METABOLISMUL ACIZILOR

GRAŞI
Celulele care îşi procură energia din oxidarea acizilor graşi pot
obţine aceşti acizi din 3 surse:
a. grăsimile din dietă,
b. trigliceridele de stocaj,
c. lipidele sintetizate de un organ pentru a fi exportate către alte
organe. (Ficat converteşte excesul de glucide din alimentaţie
în TG pe care le exportă sub formă de lipoproteine către alte
ţesuturi.
Înainte de asimilare lipidele din dietă trebuie să fie digerate,
pentru aceasta ele sunt aduse în intestin în stare fin
dispersată de micele microscopice. Sărurile biliare ca
deoxicolatul şi taurocolatul de sodiu formează micele mixte cu
triacilglicerolii ceea ce măreşte foarte mult accesul enzimelor
hidrolitice cum ar fi lipazele.
 METABOLISMUL ACIZILOR
GRAŞI
Monoacilglicerolii, AGL şi
glicerolul care rezultă
sunt absorbiţi în celulele
peretelui intestinal unde
se resintetizează TG.
Împreună cu
apolipoproteinele B-48
lipidele resintetizate
constituie chilomicronii
care ajung pe cale
limfatică în circulaţia TG din chilomicroni iar AGL rezultaţi,
sanguină. vehiculaţi de albumina plasmatică,
Lipoproteinlipaza sunt captaţi de celulele consumatoare
plasmatică degradează (miocite, adipocite).
 METABOLISMUL ACIZILOR
GRAŞI
În afară de lipază, în intestin mai acţionează şi alte hidrolaze ale
digestiei lipidelor: lecitinaza şi colesterol esteraza. Prima
clivează lecitina în lizolecitină şi AGL iar a doua desface esterii
de colesterol în componente, colesterol şi AGL. Lizolecitina şi, în
parte, lecitina nemodificată ajung împreună cu glicerolul direct în
circulaţia portală. Trigliceridele, ca de exemplu
dipalmitostearina, sunt rezervoare concentrate de energie
metabolică deoarece ele sunt substanţe reduse şi anhidre. Circa
39 kJ se produc prin oxidarea completă a 1 g lipide şi doar 17 kJ
prin oxidarea unui gram de glucide.
Trigliceridele de stocaj se găsesc acumulate în citoplasma
adipocitelor sub formă de picături care ocupă majoritatea
volumului celulelor. Adipocitele sunt specializate în sinteza şi
depozitarea TG cât şi în mobilizarea componentelor lor.
 METABOLISMUL ACIZILOR
GRAŞI
Lipaza adipocitară hidrolizează TG la AGL şi glicerol, reacţie
similară cu cea catalizată de lipaza pancreatică în intestin.
Această enzimă se mai numeşte lipază hormon-sensibilă
deoarece activitatea ei este stimulată de adrenalină, glucagon,
ACTH (Hormonul adenocorticotrop ) şi este inhibată de insulină
prin intermediul AMPc. AGL părăsesc adipocitele intrând în
circulaţia sanguină unde sunt vehiculaţi de albumina serică.
Glicerolul poate intra pe calea glicolitică după ce este
transformat în DOAP. Modul de intrare depinde de ţesut. În
hepatocit şi ţesuturile extrahepatice, cu excepţia ţesutulul adipos
şi a mucoasei intestinale, glicerolul este fosforilat de o kinază şi
apoi dehidrogenat.
În adipocit activitatea glicerol kinazei este scăzută. Acizi graşi
sunt degradaţi în continuare prin b-oxidare.
 METABOLISMUL ACIZILOR
GRAŞI b -OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI

Activarea acizilor graşi în citosol

Acest proces de activare este catalizat de cel puţin trei acil-
CoA-sintetaze (tiokinaze) care diferă între ele prin
specificitatea faţă de lungimea catenei hidrocarbonate:
AGL+CoASH+ATP →Acil-CoA+AMP+2Pi
În reacţie rezultă iniţial PPi care este hidrolizat de o
pirofosfatază. Acest mecanism a fost evidenţiat cu ajutorul
acizilor graşi marcaţi cu oxigen izotopic.
 METABOLISMUL ACIZILOR
GRAŞI b -OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI
Naveta Hcarnitină/acilcarnitină
C
3
Membrana internă mitocondrială este impermeabilă pentru
moleculele de acil-CoA. Există un mecanism special de
+
H3C N a radicalilor
translocare CH 3 acil ei străbat membrana internă sub
formă de acil-carnitină, componentă a unui sisteme de
transport CHnumit naveta carnitină-acilcarnitină. Pentru început
2
radicalul acil este transferat de la CoA la gruparea HO- a
carnitinei , sub acţiunea carnitin-acil-transferazei I
CH OH
Apoi, acil-carnitina translocă prin membrana internă sub
acţiunea translocazei. Carnitin-aciltransferaza II catalizează
transferulCHradicalului
2 acil înapoi la CoA. Cele două transferaze I
şi II se găsesc ataşate la suprafaţa exterioară respectiv
interioarăCOOH
a membranei interne.
 METABOLISMUL ACIZILOR
GRAŞI b -OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI H2 H2
O

CH 3 (CH 2)n C C C SCoA Acil CoA

Secvenţa b-oxidării b 
FAD
Acil CoA
DH FADH 2
O
b H Trans enoil CoA
CH 3 (CH 2)n C C C SCoA
H 
H2 O
Enoil CoA
hidrataza

b O 3L-hidoxiacil CoA
H H2
CH 3 (CH 2)n C C C SCoA

OH
NAD +
3L-hidoxiacil
CoA-DH NADH+H +
O
b H2 bCeto-Acil CoA
CH 3 (CH 2)n C C C SCoA

CoA-SH O

b
CH 3 (CH 2)n C SCoA
bCeto-Acil CoA Acil CoA
O
tiolaza
O
Acetil CoA

CH 3 C SCoA
 METABOLISMUL ACIZILOR
GRAŞI b -OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI
Energetica b-oxidării unui mol de acid palmitic
Dacă un mol de acid palmitic parcurge b -oxidarea rezultă câte un mol de NADH şi
FADH2, un mol de acetil-CoA şi un mol de acil-CoA al cărei catenă este mai scurtă cu o
subunitate C2. Dacă b-oxidarea continuă până la capăt degradarea acidului palmitic şi
ţinând cont că fiecare moleculă de FADH2 în catena respiratoare va fi convertită în 2
molecule de ATP, iar fiecare moleculă de NADH în câte 3 molecule de ATP.
Bilanţul energetic luând în calcul numai echivalenţii reducători, va fi:
Palmitoil-CoA+7CoASH+7O2+35Pi+35ADP→8Acetil-CoA+35ATP+42H2O
Având în vedere că echipamentul enzimatic al ciclului citric este localizat tot în matricea
mitocondrială, acetil-CoA rezultată din b-oxidare poate fi imediat oxidată via ciclul citric.
În acest caz bilanţul energetic este:
8Acetil-CoA+16O2+96Pi+96ADP→8CoASH+96ATP+104H2O+16CO2
Combinând ultimele două ecuaţii rezultă:
Palmitoil-CoA+23O2+131Pi+131ADP→CoASH+131 ATP+16CO2+146H2O
Având în vedere ca fiecare mol de palmitat consumă pentru activare 2 moli de ATP
putem scrie bilanţul global al b -oxidării unui mol de acid palmitic, adică 129 moli
ATP/mol palmitat.
 METABOLISMUL ACIZILOR
GRAŞI b -OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI
Reglarea b -oxidării
În ficat acil-CoA formată în citosol are 2 direcţii de transformare: b-
oxidarea şi transformarea în TG sau fosfolipide. Calea luată
depinde de viteza de translocare prin membrana internă mitocon-
drială. Etapa reglatoare a translocării şi a b -oxidării în general
este transferul acilului pe carnitină. Carnitin-aciltransferaza I este
enzimă inhibată alosteric de malonil-CoA, primul intermediar în
biosinteza de novo a acizilor graşi, care are loc în citosol.
Concentraţia malonil-CoA creşte de câteva ori când alimentaţia
este bogată în glucide, iar excesul de glucoză nu este oxidat sau
stocat ca glicogen, fiind convertit în citosol în TG de stocaj. În
concluzie, b-oxidarea este încetinită ori de câte ori ficatul suferă
un aport mărit de glucoză, în aceste condiţii intensificându-se
sinteza AGL şi a TG.
 METABOLISMUL ACIZILOR
GRAŞI b -OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI
NESATURAŢI

Aproape toţi acizii graşi de origine biologică conţin numai legături

duble cu izomerie geometrică cis, care de cele mai multe ori încep
cu atomul de carbon 9. Celelalte duble legături apar la intervale
de 3 atomi de carbon, adică nu sunt conjugate.
Prin urmare, în acidul linoleic, o dublă legătură începe la un atom
de carbon cu număr de ordine impar iar cealaltă la un atom de
carbon cu număr de ordine par. Aceasta crează două probleme
ale b -oxidării care sunt rezolvate graţie existenţei a 3 enzime
adiţionale
METABOLISMUL ACIZILOR
GRAŞI b -OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI
NESATURAŢI
12 9 Ac.Linoleic
O
C
SCoA
3NAD ++3FAD+3CoA-SH
3xb oxidare

3NADH+H ++3FADH 2+3 acetil-CoA

 b O Enoil CoA
C
 SCoA

Enoil CoA
H2O
izomeraza 3 L hidroxienoil CoA NAD + NADH+H +
trans cis  dienoil CoA Enoil CoA 3 L hidroxiacil
T hidrataza CoA- DH
 O
 C
b SCoA b cetoenoil CoA
b cetoacil CoA-SH
CoA tiolaza
FAD
NADPH+H + FADH 2 Enoil CoA
NADP + 2,4 DienoilCoA
Acil CoA DH acetil CoA
2,4 Dienoil CoA O
reductaza C
SCoA

O 3,2 enoil CoA trans enoil CoA O

C C
SCoA izomeraza SCoA
trans enoil CoA

b oxidare
 METABOLISMUL ACIZILOR
GRAŞI b -OXIDAREA ACIZILOR CU NUMĂR
IMPAR DE ATOMI DE CARBON
Catabolizarea propionatului
În ultimul ciclu al b-oxidării acestor acizi, prin tioliză rezultă
propionil-CoA care poate fi convertit în succinil-CoA iar acesta
pătrunde în ciclul citric. Propionil-CoA rezultă prin degradarea
catenei de carbon a valinei, izoleucinei şi metioninei. Conversia
propionil-CoA în succinil CoA implică 3 enzime
ATP+CO 2 ADP+Pi
O O O

CH 3 CH 2 C
propionil CoA
SCoA carboxilaza
-
OOC CH C SCoA metil malonilCoA CH 3 CH C SCoA
racemaza
CH 3 COO -
(S)metil malonilCoA (R)metil malonilCoA
Propionil CoA

metil malonilCoA
O mutaza
- CH 2 CH 2 C SCoA
OOC
Succinil CoA
 METABOLISMUL ACIZILOR
GRAŞI BIOSINTEZA DE NOVO A ACIDULUI PALMITIC
Enzimele care catalizează ciclul de reacţii sunt asociate într-un
complex enzimatic Acid gras sintetaza care conţine 7 enzime,
în centrul complexului enzimatic se află o proteină acil-
transportoare (ACP) a cărei grupare fosfopantotenică este
identică cu a coenzimei A.
OH CH 3 O

HS CH 2 CH 2 NH C CH 2 CH 2 NH C C C CH 2 O P O CH 2 Ser-ACP

O O H CH 3 O-

Complexul conţine următoarele subunităţi enzimatice: 1. Acetil-

CoA-ACP transacetilaza; 2. Malonil-CoA-ACP transacetilaza;
3. b-cetoacilACP sintaza (enzima de condensare); 4. b -
cetoacil-ACP reductaza; 5. b -hidroxiacil-ACP dehidrataza; 6.
enoil-ACP reductaza; 7. palmitoil tioesteraza.
 O ADP+Pi ATP
Acetil CoA O O Acetil CoA
Malonil CoA
CH 3 acetil CoA

METABOLISMUL ACIZILOR
C SCoA + HS-ACP -
OOC CH 2 C SCoA carboxilaza CH 3 C SCoA
Acetil CoA ACP Malonil CoA ACP
transacilaza transacilaza
O CoA-SH HCO 3

GRAŞI BIOSINTEZA DE NOVO A ACIDULUI

O CoA-SH
Malonil ACP
CH 3 C S-ACP Acetil ACP -
OOC CH 2 C S-ACP
HS-E

O
HS-ACP
b cetoacil ACP
PALMITIC
CH 3 C S-E sintetaza
O O
Acetoacetil ACP
CH 3 C CH 2 C S-ACP
HS-E
NADPH+H +
CO 2 b cetoacil ACP
reductaza NADP +
OH O
b hidroxi-butiril ACP
CH 3 C CH 2 C S-ACP

H
b hidroxi-acil ACP
dehidrataza
H2 O
 b trans H O
butanoil ACP
CH 3 C C C S-ACP

H
enoil ACP NADPH+H +
reductaza NADP +
O
Butiril ACP
CH 3 CH 2 CH 2 C S-ACP

repetarea de 6 ori
a etapelor anterioare
O
Palmitil ACP
CH 3 CH 2 CH 2 (CH 2)12 C S-ACP

palmitil
esteraza
O

CH 3 CH 2 CH 2 (CH 2)12 C O- + HS-ACP

Palmitat
 METABOLISMUL ACIZILOR
GRAŞI BIOSINTEZA DE NOVO A ACIDULUI PALMITIC
mitocondrie membrana citosol
- mitocondriala
COO

CH 2 sistem de transport
a ac.tricarboxilici citrat ATP+HS-CoA
-
Naveta citrat/piruvat
HO C COO
ADP+Pi ATP citrat
liaza
Sursele de acetil-CoA CH
2
-
COO
mitocondrial suntCOO
decarboxilarea oxidativă -
Acetil-SCoA

a piruvatului şi b citrat oxidarea AGL. Atunci C când

O cererea de ATP este
HS-CoA
mică, oxidarea acetil-CoA în ciclul citric
citrat
sintaza CH precum şi fosforilarea 2

oxidativă diminuează. Excesul de acetil-CoA

Acetil-SCoA -

oxaloacetat
COO
oxaloacetat
poate fi stocat în
structuri lipidice (TG, colesterol şi esterii săi). Biosinteza AGL are
+
NADH+H
ADP+Pi malat DH
loc în citosol dar membrana mitocondrială COO
este impermeabilă
NAD -
+

pentru acetil-CoA.
piruvat
carboxilaza
Acesta intră în citosol
HO C H
via sistemul de
transport tricarboxilic. HCO
-
3
CH 2

+ ATP COO -
L-malat
O NADP + enzima
- malica
CH 3 C COO
piruvat NADPH+H +
piruvat
 METABOLISMUL ACIZILOR
GRAŞI Reglarea biosintezei de novo a acizilor graşi
Viteza biosintezei de novo a acizilor graşi este controlată de
activitatea acetil-CoA carboxilazei, prima enzimă a acestei căi
metabolice. La mamifere activitatea acetil-CoA carboxilazei
este reglată prin polimerizarea-depolimerizarea enzimei. Forma
activă a enzimei este cea polimerică, protomerii fiind inactivi.
Viteza biosintezei acizilor graşi este controlată de poziţia
echilibrului:
n x Protomer (inactiv) ↔ Polimer (activ)
Cei mai eficienţi metabiliţi care influenţează poziţia acestui
echilibru sunt citratul şi palmitoilCoA. Citratul, deplasează
echilibrul spre dreapta mărind viteza maximă a enzimei de 15
ori. Când concentraţia citratului creşte în mitocondrie, el iese în
citosol, prin intermediul transportorului tricarboxilic, unde
"anunţă" că ciclul citric este supraîncărcat.
 METABOLISMUL ACIZILOR
GRAŞI Reglarea biosintezei de novo a acizilor graşi
Prin citratul stimulează biosinteza de novo a acizilor graşi. Prin
urmare, când concentraţia CH3COSCoA creşte în mitocondrie,
creşte şi concentraţia citosolară a citratului iar biosinteza acizilor
graşi este accelerată. Palmitoil-CoA, principalul produs al
sintezei de novo a AGL, deplasează echilibrul spre stânga.
 METABOLISMUL ACIZILOR
GRAŞI Reglarea biosintezei de novo a acizilor graşi
Un alt mod de reglare a acetil-CoA carboxilazei este cel
hormonal, prin care enzima este reglată prin mecanism covalent.
METABOLISMUL ACIZILOR
GRAŞI Elongarea şi desaturarea acizilor graşi
MITOCONDRIE

O O
cil CoA
R CH 2 C SCoA CH 3 C SCoA

HSCoA cetil CoA

Tiolaza

O O

R C CH 2 C S-CoA b cetoacil CoA

NADH+H +
3 L hidroxi-acil CoA DH
NAD +
OH O

R C CH 2 C S-CoA L b hidroxi-acil CoA

H
enoil CoA
hidrataza
H2 O
H O
 b trans
R C C C S-CoA enoil CoA
H enoil CoA NADPH+H +
reductaza
NADP +
O

R CH 2 CH 2 C S-CoA cil CoA

RETICULUL ENDOPLASMATIC
NADPH+H + NADP +
R (CH 2)n SCoA ELONGAZE R (CH 2)n+2 SCoA

MalonilCoA
CoASH+CO 2+H2O
 METABOLISMUL ACIZILOR
GRAŞI Elongarea şi desaturarea acizilor graşi
Desaturarea acizilor graşi este catalizată la mamifere de 9,
 desaturaza terminală. Astfel sunt convertiţi acidul
stearic în oleic sau acidul palmitic în palmitoleic. Datorită
prezenţei 9-desaturazei acizii graşi 9-desaturaţi sunt acizi
neesenţiali. Este cazul acizilor palmitoleic, 16:1 (9) şi oleic,
18:1 (9). Acizii polinesaturap linoleic, 18:(91) şi linolenic,
18:(911) sunt acizi esenţiali adică ei sunt obţinuţi din
surse exogene cum ar fi alimentele vegetale, la care există
echipamentele enzimatice necesare desaturărilor 11.