Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Anemia Aplastica
Anemia Aplastica
Patogenie.
Aparitia insuficientei medulare globale poate fi explicata facand referire la trei
categorii de factori :
-celulele-stem (susa, tulpina) hematopoietice;
-micromediul medulo-osos (stroma conjunctivo-vasculara si factorii de
reglare a proliferarii si maturatiei celulelor-stem);
-aparitia unor elemente (celulare sau umorale ) de dereglare a proliferarii
si/sau maturatiei celulelor-stem.
Altfel spus, comparand cu solul maduva hematopoietica, Crosby spunea ca,
pentru a fi satisfacatoare recolta (adica sangele), trebuie sa existe :
-seminte de buna calitate (celulele-stem normale morfologic/functional);
-solul bun, cu substante nutritive adecvate (stroma conjunctivo-vasculara
si factorii de reglare a proliferarii/maturatiei celulelor-stem) si
-sa nu existe “daunatori” (celule straine sau autohtone cu functie alterata,
factori umorali de dereglare etc.).
Prin urmare, sub aspect patogenic exista trei categorii de insuficiente medulare
globale :
1.- prin defect intrinsec al celulelor-stem (“seminte de proasta calitate”): de
exemplu, in crizele aplastice din hemoglobinuria paroxistica nocturna, in
unele aplazii medulare idiopatice sau congenitale ;
2.- prin alterarea micromediului medulo-hematopoietic (“sol de proasta
calitate”): in special in cazul expunerii cronice la radiatii ionizante, la
citostatice radio-mimetice (agenti alkilanti ), antibiotice (cloramfenicol) etc.;
3.-prin perturbarea reglarii celulare si umorale a proliferarii/maturatiei
celulelor-stem(infiltrarea maduvei hematopoietice cu celule
mononucleare : limfocite, plasmocite, eventual monocite, prezenta de
“unitati imunologice” etc.; citokine cu activitate inhibitorie exacerbata :
producere crescuta de -interferon, interleukina-2 (IL-2), factorul de
necroza tumorala - etc.
Importanta acestei clasificari este deosebita pentru tratamentul aplaziei
medulare si iata de ce :
1.-in cazul afectarii celulelor-stem,este eficient transplantul medular (“se
aduc seminte bune”)
2.-daca este afectat micromediul hematopoietic, atunci transplantul
medular , tratamentul imunosuporesor si tentativele de stimulare
hematopoietica nu sunt eficiente ( “degeaba se pun seminte bune intr-un
sol prost” -si aceasta reprezinta de fapt forma cea mai grava de aplazie
medulara) ;
3.-daca aplazia medulara rezulta din alterarea factorilor de reglare a
proliferarii/maturatiei celulor-stem, atunci tratamentul imunosupresor da
rezultate excelente (“se face eradicarea daunatorilor”).
Etiologie.
Insuficienta medulara globala recunoaste urmatorii factori etiologici :
1.-Desi lista agentilor chimici implicati in declansarea insuficientei medulare globale este ampla,
se pot selecta doua categorii :
a.-agenti care determina intotdeauna aparitia insuficientei medulare globale:
-solventii organici : benzenul, trinitrotoluenul si derivatii lor;
-azotiperita si citostaticele din categoria agentilor alkilanti;
-agentii antimetaboliti;
-unele antibiotice cu proprietati citostatice : daunorubicina etc.;
-antimitoticele;
-hormoni : estrogenii;
-alti agenti toxici : arsenic, diclorvinil-cisteina;
b.-agenti care pot determina aparitia insuficientei medulare globale in raport de
particularitatile personale, durata expunerii etc. :
-insectofungicidele de orice fel;’
-aditivii alimentari;
-utilizarea extractelor de soia in alimentatie;
-antibioticele si unele substante antimicrobiene :
-cloramfenicol ( actioneaza asupra ADN-ului si determina aparitia
“sindromului cenusiu”=aplazie medulara severa, in majoritatea cazurilor
ireversibila, la copilul mic);
-tetraciclina ;
-derivatii care contin arsenic organic;
-sulfamidele de orice fel;
-streptomicina, gentamicina;
-anticonvulsivantele ;
-antitiroidienele de sinteza;
-antidiabeticele orale;
-antihistaminicele;
-antiinflamatoarele nesteroidiene(in special fenilbutazona, dar si aspirina,
indometacin, diclofenac);
-sarurile de aur;
-cimetidina
-sedative si tranchilizante;
-unele diuretice;
-ticlopidina.
-colorantii pentru par;
2.-agentii fizici care determina aplazie medulara in raport de doza si durata expunerii sunt :
-radiatiile ionizante;
-razele X;
-izotopii radioactivi(inclusiv cei utilizati pentru procedurile de diagnostic)
-expunerea la orice sursa naturala sau artificiala de radiatii (exploatari miniere de
material radioactiv, industria de armament, accidente nucleare, utilizarea industriala a
izotopilor radioactivi - de ex., pentru defectoscopie etc.);
3.-agenti infectiosi :
a.-virali:-in cursul hepatitei virale (indiferent de tipul de virus) s-a raportat aparitia
insuficientei medulare globale, de cauza probabil disimuna, cu prezenta unitatilor
imunologice in maduva hematopoietica, eventual a “rozetelor”imunologice - limfocite
inconjurand precursorii hematopoietici; evolutia este fulminanta, cu mortalitate mare;
-in unele cazuri de aplazie medulara s-a constatat prezenta virusului Epstein-Barr (al
mononucleozei infectioase) in biopsiile medulo-osoase; SIDA; alte viroze;
b-bacterieni :tuberculoza organelor hematopoietice; septicemii;
c.-micoze sistemice;
4.-alte cauze care pot determina aparitia insuficientei medulare globale sunt : bolile endocrine (
tiroidiene; hipofizare; suprarenale); colagenozele, inclusiv fasciita difuza cu eozinofile
(sd.Shulman) etc.
Aspect clinic :
-debutul poate fi :
-insidios, uneori la intervale mari de timp, dupa ce expuneerea la agentul
incriminat etiologic a incetat(de ex., la benzen);
-acut (expunere la radiatii ionizante, coloranti etc.)
-tabloul clinic este definit de existenta pancitopeniei :
-anemie;
-infectii;
-hemoragii,
in conditiile in care NU se constata sindrom adeno-hepato-splenomegalic.
-manifestarile asociate (din partea diferitelor organe si sisteme) sunt secundare
triadei simptomatice mentionate ( anemie, infectii, hemoragii) sau agentului
etiologic (de ex.,afectare hepatica secundara expunerii cronice la insecticide
organoclorate).
Date de laborator :
-definitorie este pancitopenia de origine centrala: Hb sub 7g%, hematii in
general normocrome, normocitare, sub 3 mil/mmc; leucocitele : sub
2.500/mmc, cu neutropenie (sub 1.500/mmc in valoare absoluta),
trombocitele : sub 100.000/mmc. In cazul debutului insidios, fiindca
organismul are timp sa se adaptaze la pancitopenie, pacientii se prezinta
cu valori extrem de reduse ale parametrilor mentionati : Hb 2-5g%; GA
sub 1.000/mmc, trombocite 2.500-10.000/mmc ( Atentie ! sub 50.000
trombocite/mmc exista riscul mortii subite prin hemoragie cerebro-
meningee);
-timpul de sangerare este moderat alungit, ca si retractia cheagului (din
cauza plachetopeniei); ceilalti parametri ai coagularii sunt in limite
normale;
-fierul seric este crescut,capacitatea totala de saturare a siderofilinei este
scazuta (siderofilina este saturata), feritina serica este crescuta,
sideroblastii medulari sunt normali procentual sau crescuti;
-incorporarea fierului marcat in maduva hematopoietica este scazuta, dar
la nivel hepatic este crescuta ; durata de viata a hematiilor poate fi usor
scazuta; uneori sechestratia splenica a hematiilor marcate este moderat
crescuta;
-protoporfirina libera eritrocitara este crescuta;
-electroforeza hemoglobinei poate arata la copii valori crescute ale HbF(se
presupune ca aparitia acesteia se datoreaza formarii unei clone
eritrocitare continand Hb respectiva, cu intentie de “compensare” a
anemiei severe in cadrul aplaziei medulare;
-nivelul de eritropoietina este crescut;
-in privinta leucocitelor, scaderea numarului se asociaza si cu modificari
functionale intrinseci : anomalii de distributie ale granulatiilor, fosfataza
alcalina leucocitara (FAL) crescuta etc.
-maduva hematopoietica : punctia sternala releva amestec cu sange,
rare elemente medulare (maduva saraca), iar daca se extrag grunji vizibili,
acestia sunt grasosi; uneori se constata un procent crescut de limfocite
mature; biopsia osoasa releva acelasi aspect : maduva hipocelulara, cu
predominanta tesutului grasos, rare celule medulare si uneori , prezenta
de limfocite, plasmocite, monocite. Se poate constatata un proces de
fibroza mai mult sau mai putin extinsa (in raport de agentul cauzator : de
ex.,radiatiile ionizante), dar fara neoosteogeneza(criteriu de diagnostic
diferential fata de metaplazia mieloida cu mielofibroza). Daca se constata
alternanta de zone hipocelulare/hipercelulare, se presupune existenta sau
evolutia spre un sindrom mielodisplazic. Sideroblastii sunt procentual in
limite normale sau crescuti. Studiile ultrastructurale releva in general
semne severe de diseritropoieza si alterari structurale pe celelalte serii
medulare.
Diagnostic :
a.-pozitiv:
Evolutie:
-risc de exitus : in primii doi ani, prin complicatiile pancitopeniei severe;
daca pacientul supravietuieste acestui interval, organismul se adapteaza
valorilor scazute ale parametrilor celulari si calitatea vietii este quasi-
normala pe durate indefinite;
-in evolutie, pot sa apara sindroame mielodisplzice, leucemii acute, tumori
solide ;
-complicatii mai rar intalnite : anemii hemolitice; paraproteinemii;
colagenoze;
Prognostic : Grupul International de Studiu al Anemiei Aplastice (IAASG)
precizeaza urmatoarele criterii in raport de care se stabileste prognosticul si
implicit, strategia terapeutica :
-
Tratament.
Se recomanda :
I.- tratamentul etiologic:
-indepartarea cauzei: evitarea expunerii la agentul etiologic;
II.-tratament patogenic:
1.-transplantul medular;
2.-tratamentul imunomodulator;
3.-tratamentul de stimulare hematopoietica;
III.-tratament simptomatic:
1.-antianemic;
2.-antiinfectios;
3.-hemostatic.
I.-Tratamentul etiologic : este esential, dar rareori posibil: fie ca agentul
etiologic nu este cunoscut , fie ca nu se poate intrerupe expunerea (de ex.,in
cazul poluarii radioactive a mediului ambiant). Daca aplazia medulara a fost
determinata de arsenic, saruri de aur, plumb sau chiar in cazul unor izotopi
radioactivi , se pot administra agenti chelatori : BAL, penicilamina, EDTA, dar
rezultatele sunt indoielnice;
II.-Tratamentul patogenic:
2.-Tratamentul imunomodulator :
-sanse de succes : in aplazia medulara cu patogenie disimuna ( cf.
comparatiei lui Crosby, “prezenta daunatorilor” );
-se utilizeaza :
-globulina antitimocitara (ATG): 15 mg/Kgc/zi x 10 zile; se
administreaza in perfuzie i.v.,in 500 ml. ser fiziologic, pe durata a 4-
6 ore, zilnic(timp de 10 zile consecutive); efecte secundare
posibile : reactii alergice (pana la soc anafilactic), trombocitopenie,
evolutia in timp spre hemoglobnurie paroxistica nocturna,
sindroame mielodisplazice ,leucemie acuta mieloblastica; reactiile
alergice pot fi evitate daca se administreaza concomitent
Prednison 40 mg /m2/zi incepand din ziua a VII-a de la
introducerea ATG, pana in ziua a X-a de tratament cu ATG.
Corticoterapia se poate continua ,de fapt, cat timp persista reactiile
de tip alergic;
-ciclosporina : actioneaza ca imunomodulator T-limfocitar. Se
administreaza in doza de 5-10 mg/Kgc/zi, per os, singura sau in
asociere cu ATG;
-corticoterapia: tratatele recente nu mentioneaza utilizarea
corticoterapiei , decat ca metoda “istorica” de tratament, datorita
efectelor sale secundare (in special: facilitarea infectiilor si riscul
hemoragiilor digestive la un pacient si asa supus celor doua riscuri
vitale, prin natura bolii).In cazul in care transplantul medular este
limitat prin indicatii si cost, iar costul limiteaza de asemenea
utilizarea ATG sau ciclosporinei, se recomanda administrarea de
Prednison 1 mg/Kgc/zi oral timp de cel putin trei saptamaniu, cu
supravegherea si tratamentul eventualelor complicatii; daca se
obtine raspuns terapeutic, se poate proceda la reducerea dozei si
administrarea discontinuu, in “pulsuri”saptamanale (de ex., 2 sau 3
zile pa saptamana si restul pauza), sau , in cazul reaparitiei
citopeniilor severe, o data la doua zile, timp indefinit. In raport de
posibilitati, se poate recurge la administrarea i.v. a corticoizilor
retard(Dexamethasone etc.);
-imunosupresoarele din categoria citostaticelor: sunt contraindicate
datorita riscului agravarii pancitopeniei. Exceptie : derivatii de Vinca
Rosea (in special Vincristina), care se pot administra dupa schema
utilizata in Purpura trombocitopenica imunologica (0,5 mg in
perfuzie in solutie salina, 20 min., o data la 4 sau 7 zile, cu
supravegherea stricta a hemoleucogramei). Se tenteaza acest
tratament atunci cand exista dovezi morfologice ale patogeniei
autoimune a insuficientei medulare globale (adica, prezenta
unitatilor imunologice in maduva hematopoietiuca sau/si infiltrarea
cu mononucleare a tesutului medular). Se prefera derivatii de Vinca
Rosea pentru ca , se pare, asociaza efectul imunosupresor cu
stimularea productiei de plachete la nivel; central;