dacă se obţine remisiunea completă sau supravieţuire fără progresie pe termen lung, se
recomandă asocierea rituximab cu asociaţia CVP (ciclofosfamid, vincristin, prednison)
sau cu analogi purinici (ex. fludarabină, ciclofosfamid, mitoxantron – FCM).
La pacienţii cu contraindicaţii la imunochimioterapia agresivă se poate opta pentru
monoterapie cu fludarabină, agenţi alkilanţi (clorambucil, bendami’ustin) sau anticorpi
monoclonali (rituximab) (III,B).
635
HEMOPATII MALIGNE
Terapia de consolidare
Meta-analizele actuale indică un beneficiu limitat după terapia de menţinere cu
interferon-α, dar care trebuie echilibrat cu toxicitatea secundară asociată.
Rituximab ca terapie de menţinere ameliorează substanţial supravieţuirea la pacienţii cu
boală recidivată după terapia de inducţie cu anticorpi monoclonali (I,B) dar este în
continuare în curs de investigaţie ca terapie de primă linie.
Radio-chimioterapia mieloablativă urmată de transplant autolog de celule stem rămâne
în continuare în curs de investigaţie ca tratament de linia I.
Radioimunoterapia cu transplant alogenic de celule stem potenţial curativ poate fi
discutată la pacienţii cu boală recidivată” [40].
Pacienţii in stadiul I-II
• Pacienţii vârstnici, cu stadiul I şi fără simptome sau LDH crescut, şi mai ales atunci
când a fost îndepărtată întreaga masă tumorală, pot urma supraveghere fără tratament.
• Pacienţii în stadiile I-II trebuie trataţi de la început. Cei cu masă tumorală mică vor
urma RT externă (DT 30-36 Gy) pe teritoriul ganglionar implicat; CHT adjuvantă nu
este recomandată. Pacienţii cu masă tumorală mare sau scor IIP >1 sau FLIPI >2 vor
beneficia de CHT plus RT.
Pacienţii în stadiul III-IV
• Tratamentul poate fi amânat fără consecinţe majore, cu condiţia ca nici unul dintre
semnele de evolutivitate (simptome B, masă tumorală mare, implicare splenică, boală
extraganglionară, citopenii prin infiltrare medulară, fază leucemică, serozite, VSH
>20 mm/h, niveluri crescute de LDH) să nu fie prezente. Strategia de supraveghere
armată este recomandată, în special, la pacienţii în vârstă (>70 ani).
• Pacienţii care trebuie trataţi vor urma CHT convenţională în primă intenţie plus
rituximab, fie concomitent, fie secvenţial.
• Pacienţii în stadiul III cu masă tumorală mică pot beneficia (opţional) doar de RT.
• Pacienţii mai tineri nu trebuie să primească monoterapie cu agenţi alkilanţi datorită
lipsei capacităţii de a induce remisiune moleculară şi reducerii potenţialului de
mobilizare a celulelor stem pentru o eventuală autogrefă.
• Răspunsul molecular trebuie verificat la sfârşitul terapiei de primă linie la toţi
pacienţii care au obţinut remisiune clinică completă.
Atitudinea după terapia de primă linie depinde de răspuns:

• răspuns complet – nu este recomandată terapia de întreţinere cu CHT / interferon;
utilizarea rituximab trebuie luată însă în considerare (studii în curs);
• răspuns parţial – terapie de consolidare – opţiuni: rituximab, autogrefă de celule
stem hematopoietice, radioimunoterapie (tositumomab, ibritumomab);
• absenţa răspunsului terapeutic – linia a doua de tratament dacă boala este evolutivă
(simptome, afectare organică severă, citopenie secundară infiltraţiei medulare, masa
tumorală voluminoasă sau o progresie constantă în ultimile 6 luni):
− CHT iniţială cu agenţi alkilanţi → antracicline sau fludarabină plus rituximab.
− CHT iniţială cu antraciclină sau fludarabină → CHT high-dose cu auto-/alogrefă de celule
stem; pacientul non-grefabil va primi radioimunoterapie (tositumomab, ibritumomab).
636
LMNH CU MALIGNITATE INTERMEDIARĂ ŞI ÎNALTĂ (AGRESIVE)
Acest grup include limfoamele cu malignitate intermediară (folicular cu celule mari,
difuz cu celule mici clivate, difuz mixt şi difuz cu celule mari) şi malignitate înaltă
(imunoblastic, limfoblastic, Burkitt si Burkitt-like). În alegerea strategiei terapeutice se
ţine cont de IPI [1,3,24,28,29,30].
Stadiile localizate (I şi II)
• RT singură (DT 30-36 Gy) – în formele strict localizate (stadiu I), cu masă tumorală
mică (<5 cm diametru) şi fără factori de prognostic negativ; antrenează remisiuni în
90% din cazuri, dar cu un procent variabil de recăderi.
• CHT plus rituximab (4-8 cicluri) – tratamentul standard pentru restul cazurilor; se
asociază sau nu cu RT ariilor ganglionare implicate.
• CHT singură (6-8 cicluri) – în formele cu factori prognostici negativi; se poate apela
la asocieri de generaţia I (CHOP) sau II-III (ACVBP, mBACOD), eventual asociate
cu RT (masă tumorală voluminoasă la diagnostic, sau reziduală postchimioterapie).
Stadiile extinse (III şi IV)
Tratamentul de elecţie pentru pacienţii cu limfom agresiv în stadii avansate este
polichimioterapia, asociată sau nu cu radioterapia pe teritoriile ganglionare implicate.
Vindecarea trebuie să fie obiectivul principal al terapiei de primă linie.
• Protocolul de prima generaţie CHOP a rămas tratamentul standard de referinţă,
administrarea a 6-8 cicluri determinând remisiuni complete (RC) în 50-70% cazuri,
cu o supravieţuire la 10 ani de 30%. Totuşi, un procent de pacienţi nu răspund, iar
alţii reevoluează, cu deces în următoarele 12 luni. Toxicitatea hematologică şi
digestivă este moderată.
• Protocoalele de a doua generaţie (m-BACOD, ProMACE-MOPP, COPBLAM) au
antrenat 70-76% RC prin creşterea dozelor, asocierea mai multor agenţi fără
rezistenţă încrucişată, unii fără toxicitate medulară (bleomicin, metotrexat).
• În scopul intensificării şi scurtării duratei tratamentului, au fost create protocoale de
a treia generaţie (ACVBP, MACOP-B, COPBLAM III şi IV, ProMACE-
CytaBOM), complexe, care determină peste 80% remisiuni complete, dar cu
toxicitate crescută (mai ales aplazii de scurtă durată, complicaţii infecţioase, mucite).
• Asocierea rituximab cu CHOP (R-CHOP) a demonstrat ameliorarea supravieţuirii
fără evenimente (EFS) şi a celei globale, devenind terapia standard de primă linie la
pacienţii nou-diagnosticaţi cu LMNH difuz cu celulă mare.
• Rolul grefei medulare terapeutice în limfoame agresive cu prognostic rezervat şi/sau
cu recăderi rămâne a fi definit. Se utilizează autogrefa medulară (cu măduvă purjată
sau nu), sau de celule stem periferice, condiţionată cu CHT intensivă ± TBI. Alogrefa
este mai rar utilizată.
• Profilaxia SNC (de obicei cu 4-6 administrări de metotrexat I.T.) este recomandată la
pacienţii cu implicare a sinusurilor paranazale sau testiculară, eventual medulară
(controversată), şi la pacienţii cu limfom difuz cu celule mici neclivate/Burkitt sau
limfom limfoblastic (risc de implicare SNC 20-30%). Se poate utiliza metotrexat I.V.
high-dose (4 administrări) ca alternativă pentru reducerea morbidităţii.
637
HEMOPATII MALIGNE
„Planul terapeutic al fiecărui pacient se va efectua în funcţie de Indicele Prognostic
Internaţional (IPI) care va împărţi pacienţii în: tineri, cu risc scăzut (IPI <1); tineri, cu
risc crescut (IPI >2); şi vârstnici. În cazul tumorilor cu agresivitate crescută se va avea
în vedere riscul apariţiei sindromului de liză tumorală după tratament.
Tratamentul curativ standard a LMNH difuze cu celule mari B, CD20+ presupune
administrarea a 6-8 cicluri CHOP plus 8 doze de rituximab la 3 (2) săptămâni, asociate
cu G-CSF (I,A). CHT high-dose cu transplant de celule stem rămâne experimentală ca
terapie de linia I la pacienţi cu risc scăzut. Consolidarea răspunsului prin RT pe sedii cu
boală voluminoasă nu a obţinut beneficii (III,C). Se va evita reducerea dozelor datorită
hematotoxicităţii; riscul de neutropenie febrilă justifică utilizarea G-CSF profilactic la
pacienţii trataţi cu intenţie curativă” [38].
ASPECTE TERAPEUTICE ÎN FUNCŢIE DE TIPUL HISTOLOGIC

Tratamentul LMNH difuz cu celulă mare
În această categorie poate fi inclus şi LMNH imunoblastic (limfom agresiv), din
clasificările anterioare, care prezintă un comportament şi potenţial evolutiv similar celui
difuz cu celulă mare şi, în consecinţă, un răspuns terapeutic comparativ.
► Boala localizată (stadiile I-II)
Pacienţii fără nici un factor de prognostic rezervat (absenţa unei mase tumorale mari,
IPI 0, LDH seric normal, ECOG PS <2), indiferent de vârstă, trebuie să primească:
• CHT pe bază de antracicline, cu număr redus de cicluri (4 x CHOP, la 4 săptămâni)
şi asociind RT (DT 35-40 Gy) pe câmpurile implicate; se va evita iradierea
teritoriilor de la nivelul capului şi gâtului, pentru a preveni mucitele şi xerostomia.
• CHT cu un număr complet de cicluri (6-8 x CHOP), fără RT.
Pacienţii cu cel puţin un factor de prognostic negativ (masă tumorală voluminoasă,
LDH crescut, ECOG PS >1) vor fi trataţi similar stadiilor III-IV.
► Boala extinsă (stadiile III-IV)
Pacienţii cu boală avansată vor primi ca tratament de primă linie CHT (regim CHOP sau
analog, sau protocoale de generaţia III) plus rituximab 375 mg/m2, la fiecare 4
săptămâni, 8 cicluri. Rezultatele par superioare protocolului CHOP singur. Utilizarea în
prima linie de rituximab singur nu este recomandată, cu excepţia pacienţilor care au
contraindicaţii temporare/definitive pentru CHT.
• Pacienţi <60 ani cu IPP scăzut / intermediar-scăzut – 6-8 cicluri R-CHOP; răspunsul
tumoral va fi apreciat după 3-4 cicluri, în vederea deciziei terapeutice.
• Pacienţi <60 ani cu IPP intermediar-crescut / crescut – protocoale de generaţie II-III
(ex. R-ACVBP), deoarece au risc crescut de a nu răspunde la tratamentul standard
sau de a reevolua rapid.
• Pacienţi >60 ani fără tare organice asociate – CHOP cu eventuală adaptare a dozelor.
• Pacienţi >60 ani disfuncţii cardio-pulmonare – CHT fără antracicline: CVP, CEOP
(ciclofosfamid, etoposid, vincristin, prednison), COPP (ciclofosfamid, vincristin,
procarbazină, prednison), CEPP (ciclofosfamid, etoposid, procarbazină, prednison).
RT pe masele tumorale reziduale sau cele voluminoase (bulky) iniţiale este indicată ca
terapie complementară postchimioterapie, sau în scop paliativ (antialgic, decompresiv).
La pacienţii care obţin RC nu se indică terapie de întreţinere, în afara unui studiu clinic.
638
Profilaxia recăderilor în SNC, la pacienţii cu implicarea unor teritorii extralimfatice
specifice (testicul, sinus paranazal, palat dur, orbită, măduvă), constă în administrări I.T.
de metotrexat la începutul fiecărui ciclu de CHT (în primele 14 zile de la primul ciclu).
TABEL 12-45. Protocoale uzuale în tratamentul LMNH intermediare şi agresive

BACOP (CHOP-Bleo)
2
2
2
2
Bleomicin 8 mg/m I.V. zilele 1,8
2
ACVBP
2
2
2
Vindesin 2-4 mg/m I.V. zilele 1,5
Bleomicin 15 mg I.V. zilele 1,6
2
Metotrexat 15 mg I.T. ziua 3
MACOP-B
2
Metotrexat 400 mg/m I.V. ziua 1, săptămânile 2,6,10
2
Doxorubicin 50 mg/m I.V. ziua 1, săptămânile 1,3,5,7,9,11
2
Ciclofosfamid 350 mg/m I.V. ziua 1, săptămânile 1,3,5,7,9,11
2
Vincristin 1.4 mg/m I.V. ziua 1, săptămânile 2,4,6,8,10,12
2
Bleomicin 10 mg/m I.V. ziua 1, săptămânile 4,8,12
Prednison 5 mg P.O. zilele 1-5, săptămânile 1-12
ProMACE – CytaBOM*
2
2
Etoposid 120 mg/m I.V. ziua 1
2
2
Citarabină 300 mg/m I.V. ziua 8
2
2
2
Metotrexat 120 mg/m I.V. ziua 8
2
Folinat de calciu 25 mg/m x 4/zi P.O. ziua 9
2
Cotrimoxazol 2 cp x 2/zi P.O. zilele 1-14
m-BACOD*
2
Metotrexat 200 mg/m I.V. zilele 8,15
2
Folinat de calciu 50 mg/m x 4/zi P.O. zilele 9-10,16-17
2
2
2
2
MIME*
2
Ifosfamid 1.500 mg/m I.V. zilele 1-3
2
2
Etoposid 80 mg/m I.V. ziua 1-3
*Se repetă la fiecare 4 săptămâni.
639
HEMOPATII MALIGNE
Tratamentul LMNH limfoblastic

Majoritatea cazurilor au fenotip T imatur. Se recomandă, înaintea oricărui tratament,
evaluarea factorilor de prognostic negativi, stadiului de extensie şi nivelului LDH seric.
• Se poate utiliza fie un protocol folosit pentru LAL, fie unul pentru limfoame agresive
(Hyper CVAD/ MTX-Cytosar), cu asocierea obligatorie a profilaxiei neuromeningee
(metotrexat 15 mg x 2/săptămână I.T., 6 cicluri).
• Pentru pacienţii tineri, cu mai mulţi factori de prognostic negativ, se poate recurge la
intensificare terapeutică cu auto-/alogrefă.
• La pacienţii cu prognostic rezervat (stadiul IV, LDH crescut, implicare medulară sau
SNC), se recomandă consolidarea răspunsului terapeutic (după terapia de inducţie)
prin grefă alogenă/autologă de celule stem.
Tratamentul LMNH cu celulă mică neclivată (Burkitt sau Burkitt-like)
Reprezintă tipul de limfom agresiv cu creşterea şi extensia cea mai rapidă. Se impune
diagnostic şi stadializare rapidă pentru a debuta tratamentul în cel mai scurt timp, cu
protocoale speciale pentru aceste forme şi pentru LAL cu celule Burkitt [1,3].
Exemplu de protocol utilizat de National Cancer Institute (SUA) – CODOX-M/IVAC:
• Se începe terapia cu allopurinol în doze mari (300 mg x 2/zi) şi o hidratare agresivă
cu fluide alcalinizate, administrate în ritm de 200-300 ml/oră.
• Pacienţii vor fi monitorizaţi pentru prevenirea unei complicaţii potenţiale (sindromul
de liză tumorală) prin monitorizarea frecventă a electroliţilor (K+, Ca2+, PO4–).
• Pacienţii cu masa tumorală voluminoasă sau implicare medulară semnificativă, cu
niveluri crescute de LDH, pot necesita dializă temporară.
• Pacienţii cu o formă de boală cu risc scăzut (un singur focar de boală, măsurând <10
cm diametru, cu LDH normal), primesc 3 cicluri cu regimul A (CODOX-M). Toţi
ceilalţi vor primi o schemă A/B/A/B, în care ciclul B este de tip IVAC.
• Pacienţii cu afectare SNC la diagnostic primesc suplimentar terapie intratecală cu
ara-C 50 mg în ziua 5 şi metotrexat 12 mg în ziua 10 a ciclului A (CODOX-M). În
timpul ciclului B (IVAC) pacienţii primesc ara-C în zilele 3 şi 5.
TABEL 12-46. Tratamentul limfoamelor Burkitt sau Burkitt-like

CODOX-M (Regimul A)*
2
2
2
Vincristin 1.5 mg/m I.V. zilele 1,8,(15)
Metotrexat 3.5 g/zi I.V. ziua 10
2
Folinat de calciu 50 mg/m x 4/zi P.O. (iniţiat la 24h după MTX) zilele 11-12
G-CSF 5 µg/kg S.C. zilele 3-9
Citarabină 50 mg I.T. zilele 1,3
2
Metotrexat 12 mg/m I.T. ziua 1
IVAC (Regimul B)*

2
2
Citarabină 2 g/m x 2/zi I.V. zilele 1-2
2
Etoposid 60 mg/m P.O. zilele 1-5
2
Metotrexat 12 mg/m I.T. ziua 15
*Regimurile A şi B se repetă alternativ, la fiecare 4 săptămâni (în total 4 cicluri).
640
Tratamentul LMNH cu celule din manta
Este o formă particulară, cu prognostic mai rezervat decât cel al limfoamelor indolente,
răspunsul la CHT fiind mai puţin durabil decât în alte tipuri de limfoame difuze [1,3].
• Agenţii alkilanţi antrenează un răspuns bun, cu rate de RC de până la 50%, cu o
durata mediană de 1-3 ani.
• Fludarabina în monoterapie antrenează un răspuns global de 41%, însă cu RC rare.
• Protocolul R-CHOP determină răspunsuri favorabile, cu dispariţia în unele cazuri a
translocaţiei t(11;14). Rituximab poate fi mai eficace în eliminarea celulelor
limfomatoase din sânge şi măduvă decât din ganglioni.
• Terapia intensivă de primă intenţie (protocolul Hyper-CVAD [ciclofosfamid,
vincristin, doxorubicin, dexametazonă] în alternanţă cu metotrexat şi ara-C, urmat de
auto-/alotransplant medular) determină o rată a RC de 38%. Studii în curs urmăresc
efectul asocierii rituximab la Hyper-CVAD.
• Bortezomib 1.5 mg/m2 în zilele 1,4,8,11 ale fiecărui ciclu de 21 zile a demonstrat
eficacitate (studii de fază II), obţinând până la 41% răspunsuri (la pacienţii recăzuţi
după Hyper-CVAD şi transplant).
TABEL 12-47. Protocolul Hyper-CVAD/MC în LMNH cu celule din manta

Hyper-CVAD
2
Ciclofosfamid 300 mg/m x 2/zi I.V. zilele 1-3
2
2
Dexametazonă 40 mg/zi I.V. zilele 1-4,11-14
MTX-Cytosar
2
Metotrexat 1.000 mg/m I.V. (perfuzie continuă 24h) ziua 1
2
din care: 200 mg/m I.V. în primele 2h
2
800 mg/m I.V. în următoarele 22h
2
Folinat de calciu 50 mg/m x 4/zi P.O. (iniţiat la 12h după MTX) zilele 1-2
2
Citarabină 3 g/m x 2/zi I.V. zilele 2,3
Se repetă alternativ la fiecare 3 săptămâni (8 cicluri).

Se poate asocia rituximab 375 mg/m1 în ziua care precede fiecare ciclu.
Se asociază tratament de susţinere (factori de creştere, antibiotice, antimicotice şi antivirale).
Abordul optim în cazurile de reevoluţie a bolii nu a fost definit. Se recomandă

includerea pacienţilor în studii clinice. Opţiunile terapeutice sunt:
• monoterapia cu cladribină sau bortezomib;
• protocoale tip FC, PCR (pentostatin, ciclofosfamid, rituximab), FCM-R (fludarabină,
ciclofosfamid, mitoxantron, rituximab), RT (rituximab, thalidomid);
• Radio-imunoterapia este eficientă la pacienţii netrataţi, cât şi la cei cu boală
recidivată.
Tratamentul LMNH tip MALT
În cadrul bilanţului diagnostic, în funcţie de manifestările la debut, se impun câteva
examene specifice în funcţie de localizare [1,3,30]:
− Stomac: endoscopie + echoendoscopie + examen histologic sistematic pentru H. pylori
− Intestin: colonoscopie ± radiografie cu dublu contrast de intestin subţire; dacă tumora
aparţine de intestinul subtire – PCR, FISH şi/sau imunhistochimie
641
HEMOPATII MALIGNE
− Plămân: fibroscopie + lavaj bronhoalveolar (LBA)
− Cap şi gât (glande salivare, amigdale, parotide): examen ORL + ecografie
− Tiroidă: ecografie ± exmen CT + teste funcţionale tiroidiene
− Orbită (anexe oculare): IRM + examen oftalmologic; Chlamydia psyttaci: PCR în biopsia
limfomatoasă şi în celulele mononucleate din sânge
− Piele (Borrelia burgdorferi): PCR din biopsie
− Sân: examen CT
Patogenia particulară a limfoamelor de tip MALT, care corelează apariţia bolii cu rolul
posibil al microorganismelor, are un important impact terapeutic.
• Pentru boala localizată există argumente care indică faptul că antibioticele pot fi
utilizate eficient chiar ca singură modalitate terapeutică de primă intenţie. Terapia
locală (RT sau chirurgie) duce în general la un bun control al bolii.
• Pentru boala localizată la nivelul stomacului (IE), cu reacţie pozitivă pentru H.
pylori, terapia se începe cu antibiotice plus inhibitori ai pompei de protoni, pentru a
inhiba secreţia gastrică. Răspunsul tumoral poate fi lent, iar reevaluarea endoscopică
nu trebuie realizată mai devreme de trei luni de la tratament decât în contextul
deteriorării clinice a pacientului. Dacă se evidenţiază prezenţa translocaţiei t(11;18),
tratamentul infecţiei cu antibiotice poate fi insuficient, încât se impune asocierea RT.
• Pacienţii cu stadiu IE H. pylori-negativ sau stadiul II pot fi trataţi empiric cu
antibiotice şi reevaluaţi endoscopic la trei luni. Se poate recomanda RT locală (DT
30-33 Gy), mai ales dacă este prezentă t(11;18). Rituximab este o opţiune terapeutică
dacă RT este contraindicată.
• La pacienţii cu boală avansată, tratamentul este similar cu al celorlalte tipuri de
LMNH extinse. Monoterapia cu agenţi alkilanţi (ciclofosfamid, clorambucil) sau
fludarabină a antrenat aproximativ 75% RC, cu o supravieţuire globală la 5 ani de
75%. Chimioterapia cu antracicline a fost rezervată pacienţilor cu transformare
histologică sau cu mase tumorale mari (LDH crescut, tumori >7 cm).
• Rituximab a antrenat răspunsuri globale de 75%, cu rezultate superioare în utilizarea
de primă intenţie, şi poate avea un loc important în terapia limfoamelor MALT.

„Terapia cu antibiotice trebuie iniţiată pentru eradicarea infecţiei cu H. pylori în
limfoamele gastrice MALT H. pylori-pozitive (II,A).
În limfoamele MALT H. pylori-negative, care nu au răspuns la terapia cu antibiotice se
va administra RT şi terapie sistemică în funcţie de stadiu; chirurgia nu a demonstrat
rezultate superioare în comparaţie cu alte proceduri conservatoare.
RT în doze moderate (30-40 Gy în 4 săptămâni) determină rezultate excelente la
pacienţii în stadii I-II de boală limitată la stomac, fără prezenţa infecţiei cu H. pylori sau
cu limfom MALT persistent după antibiotice (III,B).
Pacienţii cu boală extinsă vor primi CHT sistemică şi/sau imunoterapie cu anticorpi
monoclonali anti-CD20. Monoterapia cu agenţi alkilanţi orali (ciclofosfamid sau
clorambucil) poate determina rate crescute de control local al bolii. Rituximab a
demonstrat de asemenea activitate în studii de fază II.
Limfoamele cu infiltraţie cu celule mari trebuie trataţi conform recomandărilor de
tratament ale LMNH cu celule mari” [41].
642
Tratamentul LMNH splenic cu celule din zona marginală

• Pacienţii cu splenomegalie moderată, asimptomatică pot fi doar urmăriţi periodic.
Absenţa terapiei nu influenţează evoluţia bolii, care se menţine adesea stabilă >10ani.
• Atunci când tratamentul este indicat (splenomegalie tumorală simptomatică şi/sau
citopenii), splenectomia este de elecţie; determină dispariţia hipersplenismului, dar şi
reducerea infiltrării medulare.
• CHT singură poate fi propusă (iniţial) la pacienţi cu contraindicaţii pentru chirurgie
dar care necesită tratament, sau (ulterior) la cei ce progresează după splenectomie. În
aceste situaţii, se recomandă fludarabina ± rituximab.
• În cazurile care asociază infecţie cu VHC, tratamentul antiviral cu interferon-alfa
(IFN-α) ± ribavirin a fost asociat, în serii mici de pacienţi, cu o reducere marcată a
limfocitozei şi splenomegaliei.
TRATAMENTUL RECĂDERILOR
În funcţie de răspunsul terapeutic, 3 categorii de pacienţi vor necesita un tratament de a
doua linie: cei refractari la tratamentul de primă linie, cei cu răspuns parţial la acesta, şi
cei care reevoluează după un interval variabil de remisiune completă.
Factorii de prognostic la aceşti pacienţi sunt:
• legaţi de tumoră, sau de pacient – similari celor din momentul diagnosticului;
• legaţi de răspunsul iniţial la tratament (complet, parţial, eşec) şi de durata acestuia;
• legaţi de răspunsul la tratamentul pentru recădere.
Tratamentul recăderilor în LMNH de joasă malignitate
Recăderea trebuie reevaluată histologic înainte de a se lua o decizie terapeutică.
Pacienţii trebuie să continue tratamentul atât timp cât sunt simptomatici, au o alterare
severă a unei funcţii organice, citopenie secundară infiltrării medulare, masă tumorală
mare la diagnostic sau progresie constantă în ultimele 6 luni.
• Pacienţii care recad după o terapie de primă linie fără antracicline / fludarabină
trebuie să primească CHT pe bază de antracicline / fludarabină plus rituximab.
• Pacienţii <65 ani cu recădere extinsă după o primă linie terapeutică cu antracicline/
fludarabină trebuie trataţi cu CHT high-dose şi autogrefă de celule stem. Autogrefa
trebuie practicată după obţinerea a cel puţin o RC cu terapia de citoreducţie adecvată.
Se recomandă utilizarea oricărei proceduri capabile să obţină un grefon fără
limfocite. Răspunsul molecular trebuie verificat după autogrefă la toţi pacienţii cu
probe de ţesut disponibile şi la care s-a obţinut o RC clinică, dar supravegherea
periodică a menţinerii acestuia nu este recomandată, încă, în afara studiilor clinice.
• Dacă autogrefa de celule stem nu este realizabilă (slabă mobilizare periferică a
celulelor stem sau absenţa răspunsurilor cel puţin parţiale înainte de grefă), dar există
un donor familial compatibil disponibil, se recomandă realizarea unei grefe
alogenice. Pacienţii <65 ani cu recădere după autogrefă şi cu donor compatibil din
fratrie trebuie de asemenea să beneficieze de grefa alogenă de celule stem. În caz
contrar, se poate căuta un donor compatibil neînrudit, cu condiţia sa aibă <55 ani.
• Alogrefa de celule stem hematopoietice cu CHT mieloablativă trebuie rezervată unor
pacienţi selectaţi, în general <45 ani. Răspunsul molecular trebuie verificat după
alogrefă la toţi pacienţii cu probă de ţesut disponibilă şi o remisiune clinică. Ulterior
răspunsul trebuie supravegheat periodic.
643
HEMOPATII MALIGNE
• Radio-imunoconjugatele sunt recomandate pentru pacienţii care recad după CHT pe

bază de antracicline / fludarabină utilizate în prima linie terapeutică şi pentru care
grefa de celule stem nu este fezabilă, sau care recad după auto-/alogrefă [25].
TABEL 12-48. Protocoale „de salvare” utilizate în terapia LMNH de joasă malignitate
ESHAP*
2
Solu-Medrol 250-500 mg I.V. zilele 1-5
2
Citarabină 2 g/m I.V. ziua 5
2
Cisplatin 25 mg/m I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4
EPOCH*
2
Etoposid 50 mg/m I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-5
2
Vincristin 0.4 mg/m I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-5
2
Ciclofosfamid 750 mg I.V. ziua 6
2
DHAP*
2
Cisplatin 100 mg/m I.V. (perfuzie continuă) ziua 1
2
Citarabină 2 g/m x 2 zi I.V. ziua 2
2
Dexametazonă 40 mg/m I.V. zilele 1-4
ICE*
2
Ifosfamid 5.000 mg/m I.V. (perfuzie continuă) ziua 2
2
Carboplatin 800 mg/m I.V. ziua 2
2
Mesna doză echivalentă cu cea de ifosfamid
IVE*
2
2
2
Epirubicin 50 mg/m I.V. ziua 1
Mesna doză echivalentă cu cea de ifosfamid
GDC*
2
Gemcitabină 1.000 mg/m I.V. zilele 1,8
Dexametazonă 40 mg I.V. zilele 1-4
2
*Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni.
Tratamentul recăderilor în LMNH agresive

Pentru recăderile limfoamele agresive, atitudinea terapeutică nu este standardizată. Au
fost create protocoale de CHT (prin utilizarea de agenţi fără rezistenţă încrucişată, sau
diferite de cele utilizate în prima linie) care au la bază antracicline noi, agenţi alkilanţi,
etoposid (MIME, DHAP, ESHAP, MINE, EPOCH). Marea majoritate au răspunsuri de
scurtă durată (<1 an). Se evaluează rolul grefei de celule stem hematopoietice, auto- sau
alogenice. Atitudinea depinde de vârstă şi răspunsul terapeutic [28,31,32]:
• Pacienţii <65 ani fără RC după terapia de primă linie vor primi regimuri mai
agresive, fără rezistenţă încrucişată (ICE, DHAP, MIME, GDC), ± rituximab.
644
− Pacienţii cu status de performanţă bun şi sensibili la CHT de salvare trebuie dirijaţi spre
CHT în doze mari cu grefă de celule stem.
− Pacienţii rezistenţi la CHT de salvare trebuie înrolaţi în studii clinice cu noi molecule /
terapii experimentale (ex. radioimunoconjugate), sau vor primi alogrefă de celule stem,
sau doar terapie de susţinere.
• Pacienţii >65 ani care nu obţin RC la terapia de linia I trebuie să primească radio-imuno-
conjugate sau protocoale de CHT fără rezistenţă încrucişată.
• Pacienţii care reevoluează după un răspuns la terapia de linia I trebuie restadializaţi,
cu evaluarea pozitivităţii CD20 înainte de a iniţia o terapie care să conţină rituximab.
− Pacienţii <65 ani cu recădere la >6 luni de la răspuns, PS bun şi boală chimiosensibilă vor
primi regimuri de CHT fără rezistenţă încrucişată ± rituximab, urmate de CHT high-dose
şi autogrefă de celule stem periferice (preferate celor medulare), cu condiţionare
mieloablativă (TBI) la pacienţii <50 ani, şi non-mieloablativă (fludarabină) la restul.
− Pacienţii ineligibili pentru autogrefă (recădere precoce <6 luni, IPI crescut, >65 ani) vor fi
înrolaţi în studii clinice (radioimunoconjugate, alogrefă) sau primesc terapie de susţinere.
• Toţi pacienţii cu masă tumorală mare trebuie să primească RT (DT 30-36 Gy) pe
teritoriul respectiv, după CHT convenţională sau CHT high-dose.

„Studiile de fază II cu rituximab [R] şi chimioterapie (CHT) „de salvare” sau high-dose
au sugerat evident supravieţuiri fără boală mai crescute faţă de CHT singură (II,A).
La pacienţii cu status bun de performanţă (fără disfuncţii majore de organ, vârsta ~65
ani) se recomandă CHT convenţională „de salvare”, urmată de CHT high-dose asociată
cu suport de celule stem la pacienţii responsivi. Orice regim ([R-]DHAP, [R-]ESHAP,
[R-]EPOCH, [R-]ICE etc.) poate fi adecvat, deoarece nu sunt disponibile studii
comparative. Totuşi, asocierea rituximab nu este recomandată în cazurile refractare la
administrarea prealabilă de rituximab. Alegerea unui protocol tip high-dose depinde de
experienţa instituţională. Asocierea RT tip involved field sau „iceberg” poate fi propusă
la un număr redus de pacienţi cu boală în stadiu limitat, dar nu a fost evaluată în studii
controlate.
La pacienţii ineligibili pentru terapia high-dose se pot utiliza aceleaşi regimuri
convenţionale sus-menţionate sau altele ([R]-IMVP16, [R]-GEMOX, etc.), asociate cu
RT involved field. Tratamentul paliativ individualizat poate fi necesar la pacienţii
vârstnici, cu comorbidităţi asociate sau pacienţii-HIV pozitivi” [39].
TRATAMENTUL FORMELOR SPECIALE

Tratamentul limfoamelor cutanate
► Tratamentul limfoamelor cutanate B primitive
Sunt limfoame extrem de radiosensibile, radioterapia (RT) fiind tratamentul de bază.
• forme rezecabile – excizie chirurgicală cu extindere de 2-3 cm în piele sănătoasă
urmată de RT complementară;
• forme extinse – RT (DT 30-35 Gy);
• forme recăzute – repetarea RT;
• forme agresive (LMNH difuz cu celulă mare) sau cu extensie extracutanată –
polichimioterapie (regim preferat: CHOP).
645
HEMOPATII MALIGNE
► Tratamentul limfoamelor cutanate T primitive
RT este eficace mai ales în formele rezistente sau cu formaţiuni tumorale voluminoase.
Se utilizează fascicule de electoni care interesează numai pielea (profunzime 5 mm),
fără să antreneze toxixitate medulară;
• iradiere tegumentară totală (DT 36 Gy);
• CHT topică (mecloretamină 10 mg/zi în 50 ml unguent apos/ apă, carmustin [BCNU]
20 mg/zi, timp de 6-8 săptamâni) – se asociază RT, reducând astfel riscul recăderilor;
• PUVA terapie – ingestie de 8-metoxipsoralen (compus chimic fotosensibil) urmată la
2 ore de la expunerea la radiaţii ultraviolete cu lungime de undă de 330-340 nm
(RUV-A) care îl activează, determinând inhibarea sintezei ADN şi ARN la nivelul
celulelor în care este prezent; se vor efectua 3 şedinţe/săptămână până la dispariţia
leziunilor;
• CHT sistemică – se utilizează în formele refractare sau care reevoluează după terapia
topică, sau în formele extinse (protocoale similare celor utilizate în LMNH agresive,
interferoni, retinoizi [ex. acid 13-cis-retinoic 0.5-1 mg/kg/zi]).
► Tratamentul limfoamelor cu celule T periferice

Nu există consens referitor la terapia de primă intenţie optimă în aceste limfoame, dar
este cert că terapia convenţională antrenează răspunsuri nesatisfăcătoare (rate de RC de
50% şi o rată a supravieţuirii la 5 ani de 25-45%).
• Se utilizează protocolul CHOP sau regimuri analoge, similar cu limfomul difuz cu
celule mari B. Încercarea de intensificare a terapiei prin utilizarea regimului CHOP14
(cicluri la 2 săptămâni), ca şi a regimurilor de generaţia II (ABVD, VIP) sau III
(MACOP-B) nu a evidenţiat avantaje în termeni de răspuns sau supravieţuire.
• În contextul evoluţiei nefavorabile şi progresiei bolii după terapia de tip CHOP, s-a
încercat introducerea CHT intensive urmate de transplant autolog de celule stem,
însă utilizarea sistematică a acestei strategii după obţinerea primei RC rămâne
controversată; autotransplantul este utilizat la pacienţii cu forme refractare/recăzute
de boală chimiosensibilă. Experienţa privind alogrefa la aceşti pacienţi este limitată.
Recent au fost dezvoltate noi abordări terapeutice, în cadrul unor studii clinice:
• analogii purinici (pentostatin, fludarabină, cladribin) – răspunsuri variabile (20-70%);
• analogii pirimidinici (gemcitabină) – activi în boala reevoluată, ca monoterapie;
• denileukin diftitox (proteină de fuziune între domeniul de legare la receptorul IL-2 şi
toxina difterică, care ţinteşte celulele tumorale ce exprimă receptorul IL-2) –
rezultate bune în limfoamele T cutanate, dar asociate cu o toxicitate ridicată;
• pralatrexat (derivat de metotrexat) – afinitate mai mare pentru celulele tumorale;
• alemtuzumab (anticorp monoclonal anti-CD52 – antigen exprimat pe celulele T) –
administrat în asociere cu CHT de tip FC, cu rezultate bune dar cu toxicitate crescută
(infecţie cu CMV);
• inhibitori de histon-deacetilază.

Limfoamele cutanate difuze cu celule mari
Radioterapia va fi luată în considerare în leziunile izolate sau grupate (III,B). Datorită
prognosticului mai puţin favorabil, se va avea în vedere tratamentul cu regimul CHOP
asociat cu rituximab la pacienţii cu boală larg diseminată (II,A).
646
Mycosis fungoides / sindromul Sézary
Opţiunile de tratament în stadiile precoce includ: corticosteroizii administraţi topic,
psoralen cu iradiere cu UV tip A (PUVA) şi radioterapie cu radiaţii X sau cu electroni.
În stadiile mai avansate se administrează: PUVA asociat cu retinoizi (II,B), inclusiv
bexaroten, sau interferon (III,B) înaintea utilizării chimioterapiei cu clorambucil,
metotrexat, 2-clorodeoxiadenozină sau polichimioterapia cu regimuri tip CHOP.
În boala refractară se poate lua în considerare denileukin-difitox. În formele CD30+ cu
celule mari se preferă metotrexat în doză redusă.
Tratamentul limfoamelor cutanate cu celule B, low-grade (foliculare ale zonei
marginale).
Având în vedere prognosticul excelent, se vor evita tratamentele agresive (II,A). Excizia
chirurgicală poate fi adecvată. Rituximab intralezional poate fi eficace în cazuri izolate.
Rituximab sistemic este considerat adecvat ca tratament de linia I în limfoamele
cutanate primare diseminate indolore. În limfoamele cutanate secundare, terapia va fi
individualiată în funcţie de manifestările necutanate” [42].
Tratamentul limfomului primitiv al sistemului nervos central
Limfomul primitiv al sistemului nervos central (SNC) este un limfom extraganglionar
care işi are originea în parenchimul cerebral, ocular, meninge sau măduva spinării în
absenţa bolii sistemice.
Factorii prognostici la diagnostic au o puternică influenţă asupra evoluţiei pacienţilor,
cei mai importanţi fiind: vârsta >60 ani; PS (ECOG) >1; nivelul seric crescut al LDH;
proteinorahie crescută; implicarea teritoriilor cerebrale profunde [1,3,33,34].
• Radioterapia (RT) singură – antrena răspunsuri, dar recăderile erau frecvente. Spre
deosebire de limfoamele extraganglionare (stadiul IE) localizate în afara SNC, care
sunt radiosensibile la DT de 40-45 Gy, limfomul SNC în stadiul IE, tratat în acelaşi
mod, are rate de recurenţă mult mai mari şi o supravieţuire mai scurtă. Actual, RT se
asociază în general cu CHT şi se preferă iradierea cerebrală totală celei focale
(datorită caracterului multicentric şi infiltrativ al bolii).
• Terapia combinată (CHT-RT) – regimurile chimioterapice bazate pe metotrexat în
doze mari, care asigură penetrabilitatea prin bariera hematoencefalică (1-3.5 g/m2),
asociat cu alte citostatice şi eventual şi în administrare intratecală, cu radioterapie
cerebrală totală (DT 40 Gy), duc la creşterea ratei remisiunilor până la 90% şi a
medianei de supravieţuire la 60 luni. Neurotoxicitatea se manifestă prin demenţă
subcorticală progresivă (lentoare psihomotorie, disfuncţie executivă şi de memorie,
modificări de comportament, ataxie, incontinenţă), studiile imagistice evidenţiind
afectarea substanţei albe şi atrofie cortico-subcorticală.
• Chimioterapia (CHT) – datorită toxicităţii crescute a asocierii CHT-RT, mai ales la
vârstnici, s-au administrat regimuri chimioterapice pe bază de metotrexat, cu
rezultate favorabile; renunţarea la RT la pacienţii mai tineri este controversată.
• Chimioterapie intratecală – necesitatea la pacienţii cu limfom cerebral primitiv este
controversată, datorită administrării sistemice de metotrexat/citarabină high-dose,
care pot atinge niveluri tumoricide în LCR; în plus, asociază neurotoxicitate,
meningită chimică, infecţii.
647
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-49. Recomandări terapeutice în LMNH primitiv al SNC
2
Metotrexat 2.500 mg/m I.V.(perfuzie 3h) zilele 1,15,29,43,57
Folinat de calciu 20 mg x 4/zi P.O zilele 2-4,16-18.30-32,44-46,58-60
2
Vincristin 1.4 mg/m I.V.(perfuzie 3h) zilele 1,15,29,43,57
2
Procarbazină 100 mg/m P.O. zilele 1-7,29-35,57-63
Metotrexat 12 mg/zi I.T. zilele 8,22,36,50,64
Dexametazonă 16 mg/zi P.O. zilele 1-36 (doza se reduce treptat)
RT cerebrală totală DT 40 Gy
2
Citarabină 3.000 mg/m I.V. (perfuzie 3h) zilele 106-107,128-129
2
Temozolomid 150 mg/m P.O. zilele 1-5
TRATAMENTUL ALTOR LOCALIZĂRI PARTICULARE

• Sindrom de venă cavă superioară – protocoale de CHT corespunzătoare histologiei,
cu asocierea profilaxiei sindromului de liză tumorală.
• Sindrom de compresiune medulară – dexametazonă 12 mg I.V. (doză de încărcare)
apoi 16-24 mg/zi P.O. în prima săptămînă de RT (DT 45 Gy/20-25 fracţii)
• Infiltraţie meningeală – metotrexat 15 mg I.T. x 2/săptămână (până la clarifierea
LCR), apoi x 1/săptămână, 4 săptămâni.
• LMNH gastric – explorarea inelului Waldayer şi ulterior chirurgie (nu extinsă!) doar
în cazurile strict localizate (IE), în rest RT sau CHT. Eventual, dacă leziunile nu sunt
prea avansate, se iniţiază un tratament anti H. pylori.
• LMNH colo-rectal – rezecţia zonei implicate, pentru a evita riscul perforării colice
sub CHT sau stenoza post-RT.
• LMNH cu localizare sinusală – se va asocia profilaxia infiltrării neuromeningee.
• LMNH testicular – orhiectomie urmată de CHT şi iradierea scrotului.
URMĂRIRE
Pacienţii care au obţinut RC trebuie supravegheaţi prin vizite periodice care încep la 3
luni de la evaluarea post-terapeutică şi se repetă la 3 luni, în primii 2 ani, apoi la 6 luni
în următorii 3 ani:
• Anamneza şi examenul clinic – la fiecare 3 luni în primii 2 ani şi la fiecare 6 luni în
următorii 3 ani, apoi anual, mai ales pentru depistarea tumorilor secundare.
• Hemograma şi LDH – la 3, 6, 12, şi 24 luni, apoi numai când este nevoie pentru
evaluarea unor simptome care ridică suspiciuni la pacienţii potenţial tratabili.
• Evaluarea disfuncţiei tiroidiene (TSH) la pacienţii cu iradiere cervicală, la 1, 2, şi cel
puţin la 5 ani.
• Screening pentru cancer secundar de sân (examen clinic, iar după 40-50 ani şi
mamografie) la pacientele de vârstă premenopauzală, în special <25 ani, care au
primit iradiere toracică.
• Examene radiologice minime (examen CT în teritoriile afectate iniţial) la 6, 12, şi 24
luni de la terminarea tratamentului.
648
Bibliografie
1. Gribben JG, LaCasce AS. Clinical manifestations, staging and treatment of non-Hodgkin’s lymphoma. In:
Hoffman R, ed. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier 2005:1397-1420
2. Jaffe ES, Pittaluga S. The pathologic basis for the classification of non-Hodgkin’s lymphoma. In:
Hoffman R, ed. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier 2005:1379-96.
3. National Comprehensive Cancer Network. Non-Hodgkin’s lymphoma. In> NCCN Clinical Practice
Guidelines in Oncology June 2006, available online at www.nccn.org
4. Clarke CA, Glaser SL. Changing incidence of non-Hodgkin lymphomas in the United States. Cancer
2002;94:2015-23.
5. Anderson JR, Armitage JO, Weisenburger DD: Epidemiology of the non-Hodgkin's lymphomas:
distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Non-Hodgkin's Lymphoma
Classification Project. Ann Oncol 1998;9:717-720.
6. Heslop HE. Biology and treatment of Epstein-Barr virus-associated non-Hodgkin lymphomas.
Hematology 2005:260-266.
7. Rabkin CS, Biggar RJ, Horm JW. Increasing incidence of cancers associated with the human
immunodeficiency virus epidemic. Int J Cancer 1991;47:692-696.
8. Manns A, Hisada M, La Grenade L. Human T-lymphotropic virus type I infection. Lancet 1999;
353:1951-1958,
9. Silvestri F, Pipan C, Barillari G, et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in patients with
lymphoproliferative disorders. Blood 1996;87:4296-4301.
10. Greer JP, Macon WR, McCurley TL. Non-Hodgkin lymhomas. In: Wintrobe’s clinical hematology. 10th
ed. Philadelphia: Williams & Wilkins 1999:2437-2537.
11. Hagenbeek A, Kluin PM. Non-Hodgkin’s lymhomas. In: Degos L, Linch DC, Lowenberg B, eds.
Textbook of malignant haematology. Paris: Martin Dunitz Ltd. 1999:635-684.
12. Lukes R, Collins R. Immunologic characterization of human malignant lymphomas. Cancer 1974;
34:1488-1503,.
13. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms:
A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84:1361-1392.
14. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J et al. The World Health Organization classification of neoplastic diseases
of the hematopoietic and lymphoid tissues. Report of the Clinical Advisory Committee, November, 1997.
Ann Oncol 1999;10:1419-1432.
15. Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical
features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol
1998;16:2780-2795.
16. Sehn LH. Optimal use of prognostic factors in non-Hodgkin lymphoma. Hematology ASH 2006.
17. Project TIN-HsLPF. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. The International
Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993;329:987-994.
18. Lossos IS, Morgensztern D. Prognostic biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol
2006;24:995-1007.
19. Gascoyne RD. Emerging prognostic factors in diffuse large B cell lymphoma. Curr Opin Oncol 2004;
16:436-441.
20. Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al. The use of molecular profiling to predict survival after
chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002;346:1937-1947.
21. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood
2004;104:1258-1265.
22. Perea G, Altes A, Montoto S, et al. Prognostic indexes in follicular lymphoma: a comparison of different
prognostic systems. Ann Oncol 2005;16:1508-1513.
23. Glas AM, Kersten MJ, Delahaye LJ, et al. Gene expression profiling in follicular lymphoma to assess
clinical aggressiveness and to guide the choice of treatment. Blood 2005;105:301-307.
24. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B. Report of an international workshop to standardize response criteria
for non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol 1999;17:1244-1253.
25. Barosi G, Carella A, Lazzarino M, et al. Management of nodal indolent (non marginal-zone) non-
Hodgkin’s lymphomas: practice guidelines from the Italian Society of Hematology, Italian Society of
Experimental Hematology and Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2005;
90:1236-1257.
26. Ardeshna KM, Smith P, Norton A, et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate
systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled
trial. Lancet 2003;362 (9383):516-22.
649
HEMOPATII MALIGNE
27. European Society for Medical Oncology. Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment
and follow-up of newly diagnosed follicular lymphoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1): i56-i57.
28. Barosi G, Carella A, Lazzarino M, et al. Management of nodal diffuse large B-cell lymphomas: practice
guidelines from the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and
the Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2006;91:96-103.
29. European Society for Medical Oncology. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up of newly diagnosed large cell non-Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol 2005;
16(suppl.1):i58-i59.
30. Thieblemont C. Clinical presentation and management of marginal zone .ymphomas. Hematology
2005:307-313
31. European Society for Medical Oncology. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up of relapsed large cell non-Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):
i60-i61.
32. Sweetenham JW. Diffuse large B-Cell lymphoma: risk stratification and management of relapsed disease.
Hematology 2005:252-259.
33. DeAngelis L M, Iwamoto F M. An update on therapy of primary central nervous system lymphoma.
Hematology ASH 2006.
34. Abrey LE, Yahalom J, DeAngelis LM. Treatment for primary CNS lymphoma: the next step. J Clin
Oncol 2000;18:3144-3150.
35. Siegel RS, Pandolfino T, Guitart J, et al. Primary cutaneous T-cell lymphoma: review and curent
concepts. J Clin Oncol 2000;18(15):2908-2925.
36. Savage KJ. Aggressive peripheral T-cell lymphomas (specified and unspecified types). Hematology
2005:267-277
37. Delmer A. Current treatment of T-cell lymphomas: are we making any progress? Hematology EHA
2007;1:83-88.
38. Jost L. Newly diagnosed large B-cell non-Hodkin’s lymphoma: ESMO Clinical recommendations for
diagnosis, treatment and folow-up. Ann Oncol 2007;18 (suppl.2):ii55-ii56.
39. Jost L. Relapsed large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
40. Hiddemann W, Dreyling M. Newly diagnosed follicular lymphoma: ESMO Clinical recommendations for
diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii63-ii64.
41. Zucca E. Gastric marginal zone lymphoma of mucossa-associated lymphoid tissue type: ESMO Clinical
recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii59-ii60.
42. Dummer R. Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment
650
Sindroame mieloproliferative
POLIGLOBULIA PRIMITIVĂ (POLICITEMIA RUBRA VERA)
Policitemia rubra vera (PRV) reprezintă un sindrom mieloproliferativ de etiologie

necunoscută. Este o boală clonală a celulei stem hematopoietice, caracterizată prin
producţia crescută de globule roşii, şi eventual granulocite şi plachete. Expansiunea
precursorilor eritrocitari este o proprietate intrinsecă a acestor celule şi este
independentă de, sau hipersensibilă la, controlul exercitat de factorul de creştere,
eritropoietina (EPO).
EPIDEMIOLOGIE
PRV este o boală rară, mai ales la rasa albă, având o prevalenţă de 0,2-5/100.000
locuitori/an. Poate apărea şi ca formă familială, şi există o discretă predominanţă
masculină (raport B:F=1.2)
Boala poate surveni la orice vârstă, dar este rar semnalată la copii şi la adulţii tineri
(mediana vârstei la debut este de 60 ani) [10].
ETIOLOGIE
Mecanismul de producere al PRV rămâne necunoscut.
• Recent, s-a depistat o pierdere a caracterului homozigot al cromosomului 9p şi
mutaţii ale genei JAK2. La unii pacienţi cu eritrocitoză familială au fost implicate
mutaţii somatice la nivelul genei receptorului pentru EPO [10].
• Cea mai importantă descoperire în patogenia PRV a fost faptul că majoritatea
pacienţilor sunt heterozigoţi pentru mutaţia somatică la nivelul unui singur nucleotid
al genei JAK2-kinazei (JAK2-V617F), o tirozinkinază activată în mod normal via
eritropoietină–receptor pentru eritropoietină, ce stimulează eritropoieza. Mutaţia
dobândită a JAK2-kinazei a fost identificată şi în alte sindroame mieloproliferative
(mielofibroza idiopatică, trombocitemia esenţială) [10].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Debutul bolii este lent, insidios, adesea descoperirea fiind întâmplătoare. Semnele şi
simptomele fiind nespecifice, diagnosticul este adesea tardiv în raport cu momentul
debutului. Debutul se poate produce şi direct, brutal, prin complicaţii (tromboze,
hemoragii) [6,10].
Semnele şi simptomele se datorează hipervâscozităţii sangvine (datorate poliglobuliei)
şi/sau complicaţiilor din domeniul hemostazei.
• tegumente şi mucoase: eritroză facială (nuanţă roşu-purpurie), eritroza mucoaselor
(predominant conjunctiva), echimoze, tegumente uscate, acnee, prurit intens, rebel,
adesea declanşat după băi calde (>45% din pacienţi, rar în formele secundare);
• sistem nervos central (SNC): cefalee, vertije, lipotimii, acufene, scotoame, amauroză
tranzitorie, paralizii, pareze, accidente vasculare cerebrale cu mono- sau hemiplegii,
afazie, tulburări de comportament;
651
HEMOPATII MALIGNE
• splenomegalie (75%) cu sau fără hepatomegalie (40%);

• manifestări digestive: dureri abdominale, dispepsie, ulcer gastric sau duodenal,
hemoragii, infarct mezenteric;
• manifestări cardio-vasculare – HTA moderată, tromboze arterio-venoase.
Trombozele sunt manifestări prezente la diagnostic la aproximativ 20% din pacienţi şi reprezintă
principala cauză de deces la pacienţii cu PRV. Apar atât tromboze venoase cât şi arteriale,
incluzând accidentele vasculare cerebrale, infarctul miocardic, trombozele arteriale periferice,
trombozele venoase profunde, tromboembolismul pulmonar. Eritromelalgia este o formă
particulară de tromboză caracterizată prin extremităţi durerose, roşii, datorate ischemiei prin
ocluzii microvasculare ce pot progresa către necroză şi gangrenă. Trombozele pot să apară în
localizări neobişnuite: la nivelul venei porte, splenice, mezenterice, suprahepatice (sindrom Budd-
Chiari). Cei mai importanţi factori de risc la pacienţii cu PRV sunt istoricul de tromboză, vârsta >
70 de ani, flebotomiile frecvente, valoarea crescută a hematocritului, valorile crescute ale
trombocitelor, scăderea nivelelor de proteină C, S şi de antitrombină III.
Trebuie remarcate câteva semne negative:
• absenţa semnelor de insuficienţă respiratorie;
• absenţa unei hepatomegalii tumorale;
• lojele renale sunt libere;
• absenţa semnelor neurologice de sindrom tumoral de fosă posterioară.
Examene paraclinice
• Hemograma
− Hb >18 g/dl, Ht >55%, GR >6.0 x 106/mm3, normocromie, normocitoză
Valori ale Ht >50% la bărbaţi şi > 45% la femei sunt anormale, dar nu orice valoare peste limita
superioară a normalului reprezintă o poliglobulie. Nu există o corelaţie strânsă între hematocrit şi
masa eritrocitară totală, dar cu cât cifra este mai mare, cu atât probabilitatea ca să existe o
poliglobulie este mai mare. La un Ht >60% la bărbaţi şi >55% la femei, această probabilitate este
>75 % [1].
− leucocitoză (GA > 12.000/mm3), neutrofilie, fosfataza alcalină leucocitară (FAL) crescută
− mielemia (creşterea eozinofilelor, bazofilelor) sugerează un sindrom mieloproliferativ
− hiperplachetoză: Tr >0.4-3 x 106/mm3, cu afectare funcţională (scăderea adezivităţii şi
agregabilităţii) şi alungirea timpului de sângerare.
− VSH = 0 mm/h, sau mult scăzut
• Confirmarea poliglobuliei prin măsurarea masei eritrocitare totale (volumul
eritrocitar total), metoda de referinţă rămânând măsurarea volumului sangvin total
cu hematii marcate cu 51Cr şi determinarea volumelor globulare şi plasmatice cu
ajutorul valorilor microhematocritului. Valorile obţinute arată o creştere cu >20-25%
faţă de limita normală superioară (>36 ml/kg la bărbaţi şi >32 ml/kg la femei) [3].
• Mielograma nu este necesară pentru diagnostic – arată o măduvă de aspect normal,
bogată în megacariocite, fără depozite de fier.
• Biopsia medulară
− Permite evaluarea celularităţii medulare, analiza cantitativă şi calitativă a fiecărei linii
mieloide şi studiul reţelei reticulinice.
− În 90% din cazuri, biopsia medulară va confirma diagnosticul arătând o măduvă bogată,
hiperplazică (celularitate 60-100% pe toate cele trei linii, cu predominanţa liniilor
eritroblastică şi megakariocitară, semne de dismegakariopoieză), cu dispariţia spaţiilor
grăsoase, accentuarea tramei de reticulină şi absenţa depozitelor de fier.
− În 10% din cazuri, examenul iniţial al măduvei nu permite diagnosticul, având un aspect
normal, dar se modifică cu evoluţia bolii.
652
− În poliglobulia secundară, măduva are aspect hipocelular, reactiv.
− Examenul iterativ al măduvei poate surprinde, precoce, evoluţia spre mielofibroză [4]
• Examene biochimice
− creşterea concentraţiei plasmatice a vitaminei B12 şi a transcobalaminei
− hiperuricemie
− pseudo-hiperpotasemie datorată eliberării de potasiu din trombocite (evidenţiată în cursul
coagulării in vitro la pacienţii cu trombocitoză) [8,10].
Pentru eliminarea sau diferenţierea de o poliglobulie secundară trebuie realizate câteva
investigaţii suplimentare:
− presiunea arterială a oxigenului (PaO2) > 65 mmHg, saturaţia în oxigen a sângelui arterial
(SaO2) > 92%
− afinitatea hemoglobinei pentru O2 (P50 – presiunea O2 la care hemoglobina devine saturată
50%) este mare la pacienţii cu hemoglobinopatii cu afinitate crescută pentru O2 (P50 < 20
mmHg [v.n. = 27.5 mmHg), ca şi în afectarea prin carboxihemoglobină, dar este normală
în PRV.
− fosfataza alcalină leucocitară (FAL), enzimă prezentă în granulaţiile secundare ale
neutrofilelor, este crescută în > 70 % din cazurile de PRV, permiţând diferenţierea de
LMC
− ecografie ± CT hepatică pentru depistarea unui eventual hemangiom/tumoră hepatică
− ecografie renală, urografie pentru depistarea unei eventuale tumori renale
− CT cerebrală (eventual) pentru evidenţierea unei eventuale tumore cerebeloase ;
− eritropoietina serică şi urinară este crescută la cei cu forme secundare, şi scăzută la cei cu
formă primitivă de poliglobulie
− la pacienţii cu poliglobulie primitivă, progenitorii eritroblastici (BFU-E) cresc în culturi
celulare fără a necesita adăugarea de eritropoietină în mediul de cultură (proliferare
autonomă) – este cel mai specific test pentru diagnosticul PRV.
• Citogenetică
− anomalii cromosomiale clonale la > 20% dintre pacienţii netrataţi şi la > 70 % dintre cei
ce evoluează spre mielofibroză sau leucemie acută.
anomaliile 9p, 13q-, deleţiile braţului lung al crs. 5 (5q-), ale braţului lung al crs. 20 (20q-),
trisomia 8, trisomia 9.
− cromosomul Philadelphia nu este prezent
− identificarea mutaţiei JAK2 (V617F) în crs. 9p, observată la 65% din pacienţii cu PRV,
trombocitemie esenţială (23%), mielofibroză idiopatică (57%), implică o durată mai lungă
a bolii şi o rată mai mare de complicaţii (fibroză, hemoragii, tromboze) [7,9,10].
• Alte teste
− trombopoietina stimulează producţia de trombocite, iar nivelul său este reglat de legarea
la receptorul specific Mpl de la nivelul trombocitelor şi megacariocitelor (scăzut în PRV).
− creşterea expresiei Bcl-xl (genă antiapoptotică) la nivelul progenitorilor eritroizi
− creşterea nivelului mARN al receptorului PRV-1 în granulocitele din sângele periferic
(80-100% din pacienţii cu PRV) poate fi un test util pentru diagnostic [10].
DIAGNOSTIC
Semnele şi simptomele sunt multiple, dar nepatognomonice, astfel încât diagnosticul se
stabileşte pe baza asocierii unor criterii stabilite de Polycytemia Vera Study Group
(PVSG). A fost propus recent alt algoritm diagnostic, pe baza criteriilor OMS.
De asemenea, se impune diagnosticul diferenţial cu alte cauze de policitemie [6,8,10].
653
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-50. Criteriile de diagnostic în PRV
Criterii PVSG (diagnostic = A1 + A2 + A3 sau A1 + A2 + 2B)
Majore (A)
A1 - volum globular total > 36 ml/kg la bărbat şi > 32 ml/kg la femeie
A2 - saturaţia arterială în oxigen > 92%
A3 – splenomegalie
Minore (B)
3
B1 - trombocitoză: Tr > 400.000/mm
3
B2 – leucocitoză: GA > 12.000/mm , în absenţa infecţiei sau febrei
B3 - scorul FAL > 100, în absenţa infecţiei sau febrei
B4 - vitamina B12 serică > 900 pg/ml
Criterii OMS
Masă eritrocitară crescută fără o cauză aparentă
şi
Una din următoarele:
Splenomegalie
Anomalii citogenetice, altele decât t(9;22)
Formarea de colonii eritroide endogene, fără adăugarea eritropoietinei
sau
Două din următoarele:
3
Tr > 400.000/mm
3
GA > 12.000/mm
Panmieloză la examenul medular
Valori serice scăzute ale EPO
DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL:
Policitemia relativă sau falsă
Scăderea volumului plasmatic – deshidratare (vărsături, diaree, pierderi lichidiene în spaţiul III)
Sindromul Gaisböck
Policitemia absolută
Policitemia primitivă congenitală şi familială
Policitemia rubra vera
Policitemia secundară
• Dobândită
- Hipoxie: boli pulmonare, boli cardiace congenitale cianogene, apneea de somn, sindromul Pickwick
- Altitudine
- Fumat, intoxicarea cu monoxid de carbon industrial
- Eritrocitoza posttransplant renal
- Producţie aberantă de eritropoietină: cancer renal, tumora Wilms, cancer hepatic, leiomiom
uterin, tumori ovariene virilizante, tumori cerebeloase vasculare; chist solitar renal/ rinichi polichistic,
stenoza arterei renale, hidronefroză, hepatită virală
- Boli endocrine: sindrom Cushing, hiperaldosteronism primar
- Folosirea hormonilor androgeni
- Folosirea eritropoietinei
• Congenitală
- Variante de Hb cu afinitate anormală pentru oxigen
- Methemoglobinemia congenitală
- Deficienţa difosfogliceratului
- Sindromul von Hippel-Lindau
- Policitemia Chuvash
654
EVOLUŢIE
În absenţa tratamentului, decesul (în majoritatea cazurilor de cauză vasculară) survine,
în medie, după 18 luni de evoluţie. Sub tratament, evoluţia se poate prelungi până la 12-
14 ani [6,8,10].
► Complicaţii vasculare
• Tromboze sau tromboembolism (15-60%; principala cauză de deces – 10-40% din
cazuri) – favorizate de vârsta >70 ani, vâscozitatea sanguină (corelaţie între valoarea
hematocritului şi riscul trombotic), hiperleucocitoză şi hiperplachetoză, antecedente
trombotice, boli vasculare, flebotomii repetate. Trombozele pot fi venoase sau
arteriale, mai frecvent cerebrală, coronariană, pulmonară, mezenterică, în arterele
membrelor. La pacienţii asimptomatici asociind factori de risc vascular, şi
(sistematic) la cei >70 ani, trebuie explorate vasele principale pentru a preveni
accidentele trombotice.
• Hemoragii (20-35% din cazuri; deces – 10-25% din cazuri) – favorizate de vârsta
>70 ani, antecedente vasculare, trombopatie, dilataţia vasculară antrenată de
poliglobulie, tratamentul antiagregant plachetar/prin flebotomie la pacienţii cu
trombocitoză. Riscul hemoragic este proporţional cu gradul trombocitozei, alterarea
funcţiei plachetare, timpul de sângerare.
► Complicaţii hematologice
• Mielofibroză cu metaplazie mieloidă hepato-splenică (3-10% din cazuri) – survine
după 8-10 ani de evoluţie, mai precoce la cei cu tratament de fond prin flebotomie.
Se manifestă prin creşterea volumului splinei, anemie cu hematii „în lacrimă”
(dacriocite), mielemie şi eritroblaşti în sângele periferic; la biopsia medulară se
evidenţiază fibroză colagenică intensă, mutilantă, şi ulterior poate evolua spre LA.
Durata mediană de supravieţuire după diagnostic este de 2 ani.
• Transformare în leucemie acută (15-20% din cazuri) directă/ precedată de
osteomielofibroză (50% din cazuri) – favorizată de tratament: fosfor radioactiv
(10%), busulfan (13.5%), hidroxiuree (5.9%), flebotomii (1%). În majoritatea
cazurilor, se transformă în LAM, mai rar în LAL, mielodisplazii sau leucemie mielo-
monocitară cronică.
• Alte neoplazii – pacienţii trataţi cu clorambucil sau fosfor radioactiv au o incidenţă
crescută a cancerelor de piele si tumorilor gastrointestinale.
► Ulcer peptic
• frecvenţă x 3-5 ori mai mare decât în populaţia generală
Evoluţia bolii, în absenţa tratamentului, este fatală într-un interval relativ scurt (18 luni
de la primul simptom în 50% din cazuri), principala cauză fiind tromboza. Dintre
pacienţii trataţi exclusiv prin flebotomii, 50% decedează în primii 3.5 ani, iar cei trataţi
cu citostatice vor deceda în 7-13 ani.
Scopurile tratamentului în PRV sunt: controlul numărului de celule circulante,
minimalizarea riscului complicaţiilor legate de numărul crescut de celule (tromboza),
reducerea organomegaliei simptomatice, controlul pruritului. Terapia mielosupresoare
pare cea mai eficientă [2,6,8,10].
655
HEMOPATII MALIGNE
Flebotomia (sângerarea)
Permite reducerea rapidă a hipervolemiei şi hipervâscozităţii sangvine (tratament de
urgenţă); de asemenea, induce hiposideremie, cu diminuarea secundară a sintezei de
hemoglobină şi deci, a masei globulare totale.
Avantaje: uşor de practicat; nu necesită tehnică sau instrumentar sofisticat, putând fi
utilizată rapid şi oriunde; nu favorizează evoluţia spre leucemii acute.
Dezavantaje: necesită deplasări repetate; nu controlează leucocitoza şi hiperplachetoza;
hiposideremia secundară determină astenie şi stimularea formării de trombocite
(creşterea riscului trombotic); favorizează evoluţia spre osteomielofibroză.
• Terapie de atac: sângerări 250-400 ml la 2 zile, până la normalizarea hematocritului
(Ht <48%); ulterior, ritmul este dictat de valoarea Ht (în general la 2-3 luni).
Fosforul radioactiv (32P)
32
P (primul agent mielosupresor utilizat) se concentrează după injectare în ţesutul
hematopoietic, ficat şi splină, şi acţionează local, fiind încorporat în celulele care se
divid activ şi iradiindu-le letal pe unele dintre ele.
• Se administrează 0.1 mCi/kg (2-3 mCi/m2), în doză unică.
• Granulocitele şi plachetele răspund imediat, răspunsul fiind complet la 3 săptămâni
de la tratament. Durata de viaţă a eritrocitelor fiind mai lungă, eficacitatea terapeutică
nu poate fi apreciată corect înainte de 2-3 luni de la tratament. În acest interval (dacă
există riscul de hipervâscozitate) se pot efectua sângerări, dar numai după 3
săptămâni sau mai mult de la tratament. Dacă răspunsul este insuficient, la 3 luni se
mai poate administra o doză de 1-4 mCi. Doza trebuie respectată, putând fi însă
redusă cu 1/3 la pacienţii >70 ani, cu rezerve hematologice reduse.
Remisiunea survine la 75-90% din cazuri şi are o durată mediană de 22 luni.
• În caz de reevoluţie a bolii după perioada de remisiune, se poate administra din nou
32
P, în aceleaşi doze, dar durata de remisiune, ca şi procentul de remisiuni obţinute,
scad progresiv, mai ales după a patra cură.
Chimioterapia
• Răspunsul maxim la agenţi alkilanţi (busulfan 4-6 mg/zi, clorambucil 4-10 mg/zi)
apare după 2-4 luni de tratament. Pot determina, uneori, remisiuni de durată (ani),
însă se folosesc foarte rar, datorită mielotoxicităţii crescute (aplazie medulară, mai
ales trombocitopenie), şi faptului că favorizează transformarea în LA.
• Pipobroman (Vericyte®, agent alkilant derivat de piperazină) – se administrează în
doze de atac de 1 mg/kg/zi, ulterior ca tratament de întreţinere (0.1-0.2 mg/kg/zi). Ca
şi hidroxiureea, determină tulburări digestive, leuco- şi trombocitopenie.
• Hidroxiuree (Hydrea®, citostatic non-alkilant care reduce proliferarea celulară prin
inhibiţia ribonucleotid-difosfatreductazei şi, consecutiv, scăderea sintezei de ADN) –
cel mai frecvent utilizat la pacienţii cu PRV, în doze de 14-20 mg/kg/zi (1-2 g/zi),
sub control periodic al hemogramei. Este eficace pe toate cele 3 linii hematopoietice
(mai ales pe trombocite), 90-95% dintre pacienţi obţinând remisiuni după 2-3 luni de
tratament; acestea pot fi de lungă durată, dar necesită tratament de întreţinere (7.5
mg/kg/zi). Se poate asocia cu flebotomia, crescând eficacitatea şi reducând riscul
trombotic; riscul leucemogen este minor.
656
Alte terapii
• Anagrelid (derivat de quinazolină, inhibitor al funcţiei plachetare) – administrat în
doze de 0.5-1 mg P.O. x 4/zi, antrenează scăderea trombocitelor (<600.000/mm3) în
2-4 săptămâni la peste 90% de pacienţi; nu afectează linia granulocitară. Efectele
secundare sunt: edem, vasodilataţie, insuficienţă renală şi cardiacă manifestă.
• Interferon (IFN, mielosupresor, antagonist PDGF) – reducerea mieloproliferării şi a
incidenţei accidentelor tromboembolice cu eficacitate demonstrată relativ recent.
Iniţierea se face cu 3 MU/zi x 3/săptămână, scăzute din anul II de utilizare (1-2
MU/zi x 3/săptămână). Aprecierea eficacităţii pe termen lung necesită noi studii.
• Antiagregante plachetare – aspirina în doze mici are puţine efecte secundare şi poate
reduce riscul de tromboză prin inhibiţia formării de tromboxan A2.
• Alotgrefă – poate fi eficientă la pacienţii care evoluează către mielofibroză sau LA.
• Imatinib a demonstrat un beneficiu clinic minor în cazuri izolate.
TABEL 12-51. Opţiuni terapeutice în PRV

32
Flebotomie Fosfor radioactiv ( P) Hidroxiuree Pipobroman
2
250-300 ml/zi, zilele 1,3,5,7... 0,1 mCi/kg (2-3 mCi/m ) 1-2 g/zi (14-20 1 mg/kg/zi, apoi
Doze
până când Ht < 50%, apoi ± repetare la 3 luni mg/kg/zi), apoi 0.1-0.2 mg/kg/zi
la 2-3 luni 7.5 mg/kg/zi
Tineri fără factori de risc Vârstnici cu factori de risc Pacienţi >65-70 ani, cu
Indicaţii
trombotic vascular factori de risc vascular

®
Femei ce doresc copii Hydrea ineficace
Refuz tratament continuu
Impact psihologic Leucemie acută Tulburări digestive
Complicaţi
Hiposideremie Sindrom mielodisplazic Trombocitopenie

Hiperplachetoză Leucopenie
Risc trombotic
Metaplazie mieloidă
i
32
P / CHT, în funcţie de vârstă Pipobroman Interschimbare
Rezistenţă
32
Hidroxiuree Fosfor radioactiv ( P)
Busulfan
Nu întruneşte un consens unanim.
TABEL 12-52. Terapia adaptată factorilor de risc în PRV [10]

Risc Criterii Tratament Observaţii
Scăzut <60 ani şi Flebotomii±aspirină 100 mg/zi
Fără tromboze dacă nu există contraindicaţii
Crescut >60 ani sau Hidroxiuree Reduce trombozele

Tromboze în Flebotomii Controlează Ht
antecedente Anagrelid Tromboze recurente, trombocitoză
Interferon alfa Tineri, splenomegalie dureroasă, prurit
±Aspirină
657
HEMOPATII MALIGNE
Tratamentul formelor rezistente
Pentru unii autori, rezistenţa terapeutică se defineşte în situaţiile: persistenţa Ht >50%
peste 12 săptămâni în contextul unui tratament corect administrat, necesitate de >6
flebotomii/an, apariţia de complicaţii terapeutice (tromboze, leucemie, cancer, deces),
oprirea tratamentului datorită toxicităţii. Pentru alţi autori noţiunea de rezistenţă este
mult mai restrânsă, doar la cazurile de răspuns parţial/absent la dozele standard sau în
caz de creştere a dozelor pentru obţinerea răspunsului [6,8,10].
În cazul apariţiei unei rezistenţe progresive la tratamentul utilizat, se poate apela la o
altă modalitate terapeutică:
• La pacienţii trataţi exclusiv prin sângerări, poate surveni rezistenţă, sau intoleranţă
datorită unor complicaţii terapeutice: afectare cardio-vasculară (tromboze),
trombocitoză progresivă, creştere progresivă a volumului splenic (cu evoluţie spre
metaplazie mieloidă). Se recomandă oprirea flebotomiilor şi utilizarea de citostatice
sau fosfor radioactiv (32P), în funcţie de vârstă şi speranţa de viaţă.
• În cazul utilizării 32P de primă intenţie, se poate utiliza ca a doua linie terapeutică
hidroxiuree sau pipobroman, ultimul aparent cu rezultate superioare.
• Dacă s-au utilizat citostatice de la debut, la instalarea rezistenţei acestea se pot
interschimba, sau se poate folosi IFN, anagrelid sau 32P. Sângerările pot constitui un
adjuvant eficace în toate situaţiile.
Tratamentul pacienţilor care evoluează spre mielofibroză este mai mult de susţinere:
• transfuzii şi/sau eritropoietină (pentru anemie);
• androgeni (pentru anemie şi trombocitopenie);
• hidroxiuree, busulfan, IFN (pentru diminuarea ratei de progresie a splenomegaliei);
• thalidomid;
• transplant nonmieloablativ.
TRATAMENTUL COMPLEMENTAR
Prurit
• ciproheptadina, colestiramina, cimetidina – rezultate variabile.
Deficit marţial
• aport medicamentos de fier (prudent, sub monitorizarea Hb şi Ht) când CHEM este
<22 pg%;
• eritrocitele microcitare posedă o vâscozitate intrinsecă mai mare, indiferent de
nivelul hematocritului, putând favoriza complicaţiile; în aceste cazuri se recomandă
evitarea microcitozelor severe prin sângerări multiple.
Hiperuricemie sau crize de gută:
• allopurinol 200-300 mg/zi.
Splenomegalie masivă:
• administrarea de androgeni sau citostatice (hidroxiuree sau IFN);
• iradiere splenică în doze mici;
• splenectomie – determină frecvent o evoluţie spre hepatomegalie compensatorie
progresivă, şi chiar transformarea în leucemie acută.
658
Bibliografie
1. Bernard J. Measurements of red-cell and plasma volumes. Nouv Rev Fr Hematol 1994;36:155-157.
2. Cambell P. Management of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Hematology ASH 2005.
3. Delannoy A. Biological and radiological investigations in patients with an increased red blood cell mass:
which are needed? which are useful? which are unnecessary? Nouv Rev Fr Hematol 1994;36:159-163
4. De Mascarel A. Contribution of bone marrow biopsy in the diagnosis and prognosis of polycythemia
vera. Nouv Rev Fr Hematol 1994;36:165-166
5. Hocking WG. Primary and secondary erythrocytosis. In: Mazza JJ, ed. Manual of clinical hematology.
2nd ed. New York: Elsevier 1995:87-114.
6. Hoffman R. Hematology. 4th ed. New York: Elsevier 2006:1176-1195.
7. Levine R, Wernig G. Role of JAK-STAT signaling in the pathogenesis of myeloproliferative disorders.
In: MeloJ, Goldman J, eds. Myeloproliferative disorders. New York: Springer 2007:277-321.
8. Vainchencker W, Constantinescu S. A unique activating mutation in JAK2 (V617F) is at the origin of
polycythemia vera and allows a new classification of myeloproliferative diseases. Hematology ASH 2005
9. Young N, Gerson S, High K. Clinical hematology. New York: Elsevier 2006:470-484.
Trombocitemia esenţială
Trombocitemia esenţială (TE) aparţine grupului sindroamelor mieloproliferative
(proliferare monoclonală a celulelor stem hematopoietice), caracterizată printr-o
proliferare anormală a megacariocitelor, cu menţinerea crescută a numărului de
trombocite (Tr) în sângele periferic (>600.000/mm3). Se manifestă prin hiperplazie
magacariocitară, splenomegalie şi diateză hemoragică şi/sau tromboembolică [1,3,4].
EPIDEMIOLOGIE
Boala este rară. Incidenţa pe sexe este similară, unele studii raportând însă o oarecare
preponderenţă feminină (sex ratio 1-2:1). Mediana vârstei la diagnostic este în jur de 60
ani (rar la tineri şi doar excepţional la copii), <20% din pacienţi având sub 40 ani la
diagnostic. Dintre toate sindroamele mieloproliferative, TE are cea mai mare frecvenţă
la femeile tinere. Au fost semnalate câteva cazuri familiale.
ETIOLOGIE
Cauza TE este necunoscută. Expresia receptorilor trombopoietinei c-Mpl este scăzută,
nivelul acesteia fiind normal/crescut. S-a identificat mutaţia JAK2-kinazei (23%) [1,4,7]
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Aproximativ 25-35% din cazuri sunt asimptomatice, boala fiind uneori descoperită în
mod fortuit sau cu ocazia explorării unei anemii hipocrome, feriprive. Cel mai adesea,
diagnosticul este ocazionat de apariţia manifestărilor hemoragice/trombotice [2,4,5,7].
• Manifestările hemoragice (>30%) pot fi iatrogene sau provocate de traumatisme
minore, dar adesea survin spontan. Cel mai frecven, sunt hemoragii cutaneo-mucoase
(epistaxis, gingivoragii, hematurie, metroragii, echimoze, hematoame subcutanate) şi
digestive (gastrice/intestinale), fără leziune subjacentă evidentă, antrenând o anemie
hipocromă feriprivă. Manifestările hemoragice sunt mai frecvente şi severe în
trombocitemiile asociate celorlalte sindroame mieloproliferative, decât în TE. Survin
mai frecvent la pacienţii cu Tr >1.500.000/mm3 sau sub tratament cu AINS. Se pare
că diateza hemoragică este datorată unui sindrom von Willebrand dobândit [4].
659
HEMOPATII MALIGNE
• Manifestările trombotice (9-84% dintre pacienţi) sunt predominante în TE (mult mai

frecvente decât manifestările hemoragice). Ocluziile trombotice pot fi arteriale sau
venoase, uneori fiind concomitente la nivelul vaselor mari şi în microcirculaţie. Sunt
mai frecvente la persoanele în vârstă comparativ cu cele tinere (pentru aceeaşi cifră
plachetară), factorii de risc major fiind antecedentele de accident trombotic şi vârsta
>60 ani; alţi factori de risc includ diabetul zaharat, fumatul, hiperlipidemia,
hipertensiunea arterială [4,7].
− Trombozele arteriale (30% dintre pacienţi) cele mai caracteristice sunt cele datorate unor
emboli plachetari sau agregări plachetare locale la nivelul arterelor mici, cu ocluzii
manifestate prin ischemia degetelor (mergând până la necroze), sau accidente ischemice
cerebrale tranzitorii sau constituite. Trombozele pot afecta şi trunchiuri arteriale mai mari
ca arterele axilare, carotidiene, coronariene (crize anginoase, infarct miocardic acut), ale
membrelor inferioare (claudicaţie intermitentă) [4,7].
− Trombozele venoase (6% din cazuri) interesează atât venele superficiale cât şi cele
profunde, predominant cele ale membrelor, dar pot avea şi localizări mai rare (atrag
atenţia asupra unei posibile patologii mieloproliferative): vena splenică, vena portă,
venele hepatice, mezenterice, renale. Avorturile spontane se asociază relativ frecvent cu
TE, datorită insuficienţei placentare prin tromboza vaselor placentare [7].
− Eritromelalgia (cvasipatognomonică; apare şi în poliglobulia primitivă cu trombocitoză
importantă) poate fi declanşată de efort fizic susţinut sau de căldură şi debutează la
extremitatea distală a membrelor inferioare prin acroparestezii urmate de dureri (uneori
extreme), senzaţie de arsură şi congestie. Examenul histologic evidenţiază îngustarea
lumenului arteriolar (hipertrofia celulelor endoteliale, proliferarea celulelor musculare
netede (umflarea citoplasmei, depuneri de material intracelular şi fragmentarea limitantei
elastice interne), prin inflamaţia acrală mediată de Tr şi tromboza arteriolară [2,7].
• Manifestări vasomotorii (35-40% din cazuri) – cefalee, ameţeli, sincope, dureri
toracice atipice, parestezii ale extremităţilor, tulburări de vedere, livedo reticularis.
• Splenomegalie (80% dintre pacienţi) moderată (<4 cm sub rebordul costal) în 1/2 din
cazuri, şi evidenţiabilă doar ecografic în rest; la unii pacienţi este prezentă o atrofie
splenică, datorată unor infarcte repetate.
• Hepatomegalie (15% dintre pacienţi).
• Hipertensiune arterială (30% din cazuri).
• Hemograma:
− trombocitoză (constant >400.000/mm3, adesea >1.000.000/mm3, până la 2-5 şi chiar
10.000.000/mm3), intensă anizocitoză şi anizocromie trombocitară, Tr cu tendinţă de
agregare („grămezi”), uneori micro-megacariocite şi fragmente megacariocitare în sângele
periferic;
− anemie (frecventă) de tip hipocrom, feripriv (hemoragii repetate), cu eritrocite de
morfologie normală, sau creşterea numărului de eritrocite (30% din cazuri); în caz de
atrofie splenică se evidenţiază corpi Howell-Jolly şi hematii „în ţintă”;
− hiperleucocitoză moderată (15.000–40.000/mm3), neutrofilie cu deviere la stânga,
metamielocite şi PMN nesegmentate, eozinofilie discretă şi bazofilie (frecvent).
• Examenul măduvei osoase (mielogramă şi biopsie medulară):
− măduvă normo-/hiperplazică, uneori cu discretă fibroză reticulinică, hiperplazie marcată a
populaţiei megacariocitare cu aspect „distrofic”, talie mare, segmentare nucleară (semn de
hiperploidie) şi dispunere în „grămezi”/„pânze”; se remarcă şi hiperplazia precursorilor
leucocitari şi eritrocitari. Examenul medular exclude SMD şi mielofibroza idiopatică.
660
• Examenul cariotipului medular:

− nu evidenţiază în general anomalii, fiind important pentru excluderea sindromului 5q–;
cromosomul Philadelphia este absent.
• Studiul funcţiei plachetare:
− hipoadezivitate şi hipoagregabilitate plachetară (explică fenomenele hemoragice) la
stimularea cu ADP şi, sau colagen, dar agregabilitate păstrată la stimularea cu acid
arahidonic;
− la pacienţii care asociază manifestări trombotice s-a evidenţiat o hiperactivitate
trombocitară, cu creşteri ale interacţiunii trombocit-endoteliu şi ale concentraţiilor serice
ale factorului 4 trombocitar şi β-trombomodulinei.
• Alte anomalii:
− boală von Willebrand dobândită (cu creşterea multimerilor mari);
− prezenţa de microfragmente megacariocitare / agregate plachetare circulante;
− granulaţii trombocitare anormale;
− anomalii ale metabolismului acidului arahidonic plachetar;
− anomalii ale receptorilor membranari trombocitari (TS alungit la 35% dintre pacienţi);
− hiperagregabilitate plachetară (în unele cazuri);
− hiperuricemie, hiperlizozimemie, creşterea nivelului seric al vitaminei B12, fosfatazei
acide, LDH, fosforului, mucopolizaharidelor [1,5,7].
DIAGNOSTIC POZITIV
Impune, în primul rând, excluderea altor boli mieloproliferative asociate cu grade
variabile de trombocitoză, şi a tuturor situaţiilor asociate cu o trombocitoză reactivă:
anemie feriprivă sau hemolize de diverse cauze, asplenism funcţional/chirurgical,
metastaze, traumatisme, procese infecţioase sau inflamatorii etc.
Policytemia Vera Study Group (PVSG) a stabilit iniţial o serie de criterii pentru
diagnosticul TE: trombocitoză nereactivă >600.000/mm3, depozite medulare marţiale
normale, masă eritrocitară totală normală, absenţa cromosomului Philadelphia, absenţa
fibrozei medulare colagenice extensive; aceste criterii au fost ulterior revăzute, şi actual
se acceptă următoarele [1]:
• valoarea feritinei serice şi VEM normale (argument indirect în favoarea unor
depozite medulare de fier normale);
• dacă Ht <40%, nu mai este necesară determinarea masei eritrocitare totale;
• studii de biologie moleculară pentru depistarea cazurilor de LMC mascate (Ph1– la
examenul citogenetic standard);
• excluderea pe baze morfologice şi citogenetice a oricărui sindrom mielodisplazic.
Unii autori au încercat să amelioreze criteriile de diagnostic ale bolii prin identificarea
unor markeri pozitivi:
• formarea de colonii spontane de precursori megakariocitari şi eritrocitari (similară
celor din poliglobulia primitivă);
• analiza markerilor de clonalitate pentru hematopoieză;
• dozarea IL-6 plasmatice (crescută în trombocitozele reactive în context inflamator)
Toate aceste teste, practicate doar de câteva laboratoare specializate, consumă timp, sunt
costisitoare, insuficient standardizate şi dificil de interpretat. Pentru moment, sunt
rezervate cazurilor cu diagnostic diferenţial dificil şi în protocoale terapeutice [1,5,7].
661
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-53. Criterii practice de diagnostic al TE [7]
3
Trombocite >600.000/mm
Mutaţia la nivelul JAK2
Excluderea cauzelor de trombocitoză reactivă:
Infecţii
Colagenoze (factor reumatoid şi anticorpi antinucleari absenţi)
Infecţii, inflamaţii (CRP, VSH normale)
Neoplazii
Deficit de fier (feritină normală sau evaluarea depozitelor de fier medulare)
Anemie hemolitică
Alte cauze
Excluderea altor boli clonale hematologice
Leucemia granulocitară cronică (lipsa crs Ph1 şi BCR/ABL)
Policitemia rubra vera (masă eritrocitară totală normală sau Hb<18g/dl)
Mielofibroză (fibroză <1/3 din câmpul medular examinat)
Mielodisplazie (fără anomalii citogenetice tipice [ex. 5q–])
Hiperplazie megacariocitară cu megacariocite atipice şi „în grămezi” în aspiratul/biopsia medulară
(criteriu controversat)
Exceptând numărul de Tr >600.000/mm3 în sângele periferic, criteriile de diagnostic
pozitiv ale TE sunt de fapt criterii negative, care impun excluderea altor contexte ce
asociază trombocitoză:
• sindroamele mieloproliferative cu componentă trombocitară ;
• trombocitozele reactive) [1,5,7].
TABEL 12-54. Cauze de trombocitoză [4]
Trombocitoza fiziologică
Eforturi fizice, naştere, administrarea de epinefrină
Boli ale sistemului hematopoietic
Sindroame mieloproliferative – TE, PRV, LMC, osteomielofibroza
Regenerare sangvină accelerată – anemie posthemoragică, anemie hemolitică
Efect de rebound – faza de recuperare după trombocitopenie sau inhibiţie medulară
Diverse – anemie feriprivă, alte anemii cronice, MM
Stări de asplenism
Splenectomie, agenie splenică, atrofie splenică, tromboza de venă splenică
Boli inflamatorii şi infecţioase
Infecţii acute
Infecţii cronice – osteomielită, tuberculoză
Colită ulcerativă, sprue, enterită regională
Periarterită nodoasă, artrită reumatoidă, reumatism articular acut
Sarcoidoză, ciroză hepatică, granulomatoză Wegener
Neoplasme*
Carcinoame, boală Hodgkin, LMNH
Diverse
Traumatisme şi intervenţii chirurgicale
Osteoporoză, boala Cushing
Sindrom nefrotic, alte boli renale cronice, chisturi renale
Tratament cu citostatice (vincristin, vinblastin)
* în prezenţa unei trombocitoze fără explicaţie etiologică trebuie suspicionat şi investigat un eventual neoplasm
662
EVOLUŢIE
Evoluţia bolii este adesea cronică, cu incidente vasculare delimitând perioade de latenţă
cu durată variabilă, în ciuda faptului că numărul de Tr rămâne crescut. Durata de
supravieţuire este variabilă (uneori până la 15-20 ani), riscul vital fiind datorat
complicaţiilor (vasculare sau hematologice) survenite în evoluţie.
• Complicaţiile vasculare se manifestă prin accidente trombotice şi/sau hemoragice.
Nu există nici o corelaţie între alterarea timpului de sângerare (TS) şi a funcţiilor
plachetare şi producerea accidentelor vasculare, deşi accidentele hemoragice apar
mai frecvent când Tr cresc >1.000.000/mm3. Riscul morbidităţii şi mortalităţii prin
accidente vasculare creşte cu vârsta (risc major la pacienţii >60 ani, ce antrenează
scăderea supravieţuirii sub 4 ani).
• Complicaţiile hematologice – datorită evoluţiei îndelungate a bolii există timpul
necesar emergenţei altor proliferări hematologice:
− poliglobulie primitivă (demonstrează suprapunerea sindroamelor mieloproliferative)
− mielofibroză (complicaţia tardivă majoră, 5% din cazuri) – apare după 15-20 ani de
evoluţie şi este probabil mediată de dismegacariopoieză şi producţia crescută de factor
stimulator fibroblastic (FGF). Au fost semnalate câteva cazuri de evoluţie spre leucemie
granulocitară cronică.
− leucemii acute – mult mai rare decât alte mieloproliferări (LMC [3-4%], poliglobulia
primitivă), posibil favorizate de tratamentul cu agenţi alkilanţi; sunt mieloblastice sau
mielomonocitare, uneori cu bazofile şi hiperhistaminemie [4,7].
PROGNOSTIC
Analiza seriilor de pacienţi cu TE a permis depistarea unor factori de prognostic pentru
evoluţia spre complicaţii hemoragice sau trombotice, ce permit stratificarea pacienţilor
în funcţie de risc, şi adaptarea terapiei [4,7]:
• vârsta >60 ani şi antecedente trombotice, asociate cu factori de risc cardiovasculari,
cresc riscul unor complicaţii trombotice;
• trombocitozele extreme (Tr >1-2.000.000/mm3) asociază un risc hemoragic crescut.
Tratamentul de bază al bolii urmăreşte reducerea producţiei trombocitare, cu scăderea
numărului de Tr în sângele periferic, pentru a preveni/ rezolva accidentele vasculare.
Pentru atingerea acestui scop, posibilităţile terapeutice sunt următoarele [1,3,4,5,7]:
• Trombocitafereza (separatoare de celule) – poate fi utilizată în situaţii de urgenţă
pentru scăderea rapidă a cifrei trombocitare sub 400.000/mm3, însă este o soluţie
paliativă şi temporară (ore-zile).
• Fosforul radioactiv (32P) – radionuclid ce emite particule β cu efect mielosupresiv pe
toate liniile celulare. Doze de 0.5-1 mCi/10 kg pot scădea nivelul Tr către valori
normale în 1-2 luni, pentru o durată variabilă (luni-ani), şi se pot repeta, eventual, la
3-6 luni. Antrenează citopenii uşoare, tranzitorii, sau pancitopenii prelungite (<10%,
predominant la vârstnici). Este rezervat pentru terapia pacienţilor vârstnici.
• Agenţii alkilanţi – Busulfan 2-6 mg/zi antrenează răspunsuri (de lungă durată) în 1-2
luni; când Tr cresc peste 400.000/mm3 se reia administrarea. Melfalan 4-8 mg/zi, 10
zile, apoi 2-4 mg/zi, 2-4 săptămâni (eventual şi ca tratament de întreţinere, 2-6
mg/săptămână), prezintă risc aplaziant imediat şi cancerigen tardiv, ca şi busulfan.
663
HEMOPATII MALIGNE
• Hidroxiuree 1-1.5 g/zi, mai multe săptămâni (cu scădere ulterioară a dozelor în
funcţie de hemogramă), reprezintă la ora actuală tratamentul de primă intenţie de
elecţie, fiind mai uşor de manipulat şi având un efect rapid (zile), cu risc aplaziant şi
risc mutagen mai mic decât agenţii alkilanţi.
• Pipobroman 1.25 mg/kg/zi (3-4 cp de 25 mg/zi) este eficace în tratamentul TE de
primă linie şi la cei cu rezistenţă primară sau secundară la hidroxiuree. Majoritatea
pacienţilor răspund complet (Tr <450.000/mm3) în 6 săptămâni; în cazul obţinerii
unui răspuns insuficient, doza se poate creşte până la 6 cp/zi. Eşecul survine în <10%
cazuri. După obţinerea răspunsului, doza trebuie redusă la jumătate, uneori până la 2
cp/săptămână.
• Anagrelid (imidazoquinazolină care interferează cu diferenţierea terminală a
megacariocitelor) 0.5-1 mg P.O. x 3-4/zi afectează predominant producţia plachetară,
conducând la scăderea dimensiunilor şi anomaliilor morfologice ale Tr. Efectul se
instalează în aproximativ o săptămână şi este maxim la 3-4 săptămâni; ulterior se fac
adaptări ale dozelor, în funcţie de rezultat (Dmax 2 mg/doză, 10 mg/zi). Efectele
adverse principale sunt: palpitaţii, tahicardie (efect vasodilatator şi inotrop pozitiv),
cefalee, greţuri, vărsături, diaree, rareori insuficienţă cardiacă, fibroză pulmonară sau
hipertensiune pulmonară. Nu are efecte mutagene.
• Interferon alfa (IFN-α) 3-5 MU/zi x 3-5 ori/săptămână are efect mielosupresiv pe
toate liniile celulare. Remisiunea (80% din cei trataţi) se instalează în 2-6 luni, dar
rămâne stabilă doar la 10% după întreruperea tratamentului. Costul tratamentului este
prea crescut, şi efectele secundare prea importante. Totuşi, IFN-α poate fi util în
tratamentul bolii la gravide, mai ales la cele cu avorturi repetate în antecedente.
• În cazurile cu sideropenie, se impune corectarea acesteia, ceea ce poate antrena o
scădere a nivelului Tr.
• Aspirina 100-300 mg/zi este indicată la pacienţii cu tulburări în microcirculaţie
(eritromelalgie, anomalii neurologice tranzitorii, ischemii oculare), în timpul sarcinii,
sau cu antecedente de tromboze arteriale, după evaluarea contraindicaţiilor şi a
riscului trombotic şi hemoragic. Utilizarea asociată/izolată a altor antiagregante
plachetare nu pare a ameliora efectul aspirinei.
Strategia terapeutică trebuie să ţină seama de 2 factori principali:
• urgenţa tratamentului
• vârsta pacientului
Având în vedere că pentru o mare parte dintre pacienţi speranţa de viaţă este similară cu
cea a populaţiei generale, înainte de iniţierea tratamentului mielosupresor trebuie să se
ţină cont de gradul de risc al bolii, şi să se raporteze beneficiile tratamentului la
toxicitatea sa.
Accidentele vasculare hemoragice
• oprirea oricărui tratament antiagregant plachetar;
• transfuzia de concentrat plachetar (Tr normale) indiferent de numărul Tr circulante;
• trombocitafereză (reducerea numărului de Tr);
• hidroxiuree 2-4 g/zi, 3-4 zile – poate determina scăderea rapidă a Tr (4-5 zile);
ulterior, doza se modulează sub monitorizarea hemogramei [1,3,4].
664
Accidentele vasculare ischemice/trombotice
• antiagregant plachetar (aspirină 300 mg/zi), după excluderea unei hemoragii;
• tratament anticoagulant (heparină, ulterior antivitamine K), în cazurile cu tromboză
clară (creştere importantă a riscului hemoragic!);
• trombocitafereză (reducerea numărului de Tr);
• hidroxiuree 2-4 g/zi, 3-4 zile (alegerea optimă) [1,3,4].
Tratamentul de lungă durată, în afara accidentelor vasculare
TABEL 12-55. Recomandări pentru managementul pacienţilor cu TE [1]

Toţi pacienţii
Corectarea factorilor de risc cardivasculari (fumat, hipertensiune, hipercolesterolemie, obezitate)
3
Pacienţii cu risc înalt (tromboză în antecedente sau vârstă >60 ani, Tr >1.500.000/mm )
Tratament de linia I: aspirină în doze mici şi hidroxiuree
Tratament de linia II sau contraindicaţii: interferon alfa sau anagrelid
Pacienţii cu risc intermediar (vârstă 40-60 ani, fără alte manifestări)

Aspirină în doze mici (citoreducţie dacă sunt prezenţi factori de risc cardiovascular)
Includerea în trialuri clinice
Pacienţii cu risc scăzut (vârsta <40 ani, fără alţi factori de risc)
Abstenţie terapeutică şi supraveghere
Aspirină în doze mici
Bibliografie
1. Campbell P, Green A. Management of polycytemia vera and essential thrombocythemia. Hematology
2005, ASH Educational Programme
2. Fenaux P, Simon M, Caulier MT et al. Clinical course of essential thrombocythemia in 147 cases. Cancer
1990:66(1):549-556.
3. Fruchtman SM, Prechal JT, Schafer AI. Myeloproliferative disorders. Hematology 1998, ASH
Educational Programme:215-233.
4. Hoffman R. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier, 2006:cap.71.
5. Melo J, Goldman J. Myeloproliferative disorders. Berlin: Springer 2007:321-336.
6. Pearson TC. Primary thrombocythemia: diagnosis and management. Brit J Hematol 1991;78:145-148.
7. Young N, Gerson S, High K. Clinical hematology. New York: Elsevier, 2006:480-484.
665
HEMOPATII MALIGNE
Gammapatii monoclonale
Gammapatiile monoclonale (Tabel 1), denumite şi paraproteinemii sau disproteinemii,
reprezintă un grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin proliferarea unei singure
clone de celule plasmocitare. Acestea produc o proteină monoclonală cu caractere
electroforetice şi imunologice omogene. Proteina monoclonală este denumită generic
proteina M sau paraproteina.
TABEL 12-56. Clasificarea gammapatiilor monoclonale

Gammapatii monoclonale maligne
Mielomul multiplu (MM)
MM secretant: IgG, IgA, IgD, IgE, lanţuri uşoare libere
MM nesecretant
MM subclinic (Smoldering Multiple Myeloma, SMM)
MM osteosclerotic (sindromul POEMS)
Leucemia cu plasmocite
Plasmocitomul
Plasmocitomul solitar
Plasmocitomul extramedular
Macroglobulinemia Waldenström
Boala lanţurilor grele

Boala lanţului γ (gamma)
Boala lanţului α (alfa)
Boala lanţului µ (miu)
Amiloidoza primară
Gammapatia monoclonală cu semnificaţie neprecizată (Monoclonal Gammapathies of
Undetermined Significance, MGUS)
Gammapatia benignă
Gammapatia biclonală
Proteinurie Bence-Jones idiopatică
Proteinele monoclonale, prin proprietăţile lor fizico-chimice speciale, pot antrena o serie
de complicaţii ce pot contribui la tabloul clinico-biologic al bolii. Aceste proprietăţi
sunt: precipitarea la rece, activitate aglutininică la rece pe eritrocite, formarea de
complexe cu alte proteine (factori ai coagulării), activitate de tip autoanticorp (anti-
trombocite, anti-mielină etc.), vâscozitate intrinsecă, formarea de amiloid de către unele
lanţuri uşoare monoclonale.
Gammapatia cu semnificaţie nedeterminată.

Mielomul multiplu subclinic
Gammapatia monoclonală cu semnificaţie neprecizată (Monoclonal Gammapathies of
Undetermined Significance, MGUS) şi MM subclinic (Smoldering Multiple Myeloma,
SMM) sunt afecţiuni premaligne asimptomatice, caracterizate prin proliferare
plasmocitară monoclonală la nivelul măduvei osoase fără asocierea de alterări organice
(leziuni osteolitice, anemie, insuficienţă renală).
666
Pacienţii cu această patologie necesită supraveghere de lungă durată, datorită riscului
permanent de progresie spre MM sau alte neoplazii, care au durate mediane de
supravieţuire de 3-4 ani sau mai puţin. În ultimii cinci ani au fost făcute progrese
importante în înţelegerea patogeniei, evoluţiei şi prognosticului în MGUS şi SMM [1,2].
DIAGNOSTIC
Termenul de MGUS a fost creat pentru a defini situaţia pacienţilor care prezintă la nivel
electroforetic o proteină monoclonală, dar care nu asociază nici un semn clinic/
paraclinic de discrazie plasmocitară malignă (MM, boală Waldenström, amiloidoză).
Iniţial a fost utilizat termenul de gammapatie monoclonală benignă, dar datorită riscului
de evoluţie a unor cazuri spre boala malignă, s-a trecut la noua denumire [3].
MGUS este cea mai frecventă discrazie plasmocitară, cu o incidenţă de aproximativ 3%
în populatia generală de peste 50 ani. Prevalenţa creşte cu vârsta: 1.7% între 50-59 ani şi
>5% la cei peste 70 ani.
MGUS survin în numeroase contexte patologice, dar termenul nu include şi cazurile
care survin în asociere cu sindroamele limfoproliferative maligne (LLC, BH, LMNH).
Mare parte dintre pacienţi sunt asimptomatici. Atunci când manifestările clinice sunt
prezente, acestea se datorează bolii asociate.
Criteriile de diagnostic pentru MGUS
• prezenţa unei componente monoclonale serice <3 g/dl;
• infiltare medulară plasmocitară <10%;
• absenţa anemiei, hipercalcemiei, leziunilor osteolitice sau insuficienţei renale,
atribuibile proliferării plasmocitare;
• absenţa semnelor datorate altor limfoproliferări de tip B, amilodozei cu lanţuri uşoare
sau alterărilor tisulare datorate lanţurilor uşoare sau grele.
Componenta monoclonală poate fi IgG (74%), IgA (11%) sau IgM (15%). Proteina
Bence-Jones este absentă în marea majoritate a cazurilor, sau este detectată doar în
cantităţi mici.
SMM reprezintă aproape 15% din toate cazurile noi diagnosticate cu MM. Prevalenţa
acestei forme este dificil de evaluat, deoarece multe raportări includ în această categorie
cazurile asimptomatice, dar cu leziuni osteolitice.
Criterii de diagnostic pentru SMM
• prezenţa unei componente monoclonale serice >3 g/dl, sau
• infiltrarea medulară plasmocitară >10%, plus
• absenţa anemiei, hipercalcemiei, leziunilor osteolitice sau insuficienţei renale,
atribuabile proliferarii plasmocitare.
Din punct de vedere clinic, principalul criteriu de separare a proliferărilor plasmocitare
premaligne în aceste 2 patologii distincte este riscul diferit de progresie spre boala
malignă (1% anual pentru MGUS, faţă de 10-20% anual pentru SMM), ceea ce se
reflectă şi în diferenţe în supravegherea pacienţilor şi strategia chimioprofilactică.
În plan biologic, cele două patologii reprezintă un continuum evolutiv al unei proliferări
plasmocitare clonale!
667
HEMOPATII MALIGNE
EVOLUŢIE
Rata de progresie a MGUS spre MM sau alte neoplazii înrudite este de 1% pe an.
Astfel, riscul de neoplazie la un pacient de 50 ani cu o speranţă de viaţă de 25 ani este
de 25%. Riscul de progresie se menţine şi după 25-30 ani de evoluţie astfel că pacienţii
diagnosticaţi cu MGUS trebuie supravegheaţi tot restul vieţii.
Este important să se evalueze riscul evolutiv spre MM al fiecărui caz de MGUS, pentru
ca pacienţii cu risc crescut să poată fi orientaţi spre o strategie terapeutică mai agresivă,
iar cei cu risc scăzut să evite terapiile cu potenţial toxic. Diferite studii au evidenţiat ca
factori prognostici nivelul şi tipul componentului monoclonal sau infiltrarea plas-
mocitară medulară – riscul la cei cu infiltrare 6-9% fiind dublu faţă de cei cu infiltrare
sub 5% [8-12].
Recent, a fost decelat (1148 pacienţi) un alt factor de risc – nivelul raportului lanţurilor
uşoare libere în ser. Mecanismul dezechilibrului între lanţurile grele şi uşoare pare legat
de supresia expresiei lanţurilor grele şi nu de supraexpresia celor uşoare [13-14].
Nivelul raportului lanţurilor uşoare libere este măsurat folosind o tehnică foarte
sensibilă, care determină cantitativ lanţurile libere kappa (κ) si lambda (λ) secretate de
plasmocite (limite normale κ, 0.33-1.94 mg/dl; λ, 0.57-2.63 mg/dl; raport κ/λ, 0.26-1.65
– pacienţii cu raport <0.26 au lanţ uşor monoclonal λ, iar cei cu raport >1.65 au lanţ
uşor monoclonal κ).
A fost realizat un nou sistem de stratificare a riscului de progresie, utilizând 3 factori:
mărimea componentei monoclonale, tipul de imunglobulină, şi raportul nivelurilor
lanţurilor uşoare [13-14]:
• Pacienţii cu un raport anormal şi componentă monoclonală non-IgG ≥1.5 g/dl
prezintă risc crescut de progresie la 20 ani (58%), necesită supraveghere susţinută şi
eventual, introducere în protocoale de chimioprevenţie.
• Pacienţii cu raport normal şi componentă monoclonală tip IgG <1.5 g/dl au un risc
scăzut de progresie la 20 ani (sub 5%) şi necesită doar supraveghere anuală.
Identificarea de plasmocite circulante prin tehnici de imunofluorescenţă reprezintă un
factor negativ pentru evoluţia bolii, deoarece sugerează prezenţa unor alterări în
expresia moleculelor de adeziune.
Majoritatea pacienţilor cu SMM progresează spre boala simptomatică, riscul de
progresie fiind net superior celui al MGUS. Totuşi, există pacienţi care rămân
asimptomatici mai mulţi ani de la diagnostic. Timpul până la progresie este de
aproximativ 3-4 ani, în funcţie de criteriile de definire ale SMM. Studii diferite au
evaluat riscul de progresie spre MM ca fiind de circa 10% pe an.
Factori de risc
• Determinarea prezenţei de plasmocite circulante prin tehnici de imunofluorescenţă –
nu sunt disponibile în mod curent [15].
• Nivelul componentei şi tipul de imunglobulină:
− proteina monoclonală <3 g/dl şi tipul IgG (aproximativ 45% dintre pacienţi) – timp
median până la progresie 4 ani;
− proteina monoclonală >3 g/dl sau tipul IgA (aproximativ 45% din pacienţi) – timp median
până la progresie 2 ani;
− proteina monoclonală >3 g/dl şi tipul IgA – timp median până la progresie 9 luni.
Prezenţa (la examenul IRM) a unor leziuni osoase la pacienţii asimptomatici creşte
riscul de progresie, cu reducerea intervalului liber de boală de la 5 ani la 1.5 ani.
668
TRATAMENT
Atitudinea standard pentru ambele proliferări premaligne este reprezentată de
supraveghere, fără terapie.
• Pacienţii cu MGUS cu risc scăzut vor fi reevaluaţi la 6 luni de la diagnostic, apoi la 2
ani interval, sau dacă apar elemente care sugerează progresia.
• Pacienţii cu MGUS cu risc crescut trebuie reevaluaţi la 6 luni de la diagnostic, apoi
anual pe durată indefinită, şi ar putea fi introduşi în protocoale de chimioprofilaxie
(dehidroepiandrosteron [DHEA], anakinra, celecoxib).
• Pacienţii cu SMM vor fi evaluaţi la fiecare 3-4 luni, iar tratamentul se va temporiza
până la apariţia unor semne clare de evolutivitate. La pacienţii asimptomatici, dar cu
semne radiologice de leziuni osoase, terapia trebuie iniţiată cât mai rapid [16,17].
Mielomul multiplu
Mielomul multiplu (MM, mielomul plasmocitar, mielomatoza, boala Kahler) este o
neoplazie a liniei limfocitare B, caracterizată prin proliferarea necontrolată şi
acumularea la nivelul măduvei hematopoietice a unei clone de plasmocite, şi
supraproducţia unei proteine monoclonale (detectabilă la nivel electroforetic după
acumularea a ≥5 x 109 plasmocite patologice) [18-20].
Elementele sugestive pentru diagnosticul de MM sunt:
• prezenţa unei cantităţi crescute şi omogene de imunoglobuline monoclonale sau de
fragmente ale acestora în ser şi/sau urină (proteinuria Bence-Jones);
• infiltrat plasmocitar al măduvei osoase şi/sau al altor ţesuturi;
• leziuni osteolitice asociate sau nu cu dureri osoase sau fracturi patologice;
• prezenţa frecventă a anemiei secundare datorată invaziei medulare plasmocitare;
• în unele cazuri, prezenţa insuficienţei renale şi a hipercalcemiei.
EPIDEMIOLOGIE
MM reprezintă 1% din cancere, în totalitate, şi 10% din neoplaziile hematologice.
Incidenţa brută în Europa este de 6.0 cazuri/100.000 locuitori/an şi creşte cu vârsta;
mortalitatea este de 4.1 cazuri/100.000 locuitori/an.
Mediana vârstei la diagnostic este de 63-70 ani, incidenţa la vârste mai tinere fiind mult
mai redusă (doar 13% dintre pacienţi au <50 ani la diagnostic, şi 2% <40 ani).
Boala survine la toate rasele, dar cu o frecvenţă mai scăzută la populaţia asiatică, iar
incidenţa la rasa neagră este dublă faţă de cea la rasa albă. MM pare a surveni mai
frecvent la bărbaţi (4.7 cazuri/100.000 bărbaţi şi 3.3 cazuri/100.000 femei) [1,18,21].
ETIOLOGIE
Etiologia MM rămâne, ca şi pentru alte neoplazii, o necunoscută. Se discută rolul mai
multor factori etiologici. Expunerea la acţiunea acestora pare a antrena un risc sporit de
apariţie a bolii, dar implicarea lor nu constituie o certitudine [1,18,19,21,23].
• Expunerea la radiaţii:
− incidenţă crescută printre supravieţuitorii atacului nuclear din Japonia, printre cei care au
fost în zonele de testare a armelor nucleare, la cei cu expunere profesională, dar nu şi
printre cei cu iradiere diagnostică şi terapeutică.
669
HEMOPATII MALIGNE
• Expuneri profesionale:
− agricultură: praf de cereale, seminţe, animale, utilaje, şi mai ales insecticide;
− industria metalelor: metalurgie, rafinarea nichelului;
− industria cauciucului;
− industria lemnului şi hârtiei;
− industria petrolieră, a lacurilor şi vopselelor: benzen şi derivaţi, hidrocarburi aromate.
• Factori genetici şi familiali:
− agregarea familială (în unele cazuri) a MM sau altor gammapatii monoclonale;
− relaţia între anumite antigene HLA şi mielom.
• Condiţii de viaţă:
− corelaţia MM cu fumatul, consumul de alcool, unele medicamente, utilizarea vopselelor
de păr rămâne de evaluat.
• Stimularea antigenică cronică (controversată):
− boli alergice, boli musculo-scheletice, artrita reumatoidă.
PATOGENIE
Morfologia tipică a clonei de celule plasmocitare proliferate neoplazic în MM este cea a
unui plamocit matur care, în mod normal, reprezintă stadiul terminal al diferenţierii
liniei limfocitare B. Sub aspect fenotipic, aceste celule exprimă imunoglobuline
citoplasmatice (cIg+), CD38+ (exprimarea intensă a acestui marker este o caracteristică a
celulelor plasmocitare), CD19+, PCA-1+, CD56+, CD45RO+; numai o minoritate dintre
ele exprimă CD10(CALLA)+, HLA-DR+ şi CD20+.
Ca şi alte neoplazii hematologice (LLC, LMNH de joasă malignitate, LMC, SMD), MM
reprezintă un proces malign cu evoluţie în trepte, multistadială, de la un proces relativ
benign spre o fază de înaltă malignitate [1,19,20].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Manifestările clinice prezente la pacienţii cu MM sunt reflexia fiziopatologiei bolii şi, în
primul rând, consecinţa proliferării celulelor mielomatoase şi a producţiei de proteină
monoclonală.
Debutul real al bolii este adesea asimptomatic, putând fi marcat doar de modificări ale
tabloului biologic (VSH mult accelerată, proteinurie inexplicabilă, proteină
monoclonală evidenţiată la examenul electroforetic). Odată cu progresia bolii apar
manifestări clinice nespecifice ca astenie, fatigabilitate, scădere în greutate, dureri
osoase. Debutul clinic este marcat frecvent de dureri osoase, care adesea sunt
considerate de origine inflamatorie, degenerativă, putând întârzia diagnosticul [1,19].
► Manifestări datorate proliferării tumorale

Proliferarea plasmocitară tumorală afectează, de obicei, scheletul axial şi extremităţile
proximale ale oaselor lungi. În majoritatea cazurilor survin leziuni osteolitice, asociind
osteoporoză generalizată.
• Durerea osoasă (70% dintre pacienţi în momentul diagnosticului) poate lua iniţial
aspectul unei dureri cu caracter inflamator, ulterior devenind mai persistentă, mai
intensă, cedând greu sau deloc la medicaţia antialgică sau antiinflamatorie uzuală.
670
• Deformările osoase pot fi determinate de apariţia de tumori localizate (plasmocitom),

adesea la nivelul calotei craniene.
• Fracturile pe os patologic (la debut, ocazionând diagnosticul, sau în evoluţie) pot
apărea la orice nivel (mai frecvent coloană şi grilaj costal). Fracturile vertebrale
influenţează negativ prognosticul cazului, indiferent dacă sunt cu tasare (scurtări ale
trunchiului, deformări ale coloanei), sau cu protruzie (compresiune medulară,
manifestări neurologice).
• Când sunt extinse, leziunile osteolitice pot determina hipercalcemie manifestă
(astenie, fatigabilitate, poliurie, sete, greţuri, vărsături, anorexie şi constipaţie,
alterarea stării de conştienţă, confuzie, stupoare). Hipercalcemia acută reprezintă o
urgenţă medicală, impunând recunoaştere şi tratament rapid.
• Proliferarea plasmocitară infiltrează măduva osoasă, cu reducerea spaţiului vital
pentru celulele autohtone, conducând la insuficienţă medulară cu citopenii variabile,
manifeste sau nu.
► Manifestări datorate prezenţei proteinei monoclonale

• Prezenţa imunglobulinei monoclonale în cantitate mare poate antrena un sindrom de
hipervâscozitate:
− semne generale (astenie, fatigabilitate, anorexie);
− tulburări vizuale şi aspecte particulare la examenul fundului de ochi – vase cu aspect de
„cârnaţi”, hemoragii şi exudate retiniene;
− manifestări neurologice (cefalee, ameţeli, vertij, mergând până la somnolenţă, stare
confuzională, stupor şi comă, ca urmare a ocluziilor vasculare intracerebrale); eventual
manifestări de tip AVC (pareze, crize jacksoniene);
− fenomene de decompensare cardiacă (mai ales la vârstnici sau cei cu afecţiuni cardiace
subjacente);
− hemoragii cu diferite localizări (agravate de activitatea de anticorp a componentei
monoclonale asupra factorilor coagulării);
− manifestări dermatologice (sindrom Raynaud, purpură vasculară, livedo reticularis,
infarcte ale extremităţilor cu sau fără gangrenă).
• Proteina monoclonală poate avea un comportament de tip autoanticorp, fiind dirijată
împotriva unor structuri proprii:
− eritrocite – boala hemaglutininelor la rece, tendinţa la formarea de rulouri;
− trombocite – afectarea funcţiilor plachetare cu favorizarea hemoragiilor;
− mielină (mai ales IgM, 80% din cazuri) – neuropatie senzitivo-motorie demielinizantă;
− factori ai coagulării (II, V, VII, VIII, fibrinogen) – fenomene hemoragice;
− factorul von Willebrand;
− lipoproteină – hiperlipemie şi xantoame;
− hormoni tiroidieni (T3, T4) – hipotiroidie;
− structuri ale peretelui vascular – manifestări de tip vasculitic.
• La unii pacienţi, proteinele monoclonale se pot manifesta ca crioglobuline care
precipită la rece conferind pacientului o sensibilitate crescută la temperaturi scăzute
(acrocianoză, urticarie la rece, parestezii, fenomen Raynaud; în situaţii extreme se
poate ajunge la hemoragii, tromboze, gangrene ale extremităţilor).
• La aproximativ 10% dintre pacienţi, prin modificări ale proteinei monoclonale, poate
surveni o amiloidoză secundară, ca o complicaţie evolutivă.
671
HEMOPATII MALIGNE
► Susceptibilitate crescută la infecţii
Deficitul imun al pacienţilor cu MM se datorează coroborării mai multor factori:
− scăderea producţiei şi deci, şi a concentraţiei serice a Ig normale;
− afectarea răspunsului imun humoral, mai ales cel primar;
− deficit în diferenţierea celulelor pre-B în formele mature;
− deficit în diferenţierea celulelor cu memorie în celule producătoare de anticorpi;
− scăderea numărului de celule T helper CD4+;
− deficit al funcţiei complementului şi granulocitelor.
• Aceste perturbări favorizează o incidenţă crescută a infecţiilor, cu diverse localizări,
mai ales cu germeni încapsulaţi ca S. pneumoniae, H. influenzae. Odată cu evoluţia
bolii, creşte incidenţa infecţiilor cu germeni Gram-negativi şi S. aureus.
► Afectarea renală
Afectarea funcţiei renale este constantă în MM, putând fi prezentă de la diagnostic
(alterarea clearance-ului de creatinină – 47% dintre bărbaţi, 53% dintre femei), sau
survenind în evoluţie; este mai frecventă în formele secretante de IgD, urmând cele cu
IgA şi cu IgG.
Cauza principală este eliminarea la nivel renal a lanţurile uşoare (proteina Bence-Jones),
care antrenează modificări secvenţiale ce conduc în final la tabloul de tubulopatie
mielomatoasă.
Alţi factori care pot contribui la agravarea alterării renale sunt: hipercalcemia cu
hipercalciurie, hiperuricemia prin distrucţie celulară, amiloidoza.
• Uneori, apare un tablou de insuficienţă renală acută, favorizată de hipercalcemie,
deshidratare, infecţii, medicamente (AINS, interferon, antibiotice nefrotoxice). În
majoritatea cazurilor, funcţia renală se ameliorează sub tratamentul bolii.
► Alte manifestări
• Manifestări neurologice:
− sindrom de compresiune medulară (plasmocitom / fractură vertebrală);
− invazia mielomatoasă a meningelui sau bazei craniului (paralizie de nervi cranieni);
− polineuropatie senzitivo-motorie moderată (areflexie, dureri, ataxie);
− leucoencefalie multifocală;
− encefalopatie hipercalcemică.
• Manifestări cutanate:
− vasculita leucocitoclazică;
− în cadrul sindromului de hipervâscozitate;
− în cadrul crioglobulinemiilor;
− în cadrul amiloidozei şi depunerilor de lanţuri uşoare;
− plasmocitom cutanat;
− în cadrul sindromului POEMS.
• Manifestări cardiovasculare:
− în cadrul sindromului de hipervâscozitate (decompensare cardiacă);
− infiltrarea cu amiloid şi cardiomiopatie restrictivă sau dilatativă.
• Boli asociate:
− la pacienţii cu supravieţuire suficient de lungă, mai ales cu tratamente citostatice multiple,
se semnalează apariţia, în evoluţie, a unei a doua neoplazii (cancere de sân, intestin, căi
biliare, mai rar leucemii acute).
672
• Examenul hematologic:
− anemie normocromă, normocitară, aregenerativă (60-65% din cazuri la diagnostic 100%
în evoluţie), ce poate fi accentuată de creşterea volumului plasmatic prin efectul osmotic
al proteinei monoclonale; prezenţa de rulouri (fişicuri) eritrocitare pe frotiul de sânge
periferic sugerează diagnosticul;
− liniile granulocitară/trombocitară afectate variabil, în funcţie de infiltraţia plasmocitară
medulară, activitatea de tip autoanticorp a proteinei monoclonale, tratamentele primite.
• Viteza de sedimentare a eritrocitelor:
− mult accelerată (>100 mm/1h).
• Analiza proteinelor serice:
− hiperproteinemie cu prezenţa la electroforeză a unui vârf îngust, înalt, localizat (peak
monoclonal), asociind hipogammaglobulinemie (10% din cazuri); componenta
monoclonală poate migra în zona γ- (mai frecvent) sau β-globulinelor;
− analiza imunelectroforetică, imunofixarea şi imunodifuziunea permit identificarea şi
cuantificarea componentei monoclonale în serul a aproximativ 90% din pacienţi (restul
fiind forme non-secretante sau non-excretante). În 55% din cazuri aceasta este IgG, 25%
IgA, 1% IgD, 1% IgM, iar aproximativ 20% secretă lanţuri uşoare cu un raport κ/λ de 2:1
• Analiza urinei:
− prezenţa proteinei monoclonale Bence Jones (80% din cazuri); electroforeza urinară
permite diferenţierea între proteinuria selectivă (tubulară) şi cea neselectivă (glomerulară),
iar imunoelectroforeza şi imunofixarea evidenţiază componenta monoclonală.
• Analiza funcţiei renale:
− creşterea creatininei serice (>50% din cazuri la diagnostic); clearance-ul creatininei este
un test mai sensibil.
• Ionograma:
− creşterea calcemiei (>30% dintre pacienţi la diagnostic).
• Examenele imagistice:
− Examenul radiologic osos – standard pentru screening-ul la diagnostic şi supravegherea
leziunilor osoase (evidenţiază >75% din cazuri). Leziunile tipice sunt de tip osteolitic
(lacune multiple, rotunde, fără condensare periferică sau reacţie periostică ± leziuni de
osteoporoză difuză, eventual fracturi patologice costale/vertebrale), necesitând diagnostic
diferenţial cu metastazele carcinomatoase (sân, tiroidă). Leziunile condensante sunt rare
(mai frecvent post-chimio-/radioterapie). În 20% din cazuri radiografiile sunt normale.
− Scintigrama osoasă – indicaţii limitate (sensibilitate inferioară radiografiei standard).
− Examenul IRM – util la pacienţii cu radiografii normale şi în evaluarea cazurilor cu
invazie a ţesuturilor moi, de elecţie pentru cazurile în care se suspicionează invazia
canalului medular sau un plasmocitom osos solitar.
− Examenul CT – sensibilitate superioară radiologiei standard în detectarea leziunilor
osteolitice mici, util în cazurile simptomatice fără leziuni evidente pe radiografie, şi în
evaluarea teritoriilor mai greu accesibile (coaste, stern, omoplat).
− Examenul PET – util în detectarea leziunilor oculte şi în studiul plasmocitomului solitar.
• Examinarea măduvei osoase hematoformatoare – decisivă pentru diagnosticul MM:
− analiza puncţiei medulare (mielograma) şi a biopsiei osoase;
− prezenţa în aspiratul medular a >15-20% plasmocite imature (v.n. 5-10%) este în favoarea
diagnosticului, mai ales când celulele sunt aşezate în plaje; gradul de asincronism nucleo-
citoplasmatic se corelează cu agresivitatea bolii;
− biopsia poate rămâne negativă (plasmocitoamele solitare, cazurile incipiente, formele cu
creştere multinodulară şi nu interstiţială) [1,18-19].
673
HEMOPATII MALIGNE
• Alte analize:
− dozarea acidului uric – hiperuricemie (accentuată mai ales post-terapeutic);
− dozarea LDH şi β2-microglobulinei – markeri indirecţi ai volumului tumoral şi rol
prognostic;
− dozarea fosforului seric – hiperfosfatemie;
− dozarea proteinei C reactive – rol prognostic;
− examen citogenetic şi/sau prin FISH al celulelor tumorale – rol prognostic.
Unele examene sunt necesare numai în anumite circumstanţe:
• biopsia unor mase tumorale:
− diagnosticarea plasmocitoamelor osoase/extraosoase.
• determinarea vâscozităţii sangvine.
− suspicionarea sindromului de hipervâscozitate.
• osteodensitometrie:
− în formele cu leziuni de osteoporoză difuză.
• determinarea raportului lanţutilor uşoare libere serice:
− rol prognostic.
• determinarea indexului de proliferare plasmocitară (IPP):
− rol prognostic.
Investigaţii citogenetice
Studiul citogenetic clasic al MM este dificil, datorită activităţii proliferative reduse a
clonei celulare neoplazice, gradului variabil de infiltrare medulară de către celulele
tumorale şi complexităţii modificărilor numerice şi structurale semnalate.
• Prezenţa de anomalii cromosomiale la examenul convenţional (20-60% dintre
pacienţi, procentaj mult crescut în stadiile avansate [III]) ar putea fi asociată cu
progresia bolii, şi nu cu iniţierea ei, şi determină un prognostic mai rezervat. Studiul
anomaliilor cromozomiale cu ajutorul citometriei de flux şi tehnicii FISH au
evidenţiat anomalii citogenetice la peste 90% dintre pacienţi.
• Majoritatea cazurilor prezintă o combinaţie de anomalii structurale şi numerice, şi
doar 10-12% prezentau doar anomalii structurale.
− anomalii structurale – similare celor întâlnite în alte proliferări B: translocaţii implicând
14q32 (20-30% din cazuri) – t(11;14)(q13;q32), t(8;14)(q24;q32), t(14;18)(q32;q21),
deleţia crs 13, anomalii ale crs 1 (40%), crs 16, crs 19.
− anomalii numerice – hiperdiploidia (48-75 cromosomi).
• Analiza prin metode de biologie moleculară a celulelor mielomatoase sugerează
implicarea alterării unor oncogene sau gene supresoare de tumori (c-myc, ras; p53) în
patogeneza MM [6,32,33,34].
DIAGNOSTIC POZITIV
Prezenţa acuzelor menţionate asociate cu hiperproteinemie, prezenţa unei componente
monoclonale la electroforeză (confirmată de imunelectroforeză şi imunofixare), şi
infiltraţie medulară cu celule plasmocitare imature cu anomalii morfologice, permite
diagnosticul de MM.
În cazul unei suspiciuni de MM se impune realizarea unui bilanţ clinico-biologic
complet care să permită diagnosticul bolii, eliminarea unui alt context patologic cu
manifestări similare, şi încadrarea stadială [26].
674
TABEL 12-57. Bilanţul diagnostic clinico-biologic în cazul suspiciunii de MM
Anamneză şi examen clinic complet

Hemogramă completă (inclusiv frotiu de sânge periferic)
Examenele biochimice (inclusiv uree, creatinină, clearance-ul creatininei)
Ionograma serică (inclusiv calciului ionic şi total)
Electroforeza şi imunelectroforeza proteinelor serice şi în urina din 24 ore
Determinarea prezenţei proteinei Bence-Jones în urină şi dozarea ei pe 24 ore
Determinarea vâscozităţii sanguine
Radiografii osoase (calotă craniană, grilaj costal, coloană vertebrală, bazin, humerus şi femur)
Mielograma (± biopsia osoasă) şi determinarea indexului de proliferare plasmocitară medulară
LDH, β2-microglobulina, proteina C reactivă, VSH
TABEL 12-58. Criterii de diagnostic ale MM

Criteriile Salmon-Durie
Majore Plasmocitom la biopsia tisulară
Infiltraţie medulară cu peste 30% plasmocite
Peak monoclonal globulinic la electroforeza proteinelor serice (IgG>35g/l, IgA>20g/l),
prezenţa de lanţuri uşoare >1g/24h, la electroforeza proteinelor urinare
Minore Infiltraţie medulară cu 10-30% plasmocite
Peak monoclonal la electroforeza proteinelor serice, dar sub valorile de mai sus
Leziuni osteolitice
Criteriile Kyle-Greipp
Paraproteină în ser (>30 g/l) sau urină
Biopsie medulară cu >10% plasmocite sau agregate plasmocitare
Unul sau mai multe din elementele următoare (care nu pot fi atribuite unei alte cauze):
- anemie
- leziuni osteolitice / osteoporoză şi >30% plasmocite în măduva osoasă
- index de proliferare plasmocitară >1%
- insuficienţă renală
- hipercalcemie
Asocierea unui criteriu Salmon-Durie minor cu unul major (1m+1M) sau a trei criterii
minore (3m), dintre care primele două sunt obligatorii, permit diagnosticul.
Comitetul de studiu al leucemiei cronice şi mielomului din cadrul National Cancer
Institute (S.U.A.) a formulat 3 criterii necesare pentru diagnostic:
• imunoglobulină monoclonală serică în concentraţie >3 g/dl;
• plasmocitoză medulară >10%;
• leziuni osteolitice fără altă etiologie posibilă.
• alte gammapatii monoclonale (gammapatia monoclonală benignă, MGUS, macro-
globulinemia Waldenström, boala lanţurilor grele, amiloidoza);
• creşterea imunglobulinelor şi/sau plasmocitoza medulară din colagenoze, vasculite,
boala complexelor imune, ciroză, alte limfoproliferări cronice (LLC, LMNH, BH);
• leziunile osoase litice (metastaze cu punct de plecare pulmonar, prostatic, mamar,
renal) sau osteoporotice (dezechilibre metabolice în hiperparatiroidism, boli renale).
675
HEMOPATII MALIGNE
STADIALIZARE
Stadiul MM este dat de masa tumorală/ masa celulară mielomatoasă prezentă în
organism la un moment dat, care poate fi determinată experimental prin evaluarea
raportului între rata de sinteză a componentei monoclonale de către organism şi de către
fiecare celulă mielomatoasă (pe culturi celulare in vitro).
Durie şi Salmon au utilizat criterii care exprimă indirect masa tumorală (valoarea
hemoglobinei, calcemia, cantitatea de proteină monoclonală prezentă în ser, cantitatea
de proteină Bence-Jones eliminată zilnic în urină şi aspectul radiologic al oaselor ţintă),
în funcţie de care grupează boala în trei stadii (I-III). Prezenţa sau absenţa alterării
funcţiei renale subclasifică fiecare stadiu în B, sau respectiv A [27].
TABEL 12-59. Stadializarea Salmon-Durie a MM

12 2
Stadiul I (masă tumorală mică: <0.6 x 10 celule/m )
Toate criteriile de mai jos:
Hemoglobina >10 mg/dl sau Ht >32%
Calciul seric normal (<12 mg/dl)
Structură osoasă normală / plasmocitom solitar pe radiografiile osose
Proteina monoclonală la niveluri scăzute: IgG < 5 g/dl, IgA < 3 g/dl
Proteina Bence-Jones urinară <4 g/24h
12 2
Stadiul II (masă tumorală intermediară: 0.6-1.2 x 10 celule/m )
Toţi cei care nu se încadrează în categoriile de MM cu masă tumorală mică sau mare
12 2
Stadiul III (masă tumorală mare: >1.2 x 10 celule/m )
Toate criteriile de mai jos:
Hemoglobina <8.5 mg/dl
Calciul seric >12 mg/dl
Leziuni osteolitice avansate
Proteina monoclonală la concentraţii crescute: IgG > 7 g/dl, IgA > 5 g/dl
Proteina Bence-Jones urinară >12 g/24h
Subclasificare
A: Funcţia renală normală (creatinina <2 mg/dl)
B: Funcţia renală alterată (creatinina >2 mg/dl)
PROGNOSTIC
Prognosticul bolii poate fi exprimat prin durata de supravieţuire a pacienţilor, care
variază de la câteva luni până la 10 ani, cu o mediană de 30-36 luni [28-35].
Principalii factori care influenţează prognosticul sunt:
Factori legaţi de capacitatea proliferativă a clonei maligne:
• indexul de proliferare plasmocitară (IPP) (Plasma Cell Labeling Index, PCLI) >1% –
se referă la procentul de celule mielomatoase ce suferă mitoze la un moment dat;
• timidinkinaza serică (TKS) crescută;
• prezenţa plasmoblaştilor în măduva osoasă;
• prezenţa de plasmocite circulante;
• expresia genei multi-drug resistance (MRD) în celulele tumorale;
• prezenţa anumitor anomalii genice.
676
Factori legaţi de volumul tumoral:
• LDH şi/sau β2-microglobulina crescută;
• stadiul clinico-biologic Salmon-Durie.
Factori legaţi de funcţia renală:
• ureea şi creatinina (clearance-ul creatininei) crescute.
Factori legaţi de interacţiunea între tumoră şi organism:
• IL-6 şi sIL-6R serice crescute;
• proteina C reactivă (CRP) crescută;
• IL-2 şi celulele circulante CD38+;
• angiogeneza (densitatea vasculară mare) [2].
Alţi factori:
• procentul de celule mielomatoase circulante;
• albumina serică scăzută;
• anemia.
Deoarece marea majoritate a pacienţilor cu MM sunt clasificaţi de la diagnostic în

stadiul III Salmon-Durie, acest tip de stadializare nu s-a dovedit foarte util în
identificarea pacienţilor cu risc, ceea ce poate afecta decizia terapeutică corectă. Drept
consecinţă, au fost încercate diferite combinaţii de factori de prognostic pentru a
stratifica pacienţii în grupe de risc cu supravieţuiri variabile.
• β2-microglobulina (β2m) s-a dovedit un marker de prognostic independent fiabil,
permiţând, alături de IPP, încadrarea pacienţilor în grupe de risc [3]:
Risc scăzut β2m + IPP scăzute supravieţuire mediană 71 luni

Risc intermediar β2m / IPP crescută supravieţuire mediană 40 luni
Risc crescut β2m + IPP crescute supravieţuire mediană 16 luni
• Concentraţia serică a CRP, ca marker surogat al IL-6, este un factor prognostic

independent de β2m. Combinând cei doi parametri, pacienţii pot fi stratificaţi în 3
grupe cu prognostic distinct sub terapia standard:
Risc scăzut β2m <6 mg/l + CRP scăzută supravieţuire mediană 54 luni
Risc intermediar β2m / CRP crescută supravieţuire mediană 27 luni
Risc crescut β2m >6 mg/l + CRP crescută supravieţuire mediană 6 luni
• Pe baza analizei datelor a 11.171 de pacienţi cu terapii standard şi high-dose, The

International Myeloma Working Group (IMWG) a formulat sistemul internaţional de
stadializare (SIS), cu utilitate practică mai mare [4]:
Risc scăzut β2m <3.5 mg/l + albumină >3.5 g/dl supravieţuire mediană 62 luni
Risc intermediar β2m <3.5 mg/l + albumină < 3,5 g/dl
β2m 3.5-5.5 mg/l + albumină > 3.5 g/dl supravieţuire mediană 44 luni
Risc crescut β2m >5.5 mg/l supravieţuire mediană 29 luni
677
HEMOPATII MALIGNE
MM este o afecţiune cu potenţial curabil redus, scopul principal al tratamentului fiind
asigurarea unei durate de supravieţuire cât mai mare cu o calitate a vieţii optimă, prin
stoparea progresiei clonei maligne, tratarea bolii osoase (limitarea extensiei leziunilor
distructive osoase şi prevenirea deformărilor şi fracturilor patologice), prevenirea şi
tratamentul durerii (simptom central al bolii) şi al complicaţiilor.
Tratamentul clasic, specific bolii, cuprindea două opţiuni terapeutice, utilizate separat
sau în combinaţie: chimioterapia şi radioterapia. Ulterior, au fost introduşi corticoizii
high-dose, grefa autologă/alogenă de celule stem, molecule antiangiogenice, inhibitori
de proteasom, cu avantaje clare faţă de terapia clasică [1,18,19,37,38,39].
Radioterapia
Radioterapia (RT) are în general doar un rol paliativ în MM. Indicaţiile de elecţie sunt:
• leziunile osoase dureroase, rezistente la chimioterapie (rol antialgic);
• fracturile patologice şi alte leziuni litice (rol de consolidare);
• leziunile tumorale compresive pe structuri de vecinătate (compresie medulară etc.);
• plasmocitomul solitar;
• formele extramedulare.
Utilizarea RT este, în general, limitată de efectul mielosupresor şi de rezultatele relativ
tranzitorii, leziuni noi survenind ulterior, în alte teritorii.
• RT se aplică focalizat, pe leziunea vizată. În scop antalgic se preferă o doză totală
(DT) unică crescută (ex. 8 Gy) celor fracţionate (ex. 30 Gy în 2 săptămâni). Leziunile
mielomatoase răspund în general la doze reduse, de 5-15 Gy. Leziunile compresive
medulare, ca şi unele leziuni litice mari, pot necesita administrarea unei DT de până
la 30 Gy, fracţionate pe o durată de 3 săptămâni.
• Iradierea hemicorporală (cranial 7.5 Gy şi caudal 10 Gy) poate fi folosită în scop
paliativ, cu rezultate acceptabile, şi în formele rezistente la alte terapii.
• RT mai face parte, alături de chimioterapie, din terapia de condiţionare pentru grefele
medulare (iradiere corporală totală cu doze fracţionate de 2,5 Gy).
Chimioterapia
Reprezintă tratamentul de elecţie, ţinând seama că boala este, cel mai adesea, sistemică.
• Pacienţii asimptomatici, în stadiul I de boală, fără implicare renală, nu trebuie trataţi.
Supravegherea periodică va avea în vedere (ca semne de evolutivitate): creşterea
proteinei monoclonale circulante, creşterea β2m, creşterea IPP >1%.
• Trebuie trataţi pacienţii asimptomatici, dar în stadiul II (prevenirea complicaţiilor),
cei simptomatici (complicaţii, markeri de evolutivitate tumorală), şi cei cu afectare
renală (în multe cazuri poate fi reversibilă, sub tratament).
Tratamentul corect va antrena o ameliorare clinică şi biologică în majoritate cazurilor.
Pentru aprecierea răspunsului terapeutic se vor lua în considerare criteriile Karnofsky:
• scăderea concentraţiei componentei monoclonale serice şi urinare;
• scăderea β2-microglobulinei;
• creşterea valorilor hemoglobinei;
• dispariţia leziunilor osteolitice;
• normalizarea imunoglobulinelor;
• corecterea hipercalcemiei.
678
Opţunile terapeutice pentru pacienţii cu mielom simptomatic variază de la pulsurile de
dexametazonă ± thalidomid, terapia convenţională până la CHT high-dose urmată de
alo-/autogrefa de celule stem. Alegerea terapiei este determinată, în mare parte, de
vârstă şi statusul de performanţă al pacientului, şi trebuie adaptată preferinţelor acestuia.
Tratamentul convenţional
Chimioterapia (CHT) convenţională cu agenţi alkilanţi prelungeşte supravieţuirea
mediană a pacienţilor simptomatici la 40-46 luni pentru cei cu stadiul I, 35-40 luni în
stadiul II şi 24-30 luni în stadiul III la diagnostic [40-42].
Monoterapia
► Melfalan (Melphalan®, Alkeran®)
Tratamentul standard al bolii a fost reprezentat (1960) de asocierea melfalan-prednison
(MP, cura Alexanian). Aceasta tinde să fie mai puţin utilizată, mai ales la pacienţii
candidaţi la transplantul de celule stem, dar îşi păstrează utilitatea la pacienţii mai în
vârstă, la care se înregistrează o toleranţă bună (efecte secundare: mielosupresie tardivă,
şi posibil insuficienţă renală). Se pot utiliza următoarele varinte ale protocolului MP:
2
Melfalan 8-9 mg/m (1 mg/kg) /zi P.O. zilele 1-4
2
Melfalan 8-9 mg/m (1 mg/kg) /zi P.O. zilele 1-4
60 mg P.O. ziua 5
40 mg P.O. ziua 6
Se repetă la fiecare 4-6 săptămâni (în funcţie de masa tumorală şi răspunsul terapeutic)
2
Se repetă la fiecare 2 săptămâni, ulterior (după obţinerea răspunsului terapeutic) la 4 săptămâni.
► Ciclofosfamid (Endoxan®)
Ciclofosfamid este un agent alkilant eficace, mai toxic asupra celulelor în activitate, cu
efect doză-dependent; se administrează în asociere cu prednison, în mai multe scheme:
2
Ciclofosfamid 1.000 mg/m I.V. ziua 1
2
Ciclofosfamid 250 mg/m /zi P.O. zilele 1-4
2
Ciclofosfamid 300 mg/m I.V. / P.O. ziua 1
Prednison 100 mg/zi P.O. zilele 1,3,5,7,9...
2
Ciclofosfamid 60-150 mg/m /zi P.O. continuu
679
HEMOPATII MALIGNE
Alte medicamente utilizate în monoterapie (în asociere cu prednison) sunt:
• ifosfamid (Holoxan®) în doze similare cu ciclofosfamid;
• carmustin (BCNU) 150 mg/m2 la fiecare 4-6 săptămâni.
Polichimioterapia
Asocierea de droguri citostatice a fost introdusă în tratamentul MM la începutul anilor
’70, utilizându-se protocoale cum ar fi VBMCP (vincristin, BCNU, melfalan,
ciclofosfamid, prednison), VMCP (aceeaşi, fără BCNU), VBAP (vincristin, BCNU,
adriamicin, prednison), alternarea curelor VBAP/VMCP.
Comparaţia cu cura standard (Alexanian) a evidenţiat superioritate în termenii
numărului de răspunsuri, dar fără avantaj asupra supravieţuirii; polichimioterapia pare
mai utilă în cazurile cu prognostic rezervat şi în a doua linie de tratament (forme
rezistente sau reevoluate).
Protocolul VAD (vincristin, doxorubicin, dexametazonă) este mai eficace, cu rezultate
superioare faţă de cura clasică; răspunsul (reducerea masei tumorale) este rapid, iar
administrarea nu este influenţată de funcţia renală. Este util în special la pacienţii care
au o grefă în perspectivă.
Au fost create variante ale protocolului VAD în scopul ameliorării răspunsului
terapeutic şi a duratei acestuia: asocierea de ciclofosfamid (C-VAD), înlocuirea
adriamicinei cu mitoxantron (MOD) sau idarubicin (VID) [52].
TABEL 12-60. Polichimioterapia în MM

VBMCP
2
2
2
Melfalan 8 mg/m /zi P.O. zilele 1-4
2
2
Prednison 20 mg/m /zi P.O. zilele 1-14
VMCP/VBAP
2
2
Melfalan 6 mg/m /zi P.O. zilele 1-4
2
Ciclofosfamid 125 mg/m /zi P.O. zilele 1-4
Alternativ cu:
2
2
2
Adriamicin 30 mg/m I.V. ziua 1
VAD
2
2
Doxorubicin 9 mg/m /zi I.V. zilele 1-4
Dexametazonă 40 mg/zi I.M. zilele 1-4,9-12,17-20
680
Corticosteroizii
Corticosteroizii (introduşi în tratamentul MM de către Salmon) pot fi utilizaţi ca agent
terapeutic unic, sau (mai frecvent) în asociere cu agenţi citostatici.
Dexametazona singură, în doze de 40 mg/zi, administrată în zilele 1-4, 9-12 şi 17-20, în
cure lunare, are (se pare) aceeaşi eficacitate ca protocolul MP, antrenând o rată a
răspunsurilor relativ ridicată chiar şi în cazurile refractare (până la 40-50%, în funcţie de
numărul de receptori pentru glucocorticoizi, prezenţi pe celulele mielomatoase);
monoterapia este particular utilă la pacienţii cu insuficienţă renală sau citopenii.
Agenţii antiangiogenici
► Thalidomid
Thalidomid prezintă mecanisme de acţiune multiple:
• efecte imunomodulatorii (inducerea secreţiei de IFN-γ şi IL-2 de către celulele T
citotoxice, inhibarea producţiei de TNF-α, IL-6 şi VEGF în micromediul medular);
• prevenirea inducerii leziunilor ADN de către radicalii liberi de oxigen;
• suprimarea angiogenezei;
• stimularea efectelor citotoxice mediate celular;
• modularea expresiei unor molecule de adeziune celulară;
• inhibarea transcripţiei NF-κB şi activităţii COX-1 şi -2.
Doza optimă nu este încă precizată. Thalidomid este utilizat în doze iniţiale de 200
mg/zi, crescând treptat (1-2 săptămâni) la 400 mg/zi, în funcţie de toleranţă; în
asocierile cu alte medicamente, nu se utilizează doze >200 mg/zi. Asocierea de
thalidomid la terapiile convenţionale (MP, MD) a antrenat un procent mai mare de
efecte adverse, dar cu rate de recădere mai mici (33% vs. 49%) şi o supravieţuire la 2
ani superioară (54% vs. 27%). Administrarea de doze mici (50-100 mg/zi), mai ales ca
terapie de întreţinere, pentru reducerea efectelor secundare la distanţă, este în studiu.
Durata optimă a tratamentului cu thalidomid, la pacienţii care răspund la tratament, nu
este precizată. În general, se recomandă continuarea terapiei cât timp este bine tolerată.
Efectele secundare ale thalidomid sunt:
• astenie, sedare;
• constipaţie;
• rash cutanat;
• neuropatie periferică (doză-limitantă, în cazul utilizării pe intervale mai lungi);
• accidente trombotice şi tromboembolice:
− 1-3% în monoterapie
− 10-15% în asocieri terapeutice (MPT, MDT, şi mai ales VAD, C-VAD)
• edeme;
• hipotiroidism;
• bradicardie;
• impotenţă [44,45,46,47].
► Lenalidomid (Revlimid®)
Lenalidomid este un nou agent imunomodulator, mult mai puternic decat thalidomid,
care şi-a demonstrat eficacitatea în MM prin potenţarea eficacităţii steroizilor şi o
toxicitate redusă faţă de cea a thalidomid.
681
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-61. Tratamentul cu agenţi antiangiogenici în MM
Thalidomid monoterapie
Thalidomid 200-400 mg P.O. zilele 1-28
ThalDex
Thalidomid 200 mg P.O. zilele 1-28
Dexametazonă 40 mg/zi P.O. zilele 1-4,9-12,17-20
MPT
2
Melfalan 4 mg/m P.O. zilele 1-7
2
Thalidomid 100 mg/zi P.O. zilele 1-28
MDT
2
Melfalan 8 mg/m P.O. zilele 1-4
Thalidomid 300 mg/zi P.O. zilele 1-4
CTD
Ciclofosfamid 50 mg/zi P.O. zilele 1-21
Thalidomid 200-800 mg/zi P.O. zilele 1-21
Dexametazonă 40 mg P.O. zilele 1-4
Lenalidomid monoterapie
Lenalidomid 25-30 mg/zi P.O. zilele 1-21
R-MP
Lenalidomid 5-10 mg/zi P.O. zilele 1-21
Melfalan 0.18-0.25 mg/kg/zi P.O. zilele 1-4
Prednison 2 mg/kg/zi P.O. zilele 1-4
Inhibitorii proteasomici
Bortezomib (PS-341, Velcade®) este primul inhibitor de proteasom care a primit
aprobarea FDA pentru utilizarea în terapia MM, având un efect citotoxic direct şi unul
indirect, prin intermediul micromediului medular.
Una din consecinţele majore ale inhibiţiei proteasomului prin administrarea de
bortezomib este acumularea de IκB (inhibitor al factorului de transcripţie al NF-κB),
care determină:
• scăderea expresiei unor molecule de adeziune, factori de creştere, factori angiogenici
şi deci a supravieţuirii tumorale
• scăderea nivelurilor proteinelor care previn apoptoza (Bcl-2), declanşând eliberarea
de citocrom C, activarea caspazei 9 şi apoptoza celulelor mielomatoase.
682
TABEL 12-62. Tratamentul cu bortezomib în MM
Bortezomib monoterapie
2
Bortezomib 1.3 mg/m /zi I.V. (bolus) zilele 1,4,8,11 (ciclurile 1-8)
Se repetă la fiecare 3 săptămâni. şi
2
1.3 mg/m /zi I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22 (ciclurile 9-11)
PAD
2
Bortezomib 1.3 mg/m /zi I.V. (bolus) zilele 1,4,8,11
2
Doxorubicin 9 mg/m /zi I.V. (bolus) zilele 1-4
Dexametazona 40 mg/zi P.O. zilele 1-4,8-11,15-18 (ciclul 1) şi
zilele 1-4 (ciclurile 2-4)
Efectele adverse ale bortezomib sunt: manifestări gastro-intestinale, astenie, citopenii,

neuropatie periferică (30% dintre pacienţi, uneori severă). În caz de toxicitate şi în
funcţie de importanţa ei, dozele pot fi diminuate la 1 sau chiar 0.7 mg/m2 [48,49].
Transplantul de celule stem hematopoietice
Eşecul terapiei convenţionale de a vindeca MM a determinat cercetătorii să testeze
eficacitatea administrării unor doze mai mari de citostatice (melfalan), posibilă prin
dezvoltarea tehnicilor de recoltare a celulelor stem din măduva/sângele periferic al
pacientului (autogrefă) sau de la donor înrudit (alogrefă), şi infuzia lor pentru a promova
refacerea hematopoiezei. Transplantul de celule suşe hematopoietice (TCSH) reprezintă
o alternativă terapeutică a pacienţilor cu MM (mai ales în cazurile care au reevoluat şi
cele rezistente la tratamentele convenţionale), fiind singura terapie cu potenţial curativ.
Autogrefa
• Această metodă utilizează celule suşe medulare / periferice recoltate de la pacient
într-un moment de remisiune. Este mai accesibilă, limita de vârstă fiind mai puţin
strictă (>65 ani), şi nu există problema existenţei unui donor compatibil.
• Terapia standard de condiţionare constă în administrarea de melfalan 200 mg/m2
(140 mg/m2 la pacienţi >70 ani); nu se mai asociază RT corporală totală (total body
iradiation, TBI), care suplimentează toxicitatea fără a aduce beneficii de
supravieţuire. Mortalitatea este redusă (1-5%, datorită absenţei reacţiei grefă-contra-
gazdă), circa 50% dintre pacienţi putând fi trataţi în regim ambulator.
• Riscul contaminării grefonului cu celule mielomatoase scade numărul de remisiuni şi
creşte numărul de recăderi. Totuşi, tehnicile de purjare ale grefonului nu sunt
recomandate, deoarece cresc costurile fără un beneficiu evident.
• Autogrefa simplă după regimul de condiţionare standard antrenează RC la 20–40%
dintre pacienţi, cu o supravieţuire până la progresie de 1.5–2 ani şi o supravieţuire
globală de 4-5 ani. Răspunsul este superior la cei trataţi cât mai precoce după
diagnostic, puţin pretrataţi şi cu un status de performanţă mai bun (ECOG 0-1).
Factorii prognostici care influenţează negativ evoluţia post-grefă sunt similari cu cei
de la diagnostic. Depistarea t(4:14) sau del(17p13) (deleţia p53) prin examen
citogenetic convenţional poate conferi un prognostic extrem de rezervat [5].
683
HEMOPATII MALIGNE
• Utilizarea de celule stem periferice asigură prinderea mai rapidă a grefonului, dar
recoltarea se face mai dificil ca în alte boli, necesitând mai multe citafereze după
mobilizare (doze mari de ciclofosfamid ± GM-CSF).
• Autotransplantul poate fi utilizat ca terapie de primă intenţie sau cu ocazia primei
recăderi după răspunsul obţinut la CHT în doze standard. Nu există diferenţe în ceea
ce priveşte supravieţuirea, dar amânarea transplantului implică necesitatea de mai
multe cure chimioterapice, cu toxicitate suplimentară [50-53].
• O strategie alternativă este dubla grefă, cu câteva variante:
− al doilea autotransplant realizat imediat după recuperarea organismului după prima
autogrefă – RC 41%, supravieţuire globală mediană 79 luni
− colectarea iniţială a unui număr de celule stem suficient pentru două autogrefe, cea de a
doua fiind rezervată pentru recădere
− autogrefă urmată de o allogrefă – în studiu
Alogrefa
• Utilizează un grefon (măduvă osoasă/celule suşe periferice obţinute prin citafereză)
de la un donor compatibil HLA (în principal din fratrie). Dată fiind vârsta maximă
admisă şi şansa de a avea un donor, numărul celor astfel tratabili este redus (5-10%).
• Terapia de condiţionare utilizează doze mari de ciclofosfamid sau melfalan (140-200
mg/m2) şi TBI. Alogrefa antrenează morbiditate şi mortalitate crescute, datorită
recţiei grefă-contra-gazdă (15-30%, în funcţie de centrul de transplant).
• Dintre cei trataţi, 30-75% vor intra în remisiune completă, cu o supravieţuire la 5 ani
de peste 40%, dar cu o rată anuală a recăderilor de 7% [54,55].
• În încercarea de a reduce mortalitatea legată de grefă, menţinând efectul pozitiv, au
fost utilizate regimuri de condiţionare reduse, non-mieloablative – „mini”-alogrefe –
care au antrenat reducerea mortalităţii la 15-20%. În paralel, susţinerea efectului
grefă-contra-mielom poate fi realizată prin perfuzia de limfocite de la donor. Aceste
metode rămân, încă, a fi evaluate în cadrul unor studii clinice.
Tratamente noi
Trioxidul de arsen
• Induce apoptoza în diverse linii celulare mieloide şi limfoide prin intermediul căii
dependente de caspaza 3, inhibarea Bcl-2, pierderea potenţialului mitocondrial
transmembranar, stimularea CD54 şi CD38 (implicate în interacţiunile celulare).
• Datele preliminarii (studii de fază II) recomandă administrarea în doză de încărcare
pe o durată de 5 zile, apoi în ritm bisăptămânal. Efectele secundare observate au fost
infecţii, tromboze profunde, astenie. Se asociază acid ascorbic, pentru a scădea
nivelul intracelular al glutation-S-transferazei (enzimă de detoxifiere implicată în
rezistenţa la tratament).
Nucleotidele antisens Bcl-2
• Bcl-2 este o proteină ubiquitară, asociată cu membrana externă mitocondrială şi
nucleară, care reprezintă un factor de supravieţuire pentru multe tipuri celulare;
supraexpresia sa conduce la chimiorezistenţă.
• In vitro, oligodeoxinucleotidele antisens Bcl-2 (oblimersen) antrenează apoptoza în
multe tipuri de celule maligne, iar utilizarea lor la pacienţii cu MM în reevoluţie este
încă în studiu (au fost obţinute răspunsuri parţiale).
684
Inhibitorii de farnesiltransferază
• Induc apoptoza celulelor mielomatoase şi previn creşterea lor ca răspuns la IL-6.
• Rezultatele studiilor clinice nu sunt încurajatoare.
Inhibitorii de histon-deacetilază (HDAC)
• Induc apoptoza celulelor mielomatoase in vitro.
Inhibitorii de proteine de şoc termic (HSP)
• Reduc supravieţuirea şi creşterea celulară.
Inhibitorii receptorilor pentru factorul de creştere insulin-like (IGF-R)
• Blocheaza acţiunea IGF (stimularea creşterii celulelor mielomatoase şi protejarea
acestora de apoptoză).
Utilizând criteriile recomandate de IMWG, pacienţii cu MM sunt grupaţi după cum
urmează:
• Pacienţii asimptomatici şi fără afectare organică (MGUS, MM asimptomatic) nu
trebuie trataţi până în momentul în care boala progresează (apariţia de noi leziuni
osoase la examenele imagistice, a hipercalcemiei sau anemiei, creşterea nivelului
seric al proteinei monoclonale). Pentru a confirma necesitatea iniţierii terapiei, poate
fi necesară o perioadă suplimentară de 6-8 săptămâni pentru supravegherea peak-ului
monoclonal.
• Pacienţii cu boală simptomatică trebuie să urmeze CHT în doze mari susţinută de
grefă de celule stem hematopoietice, mai degrabă decât CHT în doze standard.
Terapia intensivă asigură o rată superioară a răspunsurilor complete şi prelungirea
supravieţuirii globale şi a celei fără boală. Totuşi, ţinând cont de anumite criterii la
diagnostic (vârsta, statusul de performanţă, bolile asociate, factorii de prognostic),
unii pacienţi vor avea ca indicaţie terapeutică de primă linie grefa de celule stem
hematopoietice, iar ceilalţi vor primi numai CHT standard. Tipul de tratament iniţial
la pacienţii simptomatici depinde de eligibilitatea pentru grefă.
Pacienţii candidaţi la autogrefă
Majoritatea pacienţilor nou diagnosticaţi cu vârste <65 ani (uneori peste) sunt candidaţi
pentru autogrefă de celule stem hematopoietice (CSH).
La aceşti pacienţi, terapia iniţială are drept scop citoreducţia cât mai rapidă, dar în
acelaşi timp trebuie să evite agenţii cu efect mielosupresor cumulativ, pentru a permite
colectarea de CSH în număr corespunzător pentru un grefon.
• Cele mai folosite terapii în perioada pregrefă sunt dexametazona în monoterapie sau
regimurile de tip VAD. Se pot asocia, eventual, ciclofosfamid şi metotrexat în cure
de tip C-VAD, VAMP şi C-VAMP.
• Asocierea thalidomid-dexametazonă (ThalDex) evită dezavantajele cateterismului
venos central (tromboze venoase profunde). A fost testată şi asocierea thalidomid-
VAD, care a crescut rata RC fără alterarea recoltării de CSH sau a grefei în sine.
Aceste protocoale pot fi alternate, în funcţie de răspunsul terapeutic.
• O altă asociere creată cu scopul de a înlocui administrarea I.V. (VAD) este
idarubicin-dexametazonă (Z-Dex) P.O., cu un procent de răspunsuri aparent similar.
685
HEMOPATII MALIGNE
Ciclurile terapeutice sunt administrate până la obţinerea răspunsului maxim (scăderea şi
stabilizarea componentei monoclonale şi a infiltratului plasmocitar medular), după care
se va proceda la recoltarea de CSH de la nivel medular sau al circulaţiei periferice
(citafereză), de preferinţă în cantitate suficientă pentru două grefe. Recoltarea se va face
după o pregătire cu ciclofosfamid high-dose ± etoposid şi G-CSF/GM-CSF.
Se va continua CHT până la momentul realizării grefei. Durata tratamentelor pregrefă
este de 4-6 luni, ceea ce antrenează un maximum de răspuns cu toxicitate minimă.
Condiţionarea grefei se va realiza cu melfalan 200 mg/m2 I.V. (140 mg/m2 la pacienţii
cu insuficienţă renală sau >70 ani).
În funcţie de prognosticul individual, răspunsul terapeutic, experienţa centrului,
protocolul agreat la nivel instituţional, se va recurge la transplant simplu sau dublu –
dublă autogrefă sau autogrefă/alogrefă, cu secvenţialitatea corespunzătoare. Aceleaşi
principii vor ghida atitudinea post-transplant – supraveghere / tratament de întreţinere.
Pacienţii ineligibili pentru autogrefă
Scopul terapiei la aceşti pacienţi este de a obţine un răspuns terapeutic maxim cu o
toxicitate terapeutică minimă, fiind preferabile protocoalele cu administrare orală.
• Melfalan-prednison/prednisolon (MP) şi ciclofosfamid-prednison/prednisolon (CP)
au reprezentat pentru mulţi ani terapia standard, de primă linie, la aceşti pacienţi.
• Asocierea MP cu thalidomid (MPT) pare a reprezenta actual tratamentul de elecţie
(răspunsuri mai frecvente şi mai rapide, cu ameliorarea evidentă a supravieţurii).
Protocolul MPT, sau oricare altă combinaţie incluzând un agent imunomodulator şi
un steroid / o antraciclină, sau chiar ambele, trebuie să asocieze şi terapia profilactică
a complicaţiilor tromboembolice. La pacienţii cu un status de performanţă alterat,
care asociază alte patologii şi au contraindicaţii pentru anticoagulante, regimurile de
tip MP/CP rămân standardul de tratament.
Studiile citogenetice au evidenţiat posibilitatea de a grupa pacienţii după anomalia
cromosomială prezentă, ce antrenează un prognostic individual şi o strategie aparte:
• Pacienţii cu risc scăzut – examen citogenetic normal sau t(11;14) – MPT, sau MP/CP;
• Pacienţii cu leziuni ale crs 13, incluzând del(13) sau del(13q14) – VMP (bortezomib,
melfalan, prednison) sau MPT/MP/CP;
• Pacienţii cu risc înalt – t(4;14) sau supraexpresia FGFR-3 – ar putea beneficia de
regimul MP asociat cu un inhibitor al acestui receptor de tirozinkinază; ar putea fi
utile şi protocoalele MPT sau VMP;
• Nu sunt disponibile date prind cazurile cu t(14;16) sau del(17p13.1), astfel încât
poate fi indicată asocierea MPT.
Utilizarea unui tratament de întreţinere după obţinerea unui răspuns rămâne încă în
discuţie, pentru aceşti pacienţi existând prea puţine studii care să demonstreze avantajul
unui astfel de tratament de întreţinere în termenii supravieţuirii.
Tratamentul de întreţinere
Tratamentul trebuie continuat până la obţinerea fazei de platou (confirmată prin
menţinerea constantă a unui nivel scăzut al proteinei monoclonale şi al IPP, fără semne
de progresie pe o durată de 4 luni). Obţinerea şi durata acestei faze vor influenţa pozitiv
durata de supravieţuire. În toată această perioadă vor fi supravegheate lunar componenta
monoclonală, timidinkinaza serică, sIL-6R, şi periodic mielograma şi IPP.
686
După obţinerea fazei de platou, atitudinea ulterioară este nuanţată în funcţie de centru:
• oprirea terapiei, supraveghere şi reluarea terapiei în caz de recădere;
• terapii de întreţinere:
− Interferon (IFN) 3-5 MUI x 3/săptămână ameliorează durata de supravieţuire fără
recădere (27% vs. 19% la 3 ani, p<0.001) şi supravieţuirea globală; efectele toxice pot fi
importante, contrabalansând potenţialele beneficii.
− Prednison 50 mg x 3/săptămână poate prelungi durata răspunsului şi a supravieţuirii, cu o
toxicitate acceptabilă.
− Administrarea de thalidomid (monoterapie sau în asociere cu corticoizi/pamidronat) a fost
studiată recent (mai ales după autogrefa simplă sau în tandem); toxicitatea reprezentată de
neuropatia periferică rămâne o problemă.
− Sunt în studiu protocoale de întreţinere cu lenalidomid sau bortezomib.
Tratamentul recăderilor
Noile terapii (mai ales CHT high-dose urmată de grefă de celule stem hematopoietice,
simplă sau în tandem) antrenează un procent sporit de răspunsuri terapeutice parţiale şi
chiar complete. În ciuda acestor rezultate, şi a încercării de a prelungi durata
răspunsurilor prin terapie de susţinere, boala recade în majoritatea cazurilor, la un
interval variabil (câteva luni-3 ani), ceea ce impune reluarea terapiei. Scopul
tratamentului la pacienţii cu boală reevolutivă sau progresivă este obţinerea controlului
bolii, ameliorarea simptomelor şi a calităţii vieţii. Atitudinea terapeutică depinde de
tratamentul de primă linie, de durata răspunsului şi de caracteristicile bolii la recădere.
MP sau CP în prima linie de tratament:
• durata răspunsului ≥6-12 luni – terapia iniţială (50% dintre pacienţi răspund din nou);
• durata răspunsului <6 luni, sau a doua recădere după acelaşi tip de tratament –VAD,
thalidomid/lenalidomid; dexametazona high-dose ± ciclofosfamid high-dose sau
bortezomib pot fi utilizate în linia a doua;
• VAD şi CHT high-dose + autogrefă de celule stem:
• durata răspunsului ≥12-18 luni – reinducţie (protocol VAD) urmată de a doua grefă;
• durata răspunsului <12 luni – a doua grefă sau thalidomid 400 mg/zi, 8-10 săptămâni;
în linia II se poate asocia dexametazonă high-dose ± ciclofosfamid high-dose, sau se
poate utiliza bortezomib.
În toate aceste cazuri, în caz de răspuns insuficient se poate recurge la tratament cu
bortezomib, sau CHT de tip DCEP, DT-PACE, EDAP.
În caz de răspuns favorabil, dar cu o nouă recădere se poate utiliza bortezomib,
ciclofosfamid, dexametazonă în monoterapie, sau se poate recurge la doi agenţi în
cadrul unor studii terapeutice.
Tratamentul formelor rezistente
Aproximativ 30-35% din pacienţi nu vor răspunde la tratamentul iniţial (cazuri
rezistente), impunând o abordare mai intensivă.
Tratamentul de elecţie al acestor cazuri este protocolul VAD, prin care se pot obţine
remisiuni în aproximativ 40% din cazuri. O altă opţiune este utilizarea de corticoizi
high-dose în monoterapie (dexametazonă 40 mg/zi, metilprednisolon [Solumedrol®]
I.V. 2 g x 3/săptămână, timp de 4 săptămâni, cu scăderea ulterioară a dozelor).
687
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-63. Protocoale terapeutice în formele rezistente de MM
VAD
2
Vincristin 0.4 mg/m /zi I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4
2
Doxorubicin 9 mg/m /zi I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4
DVD
2
Vincristin 0,4 mg/m /zi I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4
2
Doxorubicin liposomal 9 mg/m /zi I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4
VAMP
2
2
Metilprednisolon 1000 mg/zi I.V. zilele 1-4
C-VAD
2
2
2
MOD
2
Mitoxantron 4 mg/m /zi I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4
2
EDAP
2
Etoposid 200 mg/m /zi I.V. zilele 1-4
2
Citarabină 1000 mg/m I.V. ziua 5
2
Cisplatin 20 mg/m /zi I.V. zilele 1-4
DCEP
2
Ciclofosfamid 400 mg/m I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4
2
2
DTPACE
2
2
Ciclofosfamid 400 mg/m I.V. (perfuzie continuă) zilele 1-4
2
2
2
Thalidomid 400 mg/m P.O. (seara la culcare) zilele 1-42
688
HD-MP
2
Metilprednisolon 1000 mg/zi I.V. zilele 1-4
CyE
2
Etoposid 180 mg/zi I.V. zilele 1-5
În cazurile rezistente la terapiile de mai sus, se pot administra:

• melfalan 100 mg/m2 în doză unică (mortalitate 15%);
• ciclofosfamid 3000 mg/m2 + etoposid 900 mg/m2 + GM-CSF (remisiune 8 luni).
Tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală
Scopul terapiei la aceşti pacienţi este de a obţine reducerea rapidă a nivelului proteinei
monoclonale şi a lanţurilor uşoare prin utilizarea unor protocoale care să influenţeze cât
mai puţin funcţia renală şi care să fie afectate cât mai puţin de o insuficienţă renală (IR)
preexistentă.
• Se recomandă de primă intenţie CHT de tip VAD, sau monoterapia cu dexametazonă
high-dose (40 mg/zi, timp de 5 zile), care nu necesită ajustarea dozelor în insuficienţa
renală.
• Melfalan este hidrolizat şi eliminat pe cale renală, totuşi poate fi indicat la pacienţii
cu IR care au contraindicaţii pentru schemele precedente; dacă clearance-ul de
creatinină este <30 ml/min, dozele vor fi reduse cu 25% de la prima administrare, cu
supravegherea toxicităţii medulare.
• Thalidomid poate fi utilizată în dozele standard, fără adaptare la funcţia renală.
• Bortezomib este indicat la pacienţii cu functie renală alterată.
• Indicaţia de autogrefă rămâne valabilă în prezenţa IR la debut.
Recomandări European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007:

„Stadiul I
Tratamentul imediat nu este recomandat la pacienţii cu MM asimptomatic.
Stadiile II-III ( avansate)
Pacienţii vârstnici (≥65 ani)
Asociaţia orală de melfalan (9 mg/m2/zi x 4 zile) cu prednison (30 mg/m2/zi x 4 zile)
este tratamentul standard la pacienţii ineligibili pentru chimioterapia high-dose cu
suport de celule stem (I,A). Ciclurile se repetă la fiecare 4-6 săptămâni, până la
obţinerea unui răspuns. Polichimioterapia nu s-a dovedit superioară, ci chiar
detrimentală la pacienţii vârstnici (I,A).
Noi agenţi (bortezomib, lenalidomid) sunt în curs de testare în asociaţie cu melfalan-
prednison la pacienţii vârstnici.
La pacienţii care obţin răspuns stabil (RS) după chimioterapia iniţială (faza de platou),
se va opri tratamentul, cu rezultate bune.
Administrarea de interferon-α (3 MU/m2 x 3/săptămână S.C.) ameliorează semnificativ
supravieţuirea indusă de chimioterapia convenţională (I,C).
689
HEMOPATII MALIGNE
Pacienţii tineri (<65 ani)
La pacienţii cu stare generală bună, chimioterapia high-dose cu transplant de celule
stem reprezintă tratamentul standard (II,B). Se preferă administrarea de melfalan 200
mg/m2 ca regim de pregătire înaintea transplantului autolog (II,B).
Ca sursă pentru transplant se utilizează mai degrabă celulele stem din sângele periferic
decât cele din măduva osoasă.
Transplantul dublu autolog pare superior la pacienţii care nu au obţinut o foarte bună
remisiune după primul transplant.
Tentative de creştere a procentului de remisiuni complete pretransplant sunt în studiu.
Terapia de inducţie se bazează pe dexametazonă, în locul utilizării agenţilor alkilanţi
care pot leza celulele stem. Regimul de inducţie clasic VAD a fost înlocuit cu asocieri
de dexametazonă cu thalidomid sau alţi noi agenţi (bortezomib şi lenalidomid).
Nu există dovezi concludente că terapia de menţinere posttransplant cu interferon-α ar
aduce avantaje, dar thalidomid pare să amelioreze supravieţuirea fără eveniment şi
supravieţuirea generală.
Administrarea P.O./I.V. de bisfosfonaţi pe termen lung reduce incidenţa evenimentelor
scheletice; se va utiliza în stadiul III sau în recidivele după CHT convenţională (I,A).
Tratamentul recidivelor
Regimuri similare cu cele utilizate în linia I de tratament pot induce o a doua remisiune.
Regimul VAD reprezintă opţiunea standard la pacienţii în eşec după terapia iniţială cu
alkilanţi, sau cu recidivă rapidă după terapie (IV,B).
Thalidomid singur sau în asocieri cu dexametazonă high-dose sau bortezomib poate fi
foarte eficace la pacienţii cu MM recidivat sau rezistent la terapie (IV,B).
Noul imunomodulator lenalidomid pare să fie mai bine tolerat decât thalidomid” [63].
Tratamentul complicaţiilor
Hipercalcemia
Survine la circa 30% dintre pacienţii cu MM. Tratamentul de urgenţă este necesar
datorită riscului de apariţie a insuficienţei renale şi tulburărilor electrolitice [61]:
• corectarea deshidratării prin perfuzii cu ser glucozat izoton sau ser fiziologic (de
preferat) pentru a permite o diureză cotidiană de minim 2.000 ml:
− în hipercalcemia uşoară (12 mg/dl) sau medie (12-15 mg/dl), ritmul de perfuzie va fi de
120-150 ml/h; în formele severe (>15 mg/dl), se administrează 5-6 l/24h şi ulterior 3 l/24h.
• dacă diureza rămâne scăzută sub rehidratare se vor utiliza diuretice (furosemid 40-80
mg la 2 ore), în funcţie de diureză şi sub controlul ionogramei;
• administrarea de corticoizi (prednison 60-90 mg/zi P.O. sau doza corespunătoare de
preparat injectabil); răspunsul este rapid, prin scăderea absorbţiei intestinale a
calciului, inhibarea activităţii osteoclastelor, controlul asupra celulelor tumorale;
• instituirea rapidă a CHT la cei încă netrataţi sau aflaţi la distanţă de ultima cură;
• administrarea de bisfosfonaţi (posibil şi P.O., în scop preventiv):
− etidronat 7.5 mg/kg/zi I.V. (perfuzie 4h), timp de 3-7 zile
− clodronat 300-600 mg/zi I.V. sau 800-3.200 mg/zi P.O., timp de 3-6 zile
− pamidronat 30-90 mg/lună I.V. (perfuzie 3h), 9-12 administrări – activ în hipercalcemia
malignă, prezintă activitate antiplasmocitară
− zoledronat 15 mg I.V. – de 100-1000 de ori mai potent decât pamidronat
690
• mitramicin 25 µg/kg se utilizează în caz de eşec al precedentelor; inhibă sinteza ARN

în osteoclaste, dar acţiunea este întârziată (debut la 24-48h de la administrare);
• calcitonina 4 U/kg la fiecare 12 ore scade absorbţia intestinală şi creşte eliminarea
renală a calciului; se administrează în asociere cu corticoizii.
Recomandări American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2007:

„La pacienţii cu MM cu leziuni osoase dovedite prin studii radiologice (distrucţii litice,
compresiuni osoase, fracturi după osteopenie) se recomandă pamidronat 90 mg I.V. în 2
ore SAU acid zoledronic 4 mg I.V. în 15 minute, la fiecare 3 -4 săptămâni. Clodronat
poate fi de asemenea utilizat (nu este aprobat în S.U.A.).
Este necesară evaluarea funcţiei renale când se administrează atât acidul zoledronic cât
şi pamidronat. Acidul zoledronic nu se recomandă la pacienţii cu insuficienţă renală.
Se recomandă ca tratamentul cu bisfosfonaţi să continue o perioadă de 2 ani. Ulterior, se
recomandă întreruperea terapiei la pacienţii responsivi sau cu boală stabilă, dar
prelungirea administrării acestora rămâne la latitudinea medicului curant” [64].
Durerea
Este simptomul dominant al tabloului clinic la aceşti pacienţi (peste 80% din cazuri) şi
se datorează adesea afectării osoase; poate fi localizată sau generalizată, şi afectează
major calitatea vieţii pacienţilor;
Controlul durerii este un proces strict individualizat. Scopul terapiei antialgice este de a
asigura o supresie continuă a durerii, cu o toxicitate implicită a medicamentelor utilizate
cât mai redusă [61].
Se pot face următoarele recomandări:
• mobilizarea pe cât posibil a pacienţilor;
• utilizarea unui analgezic corespunzător intensităţii durerii, administrat regulat
(schemă orară) şi nu „on demand”; se vor prefera analgezicele orale şi se va acorda
atenţie efectelor secundare:
− debut – antalgice uzuale (paracetamol, AINS – contraindicate în trombocitopenii);
− eşec – antalgice mai potente (codeină 2-4 cp/zi, Mialgin, morfină P.O./I.V.).
• asocierea de droguri non-analgezice:
− corticoizi şi bisfosfonaţi – dureri provocate de leziuni osteolitice;
− antidepresive triciclice (amitriptilină 50-150 mg), carbamazepin, gabapentin – dureri de
etiologie neuropată.
• chimioterapia – reducerea durerilor prin controlul bolii;
• radioterapia locală – efect rapid asupra durerii rezistente la antalgice:
− DT reduse (8-20 Gy), fracţionate sau în doză unică – aceeaşi eficacitate.
Hiperuricemia
• hidratare (minim 2.000 ml/zi în cursul tratamentului);
• alcalinizarea urinilor (ser bicarbonatat 200-400 ml/zi);
• allopurinol 200-400 mg [61].
Hipervâscozitatea
• plasmafereze repetate (schimbarea a 2-4 litri de plasmă la 2 săptămâni)
• chimioterapie (efect de lungă durată) [61].
691
HEMOPATII MALIGNE
Insuficienţa renală
Afectarea funcţiei renale la pacienţii cu MM (peste 30% din cazuri la diagnostic) poate
fi determinată de multipli factori:
− prezenţa componentei monoclonale (în special IgA) şi a lanţurilor uşoare;
− hipercalcemie, hiperuricemie;
− deshidratare;
− medicamente nefrotoxice – AINS, antibiotice (aminoglicozide, vancomicin, amfotericin),
inhibitori ai enzimei de conversie, diuretice, bisfosfonaţi, cisplatin, substanţe de contrast;
− boli asociate – HTA, diabet, nefropatii preexistente.
Afectarea renală este mai uşor de prevenit decât de tratat, ceea ce impune:
• tratarea rapidă a oricărei infecţii urinare;
• plasmafereza în caz de necesitate;
• hidratarea corectă (≥3.000 ml/zi) sub tratament şi în afara lui, cu diureză alcalină;
• tratamentul prompt al hipercalcemiei;
• demararea terapiei specifice, cât mai rapid pentru reducerea proteinei monoclonale;
• evitarea drogurilor nefrotoxice.
Odată instalată, insuficienţa renală poate răspunde la hidratare (pentru a asigura o
diureză corectă) asociată cu chimioterapia. În cazurile severe, se impun manevre de
rehidratare, corecţie a bilanţului electrolitic, plasmafereză, hemodializă. La cei cu
leziuni tubulare ireversibile, şedinţe periodice de hemodializă pot ameliora evoluţia.
Pacienţii cu creşteri ale creatinemiei >4 mg/dl, sau durabile, au şanse mai mici de
redresare. Insuficienţa renală non-oligurică are un potenţial mai mare de recuperare.
Puncţia-biopsie renală se recomandă (nu obligatoriu!) pentru a orienta prognosticul şi
atitudinea terapeutică:
• necroza tubulară acută – se ameliorează în timp;
• depunerea de amiloid şi lanţuri uşoare – nu răspunde decât la tratamentul MM;
• nefropatia cilindrică – se poate ameliora prin scăderea rapidă a lanţurilor uşoare.
La pacienţii cu afectare renală majoră se preferă CHT tip VAD sau dexametazona în
monoterapie (nu sunt influenţate de clearance-ul renal şi au eficacitate rapidă) [61].
Infecţiile
Infecţiile reprezintă o complicaţie majoră la pacienţii cu MM. Factorii de risc (boala
activă, defecte ale celulelor B cu hipogammaglobulinemie, alterarea funcţiei celulelor T,
neutropenia, patologii asociate [diabet], utilizarea corticoizilor, prezenţa de catetere
venoase centrale, grefa) favorizează infecţii severe cu germeni agresivi (cel mai frecvent
pneumococ, H. influenzae şi Herpes zoster) [61].
Orice episod febril la un pacient cu mielom trebuie considerat în context infecţios.
• Infecţiile sunt mai frecvente în perioadele de activitate ale bolii, în primele 3 luni de
tratament şi în caz de recădere, când antibioprofilaxia poate fi utilă (Biseptol în
primele 2 luni de la iniţierea CHT cu alkilanţi; în cazul pacienţilor grefaţi trebuie
utilizate de rutină antibioterapia cu spectru larg şi G-CSF). Se recomandă vaccinarea
împotriva H. influenzae şi S. pneumoniae dar eficacitatea nu poate fi garantată.
• Se poate corecta imunitatea umorală prin administrări săptămânale de imuno-
globuline 0.4 g/kg I.V. – indicate, mai ales, la pacienţii cu infecţii repetate.
• Apariţia infecţiilor impune tratamentul prompt cu asocieri de antibiotice sau terapia
corespunzătoare germenului cauzal; vor fi evitate aminoglicozidele.
692
Complicaţiile osoase
Prevenirea leziunilor (demineralizarea) şi complicaţiilor osoase impune [61]:
• mobilizare frecventă (imobilizarea prelungită a pacientului antrenează demineralizare
şi hipercalcemie);
• evitarea traumatismelor de orice natură care pot determina fracturi pe os patologic;
• utilizarea mijloacelor ortopedice de contenţie (ex. corset, aparat gipsat) pentru leziuni
osteolitice mari;
• adresarea rapidă în servicii de neurochirurgie, ortopedie sau radioterapie pentru
instabilitatea vertebrală cu risc de colaps, durere şi posibilă compresiune nervoasă:
− laminectomie de decompresiune;
− vertebroplastie – injectarea percutană de polimetaacrilat sau un material biologic
echivalent, în corpul vertebral afectat antrenează calmarea durerii şi fixarea vertebrei (fără
a reface însă înălţimea acesteia; pot fi tratate mai multe vertebre odată;
− cifoplastie – inserţia unui mic balon gonflabil în corpul vertebrei afectate (pentru
refacerea volumului), apoi extragerea şi injectarea de ciment în cavitatea creată;
− radioterapie locală (DT 8 Gy).
• stabilizarea ortopedică a fracturilor oaselor lungi urmată de o iradiere în doză unică
(8 Gy) pe zona afectată;
• administrarea de bisfosfonaţi (clodronat, pamidronat, ibandronat, zoledronat);
• utilizarea cronică de fluoraţi (Ossin®) în asociere cu carbonat de calciu poate pozitiva
balanţa calcică, cu remineralizare şi diminuarea durerilor osoase.
Compresiunea medulară
Diagnosticul va fi stabilit de CT/IRM, sau mielografie. Se instalează treptat sau brutal:
• ca urmare a dezvoltării intrarahidiene a unui plasmocitom vertebral;
• prin fractură sau tasare vertebrală cu deplasare anterioară.
În primul caz se impune intervenţia de urgenţă cu laminectomie de necesitate şi
corticoizi în doze mari (dexametazonă 8 mg x 4/zi). Se va asocia şi radioterapia locală,
(DT 30 Gy), cu rezultate bune.
În a doua situaţie se impune o laminectomie de necesitate şi reconstrucţia osoasă a
peretelui posterior al vertebrei [61].
Anemia
Anemia (aproximativ 65% dintre pacienţii cu MM, valoare mediană a Hb 10.5 g/dl) este
favorizată de terapia bolii dar şi de alte cauze asociate (deficitul de fier, acid folic,
vitamina B12, hipotiroidism) [61].
Anemia la pacienţii cu MM reprezintă o indicaţie de elecţie pentru tratamentul cu
eritropoietine (EPO), însă utilizarea acestora impune câteva reguli:
• eliminarea unor cauze reversibile ale anemiei – deficitul de fier sau vitamine;
• iniţiere la pacienţi sub chimioterapie, cu anemie manifestă (Hb <10 g/dl) sau cu
insuficienţă renală cronică;
• dozarea EPO serice înainte de tratament;
• supravegherea sideremiei şi feritinei serice; eventual terapie marţială.
Factorii care influenţează negativ răspunsul la EPO sunt:
• EPO serică >200 UI/ml;
• necesar transfuzional crescut;
• trombocite scăzute.
693
HEMOPATII MALIGNE
Doza optimă este 30.000-40.000 U/săptămână doză unică sau 3 x 10.000 UI la 2 zile, cu
verificarea răspunsului la fiecare 4 săptămâni:
• răspuns insuficient (creşterea Hb <1 g/dl) – se creşte doza la 60.000 UI/săptămână;
• răspuns insuficient persistent (absenţa creşterii Hb cu 2 g la 8 săptămâni) – oprirea
administrării EPO;
• răspuns eficient (creşterea Hb >13 g/dl) – oprirea administrării EPO.
În caz de anemie severă, prost tolerată, se pot asocia transfuzii cu masă eritrocitară,
până la dispariţia simptomelor.

Pacienţii trataţi cu chimioterapie în doze standard, fără transplant
Nivelul componentei monoclonale din sânge şi/sau urină reprezintă un indicator al
masei tumorale, măsurarea periodică a acestui nivel fiind metoda cea mai accesibilă de
apreciere a răspunsului terapeutic la pacienţii cu MM. Sub tratament, componenta
monoclonală scade până la un nivel la care rămâne stabilă – faza de platou – care
semnifică starea de repaus a bolii, corelată cu valori scăzute ale IPP şi timidinkinazei
serice (TKS), şi acalmie simptomatică.
Studiile au demonstrat că nivelul şi viteza scăderii componentei monoclonale au mai
puţină semnificaţie prognostică, mult mai importantă fiind atingerea fazei de platou şi
menţinerea ei cel puţin 4-6 luni.
Scăderea dramatică şi rapidă a Ig monoclonale ar putea semnifica o chimiosensibilitate
mare a celulelor mielomatoase, ceea ce implică însă şi o activitate tumorală crescută, cu
recuperare rapidă şi supravieţuire scurtă.
La 3-4 luni de tratament se impune un bilanţ complet al bolii, inclusiv medular, pentru a
stabili atitudinea terapeutică ulterioară.
Remisiunea completă:
• dispariţia completă a componentei monoclonale (imunofixarea serului);
• aspect normal al măduvei osoase.
Remisiunea parţială:
• scăderea cu >50% a componentei monoclonale.
Boala progresivă (rezistentă):
• absenţa scăderii proteinei monoclonale serice şi persistenţa proteinuriei Bence-Jones
după 3-4 luni de tratament.;
• impune trecerea la o terapie de a doua linie.
Pacienţii transplantaţi
Evaluarea răspunsului terapeutic reprezintă un element esenţial în terapia mielomului,
mai ales la pacienţii trataţi cu chimioterapie în doze mari asociată cu transplantul de
celule stem hematopoietice. Se realizează după transplant, în raport cu situaţia existentă
înainte de terapia de condiţionare.
Au fost realizate două seturi de clasificări ale răspunsului terapeutic, unul de către
Grupul European de Transplant Medular (European Bone Marrow Transplant Group,
EBMTG) şi unul de catre IMWG. Deoarece al doilea sistem nu a fost încă validat,
primul are o utilizare largă [36]:
694
Remisiunea completă (RC)
• dispariţia din ser şi urină a proteinei monoclonale (imunofixare), pentru ≥6 săptămâni;
• MM nesecretant – prezenţa a <5% plasmocite în măduva osoasă (examen citologic
sau histologic);
• absenţa creşterii numărului de leziuni osteolitice; apariţia unei fracturi pe os
patologic pe o leziune preexistentă nu infirmă răspunsul;
• dispariţia plasmocitoamelor din ţesuturile moi (examen clinic sau radiologic).
Răspunsul parţial (RP)
• reducerea nivelului proteinei monoclonale cu >50%, pentru ≥6 săptămâni;
• reducerea eliminării renale a lanţurilor uşoare cu >90% sau la <200 mg/24h, pentru
≥6 săptămâni;
• MM nesecretant – reducerea infiltraţiei plasmocitare medulare cu >50%, pentru ≥6
săptămâni
• reducerea volumului plasmocitoamelor din ţesuturile moi cu >50% (examen clinic
sau radiologic);
patologic pe o leziune preexistenta nu infirmă răspunsul.
Răspunsul minor (RM)
• reducerea nivelului proteinei monoclonale cu 25-49%, pentru ≥6 săptămâni;
• reducerea excreţiei urinare a lanţurilor uşoare cu 50-89% dar la >200 mg/24h, pentru
≥6 săptămâni;
• MM nesecretant – reducerea a infiltraţiei plasmocitare medulare cu 25-49%, pentru
≥6 săptămâni;
• reducerea volumului plasmocitoamelor de părţi moi cu 25-49% (examen clinic sau
radiologic);
patologic pe o leziune preexistenta nu infirmă răspunsul.
Boala stabilă (BS)
• absenţa criteriilor pentru răspuns minor sau pentru boală progresivă.
Faza de platou
• valori stabile (cu variaţii maxime de ±25% faţă de valoarea la momentul evaluării
răspunsului) pentru ≥3 luni.
Recăderea bolii (după obţinerea unei RC)
Cel puţin unul dintre următoarele criterii:
• reapariţia proteinei monoclonale în ser / urină (examen de imunofixare de rutină),
confirmată de cel puţin un control ulterior.
• MM nesecretant – creşterea plasmocitelor medulare la >5%;
• apariţia de noi leziuni osteolitice sau plasmocitoame de ţesuturi moi, sau creşterea
evidentă a unei leziuni osteolitice reziduale;
• apariţia hipercalcemiei (calciu seric corectat >11.5 mg/dl sau >2,9 mmol/l) fără alte
cauze evidente.
695
HEMOPATII MALIGNE
Boala progresivă
Cel puţin unul dintre următoarele criterii, confirmat de un test ulterior:
• creşterea nivelului proteinei monoclonale cu >25% (valoare absolută ≥5 g/l);
• creşterea excreţiei urinare a lanţurilor uşoare cu >25% sau la >200 mg/24h,;
• MM nesecretant – creşterea infiltraţiei plasmocitare medulare cu >25% (valoare
absolută >10%);
• creşterea de volum evidentă a leziunilor osteolitice preexistente / a plasmocitoamelor
de ţesuturi moi;
• dezvoltarea de leziuni osteolitice noi sau apariţia de plasmocitoame noi;
• apariţia hipercalcemiei (calciu seric corectat >11.5 mg/dl sau >2.9 mmol/l) fără alte
cauze evidente.
Forme particulare de mielom multiplu

MM secretant de IgG
• creştere tumorală mai lentă;
• valori crescute ale proteinei monoclonale serice;
• hipogammaglobulinemie importantă, cu risc infecţios crescut;
• asociază rar hipercalcemie şi evoluţie spre amiloidoză.
MM secretant de IgA
• hipercalcemie frecventă (trăsătura predominantă);
• hipervâscozitate (datorită tendinţei IgA de a forma polimeri);
• infecţiile şi amiloidoza sunt rare;
MM secretant de IgD
• mai frecvent la bărbaţi (majoritatea >60 ani), adesea diagnosticat tardiv;
• proteina monoclonală are valori scăzute, uneori dificil de depistat pe electroforeză;
• hepatosplenomegalie, limfadenopatii, leziuni extramedulare;
• se complică frecvent cu insuficienţă renală, hipercalcemie, anemie şi amiloidoză;
• proteinurie Bence-Jones cvasiconstantă, adesea severă şi în majoritatea cazurilor de
tip λ;
• supravieţuire inferioară celorlalte forme.
MM secretant de lanţuri uşoare
• evoluţie agresivă marcată de complicaţii frecvente: insuficienţă renală (toxicitatea
majoră a lanţurilor uşoare asupra tubilor renali), leziuni osteolitice, hipercalcemie,
amiloidoză;
• supravieţuire scurtă, comparabilă cu a formelor cu IgD.
MM nesecretant
• 1% din cazuri;
• absenţa completă a proteinei monoclonale din sânge şi urină;
• poate fi nonexcretant (proteina monoclonală poate fi evidenţiată în plasmocite prin
reacţii de imunperoxidază şi imunofluorescenţă) sau nonsecretant (fără proteină
monoclonală în plasmocite).
696
MM osteosclerotic (sindromul POEMS)
Asocierea dintre discrazia plasmocitară şi neuropatia periferică a fost recunoscută în
anii ’50 (Crow), iar acronimul POEMS a fost stabilit în 1980 (Bardwick).
Principalul element clinic al sindromului POEMS este o polineuropatie cronică
progresivă, cu implicare predominant motorie. Numai 1-8% dintre pacienţii cu MM
tipic au neuropatie, spre deosebire de 33-50% dintre cei cu mielom osteosclerotic.
Există şi alte elemente patologice asociate (neincluse în acronim): leziuni osoase
sclerotice, boala Castleman, edem papilar, trombocitoză, edeme periferice, ascită,
policitemie, oboseală, degete hipocratice. Nu este necesară prezenţa tuturor elementelor
pentru a stabili diagnosticul, minimul necesar fiind reprezentat de neuropatia periferică,
mielomul osteosclerotic (discrazie plasmocitară cu cel puţin o leziune osteosclerotică)
sau boala Castleman, şi cel puţin unul dintre celelalte elemente [60]:
• Polineuropatie (100%) – afectare periferică de tip inflamator-demielinizant cronică,
cu deficit motor predominant (încetinirea vitezei de conducere, perioadă de latenţă
distală prelungită, dispersie progresivă a componentei musculare a potenţialului de
acţiune al nervilor motori proximal). Simptomele debutează la nivelul picioarelor
(parestezii, senzaţie de răceală, uneori dureri semnificative). Implicarea motorie
urmează după cea senzitivă; ambele sunt distale, simetrice şi progresive, cu extindere
graduală, deşi există şi extinderi rapide. Afectarea neuro-musculară poate implica
muşchii respiratori, cu tulburări de ventilaţie. În general, biopsiile nervoase
demonstrează o degenerare axonală combinată cu demielinizare primară.
• Organomegalie – hepatomegalie (50%), splenomegalie şi adenopatii (mai rar), rinichi
măriţi de volum; 11-30% dintre pacienţi au boală Castleman documentată.
• Endocrinopatii – tulburări de tip disfuncţie gonadică (70%), intoleranţă la glucoză,
hiperprolactinemie, hipotiroidism; se pot manifesta prin ginecomastie, edeme ale
membrelor, hipocratism digital, hipertricoză, atrofie testiculară, impotenţă.
• M (proteina M) – proliferare plasmocitară monoclonală (la toţi pacienţii). Proteina
monoclonală este tipic scăzută (va fi omisă la examenul electroforetic seric în circa
35% din cazuri, dacă nu se face şi imunofixare) şi are o restricţionare λ. În general,
infiltraţia plasmocitară medulară este redusă (valoare mediană 5%), iar măduva
osoasă este frecvent hipercelulară, de tip “inflamator” sau “mieloproliferativ”.
• Skin (modificări cutanate) – hiperpigmentaţie, îngroşare de tip sclerodermic a pielii
(scleroza hialină a dermului papilar), hipertrichoză, sindrom Raynaud.
• leziuni osoase de tip sclerotic / mixt (sclerotic şi litic) – element definitoriu (>95%);
în 50-60% din cazuri leziunea este solitară, în timp ce 35% prezintă leziuni multiple;
• anomalii hematologice – trombocitoză (>50% din cazuri, pretând la confuzii cu
trombocitemia esenţială), anemie (rar semnalată şi necaracteristică) sau eritrocitoză
uşoară (20% dintre pacienţi); sub tratament corect hemograma se normalizează;
• edem papilar (55% dintre pacienţi) – cefalee, tulburări vizuale tranzitorii, scotom,
îngustarea progresivă a câmpului vizual, edem bilateral al discului optic;
• retenţie lichidiană – edem al membrelor inferioare, pleurezie şi/sau ascită (30%);
• hipertensiune pulmonară – boală pulmonară restrictivă şi tulburări ale capacităţii de
difuziune a oxigenului;
• tromboze venoase şi arteriale – infarct miocardic, sindrom Budd-Chiari;
• disfuncţie renală (rară) – mai ales la pacienţii care asociază boală Castleman.
697
HEMOPATII MALIGNE
Evoluţia bolii este cronică, mediana de supravieţuire fiind de aproape 4 ori superioară
celei a pacienţilor cu MM tipic. Numărul manifestărilor POEMS nu influenţează
supravieţuirea. Recăderea poate surveni la pacienţii care au răspuns la tratament. Cele
mai frecvente cauze de deces sunt: insuficienţă cardiorespiratorie, sindrom consumptiv
progresiv, infecţii, insuficienţă renală.
Tratamentul depinde de tipul de manifestări:
• Leziune osteosclerotică unică / leziuni multiple dar restrânse la un teritoriu limitat –
RT (DT 40-50Gy) pe teritoriul implicat şi pe ţesutul sănătos înconjurător, sub care
tind să răspundă şi celelalte manifestări, cele non-neurologice mai rapid. Se poate
încerca terapie osoasă ţintită, utilizând izotopi radioactivi (98Sr).
• Leziuni multiple, generalizate – CHT cu agenţi alkilanţi (ciclofosfamid, melfalan) în
asociere cu corticoizi. Se pot utiliza şi corticoizi în doze mari în monoterapie, dar
această atitudine pare mai mult o terapie de aşteptare şi nu una definitivă.
• Plasmafereza şi administrarea I.V. de imunoglobuline nu au nici un efect, spre
deosebire de neuropatia inflamatorie cronică demielinizantă.
• CHT high-dose (fără agenţi alkilanţi!) urmată de grefa de celule stem reprezintă o
opţiune terapeutică eficace la pacienţi selectaţi.
Eventualul răspuns terapeutic va fi vizibil iniţial asupra modificărilor cutanate (prima
lună), în timp ce manifestările neurologice vor fi ultimele (după 6 luni).
Plasmocitomul solitar
Aproximativ 5% dintre pacienţii cu neoplazii plasmocitare prezintă o leziune solitară
osoasă (plasmocitomul solitar osos) sau, mult mai rar, extraosoasă (plasmocitomul
solitar extramedular).
Plasmocitomul solitar osos
Plasmocitomul solitar osos (PSO) este de 2 ori mai frecvent la bărbaţi (vârsta mediană
de apariţie de 55 ani), şi afectează cu predilecţie scheletul axial, în special vertebrele
(30% dintre tumorile maligne ale coloanei vertebrale).
Se manifestă prin durere, semne de compresiune medulară, compresiune nervoasă sau
paralizii de nervi cranieni. Leziunile sunt optim vizualizate prin examen CT, sau IRM
(evidenţiază leziuni diseminate în >25% din cazuri). Pentru diagnosticul de certitudine
(plasmocite tumorale în leziunea osoasă) se practică biopsie percutană ghidată
radiologic. Prezenţa unei proteine monoclonale este semnalată în 24-72% din cazuri.
Criteriile de diagnostic sunt:
• Leziune osoasă litică unică datorată proliferării plasmocitare;
• Mielogramă normală (plasmocite <5%);
• Bilanţ osos negativ (absenţa altor leziuni osteolitice la examenul IRM osos);
• Absenţa anemiei, hipercalcemiei, afectării renale secundare proliferatului plasmocitar;
• Absenţa / nivele joase de imunoglobuline monoclonale în ser / urină (nivele >20 g/l
ridică suspiciunea de MM).
Majoritatea cazurilor evoluează spre MM după un interval variabil (în medie 2-4 ani),
cu o durată mediană de supravieţuire între 7.5-12 ani. Factorii care par a favoriza
evoluţia spre MM sunt: imunglobuline scăzute, leziuni axiale, vârstă >65 ani, leziune
mare (>5 cm diametru), persistenţa proteinei monoclonale după tratament; ultimul
factor pare cel mai semnificativ.
698
• Tratamentul de elecţie al PSO este radioterapia (RT) radicală (DT 40 Gy/20 fracţii;
DT 50 Gy/25 fracţii pentru plasmocitoamele >5 cm în diametru), pe un câmp care
cuprinde zona tumorală şi o margine suplimentară (2 cm) în jur.
• O alternativă pentru leziunile voluminoase o reprezintă chimioterapia (CHT) urmată
de iradiere.
• Chirurgia este contraindicată în absenţa unei alterări structurale cu risc neurologic. În
acest ultim caz, va fi utilizată şi RT, dar secvenţialitatea şi intervalul între cele două
metode terapeutice rămâne a fi stabilit individual. Pentru PSO vertebrale se poate
indica o intervenţie ortopedică de reconstrucţie (cifoplastie, vertebroplastie).
Postradioterapie, pacienţii sunt supravegheaţi periodic (la 4-6 luni interval), prin
anamneză, examen clinic, hemogramă, bilanţ biochimic (inclusiv electroforeza
proteinelor serice) şi bilanţ osos.
La 25-50% dintre pacienţi, proteina monoclonală prezentă la diagnostic dispare sub
tratament. Cei la care paraproteina persistă la 1 an după RT au risc crescut de evoluţie
spre MM [62].
Plasmocitomul solitar extramedular
Tumori plasmocitare se pot dezvolta (mai rar) şi în alte teritorii decât măduva osoasă
hematoformatoare. Plasmocitomul solitar extramedular (PSE) poate apare în orice
organ, cu extindere ulterioară locală sau evoluţie spre MM (foarte rară); majoritatea sunt
localizate (80%) în tractul respirator superior (cavitate nazală, nazofaringe, sinusuri,
laringe), sau în tubul digestiv, SNC, tiroidă, sân, testicul, vezica urinară, ganglioni.
Diagnosticul se bazează pe examenul clinic, imagistic şi histologic al tumorii, şi absenţa
semnelor de MM la investigaţiile standard. O proteină monoclonală este detectată în
serul şi/sau urina a 25% dintre pacienţi.
Criteriile de diagnostic sunt similare cu cele din PSO, exceptând localizarea leziunii.
• Tratamentul standard constă în iradierea (RT) tumorală în doze tumoricide (similar
cu PSO). De asemenea, alternativa pentru tumorile >5 cm este CHT urmată de RT.
RT singură este tratamentul de elecţie pentru localizările la nivelul capului şi gâtului. În
aceste cazuri trebuie evitată excizia chirurgicală, în schimb se vor iradia şi ganglionii
cervicali, care pot fi adesea implicaţi (mai ales în plasmocitomul inelului Waldayer).
• Pentru restul localizărilor, excizia tumorală chirurgicală este fezabilă.
• Administrarea de thalidomid a dat rezultate bune, mai ales în formele recidivate.
Recăderea poate fi locală (5% cazuri), sau la distanţă (<30% cazuri) – apare în primii 2-
3 ani, impunând supraveghere periodică. Supravieţuirea globală este mai mare de 10 ani
la >65% pacienţi [62].
Leucemia cu plasmocite
• prezenţa a >20% plasmocite în sânge (valoare absolută >2000/mm3);
• poate fi primitivă (mai ales la tineri; hepatosplenomegalie, adenopatii, leziuni litice
puţine, concentraţie mai mică a proteinei monoclonale; supravieţuire superioară) sau
secundară (leucemizarea unui MM; supravieţuire mai redusă);
• tratamentul standard asociază melfalan şi prednison, cu oarecare eficacitate în
cazurile primitive dar fără răspuns în cele secundare care au primit deja acest tip de
tratament.
699
HEMOPATII MALIGNE
Bibliografie
1. Tricot G. Multiple myeloma and other plasma cell disorders. In: Hoffman R, ed. Hematology: basic
principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier Inc. 2005:1501-1536
2. Rajkumar SV. MGUS and Smoldering Multiple Myeloma: update on pathogenesis, natural history, and
management. Hematology ASH 2005:359.
3. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies,
multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J
Haematol 2003;121:749-757.
4. Roodman GD. Role of the bone marrow microenvironment in multiple myeloma. J Bone Min Res 2002;
17:1921-1925
5. Vacca A, Ria R, Ribatti D, et al. A paracrine loop in the vascular endothelial growth factor pathway
triggers tumor angiogenesis and growth in multiple myeloma. Haematologica 2003.
6. Fonseca R, Barlogie B, Bataille R, et al. Genetics and cytogenetics of multiple myeloma: a workshop
report. Cancer Res 2004;64:1546-1558
7. Fonseca R, Bailey RJ, Ahmann GJ, et al. Genomic abnormalities in monoclonal gammopathy of
undetermined significance. Blood 2002;100:1417-1424
8. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. A long-term study of prognosis of monoclonal gammopathy
of undetermined significance. N Engl J Med 2002;346:564-569
9. Kyle RA. "Benign" monoclonal gammopathy – after 20 to 35 years of follow-up. Mayo Clin Proc 1993;
68:26-36
10. Cesana C, Klersy C, Barbarano L, et al. Prognostic factors for malignant transformation in monoclonal
gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma. J Clin Oncol 2002;
20:1625-1630.
11. Kyle RA, Greipp PR. Smoldering multiple myeloma. N Engl J Med 1980;302:1347-1349.
12. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. Update on smoldering multiple myeloma. Haematologica
2005;90(suppl.1):12.
13. Rajkumar SV, Kyle RA, Therneau TM, et al. Serum free light chain ratio is an independent risk factor for
progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Blood 2005; 106:812-
817.
14. Drayson M, Tang LX, Drew R, et al. Serum free light-chain measurements for identifying and monitoring
patients with nonsecretory multiple myeloma. Blood 2001;97:2900-2902.
15. Kumar S, Rajkumar SV, Kyle RA, et al. Prognostic value of circulating plasma cells in monoclonal
gammopathy of undetermined significance. J Clin Oncol 2005;23:5668-5674.
16. Barosi G, Boccadoro M, Cavo M, et al. Management of multiple myeloma and related-disorders:
guidelines from the Italian Society of Hematology (SIE), Italian Society of Experimental Hematology
(SIES) and Italian Group for Bone Marrow Transplantation (GITMO). Haematologica 2004;89:717-741
17. Durie BGM, Kyle RA, Belch A, et al. Myeloma management guide lines: a consensus report from
scientific advisors of International Myeloma Foundation. Hematol J 2003;4:379-398.
18. Malpas JS, Bergsagel DE, Kyle RA, et al. Myeloma: biology and management. 3rd ed. Philadelphia: WB
Saunders Co. 2004.
19. Rajkumar SV, Kyle RA. Multiple myeloma: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc 2005; 80(10):1371-
1382.
20. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. N Engl J Med 2004;351:1860-1873.
21. Riedel DA, Pottern LM. The epidemiology of multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am 1992;
6:225.
22. Bergsagel PL, Kuehl WM. Chromosomal translocations in multiple myeloma. Oncogene 2001; 20:5611-
5622.
23. Fonseca R, Blood E, Rue M, et al. Clinical and biologic implications of recurrent genomic aberrations in
myeloma. Blood 2003;101:4569-4575.
24. Avet-Loiseau H, Facon T, Grosbois B, et al. Oncogenesis of multiple myeloma: 14q32 and 13q
chromosomal abnormalities are not randomly distributed, but correlate with natural history,
immunological features, and clinical presentation. Blood 2002;99:2185-2191.
25. Hayman SR, Bailey RJ, Jalal SM, et al. Translocations involving the immunoglobulin heavy-chain locus
are possible early genetic events in patients with primary systemic amyloidosis. Blood 2001; 98:2266-
2268.
26. Kyle RA. Diagnostic criteria of multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am 1992;6:347.
27. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin
Oncol 2005;23(15):3412-3420.
700
28. Rajkumar SV, Greipp PR. Prognostic factors in multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am
1999;13:1295.
29. Vacca A, Ribatti D, Roncali L, et al. Bone marrow angiogenesis and progression in multiple myeloma. Br
J Haematol 1994;87:503.
30. Pruneri G, Ponzoni M, Ferreri AJ, et al. Microvessel density, a surrogate marker of angiogenesis, is
significantly related to survival in multiple myeloma patients. Br J Haematol 2002;118:817.
31. Durie BG, Stock-Novack D, Salmon SE, et al. Prognostic value of pretreatment serum beta 2
microglobulin in myeloma: a Southwest Oncology Group Study. Blood 1990;75(4):823-30.
32. Greipp PR, Leong T, Bennett JM, et al. Plasmablastic morphology-an independent prognostic factor with
clinical and laboratory correlates: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) myeloma trial E9486
report by the ECOG Myeloma Laboratory Group. Blood 1998;91:2501.
33. Rajkumar SV, Fonseca R, Lacy MQ, et al. Plasmablastic morphology is an independent predictor of poor
survival after autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. J Clin Oncol 1999; 17:1551.
34. Witzig TE, Kyle RA, O'Fallon WM, et al. Detection of peripheral blood plasma cells as a predictor of
disease course in patients with smouldering multiple myeloma. Br J Haematol 1994;87:266.
35. Greipp PR, Lust JA, O'Fallon WM, et al. Plasma cell labeling index and beta 2-microglobulin predict
survival independent of thymidine kinase and C-reactive protein in multiple myeloma. Blood 1993;
81:3382.
36. Blade J, Samson D, Reece D, et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients
with multiple myeloma treated by high-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation. Br J
Haematol 1998;102:1115-1123.
37. Barlogie B, Shaughnessy J, Tricot G, et al. Treatment of multiple myeloma. Blood 2004;103(1):20-32.
38. Reece D. Treatment of multiple myeloma. Hematology ASH 2005:359.
39. Orlowski RZ. Initial therapy of multiple myeloma patients who are not candidates for stem cell
transplantation. Hematology ASH 2006:359.
40. Osterborg A, Ahre A, Bjorkholm M, et al. Oral versus intravenous melphalan and prednisone treatment in
multiple myeloma stage II: a randomized study from the myeloma group of central Sweden. Acta
Oncologica 1990;29:27.
41. Blade J, Lopez-Guillermo A, Bosch F, et al. Impact of response to treatment on survival in multiple
myeloma: results in a series of 243 patients. Br J Haematol 1994;88:117.
42. Oivanen TM. Plateau phase in multiple myeloma: an analysis of long-term follow-up of 432 patients.
Finnish Leukaemia Group. Br J Haematol 1996;92:834.
43. Alexanian R, Barlogie B, Tucker S. VAD-based regimens as primary treatment for multiple myeloma.
Am J Hematol 1990;33:86.
44. Singhal S, Mehta J, Desikan R, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N
Engl J Med 1999;341:1565-71.
45. Rajkumar J, Hayman S, Gertz MA, et al. Therapy with thalidomide plus dexamethasone for newly
diagnosed myeloma. J Clin Oncol 2002;20:4319-23.
46. Weber D, Rankin K, Gavino M, et al. Thalidomide alone or with dexamethasone for previously untreated
myeloma. J Clin Oncol 2003;21:16-19.
47. Zonder JA. Thrombotic complications in myeloma treatment. Hematology ASH 2005
48. Richardson P, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase II multicenter study of the proteasom inhibitor
bortezomib (VELCADE) in multiple myeloma patients with refractory/relapsed disease. N Engl J Med
2003;348: 2609-17.
49. Richardson P, Sonneveld P, Schuster MW et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed
multiple myeloma. J Clin Oncol 2005;352:2487-98.
50. Cunningham D, Paz-Ares L, Gore ME, et al. High-dose melphalan for multiple myeloma: long-term
follow-up data. J Clin Oncol 1994;12:764.
51. Fassas A, Tricot G. Results of high-dose treatment with autologous stem cell support in patients with
multiple myeloma. Semin Hematol 2001;38:231.
52. Attal M, Harousseau J-L, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for
multiple myeloma. New Engl J Med 2003;349:2495–2502.
53. Cavo M, Zamagni E, Cellini C, et al. Single versus tandem autologous transplants in multiple myeloma:
Italian experience. Hematol J 2003;4(suppl.1):S60.
54. Gahrton G. Allogenic bone marrow transplantation in multiple myeloma. Br J Hematol 1996;92:251-54.
55. Gahrton G, Svensson H, Cavo M, et al. Progress in allogenic bone marrow transplantation for multiple
myeloma: a comparison between transplants performed in 1994-1998. Br J Hematol 2001;112:209-216.
56. Kroger N, Kruger W, Reneges H, et al. Donor lymphocytes infusion enhances remission status in paients
with persistent disease after allografting for multiple myeloma. Br J Hematol 2001;112:421-423
701
HEMOPATII MALIGNE
57. Facon T, Mary Jy, Pegourle B, et al. Dexamethasone-based regimens versus melphalan-prednisone for
elderly multiple myeloma patients ineligible for high-dose therapy. Blood 2006;107:1292-1298.
58. Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, et al. American Society of Clinical Oncology Clinical practice
guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Cl Oncol 2002;20:3719-3736.
59. Yeh HS, Berenson JR. Treatment for myeloma bone disease. Clin Cancer Res 2006;12(suppl.20):6279-84
60. Mehrotra B, Ruggiero S. Complications of bisphosphonate treatment, including osteonecrosis of jaw.
61. Dispenzieri A. POEMS syndrome. Hematology ASH 2006
62. Smith A, Wisloff F, Samson D. Guidelines on diagnosis and management of multiple myeloma 2005. Br
J Hematol 2005;132:410-451.
63. United Kingdom Myeloma Forum. Guidelines on the diagnosis an management of solitary plasmocytoma
of bone and solitary extramedullary plasmocytoma. Br J Hematol 2004;124:717-726.
64. Harrosseau J-L. Multiple myeloma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and
65. Bartl R, Frish B, von Tresckow E, et al. Bisphosphonates in medical practice – actions, side effects,
indications, strategies. Berlin: Springer, 2007:199-213.
Macroglobulinemia Waldenström
Macroglobulinemia Waldenström (MW) este o hemopatie malignă limfoidă cronică
caracterizată printr-o proliferare monoclonală de plasmocite şi limfocite B capabile să
secrete IgM. Acest fapt va avea drept consecinţă infiltrarea măduvei osoase (şi a altor
organe) de către un proliferat limfoid polimorf, cu aspect limfoplasmocitar şi prezenţa
în circulaţie a unei IgM monoclonale, a cărei activitate biologică determină majoritatea
manifestărilor clinico-biologice ale bolii.
MW corespunde limfomului limfoplasmocitic/ imunocitomului din clasificarea REAL a
sindroamelor limfoproliferative [1-5].
EPIDEMIOLOGIE
• MW este o boală rară (mai frecventă la rasa albă), având o incidenţă de 5-10 ori mai
mică decât mielomul multiplu (circa 2% dintre toate neoplaziile hematologice –
variază între 3,4/1.000.000 persoane/an la bărbaţi şi 1,7/1.000.000/an la femei).
• Survine extrem de rar înainte de 30 ani, incidenţa crescând după 50 ani; mediana
vârstei de apariţie este de 63 ani.
Trebuie remarcată prezenţa unei IgM monoclonale izolate, cronice, „benigne”, la
aproximativ 2% din populaţia de peste 65 ani. La unii pacienţi va surveni ulterior o
proliferare limfoplasmocitară, ceea ce justifică supravegherea acestora [6].
ETIOPATOGENIE
• Etiologia bolii, ca şi pentru celelalte limfoproliferări, rămâne necunoscută. Intră în
discuţie o predispoziţie familială, genetică, pe fondul căreia intervin o serie de factori
de mediu.
MW este o hemopatie limfoidă cronică ce afectează o clonă sau un număr limitat de
clone de limfocite B, care proliferează şi se maturează până la stadiul de plasmocit.
Celulele mature ale seriei vor secreta o cantitate mare de IgM monoclonală; în
consecinţă, nu există o corelaţie strictă între concentraţia serică a IgM şi proliferarea
celulară.
702
IgM monoclonală poate avea activităţi de tip autoanticorp, ce pot antrena manifestări
integrate în tabloul bolii: activitate contra unei glicoproteine asociate cu mielina (GAM)
(determină neuropatie, activitate anti-factor II cu hemoliză), hipervâscozitate,
crioglobulină, crioprecipitanţă etc. [1-5].
Citogenetică
La pacienţii cu MW au fost descrise câteva anomalii cromosomiale, dar nici una
specifică. Au fost comunicate trisomii şi anomalii ale cromosomilor 10, 11, 12, 15, 20,
21. Translocaţia recurentă t(9;14) (p13;q32) se asociază cu LMNH limfoplasmocitoid
(şi mai rar cu alte subtipuri), care însă nu asociază paraproteinemie. Această translocaţie
duce la supraexpresia PAX-5, care joacă un rol important în diferenţierea şi proliferarea
celulelor B, dar studii recente nu au evidenţiat acestă supraexpresie la pacienţii cu MW
tipică [7,8].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Boala poate deveni manifestă clinic după o perioadă variabilă de „gammapatie
monoclonală benignă”. Cu cât manifestările survin mai tardiv, cu atât boala are o formă
mai uşoară, cu o evoluţie mai îndelungată.
• Manifestările de debut pot consta în: stare de rău general, astenie şi fatigabilitate,
anorexie, scădere în greutate, febră, transpiraţii predominant nocturne, tulburări
neurologice, manifestări hemoragice cutaneo-mucoase, mai rar, tulburări de vedere.
• Odată cu progresia bolii, tabloul clinic devine mai complex, pe de o parte, datorită
proliferării limfo-plasmocitare cu infiltrarea diferitelor organe, pe de altă parte,
datorită diferitelor activităţi ale proteinei monoclonale, prezente în exces [1-5].
► Manifestări datorate proliferării limfo-plasmocitare

• Infiltrarea organelor limfoide:
− adenopatii superficiale generalizate (uneori localizate) dar fără fenomene compresive; se
poate asocia prezenţa de adenopatii profunde, adesea mediastinale;
− splenomegalie (semnul clinic cel mai frecvent);
− hepatomegalie (40% din cazuri), adesea fără alterare funcţională hepatică.
• Manifestări pleuro-pulmonare:
− implicarea pulmonară (rară) se poate prezenta clinic ca tuse, dispnee şi dureri toracice;
− radiologic se pot evidenţia noduli/mase tumorale, infiltrate parenchimatoase difuze sau
pleurezie;
− examenul histologic al acestor leziuni evidenţiază infiltrate limfo-plasmocitare
monoclonale, iar lavajul bronhoalveolar, prezenţa de celule producătoare de IgM
monoclonală.
• Manifestări digestive:
− scaune diareice şi malabsorbţie, eventual hemoragii;
− se datorează implicării stomacului, duodenului (ulceraţii, tumori, infiltraţie parietală
difuză) sau intestinului (infiltraţie limfo-plasmocitară difuză a peretelui sau depuneri
acelulare de macroglobulină, predominant la nivelul vârfurilor vililor şi în interstiţiu);
• Manifestări cutanate:
− noduli sau placarde tumorale eritematoase sau violacee (infiltrate limfoplasmocitare
dense), predominant la nivelul faciesului.
703
HEMOPATII MALIGNE
• Manifestări osteo-articulare:
− mai frecvent apare osteoporoză difuză; leziunile osteolitice sunt rare (sub 2%), şi au fost
semnalate infiltraţii limfo-plasmocitare sinoviale.
• Manifestări neurologice:
− se pot datora sindromului de hipervâscozitate, infiltraţiei SNC de către proliferatul
limfo-plasmocitar sau activităţii antimielinice a IgM;
− infiltrarea SNC poate apărea ca infiltraţie difuză sau tumorală (sindromul Bing-Neel –
confuzie, pierderi de memorie, dezorientare, disfuncţie motorie);
− alte manifestări: hipoacuzie bruscă, exoftalmie şi paralizii de nervi oculari, atrofia
progresivă a musculaturii spinale, leucoencefalopatie multifocală.
• Manifestări renale:
− sunt mai rare decât în cadrul mielomului, deşi proteinuria Bence-Jones este semnalată în
10-30% din cazuri;
− sindromul nefrotic se poate datora depunerilor de amiloid, nefropatiei urice, infiltrării
interstiţiale cu celule tumorale, ocluziei capilarelor glomerulare prin depozite
subendoteliale de IgM (trăsătura caracteristică), glomerulonefritei autoimune.
► Manifestări datorate excesului de IgM monoclonală:
Efectele biologice ale IgM monoclonale pot domina tabloul clinic. IgM monoclonală
poate induce manifestări clinice prin câteva mecanisme:
► Sindrom de hipervâscozitate:
− spre deosebire de MM, unde hipervâscozitatea este rar manifestă înainte ca paraproteina
să depăşească 50 g/l, în MW simptomele apar când nivelul de IgM depăşeşte 30 g/l;
− IgM monoclonală creşte agregarea eritrocitară (formarea de rulouri) şi vâscozitatea
eritrocitară internă (cu scăderea deformabilităţii); la aceasta poate contribui şi prezenţa
crioglobulinei;
− este afectată, predominant, circulaţia cerebrală (cefalee, ameţeli, vertije, confuzie,
somnolenţă, stupor, mergând până la comă); se pot asocia pareze, crize convulsive,
tulburări ale acuităţii vizuale şi auditive;
− examenul fundului de ochi are un aspect sugestiv (“lanţ de cârnaţi”) al venelor retiniene,
asociind exudate şi hemoragii retiniene, şi edem papilar;
− se pot asocia manifestări cardiace cu decompensare, şi fenomene hemoragice prin
interferarea cu factorii coagulării.
► Manifestări de tip crioglobulinemie:

− IgM monoclonală se poate manifesta ca crioglobulină de tip I (numai IgM) sau de tip II
(IgM + complement) antrenând manifestări de tip sensibilitate la rece (aglutinare şi
hemoliză): sindrom Raynaud, fenomene de ocluzie vasculară periferică, livedo reticularis,
acrocianoză, necroza extremităţilor expuse la frig.
► Manifestări ale interacţiunii proteină-proteină (manifestări hemoragice):

− se datorează afectării adezivităţii şi agregabilităţii trombocitare şi alungirii timpului de
sângerare: purpură peteşială şi echimotică, hemoragii mucoase, hematoame, hemoragii
retiniene, hemoragii cerebrale;
− IgM poate interfera cu factori ai coagulării (VIII, V, VII), poate împiedica polimerizarea
monomerilor de fibrină cu formarea unui cheag gelatinos, ineficient.
704
► Manifestări ale activităţii de tip anticorp:
• IgM monoclonală poate avea capacitatea de a recunoaşte şi reacţiona cu antigene
autologe.
− Activitatea anti-structuri neurologice, dirijată contra unei glicoproteine asociate cu
mielina (GAM), conduce la o neuropatie periferică, cronică, demielinizantă, manifestă la
5% dintre pacienţi ca polineuropatie simetrică, distală, progresivă, predominantă la
membrele inferioare, senzitivo-motorie (predominant senzitivă profundă) cu parestezii,
ataxie, tremor postural şi slăbiciune musculară. IgM poate avea activităţi dirijate şi
împotriva altor structuri nervoase (gangliozide, condroitinsulfat) manifestate prin
neuropatie senzitivă algică, simetrică, distală, progresivă sau neuropatie motorie pură.
− Activitatea anti-IgG este de tip factor reumatoid şi reprezintă baza crioglobulinemiei de
tip II; crioprecipitatele survin ca o consecinţă a creşterii rapide şi progresive a
complexelor imune formate la temperaturi scăzute. Boala se caracterizează printr-un
proces vasculitic care afectează vasele mici şi se poate asocia cu infecţia cu VHC,
manifestările mergând de la purpura vasculară simplă la vasculite cu potenţial letal. Se
manifestă prin astenie, purpură, artralgii, fenomene Raynaud, proteinurie, insuficienţă
renală sau hepatică, neuropatie senzitivo-motorie periferică. Afectarea renală (glome-
rulonefrită membrano-proliferativă cu infiltrare monocitară particulară) reprezintă
complicaţia cea mai severă şi cu valoare prognostică.
− Activitate dirijată contra unor antigene eritrocitare la temperaturi scăzute, IgM
monoclonală (posedă la 10% din pacienţi o activitate de tip aglutinine la rece) fiind
capabilă să recunoască antigene eritrocitare, predominant de tip I/I, să fixeze
complementul şi să-l activeze, cu declanşarea unei hemolize extravasculare, rar
intravasculare. Rezultă o anemie hemolitică cronică cu exacerbare la frig, care asociază
manifestări de tip Raynaud, acrocianoză, livedo reticularis.
► Manifestări ale tendinţei de depunere în ţesuturi:

• Depunerea sub formă de agregate amorfe – proteina monoclonală se poate depune
sub formă de agregate amorfe în diferite organe, antrenând disfuncţii ale acestora:
− membrana bazală cutanată - dermatită buloasă;
− lamina propria şi/sau submucoasa intestinală - diaree, malabsorbţie, hemoragii;
− ansele glomerularecu precipitare şi depunere subendotelială - proteinurie uşoară.
• Depunerea sub formă de amiloid – amiloidoza.
TABEL 12-64. Manifestări cauzate de prezenţa IgM monoclonale

Proprietăţi ale IgM monoclonale Consecinţa clinico-biologică
Proprietăţi fizicochimice:
Vâscozitatea intrinsecă Sindromul de hipervâscozitate
Precipitarea la rece Crioglobulinemie de tip I
Interacţiune proteină-proteină: Anomalii ale hemostazei
Activitate de tip autoanticorp anti-:
Constituenţi neuronali Polineuropatii
IgG Crioglobulinemie de tip II
Antigene eritrocitare Anemie hemolitică cu aglutinine la rece
Tendinţa la depuneri în ţesuturi ca:
Agregate amorfe Disfuncţie organică specifică (piele, tract digestiv, rinichi)
Fibre de amiloid Amiloidoză tip AL
705
HEMOPATII MALIGNE
► Examenul hematologic:
• anemie normocromă, normocitară datorată diminuării producţiei (infiltrare medulară,
inhibiţie), hemolizei, sindromului hemoragic; pe frotiul sangvin apar fişicuri
eritrocitare şi fenomene de eritrofagocitoză;
• leucocitele apar frecvent normale ca număr global, dar se poate asocia neutropenie
(infiltraţie medulară) şi prezenţa de limfo-plasmocite în sângele circulant;
• trombocitopenie – prezentă la 50% din cazuri;
• determinarea timpului de protrombină (TP), timpului de tromboplastină parţial
activată (pTTA), timpului de trombină (TT) şi fibrinogenului (sunt semnalate
anomalii ale coagulării).
► Examenul măduvei osoase:

• frecvent, mielograma este „albă” datorită hipercelularităţii medulare şi a hiper-
vâscozităţii, astfel încât se impune o biopsie osoasă;
• măduva este hipercelulară, cu infiltraţie limfo-plasmocitară nodulară sau difuză (în
primul caz prognosticul fiind mai bun), cu predominanţa aspectului limfocitar.
Coloraţia PAS este adesea intensă, datorită conţinutului crescut de polizaharide în
celulele tumorale. Se semnalează o mare heterogenitate morfologică a clonei
maligne, cu aspecte variind de la limfocite mici la limfoplasmocite şi plasmocite
mature cu imunglobulină intracitoplasmatică. Această heterogenitate este reflectată şi
de variabilitatea aspectelor imunofenotipice; în mod invariabil, alături de IgM de
suprafaţă şi intracitoplasmatic, majoritatea celulelor exprimă CD19, CD20, CD22, şi
FMC7. CD38, markerul tipic pentru mielom, este prezent numai pe plasmocite.
Markerii tipici pentru LLC (CD5, CD23) sunt exprimaţi în aproximativ 20-30% din
cazuri;
• MW este caracterizată în majoritatea cazurilor prin markerii membranari: IgM+
sIgD+/- CD5-, CD10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, CD75-, CD79+,
CD103-, CD138-, FMC7+, BCL-2+, BCL-6-, PAX-5+. În practică, un fenotip sIgM+
CD5-, CD10-, CD19+, CD20+, CD23-, asociat cu o infiltrare non-paratrabeculară, este
în favoarea unui diagnostic de MW;
• biopsia ganglionară evidenţiază un ganglion cu arhitectura fie păstrată, fie complet
destructurată prin infiltaţia cu celule tumorale cu aspect limfo-plasmocitoid (amestec
de limfocite mici şi celule plasmocitoide), limfo-plasmocitic (amestec de lifocite mici
şi plasmocite mature) sau polimorf (amestec de limfocite mici, celule plasmocitoide,
plasmocite mature, celule mari transformate, imunoblaşti).
► Examenele biochimice:
• vâscozitatea sanguină poate fi crescută, VSH mult accelerată, factorul reumatoid
prezent, componenta C4 scăzută, CRP crescută;
• β2-microglobulina crescută nu este patognomonică, dar indică o masă tumorală
crescută, ca şi LDH seric crescut;
• ca mobilitate electroforetică, componenta monoclonală este situată între β şi γ;
imunelectroforeza precizează natura IgM, cu predominanţa lanţului uşor κ.
Concentraţia serică variază între 10-120 g/l, şi se manifestă în 10-20% din cazuri ca o
crioglobulină, iar în 10% din cazuri ca o aglutinină la rece;
706
• proteină Bence-Jones urinară prezentă (> 40% dintre pacienţi), însă rar > 1 g/zi;
• funcţie renală ocazional alterată (creşterea creatininei, alterarea ionogramei);
• hipercalcemie (3-4% dintre pacienţi);
• examinarea LCR la pacienţii cu alterarea statusului mental poate evidenţia
hiperproteinorahie şi prezenţa de IgM monoclonală.
► Examene imagistice:
• Radiografie toracică – infiltrate pulmonare, noduli, pleurezie sau insuficienţă
cardiacă congestivă;
• Examen CT abdomino-pelvin – adenopatii abdominale şi/sau hepatosplenomegalie;
• Examen IRM – nu este necesar pentru diagnostic.
EVOLUŢIE
Boala se poate menţine stabilă timp de ani de zile. În momentul în care a progresat
suficient pentru a deveni manifestă în plan clinic şi/sau biologic, se impune tratamentul,
în absenţa căruia se ajunge la insuficienţă medulară şi alte complicaţii. Evoluţia depinde
de sensibilitatea tumorală la tratament.
În evoluţia bolii pot apărea diferite complicaţii, care sunt şi principalele cauze de deces:
• complicaţii infecţioase (deficit imunitar);
• alte hemopatii maligne: LMNH imunoblastic, LAM, LMC, SMD (sindrom Richter);
• insuficienţă cardiacă, insuficienţă renală;
• accidente vasculare cerebrale;
• hemoragii digestive;
• amiloidoză secundară.
PROGNOSTIC
Prognosticul bolii depinde de o serie de factori cu influenţă negativă, cum ar fi:
• albumina < 40 g/l;
• sexul masculin;
• hemoglobina < 10 g/dl;
• trombocite < 150.000/mm3;
• leucocite < 4.000/mm3;
• răspunsul terapeutic minim/absent.
Aceşti factori au permis clasificarea pacienţilor în grupe cu risc scăzut, intermediar şi
crescut, cu supravieţuiri la 5 ani de 87%, 62%, şi respectiv 25%. Un alt studiu a
demonstrat rolul β2-microglobulinei ca singur factor predictiv pentru supravieţuirea fără
boală şi cea globală [9-13].
Terapia MW vizează 2 obiective – complicaţiile antrenate de prezenţa paraproteinei, şi
tratamentul bolii în sine. Mijloacele terapeutice disponibile sunt plasmafereza, agenţii
alkilanţi, interferon, analogii nucleozidici, CHT în doze mari, splenectomia, rituximab
(anticorp anti-CD20), thalidomid, transplantul medular, şi alţi agenţi noi [15-18].
707
HEMOPATII MALIGNE
Răspunsul terapeutic
Nu există criterii de răspuns terapeutic uniform acceptate, fiind utilizate, în general, cele
adaptate de la MM şi LMNH:
• diminuarea peak-ului monoclonal;
• reducerea tumorilor limfo-plasmocitare;
• pacienţi asimptomatici şi cu hemogramă normală.
La cel de al treilea Workshop Internaţional asupra macroglobulinemiei Waldenström au
fost formulate criteriile de răspuns [14]:
• Răspuns complet (RC) – dispariţia componentei monoclonale la electroforeza pro-
teinelor serice, fără semne histologice de infiltrare medulo-osoasă (<20% limfocite în
măduvă), dispariţia oricărei organomegalii (adenopatii, spleno-/hepatomegalie) şi a
oricărui semn sau simptom legat de boală.
• Răspuns parţial (RP) – reducerea ≥ 50% a nivelului proteinei monoclonale serice şi a
organomegaliilor; absenţa oricărui simptom sau semn legat de boala activă
• Răspuns minor (RM) – o scădere a proteinei monoclonale serice între 25-50%, fără
semne sau simptome de boală activă.
• Boală stabilă – o reducere < 25% sau o creştere < 25% a proteinei monoclonale
serice la electroforeză, fără progresia organomegaliilor, citopeniei sau a semnelor şi
simptomelor semnificative datorate bolii.
• Boală progresivă – creşterea ≥ 25% a proteinei monoclonale serice (confirmată de o
a doua electroforeză) sau progresia evidentă a semnelor sau simptomelor atribuite
bolii.
În cele mai multe cazuri nu se obţine un răspuns complet, ci doar o diminuare până la
atingerea unui platou care se menţine, în medie, 3-4 ani. Obţinerea platoului poate
autoriza întreruperea temporară a tratamentului. Mediana de supravieţuire este de 9 ani
pentru cei cu răspunsuri bune, şi de 4 ani la cei fără răspuns.
Modalităţi terapeutice
Agenţii alkilanţi
Agenţii alkilanţi în monoterapie sau asociaţi cu corticoizii au reprezentat principala
terapie sistemică în ultimele 3 decenii; aproximativ jumătate din pacienţi au obţinut un
răspuns parţial şi au avut o durată mediană de supravieţuire de aproximativ 60 luni.
Se utilizează următoarele regimuri [19]:
®
Clorambucil (Leukeran ; agentul cel mai utilizat, cu aproximativ 50% răspunsuri parţiale)
0.1 mg/kg/zi P.O. continuu, sau
0.3 mg/kg/zi P.O. timp de 7 zile, sau
2 2
8 mg/m /zi P.O. + prednison 40 mg/m /zi P.O. timp de 10 zile, cu repetare la
fiecare 6 săptămâni.
2 2 2
Melfalan 6 mg/m /zi + ciclofosfamid 125 mg/m /zi + prednison 40 mg/m /zi, timp de 7 zile, cu
repetare la 4-6 săptămâni
2 2
Clorambucil 3 mg/m /zi + prednison 6 mg/m /zi P.O., continuu
Cure de polichimioterapie utilizate în LLC şi LMNH: COP, CAP, CVP, CHOP, VBMCP.
708
Analogii nucleozidici
Au fost mult folosiţi la pacienţii cu BW, în terapia de primă linie, cu răspunsuri variind
între 38% şi 90% [20,21]:
2
Fludarabina 25 mg/m /zi x 5 zile la fiecare 4 săptămâni
2-clorodeoxiadenozina (2-CdA) 0.1 mg/kg/zi timp de 7 zile, 2 cicluri, sau

0.12 mg/kg/zi I.V. (perfuzie 2 ore) timp de 5 zile, 4 cicluri, cu
repetare la fiecare 4 săptămâni
Pentru ambele medicamente, numărul optim de cicluri nu este standardizat şi rămâne a

fi determinat.
Acest tip de tratament ar putea fi de elecţie la pacienţii cu complicaţii severe
(hipervâscozitate, pancitopenie, neuropatie severă) şi la cei care nu răspund la prima
linie terapeutică, cu agenţi alkilanţi. Studiile au arătat o rată a răspunsurilor la
fludarabină de 36% cu 3% RC şi o supravieţuire mediană de 84 luni.
Interferon
A fost testat cu oarecare rezultate, dar pe un număr mic de pacienţi [22, 24].
Chimioterapie intensivă urmată de autogrefă cu celule stem
Tratamentul a obţinut în studii clinice un procentaj superior de remisiuni complete, fiind
rezervat pacienţilor tineri cu prognostic rezervat [23].
Rituximab (MabThera®), un anticorp monoclonal himeric anti-CD20, a fost testat în
studii restrânse (monoterapie la 30 pacienţi cu BW ca tratament de a doua/treia linie).
Pacienţii au primit în medie 4 perfuzii cu doze de 375 mg/m2, obţinându-se o rată de
răspuns parţial de 44%, după o durată mediană de 3 luni [25,26].
Asocierile de noi agenţi: fludarabină+rituximab (FR), fludarabină+ciclofosfamidă (FC),
cladribină+ciclofosfamidă±rituximab şi R-CHOP, au antrenat răspunsuri la peste 75%
dintre pacienţi.
Splenectomia
Poate fi utilă la pacienţii rezistenţi la tratamentul chimioterapic, prin îndepărtarea unei
surse majore de celule producătoare de IgM.
Alţi agenţi
• Thalidomid – eficacitate demonstrată în MW. Coleman et al. au comunicat rezultate
pozitive ale asocierii claritromicinei cu thalidomid şi dexametazonă la pacienţii
pretrataţi [27].
• Sildenafil (Viagra®, inhibitor de fosfodiesterază utilizat în disfuncţia erectilă) –
activitate apoptotică demonstrată asupra celulelor din MW.
• Oblimersen (oligonucleotid antisens Bcl-2) – activitate de modulare a apoptozei în
MW.
• Bortezomib (inhibitor proteazomic) – 6 răspunsuri parţiale din 16 pacienţi evaluaţi.
Transplantul medular
Se află încă în studiu.
709
HEMOPATII MALIGNE
• Se recomandă abţinerea de la tratament, sub o supraveghere clinico-biologică
periodică, la pacienţii asimptomatici, cu componenta monoclonală scăzută şi stabilă,
fără organomegalii, fenomene neurologice, hipervâscozitate, anemie, sângerări.
Terapia se va iniţia în cazul apariţiei semnelor/simptomelor de evolutivitate.
• La pacienţii simptomatici se va iniţia tratamentul chimioterapic. Terapia de primă
linie constă în agenţi alkilanţi, analogi nucleozidici, anticorpi monoclonali sau
combinaţii ale acestora (nu există studii randomizate comparative, decizia fiind
individualizată pe baza vârstei, statusului de performanţă, agresivităţii bolii,
manifestărilor paraproteinemiei).
− la pacienţii care asociază complicaţii severe de la început, se utilizează analogii
nucleozidici ca tratament de primă linie.
• La pacienţii rezistenţi sau care au reevoluat rapid sub, sau după tratamentul standard,
se va administra fludarabină sau 2-CdA.
− la pacienţii tineri se poate apela la chimioterapie high-dose (melfalan 140-200 mg/m2 sau
ciclofosfamid, asociate cu iradiere corporală totală) urmată de autogrefă.
− la pacienţii în vârstă se poate utiliza rituximab sau noi agenţi, experimentali.
Eficacitatea chimioterapiei este monitorizată prin intermediul nivelelor serice de IgM
monoclonală şi al evaluării semnelor şi simptomelor bolii active [15-17].
Tratamentul de urgenţă
Manifestările sindromului de hipervâscozitate reprezintă o urgenţă terapeutică.
• Tratamentul de elecţie este plasmafereza de urgenţă, care se bazează pe faptul ca
80% din IgM monoclonală se află în spaţiul intravascular. Trebuie îndepărtate
aproximativ 2-4 U de plasmă la fiecare 1-2 săptămâni, deoarece efectele sunt
temporare; plasma trebuie înlocuită cu albumină şi soluţii saline. Cel mai adesea,
trebuie îndepartată >50% din cantitatea totală de paraproteină pentru a ameliora
semnificativ vâscozitatea sangvină şi tabloul clinic. Vâscozitatea trebuie măsurată
înainte şi după plasmafereză.
• Chimioterapia trebuie iniţiată rapid după stabilizarea pacientului, pentru a reduce
producţia de paraproteină de către limfocitele maligne.
Plasmafereza urmată de chimioterapie poate fi indicată şi în tratarea manifestărilor de
tip neuropatie periferică, crioglobulinemie sau amiloidoză datorate prezenţei IgM
monoclonale, chiar dacă valorile serice ale acesteia nu sunt foarte crescute.
• Radioterapia se utilizează în caz de mase tumorale mari, rezistente la chimioterapie.
• Corticoterapia singură poate fi indicată în cazul apariţiei de fenomene autoimune
(anemia hemolitică).
• Splenectomia se utilizează în caz de splină manifestă prin volum sau funcţie.
Bibliografie
1. Dimopoulos MA, Galani E, Matsouka C. Waldenström’s macroglobulinemia. Hematol Oncol Clin North
Am 1999;13(6):1351-66.
2. Dimopoulos MA, Panayiotidis P, Moulopoulos LA, et al. Waldenström’s macroglobulinemia: clinical
features, complications, and management. J Clin Oncol 2000;18(1):214-26.
3. Foerster J. Waldenström's macroglobulinemia. In: Lee GR, Foerster J, Lukens J, eds. Wintrobe's Clinical
Hematology. 10th ed. Baltimore: Williams & Wilkins 1999:2681.
710
4. Merlini G. Waldenström's macroglobulinemia: clinical manifestations and prognosis. Hematology 1999:
359.
5. Tricot G. Multiple myeloma and other plasma cell disorders. In: Hoffman R, ed. Hematology: Basic
principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier 2005:1501-1536
6. Groves FD, Travis LB, Devesa SS, et al. Waldenström’s macroglobulinemia: incidence patterns in the
United States, 1988-1994. Cancer 1998;82:1078.
7. Jankovic GM, Colovic MD, Wiernik PH, et al. Multiple karyotypic aberrations in a polymorphous variant
of Waldenström macroglobulinemia. Cancer Genet Cytogenet 1999;111:77.
8. Schop RF, Kuehl WM, Van Wier SA, et al. Waldenström macroglobulinemia neoplastic cells lack
immunoglobulin heavy chain locus translocations but have frequent 6q deletions. Blood 2002;100:2996.
9. Facon T, Brouillard M, Duhamel A, et al: Prognostic factors in Waldenström’s macroglobulinemia: A
report of 167 cases. J Clin Oncol 11:1553, 1993.
10. Morel P, Monconduit M, Jacomy D, et al. Patients with the description of a new scoring system and its
validation on 253 other patients. Blood 2000;96:852.
11. Morel P, Monconduit M, Jacomy D. Prognostic factors in Waldenström macroglobulinemia: a report on
232 patients with the description of a new scoring system and its validation on 253 other patients. Blood
2000; 96: 852-58.
12. Facon T, Brouillard M, Duhamel A, et al. Prognostic factors in Waldenström’s macroglobulinemia: a
report of 167 cases. J Clin Oncol 1993;11:1553.
13. Merlini G, Baldini L, Broglia C. Prognostic factors in symptomatic Waldenström’s macroglobulinemia.
Semin Oncol 2003;30:211-215.
14. Kimby E, Treon SP, Anagnostopoulos A. Update on recommendations for assessing response from the
Third International Workshop on Waldenström’s macroblobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma 2006;
6:380-383.
15. Kyle RA, Treon SP, Alexanian R. Prognostic markers and criteria to initiate therapy in Waldenström’s
macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on
Waldenström’s Macroglobulinemia. Semin Oncol 2003;30:116-120.
16. Jonhson SA, Birchall J, Luckie C. Guidelines on the management of Waldenström macroglobulinaemia.
Brit Soc Haematol 2006;132:683-697.
17. Gertz M. Waldenström macroglobulinemia: a review of therapy. Am J Hematol 2005;79:147-57.
18. Treon SP, Gertz MA, Dimopoulos M. Update on treatment recommendations from the Third International
Workshop on Waldenström’s macroglobulinemia. Blood 2006;107:3442-46.
19. Kyle RA, Greipp PR, Gertz MA, et al. Waldenström’s macroglobulinaemia: a prospective study
comparing daily with intermittent oral chlorambucil. Br J Haematol 2000;108:737.
20. Leblond V, Ben-Othman T, Deconinck E, et al. Activity of fludarabine in previously treated
Waldenström’s macroglobulinemia: a report of 71 cases. Groupe Cooperatif Macroglobulinemie. J Clin
Oncol 1998;16(6):2060-2064.
21. Leblond V, Levy V, Maloisel F, et al. Multicenter, randomized comparative trial of fludarabine and the
combination of cyclophosphamide-doxorubicin-prednisone in 92 patients with Waldenström
macroglobulinemia in first relapse or with primary refractory disease. Blood 2001;98:2640.
22. Quesada JR, Alexanian R, Kurzrock R, et al. Recombinant interferon gamma in hairy cell leukemia,
multiple myeloma, and Waldenström’s macroglobulinemia. Am J Hematol 1988;29(1):1-4.
23. Dreger P, Glass B, Kuse R, et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by reinfusion of purged
autologous stem cells for Waldenström’s macroglobulinaemia. Br J Haematol 1999;106:115.
24. Anagnostopoulos A, Giralt S. Stem cell transplantation (SCT) for Waldenström's macroglobulinemia
(WM). Bone Marrow Transplant 2002;29:943.
25. Dimopoulos MA, Zervas C, Zomas A, et al. Treatment of Waldenström's macroglobulinemia with
rituximab. J Clin Oncol 2002;20:2327.
26. Dimopoulos MA, Zervas C, Zomas A, et al. Extended rituximab therapy for previously untreated patients
with Waldenström’s macroglobulinemia. Clin Lymphoma 2002;3:163.
27. Dimopoulos MA, Zomas A, Viniou NA, et al. Treatment of Waldenström’s macroglobulinemia with
thalidomide. J Clin Oncol 2001;19:3596.
711
HEMOPATII MALIGNE
Sindroamele mielodisplazice
Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt afecţiuni clonale ale celulelor stem (suşe)
hematopoietice, caracterizate prin hematopoieză ineficace (citopenii variabile în sângele
periferic, în contrast cu măduva hematopoietică normo-/hipocelulară), care asociază risc
crescut de transformare în leucemii acute. Asocierea „creşterii” şi „morţii” celulare
anormale fac din SMD una dintre bolile hematologice cel mai dificil de tratat [1].
EPIDEMIOLOGIE
Acest tip de patologie survine, de obicei, la persoanele vârstnice (vârstă medie 60-75 de
ani); doar 8-10% dintre adulţii cu SMD au vârste <50 ani. Apariţia SMD la copii nu este
excepţională, multe cazuri fiind familiale, şi majoritatea asociind o monosomie 7.
În ultimii 20 ani s-a înregistrat o creştere a incidenţei bolii, evaluată actual la 3-15
cazuri/100.000 locuitori/an la persoanele între 50-70 ani, şi 15-50 cazuri/100.000
locuitori/an la persoanele peste 70 ani [2].
ETIOLOGIE
În marea majoritate a cazurilor, etiologia rămâne necunoscută (SMD „de novo”), dar la
20% dintre pacienţi boala apare ca urmare a expunerii la toxice medicamentoase sau
industriale, sau în contextul unor anomalii constituţionale la copii (SMD „secundare”):
• Tratamentul antineoplazic:
Aproximativ 80% dintre cazurile de leucemie acută mieloblastică (LAM) care survin
după tratamentul citostatic al diferitelor neoplazii sunt precedate de o fază de SMD. Cel
mai adesea, sunt implicaţi agenţii alkilanţi, mai ales în administrare continuă pe durate
mari. SMD apar la 3-7 ani de la expunere şi asociază, în 50% din cazuri, pierderea unui
cromosom 7 [3,4,5,17]. SMD au fost raportate la 3-5% dintre pacienţi care au suferit un
transplant de celule stem medulare autologe, cel mai frecvent (20%) la cei cu LMNH,
datorită tratamentului de condiţionare (iradiere corporală totală şi agenţi alkilanţi) [6,7].
• Agenţi chimici din mediu sau profesionali:
Expunerea la benzen şi derivaţi a fost corelată în mod evident cu apariţia de SMD şi
leucemii acute precedate de SMD. Date mai puţin concludente sunt disponibile pentru
expunerea la insecticide, pesticide sau fumat [8,9].
• Boli constituţionale la copil:
La copiii cu SMD a fost semnalată, în antecedente, o incidenţă crescută a unor boli
constituţionale (anemie Fanconi, sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond,
neurofibromatoză); se asociază frecvent monosomia 7.
Patogenie
Mielodisplazia, în esenţa sa, reprezintă rezultatul unei transformări patologice a unei
celulei stem mieloide normale. Faptul că SMD se transformă foarte rar în leucemie
acută limfoblastică (LAL) sugerează că celula implicată în procesul de transformare
displazică este o celulă stem angajată deja spre linia mieloidă. Trecerea de la aceasta la
celula displazică are loc în urma unor evenimente succesive care conferă celulei
rezultante o capacitate proliferativă crescută. Rezultatul final al transformării este o
hematopoieză clonală (fapt demonstrat iniţial prin studierea izo-enzimelor G6PD în
celulele hematopoietice) ineficientă, procesul fiind reglat de mutaţii genice [18,20,21].
712
Sindroame mielodisplazice
Studiile medulare la pacienţii cu SMD au remarcat un turnover celular medular crescut.
Creşterea dramatică a ratei diviziunii celulare medulare contrastează în mod evident cu
citopeniile periferice, ceea ce a sugerat existenţa unei apoptoze crescute; aceasta a fost
documentată în celulele CD34+ medulare [19].
Alterarea funcţiei celulare este un alt element definitoriu al mielodisplaziei. Precursorii
eritrocitari au un răspuns scăzut la eritropoietină, ceea ce contribuie la anemie.
În plus, celulele terminale diferenţiate din SMD au alterări funcţionale. Granulocitele
mature au activitate mieloperoxidazică scazută, iar trombocitele au funcţia de agregare
afectată [1].
Studiile de citogenetică au evidenţiat anomalii cromozomiale structurale şi numerice al
căror studiu ar putea lămuri mecanismul patogenic.
Citogenetică
Analizele au evidenţiat prezenţa de anomalii citogenetice clonale la aproximativ 50%
dintre pacienţii cu SMD de novo, şi la 80% din cei cu SMD secundare [11,12,13].
Incidenţa anomaliilor cromosomiale este crescută în formele agresive, cu risc evolutiv
crescut (AREB, AREB-t) faţă de AR, ARS. Anomaliile cu prognostic bun (del(5q))
predomină în RA, iar cele cu prognostic rezervat (monosomia 7) în cazurile de AREB,
AREB-t.
În formele secundare chimioterapiei predomină monosomia 7, translocaţiile, anomaliile
complexe.
TABEL 12-65. Anomaliile de cariotip în SMD

Anomalii Incidenţă aproximativă (%)
SMD de novo SMD secundare
Deleţii parţiale
Del 5q 20 20
Del 20q 3-4 <1
Del 7q 1-2 10
Del 11q 2-3 <1
Del 12p 1-2 3-4
Pierderi cromosomiale
Monosomie 7 10-15 50
Pierderea crs Y 3-4 10
Monosomie 17 3 5-7
Câştiguri cromosomiale
Trisomie 8 10-15 10
Trisomie 11 3 1
Trisomie 21 2 1
Translocaţii
t(3;3)(q21;q26) 1-2 3
t(1;7)(p11;p11) <1 4-5
t(5;17)(q11;p11) 1-2 4-5
t(7;17)(q11;p11) 1-2 2
Anomalii cromosomiale complexe (>3) 15-20 50
713
HEMOPATII MALIGNE
Analiza cariotipului poate grupa pacienţii cu SMD în pacienţi cu:
• cariotip normal (nu exclude diagnosticul de SMD!) – prezent la aproape 1/2 din
cazuri, aparent datorită incapacităţii clonei neoplazice de a se divide în cultură;
• anomalii cromosomiale echilibrate – duc la generarea de oncogene de fuziune;
translocaţiile sunt mai frecvente în formele secundare (ex. translocaţii implicând
PDGFR-β au fost identificate în 5-10% din cazurile de leucemie mielo-monocitară
cronică [LMMC]) [14];
• anomalii cromozomiale dezechilibrate (pierderi sau câştigare de material genetic) –
plusurile de material genetic mai frecvent semnalate sunt trisomia 8, 11 şi 21, dar
anomaliile predominant descoperite în SMD sunt deleţii neîntâmplătoare (sugerând
un mecanism patogenic bazat pe pierderea unor gene supresoare de tumori sau
haploinsuficienţa genelor necesare mielopoiezei normale): pierderea crs 7 şi Y,
deleţii parţiale ale crs 5q, 20q, 11q, 7q16; la nivel molecular, aceastea se traduc în:
− afectarea unor gene codante pentru GM-CSF, M-CSF, IL-3, PDGF – del(5q);
− implicarea genei codante pentru eritropoietină – del(7q);
− implicarea genei codante pentru G-CSF – del(17q).
• cariotip complex (prezenţa a >3 anomalii cromozomiale) – asociat cu cel mai
nefavorabil prognostic printre subtipurile de SMD şi LAM; cazurile de SMD cu
cariotip complex au „şansă” mai mare de a evolua către LAM [16].
Anomaliile citogenetice constituie atât un factor de prognostic independent, cât şi un
factor predictiv pentru răspunsul terapeutic [1,10].
Imunologie
La pacienţii cu SMD au fost puse în evidenţă anomalii imunologice care afectează toate
elementele participante la realizarea răspunsului imunitar:
• Limfocitele B (LyB)– hipergammaglobulinemie policlonală (mai ales în LMMC),
sau hipogammaglobulinemie; a fost semnalată prezenţa de globuline monoclonale
(unele cu activitate de autoanticorp anti-eritrocit sau anti-citoplasmă neutrofil), şi pot
fi prezente anomalii funcţionale ale LyB.
• Limfocitele T (LyT) pot fi scăzute cantitativ cu reducerea predominantă a CD4+,
asociind şi anomalii funcţionale.
• Celulele natural killer (NK) sunt reduse numeric şi imature funcţional
• Monocitele, ca şi celelalte linii celulare sangvine, îşi au originea în clona patologică,
ceea ce le poate afecta numărul, dar mai ales funcţia de prezentare a antigenului şi de
secreţie citokinică [22,23].
Aceste anomalii se traduc în plan clinic prin:
• Creştere a susceptibilităţii la infecţii – septicemii cu germeni Gram-negativi,
bronhopneumopatii bacteriene; infecţiile fungice şi virale sunt rare.
• Asociere de patologii autoimune – manifestări vasculitice cutanate, sarcoidoză,
granulomatoză Wegener, periarterită nodoasă, sindrom Behçet, sindrom Sweet,
eritem nodos, sindrom Sjögren, lupus eritematos sistemic, spondilită anchilozantă,
fasciită cu eozinofile.
• Creştere a complicaţiilor autoimune – trombopenie cu anticorpi antitrombocitari
(20%), care poate răspunde la tratamentul PTI (steroizi, danazol, imunglobuline I.V.)
• Asociere frecventă cu neoplazii (mai ales limfoide şi secretante de imunoglobuline).
714
DIAGNOSTIC
Diagnosticul de SMD poate fi pus doar după o examinare amănunţită a frotiului din
sângele periferic, a mielogramei şi, eventual, a biopsiei osoase, şi se stabileşte pe o
combinaţie de trăsături displazice, şi nu doar pe una solitară. De obicei, diagnosticul
este de excludere, impunând infirmarea carenţei în vitamina B12 sau folaţi, expunerii la
metale grele, tratamentelor citostatice recente, unui proces inflamator în evoluţie
(inclusiv infecţie HIV), sau a unei hepatopatii cronice [1,24-26].
Examen clinic
SMD nu prezintă simptome/semne clinice specifice (datorate în special citopeniilor).
Aproximativ 50% dintre pacienţi sunt asimptomatici la diagnostic, atenţia fiind atrasă de
hemograma realizată de rutină sau pentru o altă suferinţă, sau de manifestări de tip
general ca inapetenţă şi scădere în greutate. Hematopoieza ineficace progresivă duce la
citopenii periferice în asocieri şi severităţi variabile, care pot deveni simptomatice:
• sindrom anemic progresiv (astenie, fatigabilitate, dispnee de efort) ce poate duce la
confuzia cu o afecţiune pulmonară sau cardiacă, în special la vârstnici;
• infecţii recurente, cu diferite localizări (30% din cazuri), în contextul neutropeniei şi
afectării funcţiei neutrofilelor;
• sindrom hemoragipar (peteşii, purpură, echimoze, sângerări gingivale, hematoame la
traumatisme minore), sau (rar) hemoragii severe digestive, urinare, retiniene, în SNC
• splenomegalie grad I (10-20% din cazuri, mai frecventă în LMMC), hepatomegalie
(5-25% dintre pacienţi), adenopatii (5-15% din cazuri);
• afecţiuni dermatologice – dermatoza neutrofilică acută (sindrom Sweet), pioderma
gangrenosum.
► Hemograma:
− anemie (80% dintre pacienţi) normo-/macrocitară, sau microcitară la cei cu anemie
sideroblastică; pe frotiu pot fi evidenţiate anomalii morfologice şi precursori nucleaţi.
Diagnosticul de SMD este puţin probabil în absenţa anemiei;
− număr de leucocite normal sau leucopenie (25-30% din cazuri, dar procentajul variază cu
subtipul de SMD – 80% din pacienţii cu AREB-t). Când monocitele depăşesc 1.000/mm3,
este vorba de subtipul LMMC; o parte dintre aceşti pacienţi se pot prezenta cu leucocitoză
≤100.000/mm3. Granulocitele pot prezenta anomalii morfologice cu hipogranulaţie şi/sau
hiposegmentare (fenomen pseudo-Pelger-Hüet) şi anomalii citochimice (scăderea
mieloperoxidazei, creşterea α-naftil esterazei). Pe frotiu pot fi puse în evidenţă mielocite
şi blaşti. Mulţi pacienţi prezintă limfopenie (subpopulaţia CD4+ scăzută, subpopulaţia
CD8+ normală / uşor crescută). Celulele NK pot fi scăzute, cu activitate deficitară;
− trombocitopenie (40% dintre cei cu anemie sideroblastică, 65% dintre ceilalţi, <25% din
cazuri în LMMC). Se pot asocia anomalii morfologice şi funcţionale;
− pancitopenie (35% din cazuri).
► Examenul morfologic:
Diagnosticul de SMD implică prezenţa unei displazii evidenţiabile la examenul în
microscopia optică pe toate cele trei linii celulare medulare, dată fiind expansiunea
monoclonală a unei celule stem multipotente, care duce la o afectare a procesului de
diferenţiere şi maturare având drept consecinţă citopenia periferică.
715
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-66. Caracterele displazice în SMD
Mielodisplazia Măduva osoasă Sângele periferic
Diseritropoieza Multinuclearitate Anizocitoză
Fragmente nucleare Poikilocitoză
Aspecte megaloblastoide Macrocitoză
Anomalii citoplasmatice Elemente nucleate
Sideroblaşti inelari
Hipercelularitate
Disgranulopoieza Anomalii nucleare Anomalii nucleare (aceleaşi)
- hipolobulare Hipogranulaţie
- bastoane nucleare
- nuclei „în inel”
Hipogranulaţie
Dismegacariopoieza Micromegacariocite Trombocite mari, hipo-/ hipergranulare
Forme gigante mononucleare
Nuclei multipli mici
Număr scăzut
De obicei, măduva este normo-/hiperplazică, cu excepţia unei variante cu hipoplazie

medulară. Anomaliile calitative sunt acelea care predomină, şi nu cele cantitative.
Pentru diagnosticul SMD şi definirea subtipului, este foarte important să se determine
procentul de blaşti din sângele periferic şi măduva osoasă, care reprezintă un factor
important de prognostic în ceea ce priveşte supravieţuirea şi riscul de evoluţie spre o
leucemie acută. În funcţie de acest procentaj (<5%, 5-20%, 20-30%), prognosticul poate
fi stratificat pe trei nivele.
Din punct de vedere morfologic, au fost descrise trei tipuri de blaşti:
− Tipul I – celule asemănătoare cu promielocitele, dar au un nucleu cu cromatina foarte
laxă, cu 1, mai frecvent 2-3 nucleoli, şi o citoplasmă uşor bazofilă, fără zona Golgi;
granulaţiile azurofile, ca şi corpii Auer, sunt întotdeauna absente.
− Tipul II – câteva granulaţii azurofile, şi raport nucleo-citoplasmatic mai mic.
− Tipul III – peste 20 de granulaţii azurofile.
Procentajul de blaşti utilizat în clasificarea FAB include doar tipurile I şi II. Celulele
blastice au, în majoritatea cazurilor, morfologie şi imunofenotip mieloblastic (CD13+,
CD14+, CD33+, peroxidază+); au fost semnalate cazuri cu celule blastice limfoide
(TdT+, CD19+, CD10+) sau bifenotipice. Blaştii exprimă markerul de celulă stem
(CD34+) mai frecvent decât cei din LAM, şi în 50% din cazuri exprimă glicoproteina-P
codată de gena multirezistenţei la citostatice (multidrug resistance gene, MDR) ceea ce
explică, în parte, rezistenţa mai mare la chimioterapie faţă de LAM de novo.
Tipul de blaşti prezenţi constituie un factor de prognostic suplimentar. Pacienţii cu
blaşti de tipul III au un prognostic mai rezervat.
• Biopsia osoasă
Rolul biopsiei osoase este apreciat diferit, fiind important totuşi în evaluarea:
− celularităţii medulare
− modificării arhitectonicii medulare – aspect sugestiv: localizare anormală a precursorilor
imaturi (abnormal localization of immature precursors, ALIP)
− fibrozei medulare
− prezenţei de infiltraţii focale cu celule blastice
716
Biopsia osoasă poate fi utilă mai ales în diagnosticarea formelor hipocelulare (10-15%
din cazurile de novo, mai frecvente printre cele post-terapeutice) sau cu mielofibroză, la
care sărăcia celulară la nivelul mielogramei, respectiv puncţia „albă” pot pune probleme
în recunoaşterea semnelor de dispoieză.
► Analiza citogenetică
Identificarea unei anomalii citogenetice confirmă prezenţa unei boli clonale, ajutând la
diferenţierea SMD de displaziile secundare, reactive, şi având valoare prognostică.
Analiza citogenetică se va realiza la toţi pacienţii la care este indicat examenul medular.
În general, diagnosticul SMD tipice se realizează relativ uşor pe baza anamnezei, şi mai
ales a aspectului citologic al sângelui periferic şi măduvei.
Se poate impune realizarea diagnosticului diferenţial cu:
• anemia aplastică sau alte cazuri de hematopoieză prin hipoplazie medulară, mai ales
în formele de SMD hipoplazice (dozări de vitamina B12 şi acid folic);
• modificările medulare similare celor din SMD, induse iatrogen (cloramfenicol,
tuberculostatice, penicilamină), prin consum de alcool, intoxicaţii cu plumb/benzen;
• modificările medulare din neoplazii, insuficienţă hepatică sau renală, colagenoze;
• modificările medulare la pacienţii infectaţi cu HIV.
Pentru cazurile de LMMC, se impune diferenţierea de sindroamele mieloproliferative
(LMC, osteomielofibroza).
CLASIFICARE
Clasificarea FAB
Asociaţia de citologi franco-americano-britanică (FAB) a realizat (1982) o clasificare a
SMD cu semnificaţie clinico-evolutivă, prognostică şi terapeutică. Pentru definirea celor
5 subtipuri, s-au luat în considerare: gradul de dismielopoieză, procentul de blaşti în
sângele periferic şi în măduvă, procentul sideroblaştilor „în inel”, numărul de monocite
din sânge şi măduvă, prezenţa corpusculilor Auer [27,28].
Anemia refractară (AR)
Această formă se caracterizează prin anemie cu număr scăzut de reticulocite (<5%), eventual
însoţită de trombocitopenie şi/sau leucopenie. La nivel medular, pe un fond de hipercelularitate,
anomaliile de diseritropoieză sunt prezente izolat, sau însoţite de semne de disgranulopoieză/
dismegacariopoieză. Ceea ce o diferenţiază de alte forme sunt procentul de blaşti <1% în periferie
şi <5% în măduvă, monocitele <1.000/mm3, şi sideroblaştii <5%. Asociază anomalii de cariotip în
mai puţin de 30% din cazuri, marea lor majoritate fiind del(5q). Prognosticul este favorabil.
Anemia refractară sideroblastică (ARS)
Aspectul clinic, prognostic şi morfologic este similar cu cel din AR, dar procentajul de
sideroblaşti depăşeşte 15%. Anomaliile de digranulopoieză şi dismegacariopoieză sunt mai rare,
iar anemia este mai frecvent izolată; spre deosebire de celelalte forme, trombocitoza este prezentă
în 25-30% din cazuri. Anomaliile citogenetice sunt mai rare (15-20% din cazuri) şi, în general, nu
antrenează un prognostic rezervat. Complicaţia principală o reprezintă necesarul transfuzional
mare, cu risc crescut de hemocromatoză secundară.
717
HEMOPATII MALIGNE
Anemia refractară cu exces de blaşti (AREB)
Această formă se defineşte prin creşterea procentajului de blaşti medulari (5-20%), dar cu
prezenţă în sângele periferic <5%. Disgranulopoieza este evidentă, mai ales prin hipogranulaţie şi
hiposegmentare. În plan clinic, simptomele şi semnele datorate citopeniilor sunt evidente.
Anomaliile citogenetice sunt prezente în peste 45% din cazuri, adesea cu prognostic negativ
(monosomia 7, trisomia 8, anomalii complexe). Prognosticul este mai rezervat, cu un procentaj
mai mare (44%) de evoluţii spre o leucemie acută şi mediana duratei de supravieţuire diminuată.
Anemia refractară cu exces de blaşti în transformare (AREB-t)
Caracteristicile care permit încadrarea în această formă de SMD sunt: blaştii medulari prezenţi în
proporţie de 21-30% şi/sau blaşti periferici >5%, cu corpi Auer prezenţi (indiferent de procentajul
medular). Anomaliile de cariotip sunt prezente în peste 60% din cazuri. Au prognosticul cel mai
rezervat, majoritatea evoluând spre LAM.
Leucemia mielo-monocitară cronică (LMMC)
Elementul definitoriu pentru această formă este prezenţa monocitelor în sângele periferic
>1.000/mm3, eventual cu trăsături displazice (hiperlobulare, granule citoplasmatice, creşterea
bazofiliei). Displazia este prezentă pe toate cele trei linii, dar mai puţin severă. Blaştii medulari nu
depăşesc 5%. Survine la vârste mai înaintate decât celelalte SMD. În plan clinic, această formă se
caracterizează prin splenomegalie, tendinţa la formare de exudate ale seroaselor, şi infiltrări
tisulare la nivelul pielii, ficatului, splinei, gingiilor; se înregistrează o creştere a incidenţei
fenomenelor autoimune diverse. Dat fiind aspectul clinic (splenomegalie), şi prezenţa mai
frecventă a leucocitozei, este necesar diagnosticul diferenţial cu un sindrom mieloproliferativ.
TABEL 12-67. Clasificarea FAB a SMD

Tip AR ARS AREB AREB-t LMMC
Frecvenţă (%) 30 5-10 15-20 10 <10
Blaşti circulanţi (%) <1 <1 <5 >5 <5
Blaşti medulari (%) <5 <5 5-20 20-30 <20
Sideroblaşti „în inel” (%) <15 >15 <15 <15 <15
Corpusculi Auer (+/–) – – – ± –
3 3
Monocite (x 10 /mm ) <1 <1 <1 <1 >1
Evoluţie către LAM (%) 12 8 44 60 14
Supravieţuire (luni) 48-60 50 11-15 5-9 20
Clasificare FAB include LAM şi SMD, diagnosticul de LAM necesitând prezenţa a

>30% blaşti medulari sau în sânge; restul pacienţilor sunt încadraţi în grupul
mielodisplaziei. Cu excepţia ARS şi LMMC, subgrupele de mielodisplazie sunt
stratificate potrivit procentajului de blaşti în sânge sau măduvă. Clasificarea FAB a dus
la ameliorarea diagnosticului SMD, servind şi ca factor prognostic. Totuşi, există
variaţii considerabile în interiorul grupurilor în privinţa supravieţuirii şi evoluţiei.
Clasificarea OMS
Organizaţia Mondială a Sănătăţii a definit (1999) un nou sistem de clasificare a SMD,
care diferă de FAB. În primul rând, studiul genetic a fost identificat ca o tehnică
importantă şi independentă în diagnosticul şi în evaluarea prognostică a SMD. În al
doilea rând, anumite subtipuri (LMMC şi AREB-t) au fost reclasificate şi au fost create
subtipuri noi: citopenia refractară cu displazie multiliniară (CRDM), SMD neclasificabil
(SMD-n), sindromul 5q–.
718
Conform clasificării FAB, era necesară cel puţin o displazie bilineară pentru a stabili
diagnosticul de SMD; stadializarea OMS acceptă displazia monolineară pentru
diagnosticul de AR şi ARS, cu următoarele condiţii:
• absenţa altor cauze de displazie;
• persistenţa displaziei cel puţin 6 luni.
Pentru a stabili diagnosticul de SMD, trebuie realizată o reevaluare atentă a morfologiei
şi corelarea cu manifestările clinice, pentru că o serie de medicamente şi infecţii virale
(inclusiv HIV) pot antrena unele modificari morfologice medulare similare celor care
caracterizează SMD [29,30].
LMMC
Pacienţii cu LMMC constituie un grup heterogen; unii autori au încercat să facă o distincţie între
LMMC „mielodisplazică” (fără hiperleucocitoză şi organomegalie, dar cu pancitopenie
semnificativă şi displazie medulară trilineară), şi LMMC „mieloproliferativă” (cu
hiperleucocitoză, splenomegalie şi simptome datorate hipermetabolismului). S-a observat, însă, că
prima formă evoluează spre cea de a doua, încât ar trebui privite ca două etape ale aceleaşi
afecţiuni şi nu ca entităţi separate.
OMS a plasat LMMC, împreună cu LMMC juvenilă şi LMC, într-un grup independent:
sindroame mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMP). Analiza acestui grup de pacienţi a
individualizat un subgrup, de obicei cu formă „proliferativă” de LMMC, caracterizat prin
t(5;12)(q33;p13). Consecinţa acestei translocaţii este fuziunea care apare între domeniul
tirozinkinazic al receptorului PDGF-β şi un membru al familiei ETS de factori de transcripţie
(TEL), conducând la proliferare mieloidă crescută; la aceşti pacienţi s-a utilizat cu succes
tratamentul cu imatinib.
AREB-t
Datorită tendinţei accentuate de evoluţie spre LAM, a prognosticului şi atitudinii terapeutice
similare cu aceasta, AREB-t a fost exclusă în clasificarea OMS din grupul SMD şi trecută în
grupul LAM (limita arbitrară pentru definirea leucemiilor acute, de 30% blaşti în măduvă, a fost
coborâtă la 20%). La aceasta se adaugă toate mielodisplaziile cu anomalii citogenetice de tip
leucemic: t(8;21)(q22;p22), inv(16)(p13 ;q22), t(15 ;17) 11q23. Această schimbare are implicaţii
asupra atitudinii terapeutice. În acest context, trebuie reţinut faptul că SMD nu sunt definite numai
de procentul de blaşti, dar şi de un ritm diferit de evoluţie a bolii, legat de trăsături biologice
distincte care le diferenţiază de LAM de novo. În plus, răspunsurile terapeutice pot diferi între
cele două grupuri de pacienţi. Decizia de a trata pacienţii care au blaşti medulari între 20 şi 30%
cu terapie intensivă ca în cazul LAM este complexă şi trebuie individualizată. Clinicianul trebuie
să ia în considerare factori ca vârsta, antecedentele, citogenetica, comorbidităţi, ritmul bolii,
statusul de performanţă.
SMD-n
Sistemul de clasificare OMS defineşte cazurile cu caracteristici SMD, care însă nu se încadrează
în nici un alt subtip, ca SMD-n.
CRDM
Pacienţii cu CDRM prezintă neutropenie, trombocitopenie, blaşti >1% în sânge şi >5% în
măduvă. Anomaliile cromosomiale sunt similare celor din AREB.
Sindromul 5q–
Deleţia 5q reprezintă cea mai frecventă anomalie citogenetică întâlnită în SMD (10-25% din
cazurile de SMD şi 5-10% din cazurile de LAM), izolată sau asociată cu alte anomalii. Deleţia 5q
este semnalată şi în 20% din cazurile de SMD induse de chimio-/radioterapie, dar de obicei
asociată cu alte anomalii (cel mai frecvent monosomia 7) [31].
719
HEMOPATII MALIGNE
Din punct de vedere clinico-biologic şi evolutiv, SMD cu del(5q) se împart în două categorii:
− SMD cu 5q– izolat (50% din cazuri, predominanţă feminină 2.5:1, media vârstei la
diagnostic 65-70 ani) – se caracterizează prin anemie severă, recidivantă şi sistematică
care antrenează un necesar transfuzional crescut, asociind constant o macrocitoză adesea
marcată. Neutropenia şi trombocitopenia sunt prezente în 20% din cazuri, trombocitoza
fiind mai frecvent semnalată. Splenomegalia (adesea absentă în restul SMD) este prezentă
în 25% din cazuri. Din punct de vedere al tipului FAB, în 75% din cazuri sunt anemii
refractare, AREB în 15% din cazuri, AREB-t şi ARS în restul. Dismegacariopoieza este
constantă, cu aspect tipic (megacariocite mari, hipolobulate sau unilobulate, cu nucleu
excentric). Evoluţia spre LA este rară (10%), prognosticul fiind relativ bun cu excepţia
necesarului transfuzional mare şi riscului de hemocromatoză secundară (supravieţuire
mediană de aproximativ 60 luni).
− SMD cu 5q– asociat cu alte anomalii (predominanţă feminină) – anemia este constantă şi
recidivantă; leucopenia şi trombocitopenia sunt mai frecvente, trombocitoza fiind
semnalată în <10% cazuri. Sub aspect FAB, 66% din cazuri sunt AREB şi AREB-t.
Prognosticul este nefavorabil (supravieţuire mediană 10-12 luni).
Forme variante
SMD secundare tratamentelor citostatice
Se manifestă printr-o continuitate a transformării de la pancitopenie cu displazie şi <5% blaşti
medulari, via SMD de tip AREB/AREB-t, în LAM. Cel mai frecvent survin după CHT pe bază de
agenţi alkilanţi (mai ales cu metil-CCNU) pentru BH, LMNH, MM, cancere gastro-intestinale; în
cazul epipodofilotoxinelor, boala se manifestă direct prin LAM. Majoritatea cazurilor au cariotip
anormal, anomalia depinzând de tratamentul anterior. Agenţii alkilanţi induc del(5) sau del(7), în
timp ce inhibitorii de topoizomerază II produc translocaţii echilibrate (11q23;21q22). Circa 1/3
din cazuri sunt neclasificabile citologic datorită hipocelularităţii, fibrozei şi procentului crescut de
blaşti. Prognosticul este rezervat, cu evoluţie rapidă spre LAM şi rezistenţă la tratament.
LAM cu displazie trilineară
Aproximativ 10-15% din cazurile de LAM de novo sau apărute în evoluţia unui SMD prezintă
displazii pe cele 3 linii celulare, fiind mai rezistente la tratament (rată de remisiune cu 20% mai
mică). În plus, prezenţa displaziilor după obţinerea remisiunii indică un risc crescut de recădere.
SMD în contextul infecţiei cu HIV
Aspectul este similar SMD de novo, fără creşterea riscului de transformare în LA.
SMD cu mielofibroză
Fibroza medulară este prezentă la aproximativ 25-45% din toate tipurile FAB de SMD, iar SMD
cu mielofibroză reprezintă 5% din toate SMD, mai frecvent în cele induse terapeutic. Se manifestă
prin pancitopenie, organomegalie minimă, măduvă hipercelulară cu fibroză importantă, displazie
pe toate liniile (mai ales dismegacariopoieză), blaşti <20%, aceste cazuri având o mediană de
supravieţuire mai mică. Aspectul impune diagnosticul diferenţial cu mielofibroza acută, LA cu
megacariocite (absenţa blaştilor megacariocitari), mielofibroza cu metaplazie mieloidă (absenţa
splenomegaliei, dacriocitelor şi eritroblasto-mielemiei) [32,34].
SMD hipocelular
10-15% din cazurile cu SMD (mai frecvent cele induse terapeutic) prezintă măduvă hipoplazică,
cu celularitate scăzută (25-30%), dar asociază frecvent anomalii genetice (monosomia 7), spre
deosebire de anemia aplastică. Celularitatea sangvină scăzută şi apiratul medular sărac fac dificilă
identificarea anomaliilor morfologice de dismielopoieză, şi aproape imposibilă diferenţierea de o
anemie aplastică; în acelaşi timp, trebuie excluse şi alte boli ce evoluează cu măduvă hipocelulară
(LA aleucemică, leucemia cu tricholeucocite, limfocitoza cu celule granulare) [33,34].
720
SMD la copil
SMD reprezintă 3-9% dintre neoplaziile hematologice pediatrice, manifestările clinico-biologice
fiind similare cu ale adultului. Se foloseşte tot clasificarea FAB, totuşi ARS este rară, în schimb
LMMC (denumită „juvenilă”) este mai frecventă decât la adult. În plan citogenetic, cel mai
frecvent apare monosomia 7 (40%), în 20% din cazuri anomaliile fiind complexe; este asociat
adesea cu anomalii constituţionale (sindroame Down, Pearson, Schwachman-Diamond).
EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC
SMD au fost denumite frecvent „stări preleucemice”, ceea ce subliniază riscul crescut
(10-40%, în funcţie de subtipul din clasificarea FAB) de evoluţie spre leucemie acută
(cel mai adesea LAM). Supravieţuirea mediană variază în funcţie de subtip: 20-65 luni
în AR şi 21-76 luni în ARS, faţă de 5-12 luni în AREB-t.
Deşi în SMD au fost definiţi numeroşi factori prognostici asupra evoluţiei spre LAM şi
a supravieţuirii, câţiva sunt independenţi, fiind suficienţi în practică: procentul de blaşti
medulari, importanţa citopeniei periferice, prezenţa şi tipul de anomalii ale cariotipului.
Pe baza acestor factori au fost create diferite scoruri, cel mai utilizat fiind Sistemul de
scor prognostic internaţional (SSPI). O variantă a acestuia este scorul Lille [35,36,37].
TABEL 12-68. Factori de risc şi sisteme de scor prognostic în SMD [4]

Sistemul de scor prognostic internaţional (SSPI)
Valoarea prognostică a factorilor de risc 0 0.5-1.0 1.5-2.0 ≥2.5
Blaşti medulari (%) <5 5-10 11-20 21-30
Cariotip* (semnificaţie) Normal Bun Intermediar Rău
Citopenie (număr de linii)** 0 1 2 3
*Cariotip: normal, 46XY; bun, Y– / 5q– / 20q– izolat; rău, cariotip complex (>3 anomalii) sau anomalii ale crs 7;
intermediar, toate celelalte anomalii.
**Citopenie: Hb <10 g/dl, PMN <1.500/mm3, Tr <100.000//mm3.
Grupa de risc Scor Supravieţuire mediană (luni) Evoluţie spre LAM (ani)*
Scăzut 0 67 9.4
Intermediar-1 0.5-1 42 3.3
Intemediar-2 1.5-2 15 1.1
Înalt ≥2.5 5 0.2
* Intervalul până când 25% dintre pacienţii din grupul respectiv dezvoltă LAM.
Scorul prognostic Lille

Valoarea prognotică a factorilor de risc
Blaşti medulari Trombocite Cariotip
3
0: <5% 0: Tr >75.000/mm 0: normal, diploid, sau anomalii unice
3
1: 5-10% 1: Tr <75.000/mm 1: anomalii complexe (≥ 3 crs implicaţi)
2: >10%
Grupa de risc Scor Supravieţuire mediană (luni) Evoluţie spre LAM (%)
Scăzut 0 55 14
Intermediar 1-2 24 32
Crescut 3-4 6 60
721
HEMOPATII MALIGNE
Obiectivele principale ale terapiei în SMD includ:
• amânarea momentului transformării în leucemie acută;
• rată sporită a răspunsurilor (clar definite);
• ameliorare hematologică cu scăderea necesarului transfuzional;
• scăderea incidenţei complicaţiilor infecţioase;
• ameliorarea calităţii vieţii.
Ori de câte ori este posibil, atitudinea terapeutică se va baza pe scorul prognostic
(SSPI), vârsta şi statusul de performanţă ale pacientului, acestea având o influenţă
determinantă asupra toleranţei faţă de anumite terapii intensive. SSPI va fi calculat în
timpul unei faze stabile a bolii şi nu într-o fază dezechilibrată (ex. asocierea unui proces
infecţios activ).
Determinarea stabilităţii relative a valorilor hemogramei pe un interval de câteva luni
(urmărirea în timp) este foarte importantă pentru a aprecia dacă boala pacientului este
stabilă sau progresează, şi inclusiv transformarea incipientă în LAM [1,24-26,39,40].
Răspunsul la tratament
Pentru decizia terapeutică în SMD (terapie de susţinere, terapie de joasă intensitate,
terapie intensivă, şi/sau terapii noi, experimentale) este importantă utilizarea criteriilor
de răspuns standardizate de către International Myelodisplastic Syndromes Working
Group (IMDSWG) [41]:
Remisiune completă (RC)
− Evaluare medulară: <5% mieloblaşti, cu maturaţia normală a tuturor liniilor celulare, fără
semne de displazie. Când precursorii eritroizi constituie <50% dintre celulele medulare
nucleate, procentajul de blaşti se bazează pe toate celulele nucleate; în caz contrar, acesta
se raportează la celulele non-eritroide.
− Evaluarea sângelui periferic: Hb >11 g/dl (fără transfuzii şi fără EPO, persistent >2 luni),
PMN >1.500/mm3 (fără CSF, persistent >2 luni), Tr >100.000/mm3 (fără factor de
creştere, persistent >2 luni), blaşti 0%, fără displazie.
Remisiune parţială (RP)
Toate criteriile de la RC, cu excepţia de mai jos:
− Evaluare medulară: scăderea procentului de blaşti cu >50%, sau trecerea într-o formă mai
puţin avansată din clasificarea FAB. Celularitatea şi morfologia nu sunt relevante.
Boală stabilă
− Incapacitatea de a obţine o RP fără semne de progresie a bolii pe o perioadă ≥2 luni.
Eşec terapeutic
− Deces în timpul tratamentului, sau progresia bolii (agravarea citopeniilor, creşterea
procentajului de blaşti medulari, sau stadiu FAB mai avansat decat cel preterapeutic).
Recădere după RC/RP
Reprezentată prin unul sau mai multe din următoarele criterii:
− Revenirea la procentul de blaşti medulari preterapeutic;
− Scăderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% faţă de nivelul maxim atins în RC/RP;
− Reducerea Hb cu ≥2 g/dl;
− Dependenţă transfuzională.
722
Progresia bolii
− <5% blaşti medulari: creşterea procentului de blaşti cu >50%, sau la >5%;
− 5-10% blaşti medulari: creşterea procentului de blaşti cu >50%, sau la >10%;
− 10-20% blaşti medulari: creşterea procentului de blaşti cu >50%, sau la >20%;
− >20-30% blaşti medulari: creşterea procentului de blaşti cu >50%, sau la >30%;
− Una din următoarele: scăderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% faţă de nivelul
maxim atins în RC/RP, reducerea Hb cu ≥2 g/dl, sau dependenţă transfuzională.
Transformarea bolii
− transformarea în LA (>30% blaşti medulari).
Răspuns citogenetic
Necesită analiza a ≥20 metafaze prin examen citogenetic clasic:
− Major: nici o anomalie citogenetică detectabilă, dacă existau preterapeutic;
− Minor: reducerea metafazelor anormale cu >50% (se poate utiliza suplimentar FISH).
Beneficiu clinic
Evaluarea se face cu ajutorul unor chestionare specifice (ex. FACT):
− ameliorarea calităţii vieţii în termeni fizici, funcţionali, emoţionali, sociali şi spirituali.
Răspuns hematologic (RH)
Trebuie să dureze ≥2 luni, în absenţa tratamentului citotoxic, şi va fi texprimat prin
numărul de linii influenţate pozitiv la fiecare individ.
• Răspuns eritrocitar (RE)
− Major: creştere a Hb cu >2 g/dl (pacienţi cu valoare preterapeutică a Hb <11 g/dl);
independenţă transfuzională (pacienţi dependenţi de transfuzii de sânge);
− Minor: creştere a Hb cu 1-2 g/dl (pacienţi cu valoare preterapeutică a Hb <11 g/dl);
scăderea necesarului transfuzional cu 50% (pacienţi dependenţi de transfuzii de sânge).
• Răspuns trombocitar (RT)
− Major: creştere absolută a Tr >30.000/mm3 (≥100%) (pacienţi cu nivel preterapeutic al Tr
<100.000/mm3); stabilizarea valorii Tr şi independenţă transfuzională (pacienţi
dependenţi de transfuzii de masă trombocitară).
− Minor: creştere absolută a valorii Tr de 10.000-30.000/mm3 (>50%) (pacienţi cu nivel
preterapeutic al Tr <100.000/mm3).
• Răspuns neutrofilic (RN)
− Major: creştere absolută a PMN >500/mm3 (≥100%) (nivel preterapeutic <1.500/mm3).
− Minor: creştere absolută a PMN <500/mm3 (≥50%) (nivel preterapeutic <1.500/mm3).
• Progresie/recădere după RH
− Una din următoarele: scăderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% faţă de nivelul
maxim atins în RC/RP, reducerea Hb cu ≥2 g/dl, sau dependenţă transfuzională
Tratamentul de susţinere
Tratamentul de susţinere rămâne aspectul cel mai important al strategiei terapeutice la
pacienţii cu SMD cu prognostic bun, dar şi pentru cei cu prognostic rezervat a căror
vârstă sau status general contraindică utilizarea unor terapii mai agresive. Obiectivul
principal este de a reduce morbiditatea şi mortalitatea, asigurând în acelaşi timp o
calitate a vieţii corespunzătoare. Terapia de susţinere constă în administrarea de produse
sangvine şi a antibioticelor atunci când sunt necesare, eventual a chelatorilor de fier şi a
factorilor de creştere hematopoietici.
723
HEMOPATII MALIGNE
Tratamentul anemiei
La diagnostic, aproximativ 80% din pacienţii cu SMD au anemie (Hb <10 g/dl),
datorată, de obicei, eritropoiezei ineficiente, dar şi altor factori (deficite nutriţionale,
hemoragii, hemoliză şi infecţii). Evaluarea standard a anemiei la pacientul cu SMD
trebuie să includă şi alte cauze de anemie, dozări de fier, vitamină B12 şi folaţi; după
excluderea sau asigurarea unui tratament corespunzător pentru acestea, trebuie avută în
vedere terapia anemiei datorate SMD.
► Transfuziile de masă eritrocitară

Atitudinea terapeutică standard este reprezentată de transfuzia de concentrat eritrocitar,
administrată, în general, când pacientul este simptomatic sau când Hb scade sub 8-9 g/dl
(valoarea-prag a Hb sub care transfuzia este obligatorie este dificil de definit, deoarece
trebuie avut în vedere şi impactul clinic al anemiei), momentul transfuziilor şi ritmul
fiind însă adaptate individual. Pacienţii cu anemie cronică trebuie transfuzaţi pentru a
permite oxigenarea tisulară adecvată, o bună calitate a vieţii şi o activitate fizică şi
intelectuală corespunzătoare.
Transfuzia se va realiza cu concentrat eritrocitar izogrup, izoRh, de preferinţă
deleucocitat; pentru pacienţii candidaţi la transplant de celule stem hematopoietice se
preferă produsele deleucocitate, iradiate, negative pentru CMV, de la alţi donatori decât
cei familiali (risc de imunizare la antigene familiale ce poate afecta alogrefa).
► Chelatorii de fier
Deşi terapiile specifice pentru SMD pot reduce necesarul transfuzional, o parte dintre
pacienţi nu vor raspunde la acestea, transfuziile antrenând, în timp, încărcarea
organismului cu fier. Fierul nelegat de transferină (generat când capacitatea de legare a
transferinei este depăşită) se combină cu O2 pentru a forma radicali liberi de oxigen, ce
antrenează peroxidarea lipidelor (alterări membranare), alterarea proteinelor, ADN şi a
organelor (ficat, cord, glande endocrine) [42].
Terapia eficientă a acestei sideroze transfuzionale la pacienţii cu SMD (terapia
chelatorie) se realizează cu ajutorul desferoxaminei (DFO):
• Indicaţii: pacienţi care au primit deja 20-30 unităţi de concentrat eritrocitar, la care se
aşteaptă administrarea de transfuzii ulterioare, cu feritină serică >2.500 mcg/l.
• Dozare: 20-40 mg/kg/zi S.C. în 12h, pe timpul nopţii, 5-7 zile/săptămână; o formă
alternativă de administrare este 1-2 g bolus S.C. x 2/zi. Datorită T1/2 scurt al DFO,
administrarea în bolus I.V. nu este utilă în supraîncărcările marţiale cronice.
− După o lună de tratament cu DFO trebuie iniţiat tratamentul cu vitamină C 100–200 mg/zi
(după instalarea perfuziei de DFO).
• Monitorizare: Se recomandă scăderea nivelului feritinemiei sub 1.000 mcg/l; dacă
concentraţia serică de feritină scade sub 2.000 mcg/l, doza de DFO trebuie redusă
(≤25 mg/kg/zi). Se va practica audiometrie şi examen oftalmologic înainte de
începerea tratamentului DFO, care vor fi repetate cel puţin anual. Se va urmări
funcţia cardiacă, hepatică, pancreatică.
Datorită dificultăţilor logistice de administrare a DFO şi complianţei scăzute a
pacienţilor la acest tratament, au apărut 2 forme cu administrare orală: deferiprone/L1 şi
deferasirox/ICL670, ultimul fiind deja aprobat de FDA.
724
► Factorii de creştere
Eritropoietina (EPO) şi factorii de creştere leucocitari (G-CSF) promovează creşterea şi
diferenţierea progenitorilor hematopoietici, fiind şi inhibitori puternici ai apoptozei.
EPO poate ameliora nivelul Hb, reducând sau eliminând necesarul transfuzional la
aproximativ 20-25% dintre pacienţii neselectaţi cu SMD cu risc scăzut (SSPI), cu o rată
mai mare a răspunsurilor în AR decât în ARS. Avantajul EPO faţă de transfuzii este că
evită fluctuaţiile valorilor Hb. Adăugarea de doze scăzute de G-CSF acţionează
sinergic, stimulând rata răspunsurilor eritroide (în special la pacienţii cu ARS FAB),
prin inhibarea puternică a eliberării citocromului C şi a apoptozei secundare în
eritroblaştii ARS [43-45].
Răspunsul la tratamentul cu EPO+G-CSF poate fi anticipat combinând informaţii
despre necesarul transfuzional preterapeutic (</>2 unităţi/lună) şi nivelul seric al EPO
(</> 500 U/l). Pacienţii cu 2 factori nefavorabili (necesar transfuzional crescut şi nivel
crescut al EPO) au o probabilitate scăzută de a răspunde la tratament [12].
• Pacienţii cu AR şi cu AREB (fără indicaţie de chimioterapie / transplant de celule
stem) simptomatici, cu necesar transfuzional absent sau scăzut (< 2 unităţi/lună) şi
nivel bazal de EPO <200 U/l (măsurat la nadirul nivelului Hb la pacienţii dependenţi
de transfuzii) – monoterapie cu EPO 10.000 U/zi, timp de 6 săptămâni:
− Non-responderi – asocierea de G-CSF zilnic sau dublarea dozei de EPO, sau ambele
pentru încă 6 săptămâni. Doza de G-CSF trebuie crescută săptămânal, de la 75 mcg/zi la
150 mcg/zi şi apoi la 300 mcg/zi, pentru a menţine GA între 6.000-10.000/mm3.
− Responderi – odată ce răspunsul maxim a fost atins, EPO poate fi redus la 5, apoi 4, apoi
3 administrări săptămânale, iar G-CSF (dacă au fost utilizaţi) la 3 administrări
săptămânale, la 4 săptămâni interval, până se ajunge la doza minimă eficientă.
• Pacienţii cu ARS simptomatici, cu nivel bazal al EPO serice <500 U/l şi necesar
transfuzional <2 unităţi/lună – utilizarea de la început a combinaţiei EPO+G-CSF în
aceleaşi doze, cu recomandarea de a creşte doza de EPO după 6 săptămâni la
non-responderi, pentru alte 6 săptămâni.
• Deşi majoritatea pacienţilor cu SMD au aport crescut de fier (transfuzii anterioare
sau absorbţie intestinală crescută), unii pot avea deficit marţial – se vor verifica
depozitele de fier la diagnostic (examen medular); dacă acestea sunt inadecvate, se
recomandă suplimentarea fierului pentru a nu se altera răspunsul la EPO.
Deoarece răspunsul la EPO este întârziat, tratamentul trebuie continuat cel puţin 8
săptămâni înainte de a afirma eşecul. Deşi este eficace, tratamentul rămâne costisitor.
Tratamentul trombocitopeniei
Trombocitopenia este mai puţin frecventă decât anemia la pacienţii mielodisplazici, dar
cei aflaţi în stadii mai avansate pot asocia trombocitopenie cronică severă şi sângerări la
nivelul mucoaselor, uneori cu risc vital (în SNC sau gastro-intestinale).
• La pacienţi cu trombocitopenie severă, manifestă clinic, se va recurge la terapie de
substituţie cu concentrat plachetar, care trebuie de asemenea deleucocitat şi iradiat
înainte de utilizare. Se recomandă ca transfuziile să ţină seama de manifestările
clinice, şi nu de cifra trombocitară. La pacienţii cu necesar transfuzional crescut se
impune utilizarea de produse monodonor, eventual fenotipate, pentru evitarea
aloimunizărilor, reacţiilor de incompatibilitate şi ineficacităţii transfuzionale.
• Utilizarea de agenţi antifibrinolitici se indică la pacientul trombocitopenic care
sângerează în ciuda transfuziilor.
725
HEMOPATII MALIGNE
• Nu există nici un factor de creştere trombocitar cu utilitate clinică. Trombopoietina

(hormonul homeostatic responsabil pentru menţinerea cifrei trombocitare în limite
normale), este crescută la pacienţii cu SMD, astfel încât răspunsul la doze
farmacologice de proteină recombinată pare improbabil; studiile cu trombopoietină
nativă şi pegilată au fost un eşec.
• Interleukina 11 (IL-11) – glicoproteină produsă de limfocite, fibroblaşti şi celulele
epiteliale – induce proliferare, diferenţiere şi maturare a progenitorilor trombocitari
prin promovarea intrării lor în ciclul celular şi scurtarea duratei acestuia. IL-11
recombinantă umană este utilizată în terapia trombocitopeniilor neoplazice/post-
terapeutice în doze de 10 mcg/kg/zi S.C., 2 cicluri de câte 2 săptămâni, la 2
săptămâni interval.
Tratamentul neutropeniei şi infecţiilor
La pacienţii cu SMD, deficitul cantitativ şi calitativ al liniei neutrofilice antrenează un
risc infecţios crescut, constituind o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate. Nu există
suficiente date care să susţină utilizarea de rutină a transfuziilor profilactice cu
granulocite, şi nici a antibioticelor la pacienţii cu SMD.
La pacienţii neutropenici se impune introducerea antibioterapiei asociate, cu spectru
larg la apariţia febrei, după efectuarea bilanţului bacteriologic. Dacă perioada de
neutropenie este prelungită, se poate recurge la factori de creştere pentru scurtarea ei.
Utilizarea de G-CSF sau GM-CSF la pacienţii cu SMD a determinat creşterea relativ
rapidă (<1 săptămână) a numărului de PMN în sângele periferic (75% din cazuri), şi
ameliorarea funcţiei acestora. Efectul stimulant se exercită atât asupra hematopoiezei
normale, cât şi celei clonale, totuşi se pare că nu favorizează transformarea în leucemie
acută decât la pacienţii cu exces de blaşti medulari (AREB-t).
− Indicaţii: pacienţii cu neutropenie şi cu infecţii repetitive, fie în cursul episoadelor
infecţioase (pentru scurtarea duratei lor), fie în administrare continuă în doze mici (în scop
profilactic); după chimioterapia (CHT) în doze mici / intensivă (pentru reducerea
perioadei de neutropenie post-terapeutică); în asociere cu CHT (pentru recrutarea de
celule clonale, în vederea creşterii sensibilităţii la acţiunea citostaticelor); pentru
recrutarea de celule suşe circulante în vederea autogrefei; în perioada post-allo-/ autogrefă
(pentru scurtarea perioadei de aplazie).
− Dozare: G-CSF: 5-10 mcg/kg/zi; GM-CSF : 100-200 mcg/m2/zi
− Precauţii: utilizarea mai îndelungată se va face sub supravegherea procentului de blaşti
medulari; nu se vor folosi ca medicaţie unică la cei cu blastoză medulară >20%; nu se vor
folosi la cei cu SMD cu risc crescut (SSPI).
Terapia non-intensivă
Chimioterapia în doze mici
• Citozin-arabinozid (ara-C) – utilizat în doze reduse (diverse scheme: 3-10
mg/m2/12h, 2-4 săptămâni; 25 mg/zi, 5-10 zile; 50 mg/zi, 6 zile), cu scopul de a
induce un proces de diferenţiere normală pe clona patologică. Eficacitatea a fost
limitată (răspuns doar la 30% dintre pacienţi, în mare parte parţial şi cu o durată
medie de 12-18 luni, fără ameliorarea evoluţiei), şi pare a fi datorată mai degrabă
efectului citotoxic. Acest tratament nu se recomandă decât stadiilor AREB, AREB-t,
LMMC.
• Hidroxiuree – utilizată fără rezultate notabile.
726
Terapia imunosupresivă
• Mult timp, principalul tratament al pacienţilor cu SMD au fost corticoizii, cu o rată a
răspunsurilor în jur de 20%, dar cu complicaţii multiple.
• Administrarea globulinei anti-timocitare (GAT) poate fi eficace la un subgrup de
pacienţi cu SMD cu risc scăzut (AR FAB), răspunsurile fiind semnificativ asociate cu
pozitivitatea HLA-DR15, vârsta tânără (< 60 ani) şi istoricul transfuzional scurt.
• Tratamentul cu ciclosporină A (CyA) a indus ameliorări hematologice la 60% dintre
pacienţii trataţi, în special cei cu AR. Factorii predictivi ai răspunsului par a fi aceiaşi
ca pentru GAT, dar amplitudinea răspunsului este mai mică [46].
Agenţii manipulatori ai micromediului medular
Studiile recente au pus în evidenţă participarea micromediului medular (celule
endoteliale, fibroblaşti, alte celule stromale, celulele imune efectoare şi unele citokine
elaborate de acestea) în patogenia SMD şi menţinerea clonei neoplazice.
• Densitatea microvascularizaţiei este crescută în măduva pacienţilor cu LAM şi SMD.
Este recunoscut rolul unor substanţe proangiogenice (VEGF) în creşterea celulelor
neoplazice, prin intermediul microvascularizaţiei.
• În SMD (mai ales cele indolente), citopeniile periferice în contextul unei măduve
hipercelulare au sugerat existenţa unei apoptoze crescute, probabil datorită secreţiei
de către celulele stromale a unor substante proapoptotice (TNF).
Aceste constatări au condus la ideea utilizării unor molecule cu rol antiangiogenic şi
antiapoptotic în tratarea pacienţilor cu SMD.
• Thalidomid are numeroase efecte biologice, printre care imunomodularea şi inhibarea
angiogenezei. A fost folosit la pacienţii cu SMD ca monoterapie sau în asociere, în
doze de 300 mg/zi, rezultatele fiind favorabile mai ales la cei cu nivel citokinic
scăzut. Thalidomid poate duce la scăderea semnificativă a necesarului transfuzional
la circa 20% dintre pacienţii cu SMD de risc scăzut. Răspunsul este predominant
eritrocitar, cu un efect minor asupra altor citopenii. Poate fi eficient la unii pacienţi
care nu au răspuns la EPO [46].
• Lenalidomid, analog 4-amino-glutarimidic al thalidomid, este mai puternic decât
acesta şi nu are toxicitate neurologică şi teratogenă. Este activ în unele subgrupe de
pacienţi cu SMD, în special cei cu del(5q31). Rezultate preliminarii recente
sugerează că aproximativ 40% dintre pacienţii cu SMD expuşi la lenalidomid îşi
ameliorează cifra eritrocitară sau îşi scad necesarul transfuzional [47].
• Trioxidul de arsen poate induce apoptoză şi diferenţiere în liniile celulare
hematopoietice in vitro. În studii clinice, doze de 0.25 mg/kg/zi x 5/săptămână, 2
săptămâni, cu 2 săptămâni de pauză terapeutică au determinat scăderea necesarului
transfuzional, după 8-12 săptămâni de tratament.
• Molecule cu acţiune anti-TNF directă sau antireceptor TNF – în studiu.
• Anticorpii monoclonali umanizaţi anti-CD33 – proteină aparţinând diferenţierii
mieloide precoce, exprimată de mieloblaşti la >90% dintre pacienţii cu LAM şi la 20-
50% dintre cei cu SMD (mai ales AREB şi AREB-t, blastoză medulară crescută,
cariotip anormal) – simpli / conjugaţi cu caliacheamicin (gemtuzumab) sau izotopi
radioactivi, pot constitui o alternativă mai puţin toxică la terapia standard în LAM şi
SMD. Produc adesea citopenii prelungite (risc la persoanele în vârstă).
727
HEMOPATII MALIGNE
Agenţii diferenţiatori
Clona hematopoietică displazică prezintă un blocaj al procesului de diferenţiere
fiziologic, agenţii diferenţiatori putând induce parcurgerea etapelor intermediare până la
stadiile mature, cu caractere morfo-funcţionale normale.
• Acidul 13-cis-retinoic 1-4 mg/kg/zi (25-125 mg/m2/zi) şi acidul all-trans-retinoic
(ATRA) 45 (10-250) mg/m2/zi au obţinut rezultate mediocre.
• 1,25-dihidroxivitamina D3 0.25-0.75 mg/zi şi analogii săi pot induce diferenţierea,
antagonizează apoptoza şi inhibă proliferarea anumitor celule tumorale in vitro, dar
cu rezultate clinice slabe; dozele sunt limitate de apariţia hipercalcemiei.
• Interferonii (în special IFN-α) au determinat la unii pacienţi remisiuni parţiale sau
complete după 6-12 luni de tratament.
Modularea epigenetică
Modularea epigenetică a funcţiei genice este un mecanism celular foarte puternic în
procesul transcripţional, a cărui înţelegere a permis apariţia unor noi ţinte terapeutice,
cum ar fi deblocarea transcripţiei unor gene supresoare de tumori (GST) „silenţioase” în
SMD, ceea ce ar promova maturarea hematopoietică.
Barierele structurale în calea transcripţiei rezultă fie din suprametilarea ADN, fie din
subacetilarea histonelor asociate ADN.
• Analogii pirimidinici hipometilanţi ai ADN, 5-azacitidina şi 5-aza-2-deoxicitidina
(decitabina), reduc hipermetilarea şi induc re-exprimarea unor GST-cheie în SMD.
− 5-azacitidina (inhibitor al metiltransferazei ADN, DMTI), şi-a demonstrat (studii de fază
III) rolul în scăderea riscului de transformare leucemică, ameliorarea calităţii vieţii şi
chiar a supravieţuirii. Tratamentul (75 mg/m2/zi S.C. x 7 zile/lună, 4-6 cicluri) este indicat
la pacienţii cu SMD cu forma progresivă sau cu risc relativ crescut, obţinând răspunsuri
hematologice în 60% din cazuri (7% RC, 16% RP) [39,49].
− 5-aza-2-deoxicitidina (decitabina) 15 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h) x 3/zi, 3 zile consecutive
la fiecare 6 săptămâni (10 cicluri) a antrenat rezultate încurajatoare la pacienţii cu SMD
cu risc relativ crescut (conversie citogenetică 30%, răspuns global 49%, rată de răspuns
64%). Deoarece are o toxicitate redusă, se are în vedere utilizarea şi la pacienţii cu risc
relativ scăzut [50].
• Statusul de acetilare al histonelor joacă un rol cheie în reglarea transcripţiei genelor şi
este strâns legat de metilarea ADN. Creşterea activităţii histon-deacetilazei
(increased histone deacetylase activity, HDACs) poate duce la diminuarea
epigenetică a expresiei GST în SMD.
− Acidul valproic, inhibitor al deacetilării histonei administrat P.O., în combinaţie cu
ATRA, pare a fi eficient la un număr limitat de pacienţi cu SMD şi leucemie.
Terapia intensivă
Chimioterapia intensivă
Scopul CHT este eradicarea clonei neoplazice (mai rezistentă decât în alte hemopatii),
permiţând regenerarea hematopoiezei normale (reziduale), cu remisiuni pe termen lung.
Este rezervată cazurilor cu risc evolutiv înalt şi celor transformate în LAM. Deoarece
biologia SMD cu risc înalt este similară celei a LAM, se utilizează, cel mai adesea,
protocoale de tip ara-C+antraciclină („3+7” sau „3+5”) sau ara-C în doze mari;
rezultatele sunt însă mai slabe (remisiuni mai scurte şi recăderi mai frecvente), durata
aplaziei post-terapeutice este mai mare, şi numărul de decese toxice este superior.
728
Răspunsul terapeutic pare influenţat de:
• Vârstă – rezultate mai bune la pacienţii <50-55 ani;
• Tipul FAB – răspunsul este proporţional cu procentul de blaşti medulari (AREB-t
răspunde cel mai bine);
• Stadiul bolii – răspunsul este superior înainte de transformarea în LAM;
• Cariotipul medular – răspunsul este mai bun în absenţa anomaliilor „defavorabile”
(monosomie 7, trisomie 8, anomalii complexe);
• Expresia genei MDR (multi-drug resistance);
• Prezenţa de mutaţii în gena p53;
• Caracterul bolii – formele induse medicamentos răspund mai puţin favorabil decât
cele de novo.
Pentru ameliorarea rezultatelor sunt studiate mai multe opţiuni:
• intensificarea CHT (trecerea de la protocolul „3+5” la „4+7” sau ara-C high-dose)
asociind factori de creştere (G-CSF/GM-CSF) fie pentru reducerea efectelor adverse
ale terapiei, fie pentru recrutarea de celule blastice din faza G0 în faza S.
• asocieri cu alte citostatice:
− fludarabină + ara-C high-dose (protocolul FLA)
− fludarabină + ara-C high-dose + G-CSF (protocolul FLAG)
− mitoxantron + etoposid
• agenţi reversori ai genei MDR (chinina), în asociere cu ara-C high-dose.
Grefa de celule stem hematopoietice
Alogrefa
Alogrefa de celule suşe hematopoietice (ACSH) este singurul tratament actual cu
potenţial curativ la pacienţii cu SMD, şi reprezintă o indicaţie de elecţie la pacienţii
tineri. Aproximativ 40% dintre pacienţii alogrefaţi (de la un donor familial identic
HLA) au intrat în remisiuni complete durabile. Amintim, totuşi, existenţa a două limitări
ale alogrefei: vârsta pacienţilor (SMD survine adesea la vârste superioare celei
grefabile) şi existenţa unui donor potenţial în fratria bolnavului.
Rezultatele depind de subtipul SMD, vârstă, anomaliile citogenetice, procentul de blaşti
în măduvă, intervalul de timp de la diagnostic până la grefă (se preferă efectuarea grefei
în cursul primului an de la diagnostic), SSPI.
• Pacienţii <40 ani par a răspunde mai bine, şi au supravieţuire superioară.
• Pacienţii cu AR/ARS obţin rate crescute de răspuns, cu procent scăzut de recăderi şi
durată de supravieţuire crescută. Răspunsul la pacienţii cu AREB şi AREB-t este mai
puţin bun, mai ales datorită procentului crescut de recăderi, dar ACSH reprezintă
singurul tratament care oferă şanse de vindecare, ca şi în LMMC. Transformarea în
LA scade considerabil şansa unui răspuns terapeutic bun.
• Anomaliile de cariotip par a nu influenţa răspunsul la alogrefă, dar antrenează un
procentaj superior de recăderi, mai ales la pacienţii cu blastoză medulară crescută
(AREB, AREB-t).
• Complicaţiile post-grefă, mai ales reacţia grefă-contra-gazdă, sunt mai frecvente în
SMD decât în LAM.
• SSPI este un factor de prognostic important, influenţând durata de supravieţuire fără
boală la 5 ani (IPS scăzut/INT-1 60%, INT-2 36%, IPS crescut 28%).
729
HEMOPATII MALIGNE
Sursa de celule suşe o reprezintă măduva osoasă (alogrefa medulară), sângele periferic (după
stimularea cu factori de creştere), şi mai nou, încă în studiu, sângele din cordonul ombilical. Se
preferă utilizarea de celule suşe periferice mobilizate cu G-CSF, deoarece oferă, aparent, o reacţie
grefă-contra-boală mai intensă, o putere de grefare mai mare, deşi cu preţul unei incidenţe
crescute a bolii grefă-contra-gazdă, mai ales forma cronică (ar putea fi redusă prin utilizarea
pretransplant a GAT).
Reacţia grefă-contra-boală poate fi stimulată şi potenţată prin injectarea postgrefă de celule
limfoide de la donor (donor lymphocytes infusion, DLI), eficientă în prevenirea recăderilor, mai
ales dacă au fost utilizate regimuri non-mieloablative de condiţionare a grefei.
• Regimuri intensive de condiţionare pentru grefă:
− iradiere corporală totală (total body iradiation, TBI) 6 x 200 cGy + busulfan 7 mg/kg +
ciclofosfamid 120 mg/kg;
− TBI + ciclofosfamid;
− busulfan + ciclofosfamid.
• Regimuri non-mieloablative de condiţionare a grefei:
− Rusell: fludarabină I.V. x 5 zile + busulfan 3.2 mg/kg I.V. x 4 zile (+ GAT 4.5 mg/kg +
metotrexat + ciclosporină A, pentru profilaxia bolii grefă-contra-gazdă);
− MD Anderson: fludarabină I.V. 40 mg/m2/zi + busulfan 130 mg/m2/zi I.V. x 4 zile;
− FAI: fludarabină 120 mg/m2 + ara-C 4 g/m2 + idarubicin 36 mg/m2;
− FM: fludarabină 100-150 mg/m2 + melfalan 140-180 mg/m2.
Momentul grefei, în raport cu diagnosticul, depinde de factorii de risc:
• pacienţii cu exces de blaşti medulari, citopenii severe (cu excepţia unei anemii
izolate) sau anomalii de cariotip cu risc (7–, 8+, anomalii complexe) trebuie grefaţi
rapid, atunci când există donor;
• pacienţii fără exces de blaşti şi cu cariotip normal sau doar del(5q) sau del(20q) vor
primi terapie de susţinere, vor fi supravegheaţi periodic şi grefaţi doar în caz de
evoluţie spre o formă mai agresivă.
În absenţa unui donor familial (din fratrie), se poate apela la un donator neînrudit, sau
chiar la autogrefă.
Autogrefa
Se află încă în studiu, datorită riscului potenţial de contaminare a grefonului cu celule
stem hematopoietice clonale patologice, chiar şi la pacienţii cu „remisiune completă”
post-chimioterapie. Totuşi, unele studii susţin existenţa celulelor reziduale policlonale
normale, care pot fi recoltate şi autogrefate.
Se aplică, în general, doar după obţinerea remisiunii post-terapeutice. Regimurile de
condiţionare sunt variabile. Se pot utiliza celule stem medulare sau recoltate din sângele
periferic (citafereză), fie în fază stabilă, fie după CHT asociată cu un factor de creştere.
În acest ultim caz rezultatele sunt mai puţin bune, cu şanse crescute de reevoluţie a bolii
[1,51-54].
Combinaţii terapeutice
Utilizarea de asocieri terapeutice, cu medicamente aparţinând diferitelor categorii, ar
putea ameliora răspunsul. Astfel de asocieri sunt în studiu:
• acid 13-cis-retinoic 60 mg/m2/zi + ara-C 5 mg/m2/12h, 14 zile/lună
• interferon 3 MU/zi + acid retinoic / vitamină D3
• ATRA 45 mg/m2/zi, 12 săptămâni + G-CSF 5 µg/kg/zi
• ara-C + G-CSF/GM-CSF sau IL-3
730
Până în prezent nu există un consens în ceea ce priveşte strategia terapeutică în SMD.
Nici unul din mijloacele terapeutice utilizate nu s-a dovedit capabil să amelioreze
hematopoieza ineficace, şi deci evoluţia şi prognosticul bolii. Singurul tratament cu
potenţial curativ este alogrefa medulară, dar aceasta este aplicabilă doar la un număr
redus de cazuri. Principala atitudine terapeutică rămâne tratamentul de susţinere.
Pentru stabilirea algoritmului terapeutic în SMD, toţi pacienţii trebuie să beneficieze de
o terapie de susţinere corespunzătoare. S-a propus o stratificare iniţială a pacienţilor în
funcţie de citopeniile semnificative, în două mari grupe:
• cu risc relativ scăzut, care cuprinde grupele de risc SSPI scăzut şi intermediar-1;
• cu risc crescut, care cuprinde grupele de risc SSPI intermediar-2 şi crescut.
Ţinând cont de criteriile IMDSWG, pentru primul grup, obiectivul terapeutic major este
ameliorarea hematologică, în timp ce pentru al doilea, scopul este modificarea evoluţiei
bolii. Răspunsul citogenetic şi ameliorarea calităţii vieţii sunt alţi parametri importanţi.
La pacienţii cu SMD cu prognostic favorabil se poate opta pentru o perioadă de
supraveghere fără utilizarea unei terapii specifice („watch and wait”). Atunci când este
posibil, această atitudine va fi adoptată şi la pacienţii cu forme mai avansate de boală,
pentru a atinge o fază de stabilitate a bolii, şi a evalua necesitatea unei anumite terapii.
Terapia pacienţilor cu risc scăzut/intermediar (IPSS Low/Intermediate-1)
Se recomandă monitorizarea atentă pentru progresia bolii şi luarea în considerare a
dorinţelor pacientului în ceea ce priveşte terapia.
Pacienţii cu SSPI scăzut
• Chimioterapia intensivă sau ACSH nu sunt de regulă recomandate.
Pacienţii cu SSPI Intermediar-1
• Toţi pacienţii <65 ani trebuie evaluaţi pentru alogrefă cât mai rapid după diagnostic.
− Dacă sunt eligibili şi au un donor disponibil, se recomandă ca toţi pacienţii <50 ani să facă
grefa cu condiţionare intensivă, iar pacienţii între 50-65 ani să fie orientaţi spre grefă cu
condiţionare non-mieloablativă.
− Pacienţii fără donor familial, dar cu donor neînrudit disponibil trebuie recomandaţi pentru
grefă mieloablativă (<40 ani) sau non-mieloablativă (>40 ani), deşi mortalitatea legată de
grefa în aceste situaţii rămâne ridicată. CHT intensivă citoreductivă pre-grefă nu este
recomandată.
− Pacienţii >65 ani şi cei <65 ani ineligibili pentru grefă trebuie orientaţi spre terapie de
susţinere sau cu factori de creştere.
• Pacienţii cu anomalii citogenetice de tip 5q– trebuie să primească lenalidomid.
• Pacienţii cu nivel seric al eritropoietinei <500 U/l trebuie să primească terapie cu
EPO umană recombinantă ± G-CSF.
− Pacienţii care nu răspund la această combinaţie trebuie dirijaţi spre studii clinice cu
azacitidină, decitabină, sau alte preparate noi.
• Pacienţii anemici cu un nivel seric al EPO >500 UI/l trebuie evaluaţi pentru prezenţa
HLA-DR15. Pacienţii HLA-DR15+ vor urma terapie imunosupresoare cu GAT
şi/sau ciclosporină; non-responderii, ca şi pacienţii HLA-DR15–, vor primi terapia cu
azacitidină/decitabină sau încluşi studii clinice.
• Pacienţii cu alte citopenii severe, în special trombocitopenie manifestă, vor urma
terapie cu azacitidină/decitabină; non-responderii vor primi terapie cu GAT.
731
HEMOPATII MALIGNE
Terapia pacienţilor cu risc intermediar/crescut (IPSS Intermediate-2/High)
Decizia terapeutică la pacienţii cu risc crescut este dependentă de faptul că aceştia sunt
sau nu candidaţi la tratament intensiv (ACSH sau CHT intensivă). Parametrii clinici
care se iau în discuţie pentru evaluarea acestei posibilităţi sunt vârsta pacientului,
statusul de performanţă, prezenţa sau absenţa unor comorbidităţi majore. Terapia de
susţinere va fi administrată tuturor pacienţilor.
• Toţi pacienţii <65 ani trebuie evaluaţi rapid pentru alogrefa de celule stem.
Transplantul trebuie luat în considerare numai pentru cei care răspund la CHT de
inducţie (RC sau RP bun), deoarece prognosticul pacienţilor care nu răspund la
terapia de inducţie este foarte rezervat. Pentru pacienţii <65 ani, eligibili pentru
alotransplant şi care răspund la CHT se recomandă terapie de consolidare postgrefă.
• Pacienţii >65 ani şi cei <65 ani ineligibili pentru alogrefă sunt orientaţi spre CHT
intensivă (cu protocoale ca în LAM) fără grefă. Diferite studii sugerează că dintre toţi
pacienţii cu SMD cu risc crescut (SSPI ≥INT-2), cei cu AREB-t (20-30% blaşti
medulari) şi fără un factor de prognostic advers independent (cariotip, vârstă, status
de performanţă, durata bolii anterioară terapiei) răspund cel mai bine la CHT
intensivă.
Bibliografie
1. DeAngelo DJ, Stone RM. Myelodysplastic syndromes: byology and treatment. In: Hoffman R, Benz E,
Shattil S, eds. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Churchill Livingstone,
2005:1195-1208.
2. Aul C, Gatterman N, Schneider W. Age-related incidence and other epidemiological aspects of
myelodysplastic syndrome. Br J Haematol 1992; 82:385.
3. Pederson-Bjergaard J. Radiotherapy- and chemotherapy-induced myelodysplasia and acute myeloid
leukemia: a review. Leuk Res 1992;16:61.
4. Ratain MJ, Kaminer LS, Bitran JD, et al. Acute nonlymphocytic leukemia following etoposide and
cisplatine combination chemotherapy for advanced non-small-cell carcinoma of the lung. Blood 1987;
70:1412.
5. Kantarjian HM, Keating MJ. Therapy-related leukemia and myelodysplastic syndrome. Semin Oncol
1987;14(4):435-443.
6. Darrington DL, Vose JM, Anderson JR, et al. Incidence and characterization of secondary
myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia following high-dose chemoradiotherapy and
autologous stem-cell transplantation for lymphoid malignancies. J Clin Oncol 1994;12(12):2527-2534.
7. Anderson JR, Vose J, Kessinger A. Myelodysplastic syndrome after autologous transplant for lymphoma.
Blood 1994;84(11):3988-3989.
8. Farrow A, Jacobs A, West RR. Myelodysplasia, chemical exposure and other environmental factors.
Leukemia 1989;3:33.
9. Brandt L. Exposure to organic solvents and risk of hematological malignancies. Leuk Res 1992;16:67.
10. Look T. Molecular pathogenesis of myelodysplastic syndromes. Hematology ASH 2005
11. LeBeau MM, Albain KS, Larson R, et al. Clinical and cytogenetic correlations in 63 patients with
therapy-related myelodysplastic syndromes and acute nonlymphocytic leukemia: further evidence for
characteristic abnormalities of chromosomes no. 5 and 7. J Clin Oncol 1986;4:325.
12. Nowell P. Chromosome abnormalities in myelodysplastic syndrome. Semin Oncol 1992;19:25.
13. Anastasi J, Feng J, LeBeau MM, et al. Cytogenetic clonality in myelodysplastic syndromes studied with
fluorescence in-situ hybridization: lineage, response to growth factor therapy and clonal expansion. Blood
1993;81:1580.
14. Golub TR, Barker GF, Lovett M, et al. Fusion of PDGF receptor beta to a novel ets-like gene, tel, in
chronic myelomonocytic leukemia with t(5;12) chromosomal translocation. Cell 1994;77:307.
15. Fenaux P, Morel P, Lai JL. Cytogenetics of myelodysplastic syndromes. Semin Hematol 1996;33(2): 127-
138.
16. Rossi G, Pelizzari AM, Bellotti D, et al. Cytogenetic analogy between myelodysplastic syndrome and
acute myeloid leukemia of elderly patients. Leukemia 2000;14:636-641.
732
17. Pederson-Bjergaard J, Philip P, Larsen SO, et al. Chromosome aberrations and prognostic factors in
therapy-related myelodysplasia and acute nonlymphocytic leukemia. Blood 1990;76:1083.
18. Janssen JWG, Buschle M, Layton M, et al. Clonal analysis of myelodysplastic syndromes: evidence of
multipotent stem cell origin. Blood 1989;73:248.
19. Lepelley P, Campergue L, Grardel N, et al. Is apoptosis a massive process in myelodysplastic syndromes?
Br J Haematol 1996;95:368.
20. Tsukamoto N, Morita K, Maehara T, et al. Clonality in MDS: demonstration of pluripotent stem cell
origin using X-linked restriction fragment length polymorphisms. Br J Haematol 1993; 83:589.
21. Gerritsen WR, Donohue J, Bauman J, et al. Clonal analysis of myelodysplastic syndrome: monosomy 7 is
expressed in the myeloid lineage, but not in the lymphoid lineage as detected by fluorescence in situ
hybridization. Blood 1992;80:217.
22. Heaney ML, Golde DW. Myelodisplasia. N Engl J Med 1999;340(21):1649-1660.
23. Hamblin T. Immunologic abnormalities in myelodysplastic syndromes. Hematol Oncol Clin North Am
1992;6:571
24. Fenaux P. Myelodysplastic syndromes. In: Degos L, ed. Textbook of malignant hematology. Paris: Martin
Dunitz 1999:787-813
25. Miescher PA, Jaffé ER, Beris P. Mielodysplastic syndromes I. Semin Hematol 1996;33(2)
26. Miescher PA, Jaffé ER, Beris P. Mielodysplastic syndromes II. Semin Hematol 1996;33(3)
27. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic
syndromes. Br J Haematol 1982;51:189-199.
28. Kouides P, Bennett J. Morphology and classification of the myelodysplastic syndromes and their
pathologic variants. Semin Hematol 1996;33:95-110.
29. Harris N, Jaffe E, Diebold J et al. WHO Classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and
lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting. J Clin Oncol 1999;17:3835-3849.
30. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the
myeloid neoplasms. Blood 2002;100:2292-2302.
31. Fenaux P, Kelaidi C. Treatment of the 5q– syndrome. Hematology ASH, 2006.
32. Ohyashiki K, Ohyashiki JH, Iwabuchi A, et al. Clinical and cytogenetic characteristics of myelodysplastic
syndromes developing myelofibrosis. Cancer 1991;68:178.
33. Nand S, Godwin JE. Hypoplastic myelodysplastic syndrome. Cancer 1988;62:958.
34. Vardiman JW. Hematopathological concepts and controversies in the diagnosis and classification of
myelodysplastic syndromes. Hematology ASH, 2006.
35. Greenberg P, Cox C, Le Beau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in
myelodysplastic syndromes. Blood 1997;89:2079-2088.
36. Greenberg P, Cox C, Le Beau MM et al. Erratum: International scoring system for evaluating prognosis
in myelodysplastic syndromes. Blood 1998;91:1100.
37. Germing U, Gattermann N, Strupp C, et al. Validation of the WHO proposals for a new classification of
primary myelodysplastic syndromes: a retrospective analysis of 1600 patients. Leuk Res 2000;24:983-
992.
38. Schiffer CA. Clinical issues in the management of patients with myelodysplasia. Hematology ASH 2006.
39. Hellström-Lindberg E. Update on supportive care and new therapies: immunomodulatory drugs, growth
factors and epigenetic-acting agents. Hematology ASH, 2005.
40. Koeffler HP. Mielodysplastic syndromes. Hematol/Oncol Clin N Am 1992;6(3):485-722.
41. Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H, et al. Report of an international working group to standardize
response criteria for myelodysplastic syndromes. Blood 2000;96(12):3671-3674.
42. Greenberg PL. Myelodysplastic syndromes: iron overload consequences and current chelating therapies. J
Natl Compr Cancer Netw 2006;4:91-96.
43. Tehranchi R, Fadeel B, Forsblom AM, et al. Granulocyte colony-stimulating factor inhibits spontaneous
cytochrome C release and mitochondria-dependent apoptosis of myelodysplastic syndrome hematopoietic
progenitors. Blood 2003;101:1080-1086.
44. Italian Cooperative Study Group for rHuEpo in Myelodysplastic Syndromes. A randomized double-blind
placebo-controlled study with subcutaneous recombinant human erythropoietin in patients with low-risk
myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1998;103:1070-1074.
45. Hellstrom-Lindberg E, Gulbrandsen N, Lindberg G, et al. A validated decision model for treating the
anaemia of myelodysplastic syndromes with erythropoietin + granulocyte colony-stimulating factor:
significant effects on quality of life. Br J Haematol 2003;120:1037-1046.
46. Biesma DH, van den Tweel JG, Verdonck LF. Immunosuppressive therapy for hypoplastic
myelodysplastic syndrome. Cancer 1987;79:1548.
47. Musto P, Falcone A, Sanpaolo G, et al. Thalidomide abolishes transfusion-dependence in selected
patients with myelodysplastic syndromes. Haematologica 2002;87:884-886.
733
HEMOPATII MALIGNE
48. List A, Kurtin S, Roe DJ, et al. Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med
2005;352:549-557.
49. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients
with the myelodysplastic syndrome: A study of the CALGB. J Clin Oncol 2002;20:2429-2440.
50. Kantarjian H, Issa JP, Rosenfeld CS, et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic
syndromes: results of a phase III randomized study. Cancer 2006;106(8):1794-803.
51. Deeg HJ. Optimization of transplant regimens for patients with myelodysplastic syndrome (MDS).
52. Tricot G, Boogaerts MA. The role of aggressive chemotherapy in the treatment of myelodysplastic
syndromes. Br J Haematol 1986;63:477-483.
53. Cutler C, Lee SJ, Greenberg P et al. A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the
myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low risk myelodysplasia is associated with
improved outcome. Blood 2004;104:579-585.
54. Beran M, Shen Y, Kantarjian H et al. High-dose chemotherapy in high-risk myelodysplastic syndrome:
covariate-adjusted comparison of five regimens. Cancer 2001;92(8):1999-2015.
734
Leucemiile acute ale copilului
XIII. CANCERELE PEDIATRICE

Ingrith Miron
Cancerele pediatrice sunt relativ rare (aproximativ 1 din 650 din cazuri survin înaintea
vârstei de 15 ani). Totuşi, în ciuda progreselor majore în diagnostic şi tratament din
ultimii 40-50 ani, cancerul rămâne o problemă semnificativă de sănătate şi o cauză
majoră de deces la copilul cu vârste > 1 an în ţările dezvoltate.
Ratele de supravieţuire la 5 ani ale copiilor cu cancere sunt de 70-80%, apreciindu-se că
după anul 2000 un pacient din 1.000 tineri adulţi de vârste cuprinse între 20-29 de ani
va fi supravieţuit unui cancer din perioada copilăriei.

Leucemiile sunt printre cele mai frecvente cancere pediatrice, putând fi împărţite în
acute (LA) şi cronice (LC).
Leucemiile acute (LA) la copil sunt boli rare care, împreună, reprezintă circa 35% din
toate neoplaziile pediatrice, având o incidenţă de 3-5 cazuri/100.000 copii/an.
LA se clasifică morfologic în funcţie de linia predominant afectată, în 2 mari forme:
• Leucemia acută limfoblastică (LAL) (80%)
• Leucemia acută mieloblastică (LAM) (15%)
Restul sunt dificil de caracterizat ca fiind LAL sau LAM şi unele pot fi clasificate ca
nediferenţiate (LAN) [1].
Considerate de prognostic universal fatal, leucemiile acute limfoblastice (LAL) ating
actual rate de vindecare de 75%, iar leucemiile acute mieloide (LAM) de circa 40%.
Leucemia acută limfoblastică

EPIDEMIOLOGIE
Leucemia acută limfoblastică (LAL) este cea mai frecvent diagnosticată neoplazie la
copil. Incidenţa este apreciată la 40 din 1 milion de copii < 15 ani în S.U.A., cu un vârf
la vârstele de 2-6 ani la populaţia de rasă albă, dar nu şi la negri. LAL este mai frecventă
la băieţi decât la fete; această diferenţă creşte cu vârsta [2].
CLASIFICARE
LAL a copiilor este o boală heterogenă, ale cărei trăsături imunologice, biochimice şi
citologice sunt utilizate pentru a caracteriza boala, a estima prognosticul şi a dezvolta
strategii de succes.
În LAL, 15-25% din cazuri sunt cu celule T, mai puţin de 5% sunt cu celule B şi restul
sunt leucemii cu celule B precursoare; dintre acestea din urmă, 70% exprimă antigenul
comun al leucemiei acute limfoblastice (CALLA, CD10) şi sunt, de asemenea, pozitive
pentru deoxinucleotidil-transferază (TdT) şi pentru CD19 [1].
735
CANCERELE PEDIATRICE
Grupul colaborativ de lucru Franco-Americano-Englez (FAB) a dezvoltat un sistem de
clasificare a LAL bazat pe trăsăturile morfologice:
• L1 – limfoblaşti de mici dimensiuni, cu citoplasma translucidă şi fără nucleoli
• L2 – limfoblaşti de talie mare (dimensiuni heterogene), cu citoplasmă abundentă,
nucleoli proeminenţi şi membrane nucleare reniforme
• L3 – limfoblaşti de talie mare, cu citoplasmă intens bazofilă cu vacuolizare
accentuată şi unul sau mai mulţi nucleoli [3].
DIAGNOSTIC
În LAL se produce o proliferare necontrolată de celule limfoide imature, ceea ce
determină insuficienţă medulară şi se poate asocia cu infiltraţia extramedulară. Semnele
şi simptomele clinice sunt o consecinţă a acestui eveniment şi includ: dureri osoase,
astenie, paloare, echimoze spontane, adenopatii mici şi moderate, probleme respiratorii
(urmarea creşterii în volum a timusului); hepato-/splenomegalia sunt adesea detectabile.
Bilanţul iniţial include anamneza, istoricul familial şi un examen fizic complet, urmat de
examenul măduvei osoase, a lichidului cefalo-rahidian şi radiografia toracică [4].
Deşi examenul măduvei osoase rămâne baza diagnosticului, studii specializate precum
examenul citochimic şi evaluarea imunofenotipică a celulelor din sângele periferic şi
măduvă, examenele moleculare (reacţia de polimerizare în lanţ a reverstranscriptazei –
RT-PCR) ale LAL sunt din ce în ce mai utilizate pentru determinarea prognosticului şi
tratamentului.
TABEL 13-1. Caracteristicile LAL la copil [5]

Caracteristică Grad Frecvenţă (%)
Vârsta (ani) <1.5 6-8
>1.5-10 72-80
>10 15-22
Sexul (masculin) 54-57
Rasa (albă) 80-89
Leucocite < 100.00/mm³ 44
10.000-50.000/mm³ 34
> 50.000/mm³ 22
Trombocite < 20.000/mm³ 20
20.000-100.000/mm³ 51
> 100.000/mm³ 29
Hemoglobina < 7.5 g/dl 46
7.5-10 g/dl 30
> 10 g/dl 24
Hepatomegalie 8-13
Splenomegalie 11-14
Adenopatii absente/ minime 73
moderate/ avansate 28
mediastinale 8
Simptome SNC 4
Anomalii de imunoglobulinemie 9
FAB L1 82
L2 17
L3 1
Anomalii cariotipice 45
736
PROGNOSTIC
Mai multe trăsături clinice şi biologice au valoare prognostică la copiii cu LAL:
• sexul, vârsta la momentul diagnosticului;
• valorile globulelor albe, hemoglobinei şi trombocitelor la diagnostic;
• interesarea SNC;
• prezenţa adenopatiilor periferice/ mediastinale;
• organomegalia;
• translocaţia.
Cromosomul Philadelphia t(9;22), prezent la circa 5% din pacienţii pediatrici cu LAL,
conferă un prognostic nefavorabil, mai ales când este asociat cu valori crescute ale
leucocitelor (Tabel 2) [6].
TABEL 13-2. Variabile prognostice ale LAL la copil

Prognostic Factor de risc*) Detalii specifice
Nefavorabil (high risk) Nivelul crescut al GA >50.000/µl
Vârsta >10 ani şi <1 an
Sexul Masculin
Afectare SNC prezentă SNC-2 (<5 celule/µl)
la diagnostic SNC-3 (>5 celule/µl)
Boală voluminoasă Adenopatii masive / mediastinale
Organomegalie
Citogenetică Nr. haploid de cromosomi (24-29)
t(9:22) - cromosom Philadelphia
Favorabil (standard risk) GA nivel redus <50.000/µl

Vârsta 1.0-9.9 ani
Sexul Feminin
Afectare SNC absentă SNC-1 (fără blaşti)
la diagnostic
Imunofenotip Precursori celulari B
Răspuns precoce la terapie <5% blaşti (M1) în măduvă în ziua 14
Conţinut ADN (ploidie) Index ADN (D1) <1.1 la flow-cytometry
Citogenetică Nr. hiperdiploid cromosomi (50-59)
t(12: 21)
Fuziune tel–LAM-1
*) toţi factorii prognostici sunt dependenţi de tratamentul administrat
GA – globule albe, SNC – sistem nervos central
Tratamentul copiilor cu LAL a devenit, progresiv, tot mai complex.
Tratamentul curativ, în prezent, determină rate de vindecare de 70%, iar 95% din
pacienţi prezintă răspunsuri complete (RC) de durată.
Răspunsul inadecvat la tratament este datorat rezistenţei la citostatice a celulelor
leucemice, precum şi alterărilor metabolice ale gazdei [14].
Principala modalitate terapeutică la copii cu LAL este reprezentată de asocierile de
chimioterapie sistemică. Terapia leucemiilor acute implică următoarele etape:
• inducţia remisiunii, consolidarea precoce şi tardivă;
• profilaxia SNC;
• menţinerea remisiunii [7].
737
Inducţia şi consolidarea
Obiectivul inducţiei remisiunii este obţinerea remisiunii complete, adică de a elimina în
măsură cât mai mare celulele leucemice în limitele toleranţei biologice şi a restabili
statusul hematologic normal al pacienţilor. Majoritatea centrelor hemato-oncologice
utilizează asocierea a cel puţin 3 citostatice pentru a obţine remisiunea: vincristin,
prednison sau dexametazonă, L-asparaginaza cu/fără doxorubicin sau daunorubicin.
• Practic, la pacienţii cu risc scăzut se recomandă prednison, vincristin,
L-asparaginază, şi se rezervă protocoale de inducţie cu ≥ 4 citostatice la cei cu risc
crescut.
În general, remisiunea completă (RC) se obţine în decurs de 4 săptămâni [8].
Profilaxia afectării sistemului nervos central
Profilaxia presimptomatică a afectării sistemului nervos central (SNC) reprezintă o
componentă obligatorie a tratamentului LAL la copil. Tratamentele eficace aplicate
astăzi în profilaxia leucemiei localizate SNC determină o scădere a incidenţei
recidivelor la nivelul SNC de la 50% la 6-10%.
• Au fost testate mai multe protocoale de tratament, incluzând metotrexat în
administrare intratecală şi RT (DT 24 Gy) în asociere cu terapia triplă cu metotrexat,
hidrocortizon şi citarabină (ara-C). Intensificarea precoce şi tardivă pare să aibă un
efect de scădere asupra numărului recidivelor de la nivelul măduvei osoase.
• Pacienţii cu risc mare de recidivă la nivel SNC trebuie să primească RT craniană în
asociaţie cu terapia intratecală extinsă.
• În studiile Children Cancer Group (CCG), utilizarea dexametazonei în timpul fazei
de inducţie, consolidare şi menţinere a determinat o reducere semnificativă a
recidivelor la nivel SNC [9].
Consolidarea şi intensificarea
Odată remisiunea obţinută, concomitent cu profilaxia SNC, majoritatea protocoalelor
cuprind etape de consolidare sau intensificare.
• Intensificarea imediată postinducţie variază considerabil în funcţie de protocoalele
centrelor de referinţă. În unele protocoale se administrează asocieri de citostatice fără
rezistenţă încrucişată (ce nu au fost iniţial utilizate) cu intenţia eradicării clonelor
leucemice rezistente.
Această modalitate de tratament a demonstrat cu certitudine o ameliorare a rezultatelor
în LAL chiar şi la pacienţii cu prognostic nefavorabil (poor risk). La copiii cu factori de
risc standard există tendinţa limitării numărului de citostatice asociate cu creşterea
riscului de efecte toxice secundare (antracicline). Terapiile actuale utilizează un număr
limitat de cure de metotrexat high-dose sau doze reduse cumulative de antracicline şi
agenţi alkilanţi. La pacienţii cu risc crescut se pot propune modalităţi terapeutice
diferite, cu eficacitate comparabilă [10].
• Transplantul de celule stem hematopoietice (TCSH) este utilizat în timpul primei RC
pentru tratamentul copiilor cu risc foarte crescut de eşec la tratament:
− Pacienţii cu cromosom Ph1+, indiferent de numărul iniţial de leucocite;
− Pacienţii care prezintă LAL cu 11q2 sau t(4;11);
− Pacienţii cu hipodiploidie sau BCR/ABL la evaluarea citogenetică;
− Pacienţii care răspund lent, cu > 25% blaşti la sfârşitul terapiei de inducţie sau > 5% blaşti
la sfârşitul terapiei de consolidare.
738
• TCSH alogenic reprezintă, de asemenea, tratamentul de elecţie la pacienţii aflaţi la a

doua remisiune completă, care prezintă următoarele condiţii:
− Orice fenotip T, indiferent de momentul recăderii (reşutei);
− LAL cu precursori B dacă pacientul a prezentat reşută în decurs de 6 luni după
completarea terapiei iniţiale;
− Reşută extramedulară izolată urmată de reşuta medulară;
− Leucemiile care răspund lent la terapia de reinducţie.
Decizia de a practica TCSH alogenic la momentul recăderii tardive (definită ca recidiva
care survine la interval mai mare de 6 luni după completarea terapiei iniţiale) este
controversată.
Menţinerea remisiunii
Argumentul pentru extinderea (prelungirea) tratamentului dincolo de obţinerea
remisiunii îl reprezintă faptul că pacienţii cu terapie discontinuă <6 luni prezintă
frecvent recidivă rapidă.
• Elementul comun al majorităţii protocoalelor de menţinere actuale constă în
utilizarea săptămânală de metotrexat şi zilnică de 6-mercaptopurină (modalităţi de
administrare de tip „puls” – intermitentă – sau regulată). Studiile clinice ce utilizează
numai 6-mercaptopurina sunt în curs de evaluare, date preliminare sugerând că
această variantă ameliorează supravieţuirea fără semne de boală.
• Administrarea intermitentă („puls”) de vincristin, prednison, teniposid şi citarabină,
asociate la medicaţia standard de menţinere, este utilizată în prezent de către unele
grupuri de studiu.
• Dacă pacienţii nu au efectuat RT craniană se recomandă chimioterapia intratecală
pentru profilaxia SNC în timpul perioadei de menţinere.
În perioada de menţinere este necesară monitorizarea copilului sub aspectul toxicităţii
secundare la chimioterapie şi a complianţei [11].
Concluzie:
Terapia de menţinere rămâne esenţială în tratamentul copiilor cu LAL. Nici un alt tratament
menţionat anterior nu este superior asocierii de mercaptopurină şi metotrexat cu pulse-uri
periodice de steroizi şi vincristin [23].
Sistarea terapiei
Durata minimă a chimioterapiei de menţinere nu a fost stabilită cu precizie, datorită
capacităţii limitate de recunoaştere a bolii minime reziduale.
Durata terapiei de menţinere este de 2-3 ani. Administrarea continuă >3 ani nu a
determinat creşterea timpului de supravieţuire fără recidivă, deşi în studii istorice 20-
25% din copiii cu LAL ce au oprit terapia după 3 ani recidivează.
Riscul de recidivă este mai crescut în primul an după oprirea terapiei, dar au fost
raportate recidive izolate chiar la 10-15 ani.
La copiii ce rămân în RC timp de 2-3 ani de la tratament se recomandă administrarea
discontinuă timp de 1-2 ani. Datorită riscului de recidivă tardivă, aceşti copii necesită
monitorizare nedefinită. Exemple de protocoale utilizate frecvent în LAL sunt: BFM 95,
FRALLE 93 [12].
739
Concluzie:
Persistă incertitudinile cu privire la durata terapiei dar se acceptă în general că
protocoale cu durata mai scurtă de câţiva ani sunt asociate cu recidive mai frecvente.
Studii recente sugerează că durata terapiei de menţinere (şi posibil durata totală a
tratamentului) poate fi influenţată de intensitatea tratamentului iniţial şi de evaluarea
bolii minime reziduale în cursul terapiei [23].
Terapia bolii recidivate

Prognosticul unui copil cu LAL recidivată depinde de 2 factori importanţi:
• timpul până la recidivă
• sediul recidivei
Dacă recidiva survine fie după terapie de prima linie, fie la un interval scurt de timp,
prognosticul pe termen lung al pacienţilor cu recidiva medulară este nefavorabil, cu
şansă de 20% de supravieţuire pe termen lung.
Dacă recidiva survine la un interval > 1 an de la întreruperea terapiei iniţiale, sau după
ce această terapie a devenit discontinuă, prognosticul este mai bun: 40-50% dintre
pacienţi ating supravieţuirea fără boală pe termen mai lung de 1 an prin utilizarea
terapiei de salvare.
Incidenţa recidivei extramedulare izolate (la nivel SNC sau testicular) este de <10%.
Terapia agresivă intratecală asociată cu iradierea cranio-spinală a ameliorat evoluţia
copiilor cu recidive SNC, în special la cei ce nu au primit RT cerebrală, cu supravieţuiri
fără boală la 5 ani de 59-81%.
Numai o minoritate dintre pacienţi au, însă, indicaţie de iradiere craniană, şi anume cei
ce prezintă:
• afectare SNC;
• răspuns nefavorabil la tratament;
• LAL cu celule T.
Supravieţuirea fără eveniment (SFE) la 3 ani a unui băiat cu recidivă testiculară în
timpul terapiei este de 39%. Totuşi, SFE la 4 ani pentru recidiva ocultă testiculară
descoperită la sfârşitul tratamentului şi recidiva testiculară francă tardivă sunt de 55% şi
85%, respectiv.
Alegerea terapiei la copiii cu leucemie recidivantă „off therapy” depinde de mulţi alţi
factori, inclusiv dacă recidiva este medulară sau extramedulară.
Tratamentele actuale agresive includ transplantul de măduvă hematopoietică,
recomandat cu certitudine la copiii cu recidivă medulară la un interval <6 luni de la
terminarea terapiei sau după recidiva medulară tardivă.
• Transplantul alogenic de măduvă de la donor–frate geamăn, practicat în perioada
celei de a doua remisiuni, determină un interval mai lung fără recidivă faţă de CHT
singură, mai ales în recidiva precoce.
• La pacienţii cu recidivă tardivă, trebuie luată în considerare iniţial chimioterapia
primară, transplantul de măduvă osoasă fiind rezervat pentru o recidivă tardivă
ulterioară.
• Valoarea transplantului alogenic de la donatori heterologi în LAL la copii este în curs
de studiu [13].
740
Leucemia acută mieloidă

EPIDEMIOLOGIE
Leucemia acută mieloidă (LAM) reprezintă 15-20% din leucemiile copilului (cele mai
multe dintre leucemiile vârstei neonatale); în fiecare an se diagnostichează în S.U.A.
aproximativ 2500 cazuri noi. LAM este egal distribuită la grupurile etnice, cu excepţia
predominanţei leucemiei promieloblastice la hispanici.
Marea majoritate a copiilor nou-diagnosticaţi cu LAM pot obţine remisiune completă
după CHT de inducţie şi prezintă o supravieţuire fără boală la 4 ani de circa 40% [15].
CLASIFICARE
Cea mai utilizată clasificare morfologică-histochimică a LAM a fost elaborată de
French-American-British (FAB) Cooperative Group [16]:
• Mo: leucemia acută mieloblastică fără diferenţiere localizată;
• M1: leucemia acută mieloblastică fără maturare;
• M2: leucemia acută mieloblastică cu maturare;
• M3: leucemia acută promielocitară (ProAL sau LAP cu translocaţie 15;17)
− M3V: leucemia acută promielocitară – varianta microgranulară;
• M4: leucemia acută mielomonocitară (LAMM)
− M4Eo: leucemia acută mielomonocitară cu eozinofile;
• M5: leucemia acută monocitară (LAMo)
− M5a: LAM fără diferenţiere (monoblastică);
− M5b: LAM cu diferenţiere (monoblaşti sub 80%);
• M6: eritroleucemia acută;
• M7: leucemia acută megacariocitară.
DIAGNOSTIC
Diagnosticul de LAM este stabilit atunci când infiltrarea medulară cu blaşti leucemici
(ce prezintă caracteristicile morfologice şi histochimice ale unuia din subtipurile FAB)
este > 30%, sau în urma biopsiei unei cloroma (numită şi sarcom granulocitic).
Din raţiuni terapeutice, copiii cu prezenţa t(8;21) şi <30% invazie medulară cu blaşti
sunt consideraţi a avea LAM mai curând decât un SMD.
Tratamentul copiilor cu LAM diferă substanţial de cel al copiilor cu LAL, motiv pentru
care diferenţierea între cele două entităţi este crucială. Coloraţiile speciale histochimice
(mieloperoxidaza, PAS, Sudan Black B, esteraza) trebuie utilizate pe specimenele de
biopsie medulară pentru confirmarea diagnosticului de LAM [17].
STADIALIZARE
Actual, nu există un sistem de stadializare cu valoare terapeutică şi prognostică în LAM.
Leucemia este întotdeauna diseminată la nivelul sistemului hematopoietic la momentul
diagnosticului, chiar şi la copiii cu LAM care se prezintă cu cloroame izolate. Dacă nu
primesc tratament sistemic, aceştia dezvoltă invariabil LAM în interval de luni sau ani.
LAM poate invada ţesuturile non-hematopoietice, precum: meninge, creier, ţesuturi
parenchimatoase, ovare, testicul sau piele (leucemide cutanate). LAM extramedulară
este mai frecventă la nou-născut decât la copiii mai mari [18].
741
Baza tratamentului LAM este polichimioterapia (CHT) sistemică. Tratamentul optim al
LAM la copil reclamă controlul măduvei osoase şi a bolii sistemice; profilaxia SNC este
o parte integrantă a majorităţii protocoalelor terapeutice ale LAM, dar acesta nu a
demonstrat până în prezent că ameliorează supravieţuirea.
Remisiunea în LAM la copii şi adolescenţi este definită ca: valori normale ale
hemoleucogramei sanguine periferice (GA, Tr), măduvă de aspect hipocelular sau
normal, cu < 5% blaşti, absenţa semnelor clinice sau simptomelor de boală, inclusiv în
SNC sau alte sedii extramedulare.
Obţinerea unui aspect de măduvă osoasă hipoplazică reprezintă primul pas spre
remisiunea completă a bolii, cu excepţia leucemiei M3 (LAP) [19].
Tratamentul LAM este subîmpărţit în 2 sau 3 faze: inducţia (pentru obţinerea
remisiunii), consolidarea remisiunii şi/sau intensificarea postremisiune.
Inducţia
• Administrarea (cel mai frecvent) de ara-C şi antraciclină (daunorubicin, doxorubicin,
epirubicin, idarubicin) în asociere sau nu cu etoposid şi 6-tioguanină constituie actual
baza celor mai frecvente protocoale de CHT de inducţie în LAM.
Pentru obţinerea remisiunii este necesară inducerea unei aplazii medulare profunde (cu
excepţia M3). Deoarece CHT de inducţie determină mielosupresie severă, mortalitate şi
morbiditate datorate infecţiilor secundare şi hemoragiilor, tratamentul va fi efectuat
numai în centre pediatrice specializate. La circa 15-25% din copiii cu LAM nu se obţine
remisiunea; 50% dintre aceştia prezintă leucemie refractară şi decedează datorită
evoluţiei bolii.
• Deoarece celulele leucemice sunt frecvent prezente în lichidul cefalo-rahidian (LCR)
al copiilor cu LAM, este necesară profilaxia SNC prin chimioterapie intratecală
(componentă obligatorie a tratamentului acestei boli, cu protocoale similare cu LAL),
cu sau fără asocierea radioterapiei (RT) craniene (la copii cu vârste > 2 ani, dar
contestată actual de unii autori) [20].
Tratamentul postremisiune
Are ca obiectiv prelungirea intervalului de remisiune prin chimioterapie suplimentară
sau transplant de măduvă osoasă hematopoietică.
• În absenţa posibilităţii de transplant de măduvă de la un donator compatibil, multe
centre utilizează CHT intensivă cu doze mari (high-dose) de ara-C, etoposid şi
antracicline care să nu fi fost iniţial utilizate în faza de inducţie a remisiunii.
Menţinerea remisiunii
Continuarea tratamentului după terapia intensivă postremisiune a fost preconizată de
unele centre oncopediatrice, dar până în prezent nu există date convingătoare care să
demonstreze că prelungeşte semnificativ durata remisiunii, mai ales la copiii ce au
primit o terapie agresivă în postremisiune, dar în schimb poate determina scurtarea
supravieţuirii.
• Grupul de studiu Children Cancer Group (CCG) examinează în prezent posibilitatea
aplicării unei terapii imunomodulatorii prin administrarea de interleukină-2 (IL-2) la
copiii ce au încheiat terapia de consolidare.
742
Transplantul de măduvă osoasă (TMO)
Utilizarea TMO în LAM la momentul primei remisiuni se află în studiu din anii ’70.
Rezultatele pe termen lung la un număr limitat de copiii cu LAM sugerează că aproape
60% din pacienţii care au fost supuşi transplantului de măduvă alogenă în perioada de
postremisiune au obţinut supravieţuiri pe termen lung (peste 3 ani) fără boală grefă-
contra-gazdă de formă severă.
• Transplantul alogenic de măduvă osoasă de la un donator HLA-identic compatibil
pare să ofere copiilor cu LAM la prima remisiune cea mai bună şansă de
supravieţuire pe termen lung în comparaţie cu protocoalele cu CHT de întreţinere
convenţionale [21].
În termenii medicinii bazate pe evidenţe:
• transplantul alogenic de măduvă osoasă după 4 cure de CHT intensivă reduce riscul
de recidivă şi ameliorează supravieţuirea generală şi cea fără semne de boală la
pacienţii cu leucemie acută;
• transplantul autolog de măduvă osoasă nu conferă un avantaj faţă de CHT intensivă
la copii cu LAM [23].
Totuşi, în prezent, rolul regimurilor de CHT intensivă cu transplant alogenic de măduvă
osoasă este contestat, şi nu există un rol pentru transplantul autolog în LAM pediatrice.
Doar pacienţii cu răspuns terapeutic nefavorabil la CHT de inducţie, la care se utilizează
regimuri de inducţie high-dose, pacienţii cu LAM cu BMR şi/sau citogenetică
nefavorabilă (cariotip complex sau monosomie 7/7q–) ar putea beneficia de transplant
alogenic de măduvă osoasă.
Bibliografie
1. Silverman LB, Sallan SE. Acute lymphoblastic leukemia. În: Natan DG, Okin SH, Ginsburg D, eds.
Natan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders Company,
2003: 1135-1166.
2. Ross JA, Davies SM, Potter JD, et al. Epidemiology of childhood leukemia, with a focus on infants.
Epidemiol Rev 1994;16(2):243-272.
3. Jaffe EJ. The World Health Organisation Classification of hematologic malignancies. Childhood
leukemia. În: Abeloff MD, Armitage N, Niederhuber JE, eds. Clinical oncology. 3rd ed. New York:
4. Weinstein HJ, Tarbell NJ. Leukemias and lymphomas of childhood. În: DeVita VT Jr., Hellman S,
& Wilkins, 2005:1939-1956.
5. McNeil DE, Coté TR, Clegg L, et al. SEER update of incidence and trends in pediatric malignancies:
acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 2002;39(6):554-557.
6. Fernbach DJ. Principles and practice of pediatrics 1994:1705.
7. Campana D, Ching HP. Childhood leukemia. În: Abeloff MD, Armitage N, Niederhuber JE, eds. Clinical
oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004: 2731-2764.
8. lbbritton K, Stock W, Paulussen M. Cancer at the interface of pediatric and medical oncology: striving to
understand and improve outcomes. În: Perry MC. American Society of Clinical Oncology Educational
Book. New Orleans: ASCO 2004:587-594.
9. Chessells JM, Eden OB, Bailey CC, et al. Acute lymphoblastic leukemia in infancy: experience in MRC
UKALL trials. Report from the Medical Research Council Working Party on Childhood Leukemia 2.
Leukemia 1994;8(8):1275-1279.
10. Ferster A, Bertrand Y, Benoit Y, et al. Improved survival for acute lymphoblastic leukaemia in infancy:
the experience of EORTC-Childhood Leukaemia Cooperative Group. Br J of Haematology 1994;86(2):
284-290.
11. Margolin JF, Steuber PC, Poplack DG. Acute lymphoblastic leukemia - Acute myelogenous leukemia.
În: Pizzo PA, Poplack DG. Principles and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2006; 538-590.
743
12. Frankel LS, Ochs J, Shuster JJ, et al. Therapeutic trial for infant acute lymphoblastic leukemia: the
Pediatric Oncology Group experience (POG 8493). J Ped Hem/Oncol1997;19(1):35-42.
13. Pieters R, den Boer ML, Durian M, et al. Relation between age, immunophenotype and in vitro drug
resistance in 395 children with acute lymphoblastic leukemia - implications for treatment of infants.
Leukemia 1998;12(9):1344-1348.
14. Silverman LB, McLean TW, Gelber RD, et al. Intensified therapy for infants with acute lymphoblastic
leukemia: results from the Dana-Farber Cancer Institute Consortium. Cancer 1997;80(12):2285-2295.
15. Sharpe M, Pieters R. Acute lymphoblastic leukaemia. În: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds.
Paediatric oncology. 3rd ed. Londra: Arnold, 2004:230-254.
16. Bennett C, Hsu K, Look TA. Myeloid leukemia, myelodisplasia and myeloproliferative disease in
children. În: Natan DG, Okin SH, Ginsburg D, eds. Natan and Oski’s Hematology of Infancy and
Childhood. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2003:1167-1210.
17. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al. Revised recommendations of the International Working
Group for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes, and reporting standards for
therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2003;21(24):4642-4649.
18. Golub TR, Arceci RJ. Acute myelogenous leukemia. În Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and
practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006;591-644.
19. Heuvel-Eibring M. Acute myeloid leukaemia. În: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds. Paediatric
oncology. 3rd ed. Londra: Arnold, 2004: 203-229.
20. Rytting ME, Choroszy MS, Petopoulos D, et al. Acute leukemia. În: Chan KW, Raney RB, eds. MD
Anderson Cancer Care Series. Pediatric oncology. New York: Springer Science 2005:1-18.
21. Ravindranath Y, Yeager AM, Chang MN, et al. Autologous bone marrow transplantation versus intensive
consolidation chemotherapy for acute myeloid leukemia in childhood. Pediatric Oncology Group. N Engl
J Med 1996;334(22):1428-1434.
22. Tubergen DG, Bleyer A. The leukemias. In: Beherman K, Stanton J, eds. Nelson Textbook of pediatrics.
18th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007:2116-2122.
23. Shankar AG. Leukemia. In: Pinkerton R, Shankar AG, Matthay K, eds. Evidence-based pediatric
oncology. 2nd ed. Oxford: BMJ Books Blackwell Publishing, 2007:2440-2492.
744
Boala Hodgkin a copilului

Limfomul malign hodgkinian (boala Hodgkin, BH) este o afecţiune neoplazică cu
origine unicentrică şi diseminare previzibilă, contiguă, la ariile ganglionare limfatice.
Particularităţi ale BH la copii:
• debutul bolii este de obicei localizat în grupele ganglionare superficiale;
• aspectele histologice favorabile predomină faţă de cele defavorabile;
• semnele de evolutivitate clinico-histologică sunt mai puţin exprimate;
• răspunsul la terapie este mai bun la vârstele mici comparativ cu cele mai mari;
• laparotomia şi splenectomia sunt procedee puţin utilizate (complicaţii majore);
• BH este un limfom caracterizat prin prezenţa unui infiltrat limfocitic pleiomorf cu
celule maligne [1].
EPIDEMIOLOGIE
Incidenţa variază de la 1 la10 la 100.000 copii, cu o distribuţie bimodală – un prim vârf
între 15-35 ani, şi un al doilea după vârsta de 50 ani – şi preponderenţă masculină (B/F
= 3:1). Incidenţa este crescută la familiile cu membri consangvini şi la gemeni.
ETIOLOGIE
Cauza BH rămâne necunoscută. BH se poate asocia cu dezordini imunologice (lupus
eritematos diseminat [LED], poliartrita reumatoidă [PR], agammaglobulinemia de tip
Swiss, sindromul ataxie-telangiectazie). Majoritatea cazurilor în ţări în curs de
dezvoltare şi circa 1/3 din cele survenite în S.U.A. sunt asociate cu prezenţa virusului
Epstein-Barr [2].
CLASIFICARE
Limfomul Hodkin poate fi subdivizat în două clase mari:
• limfomul Hodgkin clasic
• limfomul nodular predominent limfocitic
Noua clasificare OMS descrie o variantă predominant limfocitară nodulară cu
comportament clinic distinct, dar care poate fi diagnosticată prin markerii de suprafaţă.
Clasificarea curentă histologică a BH la copil (Rye, modificată de Buttler şi Lukes) este:
− predominenţa limfocitară (PL) = 5-15%
− scleroza nodulară (SN) = 40-60%
− celularitate mixtă (CM) = 15-30%
− depleţie limfocitară (DL) < 5%
Aceste subtipuri sunt definite în acord cu numărul celulelor Sternberg-Reed (SR,
Hodgkin), cu caracteristicile inflamatorii şi prezenţa sau absenţa fibrozei [3].
În general, cu regimurile actuale de CHT, subtipul histologic nu influenţează rezultatul.
Toţi pacienţii exprimă CD30 şi circa 70% din pacienţi CD15. CD20 este exprimat în
aproximativ 20-30% din cazuri.
„Markerul” BH este prezenţa celulei SR, o celulă binucleată gigantă, polilobulată.
Celulele SR nu exprimă în general antigenele liniei B (CD45, CD19 şi CD79A), şi
prezintă o activare constitutivă a factorului Kapa-B (κB) care poate preveni apoptoza şi
conferă un avantaj de supravieţuire celulelor maligne [4].
745
DIAGNOSTIC
• Marea majoritate (90%) a pacienţilor diagnosticaţi cu boală Hodgkin se prezintă cu
adenopatii latero-cervicale superioare şi supraclaviculare unice / multiple, indolore,
de consistenţă elastică, a căror dimensiune este fluctuantă în timp. Circa 60% din
pacienţi prezintă afectare mediastinală, iar 5% adenopatii inghinale.
• În prezenţa adenopatiilor mediastinale, manifestările clinice pot fi: tuse iritativă,
sindrom de compresiune de venă cavă superioară (edem facial, toracic, disfonie,
dispnee, jugulare turgescente), sau pacienţii pot fi asimptomatici. La pacienţii cu
adenopatii voluminoase (bulky mediastinal disease – raportul dintre cel mai mare
diametru mediastinal transversal [la nivelul T5-T6] şi diametrul transversal toracic
>0.33), recidivele sunt mult mai frecvente decât la cei cu mase ganglionare mici.
• Rareori, timusul poate reprezenta singurul sediu al BH la copil şi apare în varianta cu
SN la pacienţii tineri [5].
• Circa 25% dintre copii cu BH prezintă la debut simptomele constituţionale „B”,
asociate cu o evoluţie mai agresivă. Spre deosebire de LMNH, invazia medulară la
diagnostic este rară (2%) şi se întâlneşte exclusiv la pacienţii cu boală avansată [1].
STADIALIZARE
Sistemul de stadializare a BH la copil este similar cu cel de la adult (Ann Arbor) [6].
Fiecărui pacient îi este desemnat un stadiu clinic (clinical stage, CS) bazat pe:
anamneză, examen fizic, imagistică, investigaţii paraclinice, biopsii din sediile afectate.
Pacienţii stadializaţi chirurgical (pathologic stage, PS) pot fi evaluaţi mai corect [2].
TABEL 13-3. Procedurile de stadializare a bolii Hodgkin la copii

Toţi pacienţii Numai pacienţii selectaţi
1. Anamneza şi examen fizic
2. Biopsii ganglionare Biopsia măduvei osoase
Laparotomia exploratorie
Ovariectomia
3. Studii de laborator: hemoleucograma, VSH, teste hepatice şi renale
4. Studii imagistice
Radiografia toracică standard Scintigrafia osoasă
Ecografie abdominală Scintigrafia cu Galiu a maselor tumorale mediastinale
Examen CT şi IRM toracic
Examen CT abdominal
(Limfografie bilaterală)
PROGNOSTIC
• Subtipul histologic este mai curând un factor predictiv al recidivei posterapeutice, dar
terapiile eficace disponibile actual au diminuat semnificaţia acestuia, deşi copiii cu
BH cu DL continuă să prezinte un prognostic nefavorabil faţă de alte subtipuri
histologice. Pacienţii cu PL prezintă în general boală localizată, sunt simptomatici şi
pot fi curabili cu terapie mai puţin intensivă faţă de alte subtipuri. Creşterea riscului
celei de-a doua malignităţi sugerează că este posibilă şi necesară restrângerea duratei
CHT la acest subgrup [7].
• Stadiile avansate de BH, cu simptome „B”, prezintă un prognostic nefavorabil.
746
Nu există un consens în tratamentul BH la copil, cu excepţia stadiului IV de boală, unde
chimioterapia (CHT) reprezintă tratamentul primar.
Actual, alegerea unei strategii terapeutice mai mult sau mai puţin agresive se bazează pe
categoriile de risc. Tratamentul BH se va face şi în funcţie de subtipul histologic şi
extensia bolii.
Ratele de vindecare în boala Hodgkin la copil de până la 5 ani sunt de 95-100%.
• Tratamentele actuale sunt grevate de efecte secundare tardive (la 10-20 de ani).
Efectele secundare tardive de temut după tratamentul BH la copil sunt:
• Sterilitatea;
• riscul de neoplazii secundare în relaţie cu radioterapia (risc cumulativ de 6.5%):
cancere mamare, leucemii, tumori tiroidiene, gastrice, esofagiene, osteosarcoame,
sarcoame de părţi moi.
Scopul tratamentului primar este o supravieţuire fără boală de > 90% datorită riscului
crescut de neoplazii induse de terapia de salvare [8].
• Laparotomia de stadializare nu mai este actual recomandată.
• Splenectomia este contraindicată la copii, datorită riscului de complicaţii infecţioase
fatale şi riscului crescut de leucemie.
• Radioterapia (RT) poate fi omisă la pacienţii cu stadii iniţiale.
• Se preferă iradierea pe câmpuri limitate (involved field) în locul celei pe câmpuri
mari, pentru a reduce riscul efectelor secundare tardive:
− întârzierea creşterii;
− riscul unui al doilea cancer (mai ales cancer mamar la sexul feminin; riscul se apropie de
40% în preajma vârstei de 35 ani).
• Asocierea RT tip involved field (doze reduse, câmpuri limitate) cu CHT (protocol
ABVD) ameliorează rezultatele şi este actualul standard de tratament în BH [15].
• Chimioterapia este utilizată pentru toate stadiile de boală.
• CHT intensivă timp de mai multe luni determină rate crescute de vindecare (peste
85% dintre pacienţi).
• Rapiditatea răspunsului la primele cicluri de CHT este utilizată pentru a stabili
modalitatea şi intensitatea modalităţilor terapeutice ulterioare.
• Alternarea regimurilor COPP şi ABVD (definite în secţiunea referitoare la boala
Hodgkin a adultului) sau a unui regim hibrid este frecvent recomandată.
• Chimioterapia trebuie să excludă mecloretamina şi procarbazina la băieţi, ca şi
dozele cumulative crescute de agenţi alkilanţi, antracicline, etoposid şi bleomicin.
• Durata ideală a chimioterapiei nu este încă definită.
• Tratamentul prompt al complicaţiilor metabolice şi iniţierea rapidă a CHT de
citoreducţie sunt elemente-cheie în succesul terapiei BH la copil.
• Transplantul autolog de măduvă urmat de terapia cu interferon determină rezultate
excelente în BH recidivată.
747
Tratamentul asociat CHT-RT reprezintă tratamentul de elecţie al copiilor cu BH.
Stadiile IA şi IB
Opţiunile terapeutice la copiii cu BH cu prezentare supradiafragmatică, fără afectare
mediastinală voluminoasă, cuprind [11]:
• asocierea CHT (protocolul ABVD) cu RT pe câmp mediastinal, în dozele totale
minime posibile;
• iradierea limfoidă singură, numai la pacienţii cu prognostic bun;
• RT singură subtotală, pe câmpuri „în manta”, rămâne o opţiune numai pentru
adolescenţii (mai ales băieţi) cu boala minimă, ce şi-au terminat perioada de creştere.
− RT cu doze totale (DT) reduse (20-25 Gy), numai pe ariile ganglionare afectate (involved
field), poate determina vindecarea la 90% din pacienţi. RT pe câmpuri largi este grevată
de efecte secundare substanţiale.
− RT trebuie administrată de specialişti cu experienţă în iradierea pediatrică; se preferă
iradierea cu accelerator liniar (4-10 MeV) cu simulator CT pentru planning.
În curs de studiu este utilizarea CHT singure, cu protocoale optime.
Opţiunile terapeutice pentru pacienţii cu stadiul IA şi IB cu afectare mediastinală
masivă sunt:
• RT mediastinală cu doze totale reduse (20-25 Gy) sau iradiere „în manta” după
aplicarea CHT iniţiale.
• CHT singură cu o asociaţie de medicamente considerată ca fiind eficace [9].
Stadiul IIA
Radioterapia cu doze totale de 20-25 Gy rămâne tratamentul de bază al BH în stadiul
IIA; totuşi, o proporţie semnificativă de pacienţi vor prezenta recidivă după RT singură.
Cu această strategie pot fi vindecaţi 80-90% din pacienţi, deşi o proporţie semnificativă
de pacienţi vor necesita „terapie de salvare”.
Se va opta între următoarele conduite:
• asocierea CHT cu RT pe câmpuri limitate;
• iradierea subtotală pe câmpuri „în manta” şi pe lanţurile ganglionare para-aortice;
• iradierea „în manta” singură pentru pacienţi selectaţi cu boală minimă.
La pacienţii cu boala mediastinală voluminoasă se va aplica CHT iniţială până la
obţinerea răspunsului maxim mediastinal, după care se va administra RT pe câmp
mediastinal limitat [12].
Stadiul IIB
• La copiii mici se va administra iniţial CHT, urmată de RT cu doze totale reduse.
• La adolescenţii cu mase mediastinale voluminoase se va recurge la RT pe mediastin
sau „în manta” (DT 20-25 Gy) asociată cu CHT.
Stadiul IIIA
• Datele de evidenţă obţinute din studiile clinice pediatrice şi la adult susţin ideea că
tratamentul chimioterapic singur (protocol ABVD, OPPA/COPP sau COPP/ABV)
este un mijloc eficace pentru stadiul III de BH.
• RT pe câmp limitat poate fi indicată în asociaţie cu CHT la pacienţii cu boală
mediastinală voluminoasă la momentul prezentării sau pentru restanţele după CHT.
748
Stadiul IIIB
• CHT (ABVD) reprezintă tratamentul de elecţie pentru stadiul IIIB la copiii cu BH.
• RT (DT reduse) se poate asocia uneori la CHT, în formele cu boală voluminoasă [10].
Stadiul IV
• Asociaţiile citostatice (ABVD, ABV) reprezintă tratamentul de elecţie la copii cu BH
la stadiul IV de boală.
• RT poate fi numai rareori utilizată, pe anumite arii ganglionare cu volum tumoral
crescut în asociere cu CHT.
• Deoarece rezultatele sunt mult mai modeste faţă de cele obţinute în stadiile precoce,
se recomandă studierea şi altor asociaţii terapeutice [12].
TABEL 13-4. Strategii terapeutice acceptate în funcţie de grupa de risc [13]

Risc scăzut (stadiile I-IIA; boală minimă; fără prezenţa simptomelor B)
VAMP × 4
RT în doze reduse pe câmp localizat (low-dose involved field radiation therapy, LD-IFRT)
[Notă: LD-IFRT presupune administrarea unor DT de 15-25 Gy]
Protocol hibrid COPP/ABV × 4

LD-IFRT
DBVE × 2-4 cicluri (2 vs. 4 cicluri în funcţie de obţinerea unui răspuns precoce)
LD-IFRT
OEPA (bărbaţi) sau OPPA (femei) × 2

LD-IFRT
[Notă: studiile germane au sugerat că aceşti pacienţi nu necesită RT dacă s-a obţinut un răspuns complet].
Risc intermediar (toate stadiile I-II, pacienţi neclasificaţi cu stadii iniţiale; stadiile IIIA, IVA)
COPP/ABV × 6
LD-IFRT
DBVE-PC × 3-5 (3 vs. 5 cicluri în funcţie de obţinerea unui răspuns precoce)

LD-IFRT
OPPA/OEPA × 2
COPP × 2
LD-IFRT
Risc crescut (stadiile IIIB, IVB)

DBVE-PC × 3-5 (3 vs. 5 cicluri în funcţie de obţinerea unui răspuns precoce)
LD-IFRT
CHT intensivă cu citarabină/etoposid, COPP/ABV sau CHOP (2 cicluri din fiecare)
LD-IFRT
Escaladare de doză BEACOPP × 8

LD-IFRT
OPPA/OEPA × 2
COPP × 4
LD-IFRT
749
Bibliografie
1. Chan KW, Petropoulos D, Chang EL, et al. Hodgkin lymphoma and non-Hodgkin lymphoma. In: Chan
KW, Raney RB, eds. MD Anderson Cancer Care Series. Pediatric oncology. New York: Springer
Science 2005:18-29.
2. Diehl V, Harris LN, Mauch PM, et al. Leukemias and lymphomas of childhood. In: DeVita VT Jr,
3. Pileri SA, Ascani S, Leoncini L, et al. Hodgkin's lymphoma: the pathologist's viewpoint. J Clin Pathol
2002; 55(3):162-176.
4. Diehl V, von Kalle C, Fonatsch C, et al. The cell of origin în Hodgkin’s disease. Sem Oncol 1990;
17(6):660-672.
5. Leventhal BG, Donaldson SS. Hodgkin’s disease. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice
of pediatric oncology. 2nd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1993:577-594.
6. Ţurcanu L, Şerban M. Boala Hodgkin în hematologia pediatrică. Bucureşti: Editura Centrală Industrială
de Medicamente şi Cosmetice, 1986:532-555.
7. Smith RS, Chen Q, Hudson M, et al. Prognostic factors in pediatric Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2001;51,3(suppl.1):119.
8. McDowell HP, Messahel B, Oberlin O. Hodgkin’s disease. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds.
Paediatric oncology. 3rd ed. Londra: Arnold, 2004:267-286.
9. Schwartz CL. The management of Hodgkin’s disease in the young child. Curr Opin Pediatr 2003;15(1):
10-16.
10. Oberlin O. Present and future strategies of treatment in childhood Hodgkin's lymphomas. Ann Oncol
1996;7(suppl.4):73-78.
11. Jenkin D, Doyle J, Berry M, et al. Hodgkin’s disease in children: treatment with MOPP and low-dose,
extended field irradiation without laparotomy - late results and toxicity. Med Pediatr Oncol 1990;18(4):
265-272.
12. Hudson MM, Onciu M, Donaldson SS. Hodgkin lymphoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles
and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2006: 695-721.
13. National Comprehensive Cancer Network. Pediatric cancers - Hodgkin’s disease. In: Clinical Practice
Guidelines in Oncology 2006. Available at www.nccn.org
14. Wolden SL, Lamborn KR, Clearly SF, et al. Second cancers following pediatric Hodgkin’s disease. J Clin
Oncol 1998;16(2):536-544.
15. Pinkerton R. Eden T, Pinkerton R. Hodgkin’s disease. In: Pinkerton R, Shankar AG, Matthay K, eds.
Evidence-based pediatric oncology. 2nd ed. Oxford: BMJ Books Blackwell Publishing, 2007:199-221.
750
Limfoamele maligne non-Hodgkin ale copilului

Limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH) la copil reprezintă 6% din cancerele
pacienţilor cu vârste <20 ani. Incidenţa este de 1-1,5 la 100.000 locuitori.
LMNH ocupă locul al treilea ca frecvenţă printre malignităţile copilului (după
leucemiile acute şi tumorile cerebrale), reprezentând aproape 12% din toate cancerele
pediatrice nou-diagnosticate [1].
Deşi nu există o incidenţă dependentă de vârstă, LMNH survin preponderent în decada a
doua de viaţă şi sunt neobişnuite la copii de vârste <3 ani (2).
HISTOLOGIE
LMNH ale copilului se împart în 3 mari categorii:
• limfoamele limfoblastice (30%)
• limfoamele cu celule mici neclivate (de tip Burkitt şi non-Burkitt) (50%)
• limfoamele cu celule mari (20%).
TABEL 13-5. Categoriile histopatologice majore de LMNH la copil şi adolescent

(clasificarea OMS/REAL) [3]
Categorie Imuno- Prezentare clinică Translocaţii Gene

(Working fenotip cromosomiale afectate
Formulation)
Limfom Limfoblastic Celule T Mediastin, măduvă MTS1/p16ink4a TAL1,
limfoblastic localizat şi Celule osoasă deleţie TAL1 TCRAO,
cu celule nelocalizat pre-B Piele, os t(1;14) (p34;q11), RHOMB1,
pre-T/ t(11;14)(p13;q11 HOX11
leucemie
Limfom LM cu celule Celule B Intra-abdominal t(8;14)(q24 q32), C-MYC,

Burkitt şi mici neclivate mature (sporadic), maxilar t(2;8) (p11;q24), IGH, IGK,
Burkitt-like (endemic), cap-gât (non- t(8;22)(q24; q11) IGL
maxilar) (sporadic)
Limfom cu LM cu celule Celule B Ganglioni, abdomen, os, Nu sunt bine

celule B mari mature; primar SNC, mediastin caracterizate la
mari, difuz posibil copii
CD30+
Limfom LM CD30+ Variabilă, dar t(2;5)(p23; q35) ALK, NMP

anaplazic cu imunoblastic (Ki-1+) simptomele sistemice
celule mari, sau LM cu Celule T/ predomină frecvent
sistemic celulă mare „nule”
Limfom CD30+ Piele; leziuni unice/ Absenţa t(2;5)

anaplazic cu (uzual multiple
celule mari, Ki-1+)
cutanat Celule T
LM, limfom malign
751
DIAGNOSTIC
Examen clinic
La copii, LMNH se manifestă ca un grup heterogen de boli, cu limfoamele tip Burkitt
predominând la vârstele de 5-14 ani, iar limfoamele difuze cu celule mari la vârstele de
15-19 ani.
În contrast cu limfoamele adultului, LMNH al copilului nu este niciodată „de grad
redus de malignitate” sau „folicular” şi survine predominant la nivelul toracelui sau
abdomenului, mai rar în ganglionii periferici. Majoritatea pacienţilor cu LMNH se
prezintă cu boală extraganglionară.
• Prezentarea clinică se corelează foarte puternic cu imunofenotipul tumoral şi
trăsăturile histologice. De exemplu, LMHN tip Burkitt prezintă afectare abdominală
dar şi a regiunii ORL, iar infiltrarea limfomatoasă medulară şi SNC (stadiul IV) este
prezentă la debutul bolii la 23% şi respectiv 12% dintre pacienţi.
• Limfoamele cu celule precursoare T afectează mai frecvent mediastinul anterior, iar
cele cu celule precursoare B se prezintă cu adenopatii periferice şi infiltrate cutanate.
La diagnostic, limfoamele cu celule mari pot fi localizate sau diseminate. Invazia
medulară şi SNC este foarte rară (5%, şi respectiv 2%).
• Limfoamele care afectează SNC sunt obişnuit de origine B; acestea sunt asociate cu
reactivarea virusului Epstein-Barr (EBV) şi se asociază cu sindroame de
imunodeficienţă dobândită sau o terapie imunosupresivă prelungită.
• Simptomele sistemice (febră, pierdere ponderală) sunt rare în LMNH pediatrice, dar
pot surveni mai frecvent la pacienţii cu limfoame cu celule mari, mai ales cu celule
mari anaplazice [4].
La copilul suspectat de LMNH, procesul de evaluare trebuie să fie rapid şi sistematic
(Tabel 6). Diagnosticul histologic se va stabili pe baza citologiei/biopsiei din localizarea
cea mai accesibilă (pleură, lichid de ascită sau măduva osoasă).
Studiile imagistice sunt esenţiale pentru a documenta extensia bolii, dar acestea nu
trebuie să întârzie debutul chimioterapiei – copilul cu LMNH prezintă una dintre cele
mai rapide proliferări tumorale din patologia umană! [5].
TABEL 13-6. Evaluarea copiilor cu limfoame maligne non-hodgkiniene
Anamneza şi examenul clinic complet

Numărătoarea GA (formula leucocitară)
2+ + 2+
Electroliţii serici, Ca , P , Mg , biochimia hepatică (TGO, TGP) şi renală (ureea, creatinina)
Studii virale: anticorpii HIV, virusurile hepatitice A/B/C, citomegalovirus (CMV), Herpes simplex
Puncţie-aspiraţia medulară, biopsie osoasă
Studiul LCR, lichidului de pleurezie/ pericardită
LDH, β2-microglobulina
Biopsie ganglionară, alte biopsii
Radiografia toracică
Examen CT toracică şi abdominală
Ecografie abdominală
Scintigrafie cu galiu
Examen IRM în special pentru afectarea osoasă (ex.: corpii vertebrali)
Evaluarea stomatologică la pacienţii cu limfoame Burkitt
752
STADIALIZARE
Stadializarea LMNH necesită o serie de investigaţii complete pentru a determina
extensia bolii, gradul de afectare a organelor şi sistemelor, prezenţa perturbărilor
biochimice. Laparotomia de stadializare pentru a determina extensia exactă patologică
nu este indicată.
Sunt utilizate mai multe sisteme de stadializare, dar nici unul nu este perfect. Sistemul
Murphy, elaborat la St. Jude Children’s Research Hospital (Memphis, S.U.A.) este
prezentat în tabelul 7 [6].
TABEL 13-7. Sistemul de stadializare a LMNH la copil (clasificarea Murphy)
Stadiul I o singură tumoră sau arie extraganglionară, în afara mediastinului şi abdomenului

Stadiul II o singură tumoră, cu afectare ganglionară regională
≥ 2 arii ganglionare afectate, ambele situate de aceeaşi parte a diafragmului
tumoră gastro-intestinală rezecabilă, frecvent în regiunea ileo-cecală, cu sau fără
afectare ganglionară mezenterică
Stadiul III 2 tumori (extraganglionare) situate deasupra diafragmului
≥ 2 tumori localizate deasupra şi dedesubtul diafragmului
toate tumorile primare intratoracice (mediastinale, pleurale, timice)
toate tumorile abdominale extinse
toate tumorile paraspinale sau epidurale, indiferent de dimensiune
Stadiul IV oricare din situaţiile descrise la stadiile anterioare, la care se adaugă afectarea SNC
şi/sau a măduvei osoase
Note: Afectarea măduvei osoase este definită ca prezenţa de 5% a celulelor maligne în măduvă, cu aspect de
periferie sangvină normală. Pacienţii cu limfoame limfoblastice cu >25% celule maligne în măduva osoasă sunt
consideraţi ca având leucemie şi vor fi trataţi ca atare.
PROGNOSTIC
Prognosticul LMNH pediatrice depinde de: stadiul bolii, forma histologică, protocolul
terapeutic aplicat şi răspunsul la tratament. Ratele de supravieţuire fără boală vor fi
menţionate la fiecare categorie terapeutică discutată ulterior [7,8].
TABEL 13-8. Factorii prognostici în LMNH ale copilului

A. Factori favorabili (80% supravieţuire la 2 ani)
- afectarea primară: - stadiul I şi II
- ganglionii periferici
- localizarea abdominală
B. Factorii nefavorabili
- stadiul bolii: - stadiul III şi IV
- stadiul IV cu afectare SNC
- localizare: - stadiul II, parameningian
- toate stadiile extraganglionare, LMNH extralimfatice ale capului şi
gâtului (sinusuri, maxilare, orbită, scalp)
- prezenţa revărsatului pleural în stadiul III cu celule mici neclivate
- remisiune incompletă iniţială în interval de până la 2 ani
- LDH seric > 1000 UI/l, acidul uric > 7.5 µg/dl
- proteina-receptor IL-2 > 1000 UI/L
753
Copiii cu LMNH trebuie trataţi de către o echipă pluridisciplinară, în instituţii cu
experienţă în onco-pediatrie. Tratamentul LMNH pediatrice se va face pe baza
subtipului histologic şi a extensiei bolii (localizată vs. diseminată). Odată cu creşterea
intensităţii şi duratei terapiei ajustate în funcţie de stadiu şi agresivitatea tumorală,
factorii prognostici identificaţi anterior şi-au pierdut din semnificaţie [9,12].
TRATAMENTUL LOCO-REGIONAL: CHIRURGIA

• În general, chirurgia în LMNH ale copilului prezintă un rol predominant diagnostic
prin biopsii ganglionare sau puncţia-biopsie (fine needle biopsy).
• Rolul chirurgiei în LMNH este limitat numai la pacienţii la care se poate presupune
că rezecţia totală poate fi întreprinsă (ex.: boala localizată intestinal) fără a se recurge
la procedee mutilante sau sacrificii importante de organ (ex.: amputaţie chirurgicală
facială maxilară extinsă).
• La pacienţii cu limfoame diseminate nu sunt recomandate rezecţiile chirurgicale, dar
prezenţa unei tumori nerezecabile în asociere cu o tumoră total rezecabilă, nu
contraindică chirurgia. Procedeele de debulking sunt abandonate, datorită riscului de
a leza organe importante.
TRATAMENTUL LOCO-REGIONAL: RADIOTERAPIA

Copiii cu boală limitată prezintă un prognostic mai bun prin tratamentul chimioterapic
faţă de cel prin radioterapie (RT) singură.
• În general, RT nu este indicată în LMNH la copil decât în situaţii excepţionale, cum
ar fi tratamentul complicaţiilor vitale: sindrom de compresiune de venă cavă
superioară (SCS), obstrucţie uretrală tumorală, icter prin compresiune hilară hepatică.
• Utilizarea RT cu scop profilactic pe SNC este controversată.
• Totuşi, RT poate fi utilizată terapeutic în numeroase protocoale de tratament a
limfomului limfoblastic în stadii avansate, cu invazie SNC [12].
TRATAMENTUL SISTEMIC: CHIMIOTERAPIA

Polichimioterapia actuală este curativă pentru majoritatea copiilor cu LMNH. Totuşi,
succesul terapeutic depinde de calitatea terapiei iniţiale de suport şi de eforturile de
citoreducţie tumorală prin chimioterapie agresivă.
• LMNH la copil au agresivitate crescută şi vor fi tratate la toţi pacienţii prin asocieri
de chimioterapice, protocoalele actuale fiind similare cu cele utilizate la adult (a se
vedea capitolul „Limfoamele maligne non-Hodgkin ale adultului”).
• Tratamentul cu rituximab (MabThera®), anticorp monoclonal anti-CD20, este
considerat actual un standard în regimurile de transplant [12].
Există trei situaţii potenţiale de urgenţă, ce pot fi adesea întâlnite în cazul evoluţiei
LMNH la copil şi care trebuie cunoscute, anticipate şi tratate imediat, înaintea terapiei
cu citostatice [11]:
• sindromul de compresiune de venă cavă superioară;
• sindromul de liză tumorală (frecvent în limfoamele cu celule mici neclivate);
• urgenţele chirurgicale abdominale (hemoragie digestivă, ocluzie prin volvulus,
perforaţie intestinală).
754
LIMFOAME LIMFOBLASTICE
Stadiul I şi II
Se vor administra protocoale de chimioterapie de tipul:
− vincristină, doxorubicin, ciclofosfamidă, prednison, 6-mercaptopurină şi metotrexat
− CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicin, vincristin, prednison) + metotrexat, alternând cu
administrarea intrarahidiană de metotrexat;
− COMP (ciclofosfamidă, vincristin, metotrexat, prednison);
− LSA2-L2;
− LMB 91 (pentru limfoamele de grup B);
− NHL-BFM-90 (prednison, dexametazonă, vincristină, daunorubicin, doxorubicin, L-
asparaginază, ciclofosfamidă, citarabină, metotrexat, 6-mercaptopurină, 6-thioguanină) +
radioterapia SNC.
• Profilaxia SNC poate fi administrată la toţi pacienţii cu tumori primare ale sferei
ORL. Metotrexat nu trebuie administrat intrarahidian concomitent cu iradierea
craniană, dar o poate preceda pe aceasta [12].
Stadiile III şi IV
Limfoamele limfoblastice cu precursori celulari T vor fi tratate similar cu LAL.
Cazurile (rare) de limfoame cu precursori celulari B vor fi tratate cu chimioterapie
intensivă de scurtă durată, cu protocoale asemănătoare cu limfoamele Burkitt.
Durata terapiei este semnificativ mai crescută decât la pacienţii cu alte tipuri de LMNH
pediatrice.
Se vor administra protocoale de chimioterapie de tipul [13,14]:
− asociaţii de 10 citostatice (de tipul LSA-2-L2) cu 10 administrări de metotrexat intratecal;
− CHOP cu metotrexat intratecal;
− ACOP (doxorubicin, ciclofosfamid, vincristin, prednison, metotrexat, hidrocortizon);
− BEM (prednison, vincristin, daunorubicin, L-asparaginază, ciclofosfamidă, citarabină);
− NHL-BFM-90.
• Chimioterapia intratecală pare să fie adecvată în profilaxia SNC şi iradierea craniană
nu este necesară.
• Administrarea de corticosterpoizi în cură scurtă este utilă la pacienţii cu obstrucţie
respiratorie datorată adenopatiilor mari mediastinale asociate cu SCS.
Boala recidivată
În general, la cei câţiva pacienţi în eşec după terapia de primă linie, ce prezintă uzual
boală agresivă, terapiile „de salvare” (chimioterapia high-dose cu transplant autolog de
măduvă) sunt rareori fezabile.
• transplantul alogenic sau autolog de măduvă;
• tratamentul cu oricare protocol de chimioterapie utilizabil în stadiile III şi IV care nu
a fost administrat în prealabil;
• includerea pacienţilor în protocoale de cercetare clinică a unor noi asociaţii
citostatice sau a unor modificatori biologici ai răspunsului imun [1].
755
LIMFOAME CU CELULE MICI NECLIVATE
Stadiile I şi II
LMNH cu celule mici neclivate prezintă prognosticul cel mai nefavorabil dintre toate
subtipurile de LMNH pediatrice (70-80% supravieţuire pe termen lung în stadiile
iniţiale). Afectarea măduvei osoase poate conduce la confuzia cu leucemia.
Tratamentul LMNH tip Burkitt şi non-Burkitt trebuie privit ca o urgenţă oncologică.
Sindromul de liză tumorală este frecvent prezent după tratamentul iniţial şi terapia de
susţinere este obligatorie (compuşii medicamentoşi de urat-oxidază sunt mai eficace
decât alopurinol). Pentru stadiile localizate, rezultatele sunt foarte bune cu o terapie mai
puţin intensivă şi de scurtă durată.
Se vor administra protocoale de CHT de tipul [14,15]:
− COMP;
− CHOP, sau CHOP/metotrexat alternând cu administrarea intrarahidiană de metotrexat;
− BFM (vincristin, daunorubicin, L-asparaginază, ciclofosfamid, citarabină, metotrexat, 6-
mercaptopurină, prednison);
− NHL-BFM-95 (prednison, dexametazonă, vincristin, doxorubicin, ciclofosfamid,
ifosfamid, etoposid, citarabină, metotrexat) [17];
− French LMB-89 (ciclofosfamid, vincristin, prednison, doxorubicin, metotrexat high-
dose/leucovorin, citarabină, lomustina [CCNU], hidrocortizon)
Stadiile III şi IV
Tratamentul acestei categorii de pacienţi a determinat o ameliorare remarcabilă a
rezultatelor, în special la cei cu boala diseminată. Ameliorarea supravieţuirii a fost
determinată de utilizarea chimioterapiei high-dose.
Iniţial se administrează o chimioterapie de citoreducţie, cu doze reduse, urmată de
citarabină high-dose, metotrexat şi ciclofosfamidă asociate cu alţi agenţi convenţionali
(în particular etoposid şi ifosfamid), cu transplant alogen sau autolog de măduvă.
Durata tratamentului este de cel puţin 7-8 săptămâni de la debut.
Opţiunile terapeutice actuale presupun administrarea unuia din următoarele regimuri de
chimioterapie [12]:
− French LMB-89;
− BFM;
− MCI-89-C-0041F (ciclofosfamid, vincristin, doxorubicin, metotrexat).
• Profilaxia SNC cu metotrexat intratecal trebuie utilizată la toţi pacienţii.
Boala recidivată
Prognosticul copilului cu LMNH recidivat după prima linie de tratament este
nefavorabil, iar pacienţii trebuie trataţi agresiv. Alegerea tratamentului depinde de
numeroşi factori, incluzând: sediul de recidivă, tratamentul prealabil şi alte considerente
individuale.
Opţiunile terapeutice includ [15]:
• doze crescute de citarabină asociată cu citostatice precum etoposid şi ifosfamidă;
• transplantul alogenic sau autolog de măduvă;
• tratament cu protocoalele menţionate pentru stadiile III-IV de boală, care nu au fost
administrate anterior.
756
LIMFOAME CU CELULE MARI
Stadiile I şi II
Prognosticul copiilor cu acest tip de LMNH este bun, cu o speranţă de supravieţuire de
aproximativ 90%.
• În general, tratamentul constă în cure scurte de CHT (protocol COMP, CHOP)
asociate cu profilaxia SNC (metotrexat intratecal) la copiii cu localizări în sfera ORL.
• Radioterapia nu ameliorează supravieţuirea.
Stadiile III şi IV
Pacienţii pediatrici cu acest tip de limfom prezintă o şansă de 60-80% de supravieţuire
pe termen lung (prognostic mai bun pentru limfoamele Ki-1 pozitive).
Se vor administra protocoale de chimioterapie de tipul [15]:
− APO (doxorubicin, vincristin, metotrexat, prednison);
− ACOP;
− CHOP;
− NHL-BFM 86/90 (vincristin, doxorubicin, prednison, ciclofosfamid, dexametazonă,
etoposid, citarabină, metotrexat, vindesin).
Boala recidivată
Prognosticul recăderilor acestui tip de LMNH este nefavorabil. Tratamentul propus
trebuie să fie întotdeauna agresiv.
• transplant alogenic sau autolog de măduvă;
• chimioterapie intensivă (BACT, BEAC, protocoale similare cu cele utilizate în
stadiile III şi IV de limfoame cu celule mici neclivate);
• includerea pacienţilor în protocoale de testare a unor noi asociaţii terapeutice.
Bibliografie
1. Link MP, Weinstein G. Malignant Hodgkin lymphomas in children. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds.
Principles and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,
2006:722-747.
2. Percy CL, Smith MA, Linet M, et al. Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms. In: Ries LA, Smith
MA, Gurney JG, eds. Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States
SEER Program 1975-1995. Bethesda: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub. No. 99-
4649: 35-50
3. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of
the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting - Airlie
House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol 1999;17(12):3835-3849.
4. Chan KW, Petropoulos D, Chang EL, et al. Hodgkin lymphoma and non/Hodgkin lymphoma. In: Chan
KW, Raney RB, eds. MD Anderson Cancer Care Series. Pediatric oncology. New York: Springer
Science 2005:18-29.
5. Diehl V, Harris LN, Mauch PM, et al. Leukemias and lymphomas of childhood. In: DeVita VT Jr,
6. Magrath I. Malignant non-Hodgkin’s lymphomas in children. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles
and practice of pediatric oncology. 2nd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1993:537-575.
7. Miron I. Hemato-oncologie pediatrică - limfoamele maligne non-Hodgkin. In: Miron L, Miron I, eds.
Chimioterapia cancerului - principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos, 2005:797-809.
8. McClain KL, Joshi VV, Murphy SB. Cancers in children with HIV infection. Hem/Oncol Clin N Am
1996;10(5):1189-1201.
757
9. Sanders J, Glader B, Cairo M, et al. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in
diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section - Statement Section on
Hematology/Oncology 1997; 99(1):139-141.
10. Patte C. Non-Hodgkin lymphoma. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds. Paediatric oncology, 3rd
ed. Londra: Arnold, 2004:354-266.
11. Sandlund JT, Downing JR, Crist WM. Non-Hodgkin’s lymphoma in childhood. N Engl J Med 1996;
334(19):1238-1248.
12. Sandlund JT, Behm FG. Childhood lymphoma. In: Abeloff MD, Armitage N, Niederhuber JE, eds.
Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2765-2792.
13. Serraino D, Franceschi S. Kaposi’s sarcoma and non-Hodgkin’s lymphomas in children and adolescents
with AIDS. AIDS 1996;10(6):643-647.
14. Weinstein HJ, Tarbell NJ. Leukemias and lymphomas of childhood. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
& Wilkins, 2001:2235-2255.
15. National Comprehensive Cancer Network. Pediatric cancers – Non-Hodgkin’s Lymphomas. Clinical
Practice Guidelines in Oncology, 2006. Available at www.nccn.org
16. Cairo MS, Bradley B. The lymphoma. In: Beherman K, Stanton J, eds. Nelson Textbook of pediatrics.
17. Eden T, Pinkerton R. Non-hodgkin limphoma. In: Pinkerton R, Shankar AG, Matthay K, eds. Evidence-
based pediatric oncology. 2nd ed. Oxford: BMJ Books Blackwell Publishing, 2007:162-198.
758
Tumorile SNC la copil
Tumorile sistemului nervos central la copil

EPIDEMIOLOGIE
Tumorile primare ale sistemului nervos central (SNC) sunt cele mai frecvente tumori
solide ale copilăriei, iar tumorile cerebrale sunt a doua localizare ca frecvenţă la acest
grup de vârstă, după leucemii. Incidenţa tumorilor cerebrale este de 28 cazuri la 1
milion de copii cu vârste < 15 ani.
Vârsta medie este variabilă, vârful incidenţei fiind localizat între 4-8 ani.
Repartiţia pe sexe relevă o preponderenţă masculină, mai evidentă în meduloblastoame
şi ependimoame.
Repartizarea localizărilor supratentoriale şi subtentoriale este în număr egal la toate
vârstele pacienţilor, cu o frecvenţă discret mai crescută pentru cele supratentoriale la
copiii cu vârste < 2 ani (1).
ETIOLOGIE
Cauza majorităţii tumorilor cerebrale la copii rămâne necunoscută, doar doi factori de
risc părând să prezinte o importanţă particulară [2]:
• bolile genetice variate:
− neurofibromatoza, scleroza tuberoasă, angiomatoza von Hippel-Lindau
Au fost raportate ocazional asocieri familiale de tumori SNC.
• expunerea la radiaţiile ionizante şi anumite substanţe chimice.
HISTOLOGIE
Există tumori ale SNC care sunt preponderente la copil:
• meduloblastoamele, cunoscute ca tumori primitive neuroectodermice (primitive
neuroectodermic tumors, PNET) ale cerebelului; reprezintă 40% din totalitatea
tumorilor de fosă posterioară, cu un vârf al incidenţei la vârsta de 5 ani şi
predominanţă masculină;
• ependimoamele, tumori ce provin din celule ependimale ce acoperă ventriculii
cerebrali (mai frecvent ventriculul IV); circa 50% din copii cu ependimoame sunt
diagnosticaţi înaintea vârstei de 2 ani; raportul B/F este egal cu 1;
• astrocitoamele cerebeloase (subtentoriale), predominent tumori pilocitice sau cu
grad redus de malignitate; prezintă un maxim de incidenţă între 6-9 ani;
• astrocitoamele cerebrale (supratentoriale) reprezintă 1/3 din tumorile cerebrale, cu o
puternică predominenţă masculină a tumorilor low-grade; circa 10% din aceste
tumori sunt de grad de malignitate crescut şi survin la vârste medii cuprinse între
9-10 ani, cu prevalenţă egală la ambele sexe;
• glioamele de trunchi cerebral (10-20% din toate tumorile cerebrale la copii) prezintă
o incidenţă maximă localizată la vârste cuprinse între 5-9 ani; 80% dintre aceste
tumori îşi au originea în puntea cerebrală şi sunt foarte agresive, în funcţie de
localizare;
• tumorile germinale pineale, care sunt tumori rare, tind să apară la băieţii cu vârste
cuprinse între 10-14 ani [3].
759
CLASIFICARE
Aproximativ 50% din tumorile cerebrale la copil sunt infratentoriale, 3/4 dintre acestea
fiind localizate la nivelul cerebelului sau al ventriculului IV.
Principalele tumori infratentoriale (de fosă posterioară) sunt:
− astrocitomul cerebelos (de obicei pilocitic, ocazional invaziv sau high-grade)
− meduloblastomul (tumoră primitivă neuroecteodermală)
− ependimomul
− gliomul de trunchi cerebral (de obicei diagnosticat exclusiv imagistic; high-/low-grade)
Tumorile supratentoriale apar în regiunea selară sau supraselară şi/sau în alte arii ale
creierului [10].
• Tumorile selare şi supraselare reprezintă 20% din tumorile cerebrale ale copilului şi
includ următoarele tipuri:
− craniofaringiomul
− gliomul diencefalic (chiasmă, hipotalamus şi/sau talamus – în general low-grade)
− germinomul
• Alte tumori cu localizare supratentorială sunt:
− astrocitomul low grade (gliomul de grad I şi II), astrocitomul malign sau high grade
(astrocitom anaplastic, glioblastom multiform)
− gliomul mixt
− oligodendrogliomul
− tumorile primitive neuroectodermale (neuroblastomul cerebral)
− ependimomul
− meningiomul
− tumorile de plex coroid (papilom şi carcinom)
− tumorile parenchimatoase pineale (pineoblastom, pineocitom, tumori pineale mixte)
− tumori neuronale şi neurogliale mixte (gangliogliom, gangliogliom infantil desmoplastic,
tumoră neuroepitelială disembrioplastică)
Tumorile embrionare sunt cele mai frecvente tumori SNC, reprezentând circa 20-25%
din toate tumorile SNC pediatrice. Aceste tumori sunt histologic clasificate ca grad IV
OMS şi prezintă potenţial de metastazare la nivelul nevraxului, cu însămânţare la
nivelul lichidului LCR (30-40% din pacienţi) [9].
Acest grup include:
− meduloblastoame
− PNET supratentoriale
− pineoblastoame
− ependimoblastoame
− meduloepitelioame
− tumori rabdoide/teratoide atipice
TABEL 13-9. Clasificarea OMS a tumorilor SNC (1989-1993) [4]
Tumorile gliale
Astrocitoame astrocitice
Astrocitoame anaplazice
Tumori cu celule gigante subependimale
Glioame gigantocelulare
Tumorile oligodendrogliale
Oligodendroglioame
Oligodendroglioame anaplazice
760
Tumorile ependimale
Ependimoame
Ependimoame anaplazice
Ependimoame mixopapilare
Tumorile plexului coroid
Papiloame ale plexului coroid
Tumori anaplazice ale plexului coroid
Glioamele mixte
Glioame multiforme
Tumorile neuronale
Gangliocitoame
Ganglioglioame
Ganglioglioame anaplazice
Peripheral Nerve Sheet Tumors (PNET)
Tumori NOS, cu diferenţiere astrocitară, ependimală, neuronală, oligodendroglială mixtă
Meduloepitelioame
Tumorile pineale
Pineocitoame
Pineoblastoame
Există o clasificare fenotipică actuală a tumorilor cerebrale, care necesită identificarea

antigenelor celulare, a citoscheletului, membranei şi a neurotransmiţătorilor.
Markerii tumorali cel mai frecvent disponibili sunt proteina acidă fibrilară (GFAP),
enolaza neuron-specifică (NSE), proteina neurofilamentelor (NFP) şi proteina S-100.
Din punctul de vedere al acestor studii fenotipice, tumorile cerebrale ale copiilor sunt
diferite de cele ale adulţilor.
DIAGNOSTIC
Diagnosticul pozitiv al tumorilor cerebrale se realizează atât clinic şi imagistic, cât şi cu
ajutorul altor metode avansate, cum ar fi analiza imunohistochimică, citogenetică şi
moleculară sau măsurarea activităţii mitotice.
Examen clinic
Majoritatea tumorilor cerebrale pediatrice sunt subtentoriale, în timp ce tumorile
adultului tind să fie supratentoriale.
Simptomele iniţiale depind de vârsta copilului şi localizarea tumorii.
• La sugar, se pot obiectiva: creşterea rapidă a circumferinţei craniului, hidrocefalie,
aspect de globi oculari „în apus de soare”, „zgomot de oală spartă” la percuţia
craniului.
• Copiii pot prezenta paralizii de nervi cranieni, ataxie, hemipareză, hipereflexie,
clonus, edem papilar, ameţeli, modificări de personalitate sau de performanţă şcolară,
anorexie, iritabilitate, crize oculogire, convulsii.
De asemenea, creşterea presiunii intracraniene poate fi deseori diagnosticată, în prezenţa
următoarelor simptome:
• cefalee matinală, uneori persistentă, alteori în pusee accentuate, care trezeşte copilul
din somn;
• vărsăturile în jet, fără greaţă, evidenţiate mai ales la modificarea bruscă a poziţiei
corpului sau a capului;
• letargie.
761
• Examenul imagistic în rezonanţă magnetică (IRM) este metoda performantă de
evaluare a tumorilor cerebrale şi trebuie să includă întreaga măduvă spinală, pentru a
evalua diseminarea tumorală.
• Majoritatea tumorilor sunt abordabile prin biopsie, cu excepţia glioamelor bazei
creierului (datorită localizării şi prognosticului nefavorabil).
• Dacă există o susceptibilitate crescută de metastazare la distanţă (precum în
meduloblastom), puncţia lombară şi/sau aspiraţia medulară ar putea fi utilă [5].
• hidrocefalia secundară, ocluzia foramenului Magendie şi Lushka;
• procese inflamatorii precum encefalitele, abcesul cerebral şi nevrita optică;
• malformaţii cerebrale, hemangioame, malformaţii arterio-venoase;
• anumite perturbări metabolice (saturnism, hipercorticism, hiperparatiroidism, boala
Addison) [6].
STADIALIZARE
Scopul principal al stadializării este determinarea localizării tumorii, extensiei şi
dimensiunilor sale, rapoartelor cu cavităţile ventriculare. Metastazele extracerebrale şi
ganglionare sunt extrem de rare, deşi trebuie luată în considerare şi metastazarea pe
calea LCR.
Nu există până în prezent un sistem internaţional acceptat de stadializare a tumorilor
cerebrale, acestea fiind codificate adesea ca localizate sau metastatice; pot fi unifocale
sau multifocale.
Principalii factori de prognostic sunt grading-ul tumoral şi indexul mitotic [12].
TABEL 13-10. Stadializarea anatomică a tumorilor supratentoriale
T1 tumoră cu diametru < 5 cm, limitată la un singur sediu

T2 tumoră cu diametru > 5 cm, limitată la un singur sediu
T3 tumoră cu diametru < 5 cm, dar care invadează sau infiltrează sistemul ventricular
T4 tumoră ce depăşeşte linia mediană, invadează emisferul opus şi se extinde subtentorial
Alegerea tratamentului adecvat este posibilă doar în condiţiile unui diagnostic corect şi
a unei stadializări exacte. Copiii cu tumori cerebrale reprezintă o provocare terapeutică
majoră, rezultatul optim necesitând eforturile coordonate ale pediatrilor alături de alte
specialităţi: neurochirurgie, neurologie, recuperare, anatomie patologică, radioterapie,
chimioterapie, radiologie, endocrinologie şi psihologie.
Diagnosticarea neurofibromatozei concomitente este importantă, deoarece boala
genetică poate afecta prognosticul şi tratamentul tumorii cerebrale.
Pentru fiecare pacient se va alege tratamentul cu intenţie curativă, urmărindu-se
recuperarea sechelelor apărute pe termen lung. Pentru majoritatea pacienţilor nu există
un tratament standard, şi când este posibil, aceştia vor fi înrolaţi în studii clinice.
762
Progresele în biologia moleculară a tumorilor SNC pediatrice ar putea conduce la
ameliorarea stratificării strategiilor terapeutice convenţionale.
Noile terapii moleculare ţintite ar putea deschide calea creşterii eficacităţii şi diminuării
toxicităţii [13].
Programul terapeutic cuprinde adesea chirurgia primară, dacă aceasta este tehnic
posibilă, aceasta fiind indicată în majoritatea cazurilor tumorilor cerebrale la copil.
Este foare importantă înlăturarea chirurgicală cât mai complet posibil a tumorii
cerebrale fără a cauza injurii ireversibile, pentru a asigura rezultate cât mai bune şi un
status neurologic convenabil; neurochirurgia se recomandă a fi efectuată în centre
neurochirurgicale cu experienţă în chirurgia tumorilor cerebrale.
Chirurgia poate include inserarea unui şunt ventriculo-peritoneal pentru îndepărtarea
obstrucţiei şi prevenirea herniei cerebrale.
Noile metode imagistice (IRM, PET, PET-CT) sunt utile în ameliorarea rezultatelor
terapiilor neurochirurgicale.
În funcţie de localizare, vârstă şi forma histologică, se pot asocia radioterapia (RT)
şi/sau chimioterapia (CHT).
Tratamentul locoregional: Radioterapia
Noile tehnici radioterapice pot ameliora calitatea şi durata supravieţuirii la copiii cu
tumori cerebrale.
Asocierea radioterapiei (RT) cu chimioterapia în glioamele high grade (inclusiv cele
pontine) rezecate complet permite creşterea supravieţuirii. Chimioterapia este în general
un tratament eficace în termenii răspunsurilor şi controlului glioamelor low grade
incomplet rezecate care progresează la copii cu vârste de < 10 ani, RT fiind o metodă
alternativă de tratament la copilul mai vârstnic.
Majoritatea tumorilor germinale cerebrale pot fi vindecate cu RT şi chimioterapie. La
pacienţii high risk, chimioterapia permite administrarea unor doze mai reduse de
radioterapie cerebrală şi spinală.
Ependimoamele incomplet extirpate pot răspunde la chimioterapia primară, ceea ce
poate facilita o rezecţie secundară mai completă a tumorii sau poate ameliora calitatea
rezultatelor radioterapiei.
Citostaticele mai frecvent utilizate în tratamentul tumorilor cerebrale includ: cisplatin,
carboplatin, ciclofosfamid, etoposid, derivaţi de nitrozuree (BCNU, CCNU), vincristin,
procarbazină, melfalan.
La copilul de vârsta mică, noi chimioterapice sunt testate în tentativa de a amâna RT şi
de a evita sechelele tardive ale acesteia. Citostatice ce penetrează bariera hemato-
encefalică (ex. temozolomid) sunt în curs de evaluare în asociere cu RT. Noi agenţi
administraţi intratecal sunt de asemenea în curs de investigaţie.
În boala recidivată, după rezecţia chirurgicală, pot fi utilizate strategii diferite în funcţie
de tipul histologic al tumorii. Pentru tumorile cu potenţial crescut de metastazare,
precum meduloblastomul, pot fi utilizate strategii de tip chimioterapie high-dose cu
transplant de celule stem periferice.
763
Terapia suportivă
Copiii cu tumori cerebrale prezintă necesităţi speciale de îngrijire (best supportive care),
ce trebuie asigurate de o echipă multidisciplinară care să antreneze şi cooperarea
familiei în asigurarea necesităţilor specifice acestor pacienţi.
Terapia antiedematoasă cerebrală (dexametazonă, manitol, diuretice) este adesea
necesară.
Supravieţuitorii tumorilor SNC prezintă o morbiditate importantă neurologică şi psihică,
necesitând asistenţă psiho-socială pe tot parcursul vieţii.
Tumorile trunchiului cerebral
Tumorile trunchiului cerebral sunt de obicei diagnosticate pe baza examenului clinic şi
radiologic. Confirmarea histologică nu este necesară (şi nici posibilă în cazul tumorilor
difuze), cu excepţia cazurilor în care diagnosticul nu se poate stabili altfel. Biopsia (prin
tehnici stereotaxice) poate fi indicată în cazul tumorilor localizate, în cazul bolii
progresive sau atunci când chirurgia de reducţie tumorală este posibilă. Unele tumori
sunt foarte bine localizate, la nivelul creierului mijlociu (tectum) sau al joncţiunii
cervico-medulare, beneficiază de intervenţie chirurgicală şi au prognostic favorabil.
Majoritatea acestor tumori sunt glioame fibrilare şi maligne, de regulă cu o constituţie
foarte heterogenă, de tip difuz. Uneori, pot apare şi astrocitoame pilocitice focale [14].
• Glioamele de trunchi cerebral se clasifică în funcţie de localizare, extensie şi
histologie. Pot apărea la nivelul punţii, creierului mijlociu, tectumului, joncţiunii
cervico-medulare sau la nivelul măduvei, ca mase exofitice. Majoritatea glioamelor
sunt difuze (ex.: tumori pontine cu extensie prin contiguitate la nivelul altor localizări
ale celulelor cerebrale primitive).
• Astrocitoamele pilocitice focale reprezintă un subset cu un prognostic mai favorabil.
Acestea apar la nivelul regiunii tectale a creierului mijlociu, pe suprafaţa punţii sau la
nivelul joncţiunii cervicomedulare.
Nu există un sistem de stadializare a glioamelor de trunchi cerebral. De obicei, aceste
tumori nu diseminează extracerebral. Extensia tumorală este de obicei prin contiguitate;
interesarea spaţiului subarahnoidian a fost raportată în peste 30% din necropsii. Acest
tip de diseminare apare atât anterior, cât şi simultan cu apariţia recidivei.
Tumorile intrinseci, difuze, sunt asociate cu o supravieţuire foarte scăzută pe termen
lung. Tumorile creierului mijlociu, în special cele ale regiunii plate a tectului sunt în
general de joasă malignitate (low grade) şi au o supravieţuire la 5 ani fără semne de
boală de până la 80%, comparativ cu numai 20% în cazul punţii şi al bulbului. De
asemenea, tumorile cervico-medulare şi cele dorsale exofitice au un prognostic mai bun
decât al glioamelor pontine difuze.
Tratamentul pe termen lung al acestor pacienţi este complex şi necesită o abordare
multidisciplinară.
• Principalele opţiuni terapeutice constă în intervenţie chirurgicală şi RT în centrele cu
experienţă în tratamentul acestor tumori. RT este asociată cu efecte secundare
importante asupra creşterii şi dezvoltării neurologice, în special la vârstele mici.
• Se fac studii intense asupra protocoalelor de CHT care ar permite amânarea şi chiar
eliminarea indicaţiei de tratament radioterapic.
764
Tumorile cerebeloase
La ora actuală nu există un mod de sistematizare acceptabil al astrocitoamelor
cerebeloase. Mai mult de 80% sunt astrocitoame pilocitice (Gilles tip A), care pot fi
considerate astrocitoame de gradul I. Restul sunt în marea majoritate astrocitoame
difuze (Gilles tip B) sau fibrilare, care au un prognostic mai prost; glioamele maligne
sunt rare [11].
Astrocitoamele cerebeloase sunt cele mai frecvente glioame ale vârstelor copilăriei (36-
40% din tumorile cerebrale pediatrice). Sunt tumori cu grad redus de malignitate (low-
grade), frecvent chistice. Astrocitoamele (glioamele) de grad I (OMS) includ:
• astrocitomul pilocitic;
• astrocitomul propriu-zis;
• xantoastrocitomul pleiomorfic ;
• astrocitomul subependimal cu celule gigantice.
Sediul cel mai frecvent de origine este cerebelul: 35% sunt astrocitoame juvenile
primare pilocitice care survin la acest nivel; alte sedii frecvente ale astrocitoamelor sunt:
emisfere crebrale, hipotalamus, nerv/chiasmă optică, baza craniului, măduva spinală.
Posibilitatea de diseminare prin contiguitate sau metastazarea extraregională sunt
eventualităţi rare, cu excepţia glioamelor maligne.
• Tratamentul de primă linie a astrocitoamelor cerebeloase este intervenţia
chirurgicală. Rezecţia completă sau aproape completă poate fi obţinută la 90-95% din
pacienţii cu tumori pilocitice juvenile. Astrocitoamele cerebeloase difuze sunt
imposibil de rezecat în totalitate, fapt care se reflectă în ratele scăzute de
supravieţuire. Marginile piesei de rezecţie sunt dificil de apreciat, deoarece atât
pacienţii cu boală reziduală microscopică cât şi cei cu tumoră reziduală voluminoasă
prezintă o supravieţuire îndelungată fără semne de progresie şi în absenţa
tratamentului postoperator.
• Administrarea RT este un subiect controversat; unii specialişti susţin iradierea bolii
reziduale, în timp ce alţii propun amânarea RT până la apariţia semnelor de progresie
a bolii.
• Administrarea CHT poate întârzia un timp iradierea la copiii foarte mici cu
astrocitoame cerebeloase nerezecabile progresive.
Boala recidivată
• Pacienţii cu astrocitoame cerebeloase (pilocitice sau difuze) recidivate după un
tratament primar chirurgical vor fi supuşi unei a doua intervenţii chirurgicale; dacă
aceasta nu este posibilă, se va administra RT locală.
• Dacă recidiva se produce după un tratament iniţial combinat (chirurgie şi RT), pe o
localizare inaccesibilă reintervenţiei chirurgicale, se poate recurge la CHT.
Tumorile cerebrale primare
Glioamele reprezintă > 50% din tumorile SNC la copil şi majoritatea sunt de grad redus
de malignitate (low grade): astrocitoame pilocitice şi non-pilocitice (fibrilar,
protoplasmic, gemistocitic. Au un prognostic relativ favorabil, în particular dacă
rezecţia completă este posibilă. Diseminarea tumorală se realizează de obicei prin
contiguitate, rar la alte nivele ale SNC. Tumora poate fi însă multifocală, mai ales dacă
este asociată cu neurofibromatoza.
765
Glioamele de grad crescut (high grade) reprezintă numai 10% din tumorile cerebrale
tratate la pacienţii cu vârste < 21 de ani şi includ: astrocitomul anaplazic, glioblastomul
multiform, gliomul mixt (cu componentă neuronală) high grade, oligodendrogliomul
anaplazic fără alte specificaţii (not otherwise specified, NOS). Acestea apar în orice
localizare la nivel SNC, dar cel mai frecvent supratentorial sau la baza creierului. Mai
puţin de 10% din glioamele care provin din, sau afectează chiasma optică,
hipotalamusul şi cerebelul sunt de grad crescut de malignitate.
Astrocitomul malign este de obicei local invaziv şi extensiv, diseminând la nivelul
spaţiului subarahnoidian; metastazele în afara SNC sunt foarte rare, dar posibile. Deşi
astrocitoamele maligne prezintă în general un prognostic nefavorabil la copiii mai mici,
astrocitomul anaplazic – în special în condiţiile unei rezecţii cât mai complete – are un
prognostic mai bun
Nu există un sistem de stadializare universal acceptat pentru glioamele cerebrale,
principalii factori decizionali terapeutici fiind mărimea tumorii (fezabilitatea intervenţiei
chirurgicale radicale) şi mai ales grading-ul de diferenţiere [13].
Astrocitomul cerebral cu grad redus de malignitate
• Tratamentul obişnuit pentru astrocitomul supratentorial de tip low-grade este
intervenţia chirurgicală. Au fost raportate rezultate foarte bune la pacienţii cu rezecţie
totală efectuată pe baza examenului IRM. În cazul unei rezecţii complete,
radioterapia (RT) nu aduce beneficii suplimentare.
• La pacienţii cu tumori incomplet rezecate, opţiunile terapeutice includ monitorizarea,
reintervenţia, RT şi/sau CHT. Tratamentul este multidisciplinar şi trebuie foarte bine
individualizat.
• Tumorile de tip low grade pot răspunde la variate regimuri de CHT bazate pe
carboplatin, care pot amâna administrarea RT. Această posibilitate este studiată la
copiii cu vârste mai mici de 5 ani, cu astrocitoame nou diagnosticate.
• Radioterapia (DT 54 Gy, pe câmpuri ce încadrează tumora) este de obicei păstrată în
rezervă până la apariţia semnelor de progresie.
• La pacienţii care prezintă crize comiţiale se va tenta realizarea unui mapping
electroencefalografic şi intervenţia chirurgicală de înlăturare a tumorii şi a focarelor
adiacente de descărcări nervoase.
Astrocitomul cerebral cu grad înalt de malignitate
Tratamentul astrocitoamelor high-grade, atât la copil cât şi la adult, include intervenţia
chirurgicală, RT şi CHT. Prognosticul tumorilor apărute la copil este mai favorabil
decât al celor de la adult, deşi cauza nu este suficient de clară (variaţiile biologice ale
caracteristicilor tumorale, terapiile utilizate, rezecabilitatea tumorală şi alţi factori mai
puţin bine înţeleşi).
• Rezecţia completă a tumorii este asociată cu un prognostic mai bun.
• RT se administrează pe un câmp care circumscrie tumora, sau pe întreg craniul
(whole brain) cu o suplimentare (boost) la nivel tumoral (DT ≥ 54 Gy).
• Rezultatele studiilor randomizate privind utilizarea chimioterapiei (CHT) ± RT în
glioamele supratentoriale high grade la copil sunt dificil de interpretat datorită
numărului redus de pacienţi şi discrepanţei de diagnostic între diferite sisteme de
clasificări neuropatologice utilizate [14].
766
• Copiii cu vârste <3 ani pot beneficia în mod particular de administrarea CHT, care
amână aplicarea iradierii sau chiar face inutilă această manevră terapeutică.
− Iniţial, s-a demonstrat că protocoale precum PCV (CCNU, vincristin, procarbazină) obţin
rezultate superioare RT singure în glioamele high grade.
− Alte studii au evaluat rolul asocierii de etoposid cu manitol (pentru deschiderea barierei
hemato-encefalice) sau a carboplatin vs. iproplatin, irinotecan, topotecan, cu rezultate
contradictorii.
− Utilizarea temozolomid a determinat rezultate favorabile în studiile clinice.
URMĂRIRE
Prognosticul variază în funcţie de vârsta copilului, histologia tumorii, rezecabilitatea
chirurgicală, prezenţa sau absenţa diseminării şi evidenţa invaziei bazei craniului.
Mai mult de jumătate din copiii diagnosticaţi cu tumori cerebrale vor fi în viaţă la 5 ani.
Pentru anumite subgrupe de pacienţi sunt posibile rate de supravieţuire şi curabilitate
mai mari [7,8].
Vindecarea tumorilor SNC, deşi posibilă, este adesea obţinută cu preţul unor grave
sechele de dezvoltare neuro-motorie, psiho-intelectuală şi a sistemului neuro-endocrin.
Urmărirea copiilor cu tumori cerebrale tratate reprezintă o necesitate în condiţiile
creşterii supravieţuirii la aceşti pacienţi. Numeroase consecinţe de morbiditate sunt
datorate tumorii însăşi şi modalităţilor terapeutice utilizate. Vârsta copilului în timpul
tratamentului este crucială.
• Anumite strategii chirurgicale, precum amputaţia în tumorile cu invazie osoasă,
creează mutilări şi necesită reabilitare motorie.
• RT poate contribui la dezvoltarea de perturbări majore de creştere, incluzând scolioza
şi întârzierea de creştere. De asemenea, după RT pot surveni: cataractă, xerostomie,
hipotiroidie, deficienţe hormonale pituitare, malignitate secundară, infertilitate şi
tulburări intelectuale (de învăţare).
• Toxicitatea pe termen lung a CHT include: tulburări de creştere somatică şi
pubertară, perturbări ale auzului, boli renale tubulare, fibroză hepatică şi pulmonară,
necroză avasculară, cardiopatie, infertilitate, neuropatie periferică şi dezvoltarea celei
de a doua malignităţi.
Bibliografie
1. Ater JL, Weinberg J L, Maor MH, et al. Brain tumors: diagnosis, surgery and radiotherapy, and suportive
care. In: Chan WK, Rainey RB, eds. MD Anderson cancer care series. Pediatric oncology. New York:
Springer Science 2005:30-49.
2. Albright AL, Guthkelch AN, Packer RJ, et al. Prognostic factors in pediatric brain-stem gliomas. J
Neurosurg 1986;65(6):751-755.
3. Blaney SM, Kun LE, Hunter J, et al. Tumors of the central nervous system. In: Pizzo PA, Poplack DG,
eds. Principles and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins
2006:786-864.
4. Kleihues P, Cavenee WK. Pathology and genetics of tumours of the nervous system. Lyon: International
Agency for Research on Cancer, 2000:134-157
5. Pollack IF. Brain tumors in children. N Engl J Med 1994;331(22):1500-1507.
6. Cohen ME, Duffner PK. Brain tumors in children: principles of diagnosis and treatment. 2nd ed. New
York: Raven Press, 1994:56-78.
7. Ater LJ, Weinberg JS, Maor MH, et al. Brain tumors: chemotherapy and investigational therapy. In: Chan
KW, Rainey RB, eds. MD Anderson cancer care series. Pediatric oncology. New York: Springer Science
2005:50-69.
767
8. Edwards MS, Wara WM, Ciricillo SF, et al. Focal brain-stem astrocytomas causing symptoms of
involvement of the facial nerve nucleus: long-term survival in six pediatric cases. J Neur 1994;80(1):20-
25.
9. Epstein F, McCleary EL. Intrinsic brain-stem tumors of childhood: surgical indications. J Neurosurg
1986; 64(1):11-15.
10. Freeman CR, Krischer JP, Sanford RA, et al. Final results of a study of escalating doses of
hyperfractionated radiotherapy in brain-stem tumors in children: a Pediatric Oncology Group study. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1993;27(2): 97-206.
11. Halperin EC, Wehn SM, Scott JW, et al. Selection of a management strategy for pediatric brain-stem
tumors. Med Pediatr Oncol 1989;17(2):116-125.
12. Hargrave DR, Messahel B, Plowman PN. Tumours of central nervous system. In: Pinkerton R, Plowman
PN, Pieters R, eds. Paediatric oncology. 3rd ed. Londra, Arnold 2004:323-339.
13. Heideman RL, Packer RJ, Albright LA, et al. Tumors of the central nervous system. In: Pizzo PA,
Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven,
1997:633-697.
14. Garcia DM, Marks JE, Latifi HR, et al. Childhood cerebellar astrocytomas: is there a role for
postoperative irradiation? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;18(4):815-818.
15. Vandertop WP, Hoffman HJ, Drake JM, et al. Focal midbrain tumors in children. Neurosurgery 1992;
31(2):186-194.
768
Neuroblastomul
Neuroblastomul
EPIDEMIOLOGIE
Neuroblastomul (NBL), neoplasm embrionar al sistemului nervos periferic simpatic,
este al treilea cancer pediatric ca frecvenţă (8-10%) şi tumora congenitală cea mai
frecventă care survine în primul an de viaţă, cu o incidenţă de 10 cazuri la 1 milion pe
an la copiii cu vârste între 0-5 ani, şi de 4 cazuri la 1 milion la copiii cu vârste cuprinse
între 6-9 ani; rareori survine după vârsta de 14 ani. Circa 40% survin în primul an de
viaţă, 35% la vârste de 1-2 ani, iar 25% după 2 ani [1].
NBL este tumora cu cea mai crescută rată de regresie spontană.
HISTOLOGIE
Structural, NBL seamănă cel mai mult cu ganglionul simpatic, dar include un spectru de
tumori cu grade variate de diferenţiere neurală, de la cele nediferenţiate cu celule mici
rotunde la cele cu celule mature ganglionare (ganglioneuroblastom sau ganglioneurom).
Tumora se poate diferenţia parţial în rozete, pseudorozete, ganglioni maturi, celule
enterocromafinice imature. Deşi histologic similar cu feocromocitomul, neuroblastomul
este histologic distinct [2].
Caracteristicile genetice cu cea mai mare importanţă prognostică şi decizională sunt
amplificarea protooncogenei N-myc şi hperdiploidia conţinutului ADN [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
NBL poate mima diferite semne şi simptome, uneori dificil de diagnosticat. Mai mult
de 70% din neuroblastoame se dezvoltă în abdomen, fie în glandele suprarenale (40%),
fie în ganglionii simpatici retroperitoneali. Trebuie avută în vedere şi posibilitatea
localizării unui nefroblastom în sediu extrarenal (inghinal, regiunea suprapubiană,
pelvis sau retroperitoneu), ca o expresie a transformării maligne a reziduurilor ţesutului
metanefretic în aceste sedii.
• Tumora primară este frecvent voluminoasă, de consistenţă fermă, localizată lateral de
linia mediană, cauzează disconfort abdominal, dar poate fi dificil de palpat, particular
la copilul necooperant.
• Ocazional, poate apărea durerea abdominală, mai ales prin hemoragie intratumorală
după un traumatism.
• Se poate remarca prezenţa unui varicocel homolateral neoplaziei (datorat compresiei
venei spermatice) sau a unei circulaţii colaterale de tip cavo-cav.
• Boala metastatică la momentul diagnosticului este foarte rară şi constă mai ales în
prezenţa unei adenopatii supraclaviculare [4].
• Radiografia abdominală pe gol pune în evidenţă calcificări intratumorale; totuşi, în
unele cazuri cu hemoragie subcapsulară, se poate întâlni aspectul de „coajă de ou”.
• Radiografia toracică este recomandată pentru a identifica metastazele pulmonare,
(prezente în 10% din cazuri) rolul CT rămânând controversat în acest scop.
• Ecografia abdominală poate pune în evidenţă tumora primară.
769
• Examenul computer tomografic (CT) abdominal este obligatoriu pentru stadializare.

• Examenul imagistic în rezonanţă magnetică (IRM) oferă informaţii mai detaliate
asupra rapoartelor neoplaziei cu structurile anatomice limitrofe, în special cu cele
neurovasculare.
• În prezenţa unei mase tumorale voluminoase retroperitoneale, pentru care nu există
un diagnostic imagistic concludent, va fi luată în consideraţie puncţia-biopsie sub
control ecografic sau CT.
• Examinarea citogenetică (amplificarea N-myc) urmăreşte încadrarea prognostică a
tumorii.
• Tulburări de coagulare sunt semnalate uneori datorită prezenţei unui sindrom von
Willebrand prin reducerea nivelului factorului von Willebrand şi factorului VIII,
prelungirea timpului de sângerare, descreşterea cofactorului la ristocetină.
• Dozarea urinară a acidului vanil mandelic (AVM) se utilizează ca măsură indirectă a
dopamin-hidroxilazei; absenţa enzimei poate avea o semnificaţie prognostică
negativă [5].
STADIALIZARE
Există mai multe sisteme de stadilizare utilizate actual în neuroblastoame, dintre care
mai utilizate sunt cel al lui Evans (St. Jude Children’s Cancer Study Group, CCSG) şi
cel al Pediatric Oncology Group (POG) (5,6).
TABEL 13-11. Sistemul de stadializare CCSG
Stadiul I tumoră limitată la organul sau structura de origine

Stadiul II tumoră ce se extinde în contiguitate dincolo de organul/ structura de origine
fără a depăşi linia mediană.
- afectare ganglionară homolaterală posibilă.
– Stadiul IIA tumoră localizată, fără posibilitatea exciziei complete
- ganglioni reprezentativi ipsilaterali neaderenţi, negativi la microscopie.
– Stadiul IIB tumoră localizată, cu/ fără excizie completă.
- ganglioni ipsilaterali neaderenţi pozitivi; ganglionii controlaterali, deşi măriţi,
trebuie să fie negativi la microscopie.
Stadiul III tumoră extinsă în contiguitate, depăşind linia mediană.
- ganglionii regionali pot fi afectaţi bilateral.
Stadiul IV diseminări la distanţă (schelet, organe parenchimatoase, ţesuturi moi, grupe
ganglionare la distanţă (a se vedea stadiul IV S).
Stadiul IVS pacienţi conideraţi anterior ca fiind în stadiul I sau II, ce prezintă boală la
distanţă, localizată la unul sau mai multe din următoarele sedii: ficat, piele,
măduvă osoasă (fără evidenţă radiologică de metastaze osoase, la examinări
scheletice complete periodice).
PROGNOSTIC
Neuroblastomul este cunoscut ca având un spectru vast de evoluţie clinică, variind de la
boala agresivă la maturarea spontană şi chiar regresie. Mecanismele biologice
responsabile pentru acest comportament rămân neclare.
Comportamentul clinic al neuroblastomului la copiii cu vârste < 1 an este semnificativ
diferit de cel al copiilor cu vârste mai mari, care prezintă un prognostic mai bun.
770
Neuroblastomul
Un număr de parametri clinici, morfologici, biochimici şi genetici sunt consideraţi de uz
prognostic şi pot influenţa alegerea tratamentului optim [8]:
• Clinici: vârsta, stadiul bolii şi localizarea tumorală;
• Morfologici: histologia de NBL diferenţiat (prognostic mai favorabil);
• Biochimici: nivelele metaboliţilor catecolaminelor.
− acid vanilmandelic (VMA)
− acidhomovanilic (HVA)
• Biologici:
− amplificarea N-myc
− cromogranina A
− factorul de creştere neurotrofinic (NGF)
− neuropeptidul Y etc.
În ultimii ani, tratamentul NBL a suferit o evoluţie rapidă prin identificarea grupelor de
risc, pe baza cărora sunt determinate tratamentul şi prognosticul.
Vârsta, stadiul tumoral şi caracteristicile genetice sunt cei mai importanţi determinanţi
ai grupului de risc, iar amplificarea oncogenei N-myc este utilizată pentru stratificarea
terapiei la copii cu boală localizată şi la cei cu vârste < 1an.
Intervenţia chirurgicală poate prezenta în cazul NBL un rol atât diagnostic, cât şi
terapeutic.
• În cazul tumorilor localizate, chirurgia reprezintă un tratament cu intenţie curativă,
care în funcţie de sediu, dimensiune, prezenţa capsulei tumorale, serveşte la
disocierea între masa tumorală şi structurile limitrofe [9].
NBL a demonstrat responsivitate la mai mulţi agenţi chimioterapici.
• Prima asociere de citostatice utilizată cuprindea: ciclofosfamid, vincristin,
doxorubicin, cu sau fără dacarbazină.
• Asocierile de generaţia II includ un derivat de platină (cisplatin sau carboplatin) şi o
epipodofilotoxină (etoposid sau teniposid), permiţând creşterea semnificativă a ratei
răspunsurilor clinice.
Dozele convenţionale de chimioterapie prezintă un impact asupra ratelor de vindecare
numai pentru NBL localizat sau local avansat (stadiul III), sau la vârste < 1 an.
Terapia agresivă multimodală (doxorubicin, ciclofosfamid, etoposid, cisplatin, în
asociere cu rezecţia chirurgicală şi transplantul de măduvă) a ameliorat supravieţuirea în
stadiile III şi IV de boală.
• Protocoalele mai frecvent utilizate la pacienţii cu factori de risc favorabili sunt:
ciclofosfamid şi doxorubicin, cisplatin şi teniposid/ etoposid sau ciclofosfamid.
• La pacienţii din grupele cu factori de risc nefavorabili se preferă protocoale de tip
CAV, EP sau asocieri mai complexe (nitrogen muştar, doxorubicin, dacarbazină,
cisplatin, vincristin). Se va lua în consideraţie CHT cu doze înalte (high-dose) urmată
de transplant de măduvă hematopoietică.
771
Terapia high-dose a cunoscut progrese importante prin ameliorarea tehnicilor de
crioprezervare de măduvă osoasă, a precursorilor hematopoietici circulanţi şi a
disponibilităţii factorilor de creştere hematopoietici. Primul citostatic utilizat în doze
mieloablative în anii ’60 a fost melfalan, ulterior administrându-se asociaţii de 2 sau mai
multe citostatice la care s-a adăugat sau nu RT corporală totală (total body iradiation,
TBI), urmată de transplant de măduvă osoasă autolog sau alogenic. Transplantul de
măduvă osoasă alogenic a fost recent abandonat, după ce studiile întreprinse de
European Bone Marrow Transplant Registry (EBMTR) au demonstrat un rezultat
terapeutic mai bun după transplantul autolog, cu efecte secundare mai reduse şi efecte
de boală grefă-contra-gazdă (graft-versus-host) practic nule.
Tratamentul sistemic: Agenţii de diferenţiere
• Acidul 13-cis retinoic a demonstrat in vitro activitate antiproliferativă pe liniile de
NBL prin inducerea maturizării celulare, reducerea proliferării şi diminuarea
expresiei N-myc.
• Studiile clinice cu acid 13-cis retinoic la pacienţii cu NBL par să acrediteze ideea
conform căreia controlul bolii poate fi obţinut mai curând în prezenţa bolii minime
reziduale.
• Actual, există studii în curs cu Acid 9-cis retinoic, derivatul sintetic hidroxifenil-
retinoid (HPR), ce ar putea avea o toleranţă mai bună.
Neuroblastomul de risc redus (low-risk)
• Pacienţii în stadiul I cu hiperdiploidie, dar fără amplificare N-myc, pot fi trataţi prin
rezecţie chirurgicală singură.
Neuroblastomul de risc intermediar
• Pacienţii în stadiul II, sau III fără amplificare N-myc, pot fi trataţi fie prin chirurgie
singură, fie prin biopsie urmată de chimioterapie şi intervenţie de tip second-look.
Neuroblastomul de risc crescut (high-risk) şi foarte crescut (very high-risk)
• Pacienţii în stadiul IV diagnosticaţi în primul an de viaţă, sau pacienţii cu stadii IIB,
III sau IVS şi amplificare N-myc vor fi trataţi cu chimioterapie (ciclofosfamid,
cisplatin, doxorubicin, etoposid, vincristin), intervenţie de tip second-look, RT pe
sediile de boală reziduală.
• Ulterior, se recomandă o consolidare cu chimioterapie mieloablativă şi/sau iradiere
corporală totală (TBI), urmată de transplant de celule stem periferice. Terapia cu
doze foarte mari (megaterapia) determină rezultate mai bune decât terapia de
menţinere în neuroblastoamele de risc crescut [15].
• Terapia ţintită radioimună cu 131I-MIBG, terapiile biologice cu acid retinoic sau
anticorpi monoclonali anti-Gd2 au demonstrat, în unele studii-pilot, rate de răspuns
între 10 şi 57% în boala minimă reziduală [13].
• Recent, s-a apreciat că grupul de copii cu neuroblastom metastatic cu vârste < 1 an,
ale căror tumori regresează spontan, nu necesită tratament, ci numai o supraveghere
atentă (stadiu IVS).
772
Neuroblastomul
Boala recidivată
Pentru categoriile de risc scăzut/ intermediar de NBL sunt disponibile terapii de salvare
eficace; pacienţii cu NBL de risc crescut cu boală primar refractară sau care dezvoltă
boală progresivă rămân însă o problemă semnificativă din punct de vedere terapeutic.
Se vor evalua atent: răspunsul prealabil la tratament, statusul de performanţă, funcţia
actuală de organ în funcţie de toxicitate şi sediile de recidivă pentru a determina dacă
terapia poate fi eficace şi mai puţin toxică.
• Deşi nu este clar stabilită o terapie curativă, sunt testaţi mai mulţi agenţi terapeutici
(ifosfamid, carboplatin, etoposid (ICE); topotecan, irinotecan, ciclofosfamid în doze
reduse etc.). De exemplu, cisplatin-teniposid este un regim de CHT eficace, deşi
rezultatele generale rămân extrem de nefavorabile [15].
• Ocazional, pacienţii pot prezenta un răspuns excelent la prima linie de CHT, ceea ce
permite administrarea unei a doua linii de CHT high-dose cu autogrefă de măduvă.
• O strategie recentă constă în administrarea unui regim pregătitor de CHT moderat
mielosupresivă, care să faciliteze toleranţa celulelor stem ale donorului [11].
• În curs de testare este terapia cu anticorpul monoclonal anti-GD2 şi 131I-MIBG, ce
poate determina unele răspunsuri tranzitorii în boala recidivată.
• RT creşte rata locală a răspunsurilor complete şi reduce recidiva ulterioară [15].
Bibliografie
1. Dome JS, Galindo CR, Spunt SL, et al. Pediatric solid tumors. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd
ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004: 2661-2723.
2. Ebb DH, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
3. Fossarti-Bellani F, Massimino M, Ferrari A, et al. Neoplasie solide dell’infanzia. In: Bonadonna G, ed.
4. Brodeur GM, Maris JM. Neuroblastoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice of
pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2006:933-970.
5. Brodeur GM, Seeger RC, Barrett A, et al. International criteria for diagnosis, staging, and response to
treatment in patients with neuroblastoma. J Clin Oncol 1988;6(12):1874-1881.
6. Castleberry RP, Shuster JJ, Smith EI. The Pediatric Oncology Group experience with the international
staging system criteria for neuroblastoma. Member Institutions of the Pediatric Oncology Group. J Clin
Oncol 1994;12(11):2378-2381.
7. Hayes FA, Green A, Hustu HO, et al. Surgicopathologic staging of neuroblastoma: prognostic
significance of regional lymph node metastases. J Pediatrics 1983;102(1):59-62.
8. Jennings RW, LaQuaglia MP, Leong K, et al. Fetal neuroblastoma: prenatal diagnosis and natural
history. J Pediatr Surg 1993;28(9):1168-1174.
9. Miron I. Neuroblastomul. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului. Iaşi: Kolos 2005:825-835.
10. Pearson DJA, Peinkerton R. Neuroblastoma. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds. Paediatric
oncology. 3rd ed. Londra: Arnold 2004:415-433.
11. Strunk CJ, Alexander SW. Solid tumors of childhood. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based
approach. New York, Springer 2006:1125-1129.
12. Sadick V, Burchill S. Neuroblastoma. In: Culliane C, Burchill SA, Squire JA, eds. Molecular biology and
pathology of pediatric cancer. Londra: Oxford Universitary Press 2003:155-170
13. Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer - principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott
14. Alter JL. Neuroblastoma. In: Beherman K, Stanton J, eds. Nelson Textbook of pediatrics. 18th ed.
Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007:2137-2140.
15. Matthay K. Neuroblastoma. In: Pinkerton R, Shankar AG, Matthay K, eds. Evidence-based pediatric
oncology. 2nd ed. Oxford: BMJ Books Blackwell Publishing, 2007:93-114.
773
Retinoblastomul
Retinoblastomul (RB) este cea mai frecventă tumoră malignă a retinei şi cel mai
frecvent neoplasm intraocular la copil, fără diferenţe de sex, rasă sau areal geografic.
RB este tumora malignă congenitală a retinei neurale embriologice, care afectează
predominant copiii mici. Tumora prezintă o rată variabilă de creştere şi ia naştere din
unul sau mai multe focare, la unul sau la ambii ochi.
Studiile asupra transmiterii ereditare a RB au condus la descoperirea primei gene
supresoare tumorale (gena retinoblastomului, Rb) şi la ipoteza lui Knudson asupra celor
„două lovituri” în cancerogeneză [1].
EPIDEMIOLOGIE
Retinoblastomul survine cu o incidenţă de 1 caz la 1 milion de copii anual, frecvent la
naştere. Vârsta medie este de 18 luni şi mai mult de 90% dintre pacienţi sunt mai tineri
de 5 ani. Boala unilaterală este mai frecventă în decursul celui de al doilea şi al treilea
an de viaţă.
Pacienţii cu mutaţii ale genei Rb, mai ales dacă au urmat RT la vârste < 1 an, prezintă
un risc crescut pentru alte neoplasme, în particular osteosarcoame radioinduse [2].
RB se prezintă într-o formă ereditară, care implică mutaţii ale liniei germinale, şi o
formă non-ereditară, care implică mutaţii somatice. Se pot face următoarele observaţii:
• 60% din cazurile de RB sunt non-ereditare şi unilaterale; dintre cele 40% de cazuri
ereditare, 15% sunt unilaterale, iar 25% sunt bilaterale;
• toţi pacienţii cu boală bilaterală şi cei cu boală unilaterală sporadică pot prezenta
mutaţii germinale, cu probabilitatea de a transmite boala la 50% din urmaşi;
• formele ereditare au transmitere autosomal dominantă în 90% din cazuri; gemenii
prezintă un risc crescut de transmitere mendeliană autosomală [3].
HISTOLOGIE
Histologic, RB prezintă 2 tipuri [4]:
• nediferenţiat – celule cu citoplasma redusă şi nuclei hipercromici;
• diferenţiat – celule mari, caracterizate de prezenţa rozetelor Flexner-Wintersteiner
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Prezentarea clinică depinde de originea tumorii, de extensia sa şi de modalitatea de
creştere. În stadiile iniţiale, polul anterior al globului ocular este normal, cu un volum al
bulbului ocular normal.
Elementele sugestive pentru diagnosticul clinic al retinoblastomului sunt:
• midriaza şi leucocoria (reflexul pupilar alb, „ochiul de pisică”) (60%);
• strabism (în general estropie) sau reducerea vederii prin invazia maculară (20-25%);
• glaucom secundar neovascular;
• inflamaţie/celulită orbitară, modificări ale pupilei sau irisului, hipema şi hipopion
tumoral, uveită, hemoragia corpului vitros în stadiile avansate („ochiul roşu dureros”)
• durerea (nu este un simptom frecvent) [5].
774
Retinoblastomul
Strabismul la copilul de vârstă mică nu trebuie considerat un simptom banal şi necesită
examinare oftalmologică (fund de ochi).
În ţările în curs de dezvoltare, manifestările mai frecvente la prezentare sunt
manifestările extraoculare şi/sau boala orbitală cu proptosis.
Diagnosticul de RB este în special clinic: examen de fund de ochi sub anestezie
generală, efectuat de către un oftalmolog cu experienţă (leziuni intraretiniene rotunde,
transparente sau albe, cu calcificări albicioase); prezenţa calcificărilor (ecografic, CT) la
nivelul globului ocular reprezintă însă un argument puternic pozitiv.
Cea mai bună examinare pre-neurochirurgicală în stadiile iniţiale de RB este examenul
computer tomografic (CT); micile calcificări pot fi evidenţiate şi prin examenul IRM.
STADIALIZARE
Tratamentul RB este determinat de extensia bolii.
Sistemul standard de stadializare a RB intraocular este clasificarea Reese-Ellsworth, ce
prezintă factorii predictivi pentru conservarea globului ocular şi mai puţin pentru viaţă.
American Joint Comittee on Cancer (AJCC) a propus un sistem de stadializare
patologică pentru retinoblastoame în care regresia spontană nu este menţionată.
Utilizînd aceste criterii pentru cazurile de RB bilateral, fiecare glob ocular (GO) este
stadializat separat [6].
TABEL 13-12. Stadializarea retinoblastomului intraocular (sistemul Reese-Elsworth)
Grupa I (prognostic foarte favorabil)

- tumoră solitară extinsă < 4 diametre-disc pupilar (DD), la nivelul şi/sau posterior de ecuatorul GO
- tumori multiple, din care nici una nu este > 4 DD, unele sau toate posterior de ecuatorul GO
Grupa II (prognostic favorabil)

- tumoră solitară cu dimensiuni de 4-10 DD, posterior de ecuatorul GO
- tumori multiple, cu dimensiuni de 4-10 DD, posterior de ecuatorul GO
Grupa III (prognostic dubitativ)

- orice leziune/leziuni situate anterior de ecuatorul GO
- tumori unice > 10 DD, posterior de ecuatorul GO
Grupa IV (prognostic nefavorabil)

- tumori multiple, unele mai mari de 10 DD
- orice leziune extinsă anterior de ora serrata
Grupa V (prognostic foarte nefavorabil)

- tumori masive ce acoperă jumătate din retină
- tumori difuze vitreale
Aproximativ 80% din pacienţii ce se prezintă cu afectarea unuia sau ambilor ochi sunt
clasificaţi cu stadiul I sau II. În ciuda mai multor sisteme de stadializare disponibile, în
scopuri practice RB este împărţit în:
• intraocular (cu supravieţuire fără semne de boală > 90%);
• extraocular (cu supravieţuire fără semne de boală < 10%) [8].
775
PROGNOSTIC
Prognosticul RB depinde atît de stadiul bolii, cât şi de intervalul între descoperirea
simptomelor clinice şi iniţierea tratamentului.
Evoluţia este mai favorabilă în localizările unilaterale. Dimensiunea tumorii, gradul de
diseminare la nivelul corpului vitros şi a camerei anterioare a globului ocular, prezenţa
invaziei corneene şi mai ales gradul de invazie a nervului optic sunt elemente
prognostice foarte importante, evidenţiate de actualele stadializări histologice ale RB .
Ratele de supravieţuire sunt virtual de 100% pentru grupele I-IV, şi de 83-87% pentru
grupul V Reese-Elsworth. După ce survine invazia orbitară a bolii, mortalitatea este
100% în ciuda CHT agresive.
Progresele actuale în tratamentul şi diagnosticului RB au permis atingerea unui procent
de supravieţuire de 90-98%. Tratamentul RB se face în relaţie cu extensia bolii şi
trebuie individualizat.
Modalităţile terapeutice actuale ale RB includ:
• enucleerea
• exenteraţia orbitară
• radioterapia
• chimioterapia
• crioterapia
• fotocoagularea
Tratamentul conservator al tumorii unilaterale poate fi luat în consideraţie în centre cu
experienţă, numai în cazurile ce permit identificarea bolii în stadiul precoce, când nu
există extensie care să depăşească 1/3 din retină (în acest cazuri este posibilă utilizarea
radioterapiei, crioterapiei sau fotocoagulării). Tehnicile conservative ale globului ocular
sunt discutabile în cazul invaziei retrolaminare a nervului optic şi/sau aşa-numitei
„invazii masive coroidale”; pentru majoritatea cazurilor se impune enucleerea.
• Tratamentul chirurgical reprezintă modalitatea de tratament primară şi constă din
enucleerea globului ocular, cu extirparea unei porţiuni extinse a nervului optic şi
secţionarea acestuia cât mai aproape de orificiul optic, deoarece RB tinde să se
extindă de-a lungul acestui nerv.
Este importantă practicarea de secţiuni proximale, distale şi centrale prin nervul optic,
pentru a se stabili (microscopic) până la ce punct există infiltraţie tumorală.
Semnificaţia prognostică este nefavorabilă dacă neoplazia se extinde până la punctul în
care vena şi artera centrală a retinei părăsesc nervul optic pentru a traversa spaţiul
subarahnoidian [9].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia externă
RB este o tumoră înalt radiosensibilă şi introducerea energiilor înalte – cu megavoltaj
produs de acceleratoarele liniare – au contribuit la vindecarea acestei neoplazii.
• Radioterapia (RT) este indicată în cazul infiltraţiei corpului vitros şi în stadiile I-III
Reese-Ellsworth, în scopul de a eradica boala, prezervând vederea [10].
776
Retinoblastomul
Tratamentul loco-regional: Brahiterapia
Aplicarea de plachete sau discuri radioactive oculare la suprafaţa externă a sclerei
furnizează o iradiere continuă pe un volum limitat, cu doze crescute. Pot fi utilizaţi
diverşi izotopi (69Co, 103Pd, 192Ir, 106Ru şi 125I), în cazurile cu:
• tumori de mici dimensiuni (< 10 DD), după RT externă;
• însămânţare tumorală la nivelul corpului vitros.
Complicaţiile potenţiale ale brahiterapiei sunt:
• necroza vasculară în coroida subjacentă, cu hemoragie subsecventă;
• formarea cataractei [11].
Tratamentul loco-regional: Fotocoagularea
Fotocoagularea este utilizată ca o completare a RT externe.
• Această tehnică utilizează lumina de laser cu argon sau de arc fotocoagulator cu
xenon, necesită vizualizarea directă a tumorii şi este mai uşor de aplicat la tumorile
localizate posterior de ecuatorul GO, ce afectează discul optic sau macula.
Tratamentul loco-regional: Crioterapia
Crioterapia este utilizată ca o completarea a RT externe, în unele tumori fără extensie la
corpul vitros.
• Se realizează prin aplicarea unei mici probe direct pe scleră sau conjunctivă, poziţia
acesteia fiind observată prin oftalmoscop.
Indicaţiile crioterapiei în RB sunt:
• RB mici, periferice, localizate lângă ora serrata;
• tumorile < 4 DD.
Complicaţiile cele mai frecvente ale crioterapiei sunt:
• hemoragia locală în corpul vitros;
• dezlipirea localizată, tranzitorie a retinei [12].
• Rolul citostaticelor citotoxice în tratamentul RB intraocular este incert, datorită slabei
penetrabilităţi a acestora la acest nivel, precum şi datorită exprimării de către tumoră
a proteinei p170, ce conferă multidrog-rezistenţă (MDR).
• Chimioterapia (CHT) adjuvantă pentru boala local avansată nu a demonstrat o
creştere a supravieţuirii.
• Chimioterapia este utilizată de obicei în boala metastatică.
Mai multe chimioterapice (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin, ifosfamid, etoposid,
cisplatin şi carboplatin) sunt active în RB, în diverse scheme de asociaţie.
TABEL 13-13. Protocolul Children’s Hospital Philadelphia pentru RB intraocular
Vincristin 1.5 mg/m² I.V. ziua 0

Se administrează 2 cicluri; al doilea ciclu va fi iniţiat în momentul când valorile absolute ale
neutrofilelor sunt > 1000/mm³ şi cele ale plachetelor > 100.000/mm³.
777
Planul terapeutic la copiii cu RB trebuie realizat de către echipe de specialişti cu
experienţă în tratamentul tumorilor maligne la copil, în RT pediatrică şi oftalmologie,
datorită complexităţii terapiei.
RETINOBLASTOMUL INTRAOCULAR
Opţiunile terapeutice pentru RB intraocular includ:
• enucleerea – dacă tumora este masivă sau nu poate fi tratată conservator;
• RT externă (DT 35-46 Gy); este necesară sedarea copilului şi folosirea unor planuri
de terapie intricate;
• brahiterapia – în cazul tumorilor unifocale, sau în boala recidivată după RT
prealabilă;
• fotocoagularea singură – ocazional în tumorile mici; la copii cu stadii precoce, este
obişnuit asociată cu RT, sau când riscul de recidivă după RT singură este crescut;
• crioterapia – după RT sau în locul fotocoagulării, pentru leziunile < 4 DD situate în
porţiunea anterioară a retinei;
• CHT sistemică/ termo-chimioterapia – în curs de investigaţie pentru reducerea
volumului tumoral (chimioinducţie) şi evitarea efectelor pe termen lung ale RT.
► Retinoblastomul unilateral
Opţiunile standard sunt:
• enucleere singură (fără RT pe patul tumoral) – în tumorile masive;
• RT, fotocoagulare, crioterapie – numai în tumorile mici;
► Retinoblastomul bilateral
Se utilizează în general:
• enucleerea ochiului cu boala cea mai avansată;
• CHT primară (de citoreducţie) – în situaţiile când tratamentul local nu poate fi
realizat; protocoalele actuale includ carboplatin şi etoposid, eventual cu vincristin
(unii terapeuţi asociază ciclosporina A, ca modulator al glicoproteinei p170) [10];
• după CHT se pot utiliza RT externă, crioterapia, fotocoagularea [11].
RETINOBLASTOMUL EXTRAOCULAR
• Nu există un consens în favoarea utilizării chimio- şi/sau radioterapiei în boala cu
extensie extraoculară sau tratată incomplet chirurgical (boala extrasclerală, invazia
marginilor de rezecţie sau a spaţiului subarahnoidian).
• RT externă este (încă) recomandată în tumori mari, bilaterale, cu diseminare difuză la
corpul vitros.
TABEL 13-14. Clasificarea tipului de regresie a retinoblastomului

Tip Descriere
0 fără prezenţa leziunii descrise anterior
I masă de calcificare albă tip „cottage cheese”
II leziune cenuşie tip „carne de peşte”
III aspect mixt (combinaţie de tip I şi II)
IV escară corioretiniană plată
778
Retinoblastomul
URMĂRIRE
Se recomandă următoarea schemă de urmărire (follow-up):
• în primul an: controale oftalmologice la 4-6 săptămâni după completarea terapiei şi
ulterior la fiecare 2-3 luni
• în al doilea an: examinare oculară sub anestezie generală la fiecare 3-4 luni;
• în al treilea an: examinare oculară la fiecare 6 luni până la vârsta de 5 ani;
• după vârsta de 5 ani: o singură examinare anuală, deoarece probabilitatea apariţiei
unui nou RB este scăzută [15].
Bibliografie
1. Jay J, Squire JA, Zielenska M. Intraocular neoplasms – retinoblastoma. In: Culliane C, Burchill SA,
Squire JA, Leary JJ, Lewis IJ, eds. Molecular biology and pathology of pediatric cancer. Londra: Oxford
Universitary Press 2003:149-151.
2. Faustina M, Herzog CE, Gombos DS. Retioblastoma. In: Chan WK, Rainey RB, eds. MD Anderson
cancer care series: Pediatric oncology. New York: Springer 2005:143-154.
3. Hurwitz RL, Shields CL, Shields JA, et al. Retinoblastoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles
and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006:865-886.
4. American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Guidelines for the
pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. Pediatrics 1997;99(1):139-41.
5. Hurwitz RL, Shields CL, Shields JA. Retinoblastoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and
practice of pediatric oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2002:825-846.
6. Miron I. Hemato-oncologie pediatrică – retinoblastomul. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinică.
7. Pappo AS, Rodriquez-Galindo C. Pediatric tumors. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology.
8. Schwimer CJ, Prayson RA. Clinicopathologic study of retinoblastoma including MIB-1, p53, and CD99
immunohistochemistry. Ann Diagn Pathol 2001; 5 (3): 148-54.
9. Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Helmann S,
Rosenberg SA, eds. Cancer- principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott
10. Shields CL, Mashayekhi A, Demirci H, et al. Practical approach to management of retinoblastoma. Arch
Ophthalmol 2004;122(5):729-735.
11. Shields CL, Santos MC, Diniz W, et al. Thermotherapy for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1999;
117(7):885-893.
12. Suzuki S, Kanedo A. Management of intraocular retinoblastoma and ocular prognosis. Int J Clin Oncol
2004; 9(1):1-6.
13. Yanagisawa T. Systemic chemotherapy as a new consecutive treatment for intraocular retinoblastoma. Int
J Clin Oncol 2004;9(1):13-24.
779
Nefroblastomul
EPIDEMIOLOGIE
Nefroblastomul (embrioma renale, tumora mixtă a rinichiului, tumora Wilms, TW) este
cea mai frecventă tumoră renală la copii (6-7% din totalitatea neoplaziilor copilului) cu
o incidenţă raportată de 7.8 cazuri la 1 milion copii pe an. 78% din copii sunt
diagnosticaţi la vârste cuprinse între 1 şi 5 ani, cu incidenţă maximă la 3-4 ani. 90% din
pacienţi supravieţuiesc la 4 ani de la diagnostic [1].
TW este asociată cu anomalii congenitale genito-urinare, obstrucţii urinare, aniridie şi
hemihipertrofie (sindrom Beckwith-Wiedemann).
Deleţia braţului scurt al cromozomului 11 a fost asociată cu tumora Wilms, retardare
mentală, microcefalie, aniridie bilaterală şi genitalitate ambiguă [2].
HISTOLOGIE
Clasificarea histopatologică este foarte precisă în determinarea prognosticului.
TW care afişează elemente mature şi câteva celule anaplazice prezintă prognosticul cel
mai favorabil (80% din cazuri).
Histologia nefavorabilă 12-20% din cazuri, dar şi 90% din decese) include tumorile cu
anaplazie focală sau difuză, sarcoamele rabdoide şi cele cu celule clare [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Prezentarea clinică cea mai frecventă este sub forma unei mase tumorale abdominale
remarcate accidental la o vizită de rutină sau descoperită de părinţi; mai rar, se poate
observa o creştere în dimensiuni a abdomenului. Ocazional, se poate întâlni durere
abdominală (mai ales când apare hemoragia intratumorală după un traumatism), sau
hematurie indoloră (mai frecvent microscopică).
Hipertensiunea arterială (aproximativ 25% din pacienţi) se datorează în principal
producţiei de renină de către celulele tumorale, şi mai puţin compresiei vasculare.
• Urografia intravenoasă este cel mai important mijloc diagnostic, arătând în
majoritatea cazurilor deformarea caracteristică a siluetei renale, dezorganizarea,
amputaţia sau prezenţa numai a unor resturi din structurile pielo-caliceale. În circa
10% din cazuri, se constată excluderea funcţională a rinichiului compromis.
• Ecografia abdominală poate să distingă între o neoformaţie chistică şi una solidă,
recunoscând prezenţa compresiunii sau a trombozei de vena cavă, a eventualelor
metastaze hepatice şi neoplaziilor bilaterale.
• Arteriografia selectivă va fi recomandată pentru documentarea extensiei masei
tumorale şi planificarea etapelor terapeutice.
• Scintigrafia renală cu izotopi radioactivi (131I-metaiodobenzilguanidină, 131I-MIBG –
specific şi pentru neuroblastom, feocromocitom) poate oferi date despre mărimea
tumorii şi funcţionalitatea rinichiului.
• Scintigrafia osoasă, aspiratul medular şi examenul CT cerebral (pentru metastaze
cerebrale) sunt utile la copii cu histologie nefavorabilă (sarcom rabdoid).
780
Nefroblastomul
• Policitemia este ocazional prezentă (nivele de eritropoietina obişnuit crescute, dar

posibil normale), fiind de obicei asociată cu sexul masculin şi vârsta mai avansată.
Toţi copiii cu policitemie neexplicată trebuie să fie investigaţi pentru TW [4].
TABEL 13-15. Semnele şi simptomele de debut ale nefroblastomului [5]

Semn/simptom Frecvenţă (%)
Masă tumorală abdominală palpabilă 60
HTA 25
Hematurie 15
Constipaţie 4
Pierdere ponderală 4
Infecţii de tract respirator 3
Diaree 3
Traumatisme probabile 3
Alte simptome: greţuri, vărsături, dureri abdominale, hernie inghinală, abdomen
acut chirurgical, insuficienţă cardiacă, pleurezie, policitemie, hidrocefalie 8
STADIALIZARE
Clasificarea stadială conform sistemului TNM AJCC/UICC exprimă extensia tumorii
primare, prezenţa sau absenţa metastazelor ganglionare şi/sau metastazelor la distanţă;
se corelează cu clasificarea pe stadii (Tabel 15).
Stadiul este determinat de aspectele imagistice şi rezultatele examenului histo-patologic
după nefrectomie şi este acelaşi pentru tumorile cu prognostic favorabil şi nefavorabil.
Pacienţii vor fi caracterizaţi pe baza ambelor criterii (ex. stadiul I, prognostic favorabil).
Importanţa stadiului bolii este diminuată în tumorile cu histologie favorabilă, unde se
tinde spre un tratament mai puţin agresiv [6].
TABEL 13-16. Stadializarea conform National Wilms’ Tumor Study (NWTS) [6]
Stadiul I Tumoră limitată la rinichi (capsula renală intactă) şi care poate fi complet excizată
Nu se constată ruptura tumorii / afectarea vaselor sinusului renal după excizie
Nu există mase tumorale reziduale aparente dincolo de marginile de excizie
Stadiul II Tumoră ce se extinde dincolo de rinichi dar este complet rezecabilă

Nu există mase tumorale reziduale aparente dincolo de marginile de excizie
Pot exista următoarele condiţii:
- extensie regională a tumorii, penetrarea capsulei renale spre ţesutul adipos perirenal sau
invazia tumorii de peste 1-2 mm în sinusul renal
- vasele renale din afara rinichiului sunt infiltrate sau conţin trombi tumorali
- tumora a fost doar biopsiată sau există însămânţare locală a tumorii limitată la regiunea
flancului, dar fără interesarea peritoneului
Stadiul III (23%) Reziduu tumoral după intervenţia chirurgicală limitată la abdomen
Pot exista următoarele condiţii:
- ganglionii din hilul renal sau lanţurile periaortice trebuie verificaţi la biopsie (afectarea
ganglionară toracică sau extrabdominală sunt criterii de stadiu IV!)
- interesarea neoplazică peritoneală difuză prin ruptura tumorii sau infiltrare
- prezenţa implantelor tumorale pe suprafaţa peritoneului
- extensia tumorală dincolo de marginile de rezecţie, microscopic sau macroscopic
- tumora incomplet rezecabilă datorită infiltrării locale în structurile vitale
781
Stadiul IV (10%) Prezenţa metastazelor hematogene (depozite metastatice dincolo de limitele
precizate în stadiul III: plămân, ficat, os, creier etc., cu excepţia celor abdomino-
pelvine)
Stadiul V (5%) Interesare tumorală bilaterală la momentul diagnosticului; este important a se

stabili stadiul pentru fiecare rinichi pe baza criteriilor menţionate mai sus (extensia
bolii înaintea biopsiei).
Note:
Prezenţa trombilor tumorali flotanţi (neaderenţi la intimă), ce pot fi extirpaţi în totalitate indiferent de dimensiunea
lor, implică clasificarea în stadiul II.
Prezenţa infiltrării tumorale în peretele vasului este clasificată ca stadiul III.
PROGNOSTIC
Factorii prognostici cei mai importanţi ai nefroblastomului sunt:
• histologia – reprezintă factorul prognostic cel mai important; tumorile cu focare de
anaplazie sau difuze, sarcoamele renale cu celule clare şi tumorile rabdomioide sunt
asociate cu prognostic nefavorabil;
• stadiul bolii – stadiile I şi II înregistrează un prognostic mai favorabil.
Tabelul 3 prezintă ratele de supravieţuire fără boală şi la 4 ani, în relaţie cu stadiul şi
histologia favorabilă (HF) [6].
TABEL 13-17. Rezultatele terapeutice în funcţie de stadiile NWTS şi histologie

Stadiul bolii Supravieţuire fără boală (%) Supravieţuire generală la 4 ani (%)
I (HF) 89.0 95.6
II (HF) 87.4 91.1
III (HF) 82.0 90.9
IV 79.0 80.9
În formele cu histologie favorabilă (HF), factorii prognostici favorabili includ:

• stadiul I şi II;
• ganglionii paraaortici negativi;
• absenţa histologiei sarcomatoase sau anaplazice;
• absenţa rupturii tumorale;
• sediul recidivei (pulmonar > hepatic);
• momentul tardiv al recidivei (> 15 luni de la diagnostic);
• vârsta (copii sub 6 luni cu stadiul I).
Factori prognostici nefavorabili pentru formele HF sunt:

• tromboza venei renale;
• invazia vasculară intrarenală.
Pentru TW bilaterale, principalii factorii prognostici pozitivi sunt:

• diagnosticul la vârste precoce (< 2 ani);
• stadiul I şi II;
• momentul apariţiei (tumorile sincrone > metacrone) [10].
782
Nefroblastomul
Şansele de vindecare ale nefroblastomului sunt excelente.
Rezultatele terapeutice obţinute în ultimele decenii în formele histologice de TW cu
prognostic favorabil au confirmat posibilitatea de a obţine vindecare la 80% dintre
pacienţii de vârste pediatrice, în schimb sunt necesare studii clinice şi progrese
suplimentare pentru:
• TW în stadiu avansat;
• formele histologice cu prognostic nefavorabil.
Tratamentul optim a nefroblastomului include de obicei chirurgia, chimioterapia şi
radioterapia.
• Intervenţia chirurgicală reprezintă mijlocul terapeutic cel mai important, extirparea
radicală fiind de dorit în toate TW.
• Abordul chirurgical va fi clasic (pe cale abdominală sau toraco-abdominală), sau
laparoscopic (pentru tumorile de pol renal superior) [11].
• În eventualitatea în care excizia chirurgicală nu este posibilă, se va preconiza biopsia
diagnostică sau biopsia largă excizională, pentru a determina subtipul histologic.
Rolul radioterapiei (RT) este actual reevaluat, în relaţie cu factorii prognostici şi
rezultatele studiilor clinice.
• RT este administrată în toate TW în stadiul III (limitat la abdomen) sau IV
(metastazat la plămân); dozele administrate variază în funcţie de vârstă.
• RT preoperatorie (în scopul reducerii masei tumorale) nu mai este utilizată, datorită
eficacităţii excelente a chimioterapiei [12].
Citostaticele cele mai active în tratamentul sistemic al TW sunt: actinomicin D
(Cosmegen®, Lyovac®), vincristin, doxorubicin. Mai recent, ifosfamid şi etoposid şi-au
demonstrat de asemenea eficacitatea, obţinând rate de răspuns obiectiv (RR) în 50-70%
cazuri. Schemele terapeutice utilizate în TW sunt numeroase.
Din concluziile studiilor multicentrice randomizate întreprinse în S.U.A. şi Europa, în
ceea ce priveşte tratamentul farmacologic al nefroblastoamelor, se pot reţine
următoarele recomandări [13]:
• Vincristin singur este la fel de eficace în stadiile iniţiale ca şi regimurile cu două
citostatice;
• Fracţionarea actinomicinei D nu este necesară;
• Prognosticul sarcoamelor cu celule clare este la fel de bun ca şi cel al TW cu
histologie favorabilă;
• Pacienţii cu tumori rabdoide ale rinichiului continuă să prezintă un prognostic
nefavorabil, în ciuda protocoalelor actuale cu 3-4 citostatice, ceea ce face necesară
evaluarea de noi terapii;
• Efectele secundare ale tratamentului includ simptome gastro-intestinale, hepatice,
cardiace, genitale şi scheletice.
783
Chirurgia şi chimioterapia sunt utilizate în toate stadiile de boală.
Stadiile I şi II cu histologie favorabilă
• Supravieţuirea fără boală este de 90% cu vincristină singură sau asocierea vincristin
şi actinomicină D administrate pe termen scurt (10 săptămâni) după nefrectomie.
• Radioterapia (RT) nu este necesară.
Stadiul II cu histologie nefavorabilă
• Asocierea vincristin cu actinomicin D ± RT obţine rezultate echivalente cu asocierea
vincristin, actinomicină D, doxorubicin ± RT, după nefrectomie.
• Chimioterapia preoperatorie este frecvent utilizată.
Stadiul III cu histologie favorabilă
• Asocierea CHT (vincristin, actinomicin D) cu RT (DT 10 Gy), după nefrectomie,
obţine rezultate superioare, în termenii supravieţuirii fără boală, faţă de CHT singură.
• Adăugarea de doxorubicin poate determina o ameliorare a supravieţuirii fără semne
de boală (77%), constituind tratamentul de elecţie la pacienţii în stadiul III cu
histologie de sarcom cu celule clare.
Stadiul III cu histologie nefavorabilă
• Asocierea de ciclofosfamid la protocolul vincristin, actinomicină D, doxorubicin (±
RT) ameliorează supravieţuirea post-nefrectomie la pacienţii în stadiul III cu
histologie anaplazică difuză [1].
Stadiul IV sau boala recidivată
• Chirurgia va fi preconizată ori de câte ori este posibil.
• Chirurgia şi RT joacă un rol important în tratamentul metastazelor pulmonare.
• Se utilizează în general aceleaşi protocoale de CHT (± RT) ca în stadiul III de boală
cu histologie nefavorabilă. CHT poate fi reluată dacă recidiva survine în cursul RT.
• CHT intensivă cu transplant de măduvă este în curs de evaluare.
Stadiul V
• Tumora Wilms bilaterală necesită un efort special pentru conservarea funcţiei renale
cât mai mult posibil.
• Se practică iniţial o biopsie şi ulterior CHT [11].
URMĂRIRE
Urmărirea copiilor cu nefroblastom trebuie efectuată la fiecare 3 luni în primul şi al
doilea an după tratament, ulterior la fiecare 6 luni timp de 5 ani (inclusiv prin
radiografie toracică şi ecografie abdominală).
La pacienţii cu diseminare pulmonară prezentă la momentul diagnosticului se
recomandă un examen CT la aceleaşi intervale de timp.
Se vor avea în vedere şi complicaţiile postoperatorii după nefrectomie (infecţiile
urinare, sindromul ocluziv) şi toxicitatea acută şi cronică după chimioterapie [16].
784
Nefroblastomul
Bibliografie
1. Jaffe N, Margaret Perason G. Wilms’ tumor. In: Chan WK, Rainey RB, eds. MD Anderson cancer care
series. Pediatric oncology. New York: Springer, 2005:70-95.
2. Breslow NE, Beckwith JB. Epidemiological features of Wilms’ tumor: results of the National Wilms’
Tumor Study. J Nat Cancer Inst 1982;68(3):429-436.
3. Miron I. Hemato-oncologie pediatrică – Nefroblastomul. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinică.
5. Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Helman S,
& Wikins, 2005:1904-1908.
6. Lanzkowsky Ph. Wilms’ tumor. In: Lanzkowsky Ph, ed. Manual of pediatric hematology and oncology.
3rd ed. San Diego: Academic Press, 2000:515
7. Mitchell CD. Wilms’ tumour. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds. Paediatric oncology. 3rd ed.
Londra: Arnold, 2004:415-432.
8. Dome JS, Perlman EJ, Ritchey ML, et al. Renal tumors. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and
practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2006:405-932.
9. Hurvitz CGH. Cancers in childhood. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wikins, 2005:387-388.
10. Ritchey ML, Haase GM, Shochat S. Current management of Wilms' tumor. Semin Surg Oncol 1993;
9(6):502-509.
11. Breslow N, Sharples K, Beckwith JB, et al. Prognostic factors in non-metastatic, favorable histology
Wilms’ tumor: results of the Third National Wilms’ Tumor Study. Cancer 1991;68(1):2345-2353.
12. Dome JS, Galindo CR, Spunt SL, et al. Pediatric solid tumors. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology, 3rd
ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2661-2723.
13. Ebb DH, Green DM, Shamberger RC, et al. Solid tumors of childhood: Wilms' tumor. In: DeVita VT Jr,
14. National Wilms’ Tumor Study Committee. Wilms’ tumor: status report, 1990. J Clin Oncol 1991;9(5):
877-887.
15. Paulino AC, Thakkar B, Henderson WG. Metachronous bilateral Wilms’ tumor: the importance of time
interval to the development of a second tumor. Cancer 1998;82(2):415-420.
16. Ritchey ML, Haase GM, Shochat S. Current management of Wilms’ tumor. Semin Surg Oncol 1993;
9(6):502-509.
17. Sanders J, Glader B, Cairo M, et al. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in
diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section Statement on Hematology/Oncology.
Pediatrics 1997;99(1):139-141.
785
Hepatoblastomul şi alte tumori hepatice

Tumorile maligne primare hepatice sunt rare la copil (1-2%). Dintre tumorile hepatice
pediatrice, 50% sunt benigne (hemangiom, hamartom, hemangioendoteliom) [1].
EPIDEMIOLOGIE
80% dintre hepatoblastoame survin înaintea vârstei de 1 an. În contrast, vârsta medie de
apariţie a hepatocarcinoamelor este de 12 ani. Hepatoblastomul şi tumora Wilms pot
apare la acelaşi pacient şi se pot asocia cu mai multe sindroame ereditare:
• sindromul Beckwith-Wiedemann
• diverticulul Meckel
• absenţa congenitală a glandei suprarenale, agenezia renală
• sindromul alcool-fetal
• sindromul Gardner, polipoza familială adenomatoasă
• neurofibromatoza
• sindromul ataxie-telangiectazie
• pubertatea precoce
Carcinoamele hepatocelulare sunt asociate frecvent cu infecţia cu virus hepatitic B, ca şi
cu alte boli hepatice primare care determină ciroza (tirozinemia ereditară, ciroza biliară,
deficitul de α1-antitripsină), cu deficitul unor enzime de conjugare hepatică şi utilizarea
steroizilor anabolizanţi.
Hepatoblastoamele sunt mai frecvente la copil decât carcinomul hepatocelular, în alte
regiuni decât cele endemice pentru hepatita virală B.
Hepatoamele prezintă o distribuţie geografică particulară, fiind mai frecvent la copiii
din Asia (al treilea cancer major în Japonia) şi Africa [2].
STADIALIZARE
Sistemul de stadializare a hepatoamelor, în relaţie cu gradul de rezecabilitate
chirurgicală a tumorii primare şi cu prezenţa sau absenţa metastazelor, este utilizat
pentru stabilirea tratamentului [3].
TABEL 13-18. Stadializarea hepatoamelor (Pediatric Intergroup Hepatoma Study)
Procentajul cazurilor
Stadiu Descriere
pe stadiu (%)
I Fără prezenţa metastazelor, tumoră complet rezecabilă 25
II Fără prezenţa metastazelor, tumoră rezecată dar cu 4
prezenţa bolii reziduale microscopice (ex. margini de
rezecţie invadate), ruptura tumorii, diseminare tumorală în
timpul chirurgiei
III Fără prezenţa metastazelor, tumora nerezecabilă / 48
rezecată cu restanţe macroscopice, ganglioni limfatici
invadaţi
IV Metastaze la distanţă prezente, independent de extensia 23
tumorii hepatice
786
Hepatoblastomul
PROGNOSTIC
Factorii ce determină prognosticul în hepatoame includ stadiul bolii şi histologia.
Supravieţuirea la 5 ani în funcţie de stadiu este de 100% în stadiul I de boală, 90% în
stadiul II, 65% în stadiul III şi 40% în stadiul IV.
În funcţie de histologie, prognosticul poate fi:
• favorabil (hepatoblastomul cu trăsături fetale, carcinomul fibrolamelar);
• nefavorabil (hepatoblastomul cu pattern embrionar, carcinom hepatocelular).
Există dovezi care sugerează un prognostic mai bun pentru copiii ce prezintă o scădere
rapidă a valorilor serice ale AFP faţă de cei cu rate mai lente de descreştere; AFP este
un marker tumoral vital în majoritatea hepatoblastoamelor şi în numeroase cazuri de
carcinom hepatocelular) [4].
Tratamentul cel mai eficace pentru hepatoamele copilului rămâne rezecţia chirurgicală,
care este însă posibilă numai în 40-50% cazuri (85% din tumorile rezecabile pot fi
excizate, cu regenerare hepatică în decurs de 1-3 luni).
Chimioterapia (CHT) joacă un rol periferic, ca tratament de eradicare a metastazelor
subclinice în boala complet rezecabilă, iar asocierea RT poate fi eficace în tumorile ce
sunt iniţial nerezecabile.
• Tratamentul optim al hepatoamelor este rezecţia completă, de care pot beneficia doar
pacienţii cu:
− tumori limitate la lobul hepatic drept (LHD) sau stâng (LHS);
− tumori cu originea în LHD, care nu se extind dincolo de segmentul medial al LHS.
Rezecţia radicală hepatică este susceptibilă să determine hipovolemie, hipoglicemie,
hipofibrinogenemie şi deficite de coagulare.
Hiperbilirubinemia este prezentă 2-4 săptămâni după rezecţie, iar regenerarea hepatică
este completă în decurs de 1-3 luni după chirurgie.
Spre deosebire de hepatoblastoame, numai 1/3 dintre pacienţii cu hepatocarcinom devin
candidaţi la rezecţia completă şi 1/3 din aceştia supravieţuiesc pe termen lung.
• În cazurile cu extensie tumorală în ambii lobi hepatici este recomandată doar biopsia
chirurgicală.
• Transplantul hepatic a fost utilizat în anumite cazuri selecţionate de hepatoblastom
nerezecabil. Transplantul ortotopic devine o alternativă terapeutică serioasă şi trebuie
luat în considerare la pacienţii cu tumori hepatice încă nerezecabile după un răspuns
la chimioterapia neoadjuvantă [3,5,6].
Radioterapia (RT) nu este curativă pentru tumorile intrahepatice, deoarece dozele
tumoricide de iradiere depăşesc toleranţa hepatică. Totuşi, RT poate avea valoare în
tratamentul bolii (iniţial) nerezecabile sau al bolii microscopice reziduale.
• Dozele totale de RT utilizate sunt cuprinse între 12-20 Gy; uneori, doze mai mari, pe
zone strict localizate, au fost asociate cu regresia tumorii.
RT imediat după rezecţia completă limitează regenerarea hepatică [8].
787
Asociaţii chimioterapice incluzând cisplatin, doxorubicin, 5-fluorouracil, vincristin,
ciclofosfamid, ifosfamid şi etoposid au fost utilizate în tratamentul hepatoamelor ca:
• terapie adjuvantă la copiii ce au fost supuşi rezecţiei totale;
• terapie preoperatorie la copiii cu boală iniţial rezecabilă (în unele centre), în scopul
de a reduce incidenţa complicaţiilor la momentul rezecţiei;
• terapie paliativă la pacienţii cu boală metastatică în momentul diagnosticului [7].
Stadiile I şi II
Hepatoblastoame
• Tratamentul standard în stadiile I şi II este reprezentat de rezecţia chirurgicală
completă.
• Poate fi propusă CHT adjuvantă (4 cicluri cu protocolul cisplatin, vinorelbină, 5-
fluorouracil, sau alte protocoale asemănătoare), mai ales în stadiul II.
• În prezenţa unui hepatoblastom cu aspecte histologice fetale se poate administra
monochimioterapie cu doxorubicin, sau se practică numai „simpla observaţie”.
Hepatocarcinoame
• Rezecţia chirurgicală este regula, CHT adjuvantă rămănând în curs de evaluare [9].
Stadiul III
Hepatoblastoame
• La 75% dintre copii şi adolescenţii cu tumori nerezecabile, acestea pot fi convertite
chirurgical după tratament preoperator chimioterapic (cisplatin, vincristin, 5-
fluorouracil, sau cisplatin şi doxorubicin), cu o supravieţuire fără boală de 60-65%.
• Pacienţii cu hepatoblastom care rămân cu boală nerezecabilă trebuie consideraţi
candidaţi pentru alte protocoale de CHT (ex. cisplatin şi etoposid), RT,
chemoembolizare sau transplant hepatic [10,11].
Hepatocarcinoame
• Ocazional, pacienţii cu tumori localizate pot beneficia de CHT cu cisplatin şi
adriamicin, devenind rezecabile.
• Unele opţiuni terapeutice (injectarea intratumorală de etanol, RT, criochirurgia şi
transplantul hepatic) pot fi utilizate cu succes numai la pacienţi selectaţi.
Stadiul IV
Hepatoblastoame
Vindecarea este posibilă la 25-30% din pacienţii la care terapia locală poate fi asociată
cu rezecţia chirurgicală a metastazelor pulmonare.
• Opţiunile terapeutice includ 4 cicluri de CHT (vincristin, cisplatin, 5-fluorouracil, sau
cisplatin şi doxorubicin), urmate de rezecţia tumorală completă, dacă aceasta devine
posibilă, şi ulterior încă 2 cicluri cu acelaşi protocol sau cu asociaţia cisplatin,
ifosfamid, doxorubicin.
788
Hepatoblastomul
• Dacă tumora nu este rezecabilă după 4 cicluri de CHT, pot fi discutate următoarele
alternative terapeutice [9,11,12,15]:
− CHT high-dose cu protocolul cisplatin-etoposid sau perfuzie continuă de doxorubicin I.V.
sau protocolul cisplatin-doxorubicin (interval fără progresie a bolii mai mare, dar şi
toxicitate crescută);
− chemoembolizare intraarterială hepatică (CHEAT);
− RT urmată de reevaluare (dacă boala metastatică este controlată);
− transplant hepatic (dacă boala metastatică este controlată);
− includere în studii clinice cu noi citostatice.
Hepatocarcinoame
Nu există un tratament particular, îndeosebi pentru tumorile nerezecabile.
• Ocazional, pacienţii pot beneficia de CHT cu cisplatin şi doxorubicin, în special dacă
tumora hepatică se reduce suficient pentru a permite rezecţia chirurgicală [9].
Boala recidivată
Nu există un protocol de tratament standard al hepatoamelor recidivate la copil.
Prognosticul acestor pacienţi depinde de numeroşi factori, inclusiv sediul recidivei,
tratamentul prealabil şi anumiţi factori individuali.
La pacienţii cu hepatocarcinom se poate preconiza tratamentul chirurgical agresiv al
recidivelor izolate.
Dacă este posibil, metastazele izolate trebuie rezecate complet la pacienţii cu tumora
primară controlată.
Alte tipuri histologice
• Sarcoamele hepatice infantile primare se tratează cu aceleaşi protocoale utilizate
pentru sarcoamele de părţi moi.
• Nu există protocoale standard de tratament pentru tumorile benigne.
Bibliografie
1. Miron I. Hemato-oncologie pediatrică – Hepatoblastomul. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinică.
3. Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood – Primary hepatic tumors. In:
DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:1923-1925.
4. Mueller BU, Lopey-Trrada D, Finegold MJ. Tumors of the liver. In: Pizzo PA, Poplack DG, Principles
and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2006:887-904.
5. Tomlinson GE, Finegold MJ. Tumors of the Liver. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and
practice of pediatric oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2002:847-864.
6. Katzenstein HM, Krailo MD, Malogolowkin MH, et al. Hepatocellular carcinoma in children and
adolescents: results from the Pediatric Oncology Group and the Children's Cancer Group intergroup
study. J Clin Oncol 2002;20(12):2789-2797.
7. Ortega JA, Krailo MD, Haas JE, et al. Effective treatment of unresectable or metastatic hepatoblastoma
with cisplatin and continuous infusion doxorubicin chemotherapy: a report from the Children’s Cancer
Study Group. J Clin Oncol 1991;9(12):2167-2176.
8. Strunk CJ, Alexander SW. Solid tumors of childhood – Hepatoblastoma and other liver tumors. In:
Chang AE, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1135-1137.
9. National Comprehensive Cancer Network. Pediatric cancers - Liver cancer. In: Clinical practice
guidelines in oncology. June 2006. Available at www.nccn.org
10. Douglass EC, Reynolds M, Finegold M, et al. Cisplatin, vincristine and fluorouracil therapy for
hepatoblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 1993;11(1):96-99.
789
11. Ortega JA, Douglass EC, Feusner JH, et al. Randomized comparison of cisplatin/vincristine/fluorouracil
and cisplatin/continuous infusion doxorubicin for treatment of pediatric hepatoblastoma: A report from
the Children's Cancer Group and the Pediatric Oncology Group. J Clin Oncol 2000;18(14):2665-2675.
12. Perilongo G, Brown J, Shafford E, et al. Hepatoblastoma presenting with lung metastases: treatment
results of the first cooperative, prospective study of the International Society of Paediatric Oncology on
childhood liver tumors. Cancer 2000;89(8):1845-1853,
13. Pritchard J, Brown J, Shafford E, et al. Cisplatin, doxorubicin, and delayed surgery for childhood
hepatoblastoma: a successful approach – results of the first prospective study of the International Society
of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 2000;18(22):3819-3828.
14. Herzog CE. Neoplasms of the liver. In: Beherman K, Stanton J, eds. Nelson Textbook of pediatrics. 18th
ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007:2154-2156.
15. Pinkerton R. Hepatoblastoma and malignant germ-cell tumors. In: Pinkerton R, Shankar AG, Matthay K,
eds. Evidence-based pediatric oncology. 2nd ed. Oxford: BMJ Books Blackwell Publishing, 2007:
115-124.
790
Rabdomiosarcomul
Rabdomiosarcomul şi alte sarcoame de părţi moi

Sarcoamele de părţi moi (SPM) reprezintă per ansamblu un grup heterogen de neoplazii
maligne de origine mezenchimală, ce se manifestă ca tumori extrascheletice aproape
ubiquitare, atât la vârsta adultă cât şi la cele pediatrice, unde reprezintă 1% şi respectiv
6-7% din totalitatea tumorilor maligne.
Categoria „sarcoamelor de părţi moi” la copii include rabdomiosarcoamele (RMS),
tumorile non-rabdomiosarcomatoase (NRMS) şi două tipuri histologice benigne:
fibromatoza agresivă şi neurofibromul [1].
EPIDEMIOLOGIE
Rabdomiosarcoamele (RMS) reprezintă aproximativ 50% din totalitatea SPM ale
copilului, 3.5% din totalitatea cazurilor de cancer la copil de vârste de la 0-14 ani şi 2%
din cancerele adolescenţilor şi adulţilor tineri cu vârste cuprinse între 15-20 ani. Vârsta
medie de debut a RMS este de 6 ani, cu două vârfuri de incidenţă, între 2-6 ani şi între
15-19 ani; mult mai rar, RMS se manifestă la vârsta adultă.
La vârsta pediatrică, incidenţa anuală este de 4-12 cazuri noi la 1 milion de copii pe an,
cu o discretă preponderenţă la sexul masculin [2].
RMS este o boală curabilă la majoritatea copiilor, care, trataţi optim, supravieţuiesc în
procent de 60% la 5 ani după diagnostic.
Sediile primare mai frecvente includ:
• capul şi gâtul (35%)
• trunchiul şi extremităţile (35%)
• tractul gastro-intestinal (inclusiv ficat, căi biliare, regiunea anală şi perianală)
• tractul genito-urinar (30%) [3]
ETIOLOGIE
Rolul factorilor genetici în etiopatogenia RMS este sugerat de numeroase observaţii
epidemiologice, fiind confirmat prin studii citogenetice şi de biologie moleculară.
Majoritatea cazurilor de RMS sunt sporadice, dar sunt relativ frecvente sindroamele
familiale particulare ce asociază malformaţii ale tractului gastrointestinal şi SNC.
• RMS este mai frecvent la pacienţii afectaţi de sindromul Beckwith-Wiedemann şi de
neurofibromatoza de tip I (boala von Recklinghausen), sindroame caracterizate de
alterări ale cromosomilor 7 şi 11.
• Asocierea RMS cu alte sarcoame de părţi moi, cu carcinoamele mamare şi cu alte
carcinoame familiale (sindromul Li-Fraumeni) implică mutaţii ale genei supresoare
tumorale p53 (cromosomul 17p13). Mutaţii ale genei p53 au fost recent identificate
la pacienţii cu RMS sporadic cu debut precoce.
Cele două subtipuri principale de RMS sunt caracterizate prin alterări genetice
particulare, ce joacă un rol determinant în patogeneza tumorală:
• RMS alveolar – translocaţia specifică t[(2;13)(q35,q14)], cu afectarea genelor PAX3
(crs. 2) şi FKHR (crs. 13), implicate în reglarea transcripţiei.
• RMS embrionar – pierderea heterozigozităţii braţului scurt al cromozomului 11
(11p5) şi probabil supraexpresia factorului de creştere insulinic IGF-II [4].
791
HISTOLOGIE
Rabdomioblastele prezintă o citoplasmă acidofilică care adesea este de coloraţie PAS
pozitivă. Benzile Z sunt vizibile în microscopia electronică.
Sunt descrise 4 categorii histologice de RMS:
• embrionară (incluzând forma botrioidă)
• alveolară
• pleiomorfică
• mixtă
Aceste tumori prezintă o tendinţă de a recidiva local şi de a metastaza precoce pe cale
venoasă şi limfatică. Orice organ poate fi afectat de metastaze, dar plămânii sunt cel mai
frecvent afectaţi [5].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Nu există diferenţe clinice între tumorile beninge de ţesuturi moi şi cele maligne.
Creşterea dimensiunilor în timp este un criteriu imprecis, iar localizările pot fi variate,
un aspect mai caracteristic avîndu-l sarcomul botrioid al vaginului.
Semnele şi simptomele apar de obicei în boala avansată, în funcţie de localizare. Cel
mai frecvent simptom este apariţia unei formaţiuni tumorale indolore, care creşte
progresiv în dimensiuni [6].
• orbita: ptoză, protruzie oculară unilaterală, diplopie, chemosis conjunctival;
• sfera O.R.L. (cel mai frecvent faringiană, eventual cu extindere parameningeană):
obstrucţie nazală, rinolalie, epistaxis, secreţie purulentă, pareza nervilor cranieni III,
VI şi VII, otalgie, cefalee şi disfagie;
• tractul genito-urinar: hematurie, retenţie urinară, durere pelvină, scurgeri vaginale
sangvinolente, infecţii genitale repetate.
• Biopsia tumorală este singura capabilă să tranşeze diagnosticul, asigurând obţinerea
unui maximum de informaţii.
− Biopsia cu ac gros (tru-cut) sau cea prin incizie a minima sunt două dintre metodele cele
mai utilizate, biopsia cu ac subţire (fine-needle biopsy) nefiind suficientă pentru a obţine
un diagnostic histologic corect.
• Examenul imagistic de elecţie pentru aprecierea extensiei bolii şi a rapoartelor cu
structurile adiacente este IRM, datorită capacitaţii sale de rezoluţie şi de contrast.
• Examene obligatorii pentru evaluarea eventualelor localizări metastatice sunt:
− examenul CT al toracelui
− ecografia abdominală
− puncţia medulară
• Dintre investigaţiile particulare (necesare în funcţie de localizări) face parte
examenul CT abdominal şi al extremităţilor (adenopatii retroperitoneale, RMS
testicular, prostatic, SPM ale membrelor superioare/inferioare).
• Examenele hematologice sunt în general normale, dar în cazul bolii diseminate se pot
înregistra creşteri ale LDH, pancitopenie, hipercalcemie [8].
792
Rabdomiosarcomul
STADIALIZARE
În practică se utilizează o combinaţie a două sisteme majore de stadializare a RMS:
• sistemul preterapeutic – utilizează criteriile TNM, luând în considerare dimensiunile
tumorii şi invazivitatea în structurile vecine [9];
• sistemul postchirurgical – se bazează pe radicalitatea intervenţiei chirurgicale iniţiale;
a fost elaborat de International Rhabdomiosarcoma Study Group (IRSG) în 1972, şi
poate corespunde sistemului TNM postchirurgical [10].
Acestea permit încadrarea pacienţilor în trei categorii de risc de recidivă: scăzut,
intermediar şi crescut, care condiţionează strategia terapeutică. De asemenea, se poate
utiliza sistemul de stadializare propus de grupul de studiu cooperativ italo-german [11].
TABEL 13-19. Sistemul de stadializare TNM preterapeutic al RMS

Stadiu Sediu primar Dimensiuni Adenopatii Metastaze
I Orbită, ORL, tract biliar/ genito-urinar Orice dimensiune No Mo
II Alte sedii < 5 cm No Mo
III Alte sedii < 5 cm N1 Mo
Orice sediu > 5 cm No sau N1 Mo
IV Orice sediu Orice dimensiune No sau N1 M1
TABEL 13-20. Clasificarea postchirurgicală IRSG a RMS

Grupul IRSG Definiţie pTNM
I tumora complet rezecată (macro- şi microscopic), ganglioni pT1
neinvadaţi, tumora limitată la ţesutul organului de origine
tumora extinsă dincolo de ţesutul organului de origine
pT2
II tumora rezecată macroscopic, dar cu reziduuri microscopice
IIA ganglioni regionali neinvadaţi pT3a
IIB ganglioni regionali invadaţi şi rezecabili
pT3b
III rezecţia tumorii cu reziduuri macroscopice sau numai biopsie
pT3c
sau revărsat malign asociat
TABEL 13-21. Clasificarea RMS propusă de grupul de studiu italo-german

Risc redus
histologie favorabilă (RMS embrionar şi botrioid)
limitat la organul de origine (T1)
fără invazie limfatică (No)
examene complementare
Risc standard
histologie favorabilă
fără invazie ganglionară (No)
incomplet rezecabile
sediu primar favorabil (orbită, cap, gât, genito-urinar, non-parameningeal)
Risc crescut
histologie nefavorabilă (RMS alveolar)
invazie ganglionară (N1)
leziuni reziduale micro- sau macroscopice
sediu primar nefavorabil (cap-gât, genito-urinar, parameningeal, vezică, prostată, membre)
793
PROGNOSTIC
Prognosticul copiilor sau adolescenţilor cu RMS este în relaţie cu sediul de origine,
histopatologia şi extensia bolii, factorii prognostici incluzând:
• sediul primar – prognostic mai bun în localizările orbitare (fără interesare
parameningiană) şi de la nivelul capului şi gâtului, spre deosebire de cele vezicale,
urinare, prostatice, paratesticulare şi vaginale;
• evoluţia tumorii – pacienţii cu tumori reduse (< 5 cm) prezintă o supravieţuire mai
lungă comparativ cu copiii cu tumori mari sau cu boală metastatică. Pacienţii cu
boală metastatică cu vârste sub 10 ani, cu RMS embrionar prezintă o supravieţuire la
5 ani de 50%, faţă de cei cu vârste de peste 10 ani, cu histologie alveolară, care au o
evoluţie nefavorabilă; în general supravieţuirea este de peste 60% la 5 ani;
• extensia bolii după intervenţia chirurgicală – pacienţii cu boală reziduală după
chirurgia iniţială prezintă o rată de supravieţuire de aproximativ 70%, comparativ cu
o supravieţuire de peste 90% la cei fără tumoră reziduală;
• histologia – subtipul alveolar prezintă o evoluţie mai puţin favorabilă;
• conţinutul de ADN (ploidia) celulelor tumorale – hiperdiploidia ADN-ului celular de
RMS este asociată cu histologia embrionară, în timp ce conţinutul tetraploid de ADN
este asociat cu histologia alveolară.
Rezultatele terapeutice ale mai multor studii comparative internaţionale au demonstrat
în ultimii ani o ameliorare progresivă a prognosticului pacienţilor cu RMS; creşterea
supravieţuirii pare mai evidentă la pacienţii cu boală localizată şi risc crescut, în timp ce
rezultatele rămân nesatisfăcătoare la pacienţii cu boală metastatică.
TABEL 13-22. Supravieţuirea copiilor cu rabdomiosarcoame în funcţie de stadiul clinic

Stadiu clinic Supravieţuire fără boală la 2 ani (%) Supravieţuire generală la 2 ani (%)
I 85 90
II 72 69
III 65 60
IV 50 40
RMS este o tumoră care răspunde atât la chimioterapie cât şi la radioterapie.
Terapia multimodală a modificat substanţial istoria naturală a acestei boli, permiţând
ameliorarea prognosticului cu reducerea semnificativă a riscului iatrogen. Necesitatea
de a utiliza atât chirurgia, cât şi RT şi CHT face necesară tratarea pacienţilor cu RMS în
centre specializate, cu protocoale standardizate, pentru a obţine cele mai bune rezultate.
• Rezecţia chirurgicală primară cu margine largă de siguranţă în ţesut normal şi cu
limfadenectomie regională (când este necesar) reprezintă o componentă critică a
terapiei RMS.
• Pentru anumite sedii de boală (vezică urinară, orbită, tract biliar), terapia chirurgicală
agresivă nu este rezonabilă, fiind necesară doar o biopsie de confirmare (diagnostică)
• Mai multe studii au evaluat utilitatea intervenţiilor de tip second look urmate de
chimioterapia adjuvantă, dar datele actuale nu permit o concluzie definitivă.
794
Rabdomiosarcomul
RMS sunt tumori radiosensibile, motiv pentru care radioterapia (RT) reprezintă un
instrument important în terapia RMS. Radioterapia este particular indicată în RMS cu
histologie alveolară, chiar după rezecţia chirurgicală completă.
Asocierea dintre chirurgie şi RT permite obţinerea unui control local al bolii în circa
75% cazuri, recurgându-se la o chirurgie mai puţin mutilantă.
• Sunt utilizate doze totale (DT) de 50.4-54.0 Gy pentru tumorile voluminoase, şi
respectiv de 41.4-45.0 Gy pentru boala microscopică reziduală postoperator.
Momentul optim al administrării RT nu este precizat; cel mai frecvent se recomandă
începerea tratamentului la un interval de 9-12 săptămâni după iniţierea chimioterapiei
adjuvante, cu excepţia copiilor cu tumori parameningeale invazive (pentru care terapia
se va începe imediat).
La copii de vârste mici, sechelele pe termen lung ale RT (în special riscul de deformări
morbide staturale) fac dificilă decizia iniţierii tratamentului cu radiaţii.
RMS sunt neoplazii foarte sensibile la chimioterapie, al căror prognostic este net
modificat prin utilizarea asociaţiilor citostatice sistemice în doze crescute.
Dintre citostaticele clasice, cele mai active în RMS sunt: actinomicina D, doxorubicin,
vincristin şi ciclofosfamid.
La acestea, în ultimele decenii s-au adăugat etoposid, cisplatin, carboplatin şi mai ales
ifosfamid, care astăzi este considerat cel mai activ citostatic în tratamentul sarcoamelor.
Mai recent, citostatice cum ar fi topotecan şi irinotecan au demonstrat eficacitate în
aceste neoplazii.
• Protocolul convenţional, administrat timp de 6-12 luni, a fost VAC (vincristin,
actinomicină D, ciclofosfamid). Intensitatea şi durata tratamentului citostatic variază
în funcţie de stadiul tumorii; în tumorile cu risc redus, rezultate favorabile se pot
obţine şi cu asociaţia VA (vincristin, actinomicină D), cu durată mai redusă (22 de
săptămâni).
• Actual, protocolul IVA (cu ifosfamid în locul ciclofosfamidei) administrat timp de 25
de săptămâni constituie asocierea de elecţie în RMS cu risc standard, ce poate obţine
răspunsuri obiective în 70-80% cazuri. Răspunsul tumoral este observabil în 2-3
săptămâni de la debutul tratamentului, prognosticul fiind favorabil în cazul tumorilor
cu evoluţie rapidă.
• La pacienţii cu RMS de prognostic nefavorabil se preferă protocoale de CHT care
utilizează ca primă linie mai multe citostatice (în scopul combaterii instalării
chimiorezistenţei), de tip VAIA (vincristin, actinomicină D, ifosfamid, doxorubicin),
eventual în alternanţă cu un protocol de tip CE-VAIE (carboplatin, etoposid,
vincristin, doxorubicin, ifosfamid). Aceste regimuri necesită asocierea de factori de
creştere hematopoietici (G-CSF, GM-CSF).
• CHT high-dose cu suport de celule stem periferice autologe este utilizată în ultimii
ani la pacienţii ce prezintă metastaze la momentul diagnosticului (stadiul IV), sau ca
terapie „de salvare” a recidivelor; aceste proceduri nu par să fi modificat în mod
semnificativ supravieţuirea acestor pacienţi, faţă de utilizarea protocolului „clasic” de
linia a doua cu paclitaxel, docetaxel şi topotecan.
795
Boala localizată
Protocoalele de terapie multimodală adaptate în funcţie de factorii de risc IRSG au
realizat ameliorări spectaculoase (cu >75%) ale supravieţuirii în RMS localizate.
• Chirurgia (rezecţia radicală nemutilantă) rămâne aproape întotdeauna momentul
terapeutic principal.
• Cu excepţia cazurilor supuse intervenţiilor chirurgicale radicale, RT este în general
considerată indispensabilă pentru obţinerea unui control local adecvat al bolii.
• Uşor diferită este strategia propusă de Societatea Internaţională de Oncologie
Pediatrică (SIOP) care, în scopul evitării efectelor secundare tardive ale utilizării RT
la copii, limitează utilizarea acesteia (în studiile MMT’84 şi MMT’89 s-a constatat o
reducere a intervalului liber de boală, dar cu supravieţuire generală egală, aceste
studii preconizând utilizarea RT la pacienţii cu recidivă locală).
• În studiul italo-german RMS’96, tratamentul local este axat pe utilizarea precoce a
RT; chirurgia radicală este indicată numai în cazul recidivei după o intervenţie
iniţială conservatorie.
Boala metastatică
• Chirurgia este rareori indicată, cu excepţia metastazelor pulmonare izolate. Boala
metastatică persistentă la nivelul plămânului după CHT şi RT trebuie rezecată ori de
câte ori este posibil, conservând cât mai mult cu putinţă funcţia respiratorie.
• Opţiunea terapeutică standard în RMS metastatic constă în CHT efectuată în funcţie
de factorii de risc prezenţi, cu următoarele indicaţii:
− adjuvantă în stadiul I de boală;
− în asociaţie cu radioterapia în stadiul II;
− neoadjuvantă (pentru conversia chirurgicală) sau postoperatorie în stadiul III-IV.
• La copiii cu factori prognostici favorabili (RMS embrionare, stadiul I de boală, cu
rezecabilitate chirurgicală completă), ratele de supravieţuire sunt crescute (> 90%) şi
scopul este minimalizarea consecinţelor CHT. Tratamentul la aceşti pacienţi constă
din protocolul VAC (standard actual de tratament).
• 1 an de administrare de vincristin şi actinomicin D este echivalent cu administrarea
protocolului VAC timp de 2 ani la pacienţii din stadiul I care nu sunt supuşi RT.
Ciclofosfamid nu aduce avantaje faţă de asocierea VA la pacienţii din stadiul II care
au primit RT locală; asocierea doxorubicin la VAC nu ameliorează ratele de răspuns
complet sau rezultatele finale la pacienţii din stadiile III-IV de boală [23].
• Pacienţii cu factori de risc intermediari (RMS embrionare localizate în regiunile
nefavorabile, cu boală reziduală, vârste < 10 ani, RMS alveolar metastatic) prezintă
supravieţuiri de 55-70%. De asemenea, protocolul VAC reprezintă tratamentul
standard la aceşti pacienţi.
• Pacienţii cu boala metastatică la momentul diagnosticului prezintă un prognostic
nefavorabil, chiar sub terapiile actuale; noi modalităţi terapeutice sunt în curs de
testare pentru a ameliora supravieţuirea la aceşti pacienţi. Pacienţii cu histologie
embrionară cu vârste mai mici de 10 ani, cu metastaze pulmonare reprezintă un
subgrup unic prin prognosticul mai favorabil, având o supravieţuire mai mare cu 50%
faţă de ceilalţi pacienţi.
796
Rabdomiosarcomul
Boala recidivată
Deşi pacienţii cu RMS pot uneori să obţină o remisiune completă după terapia de linia a
doua, prognosticul pe termen lung este rezervat.
Pacienţii cu tumori rezecate complet iniţial prezintă uneori o creştere a supravieţuirii
după recidivă faţă de cei aflaţi în stadiile III-IV (cu tumori nerezecabile) la momentul
diagnosticului, pentru care supravieţuirea la 3 ani este < 15%.
Selecţia tratamentelor ulterioare depinde de mai mulţi factori, incluzând sediul recidivei
şi tratamentele prealabile.
• Asocierea ifosfamid cu etoposid prezintă o activitate considerabilă în tratamentul
RMS recidivat ce nu a fost tratat în prealabil cu aceste citostatice.
• Alte protocoale recomandate includ carboplatin cu etoposid, cu sau fără ifosfamid.
• Chimioterapia intensivă cu transplant autolog de măduvă este în curs de evaluare.
EVOLUŢIE
Principala cauză de eşec al terapiei este reprezentată de absenţa controlului local al
bolii, mai ales al formelor parameningiene, genito-urinare (vezico-prostatice) şi
retroperitoneale.
Diseminarea metastatică are loc mai frecvent pe cale hematogenă, organul-ţintă
principal fiind plămânul, dar sunt posibile diseminări scheletice, în măduva osoasă şi
metastaze subcutanate (caracteristice). Metastazele ganglionare sunt mai frecvente în
RMS localizate la nivelul membrelor şi în cele genito-urinare.
Recidivele bolii sunt în general rare la mai mult de 3-4 ani de la primul tratament.
Bibliografie
1. Carli M, Cecchetto G, Soti G, et al. Soft tissue sarcomas. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds.
Pediatric oncology. 3rd ed. Londra: Arnold, 2004:339-370.
2. Strunk CJ, Alexander SW. Solid tumors of childhood – rhabdomyosarcoma and undifferentiated
sarcomas. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer 2006:1133-
1134.
3. Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. Rhabdomyosarcoma. In: DeVita
VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wikins, 2005:1893-1894.
4. Leuschner I. Rabdomyosarcoma. In: Culliane C, Burchill SA, Squire JA, eds. Molecular biology and
pathology of pediatric cancer. Londra: Oxford Universitary Press, 2003:186-198.
5. Parham DM. Pathologic classification of rhabdomyosarcomas and correlations with molecular studies.
Mod Pathol 2001;14(5):506-514.
6. Lawrence W, Neifeld JP. Soft tissue sarcomas - current problems. Surgery 1989;26(11):753-827.
7. Lobe TE, Wiener C, Ebb DH, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg
Wikins, 2001:2185-2192.
8. Wexler LH, Meyer WH, Helman JL. Rhabdomyosarcoma and undifferentiated sarcomas. In: Pizzo PA,
Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams
& Wilkins 2006:971-1001.
9. Lawrence W Jr, Anderson JR, Gehan EA. Pretreatment TNM staging system of childhood
rhabdomyosarcoma. A report of the Intergroup Rhabdomiosarcoma Study Staging System Group. Cancer
1997;80:1165-1170.
10. Lawrence W Jr, Gehan EA, Hays DM, et al. Prognostc significance of staging factors of the UICC staging
system in childhood rhhabdomyosarcoma: a report from Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IR-II). J
Clin Oncol 1987;5:46-54.
11. Lanzkowsky Ph. Rhabdomyosarcoma. In: Lanzkowsky Ph, ed. Manual of pediatric hematology and
oncology. 3rd ed. San Diego: San Diego Academic Press, 2000:534.
12. Raney RB, Andrassy RJ, Blakely M, et al. Soft-tissue tumors. In: Chan KW, Raney RB Jr, eds. MD
Anderson cancer care ceries. Pediatric oncology. New York: Springer, 2005:70-95.
797
13. Miron I. Hemato-oncologie pediatrică – Rabdomiosarcomul şi alte sarcoame de părţi moi. In: Miron L,
Miron I, eds. Oncologie clinică. Iaşi: Editura Kolos, 2005:836-842.
14. Ferrari A, Casanova M, Massimino M, et al. The management of paratesticular rhabdomyosarcoma: a
single institutional experience with 44 consecutive children. J Urol 1998;159(3):1031-1034.
15. Hays DM, Raney RB, Wharam MD, et al. Children with vesical rhabdomyosarcoma (RMS) treated by
partial cystectomy with neoadjuvant or adjuvant chemotherapy, with or without radiotherapy: a report
from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS) Committee. J Pediatr Hematol/Oncol 1995;
17(1):46-52.
16. Heyn R, Newton WA, Raney RB, et al. Preservation of the bladder in patients with rhabdomyosarcoma. J
Clin Oncol 1997;15(1):69-75.
17. Miser JS, Kinsella TJ, Triche TJ, et al. Ifosfamide with mesna uroprotection and etoposide: an effective
regimen in the treatment of recurrent sarcomas and other tumors of children and young adults. J Clin
Oncol 1987;5(8):1191-1198.
18. Miron I. Rabdomiosarcomul. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinică. Bacău: Editura Egal,
2001:1078-1097.
20. Lawrence W, Hays DM, Heyn R, et al. Surgical lessons from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study
(IRS) pertaining to extremity tumors. World J Surg 1988;12(5): 676-684.
21. Otten J, Flamant F, Rodary C, et al. Treatment of rhabdomyosarcoma and other malignant mesenchymal
tumours of childhood with ifosfamide + vincristine + dactinomycin (IVA) as front-line therapy (a SIOP
study). Cancer Chemother Pharm 1989;24(suppl.1):S30.
22. Arndt R, Carola AS. Soft tissue sarcomas. In: Beherman K, Stanton J, eds. Nelson Textbook of pediatrics.
23. Pinkerton R. Rhabdomiosarcoma. In: Pinkerton R, Shankar AG, Matthay K, eds. Evidence-based
pediatric oncology. 2nd ed. Oxford: BMJ Books, Blackwell Publishing, 2007:3-25.
798
Durerea în cancer
XIV. TERAPIA SUPORTIVĂ ŞI SIMPTOMATICĂ ÎN

CANCER
Mihai Marinca, Ingrith Miron, Lucian Miron, Cătălin Dănăilă
Durerea în cancer
Durerea este un simptom complex, cu impact asupra calităţii vieţii şi asupra psihologiei
pacientului cu cancer. Definiţiile durerii încearcă să acopere marea diversitate de
aspecte ale acestui simptom, de la simpla explicaţie ca pur fenomen fiziologic, până la
imaginea obişnuită cu caracter multidimensional. Durerea este o experienţă individuală
ce include aspecte fizice şi psihosociale, şi este întotdeauna subiectivă.
The International Association for Study of Pain (IASP, 1986) defineşte durerea ca o
„experienţă senzorială şi emoţională asociată cu o leziune tisulară reală sau potenţială,
sau descrisă în termenii unei asemenea leziuni” [1].
O definiţie mai practică ar putea fi următoarea: durerea este ceea ce pacientul descrie, şi
nu ceea ce alţii cred că ar putea fi, indiferent de calificarea şi experienţa acestora.
Durerea în cancer poate fi o consecinţă a bolii însăşi, sau poate rezulta ca urmare a
tratamentelor, incluzând chirurgia, radioterapia şi chimioterapia.
Deşi apare de obicei relativ tardiv în evoluţia naturală a bolii, durerea reprezintă cel mai
frecvent simptom în cancer, prezent la 30-40% dintre pacienţi la momentul
diagnosticului, la 40-70% la iniţierea tratamentului şi la 70-90% pe parcursul fazei
terminale. Prevalenţa durerii depinde de tipul tumoral, variind de la 52% la pacienţii cu
cancere pulmonare la 5% la pacienţii cu leucemie.
Problema tratamentului durerii este serioasă, durerea necontrolată putând reprezenta un
factor de suicid în cancer [2].
ETIOLOGIE
Principalele cauze ale durerii din boala canceroasă sunt:
• invazia tumorală directă (invazie osoasă, compresiune medulară etc.) – 77-80%;
• durere asociată tratamentelor oncologice sau persistentă post-tratament – 15-25%;
• durere cauzată de debilitate (durerea complexă, cronică) – < 10%;
• durere neasociată cancerului / terapieii oncologice (cauză necunoscută) – 3-5% [3].
CLASIFICARE
Există numeroase modalităţi de clasificare, care reflectă aspectul multidimensional al
senzaţiei de durere, dar până în prezent nu există un sistem universal de descriere.
Aceste clasificări au fost elaborate în funcţie de:
− mecanismele neuropsihologice;
− localizarea surselor majore de durere;
− aspectele temporale ale durerii;
− natura durerii;
− modalitatea de asociere a durerii şi răspunsul la tratament;
− sindroamele specifice ale durerii în cancer.
799
TERAPIA SUPORTIVĂ ŞI SIMPTOMATICĂ
În funcţie de descrierea clinică, durerea poate fi:
• nociceptivă: bine localizată, surdă, sfredelitoare (ex. os, ţesuturi moi);
• viscerală: profundă, difuză, severă, posibil transmisă;
• prin implicarea organelor profunde: spastică, colicativă;
• neuropatică: bruscă, fulgurantă, ca o descărcare electrică, asociată cu parestezie sau
disestezie (ca o arsură);
• psihosomatică: durerea întregului corp, localizare fluctuantă, fără informaţii asupra
localizării exacte, torturantă, distructivă;
• simpatetică: nesegmentară, asociată cu senzaţii termice, disestezie, ca o arsură,
independentă de mişcare, asociată cu perturbări trofice.
Expresia clinică a durerii poate fi influenţată de factori multipli (culturali, sociali,
comportamentali etc.). Din acest motiv, tratamentul durerii necesită o abordare
complexă a pacientului ca persoană [4].
Clasificarea cea mai răspândită este bazată pe mecanismele neurofiziologice:
• durerea prin exces de nocicepţie;
• durerea neuropatică [5].
EVALUARE
Evaluarea durerii este indispensabilă pentru obţinerea unei analgezii satisfăcătoare şi
cuprinde şase principii de bază:
• durerea este un simptom subiectiv, are intensitatea şi caracterul descris de bolnav;
• durerea trebuie evaluată cu atenţie: anamneză, examen clinic, investigaţii paraclinice;
• fiecare localizare şi tip de durere relatat de pacient trebuie investigate;
• trebuie cunoscută extinderea reală a bolii canceroase;
• evaluarea va urmări toţi factorii care influenţează percepţia durerii: psihici, sociali,
culturali, spirituali;
• periodic, durerea trebuie reevaluată [3].
Evaluarea iniţială a oricărui pacient cu cancer care prezintă durere va include, pe lângă
o anamneză detaliată, şi documentarea:
• diagnosticului iniţial de cancer şi a extensiei reale a bolii: definirea etiologiei şi a
stimulilor nocioceptivi ai durerii (ex. cancer de prostată cu durere osoasă);
• modalităţii de debut a durerii: este o problemă acută sau cronică?
• localizării durerii: identificarea zonei specifice, profunzimea sau sediul de origine;
• intensităţii şi severităţii durerii: se pot utiliza scalele analoge vizuale (VAS) şi
scalele numerice, dar în primul rând trebuie în avută în vedere interpretarea
subiectivă a acesteia de către pacient;
• calităţii durerii: caracterizarea poate ajuta la clarificarea etiologiei durerii (arsură,
crampă, profundă);
• caracterului durerii: este în creştere sau scădere? este constantă sau intermintentă?
care sunt factorii agravanţi şi favorizanţi?
• examinării clinice şi paraclinice: caracterizarea manifestărilor durerii (atrofie
musculară, puncte trigger), examenul neurologic (esenţial mai ales dacă este
suspectată o durere neuropată); se vor solicita probe biologice şi investigaţii
imagistice adecvate. Modificările obiective vor fi consemnate în foaia de observaţie
pentru a facilita evaluările ulterioare [4];
800
Durerea în cancer
• evaluării psiho-sociale: alte cauze majore de stress? dependenţă psiho-socială sau

fizică de medicaţii prescise sau ilicite? consum de alcool?
• administrării unui analgezic: tip, doză, schemă de administrare, eficacitate.
Modalităţile terapeutice pot fi grupate în 3 grupe principale:
• terapia primară, al cărei scop principal constă în reducerea masei tumorale
responsabile de durere (chirurgia, radioterapia, chimioterapia, hormonoterapia);
• al doilea grup cuprinde procedurile neinvazive (terapii farmacologice, fizioterapie şi
tehnici de neurostimulare transcutană);
• al treilea grup cuprinde procedurile invazive (administrarea peridurală/ intratecală a
opioizilor, anestezia locală, analgezia loco-regională, administrarea de agenţi
neurolitici şi intervenţiile de neurochirurgie).
Analgezicele reprezintă baza tratamentului multimodal şi multidisciplinar al durerii, dar
nu sunt singura modalitate terapeutică. Tratamentul optim al durerii necesită:
• folosirea simultană a mai multor modalităţi de tratament;
• abordarea multidisciplinară, ce permite tratarea factorilor exacerbanţi şi agravanţi.
Alegerea medicaţiei antalgice implică:
• selectarea unui tip de medicament în funcţie de tipul şi de severitatea durerii;
• utilizarea combinaţiilor medicamentoase, şi nu combinarea preparatelor;
• administrarea antalgicelor în trepte, conform modelului OMS;
• utilizarea medicaţiei adjuvante antalgice;
• evitarea medicaţiei de tip placebo [5].
TABEL 14-1. Abordarea graduală a terapiei durerii [10]

Treptele de administrare Doze (mg) Interval (ore) Dmax (mg/zi)
Treapta 1*
Paracetamol 500-1000 4-6 6000
Diclofenac 25-50 4-8 200-300
Ibuprofen 300-400 8-12 2400
Metamizol 500-1000 4-6 6000
Treapta 2*
Paracetamol + codeină 1-2 tablete 4-6 1-2 tablete
Diclofenac + codeină fosfat 1-2 tablete 6-8 4-5 tablete
Dihidrocodeină 60-120 8-12 240-360
Tramadol 50-100 2-4 600
Dextropropoxifen 150 8-12 600
Treapta 3*
Buprenorfină 1-3 tablete 6-8 20 tablete
Morfină sulfat 10-200 8-12 nu
Oxicodon 10-40 8-12 nu
Hidromorfon 4-24 8-12 nu
Fentanil (patch) numai în durere stabilă
Treapta 4*
Medicamente de treaptă 3, în administrare
continuă I.V, S.C., peridural/ I.T.
* În plus se poate administra medicaţie adjuvantă şi/sau adiţională [10]
801
Se va utiliza formula:
doza de încărcare
Doza orară de menţinere =
(timpul de înjumătăţire în ore) x 2
În urma raportului OMS, se recomandă urmarea a cinci principii de management
farmacologic al durerii:
• tratamentul oral (by the mouth): calea de administrare orală este de preferat ori de
câte ori este posibil, pentru evitarea injecţiilor I.M. sau I.V. dureroase; se va folosi un
număr cât mai mic de medicamente, iar pacienţii ambulatorii cu polimedicaţie vor
primi instrucţiuni scrise;
• tratamentul se va efectua la ore fixe (by the clock), şi nu după necesităţi (pentru a se
evita peak-urile de concentraţie – corelate cu efecte adverse: greţuri, prurit,
somnolenţă – şi nivelele scăzute – corelate cu perioade de analgezie suboptimală); se
va evita administrarea medicaţiei „la cerere”, cu o singură excepţie: controlul durerii
lancinante (breakthrough pain);
• individualizarea dozelor în funcţie de necesităţile pacientului (for the individuals),
incluzând stabilirea şi titrarea atentă a dozelor şi reevaluarea periodică (pentru
sistarea completă a durerii şi combaterea efectelor secundare ale medicaţiei
analgezice.
Nu există „doze standard” pentru medicaţia antalgică; pacientul va fi prevenit asupra
apariţiei efectelor secundare şi va primi tratament profilactic).
Imediat ce „tipul de durere” (ex. viscerală, neuropatică) a fost caracterizat, se va iniţia
regimul corespunzător de analgezice, administrate pe calea cea mai adecvată, respectând
farmacinetica şi farmacodinamia antalgicului repectiv.
• utilizarea medicaţiei adjuvante (antidepresive, benzodiazepine, corticosteroizi,
anticonvulsivante, analgezice locale) ori de câte ori este necesar:
− antidepresivele triciclice în doze reduse ameliorează depresia asociată frecvent cu durerea
cronică;
− inhibitorii selectivi de serotonină ameliorează tulburările de somn şi de apetit;
− antiinflamatoarele nesteroideiene sunt adecvate în tratamentul durerii osoase;
− gabapentin şi pregabalin (Lyrica®) sunt eficace în controlul durerii neuropatice etc.
• abordarea în trepte a durerii (by the three-step ladder) [6,8]:
– Treapta 1: în durerea minoră-medie se utilizează analgezicele neopiode, cu sau fără
terapie adjuvantă (Fig. 1);
– Treapta 2: în durerea moderată, se vor asocia analgezice opiode slabe la analgezicele
non-opioide sau alternativ asociaţii cu analgezice narcotice, cu sau fără terapie
adjuvantă (Fig. 1);
– Treapta 3: în durerea severă, se substituie opioidul slab cu un opioid puternic în
asociaţie cu un analgezic neopioid, cu sau fără terapie adjuvantă (Fig. 1).
Abordul iniţial al durerii trebuie să corespundă nivelului de durere a pacientului
(ex.: pacientul cu durere severă va începe tratamentul antalgic direct cu treapta 3 pentru
a atinge rapid nivelul optim de analgezie).
Dacă doza maximă de analgezic nu ajunge să acopere durerea, se va trece la treapta
terapeutică superioară, şi nu lateral spre un antalgic diferit, cu eficacitate de grup
similară.
802
Durerea în cancer
Durere Durere Durere

persistentă persistentă
sau mai sau şi mai
intensă intensă
3.
Opioide puternice
+/- non - opioide
2.
+/- adjuvante
Opioide uşoare
+/- non- opioide
1.
+/- adjuvante
Non - opioide
+/- adjuvante
Tratament antineoplazic când este cazul

- radioterapie, terapie sistemică, chirurgie
Terapie locală pentru regiunile dureroase (chirurgie, fizioterapie, blocaj nervos)
Alte modalităţi de terapie ( fizioterapie, psihoterapie)
Tratamentul altor suferinţe care ar putea agrava durerea

- fizice, psihologice, sociale, culturale sau spirituale
FIGURA 14-1. Scala analgeziei în trepte conform OMS
OPIACEELE
Principii generale de farmacoterapie:
Iniţial se utilizează preferenţial opiode cu durată scurtă de acţiune (morfină I.V. sau
morfină sulfat P.O. [Sevredol®]), faţă de morfinele sulfat cu acţiune lungă (MST
Continus®), până la controlul adecvat a durerii. Analgezicele cu acţiune scurtă pot oferi
avantaje faţă de celelalte în titrarea iniţială a dozei antalgice în cancer prin:
• uşurinţa ajustării dozei;
• debutul rapid a acţiunii;
• determinarea dozei de „start” pentru conversia în formule cu termen lung.
Se va recurge şi la forme de analgezie controlată de pacient, care presupun dispozitive
prin care pacientul îşi administrează intravenos sau epidural doze de opioid mici, în
situaţia de durere acută. Sunt disponibile pompe programabile, ce permit administrarea
de opioizi cu rate constante.
Se vor evita analgezice precum meperidina (Sintalgon®) sau pentazocina (Fortral®).
• Meperidina este transformată în normeperidină, metabolit cu activitate
neuroexcitatorie (convulsii); efectul toxic este crescut după administrarea prelungită
mai mult de 48h şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
• Pentazocina nu este mai potentă decât codeina, dar se asociază cu incidenţă crescută
a halucinaţiilor şi agitaţiei, şi cu un potenţial addictiv superior.
Căile de administrare orală şi subcutană sunt la fel de eficace, evitând durerea iatrogenă
şi reducând costurile legate de injecţiile intramusculare sau intravenoase [9].
803
Efecte secundare
• sedare
• greaţă şi vărsături
• constipaţie
• depresie respiratorie (0-2% dintre pacienţi după administrarea de morfină S.C., 18%
după administrarea I.V.)
• prurit, anafilaxie
• retenţie urinară
• edem pulmonar non-cardiogenic
• halucinaţii, delir
• mioclonii
• crize grand mal (epileptice)
• hiperalgezie
• efecte imunodepresive
• hipopituitarism
• hipogonadism
Abordarea episoadelor acute de toxicitate indusă de opioide:
• rotaţia opioizilor;
• modularea circadiană a administrării;
• reducerea dozei sau întreruperea administrării;
• întreruperea administrării altor medicamente ce pot contribui la neurotoxicitate
(hipnotice, AINS);
• hidratare şi reechilibrare hidro-electrolitică;
• tratament simptomatic (haloperidol etc.) [11].
Erori frecvente
• dozaj insuficient al opiaceelor („frică”, evaluare inadecvată);
• doze prea mari de opiacee de treaptă 2;
• combinaţie de 2 opiacee foarte puternice, sau de morfină cu antagonişti parţiali
morfinici;
• analiza insuficientă a durerii [12].
MEDICAŢIA ADJUVANTĂ
Tratamentul adjuvant al durerii este definit ca fiind acea medicaţie asociată terapiei cu
opioizi sau altor medicamente antalgice, care nu are acţiune primară analgezică, dar are
rol de potenţare a efectului acestor medicamente.
Alegerea tipului de medicaţie adjuvantă depinde de tipul de durere prezentă la pacient şi
de eventualele simptome asociate durerii, care trebuie combătute.
În ceea ce priveşte posologia, este bine cunoscut că, indiferent de doza analgezică,
iniţierea tratamentului se face cu doze mici, crescute ulterior până la atingerea scopului
dorit (remisiunea durerii), evitându-se astfel apariţia efectelor colaterale nedorite.
Medicaţia adjuvantă poate fi clasificată în funcţie de categoria farmacologică de care
aparţine sau după tipul de durere ce trebuie controlată.
804
Durerea în cancer
TABEL 14-2. Clase de medicamente utilizate ca terapie adjuvantă a durerii neoplazice
Clasa Exemple
Antidepresive clasice amitriptilină, nortriptilină, imipramin, desipramin, clonazepam
Antidepresive noi trazodon, fluoxetină, paroxetină
Anticonvulsivante carbamazepină, fenitoin, clonazepam
Steroizi dexametazonă, metilprednisolon, prednison
Antagonişti de receptori NMDA ketamină, destometorfan
Antagonişti α-adrenergici clonidină
Neuroleptice flufenatină, haloperidol
Medicaţie simpaticolitică prazosin, fentolamină
Anestezice orale locale flecainidă, mexiletin, tocainidă
Relaxanţi musculari carisoprodol, clorzoxazonă, ciclobenzadrină
Antihistaminice hidroxizin
Psihostimulante cofeină, dextroamfetamină, metilfenidat
Blocanţi de canale de calciu nifedipin
Diverse capsaicină, L-triptofan
89
Medicaţie pentru durerea osoasă bisfosfonaţi (pamidronat), calcitonină, nitrat de calciu, Sr
TABEL 14-3. Medicaţia adjuvantă în dureri specifice

Durere asociată cu Antidepresive: fluoxetin, amitriptilină, clomipramin, imipramin 25-75 mg/zi
depresie Posibil combinate cu haloperidol (5-10 pic/zi)
Durere zosteriană,
neuropatii, disestezii
Durere în compresii Steroizi: dexametazonă 4 mg în administrări multiple
nervoase
Osteoalgie AINS: diclofenac
Durere intermitentă Antiepileptice: carbamazepină 2 x 200 mg (Dmax 800 mg/zi) sau acid
fulgurantă valproic 3 x 300 mg (Dmax 4 x 600 mg/zi), gabapentin, pregabalin
Dureri spastice Miorelaxante: baclofen 3 x 5 mg (Dmax 3 x 25 mg/zi)
Antidepresivele triciclice
Antidepresivele triciclice (ADTC) se utilizează într-o varietate de sindroame dureroase
neuropatice, în special când durerea este continuă şi prezintă un caracter predominant
disestezic sau de arsură, fără a fi eficace în neuropatia diabetică şi postherpetică
(considerată în general durere de dezaferentare). Efectul antalgic este probabil
independent de cel antidepresiv.
Efectele secundare sunt doză-dependente: cardiotoxicitate (aritmii, blocuri atrio-
ventriculare, prelungirea intervalelor PR / QT), hipotensiune ortostatică, hipersudoraţie.
O atenţie deosebită trebuie acordată administrării ADTC la pacienţii cu hipertrofie de
prostată. Pentru evitarea efectelor colaterale colinergice este recomandată utilizarea de
nortriptilină şi desipramină, dar şi de amitriptilină şi imipramină [14].
• Amitriptilina / imipramina este medicaţia de elecţie când se doreşte şi obţinerea unei
efect hipnotic, mai ales în cursul nopţii; se începe cu doze mici (10 mg la vârstnici,
25 mg la tineri, seara la culcare), până la atingerea dozelor eficace (o săptămână); se
poate ajunge până la doze ≥ 150 mg/zi. Unele studii subliniază faptul că amitriptilina
şi clomipramina cresc concentraţia plasmatică a morfinei administrate concomitent.
• Doxepin prezintă un efect în controlul durerii similar imipraminei, de o calitate
superioară faţă de aminele secundare, ca de exemplu desipramina şi nortriptilina.
805
Medicaţia anticonvulsivantă
Este utilizată în tratamentul durerilor neuropatice lancinante, paroxistice, caracterizate
prin disestezie continuă, şi a altor tipuri de durere neuropatică. S-a dovedit utilă în
nevralgiile trigeminale şi glosofaringiene, postherpetice, postraumatice, flushing,
disesteziile apărute la pacienţii cu leziuni medulare, şi în durerea diabetică.
Carbamazepina, fenitoin, acidul valproic, clonazepam pot fi utilizate ca medicaţie unică
sau în asociaţie cu antiinflamatoarele.
Efectele secundare ale acestui grup de agenţi sunt potenţial serioase, particular la
pacienţii cu cancere avansate, incluzând: inhibiţia medulară, disfuncţia hepatică,
somnolenţa, ataxia, diplopia şi adenopatiile. Se recomandă monitorizarea periodică a
hemoleucogramei şi funcţiei hepatice [15].
• Carbamazepina (400-1600 mg/zi) prezintă efecte mielotoxice; va fi administrată cu
prudenţă la pacienţii cu trombocitopenie, hipoplazie medulară şi la cei supuşi la
terapii mielosupresive, şi este contraindicată în leucopenii severe (< 400 GA/mm3),
Este indicat controlul valorilor hematologice după 2-4 săptămâni de administrare.
• Fenitoin (300 mg/zi) este eficace în durerea neuropatică, mai ales în cea din
neuropatia diabetică sau postherpetică, nevralgia de trigemen şi glosofaringian, şi în
durerea centrală. Principalele efecte secundare sunt sedarea, torpoarea, diplopia.
• Valproatul, şi mai ales clonazepam, îşi găsesc indicaţia în durerea cu caracter
lancinant, fiind totuşi mai puţin utilizate decât fenitoin şi carbamazepina.
• Baclofen este un GABA-antagonist eficace în tratamentul nevralgiei trigeminale,
chiar dacă mecanismul său principal de acţiune este antispastic. Este o medicaţie de
linia a II-a în controlul durerii neuropatice, lancinante, asociate cu crampe musculare.
Se începe cu o doză iniţială de 5 mg de 3 ori pe zi, şi se creşte până la doze totale de
30-90 mg/zi, dacă nu survin efecte secundare.
• Gabapentin a fost propus recent ca tratament antalgic adjuvant la pacienţii cu cancer.
Doza eficace este în general de 900-1800 mg/zi, în 3 prize. Somnolenţa este
principalul efect secundar.
• Pregabalin (Lyrica®) este indicat în tratamentul durerii neuropatice periferice la
adulţi. Doza iniţială este de 150 mg/zi, putând fi crescută la 300 mg/zi după 3-7 zile
şi, dacă este necesar, până la Dmax de 600 mg/zi, în funcţie de răspunsul individual şi
toleranţa pacientului. Doza se va reduce în caz de insuficienţă renală, în funcţie de
valorile clearance-ului de creatinină. Efectele secundare cele mai frecvente sunt
ameţeala şi somnolenţa de intensitate uşoară sau moderată.
Corticosteroizii
Corticoizii sunt utilizaţi la pacienţii cu durere osoasă, compresiune medulară, creşterea
presiunii intracraniene, durere viscerală şi în cancerele avansate; pot reduce edemul şi
înlătură presiunea pe structurile comprimate.
Acţiunea analgezică este în relaţie cu efectul lor antiedematos, antiinflamator şi de
stabilizare pe nervul lezat sau iritat, şi este asociată cu creşterea apetitului, reducerea
emezei şi un efect benefic asupra stării generale.
• Prednison, metilprednisolon şi dexametazona sunt steroizii cei mai utilizaţi. Efectele
secundare care pot apare după administrarea acestora (mai ales pe termen lung) sunt
importante: candidoză orală, edem, aspect cushingoid, depresie, creştere ponderală,
echimoze, tulburări psihice, hiperglicemie şi osteoporoză [16].
806
Durerea în cancer
Anestezicele sistemice şi locale
Administrarea anestezicelor locale pe cale orală sau sistemică determină blocarea
conducerii nervoase prin blocarea canalelor de sodiu.
După administrarea I.V. (bolus) a anestezicelor, se poate obţine o analgezie
postoperatorie care include durerea neuropatică. Anestezicele eficace pentru această
cale sunt mexiletin şi tocainida, ce acţionează pe durerea neuropată a diabeticilor şi la
cei cu pace-maker ectopic congenital.
• Mexiletin este administrat la un dozaj iniţial de 150-200 mg, crescut ulterior până la
150-300 mg la fiecare 8 ore, cu scopul de a reduce efectele secundare gastro-
intestinale (greaţa).
• Tocainida a demonstrat un efect benefic la pacienţii cu nevralgie trigeminală, iar
flecainida este eficace în cazul infiltrării tumorale a nervilor. Aceşti agenţi sunt
utilizaţi atât în durerea lancinantă cât şi în distestezia continuă.
Anestezicele locale (xilină etc.) pot fi utile în terapia anumitor sindroame dureroase.
Antagoniştii NMDA
Antagoniştii receptorilor pentru NMDA (N-metil-D-aspartat) scad hiperexcitabilitatea
neuronală.
• Cel mai frecvent este utilizată ketamina, care prezintă şi o acţiune anestezică şi pare
să fie eficace în durerea neuropatică (de tip dezaferentaţie şi centrală).
• Dextrometorfan este mai puţin important în controlul durerii.
Clonidina
Este un antagonist α2-adrenergic cu efecte analgezice asupra durerii neuropatice.
Poate fi utilizată ca test de probă şi ca terapie a formelor „sindromului regional de
durere complexă” (sindromul complex regional, distrofia simpatico-reflexă), pe cale
peridurală sau subarahnoidiană (diferite concentraţii); poate fi administrată în asociaţie
cu morfina sau cu alte analgezice cu care prezintă acţiune sinergică.
Poate determina, ca efecte secundare: transpiraţii, hipotensiune ortostatică, xerostomie.
Benzodiazepinele
Benzodiazepinele pot reduce spasmul muscular.
• Atât diazepam, cât şi midazolam prezintă efecte analgezice şi sunt utile la pacienţii
cu nivele crescute de anxietate sau insomnie.
Antihistaminicele
Pot prezenta efecte analgezice, deşi indicaţia principală o constituie pacienţii cu nivele
crescute de prurit sau greaţă.
• Antihistaminicele (mai degrabă clorfeniramin decât loratadin) determină o sedare
uşoară, care ar putea fi benefică la anumiţi pacienţi.
Miorelaxantele
Relaxantele musculare au demonstrat o acţiune analgezică, deşi mecanismul real de
acţiune este necunoscut. Miorelaxantele au o indicaţie în durerea acută, dar nu sunt
recomandate în practica clinică uzuală.
• Diazepam este singurul miorelaxant cu efect apreciabil la nivelul musculaturii
scheletice.
807
Capsaicina
Experimental, capsaicina poate reduce nivelul peptidelor neurotransmiţătoare din fibrele
nervoase cu diametre primare reduse.
• Capsaicina în administrare topică este utilă în tratamentul nevralgiei postherpetice, cu
rezultate bune la circa 1/3 din pacienţi [17].
RADIOTERAPIA ANTALGICĂ
Radioterapia (RT) este un tratament local care utilizează energia fotonilor pentru a
induce leziuni ale ADN. Prin RT poate fi obţinut un control bun al durerii în mai mult
de 50% din cazuri, utilizând următoarele modalităţi de administrare:
• RT externă loco-regională (iradiere pe câmpurile afectate, involved field iradiation);
• RT externă lărgită (iradierea hemicorporeală);
• tratamentul sistemic cu radioizotopi (ex. 89Stronţiu, 32Fosfor, 131Iridium).
RT poate fi indicată în controlul durerii:
• la nivelul tumorii primare: cu intenţie curativă (eventual în asociere cu CHT) sau
paliativă (administrată pe termen scurt, cu efecte secundare minime);
• în boala metastatică: cel mai frecvent pentru durerea osoasă (osteoliză, fracturi,
compresiune medulară), dar şi în metastaze cerebrale, cutanate, adenopatii.
În metastazele osoase, durerea este controlată cu o singură fracţie (rate de răspuns 33%)
sau prin mai multe. Durata controlului este de 11-24 săptămâni, la 70-80% dintre
pacienţi. RT poate fi utilizată în fracturile patologice pentru a accelera procesul de
remineralizare (este mai eficientă o doză de 8 Gy administrată într-o singură fracţie vs.
DT 30 Gy/10 fracţii).
Alte tipuri de durere ce pot fi paliate prin RT includ:
− cefaleea (prin afectare SNC)
− durerea prin invazie neurală localizată (ex. a plexului brahial sau a nervului sciatic)
− durerea viscerală (ex. ficat sau suprarenale)
− durerea prin revărsate lichidiene (ex. pericardice sau pleurale)
− durerea datorată obstrucţiei (ex. ureterală, esofagiană) [19,20]
RT poate determina apariţia de efecte secundare acute sau cronice (mucozită, diaree,
durere abdominală, greţuri, vărsături, ihtioză, dermatită, xerostomie, fibroză).
ALTE METODE DE TRATAMENT

• Metode neurochirurgicale: rizotomia, radiculotomia, cordotomie antero-laterală şi
spino-talamică, cordotomie percutană, comisurotomie etc.
• Terapia intervenţională: blocajul individual al nervilor simpatici, celiaci, periferici,
sau neuroliză.
• Administrarea spinală a opioizilor determină analgezie fără modificări ale funcţiei
motorii sau senzoriale. Sunt de asemenea disponibile sisteme de administrare
intratecală, cu ameliorări rapide şi de durată a durerii. Anestezicele locale şi/sau
steroizii pot fi asociaţi la pacienţii refractari, pentru a suplimenta analgezia.
• Terapia psiho-socială: organizarea îngrijirii la domiciliu, asistenţă psiho-socială şi
religioasă a pacienţilor şi familiei [3,21].
808
Durerea în cancer
EVALUARE
Tratamentul durerii este un proces dinamic, care necesită reevaluări frecvente pentru a
verifica eficacitatea terapiei şi a facilita ajustarea dozelor.
Progresia bolii canceroase reclamă adesea creşterea dozelor de analgezice, iar toleranţa
la opioide se manifestă ca scădere a duratei sau dispariţie a analgeziei.
Tratamentul adecvat al efectelor secundare ale opioidelor este de importanţă capitală,
deoarece acestea constituie o barieră în calea obţinerii unei analgezii eficiente [3].
Dificultăţile legate de terapia durerii la pacienţii cu cancer sunt reprezentate de:
• durerea din cancerul pancreatic, durerea toracică;
• durerea de origine neuropatică, episodică sau incidentală;
• afectarea funcţiilor cognitive sau deficitul de comunicare cu pacientul;
• istoric de abuz de medicaţii antalgice.
Abordarea durerii de către o echipă multidisciplinară poate fi utilă în tentativa de a
controla durerea la pacienţii care nu au fost trataţi până la acel moment cu succes [22].
CONCLUZII
• Durerea este frecventă la pacienţii cu cancer şi rămâne unul dintre cele mai
importante aspecte ale suferinţei acestora, în ciuda unor multiple modalităţi
terapeutice de analgezie.
• Durerea canceroasă este rezultatul acţiunii de compresiune sau invazie a tumorii în
ţesuturile moi, viscere, oase sau nervi, dar poate fi şi o consecinţă a procedurilor
diagnostice şi terapeutice utilizate.
• Cheia succesului în îngrijirea durerii neoplazice constă în evaluarea atentă a durerii
pacientului (mecanisme, caracter, status general al pacientului). Aceasta presupune
determinarea intensităţii durerii, căutarea etiologiei, un plan terapeutic eficace şi
tentative repetate de evaluare a durerii în cursul intervenţiilor antalgice.
• Marea majoritate a durerilor din cancer pot fi bine controlate prin utilizarea
judicioasă a mijloacelor terapeutice disponibile actual (analgezice non-opioide şi
opioide, medicaţie adjuvantă, modalităţi non-farmacologice şi tehnici non-invazive
neurostimulatorii).
• La anumiţi pacienţi, chimio-, radio-, hormonoterapia şi/sau bisfosfonaţii pot
reprezenta şi metode de tratament al durerii sau pot preveni escaladarea dozelor de
analgezice.
• Administrarea medicaţiei neuraxiale, anestezia regională şi procedurile
neurochirurgicale şi alte tehnici invazive pot reprezenta opţiuni pentru o minoritate
de pacienţi care prezintă durere inadecvat controlată sau efecte adverse inacceptabile
la terapia sistemică opioidă.
• Durerea canceroasă rămâne netratată satisfăcător în multe situaţii, deşi, teoretic,
mijloacele terapeutice actuale şi aplicarea lor raţională (conform principiilor OMS) ar
permite rezultate excelente la aproape 95% dintre pacienţi [25].
Normele de tratament optim al durerii neoplazice sunt în continuă schimbare. În
strategia ASCO este notat că „pacienţii cu cancer au dreptul la un tratament eficace al
durerii (...), evaluarea şi tratamentul durerii canceroase fiind parte integrantă a
responsabilităţilor unui terapeut” [23].
809
Bibliografie
1. American Cancer Pain Society. Principles of analgetic use in the treatment of acute pain and cancer pain.
4th ed. ASCO 1999:1-64
2. Bozzetti F, Miotti D. Controllo del dolore. In: Bonadonna G, ed. Medicina Oncologica. 7ma ed. Milano:
Masson, 2003:1605-1625.
3. Cherny NI, Portenoy RK. The management of cancer pain. Cancer J Clin 1994;44:262- 303.
4. Beckrow JR, Messmann RA. General principles of cancer pain management. In: Abraham J, Allegra CJ,
Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:499-508.
5. Ferrell B. Pain management. In: Pollock R, ed. Manual of clinical oncology. 7th ed. New York: Wiley-
Liss 1999:745-775
6. Miron L. Tratamentul durerii în cancer. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi
practică. Iaşi: Editura Kolos 2005:1019-1052.
7. Foley KM. Management of cancer pain. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 2615-
2649.
8. Grossman SA, Sheidler VR. Cancer pain. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology. 2nd ed.
New York: Churchill-Livingstone, 2000:539-554.
9. Grossman SA, Sheidler VR. Pain. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 1st ed. New York: Churchill
Livingstone, 1995: 357-371.
10. Jost LM. ESMO Minimum clinical recommendations for the management of cancer pain. Ann Oncol
2005;16(1):i83-i85.
11. Grossmann SA, Benedetti C, Payne R, et al. NCCN practice guidelines for cancer pain. Oncology 1999;
13:33–34.
12. Hawthorn J. Management of cancer pain. Melbourne: Glaxo Wellcome Australia Ltd. CAN 1996:1-36
13. Lupşa R, Csongor C. Îngrijirea paliativă în practica medicală. Miercurea Ciuc: Editura Alutus, 2003:21
14. MIMS. Handbook of pain management. Londra: NAPP Pharmaceuticals Limited 2003:12-32.
15. Preiss J. Pain treatment. In: Preiss J, Dornoff W, Hagmann V, eds. Cancer treatment: pocket guide.
Munchen: W. Zuckschwerdt Publishers Ltd., 2000:264-266.
16. Miron L. Durerea în cancer. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinică. Bacău: Egal 2001:1369-1403.
17. Mungiu OC. Algeziologie specială. Bucureşti: Polirom, 1999:36-54.
18. Twycross R, Wilcock A. Controlul simptomelor în cancerul avansat. Trad. Găsdoiu C, Moşoiu D.,
Braşov: Asociaţia Naţională de Îngrijiri Paliative, 2003:45-77.
19. Weinstein SM, Lawrence RC. Pain management. In: Pazdur R, ed. Cancer: a multidisciplinary approach.
New York: PPR Huntington, 1998:671-693.
20. Weinstein AM, Anderson PR, Yask AW, et al. Pain management. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ,
eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:837-
856.
21. Woodruff R. Cancer pain. Melbourne: Asperula Pty Ltd., 1997:68-89.
22. Weissman DE, et al. Handbook of cancer pain management. 4th ed. Madisson: Wisconsin Cancer Pain
Initiative, 1993:67-87.
23. Lawrence DP, Goudas LC, Lipman AJ, et al. Management of cancer pain. In: Chang AE, Ganz PA,
Hayes DF, eds. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:1446-1472.
24. DiPalma M. Management of cancer pain. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical Oncology
Handbook of oncologic emergencies. Londra, New York: Taylor & Francies, 2005:140-147.
25. Jost L, et al. Management of cancer pain: ESMO Clinical recommendations. Ann Oncol 2007;
18(suppl.2):ii92-ii94.
810
Emeza în cancer
Emeza în cancer
Greţurile şi vărsăturile reprezintă o componentă importantă a simptomatologiei
pacienţilor oncologici. Este importantă diferenţierea emezei provocate de CHT de cea
asociată evoluţiei tumorii. Alte cauze ce trebuie investigate sunt: radioterapia (RT),
radiosensibilizatorii, diverse infecţii, dezordini metabolice, perturbări electrolitice,
constipaţia, ocluziile intestinale, sindromul de caşexie, metastaze (cerebrale, hepatice,
osoase), sindroame paraneoplazice, hipercalcemia, alte medicaţii emetogene (ex.
opioizi, antibiotice, antifungice, amifostină) şi cauzele psihologice [2].
Emeza indusă de chimioterapie

Pacienţii oncologici supuşi terapiilor sistemice cu agenţi citostatici citotoxici (şi
familiile lor) sunt frecvent confruntaţi cu numeroase efectele secundare, între care
greţurile şi vărsăturile reprezintă una dintre cele mai frecvente probleme de practică
oncologică. Acestea pot induce pacientului un stres suficient pentru a crea disconfort,
mergând până la refuzul CHT (20% dintre pacienţii trataţi cu regimuri înalt emetogene).
Incidenţa şi severitatea greţurilor şi vărsăturilor la pacienţii chimiotrataţi variază în
funcţie de tipul de chimioterapie, doza administrată, combinaţiile medicamentose şi
caracteristicile individuale. Ca rezultat al cercetărilor în domeniul emezei asociate CHT
antineoplazice au fost identificate trei sindroame emetice majore distincte:
• greţuri şi vărsături cu debut în primele 24 ore după CHT (acute); posibil la 1-3 ore
pentru unele citostatice, dar la 2-6 ore pentru majoritatea acestora;
• greţuri şi vărsături cu debut după 24 ore de la CHT (tardive);
• greţuri şi vărsături cu debut cu ore şi zile înaintea CHT (anticipative) [1].
În ultimii 20 de ani au fost realizate importante progrese în prevenirea şi tratarea
greţurilor şi vărsăturilor legate de terapia oncologică.
FIZIOPATOLOGIE
Mecanismul precis prin care chimioterapia (CHT) induce greţuri şi vărsături rămâne
necunoscut; totuşi, pare probabil ca diverşii agenţi chimioterapici să acţioneze la nivele
diferite, iar unii la nivele multiple, prin diferite mecanisme, ceea ce ar putea explica de
ce nu există un singur tratament antiemetic eficace pentru toate regimurile de CHT.
Mecanismul de acţiune prin care chimioterapicele induc greţuri şi vărsături pare a fi
activarea unei zone chemoreceptoare trigger (numită CTZ şi localizată în area postrema
cerebrală – medulla oblongata), fie direct (via LCR sau sânge), fie indirect (stimularea
tractului gastro-intestinal, mecanism vestibular, cortical sau alterări de gust şi miros).
Interacţiunea între CTZ şi citostatice implică eliberarea unor neurotransmiţători care
activează centrul vomei (dopamina, serotonina, histamina, norepinefrina, apomorfina,
neurotensina, angiotensina II, gastrina, vasopresina, polipeptidul vasoactiv intestinal
(VIP), tirotropin releasing hormone, tirotropina, leucin-encefalina şi substanţa P) [1].
Neurokininele (NK) sunt o familie de peptide identificate la mamifere ce prezintă o secvenţă de
aminoacizi terminali comuni (Phe-X-Gli-Leu-Met-NH2). Până în prezent au fost identificate trei
neurokinine cu efecte emetice (substanţa P, neurokinina A şi neurokinina B), ce acţionează pe trei
receptori NK (NK1, NK2, NK3) localizaţi în SNC periferic, intestin şi medulla oblogata.
Blocarea receptorului NK1 a demonstrat efecte terapeutice utile în emeza acută şi tardivă [2].
811
FACTORI DE RISC
Riscul de emeză acută după CHT creşte de circa patru ori la acei pacienţi care prezintă
unul dintre următorii factori de risc, controlul emezei fiind de asemenea mai dificil la:
• sexul feminin (în special istoricul de emeză persistentă/ severă în cursul sarcinii);
• copiii şi adulţi tineri;
• pacienţii cu istoric de emeză (acută şi/sau tardivă) controlată incomplet anterior;
• pacienţii cu status de performanţă depreciat sau istoric de „rău de mişcare”.
Din contra, pacienţii care consumă cronic băuturi alcoolice (în general, 100 g etanol/zi,
mai mulţi ani) sunt mai susceptibili de a obţine un control emetic faţă de nebăutori,
chiar dacă nu sunt în prezent consumatori de alcool [3].
Intervenţiile empirice predispun pacientul la riscul de supra-tratament, care poate afecta
toleranţa terapiei în general şi poate creşte costurile. Din contra, pacientul subtratat este
egal supus la riscul emezei şi consecinţelor de morbiditate care pot afecta siguranţa,
confortul şi calitatea vieţii [3].
POTENŢIALUL EMETOGEN AL CITOSTATICELOR

Pentru stabilirea unui tratament antiemetic eficace, trebuie cunoscut potenţialul
emetogen al citostaticelor din protocolul utilizat. Fiecare clasificare este arbitrară,
deoarece potenţialul emetogen al multor citostatice depinde de durata, frecvenţa
administrării şi intensitatea dozei, de factorii de risc ai pacientului, iar latenţa senzaţiei
de greaţă şi vomă după administrare nu este cunoscută. Citostaticele cel mai frecvent
asociate cu emeză sunt: cisplatin, carboplatin, ciclofosfamid, dacarbazină, doxorubicin.
Asociaţiile chimioterapice prezintă adesea potenţial emetogen crescut (aditiv) [4,15].
Încadrarea citostaticelor după potenţialul lor emetogen este utilă pentru a stabili un
regim antiemetic. Pe baza datelor disponibile actual conferinţele recente de consens au
stabilit 4 categorii de risc emetogen: crescut, moderat, scăzut şi minim (Tabel 1) [5].
TABEL 14-4. Potenţialul emetogen relativ al citostaticelor
Risc crescut Agenţi intravenoşi: Agenţi orali:

(greţuri şi vărsături la Cisplatin Hexametilmelamină
> 90% dintre pacienţi) Mecloretamină Procarbazină
Streptozocin
Carmustin > 250 mg/m²
Ciclofosfamid > 1500 mg/m²
Dacarbazină
Dactinomicin
Risc moderat Agenţi intravenoşi: Agenţi orali:

(greţuri şi vărsături la Citarabină > 1 g/m² Ciclofosfamidă
30-90% dintre pacienţi) Carboplatin Etoposid
Oxaliplatin Temozolomid
Ifosfamid > 1.2 g/m² Vinorelbină
Carmustin < 250 mg/m² Imatinib mesilat
Ciclofosfamid < 1500 mg/m²
Doxorubicin > 60 mg/m²
Epirubicin > 90 mg/m²
Idarubicin
Irinotecan
812
Emeza în cancer
Risc scăzut Agenţi intravenoşi: Agenţi orali:
(greţuri şi vărsături la Topotecan Capecitabină
10-30% dintre pacienţi) Gemcitabină Fludarabină
Doxorubicin liposomal
Mitoxantron
Docetaxel
Paclitaxel
Etoposid
Teniposid (VM-26)
Metotrexat 50-250 mg/m²
Mitomicin C
5-Fluorouracil <1000 mg/m²
2
Citarabină < 100 mg/m
Bortezomib
Cetuximab
Trastuzumab
Risc minim Agenţi intravenoşi: Agenţi orali:

(greţuri şi vărsături la Bleomicin Clorambucil
<10% dintre pacienţi) Busulfan (nu şi high-dose) Hidroxiuree
Bevacizumab Levolfalan
2-Clorodeoxiadenozină 6-Thioguanină
Fludarabină Metotrexat
Metotrexat <50 mg/m² Gefitinib
Vincristin / Vinblastin / Vinorelbin
ESMO Minimum Clinical Recommendations 2005 [4]

ASCO Guideline for Antiemetics in Oncology 2006 [13]
MODALITĂŢI DE TRATAMENT
Scopurile terapiei antiemetice sunt următoarele: 1) a dobândi controlul complet în toate
aspectele bolii, 2) a obţine maximum de complianţă pentru pacient şi personal, 3) a
elimina efectele secundare potenţiale şi a minimaliza costul tratamentului cu agenţi
antiemetici şi administrarea medicaţiei.
Agenţii care prezintă un rol efectiv în prevenirea greţurilor şi vărsăturilor de diferite
clase farmacologice (Tabel 2) şi acţionează prin mecanisme variate, în relaţie cu
fiziopatologia greţurilor şi vărsăturilor. Prin utilizarea unor asocieri de antiemetice din
clase diferite se urmăreşte obţinerea unui efect antiemetic maxim, şi prevenirea
eşecurilor terapeutice şi dezvoltării răspunsurilor condiţionate.
Principala medicaţie antiemetică a fost reprezentată de agenţii blocanţi ai receptorilor
dopaminergici, relativ eficienţi, dar cu valoare limitată în CHT înalt emetogenă. În
ultimii 10 ani, au fost descoperiţi agenţi ce blochează selectiv receptorii serotoninergici,
5-HT3), cu eficacitate mai mare, şi mai recent antagoniştii receptorilor NK-1 [6].
Antagoniştii de receptor serotoninergic (5-HT3)
Toţi antagoniştii receptorilor pentru serotonină (5-hidroxitriptamină subtipul 3, 5-HT3)
prezintă eficacitate şi tolerabilitate echivalentă. Efectul antiemetic maxim este obţinut la
o „doză-prag eficace”; dozele mai mari nu ameliorează substanţial controlul emezei. O
doză unică de dolasetron, tropisetron, granisetron sau ondansetron este adecvată
împotriva efectelor acute; doze suplimentare după primele 24h nu cresc controlul
antiemetic. În emeza tardivă, antagoniştii de receptor 5-HT3 au o activitate echivalentă
cu metoclopramid, care fiind mai ieftin este de preferat.
813
− Dolasetron, tropisetron, granisetron şi ondansetron prezintă o biodisponibilitate bună şi
determină un efect antiemetic echivalent după administrarea atât P.O. cât şi I.V., obţinând
protecţia completă în emeza indusă de cisplatin la 40-60% dintre pacienţi, în monoterapie.
− Palonosetron este un antagonist de receptor 5-HT3 foarte potent, cu mare afinitate pentru
receptorul 5-HT3. O singură doză de 0.25 mg este echivalentă cu, sau mai eficace decât o
singură doză de ondansetron sau dolasetron în emeza acută şi tardivă; dozele mai mari,
deşi de asemenea mai puţin eficace, prezintă totuşi rezultate cantitativ superioare faţă de
alţi antagonişti 5-HT3. Timpul de eliminare plasmatic este de circa 40h, substanţial mai
crescut decât cel al ondansetron (4-6h), granisetron (5-8h), tropisetron (7h) şi dolasetron
(7h), ceea ce îl face mai avantajos în emeza tardivă. Nu este disponibilă o formă orală [3].
• Asociaţia antagonist de receptor 5-HT3 plus dexametazonă, în doză unică, a fost
tratamentul antiemetic standard până la apariţia aprepitant. Este net superioară
asocierii metoclopramid high-dose plus dexametazonă (şi mai bine tolerată), şi este
de asemenea superioară monoterapiei cu antagonişti 5-HT3. Induce protecţia
completă contra emezei acute la 70-90% din pacienţi [7].
Efectele secundare ale antagoniştilor de receptor 5-HT3 sunt similare: cefalee, diaree,
constipaţie, creşterea tranzitorie a enzimelor hepatice, modificări tranzitorii ale ECG ±
scăderea frecvenţei cardiace. Ondansetron determină constipaţie!
Aprepitant
Recent, cercetările au indicat că tahikininele, incluzând un peptid numit proteina P (11
aminoacizi neuropeptici), joacă un rol important în emeză. Substanţa P se leagă de
neurokinina tip 1, numită şi receptorul NK-1. Astfel, antagoniştii receptorilor NK-1
acţionează asupra unui spectru larg de stimuli emetogeni, precum cei induşi de: morfină,
apomorfină, sulfat de cupru, ipeca, radiaţii, CHT, mişcare şi anestezie.
− Aprepitant este primul antagonist de receptor NK-1 aprobat la pacienţii adulţi (vârste mai
mari de 18 ani). Se poate administra în condiţii sigure (cel mai bun profil beneficiu/ risc)
în doză iniţială de 125 mg (ziua 1) apoi de 80 mg (zilele 2-5). Când sunt administrate
concomitent cu aprepitant, dozele de dexametazonă şi metilprednisolon (P.O. şi respectiv
I.V.) trebuie reduse cu 50 şi 25%. Metabolismul aprepitant poate fi perturbat de
medicamentele care inhibă sau induc sistemele CYP450, CYP3A4. Aprepitant a
demonstrat rezultate superioare antagoniştilor de 5-HT3 în prevenţia emezei moderate la
paciente cu cancer mamar care au primit CHT cu antracicline şi ciclofosfamid [3,9].
− Casopitant este un inhibitor selectiv oral de receptor NK-1 care la doze de 50-150 mg
determină saturarea receptorilor în 70-95% din cazuri. Casopitant 150 mg oral în 1-3 zile
plus ondansetron 8 mg x 2/zi plus dexametazonă 8 mg x 1/zi determină rezultate
superioare în regimurile înalt emetogene comparativ cu un setron plus dexametazonă.
• Asocierea dintre un antagonist NK-1 şi dexametazonă este mai puţin eficace în
prevenţia emezei induse de cisplatin decât asocierea dexametazonă plus antagonist de
5-HT3. Se recomandă administrarea unei doze unice de ondansetron (8 mg/24h),
granisetron (1 mg/24h), tropisetron (5 mg/24h), dolasetron (100 mg/24h), plus
dexametazonă 12 mg/24h P.O. şi aprepitant 125 mg/24h P.O. [8,9].
Efectele secundare mai frecvent asociate cu aprepitant, antagoniştii de receptor 5-HT3 şi
dexametazona sunt: disconfort abdominal, senzaţie de plenitudine epigastrică, sughiţ,
anorexie, astenie, oboseală, tulburări de echilibru.
Aprepitant creşte semnificativ eficacitatea antiemetică şi asocierea cu un antagonist de 5-HT3 şi
dexametazonă trebuie considerată ca opţiunea standard în prevenţia emezei induse de cisplatin.
Preţul de cost limitează însă accesul la această medicaţie [9].
814
Emeza în cancer
Glucocorticosteroizii
Glucocorticosteroizii sunt eficienţi ca agenţi unici în controlul emezei acute, fiind activi
şi în cea tardivă; dexametazona (P.O. sau parenteral) şi metilprednisolon determină
beneficii egale. Nu există dovezi că administrarea de dexametazonă în doze >20 mg ar
creşte răspunsul antiemetic. Sunt la fel de activi în doză unică sau administrări multiple.
Efectele secundare (relativ reduse) includ efecte psihogene (agitaţie psihică, insomnie,
tulburări de somn), reductibile prin administrarea steroizilor dimineaţa (ciclu diurn);
supresia adrenocorticală nu este în general o problemă (pe perioade scurte de timp), dar
controlul glicemic poate fi dificil la pacienţii cu DZ incipient sau manifest [1,3].
− Asocierea dexametazonă plus ondansetron asigură o protecţie mai crescută (92%) contra
emezei imediate medii şi tardive, faţă de dexametazona singură (87%).
− Dozele de dexametazonă recomandate sunt 4 mg x 2/zi P.O., zilele 2-4 după CHT.
Toţi pacienţii trataţi cu CHT moderat emetogenă trebuie să primească antiemetice
profilactic pentru emeza tardivă, cu un protocol care să includă corticosteroizi [9,15].
Metoclopramid
Metoclopramid este un antagonist de receptor dopaminergic (D2), slab competitor cu
receptorul 5-HT3 la doze mari. În doze reduse (20-40 mg x 4/zi P.O. la 4-6 ore), este
eficace în emeza moderată. Activitatea metoclopramid împotriva simptomelor tardive
este echivalentă cu aceea a ondansetron; prezintă efecte orexigene.
− Înainte de introducerea antagoniştilor de 5-HT3, combinaţia metoclopramid high-dose +
corticosteroid + difenilhidramină / lorazepam era considerată standard, fiind capabilă să
obţină protecţia antiemetică la 60% dintre pacienţi.
− Asocierea metoclopramid (0.5 mg/kg x 4/zi, zilele 2-5) + dexametazonă (8 mg x 2/zi,
zilele 2-3 şi 4 mg x 2/zi, zilele 4-5) asigură protecţia în emeza tardivă la 50% din pacienţi
şi este superioară combinaţiei dexametazonă + placebo [9].
Profilul efectelor adverse este similar cu cel al altor antagonişti de receptor D2: sedare,
reacţii extrapiramidale, efecte prokinetice gastro-intestinale (utile însă în tratarea
perturbărilor de motilitate, sau a refluxului gastroesofagial).
Benzodiazepinele
Benzodiazepinele sunt considerate antiemetice adjuvante, datorită efectului anxiolitic şi
al celui amnestic anterograd. Sunt utile în clinică pentru combaterea efectelor
extrapiramidale asociate antagoniştilor de receptor dopaminergic. Primul efect (rapid)
este sedarea, în relaţie cu doza administrată.
− Cel mai frecvent se utilizează tablete de lorazepam/ alprazolam, administrare sublinguală.
− Midazolam este o benzodiazepină cu acţiune rapidă în emeza postoperatorie, refractară.
Scade intrarea dopaminei la nivelul zonei dopaminergice neuronale şi eliberarea de 5-HT,
prin legarea de complexul benzodiazepinic GABA. Administrarea de granisetron 3 mg
I.V. + dexametazonă 20 mg I.V. + midazolan 0.04 mg/kg (perfuzie continuă 4h), în cursul
CHT cu regimuri înalt emetogene, reduce cu cel puţin un grad intensitatea emezei la 73%
dintre pacienţi şi diminuează cu 23% emeza acută la a doua cură de CHT.
− Olanzapina este un drog antipsihotic care blochează neurotransmiţători multipli
(dopamina la receptorii cerebrali D1, D2, D3 şi D4, serotonina la receptorii 5-HT2a, 5-HT2c,
5-HT3 şi 5-HT6, catecolaminele la receptorii α1-adrenergici şi histamina la receptorii H1).
Olanzapina este sigură şi eficace în controlul emezei acute şi tardive la pacienţii trataţi cu
regimuri înalt şi mediu emetogene în studii de fază II, necesitând explorare suplimentară.
Efectele secundare (particular sedarea) sunt mai puternice la pacienţii vârstnici [3].
815
Canabinoizii
Canabinoizii sunt utilizaţi în prevenţia emezei, dar şi ca tratament al tulburărilor de
nutriţie, având un presupus efect orexigen [10].
− Dronabinol este forma orală a δ9-tetrahidrocanabinol, a cărui activitate este similară cu
dozele reduse de proclorperazină; administrarea este încă empirică: dozele optime nu sunt
stabilite. Dronabinol determină o mai mare incidenţă a reacţiilor adverse decât
fenotiazinele, la doze şi scheme ce determină efecte antiemetice comparabile; beneficiul
clinic poate fi însă obţinut fără asocierea efectelor psihotrope.
Efectele secundare la dozele uzuale sunt: sedare, confuzie, ameţeli, afectarea memoriei
recente, euforie/disforie, ataxie, uscăciunea gurii, hipotensiune ortostatică ± creşterea
frecvenţei cardiace.
Alte medicaţii
Alte medicamente potenţial eficiente care sunt testate în emeza chimioindusă sunt
gabapentin şi gherlin.

„Antagoniştii 5-HT3, corticosteroizii şi aprepitant sunt administraţi obişnuit odată pe zi.
În emeza tardivă, corticosteroizii sunt administraţi de 2 ori/zi. Antagoniştii
dopaminergici sunt administraţi de 3-4 ori/zi. În practica curentă se recomandă dozele
orale (nivel de evidenţă I,A). Palonosetron este disponibil numai în administrare I.V.
Substanţele din aceeaşi clasă prezintă eficacitate similară (I,A)” [4,15].
În chimioterapia cu cisplatin, se vor administra antiemetice cel puţin 3 zile consecutiv.
TABEL 14-5. Principalele clase de substanţe antiemetice [4]

Doze şi ritm de administrare Doză orală (mg/zi)
Antagoniştii serotoninergici (o dată pe zi)
Ondansetron 16-24
Granisetron 2
Tropisetron 5
Dolasetron 100
Palonosetron 0.25 (I.V., nu există formă orală disponibilă)
Antagoniştii dopaminergici (3-4 ori/zi)

Metoclopramid 20-30
Proclorperazină 10-20
Domperidon 20
Metopimazină 15-30
Corticosteroizi (o dată pe zi)

Dexametazonă 20
Prednisolon 100-150
Metilprednisolon 100
Antagoniştii de neurokinină 125, apoi 80 mg zilele 2-3 după CHT
Altele (1-4 ori/zi)

Lorazepam 1- 2
816
Emeza în cancer
Câteva asocieri de antiemetice sunt eficace, bazându-se pe 2 principii esenţiale:
• Asocierile antiemetice s-au dovedit mai eficace decât monoterapia antiemetică.
• Tratamentul antiemetic trebuie să vizeze atât greţurile şi vărsăturile anticipative, cât
şi cele acute şi/sau tardive.
Emeza acută
Antiemeticele trebuie administrate profilactic, 30-60 minute înaintea începerii CHT.
Dacă pacienţii prezintă greţuri şi vărsături, tratamentul trebuie administrat I.V. [10].
TABEL 14-6. Tratamentul greţurilor şi vărsăturilor acute [4]

Potenţial emetogen Antiemetice
Crescut Corticosteroizi + aprepitant (II,A)
Moderat Corticosteroid (II,A) + antagonist serotoninergic (II,B)
Scăzut Fără profilaxie de rutină
TABEL 14-7. Recomandări în situaţii speciale [4]

Probleme specifice Recomandări
CHT de mai multe zile* Tratament ca pentru emeza imediată şi acută, şi ulterior ca pentru
emeza tardivă, 1-2 zile după CHT
*Aprepitant şi palonosetron nu au fost investigaţi la această categorie.
CHT high-dose Corticosteroizi, antagonişti 5-HT3 şi dopaminergici, doze maxime I.V
Emeza refractară Antagonişti dopaminergici plus antagonişti 5-HT3 şi corticosteroizi
Emeza anticipativă Lorazepam/alte benzodiazepine, tehnici comportamentale
Emeza tardivă
Incidenţa emezei tardive moderate/severe este rară (vărsături 12%, greţuri 14%).
Antagoniştii de receptor 5-HT3 utilizaţi singuri prezintă numai o activitate moderată în
emeza tardivă, asocierea metoclopramid plus dexametazonă fiind considerată opţiunea
standard. La persoanele care nu tolerează metoclopramid, opţiunea standard (raport
cost-eficienţă favorabil) este combinaţia de ondansetron cu dexametazonă [10].
Se poate recomanda şi unul din următoarele regimuri:
• dexametazonă 8 mg P.O. x 2/zi, 2 zile
• dexametazonă 4 mg P.O. x 2/zi + metoclopramid 10 mg P.O. x 3/zi, 4 zile
• metilprednisolon 125 mg I.M. la fiecare 6 ore, 3 doze
• metoclopramid 10 mg P.O. x 3/zi
• metoclopramid 10 mg I.M. x 2/zi
• alizaprid 50 mg P.O. x 3/zi, 4 zile
• alizaprid 50 mg I.M. x 2/zi, 4 zile
În vărsăturile tardive induse de regimuri cu potenţial emetogen scăzut/ minim nu se
recomandă administrarea profilactică de antiemetice, cu excepţia pacienţilor cu istoric
de greţuri şi vărsături. După chimioterapie, consumul de alimente în cantităţi mici,
repetate, frecvent lichide, este mai puţin susceptibil să inducă greţuri şi vărsături.
817
TABEL 14-8. Opţiunile terapeutice în funcţie de tipul emezei [11]
A. Chimioterapia cu potenţial emetizant înalt (ex. cisplatin)

- emeza acută: Apr 125 mg P.O. + Dx 12 mg P.O. + aHT3-R (I.V./P.O.; a se vedea mai jos)
- emeza tardivă: Apr 80 mg P.O., zilele 2-3 + Dx 8 mg P.O. zilele 2-4 sau
Met 20 mg P.O. x 4/zi, zilele 2-4 + Dx 8 mg P.O. x 2/zi, zilele 2-4 [9]
Alte protocoale:
- Ond 8 mg I.V. x 3 doze (a) + Dx 20 mg I.V. (b) şi Ond 8 mg P.O. x 3/zi după 24h de la CHT*
- Gra 3 mg I.V. x 3 doze (a) + Dx 20 mg I.V. (b) şi Gra 8 mg P.O. x 3/zi după 24h de la CHT*
B. Chimioterapia cu potenţial emetizant moderat

Antracicline + ciclofosfamidă:
- emeza acută: Apr 125 mg P.O. + Dx 12 mg P.O. + aHT3-R (I.V./P.O.)
- emeza tardivă: Apr 80 mg P.O., zilele 2-3 sau
Dx 4 mg x 2/zi, zilele 2-4
Alte protocoale de chimioterapie:
- emeza acută: Dx 8 mg P.O./I.V. + aHT3-R (I.V./P.O.)
- emeza tardivă: Dx 4 mg P.O. x 2/zi zilele 2-4 [11]
Alte protocoale:
- Ond 4-8 mg I.V. (a) + Dx 4-8 mg I.V. (b) şi Ond 8 mg după 12 şi 24h de la CHT*
- Gra 3 mg I.V. (a) + Dx 4-8 mg I.V. (b) şi Gra 3 mg după 12 şi 24h de la CHT*
- Tro 5 mg I.V. (a) + Dx 4-8 mg I.V. (b) şi Tro 5 mg după 24 şi 48h de la CHT*
C. Chimioterapia cu potenţial emetizant scăzut

- emeza acută: Dx 8 mg P.O./I.V. sau Met 10-20 mg P.O./I.V.
- emeza tardivă: fără profilaxie
D. Chimioterapia cu potenţial emetizant minim

- emeza acută: fără profilaxie
- emeza tardivă: fără profilaxie
Apr, aprepitant; Dx, dexametazonă; aHT3-R, antagonist de receptor 5-HT3; Ond, ondansetron; Gra, granisetron;
Tro, tropisetron; Met, metoclopramid
* (a), prima doză cu 30 de minute înaintea CHT; (b), după chimioterapie
În cazul eşecului primului protocol antiemetic se vor lua în consideraţie următoarele

măsuri (recomandările Royal Marsden Drug and Therapeutics Advisory Committee):
• se va verifica dacă pacientul a luat regulat antiemeticul prescris;
• dacă metoclopramid nu este tolerat sau este ineficace se va schimba cu domperidon
10-20 mg P.O. x 3/zi; se poate asocia ciclizina 50 mg P.O. x 3/zi timp de 3-5 zile;
• pentru protocoalele chimioterapice înalt emetogene se va schimba metoclopramid cu
haloperidol 1.5 mg P.O. x 2/zi;
• se va lua în considerare utilizarea supozitoarelor cu antiemetic (ex. ciclizină,
domperidon, proclorperazină) pentru a asigura absorbţia; se va verifica dacă nu este
contraindicată calea rectală!
• se va controla dacă antiemeticul acoperă întreaga perioadă a emezei tardive; durata
administrării de dexametazonă poate fi crescută la 5 zile;
• dacă pacientul prezintă vărsături anticipative se va administra lorazepam 1 mg P.O.,
odată pe zi în dimineaţa CHT; se va aminti pacientului posibilitatea apariţiei
vertijului, care ar putea afecta starea generală [10].
818
Emeza în cancer
Emeza anticipativă
Greţurile şi vărsăturile anticipative se dezvoltă la circa 30% din pacienţi de la ciclul al
patrulea de chimioterapie. Studiile recente au evidenţiat că incidenţa acestora este mult
mai redusă decât cea observată în studiile istorice, care utilizau regimuri profilactice de
antiemeză mai puţin eficiente (< 10% greţuri, şi < 2% vomismente anticipative).
Abordul terapeutic optim al emezei anticipatorii constă în tratamentul iniţial optim al
emezei acute/ tardive. Dacă emeza tardivă nu apare uzual la un pacient, greaţa şi
vărsăturile anticipative sunt puţin probabile. Pe de altă parte, odată apărută, emeza
anticipativă nu poate fi controlată cu antiemetice, inclusiv aprepitant sau antagonişti de
receptor 5-HT3 (dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron) [12].
• Benzodiazepinele pot reduce greţurile şi vărsăturile anticipative, dar eficacitatea
acestora scade pe măsură ce chimioterapia continuă.
• Intervenţiile comportamentale – desensibilizarea, condiţionarea inversă (counter-
condition), hipnoza – pot fi utilizate în controlul emezei anticipative.
Sumarul recomandărilor ghidului de utilizare a antiemeticelor în oncologie ASCO:
update 2006
Risc emetic crescut (> 90%):
• Se recomandă asocierea de 3 antiemetice (antagonişti 5-HT3, dexametazonă şi
aprepitant) înaintea administrării chimioterapiei.
• Nu se mai recomandă actual utilizarea combinaţiei antagonist de receptor 5-HT3 plus
dexametazonă în zilele 2 şi 3 după CHT.
Risc emetic moderat (30%-90%):
• Se recomandă asocieri de 3 antiemetice, ca şi în cazul CHT cu risc emetogen crescut;
• La pacienţii care primesc asocierea AC (doxorubicin, ciclofosfamid) se recomandă
monoterapia cu aprepitant, şi ulterior monoterapia cu dexametazonă (pentru
prevenirea emezei din zilele 2 şi 3);
• La pacienţii ce primesc regimuri de CHT moderat emetogenă, altele decât AC, se
recomandă asocierea de antagonist de receptor 5-HT3 plus dexametazonă; pentru
prevenirea emezei din ziua 2 şi 3 se recomandă monoterapie fie cu dexametazonă, fie
cu antagonist 5-HT3.
Risc emetogen scăzut (10-30%):
• Se sugerează administrarea de dexametazonă în doză unică de 8 mg, fără a se utiliza
de rutină antiemetice pentru emeza tardivă.
Risc emetogen minim (<10%):
• Nu se recomandă utilizarea de rutină a antiemeticelor, înainte sau după CHT.
Asocierile de chimioterapie:
• Pacienţii vor trebui să primească antiemeticele corespunzătoare agentului
chimioterapic cu riscul emetogen cel mai crescut.
Chimioterapia cu durata de câteva zile:
• Tratamentul antiemetic se va administra adecvat clasei de risc a citostaticelor
componente, în fiecare zi de chimioterapie şi 2 zile după aceasta, dacă este necesar.
819
Antiemetice adjuvante:
• Lorazepam şi difenhidramina sunt considerate utile ca antiemetice adjuvante, dar nu
sunt recomandabile în monoterapie.
• În emeza anticipativă se recomandă administrarea de lorazepam şi alprazolam (deşi
nu există studii în acest subgrup).
Antagoniştii receptorilor serotoninergici:
• Antagoniştii 5-HT3 prezintă, la doze echivalente, siguranţă şi eficacitate similară în
prevenirea greţurilor şi vărsăturilor şi pot fi utilizaţi interşanjabil; prezintă şi efecte
secundare asemănătoare (cefalee moderată, creşteri tranzitorii ale transaminazelor şi
constipaţie).
Corticoizii:
• Dexametazona (cel mai frecvent utilizat) se recomandă a se utiliza în doză unică
zilnică (20 mg cu antagonist 5-HT3, 12 mg cu aprepitant şi antagonist 5-HT3, 8 mg
pentru profilaxia emezei înainte de chimioterapie) [13].
Emeza indusă de radioterapie

Încadrarea diferitelor modalităţi de radioterapie (RT) în grupe de risc emetogen este
similară cu cea propusă pentru chimioterapie, riscul variind în principal cu sediul
iradiat. Recomandările privind tratamentul emezei induse de RT sunt următoarele:
RT cu risc emetogen crescut
– Iradierea corporală totală (total body iradiation, TBI):
• Se sugerează actual tratamentul cu antagonist de receptor 5-HT3, cu sau fără
corticosteroizi, înaintea fiecărei fracţii de RT, şi cel puţin 24h după şedinţa de RT.
RT cu risc emetogen moderat
– Iradierea abdomenului superior, abdomino-pelvină, „în manta”, hemicorporeală,
cranio-spinală şi post-chirurgie cerebrală:
• Se recomandă actual tratamentul cu antagonişti de receptori 5-HT3 (mai eficace decât
metoclopramid sau fenotiazinele) înaintea fiecărei fracţii de RT. Tratamentul
profilactic este mai eficace şi în acest grup; eficacitatea antagoniştilor de receptor
serotoninergic scade după prima săptămână de tratament, fiind dificil de sugerat
actual durata optimă a tratamentului antiemetic profilactic.
RT cu risc emetogen scăzut
– Iradierea toracelui inferior, cerebrală (radiochirurgie) şi cranio-spinală:
• Recomandările actuale sugerează utilizarea antagoniştilor de receptor serotoninergic
înaintea fiecărei fracţii de RT.
RT cu risc emetogen minim
– Iradierea sânului, capului, gâtului şi extremităţilor:
• Se sugerează tratamentul antiemetic numai la nevoie. Sunt recomandaţi antagoniştii
de receptori 5-HT3 sau dopaminergici, iar antiemeticele trebuie continuate ulterior
(profilactic) pentru fiecare zi de tratament radioterapic.
820
Emeza în cancer
În ciuda progreselor remarcabile, greţurile şi vărsăturile la pacienţii cu cancer rămân o
provocare. Pacienţii oncologici care primesc chimioterapie şi radioterapie rămân cei mai
profund afectaţi, ca şi pacienţii cu boală avansată. Actual, controlul emezei este posibil
la diferite nivele prin medicaţii şi alte tipuri de intervenţii, dar rezolvarea completă a
acestei probleme este încă departe. Obiectivul major al oncologului este controlul
simptomelor cancerului şi al celor secundare tratamentului, ameliorând astfel substanţial
calitatea vieţii pacienţilor [14].
Bibliografie
1. Berger AM, Clark-Snow R. Nausea and vomiting. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:2515-
2520.
2. Gill P, Grothey A, Loprinzi Ch. Nausea and vomiting in the cancer patient. In: Chang AE, ed. Oncology -
an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 1473-1487.
3. Kohler DR. Management of emesis in oncology. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 529-542.
4. Herrstedt J, Apro MS, Roila F et al. ESMO Minimum clinical recommendations for prophylaxis of
chemotherapy-induced nausea and vomiting. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i75-i77.
5. The Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC).
Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis: results in the 2004 Perugia International
Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol 2006;17:20-28.
6. Gralla RJ, Osoba D, Kris MG, et al. Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based clinical
practice guidelines. J Clin Oncol 1999;2971-2994.
7. The Italian Group for Antiemetic Research. Dexamethasone alone or in combination with ondansetron for
the prevention of delayed nausea and vomiting induced by chemotherapy. N Engl J Med 2000;342: 1554-
1559.
8. Warr DG, Heshketh PG, Gralla RJ, et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of
chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic
chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23:2822-2830.
9. Tipton J. Side effects of cancer chemotherapy. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th
10. Dando TM, Perry CM. Aprepitant: A review of its use in the prevention of chemotherapy-induced nausea
and vomiting. Drugs 2004;64:777-797.
11. Preiss JC. Nausea/Vomiting Therapy. In: Preiss JC, Dornoff W, Hagmann V, eds. Pocket guide of
chemotherapy. 10th ed. Munchen: W Zuckschwerdt Publishers Ltd., 2000:261-262.
12. Roila F, Fatigoni S, Ciccarese G. Daily challenges in oncology practice. What do we need to know about
antiemetics? Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x90-x94.
13. Kris MG, Mesketh PJ, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology Guideline for use of
antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol 2006;24(18):2932-2947.
14. Smith TJ, Somerfield MR. The ASCO experience with evidence-based clinical practice guidelines.
Oncology 1997;11:223- 227.
15. Herrstedt J, Apro MS, Roila F et al. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: ESMO Clinical
recommendations for prophylaxis. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii83-ii85.
821
Mielosupresia la pacientul cu cancer

Hematopoieza – producţia şi menţinerea elementelor sangvine mature – reprezintă un
element esenţial pentru viaţă. Cancerul şi terapiile sale induc importante prejudicii
pacienţilor, inclusiv efectele adverse asupra hematopoiezei normale.
Mielosupresia asociată chimioterapiei (CHT) reprezintă efectul secundar major care
limitează toleranţa terapiei anticanceroase. Consecinţele mielosupresiei (sindromul
anemic, neutropenia, trombocitopenia) contribuie la reducerea dozelor de citostatice sau
la creşterea intervalelor de amânare a CHT, cu efecte negative asupra calităţii vieţii
pacienţilor şi chiar a răspunsului la tratament. Înainte de introducerea pe scară largă a
agenţilor care să stimuleze hematopoieza, administrarea de antibiotice, transfuzia de
sânge sau produse sangvine, reducerea dozelor sau amânarea CHT au reprezentat
principalele mijloace de combatere a mielotoxicităţii [1].
În ultimele două decade s-au realizat progrese majore în înţelegerea procesului
hematopoiezei.
Leucopenia. Factorii de creştere hematopoietici

Factorii de creştere hematopoietici (numiţi şi citokine hematopoietice sau factori
stimulatori ai coloniilor mieloide, CSF) sunt o familie de molecule reglatoare care joacă
roluri importante în creşterea, supravieţuirea şi diferenţierea progenitorilor celulari
sangvini, ca şi în funcţionarea şi activarea celulelor mature.
Primul factor hematopoietic testat în clinică a fost factorul de stimulare a coloniilor
granulocitare (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF), urmat de factorul de
stimulare a coloniilor granulocitar-macrofagice (granulocyte-macrophage colony
stimulating factor, GM-CSF). Aceşti agenţi, sintetizaţi prin inginerie genetică, au probat
o capacitate remarcabilă de a creşte nivelele circulante de leucocite, şi în particular
neutrofilele.
G-CSF a fost primul agent aprobat de către FDA în SUA în 1991, cu un spectru larg de
indicaţii pentru utilizarea clinică: reducerea incidenţei neutropeniei febrile la pacienţii
cu cancer cu malignităţi non-mieloide şi diminuarea complicaţiilor mielosupresive.
Utilizarea GM-CSF a fost de asemenea aprobată de către FDA în 1991, dar cu indicaţii
mai restrânse: accelerarea refacerii hematopoietice la pacienţii cu neoplazii non-
mieloide care au suferit un transplant autolog de măduvă [2].
În prezent, G-CSF şi GM-CSF sunt adoptaţi pe scară largă ca standard de practică
clinică, în cursul chimioterapiei tumorilor solide şi leucemiilor, pentru a accelera
producerea de neutrofile şi a scădea riscul de infecţii bacteriene.
Totuşi, datorită costurilor substanţiale ale acestor agenţi suportivi, este necesară
cunoaşterea beneficiilor şi limitelor, ca şi identificarea situaţiilor optime în care aceştia
pot fi administraţi.
Actual sunt disponibile ghidurile Societăţii Americane de Oncologie Clinică (ASCO) şi
Societăţii Europene de Oncologie Medicală (ESMO) care încurajează buna practică
bazată pe evidenţe în utilizare factorilor de creştere în situaţiile în care eficacitatea
acestora este bine documentată, descurajând utilizarea inadecvată, empirică, caz în care
nu se obţin rezultatele clinice aşteptate [3,4].
822
Mielosupresia în cancer
INDICAŢII
Clinicienii trebuie să fie familiarizaţi cu situaţiile variate în care stimularea producţiei
de neutrofile poate fi benefică pentru pacienţilor cu cancer. Se pot defini două domenii
majore privind utilizarea factorilor de creştere: administrarea profilactică şi cea
terapeutică.
Administrarea în scop profilactic
Utilizarea profilactică a factorilor de creştere este definită ca utilizarea unui astfel de
agent pentru a preveni sau minimaliza neutropenia, posibil detrimentală terapeutic (ex.
prevenirea febrei cu neutropenie sau a altor infecţii, sau continuarea administrării CHT
la doze optime).
Profilaxia primară
Profilaxia primară este definită de situaţia în care pacienţii care nu au suferit nici o
infecţie (ex. fără febră prealabilă sau fără episoade infecţioase în cursul neutropeniei)
primesc factori de creştere hematopoietici cu intenţia de a preveni o posibilă infecţie
ulterioară.
Este actual stabilit că CSF pot preveni peste 50% din neutropeniile febrile, totuşi fără
nici un beneficiu clar în termenii supravieţuirii sau ai răspunsului bolii la tratament.
Factorii de creştere au fost iniţial recomandaţi ca profilaxie primară după primul ciclu
de chimioterapie, când riscul de a prezenta neutropenie febrilă este > 40%.
Ghidul ASCO reactualizat recomandă utilizarea G-CSF atunci când riscul de
neutropenie febrilă este de 20-25%. Această probabilitate include pacienţii trataţi cu
regimuri de chimioterapie high-dose [6].
Utilizarea profilactică a factorilor de creştere trebuie recomandată la pacienţii cu risc
crescut pentru complicaţii infecţioase induse de chimioterapie, în următoarele situaţii:
• neutropenie preexistentă determinată de boală;
• chimioterapie extensivă precoce;
• iradiere prealabilă pe arii conţinând măduvă osoasă;
• istoric de neutropenie febrilă în cursul tratamentelor anterioare, egal sau mai puţin
mielosupresive decât cel actual;
• condiţii care amplifică riscul de infecţii severe (ex. status de performanţă redus,
scăderea funcţiei imune, plăgi deschise şi infecţii tisulare active).

„Indicaţiile pentru profilaxia primară cu G-CSF sunt: reducerea rezervei medulare (ex.
valori absolute ale neutrofilelor <1.5 x 109/l datorate RT pe >20% din măduvă); infecţia
cu virusul HIV; reducerea statusului de performanţă; CHT simultan cu infecţie activă” [3].
TABEL 14-9. Recomandări de profilaxie primară a neutropeniei febrile prin CSF [3]
Rezonabil numai dacă: Parametru de decizie
Probabilitate de neutropenie febrilă Influenţează: valoarea absolută a neutrofilelor, febra,
> 40% infecţiile, spitalizarea, utilizarea de antibiotice I.V.
Reducerea dozelor compromite Nu influenţează: mortalitatea infecţioasă, supravieţuirea
rezultatele sau supravieţuirea
823
Profilaxia secundară
Profilaxia secundară este definită ca administrarea factorilor de creştere hematopoietici
unui pacient care a prezentat în prealabil unele complicaţii infecţioase (episod febril
iniţial cu neutropenie), cu scopul de a preveni episoadele de infecţie recurentă sau orice
alte complicaţii infecţioase.
Nu există date actuale care să demonstreze un beneficiu în termenii supravieţuirii, ai
supravieţuirii fără boală sau ai răspunsului la tratament după tratamentul profilactic
secundar cu G-CSF în cursul chimioterapiei intensive, deşi se consideră că pacienţii cu
neutropenie febrilă prezintă un risc crescut de complicaţii în timpul terapiei.
Totuşi, dacă reducerea dozelor de CHT se presupune a fi detrimentală pentru pacient,
sau dacă durata neutropeniei după CHT prealabilă este prelungită, şi sunt excluşi alţi
factori cauzatori de neutropenie (ex. infiltrarea tumorală medulară), se poate lua în
considerare profilaxia secundară [1].

„Indicaţiile pentru profilaxia secundară cu CSF în cursul terapiei standard sunt
următoarele: o eventuală infecţie survenită în cursul ciclului următor de tratament
considerată ca având risc vital; reducerea dozelor sub pragul de eficacitate; amânarea
CHT; imposibilitatea respectării protocolului terapeutic, cu posibilitatea compromiterii
vindecării şi/sau supravieţuirii fără semne de boală” [3].
TABEL 14-10. Recomandări de profilaxie a neutropeniei febrile prin CSF [10]
Profilaxia primară
Risc de neutropenie febrilă > 40%
Infiltrare medulară
Infecţie cu HIV
Alterarea statusului de performanţă
Profilaxia secundară
Reducerea dozei considerată detrimentală pentru rezultatele terapiei
Istoric de febră neutropenică indusă de chimioterapie
Altele
Creşterea sensibilităţii la chimioterapie (leucemie acută mieloidă)
Administrarea în scop terapeutic

Neutropenia este definită ca o scădere a valorii absolute a neutrofilelor (VAN) la mai
puţin de 1.500 celule/mm3, nivel la care pacientul prezintă risc de a dezvolta infecţii cu
germeni oportunişti, frecvent endogeni (risc maxim la VAN < 500 celule/mm3).
Severitatea infecţiei este în relaţie cu gradul şi durata granulocitopeniei. Principiile
terapiei antiinfecţioase sunt prezentate în capitolul „Infecţiile la pacientul cu cancer”.
Administrarea terapeutică a factorilor de creştere hematopoietici se face la pacienţi cu
infecţii declanşate sau cu complicaţii infecţioase prezente şi/sau în progresie, în special
în absenţa unei terapii profilactice cu aceşti agenţi (ex. în intenţia de a minimaliza
durata episodului de neutropenie febrilă). Introducerea factorilor de stimulare a celulelor
hematopoietice (G-CSF) este utilă în menţinerea dozelor de CHT ca şi în reducerea
numărului de zile de spitalizare datorată neutropeniei sau sepsisului.
824
Tratamentul pacientului neutropenic afebril
Evidenţele actuale sunt clare în a NU susţine administrarea factorilor de creştere
hematopoietici la pacientul neutropenic fără febră. Deşi factorii de creştere determină o
scădere a duratei neutropeniei, nu a fost consemnată scăderea mortalităţii generale sau
un beneficiu clinic consistent.
Studiile clinice randomizate prospective au demonstrat definitiv că nu există nici un
impact al administrării suportive de G-CSF pentru ameliorarea nivelelor de neutrofile, la
pacientul fără febră complicată (definită ca febră cu durata ≥10 zile), fără semne şi
simptome de pneumonie, celulită, abces, sinuzită, hipotensiune, disfuncţii multiple de
organ sau infecţie fungică invazivă, şi a cărui neoplazie nu este controlată [2].
Din aceste motive, valorile scăzute ale neutrofilelor singure nu reprezintă un argument
pentru a prescrie administrarea CSF [7].
Tratamentul pacientului neutropenic febril
Neutropenia febrilă este definită ca o creştere a temperaturii axilare > 38.5°C cu durată
> 1 oră, la un pacient cu VAN < 0.5 x 109/l [3].
La majoritatea pacienţilor cu neutropenie, febra poate fi singurul simptom de infecţie.
• Ratele de incidenţă a neutropeniei febrile variază enorm, în funcţie de grupele de
pacienţi descrise, şi sunt în general mai crescute la cei trataţi pentru leucemie acută
sau cu transplant de celule stem. La pacienţii non-leucemici, frecvenţa leucopeniei
(grad OMS 4) variază între 2 şi 28%, cea a neutropeniei febrile (grad OMS 4) între
10 şi 57%, infecţiile severe (grad OMS 3/4) survin la aproximativ 16% dintre
pacienţi, iar decesele prin neutropenie reprezintă < 7% din cazuri.

„În ciuda ratelor relativ crescute de neutropenie febrilă în cursul curelor de
chimioterapie standard pentru alte malignităţi decât leucemiile acute, neutropenia
febrilă, alte complicaţii şi mortalitatea sunt relativ scăzute pentru majoritatea
regimurilor de chimioterapie standard.
Aceste rate de neutropenie febrilă şi mortalitate nu justifică utilizarea de rutină a
factorilor de creştere hematopoietici (hCSF), cum ar fi factorul de creştere granulocitar
(G-CSF) sau forma sa pegilată (pegfilgrastim).
Factorii de creştere mieloizi nu trebuie administraţi la pacienţii fără neutropenie care
suferă de pneumonie comună sau nosocomială (I,A)” [3 ].
Studiile clinice nu susţin utilizarea CSF ca tratament adjuvant antibioticelor la pacienţi

cu neutropenie febrilă necomplicată, ci doar în anumite cazuri considerate de risc
crescut, cu factori de prognostic nefavorabil [7]:
• VAN < 100/mm3;
• boală primară necontrolată;
• hipotensiune sau disfuncţie multiplă de organ (şoc septic);
• infecţie fungică invazivă.
Este important de menţionat că beneficiile administrării G-CSF în circumstanţele sus-
menţionate nu au fost probate! Nu există evidenţe clinice ferme care să indice că un
agent ar avea rezultate superioare faţă de altul [8].
825
Transplantul medular şi mobilizarea celulelor stem din sângele periferic

CSF sunt utilizaţi în tehnicile de transplant medular şi pentru mobilizarea celulelor stem
din sângele periferic (peripheral blood stem cells, PBSC).
Utilizând atât G-CSF, cât şi GM-CSF se ajunge la o refacere rapidă a hematopoiezei,
scurtarea duratei de spitalizare şi posibilitatea reducerii costurilor.

„Transplant autolog de celule stem şi/sau transplant de măduvă osoasă - se începe
imediat administrarea G-CSF în doza recomandată (5 µg/kg) până în ziua 5-7 post-
transplant.
Transplant autolog cu transfuzie de PBSC (controversat) - scurtarea perioadei de
refacere a VAN nu este clar transpusă într-un beneficiu clinic relevant. Nu se
recomandă la categoria de pacienţi cu risc standard.
Transplantul alogenic de măduvă osoasă - utilizarea CSF este rezonabilă, beneficiul
clinic fiind însă restrâns la perioada de refacere a VAN; este suficientă administrarea
timp de 5-7 zile (I,A).
Mobilizarea PBSC autologe - administrarea CSF în doza recomandată (10 µg/kg),
cu/fără chimioterapie, este eficace.
Administrarea de PBSC alogenice - cu donator corespunzător, determină refacerea
VAN fără a creşte rata bolii grefă-contra-gazdă (graft-versus-host). Mobilizarea PBSC
cu CSF este superioară în termenii refacerii VAN faţă de transplantul de celule stem
medulare plus CSF post-infuzie (I,A)” [1].
Tratamentul leucemiilor şi sindromului mielodisplazic
• CSF pot fi administraţi după chimioterapia de inducţie la pacienţii cu leucemie acută
mieloidă (LAM) dacă beneficiile scurtării perioadei de spitalizare depăşesc costurile
administrării factorilor de creştere. Pacienţii cu vârste ≥55 ani sunt mai susceptibili să
obţină un beneficiu după utilizarea factorilor de creştere, însă datele cu privire la
utilizarea G-CSF la cei cu vârste <55 ani sunt limitate.
• În ciuda suspiciunii că factorii de creştere ar induce creşterea celulelor mieloide,
studiile clinice nu au pus în evidenţă nici un efect detrimental prin utilizarea acestora
la pacienţii cu LAM.
• Actual sunt disponibile suficiente date care susţin indicaţia administrării CSF în
leucemia acută limfoblastică (LAL) timp de aproximativ 1 săptămână după cura de
inducţie sau după prima cură post-remisiune, pentru a scurta perioada neutropeniei
(VAN < 1000/mm3). Totuşi, aceste date nu sunt suficiente pentru a recomanda CSF
şi la pacienţii cu LAL refractare sau recidivate.
• În sindromul mielodisplazic (SMD), deşi nu există date despre siguranţa administrării
CSF pe termen lung, administrarea intermitentă a acestora poate fi luată în
considerare la pacienţii care prezintă neutropenie severă asociată bolii şi infecţiilor
recidivate.
Tratamentul neutropeniei cronice severe (VAN < 500/mm3)
Neutropenia cronică severă poate fi congenitală, ciclică sau idiopatică, fiind asociată cu
infecţiile recidivante.
G-CSF sunt eficace în normalizarea nivelelor de neutrofile, cu reducerea incidenţei
infecţiilor la > 90% dintre pacienţii aflaţi în aceste condiţii [6].
826
ADMINISTRARE
În timp ce GM-CSF stimulează producţia de monocite, eozinofile şi neutrofile, G-CSF
este specific pentru stimularea producţiei de neutrofile.
Practic, aproape toate tratamentele se efectuează în prezent cu G-CSF, datorită efectelor
secundare mai reduse comparativ cu GM-CSF (sargramostim). Pe lângă formele de G-
CSF cu administrare zilnică (filgrastim, lenograstim), actual există şi o formă pegilată
ce se administrează odată pe săptămână (pegfilgrastim) [1,2,3].
• Filgrastim (Neupogen®) în doză de 5 µg/kg/zi subcutanat (S.C.), se administrează la
24-72h după ultima zi de CHT, până la obţinerea unei valori absolute a neutrofilelor
(VAN) satisfăcătoare (> 1.5 x 109/l) şi stabile (timp de 2 zile consecutiv); pentru
mobilizarea post-transplant a celulelor stem, se pot administra 10 µg/kg/zi S.C. Doza
standard de lenograstim (Granocyte®) este de 263 µg/zi S.C./I.V.
• Pegfilgrastim (Neulasta®), injectat S.C. în doză unică de 100 µg/kg (individualizat)
sau de 6 mg la 3 săptămâni (în general, odată cu ciclurile de CHT – nu se
administrează în primele 14 zile după CHT şi cu 24h înaintea acesteia) este indicat
pentru a scădea incidenţa infecţiilor manifeste în cazul apariţiei neutropeniei febrile
la pacienţii cu neoplazii non-mieloide care primesc CHT mielosupresivă; la pacienţii
care primesc regimuri chimioterapice moderat mielotoxice sau high risk, reduce
procentul neutropeniilor febrile cu 95%.
• Sargramostim (Leukine®) se administrează în doză de 250 µg/m2/zi I.V. (perfuzie 2h)

„G-CSF se administrează în doză de 5 µg/kg/zi S.C. 24-72h după ultima zi de
chimioterapie până la redresarea sau stabilizarea valorilor absolute ale neutrofilelor
(VAN); stabilirea unei ţinte terapeutice de VAN > 10 x 109/l nu este necesară.
A fost dezvoltată o nouă formă de G-CSF, cu timp de circulaţie crescut – G-CSF pegilat
(pegfilgrastim) în doză unică de 100 µg/kg S.C. (individualizat) sau doză totală de 6 mg
(general) este considerat ca având eficacitate egală cu oricare alt G-CSF (I,A).
Notă: Se contraindică administrarea G-CSF în cursul RT toracice, datorită creşterii
ratelor de complicaţii şi deces (I,A). Riscul de trombocitopenie severă este crescut când
G-CSF sunt administraţi imediat înaintea sau simultan cu chimioterapia” [3].
TOXICITATE
Toţi factorii de creştere hematopoietici, şi în special G-CSF şi G-CSF pegilat, prezintă o
remarcabilă toleranţă, pe baza experienţei clinice acumulate în cei 15 ani de utilizare.
Totuşi, utilizarea G-CSF nu trebuie privită ca fiind complet lipsită de riscuri.
Cele mai frecvente efecte secundare sunt:
• durerea osoasă medie/moderată (ex. regiunea lombară, pelvis, stern)
− survine mai ales la iniţierea terapiei sau în fazele precoce ale recuperării neutrofilelor
− rareori, poate fi severă şi necesită control farmacologic
− versiunea pegilată a G-CSF (pegfilgrastim) pare a determina mai rar dureri osoase
− durerea osoasă a fost raportată şi după GM-CSF, deşi pare mai puţin pronunţată
• anomalii de laborator
− creşterea globulelor albe (leucocitoză)
− creşterea valorilor LDH, acidului uric, fosfatazei alcaline leucocitare [4]
827
Efectele secundare mai puţin frecvente ale administrării de factori de creştere sunt:
• stimularea evoluţiei unui psoriazis preexistent;
• sindromul Sweet (dermatita neutrofilică şi vasculita cutanată);
• splenomegalia (periculoasă în caz de traumatism, însă după administrarea de GM-
CSF poate surveni şi ruptura spontană splenică);
• diaree, anorexie, dispnee, hipoxemie, mialgie, cefalee, edeme, flush facial, febră,
frisoane (mai ales după doze mari de GM-CSF);
• riscul apariţiei unei LAM sau unui SMD (dublu la pacientele vârstnice cu cancer
mamar care primesc G-CSF/GM-CSF ca tratament asociat CHT adjuvante, deşi
riscul absolut rămâne scăzut – 1.16%). Chiar dacă această asociere este confirmată şi
de alte studii, beneficiile administrării de G-CSF depăşesc riscurile [12].
De asemenea, preţul de cost crescut al CSF (apreciat la 2.800$/ciclu) face necesară
prescrierea judicioasă a acestora, conform indicaţiilor ghidurilor, în situaţii bine
justificate inclusiv din punct de vedere economic. În acest context, se recomandă ca
administrarea CSF să se facă în sistem de spitalizare, şi NU în ambulator [5].
CONCLUZII
În ciuda a numeroase aspecte controversate, indicaţiile de utilizare a CSF includ:
• primul ciclu de CHT cu risc de neutropenie >40% (profilaxie primară), sau la cicluri
ulterioare, după apariţia neutropeniei febrile la pacientul cu risc de complicaţii
infecţioase, când se urmăreşte menţinerea intensităţii dozei (profilaxie secundară);
• după CHT cu doze foarte mari (high-dose) urmată de transplant de celule stem
hematopoietice periferice sau de măduvă autologă;
• în prevenţia sau tratamentul neutropeniei febrile (în curs de dezbatere; studiile clinice
actuale nu susţin utilizarea CSF la pacienţii cu febră neutropenică necomplicată); rar,
în tratamentul neutropeniei febrile documentate, în general numai când infecţia pune
în pericol viaţa sau necesită administrare prelungită de antibiotice / antifungice.
TABEL 14-11. Recomandări ESMO 2005 pentru utilizarea G(M)-CSF [3]
Indicaţii Situaţii speciale Utilizare CSF

Profilaxie primară Reducerea rezervei medulare (ex. VAN)
- chimioterapie extensivă anterioară Da
- iradierea a > 20% din măduva osoasă Da
- virusul imunodeficienţei umane dobândite Da
- reducerea statusului de performanţă Da
- chimioterapie la pacientul cu infecţie activă Da
Profilaxia secundară Infecţii anterioare, la ciclul următor considerat vital Da
Reducerea dozelor sub prag sau amânarea chimioterapiei Da
Absenţa aderenţei la protocol, dacă se compromit ratele de
vindecare, intervalul liber de boală, supravieţuirea generală Da
Terapia neutropeniei febrile
Terapia generală a pacientului neutropenic febril Nu
Terapia pacientului cu risc crescut de neutropenie febrilă
sau cu hipotensiune, sepsis, pneumonie sau infecţii fungice Da
Terapia leucemiilor acute Da
Alo-/autogrefă de celule stem cu risc crescut de neutropenie / complicaţii potenţial letale Da
828
Bibliografie
1. Arlen PM, Guley JL. Hematopoietic growth factors. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 475-480.
2. Demetri GD. Evidence-based use of hematopoietic growth factors for optimal supportive care of cancer
patients. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer 2006:1526-36.
3. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al. Update of recommendations for the use of hematopoietic colony-
stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 2000;18:3558-3585.
4. Griel R, Jost LM. ESMO Minimum clinical recommendations for the application of hematopoietic growth
factors. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i80-i82.
5. Demetri CD. Hematopoietic growth factors. In: Pazdur R, Coia S, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 6th ed. New York: PRR Melville, 2002:803-816.
6. Yowell S, Demetri GD, Crawford J. Hematopoietic growth factors. In: Pazdur R, Coia S, eds. Cancer
management: a multidisciplnary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology 2004:883-898.
7. Pizzo P. Management of fever in patients with cancer and treatment of induced neutropenia. N Engl J
Med 1993; 328:1323-1332.
8. Steward WP. Granulocyte and granulocyte-macrophage colony-stimulating factors. Lancet 1993;
342:153-157.
9. Holter JL, Ozer H. Hematopoietic growth factors. In: DeVita VT Jr, Helman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005:2442-60.
10. Bădulescu F. Recomandări pentru tratamentul cu factori de creştere hematopoietici. In: Badulescu F, ed.
Ghid terapeutic de referinţă în oncologia medicală. Bucureşti: Editura Medicală 2002:268-270.
11. Schouten HC. Neutropenia management. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x85-x89.
12. Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients. N. Engl J Med 1999; 341:893-900.
13. Hershman D, Neugut AI, Jacobson JS, et al. Acute myeloid leukemia or myelodisplastic syndrome
following use of granulocyte colony-stimulating factors during breast cancer adjuvant chemotherapy. J
Nat Cancer Instit 2007;99:196-205.
Anemia. Eritropoietinele
„Anemia în cancer este definită ca o scădere a valorilor hemoglobinei (Hb) sub valorile
considerate normale, ca urmare fie a bolii, fie a tratamentului.
Anemia uşoară este definită ca valori ale Hb > 10.0 g/dl şi ≤ 11.9 g/dl, cea moderată ca
valori ale Hb > 8.0 g/dl şi ≤ 9.9 g/dl, iar cea severă ca valori ale Hb < 8.0 g/dl” [12].
Anemia este cea mai frecventă problemă hematologică la pacientul cu cancer (20-60%
dintre pacienţi). Datele actuale susţin impactul negativ al anemiei asupra prognosticului
pacientului cu cancer şi a progresiei tumorale, iar simptomele determinate de anemie
(astenia, dispneea, intoleranţa la efort, depresia) contribuie la diminuarea calităţii vieţii
pacienţilor; de aici, necesitatea frecventă de transfuzii de sânge sau de administrare de
eritropoietine (EPO) până la creşterea valorilor hemoglobinei (Hb).
Etiologia anemiei este dificil de evidenţiat, aceasta fiind deseori multifactorială, iar
incidenţa sa creşte atât cu stadiul cât şi cu progresia bolii [1]:
• boala cronică în sine (cel mai frecvent) – activare de citokine inflamatorii, producţie
inadecvată a eritropoietinei, perturbarea utilizării Fe, inhibarea precursorilor eritroizi)
• infiltrarea măduvei osoase de către celulele maligne;
• scăderea cronică a precursorilor eritroizi, secundară CHT şi/sau RT anterioare:
− anemia indusă de CHT se datorează efectului toxic direct asupra celulelor precursoare din
măduva hematogenă, fiind proporţională cu intensitatea dozei. Anemia indusă de sărurile
de platină poate fi în relaţie şi cu efectele toxice renale, asupra sintezei de eritropoietină.
• hemoragiile oculte/manifeste, dializa cronică, deficitele nutriţionale etc.
829
Diagnosticul de anemie se bazează pe:
• hemogramă: dozarea valorilor Hb;
• dozarea fierului, transferinei, feritinei şi capacităţii totale de legare a fierului.
INDICAŢII
Decizia de a trata anemia este determinată de valorile hemoglobinei, cauzele asociate şi
profilul simptomatic al pacientului.
Transfuzia de eritrocite (sânge integral, masă eritrocitară) a reprezentat până recent baza
tratamentului anemiei şi este încă utilizată în anumite cazuri severe, dar nu permite
corectarea anemiei pe termen lung şi se asociază cu un disconfort semnificativ,
expunând pacientul şi la riscurile transfuziei (transmiterea infecţiilor, reacţiile imune).
După transfuziile alogenice există de asemenea un risc teoretic de scădere a
supravegherii exercitate de către sistemul imun asupra tumorii.
Sângele a devenit o resursă din ce în ce mai săracă. Deşi anemia severă este tratată în
continuare prin transfuzii, managementul practic al anemiei minime şi moderate trebuie
să fie conservator. Din aceste motive, indicaţia de transfuzie este limitată doar la
pacienţii cu anemie severă (nivele de Hb < 8 g/dl), iar aceasta presupune că numeroşi
pacienţi nu primesc tratament pentru anemie [2].
Clonarea genei umane de sinteză a hemoglobinei în 1983 a oferit posibilitatea obţinerii
de cantităţi semnificative de eritropoietină umană recombinantă (rHuEPO), aceasta
fiind utilizată iniţial în clinică în 1986, pentru corectarea anemiei de cauză renală.
Ulterior, rHuEPO a devenit un instrument mai convenabil decât transfuziile în
corectarea anemiei la pacientul cu cancer, eficacitatea sa în termenii creşterii nivelelor
de hemoglobină, scăderii necesităţii de transfuzii şi – mai recent – ameliorării calităţii
vieţii pacienţilor cu cancer, fiind confirmată de numeroase studii clinice.
Utilizarea EPO pentru a preveni sau corecta anemia prezintă potenţialul de a reduce
hipoxia tumorală şi a ameliora rezultatele tratamentului oncologic la circa 60% dintre
pacienţii cu cancer. Există evidenţe puternice care demonstrează eficacitatea agenţilor
eritropoietici în corectarea anemiei induse de CHT [3].
Selectarea pacienţilor înaintea iniţierii tratamentului cu epoetin-alfa (Eprex®, Epogen®,
Procrit®) sau -beta (NeoRecormon®) sau cu darbepoetin-alfa (Aranesp®) este foarte
importantă pentru a asigura un raport cost-beneficiu optim.
• Ghidurile actuale ESMO, ASCO/ASH, EORTC recomandă iniţierea terapiei cu EPO
în momentul când valorile Hb sunt < 12 g/dl, posibil şi la valori mai mari dacă
pacientul suferă simptome şi/sau o deteriorare a calităţii vieţii secundare anemiei.
Beneficiul maxim după EPO este obţinut la valori iniţiale ale Hb între 10 şi 12g/dl.
• Scopul tratamentului îl reprezintă atingerea unor valori ale Hb > 12 g/dl; dacă nu se
observă nici un răspuns (creşterea Hb cu ≥ 1g/dl) la 6-8 săptămâni după creşterea
adecvată a dozelor, se va întrerupe administrarea de EPO. Când Hb creşte la valori în
jur de 14 g/dl, administrarea se sistează şi se reîncepe în cazul în care acestea scad
din nou sub 12 g/dl [4,9].
În conformitate cu aceste argumente, pacienţii tineri, cu status de performanţă bun, a
căror anemie are o evoluţie lentă, nu necesită obligatoriu tratament (chiar în prezenţa
anemiei severe), în timp ce persoanele vârstnice, cu multiple comorbidităţi, care
dezvoltă simptome precoce, necesită corectarea anemiei chiar dacă valorile iniţiale ale
Hb sunt mai crescute decât cele menţionate în ghiduri.
830
Pacienţii anemici cu risc crescut de transfuzii, care vor beneficia de tratamentul cu EPO,
sunt cei care prezintă anemie înaintea tratamentului citostatic sau o scădere a valorilor
Hb cu > 2 g/dl după primul ciclu de CHT.
Circa 50-70% din pacienţii cu cancer vor răspunde la tratamentul cu EPO, după un
interval mediu de aproximativ 4 săptămâni, dar o eventuală creştere a dozei poate
determina creşterea valorilor Hb în mai mult de 12 săptămâni.
Factorii predictivi ai răspunsului la tratament includ:
• anemie cronică + concentraţie serică de eritropoietină endogenă < 100 mUI/ml + o
creştere a Hb de 0.5 g/dl după 2 săptămâni de administrare a EPO;
• funcţie medulară adecvată;
• concentraţii serice de feritină < 400 ng/ml după 2 săptămâni de administrare a EPO;
Obţinerea unui beneficiu prin administrarea de EPO este puţin probabilă în caz de:
• creştere a Hb cu <0.5 g/dl + valori ale reticulocitelor <40 x103/µl după 2 săptămâni
de tratament;
• prezenţă a complicaţiilor (infecţii, deficienţe funcţionale de fier);
• tratamente antineoplazice agresive;
• necesitate de transfuzii repetate [9].
Avantajele administrării de eritropoietine:
• induce o creştere stabilă a nivelelor de Hb, care pot fi menţinute prin administrări
subcutanate (S.C.) regulate;
• reduce necesarul de transfuzii la pacienţii cu anemie, fără creşterea semnificativă a
efectelor secundare;
• prezintă un impact pozitiv asupra calităţii vieţii pacienţilor cu cancer, aparent
ameliorează controlul local tumoral şi cresc eficacitatea chimio- şi radioterapiei.
În prezent, nu sunt disponibile date suficiente care să susţină ameliorarea supravieţuirii
după tratamentul cu eritropoietine, deşi este consemnată o ameliorare a supravieţuirii
pacienţilor cu anemie chimiotrataţi.
Există sugestii privind rolul EPO în terapia afecţiunilor neurologice, mielomului
multiplu şi altor modele tumorale hipoxice [5].
ADMINISTRARE
• Dozele şi schema convenţională de tratament cu epoetin este 150 UI/kg (10.000 UI)
x 3/săptămână S.C. Această doză poate fi crescută până la 300 UI/kg (20.000 UI) x
3/săptămână dacă nu se obţine un răspuns adecvat (creşterea Hb cu > 1g/dl sau
scăderea necesarului de transfuzii) după 4 săptămâni de terapie.
• O altă practică oncologică obişnuită este administrarea unei doze unice de 30000-
40.000 UI/săptămână S.C., cu o creştere de până la 60.000 UI dacă nu se obţine un
răspuns adecvat după 4 săptămâni. În cazul în care anemia este în continuare
refractară după alte 4 săptămâni, se va sista administrarea eritropoietinei.
• Darbepoetin-alfa, este o eritropoietină cu semiviaţă mai lungă, care necesită dozări
mai puţin frecvente: 2.25 µg/kg (200 µg) x 1/săptămână S.C. [7].
• Darbepoetin alfa administrată în doză de 6.75 µg/kg la fiecare 3 săptămâni la
pacientul anemic chimiotratat (fie în ziua 15 după CHT, fie în ziua 1 concomitent cu
CHT), este eficace în redresarea valorilor Hb (> 90% din pacienţi ating nivelele ţintă)
dacă se asociază şi cu suplimentare de fier.
831
Similar cu cazul epoetin, la pacienţii care nu răspund după 12 săptămâni de tratament cu
darbepoetin-alfa (în ciuda dozelor crescute), avantajele creşterii suplimentare a dozelor
sau a duratei de administrare sunt puţin probabile.
Dozele de epoetin/darbepoetin trebuie reduse cu aproximativ 25% dacă nu se
înregistrează o creştere rapidă a valorilor Hb (ex. > 1 g/dl după 2 săptămâni) sau dacă
valorile hematocritului (Ht) cresc cu 40%, şi trebuie titrate pentru a menţine valorile
dorite de Hb (ex. scăderea dozelor, sau prelungirea intervalului de dozare) [7].
TABEL 14-12. Tipuri de eritropoetină utilizate actual

® ®
Epoetin α (Eprex , Procrit ) 40.000 UI x 1/săptămână sau 10.000 UI x 3/săptămână S.C.
®
Epoetin β (NeoRecormon ) 30.000 UI x 1/săptămână sau 10.000 UI x 3/săptămână S.C.
®
Darbepoetin α (Aranesp ) 40.000 UI x 1/săptămână sau 6.75 µg/kg la fiecare 3 săptămâni S.C.
TOXICITATE
În dozele uzual recomandate, eritropoietinele / darbepoetin-alfa sunt foarte bine tolerate
la pacienţii care primesc CHT. Controversele actuale privesc mai ales principalele
riscuri clare/potenţiale asociate cu utilizarea agenţilor stimulatori ai eritropoiezei:
evenimente tromboembolice, promovarea creşterii tumorale, scăderea supravieţuirii.
• Riscul de evenimente tromboembolice a fost evidenţiat în trei studii clinice care au
demonstrat o creştere fără echivoc a riscului de deces prin boli cardio-vasculare sau
evenimente tromboembolice la pacienţii cu insuficienţă renală trataţi cu agenţi
stimulatori ai eritropoiezei.
• Hipertensiunea arterială a fost asociată cu creşterea semnificativă a valorilor Hb, dar
este rar observată la pacienţii cu cancer care primesc tratament cu EPO. Totuşi, se
recomandă monitorizarea atentă a valorilor tensiunii arteriale la pacienţii cu istoric de
hipertensiune sau boli cardio-vasculare.
• Convulsiile pot surveni în cursul tratamentului cu EPO la pacienţii cu antecedente de
boli ale SNC şi în contextul creşterii semnificative a tensiunii arteriale.
• Aplazia pură cu eritrocite (pure red cell aplasia, PRCA) – datorată producerii de
anticorpi antieritropoietinici – a fost raportată în special în Europa, unde prepararea
EPO se face fără albumină umană, la pacienţii cu boli cronice renale [8].
• După tratamentul cu epoetin-alfa, unele studii clinice au semnalat apariţia diareei şi
edemelor.
În anul 2001, National Comprehensive Cancer Network (NCCN) a publicat ghidurile de
utilizare a agenţilor eritropoietici, actualizate în 2004.
În 2002, American Society of Clinical Oncology (ASCO) şi American Society of
Hematology (ASH) au publicat ghidurile de utilizare a epoetinei-alfa şi -beta la pacienţii
cu cancer.
În 2004, European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) a
sistematizat datele din literatură, elaborând un ghid de utilizare a proteinelor
eritropoietice la pacienţii anemici cu cancer bazat pe evidenţe, iar în 2007 au apărut
recomandările European Society of Medical Oncology (ESMO) referitoare la această
modalitate terapeutică [9].
832
Recomandările EORTC 2004:
„Anemia este frecvent asociată cancerului şi trebuie evaluată cu atenţie. Înaintea iniţierii
terapiei cu proteine eritropoietice se vor căuta alte cauze de anemie.
La pacientul anemic sunt formulate următoarele recomandări:
Tratamentul cu proteine eritropoietice la pacientul adult cu tumori solide/ hemopatii
maligne care este tratat cu chimioterapie şi/sau radioterapie trebuie iniţiat la un nivel de
hemoglobină (Hb) de 90-110 g/l, pe baza prezenţei simptomelor de anemie (grad de
recomandare A). La pacientul cu anemie datorată cancerului care nu este chimio- şi/sau
radiotratat, administrarea se va iniţia la aceleaşi valori ale Hb, în funcţie de simptome
(grad de recomandare B).
Administrarea de eritropoietine va fi luată în considerare la pacientul anemic (Hb < 90-
110 g/l) asimptomatic pentru a preveni scăderea ulterioară a valorilor Hb, în funcţie de
prezenţa unor factori individuali, cum ar fi tipul/intensitatea chimioterapiei, nivelul de
bază al Hb etc. (grad de recomandare D).
La pacientul anemic care necesită transfuzii, administrarea de eritropoietină va fi iniţiată
în asociere cu transfuzia de masă eritrocitară (grad de recomandare D).
Nu se recomandă utilizarea profilactică a eritropoietinei pentru a preveni anemia la
pacienţii în curs de chimio- şi/sau radioterapie, care prezintă valori normale ale Hb la
debutul tratamentului (grad de recomandare B).
Pacienţii vârstnici prezintă aceleaşi indicaţii şi rezultate după tratamentul cu
eritropoietină ca şi cei de vârstă tânără (grad de recomandare B).
Ţinta terapiei trebuie să fie atingerea unor valori ale Hb de 120-130 g/l (grad de
recomandare B).
Terapia cu eritropoietină prezintă două scopuri majore: ameliorarea calităţii vieţii şi
prevenirea necesităţii transfuziilor (grad de recomandare A).
Nu există evidenţe care să susţină utilizarea eritropoietinei în scopul ameliorării
supravieţuirii sau a răspunsului la tratament, şi aceasta nu este recomandată (grad de
recomandare A).
Se preferă utilizarea dozelor fixe de eritropoietină la pacienţii cu greutate corporală
aflată în limite rezonabile. Decizia de a creşte dozele trebuie individualizată (grad de
recomandare B).
Utilizarea dozelor mai mari nu poate fi recomandată ca tratament iniţial pentru epoetin-
alfa (grad de recomandare D) sau epoetin-beta (grad de recomandare D), dar există
dovezi limitate pentru darbepoetin-alfa (grad de recomandare B). Sunt necesare
rezultate suplimentare din studii clinice.
Tratamentul cu eritropoietine trebuie continuat atât timp cât nivelul Hb rămâne < 120-
130 g/l şi pacienţii prezintă o ameliorare simptomatică persistentă. După atingerea
valorilor ţintă de Hb se va proceda la titrarea dozelor de întreţinere cele mai scăzute
(grad de recomandare D).
Nu există factori predictivi pentru răspunsul la eritropoietină care să poată fi utilizaţi de
rutină în practica clinică; singurul cu oarecare importanţă verificată (mai ales în
hemopatiile maligne) este nivelul endogen de EPO, ale cărui valori trebuie interpretate
relativ, în funcţie de gradul anemiei prezente (grad de recomandare B).
833
Factorii eritropoietici nu au demonstrat rezultate convingătoare la pacienţii cu transplant
autolog de celule stem şi din acest motiv nu se recomandă (grad de recomandare B).
Riscul de apariţie a anticorpilor anti-eritropoietici şi a aplaziei pure cu celule roşii
(PRCA) nu trebuie să conducă la sistarea tratamentului cu eritropoietină la pacienţii cu
cancer (grad de recomandare A).
Rezultatele studiilor actuale indică o uşoară creştere a riscului evenimentelor
tromboembolice după tratamentul cu eritropoietină. Totuşi, acest risc este în relaţie cu
nivelul de Hb obţinut (grad de recomandare B)” [10].

Indicaţiile de utilizare a eritropoietinelor la pacienţii anemici cu tumori solide
„Scopul tratamentului/prevenţiei anemiei la pacienţii cu tumori solide este combaterea
simptomelor acesteia şi evitarea supraîncărcării cu fier, a infecţiilor transmisibile şi
imunosupresiei datorate transfuziilor. Pacienţii cu valori ale hemoglobinei < 12.0 g/dl,
indiferent de cauza anemiei, pot fi trataţi cu epoetin sau darbepoetin-α, dacă este necesar
în asociere cu transfuzii de sânge (I,A).
Efectele eritropoietinelor asupra calităţii vieţii
Epoetinele α/ß sau darbepoetin-α reduc necesarul de transfuzii (I,A). Creşterea valorii
Hb > 11 g/dl prin utilizarea eritropoietinelor este asociată cu o creştere a calităţii vieţii
(II,B).
Rezultatele tratamentului cu eritropoietine
Anemia este un factor prognostic pentru supravieţuirea generală în majoritatea tipurilor
de cancer (I,A). Influenţa eritropoietinelor şi a corectării anemiei asupra supravieţuirii
generale a pacienţilor anemici cu cancer rămâne neclară (I,A). Au fost întreprinse
cercetări privind utilizarea eritropoietinelor în ameliorarea sensibilităţii şi oxigenării
tumorale pentru radio- şi/sau chimioterapie. Totuşi, tratamentul cu epoetine α/ß are un
impact negativ la pacientele cu cancer mamar metastatic care urmează chimioterapie
(II,B) şi la pacienţii cu cancere ORL radiotrataţi cu intenţie curativă (II,B). Datele
retrospective au demonstrat că şi creşterea numărului receptorilor de epoetin la pacienţii
cu cancere ORL prezintă un impact negativ. Tentativa de a creşte valorile Hb > 12 g/dl
poate fi dăunătoare şi trebuie restricţionată numai la studiile clinice.
Predicţia răspunsului
Epoetin-α şi darbepoetin-α prezintă o eficacitate similară în creşterea Hb, reducerea
frecvenţei transfuziilor şi creşterea parametrilor calităţii vieţii. Nu există diferenţe
clinice relevante între aceste două eritropoietine. Datele privind compararea efectelor
acestora cu epoetin-ß nu sunt disponibile actual.
Există puţine dovezi că nivelele endogene de eritropoietină sunt asociate cu răspunsul la
tratamentul cu eritropoietine (III,C).
Unicul parametru de predicţie actuală este creşterea valorilor Hb după 4 săptămâni de
tratament; din acest motiv se recomandă măsurarea Hb după acest interval (II,B). Dacă
valoarea Hb nu a crescut cu cel puţin 1g/dl, terapia trebuie oprită. În caz de răspuns,
când valorile Hb devin normale, terapia cu eritropoietine trebuie oprită (I,A). Dacă
valorile Hb scad din nou, se va proceda la titrarea dozei de epoetin pentru a obţine
valori normale de Hb (II,B).
834
Suplimentarea cu fier
La pacienţii cu deficit de fier se va proceda la administrarea de fier parenteral, care
conduce la o creştere a valorilor Hb în comparaţie cu substituţia orală de fier sau
absenţa suplimentării cu fier (II,B).
Siguranţa şi tolerabilitatea eritropoietinelor

Riscul evenimentelor tromboembolice (I,A) este crescut, în special la pacienţii cu valori
normale de Hb (I,A). Se recomandă oprirea tratamentului cu eritropoietine când valorile
Hb devin normale. La pacienţii cu cancere de sân, ORL se recomandă supravegherea
progresiei tumorale (II,B). Nu există dovada cu privire la asocierea terapiei cu
eritropoietine şi apariţia aplaziei eritrocitare la pacienţii cu cancer (II,B)” [12].
În luna mai 2007, The New England Journal of Medicine publică o alertă emisă de către
FDA cu privire la riscurile şi posibilul efect detrimental asociat utilizării agenţilor
stimulatori ai eritropoiezei (epoetin alfa, epoetin beta şi darbepoetin alfa) la pacienţii cu
cancer, pe baza mai multor studii pe pacienţi trataţi chimioterapic şi cu EPO pentru
carcinoame scuamoase de sferă ORL local avansate (n1=351, n2=522), cancere mamare
metastatice (n=939) şi cancere bronho-pulmonare non-microcelulare (n=70). Deşi nu a
elaborat un consens clar, FDA recomandă limitarea indicaţiilor agenţilor eritropoietici şi
a duratei utilizării acestora la pacienţii cu neoplasme de tipul celor sus-menţionate [11].
Bibliografie
1. Holter JL, Ozer H. Hematopoietic growth factors. Clinical use of recombinant erythropoietin in cancer
therapy. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology.
7th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2005:2442-2460.
2. Arlen PM, Gulley JL. Hematopoietic growth factors. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
3. Demetri GD. Evidence-based use of hematopoietic growth factors for optimal supportive care of patients
with cancer. In: Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer 2006:1526-
1536.
4. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al. American Society of Clinical Oncology. Update of
recommedations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice
guidelines. J Clin Oncol 2000;20(18):3558-3585.
5. Yowell S, Demetri GD, Crawford J. Hematopoietic growth factors. In: Pazdur R, ed. Cancer
6. Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH et al. Use of ESP in patients with cancer: evidence-based clinical
practice guidelines of American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology.
J Clin Oncol 2002;20(19):4083-4107.
7. Lauraine EP, Tophan C. Once-weekly treatment of anemia in patients with cancer: a comparative review
of epoetins. Oncology 2003;68:122-129.
8. Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G, et al. Recombinant human erythropoietin and overall survival in
cancer patients: results of a comprehensive meta-analyses. J Nat Cancer Instit 2005;97(7):489-498.
9. Strasser K, Ludwig WH. Anemia in cancer. In: Kosimidis PA, Schrijvers D, Andre F, eds. European
Society for Medical Oncology. Handbook of oncological emergencies. Londra: Taylor & Francis 2005:
113-123.
10. Bokemeyer C, Apro MS, Courdi A, et al. EORTC Guidelines for the use of eritropoietic proteins in
anemic patients with cancer. Eur J Cancer 2004;40:2201-2216.
11. Khuri RF. Weighing the hazards of eritropoiesis stimulation in patients with cancer. N Engl J Med
2007;336:24
12. Greil R, Thődtmann R, et al. Erythropoietins in cancer patients: ESMO Recommendations for use. Ann
Oncol 2007;18(suppl.2):ii86-ii88.
835
Trombocitopenia. Factori de creştere trombopoietici

Există factori multipli în relaţie cu neoplazia care pot altera funcţia trombocitară, dar
trombocitopenia (definită ca scădere a valorilor trombocitelor < 100.000/mm3) apărută
la pacientul cu cancer este un efect secundar foarte frecvent şi predictibil al terapiilor
antineoplazice – chimioterapia citotoxică (CHT) şi radioterapia (RT) ce reduc rezerva
medulară – sau se poate datora invaziei tumorale; funcţia plachetară poate fi afectată
chiar dacă trombocitele sunt în număr normal.
Trombocitopenia imediată este raportată ca un efect secundar potenţial sau real pentru
dozele standard de: carboplatin, dacarbazină, 5-fluorouracil, lomustin, mitomicin C,
prednimustin, thiotepa, temozolomid şi trimetrexat.
Trombocitopenia tardivă a fost observată după administrarea de doze cumulative de:
carmustin, fludarabină, lomustin, temozolomid, mitomicin C, streptozocin şi thiotepa.
Hemoragiile şi/sau alte complicaţii legate de afectarea coagulării sunt frecvent observate
la pacientul cu cancer, datorită activării căilor de semnal biologic proinflamator şi,
probabil, eliberării de către celulele tumorale a unor factori de proliferare [1].
Există un risc moderat de sângerare când nivelul trombocitelor scade < 50.000/mm3, şi
un risc major asociat cu valori ale trombocitelor < 20.000/mm3. Riscul devine critic
când valorile trombocitelor scad < 10.000/mm3, datorită sângerării fatale la nivel SNC
sau hemoragiei masive la nivelul tractului digestiv şi respirator [2].
În prezenţa trombocitopeniei se recomandă urmărirea apariţiei simptomelor şi semnelor
de sângerare; se vor supraveghea inclusiv pielea, mucoasele şi gingiile. Manifestările
clinice includ: peteşii, echimoze, purpură (frecvent la nivelul membrelor inferioare),
sângerări ale mucoaselor şi hipermenoree. Eventualele hemoragii (oculte sau manifeste)
în materiile fecale, urină şi vomă se vor evalua numai la pacienţii cu risc foarte crescut
de sângerare [3].
INDICAŢII
În anumite situaţii, trombocitopenia poate reprezenta o consecinţă periculoasă sau chiar
letală a tratamentelor antineoplazice, care face necesară monitorizarea numărului de
trombocite şi, când este necesar, prevenirea sau diminuarea consecinţelor complicaţiilor
hemoragice prin transfuzii de concentrat leuco-plachetar [4].
Trombocitopenia iatrogenă severă, ce necesită transfuzii de masă trombocitară sau
determină sângerări majore, este o problemă relativ puţin frecventă când se
administrează doze standard de CHT, deşi riscul creşte prin cumularea ciclurilor de
tratament.
Deşi mai mulţi agenţi trombopoietici sunt în curs de studiu clinic, unul singur, aprobat
numai în S.U.A., este în uz clinic: oprelvekin (Neumega®), un omolog genetic
recombinat de interleukină-11 (rhIL-11), citokină pleiotropică relativ nespecifică care
demonstrează o oarecare activitate trombopoietică prin stimularea proliferării şi
maturării megakariocitelor.
Indicaţiile de administrare a IL-11 sunt:
• tratamentul preventiv al trombocitopeniei severe;
• reducerea necesarului de transfuzii plachetare după CHT mielosupresivă, la pacienţii
cu malignităţi non-mieloide.
836
ADMINISTRARE
• Oprelvekin se administrează S.C., în doză de 50 µg/kg x 1/zi (10-21 zile, sau până la
atingerea unei valori a trombocitelor > 50.000/mm3), la pacienţii fără afectare renală
severă; doza se va reduce la 25 µg/kg x 1/zi în cazul în care clearance-ul de
creatinină este < 30 ml/min.
Terapia va fi iniţiată în primele 24 de ore după administrarea citostaticelor, şi va fi
întreruptă cu cel puţin 2 zile înaintea următorului ciclu de CHT.
TOXICITATE
Reacţiile adverse cel mai frecvent asociate administrării de oprelvekin sunt retenţia
moderată de lichide (edeme periferice) şi/sau dispneea.
La anumiţi pacienţi cu pleurezie preexistentă, cantitatea de lichid pleural poate creşte
după administrarea de IL-11; din acest motiv, pacienţii cu istoric de revărsat pleural,
pericardic sau ascită vor fi monitorizaţi cu atenţie în timpul terapiei.
Nivelele de electroliţi trebuie urmărite activ la pacienţii cu terapie diuretică cronică.
Se va acorda o atenţie particulară pacienţilor cu aritmii cardiace, deoarece a fost
raportată apariţia de palpitaţii, tahicardie, aritmii supraventriculare (fibrilaţie atrială sau
flutter) sub tratament cu IL-11.
Bibliografie
1. Arlen PM, Gulley JL. Hematopoietic growth factors. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
2. Holter JL, Ozer H. Hematopoietic growth factors. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005:2442-
2460.
3. Demetri GD. Evidence-based use of hematopoietic growth factors for optimal supportive care of patients
with cancer. In: Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer 2006:1526-
1536.
4. Yowell S, Demetri GD, Crawford J. Hematopoietic growth factors. In: Pazdur R, ed. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004: 892-895.
837
Complicaţii infecţioase la pacientul cu cancer

Infecţiile bacteriene şi de alte cauze reprezintă cea mai frecventă complicaţie cu risc
vital la pacienţii neoplazici cu boală avansată (principala cauză de deces la circa 70%
dintre pacienţii cu leucemie acută şi 50% dintre cei cu limfoame şi tumori solide), în
ciuda succeselor obţinute continuu în prevenţia şi tratamentul acestora [1].
Granulocitopenia, tulburările imunităţii celulare şi umorale, splenectomia, prezenţa
cateterelor intravenoase/stenturilor, manevrele invazive, leziunile cutaneo-mucoase,
spitalizarea prelungită, imobilizarea la pat, malnutriţia, tulburările neurologice sau
invazia tumorală locală reprezintă principalii factori de risc pentru infecţii.
Majoritatea infecţiilor bacteriene şi fungice la pacienţii cu cancer sunt determinate de
microorganisme oportuniste, spitalizarea prelungită şi administrarea de antibiotice
crescând riscul selectării unor germeni rezistenţi la tratament [2].
ETIOLOGIE
Îm prezent, principalele microorganisme implicate în patogenia infecţioasă asociată
neoplaziilor sunt:
• Bacterii Gram negative: Escherichia coli, Klebsiella pnemoniae, Pseudomonas
aeruginosa (incidenţă mai redusă actual, din cauze necunoscute), Enterobacter,
Acinetobacter, Serratia marcescens, Burkholderia, Stenotrophomonas maltophile.
• Bacterii Gram pozitive: stafilococi coagulazo-negativi (pacienţi cateterizaţi),
Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Corynebacterium jeikeium,
enterococi rezistenţi la vancomicină (mai rar).
• Fungi: Candida albicans, Candida kruseii, Aspergillus, agenţii mucormicozei,
Pseudallescheria boydii, Fusarium, Curvularia, Alternaria, Trichosporon spp. [3].
Pot fi implicate, mai ales în condiţii de imunodepresie, şi microorganisme parazite (ex.
Pneumocystis jirovecii) sau virusuri (ex. citomegalovirus, Herpes simplex virus, virus
respirator sinciţial).
DIAGNOSTIC
Examen obiectiv
Pacienţii spitalizaţi vor fi examinaţi zilnic, insistându-se asupra ochilor, a traiectului
auditiv şi sinusurilor, cavităţii bucale, pielii, cateterelor intravenoase à demeure, axilei,
perineului, regiunii perianale şi extremităţilor.
• Simptome generale (alterarea stării generale, astenie marcată, sindrom confuzional)
sau în relaţie cu organul afectat
• Febra, cel mai important indicator al infecţiei la pacienţii neoplazici, se întâlneşte de
multe ori izolat, nefiind încadrabilă într-un sindrom clinic (diagnostic diferenţial cu
febra de tip paraneoplazic); pacienţii taraţi/ vârstnici pot fi afebrili în prezenţa unei
infecţii. Sunt sugestive pentru prezenţa unei infecţii o singură valoare a temperaturii
corporale > 38.5oC, sau 2-3 valori de 38oC în 24 ore.
• Hipotensiune;
• Stare de şoc;
• Tahicardie recent instalată şi fără alte cauze evidente.
838
Complicaţii infecţioase în cancer
Explorări nespecifice:
• Sindromul inflamator sugerează prezenţa infecţiei, dar markerii pot fi în limite
normale (sau chiar scăzuţi), această reducere a sindromului inflamator la pacienţii
neutropenici face posibilă apariţia de:
− infecţii cutanate fără celulită asociată;
− pneumonii fără infiltrate pe radiografia pulmonară şi cu expectoraţie în cantitate mică
(chiar în cazul formării de abcese pulmonare);
− meningităi fără pleiocitoză în lichidul cefalorahidian;
− infecţii urinare fără piurie.
• Hemoleucograma poate evidenţia leucocitoză cu creşterea numărului de neutrofile ce
prezintă granulaţii toxice la examenul microscopic (poate lipsi la pacienţii cu
mielosupresie indusă de cancer sau de tratamentul citostatic).
• Prezenţa leucocitelor în sumarul de urină pune diagnosticul de contaminare; totuşi,
acestea pot fi absente în urină la pacienţii neutropenici.
• Testele funcţionale hepatice pot fi utile în cazul unei infecţii sistemice [4].
Obţinerea de culturi in vitro
În cazul suspectării unei infecţii, se vor recolta repetat materiale biologice necesare
preparării culturilor (în funcţie de circumstanţe), care se vor trimite imediat la laborator
în vederea examenului microbiologic. Orice modificare survenită în starea clinică a
pacientului va determina recoltarea unei noi serii de culturi, chiar în condiţiile în care
examenele precedente au reuşit să izoleze şi să identifice un germen patogen.
• Sângele se va recolta la intervale de 24 ore, până la obţinerea diagnosticului etiologic
al infecţiei. În cazul cateterelor I.V., se va recolta sânge prin fiecare port. Se vor
introduce câte 5 ml de sânge în fiecare recipient cu mediu de cultură (pentru germeni
aerobi şi anaerobi); la pacienţii trataţi cu antibiotice se vor utiliza recipiente speciale
care conţin răşini ce chelează antibioticele din sânge.
• Urocultura se obţine din jetul urinar mijlociu, după aplicarea regulilor de igienă
locală, dimineaţa la prima micţiune sau prin puncţie transuretrală; urina recoltată se
trimite la laborator în cel mult o oră de la recoltare!
• Sputa expectorată spontan / aspiratul endobronşic sunt acceptate doar dacă prezintă
<10 celule epiteliale scuamoase/câmp microscopic (obiectiv de putere mică – 100x).
• Stimularea expectoraţiei (sputa indusă) se face prin nebulizator ultrasonic, care
introduce în bronhii particule fine de ser fiziologic 3%. Principala reacţie adversă
întâlnită la administrarea serului fiziologic este bronhospasmul. Această tehnică
permite diagnosticul infecţiilor cu P. jirovecii (cunoscut anterior ca P. carinii) în
centre specializate, eliminând necesitatea bronhoscopiei.
• Aspiraţia transtraheală este rar folosită; în general, dacă culturile din spută spontană
sau indusă sunt negative, pacienţii vor fi supuşi unei bronhoscopii sau unei biopsii
pulmonare diagnostice.
• Lichidul de spălătură nazală (în special pentru obţinerea culturilor virale) se
recoltează prin introducerea în narine, cu o seringă, a unui lichid nebacteriostatic (ser
fiziologic), urmată imediat de aspiraţia acestuia; necesită personal specializat.
Lichidul de spălătură va fi transportat cât mai rapid, într-un container închis, la
laboratorul de virusologie, care va fi avizat asupra etiologiei probabile a infecţiei.
839
• Efectuarea unei puncţii rahidiene în scop diagnostic este impusă de apariţia unor
simptome neurologice sau modificarea statusului neurologic al unui pacient, mai ales
în condiţiile în care infecţia nu poate fi localizată în organism. În lichidul
cefalorahidian (LCR) se vor urmări rezultatul colorării Gram, însămânţarea pe medii
de cultură, numărul şi tipul celulelor prezente, nivelul de glucoză şi proteine
(glicorahia şi proteinorahia). La pacienţii cu alterare a imunităţii celulare se va titra
antigenul criptococic; nu se efectuează de rutină coloraţii şi culturi de bacili acidofili.
• Materiile fecale trebuie recoltate la toţi pacienţii cu diaree, în vederea titrării
toxinelor A şi B pentru Clostridium difficile, dat fiind că majoritatea infecţiilor sunt
produse de microorganisme producătoare de toxină B. Efectuarea coproculturilor va
fi însoţită obligatoriu de colorarea materiilor fecale recoltate cu albastru de metilen
pentru examenul citologic; testele rapide de detecţie antigenică nu sunt întotdeauna la
îndemâna clinicianului. Alţi agenţi etiologici ai diareei nosocomiale şi/sau
septicemiei sunt Salmonella spp. şi L. monocytogenes. Prezenţa leucocitelor în
materiile fecale sugerează un sindrom inflamator intens la nivelul colonului, în
special în infecţiile cu Shigella spp., Campylobacter spp., E. coli, Salmonella spp. şi
C. difficile.
• Diareea care apare după un interval de timp mai mare de 3 zile de la internarea
pacientului nu este de natură parazitară, excepţie făcând pacienţii din zonele
endemice (S. stercoralis în sudul S.U.A.). Numai în aceste cazuri se vor efectua teste
coproparazitologice.
• Din leziunile veziculare suspecte se va preleva lichid pentru culturi virale de virus
herpes simplex (HSV) sau virus varicelo-zosterian (VVZ), care va fi transportat la
laborator în maxim 30 minute, într-un container închis, şi va fi inoculat imediat pe
ţesutul de cultură, sau poate fi ţinut la 4-9oC timp de maxim 18 ore. Pentru HSV tip 1
şi 2 se poate realiza şi testarea directă prin fluorescenţă.
• Pacienţii supuşi transplantului medular pot prezenta culturi pozitive pentru
citomegalovirus (CMV) din sânge şi urină, în absenţa afectării pulmonare, dar boala
poate fi diagnosticată doar prin evidenţierea invaziei ţesutului pulmonar (prin
examene histologice şi imunohistochimice), coroborată cu aspectul de pneumonie
interstiţială pe radiografia pulmonară sau imaginea CT toracică.
• Ori de câte ori este posibil, se va încerca obţinerea unui aspirat sau a unei biopsii din
situsurile suspecte, ţinând cont de complicaţiile ce pot apare în cazul unor manevre
invazive (infecţii, sângerare etc.) [1,2,3].
Explorarea imagistică
• Radiografia toracică va fi efectuată de rutină la orice pacient la care se suspectează o
infecţie. În funcţie de circumstanţe se vor avea în vedere şi alte localizări (ex.
sinusurile).
• Indicaţia de tomografie computerizată (CT) va fi individualizată în funcţie de
aspectul clinic.
• Pacienţii cu suspiciune de afectare endocardică vor efectua o ecocardiografie.
Examenul ultrasonografic este utilizat şi în diagnosticul ascitei sau a patologiei
biliare, hepatice, pancreatice etc.
• Scintigrafia izotopică (examenul imagistic cu leucocite marcate cu Galiu sau Indiu)
prezintă o sensibilitate prea scăzută pentru a fi utilizat de rutină.
840
Manevre invazive:
• Bronhoscopia cu lavaj bronhiolo-alveolar este utilă în depistarea infecţiilor cu P.
jirovecii, fungi, CMV, VRS. Proba prelevată va fi supusă colorării Gram, colorării şi
însămânţării pe medii pentru bacili acidofili, coci şi fungi. Calitatea satifăcătoare a
lichidului recoltat este certificată de prezenţa macrofagelor alveolare.
• Biopsia cutanată se va practica pentru leziunile dermatologice suspecte; se vor face
culturi pe medii pentru coci, bacili acidofili şi fungi. Probele de ţesut vor fi colorate
cu metionină-argint în vederea depistării infecţiilor fungice.
• Toracotomia cu biopsie determină morbiditate redusă dacă testele de coagulare şi
tabloul hematologic (număr de trombocite circulante) sunt în limite normale.
• Prelevatul prin biopsie de măduvă osoasă se va colora pentru examen citologic şi va
fi însămânţat pe medii speciale pentru bacili acidofili.
• Biopsia hepatică percutană este o metodă diagnostică utilă pentru infecţii bacteriene
şi fungice (ex. Candida spp.), la pacienţi cu anomalii imagistice şi biochimice.
• Laparotomia exploratorie se impune pentru precizarea diagnosticului în prezenţa
unor hemoculturi pozitive şi a apărării abdominale persistente, chiar după
administrarea de antibiotice [5].
Alte explorări utile
• Testele serologice au valoare redusă în diagnosticul infecţiilor acute.
• Teste imunologice bazate pe reacţia antigen-anticorp sunt utilizate relativ frecvent.
Deşi prezintă o sensibilitate mai mică decât cultura pe medii, examenul direct prin
metoda cu fluorescenţă pentru anticorpii anti-Legionella spp. este o metodă rapidă şi
fiabilă; detecţia serogrupului Legionella de tip 1 este posibilă şi în urină.
• Testarea antigenică în ser şi urină pentru H. capsulatum este utilă atât pentru
diagnostic cât şi în urmărirea răspunsului la tratament.
• Testul enzimatic ELISA este utilizat pentru detecţia antigenelor virusurilor gripale A
şi B în lichidul de spălătură nazală. Celelalte teste antigenice disponibile prezintă o
sensibilitate destul de scăzută pentru a avea valoare din punct de vedere clinic.
• Testele genetice de hibridizare sunt folosite pentru depistarea genomului specific de
Legionella spp., H. capsulatum, micobacterii etc., dar sensibilitatea nu este mai mare
decât în cazul celorlalte teste menţionate. Principalul avantaj este rapiditatea
depistării germenilor dintr-o cultură, comparativ cu celelalte metode.
• Reacţia de polimerizare în lanţ (PCR) este utilizată în depistarea CMV la pacienţii cu
transplant de măduvă osoasă, precum şi în diagnosticul encefalitei determinate de
HSV, a cărui concentraţie în LCR este foarte scăzută [6].
Febra la pacientul oncologic fără neutropenie

ETIOLOGIE
Febra la pacienţii cu cancer prezintă puţine alte cauze decât cele infecţioase:
• evoluţia malignităţii;
• anumite medicaţii;
• administrare de produse de sânge;
• boala de grefă-contra-gazdă.
841
Factorii predispozanţi sunt:
• locali: ruperea barierelor biologice (chirurgie, mucozită), obstrucţia (obstrucţia
bronşică şi pneumonia obstructivă în neoplasmele bronho-pulmonare, colangita
ascendentă în cazul limfoamelor subdiafragmatice, pielonefrita);
• imobilizarea prelungită a pacienţilor în pat, lipsa mişcărilor active, sondele Foley,
cateterele intravasculare, tuburile de drenaj sau stenturile cresc riscul infecţiilor
bacteriene şi fungice, direct proporţional cu durata folosirii lor şi mai ales în
condiţiile granulocitopeniei induse de citostatice;
• splenectomia creşte susceptibilitatea la infecţii cu S. pneumoniae şi alte bacterii
capsulate (H. influenzae, N. meningitidis, Capnocytophaga canimorsus (transmisă la
om prin muşcătura/zgârietura câinilor, poate determina septicemie fulminantă);
• deficitele imunitare umorale (mielom multiplu, leucemie mieloidă cronică) cresc
susceptibilitatea la infecţii cauzate de microorganisme încapsulate: S. pneumoniae
(cel mai frecvent), H. influenzae, Neisseria meningitidis, E. Coli;
• deficite de imunitate mediată celular (limfoame, leucemie limfatică cronică tratată cu
fludarabină) cresc susceptibilitatea la infecţii oportuniste: L. pneumophila,
Mycobacterium, C. neoformans, P. jirovecii, CMV, VVZ şi alţi patogeni;
• malnutriţia creşte riscul de infecţie, în special prin prezenţa cateterelor pentru
alimentaţie parenterală;
• tulburări neurologice (pierderea reflexului de înghiţire creşte riscul de aspiraţie
pulmonară, tulburările de sensibilitate facilitează dezvoltarea escarelor) [6,7].
Antibioticele trebuie administrate empiric în cazul pacientului oncologic febril care nu
prezintă neutropenie numai când infecţia bacteriană este considerată posibilă în context
clinic.
În absenţa semnelor de infecţie localizată, bacteriemia trebuie suspicionată particular la
pacienţii cu catetere intravenoase. Numeroşi specialişti recomandă antibioticoterapia
empirică (ex. levofloxacin şi ceftriaxonă) până când bacteriemia este exclusă.
Infecţia documentată clinic şi sepsisul vor trebui tratate cu antibiotice în contextul
scenariului clinic.
Ori de câte ori se începe tratamentul cu antibiotice, se va elabora un plan al rezultatelor
finale pentru a evita toxicitatea inutilă, suprainfecţiile şi dezvoltarea rezistenţei.
Febra la pacientul oncologic cu neutropenie

Neutropenia reprezintă cel mai important factor de risc pentru dezvoltarea infecţiei
bacteriene la pacienţii cu cancer, acest risc fiind direct proporţional cu rapiditatea
debutului clinic, gradul şi durata neutropeniei.
Definiţii
• Febra: temperatură orală > 38,5oC cu durată de 1h sau minimum două determinări
ale temperaturii orale > 38,0oC în decurs de 24h, măsurate la 1h interval;
• Neutropenia: o scădere a valorilor absolute ale neutrofilelor < 500/mm3, sau valori
între 500 şi 1.000/mm3, cu un declin previzibil la 500/mm3 în decurs de 48h.
842
ETIOLOGIE
• Infecţia poate fi documentată microbiologic (cel mai frecvent: bacteriemie) la 10-
20% dintre pacienţii cu neutropenie febrilă; febra fără infecţie documentată la
pacienţii neutropenici se întâlneşte în 50-70% din cazuri.
• Germenii Gram pozitivi sunt izolaţi cu aproximativ aceeaşi frecvenţă ca şi cei Gram
negativi, însă bacteriemia cu Gram negativi poate fi asociată cu evoluţie clinică mai
rapidă, decompensare şi deces, motiv pentru care spectrul larg al antibioterapiei
trebuie să acopere şi Gram negativii, în special Pseudomonas spp.
• Speciile de Candida şi Aspergillus sunt cele mai frecvente cauze de infecţie fungică
la pacienţii cu neutropenie şi devin cu atât mai prevalente cu cât durata neutropeniei
se prelungeşte [8].
Pacienţii cu risc scăzut (low risk) sunt în general:
• tineri;
• cu stare generală bună;
• cu boală neoplazică controlată;
• fără semne de pneumonie, sepsis sau afectarea SNC;
• fără catetere centrale;
• cu nivele reduse de proteină C reactivă;
• durată scurtă a neutropeniei.
The Multinational Association for Supporting Care in Cancer (MASCC) a dezvoltat un
sistem de scor pentru a identifica pacienţii oncologici cu neutropenie febrilă low-risk;
cei cu scor ≥21-26 pot fi candidaţi pentru o antibioterapie orală empirică [10].
TABEL 14-13. Scorul MASCC [10]

Caracteristici Scor
Evoluţia bolii*:
- fără simptome, sau cu simptome minime 5
- simptome moderate 3
Fără hipotensiune 5
Fără boală obstructivă pulmonară 4
Tumoră solidă sau fără infecţie fungică prealabilă 4
Fără deshidratare 3
Status ambulator (nu necesită spitalizare) 3
Vârsta < 60 ani 2
* scorurile atribuite variabilei denumite „evoluţia bolii” nu sunt cumulative.

Scor ≥ 21 = categoria de risc scăzut (valoare predictivă pozitivă 91%, specificitate 68%, sensibilitate 71%)
Scorul maxim teoretic = 26
DIAGNOSTIC
• Istoricul şi examinarea fizică a sediilor potenţiale de infecţie (piele, cavitate orală,
regiune perineală, locul de emergenţă a cateterelor) trebuie efectuate cu atenţie
specială.
• Examenele de rutină vor include: hemoleucograma completă, sumarul de urină,
hemo- şi uroculturile, radiografia toracică.
• Toate posibilele sedii de infecţie accesibile (ex. sediul cateterelor, sputa etc.) vor fi
evaluate prin recoltări şi coloraţii pentru Gram negativi.
843
Neutropenia febrilă impune în general spitalizare, fapt care este economic consumator
de resurse, de unde o nevoie stringentă a preveni aceste costuri. De aceea pacienţii pot fi
grupaţi în funcţie de riscul complicaţiilor medicale datorate neutropeniei febrile [9].
• Antibioterapia empirică trebuie instituită fără întârziere la toţi pacienţii neutropenici
cu febră – ideal, în decurs de 2 ore de la evaluarea clinică. Pacienţii granulocitopenici
afebrili, dar care au semne şi simptome sugestive de infecţie, trebuie să primească de
asemenea antibioterapie empirică, în aceeaşi manieră ca şi cei febrili [8].
• Alegerea regimului de antibiotice iniţial (fie mono-, fie politerapie I.V.) se va baza pe
cunoaşterea celor mai frecvente infecţii patogene în centrul spitalicesc de tratament.
Deoarece riscul de infecţie letală cu P. aeruginosa este crescut, toate regimurile de
tratament vor include cel puţin un antibiotic cu activitate pe Pseudomonas.
Antibioticele adecvate se vor administra imediat ce a fost obţinut rezultatul culturilor,
iar regimul terapeutic se va baza pe sensibilitatea germenilor [9,11].
Terapia antibiotică parenterală de primă linie
Monoterapia
Trialurile clinice randomizate nu au pus în evidenţă diferenţe semnificative între
rezultatele monoterapiei şi cele ale asocierilor de antibiotice cu spectru larg la pacienţii
cu neutropenie febrilă necomplicată.
• Monoterapia este în general indicată la pacienţii cu neutropenie moderat-severă
(100-1.000 PMN/mm3), instalată de mai puţin de 10 zile, în absenţa complicaţiilor.
• Sunt utilizate cefalosporine de generaţia III sau IV (prezenţa microorganismelor
mutante, cu activitate beta-lactamazică intensă, a redus utilizarea ceftazidimei) sau
carbapeneme. Aceste antibiotice nu sunt active pe stafilococii coagulazo-negativi, S.
aureus meticilino-rezistent (MRSA), virusul sinciţial respirator, unele grupe de S.
pneumoniae rezistenţi la penicilină şi S. viridans.
• Nu se recomandă utilizarea în monoterapie a quinolonelor, datorită neconcordanţei
concluziilor studiilor clinice efectuate.
• Monoterapia cu beta-lactami activi pe P. aeruginosa este eficace, la fel ca şi
asocierile (beta-lactam plus aminoglicozid) [7].
Antibioticele recomandate de Infectious Diseases Society of America (IDSA) includ
(dozele pentru adult):
• ceftazidim 2 g I.V. la fiecare 8 h (13)
• cefepim 2 g I.V. la fiecare 8 h
• imipenem-cilastatin 0.5-1.0 g I.V. la fiecare 6h
• meropenem 1 g I.V. la fiecare 8h [4]
Asocierea a două antibiotice, fără glicopeptide (vancomicină)
Biterapia este preferată în tratamentul neutropeniei severe (< 100 PMN/mm3), instalată
de mai mult de 10 zile, în prezenţa complicaţiilor (hipotensiune arterială, sindrom de
insuficienţă respiratorie acută - ARDS, septicemie, mucozită, reacţie inflamatorie la
locul puncţiilor venoase, neutropenie febrilă recurentă). Asocierile de antibiotice sunt
utilizate empiric imediat în prezenţa sepsisului sever / şocului septic sau în mediile cu
prevalenţă crescută a bacililor multidrog rezistenţi.
844
• Biterapia standard empirică la pacientul neutropenic este asocierea betalactam

(carboxi- sau ureidopenicilină [ticarcilină/clavulanat sau piperacilină/tazobactam],
ceftazidim sau cefepim, imipenem sau meropenem) plus aminoglicozid
(gentamicină, tobramicină sau amikacină).
• Ciprofloxacin poate fi utilizat în locul aminoglicozidului, fiind la fel de eficace, dacă
prevalenţa bacteriilor rezistente la quinolone este redusă.
• Administrarea aminoglicozidului singur în infecţia cu Gram negativi nu este
recomandată datorită ratelor crescute de eşecuri [4].
Principalul avantaj al terapiei combinate este potenţarea efectelor sinergice asupra
bacililor Gram negativi, cu proliferare minimă a microorganismelor rezistente.
Dezavantajele constă în nefro- şi ototoxicitatea asociate aminoglicozidelor, care pot fi
ameliorate prin administrarea dozei într-o singură priză zilnică [7].
De exemplu, tratamentul se începe cu o doză de încărcare de 2 mg/kg de tobramicină sau 7.5
mg/kg de amikacină. Atingerea unei concentraţii plasmatice crescute (7-8 µg/ml de tobramicină)
este foarte eficientă în tratamentul infecţiilor la pacienţii neutropenici. Tratamentul de întreţinere
constă în administrarea tobramicină 1.7-2.0 mg/kg la fiecare 8h, ajustând intervalul dintre doze în
funcţie de nivelul seric. Pentru a reduce riscul apariţiei efectelor toxice este necesară adesea
creşterea intervalului dintre doze, cu mărirea compensatorie a cantităţii de antibiotic administrat
per doză. Administrarea alternativă, într-o singură priză zilnică, de tobramicină 5 mg/kg/zi şi
amikacină 15 mg/kg/zi este la fel de eficientă ca şi acest mod de administrare tradiţional, fără a
creşte semnificativ gradul de toxicitate renală şi otică, la pacienţii cu funcţie renală normală.
Tratamentul cu glicopeptide (vancomicină) în asociere cu alte antibiotice
Studiile randomizate nu au demonstrat un beneficiu prin administrarea de rutină de
vancomicină ca terapie empirică iniţială la pacientul neutropenic febril. Asocierea
vancomicinei la regimul antibiotic, justificată doar de persistenţa febrei, nu ameliorează
rezultatele şi nu se recomandă, fiind impusă doar în următoarele circumstanţe:
• semne clinice suspecte care sugerează o infecţie la pacienţii cateterizaţi;
• prezenţa în organism a unei colonii de pneumococi penicilino-rezistenţi şi
cefalosporino-rezistenţi sau de S. Aureus;
• hemoculturi pozitive pentru bacterii Gram pozitive şi prezenţa semnelor de sepsis
sever sau şoc septic (hipotensiune etc.);
• mucite severe [7]
Principalul efect secundar al terapiei este trombocitopenia.
În cazul E. faecium rezistent la vancomicină se poate utiliza quinupristin-dalfopristin
(recent aprobat de FDA în S.U.A.) [3].
► Durata terapiei
Centrele oncologice propun protocoalele de antibioticoterapie în funcţie de experienţă şi
caracteristica florei bacteriene nosocomiale. Pacienţii cu neutropenie persistentă vor fi
trataţi timp de 14 zile, chiar dacă febra se remite sub tratament. În cazul în care numărul
absolut de granulocite creşte la o valoare mai mare de 500/mm3, înainte de împlinirea
celor 2 săptămâni de tratament, tratamentul se va întrerupe dacă pacientul a prezentat o
perioadă afebrilă de cel puţin 72 ore consecutiv. Prelungirea tratamentului peste 2
săptămâni poate duce la apariţia efectelor secundare sau la dezvoltarea rezistenţei la
antibioticele utilizate [14].
845
TABEL 14-14. Recomandări de tratament I.V. empiric pentru neutropenii febrile la
pacienţi oncologici (după Royal Marsden Hospital) [15]
Pacienţi non-urologici Pacienţi urologici
Tazocin 4,5 mg x 4/zi + gentamicină 5 mg/kg Tazocin 4.5 mg x 4/zi + ciprofloxacin 200 mg
x 2/zi
Sau, la pacienţii alergici la peniciline: Sau, la pacienţii alergici la peniciline:

Ceftazidim 2 g x 3/zi + gentamicină 5 mg/kg Ceftazidim 2 g x 3/zi + ciprofloxacin 200 mg
x 2/zi
Dacă pacientul mai este febril după 24h: Dacă pacientul mai este febril după 48h:
Se asociază vancomicina 1 g x 2/zi sau Se asociază teicoplanin 400 mg x 2/zi
teicoplanin 400 mg x 2/zi (primele 3 doze), (primele 3 doze), apoi 400 mg/zi
apoi 400 mg/zi
Dacă pacientul mai este febril după 96-120h: Dacă pacientul mai este febril după 96-120h:
Se opreşte tazocin/ceftazidim + gentamicină Se opreşte tazocin/ceftazidim + ciprofloxacin
Se începe ciprofloxacin 400 mg x 2 /zi Se asociază meropenem 1 g x 3/zi
Se asociază amfotericină B 0.75 mg/kg/zi (sau Se asociază amfotericină B 0.75 mg/kg/zi
1 mg/kg/zi la pacienţii onco-hematologici)
Terapia antibiotică orală de primă linie

Terapia orală poate fi acceptabilă ca terapie empirică iniţială la anumiţi pacienţi cu
neutropenie febrilă, cu risc scăzut de a dezvolta infecţii.
Sunt recomandate următoarele antibiotice:
• Ciprofloxacin 750 mg per os (P.O.) la fiecare 12h + amoxicilină/clavulanat
(Augmentin®) 875/125mg P.O. la fiecare 12h.
Majoritatea pacienţilor pot urma tratamentul în regim ambulator. Dacă starea generală
se deteriorează, apar noi simptome sau febra crescută persistă, aceştia vor fi instruiţi să
se prezinte la spital [16].
Terapia antibiotică de linia a doua
Modificarea terapiei este necesară frecvent (30-50%) în cursul tratamentului febrei şi
neutropeniei.
Simptomele clinice specifice sau rezultatele culturilor microbiene pot dicta modificările
terapiei.
► Durata terapiei
Pacienţii cu neutropenie minimă sau cu durată < 7 zile:
• se tratează timp de minim 7 zile se continuă până ce valoarea neutrofilelor creşte
peste 0.5 x 109 PMN/litru;
• se administrează ciprofloxacin P.O. dacă apirexia durează minim 3 zile.
Pacienţii cu neutropenie severă sau cu durată presupusă > 7 zile:
• se tratează timp de minim 14 zile şi se continuă până la valori ale neutropeniei > 0.5
x 109 PMN/litru;
• se administrează ciprofloxacin P.O. dacă pacientul este apiretic pe o durată de minim
4 zile.
846
Tratamentul antimicotic
Asocierea terapiei antifungice la tratamentul antibiotic al pacienţilor neutropenici este
indicată în următoarele cazuri:
• febră persistentă după o săptămână de tratament antibiotic;
• reapariţia febrei după o săptămână, în condiţii de neutropenie persistentă;
• senzaţie de tensiune la nivelul sinusurilor, inflamarea feţei;
• prezenţa ulceraţiilor nazale, leziuni cu cruste negricioase;
• infiltrate pulmonare pe radiografia sau imaginea CT toracică;
• pleurezie sau frecătură pericardică.
Un agent antifungic va fi asociat empiric la regimul de tratament al pacientului
neutropenic care prezintă febră persistentă sau recurentă după 4-7 zile de tratament cu
antibiotice cu spectru larg. Candida şi Aspergillus sunt cei mai frecvenţi agenţi
implicaţi, şi riscul de infecţie fungică creşte direct proporţional cu durata neutropeniei.
La pacienţii care răspund la terapia antifungică empirică se continuă tratamentul până ce
valorile neutropeniei ajung >0.5 x 109/l [16].
Opţiunile terapeutice vor include următoarele:
• Amfotericina B 0.6-1.5 mg/kg/zi I.V. – cea mai utilizată substanţă; dozele diferă în
funcţie de etiologia infecţiei fungice (Tabel 3);
• Amfotericina B liposomală 3-7.5 mg/kg/zi I.V. – efecte secundare nefrotoxice mai
reduse, cu eficacitate similară;
• Voriconazol 6 mg/kg I.V. x 2/zi (24h), apoi 4 mg/kg I.V. x 2/zi – antimicotic de tip
azolic de ultimă generaţie, cu spectru larg de acţiune asupra diverselor tipuri de
Candida, Aspergillus şi alţi fungi filamentoşi, cu nefrotoxicitate redusă şi eficienţă
similară amfotericinei B;
• Itraconazol 200 mg I.V. x 2/zi (48h), apoi 200 mg/zi I.V. – aceeaşi eficacitate ca şi
amfotericina B în terapia de primă intenţie;
• Fluconazol 400 mg/zi I.V. sau P.O. – mai puţin în cazul infecţiilor cu C. kruseii,
Aspergillus, Mucor, Candida non-albicans (rezistente)
• Caspofungin (Equinocandin) 70 mg I.V. (doză de încărcare), apoi 50 mg/zi I.V. – în
tratamentul aspergilozei invazive, refractare la amfotericină B şi itraconazol [12].
TABEL 14-15. Adaptarea dozelor de amfotericină B în funcţie de agentul etiologic

Micoza Doza de amfotericină B
Candidoză/tratament de primă intenţie 0.5-0.7 mg/kg/zi
Criptococoză sau histoplasmoză 0.6-0.8 mg/kg/zi
Candidoză rezistentă / febră persistentă 0.8-1.0 mg/kg/zi
Aspergiloză 1.0-1.5 mg/kg/zi
Dacă pacienţii nu au primit profilaxie anterioară cu antifungice şi dacă pacientul

prezintă febră şi neutropenie mai mult de 3 zile se poate recomanda fluconazol 400
mg/zi I.V. sau P.O., din ziua 4.
Dacă pacientul a primit profilaxie antifungică sau prezintă un risc crescut de infecţie cu
Aspergillus va fi tratat cu voriconazol, caspofungin, amfotericină B liposomal (5
mg/kg/zi) sau amfotericină B (1 mg/kg/zi) [7].
847
Alte tratamente specifice
• La pacienţii cu pneumonie cauzată de P. jirovecii sau Legionella spp., confirmată
microbiologic, tratamentul va asocia trimetoprim-sulfametoxazol şi eritromicină.
• Pacienţii cu gingivită necrozantă, inflamaţie perianală şi dureri abdominale sugestive
(tiflită) vor primi tratament pentru germeni anaerobi (metronidazol/clindamicină).
Infecţiile specifice la gazda imunocompromisă

Dacă pacientul prezintă semnele clinice şi simptomele specifice infecţiei cu sau fără
neutropenie, terapia va fi ghidată în funcţie de suspiciunea clinică a infecţiei. După
administrarea empirică de antibiotice, pacienţii vor fi monitorizaţi foarte strict, după
care antibioterapia va fi modificată în funcţie de rezultatele culturilor.
Pacienţii neutropenici cu infecţii cauzate de Gram negativi vor primi o asociere de două
antibiotice cu efecte sinergice asupra germenului izolat. Monoterapia este suficientă în
cazul infecţiei cu Gram pozitivi; totuşi, în condiţii de neutropenie prelungită, se va
asocia preventiv un antibiotic activ pe germenii Gram negativi.
BACTERIEMIA
• Hemoculturile vor fi recoltate imediat înaintea iniţierii terapiei cu antibiotice
adecvate la pacientul neutropenic sau non-neutropenic, febril şi instabil clinic.
• Dacă bacteria izolată este un patogen frecvent (S. aureus sau un bacil Gram negativ),
antibioterapia va fi iniţiată chiar dacă pacientul este afebril şi stabil clinic. În caz
contrar, înainte de aceasta se recomandă repetarea culturilor şi observaţie.
• Când bacteriemia este documentată, culturile sangvine trebuie repetate pentru a
confirma eficacitatea antibioterapiei, iar sursa infecţiei va fi urmărită.
Bacteriemia cu germeni Gram pozitivi
• Speciile de stafilococ coagulazo-pozitiv sunt cea mai frecventă cauză de bacteriemii;
la pacienţii neutropenici sau instabili se recomandă iniţierea terapiei cu vancomicină.
• Bacteriemia cu S. aureus asociază risc de complicaţii sistemice. Cel mai frecvent se
tratează cu oxacilină şi nafcilină; vancomicina se va rezerva pentru pacienţii alergici
la penicilină sau pentru infecţii cu S. aureus meticilino-rezistent (MRSA). Cateterele
intravasculare şi sondele transesofagiene trebuie suprimate (risc de endocardită).
• Bacteriemia cu S. viridans poate determina infecţii sistemice cu sepsis şi sindrom de
detresă respiratorie (ARDS) la pacientul cu neutropenie. Factorii de risc includ
mucozita severă (în special după tratament cu citarabină şi 5-FU), infecţiile orale
active şi profilaxia cu trimetroprim/sulfametoxazol (Biseptol) sau fluoroquinolone.
Se va recomanda vancomicină, până la finalizarea rezultatelor din culturi.
• Enterococii pot determina frecvent bacteriemie la pacienţii debilitaţi, cu spitalizări pe
termen lung şi care au primit antibiotice cu spectru larg. Bacteriemia cu enterococi
rezistenţi la vancomicină are o frecvenţă în creştere, trebuind tratată prompt cu
linezolid (600 mg x 2/zi) sau quinupristin-dafopristin (7.7 mg/kg x 3/zi) [18].
• Infecţia cu Clostridium septicum este asociată în cursul neutropeniei cu sepsis şi
micronecroze metastatice. Tratamentul constă în administrarea de penicilină în doze
mari sau carbapeneme.
848
• L. monocytogenes poate determina bacteriemie cu sau fără encefalită la pacienţii cu

imunodeficienţe mediate celular; terapia de elecţie este ampicilină plus gentamicin.
• Alţi bacili Gram-pozitivi (Corynebacterium, Propionibacterium, Lactobacillus
Bacillus) sunt contaminanţi frecvenţi ai culturilor sangvine, iar la pacienţii
neutropenici pot determina infecţiile de cateter.
Bacteriemia cu germeni Gram negativi
• Bacteriemia cu germeni Gram negativi nu trebuie considerată niciodată contaminantă
şi terapia cu două antibiotice trebuie iniţiată imediat, până la confirmarea suspiciunii
clinico-epidemiologice.
• E. coli şi Klebsiella sunt patogenii Gram negativi cei mai frecvenţi la pacienţii
neutropenici. Prevalenţa infecţiilor cu Klebsiella şi E. coli producătoare de beta-
lactamaze este în creştere; terapia de elecţie în aceste cazuri sunt carbepenemele.
Utilizarea profilactică de ciprofloxacin sau Biseptol poate creşte prevalenţa
microorganismelor enterice rezistente (Enterobacter, Citobacter şi Serratia) [20].
• P. aeruginosa este printre cei mai letali agenţi ai bacteriemiei cu Gram negativi la
pacienţii cu neutropenie; în faţa suspiciunii clinice, tratamentul cu o asociere de
antibiotice, care să includă cel puţin o substanţă activă, trebuie iniţiat imediat [21].
• Stenotrophomonas maltophilia determină tot mai frecvent infecţii la pacienţii trataţi
cu antibiotice cu spectru larg sau cu catetere intravasculare; terapia de elecţie este cu
Biseptol. La pacienţii alergici pot fi eficace ticarcilina-clavulanat sau levofloxacin.
• Bacteriemia cu Actinobacter baumani este frecvent asociată cu infecţiile de catetere
intravasculare la pacienţii cu cancer, infecţia fiind frecvent asociată cu rezistenţa la
antibiotice (inclusiv imipenem-cilastatin). Asocierea de ampicilină-sulbactam sau
colistin poate fi eficace, dar consultul cu un infecţionist este necesar [22].
FUNGEMIA
• Speciile de Candida pot determina fungemie la pacienţii cu cancer. Toţi pacienţii cu
candidemie trebuie evaluaţi oftalmologic (examen de fund de ochi). La majoritatea
pacienţilor, cateterele intravasculare trebuie suprimate.
• Prevalenţa candidemiilor cu specii de Candida non-albicans este în creştere. Speciile
non-albicans sunt susceptibile de rezistenţă la fluconazol şi trebuie tratate cu
caspofungin, amfotericină B „clasică” sau liposomală.
INFECŢIILE LA PACIENŢII CATETERIZAŢI

Incidenţa infecţiilor cateterelor intravenoase, incluzând liniile centrale netunelizate S.C.,
cateterele tunelizate siliconate (Hickman, Broviac, Groshong) sau implantabile (Port-
cath) este semnificativ crescută, şi reprezintă adesea o problemă terapeutică dificilă.
• Majoritatea infecţiilor cateterelor venoase centrale sunt cauzate de S. aureus sau alţi
stafilococi coagulazo-pozitivi sau negativi. Pacientul neutropenic prezintă şi un risc
crescut de infecţii cu bacili Gram negativi (inclusiv P. aeruginosa) şi varietăţi de
Candida şi alţi fungi.
• În majoritatea situaţiilor de infecţie a cateterelor intravasculare periferice şi a
cateterelor centrale netunelizate se va suprima imediat cateterul sau branula (nu este
întotdeauna posibil!) şi se va institui prompt antibioterapia [4].
849
Infecţiile cu S. epidermidis pot fi vindecate în proporţie de 70-80% prin tratament
antibiotic administrat prin fiecare port al cateterului, timp de 3-4 săptămâni. Procentul
de curabilitate scade la 30-50% în cazul pacienţilor infectaţi cu S. aureus, germeni
Gram negativi sau fungi.
Cateterele intravasculare trebuie suprimate obligatoriu în următoarele situaţii:
• infecţii de tunel;
• culturi pozitive după 48-72h de la instituirea antibioterapiei (în funcţie de patogen);
• culturi pozitive pentru S. aureus, specii de Bacillus, enterococi rezistenţi la
vancomicină, specii de Mycobacterium, specii de Candida;
• bacteriemia persistentă după 24h de antibioterapie sau determinată de specii de
Bacillus, C. jeikeium, germeni Gram negativi (Pseudomonas, Stenotrophomonas)
• infecţii asociate cu tromboflebită [7].
În situaţia infecţiilor cu Gram negativi, se poate utiliza ca tratament iniţial vancomicina
(cu doze ajustate conform funcţiei renale). În caz de contraindicaţii se va recurge la
oxacilină în doză mare. Rezultatele cele mai bune sunt obţinute în cazul infecţiilor cu
stafilococi coagulazo-negativi [22].
INFECŢIILE CUTANATE ŞI DE ŢESUTURI MOI

Infecţiile cutanate pot fi localizate sau sistemice, factorii lor favorizanţi incluzând:
• neoplasmele care invadează pielea (ex. cancer mamar, mycosis fungoides) – infecţii
cu S. Aureus;
• deficienţele imune mediate celular – infecţii cu VVZ sau HSV;
• pacienţii neutropenici – infecţii cu bacterii atipice, sau (mai frecvent) S. aureus şi S.
pyogenes. Manifestările sistemice includ: formarea de leziuni buloase, placarde
echimotice sau noduli, ulcere necrotice negre sau ectima gangrenosa.
Manifestările cutanate ale unor infecţii sistemice sunt tipic datorate unor bacili Gram
negativi (P. aeruginosa, Aeromonas hydrophilia, familia Enterobacteriaceae) sau fungi
(specii de Candida, Zygomycetes şi Aspergillus) [2,4].
În toate cazurile se indică biopsierea promptă a leziunilor cutanate, cu efectuarea de
coloraţii histologice şi culturi pentru bacterii şi fungi; în leziunile buloase se recoltează
lichid pentru cultura VVZ sau HSV.
Tratament în situaţii particulare
• Pacienţii cu cancer prezintă un risc crescut de sindrom de şoc toxico-septic asociat
infecţiei cu streptococi toxici, şi mai ales infecţiilor severe ale părţilor moi cauzate de
S. pyogenes. Tratamentul constă în debridare chirurgicală şi tratament agresiv cu
penicilină G, clindamicin şi imunoglobuline I.V.
• Ectima gangrenosa (leziuni necrotice de culoare neagră) este adesea prezentă la
pacienţii neutropenici, ca manifestare tipică a infecţiei cu P. Aeruginosa, dar şi alţi
germeni Gram negativi. Terapia cu antibiotice (cefazidim, cefepim, ciplofloxacin) se
instituie rapid; este necesar un consult chirurgical.
• În caz de leziuni buloase, se suspicionează infecţiile virale cu VHZ şi VSH. Probele
recoltate de la baza leziunilor (scarificare) vor fi trimise pentru examen virusologic,
anticorpi în fluorescenţă directă şi culturi celulare. Tratamentul infecţiilor virale cu
VVZ va consta din aciclovir 10 mg/kg I.V. x 3/zi, iar pentru HSV se va administra
aciclovir 5 mg/kg I.V. x 3/zi.
850
• La pacienţii neutropenici se poate dezvolta celulita perianală. Terapia antibiotică va

acoperi germenii Gram negativi şi anaerobi (ex. imipenem-cilastatin/ meropenem
monoterapie, sau cefatizidim plus metronidazol). Se vor efectua examene CT pentru
excluderea abceselor perirectale. În caz de constituire a abcesului se va practica
incizia şi drenajul; dacă starea generală a pacientului nu o permite (ex. uremie),
gestul chirurgical se va amâna până la rezolvarea neutropeniei.
SINUZITELE
La gazda imunocompetentă, sinuzitele acute sunt cauzate frevent de patogeni precum S.
pneumoniae, H. influenzae şi Moraxella catarrhalis, ca şi de S. aureus, şi vor fi tratate
cu levofloxacin 500 mg/zi sau amoxicilin-clavulanat 875 mg x 2/zi.
La gazda imunocompromisă, sinuzitele pot fi cauzate şi de bacili aerobi Gram negativi,
inclusiv Pseudomonas. Pacienţii cu neutropenie au un risc crescut de sinuzite fungice.
• În cursul neutropeniei, sinuzitele vor fi tratate cu antibiotice cu spectru larg, inclusiv
anti-Pseudomonas. În caz de lipsă de răspuns la antibioterapie în decurs de 72h, se va
solicita un examen CT al sinusului şi un examen ORL cu biopsii de confirmare.
• Infecţia fungică este sugerată de prezenţa eroziunilor osoase la examenul CT. Dacă
se confirmă, terapia este chirurgicală (debridare) şi cu doze maxime de antifungic:
− amfotericina B 1-1.5 mg/kg/zi, sau amfotericină B liposomală 5-7.5mg/kg/zi;
− voriconazol – se va continua doar dacă infecţia nu este determinată de Zygomycetes (ex.
Mucor sau Rhizopus), care nu sunt sensibile la voriconazol [3,7].
INFECŢIILE PULMONARE
Infiltratele pulmonare la gazda imunocompromisă pot avea cauze infecţioase sau
neinfecţioase, diagnosticul etiologic fiind important. Circa 25-30% din cazurile cu febră
şi infiltrat pulmonar în cancer sunt datorate unor cazuri neinfecţioase: pneumonită
radică/drog-indusă, embolie pulmonară şi hemoragii, reacţii post-transfuzionale.
• Simptomele acute care progresează rapid (1-2 zile) sugerează o infecţie cu o bacterie
patogenă comună/ virus, sau un proces neinfecţios (embolie/ hemoragie pulmonară).
Evoluţia subacută în 5-14 zile sugerează infecţia cu Pneumocystis sau, ocazional,
Aspergillus sau Nocardia. Evoluţia cronică (mai multe săptămâni) este tipică pentru
infecţiile micobacteriene/fungice, dar şi pentru pneumonita radică sau drog-indusă.
• Infecţiile la pacientul ambulator sunt mai frecvent cu S. pneumoniae şi virus gripal.
• Infecţiile în spital sunt determinate mai frecvent de bacterii patogene nosocomiale: E.
coli, K. pneumoniae, Serratia marcescens, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. şi S.
aureus, eventual Aspergillus spp., L. pneumophila şi P. jirovecii [4].
• Asocierea carcinom bronho-pulmonar – tuberculoză pulmonară este bine cunoscută.
Diagnosticul se poate stabili pe baza următoarelor criterii:
• dispnee, tuse iritativă, febră şi hipoxemie (P. jirovecii);
• radiografie toracică – infiltrate difuze bilateral sau infiltrate focale (Pneumocystis),
un infiltrat dens lobar, noduli multipli pulmonari cu sau fără cavitaţie (Nocardia);
• bronhoscopia (spălături bronşice) – se va practica imediat;
• examenul CT.
851
Tratament
• se vor administra asocieri de antibiotice care să acopere bacteriile mai frecvent
susceptibile (ex. fluoroquinolone plus ceftazidim);
• dacă infiltratul pulmonar survine la un pacient tratat cu antibiotice cu spectru larg, se
va suspiciona pneumonia fungică, iar tratamentul empiric cu voriconazol,
amfotericină B sau amfotericină B liposomală trebuie început imediat [7];
• pacienţii cu deficienţe ale imunităţii mediate celular prezintă risc crescut de infecţii
cu P. jirovecii, specii de Nocardia, Legionella, Mycobacteria, virusuri şi fungi;
antibioterapia empirică va include noua generaţie de fluoroquinolone (pentru
Legionella) şi Biseptol (pentru Pneumocystis);
• în pneumonia cu Nocardia se poate asocia ceftriaxonă, sau – în funcţie de specia
infectantă – se poate utiliza imipenem-cilastatin [6];
• în pneumonia cu Pneumocystis se va asocia prednison dacă presiunea parţială a
oxigenului (PO2) este < 70 mmHg.
Pneumonia fungică
Aspergillus spp.
Sunt cauza cea mai freventă de infecţie fungică la pacientul cu cancer, neutropenia
reprezentând cel mai important factor de risc.
Diagnosticul se stabileşte prin:
• febră persistentă, durerea toracică, hemoptizia sau frecătura pleurală;
• radiografie toracică – infiltrat pulmonar persistent după tratamentul cu antibiotice;
• biopsie sau culturile din spută pozitive.
Tratament
O singură cultură pozitivă pentru Aspergillus impune iniţierea cât mai rapidă a terapiei.
Afectarea pulmonară este cea mai frecventă formă clinică a bolii, dar în neutropeniile
severe pot apare tromboze majore ale vaselor mari sau diseminarea viscerală a infecţiei.
• se administrează amfotericină B (doză totală 2 g);
• în aspergilozele severe, itraconazol poate obţine rate de răspuns de până la 41%;
• în formele refractare, respectiv la pacienţii cu intoleranţă la amfotericină şi
itraconazol, se poate administra caspofungin sau voriconazol.
Candida spp.
Candida poate fi izolată din spută, urină, materii fecale, lichid de drenaj, fără a avea o
semnificaţie patologică.
La pacienţii neutropenici, izolarea unei specii de Candida în materiale biologice
prelevate din mai mult de trei situsuri presupune existenţa unei candidoze diseminate,
cu o probabilitate crescută în caz de hemoculturi sau biopsii pozitive din leziuni
macronodulare cutanate. Candidemia sau alte semne de diseminare sunt o indicaţie
pentru un examen clinic aprofundat (ex. examene endoscopice săptămânale).
Tratament
• de elecţie este folosită amfotericina B 0.5-0.7 mg/kg/zi (DT ≥500 mg în infecţiile
confirmate), la care se poate asocia 5-fluorocitozină 25 mg/kg x 4/zi (efect sinergic);
mielosupresia indusă de aceasta din urmă impune monitorizarea hematologică atentă
a pacienţilor.
852
• în cazul afectării viscerale, tratamentul cu amfotericină va continua până la DT ≥1-2g;

• excizia chirurgicală a organului afectat este o opţiune valabilă în lipsa răspunsului;
• în infecţiile cu C. albicans sensibile poate fi utilizat fluconazol 400-800 mg/zi,
dozele mari (800 mg/zi) fiind rezervate fungemiilor cu C. glabrata.
Alţi fungi
• Infecţiile cu Zygomycetes (Rhizopus, Mucor, Cunninghamella), deşi mai puţin
frecvente, presupun tratament chirurgical de debridare şi amfotericină B high-dose.
• Speciile de Fusarium se tratează cu voriconazol sau amfotericină B high-dose.
• Infecţiile cu Dematiaceous (Scedosporium, Alternaria, Bipolaris, Cladosporium,
Wangiella) pot cauza rareori pneumonie la pacientul neutropenic, şi se vor trata cu
itraconazol sau voriconazol [12].
Pneumonia virală
Citomegalovirus (CMV)
Infecţia respiratorie apare în general după 50-100 zile de la efectuarea unui transplant de
măduvă osoasă. Rata de mortalitate la 6 luni depăşeşte 30%, în ciuda introducerii noilor
protocoale de tratament.
Tratament
• asociere de gancyclovir 5 mg/kg I.V. la 12 ore şi imunoglobuline 500 mg/kg I.V.
administrate în zile alternative, urmată de tratament de consolidare cu gancyclovir 5
mg/kg/zi, 5 zile pe săptămână, şi imunoglobuline 500 mg/kg, săptămânal, pe toată
durata terapiei imunosupresive. Principalele efecte secundare sunt toxicitatea
medulară indusă de gancyclovir şi apariţia rezistenţei la tratament;
• foscarnet nu este utilizat datorită nefrotoxicităţii ridicate (mai ales în condiţiile în
care pacienţii primesc ciclosporină A;
• valgancyclovir este aprobat în S.U.A. pentru tratarea retinitei provocate de CMV la
pacienţii cu SIDA.
Virus respirator sinciţial (VRS)

Este o afecţiune severă la pacienţii care au primit transplant de măduvă osoasă, având o
rată de mortalitate de peste 50%.
Tratament
• ribavirin sub formă de aerosoli (prin mască sau cort), timp de 18 ore pe zi, 2-5 zile,
asociat cu imunoglobuline 500 mg/kg I.V., la 2 zile.
Virusuri gripale
Infecţia survine cu frecvenţă crescută la pacienţii imunodeprimaţi, în special în
perioadele de risc crescut.
Tratament
• amantadina şi rimantadina pot ameliora simptomele bolii, dacă tratamentul este
început în primele 48h de la apariţia lor, în cazul gripei cu virus tip A (pneumonia cu
virus tip B este refractară);
• amândouă serotipurile (A şi B) răspund la tratamentul cu oseltamivir.
853
Virus herpes simplex (HSV) şi virus varicelo-zosterian (VVZ)
Determină infecţii potenţial severe, în special în condiţii de imunosupresie. Iniţierea
precoce a tratamentului previne diseminarea. La pacienţii cu neoplasme, tratamentul
oral nu este folosit deoarece nivelele plasmatice în urma administrării P.O. sunt de doar
25% din cele atinse prin terapia I.V.
Tratament
• în infecţiile cu HSV, la pacienţii imunocompromişi, cu funcţie renală normală, se
administrează acyclovir 6.25 mg/kg I.V. x 3/zi;
• infecţiile zosteriene necesită o doză mai ridicată, de 12.5 mg/kg I.V. x 3/zi;
• terapia high-dose (800 mg x 5/zi) dau rezultate bune, dar şi efecte digestive severe;
• foscarnet este o alternativă recomandabilă la tratamentul cu acyclovir.
INFECŢIILE DIGESTIVE ŞI INTRAABDOMINALE

• Esofagita poate fi cauzată de Candida sau HSV.
• Colita ulcerativă este ocazional determinată de CMV, Aspergillus şi Zygomicetes ce
afezează tractul gastrointestinal.
• Cecita şi ileocolita sunt procese inflamatorii care se dezvoltă ca o consecinţă a
numeroşi factori, ce includ injuria mucoasei, neutropenia şi flora intestinală
rezistentă; uzual pot fi evaluate prin examen CT abdominal şi sunt diferite ca şi
manifestare clinică (ex. colita indusă de C. difficile se manifestă cu diaree).
• Abcesele intra-abdominale se dezvoltă când neoplasmul devine obstructiv, necrotic
sau perforează în intestin sau tractul genital. Infecţiile sunt mixte, cu germeni
proveniţi din flora colonică (bacili enterici Gram negativi, diferite specii de
streptococi (ex. Streptococcus bovis) şi membri ai familiei de Bacteroides fragilis).
Sepsisul poate surveni în carcinoamele colonice, pancreatice sau orofaringiene.
• Abcesele perirectale se dezvoltă la pacienţii neutropenici, mai ales la cei cu leucemie
acută; uzual acestea sunt determinate de specii de bacterii mixte aerobe şi anaerobe.
Simptomul principal este durerea.
• Infecţiile hepatice se pot manifesta ca abcese hepatice multiple (consecinţă a
infecţiilor bacteriene sau fungice sistemice); se pot face culturi după biopsie.
Candidozele hepato-splenice sunt infecţii severe, dificil de diagnosticat şi tratat;
devin evidente cu ocazia apariţiei neutropeniei. Virusurile – VVZ, HSV, virusul
herpes uman 8 (HHV-8), CMV sau virusul Epstein-Barr (EBV) – pot determina
apariţia de leziuni pseudotumorale/ necrotice în ficatul pacienţilor imunocompromişi.
► Mucozitele
Ulceraţiile dureroase determinate de chimioterapie (5-FU) la nivelul mucoasei bucale şi
linguale se pot suprainfecta cu HSV sau specii de Candida.
• Dacă infecţia cu HSV este severă, se va trata cu acyclovir 5 mg/kg I.V. x 3/zi, timp
de 7 zile; dacă infecţia este mai uşoară, poate fi utilizat vancyclovir 1000 mg P.O.
sau famcyclovir 500 mg P.O. x 2/zi.
• Infecţia cu Candida poate fi tratată local cu clotrimoxazol 10 mg dizolvat P.O x 5/zi,
sau sistemic cu fluconazol 200 mg P.O. sau I.V. o dată, urmat de 100 mg/zi.
854
► Esofagita
Odinofagia, disfagia şi durerea retrosternală poate fi rezultatul chimioterapiei, dar şi al
unei infecţii cu herpesvirusuri, CMV sau Candida.
• Endoscopia cu biopsie se va practica când este posibil. În caz contrar, se recomandă
terapia empirică cu fluconazol pentru Candida şi aciclovir pentru VHS.
► Diareea
C. difficile este cel mai frecvent patogen care determină diareea la pacienţii cu cancer.
Alte bacterii (E. coli, Salmonella, Shigella, Aeromonas, tulpini de Campylobacter),
paraziţii şi virusurile sunt mai puţin frecvenţi. Diagnosticul se bazează pe identificarea
prezenţei antigenului C. difficile în materiile fecale, respectiv culturi.
• Tratamentul se face cu metronidazol 500 mg P.O. x 4/zi, iar în cazurile refractare
vancomicină 125-250 mg P.O. x 4/zi; tratamentul se continuă 10-14 zile.
Metronidazol se poate administra I.V. la pacienţii care nu tolerează terapia orală.
► Enterocolita neutropenică (tiflita)

Tiflita se prezintă tipic cu durere abdominală, induraţie tumorală, diaree hemoragică şi
febră la un pacient neutropenic. Diagnosticul se bazează frecvent pe caracteristicile
examenului CT: cecul cu aspect destins, dilatat şi cu lichid cu edem difuz a peretelui
cecal, posibil cu aer în peretele intestinal (pneumatoză intestinală).
Flora bacteriană este tipic mixtă aerobă şi anerobă, cu bacili Gram negativi (incluzând
Pseudomonas) şi tulpini de Clostridium.
• Tratamentul se va face cu antibiotice cu spectru larg, incluzând acoperirea pentru
Pseudomonas (ex. imipenem sau meropenem, sau o asociaţie de ceftazidim,
metronidazol plus vancomicin).
• Se vor monitoriza complicaţiile posibile (perforaţie sau necroză intestinală, formarea
de abcese), care necesită o intervenţie chirurgicală rapidă.
► Candidoza hepatospenică
Se prezintă tipic ca neutropenie febrilă fără alte simptome sau semne de localizare.
Când neutropenia se rezolvă iar pacientul continuă să prezinte febră, dureri în
hipocondrul drept, hepatosplenomegalie şi valori semnificativ crescute ale fosfatazei
alcaline, examenul ecografic, CT sau RMN abdominal pot pune în evidenţă imagini
hipoecogene şi cu aspect „în ţintă” (bull’s eye) în splină şi ficat.
• Tratamentul constă din administrarea de fluconazol 400-800 mg/zi.
INFECŢIILE DE TRACT URINAR

Infecţiile urinare sunt frecvente la pacienţii cu cancer, datorită uropatiei obstructive,
utilizării sondelor urinare şi spitalizărilor îndelungate şi repetate. Aceste infecţii sunt
frecvent cauzate de bacterii Gram negative sau specii de Candida.
Candiduria poate semnifica colonizare la pacienţii cu cateter urinar, în special la cei
trataţi cu antibiotice cu spectru larg; suprimarea sondei reprezintă o măsură eficace.
Candiduria persistentă conduce ocazional la pielonefrită sau septicemie la pacienţii
imunocompromişi. De asemenea, în context, candiduria poate fi un semn de candidoză
diseminată.
855
Tratament
• În prezenţa neutropeniei, bacteriuria trebuie tratată chiar şi în absenţa simptomelor.
• La pacientul fără neutropenie, tratamentul va fi rezervat episoadelor simptomatice.
• Tratamentul de elecţie este fluconazol 400 mg/zi, timp de 1-2 săptămâni. În cazul
candidozelor non-albicans, se va introduce un alt azol sau amfotericina B.
• Caspofungin are eliminare redusă pe cale urinară şi nu există o experienţă privind
acest tratament în infecţiile fungice urinare.
INFECŢIILE MĂDUVEI HEMATOGENE

Infecţiile măduvei osoase sunt consecutive celor sistemice, în special cu M.
tuberculosis, fungi, Salmonella, Listeria sau virusuri ADN. Aplazia medulară ce
mimează anemia aplastică (sindromul mielodisplazic) este asociată frevent cu infecţia
cu parvovirus B19, micobacterii, Hystoplasma şi Brucella.
INFECŢIILE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

Infecţiile sistemului nervos central (SNC) se pot prezenta ca modificări mentale simple,
tulburări de memorie sau convulsii şi comă. Reacţia meningială (meningismul) este
emblema clinică a bolii, dar poate fi absentă. Examenul IRM este indicat când se
suspicionează edemul cerebral, abcesul sau encefalita demielenizantă, şi în particular
pentru definirea encefalitei virale sau toxoplasmozei cerebrale (arii focale).
Pacienţii oncologici prezintă o incidenţă crescută a infecţiilor SNC cu patogeni atipici.
Acestea pot surveni fie ca rezultat al imunosupresiei prin malignitate, fie ca urmare a
infecţiei SNC (germeni oportunişti) după chirurgia cranio-facială.
• pacienţii neutropenici prezintă rareori meningită cu germeni Gram negativi (în ciuda
bacteriemiei relativ frecvente cu aceşti germeni). Bacteriile care determină uzual
meningita sunt S. pneumoniae şi N. meningitidis. Alţi agenţi etiologici posibili sunt
membri ai familiei Enterobacteriaceae (ex. E. coli, Klebsiella), P. aeruginosa sau
Bacillus subtilis; au fost descrise meningite secundare aspergilozei sau zygomicozei;
• la pacienţii cu deficite de imunitate mediată celular, L. monocytogenes şi C.
neoformans sunt cei mai susceptibili patogeni. Pot apărea meningoencefalite şi
meningite determinate de VVZ, HSV, JC (virusul leucoencefalitei progresive
multifocale), CMV, HIV, Clavispora lusitaniae, T. gondii, Strongyloides stercoralis;
• abcesele cerebrale sunt cel mai probabil determinate de bacterii aerobe sau anaerobe
(streptococi, stafilococi, Bacteroides), ca extensie a altor infecţii (ex. sinuzită, infecţii
odontogene). La pacientul imunocompromis, sunt datorate frecvent speciilor de
Candida, Aspergillus, Mucormycosis, N. asteroides sau Toxoplasma (T. gondii poate
produce meningită, encefalită necrozantă sau abcese), fiind necesară biopsia
cerebrală în momentul drenajului chirurgical;
• pacienţii cu tulburări mentale sau de conştienţă, sau cu fotofobie, trebuie evaluaţi
prompt prin examen IRM şi puncţie lombară;
• se va doza glico- şi proteinorahia, se vor efectua culturi bacteriene uzuale şi
antibiograma, coloraţia Gram, citologia LCR. Valoarea leucocitelor în LCR este
>100/mm3 la 90% dintre pacienţii cu meningită bacteriană şi > 1000/mm3 la 15-20%
dintre aceştia, cu neutrofilie >80-90%; ocazional, în LCR pot predomina limfocitele,
mai ales în neutropenii (25% dintre cei cu meningită cauzată de L. monocytogenes).
856
Tratament
• În cazul infecţiei cu specii de Listeria, tratamentul de elecţie este: ampicilina 2 g I.V.
x 6/zi în asociaţie cu gentamicină în doză de încărcare de 2 mg/kg I.V. urmată de 1.7
mg/kg I.V. x 3/zi. Administrarea unei doze unice de 5 mg/kg este de asemenea
posibilă dar eficacitatea acestei abordări nu este suficient probată.
• Pentru infecţia cu Criptocccus, tratamentul se face cu amfotericină B 0.5-0.7
mg/kg/zi în asociaţie cu flucitozină 37.5 mg/kg x 4/zi, 2 săptămâni, sau amfotericină
B liposomală 3 mg/kg/zi. Dacă starea generală se ameliorează (pacient afebril, culturi
negative pentru Criptococcus) se va schimba regimul cu fluconazol 400 mg/zi.
• Encefalita la pacienţii cu cancer este mai frecvent determinată de HSV (mai rar de
VVZ, CMV şi HHV-6) şi trebuie tratată cu acyclovir 10 mg/kg I.V. x 3/zi.
• În abcesele cerebrale, până când rezultatele biopsiei şi culturilor devin disponibile, se
recomandă terapie empirică (ceftazidim+vancomicină+metronidazol+voriconazol).
Profilaxia infecţiilor
PREVENŢIA PRIMARĂ
Igiena mâinilor
Este foarte importantă pentru reducerea riscului infecţios. Este obligatorie înaintea
examinării pacienţilor, mai ales în condiţii de neutropenie.
Izolarea pacienţilor
Conceptul de mediu steril cuprinde o serie de condiţii care trebuie respectate: cameră cu
flux laminar de aer, sterilizarea tuturor obiectelor plasate în această cameră, echipament
de protecţie (mască, mănuşi) pentru persoanele ce intră în cameră, decontaminarea pielii
şi a sistemului digestiv, prepararea specială a mâncării.
Principalul dezavantaj este costul ridicat al metodei, care este de asemenea destul de
dificil de suportat atât pentru pacienţi, cât şi pentru familie şi personalul medical. În
plus, realizarea unui mediu complet steril nu prezintă avantaje semnificative,
comparativ cu alte metode de protecţie [21].
Evitarea posibilităţilor de infecţie
• Alimentele – fructele şi legumele proaspete, alimentele negătite sunt frecvent
contaminate cu bacterii Gram negative, în special P. aeruginosa, E. coli şi K.
pneumoniae. Dieta gătită scade riscul de infecţie pe durata neutropeniei.
• Obiectele – aparatele de aer condiţionat, radiatoarele, capetele de duş, florile pot fi
contaminate cu bacterii, deşi nu sunt implicate major în provocarea infecţiilor. Se va
avea în vedere igiena mâinilor după manipularea unor obiecte.
• Locul în care se găseşte bolnavul – incidenţa infecţiilor cu Aspergillus este mai mare
în vecinătatea şantierelor sau în camerele în care s-au efectuat recent reparaţii [22].
Supravegherea evoluţiei prin culturi
Nu este indicată de rutină. În cazul localizărilor endemice pentru infecţia cu
Aspergilllus, culturile pe medii pentru fungi vor fi efectuate periodic, în vederea
diagnosticului precoce al infecţiei.
857
PREVENŢIA SECUNDARĂ
Antibiotice
Antibiotice neabsorbabile (cu acţiune pe flora intestinală)
Vancomicina orală, gentamicina şi nistatin au fost utilizate în încercarea de a suprima
flora intestinală, reducând riscul infecţiilor cu punct de plecare digestiv. Din păcate,
această combinaţie de antibiotice este greu suportată de pacienţi. Rezistenţa se dezvoltă
precoce, în special la gentamicină. Tratamentul combinat nu scade semnificativ
incidenţa infecţiilor (fapt observat în cadrul studiilor clinice) şi nu are efect asupra
bacteriilor provenite din alte regiuni ale organismului [23].
Fluoroquinolone
Quinolonele reduc flora intestinală (Gram pozitivă şi negativă) şi realizează nivele
bactericide plasmatice şi tisulare ridicate. Efectele secundare sunt reduse, iar rezistenţa
la tratament se dezvoltă lent (există însă posibilitatea apariţiei bacteriemiei cu
stafilococi rezistenţi la meticilină). Utilizarea de rutină a fluoroquinolonelor nu este
recomandată la toţi pacienţii cu neutropenie, dar poate fi recomandată la cei cu risc
crescut (ex. durată mai mare a neutropeniei); administrarea este contraindicată la copii.
Norfloxacin şi ciprofloxacin au demonstrat un rol important în reducerea riscului de
infecţie (dar nu şi a mortalităţii) la pacienţii neutropenici, având o eficacitate cel puţin
egală cu cea a trimetoprim-sulfametoxazol în profilaxia episoadelor febrile de etiologie
infecţioasă. Noile fluoroquinolone au un spectru ce include bacteriile Gram pozitive, dar
experienţa clinică a utilizării lor la pacienţii neutropenici este destul de limitată. În
majoritatea centrelor oncologice americane, pacienţii la care se anticipează apariţia
neutropeniei încep un tratament cu norfloxacin 400 mg x 2/zi, înaintea administrării
ciclurilor de chimioterapie.
Trimetoprim-sulfametoxazol (Biseptol)
Se recomandă în profilaxia pacienţilor cu risc de apariţie a pneumoniei cu P. jirovecii.
Utilizarea sa în profilaxia infecţiilor este limitată deoarece induce mielosupresie şi
apariţia rezistenţei bacteriene la tratament [21].
Antifungice
În profilaxia infecţiilor cu Candida spp. la pacienţii care au primit transplant de măduvă
osoasă cu celule stem alogenice, se recomandă tratamentul profilactic cu fluconazol
(Diflucan®) 400 mg/zi P.O. sau I.V., din ziua efectuării transplantului şi până la
încetarea terapiei imunosupresoare. Utilizarea fluconazol este grevată de lipsa eficienţei
în infecţiile cu C. kruseii, unele tipuri de C. glabrata şi alţi fungi.
Un alt regim alternativ este: itraconazol 200 mg I.V. x 2/zi, timp de 2 zile, urmat de 200
mg/zi I.V., timp de 12 zile, şi ulterior 200 mg x 2/zi P.O.; profilaxia se va continua timp
de 100 zile post-transplant şi până la sistarea tratamentului cu imunosuopresoare.
Utilizarea fluconazol a condus la apariţia infecţiilor rezistente cu Candida tropicalis,
Candida parasilosis şi Candida kruseii.
Profilaxia infecţiilor fungice cauzate de Aspergillus nu întruneşte argumentele unor
recomandări specifice standard [2,3,7].
858
Antivirale
Infecţia cu virusul herpes simplex (HSV)
Profilaxia contra HSV trebuie considerată la pacienţii seropozitivi sau care prezintă un
istoric de stomatită herpetică, sau după chimioterapia înalt imunosupresivă, sau după
transplantul de măduvă osoasă. Profilaxia se va iniţia odată cu debutul chimioterapiei,
sau înaintea transplantului medular, şi va fi continuată 100 de zile după transplant.
Medicaţia de elecţie este valacyclovir 500 mg/zi P.O. sau acyclovir 250 mg/m2 (6.25
mg/kg) x 2/zi I.V. sau 400-800 mg x 2-3/zi P.O.
Infecţia cu citomegalovirus (CMV)
Reducerea incidenţei pneumoniei interstiţiale cu CMV (dar nu şi a mortalităţii la 6 luni)
la pacienţii cu transplant de măduvă osoasă se poate obţine prin administrarea de
gancyclovir 5 mg/kg x 2/zi I.V., 5-7 zile înainte de transplant şi ulterior o singură dată
pe zi, timp de cel puţin 100 de zile după efectuarea acestuia (până ce 2 evaluări
consecutive în interval de 1 săptămână ale antigenemiei sunt negative). Infecţia cu
CMV poate deveni manifestă clinic la 10-15% din pacienţii cu transplant la un interval
de 60 de zile de la terminarea profilaxiei cu gancyclovir. Administrarea profilactică de
gancyclovir la pacienţii cu culturi pozitive pentru CMV din aspiratul bronho-alveolar la
35 de zile după transplant, care nu au primit profilaxie cu gancyclovir, reduce atât
incidenţa pneumoniei interstiţiale cu CMV cât şi rata mortalităţii la 180 de zile, dar
utilizarea sa este limitată de mielotoxicitate [24].
Tratamentele alternative includ administrarea de:
• foscarnet 90 mg/kg I.V. x 2/zi, timp de 7 zile, urmat de 90 mg/kg/zi;
• valgancyclovir 800-900 mg x 2/zi I.V., timp de 7 zile, urmat de 900 mg/zi;
• cidofovir 5 mg/kg I.V. săptămânal, timp de 2 săptămâni, urmat de 5 mg/kg I.V. la
fiecare 2 săptămâni [25].
Acyclovir poate fi utilizat într-o măsură mai mică şi în profilaxia infecţiei cu CMV, deşi
în acest caz eficacitatea sa este foarte redusă [4,7,23].
Medicaţia antiparazitară
Pneumocystis jirovecii (carinii)
Profilaxia contra speciilor de Pneumocystis este în general administrată pacienţilor cu
limfoame, celor aflaţi în perioada de 6 luni post-transplant de celule stem şi celor cu
istoric de pneumonie cu Pneumocystis [26].
Regimul de elecţie este trimetoprim (160 mg)/ sulfametoxazol (800 mg) P.O., 2 tablete
x 2/zi, 3 zile/săptămână,
Tratamentul alternativ include administrarea de:
• pentamidină 300 mg/zi aerosoli la fiecare 4 săptămâni;
• dapsonă 100 mg/zi (se evită la pacienţii cu deficit de G-6-P-dehidrogenază);
• atovaquon 1500 mg/zi.
Strongyloides stercoralis
Pacienţilor care locuiesc în teritorii endemice li se vor efectua coproculturi repetate. În
cazul apariţiei infecţiei, tratamentul se va iniţia înaintea administrării de imuno-
supresoare.
859
IMUNIZAREA
Vaccinuri
Vaccinurile cu virus viu atenuat sunt contraindicate la pacienţii imunocompromişi şi au
o eficacitate scăzută împotriva S. pneumoniae şi H. influenzae. Se vor administra
înaintea începerii chimioterapiei.
Modificatori ai răspunsului biologic
Poliglobuline
Se administrează I.V., în doze lunare de 0.1-0.2 g/kg, la pacienţii cu leucemie
limfocitară cronică, mielom multiplu sau alte neoplazii. Poliglobulinele reduc într-o
oarecare măsură incidenţa infecţiilor bacteriene, dar tratamentul este costisitor şi trebuie
aplicat pe intervale lungi de timp [27].
Administrarea profilactică de anticorpi monoclonali dirijaţi împotriva determinanţilor
antigenici ai bacteriilor Gram negative poate reduce incidenţa infecţiilor, dar nu
influenţează rata mortalităţii în studiile clinice.
Imunoglobulina anti-virus varicelo-zosterian (Ig anti-VVZ)
Tratamentul cu Ig anti-VVZ (1 flacon/10 kg greutate corporală, maxim 5 flacoane),
administrat I.M. în primele 96 ore de la expunerea la virus) scade morbiditatea şi
mortalitatea la pacienţii imunocompromişi, seronegativi, expuşi riscului de infecţie cu
VVZ [26].
ALTE MĂSURI
Cateterele I.V. amplasate în venele periferice vor fi înlocuite la intervale de cel puţin 72
ore. La pacienţii neutropenici se vor evita termometrizarea rectală, administrarea de
supozitoare sau efectuarea de rutină a tuşeului rectal.
Bibliografie
1. DaPrada AG, Preti P. Complicazioni infettive. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:1013-1064.
2. Segal BH, Walsh J, Gea-Bannacloche JC, et al. Infections in the cancer patients. In: DeVita VT Jr,
Rosenberg S, Hellman SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 2461-2514.
3. Safdar N, Crnich CJ, Maki DG. Infectious complications of cancer therapy. In: Chang AE, Ganz PA,
4. Lange WL. Infectious complications. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
5. Vasiliu L. Infecţiile la pacientul oncologic: etiologie, tratament, prevenţie. In: Miron L, Miron I, eds.
Chimioterapia cancerului - principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos, 2005:949-967.
6. Ito J. Infectious complications. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: Oncology News International 2004:983-1012.
7. Wynne SM, Gea-Bannacloche JC. Infectious complications in oncology. In: Abraham J, Allegra CJ,
Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:481-497.
8. Schouten HC. Neutropenia management. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x85-x89.
9. Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients. N Engl J Med 1999;341:893-900.
860
10. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB et al. The Multinational Association for Supporting Care in
Cancer risk index: a multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer
patients. J Clin Oncol 2000;18:3038-3051.
11. Klastersky J, Zinner SH, Calandra T, et al. Empirical antimicrobial therapy for febrile granulocytopenic
patients: lessons from EORTC trials. Eur J Cancer Clin Oncol 1988;24(suppl.1):S35-40.
12. Wingard JR. Empirical antifungal therapy in treating febrile neutropenic patients. Clin Infect Dis 2004;
39:S38-S43.
13. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group – Ceftazidime combined with a short or
long course of amikacin for empirical therapy of Gram-negative bacteremia in cancer patients with
granulocytopenia. N Engl J Med 1987;317:1692-1698.
14. Giamarellou H, Antoniadou A. Infectious complications of febrile leukopenia. Infect Dis Clin North Am
2001;15:457-482.
15. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. From the Infectious Diseases Society of America: Guidelines
for the use of antimicrobial agents in neutropenical patients with unexplained fever. J Infect Dis
1990;161:381-396.
16. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in
neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002;34:730-751.
17. Klastersky J. Fever and neutropenia during intensive chemotherapy. Ann Oncol 1993;4:603-606.
18. Klastersky J, Aoun M. Opportunistic infections in patients with cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):
iv329-iv335.
19. MacArthur RD, Bone RC. Sepsis, SIRS and septic shock. In: Bone threads. Pulmonary and critical care
medicine (vol.3). 4th ed. St. Lake Mosby-Year Book, 1997:1-12.
20. Pizzo P. Considerations for the prevention of infectious complications in patients with cancer. Rev Infect
Dis 1989;11(suppl.7):S1551-811.
21. Mermel LA, Farr BM, Sherety RJ, et al. Guidelines for the management of intravascular catheter-related
infections. Clin Infect Dis 2001;32:1249-1272.
22. Pizzo P. Management of fever in patients with cancer and treatment of induced neutropenia. N Engl J
Med 1993;328:1323-1332.
23. Steward WP. Granulocyte- and granulocyte-macrophage colony-stimulating factors. Lancet 1993;
342:153-157.
24. Goodrich JM, Bowden RA, Fisher L. et al. Prevention of cytomegalovirus disease after allogenic bone
marrow transplant by ganciclovir prophylaxis. Ann Intern Med 1993;118:173-178.
25. Goodrich JM, Mori M, Gleaves CA, et al. Early treatment with ganciclovir to prevent cytomegalovirus
disease after allogenic bone marrow transplantation. N Engl J Med 1991;325:1601-1607.
26. Beckman SA, Lee ML, Gale RP. Clinical uses of intravenous imunoglobulins. Ann Intern Med 1990;
112:278-292.
861
Nutriţia pacienţilor cu cancer

Datorită bolii sau terapiei, pacienţii cu cancer prezintă frecvent tulburări nutriţionale
(manifestate prin anorexie, scădere ponderală şi a energiei), cu risc crescut de
malnutriţie.
Caşexia este o manifestare frecventă a neoplaziei, care:
• trebuie suspectată la pacientul neoplazic cu scădere ponderală > 5 % din greutatea
premorbidă pe o durată de 6 luni;
• este certă când scăderea ponderală este > 10% din greutatea premorbidă pe o durată
de 6 luni, sau valoarea albuminei serice este < 3.5 g % [1].
Caşexia este un sindrom complex manifest clinic prin scăderea progresivă involuntară a
greutăţii corporale, scăderea apetitului şi modificări biochimice. Actual se utilizează
termenul de sindrom anorexie-caşexie (SAC), însă caşexia este, deşi foarte frecvent, nu
întotdeauna asociată anorexiei [2].
Efectele clinice ale caşexiei sunt:
• risc crescut de morbiditate/mortalitate;
• scăderea toleranţei şi un răspuns nesatifăcător la tratament, comparativ cu pacienţii
nutriţi normal;
• alterarea statusului imun;
• creşterea costurilor tratamentului;
• deces prin complicaţii nutriţionale (20% dintre pacienţii oncologici).
EPIDEMIOLOGIE
Circa 40% din pacienţii oncologici dezvoltă SAC în cursul tratamentului. Cancerele
sferei ORL (40%), esofagiene (78,9%) şi pancreatice sunt cel mai frecvent asociate cu
SAC. Frecvenţa tulburărilor de nutriţie este foarte variabilă (20-80% dintre pacienţii cu
cancer) şi nu este neapărat corelată cu stadiul de evoluţie a bolii, deşi SAC este mai
frecvent asociat cu stadiile avansate de boală.
FIZIOPATOLOGIE
Mecanismele caşexiei neoplazice sunt puţin înţelese în prezent. Caşexia diferă de
înfometarea propriu-zisă (survine atunci când neoplazia generează un sindrom
inflamator generalizat), şi suplimentarea alimentaţiei nu este singura modalitate de a
redresa starea de nutriţie a pacientului. Tratamentul nutriţional este, din acest motiv, un
principiu de terapie tumorală.
Diagnosticul este sugerat de un istoric de pierdere ponderală substanţială, asociată cu
semne clinice obiective de scădere a masei musculare şi punerea în evidenţă a unor
nivele crescute ale proteinelor de fază acută (proteina C reactivă), sintetizate hepatic pe
seama scăderii masei proteice (lean body mass, LBM), cu rol în procesul inflamator şi
antiinflamator; pacienţii prezintă un metabolism bazal crescut [3].
SAC este rezultatul unui proces profund distructiv, caracterizat, în ciuda unui aport
energetic şi nutriţional adecvat, prin:
• pierderea masei musculare scheletice;
• deteriorarea metabolismului glucidic, lipidic şi proteic [4].
862
Nutriţia în cancer
Caşexia primară
Se datorează modificărilor metabolice/ răspunsului inflamator al tumorii, determinate de
efectul direct al citokinelor, altor mediatori ai procesului inflamator sau proteinelor de
fază acută. Este dificil de tratat sau ameliorat – fiind accentuată de procedurile
chirurgicale sau de radioterapie – deoarece nu este rezultatul privării nutritive, ci al:
• creşterii consumului energetic;
• creşterii sintezei de proteine de fază acută (prin consumul proteinelor musculare);
• creşterii proteolizei, lipolizei şi turn-over-ului glucozei;
• scăderea proteinelor musculare, glicogenoliză şi creşterea corpilor cetonici;
• inducţiei de către tumoră a unor factori precum cel inductor al lipolizei (PIF) şi cel de
mobilizare lipidică (FML);
• disfuncţiei autonome care apare în cancere avansate, determinată de: gastropareză,
sindromul pseudo-obstructiv, diaree şi constipaţie [6].
Caşexia secundară
Este adesea tratabilă, deoarece se datorează tumorii însăşi sau complicaţiilor terapeutice.
Factorii agravanţi sunt: durerea, constipaţia, deshidratarea, ocluzia intestinală, disfagia,
anomalii ale gustului (disgeuzie), xerostomia, vărsăturile, delirul şi infecţiile.
ETIOLOGIE
Efectele locale ale terapiilor anticanceroase
SAC este frecvent la pacienţii cu cancere ce determină obstrucţie mecanică şi anorexie,
dar şi alterările metabolice sau terapia asociată contribuie la instalarea caşexiei. SAC de
cauză primară este mai puţin evident în cancerul esofagian.
• Tratamentele chirurgicale interferează anatomia normală, ceea ce conduce invariabil
la deteriorarea statusului nutriţional.
• Radioterapia induce odinofagie, disfagie, disgeuzie, scăderea secreţiei salivare cu
xerostomie, mucozită severă:
− iradierea esofagului toracic – disfagie, vărsături, esofagită, fibroză, stenoză;
− iradierea la nivelul abdomenului – emeză, dureri abdominale, anorexie.
• Chimioterapia induce greţuri, vărsături, mucozită (ex. antimetaboliţii), anorexie.
Toate aceste efecte locale acute şi cronice interferează fizic cu consumul de nutrimente.
Disfagia este simptomul cel mai frecvent în cancerele esofagiene, dar survine relativ
tardiv (circa 3-6 luni), deoarece esofagul se destinde uşor; în majoritatea cazurilor, este
necesară invazia a cel puţin 4 cm din lungimea esofagului.
Alţi pacienţi prezintă: reflux, odinofagie, tuse, reflux alimentar (fistulă) asociată cu
teama de a mânca, ceea ce plasează pacientul în categoria de risc nutriţional crescut la
momentul diagnosticului [7].
Anomaliile metabolice în caşexia neoplazică
► Carbohidraţii
Toate tumorile prezintă o afinitate crescută pentru carbohidraţi, pe care îi utilizează
ineficient în glicoliza anaerobă şi gluconeogeneză; restul corpului consumă cantităţi
foarte reduse de carbohidraţi. Fibrele vegetale care stimulează peristaltica trebuie
incluse în alimentaţie în cantităţi suficiente. Produşii lor de catabolism (acizii graşi cu
catene scurte) sunt foarte importanţi în nutriţia intestinală.
863
Modificările metabolismului glucidic la pacientul cu cancer pot fi următoarele:
• stocarea de glicogen;
• scăderea nivelului sangvin de glucoză;
• creşterea producţiei endogene de glucoză prin gluconeogeneză hepatică;
• scăderea utilizării musculare a glucozei;
• creşterea utilizării tumorale a glucozei, cu creşterea producţiei de lactat;
• rata crescută a recirculării (turn-over-ului) glucozei (activarea ciclului Cori);
• intoleranţa la glucoză;
• rezistenţa periferică la insulină [8,9].
► Lipidele
Deoarece celulele tumorale sunt deficitare în enzime necesare β-oxidării, utilizează în
exces lipidele, spre deosebire de restul organismului. În ceea ce priveşte sistemul imun,
este important raportul acizilor graşi ω6-ω3; o modificare a dietei în favoarea acizilor
graşi ω6 ameliorează răspunsul imun.
Modificările metabolismului lipidic sunt următoarele:
• scăderea activităţii lipazei lipoproteice;
• stocarea lipidelor;
• creşterea lipolizei;
• creşterea nivelului trigliceridelor serice;
• creşterea turn-over-ului glicerolului [9].
► Proteinele
Proteoliza este crescută substanţial la pacienţii cu cancere, determinând scăderea masei
musculare şi pierderea proteinelor funcţionale. Aminoacidul glutamină, foarte important
în consolidarea răspunsului imun şi în integritatea mucoasei intestinale, este sever
deficient. Acest aminoacid este utilizat foarte mult şi de către tumoră; exagerarea
consumului de glutamină poate accelera (teoretic) creşterea tumorală.
Modificările metabolismului proteic la pacientul cu cancer pot fi următoarele:
• balanţă de nitrogen negativă;
• creşterea turn-over-ului proteic general;
• scăderea ratei de sinteză şi creşterea catabolizării proteinelor musculare scheletale
• creşterea ratei de sinteză proteică hepatică [9].
Anomalii ale citokinelor
La majoritatea pacienţilor cu cancer sunt activate numeroase procese proinflamatorii, cu
eliberarea de citokine tumorale precum: factorul de necroză tumorală (TNF, numit şi
caşexină), interleukina-1 (IL-1), interleukina-6 (IL-6), interferonul gamma (IFN)
factorul inhibitor al leucemiei şi altele.
Aceşti factori determină perturbări importante ale tuturor metabolismelor: creşterea
rezistenţei la insulină, a lipolizei, a oxidării lipidice (pierderea masei adipoase),
creşterea circuitului proteic (turn-over) şi creşterea proteinelor de fază acută. Aceste
alterări metabolice profunde împiedică refacerea masei proteice în ciuda aportului de
nutrimente cu reducerea speranţei de viaţă, ce nu poate fi tratată prin aportul exogen de
nutrimente [6,10].
864
EVALUARE
Tulburările nutriţionale la pacientul cu cancer se asociază cu creşterea morbidităţii şi
mortalităţii, motiv pentru care investigaţiile vor include evaluarea riscului nutriţional.
EVALUAREA STĂRII DE NUTRIŢIE

Pentru intervenţii nutriţionale eficace, pacienţii cu risc de malnutriţie (mai corect
sindromul anorexie-caşexie, SAC) trebuie identificaţi înainte de apariţia deficitelor
ireversibile prin modificări de greutate, status funcţional, status simptomatic, modificări
de gust şi ingestie a alimentelor, modificări biochimice, markeri proteici viscerali [7]
TABEL 14-16. Evaluarea nutriţională a pacientului cu cancer
1. Anamneză
- apetit (chestionar sau scală analogă vizuală/ numerică 0-10)
- mâncăruri preferate
- modificări de gust
- tulburări de deglutiţie
- tulburări de digestie
- scădere ponderală în ultimele 2 luni
- aportul caloric zilnic calculat retrospectiv in ultima săptămână, pe baza de tabele
- istoricul bolii
- factori de prognostic (pot indica riscul apariţiei malnutriţiei)
2. Examinare clinică
- pierdere musculară (fose temporale scobite, omoplaţi proeminenţi, membre subţiri)
- deficite nutriţionale (koilonichia în anemia feriprivă, keiloza in deficitul de acid folic, etc.)
3. Măsurători antropometrice
- înălţime
- greutate
- grosimea pliului cutanat (măsurat de regulă la triceps, la jumătatea distanţei umăr-cot, la braţul
non-dominant)
- azotul din urina pe 24h (evaluarea catabolismului muscular)
4. Teste de imunocompetenţă (hipersensibilitate întârziată)

- numărul de limfocite din sângele periferic
- testare cutanată la antigene comune
Perturbarea reacţiilor imune nu este specifică deficitelor nutriţionale şi este frecvent observată şi la pacienţii cu
cancer avansat dar cu o stare de nutriţie bună.
5. Biochimie
- albumina serică (marker al stării de nutriţie în absenţa inflamaţiei)
- proteina C reactivă (CRP): proteină de fază acută şi marker al inflamaţiei
- transferina serică
- prealbumina
- indicele de creatinină (raportul dintre cantitatea de creatinină eliminată în urina pe 24h de către
pacient şi cantitatea de creatinină eliminată de un adult normal de aceeaşi vârstă, înălţime şi sex)
6. Alte analize:
- indici eritrocitari (pentru deficitul de fier)
- glicemie (rezistenţa la insulină)
- uree, creatinină (status renal)
- teste hepatice (funcţie hepatică)
865
Principii de evaluare
Parametrii de risc nutriţional constă în:
• modificarea greutăţii;
• modificarea statusului funcţional (starea generală);
• modificarea simptomatică (anamneza simptomelor nou-survenite);
• modificarea constantelor biologice şi ale markerilor proteici viscerali.
Mijloacele de identificare a carenţelor alimentare sunt:
• anamneza şi examenul clinic;
• evaluarea pierderii ponderale;
• interogatoriul alimentar;
• bilanţul biologic – nivele serice de albumină, prealbumină, transferină (pool proteic).
Evaluarea clinică
Evaluarea clinică reprezintă cea mai simplă metodă de apreciere a statusului nutriţional.
Anamneza şi examinarea fizică nu trebuie supraevaluate. Anamneza oferă repere-cheie
în aprecierea evaluării nutriţionale (ex. gastrectomia parţială poate conduce la sindrom
de dumping, diaree sau insuficienţă de folaţi, în timp ce pancreatita cronică poate fi
asociată cu steatoree şi deficienţe în vitaminele hidrosolubile).
Impactul tulburărilor nutriţionale
Impactul clinic al tulburărilor nutriţionale este semnificativ. Statusul nutriţional este
corelat cu: rezecabilitatea chirurgicală, rata de răspuns la tratament, creşterea tolerării
acestuia, capacitatea de a termina (completa) secvenţa terapeutică, perioada de
spitalizare mai scurtă şi supravieţuirea mai lungă.
Intervenţiile terapeutice nutriţionale ameliorează „starea de bine” a pacientului, scad
morbiditatea şi mortalitatea postoperatorie, scad susceptibilitatea postoperatorie la
infecţii, ameliorează statusul imun. Impactul acestora asupra supravieţuirii generale a
pacientului cu cancer rămâne controversat. Susţinerea nutriţională aplicată precoce
conduce la ameliorarea statusului de nutriţie, inhibarea neoglucogenezei şi proteolizei
asociate caşexiei, şi ca urmare a scăderii catabolismului.
Prevenţia sau corecţia depleţiei nutritive la pacienţii oncologici cu tulburări nutriţionale
severe reduce remarcabil sau poate chiar elimina morbiditatea şi mortalitatea asociată
malnutriţiei [7].
ELEMENTE PRACTICE DE NUTRIŢIE

Energia necesară şi distribuţia nutrimentelor
Alimentaţia pacienţilor oncologici, calculată la greutatea standard, trebuie să fie
normocalorică (30-40 kcal/kg); aproximativ 30-45% dintre aceste calorii trebuie
asigurate prin carbohidraţi (în special fibre vegetale), 18-20% prin aport de proteine,
(preferabil cu un procent crescut de glutamină) şi 50% prin grăsimi (cu proporţie
crescută de acizi graşi ω3).
În perioada de iniţiere a unei terapii oncologice agresive şi emetogene (chimio- sau
radioterapie), alimentaţia normală sau pe tubul de gastrostomă este greu tolerată de
numeroşi pacienţi, datorită greţurilor, vărsăturilor sau lezării directe a tractului gastro-
intestinal. Dacă acest gen de tulburări se instalează, se va trece la nutriţia parenterală,
revenindu-se la nutriţia enterală de îndată ce este posibil (sondă naso-gastrică sau de
gastrostomă la pacienţii cu speranţă crescută de a-şi relua alimentaţia normală).
866
Componente ale nutriţiei enterale (produse existente pe piaţă) pot fi ulterior introduse în
alimentaţia orală ca hrană lichidă sau băutură. În momentul în care pacientul se poate
alimenta normal, se recomandă o componenţă nutritivă asemănătoare cu aceea descrisă
mai sus, dar trebuie acordată atenţie aversiunii pacientului faţă de anumite alimente şi
gusturilor acestuia, care sunt frecvent alterate post-terapeutic (modificarea funcţiei
receptorilor pentru dulce-amar). Frecvent, se preferă alimentaţia în cantităţi mici şi
repetate, bogată în energie; proteinele animale (în ordinea: ouă/lapte – carne de
pasăre/peşte – carne de porc/vită) se utilizează mai puţin decât cele vegetale [8].
TABEL 14-17. Repere de nutriţie la pacientul oncologic [10]

Necesităţi estimative
– Kilocalorii 20 kcal/kg (greutatea actuală) la pacienţii obezi
25-30 kcal/kg la pacienţii sedentari
35 kcal/kg la pacienţii hipermetabolici sau în cazurile cu SAC instalat.
2
– Lichide 1 ml/kcal; 35 ml/kg greutate corporală; 1500 ml/m de suprafaţă corporală
1500 ml/kg pentru primele 20 kg + 25 ml/kg pentru restul greutăţii corporale
– Proteine 1.2 g/kg
! se măsoară săptămânal concentraţia de uree urinară/24h
0.8 g/kg/zi = consum de referinţă la pacientul cu insuficienţă renală nedializat
2
Indicele de masă corporală (body mass index, BMI): Greutatea (kg) / Înălţimea (m )
BMI = 19-25, la persoanele sănătoase
• Un concept fundamental în tratamentul caşexiei şi anorexiei este acela că masa
musculară este cheia funcţionării activităţii zilnice; în consecinţă, masa proteică (lean
body mass) trebuie menţinută pentru a ameliora calitatea vieţii. Creşterea greutăţii
corporale este benefică câtă vreme se obţine prin creşterea masei proteice.
• Pierderea ponderală progresivă reprezintă o parte componentă a biologiei bolii
canceroase. Terapia nutriţională nu poate prelungi supravieţuirea în cazul în care
creşterea tumorală nu poate fi controlată. Totuşi, majoritatea pacienţilor şi familiile
acestora cred că statusul nutriţional este esenţial în ciuda evoluţiei bolii neoplazice,
dar această concepţie greşită (conform căreia creşterea aportului nutritiv ajută la
combaterea tulburărilor nutriţionale) trebuie combătută: creşterea consumului caloric
singur nu determină creşterea ponderală la pacientul cu caşexie neoplazică;
menţinerea greutăţii este un obiectiv mai important decât câştigul ponderal !
• Interesul terapeuţilor în menţinerea statusului nutriţional este adesea o componentă
paliativă, cu impact psihologic, mai ales atunci când tratamentul activ al cancerului
nu este aplicabil sau eficient
• Administrarea de alimente în cadrul unor mese frecvente, reduse cantitativ dar dense
din punct de vedere energetic, uşor de consumat, este cea mai bună opţiune la
pacienţii care prezintă saţietate precoce şi reducerea apetitului.
• Se va acorda prioritate alimentaţiei orale; câtă vreme absorbţia enterală se menţine,
aceasta trebuie utilizată. Îngrijirea cavităţii orale este prioritară.
• Se vor selecta pacienţii cu componentă caşectizantă care ar putea beneficia de nutriţia
enterală (NE) şi de nutriţia parenterală (NP).
867
Obiective:
• prevenirea şi tratamentul subnutriţiei;
• ameliorarea subiectivă a calităţii vieţii;
• susţinerea administrării terapiei oncologice active;
• creşterea efectelor antitumorale şi reducerea efectelor adverse ale tratamentului.
Terapia farmacologică
Corticosteroizii
S-a dovedit că steroizii acţionează pe perioade scurte de timp prin creşterea apetitului, a
greutăţii corporale şi a senzaţiei de bine, dar sunt în acelaşi timp agenţi catabolizanţi,
care induc topirea masei musculare, mai ales la pacientul neoplazic, astenic şi inactiv.
• Dexametazona se poate administra în doză de 4 mg, matinal după masă, mai ales la
pacienţii care necesită agenţi antiinflamatori pentru controlul durerii. Efectele
secundare includ: miopatie proximală, retenţie de fluide, modificări ale statusului
mental şi imunosupresie.
Progestinele
• Medroxiprogesteron acetat creşte pofta de mâncare, starea de bine şi greutatea
corporală, şi reduce senzaţia de epuizare (oboseală), dar favorizează mai curând
creşterea ţesutului adipos decât cea a masei proteice.
• Megestrol acetat în doză 400-800 mg/zi (10-20 ml suspensie orală de Megace®, ce
conţine 40 mg/ml în ampule de 240 ml) are ca efecte secundare: tromboză venoasă,
edem, hipertensiune şi hiperglicemie.
Agenţii prokinetici
• Metoclopramid (Reglan®), 10 mg P.O. înaintea meselor, poate reversa anorexia şi
saţietatea precoce, particular când acestea sunt determinate de dismotilitatea tubului
digestiv; este activ şi la pacienţii cu vărsături cronice sau constipaţie, precum şi la
cei sub tratament cu opioizi.
Alte medicaţii
• Administrarea de delta-hidrocanabinoid se poate începe cu doze reduse, care se cresc
progresiv (2.5-7.5 mg după micul-dejun şi prânz); efectele secundare includ:
convulsii, retenţie de fluide, somnolenţă şi disociaţie (particular la vârstnici).
• Antidepresivele pot fi utile în anorexia datorată depresiei (a se vedea capitolul
„Tulburări psihiatrice la pacientul cu cancer”).
• Alţi agenţi cu activitate semnificativă sunt thalidomid, oxandrolon şi, posibil, ghrelin.
Uleiul de peşte, hidralazin sulfat, ciproteron acetat, dronabinol, pentoxifilina şi
ciproheptadina nu au demonstrat eficacitate în studiile clinice controlate [1,2,7].
Terapiile non-farmacologice
• Consilierea pacientului este foarte importantă, chiar critică în reformularea
conceptului de „moarte prin înfometare”.
• Exerciţiile fizice menţin masa proteică corporală, mai ales în asociere cu agenţi
medicamentoşi cum ar fi androgenii.
• Creşterea aportului nutritiv prin metode artificiale (sonde, stome, nutriţie parenterală)
nu se asociază, în general, cu creşterea supravieţuirii sau o mai bună calitate a vieţii.
868
Mijloace de intervenţie nutriţională
SUPLIMENTAREA NUTRIŢIEI ORALE

Nici un tip de alimentaţie nu poate să vindece cancerul sau nu poate opri creşterea
tumorală. Acest fapt este valabil şi pentru hiperalimentaţie sau oricare tip de regim care
ar urmări să „înfometeze“ tumora!
Alimentarea orală a pacientului cu cancer este un deziderat care trebuie menţinut.
Reechilibrarea unui pacient care se poate alimenta oral presupune: educarea pacientului
(consilierea), stabilirea unei diete atent supravegheate, administrarea de suplimente
alimentare care ar putea contribui cu circa 30% la creşterea ponderală.
Raţia alimentară evaluată prin consumul total energetic poate fi calculată la pacientul
non-obez utilizând greutatea corporală actuală:
• la pacientul ambulator: 30-35 kcal/kg/zi;
• la pacientul imobilizat la pat: 20-25 kcal/kg/zi;
Raţia alimentară zilnică se poate atinge în mai multe modalităţi:
► Îmbogăţirea alimentaţiei cu produse concentrate:
− lapte praf, maioneză, smântână, zahăr, miere, ouă jambon mixat etc.
► Schimbarea compoziţiei alimentelor:
− varietatea alimentelor consumate, prezentarea şi gustul acestora;
− alimente omogene, neiritante, de bună calitate nutriţională şi bacteriologică;
− aport energetic suficient, fracţionat pe tot parcursul zilei.
► Utilizarea de produse standardizate de completare a necesarului energetic:
− se pot utiliza imediat ce alimentaţia orală devine mai redusă;
− cantităţi adaptate în funcţie de gust şi posibilităţi (uzual = 1-4 cutii sau pungi/zi).
Următoarele măsuri pot fi utile la pacienţii care refuză alimentaţia:
• Se vor administra mici cantităţi de alimente de >6 ori/zi, când acestea sunt tolerate.
• Se vor aranja alimentele cât mai plăcut posibil (pe platouri mici, care să arate bine;
nu se vor utiliza platouri mari, cu cantităţi mari de mâncare la vedere!)
• Se vor avea alimentele disponibile imediat ce pacientul are poftă de mâncare.
• Se va pretinde ca pacientul să mănânce ridicat din pat, de preferinţă într-o ţinută
vestimentară aleasă special pentru această ocazie.
• Se va acorda atenţie tratamentului stomatitei, xerostomiei, disgeuziei.
• Vitaminele pot fi utilizate, dar nu în exces! Vitamina C este ineficace ca tratament
antitumoral, dar obişnuit se poate administra dacă nu substituie alte terapii probate ca
active sau dacă dozele ingerate nu determină disurie, diaree sau saţietate [7].
Tipuri de dietă care nu au demonstrat un efect orexigen sau prezintă riscuri:
• anumite diete strict macrobiotice (ex. Gerson, Peau D’Arco, Mistletoe, Chaparall);
• dietele hipervitaminozice / hipermineralizate (vitamina A > 5.000 UI/zi, vitamina B6
> 200 mg/zi, vitamina C > 250 mg/zi, vitamina D > 1.600 UI/zi; Fe > 15 mg/zi –
dacă fierul nu este evident deficitar –, Zn > 25 mg/zi sau crom > 200 µg/zi) pot altera
excreţia renală în cursul chimioterapiei;
• orice antioxidant administrat în exces (ex. α-caroten) poate crea o stare preoxidativă
sau determină malabsorbţia altor antioxidanţi (vitamina E < 800 UI/zi nu s-a dovedit
dăunătoare la pacienţii fără deficit de vitamina K, netrataţi cu anticoagulante) [9].
869
NUTRIŢIA ENTERALĂ
Nutriţia enterală (NE) reprezintă calea preferată de alimentare a pacienţilor cu tract
gastro-intestinal funcţional, deşi studiile efectuate până în prezent nu demonstrează
avantaje consistente în ceea ce priveşte tratamentul caşexiei la pacienţii cu cancer.
Superioritatea nutriţiei enterale asupra celei parenterale a fost relevată de numeroase
studii („If the gut works, use it!”).
• Principalele indicaţii sunt cancerele ORL, de esofag, sau tumorile mediastinale,
pacienţi care primesc iradiere sau citostatice, cu răspuns obiectiv la tratament, şi la
care alimentaţia orală se face cu dificultate.
• De asemenea, NE poate fi instituită şi în scop paliativ, la pacienţii care nu primesc
tratament, dar care nu se pot alimenta (tumori de tract digestiv superior), deşi
prezintă un apetit normal şi un status de performanţă bun.
Modalităţile de administrare a NE sunt:
• tubaj digestiv (naso-gastric, eso-gastric sau faringo-gastric, naso-duodenal, naso-
jejunal) – se utilizează tuburi flexibile de silicon/poliuretan, cu cel mai mic diametru
care permite administrarea formulei enterale utilizate (8-12 Fr);
• orificiu de stomă (gastrostomie, jejunostomie) realizat chirurgical sau endoscopic –
indicat în cazul NE pe termen lung.
Avantajele NE sunt:
• menţine masa de mucoasă intestinală;
• menţine activitatea enzimatică la nivelul vilozităţilor;
• păstrează funcţia imună a mucoasei intestinale;
• păstrează funcţia de barieră a mucoasei intestinale;
• menţine echilibrul mediului bacterian intestinal;
• ameliorează rezultatele după radioterapie şi chimioterapie.
Pentru a fi eficace, nutriţia enterală trebuie instaurată cât mai curând posibil, înaintea
începerii tratamentului oncologic. Chirurgul poate aproba începerea alimentării în curs
de 4 ore prin plasarea sondelor de gastro-/jejunostomie.
Plasarea profilactică a sondelor gastro-intestinale:
• poate reduce semnificativ nivelul de pierdere ponderală în cursul radioterapiei;
• scade numărul de complicaţii datorate deshidratării, pierderii ponderale sau
mucozitei.
Practica curentă a demonstrat că nutriţia parenterală trebuie instituită numai când
nutriţia enterală, mai fiziologică, nu poate fi menţinută [8].
Indicaţiile hiperalimentaţiei enterale sunt:
• Pacienţii cu neoplasme curabile, dar care necesită un tratament agresiv care perturbă
temporar tubul digestiv (ex. rezecţie intestinală extinsă).
• Pacientul vindecat de neoplasm, dar cu probleme nutriţionale reziduale (ex. fistule
entero-cutanate).
• Pacientul care necesită aspiraţie prelungită postoperatorie pe sondă naso-gastrică mai
mult de 4-7 zile, sau condiţii care necesită excluderea aportului oral.
• Pacienţii cu malabsorbţie severă, vărsături, obstrucţie esofagiană de cauze benigne,
disfagie severă care nu se controlează prin dietă.
• Pacienţii cu diaree severă sau stomatită cronică asociate chimioterapiei, care conduc
la pierdere ponderală [9].
870
Hiperalimentaţia nu este utilă în următoarele condiţii:
• Deficit de nutriţie minim;
• Scădere ponderală determinată de progresia cancerului care nu este susceptibilă de
răspuns la terapia activă sau;
• Tumoră agresivă care nu răspunde la terapii (ex. limfoame sau neoplasme bronho-
pulmonare microcelulare);
• Hiperalimentaţia parenterală nu este recomandată la pacienţii care primesc
chimioterapie, deoarece rata complicaţiilor (apreciată la 12%) este inacceptabilă:
− pneumotorax
− tromboză
− septicemie de cateter [10].
Contraindicaţiile NE sunt următoarele:
• tulburări de motilitate intestinală;
• ocluzie mecanică;
• hemoragie digestivă superioară;
• fistule intestinale;
• pancreatită acută;
• sindrom de malabsorbţie sever;
• vărsături severe sau diaree (administrarea NE poate agrava depleţia lichidiană).
Gastrostomia
Indicaţii
• pacienţi care necesită NE pe termen lung;
• pacienţi cu cancere de sferă ORL sau de esofag inoperabile;
• pacienţi care nu se pot alimenta suficient.
Contraindicaţii absolute
• endoscopie imposibilă.
Contraindicaţii relative:
• prezenţa ascitei;
• coagulopatii;
• infecţii intraabdominale.
Opţiuni
• gastrostomie temporară, realizată intraoperator;
• gastrostomie endoscopică percutană (prin insuflare gastrică de aer, iluminare
endoscopică transabdominală şi introducerea firului ghid prin peretele abdominal).
Jejunostomia
• indicată după intervenţiile chirurgicale pe abdomenul superior (stomac, pancreas),
dacă se anticipează o administrare pe termen lung a NE. La aceşti pacienţi se va face
stomizare de prima intenţie, evitându-se iritaţia sau eroziunea nazală produsă de un
tub naso-gastric sau naso-duodenal menţinut pe o perioadă mare de timp;
• deoarece majoritatea medicamentelor sunt absorbite în duoden, se evită introducerea
lor pe tubul de jejunostomie [11].
871
NUTRIŢIA PARENTERALĂ TOTALĂ
Nutriţia parenterală totală (NPT) poate fi benefică la pacienţii cu cancer când răspunsul
la tratament este favorabil, dar se asociază cu o morbiditate nutriţională crescută, iar
tractul gastro-intestinal nu este disponibil pentru suportul nutriţional.
Utilizarea NPT trebuie limitată doar la pacienţii cu malnutriţie severă sau la cei care,
postchirurgical, trebuie să evite ingestia orală pe o perioadă mai mare de 10 zile. NPT
trebuie să preceadă sau să fie concomitentă cu terapia antineoplazică.
NPT nu influenţează boala şi nu reversează complet sindromul caşectic, dar poate
ameliora scăderea ponderală şi preveni pierderea tisulară [12].
NPT poate contribui, în fazele preterminale ale bolii, la diminuarea tensiunilor familiale,
survenite datorită evidentei deshidratări şi dezechilibrelor electrolitice.
Datele actuale indică că NPT ameliorează calitatea vieţii şi statusul funcţional numai la
anumiţi pacienţi cu stări preterminale. Riscurile şi beneficiile suportului nutritiv
parenteral trebuie individualizate şi evaluate şi în funcţie de dorinţele pacientului şi ale
familiei.
În principiu, NPT este indicată în cazurile în care nu se poate administra NE (nu aduce
beneficii la pacienţii la care NE este posibilă):
• la pacienţii cu malnutriţie severă care nu necesită sau nu pot efectua intervenţia
chirurgicală imediată, sau care răspund la CHT;
• la pacienţii cu stare de nutriţie bună, dar cu complicaţii gastro-intestinale
postoperatorii (ocluzie intestinală sau ileus, care poate persista timp de câteva
săptămâni după intervenţiile pentru cancer gastric sau pancreatic);
• pacienţi cu toxicitate gastro-intestinală marcată datorată tratamentului, care împiedică
alimentarea (NPT trebuie începută înainte sau concomitent cu CHT), fiind principalul
impediment în calea refacerii statusului nutriţional şi a restaurării statusului de
performanţă;
• pacienţi cu tumori intratabile, dar la care se estimează că evoluţia naturală a bolii
permite o perioadă de activitate (aproape) normală şi menţinerea unei bune calităţi a
vieţii (supravieţuire> 6-12 luni);
• pacienţi cu cancere rapid progresive, ce nu răspund la tratament;
• pacienţi în faza terminală fără indicaţie de tratament antitumoral [13].
Indicaţii speciale ale NPT:
• Fistulele entero-cutanate – creşterea ratei de închidere a fistulei;
• Insuficienţa hepatică post-CHT – ameliorarea encefalopatiei;
• Insuficienţa renală post-chirurgie/ CHT;
• Enterita acută după CHT sau RT (mucozita, enterocolita prelungită);
• Sindromul de intestin scurt (deficit de nutrienţi, demineralizare osoasă, infecţii de
cateter) – alimentaţie orală cu triptofan.
Contraindicaţiile NPT:
• pacienţi cu stare de nutriţie bună sau malnutriţie uşoară, aflaţi sub tratament
chirurgical, radio- sau chimioterapic;
• pacienţi cu boală progresivă, care nu răspund la tratament;
• pacienţi în fază terminală, fără indicaţie de tratament oncologic activ.
872
Rezultate
NPT administrată postoperator nu reduce rata complicaţiilor si mortalitatea. Brennan et
al. au demonstrat că NPT administrată imediat postoperator la pacienţii cu cancer de
pancreas poate avea efecte toxice (abces abdominal, peritonita, ocluzie intestinală); se
preferă jejunostomia.
NPT administrată pre- şi perioperator scade rata complicaţiilor la pacienţii cu
malnutriţie severă şi moderată. Fan et al. au arătat că NPT administrată preoperator (7
zile) la pacienţii supuşi hepatectomiei pentru carcinom hepatocelular scade rata
complicaţiilor infecţioase şi a necesarului diuretic. Rezultatele nu pot fi extrapolate
totuşi pentru toate localizările neoplazice.
NPT ameliorează supravieţuirea fără semne majore de boală şi supravieţuirea generală
la pacienţii ce vor supuşi transplantului de măduvă osoasă [14].
În general, pentru a direcţiona procesul decizional pot fi utilizate câteva principii care se
bazează pe dorinţa pacientului, familiei şi participarea terapeuţilor:
• Când susţinerea nutriţională devine o opţiune medicală, primul element de decizie
este reprezentat de dorinţa expresă a pacientului, actuală sau formulată anterior.
• Decizia de a utiliza susţinerea nutriţională trebuie să ia în calcul beneficiile, dar şi
efectele neplăcute pentru fiecare pacient în parte.
• Terapia nutriţională trebuie oprită imediat ce apare un sindrom consumptiv, sau
efectele secundare depăşesc beneficiile.
• Deşi nutriţia poate preveni deshidratarea şi malnutriţia, nu există date care să susţină
eficacitatea sa în asigurarea confortului prin calmarea senzaţiilor subiective de sete
sau foame [9].
În concluzie, iniţierea şi continuarea susţinerii nutriţionale la pacienţii cu cancer

reprezintă o modalitate de abord raţională. Beneficiile potenţiale vor fi apreciate în
funcţie de creşterea tumorală, şi vor fi fixate obiective realiste de îngrijire care să
urmărească în primul rând calitatea vieţii. Deşi pacientul este arbitrul final, familia şi
medicul terapeut trebuie să participe şi să comunice în cursul procesului decizional
terapeutic.
Deşi susţinerea nutriţională şi-a demonstrat importanţa în susţinerea pacienţilor cu cauze
„benigne” de scădere ponderală, rămâne neclar dacă alimentaţia pacienţilor cu cancer
reduce morbiditatea şi mortalitatea asociată terapiei. Mai multe studii sunt necesare
pentru a defini rolul nutriţiei la pacientul cu cancer.
Bibliografie
1. Schmieder A. Nutrition in cancer patients. In: Preiss J, Dornoff W, Hagmann FG, eds. Oncology Pocket
Guide. Munchen: W Zuckschwerdt Publishers Ltd, 2000:270-271.
2. Talukdar R, Bruera E. Cachexia. In: Abeloff MD, Armitaje JO, eds. Clinical oncology, 3rd ed. New
York: Churchill Livingstone, 2005;749-758.
3. Tisdale MJ. Biology of cachexia. J Natl Cancer Inst 1997;89:1763-1771.
4. Larrea J, Vega S, Martinez T, et al. The nutritional status and immunological situation of cancer patients.
Nutr Hosp. 1992;7:178-184.
5. Todorov P, Cariuk P, McDevitt T, et al. Characterization of a cancer cachectic factor. Nature 1996;
379:739.
6. Argiles JM, Lopez-Soriano FJ. The role of cytokines in cancer cachexia. Med Res Rev 1999;19:223.
7. Stanley SJ, Frankenfield D, Souba WW. Nutritional support. In: DeVita VT Jr, Helman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,
2005:2649-2661.
873
8. MacDonald N, Easson AM, Mazurak V, et al. Understanding and managing cancer cachexia. JACS
2003;197:144.
9. Harrison LE. Nutritional support for cancer patient. In: Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based
10. Dobbin M. Malnutrition in oncology patients. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:543-546.
11. Societatea Română de Nutriţie Enterală şi Parenterală (ROSPEN). Recomandările ROSPEN privind
practica nutriţiei clinice la pacienţii adulţi. 1a ediţie. AKE - Arbeitsgemeinschaft Klinische Ernahrung,
2005:27-59.
12. Prommer EE, Casciato DA. Supportive care. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2004:125-129.
13. Vasiliu L. Probleme de nutriţie la pacientul cu cancer. In: Miron L, Miron I, eds. Terapia cancerului:
principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos 2005:1054-1065.
14. Miron L. Probleme de nutriţie la pacientul cu cancer. In: Bădulescu Fl, ed. A cincea Conferinţă naţională
de oncologie medicală: Actualităţi în diagnosticul şi tratamentul neoplaziilor maligne. Craiova: Editura
Craiova Medicală 2006:37-45.
874
Urgenţe oncologice obstructive
Urgenţe oncologice
Urgenţa oncologică este o condiţie acută determinată de cancer sau de tratamentul său,
necesitând intervenţie rapidă pentru a preveni decesul sau instalarea unor disfuncţii
severe permanente.
Pacienţii cu cancer care se prezintă cu urgenţe acute trebuie abordaţi similar cu cei cu
alte boli non-oncologice. Înainte de a stabili un plan terapeutic adecvat se vor preciza
stadializarea şi răspunsul la tratamentul actual, prognosticul general, dorinţele
pacientului şi familiei.
Prima evaluare a pacientului trebuie să fie rapidă şi trebuie să includă simptomele
subiective principale, anamneza, funcţiile vitale şi examenul fizic general, esenţial
pentru majoritatea pacienţilor cu cancer cu urgenţe acute.
În funcţie de tabloul clinic, urgenţa poate fi datorată tumorii primare, adenopatiilor,
metastazelor, tratamentului sau poate fi datorată unei noi condiţii noi sau agravării uneia
preexistente, fără relaţie cu cancerul.
Urgenţele oncologice ar putea fi clasificate în:
• urgenţe obstructive sau structurale, datorate tumorilor înlocuitoare de spaţiu;
• urgenţe datorate problemelor metabolice sau hormonale;
• urgenţe secundare tratamentului oncologic.
Urgenţe oncologice structurale şi obstructive

SINDROMUL DE COMPRESIUNE DE VENĂ CAVĂ SUPERIOARĂ
Sindromul de compresiune de cavă superioară (SCCS) apare odată ce tumora comprimă
vena cavă superioară (VCS) în traseul său prin mediastinul superior. VCS este un vas
mare cu pereţi subţiri, localizat în dreapta liniei mediane, lângă ganglionii limfatici şi
anterior de bronhia primară dreaptă, fiind responsabilă de drenajul venos al capului,
gâtului şi braţelor.
Obstrucţia venoasă poate fi datorată compresiei, invaziei, trombozei sau fibrozei venei
cave. Ca rezultat, apare o creştere a presiunii venoase centrale şi apariţia circulaţiei
colaterale frecvent cu derivaţie prin sistemul venei azygos. Deşi SCCS este considerat o
urgenţă clasică, este rareori una care pune imediat viaţa în pericol; urgenţa poate deveni
reală prin inducerea unei creşteri a presiunii intracraniene, cu edem cerebral.
Tumorile maligne primare (cancerele bronho-pulmonare, limfoamele şi tumorile
mediastinale) şi metastatice (sân, testicul etc.) sunt responsabile de > 80% din toate
cazurile de SCCS. Până la 3-15% din cancerele bronho-pulmonare (în particular cele cu
histologie small-cell şi epidermoidă) vor evolua cu SCCS; limfoamele maligne, în
special cele non-Hodgkin, reprezintă a doua cauză ca frecvenţă, în timp ce alte tumori
primare mediastinale (timoame, tumori germinale) reprezintă < 25% din toate SCCS.
Cauzele non-maligne ale SCCV sunt deosebit de rare şi includ: guşa plonjantă,
sarcoidoza, tuberculoza, fibroza mediastinală post-iradiere sau idiopatică; o cauză cu
frecvenţă în creştere la pacientul oncologic este utilizarea pe scară tot mai largă a
cateterelor venoase centrale [1].
875
Diagnostic
Se stabileşte clinic, relativ uşor; în stadiile iniţiale, SCCS poate fi confundat cu
insuficienţa cardiacă (caracteristica de diferenţiere fiind absenţa pulsaţiilor jugularelor şi
absenţa tahicardiei şi a galopului).
• Simptomele sugestive pentru SCCS constau în edemul progresiv al gâtului urmat de
edemul facial şi al braţului. Dispneea nu este o trăsătură clinică dacă nu este asociată
cu compresiune traheală şi stridor. Examenul obiectiv este sugestiv: edemul capului,
gâtului şi toracelui („edem în pelerină”), turgescenţa jugularelor externe şi venelor
superficiale, ectazii venoase superficiale pe faţa anterioară a toracelui.
• Radiografia toracică standard indică prezenţa tumorii sau a adenopatiilor paratraheale
drepte. Uneori, semnele radiografice sunt discrete, dar prezenţa opacifierii
paratraheale drepte este totdeauna prezentă.
• Alte proceduri care pot fi utilizate în diagnostic sunt: bronhoscopia, toracotomia
minimă sau toracoscopia, venografia, examenul CT şi IRM [2].
Tratament
SCCS este privit în general ca o urgenţă oncologică şi reclamă un tratament imediat.
Dacă diagnosticul de certitudine nu poate fi stabilit imediat, tratamentul activ se poate
amâna până la efectuarea unei bronhoscopii sau mediastinoscopii (contraindicate în
situaţia unui risc crescut de sângerare). Amânarea este chiar indicată la pacienţii tineri
nefumători, la care sunt suspectate şi alte etiologii.
Iniţial, pacienţii cu SCCS pot fi trataţi simptomatic cu:
• oxigenoterapie – pentru dispnee;
• furosemid 20-40 mg I.V. – pentru a reduce edemul;
• dexametazonă 16 mg/zi I.V./P.O.:
− beneficiul dexametazonei nu este clar stabilit, iar în cazul limfoamelor are un efect
probabil limfocitic.
Odată diagnosticul stabilit, pacientul trebuie tratat cu intenţie paliativă, prin:
• radioterapie (mai ales dacă afecţiunea primară este un cancer bronho-pulmonar non-
microcelular);
• chimioterapie (dacă se presupune că tumora mediastinală este un limfom sau tumoră
germinală).
Radioterapia
Radioterapia externă (RTE) este un tratament eficace şi bine tolerat în majoritatea
SCCS, cu ameliorarea simptomelor în decurs de câteva săptămâni în 70-90% din cazuri.
• RTE este terapia standard în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular (CBPNM)
cu SCCS. Dozele rezonabile variază între 20 Gy/5fracţii (1 săptămână) şi 40 Gy/20
fracţii (4 săptămâni); în general SCCS este iradiat de urgenţă cu 12 Gy/3 fracţii, chiar
fără a avea un diagnostic histologic, pentru a obţine rapid paliaţia simptomelor.
Totuşi, când un pacient nou diagnosticat cu CBPNM se prezintă cu SCCS, se începe
secvenţa terapeutică cu chimioterapia; RTE se va administra însă prompt dacă nu există
un răspuns obiectiv.
• În cancerul bronho-pulmonar microcelular (CBPM), RTE se asociază (de obicei
secvenţial) cu chimioterapia.
876
Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) este indicată de elecţie în SCCS determinat de tumori
chimiosensibile: CBPM, tumori germinale, limfoame maligne. De asemenea, trebuie să
reprezinte primum movens la pacienţii tineri, nefumători, cu SCCS de etiologie
neprecizată încă. Poate fi utilizată ca tratament unic sau în asociere cu RT.
Protocolul BEP (bleomicină, etoposid, cisplatin) este recomandat în faţa suspiciunii
înalte de tumoră germinală (mai ales la sexul masculin), iar protocolul CHOP
(ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednison) la pacienţii cu limfom mediastinal.
După prima cură, la aceştia este de aşteptat un răspuns imediat şi în acest caz se poate
continua cu 1-2 cicluri de CHT, pentru ca apoi să se introducă RTE.
Aceeaşi atitudine, de a începe secvenţa terapeutică cu CHT, se poate adopta la pacienţii
suspecţi de CBPM; în acest caz poate fi administrat protocolul EP (etoposid, cisplatin)
sau CAV (ciclofosfamidă, doxorubicin, vincristină).
După primele 3 cicluri de CHT se reevaluează cazul. Dacă s-a obţinut un răspuns
obiectiv sau clinic, se va administra acelaşi protocol pentru alte 3 cicluri. În caz de boală
stabilă sau de progresie, se va utiliza un alt protocol chimioterapic şi/sau RTE.
Majoritatea pacienţilor vor prezenta un răspuns semnificativ, cu dispariţia tuturor
manifestărilor clinice de SCCS în decurs de 1 sau 2 săptămâni.
În CBPNM se vor înregistra răspunsuri în 60% din cazuri după CHT şi/sau RTE, dar
19% dintre pacienţii trataţi pentru SCCS vor prezenta recidive.
O altă atitudine recomandată este administrarea în urgenţă de cisplatin 50 mg/m2,
urmată imediat de iniţierea RTE [3].
Corticosteroizii
Se obişnuieşte să se administreze doze mari de corticosteroizi (dexametazona 16 mg/zi
sau hidrocortizon 100-500 mg/zi I.V. urmat de doze reduse la fiecare 6-8h), dar
deoarece mecanismul lor de acţiune este neclar (reducerea inflamaţiei şi stridorului?),
nu se cunoaşte dacă administrarea lor este neapărat necesară.
Diureticele
Administrarea diureticelor NU este obligatorie. Se preferă diureticele de ansă
(furosemid) în funcţie de funcţia renală.
Pot exista pacienţi ce nu prezintă ameliorarea simptomatologiei după tratament. Acesta

se poate datora următoarelor situaţii: absenţa răspunsului tumoral, prezenţa unei stricturi
permanente sau instalarea trombozei de venă cavă. În prezenţa acesteia din urmă,
tratamentul trombolitic şi alte procedee complexe trebuie rezervate numai pacienţilor cu
un prognostic favorabil [4].
Bibliografie
1. Costovici CN, Bădulescu F. Superior vena cava syndrome. In: Kosimidis PA, eds. European Society of
Medical Oncology - Handbook of oncologic emergencies. Londra: Taylor and Francies, 2005:18-24.
2. Laskin J, Cmelak AJ, Roberts J, et al. Superior vena cava syndrome. In: Abeloff MD, ed. Clinical
3. Yahalom J. Superior vena cava syndrome – Oncology emergencies. In: DeVita VT Jr, Helmann S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:2273-2280.
4. Miron L. Urgenţele oncologice – Sindromul de cavă superioară. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia
cancerului: principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos, 2005: 985- 988.
877
SINDROMUL DE COMPRESIUNE MEDULARĂ
Sindromul de compresiune medulară (SCM) este o adevărată urgenţă oncologică, şi
survine la 1-5% din pacienţii cu cancere sistemice, atunci când tumora primară sau
metastazele determină un efect de masă sau compresiune spinală cu deficit neurologic.
Temporizarea terapiei poate conduce la instalarea unei paralizii ireversibile, pierderea
funcţiilor intestinale şi ale vezicii urinare.
Compresiunea medulară se datorează în special metastazelor extradurale (95%) care
invadează coloana vertebrală. Localizarea cea mai frecventă este toracică (70%), urmată
de cea lombosacrată (20%) şi cervicală (10%); între 10-40% din cazuri sunt multifocale.
Implicarea primară a spaţiilor epidurale este mai puţin frecventă. Deşi compresiunea
medulară apare într-o varietate foarte largă de neoplazii, cele mai frecvent implicate
sunt cancerul de sân, prostată, plămân, metastazele cu punct de plecare neprecizat,
neoplasmul renal, limfomul, mielomul şi melanomul [1].
Diagnostic
Primul pas în diagnosticul paraclinic al unei compresiuni medulare îl constituie istoricul
şi examenul neurologic.
• Semne precoce: peste 90% din pacienţi se prezintă cu durere localizată la nivelul
coloanei sau al orificiilor radiculare. Durerea este de obicei secundară implicării
osoase, precede cu săptămâni-luni apariţia simptomelor neurologice, şi este
accentuată de mişcare, întinderea în pat, tuse, strănut, încordarea muşchilor.
• Semne intermediare: în lipsa tratamentului apare de regulă astenia accentuată,
precedată sau însoţită de tulburări senzoriale.
• Semne tardive: sunt reprezentate de tulburări de mers, retenţie de urină, constipaţie.
După apariţia acestor simptome, compresiunea medulară progresează de obicei rapid,
determinând, în lipsa tratamentului, paralizie ireversibilă în câteva ore-zile.
Examenul fizic poate evidenţia localizarea durerii la nivelul vertebrei implicate sau al
teritoriului de distribuţie a nervului implicat, senzaţia de consistenţă scăzută la palparea
sau percuţia splinei de la nivelul metastazei, astenie musculară, spasticitate, reflexe
osteo-tendinoase anormale, tulburări senzoriale. Tulburările senzoriale se produc în
teritoriul situat în aval de nivelul compresiunii medulare. Alte semne clinice sunt: glob
vezical palpabil, volum mare de urină reziduală postmicţional, tonus rectal redus [2].
Investigaţiile imagistice utile sunt:
• Radiografia vertebrală – mai mult de 66% din pacienţii cu compresiune medulară
prezintă anomalii osoase pe radiografiile convenţionale, care constă în eroziuni sau
dispariţii ale pediculilor osoşi, colapsul parţial sau complet al corpilor vertebrali,
prezenţa de mase paraspinale de ţesut moale. O radiografie normală nu exclude
prezenţa metastazelor.
• Examenul standard pentru diagnosticul şi localizarea compresiunii medulare este
imagistica în rezonanţă magnetică (IRM). Diagnosticul diferenţial cu abcesele
epidurale se face folosind un contrast special cu gadoliniu, captat de ţesuturile
inflamate care delimitează graniţele anatomice. Un semnal anormal, fără prezenţa
spaţiului corespunzător discului intervertebral, sugerează posibilitatea unei infecţii.
IRM este de asemenea eficientă în evaluarea compresiunii medulare toracice.
• Dacă IRM nu este disponibil, diagnosticul şi localizarea se poate face cu ajutorul
unui examen CT şi a mielografiei [3].
878
Prognostic
Rezultatul tratamentului este corelat cu gradul de deficit neurologic constatat anterior
terapiei. Aproape toţi pacienţii fără deficite motorii trataţi fie prin radioterapie singură,
fie prin laminectomie urmată de radioterapie postoperatorie, rămân ambulatori după
tratament, în timp ce doar aproximativ 10% dintre cei cu membre inferioare paralizate
sunt capabili să se mai deplaseze după tratament [4].
Tratament
Obiectivele tratamentului sunt recuperarea şi menţinerea funcţiilor neurologice normale,
controlul local al tumorii, stabilizarea coloanei vertebrale, controlul durerii şi evitarea
complicaţiilor.
Alegerea tratamentului depinde de starea pacientului în momentul diagnosticului, de
posibilitatea obţinerii diagnosticului histologic, de evoluţia clinică a bolii, tipul de
neoplazie, localizarea la nivelul coloanei vertebrale, stabilitatea coloanei şi tratamentul
anterior.
Corticosteroizii
Administrarea de dexametazonă I.V. (regimul clasic: doză de încărcare 8-10 mg,
ulterior 4 mg x 4/zi) va fi iniţiată imediat dacă istoricul pacientului sau examenul
neurologic sugerează prezenţa compresiunii medulare.
Dozele mari de dexametazonă (doză de încărcare 100 mg, apoi 16 mg x 4/zi) pot
produce o ameliorare rapidă a durerii sau a funcţiilor neurologice, cu un oarecare
avantaj faţă de dozele reduse în termenii controlului durerii, funcţiei vezicii urinare şi ai
statusului ambulator al pacientului, dar cu riscul apariţiei efectelor secundare comune
steroizilor.
Radioterapia
Radioterapia (RT) este în prezent tratamentul iniţial standard pentru majoritatea
pacienţilor cu compresiune medulară. Rezultatele tratamentului depind atât de
radiosensibilitatea tumorii, cât şi de statusul pacientului înainte ca RT să fie începută.
Câmpul de iradiere va cuprinde zona compresiunii epidurale (determinată prin IRM, CT
sau mielografie) plus încă două corpuri vertebrale deasupra şi dedesubt. De câte ori este
posibil, în câmp vor fi incluse toate anomaliile osoase observate pe radiografie,
ţinându-se cont de tratamentele anterioare.
Doza optimă şi tipul de fracţionare al schemei nu au fost încă determinate. Regimul de
iradiere ales va trebui să ia în considerare factori cum ar fi mărimea câmpului şi
radiotoleranţa ţesuturilor normale. Câmpurile reduse primesc doze de 20-30 Gy în 1-2
săptămâni; câmpurile mai mari necesită iradieri prelungite, de până la 40 Gy în 4
săptămâni, pentru reducerea efectelor secundare.
Suplimentarea RT este o opţiune terapeutică când nu există alte alternative eficace. Se
pot administra doze de 20 Gy în 2 săptămâni. Pacientul trebuie avertizat asupra riscului
crescut de mielopatie postiradiere. Mai mult decât atât, vor fi reiradiaţi numai acei
pacienţi care au prezentat un răspuns durabil la RT iniţială. Pacienţii refractari, sau cei
care au recidivat în mai puţin de 3 luni nu vor răspunde, cu cea mai mare probabilitate,
nici la terapiile ulterioare.
Consultul ortopedic sau neurologic trebuie efectuat precoce în suspiciunea diagnostică
de sindrom de compresiune spinală.
879
Chirurgia
Toţi pacienţii simptomatici cu SCM trebuie luaţi în considerare pentru o intervenţie
neurochirurgicală de decompresiune în primele 24h de la debutul simptomelor,
indiferent de stabilitatea spinală. Indicaţiile acestei intervenţii paliative sunt:
• compresie spinală prin fragmente osoase;
• etiologie necunoscută a SCM (biopsia tisulară este necesară), când deteriorarea
neurologică este rapidă;
• tumoră neresponsivă la RT.
Pacienţii cu compresiune medulară care necesită confirmare histologică, care reclamă
stabilizare vertebrală, care au efectuat RT anterioară la nivelul compresiunii, sau care
prezintă progresia compresiunii medulare în ciuda tratamentului optim cu steroizi şi RT,
beneficiază de următoarele opţiuni:
• în tumorile situate anterior faţă de canalul medular, cu afectarea unei singure
vertebre, fără prezenţa metastazelor viscerale: rezecţia corpului vertebral afectat,
decompresie anterioară, plombaj cu metilmetacrilat sau stabilizare mecanică;
• laminectomie simplă în tumorile localizate posterior de canalul medular (conduce
deseori la instabilitatea spinală).
Indicaţia de intervenţie chirurgicală este formulată de regulă la pacienţii cu cancere
relativ radiorezistente şi cu deficite neurologice severe (disfuncţii intestinale sau ale
vezicii urinare). Din nefericire, majoritatea pacienţilor în această situaţie nu sunt
candidaţi pentru o intervenţie chirurgicală agresivă. La aceştia este indicată RT, chiar
dacă se ştie că efectul său în recuperarea deficitelor neurologice este limitat [5].
Chirurgia de citoreducţie iniţială, urmată de RT şi eventual CHT, determină rezultate
mai bune decât RT singură. Pacienţii cu tratament asociat prezintă un control mai bun al
durerii, menţin controlul vezicii urinare, şi necesită doze mai mici de corticosteroizi.
Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) poate fi un tratament de primă linie eficient în compresiunea
medulară la pacienţi selecţionaţi, cu tumori metastatice chimiosensibile. CHT poate fi
asociată cu alte modalităţi de tratament, cum ar fi RT, sau poate fi folosită ca o
alternativă în cazul contraindicaţiilor altor metode de tratament. Alegerea citostaticelor
şi a protocoalelor de chimioterapie depinde de tipul neoplaziei [6].
CHT intratecală joacă un rol important în tratamentul meningitei carcinomatoase
secundare limfoamelor sau leucemiilor.
Complicaţii
Datorită morbidităţii asociate SCM, calitatea vieţii pacienţilor poate fi dramatic alterată,
în special când se instalează paraplegia. Prognosticul depinde de neoplazia de bază şi de
complicaţiile datorate imobilizării şi altor probleme medicale.
Bibliografie
1. Lopez GA. Spinal cord compression. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical Oncology -
Handbook of oncologic emergencies. Londra & New York: Taylor and Francies, 2005:44-48.
2. Shelton BK. Spinal cord compression. In: Shelton BK, Ziegfeld CR, Olsen MM, eds. The Sidney Kimmel
Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins. Manual of cancer nursing. Philadelphia: Lippincott
3. Miron L. Urgenţele oncologice: Sindromul de compresiune medulară. In: Miron L, Miron I, eds.
Chimioterapia cancerului - principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos 2005:988-990.
4. Baehring JM. Spinal cord compression. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology, 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005:2287-2292.
880
5. Escalante CP, Manzullo E, Bonin SR. Spinal cord compression – Oncologic emergencies and
paraneoplastic syndromes. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed.
New York: CMP Oncology, 2004:966-970.
6. Siddique MK, Messmann RA. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Abraham J,
Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott
7. Cervantes A, Chirivella I. Oncological emergencies. Ann Oncol 2005;15(suppl.4):iv299-iv306.
BOALA TROMBOEMBOLICĂ
Tromboza asociată cancerului este recunoscută ca o cauză frecventă de mortalitate şi
morbiditate la pacienţii cu boală malignă.
Boala tromboembolică (BTE), cunoscută şi sub termenul de tromboembolism venos
(TEV) include un spectru larg de manifestări, de la cea mai frecventă – tromboza
venoasă acută (TVA) – la cele mai severe – tromboza venoasă profundă (TVP) şi
embolia pulmonară (EP). Circa 20% din toate episoadele venoase tromboembolice
survin în relaţie cu boala malignă, aceasta fiind una dintre cele mai frecvente cauze de
tromboembolism venos. Incidenţa TVP şi EP la pacienţii cu cancer este de 10-15%, iar
BTE reprezintă a doua cauză de deces la aceşti pacienţi. Mai mult, posibilitatea unui
diagnostic de cancer este crescută în primii doi ani după un prim episod de TEV [1].
Etiologie
Riscul crescut de tromboză este datorat eliberării de către tumoră a unui factor tisular cu
efect procoagulant, responsabil pentru declanşarea cascadei de coagulare extrinsecă.
Riscul cel mai crescut de BTE este asociat cu tumorile cerebrale, ovariene, pancreatice,
prostatice, pulmonare şi renale, fiind relativ scăzut în neoplasmele de vezică urinară,
sân, cap şi gât (sferă ORL). Factorii de risc asociaţi cu BTE pot fi clasificaţi ca [2]:
• endogeni:
− Activitatea procoagulantă tumorală (ţesut tumoral, factori tisulari);
− Răspunsul inflamator (factorul de necroză tumorală, TNF; interleukina 1, IL-1);
− Anomalii de coagulare (trombocitoză, activare plachetară, creşterea nivelului de
fibrinogen, activarea coagulării).
• extrinseci:
− Agenţii citotoxici, thalidomid, terapia hormonală (tamoxifen, medroxiprogesteron),
factorii de creştere hematopoietici (risc de TVP în 2-30%);
− Radioterapia (risc de TVP 3-8%);
− Staza venoasă (compresia extrinsecă, mobilitate redusă, spitalizare îndelungată);
− Traumatismul venos sau arterial (cateterele) (risc de TVP 10-50%, risc de EP 1-15%);
− Intervenţiile chirurgicale prelungite.
Numeroşi agenţi citostatici determină frecvent flebită chimică şi TVA: mecloretamină,
antracicline, nitrozuree, mitomicin C, 5-fluorouracil, dacarbazină, epipodofilotoxine.
L-asparaginaza inhibă sinteza proteică, inclusiv a factorilor de coagulare, ceea ce poate
determina fie hemoragie, fie tromboză; pacienţii cu tulburări ale hemostazei prezintă un
risc crescut particular de tromboză după tratamentul cu L-asparaginază, deoarece
aceasta scade activitatea antitrombinei III (AT-III). Tamoxifen este asociat cu
evenimente tromboembolice, acest efect fiind amplificat prin asocierea cu agenţii
citostatici. Estrogenii cresc riscul de tromboembolism datorită scăderii nivelului de
proteină S şi creşterii factorilor de coagulare. SCCS este aproape întotdeauna asociat cu
tromboza în sistemul venos toraco-cefalic şi al membrelor superioare [3].
881
Diagnostic
Pacienţii cu cancer sunt consideraţi iniţial în grupa de risc mediu pentru BTE. Evaluarea
şi tratamentul BTE depind de starea generală a pacientului şi de scopul general al
îngrijirii.
Pentru unii pacienţi sunt adecvate confirmarea diagnosticului şi tratamentul cu
anticoagulante (nu şi dacă pacientul este în stadiul terminal al bolii).
Tromboza venoasă acută
• Diagnosticul de tromboză venoasă acută (TVA) numai pe baza edemului moale, a
membrului cald şi cianozei nu este corect, deoarece TVA pot fi relativ asimptomatice
sau pot imita obstrucţia limfatică sau compresiunea extrinsecă a vaselor mari de către
tumoră sau adenopatiile pelvine/axilare.
• Dacă starea generală este bună şi speranţa de viaţă este crescută, se recomandă
investigaţii precum venografia (standard de diagnostic, dar poate creşte riscul de
tromboză) şi testele de screening (ecografia în mod B – utilă doar în detectarea TVA
proximale, pletismografia, reografia cu reflexie uşoară). Dacă testele de screening
sunt negative (după repetarea la o săptămână), TVA este exclusă; dacă sunt pozitive,
se recomandă o venografie pentru verificarea diagnosticului [5].
Riscul de EP după TVA este redus, numai 20% din trombozele venoase progresează
spre tromboză proximală.
Tromboza venoasă profundă
Pe baza evaluării clinice (anamneză, examen fizic), pacienţii ambulatori pot fi împărţiţi
în următoarele grupe de risc pentru TVP [3]:
• risc minim (scor < 0, probabilitate 5% de TVP);
• risc mediu (scor 1-3, probabilitate 33% de TVP);
• risc crescut (scor > 3, probabilitate 85% de TVP).
TABEL 14-18. Evaluarea clinică a trombozei venoase profunde

Caracteristică* Scor
Cancer activ / tratament oncologic 1
Paralizie, pareză, sau imobilizare recentă a extremităţilor inferioare 1
Imobilizare la pat prelungită > 3 zile sau chirurgie majoră în ultimele 4 săptămâni 1
Induraţie localizată pe traseul de distribuţie a sistemului venos profund 1
Edem al întregului membru inferior 1
Edemul gambei la 10 cm sub tuberozitatea tibială (> 3 cm faţă de piciorul asimptomatic) 1
Prezenţa venelor superficiale colaterale (non-varicoase) 1
Diagnostic alternativ susceptibil sau mai probabil decât cel de tromboză venoasă profundă –2
*la pacienţii cu simptome la ambele membre inferioare, se va evalua membrul cel mai simptomatic [4]
• Măsurarea nivelului plasmatic al D-dimerilor are numai un rol orientativ la pacienţii

cu cancer. În cazurile de negativitate se exclude un eveniment trombotic, însă nu se
pot formula concluzii doar pe baza acestor nivele.
• Venografia de contrast este încă considerată ca test de referinţă pentru diagnosticul
TVP, dar numeroasele dezavantaje ale acestei tehnici îi limitează indicaţiile la
pacienţii cu suspiciune ecografică crescută, dar cu examen echo-Doppler negativ.
882
Embolismul pulmonar
Individual, examinarea clinică şi radiografia simplă, testele simple de laborator nu sunt
sensibile şi nici specifice pentru diagnosticul de embolism pulmonar (EP). Totuşi,
combinarea acestor date permite o evaluare mai precisă a probabilităţii de EP [3]:
• Istoric şi factori de risc: istoric familial sau personal de tromboză venoasă sau
pulmonară, insuficienţă venoasă la membrele inferioare, varice, traumatisme recente
sau chirurgie (<1 lună), imobilizare recentă, accident cerebral, bronhopneumopatie
cronică obstructivă, cancer, insuficienţă cardiacă, ischemie cardiacă, sarcină sau
perioadă postpartum, utilizare de estrogeni (contraceptive, terapie de substituţie),
tamoxifen, thalidomid.
• Examen clinic: dispnee, durere toracică / în membrul inferior, tuse recentă iritativă,
hemoptizie; semne vitale alterate (frecvenţă respiratorie, tensiune arterială).
• Radiografia toracică: pleurezie, atelectazie în bandă, ascensionarea diafragmului
(pareza nervului frenic).
• Gaze sangvine: PaO2, PaCO2, diferenţa PaO2 alveolo-arteriolare, pH.
• ECG: aspect SIQIII, hemibloc drept, alte semne de insuficienţă ventriculară dreaptă.
Diagnosticul poate fi precizat prin radiografie toracică, examen CT sau angiografie
pulmonară. Măsurarea D-dimerilor plasmatici are numai un rol informativ, iar testele de
perfuzie/ventilaţie (V/Q) trebuie analizate strict în contextul rezultatelor fals-pozitive
frecvent asociate cancerului.
În cazul suspiciunii de EP, se va căuta o eventuală TVP asociată (examen eco-Doppler);
trebuie exclusă fibrilaţia atrială în asociere cu hipertiroidismul (ECG, ecocardiografie).
EP este clasificat ca masiv în cazurile care se prezintă cu hipotensiune sau şoc,
insuficienţă respiratorie acută, insuficienţă cardiacă dreaptă acută sau obstrucţie de venă
pulmonară (demonstrată angiografic sau scintigrafic la > 50% din cazuri), având un
prognostic nefavorabil [6].
Principii de tratament
Principiile terapiei trombozei asociate neoplaziei includ:
• Se va iniţia tratamentul neoplaziei primare.
• Pacienţii cu neoplasm sunt adesea rezistenţi la terapia antitrombotică şi prezintă un
risc crescut de sângerare ceea ce face dificilă administrarea terapiei anticoagulante.
• Utilizarea terapiei anticoagulante este în general contraindicată la pacienţii cu
metastaze la nivelul SNC.
• Tumorile voluminoase, mai ales cele cu necroză centrală sau cu localizare
mediastinală/pleurală reprezintă o contraindicaţie relativă la terapia anticoagulantă.
• Decizia de a trata BTE la pacientul cu cancer poate fi dificilă: trebuie evaluate
riscurile terapiei faţă de beneficiile preconizate; speranţa de viaţă a pacientului,
terapia concomitentă şi tipul de neoplazie pot influenţa decizia terapeutică.
• Scopul tratamentului BTE la pacientul cu cancer urmăreşte să reducă riscul de
tromboză fatală sau de sângerare şi să crească calitatea vieţii.
• În caz de tromboză la nivelul membrelor, se suprimă cateterul periferic / central, se
prescriu antiinflamatorii non-steroidiene (AINS) şi se indică poziţionarea adecvată
cu/fără compresie controlată (ciorap elastic, Tubigrip®) pentru diminuarea semnelor
de hipertensiune venoasă şi reducerea incidenţei sindromului post-trombotic [3].
883
Terapia anticoagulantă
Heparinele sunt glicozaminoglicani cu acţiune plasmatică şi celulară. Heparinele clasice
(nefracţionate) şi corespondenţii cu greutate moleculară (GM) redusă ai acestora
potenţează activitatea antitrombinei III (AT-III), inhibând factorii X şi II ai coagulării, şi
eliberează un factor tisular inhibitor eficace în prevenirea EP fatal şi a TVP.
Heparina clasică
Se administrează pe cale intravenoasă (I.V.), în bolus sau în perfuzie continuă, sau
subcutanat (S.C.) (nu intramuscular!):
• În general, pe calea I.V. se administrează iniţial 10.000 UI heparină sodică în bolus,
urmată de 5.000-10.000 UI la fiecare 4-6 ore; la copii se administrează iniţial 100
UI/kg, apoi 50-100 UI/kg la fiecare 4-6 ore. În perfuzie se administrează iniţial
5.000-10.000 UI heparină sodică, urmată de 1.000 UI/h cu debit constant.
• Pentru prevenţia TE postoperator se administrează 5.000 UI heparină calcică S.C.
Tratamentul cu heparină nefracţionată necesită monitorizarea unor constante, precum
timpul de coagulare (TC) Lee-White, ce trebuie menţinut la valori de 2-3 x limita
superioară a normalului (LSN), sau timpul de recalcificare Howell, ale cărui valori
trebuie să rămână de 2-2.5 x LSN; timpul parţial de tromboplastină activată (aPTT) şi
timpul de trombină (TT) trebuie menţinute la valori de 2, şi respectiv 2-3 x LSN.
În general, pentru tratamentul iniţial al accidentului tromboembolic acut se preferă
heparina sodică I.V.(ajustarea dozelor se face mai uşor). Se începe cu doze de 5.000 UI
(70 UI/kg) în bolus, apoi perfuzie continuă cu 1.000-1.200 UI (15 UI/kg). Se va evalua
aPTT după 1h de la administrarea în bolus a heparinei, pentru a verifica dacă pacientul
este heparinizabil (nu este deficient în AT-III), apoi la 6h de la debutul terapiei şi la
fiecare 6h după orice schimbare a dozei de heparină. Unii pacienţi oncologici sunt
refractari la heparină, ceea ce reflectă nivelele reduse de AT-III, datorate consumului
sau sintezei reduse (ex. L-asparaginaza este asociată cu nivele reduse de AT-III).
Heparinele cu GM mică (HGMM)
Se administrează S.C. în tratamentul tromboembolismului acut sau cronic.
HGMM sunt preferate ca terapie cronică, caz în care administrarea se face la 12h
(12.000 UI x 2/zi) iar monitorizarea aPTT se va face numai săptămânal. Dalteparina
(Fragmin®) este singura HGMM care se administrează o dată pe zi, în doză de 5.000 UI
(200 UI/kg).
HGMM prezintă o eficacitate şi o siguranţă crescută faţă de cea a heparinelor
nefracţionate administrate I.V., fiind preferate atât ca tratament cât şi în prevenţia BTE.
Heparina utilizată şi schema de administrare trebuie aleasă individualizat de către
medic. Monitorizarea nivelului factorului anti-X şi aPTT se recomandă numai în cazul
tratamentului cu HGMM la pacienţi cu disfuncţii hepatice.
La pacienţii care au primit heparină nefracţionată I.V., se va continua cu HGMM la 1/2
din doza pe ultimele 24h (ex. doza de 1.000 UI/h I.V. este echivalentă cu 12.000 UI
S.C. x 2/zi). Dacă terapia a fost iniţiată cu HGMM pe cale S.C., doza iniţială este de
7.500-10.000 UI x 2/zi; aPTT trebuie verificat la 6 ore după a treia doză de heparină,
trebuind să se menţină (similar cu heparina I.V.) de 1.5-2 x LSN.
Calea S.C. este mai puţin recomandată când se tratează evenimente acute deoarece
debutul efectului este mai lent (după 2-3 ore) iar ajustarea dozelor este mai dificilă [1].
884
După primul episod de TVA, terapia anticoagulantă se administrează, în general, pentru
2-3 luni sau ca terapie pe termen lung în caz de recidive. Totuşi, datorită stării de
hipercoagulabilitate asociată multor neoplazii, terapia pe termen lung se recomandă
frecvent chiar după primul episod de BTE [7].
Warfarina (anti-vitamina K)
Este adesea tratamentul cronic de elecţie al evenimentelor tromboembolice asociate cu
boala malignă. Totuşi, utilizarea sa este adesea complicată datorită efectelor secundare
ale CHT (emeză, trombopenie), interacţiunilor medicamentoase, riscului de sângerare şi
recidivă, monitorizării laborioase. Un risc important după utilizarea warfarinei este
dezvoltarea purpurei fulminans la pacienţii cu sindrom de coagulare diseminată (CID).
Monitorizarea timpului de protrombină (TP) Quick sau a International Normalized
Ratio (INR) nu este necesară în timpul administrării de doze reduse de warfarină.
Tratamentul empiric cu warfarină (1 mg/zi) scade riscul de tromboză, fără a induce un
risc de hemoragie suplimentar.
Riscul de sângerare în terapia pe termen lung cu warfarină este crescut la pacienţii cu
cancer avansat. Utilizarea HGMM în doză unică zilnică oferă o metodă mai stabilă şi
mai sigură de anticoagulare; la pacienţii cu risc crescut, siguranţa creşte prin
înjumătăţirea dozei şi administrarea sa în 2 prize zilnice.
Agenţii antiagreganţi plachetari
Aspirina sau alţi AINS şi dipiridamol au înregistrat grade diferite de succes în prevenţia
evenimentelor tromboembolice la pacienţii cu neoplazii. Trebuie însă manifestată
precauţie în administrarea acestor medicaţii deoarece, frecvent, pacienţii sunt
trombocitopenici după CHT şi riscul de sângerare este crescut. Paracetamol poate afecta
metabolizarea warfarinei, conducând la o creştere a aPTT în următoarele 12-48 ore.
Terapia fibrinolitică
Este contraindicată relativ la pacienţii cu boală neoplazică sistemică.
Terapia antitrombotică (tromboliza)
Sindromul de compresiune de cavă superioară secundar trombilor vasculari ar putea fi
tratat prin terapie trombolitică, dar aceasta nu este necesară în majoritatea cazurilor.
Trombii prezenţi > 7 zile sunt puţin sensibili la tromboliză. Nu se administrează terapia
trombolitică la pacienţii cu hemoragii tumorale.
După terapia trombolitică este recomandată terapia anticoagulantă cu heparină (mai ales
la pacienţii purtători de catetere), care va fi iniţiată după atingerea unui nivel de
fibrinogen >1 g/l şi unui aPTT < 2 în urma administrării de streptokinază/ urokinază,
sau imediat după perfuzia cu activator de plasminogen tisular recombinant (rtPA).
La pacienţii cu trombi secundari către vena cavă superioară datoraţi tumorii nu se
recomandă tratamentul trombolitic, dar se pot utiliza anticoagulante, iniţial heparină şi
ulterior warfarină, pentru a preveni progresia acestora.
TABEL 14-19. Protocoale de tromboliză
Streptokinază 250000 UI I.V. (bolus 20-30’), apoi 100000 UI I.V. (perfuzie 24h)
Urokinază 4400 UI/kg I.V. (bolus > 10’), apoi 4400 UI/kg/h I.V. (perfuzie 12h)
rtPA 100 mg I.V. (perfuzie 2h)
885
Tratamentul trombozei venoase profunde

În prezenţa trombozei venoase profunde (TVP) şi absenţa suspiciunii de embolism
pulmonar sau tromboză profundă severă (phlegmatia alba dolens, phlegmatia caerulea
dolens), tratamentul va fi iniţiat în ambulator. În toate celelalte cazuri, pacientul trebuie
spitalizat.
Tratamentul iniţial al TVP constă în administrarea I.V. de HGMM, urmată de terapia
orală cu antagonişti de vitamină K pentru a menţine INR la valori de 2.0-3.0. Pacienţii
trataţi la domiciliu vor efectua administrări S.C. şi vor fi supravegheaţi cu atenţie.
HGMM determină reducerea numărului de recidive al tromboembolismului venos,
încetinirea progresiei trombusului, reducerea sângerărilor majore, scăderea mortalităţii
în cursul primelor 3 luni.
Valorile trombocitelor trebuie supravegheate de două ori pe săptămână în cursul
tratamentului cu heparină datorită riscului de trombocitopenie indusă medicamentos.
Terapia cu cumarine va fi iniţiată concomitent, în ziua 1. După 4-5 zile şi când INR este
mai mare de 2.0 timp de 2 zile consecutiv, terapia cu heparină va fi întreruptă.
Deşi durata optimă a tratamentului anticoagulant la pacienţii cu cancer activ rămâne
necunoscută, acesta trebuie continuat cel puţin 6 luni, iar după unele opinii, pe termen
nedefinit.
Pacienţii cu cancer care primesc antagonişti de vitamina K (ex. warfarina) pentru
profilaxia secundară a BTE prezintă, comparativ cu pacienţii fără cancer, un risc de 3
ori mai crescut de recidivă, şi de 2 ori mai mare de sângerări.
Tratamentul embolismului pulmonar
Heparina nefracţionată sau HGMM pot fi utilizate ca terapie de primă linie în
embolismul pulmonar (EP); nu există indicaţii de utilizare a HGMM în tratamentul EP
masiv.
Heparina nefracţionată va fi administrată iniţial în bolus I.V. de 5.000 UI, apoi în
perfuzie (1.250 UI/h) cu dozare adaptată în funcţie de aPTT. În cazurile de rezistenţă la
heparină sau de creştere spontană a aPTT se recomandă adaptarea dozelor la nivelul
factorului anti-Xa (valori-ţintă de 0.4-0.7 UI/ml). Valorile trombocitelor se vor verifica
de 2 ori pe săptămână în cursul tratamentului.
La pacienţii cu catetere venoase centrale, profilaxia cu HGMM sau derivaţi cumarinici
nu este indicată, deoarece nu reduce riscul de tromboză. Totuşi, administrarea
profilactică poate fi eficientă la pacienţii cu trombofilie sau cu TVP.
Administrarea de cumarinice va fi iniţiată în ziua 1, şi va continua ca şi în cazul TVP,
cu verificarea regulată a INR. Similar, durata optimă a terapiei nu este cunoscută [8].
În concluzie, prin numeroasele interacţiuni existente între cancer şi sistemul hemostatic,

tromboembolismul venos reprezintă o complicaţie frecventă şi serioasă a neoplaziilor (a
doua de deces la pacientul cu cancer), datorată inclusiv terapiei antineoplazice, fiind
considerat totodată un factor de prognostic negativ independent.
Terapia anticoagulantă va fi iniţiată profilactic la pacientul oncologic cu factori de risc
prezenţi.
Administrarea HGMM ca tratament al evenimentelor tromboembolice la pacienţii cu
cancer prezintă mai multe avantaje, inclusiv în inhibarea creşterii tumorale, constituind
tratamentul preferenţial al pacienţilor cu TVP şi EP [3].
886
Factorii de coagulare susţin dezvoltarea cancerului, şi este cert că pacienţii cu terapie
anticoagulantă eficace prezintă beneficii substanţiale de supravieţuire. Durata optimă a
tratamentului anticoagulant la pacienţii cu cancer activ, precum şi efectele
antineoplazice ale acestuia trebuie precizate însă de studii ulterioare. Dozele şi durata
administrării anticoagulantelor trebuie individualizate; riscul de recidivă a trombozei va
fi contrapus, la fiecare pacient, riscului de hemoragie.
Bibliografie
1. Dotsenko O, Kakkar AK. Thrombosis and cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x81-x84.
2. Pinedo H. Cancer and coagulation. In: 18th International Congress on Anti-Cancer Tratament (ICACT)
Abstract book, Paris 2007:95-96.
3. Jacot W, Pujol JL. Thromboembolic events. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical
Oncology – Handbook of oncologic emergencies. Londra & New York: Taylor and Francies, 2005:8-17.
4. Kakkar AJ, Levine M, Pinedo HM et al. Venous thrombosis in cancer patients: insights from frontline
survey. Oncologist 2003;8:381-388.
5. Baron JA, Gridley G, Weiderpass E et al. Venous thromboembolism and cancer. Lancet 1998;
351(9109):1077- 1080.
6. Horton J. Venous thrombotic events in cancer: the bottom line. Cancer Control 2005;12(suppl.1):31-37.
7. Sallah S, Wan JY, Nguwyen NP. Venous thrombosis in patients with solid tumors: determination of
frecquency and characteristics. Thromb Haemost 2002;87:575-579.
8. Prandoni P, Picciolini A, Giorami A. Cancer and venous thromboembolism: an overview. Haematologica
1999;84:437-445.
887
Urgenţe oncologice metabolice sau hormonale

Incidenţa tulburărilor biochimice în bolile maligne este de 10-20%. Cancerele care
prezintă cel mai frecvent astfel de sindroame (20-40%) sunt cancerul de sân, cancerul
bronho-pulmonar epidermoid şi cancerele genito-urinare. Sindroamele biochimice sunt
rare în cancerul de prostată, cell pulmonar microcelular, gastric şi colo-rectal.
HIPERCALCEMIA
Hipercalcemia, definită drept creşterea concentraţiei serice a calciului ionizat peste
limitele normale, este cea mai frecventă perturbare metabolică la pacienţii cu cancer,
putând surveni în asociere cu metastazele osoase, dar şi în absenţa oricărei afectări
directe; trebuie diferenţiată de creşterea nivelelor de calciu seric prin hiperparatiroidism.
Neoplaziile cel mai frecvente asociate cu hipercalcemie sunt cancerul mamar (50%),
bronho-pulmonar, renal şi hemopatiile maligne (15%), care determină afectare osoasă
difuză, deşi într-un număr redus de cazuri (10%) nu există dovada acesteia [1].
La pacienţii fără evidenţe imagistice de afectare osoasă, patogenia hipercalcemiei pare
să fie secundară mediatorilor umorali (ex. peptidul similar hormonului paratiroidian,
PTH-like), unor citokine cu activitate osteolitică potentă desemnaţi sub numele de
factori activatori ai osteoclastelor (FAO) şi/sau unor prostaglandine.
Dacă pacientul prezintă hipoalbuminemie, concentraţia plasmatică a calciului total poate
da impresia falsă de normalitate. Există mai multe metode de corecţie a cantităţii de
calciu în funcţie de nivelul hipoalbuminemiei, aparţinând diferitelor laboratoare. De
exemplu, formula utilizată de către Oxford Radcliffe Hospital Trust este:
Calciul corectat [mmoli/l] = calciul măsurat + 0.22 x (42 – albumina [g/l])
DIAGNOSTIC
Severitatea simptomelor nu este corelată întotdeauna cu gradul de hipercalcemie.
Uneori, creşteri reduse pot determina apariţia simptomelor şi invers.
• Principalele simptome în hipercalcemia uşoară (pacient ambulator) sunt oboseala,
letargia, apatia, slăbiciunea, anorexia, constipaţia, rareori poliuria şi polidipsia.
• Hipercalcemia severă se caracterizează prin greaţă, vărsături, ileus (determină de
obicei deshidratare şi colaps cardio-vascular), delir, ameţeală, comă. Simptomele
severe se pot instala rapid, fără existenţa unui prodrom în antecedente.
• Hipercalcemia foarte severă (Ca2+ > 4 mmoli/l) este în general letală fără tratament,
datorită insuficienţei renale acute şi – aritmiilor cardiace. Uneori sunt prezente semne
şi simptome neurologice (sindromul de neuron motor superior, scotomul, ataxia,
modificările de dispoziţie, ce pot mima simptomele clinice ale metastazelor
cerebrale), disfagia pentru solide şi lichide, sau precipitarea/exacerbarea durerii.
Hipercalcemia poate fi asociată cu prezenţa unui cancer ocult. Diagnosticul este stabilit
pe baza simptomelor clinice şi confirmat prin analizele de sânge, dar trebuie făcut
diagnosticul diferenţial cu hipervitaminoza D sau cu sindromul lapte-alcaline.
Hipercalcemia malignă coexistă cu o stare de alcaloză metabolică hipocloremică
(concentraţia plasmatică a Cl– < 98 mmoli [mEq]/l), în timp de hiperparatiroidismul
primar este însoţit de acidoză hipercloremică (Cl– > 103 mmoli [mEq]/l), ca urmare a
afectării resorbţiei renale a bicarbonatului [3].
888
Urgenţe oncologice metabolice
Tratament
Nu se va trata niciodată o complicaţie potenţial letală la un pacient muribund!
Indicaţiile de tratament pentru corectarea calcemiei se stabilesc în următoarele situaţii:
• concentraţia plasmatică de calciu corectată > 2.8 mmoli/l;
• prezenţa unor simptome atribuite hipercalcemiei;
• primul episod de hipercalcemie / reapariţia după o perioadă mai lungă;
• în cazul în care se consideră că tratamentul va determina efectele scontate, pe baza
rezultatelor obţinute la tratamentul primei crize;
• dorinţa pacientului de a i se administra o terapie I.V. şi de a i se face teste de sânge.
Supravieţuirea medie la pacienţi cu cancer avansat, după corectarea hipercalcemiei, a
fost de 5 săptămâni, cu variaţii de la 3-4 zile până la mai mult de 1 an.
Tratamentul are un efect important asupra delirului, stării de confuzie mentală, setei,
poliuriei şi constipaţiei, şi mai puţin manifest pe starea generală, oboseală, anorexie [2].
Rehidratarea
Rehidratarea şi restaurarea volumului intravascular reprezintă cel mai important pas
iniţial în terapia hipercalcemiei.
Rehidratarea trebuie efectuată cu ser fiziologic cu suplimentare de potasiu 3-6 l/24h,
timp de 48 ore, urmată de administrarea unei cantităţi de 2-3 l/24 ore până la
normalizare. Administrarea de ser fiziologic are un efect benefic în hipercalcemie, prin
îmbunătăţirea ratei de filtrare glomerulară şi stimularea eliminării urinare, sodiu-
mediate, a calciului. Soluţia salină administrată singură va reduce concentraţia
plasmatică de calciu cu 0.2-0.4 mmoli/l.
Diureza salină
După restaurarea adecvată a volumului intravascular, se poate recurge la diureza forţată.
Astfel, perfuzia I.V. de soluţie salină determină o scădere semnificativă a resorbţiei
tubulare (competitive cu sodiul) a calciului. Datorită cantităţilor mari de soluţie salină
necesare pentru corecţia hipercalcemiei, este recomandabil a se monitoriza continuu
presiunea venoasă centrală.
Administrarea de soluţie salină normală (NaCl 0.9%) 250-500 ml/h, asociată cu
administrarea de furosemid 20-80 mg I.V. la fiecare 2-4 ore, rezultă într-o diureză
calcică semnificativă şi o scădere moderată a calciului seric la majoritatea pacienţilor,
însă necesită dotare pentru urgenţe medicale şi nu sunt indicate în tratamentul paliativ.
Acest tip de terapie necesită monitorizarea strictă a statusului cardio-pulmonar pentru a
preîntâmpina supraîncărcarea lichidiană; supravegherea electroliţilor este necesară
pentru evitarea pierderilor de sodiu, potasiu, magneziu şi apă.
În unele cazuri, perfuzia de soluţie salină cu un ritm de 125-150 ml/h şi asocierea de
furosemid 40-80 mg I.V. x 1-2/zi poate reduce calciul seric până la instalarea efectului
altor terapii menite să inhibe resorbţia osoasă.
Bisfosfonaţii
Bisfosfonaţii reprezintă un grup de medicamente care inhibă activitatea osteoclastică (şi
în consecinţă resorbţia osoasă), însă nu şi resorbţia de calciu la nivelul tubilor renali,
mediată prin intermediul proteinelor de tip PTH-like.
Datorită unei absorbţii intestinale slabe, bisfosfonaţii se administrează iniţial pe cale I.V.
Tratamentul cu bisfosfonaţi este prezentat şi în capitolul „Metastazele osoase”.
889
Principalele tipuri de bisfosfonaţi sunt:
• Etidronat – se administrează iniţial 7.5 mg/kg/zi I.V., timp de 3 zile, apoi zilnic P.O.;
tratamentul iniţial P.O. este ineficient. Efectul se produce în < 2 zile, cu un maxim la
4-6 zile de tratament, şi o durată de 10-12 zile. Restaurează nivelul normal al
calcemiei în doar 15-40% din cazuri, mai ales prin inhibarea osteoclastelor.
• Clodronat – se administrează I.V./P.O., în doza iniţială de 1.500 mg/zi, sau 300-600
mg/zi, timp de 5 zile, şi ulterior P.O. Efectul apare în mai puţin de 2 zile, cu un
maxim după 3-5 zile şi o durată totală de 10-15 zile. Acţionează prin inhibarea
osteoclastelor şi restabileşte normocalcemia în 40-80% din cazuri.
• Pamidronat – se administrează I.V., în doză iniţială de 30-60 mg, repetată la fiecare
3-4 săptămâni. Dacă după o săptămână de tratament răspunsul este foarte slab, se vor
administra 60-90 mg. Tratamentul P.O. iniţial este eficient, dar efectele secundare
gastro-intestinale ar fi prea mari. Efectul se instalează în < 3 zile, cu maximul după 5-
7 zile. Acţionează atât prin inhibarea osteoclastelor, cât şi prin stimularea
osteoblastelor, şi restabileşte nivelul normocalcemic în 70-90% din cazuri (mult mai
eficient decât etidronat şi clodronat), pe o durată de 18 zile>.
Doza administrată se stabileşte în funcţie de nivelul calciului plasmatic:
− Ca2+ < 3 mmoli/l – 30 mg perfuzie I.V. cu 250 ml ser fiziologic, în > 30 minute;
− Ca2+ = 3-3.5 mmoli/l – 60 mg perfuzie I.V. cu 250 ml ser fiziologic, în > 60 minute;
− Ca2+ > 3.5 mmoli/l – 90 mg perfuzie I.V. cu 500 ml ser fiziologic, în > 90 minute.
• Acidul zoledronic – este un bisfosfonat de generaţia a III-a cu eficacitate crescută,
mai ales pe metastazele cu caracter osteoplastic din cancerele de prostată. Se
administrează de 4 mg I.V. (perfuzie 15’). Trebuie supravegheată funcţia renală; nu
se recomandă la pacienţi cu insuficienţă renală severă (creatininemie > 400 mmol/l
sau > 4.5 mg/dl). Poate normaliza nivelul calciului seric în 87-88% din cazuri, iar
durata răspunsului de 32-43 de zile.
• Acidul ibandronic – la majoritatea pacienţilor cu hipercalcemie severă (calcemie
corectată cu albumina > 3 mmoli/l sau > 12 mg/dl) este adecvată o doză unică de 4
mg, în timp ce la cei cu hipercalcemie redusă/moderată, doza eficace este de 2 mg. În
majoritatea cazurilor, calcemia poate fi readusă la valori normale în 7 zile.
TABEL 14-20. Medicaţia cu bisfosfonaţi în hipercalcemia de cauză neoplazică

Medicaţie Doza
®
Pamidronat (Aredia ) 30-60 mg I.V. (perfuzie 2h)*
2+
Ca 12-13.5 mg/dl → 60-90 mg I.V. la 4-24h*
® ®
Clodronat (Clastoban , Bonefos )1.6 g I.V. (perfuzie lentă)
®
Etidronat (Etidronat ) 7.5 mg/kg/zi I.V., 3 zile* sau
20 mg/kg P.O., 30 zile
®
Zoledronat (Zometa ) 4 mg I.V. (perfuzie 15-30’)*
®
Ibandronat (Bondronat ) 4 mg I.V. (perfuzie 1h)*
*Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni.
Pamidronat şi acidul zoledronic sunt de obicei bine tolerate, fără efecte secundare
severe. Se poate consemna ocazional febră moderată (1°C peste normal) şi tranzitorie
(prin eliberarea de citokine din osteoclaste), durere, tumefacţie, eritem, induraţie la locul
injectării (20% din cazui); se pot observa hipocalcemia, hipokalemia, hipomagnezemia
(15% din cazuri). Se vor utiliza cu prudenţă la pacienţii cu deficienţe ale funcţiei renale.
890
Mitramicina (plicamicina)
Corecţia rapidă a hipercalcemiei se poate obţine şi prin administrarea unei doze reduse
de mitramicină (citostatic, inhibitor potenţial al osteoclastelor), care scade concentraţia
calciului plasmatic în 6-48 ore. Este eficientă la mai mult de 80% din pacienţi, cu o
durată a răspunsului de 3-7 zile, şi se poate administra în asociere cu bisfosfonaţii.
Se administrează o doză iniţială de 25 µg/kg (aproximativ 1.5 mg), printr-o perfuzie I.V.
cu durată de 2 ore sau o injecţie I.V. lentă. Se repetă administrarea la 48 ore, până la o
doză totală < 150 µg/kg (< 10 mg), în prima săptămână. Dozele mai mari sau intervalele
mai scurte de administrare cresc riscul toxic hepatic şi renal, posibilitatea apariţiei unei
diateze hemoragice şi trombocitopenia. În caz de insuficienţă renală, doza iniţială se va
reduce la 15 µg/kg (1 mg), iar doza totală administrată în prima săptămână va fi <100
µg/kg (< 7 mg). Mitramicina nu va fi utilizată la pacienţi cu supresie medulară sau cu
tendinţă la sângerări de cauză neexplicată.
Calcitonina
Calcitonina de somon are un efect de scădere rapidă (2-4h) a calciului plasmatic, prin
inhibarea activităţii osteoclastelor, dar şi reabsorbţia tubulară renală a calciului, şi se
administrează de regulă împreună cu bisfosfonaţii (efect mai rapid). Se administrează
I.M., S.C. sau intrarectal, cu aceeaşi eficienţă – de obicei 4 UI/kg x 2/zi; dacă răspunsul
nu este satisfăcător, după 1-2 zile se va creşte doza la 8 UI/kg x 2/zi, şi eventual x 4/zi.
Efectul maxim se obţine la o doză zilnică de 100 UI, şi durează 2-3 zile. Dozele mai
crescute de calcitonină sunt mai puţin eficiente, datorită supresiei exprimării de
receptori la nivelul membranei osteoclastelor. Deşi iniţial majoritatea pacienţilor
răspund la tratament, fenomenul de tahifilaxie se va dezvolta rapid. Recidiva poate fi
întârziată cu 6-9 zile prin utilizarea concomitentă a corticosteroizilor, dar pe termen mai
lung, combinaţia nu este la fel de eficientă ca asocierea mitramicinei cu bisfosfonaţi.
Fosfatul
Fosfatul inhibă, de asemenea, activitatea osteoclastelor. Administrarea I.V. de fosfat
neutru 2-3 g/zi este eficientă şi are o acţiune rapidă (minute). Restabileşte calcemia
normală la 1/3 dintre pacienţi, durata de acţiune fiind de 2-3 zile. Complexele insolubile
fosfat-calciu se depozitează în oase şi în ţesuturile moi. Poate determina hipotensiune şi
insuficienţă renală acută, în special în cazul hiperfosfatemiei şi a disfuncţiilor renale
preexistente. Insuficienţa renală cu concentraţie de fosfat >5 mg/dl este o contraindicaţie
de administrare. Efectele adverse (greaţa şi diareea) limitează doza administrată.
Corticosteroizii
Mecanismele implicate în scăderea nivelului calciului seric de către corticosteroizi sunt
multiple, principalul fiind inhibarea resorbţiei osoase. Doze mari de hidrocortizon (sau
echivalentele sale), de 250-500 mg I.V. la 8 ore, pot fi eficace în tratamentul
hipercalcemiei asociate cu limfoproliferările maligne, precum limfoamele non-Hodgkin
şi mielomul multiplu. Totuşi, efectul de scădere a calciului seric este lent. Terapia de
menţinere trebuie efectuată cu prednison 10-30 mg/zi P.O. În afara situaţiilor
menţionate, corticosteroizii nu sunt recomandaţi în tratamentul hipercalcemiei de cauză
malignă datorită răspunsului foarte slab, dar sunt utilizabili ca adjuvanţi ai calcitoninei
administrate S.C. Dacă alte tratamente mai eficiente nu sunt disponibile, la pacienţii cu
cancer mamar, renal, mielom malign, leucemie sau limfom se va administra prednisolon
60 mg/zi (doză unică) sau dexametazonă 8 mg/zi; dozele mai mici nu sunt eficiente.
891
Octreotid
Acest analog de somatostatină este utilizat cu succes în tratamentul hipercalcemiei
asociate cu tumorile neuroendocrine, rezistentă la alte tratamente.
Nitratul de galiu (Ganite®)
În doze de 100-200 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă 5 zile), inhibă direct osteoclastele şi
creşte calciul osos, fără a produce efecte citotoxice pe celulele osoase; restaurează
normocalcemia la 75-85% dintre pacienţi (în special cei non-oligurici, care nu răspund
la pamidronat), cu debutul acţiunii la 24-48 ore.
Inhibitorii prostaglandinici
AINS inhibă ciclooxigenaza şi blochează sinteza de prostaglandine. Inhibitorii de
prostaglandine sunt eficace în rarele cazuri de metastaze de cancer renal şi carcinom
epidermoid bronho-pulmonar, indometacin 50 mg x 3/zi fiind unul din cei mai potenţi.
Acidul acetilsalicilic (aspirina) 1 g x 3/zi poate fi eficace în anumite cazuri.
Hemodializa
Trebuie preconizată în asociere cu alte tratamente hipocalcemiante la pacienţi cu valori
ale calciului seric de 18-20 mg/dl şi/sau care prezintă simptome neurologice dar sunt
stabili hemodinamic [5].
Modalitatea practică de abordare a hipercalcemiei moderate/ severe [4]:

– rehidratare cu ser fiziologic
– administrarea de bisfosfonaţi (pamidronat sau acid zoledronic)
– continuarea diurezei saline (ser fiziologic 0.9% + furosemid)
Bibliografie
1. Olsen M, Finley JP. Hypercalcemia. In: Shelton BK, Ziegfeld CR, Olsen MM, eds. The Sidney Kimmel
Williams & Wilkins, 2005:509- 511.
3. Fojo AT. Metabolic emergencies. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles
& practice of oncology, 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:2297-2299.
4. DeAngelo DJ. Metabolic emergencies in oncology – hypercalcemia. In: Chang AE, ed. Oncology: an
evidence-based approach. Springer, New York 2006: 1315- 1317.
5. Rotery S, Van Belle S. Hypercalcemia. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical Oncology
Handbook of oncologic emergencies. Londra & New York: Taylor and Francies 2005:68-75.
SINDROMUL DE LIZĂ TUMORALĂ

Sindromul de liză tumorală (SLT) poate surveni în toate tumorile cu ritm rapid de
creştere, foarte sensibile la chimioterapie (CHT), care eliberează subsecvent conţinut
intracelular (ca urmare a citolizei).
SLT se exprimă prin anomalii metabolice: hiperuricemie, hiperkaliemie, hipocalcemie
şi hiperfosfatemie. Manifestările clinice grave ale SLT includ convulsiile, insuficienţa
renală acută şi aritmiile cardiace severe (tahicardia ventriculară, fibrilaţia ventriculară),
care reprezintă principala cauză de deces a acestor pacienţi.
Este imperios necesară cunoaşterea factorilor de risc privind iminenţa SLT în cursul
CHT, precum şi măsurile terapeutice ce trebuie întreprinse prompt.
892
Factorii de risc pentru SLT includ:
− neoplazii cu volum celular mare (leucemie acută, limfoame high-grade, tumori mari);
− tumori cu rată de diviziune rapidă, înalt chimiosensibile (carcinoamele bronho-pulmonare
microcelulare, tumorile germinale);
− pacienţi oncologici cu valori ale lactatdehidrogenazei (LDH) moderat crescute;
− insuficienţa renală preexistentă [1].
• Tratamentul tumorilor cu risc crescut de dezvoltare a SLT trebuie asociat cu
administrarea de allopurinol 300 mg/zi P.O. cu cel puţin 24h înaintea iniţierii CHT, şi
600 mg/zi P.O. în zilele 1 sau 2.
• Urina trebuie alcalinizată (pH>7), cu menţinerea unei diureze normale, constante
(aproximativ 100-150 ml/h).
• Alcalinizarea urinei se poate obţine prin adăugarea unei ampule cu soluţie cristaloidă
de bicarbonat de sodiu 44.6 mEq la fiecare litru de lichid perfuzat, sau prin
administrarea de acetazolamidă 250 mg x 2/zi P.O.
• Dacă diureza nu este suficientă, se va recurge la furosemid 20 mg I.V.
Înaintea fiecărui ciclu de CHT, la pacienţii cu risc de SLT se vor monitoriza electroliţii
serici, fosfaţii, calcemia, acidul uric şi nivelele de creatinină. Valorile crescute ale LDH,
acidului uric sau creatininei pot identifica un pacient cu risc crescut.
La pacienţii cu risc crescut de SLT (limfoame, leucemii, mase tumorale voluminoase),
aceşti parametri trebuie verificaţi la fiecare 6 ore în primele 24-48 ore după CHT. În
cazul obţinerii unor valori anormale, dozările se repetă la fiecare 6-12 ore până la
completarea CHT şi normalizarea valorilor.
HIPERFOSFATEMIA
Prin chelarea calciului seric, hiperfosfatemia este responsabilă pentru dezvoltarea
insuficienţei renale (datorate depunerii cristalelor de fosfat de calciu la nivelul
parenchimului renal), şi de asemenea pentru apariţia de calcificări la nivelul vaselor şi al
valvulelor cardiace, al articulaţiilor sau al pielii (determinând prurit uremic).
În caz de hiperkaliemie sau hipocalcemie concomitentă se va efectua o ECG, care va fi
repetată până la dispariţia eventualelor anomalii.
• Hiperfosfatemia poate fi tratată cu hidroxid de aluminiu P.O.
HIPOCALCEMIA
Spre deosebire de alte manifestări ale SLT, hipocalcemia este o manifestare directă a
hiperfosfatemiei. Hipocalcemia este definită ca un nivel al calciului seric mai redus de
2.1 mmoli/l (8.5 mg/dl); totuşi, numai 10% dintre aceşti pacienţi prezintă diminuarea
calciului ionizat. Hipoalbuminemia reprezintă principala cauză a reducerii nivelului
seric al calciului la pacienţii cu boală severă. Alcaloza prin hiperalcalinizare conduce la
creşterea calciului legat de proteine şi determină reducerea consecutivă a nivelului de
calciu ionizat care trebuie măsurat. După transfuzii de sânge repetate poate surveni o
hipocalcemie tranzitorie (datorată utilizării citratului ca anticoagulant).
Hipocalcemia poate provoca uneori simptome semnificative clinic: spasme musculare,
crampe carpo-pedale şi, în cazuri severe, tetanie, spasm laringian sau convulsii.
Intervalul QT se poate prelungi, ceea ce conduce la aritmii ventriculare. Rareori,
pacienţii devin iritabili, deprimaţi sau psihotici ca o consecinţă a hipocalcemiei
prelungite [1].
893
Tratamentul hipocalcemiei, în absenţa hipomagneziemiei, presupune:
• Administrarea I.V. a 100-200 mg calciu elemental (1-2 g calciu gluconic) în 10-20
minute. Deoarece aceasta nu corectează hipocalcemia decât în decurs de 2-3h, se va
administra şi o perfuzie I.V. lentă (0.5-1.5 mg/kg/h) de calciu gluconic 10% (90 mg
calciu elemental într-o fiolă de 10 ml).
• Se poate utiliza şi clorură de calciu 10% (272 mg calciu elemental într-o fiolă de 10
ml) administrată I.V. lent (5-10 ml în 10-20 minute) în 100 ml de glucoză 5% sau ser
fiziologic. Doza se repetă dacă simptomatologia persistă. Valorile calcemiei trebuie
monitorizate la fiecare 4-6h şi hipomagneziemia trebuie corectată la nevoie.
• Corectarea nivelelor serice de fosfat va ameliora şi nivelele de calciu seric, prin
diminuarea depozitelor de calciu fosfat insolubil din leziunile metastatice.
• La pacienţii cu hipocalcemie persistentă, poate fi utilizat calcitriol.
• Hemodializa este aproape totdeauna necesară în acest timp! [2]
HIPERKALIEMIA
Hiperkaliemia reprezintă principala perturbare electrolitică potenţial fatală în cursul
SLT, definită ca o creştere a nivelului plasmatic al potasiului (K+) peste 5.0 mmoli/l (5
mEq/l) datorită eliberării de detritusuri celulare prin liză celulară. Trebuie excluse
cauzele iatrogene (administrarea de K+), mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală.
Cea mai severă manifestare a hiperkaliemiei este aritmia ventriculară. Toxicitatea
cardiacă nu se corelează cu gradul hiperkaliemiei. Modificările ECG includ: creşterea
amplitudinii undei T, adesea cu aspect „ascuţit”, alungirea intervalelor PR şi QRS,
blocuri A-V şi flutter; adesea, complexul QRS înglobează unda T, rezultând o singură
undă care frecvent se continuă în fibrilaţie ventriculară sau asistolie.
În faţa suspiciunii de kiperkaliemie se va confirma dacă aceasta nu este anodină. Toţi
pacienţii cu hiperkaliemie necesită efectuarea examenului ECG; trebuie întrerupte toate
medicaţiile ce interferă cu metabolismul K+: β-blocante, diuretice economisitoare de K+,
antiinflamatorii non-steroidiene (AINS), inhibitori ai enzimei de conversie [1].
Tratamentul hiperkaliemiei depinde de nivelul potasiului seric:
• La valori uşor/moderat crescute, se opreşte aportul de potasiu şi se administrează
răşini schimbătoare de ioni;
• La valori ale potasiului plasmatic de 6.5 mEq/l, dacă pacientul este asimptomatic şi
fără semne ECG de hiperkaliemie, se vor administra răşină schimbătoare de ioni;
• Dacă situaţia este urgentă (toxicitate cardiacă, paralizie şi/sau valori ale potasiului
>6.7-7.0 mEq/l) se va lua în considerare administrarea de:
− calciu gluconic 10% 10-30 ml I.V. (bolus 2-5’), repetat după 5 minute, dacă semnele ECG
persistă; debutul acţiunii la 0-5 minute, durata 1 oră;
− insulină 10-20 UI în 500 ml de glucoză 10% I.V. (perfuzie 1h), sau 10 UI într-o fiolă de
glucoză 33% I.V. (bolus > 5’); debutul acţiunii la 15-60 minute, durata 4-6 ore;
− bicarbonat de sodiu 7.5% 45 mEq (1 fiolă) (bolus > 5’), repetat după 30 minute, dacă este
necesar; debutul acţiunii la 30-60 minute, durata mai multe ore;
− antagonist β2-adrenergic (ex. albuterol 10-20 mg în 4 ml ser fiziologic, nebulizat timp de
10 minute) pentru a induce scăderea nivelelor serice prin stimularea transportului de
potasiu în muşchiul scheletic; debutul acţiunii la 15-20 minute, durata 2-4 ore;
• Dacă semnele clinice nu dispar şi/sau nivelul potasemiei nu începe să scadă, se va
pregăti pacientul pentru hemodializă [3].
894
Se poate recomanda următoarea schemă de tratament:
• la pacienţii cu valori ale K+ ≤5.5 mEq/l se va creşte hidratarea I.V. utilizând soluţii
saline în asociere cu o singură doză de furosemid 20 mg I.V. Alcalinizarea urinei nu
este probabil benefică per se.
• la pacienţii cu nivele ale K+ de 5.5-6.0 mEq/l se va creşte hidratarea I.V., şi se vor
administra furosemid şi răşină polistiren sulfonată 30 g (cu sorbitol).
• la pacienţii cu nivele ale K+ >6.0 mEq/l sau evidenţa aritmiei cardiace se pot
administra 10 ml de calciu gluconic 10% I.V. Dializa ar putea fi necesară [4].
HIPERURICEMIA ŞI INSUFICIENŢA RENALĂ

Insuficienţa renală hiperuricemică poate fi preîntâmpinată prin:
• identificarea pacienţilor cu risc crescut de dezvoltare a SLT;
• administrarea de allopurinol 300 mg/zi, cu câteva zile înainte de începerea CHT, cu
doze individualizate astfel încât să se menţină valorile acidului uric < 7 mg/dl.;
• insuficienţa renală acută hiperuricemică este obişnuit refractară la intervenţii
conservative (hidratare, diuretice) şi pacienţii necesită hemodializă.
Alte urgenţe oncologice care pot surveni în relaţie cu tratamentul includ reacţiile
anafilactice, cistita hemoragică, toxicitatea hematologică şi altele [5].
Bibliografie
1. Ambrosio KL. Tumor lysis syndrome. In: Shelton BK, Ziegfeld CR, Olsen MM, eds. The Sidney Kimmel
3. DeAngelo DJ. Metabolic emergencies in oncology – hipocalcemia. In: Chang AE, ed. Oncology: an
4. Fojo AT. Metabolic emergencies. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles
& practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:2297-2299.
5. Kraemer DM, Wilms K. Acute tumor lysis syndrome. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical
Oncology Handbook of oncologic emergencies. London & New York: Taylor and Francies, 2005: 76-82.
HIPONATREMIA. SINDROMUL SECREŢIEI INADECVATE A ADH (SSIHA)

Hiponatremia este o anomalie cu potenţial letal, cu cauze multiple (cel mai frecvent
hiperproteinemia, hiperlipidemia, hiperglicemia, administrarea de manitol sau diuretice
de ansă).
Hiponatremia hipotonică este datorată tipic fie aportului crescut de apă, fie pierderii
primare / secundare de sodiu (Na+).
Hiponatremia prin supraîncărcare volemică este cauzată de acumularea de fluide în
compartimentul extracelular prin reducerea volumului circulant (insuficienţă cardiacă,
ciroză hepatică, sindrom nefrotic, arsuri, vomismente, diaree, fistule, tuburi de dren) [1].
În cea de-a doua situaţie, este important de reţinut că hiponatremia este o manifestare a
unei varietăţi de boli, şi trebuie diferenţiată de pseudohiponatremie (scăderea
non-fiziologică a valorilor Na+ plasmatic).
Pentru investigarea cauzei hiponatremiei se vor măsura osmolaritatea plasmatică şi
urinară, şi concentraţia urinară de Na+ şi de K+.
895
Sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SSIHA) trebuie întotdeauna luat
în considerare când un pacient se prezintă cu hiponatremie. SSIHA se datorează
eliberării non-fiziologice a arginin-vasopresinei din celulele tumorale. Hiponatremia din
SSIHA se asociază cu hiposmolaritate plasmatică, hiperosmolaritate urinară şi excreţie
urinară crescută de sodiu, fără depleţie volemică plasmatică.
Se vor exclude alte cauze de hiponatremie precum insuficienţa renală, hipotiroidismul
sau insuficienţa corticosuprarenaliană. Deşi SSIHA poate fi determinat de medicamente
cum ar fi antidepresivele, IECA şi agenţii citostatici (ciclofosfamidă, vincristină,
melfalan, cisplatin sau vinorelbină), de unele proceduri chirurgicale şi unele tumori
benigne pulmonare, cea mai frecventă cauză o reprezintă cancerul bronho-pulmonar
microcelular (small-cell, CBPM). Deşi numai circa 10-15% dintre pacienţii cu CBPM
se prezintă cu SSIHA, la majoritatea se vor înregistra coloraţii pozitive pentru argi-
nin-vasopresină. Hiponatremia conferă un prognostic nefavorabil când se asociază cu
cancerul bronho-pulmonar.
Deşi majoritatea pacienţilor cu SSIHA sunt asimptomatici, manifestările clinice sunt în
relaţie directă cu severitatea hiponatremiei. Modificările precoce includ: anorexia,
depresia, iritabilitatea, letargia, crampe musculare, astenie musculară şi modificări
comportamentale. Când valorile sodiului plasmatic scad < 120 mEq/l pot surveni
simptome neurologice: depresia reflexelor profunde osteo-tendinoase, paralizie
pseudobulbară, convulsii şi comă.
Tratament
Când SSIHA este determinat de o neoplazie, tratamentul optim este cel al tumorii
active. În cazul CBPM, chimioterapia trebuie iniţiată cât mai curând posibil pentru a
controla situaţia metabolică. Dacă nu este disponibilă o terapie specifică, sau tumora
dezvoltă rezistenţă la CHT, se va lua în considerare restricţia hidrică şi administrarea de
demeclociclină 600 mg/zi (efect inhibitor modest pe arginin-vasopresină la nivel renal).
La pacienţii cu hipovolemie, restaurarea volumului circulant determină eliberarea de
arginin-vasopresină şi creşte excreţia apei libere.
La pacienţii cu hiponatremie severă (cu semne şi simptome neurologice) se va institui
administrarea de soluţie salină hipertonă (pentru a evita riscul de mielinoliză pontină, se
va asigura creşterea sodiului plasmatic cu un ritm de până la 1-2 mmoli/l/h) [2].
Bibliografie
1. DeAngelo DJ. Metabolic emergencies in oncology – hyponatremia. In: Chang AE, ed. Oncology: an
INSUFICIENŢA RENALĂ ACUTĂ POST-CHIMIOTERAPIE

Insuficienţa renală acută (IRA) la pacienţii cu cancere poate fi datorată mai multor
cauze, cele mai frecvente fiind fenomenele obstructive cu hidronefroză (cancere
uro-genitale), chimioterapia, sindromul de liză tumorală sau unele antibiotice. IRA
post-terapie survine cel mai frecvent după administrarea de cisplatin.
Frecvenţa IRA după terapia cu cisplatin (doze > 50 mg/m2) este de 1-3% din cazuri
(până la 75% din cazuri la pacienţii deshidrataţi, cu diaree sau disfuncţii renale
prealabile).
896
La doze de cisplatin de 50 mg/m2, hidratarea cu 2-3 litri de fluid şi diureza forţată (>
100 cm3/h) determină o scădere dramatică a nefrotoxicităţii. La doze de peste 100
mg/m2, riscul creşte foarte mult, motiv pentru care pacienţii trebuie hidrataţi cu
minimum 6 ore înaintea terapiei, se utilizează furosemid, iar diureza trebuie să fie de cel
puţin 100 cm3/h înaintea administrării de cisplatin [1].
O altă metodă de prevenţie a toxicităţii cisplatin constă în administrarea circadiană:
administrată la orele 6oo p.m., aceeaşi doză este mai puţin toxică decât la 6oo a.m.
(cercetările lui Hrushesky).
Citoprotectorul ethiol (WR2721) ar putea diminua toxicitatea cisplatin, permiţând
administrarea unor doze mai crescute.
Unii terapeuţi preconizează administrarea cisplatin în decurs de 6 ore, pentru a diminua
nivelul de cisplatin nelegat. Experienţa clinică sugerează că dozele crescute administrate
în perioade scurte de timp nu sunt asociate numai cu nivele crescute de creatinină, ci şi
cu incidenţa crescută a anomaliilor tubulare (pierderi de magneziu, potasiu şi
hipofosfatemie). Chiar şi după o singură doză de cisplatin apar modificări biochimice şi
citologice, ca evidenţe ale leziunilor tubulare, al căror intervalul de refacere este de 2
până la 3 săptămâni. Gradul de refacere a leziunilor renale este variabil, şi o serie de
pacienţi prezintă scăderi discrete ale clearance-ului de creatinină la peste 10 ani de la
tratamentul cu cisplatin. Mai ales pacienţii trataţi pentru cancere testiculare (4 cicluri
BEP sau EP numai în prima linie) rămân cu valori crescute ale creatininei, alterări ale
sistemului renină-angiotensină (mediate posibil prin pierderea de Mg2+) şi hipertensiune
arterială.
Dintre antibioticele utilizate în clinică, aminoglicozidele prezintă de asemenea un
potenţial nefrotoxic, funcţia renală trebuind monitorizată cu atenţie [2].
TABEL 14-21. Cauzele insuficienţei renale acute la pacienţii cu cancer [3]
Agenţi chimioterapici citotoxici

Sindrom de liză tumorală (depunerea de calciu, fosfor şi acid uric)
Substanţe de contrast utilizate în procedurile imagistice
Invazie bilaterală a rinichilor (limfoame şi leucemii)
Glomerulonefrite membranare sau nefrite cu complexe imune
Deshidratarea şi necroza tubulară acută secundară hipovolemiei induse de diaree, vărsături sau
alte pierderi lichidiene
Hipotensiunea indusă de agenţi imunoterapici (TNF-α, IL-2)
Şocul septic
Sindromul de detresă respiratorie al adultului (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS)
Hidronefroza acută bilaterală
Bibliografie
1. Twycross R. Symptom management in advanced cancer. Oxford: Radcliffe Medical Press, 1997.
2. Vogelzang JN, Gerber GF,Vogelzang RL. Urologic emergencies. In: MacDonald JS, Haller DG, Mayer
RJ, eds. Oncologic therapeutics. 3rd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1995:372-375.
3. Escalante CP, Manzullo E, Bonin SR. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Pazdur
R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004: 959-
982.
897
Revărsatele lichidiene maligne

Revărsatele maligne peritoneale, pleurale sau pericardice sunt manifestări clinice
majore, ce apar frecvent în evoluţia cancerelor şi necesită uneori un tratament intensiv.
Terapia antitumorală topică (instilare de chimioterapice sau citokine) poate determina
ameliorarea pe termen lung a simptomelor determinate de revărsatele lichidiene.
PLEUREZIA
Etiologie
Incidenţa este crescută în cancerul mamar, pulmonar, ovarian şi în limfoamele maligne.
Cauzele principale ale apariţiei pleureziei sunt:
• pleurita carcinomatoasă sau metastazele pleurale;
• perturbarea fluxului limfatic (mai ales după iradierea mediastinală).
Cauze secundare pot fi:
• insuficienţa cardiacă;
• deficitul proteic.
Diagnostic
Simptomele pleureziei sunt: dispneea, cianoza, tuse iritativă, durerea (junghi toracic).
Lichidul poate fi evidenţiat şi cuantificat prin examene imagistice (radiografie toracică,
ecografie, eventual examen CT). Este necesară puncţionarea pentru citologie.
Tratament
Puncţia pleurală
• se determină ecografic nivelul de lichid;
• se puncţionează spaţiul 5-6 intercostal, pe linia axilară posterioară, după anestezie
locală (ex. 5 ml xilină 1%) la nivelul marginii superioare a coastei;
• se aspiră când rezistenţa la înaintarea acului scade; dacă apare tusea cu caracter
iritativ, aspirarea se întrerupe (se poate administra profilactic codeină);
• se poate monta un sistem de aspiraţie (se aspiră < 1500 ml/zi).
Pleurodeza
• în special pentru pleurezia fără celule maligne, după drenajul complet al lichidului;
• se instilează intrapleural un agent nespecific iritant (ex. doxiciclină 100 mg x 2, sau
talc steril în soluţie NaCl);
• poate fi foarte dureroasă, necesitând instilaţii cu xilină.
Terapia antitumorală intracavitară
• dacă există celule maligne în lichid, se instilează intrapleural mitoxantron 30 mg în
50 ml NaCl 0.9%, care se lasă 24h după aspirare; dacă cantitatea de lichid restantă
este >250 ml, se completează drenajul şi se repetă administrarea de mitoxantron;
• ca alternativă, se poate utiliza bleomicin 60 mg (carcinoame scuamoase bronho-
pulmonare, limfoame maligne non-Hodgkin).
Radioterapia intracavitară
• se instilează intrapleural 90Yitrium coloid.
898
Revărsatele lichidiene maligne
PERICARDITA
Etiologie
Prezenţa pericarditei este mult mai rară decât pleurezia, fiind întâlnită mai ales la
pacienţii cu cancer bronho-pulmonar sau mamar (rar în melanom, leucemie şi limfom).
Diagnostic
Pericardita exsudativă se manifestă, în funcţie de cantitatea de lichid, prin tahicardie,
dispnee, ortopnee, cianoză, congestie obstructivă, edem periferic, durere. Tamponada
pericardică se prezintă cu puls paradoxal, scăderea TA sistolice (> 10 mmHg în inspir),
aspect caracteristic ecografic şi ECG.
Tratament
Decompresia cardiacă prin pericardiocenteză de urgenţă
• conduce la ameliorarea imediată a simptomelor
• se practică parasternal în spaţiul 4-5 intercostal stâng sau subxifoidian în direcţia
apexului miocardic;
• este plasat un cateter venos prin care este posibil drenajul permanent şi terapia
intracavitară.
Terapia etiologică
• Fenestrare pe cale subxifoidiană sau balon de dilatare transtoracică în timpul unei
intervenţii chirurgicale toracice deschise sau laparoscopice.
• CHT intracavitară cu thiotepa, 5-fluorouracil, bleomicin, metotrexat, doxorubicin,
mitomicin C, mitoxantron sau cisplatin (în funcţie de localizarea şi histologia tumorii
primare), cu ajustarea dozei (15-25% din dozele utilizate în cavitatea pleurală).
• Radioterapia (RT) intracavitară cu 90Ytrium coloid, posibil asociată cu RT externă.
• Simfiza pericardică cu doxiciclină şi quinacrin.
ASCITA
Etiologie
Este în multe cazuri semnul iniţial al unui neoplasm ovarian, gastric, pancreatic, colo-
rectal, endometrial, sau al tumorilor maligne hepatice primare şi secundare. Situaţii
particulare sunt:
• metastazele peritoneale (frecvente) – în majoritatea cazurilor cu prezenţa celulelor
maligne în revărsatul ascitic;
• tumoră asociată cu disfuncţie hepatică sau vasculară (venoasă sau limfatică) – fără
prezenţa celulelor tumorale;
• o situaţie specială este lichidul chilos, apărut prin invazia directă tumorală a marii
cisterne limfatice sau a canalului toracic.
Diagnostic
Creşterea circumferinţei abdominale (dezvoltarea ascitei poate fi difuză sau localizată
variabil) evoluează cel mai frecvent cu reducerea motilităţii intestinale (datorită
ascensiunii diafragmului) şi durere. Diagnosticul se stabileşte clinic, ecografic şi
citologic (atenţie: celulele tumorale sunt frecvent identificate în cheagurile de fibrină).
899
Tratament
Diureticele
• administrarea de antagonişti de aldosteron este recomandată numai în obstrucţia
efluxului hepatic;
• la pacienţii cu evidenţa citologică a malignităţii, utilizarea diureticelor nu este
justificată, numai terapia etiologică putând obţine o paliaţie pe termen lung.
Paracenteza evacuatorie
• abordul se face prin puncţia punctului McBurney, sub ghidaj ecografic;
• evacuarea va fi cât mai completă, deşi se poate pierde şi o mare cantitate de proteine.
Aplicarea intraperitoneală a citostaticelor
• dacă se introduc citostatice cu legare înaltă de proteine (mitoxantron, cisplatin, taxan)
(a se vedea capitolul „Cancerul ovarian”), cavitatea peritoneală ar trebui spălată pe
calea de abord peritoneal existentă, cu 2-4l NaCl 0.9% (preîncălzit la 30˚C);
• dacă legarea de proteine a citostaticului respectiv este foarte scăzută (5-fluorouracil,
citarabină), această procedură poate fi omisă;
TABEL 14-22. Citostaticele utilizate intraperitoneal, în funcţie de tumora primară

2
Agent citostatic Localizarea tumorii Doză (mg/m ) Interval (ore)
Mitoxantron Neoplasm ovarian sau mamar 15-25 4-24
Cisplatin Neoplasm ovarian sau gastric 100-200 2-12
Carboplatin Neoplasm ovarian sau gastric 300-600 6-12
Paclitaxel Neoplasm ovarian 135-175 24
Citarabină Neoplasm ovarian, mezoteliom 500-1000 2-4
5-Fluorouracil Neoplasm colo-rectal 1000-2000 4-6*
Bleomicin Carcinom celular scuamos 30-90 6-24
Etoposid Neoplasm ovarian 350-700 4
*Administrarea 5-FU se repetă, pentru a asigura nivele ridicate intraperitoneale pe perioade lungi de timp (6x=36)
• controlul distribuţiei (verificarea este necesară, deoarece aderenţele pot împiedica

distribuţia uniformă a citostaticelor în cavitatea peritoneală):
− instilarea a 100 ml substanţă de contrast radio-opacă, diluată în 1-2l NaCl 0.9%, urmată
de control CT;
− instilarea de 10 mCi albumină marcată cu 99mTc, urmată de control scintigrafic;
− ecografie abdomino-pelvină, cu modificarea poziţiei pacientului în timpul examinării.
• aplicarea se face în cavitatea peritoneală stângă, pe linia de drenaj existentă, în
majoritatea cazurilor citostaticul fiind diluat în 1-2l NaCl 0.9% (30-35°C);
• drenarea soluţiei NaCl după 2-24h (în majoritatea cazurilor cantitatea este mai mică
decât cea introdusă, soluţia fiind parţial absorbită) şi îndepărtarea liniei de drenaj;
Complicaţii: hemoragie, leziuni ale vezicii urinare, peritonite bacteriene/chimice.
Bibliografie
1. Bădulescu Fl. Recomandări pentru tratamentul pleureziei, pericarditei şi ascitei. In: Bădulescu Fl, ed.
Ghid terapeutic de referinţă în oncologia medicală. Bucureşti: Editura Medicală, 2002:261-263.
2. Preis J. Intracavitary therapy. In: Preis J, Dornoff W, Hagmann FG, et al. Cancer therapy pocket guide.
Munchen: W Zuckschwerdt Publisher 2000:287-269.
900
Extravazarea citostaticelor
Extravazarea este definită ca revărsarea paravenoasă sau infiltrarea în ţesutul subcutanat
a citostaticului. Morbiditatea depinde de particularitatea citostaticului, cantitatea de
extravazat, concentraţia sa şi timpul până la diagnostic şi tratament. Citostaticele
vezicante sunt capabile să determine necroză sau induraţii subcutanate, iar cele iritante
determină inflamaţie sau durere la locul extravazării.
Etiologie
Extravazarea substanţelor vezicante (ex. mecloretamina) este semnalată în 1-6% din
cazuri pentru chimioterapia administrată pe cale periferică.
Extravazarea poate apărea, dar mai rar, şi la cateterele centrale, plasate prin metode
chirurgicale (dislocare, deplasare sau migrare din venă; defecte tehnice).
Factorii de risc pentru extravazare includ:
• venele mici, fragile;
• tehnica de venopunctură şi locul puncţiei venoase;
• tehnica administrării citostaticului;
• prezenţa sindromului compresiune de cavă superioară;
• neuropatia periferică;
• utilizarea concomitentă a unei medicaţii care determină somnolenţă;
• alterarea statusului mental sau agitaţia pacientului;
• vomismentele.
• tusea care determină schimbarea bruscă a poziţiei membrului perfuzat
În cursul extravazării accidentale, unele citostatice determină distrucţia severă a
ţesuturilor, motiv pentru care continuarea administrării intravenoase (I.V.) trebuie să se
desfăşoare cu prudenţă. Injectarea intradermică a citostaticelor este contraindicată,
utilizarea vechilor tipuri de canule lăsate à demeure trebuie descurajată. Siguranţa
maximă este oferită de liniile de cateterism central sau sistemele port implantabile;
pentru perfuziile I.V. unice se pot utiliza în paralel catetere „fluturaş” cu debit rapid.
Perfuziile cu citostatice de risc în vecinătatea unei articulaţii (ex. vena cubitală) trebuie
evitate, deoarece un accident de extravazare poate conduce la distrucţia articulaţiei.
Diagnostic
Debutul simptomelor poate apărea imediat (senzaţie de disconfort, arsură şi eritem) sau
după câteva zile de la administrarea medicamentului (durere, edem, induraţie, ulceraţie
şi necroză). Incapacitatea de a obţine returul venos la aspiraţie şi modificarea ritmului
perfuziei trebuie considerate ca simptome de extravazare până la proba contrarie.
Tratament
Sunt necesare condiţii de calm, linişte şi luciditate.
Ca regulă generală, în caz că se suspectează o extravazare accidentală, poziţia canulei/
cateterului trebuie controlată prin aspiraţie în cursul administrării.
La pacienţii cu durere, cu eritem şi tumefacţie paravenoasă în cursul perfuziei/injecţiei,
administrarea va fi oprită imediat, chiar dacă canula pare poziţionată corect.
În caz de dubiu, se montează o nouă linie de perfuzie!
901
Următoarele măsuri profilactice privind venopunctura şi perfuzia sunt menite să scadă
riscul de extravazare:
• se recurge la ace cât mai fine (ex.: 21G), flexule, ace de oţel sau catetere de polietilen;
• sunt preferabile venele de calibru mare de la mijlocul antebraţului; nu se recomandă
puncţia venelor care au fost uşor perforate anterior;
• se începe o nouă perfuzie pentru administrarea citostaticelor;
• dacă nu se reuşeşte venopunctura, aceasta se va repeta la braţul opus, iar dacă trebuie
utilizat acelaşi braţ, atunci se va alege o zonă proximală faţă de locul primei puncţii
şi se va asigura că nu este aceeaşi venă;
• se începe prin montarea unei perfuzii I.V. cu ser fiziologic, pentru a testa
permeabilitatea venoasă;
• se va instrui pacientul să raporteze imediat orice senzaţie particulară: durere, arsură,
prurit;
• se va supraveghea pacientul, ca să nu mişte braţul cu perfuzia;
• la administrarea citostaticelor vezicante se va recurge la o conexiune în Y a liniei de
perfuzie I.V.; se va administra citostaticul lent, verificând continuu permeabilitatea
venei spre a permite curgerea I.V. a lichidului neobstruată de cheaguri de sânge. Se
vor supraveghea continuu, preventiv, semnele de infiltraţie; nu se va pensa tubul de
perfuzie I.V. (!) deoarece presiunea poate creşte, mai ales în venele mici, şi poate
favoriza extravazarea;
• la pacienţii cu sindrom de compresiune de cavă superioară (SCCS) se vor evita
perfuziile la braţul drept (presiunea venoasă crescută);
• după administrarea citostaticului se vor perfuza cel puţin 20 ml de ser fiziologic
(spălare).
Dacă se suspectează extravazarea se vor întreprinde urgent următoarele măsuri generale:

• se întrerupe imediat injecţia/perfuzia agentului citostatic;
• se lasă acul/cateterul pe loc şi se imobilizează extremitatea;
• se încearcă aspirarea paravazatului prin acul/canula lăsată pe loc;
• se alertează medicul;
• în general, se aplică local rece (gheaţă, comprese reci) pentru majoritatea
citostaticelor, cu excepţia alcaloizilor de Vinca şi epipodofilotoxinelor, în cazul
cărora se aplică căldură locală şi hialuronidază;
• se administrează antidotul conform tabelului de mai jos;
• la pacienţii cu flictene sau paravazate mari se recomandă aspirarea acestora cu un ac
hipodermic de calibru 16, din mai multe sedii;
• se ridică imediat membrul perfuzat, se menţine astfel până la 48 ore şi se continuă
administrarea antidotului;
• se discută necesitatea altor intervenţii ulterioare cu chirurgi (se poate impune excizia
chirurgicală a unei leziuni necrotice) sau cu medici de alte specialităţi;
• se monitorizează atent regiunea extravazată cel puţin 2 săptămâni de la incident şi se
face apel la ghidul de măsuri specifice fiecărui medicament; documentarea exactă a
incidentului şi fotografierea zonei lezate pot fi utile în monitorizarea la interval de
24h, 1 săptămână şi 2 săptămâni.
902
TABEL 14-23. Antidoturi specifice medicaţiei citostatice extravazate
Doxorubicin, actinomicin D, epirubicin, mitomicină C

– numai ca tratament imediat: 1-3 ml carbonat hidrogenat de sodiu 8.4% chiar prin cateterul lăsat
pe loc (atenţie: numai cantităţi mici!)
– aplicare locală de dimetiltiosulfat (DMSO) în piele în întreaga arie paravazată la fiecare 3-4 ore,
de cel puţin 3 ori pe zi
– aplicare locală intermitentă (1h x 3/zi) de cuburi de gheaţă
– injectare de dexrazoxonă 1000 g/m² la 3-6 ore de la extravazatul cu antracicline
Vincristină, vinblastină, vindesină, vinorelbină

®
– infiltrarea ariei paravazate cu hialuronidază (Hyalase ) 150-300 UI S.C., în 3.5-7 ml NaCl 0.9%
– aplicarea locală, blândă, de căldură uscată
– nu se aplică corticosteroizi!
Etoposid, teniposid
– o singură aplicare de căldură uscată local, blândă
– posibil, infiltrare în ţesuturile înconjurătoare cu hialuronidază 150-1500 UI S.C., în 3 ml NaCl 0.9%
Paclitaxel, docetaxel
– aplicaţii reci, cu bucăţi de gheaţă
– aplicare topică de DMSO (de 3 ori, la fiecare 45 minute)
– nu se aplică hialuronidază!
Irinotecan, topotecan:
– aplicaţii reci timp de 15-20’ la fiecare 4-6h timp de 3 zile
– imobilizarea membrului afectat
Bibliografie
1. Andre F, Schrijverss D. Extravasation of chemotherapy. In: Kosimidis PA, ed. European Society of
Medical Oncology Handbook of oncologic emergencies. London & New York: Taylor and Francies,
2005: 37-43.
2. Berger A, Portenoy KR, Weissman DE. Palliative medicine. In: Berger A, ed. Principles and practice of
supportive care. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998.
3. Miron L. Urgenţele oncologice – complicaţiile chimioterapiei. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia
cancerului: principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos, 2005:881-887.
4. Doyle D, Hanks WCG, MacDonald NM, eds. Oxford Textbook of palliative medicine. 2nd ed. Oxford:
Oxford Medical Publications, 1998:489-776.
5. Foley MK, Souba WW, Schover LR, et al. Supportive care and quality of life. In: DeVita VT Jr,
Hellmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 5th ed. Philadelphia:
Lippincott-Raven, 1997:2807-2911.
6. Guyton AC. Textbook of medical physiology. 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders 1981.
7. Miron L. Tratamentele paliative în oncologie. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinică. Iaşi: Editura
Egal, 2001:1404-1487.
8. Tunkel SR, Lachmann E, Boland PJ. Phisical rehabilitation. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical
oncology. 2nd ed. Philadelphia: Churchill-Livingstone, 2000:2771-2811.
9. Shelton BK. Spinal cord compression. In: Shelton BK, Ziegfeld CR, Olsen MM, eds. The Sidney Kimmel
903
Tulburările psihologice şi psihiatrice la pacienţii cu cancer

Impactul psihologic negativ al cancerului în conştiinţa publică se datorează caracterului
de boală incurabilă, care continuă să reprezinte una din cauzele majore de deces în
întreaga lume. Un al doilea element generator de anxietate este legat de terapia
antineoplazică, care adesea este agresivă, mutilantă şi debilitantă, producând numeroase
limitări ale calităţii vieţii.
Cauzele majore de stres pentru pacientul cu cancer sunt momentul diagnosticului,
debutul tratamentului şi momentul recidivei sau al diagnosticului de boală metastatică.
Stresul se referă la orice eveniment în cursul căruia cerinţele interne sau externe sunt
percepute ca solicitante sau depăşind resursele adaptative ale unui individ [1].
Severitatea bolii şi agresivitatea terapiei specifice intră în rezonanţă cu personalitatea
subiectului, determinând stări sufleteşti, sentimente şi modificări ale stilului de viaţă.
Mai mult de 47% dintre pacienţii cu cancer dezvoltă tulburări psihiatrice, aproximativ
90% dintre acestea fiind reacţii la diagnosticul şi tratamentul cancerului. Tulburările
emoţionale, care sunt evidenţiate frecvent, pot fi de asemenea considerate răspunsuri la
agresiunea psihologică.
• Psiho-oncologia este subspecialitatea clinică care se concentrează asupra aspectelor
psihologice, comportamentale şi sociale ale cancerului. Dimensiunile psiho-onco-
logiei includ tulburările pe care pacientul le prezintă în stadiile diferite de boală şi
posibilele efecte ale răspunsurilor psihologice, comportamentale şi sociale pe care
morbiditatea şi mortalitatea le induc în boala canceroasă [2].
TULBURĂRILE PSIHOLOGICE
Nu există un comportament standard în confruntarea pacientului cu cancerul.
Reacţia psihologică la momentul diagnosticului oncologic este descrisă ca un proces
stadial, cu următoarele faze (scara Kubler-Ross):
• Refuzul (negarea) – este faza în care pacientul neagă orice evidenţă privind boala,
punând în discuţie validitatea părerii sau diagnosticului exprimat de specialişti. Dacă
această fază persistă, poate conduce la refuzul diagnosticului, tratamentului şi la
orientarea pacientului către alţi medici.
• Revolta – unii pacienţi acceptă cu curaj şi încredere diagnosticul clinic. Această
atitudine se asociază cu speranţa în vindecare şi căutarea de a afla noi informaţii. Alţi
pacienţi menţin faza de negare, pe fondul căreia se instalează furia şi revolta, boala
fiind percepută ca o pedeapsă nemeritată.
• Furia poate fi îndreptată asupra celor din jur (familie, personal medical).
• Resemnarea – când pacientul observă că prin furie şi revoltă nu-şi poate redobândi
sănătatea, intervine adaptarea la boală şi dorinţa de a urma tratamentul.
• Sindromul anxios depresiv – un alt tip de reacţie într-o situaţie similară cu cea de mai
sus poate fi aceea caracterizată de o reacţie anxios depresivă. Depresia se manifestă
ca un dezinteres crescând pentru viaţă, strict determinat de prognostic; pacientul
refuză tratamentul şi în general prezintă o atitudine negativă [3].
904
Tulburări psihologice în cancer
TULBURĂRILE PSIHIATRICE
Sindroamele psihiatrice manifeste clinic survin frecvent (de obicei după iniţierea
terapiei) la pacienţii cu cancer, datorită evoluţiei bolii şi a tratamentelor oncologice.
Cele mai frecvente tulburări sunt delirul, depresia şi anxietatea; un pacient poate
prezenta unul sau mai multe dintre aceste sindroame, a căror apariţie este adesea în
relaţie cu stadiul bolii sau tratamentul administrat şi sunt foarte variabile interindividual.
Mulţi pacienţi se adaptează bine la boală, dar cei care prezintă tulburări neu-
ro-psihiatrice pot avea serioase afectări ale calităţii vieţii şi complianţei la tratament [4].
• Simptomele psihiatrice sunt adesea manifestări clinice ale bolii sau tratamentului în
cancer. Mai multe neoplazii (sân, plămân, renal, tract gastro-intestinal, prostată) pot
metastaza la nivelul SNC. La pacienţii ale căror simptome psihiatrice nu răspund la
terapia psiho-farmacologică, se va reconsidera posibilitatea existenţei metastazelor
cerebrale indiferent de localizarea primară. În stadiile avansate pot surveni injurii
structurale/ metabolice, cu efecte asupra SNC ce pot precipita simptomele psihiatrice.
• Pacienţii – mai ales cei cu alte comorbidităţi – sunt susceptibili de efecte secundare
ale tratamentului, manifestate ca simptome de comportament şi cognitive după
administrarea de: corticosteroizi, interleukină-2, interferon-alfa, narcotice, opioizi şi
antiemetice antiserotoninergice. La aceştia este mai prudentă scăderea dozelor sau
întreruperea tratamentului curent, decât introducerea unui nou agent (ex. psihotrop)
care ar putea exacerba simptomele psihiatrice.
• Pacientul cu cancer este frecvent politratat; ca urmare, se vor avea în vedere
interacţiunile medicamentoase ale psihotropelor, care pot fi prevenite prin alegerea
de agenţi alternativi sau prin ajustarea dozelor. Inhibitorii de monoaminoxidază
(IMAO) (ex. meperidina), antidepresivele triciclice (AT) sau inhibitorii selectivi ai
recaptării serotoninei (ISRS) (ex. fluoxetin) sunt cel mai frecvent utilizaţi.
• Tratamentul inadecvat a durerii induce simptome de anxietate, iritabilitate sau
depresie, un bun control a durerii fiind deci esenţial pentru a se obţine un diagnostic
şi tratament adecvat al tulburărilor psihiatrice. O atenţie particulară trebuie acordată
utilizării concomitente a ISRS şi AT, situaţie frecventă în managementul durerii
neuropate. Unele ISRS (fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin) inhibă metabolismul AT,
putând determina modificări ECG (alungirea intervalului QT) [5].
DEPRESIA
Incidenţa reacţiilor depresive la pacientul spitalizat este de 20-25%, asemănătoare cu
aceea a depresiei care însoţeşte alte boli. Criteriile uzuale de diagnostic al depresiei la
persoanele aparent sănătoase (anorexia, insomnia, pierderea ponderală) prezintă mai
puţină importanţă pentru depresia din cancer, oricare dintre aceste simptome putând
surveni ca o consecinţă a bolii sau a tratamentului.
Depresia se poate manifesta ca un complex de probleme, de la reacţii emoţionale
frecvente în viaţa cotidiană (tristeţe temporară şi descurajare) până la un sindrom sever
depresiv, care semnifică o tulburare psihiatrică majoră. Gradele uşoare de depresie şi
disforie nu necesită intervenţie terapeutică specifică.
Pacienţii prezintă răspunsuri emoţionale diferite la aflarea diagnosticului. Pentru unii
dintre aceştia, perioada de reacţie negativă este scurtă şi nu interferă cu abilităţile lor de
integrare socială şi de participare la decizia terapeutică.
905
În această perioadă este foarte important sprijinul acordat de familie şi prieteni,
acceptarea propriilor sentimente şi acordarea unui interval de timp pentru înţelegerea
situaţiei şi luarea deciziilor. Aproximativ un sfert din pacienţii cu cancer pot dezvolta o
depresie severă pe termen lung, momentul de risc maxim fiind apariţia primei recidive a
bolii. În paralel cu boala, pot acţiona o serie de circumstanţe agravante, cum ar fi
conflictele emoţionale cu cei din familie, sentimentul de vină, pierderi anterioare
neacceptate, boli debilitante asociate, sprijinul insuficient din partea sistemului sau
familiei, istoricul familial de depresie [1].
Tratament
Sprijinul emoţional
Unii pacienţi reactualizează vechi conflicte emoţionale rămase nerezolvate, în timp ce
alţii au nevoie doar de o persoană faţă de care să îşi exprime sentimentele. În nici un
caz, pacientul nu trebuie să-şi piardă speranţa. Un anumit grad de refuz al situaţiei este
normal şi deci acceptabil. Doar atunci când acest refuz împiedică pacientul să participe
la luarea deciziilor în ceea ce priveşte tratamentul, el devine o problemă medicală.
Psihoterapia poate fi realizată de către medicul de familie, oncolog, psihiatru, preot,
asistentă medicală, familie, prieteni, însă ajutorul unui psihoterapeut antrenat în terapia
interpersonală şi psihodinamică poate fi extrem de util în unele situaţii. Terapiile
cognitive permit înlăturarea părerilor greşite şi a prejudecăţilor, ducând la o creştere a
capacităţii de a răspunde pozitiv stresului emoţional.
Psihoterapia
Poate fi utilă în condiţiile în care tipul personalităţii preexistente a pacientului interferă
cu aplicarea tratamentului. Răspunsul emoţional la traume anterioare sau existenţa
spitalizărilor în antecedente poate avea un mare impact asupra manifestării clinice a
depresiei. Dacă pacientul se simte deprimat sau iritat, dacă acuză pierderea interesului
pentru contactele sociale sau din alte activităţi, se va încerca o anamneză asupra
următoarelor simptome: insomnie sau hipersomnie, scăderea apetitului cu scădere
ponderală secundară, reducerea interesului pentru familie, sexualitate, muncă sau
activităţi efectuate în timpul liber, apariţia sentimentului de vinovăţie, nivelul scăzut de
energie, scăderea capacităţii de concentrare, apariţia de gânduri cu privire la moarte sau
la suicid, episoade de plâns frecvente, hipo-/hiperactivitatea psihomotorie. Diagnosticul
de depresie va fi urmat de analiza atentă a trăsăturilor psihologice particulare ale
cazului: gânduri cu încărcătură negativă frecvente sau permanente, sentimentul lipsei de
speranţă sau de ajutor, izolarea de familie şi prieteni, lipsa plăcerii. Aceste simptome
sunt caracteristice unei tulburări depresive majore, ce necesită asocierea psihoterapiei cu
administrarea de medicamente antidepresive. În unele studii, terapia de grup la
pacientele cu cancer de sân a îmbunătăţit calitatea vieţii şi a prelungit supravieţuirea [6].
Tratamentul medicamentos
În trecut, pacienţii cu cancer nu primeau îngrijiri corespunzătoare, depresia fiind
considerată în mod greşit o consecinţă a bolii sau un incident trecător. S-a demonstrat că
administrarea de antidepresive ameliorează calitatea vieţii şi permite grade mai mari de
adaptare psihosocială a pacientului oncologic. Selecţia medicaţiei urmăreşte atât
eficacitatea, cât şi tolerabilitatea terapiei (reducerea efectelor secundare: hiperactivitate,
sedare, hipotensiune ortostatică, efecte anticolinergice, creştere ponderală etc.).
906
Antidepresivele pot deveni toxice în cazul insuficienţei hepatice sau renale, sau pot
provoca scăderea pragului de producere a crizelor comiţiale. Medicamentele
anticolinergice pot produce xerostomie, vedere înceţoşată, tahicardie, constipaţie (ileus),
retenţie urinară, sindrom confuzional acut. Antihistaminicele potenţează sedarea, cresc
pofta de mâncare şi determină hipotensiune posturală sau sindroame confuzionale acute
(delir). Unele medicamente prezintă efecte alfa-blocante ce determină hipotensiune
arterială, ameţeală, tahicardie reflexă. Administrarea se va face cu prudenţă la bătrâni şi
la persoanele care prezintă boli asociate debilitante.
Tratamentul se va începe cu doze mici, cu creştere ulterioară treptată, administrate în
mai multe prize zilnice [1]:
• Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS):
− citalopram 40-60 mg/zi
− fluoxetin (Prozac®) 20-40 mg/zi
− paroxetin (Paxil®) 20-30 mg/zi
− sertralin (Zoloft®) 25-50 mg/zi
• Antidepresivele triciclice (AT):
− amitriptilină (Elavil®, Endep®) 10-25 mg
− nortriptilină (Pamelor®, Aventyl®) 75-100 mg/zi
− doxepin (Sinequan®, Adapin®) 25 mg/zi
− desipramin 100-200 mg/zi
− imipramin 100-200 mg/zi
• Alte categorii:
− bupropion (Wellbutrin®) 100-300 mg/zi
− mirtazapin (Remeron®) 30-45 mg/zi
− venlafaxin (Effexor®) 150-225 mg/zi
Se va evita administrarea antidepresivelor triciclice la pacienţii care prezintă pe traseul
EKG un interval QT mai mare de 450 msec, la cei cu insuficienţă respiratorie sau la cei
cu crize comiţiale (scade pragul de producere a crizelor).
Dacă pacientul prezintă în istoricul său personal sau familial antecedente maniacale sau
hipomaniacale se va solicita un consult psihiatric şi se vor administra medicamente
stabilizatoare ale statusului mintal [7].
Principalele medicamente utilizate în tulburările afective sunt:
• Stimulante pentru creşterea gradului de vigilenţă:
− metilfenidat (Ritalin®) 2.5-5.0 mg/zi
− metilfenidat retard (Concerta®) 8 mg/zi
− pemolin (Cylert®) 18.75 mg/zi.
− modafinil (Provigil®) 100-200 mg/zi
• Stabilizatori ai statusului mintal / anticonvulsivante:
− carbonat de litiu (Eskalith®, Lithobid®) 300 mg/zi
− carbamazepină (Tegretol®) 100-200 mg x 2-3/zi
− gabapentin (Neurontin®) 100-300 mg x 2-3/zi
− lamotrigin (Lamictal®) 25-50 mg x 4/zi (mai scăzută în cazul asocierii de valproat – risc
crescut de apariţie a rash-ului de tip Stevens-Johnson)
− acid valproic (Depakine®, Depakote®) 15 mg/kg/zi
• Benzodiazepine:
− clonazepam (Klonopin®) 0.5 mg/zi
− alprazolam (Xanax®) 0.5 mg/zi (nu se întrerupe brusc)
907
• Inhibitori de monoaminoxidază (IMAO):

− fenelzin (Nardil®), tranilcipromin (Parnate®) etc. pot fi utilizaţi în tratamentul depresiilor
majore sau în cazul atacurilor de panică, dar folosirea lor este limitată ca urmare a
necesităţii unei diete lipsite de tiramină şi a interferenţelor majore cu alte medicamente;
utilizarea lor este restrânsă la cazurile în care alte terapii au eşuat [7,8]
DELIRUL
Delirul este o perturbare a stării de conştienţă şi cogniţie care se dezvoltă ca o
consecinţă a disfuncţiei cerebrale globale. Tulburările pot îmbrăca forma unui delir tipic
care se dezvoltă într-o perioadă scurtă de timp (ore-zile), până la perturbări profunde cu
afectări psihice, toxice sau metabolice ale funcţiilor cerebrale şi metabolismului. Delirul
este frecvent la pacienţii cu boală severă şi prevalenţa sa este mai mare la pacienţii cu
boală acută sau avansată [1].
Delirul este caracterizat prin fluctuaţii ale conştienţei de sine, nivele scăzute de atenţie şi
concentrare, tulburări ale ciclului somn-veghe, hipervigilenţă, modificarea rapidă a
stărilor mentale şi a dispoziţiei pacientului, incoerenţă verbală şi comportament
iraţional. Pacientul cu delir poate avea iluzii, halucinaţii (vizuale, auditive, tactile şi
uneori olfactive) sau, dimpotrivă, poate prezenta o depresie marcată. Varietatea mare a
tulburărilor senzoriale indică gradul sindromului confuzional acut [9].
Administrarea medicamentelor psihotrope la un pacient „agitat” este contraindicată şi
poate avea efecte secundare severe, în condiţiile necunoaşterii cauzelor ce declanşează
tulburările comportamentale:
• Medicamentele rămân principala cauză a sindromului confuzional acut; substanţele
care determină cel mai frecvent apariţia delirului sunt: sedativele, narcoticele
analgezice, anxioliticele, anticolinergicele şi corticosteroizii.
• Tulburările metabolice sunt frecvente la pacienţii cu cancer şi includ: diabetul
zaharat dificil controlat, hiper- sau hipotiroidismul, deficitul vitaminic (B12, folat,
tiamină), hiponatremia şi hipercalcemia.
• Infecţiile respiratorii, urinare, ale SNC etc. sunt cauze importante, în special la
pacienţii imunodeprimaţi.
• Sevrajul medicamentos (benzodiazepine, opioizi etc.) sau alcoolic poate induce
delirul.
• Afecţiunile medicale (tumori, tulburări ale ritmului cardiac, insuficienţă cardiacă
congestivă, insuficienţă hepatică sau renală, traumatisme, accidente cerebrale etc.)
pot crea condiţii de apariţie a unei modificări acute a statusului mintal [9].
Tratament
Scopurile tratamentului delirului la pacientul cu cancer includ: asigurarea confortului
pacientului, minimalizarea stresului familial, rezoluţia simptomelor legate de delir (când
este posibil) şi optimizarea funcţiei cognitive.
Stabilirea diagnosticului de sindrom confuzional acut trebuie urmată de o anamneză
riguroasă pentru a identifica data apariţiei primelor simptome şi în consecinţă cauza
producerii lor (modificări ale tratamentului medicamentos, examene clinice şi
paraclinice modificate). Înaintea începerii tratamentului, terapeutul trebuie să includă în
anamneză şi episoadele depresive personale sau istoricul familial de depresie, condiţiile
de stres concomitent şi disponibilitatea suportului social.
908
Psihoterapia
Orientarea repetată a pacientului asupra datei curente, a locului în care se găseşte şi a
procedurilor medicale efectuate asupra sa este utilă în unele situaţii. Datorită tulburărilor
de concentrare, atenţie şi memorie recentă, pacienţii nu reţin instrucţiunile şi explicaţiile
primite.
O altă modalitate de lucru este folosirea unei agende sau a unor bilete aşezate în camera
pacientului pe care se notează numele lui, data, locaţia spitalului, etc. Stresul dat de
camera de spital poate fi ameliorat prin decorarea încăperii cu calendare, ceasuri de
perete, portrete ale membrilor familiei, lămpi de veghe (ce împiedică apariţia
halucinaţiilor nocturne).
Tulburările de percepţie senzorială (vizuală sau auditivă) pot fi ameliorate măcar parţial
prin folosirea ochelarilor şi a protezelor auditive [10].
Tratamentul medicamentos
Utilizat judicios, tratamentul cu neuroleptice antipsihotice poate ameliora simptomele
(halucinaţiile, iluziile, agitaţia psihotică intensă), dar nu tratează cauza principală [1,6].
Este recomandată folosirea celei mai mici doze care poate controla simptomatologia.
Principalele medicamente utilizate sunt:
• Fenotiazinele:
− clorpromazina (Thorazin®) 10-25 mg x 3-4/zi (P.O./I.M.)
− thioridazina (Mellaril®) 10-25 mg x 3-4/zi P.O. (nu I.M.)
− perfenazina (Trilafon®) 4 mg x 4-6/zi
− trifluoperazina (Stelazine®) 2 mg x 4-6/zi [7,12]
• Alte medicamente antipsihotice:
− haloperidol (Haldol®) 0.25-2 mg x 4-6/zi (P.O./I.M.); există şi situaţii în care se pot folosi
şi doze mai ridicate (ex. la pacienţii care tolerează dozele crescute cu efecte secundare
minime şi la care haloperidol acţionează ca adjuvant în controlul durerii), iar la pacienţii
ce prezintă agitaţie intensă este indicată administrarea I.V. a unei jumătăţi din doza P.O.
prescrisă (efecte extrapiramidale mult mai reduse)
− risperidon (Risperdal®) 0.5-1.0 mg/zi P.O.
− olanzapin (Zyprexa®, Zydis®) 5 mg/zi (P.O. – tablete ce se dizolvă în gură)
− quetiapin (Seroquel®) 25-50 mg/zi
− ziprasidon (Geodon®) 20 mg/zi [13]
Pacientul aflat în delir, cu tulburări majore vizuale sau auditive este predispus la
halucinaţii în cazul instalării unei sedări prelungite, ca urmare a tratamentului urmat.
Dacă la un anumit pacient, în urma observaţiilor clinice, poate fi documentată o
perioadă confuzională predictibilă (de exemplu, în fiecare zi la apusul soarelui, un
moment în care activitatea din jurul său atinge un nivel scăzut, determinând o alterare a
contactului cu realitatea prin lipsa stimulării), se va trece la administrarea tratamentului
în priză zilnică unică, la ora la care apare tulburarea mentală.
Creşterea dozei de medicamente antipsihotice poate duce la apariţia spasmelor
musculare, a agitaţiei, a simptomelor pseudo-parkinsoniene. Aceste efecte secundare pot
fi reduse prin administrarea concomitentă de cantităţi mici de:
− trihexifenidil (Artane®) 1-2 mg x 2/zi
− benztropină (Cogentin®) 1 mg x 2/zi
− difenhidramină (Benadryl®, Dimedrol®) 25 mg x 2/zi
909
Sumarea efectelor anticolinergice (în special prin asocierea de antiemetice sau
analgetice anticolinergice) poate duce la instalarea unei psihoze de tip atropin-like şi la
simptome de tipul constipaţiei, retenţiei urinare, xerostomiei, tahicardiei, creşterii
gradului de confuzie mentală. Pentru a le evita, medicamentele anti-parkinsoniene vor fi
administrate doar dacă există o indicaţie clară şi nu profilactic.
Antiemeticele anti-serotoninergice – ondansetron (Zofran®), granisetron (Kytril®),
dolasetron (Anzemet®) – pot produce efecte extrapiramidale ce necesită medicaţie
anti-parkinsoniană şi de aceea vor fi înlocuite cu antiemetice de alt tip. Metoclopramid
poate duce de asemenea la apariţia de efecte secundare extrapiramidale. Droperidol are
şi un efect antipsihotic [7].
Benzodiazepinele pot fi administrate în doze scăzute la pacienţii care necesită sedare,
fără efecte secundare anticolinergice, sau la cei care prezintă modificări EKG cu risc
pentru administrarea antipsihoticelor (blocuri, prelungirea intervalului QT). Astfel,
lorazepam poate fi administrat în doze de 0.5-2 mg la fiecare 8 ore. Antipsihoticele se
pot asocia cu benzodiazepinele: la pacienţii agitaţi se administrează P.O./I.V. 0.5-2 mg
haloperidol la ora 4pm, apoi lorazepam 1-2 mg P.O./I.V. la ora 8pm etc. [14].
Dacă agitaţia pacientului creşte o dată cu creşterea dozelor, se poate ajunge la o
supradozare a medicamentelor, cu creşterea nivelelor plasmatice, în special în prezenţa
hipoalbuminemiei, insuficienţei hepatice sau renale. Timpul de înjumătăţire plasmatică
a medicamentelor antipsihotice este în jur de 24-48 ore.
Asocierea antipsihoticelor (în special Thorazin®) poate determina hipotensiune arterială
posturală ce poate merge până la instalarea unei stări de şoc. Dacă tensiunea arterială
este foarte scăzută se poate administra bitartrat de norepinefrină (Levophed®) [15,16].
ANXIETATEA
Dintr-un anumit punct de vedere, prezenţa anxietăţii la momentul diagnosticului de
cancer este universală. Ca simptom, anxietatea tinde să apară la momentele critice de
tranziţie în diagnosticul şi tratamentul cancerului precum: diagnosticul iniţial, începutul
şi completarea terapiei sau depistarea bolii avansate sau recidivei.
Anxietatea este descrisă de pacient ca teamă, agitaţie, hipevigilenţă, insomnie, dispnee,
tahicardie, teamă, amorţeală, toropeală sau tensiune musculară, şi variază în funcţie de
cauză, severitate şi tratamentul aplicat [1].
Stabilirea unui diagnostic corect necesită o anamneză detaliată asupra debutului,
caracteristicilor şi perioadei de stres. Se vor menţiona simptomele în ordinea apariţiei,
antecedentele personale şi familiale, bolile asociate, medicamentele/drogurile utilizate.
Diagnosticul diferenţial se face în funcţie de durata simptomelor:
• Tulburările de adaptare, caracterizate prin prezenţa anxietăţii pe o durată mai mică
de 6 luni, sunt determinate de încercarea pacientului de a-şi diagnostica şi adapta
reacţiile la tratamentul aplicat. Tratamentul constă în psihoterapie, terapii de relaxare,
asociate sau nu cu tratament medicamentos (benzodiazepine).
• Anxietatea generalizată este diagnosticul cel mai probabil în cazul persistenţei
simptomatologiei pe o durată mai mare de 6 luni, indiferent de circumstanţe.
Anxietatea generalizată se însoţeşte de semne de tensiune psihică, focalizare slabă a
atenţiei în timpul conversaţiei sau a activităţilor zilnice. Tratamentul constă în
psihoterapie, terapii de relaxare, bio-feedback, asociind uneori administrarea de
benzodiazepine, buspironă, gabapentin [14].
910
• Episoadele scurte şi izolate de anxietate pot fi cauzate de:

− Atacuri de panică:
Determină episoade de anxietate repetate, cu debut rapid, cu durata între 20 de minute şi câteva
ore, acompaniate de tahicardie, palpitaţii, respiraţii scurte, sacadate, hiperventilaţie, stare de şoc,
transpiraţii, ameţeală, dorinţa de a fugi (apărute fără o cauză aparentă fizică sau chimică).
Tratamentul se bazează în principal pe benzodiazepine (de preferat cele cu perioadă lungă de
înjumătăţire [clonazepam] – cele cu acţiune scurtă [alprazolam] pot duce la declanşarea unor
atacuri de panică de tip breakthrough, prin apariţia toleranţei la medicament), dar un anumit grad
de eficienţă se poate obţine şi cu AT, IMAO şi mirtazapin. Tratamentul cu antidepresive trebuie
început cu o doză foarte mică (12.5 mg sertralin, 5 mg paroxetin, 10 mg imipramin) care va fi
crescută lent la 1-2 zile pentru a evita creşterea anxietăţii. În cazul tulburărilor neuro-vegetative
(anxietate prezentă în activităţile zilnice) se pot utiliza beta-blocante, cu eficienţă dovedită mai
scăzută însă decât buspirona [18].
− Cauze organice:
Hipoxia este sugerată de episoadele repetate de anxietate însoţite de alterarea funcţiilor
intelectuale, dezorientare spaţio-temporală, atenţie redusă, scăderea capacităţii discriminative,
comportament fluctuant cu modificări rapide de dispoziţie şi tulburări de memorie.
Se recomandă întreruperea administrării medicamentelor cu efect deprimant asupra SNC şi
administrarea unor doze mici de antipsihotice (dacă anxietatea se însoţeşte de delir), alternate cu
doze mici de benzodiazepine cu timp de înjumătăţire redus. De reţinut că antipsihoticele mai
vechi şi metoclopramid pot induce o agitaţie de tip extrapiramidal (akatisia) care poate mima
anxietatea; antipsihoticele recente prezintă un risc scăzut de inducţie a acestor efecte secundare,
dar necesită totuşi o monitorizare oximetrică sangvină.
Bolile ficatului şi alte afecţiuni (tumori cerebrale, feocromocitom, tumori carcinoide,
hipertiroidism, hiperparatiroidism, aritmii cardiace, sevraj etanolic sau medicamentos) pot
determina anxietate, care necesită reducerea sau stoparea medicaţiei cu efecte deprimante asupra
SNC. La nevoie, se pot utiliza doze mici de benzodiazepine cu durată de acţiune scurtă
(metabolizate la nivel hepatic prin conjugare şi nu prin oxidare), administrate cât mai rar
(lorazepam, oxazepam, temazepam). Gabapentin (eliminare renală) poate ameliora anxietatea,
tulburările de somn şi durerea, şi poate de asemenea potenţa acţiunea altor medicamente cu efect
stabilizant asupra sistemului nervos.
− Medicamente:
Teofilina, corticosteroizii, antidepresivele, antipsihoticele, sevrajul după benzodiazepine sau
narcotice analgezice pot determina anxietate.
− Evenimente precipitante:
Pot genera tulburări de adaptare a pacientului la tratament (ex. stresul post-traumatic, deşi mai rar
observat la pacienţii cu cancer, se poate instala după un eveniment deosebit). O anamneză
riguroasă poate pune în evidenţă fobii ale pacienţilor, cum ar fi frica faţă de ace, bunkerele de
cobaltoterapie sau spaţiul îngust din scanner-ele CT. Unii pacienţi pot prezenta anxietate
anticipativă înaintea efectuării procedurilor de diagnostic şi tratament (CHT). În acest caz se pot
aplica tehnici de relaxare/desensibilizare, imagerie, medicamente anxiolitice şi asistenţă
permanentă. Creşterea anxietăţii anticipative poate necesita creşterea dozelor de medicaţie,
administrate pe cât posibil după un orar fix. În timp, pacientul poate să înceapă să se simtă stresat
de proceduri, tratamente sau situaţii interpersonale [15,19].
Tratament
Tratamentul cu anxiolitice şi sedative nocturne (Tabel 1) permite ameliorarea stresului
pacienţilor şi adaptarea lor prin găsirea unor soluţii la problemele generate de prezenţa
cancerului [17].
911
TABEL 14-24. Principalii agenţi anxiolitici şi sedativele nocturne [1,7]
Agent Timp de înjumătăţire (h) Debut Doza de atac (mg)
Benzodiazepine cu acţiune scurtă
®
Triazolam (Halcion ) 1.5-3.5 rapid 0.125*
®
Oxazepam (Serax ) 8-20 moderat 10 x 3/zi
®
Lorazepam (Ativan ) 10-20 rapid 0.5 x 3/zi
®
Temazepam (Restoril ) 12-24 rapid 15*
®
Alprazolam (Xanax ) 12-24 moderat 0.25 x 3/zi
®
Clordiazepoxid (Librium ) 12-48 moderat 10 x 2/zi
®
Clonazepam (Klonopin ) 20-30 rapid 0.5 x 2/zi
Benzodiazepine cu acţiune lungă

®
Diazepam (Valium ) 20-90 rapid 2-5 x 2/zi
®
Clorazepam (Tranxene ) 20-100 rapid 7.5 x 2/zi
®
Flurazepam (Dalmane ) 20-100 rapid 15*
Hipnotice non-benzodiazepinice
®
Zolpidem (Ambien ) 1.5-4.5 rapid 5*
®
Zaleplon (Sonata ) 1 rapid 5*
Antidepresive
Tratamentul pentru atacurile de panică începe cu doze mai scăzute decât cele utilizate în depresii
(ex. doza iniţială de imipramin este de 10 mg x 3/zi).
Beta blocante (controlul tulburărilor neurovegetative)

®
Propranolol (Inderal ) 10-20 x 3/zi
®
Atenolol (Tenormin ) 25-50/zi
Antipsihotice (tratamentul anxietăţii asociate delirului)
Antihistaminice (utilizare mai sigură a medicaţiei active la pacienţi cu tulburări respiratorii / insomnie)
®
Difenhidramină (Benadryl ) 25 x 2-3/zi
®
Hidroxizin (Vistaril ) 50 x 3-4/zi
* se administrează la nevoie [1,7]
Doza iniţială va fi redusă la pacienţii vârstnici sau la cei cu boli asociate debilitante, la
care medicamentele sedative cu durată de acţiune prelungită pot determina tulburări de
atenţie, ce se soldează cu o rată ridicată a traumatismelor de şold prin cădere; se preferă
administrarea de oxazepam, lorazepam, temazepam, zolpidem, zaleplon.
Pacienţii etanolici sau care consumă cronic benzodiazepine necesită doze de cel puţin
două ori mai mari decât cele menţionate.
INSOMNIA
Încercările nereuşite de a adormi pot fi asociate cu anxietatea, în timp ce trezirea în
cursul nopţii este mai frecvent întâlnită în depresii. Tulburările de somn pot fi
determinate de diferite cauze fizice. Ciclul somn-veghe este întotdeauna perturbat la un
pacient cu delir, indiferent de cauză. Durerea din cancer trezeşte adesea pacientul în
somn. Unele medicamente trezesc bolnavul prin acţiune directă (fluoxetin) sau în mod
indirect (diuretice). Mediul, temperatura, zgomotele din jur pot avea un rol important.
Corectarea perturbărilor ambientale ameliorează sau rezolvă definitiv problema, fără să
apeleze la tratament medicamentos, de care unii pacienţi au totuşi nevoie [6].
912
Tratament
• Benzodiazepinele sunt frecvent administrate la pacienţii care necesită sedare în
timpul nopţii. Cele cu durată de acţiune scurtă (lorazepam, temazepam) acţionează
rapid şi nu provoacă confuzie în timpul zilei, nu prezintă efect cumulativ şi deci se
pot administra uşor la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Principalul avantaj al
benzodiazepinelor cu acţiune instalată rapid, dar de lungă durată, este eliminarea
trezirii în timpul nopţii sau la primele ore ale dimineţii.
• Hipnoticele non-benzodiazepinice au o acţiune cu instalare rapidă şi de durată, fără
sindrom confuzional în timpul zilei. Sunt grevate totuşi de posibilitatea instalării
toleranţei individuale.
• Antihistaminicele pot fi o alternativă la administrarea benzodiazepinelor la pacienţi
cu tulburări respiratorii. Principalul lor dezavantaj este efectul anticolinergic, care
poate creşte riscul de apariţie a delirului.
• Alte medicamente
• Cloralhidrat 0.5-1.0 g (acţiune hipnotică), poate fi utilizat ocazional la pacienţii fără
afecţiuni gastro-intestinale sau hepatice. Amobarbital sodic este folosit în tratamentul
tulburărilor de somn refractare, dar pe o durată scurtă de timp datorită riscului de
depresie respiratorie şi potenţialului addictiv.
• Gabapentin (eliminare renală, interacţiuni neglijabile) este frecvent utilizat, iniţial cu
doze mici, care pot ajunge la 300-1200 mg, seara înainte de culcare [7].
În anul 2003, National Breast Cancer Center şi National Cancer Control Initiative din
Australia au publicat un ghid de practică clinică bazată pe evidenţe pentru îngrijirea
tulburărilor psihosociale la pacientele cu cancer mamar (care poate fi adaptat însă pentru
orice altă localizare neoplazică), al cărui sumar este prezentat mai jos:
• În cursul consultaţiei iniţiale a pacientului cu cancer se vor pune întrebări de
deschidere, în scopul de a reduce anxietatea, de a ameliora rezistenţa (reculul), şi de a
scurta durata consultaţiei.
• Furnizarea de informaţii practice pacienţilor despre procedurile pe care le vor urma
(informaţia procedurală), oferirea de broşuri şi/sau utilizarea de înregistrări video
contribuie la reducerea stresului emoţional şi ameliorează acoperirea psiho-socială şi
psihologică.
• Furnizarea de informaţii pacientului despre ceea ce ar fi de dorit să resimtă înainte, în
timpul şi după procedură (informarea senzorială) reduce anxietatea.
• Suportul psihologic înaintea intervenţiilor chirurgicale reduce stresul psihologic.
• Psihoterapia de susţinere, în asociaţie cu antidepresivele (ISRS), este eficace în
managementul perturbărilor stresului post-chirurgical.
• Intervenţiile psiho-educaţionale, comportamentale şi de criză, ca şi asocierea între
aceste tehnici şi intervenţiile non-comportamentale, ca şi utilizarea antidepresivelor,
sunt eficace în tratamentul depresiei.
• Depresia poate fi tratată prin asocierea psihoterapiei suportive, comportamentale şi
cognitive cu farmacoterapia.
• Nu există evidenţe că un anumit medicament antidepresiv ar fi superior altuia în
tratamentul depresiei la pacienţii cu cancer [21].
913
Bibliografie
1. Dinoff BL, Shuster JL. Psychological issues. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005: 2683-2691.
2. Rowland H, Massie MJ. Psychosocial issues and interventions. In: Harris JR, ed. Diseases of the breast.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2000:1009-1032.
3. Massie MJ, Chertkov L, Roth AJ. Psychological issues. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins
2001:3058-3066.
4. Alter CL. Common psychiatric syndromes in cancer patients. In: MacDonald JS, Haller DG, Mayer RJ,
eds. Manual of oncologic therapeutics. 3rd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott Company 1995:430-437.
5. Rosenstein DL, Pao M, Cai J. Psyhopharmacologic management in oncology. In: Abraham J, Allegra CJ,
Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd edition. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:521-528.
6. Jacobsen PB, Donovan KA, Swaine YN, et al. Management of anxiety and depression in adult cancer
patients – toward an evidence-based approach. In Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based approach.
New York: Springer 2006:1552-1579
7. Vasiliu L. Probleme emoţionale şi psihiatrice la pacientul cu cancer. In: Miron L, Miron I, eds.
Chimioterapia cancerului – principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos, 2005:1054-1064.
8. Marmelstein H, Lesko L, Holland JC. Depression in the cancer patient. J Psychooncol 1992;1:199.
9. Kane FJ, Remmel R, Moody S. Recognizing and treating delirium in patients admitted to general
hospitals. South Med J 1993;86:985.
10. Lipowski Z. Delirium: acute confusional states. Oxford University Press, New York, 1990.
11. Valentine A. Depression, anxiety and delirium. In: Pazdur R, Coia JR, eds. Cancer management: a
12. Newport DJ, Nemerhoff CB. Assessment and treatment of depression in the cancer patient. J Psychosom
Res 1998;45:215-237.
13. Michaud L, Burnand B, Stiefel F. Taking care of the terminally ill cancer patient: delirium as a symptom
of terminal disease. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv199-iv203.
14. McDaniel JS, Musselman DL, Porter MR, et al. Depression in patients with cancer: diagnosis, biology
and treatment. Arch Gen Psychiatry 1995;52:89.
15. Olin J, Massand P. Psychostimulants for depression in hospitalized cancer patients. Psychosomatics
1996;37:57.
16. McDaniel JS, Musselman DL, Nemeroff CB. Cancer and depression: theory and treatment. Psychiatr Ann
1997;27:360.
17. Stark DPH, House A. Anxiety in cancer patients. Br J Cancer 2000;83:1261-1267.
18. Breitbart W. Identifying patients at risk for and treatment of major psychiatric complications of cancer.
Support Care Cancer 1995;3:45.
19. Massie MJ, Gagnon P, Holland JC. Depression and suicide in patients with cancer. J Pain Symptom
Manage 1994;9:325.
20. Davidson JR, Waisberg JL, Brundage MD, et al. Nonpharmacologic group treatment of insomnia: a
preliminary study with cancer survivors. Psychooncology 2001;10:389-397.
21. National Breast Cancer Center and National Cancer Control Initiative. Clinical practice guidelines in
oncology. J Nat Compr Cancer Netw 2003;89:1162-1171.
914
Starea terminală
Starea terminală
La începutul secolului XXI, circa jumătate din pacienţii diagnosticaţi cu cancer vor
deceda datorită bolii în decurs de câţiva ani.
Datele statistice nu explică în totalitate aspectele reale ale bolii şi consecinţele pentru
individul care trăieşte cu cancer, familia şi prietenii săi.
Când boala malignă atinge stadiul terminal, scopul tratamentului încetează să mai fie
vindecarea sau prelungirea supravieţuirii. În această perioadă stresantă şi dificilă,
terapeuţii trebuie să-şi continue eforturile pentru a trata suferinţa pacientului şi a
combate simptomele principale.
Principalul obiectiv este tratamentul simptomatic, combaterea suferinţei, ameliorarea
calităţii vieţii, atât a pacientului cât şi a familiei sale. Aceasta presupune acţiuni în 4
direcţii: fizic, emoţional, spiritual şi social [1].
Starea terminală poate fi definită după următoarele criterii:
• pierdere ponderală > 8 kg în ultimele 3 luni;
• valorile proteinelor totale < 35 g/l;
• nivelul LDH > 700 UI/l.
În ultimele zile înaintea morţii, un număr mare de pacienţi prezintă una sau mai multe
din următoarele simptome: oboseală, durere, nelinişte/ agitaţie/ delir, incontinenţă sau
retenţie urinară, greţuri şi vărsături, dispnee, respiraţie zgomotoasă sau umedă [2].
TABEL 14-25. Simptome frecvente în ultimele 48 de ore de viaţă
Durere 51%
Dispnee 22%
Respiraţie zgomotoasă 56%
Greaţă şi vărsături 14%
Confuzie 9%
Agitaţie 42%
Mişcări necontrolate 12%
Incontinenţă 32%
Retenţie urinară 21%
Transpiraţie 14%
Anorexie 80%
Apropierea decesului se asociază cu astenie marcată, fatigabilitate extremă, somnolenţă

sau reducerea funcţiilor cognitive, scăderea ingestiei de alimente şi lichide, înghiţirea
dificilă a medicaţiei (pierderea reflexului de deglutiţie).
Îngrijirile stării terminale sunt multilaterale, dar se concentrează pe controlul medical al
simptomelor şi semnelor fizice, elementele principale fiind:
• necesitatea combaterii optime a durerii;
• necesitatea combaterii altor simptome cauzatoare de disconfort şi suferinţă;;
• aplicarea îngrijirilor de către medici şi personal sanitar antrenat care manifestă o
atitudine pozitivă pentru îngrijirea paliativă;
• respectul pentru dorinţele pacientului;
• relaţia de încredere şi comunicare deschisă între medic–pacient–familie, ce permite
depăşirea anxietăţii şi pregăteşte familia şi pacientul pentru deces [3].
915
MĂSURI PALIATIVE ÎN STAREA TERMINALĂ
Tratarea simptomelor trebuie să rămână o prioritate în evoluţia finală a cancerelor.
Pe măsură ce starea generală a pacientului devine mai gravă, cauzele simptomelor finale
devin tot mai complexe şi limitează capacitatea clinicianului de a trata factorii etiologici
primari.
Adesea, etiopatogenia simptomelor este multifactorială sau neclară şi/sau cauzele nu pot
fi corectate prin tratament.
Durerea
Durerea continuă să rămână simptomul dominant, cauzator de teamă şi, de multe ori,
subtratat la pacienţii cu cancer în stadii finale. Durerea prezintă numeroase dimensiuni
şi este adesea descrisă ca „durere totală”.
Tratarea durerii în stadiile terminale presupune:
• Evaluarea permanentă a medicaţiei şi modificarea acesteia indiferent de doze, până la
obţinerea dispariţiei ei necondiţionate, prin utilizarea scalei OMS de tratament.
• Morfina este cel mai puternic opioid de elecţie, şi trebuie administrată până la
calmarea totală a durerii.
• Doza optimă este considerată aceea care contribuie la calmarea completă a durerii, cu
cele mai reduse efecte secundare [4].
Alte simptome
Alte simptome din stările terminale vor fi tratate pe măsură ce survin, ţinând cont în
permanenţă că principalul scop este promovarea confortului pacientului şi nu
ameliorarea supravieţuirii sau vindecarea.
• Simptomele trebuie evaluate şi tratate rapid.
• Intervenţiile optime asupra tuturor simptomelor vor fi cele care prezintă un impact
minim asupra calităţii vieţii. Oncologul practician va avea în vedere acest concept cu
ocazia fiecărei decizii şi va evita acele măsuri care nu sunt neapărat necesare, scad
confortul pacientului şi pot contribui fie la creşterea suferinţei acestuia, fie la grăbirea
evoluţiei nefavorabile.
• Se contraindică unele măsuri ale medicinei tradiţionale, analizele de laborator şi
explorările inutile, ca şi monitorizarea permanentă a semnelor vitale [5].
Administrarea medicaţiei
• Atât timp cât calea de administrare orală este posibilă, aceasta se va utiliza !
• Când înghiţitul alimentelor nu mai este posibil, sau absorbţia gastro-intestinală este
alterată, se va căuta o cale alternativă de administrare a medicaţiei (transdermală,
sublinguală, subcutanată sau rectală/vaginală).
• Administrarea sedativelor şi a altor medicaţii esenţiale se poate efectua intravenos
(I.V.) numai dacă este absolut necesar, şi dacă această cale de acces este imediat
accesibilă.
• Scopul principal este utilizarea celor mai puţin invazive mijloace posibil, pentru a
obţine un beneficiu maxim.
• Anorexia finală nu va fi combătută prin tentative de alimentaţie forţată; nici o
medicaţie disponibilă actual nu este eficace în combaterea acesteia [6].
916
Starea terminală
Hidratarea şi nutriţia
Hidratarea şi nutriţia reprezintă unul dintre cele mai controversate aspecte ale îngrijirii
în starea terminală a pacienţilor cu cancer. Refuzul de a mânca şi a bea este un stadiu
firesc al stării terminale. Deşi pierderea apetitului este un proces progresiv, cu durată de
zile şi săptămâni, în momentul instalării stării terminale refuzul alimentelor şi lichidelor
este total. În acest moment terapeutul, la cererea familiei, tinde să instituie măsuri de
hidratare I.V. sau să instaleze o sondă de nutriţie enterală, deşi nutriţia agresivă nu este
necesară: nu prelungeşte supravieţuirea, nu ameliorează starea de nutriţie şi pierderea
ponderală şi nu face pacientul să se simtă mai puternic; de asemenea, aceste mijloace au
ca efect creşterea distanţei emoţionale între pacient şi familie.
Foamea este rareori o sursă de disconfort. Unele date din literatură sugerează că
reducerea consumului de alimente provoacă o stare de euforie asemănătoare cu aceea a
unei persoane sănătoase care se grăbeşte. Hidratarea prin metode artificiale determină
disconfort şi se va utiliza numai când pacientul se plânge de sete şi nu este capabil să
bea. Deshidratarea în starea terminală scade secreţiile pulmonare şi creşte dispneea,
scade debitul urinar (diminuarea incontinenţei), şi minimalizează riscul de emeză [7].
Principii de suport nutritiv la pacientul terminal
«Pacientul nu moare pentru că nu mănâncă, ci nu mănâncă pentru că moare» [8]
• Se evită tehnicile invazive, cum ar fi nutriţia parenterală totală – lipsită de indicaţie la
aceşti pacienţi – şi administrarea parenterală a medicaţiei. Dacă familia solicită
insistent suplimentare nutriţională, se preferă perfuzia S.C. lentă (hipodermocliza),
care prezintă avantajul de a combate deshidratarea care apare la pacienţii muribunzi.
Xerostomia, setea, oboseala preced frecvent scăderea ingestiei de lichide cu zile sau
săptămâni, putând fi de asemenea implicate cauze iatrogene şi locale.
În practică, pentru hipodermocliză se foloseşte glucoză 5% (2/3) şi NaCl 0.9% (1/3), cu
o rată de infuzie de 20-120 ml/h. Perfuzia va fi precedată de administrarea de
hialuronidază (150-750 UI/l) în zona de injectat, cu rol de factor de difuziune
(favorizează resorbţia substanţelor injectate S.C.)
Argumente:
− deshidratarea ca simptom este responsabilă de instalarea confuziei şi a agitaţiei la
pacienţii cu boală în stadiu terminal;
− deshidratarea cauzează o serie de simptome deranjante pentru pacient, cum ar fi senzaţia
de sete, uscăciunea gurii, greaţa, slăbiciunea, confuzia, crampele musculare;
− reducerea volumului intravascular şi a ratei de filtrare glomerulară duce la instalarea
insuficienţei renale, asociată uneori cu efecte adverse (ex. hiperconcentraţia opioizilor);
− perfuzia este uşor de instalat, poate fi oprită sau reinstalată fără risc de apariţie a
trombilor, iar acul poate rămâne in situ mai multe zile;
− spitalizarea poate fi redusă sau evitată.
Contraargumente:
− deshidratarea poate reduce incontinenţa urinară, secreţiile gastro-intestinale, secreţiile
respiratorii, presiunea intracraniană şi edemele inflamatorii (având deci un rol de
prevenire a unor simptome deranjante pentru pacientul terminal);
− rehidratarea nu ameliorează simptome cum ar fi setea; nu există nici o corelaţie între
simptomele asociate cu deshidratarea şi markerii biochimici ai deshidratării;
− rehidratarea prezintă o serie de efecte secundare: puncţii repetate, edem pulmonar, durere
asociată cu inflamaţia tumorii, posibile secreţii respiratorii în exces, edeme însoţite de
leziuni ale pielii;
− orice manevră invazivă sau perfuzie este o barieră emoţională pentru familie [9,10].
917
• Se va promova pe cât posibil nutriţia orală, însă pacientul nu va fi forţat să mănânce

din teama firească că va deceda prin inaniţie. Familiei i se va explica în detaliu
cauza anorexiei, insistându-se asupra unor dezavantaje ale alimentării forţate, care
poate accentua senzaţia de greaţă sau creşte riscul de aspiraţie.
• Pentru controlul secreţiei salivare şi al altor secreţii, ce pot deveni foarte deranjante
pentru pacient, se poate folosi scopolamina (Scobutil® 30-60 mg I.V./S.C.), care are
avantajul de a fi şi inotrop pozitiv, sau hioscina hidrobromid (400-800 mg), cu efect
sedativ asociat. Igiena cavităţii bucale şi umectarea periodică a mucoasei, cu seringa,
diminuează senzaţia de sete şi senzaţiile neplăcute locale.
• Se întrerupe medicaţia bolilor asociate: antihipertensive, antiaritmice, diuretice,
cardiotonice, hipoglicemiante, antibiotice, laxative, fier, vitamine, hormoni.
• Se vor administra maximum 3 medicamente pe calea orală, din următoarele grupe:
− analgezice: morfina S.C, fentanil transdermic
− anticonvulsivante: midazolam S.C., diazepam intrarectal
− anticolinergice (controlul secreţiilor): hioscin S.C., glicopironium S.C., Scobutil S.C.
− antiemetice: metoclopramid S.C., domperidon intra-rectal, haloperidol S.C.
− tranchilizante: haloperidol S.C., levomepromazin S.C., fenobarbital S.C.
Modificarea statusului mental
În preajma morţii pacientul pare că intră într-o altă dimensiune, manifestată prin
modificarea de scurtă durată şi tranzitorie a stării de conştienţă, ce precede coma finală.
Această stare se poate manifesta prin mâhnire, suferinţă profundă, agitaţie fizică (până
la punctul în care pacientul doreşte să coboare din pat); dacă agitaţia se prelungeşte,
pacientul manifestă dispnee şi trebuie sedat în mod adecvat.
În acest moment, familia trebuie avertizată prin discuţii cu tact, pentru a înţelege că
această stare este un eveniment final, componentă a bolii – probabil datorată hipoxiei
profunde – ce necesită sedare, şi nu un semn de suferinţă emoţională sau un semn de
refuz al morţii [11].
Importanţa comunicării
O problemă importantă în îngrijirea pacientului terminal este realizarea unei comunicări
consistente între membrii echipei de îngrijire, pacienţi şi familia acestora.
Cele 6 deziderate în comunicarea cu pacientul în stare terminală sunt următoarele [2]:
1. a vorbi cu pacienţii în manieră sinceră şi onestă;
2. a fi capabil să vorbeşti despre moarte;
3. a da veştile proaste într-o manieră sensibilă;
4. a asculta pacienţii;
5. a încuraja întrebările pacienţilor;
6. a fi sensibil la momentul când pacientul este pregătit să vorbească despre moarte.
Asistenţa familială înaintea morţii
Familia necesită un contact strâns şi comunicaţie cu medicul şi personalul medical de
îngrijire atunci când sfârşitul pacientului este aproape. Terapeuţii trebuie să îndrume
familia prin momentul dificil pe care membrii familiei îl parcurg, cu empatie şi
înţelepciunea experienţei. Fiecare experienţă de moarte este unică, individualizată în
funcţie de ataşamentul faţă de persoana care moare şi poate afecta comportamentul
personalului medical de îngrijire [12].
918
Starea terminală
Cea mai frecventă întrebare care i se pune oncologului înaintea morţii este: „Cât timp
mai are de trăit pacientul?” Cel mai bun răspuns este explicarea în termeni simpli a
semnificaţiei fiecărui semn care apare: modificările respiratorii, modificarea culorii
pielii, slăbirea pulsului, starea de somnolenţă etc. Aceste explicaţii pot ajuta şi ghida
familia în decizia asupra timpului de petrecut împreună cu pacientul şi a dorinţei de a-şi
lua rămas-bun.
Cel mai important indice al fazei terminale este rata de deteriorare clinică [13].
În concluzie, pacientul terminal trebuie asistat cu dragoste şi devotament. Nu va fi forţat

să mănânce şi nu se vor indica manevre agresive de restabilire a aportului nutritiv
(gavaj, tubaj, nutriţie parenterală pe vene centrale). În funcţie de decizia pacientului şi a
familiei se poate recurge eventual la o perfuzie de soluţii izotone pe venă periferică sau
la hipodermocliză. Decizia va ţine cont în primul rând de confortul pacientului, în
condiţiile în care încercările de suplimentare calorică a pacienţilor cu cancer în fază
terminală nu au demonstrat un impact semnificativ asupra supravieţuirii şi a calităţii
vieţii. Se va insista predominant asupra ameliorării simptomelor dominante (durere,
dispnee, somnolenţă, vărsături, hipersecreţii cu respiraţie zgomotoasă, insuficienţă
sfincteriană), lăsând aportul alimentar în plan secundar. Explicarea situaţiei şi
implicarea, pe cât posibil, a pacientului şi familiei în deciziile terapeutice ameliorează
stresul psihologic resimţit de aceştia [14].
Bibliografie
1. Abraham JL. Specialized care of the terminally ill. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:
2702-2718
2. Putmam A. The care of the terminal patient. In: Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based approach.
3. Abraham JL. Caring for patients at the end of life. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
4. Byock L. Dying well. New York: Riverhead Books 1997.
5. Carter J. End-of-life care. In: Abraham J, Allegra CJ, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. Phila-
delphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:549-555.
6. Foley K, Gelband H. Improving palliative care for cancer. Washington DC: National Academy Press,
2001.
7. Kaye P. Notes on symptom control in hospice and palliative care. Essex: Educational Institute, 1992.
8. Harrison LE. Nutritional support for cancer patients. In: Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based
9. Kubler-Ross E. On death and dying. New York: MacMillan, 1969.
10. Miron L. Starea terminală la pacientul oncologic. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului:
principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos 2005:1065-1067.
11. Seravallli E. Dying patient, the physician, and the fear of death. N Engl J Med 1988;319:1728-1732.
12. Michaud L, Burnand B, Stefelt F. Taking care of the terminally ill cancer patient: delirium as a symptom
of terminal disease. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv199-iv203.
13. Nuland SB. How we die. New York: Knopf, 1994.
14. Twycross RG, Lack SA. Therapeutics in terminal cancer. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone 1990
15. Ventafriedda V. Quality of life in oncology. In: Pollock RE, ed. Manual of clinical oncology. 7th ed. New
York: Wiley-Liss Inc. 2002:791-803.
16. Chernez NI, Michaud L, Burnand B, et al. Taking care of the terminally ill cancer patient: management of
gastrointestinal symptoms in patients with advanced cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv205-iv213.
17. Maex E, DeValck C. Taking care of the terminally ill cancer patient: the communications compass: a
model for communication in oncology. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv215-iv219.
919
522
Starea terminală
CLUBUL DE CARTE
INSTITUTUL EUROPEAN
Stimate Cititor,
Institutul European Iaşi vine în sprijinul dumneavoastră ajutîndu-vă să economisiţi timp
şi bani.
Titlurile dorite – unele căutate îndelung prin librării – pot fi comandate acum direct de
la Editură!
Consultaţi oferta! Completaţi apoi talonul de comandă (carte poştală) din subsolul
paginii. Nu uitaţi să înscrieţi, cu atenţie, titlul şi numărul de exemplare solicitate.
Plata se va face ramburs (la primirea coletului poştal), taxele poştale fiind suportate de
editură.
Şi pentru că dumneavoastră apreciaţi cărţile noastre, meritaţi din plin să faceţi parte din
Clubul de carte Institutul European, beneficiind totodată de reduceri semnificative de
preţ.
Astfel:
Suma Suma Reducere

minimă maximă (%)
- 19,9 RON 5
20 RON 49,9 RON 10
50 RON 99,9 RON 15
100 RON 149,9 RON 20
150 RON 199,9 RON 25
200 RON - 30
523
În acelaşi domeniu au mai apărut (selectiv)
• Anestezie şi terapie intensivă. Principii de bază, Ioana Grigoraş

• Chirurgie ginecologică, Mihai Pricop
• Curs de obstetrică şi ginecologie I. Obstetrica, Mihai Pricop
• Curs de obstetrică şi ginecologie II. Ginecologia, Mihai Pricop
• Curs de pneumoftiziologie, Antigona Trofor
• Diagnosticul precoce în diabet şi boli cardiovasculare, Celina Stafie
• Ecografia în obstetrică, Ivona Lupaşcu
• Elemente estetice în senologie, Mihai Pricop
• Hipertensiunea intracraniană, Ştefan M. Iencean
• Medicina internă, Rodica Petrovanu
• Obstetrică fiziologică, Marie-Jeanne Aldea
• Patologie ginecologică benignă, Ştefan Buţureanu
• Patologie mamară benignă, Mihai Pricop
• Patologie medicală, Bouvenot & Devulder (coord.)
• Tumorile borderline de ovar, Demetra Socolov, I. Anghelache-Lupaşcu, R. Socolov
În curs de apariţie
Tehnici de diagnostic şi tratament chirurgical utilizate în patologia mamară, Mihai Pricop

Cardiologie pediatrică, Constantin Iordache
524
Starea terminală
LIBRĂRII în care puteţi găsi cărţile colecţiei

ACADEMICA
ALBA-IULIA IAŞI
Librăria Casa Cărţii, Bd. Ştefan cel Mare nr.56,
Librăria Mircea Eliade, str. Cloşca, bloc
CH1 tel. 0232/270610
Librăria Junimea, Piaţa Unirii nr. 4, tel.
ARAD
0232/412712
Librăria Corina, str. Mihai Eminescu nr.
Librăria M. Eminescu, str. 14 Decembrie 1989,
2, tel. 0257/284749
nr. 1, tel. 0232/264528
BACĂU Librăria Cubul de sticlă, Bd. Carol I nr. 3-5, tel.
Librăria Glissando, Bd. Nicolae Bălcescu 0232/215683
nr. 8, tel. 0234/186677
ORADEA
BRAŞOV Librăria Mihai Eminescu, str. Meşteşugarilor
Librăria Şt. O. Iosif, str. Mureşenilor nr.14, nr. 73, tel. 0253/131924
tel. 0268/477799 PITEŞTI
Librăria George Coşbuc, str. Republicii nr. Librăria Casa Cărţii, Bd. Republicii, bl. G1,
29, tel. 0268/477309 parter, tel. 0248/214679
SATU-MARE
BUCUREŞTI Librăria Mihai Eminescu, str. Ţibleşului nr. 1,
Librăria NOI, Bd. N. Bălcescu nr. 18, tel. tel. 0261/717503
021/3102528 SIBIU
Librăria Mihai Eminescu, Bd. Regina Librăria Polsib, Şos. Alba Iulia nr. 40, tel.
Elisabeta nr. 5, tel. 021/3158761 0269/210058
Librăria Academiei, Calea Victoriei nr. 12
SUCEAVA
A, tel 021/3138588
Librăria Casa Cărţii, str. N. Bălcescu nr. 8, tel.
Librăria Luceafărul, Bd. Unirii nr. 10, tel.
0230/530337
021/3130075
CLUJ TG. JIU
Librăria Orfeu, Piaţa Unirii nr. 10, tel. Librăria Mihai Eminescu, str. Tudor
0264/195339 Vladimirescu nr. 40, tel. 0253/214910
CONSTANŢA
Librăria Sophia, str. Dragoş Vodă nr. 13, TG. MUREŞ
tel. 0241/616365 Librăria Luceafărul, str. Trandafirilor nr. 43, tel
CRAIOVA 0265/250581
Librăria Şcolii, str. M. Viteazu, bl. 7-14, Librăria Romulus Guga, str. Trandafirilor nr.
tel. 0251/412588 23, tel. 0265/161739
DEVA TIMIŞOARA
Librăria Prescom Divers, str. Ana Ipătescu Librăria Mihai Eminescu, str. Măceşilor nr. 1,
nr. 11, tel. 0254/213782 tel. 0256/194123
Librăria Esotera, str. Lucian Blaga nr. 10, tel.
GALAŢI 0256/431340
Librăria KORES, str. Nicolae Bălcescu, Librăria Noi, str. Hector, nr. 2-4
bl. A3, parter, tel. 0236/463116 tel. 0256/220949
525
Redactor: Nicoleta Mitroiu

Tehnoredactor: Mihai Marinca
Bun de tipar: 2008 • Apărut: 2008 • Format 1/16 (70×100)
INSTITUTUL EUROPEAN • Iaşi, str. Lascăr Catargi nr. 43

C.P. 161 • cod 700107 • Tel. Difuzare: 0788.319462
Fax: 0232/230197 • euroedit@hotmail.com
http: //www.euroinst.ro
526

Terapia - Oncologica-Optiuni - Bazate - Pe - Evidente-Medicina Interna - Radioterapie - Oncologie Medicala PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Terapia - Oncologica-Optiuni - Bazate - Pe - Evidente-Medicina Interna - Radioterapie - Oncologie Medicala PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Colecţia

Terapia oncologică. Opţiuni bazate pe dovezi, Lucian Miron (editor)

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

Cancerul continuă să reprezinte o problemă globală de sănătate, ce determină

Iaşi, decembrie 2007

Secţiunea II. Cancerele pielii (L. Miron)

Secţiunea III. Cancerele glandelor endocrine (L. Miron)

Secţiunea IV. Cancerele capului şi gâtului (L. Miron)

Secţiunea V. Cancerele toracice (L. Miron)

Secţiunea VII. Cancerul mamar (L. Miron, M. Marinca)

Secţiunea VIII. Cancerele ginecologice (L. Miron)

Secţiunea IX. Cancerele uro-genitale (M. Marinca, L. Miron)

Secţiunea X. Cancerele musculo-scheletice (L. Miron)

Secţiunea XII. Hemopatii maligne (C. Dănăilă, A. Dăscălescu)

Secţiunea XIII. Cancerele pediatrice (I. Miron)

Secţiunea XIV. Terapia suportivă şi simptomatică (M. Marinca, I. Miron, L. Miron,

► Radioterapia externă (RTE)

► Radioterapia cu izotopi (metabolică)

În consecinţă, scopul administrării CHT poate fi unul din următoarele:

Chimioterapia recunoaşte în prezent următoarele forme clinice:

„Cele 10 principii” ale chimioterapiei

2. Existenţa unei responsabilităţi definite

3. Existenţa unor protocoale scrise

6. Existenţa unui personal antrenat în administrarea medicaţiei

7. Evaluarea pacienţilor la debutul tratamentului

8. Informarea pacienţilor asupra tratamentului

9. Instrucţiuni clare pentru aparţinători

10. Comunicarea cu medicul de familie

Alegerea tratamentului oncologic

STABILIREA DIAGNOSTICULUI DE NEOPLAZIE

DECIZIA TERAPEUTICĂ BAZATĂ PE EVIDENŢE

TABEL 1-3. Nivelele de evidenţă şi gradele de recomandare [30,31]

Evaluarea eficacităţii terapiei

► Modificările subiective şi calitatea vieţii

II. CANCERELE PIELII

Neoplaziile cutanate non-melanice

• faza iniţială: leziune papuloasă / nodulară de culoare roşie-roz, fermă, neregulată, cu

TABEL 2-1. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 a NCNM

pTNM Clasificarea patologică

TABEL 2-2. Radioterapia în NCNM

Tratamentul topic şi intralezional

Cisplatin 75 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) ziua 1

Cisplatin 75 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) ziua 1

Tratamentul bolii recidivate

Recomandări ESMO 2005/2007:

Nivelele Clark sunt grupate în 5 stadii, în funcţie de gradul invaziei în raport cu

TABEL 2-5. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 a MMC [9]

Disecţia ganglionară completă

Ganglioni nepalpabili Ganglioni palpabili

Indice Breslow < 1 mm Indice Breslow ≥ 1 mm Excizie ≥ 2 cm +

Excizie ≥ 1 cm Biopsia ggl.-santinelă + Trial-uri clinice

Ganglioni negativi Ganglioni pozitivi

Leziune primară ≤ 4 mm Leziune primară > 4 mm

Observaţie Trial-uri clinice Limfadenectomie

Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Fotemustin (Muphoran®, FTMU)

CVD (MD Anderson)

• Chimioterapia este adesea ineficace datorită rezistenţei intrinseci/extrinseci a

Interferon pegilat (pegIFN)

CVD + IL-2 + IFN-α

Ciclofosfamid + IL-2, doză moderată

• Limfoscintigrafia şi evaluarea ganglionului-santinelă:

Metastazele la nivelul SNC